TW202304495A - 用於改善粒線體功能之組合物及方法 - Google Patents

用於改善粒線體功能之組合物及方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202304495A
TW202304495A TW111110215A TW111110215A TW202304495A TW 202304495 A TW202304495 A TW 202304495A TW 111110215 A TW111110215 A TW 111110215A TW 111110215 A TW111110215 A TW 111110215A TW 202304495 A TW202304495 A TW 202304495A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
extract
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable form
fucus
Prior art date
Application number
TW111110215A
Other languages
English (en)
Inventor
凱雪夫 Ｋ 心
里歐波多 阿古雷拉 阿奎爾
格雷格 舒蒙傑爾
Original Assignee
美商優瓦生物科學公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商優瓦生物科學公司 filed Critical 美商優瓦生物科學公司
Publication of TW202304495A publication Critical patent/TW202304495A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/47—Euphorbiaceae (Spurge family), e.g. Ricinus (castorbean)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/02—Algae
    • A61K36/03—Phaeophycota or phaeophyta (brown algae), e.g. Fucus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/368—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof with carboxyl groups directly bound to carbon atoms of aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A61K8/375—Esters of carboxylic acids the alcohol moiety containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
    • A61K8/602—Glycosides, e.g. rutin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9706—Algae
    • A61K8/9711—Phaeophycota or Phaeophyta [brown algae], e.g. Fucus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9783—Angiosperms [Magnoliophyta]
    • A61K8/9789—Magnoliopsida [dicotyledons]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/10—Preparations for permanently dyeing the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Abstract

本發明揭示治療或預防粒線體功能障礙之方法。揭示治療或預防與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀之方法。揭示治療或預防與粒線體功能障礙相關之衰老相關性慢性疾病或病狀或其症狀之方法。揭示改善能階及/或生活力或預防其降低之方法。該等方法包含投與餘甘子提取物或餘甘子提取物之化合物組分或墨角藻提取物或墨角藻提取物之化合物組分或訶子提取物或訶子提取物之化合物組分。

Description

用於改善粒線體功能之組合物及方法
本文所揭示之態樣及實施例係關於與粒線體功能障礙相關之疾病及病狀之治療方法。更具體而言，本文所揭示之態樣及實施例係關於與粒線體DNA耗乏相關之疾病及病狀之治療方法。
粒線體功能障礙(例如粒線體DNA (mtDNA)耗乏)與許多疾病及病狀有關，例如mtDNA耗乏症候群、粒線體疾病、衰老、衰老相關性慢性疾病或病狀、能階及生活力降低、毛髮老化特性(包含脫髮及變灰)、皮膚衰老特性(包含皮膚皺紋及老年棕斑)、皮膚疾病及病狀及其他人類病況。關於粒線體生物學及mtDNA生物學以及其在該等疾病及病狀中之作用之基本問題大多仍未解決。已研發能夠誘導粒線體功能障礙及/或調節mtDNA拷貝數及/或濃度之動物模型，且提供了用於探究粒線體病理學及其在疾病過程中之作用之系統。需要用於與粒線體功能障礙(例如mtDNA耗乏)相關之疾病及病狀之治療方法。
根據一態樣，提供治療或預防個體之粒線體功能障礙之方法。該方法可包括向個體投與包括有效量之餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之一或多種化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
根據一態樣，提供治療或預防個體之與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀之方法。該方法可包括向個體投與包括有效量之餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之一或多種化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
根據一態樣，提供治療或預防個體之與粒線體功能障礙相關之衰老相關性慢性疾病或病狀之方法。該方法可包括向個體投與包括有效量之餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之一或多種化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
根據一態樣，提供改善個體之能階及/或生活力或預防其降低之方法。該方法可包括向個體投與包括有效量之餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之一或多種化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
在一些實施例中，餘甘子提取物係衍生自餘甘果( Emblica officinalis)。
在一些實施例中，餘甘子提取物之化合物組分係經1至5個羥基及視情況1至3個O-(C 1-C 5烷基)或O-(C 1-C 5烯基)取代之苯甲酸或其醫藥上可接受之形式；或經-CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0至5)及1至5個羥基取代之苯或其醫藥上可接受之形式；或前述各項之組合。
在一些實施例中，餘甘子提取物之化合物組分係五倍子酸、香草酸、綠原酸、咖啡酸、丁香酸、香豆酸、槲皮素、餘甘子素A、餘甘子素B、石榴皮葡萄糖酸鞣質、赤芍素、石榴葉鞣質、菲拉比鄰(phyllanemblin)、堪非黃酮醇(kaempferol)、土耳其鞣酸、訶子酸、訶黎勒酸、安石榴甙、任一前述物質之代謝物、與任一前述物質具有至少95%類似度評分之化合物或任一前述物質之醫藥上可接受之形式。
根據一態樣，提供治療或預防個體之粒線體功能障礙之方法。該方法可包括向個體投與包括有效量之墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之一或多種化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
根據一態樣，提供治療或預防個體之與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀之方法。該方法可包括向個體投與包括有效量之墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之一或多種化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
根據一態樣，提供治療或預防個體之與粒線體功能障礙相關之衰老相關性慢性疾病或病狀之方法。該方法可包括向個體投與包括有效量之墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之一或多種化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
根據一態樣，提供改善個體之能階及/或生活力或預防其降低之方法。該方法可包括向個體投與包括有效量之墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之一或多種化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
在一些實施例中，墨角藻提取物係衍生自水疱墨角藻( Fucus vesiculosus)、齒緣墨角藻( Fucus serratus)、螺旋墨角藻( Fucus spiralis)或桂衣墨角藻( Fucus guiryi)。
在一些實施例中，墨角藻提取物之化合物組分係經1至5個羥基及視情況1至3個O-(C 1-C 5烷基)或O-(C 1-C 5烯基)取代之苯甲酸或其醫藥上可接受之形式；或經-CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0至5)及1至5個羥基取代之苯或其醫藥上可接受之形式；或前述各項之組合。
在一些實施例中，墨角藻提取物之化合物組分係五倍子酸、香草酸、綠原酸、咖啡酸、丁香酸、香豆酸、槲皮素、墨角藻聚醣、石榴皮葡萄糖酸鞣質及赤芍素、石榴葉鞣質、菲拉比鄰、堪非黃酮醇、土耳其鞣酸、訶子酸、訶黎勒酸、安石榴甙、任一前述物質之代謝物、與任一前述物質具有至少95%類似度評分之化合物或任一前述物質之醫藥上可接受之形式。
根據一態樣，提供治療或預防個體之粒線體功能障礙之方法，該方法包括向個體投與包括有效量之訶子提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之一或多種化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
根據一態樣，提供治療或預防個體之與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀之方法，該方法包括向個體投與包括有效量之訶子提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之一或多種化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
根據一態樣，提供治療或預防個體之與粒線體功能障礙相關之衰老相關性慢性疾病或病狀之方法，該方法包括向個體投與包括有效量之訶子提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之一或多種化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
根據一態樣，提供改善個體之能階及/或生活力或預防其降低之方法，該方法包括向個體投與包括有效量之訶子提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之一或多種化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
在一些實施例中，訶子提取物係衍生自絨毛訶子( Terminilia chebula)、喬木狀欖仁( Terminalia arborea)或氮肥型態對欖李( Lumnitzera racemose)。
在一些實施例中，訶子提取物之化合物組分係經1至5個羥基及視情況1至3個O-(C 1-C 5烷基)或O-(C 1-C 5烯基)取代之苯甲酸或其醫藥上可接受之形式；或經-CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0至5)及1至5個羥基取代之苯或其醫藥上可接受之形式；或前述各項之組合。
在一些實施例中，訶子提取物之化合物組分係五倍子酸、香草酸、綠原酸、咖啡酸、丁香酸、香豆酸、槲皮素、鞣酸、石榴皮葡萄糖酸鞣質、赤芍素、石榴葉鞣質、菲拉比鄰、堪非黃酮醇、土耳其鞣酸、訶子酸、訶黎勒酸、安石榴甙、任一前述物質之代謝物、與任一前述物質具有至少95%類似度評分之化合物或任一前述物質之醫藥上可接受之形式。
在一些實施例中，組合物包括以下各項中之兩者或更多者： 有效量之餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式； 有效量之墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式；及 有效量之訶子提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式。
在一些實施例中，該方法可包括向個體投與以下各項中之兩者或更多者： 有效量之餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式； 有效量之墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之所含化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式；及 有效量之訶子提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式。
在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與第二或後續量之餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式。
在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與第二或後續量之墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式。
在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與第二或後續量之訶子提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式。
在一些實施例中，第二或後續量係作為相同調配物之第二劑量來投與。
在一些實施例中，第二或後續量係以另一調配物來投與。
在一些實施例中，組合物經餘甘子提取物之一或多種化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式強化。
在一些實施例中，組合物經墨角藻提取物之一或多種化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式強化。
在一些實施例中，餘甘子提取物之一或多種化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者係經純化的，例如至少80%純化、至少85%純化、至少90%純化、至少95%純化、至少98%純化、至少99%純化、至少99.9%純化、至少99.99%純化或至少99.999%純化。
在一些實施例中，墨角藻提取物之一或多種化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者係經純化的，例如至少80%純化、至少85%純化、至少90%純化、至少95%純化、至少98%純化、至少99%純化、至少99.9%純化、至少99.99%純化或至少99.999%純化。
在一些實施例中，有效量係治療有效量。
在一些實施例中，治療或預防涉及誘導粒線體生物生成及/或改善粒線體功能。
在一些實施例中，有效量或治療有效量足以誘導粒線體生物生成。
在一些實施例中，投與增加了至少一種選自PGC-1a、TFAM、NRF-1及COX II之蛋白質之表現。
在一些實施例中，組合物係經局部投與。
在一些實施例中，組合物係非經腸(例如經靜脈內、經腹膜腔內或經肌內)投與。
在一些實施例中，組合物係經腸投與。
在一些實施例中，將組合物調配為局部溶液、油、乳霜、乳液或凝膠。
在一些實施例中，將組合物調配為洗髮露、護髮素、噴霧、乳霜、凝膠、香膏、沐浴露、肥皂、洗劑或化妝品。
在一些實施例中，將組合物調配為非經腸液體溶液。
在一些實施例中，將組合物調配為腸膠囊或錠劑或膳食補充劑或食品(例如食物、食物補充劑、醫學食物、食物添加劑、營養製劑或飲料)。
在一些實施例中，組合物係局域投與。
在一些實施例中，組合物係全身性投與。
在一些實施例中，組合物經調配以供立即釋放。
在一些實施例中，組合物經調配以供延長釋放，例如受控或持續釋放。
在一些實施例中，組合物包括基於奈米顆粒之遞送載體。
在一些實施例中，組合物包括皮膚滲透增強劑或與皮膚滲透增強劑組合投與，皮膚滲透增強劑係(例如)化學皮膚滲透增強劑或物理皮膚滲透增強劑。
在一些實施例中，組合物包括粒線體靶向劑或經粒線體靶向劑功能化之遞送載體。
在一些實施例中，與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀係心血管疾病、糖尿病、癌症、神經學病症或皮膚疾病或病狀。
在一些實施例中，皮膚疾病或病狀係皮膚皺紋、皮膚色素沉著改變、老年棕斑或皮脂腺疾病或病狀。
在一些實施例中，皮膚疾病或病狀係頭皮或毛髮疾病或病狀，例如脫髮、毛髮稀疏或毛髮色素沉著改變。
在一些實施例中，餘甘子提取物之化合物組分係衍生自、純化自或分離自餘甘子提取物。
在一些實施例中，餘甘子提取物之化合物組分係衍生自、純化自或分離自除餘甘子提取物外之來源。
在一些實施例中，餘甘子提取物之化合物組分係合成的。
在一些實施例中，墨角藻提取物之化合物組分係衍生自、純化自或分離自墨角藻提取物。
在一些實施例中，墨角藻提取物之化合物組分係衍生自、純化自或分離自除墨角藻提取物外之來源。
在一些實施例中，墨角藻提取物之化合物組分係合成的。
在一些實施例中，訶子提取物之化合物組分係衍生自、純化自或分離自訶子提取物。
在一些實施例中，訶子提取物之化合物組分係衍生自、純化自或分離自除訶子提取物外之來源。
在一些實施例中，訶子提取物之化合物組分係合成的。
本發明考慮前述態樣及/或實施例中之任一者或多者之所有組合以及與實施方式及任何實例中所陳述之任一或多個實施例的組合。
粒線體功能障礙與許多粒線體疾病有關，該等疾病多數係功能障礙性粒線體氧化磷酸化(OXPHOS)之結果。粒線體OXPHOS負責生成細胞中之大部分細胞三磷酸腺苷(ATP)。OXPHOS功能主要依賴於由核基因體及粒線體基因體編碼之蛋白質之協同表現。人類粒線體基因體編碼OXPHOS系統之13種多肽，且核基因體編碼OXPHOS系統組裝所需之剩餘85種以上多肽。mtDNA耗乏會損害OXPHOS並引起mtDNA耗乏症候群(Alberio等人， Mitochondrion 7, 6-12, 2007；Ryan, M等人， Annu. Rev. Biochem. 76, 701-722, 2007)。mtDNA耗乏症候群係一組異質病症，其特徵在於特定組織中之mtDNA含量較低。在不同靶器官中，mtDNA耗乏會引起特定病理學變化(Tuppen等人， Biochim. Biophys. Acta 1797, 113-128, 201))。mtDNA耗乏症候群源自參與mtDNA複製及粒線體核苷酸代謝與核苷酸補救路徑之核編碼基因中之基因缺陷(Alberio等人， Mitochondrion 7, 6-12, 2007)。mtDNA耗乏亦與其他人類疾病及病狀有關，例如(但不限於) mtDNA耗乏症候群、粒線體疾病、衰老、衰老相關性慢性疾病或病狀、能階及生活力降低、毛髮老化特性(包含脫髮及變灰)、皮膚衰老特性(包含皮膚皺紋及老年棕斑)、皮膚疾病及病狀及其他人類病況。
已廣泛報導在衰老期間粒線體功能之普遍下降。另外，已知粒線體功能障礙係年齡相關性人類疾病之潛在驅動力。攜載特定mtDNA突變之小鼠已展示存在過早衰老之體徵(亦即mtDNA耗乏小鼠)。除mtDNA中之突變外，研究亦表明，mtDNA含量及粒線體拷貝數隨年齡降低。低mtDNA拷貝數與虛弱有關，且對於多民族群體而言其可預測全因死亡。最新研究揭示，人類每10年平均損失約4個mtDNA拷貝。此研究亦鑑別了mtDNA拷貝數降低與年齡相關性生理學參數之關聯。
愈來愈多之證據表明，粒線體功能障礙、粒線體疾病、衰老及衰老相關性疾病之間存在密切關聯。值得注意地，已廣泛報導人類衰老期間之體細胞mtDNA突變增加及粒線體功能下降。研究亦表明，mtDNA含量及粒線體數量隨年齡降低。
定義如本文中所使用，術語「載劑」係指與化合物一起投與之稀釋劑或媒劑。載劑可為醫藥上可接受之載劑。載劑可為美容上可接受之載劑。適宜醫藥載劑之實例由E.W. Martin闡述於「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。
如本文中所使用，術語「相應天門冬胺酸」意指POLG1胺基酸序列中之突變成丙胺酸(A)殘基之天門冬胺酸(D)殘基，其相當於人類POLG1序列之位置1135處之天門冬胺酸。在一特定實施例中，「相應天門冬胺酸」在胺基末端側側接有S/T I/V H X、I S/T I/V H X或C/A I S/T I/V H X之胺基酸序列，及/或在羧基末端側側接有 XE V/I R、 XE V/I R Y/F或 XE V/I R Y/F L之胺基酸序列，其中「X」指示突變或將突變成丙胺酸之天門冬胺酸胺基酸。
如本文中所使用，關於mtDNA之術語「經耗乏」、「耗乏」或「耗乏者」係指人類或非人類動物、非人類動物之組織或細胞中之mtDNA拷貝數及/或濃度的降低。此一測定可針對尚未投與本發明之化合物或組合物之人類或針對對照非人類動物組織或細胞(例如尚未表現或不表現突變POLG1多肽之非人類動物)來進行。
如本文中所使用，疾病或病狀之「治療」係指與類似但未治療之患者相比減小或減弱該疾病或病狀之至少一種症狀之嚴重程度或頻率。治療亦可係指與類似但未治療之患者相比終止、減緩或逆轉疾病或病狀之進展。治療可包括解決疾病及/或一或多種症狀之根源。
如本文中所使用，術語「有效量」係指投與個體之本發明之化合物或組合物在個體中有效提供期望反應及/或效應之量。反應及/或效應可為美容反應及/或效應。反應及/或效應可為治療反應及/或效應。反應及/或效應可為防治或預防反應及/或效應。
如本文中所使用，術語「治療有效量」係指投與個體之本發明之化合物或組合物在個體中有效治療本文所闡述之疾病或病狀及/或在個體中有效產生期望生理學反應及/或治療效應的量。期望生理學反應之一實例包含增加mtDNA拷貝數及/或濃度。
包括「有效量」或「治療有效量」之實際劑量可取決於投與途徑、個體之身材及健康狀況、所治療病症及諸如此類。
在一些實施例中，本發明背景中之「有效量」或「治療有效量」足以誘導粒線體生物生成。「有效量」或「治療有效量」可足以在局部誘導粒線體生物生成。「有效量」或「治療有效量」可足以全身性誘導粒線體生物生成。
在一些實施例中，本發明背景中之「有效量」或「治療有效量」會降低發炎性表型，增加粒線體氧化磷酸化複合物之表現，增加皮膚之膠原含量，降低表皮厚度，降低表皮增生，減少棘皮病，減少角化過度症，降低皺紋長度，降低皺紋深度，降低指定區域中之皺紋數量，增加皺紋間隔，減少色素沉著過度，減少色素沉著不足，增加粒線體氧化磷酸化複合物之穩定性，改變(例如降低)至少一種選自由 NF- κB、 COX-2、INF-β1、 CCL5、 MMP1、 MMP2、 MMP9、 MMP13、 IGF1R、 VEGF及 MRPS5組成之群之基因之表現，改變(例如增加)至少一種選自由 TIMP1、 KLOTHO、COL1A1、MTCO2、TFAM及VDAC組成之群之基因之表現，活化與粒線體健康及活性有關之基因(選自：FGF2、FGFR1、COX7A1、PDK4、FAM173A、MRPL12及WNT11)，減少皮膚及/或毛囊中之發炎性浸潤，減少異常毛囊(例如(但不限於)具有缺陷性皮脂腺之異常靜止期及生長期毛囊)，減少脫髮，減少毛髮稀疏，增加生長期中之毛囊量，減少毛髮變灰，降低毛髮具有不規則毛幹之發生率，降低毛髮具有粗糙外表面之發生率，降低毛髮具有不規則寬度髓質之發生率，降低毛髮具有不規則間隔之發生率，及/或降低個體毛髮具有黑色素濃度降低之髓質空間之發生率，及/或增加至少一種選自PGC-1a、TFAM、NRF-1及COXII之蛋白質之表現。
在一些實施例中，本發明背景中之「有效量」或「治療有效量」將mtDNA拷貝數或濃度增加至少5%，例如至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或100%。在前述實施例中之每一者中，在指定減小或增加時，該減小或增加可係相對於尚未使用本發明之化合物或組合物治療之個體或非人類動物及患有本文所闡述之疾病或病狀者所測定。
在一些實施例中，本發明背景中之「有效量」或「治療有效量」會防止出現發炎性表型，防止粒線體氧化磷酸化複合物之表現降低，防止粒線體氧化磷酸化複合物之穩定性降低，防止皮膚之膠原含量降低，防止表皮厚度增加，防止表皮增生增加，防止棘皮病增加，防止角化過度症增加，防止皺紋長度增加，防止皺紋深度增加，防止指定區域中之皺紋數量增加，防止皺紋間隔增加，防止色素沉著過度增加，防止色素沉著不足增加，防止至少一種選自由 NF- κB、 COX-2、INF-β1、 CCL5、 MMP1、 MMP2、 MMP9、 MMP13、 IGF1R、 VEGF及 MRPS5組成之群之基因之表現增加，防止至少一種選自由 TIMP1 、KLOTHO、COL1A1、MTCO2、TFAM及VDAC組成之群之基因之表現降低，防止與粒線體健康及活性有關之基因(選自：FGF2、FGFR1、COX7A1、PDK4、FAM173A、MRPL12及WNT11)發生去活化，防止皮膚及/或毛囊中之發炎性浸潤增加，防止異常毛囊(例如(但不限於)具有缺陷性皮脂腺之異常靜止期及生長期毛囊)增加，防止脫髮增加，防止毛髮稀疏增加，防止生長期中之毛囊量降低，防止毛髮變灰增加，防止毛髮具有不規則毛幹之發生率增加，防止毛髮具有粗糙外表面之發生率增加，防止毛髮具有不規則寬度髓質之發生率增加，防止毛髮具有不規則間隔之發生率增加，防止個體毛髮具有黑色素濃度降低之髓質空間之發生率增加，防止mtDNA拷貝數或濃度降低，及/或防止至少一種選自PGC-1a、TFAM、NRF-1及COXII之蛋白質之表現降低。
如本文中所使用，術語「賦形劑」意指與組合物之活性成分一起調配之物質，其經納入以用於例如(但不限於)以下目的：長期穩定，使含有少量強效活性成分之固體調配物膨脹(由此通常稱為增積劑、填充劑或稀釋劑)，或治療性增強最終劑型中之活性成分(例如促進藥物吸收，減小黏度，或增強溶解性)。除有助於活體外穩定性(例如在預期儲放壽命中防止變性或聚集)外，賦形劑亦可用於製造過程中以有助於處理活性物質問題(例如藉由促進粉末流動性或不黏性質)。賦形劑可為醫藥上可接受之賦形劑。賦形劑可為美容上可接受之賦形劑。適宜賦形劑之實例由E. W. Martin闡述於「Remington's Pharmaceutical Sciences」中。
如本文中所使用，術語「有需要」 (例如在片語「需要治療」中)係指醫護專業人員判斷，個體需要投與本發明化合物或將受益於該投與。此判斷係基於醫護專業人員之專業知識領域中之各種因素所作出，例如(但不限於)關於個體因可藉由本發明之方法或藥物組合物治療之疾病或病狀而患病或將患病之知識。
如本文中所使用，術語「突變POLG1」或「經突變POLG1」係指來自特定物種之POLG1胺基酸序列與來自該物種之野生型POLG1序列相比含有至少一種突變。突變未必引起疾病。可存在單一突變或一種以上突變。在一特定實施例中，可存在單一顯性負突變(例如(但不限於) D1135A突變)，且視情況具有一或多種其他突變。
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受」係指化合物與組合物之其他成分相容且對接受化合物或組合物之個體無害。在一些實施例中，術語「醫藥上可接受」意指已獲得聯邦或州政府管理機構批準或已列於美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他公認藥典中以用於動物(且更特定而言用於人類)中。
如本文中所使用，術語「美容上可接受」係指化合物與組合物之其他美容成分相容且對接受化合物或組合物之個體無害。美容上可接受之組合物或化合物可為醫藥上可接受者。然而，美容上可接受之組合物或化合物未必為醫藥上可接受者。
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之形式」意欲包含可投與個體之已知形式之本發明化合物，包含(但不限於)本發明化合物之溶劑合物、水合物、前藥、同晶型體、多形體、假晶、中性形式及鹽形式。
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之生理上及醫藥上可接受之鹽：亦即保留母體化合物之期望生物活性且並不賦予所揭示化合物不期望毒理學效應之鹽。對於寡核苷酸而言，實例性醫藥上可接受之鹽包含(但不限於) (a)使用陽離子(例如鈉、鉀、銨、鎂、鈣、聚胺(例如精胺及精脒)及諸如此類)形成之鹽；(b)使用諸如以下等無機酸形成之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及諸如此類；(c)使用諸如以下等有機酸形成之鹽：乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸及諸如此類；及(d)自元素陰離子(例如氯、溴及碘)形成之鹽。
如本文中所使用，術語「醫藥組合物」係指本發明之一或多種化合物與其他組分(例如(但不限於)醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑)之混合物。醫藥組合物之目的係促進本發明化合物之投與。
在一些實施例中，「美容上可接受」之賦形劑係指美容上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一些實施例中，每一賦形劑在以下意義上係「美容上可接受」：與美容調配物之其他成分相容，且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏性反應、免疫原性或其他問題或併發症，且與合理益處/風險比相稱。
如本文中所使用，關於mtDNA之術語「經充足」、「充足」或「充足者」係指人類或非人類動物、組織或細胞中之mtDNA拷貝數及/或濃度有所增加。此一測定可針對人類或針對已發生mtDNA耗乏之對照非人類動物組織或細胞來進行(例如在即將開始充足之前)。在某些態樣中，mtDNA充足使得mtDNA拷貝數及/或濃度大約等於對照非人類動物、組織或細胞(例如尚未表現或不表現突變POLG1多肽之非人類動物)中所觀察之mtDNA拷貝數及/或濃度。
如本文中所使用，術語「溶劑合物」意指將適宜溶劑之一或多個分子納入晶格中之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽。適宜溶劑在投與劑量下係生理上可耐受的。適宜溶劑之實例係乙醇、水及諸如此類。在水係溶劑時，分子可稱為「水合物」。
如本文中所使用，術語「個體」或「患者」包含動物界之所有成員，包含(但不限於)脊椎動物、哺乳動物、動物(例如貓、狗、馬、豬、齧齒類動物等)及人類。在某些實施例中，個體係人類。在某些實施例中，個體係動物，例如研究動物，例如小鼠、大鼠。
如本文中所使用，術語「類似度」或「類似度評分」在用於化合物時係指兩種或更多種化合物之間在化學結構、化學功能及/或一或多種化學性質方面之類似程度。可藉由增加由深度神經網路生成之數據來量化類似度評分，該深度神經網路經訓練以對任何既定化合物之複數個化學反應進行建模。可藉由定義化合物性質矩陣或涉及化合物之化學反應之多維向量來增加數據以生成化合物之嵌入評分。可比較兩種或更多種化合物之嵌入評分以生成兩種或更多種化合物之間之類似度評分。
出於所有目的，本文所引用之所有專利申請案、專利及印刷出版物之全部內容皆以引用方式併入本文中。
粒線體功能對內源性及外源性衰老之影響粒線體功能障礙與內源性衰老及外源性衰老有關。已在mtDNA耗乏小鼠中觀察到存在皮膚皺紋、棘皮病、表皮增生伴角化過度症及顯著皮膚發炎性浸潤且此代表了類似於人類皮膚之外源性衰老之特性。另外，內源性衰老相關性基因標記物之表現變化支持了mtDNA耗乏小鼠中所觀察之表型變化之潛在內源性機制。
據報導，膠原纖維損失係皮膚皺紋之基礎。蛋白水解基質金屬蛋白酶(MMP)與其組織特異性抑制劑-組織金屬蛋白酶-1抑制劑( TIMP1)之間之緊密平衡對於維持皮膚中之膠原纖維含量至關重要。老化皮膚中之MMP表現有所改變。與該等報導一致，mtDNA耗乏小鼠之皮膚展示增加之MMP表現及降低之TIMP1表現，從而指示發生有助於產生皮膚皺紋之平衡損失。充足mtDNA含量可恢復MMP表現以逆轉起皺皮膚及脫髮。該等實驗展示，粒線體係衰老之調控器。此觀察令人吃驚且表明，粒線體-細胞核串擾之潛在表觀遺傳機制必定在正常皮膚及頭發表型之恢復中發揮重要作用。
mtDNA應力會觸發發炎性反應。發炎亦係衰老及年齡相關疾病之基礎。mtDNA耗乏小鼠中之發炎標記物之含量增加指示了mtDNA耗乏小鼠皮膚中之活化免疫反應。NF-κB (mtDNA耗乏時之發炎性反應之主要調控因子)之表現增加及其在恢復mtDNA含量之後之表現降低表明，NF-κB信號傳導係有助於mtDNA耗乏小鼠中所觀察之皮膚及毛囊病況之關鍵機制。另外，由mtDNA編碼之蛋白質之獨特特徵係N末端處之 N-甲醯基-甲硫胺酸。已知存在於細胞外空間中之 N-甲醯化肽用作粒線體損害相關分子模式並活化嗜中性球或活化角質細胞內源反應，從而募集免疫細胞。儘管先前動物模型已使用局部化方式(例如僅靶向特定細胞類型)展示mtDNA穩態及/或mtDNA拷貝數或濃度之改變，但本發明利用以受控方式全面且靶向破壞mtDNA穩態及/或mtDNA拷貝數或濃度之動物模型。使用此一動物模型，本發明鑑別了有效治療與顯著mtDNA耗乏背景中之粒線體功能障礙相關之疾病及病狀之化合物。另外，本發明證實，該等化合物會逆轉由粒線體功能障礙介導之生理學及表型效應。所逆轉之內源性及外源性衰老之實例性生理學及表型效應包含皮膚皺紋減少、脫髮減少、生長期中之毛囊增加、發炎性基因表現降低、皮膚及毛囊中之發炎性浸潤減少及皮膚中之膠原含量增加。
另外，因習用實踐之動物模型之壽命較短，故先前研究不能測定粒線體功能障礙對衰老過程之效應且該等研究不能觀察到與粒線體功能障礙相關之許多生理學及表型變化之出現。因此，習用實踐不能夠鑑別有效治療本文所報告與粒線體功能障礙相關之該等生理學及表型變化之化合物。
前述限制使得難以鑑別用於存在粒線體功能障礙之皮膚疾病及病狀之有效治療。另外，因當前模型中之正常上皮發育及毛囊形態發生之異常，故假陽性及假陰性結果之問題較高。本發明利用表現突變POLG1多肽(例如(但不限於)表現顯性負(DN)突變之POLG1多肽)之可誘導非人類動物模型來誘導整個動物或選定細胞/組織中之粒線體功能障礙(例如藉由耗乏mtDNA)。非人類動物模型容許全面抑制及恢復整個動物或特定細胞/組織中之粒線體功能。
可使用所揭示非人類動物模型來快速鑑別有效治療mtDNA相關疾病及病狀之化合物。該動物模型在不存在突變POLG1表現下會維持正常表皮分化及毛囊形態發生，從而使得此動物模型系統成為鑑別用於治療特徵在於粒線體功能障礙之各種疾病及病狀之療法之有價值工具。在表現突變POLG1多肽時，動物模型顯示顯著之表型年齡相關性皮膚變化，包含產生皮膚皺紋及脫髮。在恢復粒線體功能(例如經由投與本文所闡述之提取物或化合物)時，可逆轉表型變化。
非人類動物模型在某些態樣中，本文所闡述之方法利用以受控方式表現突變POLG1多肽之經基因修飾之非人類動物。亦可使用來自該動物模型之組織、器官及細胞。在一實施例中，突變POLG1多肽普遍表現(於非人類動物之每一細胞中)。在另一實施例中，突變POLG1多肽表現於特定組織或組織組或特定細胞類型中。該非人類動物模型闡述於美國專利公開案第2020-0085021-A1號中，該專利公開案之全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中。
在一特定態樣中，動物模型展現至少一種選自由以下組成之群之特性：粒線體(mt) DNA含量減小、mtDNA拷貝數減小、粒線體蛋白表現改變、粒線體氧化磷酸化複合物之表現降低、粒線體氧化磷酸化複合物之穩定性降低、皮膚皺紋、脫髮、表皮厚度增加、表皮增生、棘皮病、角化過度症、至少一種選自由 NF- κB、 COX-2、INF-β1、 CCL5、 MMP1、 MMP2、 MMP9、 MMP13、 IGF1R、 VEGF及 MRPS5組成之群之基因之表現改變、至少一種選自由 TIMP1及 KLOTHO組成之群之基因之表現改變 、皮膚發炎增加及異常毛囊。
治療劑之篩選方法本發明提供經訓練以對任何既定化合物之複數個化學反應建模之人工神經網路。經由使用本文所闡述之人工神經網路，可以可靠地鑑別與粒線體生物生成之已知促進劑或抑制劑具有一定類似度評分之化合物及組合物。可藉由增加由深度神經網路以定義化合物性質矩陣或涉及化合物之化學反應之多維向量所生成之數據以生成化合物之嵌入評分來量化類似度評分。可比較化合物之嵌入評分與粒線體生物生成之已知促進劑或抑制劑之嵌入評分以生成類似度評分。因此，本發明提供篩選與已知化合物具有足夠類似度評分之化合物及組合物之方法。所鑑別化合物預計可有效促進或抑制粒線體生物生成。
本發明提供一種非人類動物模型，其包括突變POLG1多肽且在整個動物或特定組織中以受控方式表現突變POLG1多肽。經由使用本文所闡述之非人類動物模型，可以可靠地鑑別有效治療與粒線體功能障礙相關之疾病及病狀之化合物及組合物。亦提供利用來自此一非人類動物之細胞及組織之方法。因此，本發明提供篩選有效治療個體之與粒線體功能障礙相關之疾病及病狀(包含與mtDNA耗乏相關之疾病及病狀)之化合物及組合物之方法。
在一實施例中，本發明鑑別用於治療至少部分地由粒線體功能障礙(包含mtDNA拷貝數及/或濃度變化及/或功能障礙性粒線體OXPHOS)所致之疾病或病狀之化合物。該等疾病及病狀包含(但不限於) mtDNA耗乏症候群、粒線體疾病、衰老、衰老相關性慢性疾病或病狀、能階及生活力降低、毛髮老化特性(包含脫髮及變灰)、皮膚衰老特性(包含皮膚皺紋及老年棕斑)及其他人類病況。實例性粒線體疾病包含心血管疾病、糖尿病、癌症、神經學病症(例如年齡相關性神經學病症)、皮膚疾病及病狀(例如皮膚皺紋、皮膚色素沉著改變、老年棕斑、皮膚衰老特性)、毛髮或頭皮疾病及病狀(例如脫髮、毛髮稀疏、毛髮色素沉著改變(例如毛髮變灰))。
在一實施例中，此一篩選方法包括以下步驟：a)提供經訓練以對粒線體生物生成之已知促進劑或抑制劑之複數個化學反應建模之深度神經網路；b)執行深度神經網路以鑑別一或多種與粒線體生物生成之已知促進劑或抑制劑具有至少70%之臨限類似度評分之化合物；c)基於至少一種納入準則選擇一或多種經鑑別化合物；及d)在分析中評估至少一種選定化合物以測定選定化合物對粒線體生物生成之效應，其中該分析可包含活體外分析、離體分析或活體內分析。至少一種納入準則可包含經鑑別化合物之結構、功能、物理或化學性質。實例性性質包含大小、電荷、離子強度、鍵強度、化合價、雜交、小分子結構、大分子結構及其他性質。臨限類似度評分可為至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少99%、至少99.5%、至少99.9%、至少99.95%、至少99.99%、至少99.995%、至少99.999%或更大。可經由化合物庫來搜尋經鑑別化合物。實例性化合物庫包含COCONUT天然產品資料庫(Steinbeck小組，University Friedrich-Schiller, Jena, Germany)及InterBioScreen (IBS)化合物庫(InterBioScreen Ltd., Moscow, Russia)。
在一些實施例中，該分析可包含使用如本文所闡述之能夠誘導表現突變POLG1多肽之非人類動物來篩選至少一種選定化合物。在一些實施例中，該分析可包含篩選至少一種選定化合物以量測對如本文所鑑別之粒線體健康生物標記物之蛋白質或基因表現之效應。可藉由執行深度神經網路來重複篩選方法以鑑別一或多種與至少一種經鑑別化合物及/或至少一種選定化合物具有至少70%之類似度評分之化合物。在一些實施例中，可使用至少一種經鑑別化合物及/或至少一種選定化合物再訓練深度神經網路。
在一實施例中，此一篩選方法包括以下步驟：a)提供能夠誘導表現突變POLG1多肽之非人類動物；b)刺激突變POLG1多肽之表現，其中刺激突變POLG1多肽之表現會誘導生理學或表型反應；c)在步驟b)之前或在步驟b)之後向非人類動物投與藥劑；d)測定藥劑對病理學之效應；及e)將藥劑效應與對照動物進行比較，其中在投與藥劑之後非人類動物中之生理學或表型反應之減小或增加(視情況)指示該藥劑係用於治療生理學或表型反應的治療劑。
在另一實施例中，本發明提供鑑別用於治療粒線體功能障礙之治療劑之方法。
在另一實施例中，本發明提供鑑別用於治療與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀之治療劑之方法。
在另一實施例中，本發明提供鑑別用於治療與粒線體功能障礙相關之衰老相關性慢性疾病或病狀或其症狀之治療劑之方法。
在另一實施例中，本發明提供鑑別用於改善能階及/或生活力或預防其降低之治療劑之方法。
在另一實施例中，本發明提供鑑別用於治療皮膚衰老特性之治療劑之方法。皮膚衰老特性包含(但不限於)皮膚皺紋、皺紋長度增加、皺紋深度增加、指定區域中之皺紋數量增加、皺紋間隔降低、脫髮、毛髮稀疏、毛髮變灰、生長期中之毛囊量降低、毛髮具有不規則毛幹、毛髮具有粗糙外表面、毛髮具有不規則寬度髓質、毛髮具有不規則間隔、毛髮具有黑色素濃度降低之髓質空間或前述各項之組合。
在另一實施例中，本發明提供鑑別用於治療皮膚疾病或病狀之治療劑之方法。皮膚病狀(包含皮膚皺紋及/或皮膚起皺及/或脫髮及/或毛髮稀疏)之特徵可在於下列各項中之一或多者：皮膚中之發炎性表型、粒線體蛋白表現改變、粒線體氧化磷酸化複合物之表現降低、粒線體氧化磷酸化複合物之穩定性降低、皮膚之膠原含量降低、表皮厚度增加、表皮增生、棘皮病、角化過度症、至少一種選自由NF-κB、COX-2、INF-β1、CCL5、MMP1、MMP2、MMP9、MMP13、IGF1R、VEGF及MRPS5組成之群之基因之表現改變、至少一種選自由TIMP1、KLOTHO、COL1A1、MTCO2、TFAM及VDAC組成之群之基因之表現改變、皮膚及/或毛囊中之發炎性浸潤增加、異常毛囊(例如(但不限於)具有缺陷性皮脂腺之異常靜止期及生長期毛囊)或前述各項之組合。
皮膚病狀可表徵為老化之外觀或效應。皮膚病狀可表徵為皮膚表面形態之病狀。皮膚病狀可表徵為皮膚完整性之病狀。因此，可藉由衰老外觀或效應之調節、皮膚表面形態之調節及/或皮膚完整性之調節來鑑別皮膚病狀或皮膚病狀特性的減少。
在另一實施例中，本發明提供鑑別用於治療皮膚皺紋之治療劑之方法。皮膚皺紋可與下列各項中之一或多者有關：皮膚中之發炎性表型、粒線體蛋白表現改變、粒線體氧化磷酸化複合物之表現降低、粒線體氧化磷酸化複合物之穩定性降低、皮膚之膠原含量降低、表皮厚度增加、表皮增生、棘皮病、角化過度症、至少一種選自由NF-κB、COX-2、INF-β1、CCL5、MMP1、MMP2、MMP9、MMP13、IGF1R、VEGF及MRPS5組成之群之基因之表現改變、至少一種選自由TIMP1、KLOTHO、COL1A1、MTCO2、TFAM及VDAC組成之群之基因之表現改變、皮膚及/或毛囊中之發炎性浸潤增加、異常毛囊(例如(但不限於)具有缺陷性皮脂腺之異常靜止期及生長期毛囊)或前述各項之組合。
皮膚皺紋之參數可為皺紋長度、皺紋深度、指定區域中之皺紋數量及/或皺紋間隔。可根據經驗來測定指定區域中之皺紋數量。在一實施例中，量測皮膚皺紋之參數之方法闡述於2013年1月27日提出申請之國際申請案公開案第WO 2013/112974A1號中，該公開案之全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中。此一方法包括測定皺紋長度及皮膚皺紋之至少一種其他所量測物理特性，例如皺紋深度、指定區域中之皺紋數量及/或皺紋間隔。另外，可使用皮膚皺紋參數來定義皮膚皺紋之嚴重程度，該嚴重程度係基於皺紋長度及皮膚皺紋之至少一種其他所量測物理特性之組合。可根據經驗來測定皺紋數量。舉例而言，可使用指定區域中之皮膚皺紋之數量。
在另一實施例中，本發明提供鑑別用於治療脫髮或毛髮稀疏之治療劑之方法。
脫髮及毛髮稀疏可與下列各項中之一或多者有關：至少一種選自由NF-κB、COX-2、INF-β1、CCL5、MMP1、MMP2、MMP9、MMP13、IGF1R、VEGF及MRPS5組成之群之基因之表現改變、至少一種選自由TIMP1、KLOTHO、COL1A1、MTCO2、TFAM及VDAC組成之群之基因之表現改變、毛囊中之發炎性浸潤增加及異常毛囊(例如(但不限於)具有缺陷性皮脂腺之異常靜止期及生長期毛囊)增加或前述各項之組合。
在某些實施例中，經由使用照片來目測量化脫髮及毛髮稀疏。可藉助上面安裝有照相機之立體定向性定位裝置來獲取照片以確保視圖、放大率及照明在不同量測期中保持一致。
在另一實施例中，本發明提供鑑別用於治療老年棕斑之治療劑之方法。老年棕斑可與下列各項中之一或多者有關：皮膚中之發炎性表型、粒線體蛋白表現改變、粒線體氧化磷酸化複合物之表現降低、粒線體氧化磷酸化複合物之穩定性降低、皮膚之膠原含量降低、表皮厚度增加、表皮增生、棘皮病、角化過度症、至少一種選自由NF-κB、COX-2、INF-β1、CCL5、MMP1、MMP2、MMP9、MMP13、IGF1R、VEGF及MRPS5組成之群之基因之表現改變、至少一種選自由TIMP1、KLOTHO、COL1A1、MTCO2、TFAM及VDAC組成之群之基因之表現改變、皮膚及/或毛囊中之發炎性浸潤增加、異常毛囊(例如(但不限於)具有缺陷性皮脂腺之異常靜止期及生長期毛囊)或前述各項之組合。
在另一實施例中，本發明提供鑑別用於預防或治療皮膚或毛髮色素沉著改變之治療劑之方法。皮膚或毛髮色素沉著改變可與下列各項中之一或多者有關：皮膚中之發炎性表型、粒線體蛋白表現改變、粒線體氧化磷酸化複合物之表現降低、粒線體氧化磷酸化複合物之穩定性降低、皮膚之膠原含量降低、表皮厚度增加、表皮增生、棘皮病、角化過度症、至少一種選自由NF-κB、COX-2、INF-β1、CCL5、MMP1、MMP2、MMP9、MMP13、IGF1R、VEGF及MRPS5組成之群之基因之表現改變、至少一種選自由TIMP1、KLOTHO、COL1A1、MTCO2、TFAM及VDAC組成之群之基因之表現改變、皮膚及/或毛囊中之發炎性浸潤增加、異常毛囊(例如(但不限於)具有缺陷性皮脂腺之異常靜止期及生長期毛囊)或前述各項之組合。
在任一所闡述篩選方法中，藥劑可包含(但不限於)化學化合物、醫藥組合物、美容組合物、提取物、植物提取物、海藻提取物、微生物提取物、生物化合物及組合物(例如蛋白質、DNA、RNA、siRNA、疫苗及諸如此類)及微生物。另外，藥劑可選自庫，包含由管理機構(例如FDA)批準之藥劑庫。
在任一所闡述篩選方法中，可使用本發明之任一轉基因非人類動物。
在任一所闡述篩選方法中，可藉由向轉基因非人類動物提供誘導化合物或在轉基因非人類動物中保留誘導化合物來達成步驟b)。
在任一所闡述篩選方法中，在步驟b)之前添加藥劑。在任一所闡述篩選方法中，在步驟b)之後添加藥劑。
在任一所闡述篩選方法中，動物模型係前述章節中所闡述之動物模型。在任一所闡述篩選方法中，突變POLG1多肽可為本文所闡述之任何突變POLG1多肽。在某些態樣中，突變POLG1多肽包括顯性負突變。在某些態樣中，突變POLG1多肽包括D1135A突變。
治療方法本發明提供有效治療或預防與粒線體功能障礙(包含mtDNA耗乏)相關之疾病及病狀之化合物及組合物。在某些實施例中，與粒線體功能障礙(包含mtDNA耗乏)相關之疾病及病狀包含治療或預防衰老相關性慢性疾病或病狀，改善能階及生活力或預防其降低，治療或預防衰老特性，及/或治療、改善或預防皮膚疾病或病狀。不受限於任何特定理論，該等化合物可經由以下方式來施加所觀察效應：抑制粒線體DNA拷貝數或濃度之降低，抑制粒線體DNA之耗乏，抑制粒線體DNA之降解，促進粒線體DNA拷貝數或濃度之增加，充足粒線體DNA，及/或促進粒線體DNA之活性增加。
在一實施例中，本發明提供治療或預防個體之粒線體功能障礙之方法，該方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式。
在一實施例中，本發明提供治療或預防個體之與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀之方法，該方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式。
在一實施例中，本發明提供治療或預防個體之與粒線體功能障礙相關之衰老相關性慢性疾病或病狀或其症狀之方法，該方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式。
在一實施例中，本發明提供治療或預防個體之與粒線體功能障礙相關之衰老特性或其症狀之方法，該方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式。
在一實施例中，本發明提供改善個體之能階及/或生活力或預防其降低之方法，該方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式。
在一實施例中，本發明提供改善或預防個體之皮膚疾病或病狀之方法，該方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式。
與粒線體功能障礙有關之實例性疾病或病狀包含心血管疾病、糖尿病、癌症及神經學病症(例如衰老相關性神經學病症)。因此，與粒線體功能障礙相關之實例性衰老相關性疾病包含神經學病症。
治療或預防衰老特性之實例包含(但不限於)治療及/或預防皮膚皺紋，降低皺紋長度，降低皺紋深度，降低指定區域中之皺紋數量，增加皺紋間隔，預防脫髮，預防毛髮變灰，提供具有規則毛幹之毛髮，提供具有平滑外表面之毛髮，提供具有規則寬度髓質之毛髮，提供具有規則間隔之毛髮，提供具有填充有黑色素之髓質空間之毛髮，或前述各項之組合。在某些態樣中，治療或預防衰老特性包含治療及/或預防皮膚皺紋。在某些態樣中，治療或預防衰老特性包含預防脫髮。在某些態樣中，治療或預防衰老特性包含預防毛髮變灰。在某些態樣中，治療或預防衰老特性包含預防皮膚或毛髮色素沉著改變。在某些態樣中，治療或預防衰老特性包含治療或預防老年棕斑。
在一些實施例中，衰老特性可因暴露於化學或治療藥劑而觸發。舉例而言，衰老特性可為化學或治療藥劑之副效應。在某些實施例中，衰老特性可為化學療法及/或輻射療法之副效應。可藉由本文所揭示之方法治療、限制、抑制或預防之化學療法及/或輻射療法之實例性副效應包含脫髮、皮膚皺紋、皮膚彈性改變、皮膚或毛髮色素沉著改變、起疱、結疤或光老化。在某些實施例中，衰老特性可由環境因素(例如暴露於紫外輻射、極冷或極熱)觸發。
根據一或多個態樣，揭示減少個體中之衰老外觀或效應之方法。該方法可包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式，由此減少個體中之衰老外觀或效應。
在一些實施例中，皮膚疾病或病狀包含如先前所闡述之衰老相關性疾病或病狀。在一些實施例中，皮膚疾病或病狀並不與年齡有關。皮膚疾病或病狀可與療程(例如化學療法或輻射療法)有關。皮膚疾病或病狀可為遺傳性的。皮膚疾病或病狀可與自體免疫疾病有關。皮膚疾病或病狀可與環境因素(例如暴露於紫外輻射、極冷或極熱)有關。因此，可藉由本文所揭示之方法治療之皮膚疾病或病狀可與衰老相關或不相關。
實例性皮膚疾病或病狀包含皮膚皺紋、脫髮、毛髮稀疏、皮膚或毛髮色素沉著改變(例如毛髮變灰)、老年棕斑、皮脂腺疾病或病狀、牛皮癬、皮疹、手足發紺及其他者。
根據一或多個態樣，揭示治療個體之皮膚之方法。該方法可包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式，由此治療個體之皮膚。
根據一或多個態樣，揭示改善個體之皮膚完整性之方法。該方法可包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式，由此改善個體之皮膚完整性。
根據一或多個態樣，揭示改善個體之皮膚表面形態之方法。該方法可包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式，由此改善個體之皮膚表面形態。
根據一或多個態樣，揭示減少或預防個體皮膚中之膠原降解或增加個體皮膚中之膠原含量之方法。該方法可包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式，由此減少或預防個體皮膚中之膠原降解或增加個體皮膚中之膠原含量。
根據一或多個態樣，揭示減少或預防個體之皮膚或毛囊之發炎之方法。該方法可包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式，由此減少或預防個體之皮膚或毛囊之發炎。
根據一或多個態樣，揭示預防、限制或抑制個體皮膚中之衰老外觀或效應之進展之方法。該方法可包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式，由此預防、限制或抑制個體皮膚中之衰老外觀或效應之進展。
根據一或多個態樣，揭示預防、限制或抑制個體之皮膚發炎之方法。該方法可包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式，由此預防、限制或抑制個體之皮膚發炎。
根據一或多個態樣，揭示預防、限制或抑制個體之皮膚完整性或狀況之損傷之方法。該方法可包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式，由此預防、限制或抑制個體之皮膚完整性或狀況之損傷。
根據一或多個態樣，揭示實質上維持個體之皮膚完整性或狀況之狀態之方法。該方法可包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式，由此實質上維持個體之皮膚完整性或狀況之狀態。
根據一或多個態樣，揭示預防、限制或抑制個體皮膚之皮膚層形態變化之方法。該方法可包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式，由此預防、限制或抑制個體皮膚之皮膚層形態變化。
根據一或多個態樣，揭示治療或預防個體之皮膚或毛髮色素沉著改變之方法。該方法可包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式，由此治療或預防個體之皮膚或毛髮色素沉著改變。
治療或預防皮膚或毛髮色素沉著改變可包含治療、預防、限制或抑制黑色素細胞功能改變。黑色素細胞功能改變可與以下各項中之一或多者有關：白斑病、老年棕斑、斑駁色素沉著、網狀色素沉著、點狀色素沉著、異位色素沉著、濾泡周色素沉著、濾泡間色素沉著、色素沉著不足或色素沉著過度(例如斑狀、病灶或瀰漫性色素沉著不足或色素沉著過度)、紅斑、脫皮及毛細血管擴張。皮膚或毛髮色素沉著及/或黑色素細胞功能改變可為局部或全身性。
治療或預防皮膚或毛髮色素沉著改變可包含治療、預防、限制或抑制真皮色素沉著及/或表皮色素沉著(例如基底及/或基底上色素沉著)之改變。在某些實施例中，改變可包括在真皮層中形成局部化高及低色素沉著。在一些實施例中，改變可包括表皮層中之色素沉著增加。皮膚或毛髮色素沉著改變可與增生、棘皮病、角化過度症、角化不全、正角化、黑色素過少症、黑色素生成及/或表皮厚度增加有關。
在某些實施例中，皮膚或毛髮色素沉著改變可因暴露於紫外光而觸發。舉例而言，暴露於紫外光可產生mtDNA突變，從而誘導造成光老化之粒線體功能障礙。
在某些實施例中，皮膚或毛髮色素沉著改變可因暴露於化學或治療藥劑(例如化學療法或輻射療法)而觸發。
在某些實施例中，皮膚或毛髮色素沉著改變可由衰老觸發。
在某些實施例中，皮膚或毛髮色素沉著改變可包括色素分佈改變。舉例而言，皮膚或毛髮色素沉著改變可包括黑色素細胞形態及/或色彩改變。皮膚或毛髮色素沉著改變可包括表皮黑色素細胞數量改變。皮膚或毛髮色素沉著改變可包括真皮黑色素細胞數量改變。皮膚或毛髮色素沉著改變可與生長因子KGF、HGF、SCF及/或EDN1之失調分泌有關。
根據一或多個態樣，揭示治療、預防、限制或抑制老年棕斑之方法。該方法可包括減小老年棕斑之數量及/或大小。該方法可包括預防老年棕斑之發生。該方法可包括抑制老年棕斑之生長。老年棕斑可與色素沉著過度有關。老年棕斑可與色素沉著不足有關。老年棕斑可與較病灶周圍表皮病灶性表皮中之黑色素細胞之數量增加有關。老年棕斑可與以下因素有關：黑色素細胞數量增加、樹突形成增加、樹突伸長、真皮黑色素細胞之粒度增加、角質細胞衰老及/或表皮厚度增加。
在另一實施例中，本發明提供治療個體之皮膚皺紋之方法，該方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式。在此實施例之某些態樣中，該投與可降低皺紋長度、降低皺紋深度、降低指定區域中之皺紋數量、降低皺紋間隔或前述各項之組合。
在另一實施例中，本發明提供治療個體之脫髮之方法，該方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之形式。在此實施例之某些態樣中，該投與可預防毛髮變灰、提供具有規則毛幹之毛髮、提供具有平滑外表面之毛髮、提供具有規則寬度髓質之毛髮、提供具有規則間隔之毛髮、提供具有填充有黑色素之髓質空間之毛髮或前述各項之組合。
本文所揭示之方法可包括向該個體投與有效量之mtDNA促進劑。本文所揭示之方法可包括向該個體投與有效量之mtDNA抑制劑。
某些提取物已鑑別為包括一或多種促進及/或抑制mtDNA之化合物。餘甘子提取物、墨角藻提取物及訶子提取物闡述於本文中。應理解，類似提取物、尤其包括一或多種本文所揭示化合物、作為本文所揭示提取物之組分之化合物及/或與一或多種本文所揭示化合物具有至少95%類似度評分之化合物的提取物預計可提供類似mtDNA促進及/或抑制。因此，其他提取物、衍生自、組成或純化自其他提取物之化合物及與衍生自、組成或純化自其他提取物之化合物具有至少95%類似度評分的化合物在本發明範圍內。
實例性提取物包含扁蓄( Polygonum aviculare)提取物、苦蘵( Physalis gngulata)提取物、杜氏鹽藻( Dunaliella salina)提取物、山茶( Camellia sinensis)葉提取物、銀耳孢子( Tremella fuciformis sporocarp)提取物、交替單胞菌( Alteromonas)發酵提取物、可可樹( Theobroma cacao) (可可)種子提取物、歐亞種葡萄( Vitis vinifera) (葡萄)花細胞提取物、紫茉莉( Mirabilis jalapa callus)瘉傷組織提取物、交替單胞菌發酵提取物及溶藻弧菌( Vibrio alginolyticus)發酵濾液。
因此，本文所闡述之化合物可衍生自、純化自或分離自提取物。本文所闡述之化合物可衍生自、純化自或分離自除提取物外之來源。提取物之化合物組分可衍生自、純化自或分離自另一天然或人工來源。在其他實施例中，本文所闡述之化合物可為合成的。舉例而言，本發明化合物可合成於實驗室、製造廠或其他環境中。上文適用於含於提取物中或作為其組分之化合物以及與其具有高類似度評分之化合物。
本文所揭示之方法可包括向該個體投與有效量之餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式。
本文所揭示之方法可包括向該個體投與有效量之衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物或其醫藥上可接受之形式或與衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物具有至少95%類似度評分的化合物或其醫藥上可接受之形式。
本文所揭示之方法可包括向該個體投與有效量之墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式。
本文所揭示之方法可包括向該個體投與有效量之衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物或其醫藥上可接受之形式或與衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物具有至少95%類似度評分的化合物或其醫藥上可接受之形式。
本文所揭示之方法可包括向該個體投與有效量之訶子提取物或其醫藥上可接受之形式。
本文所揭示之方法可包括向該個體投與有效量之衍生自、組成或純化自訶子提取物之化合物或其醫藥上可接受之形式或與衍生自、組成或純化自訶子提取物之化合物具有至少95%類似度評分的化合物或其醫藥上可接受之形式。
本發明可通常與提取物及衍生自、組成或純化自提取物之化合物相關。應理解，與衍生自、組成或純化自提取物之化合物具有至少95%類似度評分(例如至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%、至少99.9%、至少99.95%、至少99.99%、至少99.995%或至少99.999%)之化合物可用於如本文所闡述之任何組合物中。
不期望受限於理論，據信，投與本文所揭示之組合物使得可抑制粒線體DNA拷貝數或濃度降低、抑制粒線體DNA耗乏、抑制粒線體DNA降解或前述各項之組合。不期望受限於理論，據信，投與本文所揭示之組合物使得可誘導粒線體生物生成及/或改善粒線體功能。
根據某些態樣，投與本文所揭示之組合物使得可增加粒線體氧化磷酸化複合物之表現、增加粒線體氧化磷酸化複合物之穩定性及/或增加至少一種選自PGC-1a、TFAM、NRF-1及COXII之蛋白質之表現。
在某些態樣中，餘甘子提取物係衍生自餘甘果(亦稱為正油柑( Phyllanthus emblica )、印度醋栗(Indian gooseberry)或其北印度名稱阿姆拉(Amla))。來自餘甘果之此一提取物可視需要衍生自植物之任何部分。舉例而言，提取物可衍生自餘甘果之莖部分、果實部分或莖部分及果實部分。在製備此一提取物時，餘甘果可以粉末狀形式提供並使用業內已知之化學溶劑(例如(但不限於)水性乙酸乙酯、乙醇及甲醇)提取。可使用本文所揭示之其他溶劑或賦形劑。在某些實例性實施例中，化學溶劑可為甲醇。
在某些態樣中，餘甘子提取物或衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物之有效量為1 mg至100 mg，例如1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或100 mg。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物係單寧之分解產物，其中餘甘子提取物視情況如上文所闡述。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物係鞣花單寧。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物係餘甘子素A、餘甘子素B、石榴皮葡萄糖酸鞣質、赤芍素及/或訶子酸。
在某些態樣中，化合物係鞣花單寧或與鞣花單寧具有至少95%類似度評分之化合物。實例性鞣花單寧及與該等鞣花單甯具有高類似度評分之化合物列示於表1中。與鞣花單甯具有高類似度評分之其他化合物在本發明範圍內。 表 1：鞣花單寧及與鞣花單甯具有高類似度評分之化合物
鞣花單寧 與鞣花單甯具有高類似度評分之化合物
餘甘子素b 丁香英(Eugeniin)
餘甘子素a 1,2,3,4-四-O-沒食子醯基-α-D-葡萄糖
餘甘子素a 1,2,3,6-四沒食子醯基葡萄糖
餘甘子素b 石榴葉鞣質
餘甘子素a 3,4,5-三羥基苯甲酸4-羥基-3,5-雙(3,4,5-三羥基苯甲醯基氧基)-6-[(3,4,5-三羥基苯甲醯基氧基)甲基]噁烷-2-基酯
餘甘子素b 石榴皮鞣素(Punicalin)
餘甘子素a 趕黃草苷(Thonningianin) A
餘甘子素a 沙利酸(Sagerinic Acid)
餘甘子素b 木麻黃素(Casuariin)
餘甘子素a 野黑櫻苷(Prunasin) 2',3',4',6'-四-O-沒食子酸酯
餘甘子素b 表沒食子兒茶素-(4β-＞8)-表沒食子兒茶素-3-O-沒食子酸酯
餘甘子素b 阿朱那(Arjuna)
餘甘子素a 海馬西德(Hyemaloside) A
餘甘子素b 特拉旁(Trapain)
餘甘子素a 4-[3,4-二羥基-5-(3,4,5-三羥基苯甲醯基氧基)苯甲醯基氧基]-1-羥基-3,5-雙(3,4,5-三羥基苯甲醯基氧基)環己烷-1-甲酸
餘甘子素a 五沒食子醯基葡萄糖
餘甘子素a 楊梅黃酮(Myricetin) 3-(2'',3''-二沒食子醯基鼠李糖苷)
餘甘子素b 三葉甙(Trilobatin) G
餘甘子素b 旌節花素(Stachyurin)
餘甘子素a 優單寧(Eutannin)
餘甘子素b 趕黃草苷A
餘甘子素b 栗木鞣花素(Castalagin)
餘甘子素b 卡蘇阿克亭(Casuarictin)
餘甘子素a 雲南丹參酸(Yunnaneic Acid) G
餘甘子素a 香茶菜素(Rabdosiin)
餘甘子素b 3,4,5-三羥基苯甲酸2-(3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-8-[3,5,7-三羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基]-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基酯
餘甘子素b 楓楊寧(Pterocaryanin) C
餘甘子素b 特卡泰恩(Tercatain)
餘甘子素a 特拉旁
餘甘子素b 新嗩呐草素(Tellimagrandin) I
餘甘子素b 沙利酸
餘甘子素b 帕艾阿寧(Paeonianin) E
餘甘子素a 2-(3-{[1-羧基-2-(3,4-二羥基苯基)乙氧基]羰基}-2- (3,4-二羥基苯基)-7,8-二羥基-1,2-二氫萘-1- 羰基氧基)-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸
餘甘子素a 3,4,5-三羥基苯甲酸2-{[2-(3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-4-側氧基-4H-𠳭烯-3-基]氧基}-4,5-二羥基-6-[(3,4,5-三羥基苯甲醯基氧基)甲基]噁烷-3-基酯
餘甘子素a 雷姆林(Remurin) B
餘甘子素a 阿朱那
餘甘子素a 5-羥基阿魏醯基-Coa
餘甘子素a 老鸛草素酸(Geraniinic Acid) B
餘甘子素a 木麻黃素
餘甘子素a 丁香英
餘甘子素a 芥子醯基-Coa
餘甘子素b 老鸛草素
餘甘子素a 阿魏醯基-Coa
餘甘子素a 巴拉諾坦寧(Balanophotannin) A
餘甘子素b 6-(4-{7-[(6-羧基-3,4,5-三羥基噁烷-2-基)氧基]-5-羥基-4- 側氧基-4H-𠳭烯-2-基}苯氧基)-5-[(6-羧基-4,5-二羥基-3- {[3-(4-羥基苯基)丙-2-烯醯基]氧基}噁烷-2-基)氧基]-3,4- 二羥基噁烷-2-甲酸
餘甘子素a 訶黎勒酸
餘甘子素b 優單寧
餘甘子素b 巴拉諾坦寧A
餘甘子素b 楊梅黃酮3-(2'',3''-二沒食子醯基鼠李糖苷)
餘甘子素b 普拉米星(Pradimicin) C
餘甘子素b 5,5''-雙- [2,3-二羧基-6,7-二羥基-1-(3',4'-二羥基苯基)- 1,2-二氫萘]
餘甘子素a 旌節花素
餘甘子素a 石榴葉鞣質
餘甘子素b 愷木素(Alnusiin)
餘甘子素b 葉下珠鞣質(Phyllanthusiin) D
餘甘子素a 咖啡醯基-Coa
在某些態樣中，化合物係訶子酸或與訶子酸(下式I)具有至少95%類似度評分之化合物。與訶子酸具有高類似度評分之實例性化合物列示於表2中並根據其COCONUT資料庫ID (Steinbeck小組，University Friedrich-Schiller, Jena, Germany)來鑑別。
式I (訶子酸)：
Figure 02_image001
表 2：與訶子酸具有高類似度評分之化合物。
COCONUT 資料庫之化合物編號 結構
CNP0285899
Figure 02_image003
CNP0059074
Figure 02_image005
CNP0343660
Figure 02_image007
CNP0139083
Figure 02_image009
CNP0041318
Figure 02_image011
CNP0422373
Figure 02_image013
CNP0415802
Figure 02_image015
CNP0070782
Figure 02_image017
CNP0102046
Figure 02_image019
CNP0098207
Figure 02_image021
CNP0026197
Figure 02_image023
CNP0326396
Figure 02_image025
CNP0384812
Figure 02_image027
CNP0024232
Figure 02_image029
CNP0070582
Figure 02_image031
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物係經1至5個羥基及視情況1至3個O-(C 1-C 5烷基)或O-(C 1-C 5烯基)取代之苯甲酸。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物係經1至3個羥基及視情況1至2個O-(C 1-C 5烷基)或O-(C 1-C 5烯基)取代之苯甲酸。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物係經-CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0至5)及1至5個羥基取代之苯。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物係經-CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0至5)及1至3個羥基取代之苯。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物係經-CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0)及1至3個羥基取代之苯。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物係五倍子酸、香草酸、綠原酸、咖啡酸、丁香酸、香豆酸、槲皮素、餘甘子素A、餘甘子素B、石榴皮葡萄糖酸鞣質、赤芍素、石榴葉鞣質、菲拉比鄰、堪非黃酮醇、土耳其鞣酸、訶子酸、訶黎勒酸、安石榴甙或任一前述物質之代謝物。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物係抗壞血酸或檸檬酸。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物係五倍子酸、香草酸、綠原酸、咖啡酸、丁香酸、香豆酸、槲皮素、維他命C或任一前述物質之代謝物。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物係五倍子酸或與五倍子酸具有至少95%類似度評分之化合物。
在某些態樣中，組合物中之活性劑係五倍子酸。活性劑可為或包括鞣花單寧。活性劑可為或包括餘甘子素A、餘甘子素B、石榴皮葡萄糖酸鞣質、赤芍素及/或訶子酸。
根據某些實施例，組合物可包括經一或多種作為餘甘子提取物之組分之化合物強化之餘甘子提取物。餘甘子提取物之化合物組分或餘甘子提取物之化合物組分之組合可經純化，例如至少80%純化、至少85%純化、至少90%純化、至少95%純化、至少98%純化、至少99%純化、至少99.9%純化、至少99.99%純化或至少99.999%純化。
在某些態樣中，有效量之衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物(視情況有效量之組合物之活性劑)為1 mg至100 mg (例如1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或100 mg)衍生自、組成或純化自餘甘子提取物之化合物。
在某些態樣中，墨角藻提取物係衍生自水疱墨角藻、齒緣墨角藻、螺旋墨角藻或桂衣墨角藻。在某些態樣中，墨角藻提取物係衍生自水疱墨角藻。此一提取物可視需要衍生自藻類之任何部分。在製備此一提取物時，水疱墨角藻、齒緣墨角藻、螺旋墨角藻或桂衣墨角藻可以粉末狀形式提供並使用業內已知之化學溶劑(例如(但不限於)水性乙酸乙酯、乙醇及甲醇)提取。可使用本文所揭示之其他溶劑或賦形劑。在某些實例性實施例中，化學溶劑可為甲醇。
在某些態樣中，有效量之墨角藻提取物為1 mg至100 mg提取物，例如1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或100 mg墨角藻提取物。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物係單寧之分解產物。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物係鞣花單寧。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物係墨角藻聚醣。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物係經1至5個羥基及視情況1至3個O-(C 1-C 5烷基)或O-(C 1-C 5烯基)取代之苯甲酸。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物係經1至3個羥基及視情況1至2個O-(C 1-C 5烷基)或O-(C 1-C 5烯基)取代之苯甲酸。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物係經-CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0至5)及1至5個羥基取代之苯。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物係經-CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0至5)及1至3個羥基取代之苯。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物係經-CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0)及1至3個羥基取代之苯。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物係五倍子酸、香草酸、綠原酸、咖啡酸、丁香酸、香豆酸或任一前述物質之代謝物。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物係五倍子酸。
在某些態樣中，組合物中之活性劑係五倍子酸或與五倍子酸具有至少95%類似度評分之化合物。在某些態樣中，組合物中之活性劑係訶子酸或與訶子酸具有至少95%類似度評分之化合物(例如參見上表2)。活性劑可為或包括鞣花單寧或與鞣花單寧具有至少95%類似度評分之化合物(例如參見上表1)。活性劑可為或包括墨角藻聚醣或與墨角藻聚醣具有至少95%類似度評分之化合物。
根據某些實施例，組合物可包括經一或多種作為墨角藻提取物之組分之化合物強化之墨角藻提取物。墨角藻提取物之化合物組分或墨角藻提取物之化合物組分之組合可經純化，例如至少80%純化、至少85%純化、至少90%純化、至少95%純化、至少98%純化、至少99%純化、至少99.9%純化、至少99.99%純化或至少99.999%純化。
在某些態樣中，有效量之衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物(視情況有效量之組合物之活性劑)為1 mg至100 mg (例如1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或100 mg)衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物。
在某些態樣中，訶子提取物係衍生自絨毛訶子、喬木狀欖仁或氮肥型態對欖李。在某些態樣中，訶子提取物係衍生自絨毛訶子。此一提取物可視需要衍生自植物之任何部分。在製備此一提取物時，絨毛訶子、喬木狀欖仁或氮肥型態對欖李可以粉末狀形式提供並使用業內已知之化學溶劑(例如(但不限於)水性乙酸乙酯、乙醇及甲醇)提取。可使用本文所揭示之其他溶劑或賦形劑。在某些實例性實施例中，化學溶劑可為甲醇。
在某些態樣中，有效量之訶子提取物為1 mg至100 mg提取物，例如1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或100 mg 訶子提取物。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自訶子提取物之化合物係單寧之分解產物。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自訶子提取物之化合物係鞣花單寧。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自訶子提取物之化合物係訶子酸。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自訶子提取物之化合物係經1至5個羥基及視情況1至3個O-(C 1-C 5烷基)或O-(C 1-C 5烯基)取代之苯甲酸。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自訶子提取物之化合物係經1至3個羥基及視情況1至2個O-(C 1-C 5烷基)或O-(C 1-C 5烯基)取代之苯甲酸。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自訶子提取物之化合物係經-CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0至5)及1至5個羥基取代之苯。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自訶子提取物之化合物係經-CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0至5)及1至3個羥基取代之苯。在某些態樣中，衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物係經-CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0)及1至3個羥基取代之苯。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自訶子提取物之化合物係訶子酸、土耳其鞣酸、五倍子酸、鞣酸、安石榴甙、訶黎勒酸或任一前述物質之代謝物。
在某些態樣中，衍生自、組成或純化自墨角藻提取物之化合物係訶子酸。
在某些態樣中，組合物中之活性劑係訶子酸或與訶子酸具有至少95%類似度評分之化合物(例如參見上表2)。活性劑可為或包括鞣花單寧或與鞣花單寧具有至少95%類似度評分之化合物(例如參見上表1)。
根據某些實施例，組合物可包括經一或多種作為訶子提取物之組分之化合物強化之訶子提取物。訶子提取物之化合物組分或訶子提取物之化合物組分之組合可經純化，例如至少80%純化、至少85%純化、至少90%純化、至少95%純化、至少98%純化、至少99%純化、至少99.9%純化、至少99.99%純化或至少99.999%純化。
在某些態樣中，有效量之衍生自、組成或純化自訶子提取物之化合物(視情況有效量之組合物之活性劑)為1 mg至100 mg (例如1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg或100 mg)衍生自、組成或純化自訶子提取物之化合物。
前述方法及任一態樣可包括投與包括有效量之兩種或更多種餘甘子提取物或餘甘子提取物之化合物組分、有效量之墨角藻提取物或墨角藻提取物之化合物組分及有效量之訶子提取物或訶子提取物之化合物組分的組合物。根據某些實施例，兩種或更多種餘甘子提取物或餘甘子提取物之化合物組分、墨角藻提取物或墨角藻提取物之化合物組分及訶子提取物或訶子提取物之化合物組分可在治療疾病或病狀時提供協同效應。
本文所揭示之組合物可包括以下各項中之一或多者或經其強化：餘甘子提取物或餘甘子提取物之化合物組分、墨角藻提取物或墨角藻提取物之化合物組分、訶子提取物或訶子提取物之化合物組分、BAMLET 10、BAMLET 50、阿魏酸、槲皮素、尿石素A、紫檀芪、阿卡地新(acadesine)、恩貝酸(embelin)、EGCG、聖草次苷、五倍子酸、戈姆辛(gomsin) A、葉黃素、木犀草素、NAD、芸香苷、玉米黃素及褪黑激素。
前述方法及任一態樣可進一步包括以下步驟中之一或多者：i)鑑別需要治療之個體；及(ii)提供本發明化合物或包括本發明化合物之醫藥組合物。
在任一前述實施例及任一前述態樣中，在使用術語「預防」時，該術語可係指至少部分抑制，例如10%抑制、20%抑制、30%抑制、40%抑制、50%抑制、60%抑制、70%抑制、80%抑制、90%抑制、95%抑制或大於95%抑制。
在任一前述實施例及任一前述態樣中，化合物或其醫藥上可接受之形式可單獨或作為醫藥組合物之一部分來投與。可藉由組合化合物溶液與醫藥上適宜之載劑來調配醫藥組合物。化合物溶液可包括1 mg至1,000 mg化合物，例如10 mg至600 mg、20 mg至500 mg、30 mg至200 mg、50 mg至100 mg或1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1,000 mg化合物。
化合物及醫藥上適宜之載劑可以1:5至5:1之比率來組合。醫藥組合物可經調配以具有1 mg/ml至1,000 mg/ml化合物之濃度，例如10 mg/ml至600 mg/ml、20 mg/ml至500 mg/ml、30 mg/ml至200 mg/ml、50 mg/ml至100 mg/ml或1 mg/ml、5 mg/ml、10 mg/ml、20 mg/ml、30 mg/ml、40 mg/ml、50 mg/ml、60 mg/ml、70 mg/ml、80 mg/ml、90 mg/ml、100 mg/ml、200 mg/ml、300 mg/ml、400 mg/ml、500 mg/ml、600 mg/ml、700 mg/ml、800 mg/ml、900 mg/ml或1,000 mg/ml化合物。
醫藥組合物可經調配以具有0.01%至2%化合物之濃度，例如0.01%、0.02%、0.05%、0.1%、0.2%、0.5%、1%或2%化合物。
醫藥組合物可經調配以具有2.5 µM至50 µM化合物之濃度，例如2.5 µM、5 µM、10 µM、25 µM或50 µM化合物。醫藥組合物可經調配以具有50 µM至500 µM化合物之濃度，例如50 µM、100 µM¸ 200 µM¸ 300 µM、400 µM或500 µM化合物。
醫藥組合物可經調配以具有2.5 µM至50 µM化合物之濃度，例如2.5 µg/L、5 µg/L、10 µg/L、25 µg/L或50 µg/L化合物。醫藥組合物可經調配以具有50 µg/L至500 µg/L化合物之濃度，例如50 µg/L、100 µg/L、200 µg/L、300 µg/L、400 µg/L或500 µg/L化合物。
在任一前述實施例及任一前述態樣中，化合物或醫藥上可接受之形式其可單獨或作為美容組合物之一部分來投與。可藉由組合化合物溶液與美容上適宜之載劑來調配美容組合物。化合物溶液可包括1 mg至1,000 mg化合物，例如10 mg至600 mg、20 mg至500 mg、30 mg至200 mg、50 mg至100 mg或1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、90 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg或1,000 mg化合物。
化合物及美容上適宜之載劑可以1:5至5:1之比率來組合。美容組合物可經調配以具有1 mg/ml至1,000 mg/ml化合物之濃度，例如10 mg/ml至600 mg/ml、20 mg/ml至500 mg/ml、30 mg/ml至200 mg/ml、50 mg/ml至100 mg/ml或1 mg/ml、5 mg/ml、10 mg/ml、20 mg/ml、30 mg/ml、40 mg/ml、50 mg/ml、60 mg/ml、70 mg/ml、80 mg/ml、90 mg/ml、100 mg/ml、200 mg/ml、300 mg/ml、400 mg/ml、500 mg/ml、600 mg/ml、700 mg/ml、800 mg/ml、900 mg/ml或1,000 mg/ml化合物。
在前述任一方法及任一態樣中，本文所闡述之化合物呈醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之形式。此一化合物可調配為醫藥上可接受之鹽(例如酸加成鹽)及其複合物。該等鹽之製劑可因改變藥劑之物理特徵而不防止其生理效應而促進藥理學應用。物理性質之有用改變之實例包含(但不限於)增加溶解性以有利於投與較高濃度之化合物。
在前述任一方法及任一態樣中，經局部、經靜脈內、經腹膜腔內、非經腸、經肌內、經口或經由呼吸道來投與本文所闡述之化合物或提取物。在前述任一方法及任一態樣中，經局部投與化合物或提取物。
可在局部(例如在疾病或病狀之局部部位處)投與本文所闡述之化合物或提取物。本文所闡述之化合物或提取物可經調配以供局部投與，例如投與疾病或病狀之靶部位。可全身性投與本文所闡述之化合物或提取物。全身性投與可為(例如)局部、靜脈內、腹膜腔內、非經腸、肌內、口服或經由呼吸道。本文所闡述之化合物或提取物可經調配以供全身性投與。
在前述任一方法及任一態樣中，個體動物係脊椎動物。在前述任一方法及任一態樣中，個體係哺乳動物。在前述任一方法及任一態樣中，個體係人類。在前述任一方法及任一態樣中，個體係非人類哺乳動物，例如齧齒類動物，例如小鼠。
在一些態樣中，個體可為雌性。在一些態樣中，個體可為雄性。個體可表徵為下列民族/種族中之一者：亞洲人、黑人或非裔美國人、西班牙人或拉丁美洲人、白人或多種族人。個體可具有自I至IV之費氏量表(Fitzpatrick Scale)評分。個體之年齡可小於1歲或1-5、5-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60歲或超過60歲。
在前述任一方法及任一態樣中，以有效量來投與化合物或提取物。適宜有效量更詳細地闡述於本文中。在前述任一方法及任一態樣中，以治療有效量來投與化合物或提取物。在前述任一方法及任一態樣中，投與步驟可包括根據療程投與單一劑量之化合物或提取物(其中該劑量可含有有效量)。在前述任一方法及任一態樣中，投與步驟可包括根據療程投與一個以上劑量之化合物或提取物(其中一或多個劑量可含有有效量)。在療程期間投與之每一劑量中之化合物或提取物之量未必相同。舉例而言，投與步驟可包括在療程期間投與至少一個負載劑量及至少一個維持劑量。投藥更詳細地闡述於本文中。
化合物可作為防治性治療劑來投與。化合物可作為美容或治療性治療劑來投與。
在一些態樣中，個體中所治療之至少一種皺紋可包括細紋、表面紋或深皺紋。投與之量及/或頻率可足以降低個體之皺紋外觀(例如嚴重程度)。投與之量及/或頻率可足以降低個體之皺紋寬度。投與之量及/或頻率可足以降低個體之皺紋長度。投與之量及/或頻率可足以降低個體之皺紋深度。
在一些態樣中，個體中所治療之脫髮可包括完全脫髮、部分脫髮、雄性/雌性禿頂、髮際線後退、毛髮稀疏或生長期毛囊量降低。投與之量及/或頻率可足以增加個體之毛髮體積或長度之外觀。投與之量及/或頻率可足以增加個體之生長期毛囊之量。量及/或頻率可足以誘導個體之休眠毛囊之毛髮生長。投與之量及/或頻率可足以降低脫髮之出現。投與之量及/或頻率可足以降低個體之過渡或靜止期毛囊之量。量及/或頻率可足以降低個體之休眠毛囊之量。
本文所揭示之化合物可用於各種應用中，例如美容及/或治療應用。可以用於預期應用(例如美容或治療應用)之有效量來投與化合物。在一些實施例中，組合物可包括足以具有期望美容效應之濃度或量(例如有效量)之化合物。在一些實施例中，組合物可包括足以具有期望治療效應之濃度或量(例如有效量)之化合物。
投與之量及/或頻率可足以誘導粒線體生物生成。投與之量及/或頻率可足以治療、抑制以下各項中之至少一者或預防其進展：粒線體功能障礙、與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀、與粒線體功能障礙有關之衰老相關性慢性病狀或其症狀及/或能階或生活力降低。投與之量及/或頻率可足以改良定性量表上之參數評分，如由個體或臨床分級員所分級。定性量表可包括下列類別：無(最佳可能狀況)、輕度、中等、嚴重(最壞可能狀況)。定性量表可係指感知或實際之能階及/或生活力。
投與之量及/或頻率可足以治療、抑制以下個體之各項中之至少一者或預防其進展：結疤(例如與曬傷、褥瘡、創傷、發炎性病灶或燒傷相關之疤痕)、皮膚增厚(例如瘢痕瘤結疤)、破裂、裂傷、雞眼、皮脂分泌、皮膚增厚、皺紋、日斑、皮贅、暗斑、妊娠紋、蜘蛛靜脈、靜脈曲張、老人斑或毛孔外觀。投與之量及/或頻率可足以治療、抑制脫髮或預防其進展。投與之量及/或頻率可足以減輕、抑制與個體皮膚有關之色斑或褪色(例如白斑病或發炎後色素沉著過度)或預防其進展。投與之量及/或頻率可足以減輕、抑制與個體皮膚有關之雀斑或預防其進展。投與之量及/或頻率可足以促進與個體皮膚有關之堅實性、水合作用、彈性、光澤、色調均勻性、視覺平滑性或觸覺平滑性。
投與之量及/或頻率可足以改良或減小格裡菲斯氏10點量表(Griffiths’ 10-point scale)上之參數評分，如由個體或臨床分級員根據下列醫學定義所分級(其中視需要指定半點評分以準確地闡述皮膚狀況)： 0 =無(最佳可能狀況) 1 - 3 =輕度 4 - 6 =中等 7 - 9 =嚴重(最壞可能狀況)。
實例性參數包含油滑外觀(光澤及手感)，其中0 =無光澤、外觀平淡/無光彩且9 =光澤強烈/外觀油滑；毛孔外觀，其中0 =毛孔較小、緊湊、幾乎看不到且9 =毛孔較大、明顯；光澤，其中0 =外觀明亮、鮮豔且9 =外觀暗淡/無光彩及或蠟黃；色斑，其中0 =無色斑/透明且9 =皮膚出現斑點；皮膚色調(色彩)均勻性，其中0 =皮膚色彩均勻、健康且9 =外觀不均勻、褪色；視覺平滑性，其中0 =皮膚紋理之外觀平滑、均勻且9 =皮膚紋理之外觀粗糙、不均勻；及觸覺平滑性，其中0 =皮膚紋理之觸感平滑、均勻且9 =皮膚紋理之觸感粗糙、不均勻。評分可改良或減小9點、8點、7點、6點、5點、4點、3點、2點或1點。
在一些態樣中，投與有效量之化合物可限制或抑制個體之皮膚層之皮膚完整性損傷。投與有效量之化合物可預防個體之皮膚層之不期望形態變化。投與有效量之化合物可減緩在個體中自與皮膚層有關之第一形態、結構或基質特徵進展相關第二形態、結構或基質特徵。在一些態樣中，皮膚層可係關於個體之表皮(例如角質層、透明層、顆粒層、棘層或基底層)、基底膜、真皮-表皮接合部、真皮(例如乳突真皮層、網狀真皮層或構成真皮之任何血管系統)或皮下層(例如皮下脂肪層)。
在一些態樣中，投與有效量之化合物可限制或抑制以下各項中之至少一者：粒線體功能障礙、與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀、與粒線體功能障礙有關之衰老相關性慢性病狀或其症狀及/或能階或生活力降低。舉例而言，有效量之化合物可減緩以下各項中之至少一者之進展：粒線體功能障礙、與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀、與粒線體功能障礙有關之衰老相關性慢性病狀或其症狀及/或能階或生活力降低。在一些實施例中，投與有效量之化合物可促進粒線體生物生成、粒線體功能及/或能階或生活力增加。
在一些態樣中，個體之皮膚可實質上未患病。個體之皮膚可實質上未受損。個體之皮膚可實質上不含發炎性病灶。個體之皮膚可實質上不含輕度至嚴重之破裂、裂傷或皺紋。個體之皮膚可實質上不含輕度至嚴重之疤痕(例如與曬傷、褥瘡、創傷、發炎性病灶或燒傷相關之疤痕)或妊娠紋。個體之皮膚可實質上不含輕度至嚴重之日斑、暗斑或老人斑。個體之皮膚可實質上不含輕度至嚴重之雞眼、皮膚增厚、皮贅或瘢痕瘤疤痕。個體之皮膚可實質上不含靜脈曲張或蜘蛛靜脈之外觀。個體之皮膚可實質上不含輕度至嚴重之毛孔外觀。個體之皮膚可實質上不含輕度至嚴重之蜂窩組織炎。
在一些態樣中，可在個體之疾病或病狀發作之前投與化合物。可在個體之疾病或病狀發生期間投與化合物。可在個體之疾病或病狀至少部分減輕後投與化合物。可因應於粒線體功能障礙或衰老相關性病狀之觸發或警告徵象來投與化合物，例如衰老、過早衰老、習慣性睡眠條件、習慣性睡眠姿勢、習慣性面部表情、體重減輕、紫外(UV)光暴露、使用化學或治療藥劑(例如化學療法及/或輻射療法)之治療、吸煙、失水或浸泡。個體可(例如)基於年齡、種族、皮膚類型、眼色、習慣或遺傳性而易患粒線體功能障礙病狀。方法可進一步包括確定是否個體需要治療。包括化合物之組合物可另外包括保濕劑、除臭劑、香水、著色劑、拒蟲劑、清潔劑或UV阻斷劑。組合物可包含微球體或微膠囊。
組合物可經調配以供立即釋放或延長釋放。組合物可經調配以供受控或持續釋放。舉例而言，組合物可經調配以在6小時、12小時、18小時、24小時、36小時、48小時或更長時間之時段內持續釋放。
個體可表徵為具有正常粒線體功能。個體可表徵為具有較低粒線體功能。個體可表徵為經歷過早衰老或過早衰老症狀。在某些實施例中，個體可之特徵可在於以下各項中之一或多者：皮膚中之發炎性表型、粒線體蛋白表現改變、粒線體氧化磷酸化複合物之表現降低、粒線體氧化磷酸化複合物之穩定性降低、皮膚之膠原含量降低、表皮厚度增加、表皮增生增加、棘皮病、角化過度症、至少一種基因選自由NF-κB、COX-2、INF-β1、CCL5、MMP1、MMP2、MMP9、MMP13、IGF1R、VEGF及MRPS5組成之群之表現增加、至少一種選自由TIMP1、KLOTHO、COL1A1、MTCO2、TFAM及VDAC組成之群之基因之表現降低及皮膚中之發炎性浸潤增加。個體可表徵為具有至少一種選自PGC-1a、TFAM、NRF-1及COXII之蛋白質之表現有所降低。
在一些態樣中，方法可進一步包括向個體投與第二量之化合物。可投與第二量以作為相同調配物之第二劑量。可以另一調配物來投與第二量。可以另一調配物藉由相同投與途徑(例如局部溶液或油)使用洗髮露、護髮素、噴霧、乳霜、凝膠、沐浴露、肥皂或洗劑來投與第二量。可藉由另一投與途徑來投與第二量，舉例而言，每一量可經局部、非經腸或經腸獨立投與。
在一些態樣中，方法可進一步包括向個體投與第二化合物。第二化合物可為相同提取物之組分化合物。第二化合物可為另一提取物之組分化合物。第二化合物可為與第一化合物具有至少95%類似度評分之化合物。可以相同調配物來投與第二化合物。可以另一調配物來投與第二化合物。
可作為組合療法之一部分來投與化合物。該方法可進一步包括投與第二治療與化合物之組合。可在開始第二治療之前投與化合物一定時間段。化合物可與第二治療同時投與。可在停止第二治療後投與化合物一定時間段。可經由替代投與模式投與第二治療。第二治療可為美容及/或治療性治療。
化合物可與經批準以治療或常用於治療疾病或病狀或其症狀之第二藥劑(例如美容或治療劑)組合投與。
化合物可與咖啡因(caffeine)、B維他命(例如B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9及/或B12)、維他命C、鐵、鎂及/或鋅組合投與。
化合物可與以下各項組合投與：UV阻斷劑、保濕劑、防曬劑、抗皺霜、類視色素、α-羥基酸、β-羥基酸、角鯊烯、抗氧化劑、維A酸(tretinoin)、醣胺聚醣(GAG)、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、氫醌、曲酸、L-抗壞血酸、甘草提取物、N-乙醯基葡萄糖胺、菸鹼醯胺、角鯊烯、大豆、真皮填充劑或注射劑(例如透明質酸或氫氧磷灰石鈣)、肉毒桿菌毒素、雷射磨皮程序、超音波療法、化學剝離(例如羥乙酸剝離)、三氯乙酸或水楊酸或皮膚摩擦術程序。
化合物可與抗氧化劑組合投與。實例性抗氧化劑包含CoQ10、維他命C、維他命E、類胡蘿蔔素(例如β-胡蘿蔔素)、礦物質(例如硒及錳)、麩胱甘肽、硫辛酸、類黃酮、β類黃酮、酚、多酚、植物雌激素、米托喹醇(mitoquinol)甲磺酸酯及泛醌。
墨角藻化合物可與餘甘子提取物或餘甘子提取物之化合物組分組合投與。墨角藻化合物可與訶子提取物或訶子提取物之化合物組分組合投與。餘甘子化合物可與墨角藻提取物或墨角藻提取物之化合物組分一起投與。餘甘子化合物可與訶子提取物或訶子提取物之化合物組分一起投與。根據某些實施例，餘甘子化合物、墨角藻化合物及訶子化合物中之兩者或更多者之組合可在治療疾病或病狀時提供協同效應。
根據一或多個實施例，可將有效量之化合物投與個體之面部。根據一或多個實施例，可將化合物投與個體之頭皮。根據一或多個實施例，可將化合物投與個體之身體。舉例而言，可將化合物施加至個體之以下部位中之一或多者處：前額、眼部區域、頸、頭皮、頭部、肩、臂、手、腿、腋下、軀幹、胸、腳、膝蓋、踝、背部、臀部或生殖器。
劑量及投與根據該等方法，以有效量將本發明化合物投與個體(或與個體之細胞接觸)。
在某些實施例中，本發明化合物之治療有效量介於約0.05 mg/kg/天至約50 mg/kg/天之間。在某些實施例中，有效量介於約0.05 mg/kg/天至約40 mg/kg/天之間。在某些實施例中，有效量介於約0.05 mg/kg/天至約30 mg/kg/天之間。在某些實施例中，有效量介於約0.05 mg/kg/天至約20 mg/kg/天之間。在某些實施例中，有效量介於約0.05 mg/kg/天至約10 mg/kg/天之間。在某些實施例中，有效量介於約0.05 mg/kg/天至約8 mg/kg/天之間。在某些實施例中，有效量介於約0.05 mg/kg/天至約6 mg/kg/天之間。在某些實施例中，有效量介於約0.05 mg/kg/天至約4 mg/kg/天之間。在某些實施例中，有效量介於約0.05 mg/kg/天至約3 mg/kg/天之間。在某些實施例中，有效量介於約0.05 mg/kg/天至約2 mg/kg/天之間。在某些實施例中，有效量介於約0.05 mg/kg/天至約1 mg/kg/天之間。在某些實施例中，有效量介於約0.05 mg/kg/天至約0.8 mg/kg/天之間。在某些實施例中，有效量介於約0.05 mg/kg/天至約0.6 mg/kg/天之間。在某些實施例中，有效量介於約0.05 mg/kg/天至約0.4 mg/kg/天之間。在某些實施例中，根據療程投與上述每天量且可每天以單一劑量或1個以上劑量來投與。上述每天量可根據療程投與並每天以一個劑量(q.d.)或兩個劑量(b.i.d.)來投與，其中每一劑量中之本發明化合物之量未必相同。
在某些實施例中，根據療程投與每一劑量。如本文中所使用，術語「劑量」係指在既定時間點根據療程投與之本發明化合物之量。舉例而言，若本發明化合物之療程係持續7天之b.i.d (每天投與2次)，則第1-7天中之每一者中之兩個投與各自包括投與本發明化合物之劑量(每天2個劑量)。在某些實施例中，根據療程按q.d. (每天投與1次)投與劑量。在某些實施例中，根據療程按b.i.d.投與劑量。在某些實施例中，根據療程按t.i.d. (每天投與三次)投與劑量。
當在既定日期根據療程投與2個或更多個劑量時，根據療程投與之每一劑量可含有相同量之本發明化合物，或根據療程投與之一或多個劑量可與根據療程投與之另一劑量相比含有較大或較小量之本發明化合物。舉例而言，若本發明化合物之療程係持續7天之b.i.d，則在第1天投與之第一劑量可含有第一量(亦即2 mg/kg)且在第1天投與之第二劑量可含有第二量(亦即0.5 mg/kg)。作為另一實例，若本發明化合物之療程係持續7天之b.i.d，則在第1天投與之第一劑量可含有第一量(亦即2 mg/kg)，在第1天投與之第二劑量可含有第二量(亦即0.5 mg/kg)，在第2-4天中之每一者中投與之兩個劑量可含有第二量，且在第5-7天中之每一者中投與之兩個劑量可含有第三量(亦即1 mg/kg)。
劑量可進一步分成子劑量。任何既定劑量可以單一單位劑型或一個以上單位劑型來遞送。舉例而言，藉由IV投與給予之劑量可提供為單一IV輸注(亦即單一5 mg/kg IV輸注)，或提供為兩個或更多個相繼投與之IV輸注(亦即兩個2.5 mg/kg IV輸注)。另外，子劑量可為(例如)諸多鬆散間隔之離散投與，例如來自吹入器之多個吸入、施加至眼睛之複數個滴劑或用於口服投與之多個錠劑。
在某些實施例中，在療程期間投與一個以上劑量之本發明化合物。因此，在本文所闡述之方法中，該等方法可包括在療程期間投與多個劑量。在某些實施例中，療程可介於數月至數年之間。在某些實施例中，療程可介於2天至1個月、2天至3週、2天至2週或2天至1週之間。在某些實施例中，療程可介於1年至20年之間或更長。在某些實施例中，在療程期間每天遞送劑量至少1次(亦即1至3次)。在某些實施例中，在療程期間並不每天投與劑量(舉例而言，在療程期間每隔一天、每隔兩天、每週或每月每天投與劑量至少1次)。另外，每一劑量中之本發明化合物之量未必相同，如上文所論述。在某些前述實施例中，一或多個劑量或所有劑量含有有效量之本發明化合物。
在一實施例中，療程可包括投與至少一個劑量作為負載劑量且投與至少一個劑量作為維持劑量，其中負載劑量所含之本發明化合物之量大於維持劑量(例如(但不限於) 2至10倍)。在此實施例之一態樣中，首先以單一投與或一個以上投與來投與負載劑量，隨後在剩餘療程中投與一或多個維持劑量。舉例而言，對於持續10年之每週q.d.之療程而言，可在療程之第1週投與3 mg/kg之負載劑量作為第一劑量，隨後在剩餘療程中每週投與0.5 mg/kg之維持劑量。另外，負載劑量可作為並非在療程期間投與之第一劑量之劑量來給予。舉例而言，負載劑量可作為一週之第一劑量且作為一或多個其他週(例如第10及20週)之劑量來投與。
在一實施例中，療程可包括投與調配成第一組合物之第一劑量並投與至少一個調配成第二組合物之第二或後續劑量。第一組合物及第二組合物可為相同調配物。第一組合物及第二組合物可為不同調配物。
醫藥、美容及 / 或膳食組合物提供包括一定量(例如有效量)之本發明化合物之醫藥組合物。在一實施例中，該等醫藥組合物含有治療有效量之本發明化合物。另外，其他活性劑可包含於該等醫藥組合物中。可基於擬治療之疾病或病狀來選擇擬包含之其他活性劑。
所揭示醫藥組合物可包括一或多種本發明化合物(單獨或與其他活性劑組合)以及醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑及/或以及美容上可接受之載劑及/或賦形劑。該等醫藥組合物可用以製造用於本文所闡述之方法中之藥劑。本發明化合物可以游離形式及以醫藥上可接受之形式(例如醫藥上可接受之鹽)來使用。
醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑及/或美容上可接受之載劑及/或賦形劑為熟習此項技術者所熟知。載劑及/或賦形劑之選擇部分地取決於特定化合物以及用於投與化合物組合物之特定方法。因此，存在本發明組合物之眾多種適宜調配物。下列方法及賦形劑僅係實例性且決不加以限制。適宜載劑及賦形劑包含溶劑(例如水、乙醇及丙二醇)、固體吸收劑及稀釋劑、表面活性劑、懸浮劑、製錠黏合劑、潤滑劑、矯味劑及著色劑。醫藥上及/或美容上可接受之載劑可包含聚合物及聚合物基質。可接受載劑之實例尤其包含羧甲基纖維素、結晶纖維素、甘油、阿拉伯樹膠、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、粉末、鹽水、海藻酸鈉、蔗糖、澱粉、滑石粉及水。通常，可接受載劑對於組合物中之活性劑在化學上為惰性且在使用條件下並無有害副效應或毒性。
表面活性劑(例如洗滌劑)亦適用於調配物中。表面活性劑之具體實例包含聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯及乙烯基吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露醇、甘油、山梨醇或山梨醇酐之聚氧乙烯化酯；卵磷脂或羧甲基纖維素鈉；或丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸酯及其他衍生物；陰離子表面活性劑，例如鹼性硬脂酸鹽、尤其硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨；硬脂酸鈣或三乙醇胺硬脂酸鹽；烷基硫酸鹽，尤其係月桂基硫酸鈉及鯨蠟基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉或二辛基磺代琥珀酸鈉；或脂肪酸，尤其係衍生自椰子油者；陽離子表面活性劑，例如式N+R'R''R'''R''''Y-之水溶性四級銨鹽，其中R基團係相同或不同之視情況羥基化烴基且Y-係強酸之陰離子(例如鹵化物、硫酸鹽及磺酸鹽陰離子)；鯨蠟基三甲基溴化銨係可使用之一種陽離子表面活性劑；式N+R'R''R'''之胺鹽，其中R基團係相同或不同之視情況羥基化烴基；十八烷基胺鹽酸鹽係可使用之一種陽離子表面活性劑，非離子表面活性劑，例如山梨醇酐之視情況聚氧乙烯化酯、尤其聚山梨醇酯80或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物、兩性表面活性劑(例如甜菜鹼之經取代月桂基化合物)。
實例性之醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑及/或美容上可接受之載劑及/或賦形劑包含水、二氧化矽、甘油、二甲基聚矽氧烷、丁二醇、戊二醇、乙氧基二甘醇、聚丙烯酸酯-13、五肽-34三氟乙酸鹽、聚異丁烯、溶血卵磷脂、菌類植物膠、支鏈澱粉、聚山梨醇酯20、亞丁香基丙二酸二乙基己基酯、辛二醇、硬脂酸甘油基酯、PEG-100硬脂酸鹽、鯨蠟硬脂醇、乳木果油(butyrospermum parkii (shea) butter)、乙醯基四肽-2、甜菜鹼、黑色素、乙酸生育酚基酯、生育酚、羥基苯乙酮、辛酸/癸酸三甘油酯、鯊肝醇、C12-15烷基苯甲酸酯、泛醇、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、黃原膠、乙基己基甘油、EDTA二鈉、丙二醇、辛二醇、山梨酸鉀、山梨酸及苯氧基乙醇。  如本發明中所闡述之本發明化合物及含有該等化合物之醫藥組合物可藉由任何可聯合醫藥使用之習用方法作為個別治療劑或與其他治療劑組合來投與。
在一實施例中，以有效量單獨或作為醫藥組合物之一部分來投與本發明化合物。當然，有效量及投與劑量端視已知因素而變化，例如特定藥劑之藥效動力學特性及其投與模式及途徑；接受者之年齡、健康狀況及體重；疾病狀態或病狀之嚴重程度及階段；同時治療之種類；治療頻率；及期望效應。
所投與化合物之總量亦取決於投與途徑、時刻及頻率以及可伴隨投與化合物及期望生理學效應之任何不良副效應之存在、性質及程度。熟習此項技術者應瞭解，各種病狀或疾病狀態、尤其慢性病狀或疾病狀態可能需要涉及多次投與之延長治療。
在該等醫藥或美容組合物中，本發明化合物通常以約0.5-95%重量(基於組合物之總重量)或約0.1-99.9%重量(基於組合物之總重量)之量存在。可作為單一治療之一部分來投與多個劑型。
活性劑可以固體劑型(例如膠囊、錠劑及粉劑)或以液體劑型(例如乳液、酏劑、糖漿及懸浮液)經腸投與。其亦可以無菌液體劑型非經腸投與。本發明化合物亦可經鼻內(滴鼻劑)或藉由吸入經由肺系統(例如藉由基於推進劑之計量吸入器或乾粉吸入裝置)來投與。其他劑型包含局部投與，例如經真皮投與、經由貼劑機制或軟膏。
適用於經腸或口服投與之調配物可為液體溶液，例如有效量之溶於稀釋劑(例如乳液、水、鹽水、緩衝溶液、嬰兒乳、其他適宜載劑或其組合)中之化合物。適用於經腸或經口投與本發明化合物之調配物為業內所已知，如由以下文獻所例示：Shaji等人，Indian J Pharm Sci. 2008年5-7月；70(3): 269-277；Bruno等人，Ther Deliv. 2013 Nov；4(11): 1443-1467；Ibrahim等人， DARU Journal of Pharmaceutical Sciences, 2020, 28, 403-416。然後可在即將投與之前將化合物混合至稀釋劑中。在一替代實施例中，適用於經腸或口服投與之調配物可為膠囊、藥袋、錠劑、菱形錠劑及口含錠。在每一實施例中，調配物可含有預定量之本發明化合物且呈固體或粒劑、粉劑、懸浮液及適宜乳液之形式。液體調配物可包含稀釋劑(例如水及醇，例如乙醇、苄醇、丙二醇、甘油及聚乙烯醇)，其中添加或不添加可接受之表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。膠囊形式可呈普通硬殼或軟殼明膠類型，其含有(例如)表面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉。錠劑形式可包含下列各項中之一或多者：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、瓜爾膠、膠質二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸及其他賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、崩解劑、潤濕劑、防腐劑、矯味劑及藥理學上相容載劑。
菱形錠劑形式可包括於矯味劑(通常蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中之活性成分以及包括於惰性基質(例如明膠及甘油或蔗糖及阿卡迪亞(acadia))中之活性成分之軟錠劑、乳液及除活性成分外亦含有業內已知載劑之凝膠。
適於非經腸投與之調配物包含水性及非水性、等滲無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及可使該調配物與患者之血液等滲之溶質；以及水性及非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑。化合物可以於可接受載劑中之生理上可接受之稀釋劑來投與，該稀釋劑係(例如)無菌液體或液體混合物(包含水、鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液)、醇(例如乙醇、異丙醇或十六烷基醇)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇，例如聚(乙二醇) 400)、甘油縮酮(例如2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醇)、醚、油、脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯，其中添加或不添加可接受之表面活性劑(例如肥皂或洗滌劑)、懸浮劑(例如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑。
可用於非經腸調配物中之油包含石油、動物油、植物油或合成油。油之具體實例包含花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂油及礦物油。用於非經腸調配物中之適宜脂肪酸包含油酸、硬脂酸及異硬脂酸。油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯係適宜脂肪酸酯之實例。用於非經腸調配物中之適宜肥皂包含脂肪鹼金屬、銨及三乙醇胺鹽，且適宜洗滌劑包含(a)陽離子洗滌劑，例如二甲基二烷基鹵化銨及烷基吡啶鎓鹵化物；(b)陰離子洗滌劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸酯、烷基、烯烴、醚及單甘油硫酸酯及磺基琥珀酸酯；(c)非離子洗滌劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)兩性洗滌劑，例如β-胺基丙酸烷基酯及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；及(e)其混合物。
非經腸調配物通常在溶液中含有約0.5重量%至約50重量%之化合物。適宜之防腐劑及緩衝劑可用於該等調配物中。為最小化或消除對注射部位之刺激，該等組合物可含有一或多種非離子表面活性劑，其親水親油平衡值(HLB)為約12至約17。該調配物中之表面活性劑之量在約5重量%至約15重量%之範圍內。適宜表面活性劑包含聚乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如山梨醇酐單油酸酯)及環氧乙烷與藉由縮合環氧丙烷與丙二醇所形成之疏水性基質之高分子量加合物。
本發明化合物可調配成擬經由鼻或肺吸入投與之氣溶膠調配物。可將該等氣溶膠調配物置於可接受之加壓推進劑(例如二氯二氟甲烷、丙烷及氮)中。可藉由計量吸入器投與該等氣溶膠調配物。其亦可(例如)在噴霧器或霧化器中調配為用於非加壓製劑之醫藥。
本發明化合物(單獨或與其他適宜組分組合)可以鼻或肺噴霧水溶液形式來投與且可以噴霧形式藉由熟習此項技術者已知之各種方法來分配。用於以鼻噴霧形式分配液體之系統揭示於美國專利第4,511,069號中。調配物可存在於多劑量容器中，例如存在於美國專利第4,511,069號中所揭示之密封分配系統中。其他氣溶膠遞送形式可包含(例如)壓縮空氣-、噴射-、超音波-及壓電噴霧器，其遞送溶解或懸浮於醫藥溶劑(例如水、乙醇或其混合物)中之活性劑。
本發明之鼻及肺溶液通常可包括視情況經表面活性劑(例如非離子表面活性劑，例如聚山梨醇酯-80)及一或多種緩衝劑調配之藥物或擬遞送藥物。在一些實施例中，鼻噴霧溶液進一步包括推進劑。鼻噴霧溶液之pH視情況介於約pH 3.0與6.0之間或為4.5 +/- 0.5。用於該等組合物內之適宜緩衝劑如上文所闡述或另外如業內已知。可添加其他組分以增強或維持化學穩定性，包含防腐劑、表面活性劑、分散劑或氣體。適宜防腐劑包含(但不限於)苯酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸酯、間甲酚、硫柳汞、氯丁醇、苯紮氯銨(benzylalkonimum chloride)及諸如此類。適宜表面活性劑包含(但不限於)油酸、山梨醇酐三油酸酯、聚山梨醇酯、卵磷脂、磷脂醯膽鹼及各種長鏈二甘油酯及磷脂。適宜分散劑包含(但不限於)乙二胺四乙酸及諸如此類。適宜氣體包含(但不限於)氮、氦、氯氟碳化物(CFC)、氫氟碳化物(HFC)、二氧化碳、空氣及諸如此類。
在替代實施例內，以包括活性劑之乾粉調配物形式來投與鼻及肺調配物，該等乾粉調配物呈具有適當粒度或在適當粒度範圍內之乾燥(通常凍乾)形式以供鼻內遞送。適於沈積於鼻或肺通道內之最小粒度為通常約0.5 µm.質量中值等效空氣動力學直徑(MMEAD)、通常約1 µm MMEAD及更通常約2 µm MMEAD。適於沈積於鼻通道內之最大粒度為通常約10 µm MMEAD、通常約8 µm MMEAD及更通常約4 µm MMEAD。該等大小範圍內之鼻內及肺可呼吸粉劑可藉由各種習用技術來產生，例如噴射研磨、噴霧乾燥、溶劑沈澱、超臨界流體縮合及諸如此類。可經由習用乾粉吸入器(DPI)將具有適當MMEAD之該等乾粉投與患者，該乾粉吸入器在肺或鼻吸入時依靠患者之呼吸來將粉末分散成氣溶膠化量。或者，可經由空氣輔助裝置投與乾粉，該等裝置使用外部動力源來將粉末分散成氣溶膠化量，例如活塞幫浦。
為調配用於鼻或肺遞送之組合物，可組合活性劑與各種醫藥上及/或美容上可接受之添加劑以及用於分散活性劑之基質或載劑。期望添加劑包含(但不限於) pH控制劑，例如精胺酸、氫氧化鈉、甘胺酸、鹽酸、檸檬酸等。另外，可包含局部麻醉劑(例如苄醇)、等滲劑(例如氯化鈉、甘露醇、山梨醇)、吸附抑制劑(例如Tween 80)、溶解性增強劑(例如環糊精及其衍生物)、穩定劑(例如血清白蛋白)及還原劑(例如麩胱甘肽)。在用於鼻或肺遞送之組合物係液體時，通常將調配物之張力(如參照0.9% (w/v)生理學鹽水溶液之視為一之張力所量測)調節至在鼻黏膜中於投與部位處不誘導實質性、不可逆組織損害之值。通常，將溶液之張力調節至約1/3至3、更通常1/2至2及最通常3/4至1.7之值。
本發明化合物可分散於基質或媒劑中，基質或媒劑可包括能夠分散活性劑及任何期望添加劑之親水性化合物。基質可選自寬範圍之適宜載劑，包含(但不限於)聚羧酸或其鹽、羧酸酐(例如馬來酸酐)與其他單體(例如(甲基)丙烯酸甲酯、丙烯酸酸等)之共聚物、親水性乙烯基聚合物(例如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮)、纖維素衍生物(例如羥甲基纖維素、羥丙基纖維素等)及天然聚合物(例如幾丁聚醣、膠原、海藻酸鈉、明膠、透明質酸及其無毒金屬鹽)。通常，選擇生物可降解聚合物作為基質或載劑，例如聚乳酸、聚(乳酸-羥乙酸)共聚物、聚羥基丁酸、聚(羥基丁酸-羥乙酸)共聚物及其混合物。替代地或另外，可採用合成脂肪酸酯(例如聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等)作為載劑。可單獨或組合使用親水性聚合物及其他載劑，且可藉由部分結晶、離子鍵結、交聯及諸如此類來賦予載劑增強之結構完整性。載劑可以各種形式(包含流體或黏性溶液、凝膠、膏、粉劑、微球體及膜)提供以直接施加至鼻黏膜。在此背景中使用選定載劑可促進活性劑之吸收。
本發明化合物可調配於基於奈米顆粒之遞送載體中。本文所揭示之奈米顆粒遞送系統可有益於粒線體靶向遞送並改善化合物之治療能力。奈米顆粒調配物已展示可有效傳輸原始形式之藥物分子，溶解疏水性藥物分子，增強分子半衰期，並降低歸因於分子之副效應及免疫原性。本文所揭示之奈米顆粒遞送載體可經選擇或設計以提供化合物之增強之皮膚滲透、較高穩定性、部位特異性靶向(例如將負荷有效遞送於粒線體基質內部)、高包裹效率及/或時間受控性(例如延遲或持續)釋放。可經設計以將調配物化合物有效遞送至個體之靶部位之奈米顆粒遞送載體之性質包含表面化學、塗層、結構、大小、聚集能力及溶解性。實例性奈米材料闡述於「Nanotherapeutic Approaches to Target Mitochondria in Cancer,」 (Mani, 2021)及「Role of Nanotechnology in Cosmeceuticals: A Review of Recent Advances,」 (Kaul, 2018)中，每一文獻之全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中。
奈米顆粒遞送載體可包括以下各項及/或經其功能化：基於碳之奈米材料、脂質體遞送媒劑、聚合奈米載體、微胞、樹枝狀聚合物、親脂性陽離子、固體脂質奈米顆粒(SLN)、基於肽之奈米材料、奈米結構化脂質載體(NLC)、泡囊、奈米乳液、金屬奈米顆粒、奈米球、聚合物泡囊、立方體及其組合。遞送載體可經設計以供粒線體靶向或特定細胞類型靶向。實例性粒線體靶向劑包含抗體、聚合功能部分(例如PEG)、親脂性陽離子(例如三苯基膦(TPP))及肽(例如粒線體滲透肽(MPP))。遞送載體可由(例如)囊封或偶聯本文所揭示之化合物之靶向部分形成，且/或遞送載體可經表面靶向部分功能化。奈米顆粒載體可經定尺寸以具有約10 nm至5000 nm (例如10 nm至50 nm、10 nm至100 nm、50 nm至500 nm、50 nm至100 nm、100 nm至500 nm、500 nm至1000 nm或1000 nm至5000 nm)之平均大小，該平均大小可基於靶組織、擬遞送化合物及奈米材料之其他性質進行選擇。
實例性之基於碳之奈米材料包含碳點(C點或CD)、碳奈米管(CNT)、石墨烯衍生物、奈米金剛石(ND)、量子點(QD)及磁奈米顆粒(MNP)。碳奈米顆粒可形成為不同形狀，包含(例如)球形、橢圓形、管、號角形及其組合。
CNT係形成為圓柱形管之石墨烯片。CNT已顯示低毒性特徵、良好生物相容性及靶向累積。本發明CNT可為單壁碳奈米管(SWCNT)及/或多壁碳奈米管(MWCNT)。SWCNT具有在1 nm至10 nm範圍內之較小直徑。MWCNT具有在2 nm至50 nm範圍內之較大直徑。CNT可經靶向序列功能化。舉例而言，CNT可經功能化以靶向粒線體及/或特定細胞類型。石墨烯衍生物亦包含二維碳同素異形體。石墨烯衍生物可經設計以展現特定物理化學性質，例如高表面積及選定多面性表面性質。石墨烯衍生物可經功能化(例如表面功能化)以靶向遞送至粒線體及/或特定細胞類型。CNT已成功地用於毛髮著色劑及美容毛髮護理調配物中。
奈米金剛石已展示可提供高生物分子親和力、生物相容性及非-或低細胞毒性。奈米金剛石、量子點及磁奈米顆粒可與本文所揭示之化合物偶聯以供靶向遞送。某些MNP可經設計以囊封本文所揭示之化合物。QD通常由半導電核心形成，該半導電核心由經設計以提供選定物理及化學特性之殼體分層。MNP係由磁核心(例如氧化鐵材料核心)及經設計以改善生理學環境中之穩定性及生物相容性之表面塗層形成。因此，MNP及QD極其適用於其選定應用。
基於脂質體之遞送媒劑通常由經包封球形囊泡形成，該等囊泡由脂質雙層與內部雙層及內部水性核心區構成。脂質體可具有單層或多層結構。脂質體可經設計以具有有效用於靶向遞送及/或受控釋放遞送之表面化學。舉例而言，經改造脂質體已展示改善之細胞更新及遞送化合物在粒線體中之累積。可將抗氧化劑(例如類胡蘿蔔素、CoQ10、番茄紅素及諸如維他命A、E及K等試劑)納入脂質體中以增強物理及化學穩定性。脂質體可經磷脂醯膽鹼調配以向皮膚及毛髮護理產品提供保濕性質。植物磷脂及大豆磷脂可與一起局部調配物使用，此乃因其具有較高含量之酯化必需脂肪酸。舉例而言，在與活性劑一起施加時，皮膚之障壁功能有所增加且失水有所降低。已證實，某些脂質體具有減少皺紋、降低痤瘡治療中之風化及增加皮膚平滑性之效應。
泡囊係具有由自組裝水合非離子表面活性劑構成之雙層結構之囊泡。泡囊可在其脂質中納入膽固醇或可不含膽固醇。泡囊可調配為多層或單層結構，其藉由在表面活性劑大分子組織為雙層時所形成之膜來囊封本文所揭示之化合物。實例性非離子表面活性劑包含span、tween、brij、烷基醯胺、山梨醇酐酯、冠酯、聚氧乙烯烷基醚及與類固醇連接之表面活性劑。泡囊可囊封本文所揭示之化合物，從而提供延長之全身性循環及增強之靶組織滲透。美容及皮膚護理應用中之泡囊提供皮膚滲透，增加經包裹成分之穩定性，並改善通常吸附較差之化合物之生物可用性。泡囊可經設計藉由控制表面活性劑之性質及結構、膜組成及水合溫度以影響顆粒之大小及形狀來進行靶向施加。可使用稱為前泡囊之特定泡囊。前泡囊係基於非離子之表面活性劑囊泡，其在即將用於產生水性泡囊分散液之前進行水合。為進一步增強藥物遞送，可將泡囊及前泡囊組合於調配物中。
聚合奈米載體通常由生物可降解聚合物形成。聚合奈米載體可為儲層型(化合物溶解/分佈於聚合物核心中之奈米膠囊)、基質型(化合物包裹於聚合物基質中之奈米球)及其組合。聚合奈米載體可提供低毒性、容易改造(例如用於靶向遞送)、高載藥能力、較小尺寸、良好水性溶解性及生物相容性之益處。用於粒線體靶向之實例性聚合奈米載體包含親水性嵌段聚合物，例如聚乙二醇(PEG)、聚E-己內酯(PCL)。可改質本文所揭示之其他奈米顆粒以供粒線體靶向，例如藉由包含表面親水性嵌段聚合物(例如聚乙二醇化)。聚合物泡囊係由自組裝性嵌段共聚物兩親分子形成之人工囊泡。聚合物泡囊通常具有親水性核心及親脂性雙層。聚合物泡囊係高度可定製的。可藉由使用生物可降解及/或對刺激具有反應之嵌段共聚物形成聚合物泡囊來控制藥物囊封及釋放能力。可選擇聚合物泡囊之組成及分子量以控制諸如以下等性質：例如刺激反應、膜厚度、滲透性、撓性及大小(聚合物泡囊可經設計以具有50 nm至5000 nm或更大之半徑)。聚合物泡囊可提供諸多益處，例如改善皮膚彈性及增強皮膚細胞活化能。
立方體係自水性脂質及表面活性劑之自組裝液晶顆粒形成之奈米結構化顆粒。立方體係由雙連續液相形成，該雙連續液相包封水性調配物之由呈牢固堆積結構之表面活性劑控制性雙層分隔之兩個單獨囊泡。立方體可設計為具有兩個以上單獨囊泡之蜂窩狀結構。可單獨控制每一囊泡之釋放。立方體可提供諸如以下等益處：提供化合物之受控及/或靶向釋放、擁有脂質生物可降解性及具有利用不同載藥方式之高內表面積。
微胞係通常為兩親性(具有親水性頭部及疏水性尾部)之膠質聚集物。可藉由改變溶液之等滲強度、pH、溫度及兩親性分子之性質來選擇微胞奈米顆粒之大小及形狀。可利用微胞來改善本文所揭示之化合物在粒線體中之攝取。舉例而言，已發現，微胞調配物可改善低吸收化合物之生物可用性，防止粒線體腫脹(指示較小粒線體滲透性轉換毛孔(mPTP)開放及損傷預防)，且使細胞免於硝化應力 「Curcumin Micelles Improve Mitochondrial Function in Neuronal PC12 Cells and Brains of NMRI Mice – Impact on Bioavailability」 (Hagl, 2015) (其全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中)。微胞可經靶向基團(例如粒線體靶向TPP、MPP或PEG)功能化。在一些實施例中，微胞奈米顆粒可為聚合微胞。
樹枝狀聚合物係可由糖、胺基酸及/或核苷酸形成之超支化大分子。樹枝狀聚合物通常由中心核心、重複支鏈及不同周邊基團形成。周邊基團可經設計或功能化以供靶向施加(例如靶向遞送)。樹枝狀聚合物之益處包含能夠提供藥物囊封、高水性溶解性、高滯留時間、生物可降解性、特異性、低毒性及可提供諸如單分散性、多價及穩定性等性質之表面改質能力。樹枝狀聚合物可經靶向基團(例如TPP、MPP或聚乙二醇)功能化。樹枝狀聚合物可經調配以囊封化合物或偶聯至化合物。
親脂性陽離子係可滲透血漿及粒線體膜之帶正電離子。親脂性陽離子往往累積於粒線體中。因此，親脂性陽離子(例如TPP、地喹氯銨(dequalinum)及羅丹明(rhodamine) 123)可用於靶向粒線體之治療遞送。離域親脂性陽離子(DLC)具有穿越膜並驅動附接部分特異性聚集於細胞之粒線體內之強粒線體靶向能力。因此，DLC可用作奈米顆粒載體及/或表面改質物以供靶向遞送。舉例而言，本文所揭示之組合物可偶聯至DLC (例如TPP)或囊封於具有TPP表面功能化之另一載體中以供靶向遞送。
固體脂質奈米顆粒係在50 nm至1000 nm (例如50 nm至500 nm或50 nm至100 nm)範圍內之亞微米膠質載體。SLN通常由散佈於水中之生理學脂質或具有油基或類脂核心之液體表面活性劑溶液形成。SLNs可自複雜甘油酯混合物、經純化三甘油酯及在脂肪基質中具有磷脂疏水性鏈之蠟製得。SLN提供諸如以下等益處：較小尺寸、較大表面積、高載藥能力及界面處之相接觸。SLN可經設計以提供化合物之受控或持續釋放。在美容劑及醫藥中，SLN可增加本文所揭示之化合物穿過皮膚之滲透。SLN可具有抗紫外(UV)性質、閉塞性質(其可用於增加皮膚水合作用)及良好穩定聚結性(因其固體性質，此減小了活性分子之流動性及洩漏)。
奈米結構化脂質載體(NLC)係一種脂質奈米顆粒形式，其係藉由摻和固體脂質與空間上不相容之液體脂質組合物以形成非晶形固體所形成。NLC可屬不完美類型、非晶形類型或多重類型。NLC顆粒之大小範圍通常為10 nm至1000 nm。在自生物可降解及生理學脂質調配時，NLC展示極小毒性。因此，NLC調配物可提供較少全身性副效應及較高載藥能力之益處。NLC可經設計以具有雙相藥物釋放模式。舉例而言，第一化合物釋放特徵可為立即或受控釋放，且第二化合物釋放特徵可為受控或延遲釋放。如同SLN，NLC亦可提供本文所揭示之化合物穿過皮膚之較高滲透、抗紫外(UV)性質、閉塞性質(其可用於增加皮膚水合作用)及良好穩定聚結性。
奈米乳液係自油相及水相與表面活性劑之組合形成之動力學及熱動力學穩定之液體分散液。本文所揭示之奈米乳液可為水包油型、油包水型或雙連續調配物。可藉由控制製備方法來設計奈米乳液之性質。奈米乳液通常係分散相，其包括具有低油或水界面張力之小顆粒或液滴。奈米乳液通常由被單分子磷脂層環繞之親脂性核心形成。奈米乳液提供諸如以下等益處：低黏度、高動力學穩定性、高界面面積、高增溶能力及增加之吸收速率。在美容劑及醫藥中，奈米乳液可提供活性成分之快速滲透及主動傳輸以及皮膚水合作用。奈米乳液可調配成發泡體、乳霜噴霧或液體。
某些奈米顆粒調配物(例如SLN、奈米乳液、脂質體及泡囊)可用於保濕調配物中，從而提供長時間保留水分之保濕劑。
金屬奈米顆粒可經設計以具有特定性質且可成型為奈米球、奈米殼、奈米簇、奈米棒、奈米星、奈米立方體、枝狀體及奈米三角體。金屬奈米顆粒之形狀、大小及介電性質可對共振頻率具有一定效應。可藉由控制大小、表面積及結晶度來設計金屬奈米顆粒以具有高載藥能力且有效滲透細胞壁。金屬奈米顆粒之益處包含加速血液循環、抗發炎性質、抗菌性質、改善皮膚之堅實性及彈性、延遲衰老及激活皮膚代謝。實例性金屬奈米顆粒係金、銀及銅。該等金屬奈米顆粒已展示可提供強抗真菌及/或抗微生物性質。另一實例性金屬奈米顆粒係二氧化鈦(TiO 2)，其已展示可抵抗紫外(UV)輻射。金屬奈米顆粒可經設計以具有惰性、高度穩定、生物相容且無細胞毒性。可使用一種以上金屬來形成具有選定性質之金屬奈米複合物。
奈米球係具有核心-殼體結構之球形奈米顆粒。化合物可囊封、偶聯、溶解或另外包裹於奈米顆粒中。奈米球可為結晶或非晶形結構。奈米球可為生物可降解或非生物可降解的。實例性生物可降解生物球包含明膠、改質澱粉及白蛋白奈米球。一種實例性非生物可降解奈米球係聚乳酸。在美容劑及醫藥中，可使用奈米球來更精確及有效地將本文所揭示之化合物遞送至皮膚深層中。奈米球已展示可防止光化衰老。
基於肽之奈米材料係由若干由肽鍵連接之胺基酸組成之生物分子。肽可通常因酶促降解而提供快速腎清除。肽奈米材料可提供若干益處，包含靶向及累積能力、較小尺寸、產生便利性及可定製性以及生物相容性。某些肽奈米材料可經設計以因應於環境因素(例如溫度、pH、離子強度或宿主與肽之間之分子相互作用)而自組裝成不同之形狀及大小。亦可對肽奈米顆粒實施功能化以供靶向遞送。已發現，經功能化肽展現改善之靶向性及增強之效能。
具有粒線體靶向能力之一種實例性肽奈米材料係粒線體滲透肽(MPP)。MPP係可有效滲透粒線體雙膜之細胞滲透肽。MPP通常經設計或選擇以為帶正電肽。因粒線體膜具有較強負電荷，故帶正電肽能夠滲透粒線體。MPP更詳細地闡述於「Mitochondrial targeted strategies and their application for cancer and other diseases treatment,」 (Li, 2020)中，該文獻之全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中。因此，MPP可用作奈米顆粒載體及/或表面改質物以供靶向遞送。舉例而言，本文所揭示之組合物可偶聯至MPP或囊封於具有MPP表面功能化以供靶向遞送之另一載體中。
本文所揭示之調配物可包括一或多種皮膚滲透增強劑。通常，較小及中等親脂性分子可能滲透皮膚障壁。其他化合物可能需要適宜皮膚滲透增強劑藉由減弱皮膚障壁性質或在輸入外部能量下積極驅動化合物移動穿過皮膚來滲透障壁。皮膚滲透增強劑闡述於「Penetration Enhancement of Topical Formulations,」 (Ng, 2018)及「Transdermal Delivery Systems in Cosmetics,」 (Kim, 2020)中，該等文獻中之每一者之全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中。
本文所揭示之奈米顆粒遞送載體可提供化合物之皮膚滲透增強。本文所揭示之調配物可另外或替代地含有一或多種化學或物理皮膚滲透增強劑。實例性化學皮膚滲透增強劑包含醇(例如乙醇及乙二醇)、亞碸(例如二甲基亞碸)、月桂氮卓酮、吡咯啶酮、二甲基異山梨醇、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇、油酸、桉油醇、水/水溶液(水合作用)、表面活性劑、脲、脂肪酸、脂肪醇及萜及/或類萜。實例性物理皮膚滲透增強劑包含輥、刮擦器、擦洗器、去角質劑、微晶磨皮針、離子電滲裝置、電穿孔裝置、超音波裝置(例如超音促滲)、熱燒蝕、磁泳、光機械波、電子束輻照及微光治療裝置(例如發光二極體(LED)源)。可在調配物中協同使用兩種或更多種皮膚滲透增強劑。
化學皮膚滲透增強劑可包含於皮膚學、經真皮、美容及醫藥產品中以增強藥物化合物之皮膚吸收。化學增強劑可使得能夠改善本文所揭示之化合物之溶解性、滲透及/或吸收。實例性化學增強劑闡述於下文中。
水(水溶液)通常增加組合物之流動性，從而提供較高滲透性。另外，水使皮膚障壁發生水合，從而改變皮膚脂質及/或蛋白質以改善滲透。水合化合物(例如甘油及脲)可藉由促進角質層之水合作用並在障壁內形成親水性擴散通道來促進經真皮滲透。
醇溶劑(例如乙醇及丙二醇)可藉由增加化合物之流動性來提供滲透增強且亦用作良好溶劑。可藉由控制脂肪醇之烷基鏈長度來選擇滲透度。
表面活性劑通常溶解親脂性物質，包含調配物之活性成分以及角質層內之脂質。因此，表面活性劑可藉由分配至上皮細胞膜中並破壞膜脂質之堆積以形成降低膜完整性之結構缺陷來增強皮膚滲透性。可藉由選擇表面活性劑之濃度及類型來設計表面活性劑對皮膚滲透之效應。表面活性劑可為陰離子、陽離子或非離子的。陰離子表面活性劑可選擇用於皮膚或毛髮應用，此乃因其與角蛋白及脂質相互作用。陽離子表面活性劑可選擇用於皮膚應用，此乃因其與皮膚蛋白經由極性相互作用來相互作用。非離子表面活性劑通常對皮膚之刺激性較小且具有較佳耐受性。
脂肪酸可增加經皮藥物吸收。已證實，作為烷基鏈長度之效應，長鏈脂肪酸(其係具有通常較長、無支鏈脂肪族尾部之羧酸)可增加經皮藥物吸收。低分子量烷醇可用作增溶劑來增強化合物在角質層之脂肪基質中之溶解性。聚不飽和脂肪酸(例如亞油酸、α-亞油酸及花生四烯酸)可增強皮膚滲透。一種實例性脂肪酸化學滲透增強劑係油酸。油酸提供增加之流動性及減小之分子滲透抗性。
萜烴通常發現於植物提取物中。類萜係含有其他官能基之萜。可提供滲透增強之一組萜係含氧萜。實例性含氧萜包含薄荷醇、百里酚、香芹酚、薄荷酮及桉樹腦。該等萜可以與醇類似之機制增強滲透。然而，萜可視為天然產品。萜之益處包含高經皮能力與最小刺激性及毒性。
本發明化合物可與粒線體靶向劑一起調配。實例性粒線體靶向劑包含抗體、聚合功能部分(例如PEG)、親脂性陽離子(例如三苯基膦(TPP))及肽(例如粒線體靶向肽(MPP))。
本發明化合物可替代地根據適宜生理學條件所需要含有作為醫藥上及/或美容上可接受之載劑之物質，例如pH調節及緩衝劑、張力調節劑、潤濕劑及諸如此類，例如乙酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、山梨醇酐單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等。對於固體組合物而言，可使用醫藥上及/或美容上可接受之習用無毒載劑，包含(例如)醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、碳酸鎂及諸如此類。
本發明組合物亦可調配為溶液、微乳液或其他適用於高濃度活性成分之有序結構。載劑可為溶劑或分散介質，其含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物。可藉由(例如)以下方式來維持溶液之適當流動性：使用諸如卵磷酯等包衣，在可分散調配物之情形下維持期望粒徑，以及使用表面活性劑。
在某些實施例中，本發明之化合物及組合物係以限時釋放型調配物來投與，例如以包含緩慢釋放型聚合物之組合物形式。可使用防止快速釋放之載劑(例如受控釋放型媒劑(例如聚合物)、微囊封遞送系統或生物黏著凝膠)來製備該等組合物。可藉由在組合物中包含延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁水凝膠及明膠)來延長遞送各種本發明組合物。在期望受控釋放型調配物時，適用於本發明之受控釋放型黏合劑包含任何對於活性劑為惰性且能夠納入生物活性劑之生物相容之受控釋放型材料。諸多此類材料為業內所已知。
適於局部投與之調配物包含溶液、油、乳霜、乳液及凝膠，其除活性成分外亦含有業內已知之載劑。局部調配物可為醫藥或美容調配物。在一些實施例中，將化合物調配為洗髮露、護髮素、噴霧、乳霜、凝膠、香膏、沐浴露、肥皂、洗劑或化妝品。
本發明化合物及本發明組合物可存在於單位劑量或多劑量密封容器(例如安瓿及小瓶)中，且可儲存於僅需在即將使用之前添加無菌液體賦形劑(例如注射用水)之冷凍乾燥(凍乾)條件中。適宜單位劑量(亦即有效量)可在經適當設計以用於指示投與所選化合物之每一條件之臨床試驗期間來確定，且當然端視期望臨床終點而變化。臨時注射溶液及懸浮液可由無菌粉劑、粒劑及錠劑製得。用於可注射組合物之醫藥上可接受之有效載劑之需求為熟習此項技術者所熟知。參見Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker及Chalmers編輯，238-250 (1982)及ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel，第4版，622-630 (1986)。
另外，適於直腸投與之調配物可藉由與各種基質(例如乳化基質或水溶性基質)混合而呈現為栓劑。適於陰道投與之調配物可呈現為子宮托、棉塞(tampon)、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物，其除活性成分外亦含有業內已知適宜之載劑。
本文所揭示之組合物可與各種天然產品混合，且該等產品之實例陳述於下文中。本文所揭示之組合物可調配為天然產品。本文所揭示之組合物可與天然產品組合投與。本文所揭示之組合物可納入天然產品中。該等天然產品可包括貫穿本發明所揭示之調配物或組合物。
天然產品可為或包括用於商業目的之產品，且可係指自天然來源產生之膳食補充劑及食品(例如食物、食物補充劑、醫學食物、食物添加劑、營養製劑或飲料)。天然產品可具有可在治療上有益於(例如)治療疾病或病狀之藥理學或生物活性。天然產品可包含於傳統醫藥、用於美容學目的之治療劑、美容劑及spa治療劑中。本文所提及之天然產品可包括擬納入包括一或多種其他組分(例如賦形劑)之組合物或調配物中之闡述為天然產品的任一或多種組分。稱為天然產品之製劑或調配物可包括本文所定義之天然產品及一或多種其他組分或成分。本發明通篇論述之任一組合物、製劑或調配物可為或包括一或多種天然產品。
熟習此項技術者應瞭解，可利用向患者投與本發明化合物之適宜方法，且儘管可使用一種以上途徑來投與特定化合物，但特定途徑可提供較另一途徑更迅速且更有效之反應。
實例自下列實例可更佳地理解該等及其他實施例之功能及優點。該等實例意欲具有闡釋性且並不視為限制本發明範圍。
實例1：自餘甘子提取物鑑別化合物  為鑑別存在於餘甘子中之化合物，製備餘甘子提取物並藉由HPLC進行分析。
在此實例中，將40.9克含有餘甘果提取物之囊片(Himalaya Drug Company, Sugar Land, TX批號：112000924；每一囊片含有250 mg果實提取物(45%單寧)及350 mg粉莖(2%單寧))與250 ml甲醇在室溫下一起攪拌6小時。過濾所得溶液以去除不溶性材料且使用旋轉蒸發儀汽提甲醇層(級分1)。將源自過濾步驟之固體材料與額外之250 ml甲醇在室溫下一起攪拌4小時，經由過濾漏斗過濾以去除不溶性材料且使用旋轉蒸發儀汽提甲醇層(級分2)。合併級分1及2以獲得8.25克深色、吸濕性固體。
將450 mg如上文所闡述分離之固體溶於2 ml甲醇中。超音波處理所得溶液直至所有內容物皆處於溶液中為止，並使用具有Phenomenex Gemini® 5µM NX-C18 110A 150 × 4.6 mm液相層析管柱(Phenomenex, Torrance, CA)之ACCQPrep儀器(Teledyne ISCO, Lincoln, NE)實施製備型HPLC純化。使用如下表中所闡述之兩種溶劑梯度實施HPLC。
梯度時間(min) 溶劑A% 溶劑B% 流速(ml/min)
0 0 100 42.5
5 0 100 42.5
20 90 10 45.2
24 90 10 42.5
26 5 95 42.5
28 5 95 42.5
29 50 50 42.5
43 50 50 42.5
溶劑A-乙腈；溶劑B-水
水經由PureLab® Ultra水純化系統(ELGA LabWater, Woodridge, IL)純化。
汽提所收集級分並將級分轉移至11個單獨小瓶中。獲取1 mg每一級分並溶於1.5 ml小瓶中之1 ml甲醇中。超音波處理所得溶液直至所有內容物皆處於溶液中為止，並使用具有Phenomenex Gemini® 5µM NX-C18 110A 150 × 4.6 mm液相層析管柱(Phenomenex, Torrance, CA)之Agilent 1100系列儀器(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)實施分析型HPLC分析。使用如下表中所闡述之兩種溶劑梯度實施HPLC。
梯度時間(min) 溶劑A% 溶劑B% 流速(ml/min)
0 0 100 1
5 0 100 1
20 97.5 2.5 1
24 90 10 1
26 5 95 1
28 5 95 1
29 100 0 1
43 100 0 1
溶劑A-含有0.1%三氟乙酸(TFA)之乙腈 溶劑B-含有0.1% TFA之水
水經由PureLab® Ultra水純化系統(ELGA LabWater, Woodridge, IL)純化。
為鑑別餘甘子提取物中之特定化合物，使用下列標準品：
常用名稱 Cas # 來源 滯留時間(min)
五倍子酸 149-91-7 Acros Organics 6.88 7.22
香草酸 121-34-6 Alfa Aesar 27.64
綠原酸 327-97-9 TCI America 28.61
咖啡酸 331-39-5 TCI America 28.65
丁香酸 530-57-4 Acros Organics 28.86
tp香豆酸 501-98-4 TCI America 29.52
槲皮素 849061-97-8 Acros Organics 30.63
維他命C 50-81-7 Sigma Aldrich 2.36 3.3
藉由以下方式來製備標準品：將1 mg標準品溶於1 ml甲醇中，超音波處理溶液，並將溶液添加至2 ml小瓶中。對試樣實施如上文所闡述之分析型HPLC並驗證純度。藉由將100 ul每一標準品添加至單獨2 ml小瓶中來產生合併之標準溶液。使用該等標準品來鑑別餘甘子提取物中之組分。
鑑別所製備餘甘子提取物中之下列化合物並如上文所闡述進行分析。
常用名稱 Cas # 餘甘子錠劑中之估計量
五倍子酸 149-91-7 70%
香草酸 121-34-6 小於2%
綠原酸 327-97-9 小於2%
咖啡酸 331-39-5 小於2%
丁香酸 530-57-4 小於2%
tp香豆酸 501-98-4 小於2%
槲皮素 849061-97-8 小於2%
維他命C 50-81-7 20%
另外，存在大約20種其他化合物，但尚未鑑別。
實例2：展示施加餘甘子提取物之活體內能量及生活力改善效應之預示實例  在研究中評估年齡介於35歲與70歲之間之雄性及雌性個體，該等個體展示呈可見眼睛皺紋形式之衰老且並無其他特定納入準則。個體將完成包括10個具有預定擬選擇選項之封閉式問題之基線問卷。該問卷將要求提供與基線能階及生活力相關之資訊。量測以下其他基線參數：皮膚粗糙度(Ra, Rz)，藉由DermaTOP (表面結構之三維成像)；皮膚水合作用，藉由皮膚水分測試儀(Courage & Khazaka, Cologne, Germany) (電容量測)；及皮膚彈性，藉由皮膚彈性測試儀(300毫巴吸力期間之皮膚位移之光學量測)。
每天兩次經局部向個體之面部之一側施加餘甘子提取物(2-5滴餘甘子提取物油)或安慰劑並持續大約12週。以分面設計來實施研究。在魚尾紋區域中眶周性量測抗皺性質。在面頰骨上評估皮膚保濕效應。將餘甘子提取物之效應與參考產品或安慰劑進行比較。
個體將在完成研究時完成最終問卷。最終問卷將要求提供與基線能階及生活力相關之資訊。亦在完成研究時量測皮膚粗糙度(Ra, Rz)、皮膚水合作用及皮膚彈性。將基線結果與最終結果進行比較。
投與餘甘子提取物預計將改善能階及生活力。亦預計，投與餘甘子提取物將改善衰老相關性參數(包含皮膚粗糙度、皮膚水合作用、皮膚彈性及由問卷量測之其他定性參數)。
實例3：藉由餘甘子提取物在活體內恢復粒線體DNA耗乏及功能並抑制發炎 在該等實驗中，每天使用200 µl 50 mg/ml餘甘子提取物軟膏(如方法章節中所闡述製得)或相應量之對照軟膏(不含餘甘子提取物)經局部治療8-9週齡雌性C57BL/6對照及mtDNA耗乏小鼠(表現D1135A-POLG1)之剃毛背部皮膚，其中在開始dox投與(僅200 mg/kg飲食)之前1週開始且每天持續施加16週(112天)。
藉由使用Oxphos複合物IV抗體(COXII)對經餘甘子提取物軟膏或對照軟膏治療之經石蠟包埋之mtDNA耗乏小鼠背部皮膚切片進行染色來檢驗餘甘子提取物治療對mtDNA功能逆轉之效應(n=3)。據觀察，與對照治療相比，經餘甘子提取物治療之mtDNA耗乏皮膚中之COXII染色發生統計學顯著性增加(圖1A)。另外，mtDNA編碼基因之RT-PCR分析展示，與對照治療相比，在經餘甘子提取物治療之mtDNA耗乏皮膚中有所上調(圖1B)。最後，與對照治療相比，在來自經餘甘子提取物治療之mtDNA耗乏小鼠之皮膚試樣中觀察到mtDNA含量增加(圖1C)。
如本文所闡述，mtDNA耗乏小鼠之皮膚展示，真皮及附屬器周混合發炎細胞(包含肥大細胞、嗜中性球及淋巴球)有所增加。在使用餘甘子提取物治療之後，mtDNA耗乏小鼠之皮膚展示，真皮及附屬器周發炎細胞(包含肥大細胞(Giemsa +ve陽性細胞；p= 3.56E-07)、顆粒球(MPO +ve細胞；P= 0.002)、巨噬球及組織球(CD163 +ve細胞；p= 0.007 )及B淋巴球(Pax-5 +ve細胞；p= 0.042))發生統計學顯著性降低(圖1D)。亦觀察到，與經對照軟膏治療之mtDNA耗乏小鼠相比，經餘甘子提取物治療之mtDNA耗乏小鼠之皮膚試樣中之發炎性基因表現有所降低(數據未展示)。
實例4：藉由墨角藻提取物在活體內逆轉皮膚起皺及脫髮 為探究其他藥劑恢復粒線體DA及功能之能力，檢驗墨角藻提取物。在該等實驗中，每天使用200 µl 50 mg/ml墨角藻提取物軟膏(如方法章節中所闡述製得)或相應量之對照軟膏(不含墨角藻提取物)經局部治療8-9週齡雌性C57BL/6對照及mtDNA耗乏小鼠(表現D1135A-POLG1)之剃毛背部皮膚，其中在開始dox投與(200 mg/kg飲食及2 mg/mL (於5%蔗糖水中))之前1週開始且持續施加51天(n=4/組)。
結果展示於圖2A中。與先前結果一致，將dox投與mtDNA耗乏小鼠可產生顯著脫髮及皮膚起皺表型。與未進行墨角藻提取物治療之mtDNA耗乏小鼠(僅dox投與)相比，投與墨角藻提取物可部分地逆轉脫髮及皮膚起皺表型。在使用單獨dox或dox與墨角藻提取物之組合治療時，對照小鼠不展示效應。
實例5：藉由墨角藻提取物在活體內恢復粒線體DNA含量 亦檢驗墨角藻提取物治療對粒線體DNA含量之效應。收集來自實例4動物之皮膚試樣並分析粒線體DNA含量，且結果展示於圖2B中。如圖2B中所展示，與對照小鼠相比，向mtDNA耗乏小鼠投與dox可顯著降低粒線體DNA含量。投與墨角藻提取物可完全恢復粒線體DNA含量。該等結果展示，墨角藻提取物關於逆轉mtDNA耗乏小鼠中之脫髮及皮膚起皺表型之有益效應與粒線體DNA含量之維持相關。
實例6：粒線體生物生成調控蛋白之活體外表現  在投與後6小時、24小時及48小時之時間點下，活體外測試餘甘子提取物、其組分、墨角藻提取物及相關化合物所誘導之粒線體生物生成調控蛋白(包含粒線體複合物IV亞單元2 (COXII)、粒線體轉錄因子A (TFAM)及過氧化物酶體增殖子活化受體γ共活化因子1-α (PGC-1a))之表現。結果呈現於圖4A-4C之圖形及圖5之凝膠電泳影像中。
與DMSO參考相比，許多測試組合物展示增加之蛋白質表現。表現通常隨時間之增加而增加。
實例7：展示藉由餘甘子提取物離體調節人類皮膚器官培養物中之年齡相關性讀出參數之預示實例  人類全厚皮膚器官培養物將在3次技術重複中接受48 × 6 mm皮膚穿孔。在皮膚穿孔後24小時及96小時或120小時，以自0.05%至0.2%之不同濃度藉由全身性及局部施加來將餘甘子提取物施加至皮膚器官培養物中。
藉由LDH分析評估培養基之細胞毒性。藉由Masson Trichome染色原位評估表皮及真皮形態。藉由膠原I免疫螢光原位評估膠原I表現及纖維組織。藉由MMP1免疫螢光原位評估表皮中之MMP1表現。藉由粒線體能量與mtCO II及TFAM免疫染色之相關性來原位評估粒線體標記物(例如MTCO II及TFAM)之表現。藉由VDAC免疫染色原位評估粒線體質量。亦評估MTCO II、TFAM、MMP1、VDAC及Col1之基因表現。
將剩餘RNA、培養基及組織試樣儲存用於隨訪分析。
與媒劑對照試樣相比，餘甘子提取物投與試樣預計會展示改善之年齡相關參數調節。
實例8：施加餘甘子提取物對人類皮膚之活體內抗衰老效應  在研究中評估年齡介於35歲與70歲之間之雌性個體，該等個體展示可見眼睛皺紋且並無其他特定納入準則。
根據指導，每天兩次向個體之面部之一側施加餘甘子提取物(2-5滴餘甘子提取物油)或安慰劑並持續大約12週。將個體分成接受低劑量組合物之第一組及接受高劑量組合物之第二組。以分面設計來實施研究。在魚尾紋區域中眶周性量測抗皺性質。在面頰骨上評估皮膚保濕效應。將餘甘子提取物之效應與參考產品或安慰劑進行比較。在6週試驗之後，個體完成包括10個具有預定擬選擇選項之封閉式問題之問卷。
個體亦在完成研究時(在12週之後)完成最終問卷。將中期研究結果與最終結果進行比較。
問卷提示研究參與者藉由選擇「同意」或「不同意」來回答下列問題。 •  Q01 感覺較有活力 •  Q02 面部皮膚看似較為水潤 •  Q03 已收到他人對皮膚之讚美 •  Q04 對面部皮膚之外觀具有自信 •  Q05 在工作及/或其他活動中效率較高 •  Q06 面部皮膚上之皺紋似乎不太明顯Q07 面部皮膚看似較為平滑 •  Q08 面部皮膚看似較為年輕 •  Q09 面部皮膚堅實性得以改善 •  Q10 感覺測試油較為有益且願意在此試驗之後繼續使用
問卷結果呈現於圖6A-6B之圖形中。圖6A包含由接受低劑量組合物之參與者所提供之結果，且圖6B包含由接受高劑量組合物之參與者所提供之結果。
實例9：粒線體生物生成調控蛋白之活體外擴展表現  在投與後6小時、12小時、24小時、48小時、72小時及96小時之時間點下，活體外測試餘甘子提取物所誘導之粒線體生物生成調控蛋白(包含粒線體複合物IV亞單元2 (COXII)、粒線體轉錄因子A (TFAM)及過氧化物酶體增殖子活化受體γ共活化因子1-α (PGC-1a))之表現，如實例6中所概述。測試0.01%、0.05%、0.1%及0.2%餘甘子提取物之調配物。結果呈現於圖7A-7F (COXII表現)、8A-8F (TFAM表現)及9A-9F (PCG-1a表現)之圖形中。一般趨勢為某些調配物在96小時之後所誘導之表現大於較早時間點。
在投與後6小時及24小時之時間點下，活體外測試經奈米顆粒遞送載體調配之餘甘子提取所誘導之COXII表現並與未囊封組合物進行比較。結果呈現於圖10A-10D之圖形中。具體而言，圖10A展示在投與未囊封組合物之後6小時之COXII表現。圖10B展示在投與奈米囊封組合物之後6小時之COXII表現。圖10C展示在投與未囊封組合物之後24小時之COXII表現。圖10D展示在投與奈米囊封組合物之後24小時之COXII表現。
如圖10A-10D中所呈現之數據中所展示，所有餘甘子提取物調配物皆展示增加之COXII表現且某些奈米囊封調配物展示較大之COXII表現增加。
實例10：對人類毛髮及人類皮膚之離體效應  在人類毛髮及人類皮膚試樣上離體測試餘甘子提取物。
人類毛髮試樣在投與之後6天時量測生長期之微觀毛髮週期分期(圖11)。如圖11之圖形中所展示，0.01%餘甘子提取物調配物延長了毛髮生長之生長期(活動期)。
在投與之後6天時量測毛髮基質角質細胞增殖(圖12)。如圖12之圖形中所展示，0.01%餘甘子提取物調配物顯著增加發芽毛髮基質中之增殖。
在投與之後6天時，實施免疫組織化學分析以分析角質細胞增殖(圖13)。自免疫組織化學分析來量測黑色素凝集(圖14)。如圖14之圖形中所展示，0.01%餘甘子提取物調配物不引起毛囊營養不良(亦即組織脆弱及黑色素凝集)。
人類皮膚試樣LDH係存在於許多不同細胞類型中之胞質酶，其被公認為細胞毒性之可靠指示因子。量測LDH釋放並正規化至最大釋放(圖15)。如圖15之圖形中所展示，餘甘子提取物調配物在以不同濃度(0.1%、0.2%及1%)投與時並不誘導LDH釋放。
在投與之後24小時及5天時量測COL1A1基因表現(分別為圖16A及16B)。COL1A1基因負責膠原產生。如圖16A-16B之圖形中所展示，在投與餘甘子提取物之後24小時COL1A1基因表現有所增加且在5天之後COL1A1基因表現繼續增加。
在投與之後24小時時量測MTCO2、TFAM及VDAC基因表現(分別為圖17A-17C)。MTCO2、TFAM及VDAC係粒線體生物生成及/或粒線體健康之生物標記物。如圖17A-17B之圖形中所展示，餘甘子提取物分別誘導MTCO2及TFAM基因表現。如圖17C之圖形中所展示，不同濃度之餘甘子提取物(0.1%、0.2%及1%)在24小時之後誘導VDAC基因表現。
使用實時定量PCR驗證若干負責增加粒線體健康及活性、保護粒線體及調節粒線體呼吸之靶基因之表現。簡言之，在培育之後，使用Direct PCR溶解試劑(Viagen Biotech)溶解經處理離體細胞。根據製造商說明書使用TaqMan Fast Advanced Master Mix (Life Technologies)來提取DNA。根據標準實時定量PCR方案使用每一適當引子來實施TaqMan基因表現分析(Applied Biosystems)。根據2−ΔΔCT方法分析數據。
靶基因包含鹼性纖維母細胞生長因子(FGF2)、纖維母細胞生長因子受體1 (FGFR1)、細胞色素C氧化酶亞單元7A1 (COX7A1)、丙酮酸去氫酶激酶4 (PDK4)、腺嘌呤核苷酸移位酶離胺酸甲基轉移酶(FAM173A)、粒線體核糖體蛋白L12 (MRPL12)及無翼型MMTV 整合位點家族成員11 (WNT11)。在投與之後24小時或120小時時量測表現。結果展示於圖18A-18B之圖形中。如圖18A-18B之圖形中所展示，在經局部施加時，餘甘子提取物調配物在測試時間點下活化所有u7關鍵基因。
實例11：粒線體生物生成調控蛋白之活體外表現  在投與後6、12、24及48小時之時間點下，活體外測試餘甘子提取物之選定組分所誘導之粒線體生物生成調控蛋白(包含COXII及TFAM)之表現，如實例6中所概述。測試不同濃度之調配物。結果呈現於圖19A至31D之圖形中。簡言之，在介於2.5 µM至100 µM之間之濃度下，測試訶黎勒酸、訶子酸、堪非黃酮醇、土耳其鞣酸、抗壞血酸、檸檬酸、五倍子酸、槲皮素、安石榴甙所誘導之靶蛋白之表現。
實例12：餘甘子提取物及訶子酸之奈米囊封  在投與後6、12、18及24小時之時間點下，活體外測試餘甘子提取物及訶子酸調配物以及經奈米囊封之訶子酸調配物所誘導之粒線體生物生成調控蛋白COXII及TFAM之表現，如實例6中所概述。測試不同濃度之調配物。結果呈現於圖32A-32D (COXII)及33A-33D (TFAM)之圖形中。
測試在投與不同濃度之奈米顆粒負載(0.01%至0.2%餘甘子提取物及50 µg/L至400 µg/L)後6小時之COXII之誘導表現。結果呈現於圖34A-34B之圖形中。如圖34A-34B之圖形中所展示，觀察到源自較大化合物負載之較大效應。
測試在投與大小為4.4 µm至95 µm之奈米顆粒組合物(含有及不含餘甘子提取物)後6、12、24及48小時之COXII及TFAM之誘導表現。結果呈現於圖35A-35D (COXII)、圖36A-36D (TFAM)及圖37A-37D (COXII)之圖形中。如圖35A-35D、36A-36D及37A-37D之圖形中所展示，通常觀察到源自較小顆粒之較大效應。
測試在投與具有類似大小之奈米顆粒組合物(含有及不含餘甘子提取物) (摻雜辛基及不摻雜辛基)後6、12、24及48小時之COXII及TFAM之誘導表現。結果呈現於圖38A-38D (COXII)及圖39A-39D (TFAM)之圖形中。如圖38A-38D及39A-39D中所呈現之數據中所展示，摻辛基顆粒所展示之表現大於其未摻雜對應體。
總而言之，數據展示，粒線體生物生成之誘導取決於奈米顆粒負載且奈米顆粒之大小會影響粒線體生物生成。奈米顆粒製備(摻雜辛基與不摻雜)及負載之差異對粒線體生物生成誘導具有一定效應。
實例13：使用深度神經網路篩選餘甘子素之方法  出於篩選化合物之目的，研發基於Transformer結構(具體而言係Electra設計)之深度神經網路。使用大型且廣泛擴增之化學反應資料組，訓練基礎神經網路以對各種一般化學反應進行建模且非排他性地關注有機化學。使用資料擴增來確保，神經網路學習一般化學之統計學模式，不論基礎訓練資料之序列順序如何。因此，迫使神經網路學習化學反應之工作方式，而不考慮SMILES表示序列或反應物分子呈現順序之任意變化。
在此實例中，神經網路可用於將所有關於化學品或化學反應之相關資訊提煉成稱為「嵌入」之緊縮表示。在神經網路之情形係，嵌入係768個數字之序列，其包括該模型關於化學品或化學反應可判定之所有相關資訊。此表示實際上係768維向量，其可用於判定任兩種化合物之類似度以及其他應用。在768維嵌入上使用機器學習技術(例如部分成分分析(PCA)及T分佈隨機鄰居嵌入(T-SNE)技術，通稱為「降維」)以及數學量度(例如餘弦類似度)來檢測在化學上類似於由人類專家鑑別之候選分子之化合物。此使得可藉由選擇可用於測試之最為化學類似之化合物來將候選天然產品分子之範圍縮小多個數量級。
除上述「無人監督性學習」技術外，該模型亦具有其他應用。舉例而言，使用闡述於「NPClassifier: A Deep Neural Network-Based Structural Classification Tool for Natural Products,」 (Kim, 2021) (其全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中)中之方法之經標記訓練資料組使得可針對特定任務(例如將天然化合物分類成主要類別及次要類別，例如生物鹼/胺基酸/肽/碳水化合物及巨環內酯/線性多聚乙醯/四聚體生物鹼等)微調網路，其中僅受限於該等經標記二級資料組之範圍。藉由針對此二級任務經由轉移學習技術來訓練網路，該網路變得更能藉由類別及化學類似度來鑑別有用化合物。
材料及方法 mtDNA 耗乏小鼠之產生使用定點誘變套組(Agilent, Santa Clara, CA, USA)在全長人類POLG1互補DNA (cDNA)中產生D1135A-POLG1定點突變。用於定點誘變之引子序列如下(其中突變位點以大寫表示)：D1135A_F:5′-gcatcagcatccatgCGgaggttcgctacctgg-3′ (SEQ ID NO: 1)及D1135A_R:5′-ccaggtagcgaacctcCGcatggatgctgatgc-3′ (SEQ ID NO: 2)。藉由定序證實突變。將D1135A-POLG1 cDNA亞選殖至dox可誘導之哺乳動物表現載體pTRE-Tight-BI-AcGFP1 (Clontech, Palo Alto, CA, USA)中。為獲得人類D1135A-POLG1 (POLG1-DN)之種系傳遞，將pTRE-Tight-BI-AcGFP1-D1135A-POLG1構築體微注射至來自C57BL/6小鼠之受精卵母細胞中。藉由使用PCR篩選來自尾部生檢之基因體DNA中所存在之人類 Polg1轉基因來鑑別潛在首建體。使雜合人類POLG1陽性(+/POLG1-DN +)首建雄性小鼠與CAG-rtTA3 (rtTA) C57BL/6雌性小鼠(Jackson實驗室，庫存號：016532)交配以獲得+/POLG1-DN +rtTA +雜合轉基因小鼠。使+/POLG1-DN +rtTA +雜合小鼠雜交以生成純合POLG1-DN +rtTA +/POLG1-DN +rtTA +小鼠(mtDNA耗乏小鼠)。此雜交會獲得正常窩仔數(6-7幼崽)及基因型孟德爾分佈(Mendelian distribution) (亦即1:2:1分佈之野生型、雜合+/POLG1-DN +或+/rtTA +及純合POLG1-DN +rtTA +/POLG1-DN +rtTA +)，從而展示POLG1-DN等位基因之純合性並不產生胚胎或產後致死性。隨意給予所有小鼠於飲食(200 mg/kg飲食)及水(於5%蔗糖水中之2 mg/ml dox)中之dox。藉由遵循由協會動物管理與使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee)所確立之導則來實施所有動物實驗。
組織學及免疫組織化學分析  將來自背部側之皮膚以及其他組織固定於緩衝福爾馬林(formalin)中，包埋於石蠟中，切片(5 µM)，並使用蘇木素(hematoxylin)及伊紅(eosin)染色。使用Giemsa染色劑將皮膚切片染色以檢測肥大細胞，而藉由免疫組織化學分析使用MPO、CD3、CD163及Pax-5抗體來檢測其他類型之發炎細胞(Carson等人，Histotechnology: A Self-Instruction Text，第3版，American Society for Clinical Pathology Press, Hong Kong, 2009)。
RT-PCR 及 mtDNA 含量分析為藉由RT-PCR量測相對基因表現，使用Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)分離來自皮膚試樣之總細胞RNA。將各試樣中之大約1000-2000 ng RNA正規化，且使用Iscript cDNA合成套組(Bio-Rad實驗室，Hercules, CA, USA)生成cDNA。然後使用Green Taq PCR混合物(Promega, Madison, WI, USA)及如下表1中所給出之基因特異性引子對cDNA實施RT-PCR。在1.5%至2%瓊脂糖凝膠上運行PCR產物並使用凝膠記載系統拍照。在每一PCR中使用至少三個生物重複。使用β2-微球蛋白或RNU6B作為每一PCR中之內部對照。
如先前所報導(Singh等人，PloS One, 10, e0139846, 2015)來實施皮膚及其他組織中之mtDNA含量分析。簡言之，使用實時PCR藉由絕對量化利用下列引子來分析mtDNA含量：mMitoF: 5'-CTAGAAACCCCGAAACCAAA-3' (SEQ ID NO. 55)、mMitoR: 5'-CCAGCTATCACCAAGCTCGT-3' (SEQ ID NO. 56)、mB2MF: 5'-ATGGGAAGCCGAACATACTG-3' (SEQ ID NO. 57)及mB2MR: 5'-CAGTCTCAGTGGGGGTGAAT -3' (SEQ ID NO. 58)。使用β-2-微球蛋白(B2M)作為內部對照。
表 1- 用於基因分型之引子
靶 正向引子 反向引子
POLG1 CAA GGT CCA GAG AGA AAC TG SEQ ID NO: 39 CTC TGT ACC ACC CAA TTC AC SEQ ID NO: 40
CAG-rtTA CTG CTG TCC ATT CCT TAT  TC SEQ ID NO: 41 CGA AAC TCT GGT TGA CAT G SEQ ID NO: 42
GFP GGG CAA TAA GAT GGA GTA CA SEQ ID NO: 43 TGG ACA GGT AGT GGT TAT CG SEQ ID NO: 44
用於 RT-PCR 之引子
POLG1 CCA GGG AGA GTT TAT AAC CA SEQ ID NO: 3 CAA ATT CCT CAA ACA GCC AC SEQ ID NO: 4
COXII GGC ACC TTC ACC AAA ATC AC SEQ ID NO: 5 CGG TTG TTG ATT AGG CGT TT SEQ ID NO: 6
NDI CCT ATC ACC CTT GCC ATC AT SEQ ID NO: 7 TTG CTG CTT CAG TTG ATC GT SEQ ID NO: 8
NF-κB TGG CCG TGG AGT ACG ACA A SEQ ID NO: 9 GCA TCA CCC TCC AGA AGC A SEQ ID NO: 10
MMP2 ACC TGA ACA CTT TCT ATG GCT G SEQ ID NO: 11 CTT CCG CAT GGT CTC GAT G SEQ ID NO: 12
MMP9 CTG GAC AGC CAG ACA CTA AAG SEQ ID NO: 13 CTC GCG GCA AGT CTT CAG AG SEQ ID NO: 14
TIMP1 CTT GGT TCC CTG GCG TAC TC SEQ ID NO: 15 ACC TGA TCC GTC CAC AAA CAG SEQ ID NO: 16
COL1A1 CTG GCG GTT CAG GTC CAA T SEQ ID NO: 17 TTC CAG GCA ATC CAC GAG C SEQ ID NO: 18
環氧合酶2 AAC CGC ATT GCC TCT GAA T SEQ ID NO: 19 CAT GTT CCA GGA GGA TGG AG SEQ ID NO: 20
CCL5 AGA TCT CTG CAG CTG CCC TCA SEQ ID NO: 21 GGA GCA CTT GCT GCT GGT GTA G SEQ ID NO: 22
IL28a AGG TCT GGG AGA ACA TGA CTG SEQ ID NO: 23 CTG TGG CCT GAA GCT GTG TA SEQ ID NO: 24
IFNB1 GTC ATG GGT TTC TCA TGA AGA ACA G SEQ ID NO: 25 CAG ACC CCT TCC AGT GAT TCA TC SEQ ID NO: 26
VEGF GAG GAT GTC CTC ACT CGG ATG SEQ ID NO: 27 GTC GTG TTT CTG GAA GTG AGC AA SEQ ID NO: 28
IGF1R CGA GCT TCC TGT GAA AGT GAT GT SEQ ID NO: 29 CAC GTT ATG ATG ATT CGG TTC TTC SEQ ID NO: 30
Klotho GGA CAT TTC CCT GTG ACT TTG C SEQ ID NO: 31 AGA GAG AGT AGT GTC CAC TTG AAC GT SEQ ID NO: 32
MRPS5 AAC CAC TGT CTG ACC AGC TTG SEQ ID NO: 33 AGT CTC TGC TAA TGC GCC TTT SEQ ID NO: 34
RNU6B CTC GCT TCG GCA GCA CA SEQ ID NO: 35 AAC GCT TCA CGA ATT TGC GT SEQ ID NO: 36
B2M ATG GGA AGC CGA ACA TAC  TG SEQ ID NO: 37 CAG TCT CAG TGG GGG TGA AT SEQ ID NO: 38
微陣列基因分析  藉由Trizol提取方法(Invitrogen)自在dox誘導5天之後表現POLG1 D1135A之MCF-7細胞且自在不存在dox下生長5天之細胞來提取總RNA試樣。如先前所闡述使用總RNA試樣實施Illumina人類微陣列基因表現分析。
BN-PAGE及西方印漬(western blot)分析  如先前闡述來實施粒線體分離(Johnstone等人，J Biol Chem, 277, 42197-42204, 2002)。為分析粒線體OXPHOS超級複合物，使用如先前所闡述自皮膚試樣製得之粒線體級分來實施Blue-Native聚丙烯醯胺凝膠電泳(BN-PAGE) (Schagger等人，Mehtods Enzymol, 260, 190-202, 1995)。遵循標準免疫印漬來分析皮膚試樣中之粒線體OXPHOS亞單元之蛋白質表現。使用含有針對OXPHOS複合物亞單元之一級單株抗體(Mitosciences, Eugene, OR, USA)之預混合混合劑來檢測BN-PAGE分析中之OXPHOS超級複合物及免疫印漬分析中之OXPHOS亞單元的蛋白質表現。使用電壓依賴性陰離子通道(VDAC)或β-肌動蛋白抗體作為加載對照。
OXPHOS複合物之酶促活性之分析  如先前所闡述(Owens等人，PloS One, 6, e23846, 2011)使用經分離粒線體來量測OXPHOS複合物之酶促活性。
透射電子顯微術  如先前所闡述(NAG等人，J Mol Cell Cardiol, 15, 301-317, 1983)來實施皮膚試樣之透射電子微觀分析。使用FEI-Tecnai電子顯微鏡獲取影像。
細胞培養  如文獻所闡述(Todaro等人，J Cell Biol, 17, 299-313 (1963)，生成來自野生型C57BL/6 (對照細胞)及含有D1135A-POLG1定點突變之mtDNA耗乏小鼠(POLG1-DN細胞)之皮膚纖維母細胞並自發永生化。將該等細胞維持於補充有10% FBS (Atlanta Biologicals, Lawrenceville, GA)之DMEM/F12 (Cellgro, Herndon, VA)中。為誘導皮膚纖維母細胞中之POLG1-DN表現，將溶於水中之1 μg/ml dox添加至培養細胞中且在培育6天之後，使用PBS洗滌細胞並收集於Trizol中以分離總RNA。
為估計細胞增殖及細胞存活，如先前所闡述(Ronghe等人，J Steroid Biochem Mol Biol, 144 PtB, 500-512, 2014)來實施MTT分析。首先使用dox (1 μg/ml)將對照及POLG1-DN細胞處理3天且然後以3000細胞/孔之密度將細胞平鋪於具有或不具有含dox (1 μg/ml)培養基之96孔板中。每24小時一次獲取讀數。
餘甘子提取物之製備  自市售囊片(Himalaya Drug Company, Sugar Land, TX)獲得餘甘果。每一囊片含有600 mg (250 mg果實提取物(45%單寧)、350 mg粉莖(2%單寧)。研磨囊片並溶於無菌水中以製備100 mg/ml溶液且然後過濾。然後將餘甘子溶液與適當軟膏基質混合以供局部施加。適宜軟膏基質包含(但不限於) dermabase軟膏(MARCELLE®；水、礦物油、丙二醇、硬脂醇、鯨蠟酯、鯨蠟醇、硬脂酸甘油基酯、月桂基硫酸鈉、卵磷脂及對羥基苯甲酸甲酯；及1:1 w/v)及Geritrex親水性軟膏(NDC 54162-670-14)。軟膏基質及餘甘子溶液可以任何適當比率來添加，例如1:5 w/v餘甘子溶液對軟膏基質至5:1 w/v餘甘子溶液對軟膏基質。可以1:1 w/v餘甘子溶液對軟膏基質比率來添加軟膏基質及餘甘子溶液。
墨角藻提取物之製備 自Maine Coast Sea Vegetables, Inc. (Hancock, MN)獲得水疱墨角藻(亦稱為泡葉藻、黑湯、岩草、膀胱墨角藻、海橡木、囊褐藻、染料墨角藻、紅色墨角藻及岩藻)粉末。自墨角藻粉末製備水溶液(100 mg/ml)溶液並過濾。然後將墨角藻溶液與適當軟膏基質混合以供局部施加。適宜軟膏基質包含(但不限於) dermabase軟膏(MARCELLE®；水、礦物油、丙二醇、硬脂醇、鯨蠟酯、鯨蠟醇、硬脂酸甘油基酯、月桂基硫酸鈉、卵磷脂及對羥基苯甲酸甲酯；及1:1 w/v)及Geritrex親水性軟膏(NDC 54162-670-14)。軟膏基質及墨角藻溶液可以任何適當比率來添加，例如1:5 w/v墨角藻溶液對軟膏基質至5:1 w/v墨角藻溶液對軟膏基質。可以1:1 w/v墨角藻溶液對軟膏基質比率來添加軟膏基質及墨角藻溶液。
餘甘子提取物活體內實驗設計在動物實驗中，在開始向皮膚投與組合物之前大約2天，將小鼠之背部皮膚去毛(例如在低劑量異氟醚吸入麻醉下剃毛)。如所闡述每天將不同之活性組合物及對照組合物經局部施加至背部皮膚。在收集及分析之前將小鼠之皮膚去毛。
每天以100 mg/mL水溶液之濃度將餘甘子提取物軟膏經局部施加至小鼠背部皮膚之指定剃毛區域中。對照組合物包括相同量之軟膏基質，但不添加餘甘子提取物。
每天以100 mg/mL水溶液之濃度將墨角藻提取物軟膏經局部施加至小鼠背部皮膚之指定剃毛區域中。對照組合物包括相同量之軟膏基質，但不添加墨角藻提取物。
將mtDNA耗乏小鼠(含有D1135A-POLG1突變)以及野生型C57BL/6小鼠(對照)用於預防及治療實驗中。
在預防實驗中，在開始dox介導之POLG1-DN誘導之前7天開始如上文所闡述之日餘甘子提取物治療。將mtDNA耗乏及野生型C57BL/6小鼠分成兩個治療組：i)對照組(僅使用軟膏基質治療，n = 5)；及ii)測試組(使用餘甘子提取物軟膏治療，n=5)。繼續日投與直至實驗結束(最長112天)。
在治療實驗中，首先使用dox將野生型C57BL/6小鼠(對照)及mtDNA耗乏小鼠誘導30天且然後每天施加如上文所闡述之餘甘子提取物治療直至實驗結束(最長112天)。將mtDNA耗乏及野生型C57BL/6小鼠分成兩個治療組：i)對照組(僅使用軟膏基質治療，n = 5)；及ii)測試組(使用餘甘子提取物軟膏治療，n=5)。
對於dox投與期而言，在實例1至13中向小鼠隨意給予於飲食(200 mg/kg飲食)及水(於5%蔗糖水中之2 mg/ml dox)中之dox，且在實例14至15中向小鼠隨意給予於飲食(2 mg/kg飲食)及水(於5%蔗糖水中之2 mg/ml dox)中之dox。預防性及治療性活體內實驗之示意圖展示於圖3中，應注意，在實例3-5中之某些實驗中，餘甘子提取物或墨角藻提取物投與之時程持續至超過圖3中所指定之時間段終點(亦即最長112天)。
統計學分析  使用未配對司徒登氏 t測試實施統計學分析。數據表示為平均值 ± s.e.m。 P值＜0.05可視為顯著。重複所有細胞實驗至少三次。
本文所用之措辭及術語係出於說明目的且不應被視為限制性的。如本文中所使用，術語「複數」係指兩種或更多種物項或組分。術語「包括」、「包含」、「攜帶」、「帶有」、「含有」及「涉及」不論在書面說明抑或申請專利範圍及諸如此類中皆係開放式術語，亦即意指「包含(但不限於)」。因此，該等術語之使用意指涵蓋後文列出之物項及其等效物以及其他物項。對於申請專利範圍而言，僅過渡性片語「由……組成」及「基本上由……組成」分別係封閉式或半封閉式過渡性片語。在申請專利範圍中使用諸如「第一」、「第二」、「第三」及諸如此類等序數術語來修飾申請專利範圍要素本身並不暗示一種申請專利範圍要素具有優於另一申請專利範圍要素之任何優先性、在先性或順序或實施方法之動作之時間順序，而僅用作區分具有某一名稱之一種申請專利範圍要素與具有同一名稱(除了序數術語之使用)之另一要素以區分申請專利範圍要素之標誌。
在如此闡述至少一實施例之若干態樣後，應瞭解，熟習此項技術者易於作出各種改變、修改及改善。可包含任何實施例中所闡述之任何特徵或使用其代替任何其他實施例之任何特徵。該等改變、修改及改善旨在屬本發明之一部分，且旨在在本發明範圍內。因此，前述說明及圖式僅係作為實例。
熟習此項技術者應瞭解，本文所闡述之參數及構形係實例性且實際參數及/或構形將取決於使用所揭示方法及材料之具體應用。熟習此項技術者亦應僅使用常規實驗即可認識或能夠確定所揭示具體實施例之等效內容。
附圖並不意欲按比例繪製。在各圖式中，圖解說明於各個圖中之每一相同或幾乎相同之組件皆由相似編號代表。為清晰起見，並非每一組件皆可標記於每一圖式中。在圖式中： 圖1A展示在dox誘導及16週局部餘甘子提取物治療或對照治療之後石蠟背部皮膚切片對照及mtDNA耗乏小鼠中之OXPHOS複合物IV (COXII)之免疫螢光分析的量化(以相對螢光單位(RFU)表示)。數據係平均值± SD (n = 3)；*P＜0.05； 圖1B展示在dox誘導及16週局部餘甘子提取物治療或對照治療之後來自對照及mtDNA耗乏小鼠之mtDNA編碼基因之背部皮膚RNA的RT-PCR分析； 圖1C展示在dox誘導且施加16週局部餘甘子提取物治療或對照治療之後來自對照(n=3)及mtDNA耗乏(n=3)小鼠之背部皮膚試樣中之mtDNA含量(平均值± s.e.m；*P＜0.05，司徒登氏t測試(Student’s t test))的量化； 圖1D展示在dox誘導及16週局部餘甘子提取物治療或對照治療之後來自對照及mtDNA耗乏小鼠之皮膚切片中之發炎細胞的定量分析(平均值± SD；*P≤0.05；**P≤0.01；***P≤0.001司徒登氏t測試)； 圖2A展示以下各項之代表性圖片：(i)在dox誘導之後之對照小鼠；(ii)在dox誘導之後之mtDNA耗乏小鼠；(iii)在dox誘導及51天墨角藻提取物治療之後之對照小鼠；及(iv)在dox誘導及51天墨角藻提取物治療(預防性干預)之後之mtDNA耗乏小鼠(n=3/組)； 圖2B展示在dox誘導且施加16週局部墨角藻提取物治療或對照治療之後來自對照(n=3)及mtDNA耗乏(n=3)小鼠之背部皮膚試樣中之mtDNA含量(平均值± s.e.m；*P＜0.05，司徒登氏t測試)的量化； 圖3展示餘甘子提取物之預防性及治療性活體內實驗之示意圖； 圖4A係展示根據一實施例由不同組合物誘導之粒線體複合物IV亞單元2 (COXII)之表現之圖形； 圖4B係展示根據一實施例由不同組合物誘導之粒線體轉錄因子A (TFAM)之表現之圖形； 圖4C係展示根據一實施例由不同組合物誘導之過氧化物酶體增殖子活化受體γ共活化因子1-α (PGC-1a)之表現之圖形； 圖5係展示根據一實施例由不同組合物誘導之粒線體生物生成標記物COXII、TFAM及PGC-1a之蛋白質含量之電泳凝膠影像； 圖6A係展示在活體內皮膚皺紋研究期間由接受低劑量之本文所揭示之組合物之參與者所提供問卷回答百分比的圖形； 圖6B係展示在活體內皮膚皺紋研究期間由接受高劑量之本文所揭示之組合物之參與者所提供問卷回答百分比的圖形； 圖7A-7B係展示在投與之後6小時至96小時時藉由活體外投與餘甘子提取物所誘導之COXII表現之圖形； 圖8A-8B係展示在投與之後6小時至96小時時藉由活體外投與餘甘子提取物所誘導之TFAM表現之圖形； 圖7A-7B係展示在投與之後6小時至96小時時藉由活體外投與餘甘子提取物所誘導之PCG-1a表現之圖形； 圖10-10D係展示在投與之後6小時及24小時時藉由視情況使用奈米顆粒遞送載體活體外投與餘甘子提取物所誘導之COXII表現之圖形； 圖11係展示根據一實施例在離體投與餘甘子提取物之後之微觀人類毛髮週期分期之圖形； 圖12係展示根據一實施例在離體投與餘甘子提取物之後之人類毛髮基質角質細胞增殖之圖形； 圖13包含展示根據一實施例在離體投與人類毛髮餘甘子提取物之後角質細胞增殖之免疫組織化學分析之影像； 圖14係展示根據一實施例在向人類毛髮離體投與餘甘子提取物之後之黑色素凝集之圖形； 圖15係展示根據一實施例在向人類皮膚離體投與餘甘子提取物之後之LDH釋放之圖形； 圖16A-16B係展示根據一實施例在向人類皮膚離體投與餘甘子提取物之後24小時及5天時COL1A1基因之表現之圖形； 圖17A-17C係分別展示根據一實施例在向人類皮膚離體投與餘甘子提取物之後24小時時MTCO2、TFAM及VDAC基因之表現之圖形； 圖18A-18B係展示根據一實施例在離體投與餘甘子提取物之後24或120小時時FGF2、FGFR1、COX7A1、PDK4、FAM173A、MRPL12及WNT11基因之表現之圖形； 圖19A-19B包含展示根據一實施例在活體外投與餘甘子提取物組分之後6小時時COXII及TFAM之表現之圖形； 圖20A-20D包含展示根據一實施例在活體外投與餘甘子提取物組分之後12小時及24小時時COXII及TFAM之表現之圖形； 圖21A-21D包含展示根據一實施例在活體外投與餘甘子提取物組分之後12小時及24小時時COXII及TFAM之表現之圖形； 圖22A-22D包含展示根據一實施例在活體外投與餘甘子提取物組分之後12小時及24小時時COXII及TFAM之表現之圖形； 圖23A-23D包含展示根據一實施例在活體外投與餘甘子提取物組分之後12小時及24小時時COXII及TFAM之表現之圖形； 圖24A-24D包含展示根據一實施例在活體外投與餘甘子提取物組分之後6、12、24及48小時時COXII之表現之圖形； 圖25A-25D包含展示根據一實施例在活體外投與餘甘子提取物組分之後6、12、24及48小時時TFAM之表現之圖形； 圖26A-26D包含展示根據一實施例在活體外投與餘甘子提取物組分之後6、12、24及48小時時COXII之表現之圖形； 圖27A-27D包含展示根據一實施例在活體外投與餘甘子提取物組分之後6、12、24及48小時時TFAM之表現之圖形； 圖28A-28D包含展示根據一實施例在活體外投與餘甘子提取物組分之後6、12、24及48小時時COXII之表現之圖形； 圖29A-29D包含展示根據一實施例在活體外投與餘甘子提取物組分之後6、12、24及48小時時TFAM之表現之圖形； 圖30A-30D包含展示根據一實施例在活體外投與餘甘子提取物組分之後6、12、24及48小時時COXII之表現之圖形； 圖31A-31D包含展示根據一實施例在活體外投與餘甘子提取物組分之後6、12、24及48小時時TFAM之表現之圖形； 圖32A-32D包含展示根據一實施例在活體外投與視情況囊封於奈米顆粒載體中之訶子酸之後6、12、24及48小時時COXII之表現之圖形； 圖33A-33D包含展示根據一實施例在活體外投與視情況囊封於奈米顆粒載體中之訶子酸之後6、12、24及48小時時TFAM之表現之圖形； 圖34A-34B包含展示根據一實施例在活體外投與囊封於奈米顆粒載體中之餘甘子提取物之後6小時時COXII之表現之圖形； 圖35A-35D包含展示根據一實施例在活體外投與囊封於奈米顆粒載體中之餘甘子提取物之後6、12、24及48小時時COXII之表現之圖形； 圖36A-36D包含展示根據一實施例在活體外投與囊封於奈米顆粒載體中之餘甘子提取物之後6、12、24及48小時時TFAM之表現之圖形； 圖37A-37D包含展示根據一實施例在活體外投與囊封於奈米顆粒載體中之餘甘子提取物之後6、12、24及48小時時COXII之表現之圖形； 圖38A-38D包含展示根據一實施例在活體外投與囊封於奈米顆粒載體中之餘甘子提取物之後6、12、24及48小時時COXII之表現之圖形；且 圖39A-39D包含展示根據一實施例在活體外投與囊封於奈米顆粒載體中之餘甘子提取物之後6、12、24及48小時時TFAM之表現之圖形。

Claims (62)

  1. 一種治療或預防個體之粒線體功能障礙之方法，該方法包括向該個體投與包括有效量之餘甘子(emblica)提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之一或多種化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
  2. 一種治療或預防個體之與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀之方法，該方法包括向該個體投與包括有效量之餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之一或多種化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
  3. 一種治療或預防個體之與粒線體功能障礙相關之衰老相關性慢性疾病或病狀之方法，該方法包括向該個體投與包括有效量之餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之一或多種化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
  4. 一種改善個體之能階及/或生活力或預防其降低之方法，該方法包括向該個體投與包括有效量之餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之一或多種化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中該餘甘子提取物係衍生自餘甘果( Emblica officinalis)。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中該餘甘子提取物之化合物組分係經1至5個羥基及視情況1至3個O-(C 1-C 5烷基)或O-(C 1-C 5烯基)取代之苯甲酸或其醫藥上可接受之形式；或經–CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0至5)及1至5個羥基取代之苯或其醫藥上可接受之形式；或前述各項之組合。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中該餘甘子提取物之化合物組分係五倍子酸、香草酸、綠原酸、咖啡酸、丁香酸、香豆酸、槲皮素、餘甘子素A、餘甘子素B、石榴皮葡萄糖酸鞣質(punigluconin)、赤芍素(pedunculagin)、石榴葉鞣質(punicafolin)、菲拉比鄰(phyllanemblin)、堪非黃酮醇(kaempferol)、土耳其鞣酸(ellagic acid)、訶子酸(chebulinic acid)、訶黎勒酸(chebulagic acid)、安石榴甙(punicalagin)、任一前述物質之代謝物、與任一前述物質具有至少95%類似度評分之化合物或任一前述物質之醫藥上可接受之形式。
  8. 一種治療或預防個體之粒線體功能障礙之方法，該方法包括向該個體投與包括有效量之墨角藻(fucus)提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之一或多種化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
  9. 一種治療或預防個體之與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀之方法，該方法包括向該個體投與包括有效量之墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之一或多種化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
  10. 一種治療或預防個體之與粒線體功能障礙相關之衰老相關性慢性疾病或病狀之方法，該方法包括向該個體投與包括有效量之墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之一或多種化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
  11. 一種改善個體之能階及/或生活力或預防其降低之方法，該方法包括向該個體投與包括有效量之墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之一或多種化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
  12. 如請求項8至11中任一項之方法，其中該墨角藻提取物係衍生自水疱墨角藻( Fucus vesiculosus)、齒緣墨角藻( Fucus serratus)、螺旋墨角藻( Fucus spiralis)或桂衣墨角藻( Fucus guiryi)。
  13. 如請求項8至11中任一項之方法，其中該墨角藻提取物之化合物組分係經1至5個羥基及視情況1至3個O-(C 1-C 5烷基)或O-(C 1-C 5烯基)取代之苯甲酸或其醫藥上可接受之形式；或經–CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0至5)及1至5個羥基取代之苯或其醫藥上可接受之形式；或前述各項之組合。
  14. 如請求項8至11中任一項之方法，其中該墨角藻提取物之化合物組分係五倍子酸、香草酸、綠原酸、咖啡酸、丁香酸、香豆酸、槲皮素、墨角藻聚醣、石榴皮葡萄糖酸鞣質、赤芍素、石榴葉鞣質、菲拉比鄰、堪非黃酮醇、土耳其鞣酸、訶子酸、訶黎勒酸、安石榴甙、任一前述物質之代謝物、與任一前述物質具有至少95%類似度評分之化合物或任一前述物質之醫藥上可接受之形式。
  15. 一種治療或預防個體之粒線體功能障礙之方法，該方法包括向該個體投與包括有效量之訶子(chebula)提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之一或多種化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
  16. 一種治療或預防個體之與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀之方法，該方法包括向該個體投與包括有效量之訶子提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之一或多種化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
  17. 一種治療或預防個體之與粒線體功能障礙相關之衰老相關性慢性疾病或病狀之方法，該方法包括向該個體投與包括有效量之訶子提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之一或多種化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
  18. 一種改善個體之能階及/或生活力或預防其降低之方法，該方法包括向該個體投與包括有效量之訶子提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之一或多種化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式的組合物。
  19. 如請求項15至18中任一項之方法，其中該訶子提取物係衍生自絨毛訶子( Terminilia chebula)、喬木狀欖仁( Terminalia arborea)或氮肥型態對欖李( Lumnitzera racemose)。
  20. 如請求項15至18中任一項之方法，其中該訶子提取物之化合物組分係經1至5個羥基及視情況1至3個O-(C 1-C 5烷基)或O-(C 1-C 5烯基)取代之苯甲酸或其醫藥上可接受之形式；或經–CH=CH-(CH 2) a-C(O)OH (其中a為0至5)及1至5個羥基取代之苯或其醫藥上可接受之形式；或前述各項之組合。
  21. 如請求項15至18中任一項之方法，其中該訶子提取物之化合物組分係五倍子酸、香草酸、綠原酸、咖啡酸、丁香酸、香豆酸、槲皮素、鞣酸、石榴皮葡萄糖酸鞣質、赤芍素、石榴葉鞣質、菲拉比鄰、堪非黃酮醇、土耳其鞣酸、訶子酸、訶黎勒酸、安石榴甙、任一前述物質之代謝物、與任一前述物質具有至少95%類似度評分之化合物或任一前述物質之醫藥上可接受之形式。
  22. 如前述請求項中任一項之方法，其中該組合物包括以下各項中之兩者或更多者：有效量之餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式； 有效量之墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式；及 有效量之訶子提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式。
  23. 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法包括向該個體投與以下各項中之兩者或更多者： 有效量之餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式；及 有效量之墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之所含化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式；及 有效量之訶子提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式。
  24. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包括向該個體投與第二或後續量之該餘甘子提取物或其醫藥上可接受之形式或餘甘子提取物之化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式。
  25. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包括向該個體投與第二或後續量之該墨角藻提取物或其醫藥上可接受之形式或墨角藻提取物之化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式。
  26. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包括向該個體投與第二或後續量之該訶子提取物或其醫藥上可接受之形式或訶子提取物之化合物組分或與訶子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式。
  27. 如請求項23至26中任一項之方法，其中該第二或後續量係作為相同調配物之第二劑量來投與。
  28. 如請求項23至26中任一項之方法，其中該第二或後續量係以另一調配物來投與。
  29. 如前述請求項中任一項之方法，其中該組合物經餘甘子提取物之一或多種化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式強化。
  30. 如前述請求項中任一項之方法，其中該組合物經墨角藻提取物之一或多種化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者或其醫藥上可接受之形式強化。
  31. 如前述請求項中任一項之方法，其中該餘甘子提取物之一或多種化合物組分或與餘甘子提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者係經純化的，例如至少80%純化、至少85%純化、至少90%純化、至少95%純化、至少98%純化、至少99%純化、至少99.9%純化、至少99.99%純化或至少99.999%純化。
  32. 如前述請求項中任一項之方法，其中該墨角藻提取物之一或多種化合物組分或與墨角藻提取物之化合物組分具有至少95%類似度評分者係經純化的，例如至少80%純化、至少85%純化、至少90%純化、至少95%純化、至少98%純化、至少99%純化、至少99.9%純化、至少99.99%純化或至少99.999%純化。
  33. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有效量係治療有效量。
  34. 如前述請求項中任一項之方法，其中該治療或預防涉及誘導粒線體生物生成及/或改善粒線體功能。
  35. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有效量或治療有效量足以誘導粒線體生物生成。
  36. 如前述請求項中任一項之方法，其中投與增加了至少一種選自PGC-1a、TFAM、NRF-1及COX II之蛋白質之表現。
  37. 如前述請求項中任一項之方法，其中該組合物係經局部投與。
  38. 如前述請求項中任一項之方法，其中該組合物係非經腸投與，例如經靜脈內、經腹膜腔內或經肌內投與。
  39. 如前述請求項中任一項之方法，其中該組合物係經腸投與。
  40. 如前述請求項中任一項之方法，其中將該組合物調配為局部溶液、油、乳霜、乳液或凝膠。
  41. 如前述請求項中任一項之方法，其中將該組合物調配為洗髮露、護髮素、噴霧、乳霜、凝膠、香膏、沐浴露、肥皂、洗劑或化妝品。
  42. 如前述請求項中任一項之方法，其中將該組合物調配為非經腸液體溶液。
  43. 如前述請求項中任一項之方法，其中將該組合物調配為腸膠囊或錠劑；或膳食補充劑或食品，例如食物、食物補充劑、醫學食物、食物添加劑、營養製劑或飲料。
  44. 如前述請求項中任一項之方法，其中該組合物係局域投與。
  45. 如前述請求項中任一項之方法，其中該組合物係全身性投與。
  46. 如前述請求項中任一項之方法，其中該組合物經調配以供立即釋放。
  47. 如前述請求項中任一項之方法，其中該組合物經調配以供延長釋放，例如受控或持續釋放。
  48. 如前述請求項中任一項之方法，其中該組合物包括基於奈米顆粒之遞送載體。
  49. 如前述請求項中任一項之方法，其中該組合物包括皮膚滲透增強劑或與皮膚滲透增強劑組合投與，該皮膚滲透增強劑係例如化學皮膚滲透增強劑或物理皮膚滲透增強劑。
  50. 如前述請求項中任一項之方法，其中該組合物包括粒線體靶向劑或經粒線體靶向劑功能化之遞送載體。
  51. 如前述請求項中任一項之方法，其中該與粒線體功能障礙有關之疾病或病狀或其症狀係心血管疾病、糖尿病、癌症、神經學病症或皮膚疾病或病狀。
  52. 如請求項51之方法，其中該皮膚疾病或病狀係皮膚皺紋、皮膚色素沉著改變、老年棕斑或皮脂腺疾病或病狀。
  53. 如請求項51之方法，其中該皮膚疾病或病狀係頭皮或毛髮疾病或病狀，例如脫髮、毛髮稀疏或毛髮色素沉著改變。
  54. 如前述請求項中任一項之方法，其中該餘甘子提取物之化合物組分係衍生自、純化自或分離自該餘甘子提取物。
  55. 如前述請求項中任一項之方法，其中該餘甘子提取物之化合物組分係衍生自、純化自或分離自除該餘甘子提取物外之來源。
  56. 如前述請求項中任一項之方法，其中該餘甘子提取物之化合物組分係合成的。
  57. 如前述請求項中任一項之方法，其中該墨角藻提取物之化合物組分係衍生自、純化自或分離自該墨角藻提取物。
  58. 如前述請求項中任一項之方法，其中該墨角藻提取物之化合物組分係衍生自、純化自或分離自除該墨角藻提取物外之來源。
  59. 如前述請求項中任一項之方法，其中該墨角藻提取物之化合物組分係合成的。
  60. 如前述請求項中任一項之方法，其中該訶子提取物之化合物組分係衍生自、純化自或分離自該訶子提取物。
  61. 如前述請求項中任一項之方法，其中該訶子提取物之化合物組分係衍生自、純化自或分離自除該訶子提取物外之來源。
  62. 如前述請求項中任一項之方法，其中該訶子提取物之化合物組分係合成的。
TW111110215A 2021-03-18 2022-03-18 用於改善粒線體功能之組合物及方法 TW202304495A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163162927P 2021-03-18 2021-03-18
US63/162,927 2021-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202304495A true TW202304495A (zh) 2023-02-01

Family

ID=83321209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111110215A TW202304495A (zh) 2021-03-18 2022-03-18 用於改善粒線體功能之組合物及方法

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP4308073A1 (zh)
JP (1) JP2024511070A (zh)
KR (1) KR20230159844A (zh)
CN (1) CN117320691A (zh)
BR (1) BR112023018945A2 (zh)
TW (1) TW202304495A (zh)
WO (1) WO2022198066A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7666442B2 (en) * 2004-08-31 2010-02-23 Tracie Martyn International, Llc Topical compositions comprising benfotiamine and pyridoxamine
US7776915B2 (en) * 2005-03-24 2010-08-17 Tracie Martyn International, Llc Topical formulations and methods of use
FR2885522B1 (fr) * 2005-05-13 2020-01-10 Sederma Composition cosmetique ou dermopharmaceutique contenant de la teprenone
US20070065396A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-22 Tracie Martyn International, Llc Topical macqui berry formulation
EP2919751A4 (en) * 2012-11-15 2016-04-27 Basf Corp COSMETIC COMPOSITIONS WITH SEAFOOD

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230159844A (ko) 2023-11-22
CN117320691A (zh) 2023-12-29
EP4308073A1 (en) 2024-01-24
WO2022198066A1 (en) 2022-09-22
JP2024511070A (ja) 2024-03-12
BR112023018945A2 (pt) 2023-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Jain et al. Recent advances in lipid-based vesicles and particulate carriers for topical and transdermal application
AU762770B2 (en) A method for enhancing protective cellular responses to genotoxic stress in skin
US8859021B2 (en) Skin appearance through gene manipulation
EP1965758B1 (de) Zusammensetzungen, enthaltend proteine zum transfer / recycling strukturell veränderter lipide sowie deren anwendungen
JP2018510220A (ja) シリマリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する組成物ならびにそれを使用する方法
EP4316501A2 (en) Botanical and bacterial extracts displaying retinol-like activity
JP2010138154A (ja) エージング対応用の皮膚外用剤
KR20210144835A (ko) 피부용 조성물
JP5685315B2 (ja) ニコチン酸アデニンディヌクレオチドリン酸又はその誘導体を含む薬学又は化粧料組成物
WO2023038999A1 (en) Compositions and methods for treating ovarian aging, ovarian diseases and conditions, and symptoms thereof
WO2022155656A1 (en) Cosmetic compositions
KR20230048515A (ko) 천연 스킨케어 조성물
TW202304495A (zh) 用於改善粒線體功能之組合物及方法
JP2020128382A (ja) ビタミンｄ様作用剤
US20230149493A1 (en) Compositions and methods for treating covid-19 and symptoms thereof
CN112004516A (zh) 皮肤屏障功能异常的改善用组合物
CA3233323A1 (en) Brightening compositions and methods of use
Balakrishnan et al. Revolutionizing transdermal drug delivery: unveiling the potential of cubosomes and ethosomes
Pandya et al. Role of Lipids in Cosmeceuticals
Jayakumar Development of Lipid Based Tetrahydrocurcumin Nutricosmetics: Investigation of Essential Oil as Preservation Sysyem
US20020123517A1 (en) Method for controlling cell necrosis or apoptosis
JP2024055620A (ja) 美白外用剤、これを含む化粧品、医薬品、及び医薬部外品、並びに皮膚美白方法
CN116348102A (zh) 包含异原莪述烯醇的用于防老化或皮肤再生的组合物
JP2011020958A (ja) シワ抑制用組成物
Sakthi Investigating the Impact of Essential Oil Preservation System in the Development of Lipid Based Niacinamide Cosmeceuticals