JP2024511070A - ミトコンドリア機能を改善するための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

ミトコンドリア機能障害を処置または予防するための方法が開示される。ミトコンドリア機能障害に関連する疾患もしくは状態、またはその症状を処置または予防するための方法が開示される。ミトコンドリア機能障害に関する加齢関連慢性疾患もしくは状態、またはその症状を処置または予防するための方法が開示される。エネルギーレベルおよび／またはバイタリティーの減少を改善または予防するための方法が開示される。方法は、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分、ｆｕｃｕｓ抽出物、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分を投与することを含む。

Description

技術の分野
本明細書に開示される態様および実施形態は、ミトコンドリア機能障害に関する疾患および状態の処置の方法に関する。より具体的には、本明細書に開示される態様および実施形態は、ミトコンドリアＤＮＡ枯渇に関する疾患および状態の処置の方法に関する。

背景
ミトコンドリア機能障害、例えば、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）枯渇は、多くの疾患および状態、例えば、ｍｔＤＮＡ枯渇症候群、ミトコンドリア疾患、老化、加齢関連慢性疾患または状態、エネルギーレベルおよびバイタリティーの低減、脱毛および白髪化を含む毛髪の老化の特徴、皮膚のしわおよび老人性黒子を含む皮膚の老化の特徴、皮膚の疾患および状態、ならびに他のヒトの病理に関与している。ミトコンドリアの生物学およびｍｔＤＮＡの生物学、ならびにそのような疾患および状態におけるそれらの役割についての基本的な問題は、ほとんどが未解決のままである。ミトコンドリア機能障害を誘導することができる、ならびに／またはｍｔＤＮＡのコピー数および／もしくは濃度をモジュレートすることができる動物モデルが開発されており、ミトコンドリアの病理学および疾患の経過におけるその役割を調査するための系を提供している。ミトコンドリア機能障害、例えば、ｍｔＤＮＡ枯渇に関する疾患および状態のための処置方法についての必要性が存在する。

概要
一態様に従って、対象におけるミトコンドリア機能障害を処置または予防する方法が提供される。方法は、有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を対象に投与することを含み得る。

一態様に従って、対象におけるミトコンドリア機能障害に関連する疾患もしくは状態、またはその症状を処置または予防する方法が提供される。方法は、有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を対象に投与することを含み得る。

一態様に従って、対象におけるミトコンドリア機能障害に関する加齢関連慢性疾患もしくは状態を処置または予防する方法が提供される。方法は、有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を対象に投与することを含み得る。

一態様に従って、対象におけるエネルギーレベルおよび／またはバイタリティーの減少を改善または予防する方法が提供される。方法は、有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を対象に投与することを含み得る。

一部の実施形態では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物は、Ｅｍｂｌｉｃａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓに由来する。

一部の実施形態では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分は、１～５個のヒドロキシ基、および必要に応じて１～３個のＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）基もしくはＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルケニル）基で置換された安息香酸もしくはその薬学的に許容される形態、または－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０～５である）および１～５個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンもしくはその薬学的に許容される形態、または前記の組合せである。

一部の実施形態では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分は、没食子酸、バニリン酸、クロロゲン酸、コーヒー酸、シリング酸、クマル酸、ケルセチン、エンブリカニンＡ、エンブリカニンＢ、プニグルコニン、ペダンクラギン、プニカフォリン、フィラネムブリン（phyllanemblin）、ケンフェロール、エラグ酸、ケブリン酸、ケブラジン酸、プニカラギン、前記のいずれかの代謝産物、前記のいずれかと少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される形態である。

一態様に従って、対象におけるミトコンドリア機能障害を処置または予防する方法が提供される。方法は、有効量のｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を対象に投与することを含み得る。

一態様に従って、対象におけるミトコンドリア機能障害に関連する疾患もしくは状態、またはその症状を処置または予防する方法が提供される。方法は、有効量のｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を対象に投与することを含み得る。

一態様に従って、対象におけるミトコンドリア機能障害に関する加齢関連慢性疾患もしくは状態を処置または予防する方法が提供される。方法は、有効量のｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を対象に投与することを含み得る。

一態様に従って、対象におけるエネルギーレベルおよび／またはバイタリティーの減少を改善または予防する方法が提供される。方法は、有効量のｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を対象に投与することを含み得る。

一部の実施形態では、ｆｕｃｕｓ抽出物は、Ｆｕｃｕｓ ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ、Ｆｕｃｕｓ ｓｅｒｒａｔｕｓ、Ｆｕｃｕｓ ｓｐｉｒａｌｉｓ、またはＦｕｃｕｓ ｇｕｉｒｙｉに由来する。

一部の実施形態では、ｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分は、１～５個のヒドロキシ基、および必要に応じて１～３個のＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）基もしくはＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルケニル）基で置換された安息香酸もしくはその薬学的に許容される形態、または－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０～５である）および１～５個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンもしくはその薬学的に許容される形態、または前記の組合せである。

一部の実施形態では、ｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分は、没食子酸、バニリン酸、クロロゲン酸、コーヒー酸、シリング酸、クマル酸、ケルセチン、フコイダン、プニグルコニン、およびペダンクラギン、プニカフォリン、フィラネムブリン、ケンフェロール、エラグ酸、ケブリン酸、ケブラジン酸、プニカラギン、前記のいずれかの代謝産物、前記のいずれかと少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される形態である。

一態様に従って、対象におけるミトコンドリア機能障害を処置または予防する方法であって、有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

一態様に従って、対象におけるミトコンドリア機能障害に関連する疾患もしくは状態、またはその症状を処置または予防する方法であって、有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

一態様に従って、対象におけるミトコンドリア機能障害に関する加齢関連慢性疾患もしくは状態を処置または予防する方法であって、有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

一態様に従って、対象におけるエネルギーレベルおよび／またはバイタリティーの減少を改善または予防する方法であって、有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を対象に投与することを含む、方法が提供される。

一部の実施形態では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物は、Ｔｅｒｍｉｎｉｌｉａ ｃｈｅｂｕｌａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ ａｒｂｏｒｅａ、またはＬｕｍｎｉｔｚｅｒａ ｒａｃｅｍｏｓｅに由来する。

一部の実施形態では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分は、１～５個のヒドロキシ基、および必要に応じて１～３個のＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）基もしくはＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルケニル）基で置換された安息香酸もしくはその薬学的に許容される形態、または－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０～５である）および１～５個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンもしくはその薬学的に許容される形態、または前記の組合せである。

一部の実施形態では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分は、没食子酸、バニリン酸、クロロゲン酸、コーヒー酸、シリング酸、クマル酸、ケルセチン、タンニン酸、プニグルコニン、ペダンクラギン、プニカフォリン、フィラネムブリン、ケンフェロール、エラグ酸、ケブリン酸、ケブラジン酸、プニカラギン、前記のいずれかの代謝産物、前記のいずれかと少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される形態である。

一部の実施形態では、組成物は、
有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態；
有効量のｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態；および
有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態
の２つまたはそれよりも多くを含む。

一部の実施形態では、方法は、
有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態；
有効量のｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態；および
有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態
の２つまたはそれよりも多くを対象に投与することを含み得る。

一部の実施形態では、方法は、第２のまたはその後の量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を対象に投与することをさらに含む。

一部の実施形態では、方法は、第２のまたはその後の量のｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を対象に投与することをさらに含む。

一部の実施形態では、方法は、第２のまたはその後の量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を対象に投与することをさらに含む。

一部の実施形態では、第２のまたはその後の量は、同じ製剤の第２の用量として投与される。

一部の実施形態では、第２のまたはその後の量は、別の製剤で投与される。

一部の実施形態では、組成物は、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態で強化されている。

一部の実施形態では、組成物は、ｆｕｃｕｓ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態で強化されている。

一部の実施形態では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分は、精製されている、例えば、少なくとも８０％精製されている、少なくとも８５％精製されている、少なくとも９０％精製されている、少なくとも９５％精製されている、少なくとも９８％精製されている、少なくとも９９％精製されている、少なくとも９９．９％精製されている、少なくとも９９．９９％精製されている、または少なくとも９９．９９９％精製されている。

一部の実施形態では、ｆｕｃｕｓ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分は、精製されている、例えば、少なくとも８０％精製されている、少なくとも８５％精製されている、少なくとも９０％精製されている、少なくとも９５％精製されている、少なくとも９８％精製されている、少なくとも９９％精製されている、少なくとも９９．９％精製されている、少なくとも９９．９９％精製されている、または少なくとも９９．９９９％精製されている。

一部の実施形態では、有効量は、治療有効量である。

一部の実施形態では、処置または予防は、ミトコンドリアバイオジェネシスを誘導することおよび／またはミトコンドリア機能を改善することを含む。

一部の実施形態では、有効量または治療有効量は、ミトコンドリアバイオジェネシスを誘導するのに十分である。

一部の実施形態では、投与は、ＰＧＣ－１ａ、ＴＦＡＭ、ＮＲＦ－１、およびＣＯＸ ＩＩから選択される少なくとも１つのタンパク質の発現を増加させる。

一部の実施形態では、組成物は、局所投与される。

一部の実施形態では、組成物は、非経口、例えば、静脈内、腹腔内、または筋肉内投与される。

一部の実施形態では、組成物は、経腸投与される。

一部の実施形態では、組成物は、局所液剤、油剤、クリーム剤、乳剤、またはゲル剤として製剤化される。

一部の実施形態では、組成物は、シャンプー剤、コンディショナー剤、スプレー剤、クリーム剤、ゲル剤、香膏、ボディウォッシュ、石鹸、ローション剤、またはメイクアップとして製剤化される。

一部の実施形態では、組成物は、非経口液状液剤として製剤化される。

一部の実施形態では、組成物は、経腸カプセル剤もしくは錠剤、または栄養補助食品もしくは食品、例えば、食品、フードサプリメント、医療用食品、食品添加物、機能性食品、もしくは飲料として製剤化される。

一部の実施形態では、組成物は、局部投与される。

一部の実施形態では、組成物は、全身投与される。

一部の実施形態では、組成物は、即時放出のために製剤化される。

一部の実施形態では、組成物は、持続放出、例えば、制御放出または徐放のために製剤化される。

一部の実施形態では、組成物は、ナノ粒子系送達担体を含む。

一部の実施形態では、組成物は、皮膚透過増強剤を含むか、または皮膚透過増強剤、例えば、化学的皮膚透過増強剤もしくは物理的皮膚透過増強剤と組み合わせて投与される。

一部の実施形態では、組成物は、ミトコンドリア標的化剤、またはミトコンドリア標的化剤で機能化された送達担体を含む。

一部の実施形態では、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患もしくは状態、またはその症状は、心血管疾患、糖尿病、がん、神経障害、または皮膚の疾患もしくは状態である。

一部の実施形態では、皮膚の疾患または状態は、皮膚のしわ、皮膚の色素沈着の変化、老人性黒子、または皮脂腺の疾患もしくは状態である。

一部の実施形態では、皮膚の疾患または状態は、頭皮または毛髪の疾患または状態、例えば、脱毛、薄毛、または毛髪の色素沈着の変化である。

一部の実施形態では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分は、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来したか、それから精製されたか、またはそれから単離されたものである。

一部の実施形態では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分は、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物以外の供給源に由来したか、それから精製されたか、またはそれから単離されたものである。

一部の実施形態では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分は、合成されたものである。

一部の実施形態では、ｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分は、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来したか、それから精製されたか、またはそれから単離されたものである。

一部の実施形態では、ｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分は、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物以外の供給源に由来したか、それから精製されたか、またはそれから単離されたものである。

一部の実施形態では、ｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分は、合成されたものである。

一部の実施形態では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分は、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来したか、それから精製されたか、またはそれから単離されたものである。

一部の実施形態では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分は、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物以外の供給源に由来したか、それから精製されたか、またはそれから単離されたものである。

一部の実施形態では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分は、合成されたものである。

本開示は、前記の態様および／または実施形態のいずれか１つまたは複数のすべての組合せ、ならびに詳細な説明および任意の例に示される実施形態のいずれか１つまたは複数との組合せを企図する。

添付する図面は、一定の縮尺で描くことを意図するものではない。図面において、さまざまな図に図示されるそれぞれ同一のまたはほぼ同一の構成成分は、類似の数字によって表される。明確性の目的のために、すべての構成成分が、すべての図面において表示されていなくてもよい。

図１Ａは、ｄｏｘ誘導および局所的ｅｍｂｌｉｃａ抽出物処置または対照処置の１６週間後の対照マウスおよびｍｔＤＮＡ枯渇マウスのパラフィン背側皮膚切片における、相対蛍光単位（ＲＦＵ）でのＯＸＰＨＯＳ複合体ＩＶ（ＣＯＸＩＩ）の免疫蛍光分析の定量を示す。データは、平均±ＳＤ（ｎ＝３）である；^＊Ｐ＜０．０５。

図１Ｂは、ｄｏｘ誘導および局所的ｅｍｂｌｉｃａ抽出物処置または対照処置の１６週間後の対照マウスおよびｍｔＤＮＡ枯渇マウス由来のｍｔＤＮＡをコードする遺伝子についての背側皮膚ＲＮＡのＲＴ－ＰＣＲ分析を示す。

図１Ｃは、ｄｏｘ誘導および局所的ｅｍｂｌｉｃａ抽出物処置または対照処置の適用の１６週間後の対照マウス（ｎ＝３）およびｍｔＤＮＡ枯渇マウス（ｎ＝３）由来の背側皮膚試料におけるｍｔＤＮＡ含量の定量（平均±ｓ．ｅ．ｍ；^＊Ｐ＜０．０５、スチューデントのｔ検定）を示す。

図１Ｄは、ｄｏｘ誘導および局所的ｅｍｂｌｉｃａ抽出物処置または対照処置の１６週間後の対照マウスおよびｍｔＤＮＡ枯渇マウス由来皮膚切片における炎症細胞の定量分析を示す（平均±ＳＤ；^＊Ｐ≦０．０５；^＊＊Ｐ≦０．０１；^＊＊＊Ｐ≦０．００１、スチューデントのｔ検定）。

図２Ａは、（ｉ）ｄｏｘ誘導後の対照マウス；（ｉｉ）ｄｏｘ誘導後のｍｔＤＮＡ枯渇マウス；（ｉｉｉ）ｄｏｘ誘導およびｆｕｃｕｓ抽出物による処置５１日後の対照マウス；ならびに（ｉｖ）ｄｏｘ誘導およびｆｕｃｕｓ抽出物による処置５１日後のｍｔＤＮＡ枯渇マウス（予防的介入）（それぞれの群についてｎ＝３）の代表的な写真を示す。

図２Ｂは、ｄｏｘ誘導および局所的ｆｕｃｕｓ抽出物処置または対照処置の適用の１６週間後の対照マウス（ｎ＝３）およびｍｔＤＮＡ枯渇マウス（ｎ＝３）由来の背側皮膚試料におけるｍｔＤＮＡ含量の定量（平均±ｓ．ｅ．ｍ；^＊Ｐ＜０．０５、スチューデントのｔ検定）を示す。

図３は、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の予防的および治療的ｉｎ ｖｉｖｏ実験の概略図を示す。

図４Ａは、一実施形態による、さまざまな組成物によるミトコンドリア複合体ＩＶサブユニット２（ＣＯＸＩＩ）の誘導された発現を示すグラフである。

図４Ｂは、一実施形態による、さまざまな組成物によるミトコンドリア転写因子Ａ（ＴＦＡＭ）の誘導された発現を示すグラフである。

図４Ｃは、一実施形態による、さまざまな組成物によるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター１－アルファ（ＰＧＣ－１ａ）の誘導された発現を示すグラフである。

図５は、一実施形態による、さまざまな組成物によって誘導されたミトコンドリアバイオジェネシスマーカーのＣＯＸＩＩ、ＴＦＡＭ、およびＰＧＣ－１ａのタンパク質レベルを示す電気泳動ゲルの画像である。

図６Ａは、ｉｎ ｖｉｖｏの皮膚のしわ研究の間の低用量の本明細書に開示される組成物を受けている参加者によって提供された質問票回答パーセンテージを示すグラフである。

図６Ｂは、ｉｎ ｖｉｖｏの皮膚のしわ研究の間の高用量の本明細書に開示される組成物を受けている参加者によって提供された質問票回答パーセンテージを示すグラフである。

図７Ａ～７Ｂは、投与後６時間～９６時間におけるｉｎ ｖｉｔｒｏのｅｍｂｌｉｃａ抽出物の投与によって誘導されたＣＯＸＩＩ発現を示すグラフである。

図８Ａ～８Ｂは、投与後６時間～９６時間におけるｉｎ ｖｉｔｒｏのｅｍｂｌｉｃａ抽出物の投与によって誘導されたＴＦＡＭ発現を示すグラフである。

図７Ａ～７Ｂは、投与後６時間～９６時間におけるｉｎ ｖｉｔｒｏのｅｍｂｌｉｃａ抽出物の投与によって誘導されたＰＣＧ－１ａ発現を示すグラフである。

図１０～１０Ｄは、投与６時間後および２４時間後におけるｉｎ ｖｉｔｒｏのｅｍｂｌｉｃａ抽出物の投与、必要に応じてナノ粒子送達担体との投与によって誘導されたＣＯＸＩＩ発現を示すグラフである。

図１１は、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物のｅｘ ｖｉｖｏ投与後の顕微鏡によるヒトの毛周期ステージ分類を示すグラフである。

図１２は、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物のｅｘ ｖｉｖｏ投与後のヒト毛母ケラチノサイト増殖を示すグラフである。

図１３は、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物のヒト毛髪へのｅｘ ｖｉｖｏ投与後のケラチノサイト増殖の免疫組織化学的分析を示す画像を含む。

図１４は、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物のヒト毛髪へのｅｘ ｖｉｖｏ投与後のメラニン凝集を示すグラフである。

図１５は、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物のヒト皮膚へのｅｘ ｖｉｖｏ投与後のＬＤＨ放出を示すグラフである。

図１６Ａ～１６Ｂは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物のヒト皮膚へのｅｘ ｖｉｖｏ投与２４時間後および５日後のＣＯＬ１Ａ１遺伝子の発現を示すグラフである。

図１７Ａ～１７Ｃは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物のヒト皮膚へのｅｘ ｖｉｖｏ投与２４時間後の、それぞれ、ＭＴＣＯ２、ＴＦＡＭ、およびＶＤＡＣ遺伝子の発現を示すグラフである。

図１８Ａ～１８Ｂは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物のｅｘ ｖｉｖｏ投与２４時間後または１２０時間後のＦＧＦ２、ＦＧＦＲ１、ＣＯＸ７Ａ１、ＰＤＫ４、ＦＡＭ１７３Ａ、ＭＲＰＬ１２、およびＷＮＴ１１遺伝子の発現を示すグラフである。

図１９Ａ～１９Ｂは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６時間後のＣＯＸＩＩおよびＴＦＡＭの発現を示すグラフを含む。

図２０Ａ～２０Ｄは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与１２時間後および２４時間後のＣＯＸＩＩおよびＴＦＡＭの発現を示すグラフを含む。

図２１Ａ～２１Ｄは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与１２時間後および２４時間後のＣＯＸＩＩおよびＴＦＡＭの発現を示すグラフを含む。

図２２Ａ～２２Ｄは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与１２時間後および２４時間後のＣＯＸＩＩおよびＴＦＡＭの発現を示すグラフを含む。

図２３Ａ～２３Ｄは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与１２時間後および２４時間後のＣＯＸＩＩおよびＴＦＡＭの発現を示すグラフを含む。

図２４Ａ～２４Ｄは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＣＯＸＩＩの発現を示すグラフを含む。

図２５Ａ～２５Ｄは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＴＦＡＭの発現を示すグラフを含む。

図２６Ａ～２６Ｄは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＣＯＸＩＩの発現を示すグラフを含む。

図２７Ａ～２７Ｄは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＴＦＡＭの発現を示すグラフを含む。

図２８Ａ～２８Ｄは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＣＯＸＩＩの発現を示すグラフを含む。

図２９Ａ～２９Ｄは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＴＦＡＭの発現を示すグラフを含む。

図３０Ａ～３０Ｄは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＣＯＸＩＩの発現を示すグラフを含む。

図３１Ａ～３１Ｄは、一実施形態による、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＴＦＡＭの発現を示すグラフを含む。

図３２Ａ～３２Ｄは、一実施形態による、必要に応じてナノ粒子担体に封入された、ケブリン酸のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＣＯＸＩＩの発現を示すグラフを含む。

図３３Ａ～３３Ｄは、一実施形態による、必要に応じてナノ粒子担体に封入された、ケブリン酸のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＴＦＡＭの発現を示すグラフを含む。

図３４Ａ～３４Ｂは、一実施形態による、ナノ粒子担体に封入されたｅｍｂｌｉｃａ抽出物のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６時間後のＣＯＸＩＩの発現を示すグラフを含む。

図３５Ａ～３５Ｄは、一実施形態による、ナノ粒子担体に封入されたｅｍｂｌｉｃａ抽出物のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＣＯＸＩＩの発現を示すグラフを含む。

図３６Ａ～３６Ｄは、一実施形態による、ナノ粒子担体に封入されたｅｍｂｌｉｃａ抽出物のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＴＦＡＭの発現を示すグラフを含む。

図３７Ａ～３７Ｄは、一実施形態による、ナノ粒子担体に封入されたｅｍｂｌｉｃａ抽出物のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＣＯＸＩＩの発現を示すグラフを含む。

図３８Ａ～３８Ｄは、一実施形態による、ナノ粒子担体に封入されたｅｍｂｌｉｃａ抽出物のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＣＯＸＩＩの発現を示すグラフを含む。

図３９Ａ～３９Ｄは、一実施形態による、ナノ粒子担体に封入されたｅｍｂｌｉｃａ抽出物のｉｎ ｖｉｔｒｏ投与６、１２、２４、および４８時間後のＴＦＡＭの発現を示すグラフを含む。

詳細な説明
ミトコンドリア機能障害は、多くのミトコンドリア疾患に関連し、その多くは、機能障害性ミトコンドリア酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）の結果である。ミトコンドリアＯＸＰＨＯＳは、細胞において、細胞のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の大部分の生成を構成する。ＯＸＰＨＯＳ機能は、核およびミトコンドリアゲノムの両方によってコードされるタンパク質の協調的発現に大きく依存する。ヒトミトコンドリアゲノムは、ＯＸＰＨＯＳ系の１３のポリペプチドをコードし、核ゲノムは、ＯＸＰＨＯＳ系のアセンブリーに必要な残りの８５超のポリペプチドをコードする。ｍｔＤＮＡ枯渇は、ＯＸＰＨＯＳを損ない、ｍｔＤＮＡ枯渇症候群をもたらす（Alberio,et al., Mitochondrion 7, 6-12, 2007；Ryan, Met al., Annu. Rev. Biochem. 76, 701-722, 2007）。ｍｔＤＮＡ枯渇症候群は、特定の組織における低いｍｔＤＮＡレベルによって特徴付けられる不均一な障害の群である。異なる標的器官において、ｍｔＤＮＡ枯渇は、特異的な病理学的な変化をもたらす（Tuppen, et al., Biochim. Biophys. Acta 1797, 113-128, 201）。ｍｔＤＮＡ枯渇症候群は、ｍｔＤＮＡ複製、ならびにミトコンドリアヌクレオチドの代謝および核サルベージ経路に関与する核がコードする遺伝子における遺伝的欠陥から生じる（Alberio,et al., Mitochondrion 7, 6-12, 2007）。ｍｔＤＮＡ枯渇は、限定されるものではないが、ｍｔＤＮＡ枯渇症候群、ミトコンドリア疾患、老化、加齢関連慢性疾患または状態、エネルギーレベルおよびバイタリティーの低減、脱毛および白髪化を含む毛髪の老化の特徴、皮膚のしわおよび老人性黒子を含む皮膚の老化の特徴、皮膚の疾患および状態、ならびに他のヒトの病理などの他のヒトの疾患および状態にも関わる。

ミトコンドリア機能の一般的な低下は、老化の間に、広範囲にわたって報告されている。さらにまた、ミトコンドリア機能障害は、基礎をなす加齢性ヒト疾患の駆動力であることが公知である。特異的なｍｔＤＮＡ変異を持つマウスは、早期老化の兆候を提示することが示されている（すなわち、ｍｔＤＮＡ枯渇マウス）。ｍｔＤＮＡにおける変異に加えて、研究は、年齢に伴うｍｔＤＮＡ含量およびミトコンドリアのコピー数の減少も示唆している。低いｍｔＤＮＡのコピー数は、フレイルと関係があり、多民族集団について、総死亡率の予測因子である。最近の研究は、ヒトが、平均で、１０年ごとに約４コピーのｍｔＤＮＡを失うことを明らかにした。この研究は、ｍｔＤＮＡのコピー数の減少と加齢関連の生理学的パラメーターとの関連を特定した。

蓄積している証拠は、ミトコンドリア機能障害、ミトコンドリア疾患、老化、および加齢関連疾患の間の強い関連性を示唆している。とりわけ、増加した体細胞ｍｔＤＮＡ変異およびミトコンドリア機能の低下は、ヒトの老化の間に、広範囲にわたって報告されている。研究は、年齢に伴うｍｔＤＮＡ含量およびミトコンドリア数の減少も示唆している。
定義

本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、化合物とともに投与される希釈剤または媒体を指す。担体は、薬学的に許容される担体であってもよい。担体は、化粧品的に許容される担体であってもよい。好適な医薬担体の例は、E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。

本明細書で使用される場合、「対応するアスパラギン酸」という用語は、ヒトＰＯＬＧ１配列の１１３５位のアスパラギン酸の等価物であるＰＯＬＧ１アミノ酸配列におけるアラニン（Ａ）残基に変異しているアスパラギン酸（Ｄ）残基を意味する。特定の実施形態では、「対応するアスパラギン酸」は、Ｓ／Ｔ Ｉ／Ｖ Ｈ Ｘ、Ｉ Ｓ／Ｔ Ｉ／Ｖ Ｈ Ｘ、もしくはＣ／Ａ Ｉ Ｓ／Ｔ Ｉ／Ｖ Ｈ Ｘのアミノ酸配列によってアミノ末端側に、および／またはＸ Ｅ Ｖ／Ｉ Ｒ、Ｘ Ｅ Ｖ／Ｉ Ｒ Ｙ／Ｆ、もしくはＸ Ｅ Ｖ／Ｉ Ｒ Ｙ／Ｆ Ｌのアミノ酸配列によってカルボキシ末端側に隣接しており、ここで、「Ｘ」は、アラニンに変異しているまたは変異するであろうアスパラギン酸アミノ酸を示す。

本明細書で使用される場合、ｍｔＤＮＡに関する「枯渇した」、「枯渇」または「枯渇（depleter）」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物、非ヒト動物の組織または細胞におけるｍｔＤＮＡのコピー数および／または濃度の減少を指す。そのような決定は、本開示の化合物もしくは組成物が投与されていないヒト、または対照非ヒト動物組織または細胞（例えば、変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドを発現していない、またはそれを発現しない非ヒト動物）に関して行われ得る。

本明細書で使用される場合、疾患または状態の「処置」は、類似しているが未処置の患者と比較して、その疾患または状態の少なくとも１つの症状の重症度または頻度を低減することまたは低下させることを指す。処置はまた、類似しているが未処置の患者と比較して、疾患または状態の進行を停止させること、遅らせること、または反転させることを指し得る。処置は、疾患の根本原因および／または１つもしくは複数の症状に対処することを含み得る。

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、対象において所望の応答および／または効果を提供するのに有効である、対象に投与される本開示の化合物または組成物の量を指す。応答および／または効果は、美容応答および／または効果であってもよい。応答および／または効果は、治療的応答および／または効果であってもよい。応答および／または効果は、予防性もしくは予防的応答および／または効果であってもよい。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、対象において本明細書に記載される疾患もしくは状態を処置するのに有効である、ならびに／または対象において所望の生理学的応答および／もしくは治療効果を生じるのに有効である、対象に投与される本開示の化合物または組成物の量を指す。所望の生理学的応答の一例としては、ｍｔＤＮＡのコピー数および／または濃度を増加させることが挙げられる。

「有効量」または「治療有効量」を含む実際の用量は、投与の経路、対象のサイズおよび健康状態、処置される障害などに依存し得る。

一部の実施形態では、本開示の文脈における「有効量」または「治療有効量」は、ミトコンドリアバイオジェネシスを誘導するのに十分である。「有効量」または「治療有効量」は、局部でミトコンドリアバイオジェネシスを誘導するのに十分であってもよい。「有効量」または「治療有効量」は、全身的にミトコンドリアバイオジェネシスを誘導するのに十分であってもよい。

一部の実施形態では、本開示の文脈における「有効量」または「治療有効量」は、炎症表現型を減少させ、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の発現を増加させ、皮膚のコラーゲン含量を増加させ、表皮の厚さを減少させ、表皮の過形成を減少させ、表皮肥厚を減少させ、過角化を減少させ、しわの長さを減少させ、しわの深さを減少させ、規定面積内のしわの数を減少させ、しわ間の間隔を増加させ、色素沈着過剰を減少させ、色素沈着低下を減少させ、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の安定性を増加させ、ＮＦ－κＢ、ＣＯＸ－２、ＩＮＦ－β１、ＣＣＬ５、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＧＦ、およびＭＲＰＳ５からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現を変更し、例えば、減少させ、ＴＩＭＰ１ ＫＬＯＴＨＯ、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＴＣＯ２、ＴＦＡＭ、およびＶＤＡＣからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現を変更し、例えば、増加させ、ＦＧＦ２、ＦＧＦＲ１、ＣＯＸ７Ａ１、ＰＤＫ４、ＦＡＭ１７３Ａ、ＭＲＰＬ１２、およびＷＮＴ１１から選択されるミトコンドリアの健康および活性に関連する遺伝子を活性化し、皮膚および／もしくは毛包における炎症性浸潤物を減少させ、異常な毛包、例えば、限定されるものではないが、皮脂腺に欠陥がある異常な休止期および成長期（anagen）の毛包を減少させ、脱毛を減少させ、薄毛を減少させ、成長期（growth phase）の毛包の量を増加させ、毛髪の白髪化を減少させ、不規則な毛幹を有する毛髪の発生を減少させ、粗い外面を有する毛髪の発生を減少させ、不規則な幅のメデュラを有する毛髪の発生を減少させ、不規則な中隔形成を有する毛髪の発生を減少させ、ならびに／または対象におけるメラニン濃度が減少したメデュラ腔（medullary space）を有する毛髪の発生を減少させ、ならびに／またはＰＧＣ－１ａ、ＴＦＡＭ、ＮＲＦ－１、およびＣＯＸＩＩから選択される少なくとも１つのタンパク質の発現を増加させる。

一部の実施形態では、本開示の文脈における「有効量」または「治療有効量」は、ｍｔＤＮＡのコピー数または濃度を、少なくとも５％、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％増加させる。前記のそれぞれでは、低減または増加が規定される場合、そのような低減または増加は、本開示の化合物または組成物で処置されておらず、本明細書に記載される疾患または状態を患っている、対象または非ヒト動物に関して決定され得る。

一部の実施形態では、本開示の文脈における「有効量」または「治療有効量」は、炎症表現型の発生を予防し、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の発現の減少を予防し、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の安定性の減少を予防し、皮膚のコラーゲン含量の減少を予防し、表皮の厚さの増加を予防し、表皮の過形成の増加を予防し、表皮肥厚の増加を予防し、過角化の増加を予防し、しわの長さの増加を予防し、しわの深さの増加を予防し、規定面積内のしわの数の増加を予防し、しわ間の間隔の増加を予防し、色素沈着過剰の増加を予防し、色素沈着低下の増加を予防し、ＮＦ－κＢ、ＣＯＸ－２、ＩＮＦ－β１、ＣＣＬ５、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＧＦ、およびＭＲＰＳ５からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の増加を予防し、ＴＩＭＰ１ ＫＬＯＴＨＯ、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＴＣＯ２、ＴＦＡＭ、およびＶＤＡＣからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の減少を予防し、ＦＧＦ２、ＦＧＦＲ１、ＣＯＸ７Ａ１、ＰＤＫ４、ＦＡＭ１７３Ａ、ＭＲＰＬ１２、およびＷＮＴ１１から選択されるミトコンドリアの健康および活性に関連する遺伝子の不活性化を予防し、皮膚および／もしくは毛包における炎症性浸潤物の増加を予防し、異常な毛包、例えば、限定されるものではないが、皮脂腺に欠陥がある異常な休止期および成長期の毛包の増加を予防し、脱毛の増加を予防し、薄毛の増加を予防し、成長期の毛包の量の減少を予防し、毛髪の白髪化の増加を予防し、不規則な毛幹を有する毛髪の発生の増加を予防し、粗い外面を有する毛髪の発生の増加を予防し、不規則な幅のメデュラを有する毛髪の発生の増加を予防し、不規則な中隔形成を有する毛髪の発生の増加を予防し、対象におけるメラニン濃度が減少したメデュラ腔を有する毛髪の発生の増加を予防し、ｍｔＤＮＡのコピー数もしくは濃度の減少を予防し、ならびに／またはＰＧＣ－１ａ、ＴＦＡＭ、ＮＲＦ－１、およびＣＯＸＩＩから選択される少なくとも１つのタンパク質の発現の減少を予防する。

本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、限定されるものではないが、長期の安定化、少量の強力な活性成分を含有する固形製剤を増量する（そのため、増量剤、フィラー、または希釈剤としばしば称される）などの目的のために、または薬物の吸収を促進する、粘度を低減する、もしくは溶解性を増強するなどの最終剤形における活性成分に対する治療的増強を付与するために含まれる、組成物の活性成分と一緒に製剤化される物質を意味する。賦形剤は、製造プロセスにおいて、予想される保存期間にわたる変性または凝集の防止などのｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性を補助することに加えて、粉末の流動性または非粘着性を促進することなどによって、活性物質の取り扱いにおいて懸念事項を補助するためにも有用であり得る。賦形剤は、薬学的に許容される賦形剤であってもよい。賦形剤は、化粧品的に許容される賦形剤であってもよい。好適な賦形剤の例は、E. W. Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。

本明細書で使用される場合、「を必要とする」（「処置を必要とする」という語句におけるなど）という用語は、対象が、本開示の化合物の投与を必要とする、またはそれから利益を受けるという医療専門家によって行われる判断を指す。この判断は、医療専門家の専門知識の領域において、限定されるものではないが、本開示の方法または薬物組成物によって処置可能である疾患または状態の結果として、対象が病気である、または病気になるという知識などの各種の要因に基づいて行われる。

本明細書で使用される場合、「変異型ＰＯＬＧ１」または「変異したＰＯＬＧ１」という用語は、特定の種由来の野生型ＰＯＬＧ１配列と比較して、少なくとも１つの変異を含有するその種由来のＰＯＬＧ１アミノ酸配列を指す。変異は、疾患を引き起こす必要はない。単一の変異または２つ以上の変異が存在し得る。特定の実施形態では、単一のドミナントネガティブ変異は、必要に応じて１つまたは追加の変異とともに、存在していてもよい（限定されるものではないが、Ｄ１１３５Ａ変異など）。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、組成物の他の成分と適合性であり、化合物または組成物を受けている対象に有害ではない化合物を指す。一部の実施形態では、「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されていること、または動物、より特にヒトにおける使用のための、米国薬局方もしくは他の一般に認識される薬局方に列挙されていることを意味する。

本明細書で使用される場合、「化粧品的に許容される」という用語は、組成物の他の化粧品成分と適合性であり、化合物または組成物を受けている対象に有害ではない化合物を指す。化粧品的に許容される組成物または化合物は、薬学的に許容され得る。しかしながら、化粧品的に許容される組成物または化合物は、薬学的に許容される必要はない。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される形態」という用語は、限定されるものではないが、本開示の化合物の溶媒和物、水和物、プロドラッグ、同形、多形、偽形、中性形態および塩形態を含む、対象に投与され得る本開示の化合物の公知の形態を含むことを意味する。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生理学的および薬学的に許容される塩、すなわち、親化合物（parent compound）の所望の生物学的活性を保持し、開示される化合物の望ましくない毒性効果を付与しない塩を指す。オリゴヌクレオチドについて、例示的な薬学的に許容される塩としては、限定されるものではないが、（ａ）ナトリウム、カリウム、アンモニウム、マグネシウム、カルシウムなどのカチオン、スペルミンおよびスペルミジンなどのポリアミンなどと形成される塩；（ｂ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などと形成される酸付加塩；（ｃ）例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロ酸などのような有機酸と形成される塩；ならびに（ｄ）塩素、臭素、およびヨウ素などの元素アニオンから形成される塩が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、本開示の化合物の１つまたは複数と、限定されるものではないが、薬学的に許容される担体および／または賦形剤などの他の構成成分との混合物を指す。医薬組成物の目的は、本開示の化合物の投与を容易にすることである。

一部の実施形態では、「化粧品的に許容される」賦形剤は、化粧品的に許容される材料、組成物、または媒体、例えば、液体もしくは固体フィラー、希釈剤、溶媒、または封入材料を指す。一部の実施形態では、それぞれの賦形剤は、化粧品製剤の他の成分と適合性であるという意味において、化粧品的に許容され、妥当な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織または器官と接触する使用に好適である。

本明細書で使用される場合、ｍｔＤＮＡに関する「充足した」、「充足」または「充足剤」という用語は、ヒトもしくは非ヒト動物、組織、または細胞におけるｍｔＤＮＡのコピー数および／または濃度の増加を指す。そのような決定は、ｍｔＤＮＡ枯渇を受けている（充足が開始される直前など）ヒトもしくは対照非ヒト動物組織、または細胞に関して行われ得る。ある特定の態様では、ｍｔＤＮＡの充足は、対照非ヒト動物、組織、または細胞（例えば、変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドを発現していない、またはそれを発現しない非ヒト動物）において観察されるｍｔＤＮＡのコピー数および／または濃度とおよそ等しいｍｔＤＮＡのコピー数および／または濃度をもたらす。

本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の１つまたは複数の分子が、結晶格子に組み込まれている、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。好適な溶媒は、投与される投薬量で生理学的に耐容性である。好適な溶媒の例は、エタノール、水などである。水が溶媒である場合、分子は、「水和物」と称され得る。

本明細書で使用される場合、「対象」または「患者」という用語は、限定されるものではないが、脊椎動物、哺乳動物、動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、げっ歯動物など）およびヒトを含む、動物界のすべてのメンバーを含む。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、動物、例えば、研究動物、例えば、マウス、ラットである。

本明細書で使用される場合、「類似性」または「類似性スコア」という用語は、化合物に関して使用される場合、化学構造、化学的機能、および／または１つもしくは複数の化学的性質の、２つまたはそれよりも多くの化合物間の類似性の度合いを指す。類似性スコアは、任意の所与の化合物についての複数の化学反応をモデル化するように訓練されたディープニューラルネットワークによって作成されたデータを拡張することによって定量され得る。データは、化合物についての埋め込みスコアを作成するために、化合物の性質または化合物が関与する化学反応のマトリックスを定義する多次元ベクトルによって拡張され得る。２つまたはそれよりも多くの化合物の埋め込みスコアは、２つまたはそれよりも多くの化合物間の類似性スコアを作成するために比較され得る。

本明細書に引用されるすべての特許出願、特許、および印刷刊行物は、すべての目的のために、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
内因性および外因性老化に対するミトコンドリア機能の影響

ミトコンドリア機能障害は、内因性および外因性老化の両方に影響を及ぼす。皮膚のしわ、表皮肥厚、過角化による表皮過形成、および皮膚における著しい炎症性浸潤物の存在は、ｍｔＤＮＡ枯渇マウスにおいて観察されており、ヒトにおける皮膚の外因性老化に類似する特徴を表す。さらにまた、内因性加齢関連遺伝子マーカーの発現の変化は、ｍｔＤＮＡ枯渇マウスにおいて観察される表現型変化の根底にある内因性機構を裏付ける。

コラーゲン線維の喪失は、皮膚のしわの基礎であることが報告されている。タンパク分解性マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）酵素とそれらの組織特異的阻害剤の組織阻害剤メタロプロテイナーゼ－１（ＴＩＭＰ１）との間の厳格なバランスは、皮膚におけるコラーゲン線維含量を維持するために必須である。ＭＭＰの発現は、老化した皮膚において変化する。これらの報告と一致して、ｍｔＤＮＡ枯渇マウスの皮膚は、ＭＭＰの発現の増加およびＴＩＭＰ１の発現の減少を示し、皮膚のしわの発生に寄与するバランスの喪失を示す。ｍｔＤＮＡ含量の充足は、しわのある皮膚および脱毛の反転をもたらすＭＭＰ発現を回復させた。これらの実験は、ミトコンドリアが、老化の調節因子であることを示す。この観察は、驚くべきものであり、ミトコンドリアと核のクロストークの根底にあるエピジェネティックな機構が、正常な皮膚および毛髪表現型の回復において重要な役割を果たしているはずであることを示唆する。

ｍｔＤＮＡストレスは、炎症応答を誘発する。炎症も、老化および加齢性疾患の根底にある。ｍｔＤＮＡ枯渇マウスにおける炎症のマーカーのレベルの増加は、ｍｔＤＮＡ枯渇マウスの皮膚における活性化された免疫応答を示す。ｍｔＤＮＡ枯渇の際の炎症応答のマスター調節因子であるＮＦ－κＢの発現の増加、およびｍｔＤＮＡ含量の回復後のその発現の低減は、ＮＦ－κＢシグナル伝達が、ｍｔＤＮＡ枯渇マウスにおいて観察される皮膚および毛包表現型に寄与する重要な機構であることを示唆する。さらにまた、ｍｔＤＮＡによってコードされるタンパク質の固有の特性は、Ｎ末端のＮ－ホルミル－メチオニンである。Ｎ－ホルミル化ペプチドは、細胞外空間に存在する場合、ミトコンドリア損傷関連分子パターンとして作用すること、および好中球を活性化するか、または免疫細胞の動員をもたらすケラチノサイト内因性応答を活性化することが公知である。以前の動物モデルは、局在化アプローチ（例えば、特異的な細胞型のみを標的にする）を使用して、ｍｔＤＮＡホメオスタシスおよび／またはｍｔＤＮＡのコピー数もしくは濃度の変更を示したが、本開示は、制御された様式で、ｍｔＤＮＡホメオスタシスおよび／またはｍｔＤＮＡのコピー数もしくは（of）濃度の全体的および標的化破壊を提供する動物モデルを利用する。そのような動物モデルを使用して、本開示は、有意なｍｔＤＮＡ枯渇のバックグラウンドにおいて、ミトコンドリア機能障害に関する疾患および状態を処置する際に有効である化合物を特定した。加えて、本開示は、そのような化合物が、ミトコンドリア機能障害によって媒介される生理学的および表現型効果を反転させることを実証する。反転される内因性および外因性老化の例示的な生理学的および表現型効果としては、皮膚のしわの減少、脱毛の減少、成長期の毛包の増加、炎症遺伝子発現の減少、皮膚および毛包における炎症性浸潤物の減少、ならびに皮膚におけるコラーゲン含量の増加が挙げられる。

さらに、従来の慣行の動物モデルの短い寿命に起因して、以前の研究は、老化プロセスに対するミトコンドリア機能障害の効果を決定できず、そのような研究は、ミトコンドリア機能障害に関する生理学的および表現型変化の多くの出現を観察しなかった。そのため、従来の慣行は、本明細書に報告されるミトコンドリア機能障害に関するそのような生理学的および表現型変化を処置するのに有効な化合物を特定することができなかった。

前記の制限により、ミトコンドリア機能障害が未解決の困難さである皮膚の疾患および状態のための有効な処置が特定される。加えて、現在のモデルにおける通常の表皮発達および毛包の形態形成における異常に起因して、偽陽性および偽陰性結果の課題が多い。本開示は、動物全体または選択した細胞／組織においてミトコンドリア機能障害を誘発する（例えば、ｍｔＤＮＡの枯渇によって）変異したＰＯＬＧ１ポリペプチド（限定されるものではないが、ドミナントネガティブ（ＤＮ）変異を発現するＰＯＬＧ１ポリペプチドなど）を発現する誘導性非ヒト動物モデルを利用した。非ヒト動物モデルは、動物全体または特異的な細胞／組織におけるミトコンドリア機能の遍在性の抑制および回復を可能にする。

開示される非ヒト動物モデルを使用して、ｍｔＤＮＡに関する疾患および状態を処置する際に有効な化合物を迅速に特定することができる。変異したＰＯＬＧ１発現の発現の非存在下の動物モデルは、正常な表皮分化、および毛包の形態形成を維持し、この動物モデル系は、ミトコンドリア機能障害によって特徴付けられる各種の疾患および状態の処置のための治療を特定する際の価値あるツールになった。変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドが発現されると、動物モデルは、皮膚のしわおよび脱毛の発生を含む皮膚の著明な表現型の加齢性変化を実証する。表現型変化は、ミトコンドリア機能が回復する場合（本明細書に記載される抽出物または化合物の投与によるなど）、可逆的である。
非ヒト動物モデル

ある特定の態様では、本明細書に記載される方法は、制御された様式で変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドを発現する遺伝子改変された非ヒト動物を利用する。そのような動物モデル由来の組織、器官および細胞も使用され得る。一実施形態では、変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドは、遍在的に発現される（非ヒト動物のあらゆる細胞において）。別の実施形態では、変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドは、特異的な組織もしくは組織のセット、または特異的な細胞型において発現される。そのような非ヒト動物モデルは、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０２０－００８５０２１－Ａ１号に記載されている。

特定の態様において、動物モデルは、ミトコンドリア（ｍｔ）ＤＮＡ含量の低減、ｍｔＤＮＡのコピー数の低減、ミトコンドリアタンパク質発現の変化、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の発現の低減、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の安定性の低減、皮膚のしわ、脱毛、表皮の厚さの増加、表皮過形成、表皮肥厚、過角化、ＮＦ－κＢ、ＣＯＸ－２、ＩＮＦ－β１、ＣＣＬ５、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＧＦ、およびＭＲＰＳ５からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の変更、ＴＩＭＰ１およびＫＬＯＴＨＯからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の変更、皮膚の炎症の増加、ならびに異常な毛包からなる群から選択される少なくとも１つの特徴を示す。
治療剤についてスクリーニングする方法

本開示は、任意の所与の化合物についての複数の化学反応をモデル化するように訓練された人工ニューラルネットワークを提供する。本明細書に記載される人工ニューラルネットワークの使用により、ミトコンドリアバイオジェネシスの公知の促進剤または阻害剤と類似性スコアを有する化合物および組成物が容易に特定され得る。類似性スコアは、化合物についての埋め込みスコアを作成するために、化合物の性質または化合物が関与する化学反応のマトリックスを定義する多次元ベクトルにおいて、ディープニューラルネットワークによって作成されたデータを拡張することによって定量され得る。化合物についての埋め込みスコアは、類似性スコアを作成するために、ミトコンドリアバイオジェネシスの公知の促進剤または阻害剤についての埋め込みスコアと比較され得る。したがって、本開示は、公知の化合物との十分な類似性スコアを有する化合物および組成物をスクリーニングする方法を提供する。特定された化合物は、ミトコンドリアバイオジェネシスを促進または阻害する際に有効であると予測される。

本開示は、変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドを含む、動物全体にわたってまたは特異的な組織においてのいずれかで、制御された様式で変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドを発現する、非ヒト動物モデルを提供する。本明細書に記載される非ヒト動物モデルの使用により、ミトコンドリア機能障害に関する疾患および状態を処置する際に有効な化合物および組成物が容易に特定され得る。そのような非ヒト動物由来の細胞および組織を利用する方法も提供される。したがって、本開示は、ｍｔＤＮＡ枯渇に関する疾患および状態を含む、対象におけるミトコンドリア機能障害に関する疾患および状態を処置するために有効な化合物および組成物をスクリーニングする方法を提供する。

一実施形態では、本開示は、ｍｔＤＮＡのコピー数および／もしくは濃度の変化、ならびに／または機能障害性ミトコンドリアＯＸＰＨＯＳを含む、ミトコンドリア機能障害に少なくとも部分的に起因する疾患または状態の処置のための化合物の特定を提供する。そのような疾患および状態としては、限定されるものではないが、ｍｔＤＮＡ枯渇症候群、ミトコンドリア疾患、老化、加齢関連慢性疾患または状態、エネルギーレベルおよびバイタリティーの低減、脱毛および白髪化を含む毛髪の老化の特徴、皮膚のしわおよび老人性黒子を含む皮膚の老化の特徴、ならびに他のヒトの病理が挙げられる。例示的なミトコンドリア疾患としては、心血管疾患、糖尿病、がん、神経障害、例えば、加齢関連神経障害、皮膚の疾患および状態、例えば、皮膚のしわ、皮膚の色素沈着の変化、老人性黒子、皮膚の老化の特徴、毛髪または頭皮の疾患および状態、例えば、脱毛、薄毛、毛髪の色素沈着の変化、例えば、毛髪の白髪化が挙げられる。

一実施形態では、そのようなスクリーニングする方法は、ａ）ミトコンドリアバイオジェネシスの公知の促進剤または阻害剤についての複数の化学反応をモデル化するように訓練されたディープニューラルネットワークを提供するステップ；ｂ）ディープニューラルネットワークを実行して、ミトコンドリアバイオジェネシスの公知の促進剤または阻害剤と少なくとも７０％の類似性スコアの閾値を有する１つまたは複数の化合物を特定するステップ；ｃ）少なくとも１つの組み入れ基準に基づいて、１つまたは複数の特定された化合物を選択するステップ；およびｄ）アッセイにおいて少なくとも１つの選択された化合物を評価して、選択された化合物によるミトコンドリアバイオジェネシスに対する効果を決定するステップであって、アッセイが、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイ、またはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを含み得る、ステップを含む。少なくとも１つの組み入れ基準には、特定された化合物の構造的性質、機能的性質、物理的性質、または化学的性質が含まれ得る。例示的な性質としては、サイズ、電荷、イオン強度、結合強度、価数、ハイブリダイゼーション、ミクロ分子構造、マクロ分子構造などが挙げられる。類似性スコアの閾値は、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、少なくとも９９．９５％、少なくとも９９．９９％、少なくとも９９．９９５％、少なくとも９９．９９９％、またはそれよりも高くてよい。

一部の実施形態では、アッセイは、本明細書に記載されるように、変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドの誘導性発現が可能な非ヒト動物を用いて、少なくとも１つの選択された化合物をスクリーニングすることを含んでいてもよい。一部の実施形態では、本明細書において特定されるように、アッセイは、少なくとも１つの選択された化合物をスクリーニングして、ミトコンドリア健康バイオマーカーのタンパク質または遺伝子発現に対する影響を測定することを含んでいてもよい。スクリーニングする方法は、ディープニューラルネットワークを実行して、少なくとも１つの特定された化合物および／または少なくとも１つの選択された化合物と少なくとも７０％の類似性スコアを有する１つまたは複数の化合物を特定することによって繰り返されてもよい。一部の実施形態では、ディープニューラルネットワークは、少なくとも１つの特定された化合物および／または少なくとも１つの選択された化合物を用いて再訓練されてもよい。

一実施形態では、そのようなスクリーニングする方法は、ａ）変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドの誘導性発現が可能な非ヒト動物を提供するステップ；ｂ）変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドの発現を刺激するステップであって、変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドの発現を刺激することで、生理学的または表現型応答を誘導する、ステップ；ｃ）ステップｂ）の前またはステップｂ）の後のいずれかで、薬剤を非ヒト動物に投与するステップ；ｄ）病理に対する薬剤の効果を決定するステップ；およびｅ）薬剤の効果を対照動物と比較するステップであって、薬剤の投与後の非ヒト動物における生理学的または表現型応答の低減または増加（適切な場合）が、薬剤が生理学的または表現型応答の処置のための治療剤であることを示す、ステップを含む。

別の実施形態では、本開示は、ミトコンドリア機能障害の処置のための治療剤を特定するための方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患もしくは状態、またはその症状の処置のための治療剤を特定するための方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、ミトコンドリア機能障害に関する加齢関連慢性疾患もしくは状態、またはその症状の処置のための治療剤を特定するための方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、エネルギーレベルおよび／またはバイタリティーの減少を改善または予防するための治療剤を特定するための方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、皮膚の老化の特徴の処置のための治療剤を特定するための方法を提供する。皮膚の老化の特徴としては、限定されるものではないが、皮膚のしわ、しわの長さの増加、しわの深さの増加、規定面積内のしわの数の増加、しわ間の間隔の減少、脱毛、薄毛、毛髪の白髪化、成長期の毛包の量の減少、不規則な毛幹を有する毛髪、粗い外面を有する毛髪、不規則な幅のメデュラを有する毛髪、不規則な中隔形成を有する毛髪、メラニン濃度が減少したメデュラ腔を有する毛髪、または前記の組合せが挙げられる。

別の実施形態では、本開示は、皮膚の疾患または状態の処置のための治療剤を特定するための方法を提供する。皮膚の状態（皮膚のしわおよび／またはしわのある皮膚および／または脱毛および／または薄毛を含む）は、以下の１つまたは複数によって特徴付けられ得る：皮膚における炎症性表現型、ミトコンドリアタンパク質発現の変化、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の発現の低減、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の安定性の低減、皮膚のコラーゲン含量の減少、表皮の厚さの増加、表皮過形成、表皮肥厚、過角化、ＮＦ－κＢ、ＣＯＸ－２、ＩＮＦ－β１、ＣＣＬ５、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＧＦ、およびＭＲＰＳ５からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の変更、ＴＩＭＰ１、ＫＬＯＴＨＯ、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＴＣＯ２、ＴＦＡＭ、およびＶＤＡＣからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の変更、皮膚および／もしくは毛包における炎症性浸潤物の増加、異常な毛包、例えば、限定されるものではないが、皮脂腺に欠陥がある異常な休止期および成長期の毛包、または前記の組合せ。

皮膚の状態は、老化の出現または影響として特徴付けられてもよい。皮膚の状態は、皮膚の表面トポロジーの状態として特徴付けられてもよい。皮膚の状態は、皮膚の統合性の状態として特徴付けられてもよい。そのため、皮膚の状態の低減または皮膚の状態の特徴は、老化の出現もしくは効果のモジュレーション、皮膚の表面トポロジーのモジュレーション、および／または皮膚の統合性のモジュレーションによって特定されてもよい。

別の実施形態では、本開示は、皮膚のしわの処置のための治療剤を特定するための方法を提供する。皮膚のしわは、以下の１つまたは複数と関連し得る：皮膚における炎症性表現型、ミトコンドリアタンパク質発現の変化、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の発現の低減、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の安定性の低減、皮膚のコラーゲン含量の減少、表皮の厚さの増加、表皮過形成、表皮肥厚、過角化、ＮＦ－κＢ、ＣＯＸ－２、ＩＮＦ－β１、ＣＣＬ５、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＧＦ、およびＭＲＰＳ５からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の変更、ＴＩＭＰ１、ＫＬＯＴＨＯ、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＴＣＯ２、ＴＦＡＭ、およびＶＤＡＣからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の変更、皮膚および／もしくは毛包における炎症性浸潤物の増加、異常な毛包、例えば、限定されるものではないが、皮脂腺に欠陥がある異常な休止期および成長期の毛包、または前記の組合せ。

皮膚のしわのパラメーターは、しわの長さ、しわの深さ、規定面積内のしわの数、および／またはしわ間の間隔であってもよい。規定面積内のしわの数は、経験的に決定することができる。一実施形態では、皮膚のしわのパラメーターを測定するための方法は、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１３年１月２７日に出願された国際出願公開第２０１３／１１２９７４Ａ１号に記載されている。そのような方法は、しわの長さ、ならびに皮膚のしわの少なくとも１つの他の測定される物理的特徴、例えば、しわの深さ、規定面積内のしわの数、および／またはしわ間の間隔を決定することを含む。さらに、皮膚のしわのパラメーターを使用して、皮膚のしわの重症度レベルを規定してもよく、重症度レベルは、しわの長さおよび皮膚のしわの少なくとも１つの（at least on）他の測定される物理的特徴の組合せに基づいている。しわの数は、経験的に決定することができる。例えば、規定面積内の皮膚のしわの数が使用され得る。

別の実施形態では、本開示は、脱毛または薄毛の処置のための治療剤を特定するための方法を提供する。

脱毛および薄毛は、以下の１つまたは複数と関連し得る：ＮＦ－κＢ、ＣＯＸ－２、ＩＮＦ－β１、ＣＣＬ５、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＧＦ、およびＭＲＰＳ５からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の変更、ＴＩＭＰ１、ＫＬＯＴＨＯ、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＴＣＯ２、ＴＦＡＭ、およびＶＤＡＣからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の変更、毛包における炎症性浸潤物の増加、ならびに異常な毛包、例えば、限定されるものではないが、皮脂腺に欠陥がある異常な休止期および成長期の毛包の増加、または前記の組合せ。

ある特定の実施形態では、脱毛および薄毛は、写真の使用により視覚的に定量される。写真は、異なる測定期間にわたって、視野、倍率、および照明が一貫していることを確実にするために、カメラが取り付けられる定位位置決めデバイスの支援を得てもよい。

別の実施形態では、本開示は、老人性黒子の処置のための治療剤を特定するための方法を提供する。老人性黒子は、以下の１つまたは複数と関連し得る：皮膚における炎症性表現型、ミトコンドリアタンパク質発現の変化、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の発現の低減、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の安定性の低減、皮膚のコラーゲン含量の減少、表皮の厚さの増加、表皮過形成、表皮肥厚、過角化、ＮＦ－κＢ、ＣＯＸ－２、ＩＮＦ－β１、ＣＣＬ５、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＧＦ、およびＭＲＰＳ５からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の変更、ＴＩＭＰ１、ＫＬＯＴＨＯ、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＴＣＯ２、ＴＦＡＭ、およびＶＤＡＣからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の変更、皮膚および／もしくは毛包における炎症性浸潤物の増加、異常な毛包、例えば、限定されるものではないが、皮脂腺に欠陥がある異常な休止期および成長期の毛包、または前記の組合せ。

別の実施形態では、本開示は、皮膚または毛髪の色素沈着の変化を予防または処置するための治療剤を特定するための方法を提供する。皮膚または毛髪の色素沈着の変化は、以下の１つまたは複数と関連し得る：皮膚における炎症性表現型、ミトコンドリアタンパク質発現の変化、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の発現の低減、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の安定性の低減、皮膚のコラーゲン含量の減少、表皮の厚さの増加、表皮過形成、表皮肥厚、過角化、ＮＦ－κＢ、ＣＯＸ－２、ＩＮＦ－β１、ＣＣＬ５、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＧＦ、およびＭＲＰＳ５からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の変更、ＴＩＭＰ１、ＫＬＯＴＨＯ、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＴＣＯ２、ＴＦＡＭ、およびＶＤＡＣからなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の変更、皮膚および／もしくは毛包における炎症性浸潤物の増加、異常な毛包、例えば、限定されるものではないが、皮脂腺に欠陥がある異常な休止期および成長期の毛包、または前記の組合せ。

記載されるスクリーニングする方法のいずれかでは、薬剤としては、限定されるものではないが、化合物、医薬組成物、化粧品組成物、抽出物、植物抽出物、海藻抽出物、微生物抽出物、生物学的化合物および組成物（例えば、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ワクチンなど）、および微生物が挙げられ得る。さらに、薬剤は、ＦＤＡなどの規制当局によって承認された薬剤のライブラリーを含むライブラリーから選択されてもよい。

記載されるスクリーニングする方法のいずれかでは、本開示のトランスジェニック非ヒト動物のいずれかが使用されてもよい。

記載されるスクリーニングする方法のいずれかでは、ステップｂ）は、誘導剤化合物をトランスジェニック非ヒト動物に提供すること、または、トランスジェニック非ヒト動物由来の誘導剤化合物を控えることによって達成されてもよい。

記載されるスクリーニングする方法のいずれかでは、薬剤は、ステップｂ）の前に添加される。記載されるスクリーニングする方法のいずれかでは、薬剤は、ステップｂ）の後に添加される。

記載されるスクリーニングする方法のいずれかでは、動物モデルは、先行するセクションに記載される動物モデルである。記載されるスクリーニングする方法のいずれかでは、変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドは、本明細書に記載される任意の変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドであってもよい。ある特定の態様では、変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドは、ドミナントネガティブ変異を含む。ある特定の態様では、変異型ＰＯＬＧ１ポリペプチドは、Ｄ１１３５Ａ変異を含む。
処置の方法

本開示は、ｍｔＤＮＡ枯渇を含む、ミトコンドリア機能障害に関する疾患および状態を処置または予防するために有効な化合物および組成物を提供する。ある特定の実施形態では、ｍｔＤＮＡ枯渇を含む、ミトコンドリア機能障害に関する疾患および状態は、加齢関連慢性疾患もしくは状態を処置もしくは予防すること、エネルギーレベルおよびバイタリティーの減少を改善もしくは予防すること、老化の特徴を処置もしくは予防すること、ならびに／または皮膚の疾患もしくは状態を処置、改善、もしくは予防することを含む。任意の特定の理論に縛られないが、そのような化合物は、ミトコンドリアＤＮＡのコピー数もしくは濃度の減少を阻害すること、ミトコンドリアＤＮＡの枯渇を阻害すること、ミトコンドリアＤＮＡの分解を阻害すること、ミトコンドリアＤＮＡのコピー数もしくは濃度の増加に寄与すること、ミトコンドリアＤＮＡを充足させること、および／またはミトコンドリアＤＮＡの活性の増加を促進することにより観察される効果を示し得る。

一実施形態では、本開示は、対象におけるミトコンドリア機能障害を処置または予防するための方法であって、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本開示は、対象におけるミトコンドリア機能障害に関連する疾患もしくは状態、またはその症状を処置または予防するための方法であって、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本開示は、対象におけるミトコンドリア機能障害に関する加齢関連慢性疾患もしくは状態、またはその症状を処置または予防するための方法であって、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本開示は、対象におけるミトコンドリア機能障害に関する老化の特徴、またはその症状を処置または予防するための方法であって、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本開示は、対象におけるエネルギーレベルおよび／またはバイタリティーの減少を改善または予防するための方法であって、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

一実施形態では、本開示は、対象における皮膚の疾患または状態を改善または予防するための方法であって、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

ミトコンドリア機能障害に関連する例示的な疾患または状態としては、心血管疾患、糖尿病、がん、および神経障害、例えば、加齢関連神経障害が挙げられる。それゆえ、ミトコンドリア機能障害に関する例示的な加齢関連疾患としては、神経障害が挙げられる。

老化の特徴を処置または予防する例としては、限定されるものではないが、皮膚のしわを処置および／もしくは予防すること、しわの長さを減少させること、しわの深さを減少させること、規定面積内のしわの数を減少させること、しわ間の間隔を増加させること、脱毛を予防すること、毛髪の白髪化を予防すること、規則的な毛幹を有する毛髪を提供すること、滑らかな外面を有する毛髪を提供すること、規則的な幅のメデュラを有する毛髪を提供すること、規則的な中隔形成を有する毛髪を提供すること、メラニンで満たされたメデュラ腔を有する毛髪を提供すること、または前記の組合せが挙げられる。ある特定の態様では、老化の特徴を処置または予防することには、皮膚のしわを処置および／または予防することが含まれる。ある特定の態様では、老化の特徴を処置または予防することには、脱毛を予防することが含まれる。ある特定の態様では、老化の特徴を処置または予防することには、毛髪の白髪化を予防することが含まれる。ある特定の態様では、老化の特徴を処置または予防することには、皮膚または毛髪の色素沈着の変化を予防することが含まれる。ある特定の態様では、老化の特徴を処置または予防することには、老人性黒子を処置または予防することが含まれる。

一部の実施形態では、老化の特徴は、化学剤または治療剤への曝露によって誘発されることがある。例えば、老化の特徴は、化学剤または治療剤の副作用であってもよい。ある特定の実施形態では、老化の特徴は、化学療法および／または放射線療法の副作用であってもよい。本明細書に開示される方法によって処置、制限、阻害、または予防され得る化学療法および／または放射線療法の例示的な副作用としては、脱毛、皮膚のしわ、皮膚の弾力性の変化、皮膚もしくは毛髪の色素沈着の変化、水疱形成、瘢痕化、または光老化が挙げられる。ある特定の実施形態では、老化の特徴は、環境因子、例えば、紫外線照射、極寒、または極暑への曝露によって誘発されることがある。

１つまたは複数の態様に従って、対象における老化の出現または影響を低減する方法が開示される。方法は、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与し、それによって、対象における老化の出現または影響を低減することを含み得る。

一部の実施形態では、皮膚の疾患または状態には、以前に記載されたように、加齢関連疾患または状態が含まれる。一部の実施形態では、皮膚の疾患または状態は、年齢に関連しない。皮膚の疾患または状態は、処置、例えば、化学療法または放射線療法の経過に関連していてもよい。皮膚の疾患または状態は、遺伝性であってもよい。皮膚の疾患または状態は、自己免疫疾患に関連していてもよい。皮膚の疾患または状態は、環境因子、例えば、紫外線照射、極寒、または極暑への曝露に関連していてもよい。それゆえ、本明細書に開示される方法によって処置可能な皮膚の疾患または状態は、加齢関連であってもよく、またはそうでなくてもよい。

例示的な皮膚の疾患または状態としては、皮膚のしわ、脱毛、薄毛、皮膚または毛髪の色素沈着の変化、例えば、毛髪の白髪化、老人性黒子、皮脂腺の疾患または状態、乾癬、皮膚の発疹、先端チアノーゼなどが挙げられる。

１つまたは複数の態様に従って、対象の皮膚を処置する方法が開示される。方法は、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与し、それによって、対象の皮膚を処置することを含み得る。

１つまたは複数の態様に従って、対象における皮膚の統合性を改善する方法が開示される。方法は、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与し、それによって、対象の皮膚の統合性を改善することを含み得る。

１つまたは複数の態様に従って、対象における皮膚の表面トポロジーを改善する方法が開示される。方法は、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与し、それによって、対象の皮膚の表面トポロジーを改善することを含み得る。

１つまたは複数の態様に従って、対象の皮膚におけるコラーゲンの分解を低減もしくは予防するための方法、または対象の皮膚におけるコラーゲン含量を増加させるための方法が開示される。方法は、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与し、それによって、対象の皮膚におけるコラーゲンの分解を低減もしくは予防すること、または対象の皮膚におけるコラーゲン含量を増加させることを含み得る。

１つまたは複数の態様に従って、対象の皮膚または毛包における炎症を低減または予防するための方法が開示される。方法は、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与し、それによって、対象の皮膚または毛包における炎症を低減または予防することを含み得る。

１つまたは複数の態様に従って、対象の皮膚における老化の出現または影響の進行を予防、制限、または阻害する方法が開示される。方法は、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与し、それによって、対象の皮膚における老化の出現または影響の進行を予防、制限、または阻害することを含み得る。

１つまたは複数の態様に従って、対象における皮膚の炎症を予防、制限、または阻害する方法が開示される。方法は、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与し、それによって、対象の皮膚の炎症を予防、制限、または阻害することを含み得る。

１つまたは複数の態様に従って、対象における皮膚の統合性または状態に対する傷害を予防、制限、または阻害する方法が開示される。方法は、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与し、それによって、対象の皮膚の統合性または状態に対する傷害を予防、制限、または阻害することを含み得る。

１つまたは複数の態様に従って、対象における皮膚の統合性または状態の状況を実質的に維持する方法が開示される。方法は、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与し、それによって、対象の皮膚の統合性または状態の状況を実質的に維持することを含み得る。

１つまたは複数の態様に従って、対象の皮膚の皮膚層の地形学的変化を予防、制限、または阻害する方法が開示される。方法は、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与し、それによって、対象の皮膚の皮膚層の地形学的変化を予防、制限、または阻害することを含み得る。

１つまたは複数の態様に従って、対象の皮膚または毛髪の色素沈着の変化を処置または予防する方法が開示される。方法は、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与し、それによって、対象の皮膚または毛髪の色素沈着の変化を処置または予防することを含み得る。

皮膚または毛髪の色素沈着の変化を処置または予防することには、メラノサイトの機能の変化を処置、予防、制限、または阻害することが含まれ得る。メラノサイトの機能の変化は、白斑、老人性黒子、斑状色素沈着、網状色素沈着、点状色素沈着、異所性色素沈着、毛包周囲色素沈着、毛包間色素沈着、色素沈着低下または色素沈着過剰（例えば、斑状、限局性、または散在性の色素沈着低下または色素沈着過剰）、紅斑、鱗屑化、および毛細血管拡張の１つまたは複数に関連していてもよい。皮膚または毛髪の色素沈着および／またはメラノサイトの機能の変化は、局部的または全身的であってもよい。

皮膚または毛髪の色素沈着の変化を処置または予防することには、真皮の色素沈着および／または表皮の色素沈着（例えば、基底および／または基底上の色素沈着）の変化を処置、予防、制限、または阻害することが含まれ得る。ある特定の実施形態では、変化は、真皮層の限局性の高いおよび低い色素沈着の形成を含み得る。一部の実施形態では、変化は、表皮層の色素沈着の増加を含み得る。皮膚または毛髪の色素沈着の変化は、過形成、表皮肥厚、過角化、不全角化、正常角化、低メラノーシス、メラニン生成、および／または表皮の厚さの増加に関連していてもよい。

ある特定の実施形態では、皮膚または毛髪の色素沈着の変化は、紫外光への曝露によって誘発され得る。例えば、紫外光への曝露は、ｍｔＤＮＡの変異を生じさせ、光老化に寄与するミトコンドリア機能障害を誘導し得る。

ある特定の実施形態では、皮膚または毛髪の色素沈着の変化は、化学剤または治療剤、例えば、化学療法または放射線療法への曝露によって誘発され得る。

ある特定の実施形態では、皮膚または毛髪の色素沈着の変化は、老化によって誘発され得る。

ある特定の実施形態では、皮膚または毛髪の色素沈着の変化は、色素分布の変化を含み得る。例えば、皮膚または毛髪の色素沈着の変化には、メラノサイトの形態および／または色の変化が含まれ得る。皮膚または毛髪の色素沈着の変化には、表皮のメラノサイトの数の変化が含まれ得る。皮膚または毛髪の色素沈着の変化には、真皮のメラノサイトの数の変化が含まれ得る。皮膚または毛髪の色素沈着の変化は、成長因子のＫＧＦ、ＨＧＦ、ＳＣＦ、および／またはＥＤＮ１の調節解除された分泌に関連していてもよい。

１つまたは複数の態様に従って、老人性黒子を処置、予防、制限、または阻害する方法が開示される。方法は、老人性黒子の数および／またはサイズを低減することを含み得る。方法は、老人性黒子の発生を予防することを含み得る。方法は、老人性黒子の成長を阻害することを含み得る。老人性黒子は、色素沈着過剰に関連していてもよい。老人性黒子は、色素沈着低下に関連していてもよい。老人性黒子は、病変周囲の表皮にわたる病変におけるメラノサイトの数の増加に関連していてもよい。老人性黒子は、メラノサイト細胞数の増加、樹状突起形成度の増加、樹状突起の伸長、真皮のメラノサイトの粒度の増加、ケラチノサイトの老化、および／または表皮の厚さの増加に関連していてもよい。

別の実施形態では、本開示は、対象における皮膚のしわを処置するための方法であって、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。この実施形態のある特定の態様では、投与は、しわの長さを減少させるか、しわの深さを減少させるか、規定面積内のしわの数を減少させるか、しわ間の間隔を減少させるか、または前記の組合せである。

別の実施形態では、本開示は、対象における脱毛を処置するための方法であって、有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。この実施形態のある特定の態様では、投与は、毛髪の白髪化を予防するか、規則的な毛幹を有する毛髪を提供するか、滑らかな外面を有する毛髪を提供するか、規則的な幅のメデュラを有する毛髪を提供するか、規則的な中隔形成を有する毛髪を提供するか、メラニンで満たされたメデュラ腔を有する毛髪を提供するか、または前記の組合せである。

本明細書に開示される方法は、有効量のｍｔＤＮＡの促進剤を前記対象に投与することを含み得る。本明細書に開示される方法は、有効量のｍｔＤＮＡの阻害剤を前記対象に投与することを含み得る。

ある特定の抽出物は、ｍｔＤＮＡを促進および／または阻害する１つまたは複数の化合物を含むとして特定されている。ｅｍｂｌｉｃａ抽出物、ｆｕｃｕｓ抽出物、およびｃｈｅｂｕｌａ抽出物が本明細書に記載される。類似の抽出物、特に、本明細書に開示される１つもしくは複数の化合物、本明細書に開示される抽出物を構成する化合物、および／または本明細書に開示される１つもしくは複数の化合物と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物を含む抽出物が、類似のｍｔＤＮＡの促進および／または阻害を提供すると予想されることが理解されるべきである。したがって、他の抽出物、他の抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物、および他の抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物は、本開示の範囲内である。

例示的な抽出物としては、Ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ａｖｉｃｕｌａｒｅ抽出物、Ｐｈｙｓａｌｉｓ ｇｎｇｕｌａｔａ抽出物、Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ ｓａｌｉｎａ抽出物、Ｃａｍｅｌｌｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ葉抽出物、Ｔｒｅｍｅｌｌａ ｆｕｃｉｆｏｒｍｉｓ ｓｐｏｒｏｃａｒｐ抽出物、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ ｆｅｒｍｅｎｔ抽出物、Ｔｈｅｏｂｒｏｍａ ｃａｃａｏ（ココア）種子抽出物、Ｖｉｔｉｓ ｖｉｎｉｆｅｒａ（ブドウ）花細胞抽出物、Ｍｉｒａｂｉｌｉｓ ｊａｌａｐａ ｃａｌｌｕｓ抽出物、Ａｌｔｅｒｏｍｏｎａｓ ｆｅｒｍｅｎｔ抽出物、およびＶｉｂｒｉｏ ａｌｇｉｎｏｌｙｔｉｃｕｓ発酵濾過物が挙げられる。

したがって、本明細書に記載される化合物は、抽出物に由来し得るか、それから精製され得るか、またはそれから単離され得る。本明細書に記載される化合物は、抽出物以外の供給源に由来し得るか、それから精製され得るか、またはそれから単離され得る。抽出物の化合物成分は、別の天然または人工供給源に由来し得るか、それから精製され得るか、またはそれから単離され得る。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、合成であり得る。例えば、本開示の化合物は、実験室、製造、または他の状況において合成され得る。上記は、抽出物に含有される化合物またはその成分、およびその高い類似性スコアを有する化合物に適用される。

本明細書に開示される方法は、有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含み得る。

本明細書に開示される方法は、有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、もしくはそれから精製される化合物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、もしくはそれから精製される化合物と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物、もしくはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含み得る。

本明細書に開示される方法は、有効量のｆｕｃｕｓ抽出物またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含み得る。

本明細書に開示される方法は、有効量のｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、もしくはそれから精製される化合物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、もしくはそれから精製される化合物と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物、もしくはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含み得る。

本明細書に開示される方法は、有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物またはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含み得る。

本明細書に開示される方法は、有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物に由来するか、それを構成するか、もしくはそれから精製される化合物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物に由来するか、それを構成するか、もしくはそれから精製される化合物と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物、もしくはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することを含み得る。

本開示は、一般に、抽出物、および抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物に関し得る。抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物と少なくとも９５％、例えば、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、少なくとも９９．９５％、少なくとも９９．９９％、少なくとも９９．９９５％、または少なくとも９９．９９９％の類似性スコアを有する化合物が、本明細書に記載される任意の組成物において利用され得ることが理解されるべきである。

理論に縛られることを望まないが、本明細書に開示される組成物の投与は、ミトコンドリアＤＮＡのコピー数もしくは濃度の減少の阻害、ミトコンドリアＤＮＡの枯渇の阻害、ミトコンドリアＤＮＡの分解の阻害、または前記の組合せに関与し得ると考えられる。理論に縛られることを望まないが、本明細書に開示される組成物の投与は、ミトコンドリアバイオジェネシスを誘導すること、および／またはミトコンドリア機能を改善することに関与し得ると考えられる。

ある特定の態様に従って、本明細書に開示される組成物の投与は、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の発現の増加、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の安定性の増加、ならびに／またはＰＧＣ－１ａ、ＴＦＡＭ、ＮＲＦ－１、およびＣＯＸＩＩから選択される少なくとも１つのタンパク質の発現の増加に関与し得る。

ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物は、Ｅｍｂｌｉｃａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ（Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ ｅｍｂｌｉｃａ、インディアングーズベリー、またはそのヒンディー語名でアムラとしても公知）に由来する。Ｅｍｂｌｉｃａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ由来のそのような抽出物は、所望により、植物の任意の部分に由来していてもよい。例えば、抽出物は、Ｅｍｂｌｉｃａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓの幹部分、果実部分、または幹部分および果実部分の両方に由来し得る。そのような抽出物の調製において、Ｅｍｂｌｉｃａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓは、粉末化された形態で提供され、限定されるものではないが、水性の酢酸エチル、エタノールおよびメタノールなどの当技術分野において公知の化学溶媒を使用して抽出され得る。本明細書に開示される他の溶媒または賦形剤が使用されてもよい。ある特定の例示的な実施形態では、化学溶媒はメタノールであり得る。

ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、もしくはそれから精製される化合物の有効量は、１～１００ｍｇ、例えば、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇである。

ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、タンニンの分解産物であり、ここで、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物は、必要に応じて、上記に記載された通りである。ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、エラジタンニンである。ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、エンブリカニンＡ、エンブリカニンＢ、プニグルコニン、ペダンクラギン、および／またはケブリン酸である。

ある特定の態様では、化合物は、エラジタンニン、またはエラジタンニンと少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物である。例示的なエラジタンニン、およびそのようなエラジタンニンと高い類似性スコアを有する化合物を表１に列挙する。エラジタンニンと高い類似性スコアを有する他の化合物は、本開示の範囲内である。
表1:エラジタンニン、およびエラジタンニンと高い類似性スコアを有する化合物

ある特定の態様では、化合物は、ケブリン酸、またはケブリン酸と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物である（下記の式Ｉ）。ケブリン酸と高い類似性スコアを有する例示的な化合物を表２に列挙する。
式Ｉ（ケブリン酸）：
表2:ケブリン酸と高い類似性スコアを有する化合物。

ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、１～５個のヒドロキシ基、および必要に応じて１～３個のＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）基またはＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルケニル）基で置換された安息香酸である。ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、１～３個のヒドロキシ基、および必要に応じて１～２個のＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）基またはＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルケニル）基で置換された安息香酸である。

ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０～５である）および１～５個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンである。ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０～５である）および１～３個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンである。ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０である）および１～３個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンである。

ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、没食子酸、バニリン酸、クロロゲン酸、コーヒー酸、シリング酸、クマル酸（coumaric aid）、ケルセチン、エンブリカニンＡ、エンブリカニンＢ、プニグルコニン、ペダンクラギン、プニカフォリン、フィラネムブリン、ケンフェロール、エラグ酸、ケブリン酸、ケブラジン酸、プニカラギン、または前記のいずれかの代謝産物である。ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、アスコルビン酸またはクエン酸である。

ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、没食子酸、バニリン酸、クロロゲン酸、コーヒー酸、シリング酸、クマル酸、ケルセチン、ビタミンＣ、または前記のいずれかの代謝産物である。

ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、没食子酸、または没食子酸と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物である。

ある特定の態様では、組成物における活性薬剤は、没食子酸である。活性薬剤は、エラジタンニンであってもよく、またはそれを含んでいてもよい。活性薬剤は、エンブリカニンＡ、エンブリカニンＢ、プニグルコニン、ペダンクラギン、および／もしくはケブリン酸であってもよく、またはそれを含んでいてもよい。

ある特定の実施形態に従って、組成物は、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の成分である１つまたは複数の化合物で強化されたｅｍｂｌｉｃａ抽出物を含んでいてもよい。ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分の組合せは、精製されていてもよく、例えば、少なくとも８０％精製されていてもよく、少なくとも８５％精製されていてもよく、少なくとも９０％精製されていてもよく、少なくとも９５％精製されていてもよく、少なくとも９８％精製されていてもよく、少なくとも９９％精製されていてもよく、少なくとも９９．９％精製されていてもよく、少なくとも９９．９９％精製されていてもよく、または少なくとも９９．９９９％精製されていてもよい。

ある特定の態様では、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物の有効量、必要に応じて組成物の活性薬剤の有効量は、１～１００ｍｇの、例えば、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇの、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物である。

ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物は、Ｆｕｃｕｓ ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ、Ｆｕｃｕｓ ｓｅｒｒａｔｕｓ、Ｆｕｃｕｓ ｓｐｉｒａｌｉｓ、またはＦｕｃｕｓ ｇｕｉｒｙｉに由来する。ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物は、Ｆｕｃｕｓ ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓに由来する。そのような抽出物は、所望により、藻類の任意の部分に由来していてもよい。そのような抽出物の調製において、Ｆｕｃｕｓ ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ、Ｆｕｃｕｓ ｓｅｒｒａｔｕｓ、Ｆｕｃｕｓ ｓｐｉｒａｌｉｓ、またはＦｕｃｕｓ ｇｕｉｒｙｉは、粉末化された形態で提供され、限定されるものではないが、水性の酢酸エチル、エタノールおよびメタノールなどの当技術分野において公知の化学溶媒を使用して抽出され得る。本明細書に開示される他の溶媒または賦形剤が使用されてもよい。ある特定の例示的な実施形態では、化学溶媒はメタノールであり得る。

ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物の有効量は、抽出物の１～１００ｍｇ、例えば、ｆｕｃｕｓ抽出物の１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇである。

ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、タンニンの分解産物である。ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、エラジタンニンである。ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、フコイダンである。

ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、１～５個のヒドロキシ基、および必要に応じて１～３個のＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）基またはＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルケニル）基で置換された安息香酸である。ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、１～３個のヒドロキシ基、および必要に応じて１～２個のＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）基またはＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルケニル）基で置換された安息香酸である。

ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０～５である）および１～５個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンである。ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０～５である）および１～３個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンである。ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０である）および１～３個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンである。

ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、没食子酸、バニリン酸、クロロゲン酸、コーヒー酸、シリング酸、クマル酸、または前記のいずれかの代謝産物である。

ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、没食子酸である。

ある特定の態様では、組成物における活性薬剤は、没食子酸、または没食子酸と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物である。ある特定の態様では、組成物における活性薬剤は、ケブリン酸、またはケブリン酸と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物（例えば、上記の表２を参照されたい）である。活性薬剤は、エラジタンニン、またはエラジタンニンと少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物（例えば、上記の表１を参照されたい）であってもよく、またはそれを含んでいてもよい。活性薬剤は、フコイダン、またはフコイダンと少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物であってもよく、またはそれを含んでいてもよい。

ある特定の実施形態に従って、組成物は、ｆｕｃｕｓ抽出物の成分である１つまたは複数の化合物で強化されたｆｕｃｕｓ抽出物を含んでいてもよい。ｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分、またはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分の組合せは、精製されていてもよく、例えば、少なくとも８０％精製されていてもよく、少なくとも８５％精製されていてもよく、少なくとも９０％精製されていてもよく、少なくとも９５％精製されていてもよく、少なくとも９８％精製されていてもよく、少なくとも９９％精製されていてもよく、少なくとも９９．９％精製されていてもよく、少なくとも９９．９９％精製されていてもよく、または少なくとも９９．９９９％精製されていてもよい。

ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物の有効量、必要に応じて組成物の活性薬剤の有効量は、１～１００ｍｇ、例えば、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇの、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物である。

ある特定の態様では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物は、Ｔｅｒｍｉｎｉｌｉａ ｃｈｅｂｕｌａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ ａｒｂｏｒｅａ、またはＬｕｍｎｉｔｚｅｒａ ｒａｃｅｍｏｓｅに由来する。ある特定の態様では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物は、Ｔｅｒｍｉｂｎｉｌｉａ ｃｈｅｂｕｌａに由来する。そのような抽出物は、所望により、植物の任意の部分に由来していてもよい。そのような抽出物の調製において、Ｔｅｒｍｉｎｉｌｉａ ｃｈｅｂｕｌａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ ａｒｂｏｒｅａ、またはＬｕｍｎｉｔｚｅｒａ ｒａｃｅｍｏｓｅは、粉末化された形態で提供され、限定されるものではないが、水性の酢酸エチル、エタノールおよびメタノールなどの当技術分野において公知の化学溶媒を使用して抽出され得る。本明細書に開示される他の溶媒または賦形剤が使用されてもよい。ある特定の例示的な実施形態では、化学溶媒はメタノールであり得る。

ある特定の態様では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の有効量は、抽出物の１～１００ｍｇ、例えば、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇである。

ある特定の態様では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、タンニンの分解産物である。ある特定の態様では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、エラジタンニンである。ある特定の態様では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、ケブリン酸である。

ある特定の態様では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、１～５個のヒドロキシ基、および必要に応じて１～３個のＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）基またはＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルケニル）基で置換された安息香酸である。ある特定の態様では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、１～３個のヒドロキシ基、および必要に応じて１～２個のＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）基またはＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルケニル）基で置換された安息香酸である。

ある特定の態様では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０～５である）および１～５個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンである。ある特定の態様では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０～５である）および１～３個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンである。ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０である）および１～３個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンである。

ある特定の態様では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、ケブリン酸、エラグ酸、没食子酸、タンニン酸、プニカラギン、ケブラジン酸、または前記のいずれかの代謝産物である。

ある特定の態様では、ｆｕｃｕｓ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物は、ケブリン酸である。

ある特定の態様では、組成物における活性薬剤は、ケブリン酸、またはケブリン酸と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物（例えば、上記の表２を参照されたい）である。活性薬剤は、エラジタンニン、またはエラジタンニンと少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物（例えば、上記の表１を参照されたい）であってもよく、またはそれを含んでいてもよい。

ある特定の実施形態に従って、組成物は、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の成分である１つまたは複数の化合物で強化されたｃｈｅｂｕｌａ抽出物を含んでいてもよい。ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分の組合せは、精製されていてもよく、例えば、少なくとも８０％精製されていてもよく、少なくとも８５％精製されていてもよく、少なくとも９０％精製されていてもよく、少なくとも９５％精製されていてもよく、少なくとも９８％精製されていてもよく、少なくとも９９％精製されていてもよく、少なくとも９９．９％精製されていてもよく、少なくとも９９．９９％精製されていてもよく、または少なくとも９９．９９９％精製されていてもよい。

ある特定の態様では、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物の有効量、必要に応じて組成物の活性薬剤の有効量は、１～１００ｍｇの、例えば、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇの、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物に由来するか、それを構成するか、またはそれから精製される化合物である。

方法、および前記の態様のいずれかは、有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分、有効量のｆｕｃｕｓ抽出物またはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分、および有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分の２つまたはそれよりも多くを含む組成物を投与することを含んでいてもよい。ある特定の実施形態に従って、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分、ｆｕｃｕｓ抽出物またはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分、およびｃｈｅｂｕｌａ抽出物またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分の２つまたはそれよりも多くは、疾患または状態の処置において相乗効果を提供し得る。

本明細書に開示される組成物は、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分、ｆｕｃｕｓ抽出物またはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分、ＢＡＭＬＥＴ １０、ＢＡＭＬＥＴ ５０、フェルラ酸、ケルセチン、ウロリチンＡ、プテロスチルベン、アカデシン、エンベリン、ＥＧＣＧ、エリオシトリン、没食子酸、ゴミシン（gomsin）Ａ、ルテイン、ルテオリン、ＮＡＤ、ルチン、ゼアキサンチン、およびメラトニンの１つもしくは複数を含み得るか、またはそれで強化され得る。

方法、および前記の任意の態様は、ｉ）処置を必要とする（in need or treatment）対象を特定するステップ；および（ｉｉ）本開示の化合物または本開示の化合物を含む医薬組成物を提供するステップの１つまたは複数をさらに含んでいてもよい。

前記の実施形態のいずれか、および前記の任意の態様では、「予防すること」という用語が使用される場合、この用語は、少なくとも部分的な阻害、例えば、１０％の阻害、２０％の阻害、３０％の阻害、４０％の阻害、５０％の阻害、６０％の阻害、７０％の阻害、８０％の阻害、９０％の阻害、９５％の阻害、または９５％超の阻害を指し得る。

前記の実施形態のいずれか、および前記の任意の態様では、化合物、またはその薬学的に許容される形態は、単独で、または医薬組成物の一部分として投与され得る。医薬組成物は、化合物の溶液を薬学的に好適な担体と組み合わせることによって製剤化されてもよい。化合物の溶液は、１～１，０００ｍｇの化合物、例えば、１０～６００ｍｇ、２０～５００ｍｇ、３０～２００ｍｇ、５０～１００ｍｇ、または１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、もしくは１，０００ｍｇの化合物を含んでいてもよい。

化合物および薬学的に好適な担体は、１：５～５：１の比で組み合わされてもよい。医薬組成物は、１～１，０００ｍｇ／ｍｌの化合物、例えば、１０～６００ｍｇ／ｍｌ、２０～５００ｍｇ／ｍｌ、３０～２００ｍｇ／ｍｌ、５０～１００ｍｇ／ｍｌ、または１ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌ、４００ｍｇ／ｍｌ、５００ｍｇ／ｍｌ、６００ｍｇ／ｍｌ、７００ｍｇ／ｍｌ、８００ｍｇ／ｍｌ、９００ｍｇ／ｍｌ、もしくは１，０００ｍｇ／ｍｌの化合物の濃度を有するように製剤化されてもよい。

医薬組成物は、０．０１％～２％の化合物、例えば、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、または２％の化合物の濃度を有するように製剤化されてもよい。

医薬組成物は、２．５～５０μＭの化合物、例えば、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ、２５μＭ、または５０μＭの化合物の濃度を有するように製剤化されてもよい。医薬組成物は、５０～５００μＭの化合物、例えば、５０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、または５００μＭの化合物の濃度を有するように製剤化されてもよい。

医薬組成物は、２．５～５０μＭの化合物、例えば、２．５μｇ／Ｌ、５μｇ／Ｌ、１０μｇ／Ｌ、２５μｇ／Ｌ、または５０μｇ／Ｌの化合物の濃度を有するように製剤化されてもよい。医薬組成物は、５０～５００μｇ／Ｌの化合物、例えば、５０μｇ／Ｌ、１００μｇ／Ｌ、２００μｇ／Ｌ、３００μｇ／Ｌ、４００μｇ／Ｌ、または５００μｇ／Ｌの化合物の濃度を有するように製剤化されてもよい。

前記の実施形態のいずれか、および前記の任意の態様では、化合物、またはその薬学的に許容される形態は、単独で、または化粧品組成物の一部分として投与され得る。化粧品組成物は、化合物の溶液を化粧品的に好適な担体と組み合わせることによって製剤化されてもよい。化合物の溶液は、１～１，０００ｍｇの化合物、例えば、１０～６００ｍｇ、２０～５００ｍｇ、３０～２００ｍｇ、５０～１００ｍｇ、または１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、もしくは１，０００ｍｇの化合物を含んでいてもよい。

化合物および化粧品的に好適な担体は、１：５～５：１の比で組み合わされてもよい。化粧品組成物は、１～１，０００ｍｇ／ｍｌの化合物、例えば、１０～６００ｍｇ／ｍｌ、２０～５００ｍｇ／ｍｌ、３０～２００ｍｇ／ｍｌ、５０～１００ｍｇ／ｍｌ、または１ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、３００ｍｇ／ｍｌ、４００ｍｇ／ｍｌ、５００ｍｇ／ｍｌ、６００ｍｇ／ｍｌ、７００ｍｇ／ｍｌ、８００ｍｇ／ｍｌ、９００ｍｇ／ｍｌ、もしくは１，０００ｍｇ／ｍｌの化合物の濃度を有するように製剤化されてもよい。

方法のいずれか、および前記の任意の態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物の形態である。そのような化合物は、薬学的に許容される塩、例えば、酸付加塩、およびその複合体として製剤化されてもよい。そのような塩の調製は、薬剤の物理的特徴を変更することによって、その生理学的効果を妨げることなく、薬理学的使用を容易にし得る。物理的性質の有用な変更の例としては、限定されるものではないが、溶解性を増加させて、より高い濃度の化合物を投与することを容易にすることが挙げられる。

方法のいずれか、および前記の任意の態様では、本明細書に記載される化合物または抽出物は、局所、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、経口、または気道を介して投与される。方法のいずれか、および前記の任意の態様では、化合物または抽出物は、局所投与される。

本明細書に記載される化合物または抽出物は、例えば、疾患または状態の局部部位で、局部投与されてもよい。本明細書に記載される化合物または抽出物は、例えば、疾患または状態の標的部位への、局部投与のために製剤化されてもよい。本明細書に記載される化合物または抽出物は、全身投与されてもよい。全身投与は、例えば、局所、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、経口、または気道を介してであってもよい。本明細書に記載される化合物または抽出物は、全身投与のために製剤化されてもよい。

方法のいずれか、および前記の態様のいずれかでは、対象動物は、脊椎動物である。方法のいずれか、および前記の任意の態様では、対象は、哺乳動物である。方法のいずれか、および前記の任意の態様では、対象は、ヒトである。方法のいずれか、および前記の態様のいずれかでは、対象は、非ヒト動物、例えば、げっ歯動物、例えば、マウスである。

一部の態様では、対象は、雌であってもよい。一部の態様では、対象は、雄であってもよい。対象は、以下の民族性／人種の１つとして特徴付けられてもよい：アジア人、黒人もしくはアフリカ系アメリカ人、ヒスパニックもしくはラテン系アメリカ人、白人、または多人種。対象は、Ｉ～ＩＶのフィッツパトリックスケールスコアを有していてもよい。対象は、１歳未満、または１～５歳、５～１０歳、１０～２０歳、２０～３０歳、３０～４０歳、４０～５０歳、５０～６０歳、もしくは６０歳超であってもよい。

方法のいずれか、および前記の任意の態様では、化合物または抽出物は、有効量で投与される。好適な有効量は、本明細書でより詳細に記載される。方法のいずれか、および前記の態様のいずれかでは、化合物または抽出物は、治療有効量で投与される。方法のいずれか、および前記の任意の態様では、投与するステップは、処置の経過に従って、化合物または抽出物の単回用量を投与することを含んでいてもよい（用量が有効量を含有し得る場合）。方法のいずれか、および前記の任意の態様では、投与するステップは、処置の経過に従って、化合物または抽出物の２以上の用量を投与することを含んでいてもよい（１または複数の用量が有効量を含有し得る場合）。処置の経過の間に投与されるそれぞれの用量における化合物または抽出物の量は、同じである必要はない。例えば、投与するステップは、処置の経過の間に、少なくとも１つの負荷用量、および少なくとも１つの維持用量を投与することを含んでいてもよい。投与は、本明細書でより詳細に記載される。

化合物は、予防的処置として投与されてもよい。化合物は、化粧品的または治療的処置として投与されてもよい。

一部の態様では、対象において処置される少なくとも１つのしわは、細かい線、表面の線、または深い溝を含み得る。投与の量および／または頻度は、対象におけるしわの外観、例えば、重症度を減少させるのに十分であってもよい。投与の量および／または頻度は、対象におけるしわの幅を減少させるのに十分であってもよい。投与の量および／または頻度は、対象におけるしわの長さを減少させるのに十分であってもよい。投与の量および／または頻度は、対象におけるしわの深さを減少させるのに十分であってもよい。

一部の態様では、対象において処置される脱毛は、完全脱毛症、部分脱毛症、男性型／女性型脱毛症、毛髪の生え際の後退、薄毛、または成長期の毛包の量の減少を含んでいてもよい。投与の量および／または頻度は、対象における毛髪のボリュームまたは長さの外観を増加させるのに十分であってもよい。投与の量および／または頻度は、対象における成長期の毛包の量を増加させるのに十分であってもよい。量および／または頻度は、対象における休眠中の毛包の発毛を誘導するのに十分であってもよい。投与の量および／または頻度は、脱毛の出現を減少させるのに十分であってもよい。投与の量および／または頻度は、対象における移行期または休止期の毛包の量を増加させるのに十分であってもよい。量および／または頻度は、対象における休眠中の毛包の量を減少させるのに十分であってもよい。

本明細書に開示される化合物は、さまざまな適用、例えば、化粧品および／または治療適用において使用され得る。化合物は、意図される使用、例えば、化粧品または治療適用のための有効量で投与されてもよい。一部の実施形態では、組成物は、所望の化粧品効果を有するのに十分な化合物の濃度または量、例えば、有効量を含んでいてもよい。一部の実施形態では、組成物は、所望の治療効果を有するのに十分な化合物の濃度または量、例えば、有効量を含んでいてもよい。

投与の量および／または頻度は、ミトコンドリアバイオジェネシスを誘導するのに十分であってもよい。投与の量および／または頻度は、ミトコンドリア機能障害、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患もしくは状態、またはその症状、ミトコンドリア機能障害に関連する加齢関連慢性状態、またはその症状、および／あるいはエネルギーレベルまたはバイタリティーの減少の少なくとも１つの進行を処置、阻害、または予防するのに十分であってもよい。投与の量および／または頻度は、対象または臨床採点者によって採点されるように、定性的スケールにおけるパラメーターのスコアを修正するのに十分であってもよい。定性的スケールは、以下のカテゴリー：なし（最良の可能性がある状態）、軽度、中等度、重度（最悪の可能性がある状態）を含み得る。定性的スケールは、把握されたまたは実際のエネルギーレベルおよび／またはバイタリティーを指していてもよい。

投与の量および／または頻度は、対象における瘢痕化（例えば、日焼け、褥瘡、創傷、炎症性病変、または火傷に関する瘢痕）、皮膚の肥厚（例えば、ケロイド瘢痕）、ひび割れ、裂溝、鶏眼、皮脂分泌、皮膚の肥厚、しわ、黒点、スキンタグ、ダークパッチ、ストレッチマーク、クモ状静脈、静脈瘤性静脈、シミ、または毛穴の出現の少なくとも１つの進行を処置、阻害、または予防するのに十分であってもよい。投与の量および／または頻度は、脱毛の進行を処置、阻害、または予防するのに十分であってもよい。投与の量および／または頻度は、対象の皮膚に関連するシミだらけの状態または変色（例えば、白斑または炎症後色素沈着過剰）の進行を低減、阻害、または予防するのに十分であってもよい。投与の量および／または頻度は、対象の皮膚に関連するそばかすの進行を低減、阻害、または予防するのに十分であってもよい。投与の量および／または頻度は、対象の皮膚に関連する堅さ、潤い、弾力性、輝き（radiance）、トーンの均一性、視覚的な滑らかさ、または触覚的な滑らかさを促進するのに十分であってもよい。

投与の量および／または頻度は、例えば、以下の医学的定義に従って、対象または臨床採点者によって採点されるように、グリフィスの１０ポイントスケールにおけるパラメーターのスコアを改変または低減するのに十分であってもよい（皮膚の状態を正確に記載するために、必要により、ハーフポイントのスコアが割り当てられる）。
０＝なし（最良の可能性がある状態）
１～３＝軽度
４～６＝中等度
７～９＝重度（最悪の可能性がある状態）

例示的なパラメーターとしては、０＝輝きなし（no shine）、光沢のない／艶のない外観、および９＝強い輝きのある／油っぽい外観を含む油っぽい外観（輝きおよび感触）；０＝小さく、締まった、かろうじて知覚できる毛穴、および９＝大きく、目立つ毛穴を含む毛穴の外観；０＝輝きのある、明るい外観、および９＝くすんだ／艶のないおよびまたは黄ばんだ外観を含む輝き（radiance）；０＝シミだらけの状態なし／色艶が良い、および９＝シミだらけの皮膚の外観を含むシミだらけの状態；０＝均一で健康的な皮膚の色、および９＝不均一で変色した外観を含む皮膚のトーン（色）の均一性；０＝滑らかで均一に見える皮膚の質感、および９＝粗く、不均一に見える皮膚の質感を含む視覚的な滑らかさ；ならびに０＝滑らかで均一に感じられる皮膚の質感、および９＝粗く、不均一に感じられる皮膚の質感を含む触覚的な滑らかさが挙げられる。スコアの改変または低減は、９ポイント、８ポイント、７ポイント、６ポイント、５ポイント、４ポイント、３ポイント、２ポイント、または１ポイントであってもよい。

一部の態様では、有効量の化合物を投与することで、対象における皮膚の皮膚層の皮膚の統合性に対する傷害が制限または阻害されてもよい。有効量の化合物を投与することで、対象における皮膚の皮膚層の望ましくない地形学的変化を予防してもよい。有効量の化合物を投与することで、対象における皮膚の皮膚層に関連する第１の地形学的、構造的またはマトリックスプロファイルから第２の地形学的、構造的、またはマトリックスプロファイルへの進行が遅くなってもよい。一部の態様では、皮膚層は、対象の表皮（例えば、角質層、透明層、顆粒層、有棘層、または基底層）、基底膜、真皮－表皮接合部、真皮（例えば、真皮乳頭層、真皮網状層、または真皮を構成する任意の血管系）、または皮下組織（例えば、皮下脂肪層）に関係し得る。

一部の態様では、有効量の化合物を投与することで、ミトコンドリア機能障害、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患もしくは状態、またはその症状、ミトコンドリア機能障害に関連する加齢関連慢性状態、またはその症状、および／あるいはエネルギーレベルまたはバイタリティーの減少の少なくとも１つの進行が制限または阻害されてもよい。例えば、有効量の化合物は、ミトコンドリア機能障害、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患もしくは状態、またはその症状、ミトコンドリア機能障害に関連する加齢関連慢性状態、またはその症状、および／あるいはエネルギーレベルまたはバイタリティーの減少の少なくとも１つの進行を遅くしてもよい。一部の実施形態では、有効量の化合物を投与することで、ミトコンドリアバイオジェネシス、ミトコンドリア機能、および／またはエネルギーレベルもしくはバイタリティーの増加が促進されてもよい。

一部の態様では、対象の皮膚は、実質的に病的な状態でなくてもよい。対象の皮膚は、実質的に、無傷であってもよい。対象の皮膚は、実質的に、炎症性病変がなくてもよい。対象の皮膚は、実質的に、軽度から重度のひび割れ、裂溝、またはしわがなくてもよい。対象の皮膚は、実質的に、軽度から重度の瘢痕（例えば、日焼け、褥瘡、創傷、炎症性病変、または火傷に関する瘢痕）またはストレッチマークがなくてもよい。対象の皮膚は、実質的に、軽度から重度の黒点、ダークパッチ、またはシミがなくてもよい。対象の皮膚は、実質的に、軽度から重度の鶏眼、皮膚の肥厚、スキンタグ、またはケロイド瘢痕がなくてもよい。対象の皮膚は、実質的に、静脈瘤性静脈またはクモ状静脈の出現がなくてもよい。対象の皮膚は、実質的に、軽度から重度の毛穴の出現がなくてもよい。対象の皮膚は、実質的に、軽度から重度の蜂巣炎がなくてもよい。

一部の態様では、化合物は、対象における疾患または状態の開始前に投与されてもよい。化合物は、対象における疾患または状態の発生の間に投与されてもよい。化合物は、対象における疾患または状態の少なくとも部分的な低減後に投与されてもよい。化合物は、ミトコンドリア機能障害または加齢関連状態、例えば、老化、早期老化、習慣的な睡眠状態、習慣的な睡眠姿勢、習慣的な顔の表情、体重減少、紫外（ＵＶ）光曝露、化学剤もしくは治療剤、例えば、化学療法および／または放射線療法による処置、喫煙、脱水、または浸漬の引き金、あるいはその兆候の警告に応答して投与されてもよい。対象は、例えば、年齢、民族、皮膚の種類、眼の色、習慣、または遺伝に基づく、ミトコンドリア機能障害の状態に対する素因があってもよい。方法は、対象が処置を必要とするかどうかを決定することをさらに含んでいてもよい。化合物を含む組成物は、保湿剤、消臭剤、香料、着色料、昆虫忌避剤、洗浄剤、またはＵＶ遮断剤を追加で含んでいてもよい。組成物は、ミクロスフェアまたはマイクロカプセルを含んでいてもよい。

組成物は、即時放出または持続放出のために製剤化されていてもよい。組成物は、制御放出または徐放のために製剤化されていてもよい。例えば、組成物は、６時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、またはそれよりも長い期間にわたる徐放のために製剤化されていてもよい。

対象は、正常なミトコンドリア機能を有するとして特徴付けられてもよい。対象は、ミトコンドリア機能の低減を有するとして特徴付けられてもよい。対象は、早期老化または早期老化の症状を経験しているとして特徴付けられてもよい。ある特定の実施形態では、対象は、以下の１つまたは複数によって特徴付けられてもよい：皮膚における炎症表現型、ミトコンドリアタンパク質発現の変化、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の発現の低減、ミトコンドリア酸化的リン酸化複合体の安定性の低減、皮膚のコラーゲン含量の減少、表皮の厚さの増加、表皮過形成の増加、表皮肥厚、過角化、ＮＦ－κＢ、ＣＯＸ－２、ＩＮＦ－β１、ＣＣＬ５、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１３、ＩＧＦ１Ｒ、ＶＥＧＦ、およびＭＲＰＳ５からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現の増加、ＴＩＭＰ１、ＫＬＯＴＨＯ、ＣＯＬ１Ａ１、ＭＴＣＯ２、ＴＦＡＭ、およびＶＤＡＣからなる群（the ground）から選択される遺伝子の少なくとも１つの発現の減少、ならびに皮膚における炎症性浸潤物の増加。対象は、ＰＧＣ－１ａ、ＴＦＡＭ、ＮＲＦ－１、およびＣＯＸＩＩから選択される少なくとも１つのタンパク質の発現の減少を有するとして特徴付けられてもよい。

一部の態様では、方法は、第２の量の化合物を対象に投与することをさらに含んでいてもよい。第２の量は、同じ製剤の第２の用量として投与されてもよい。第２の量は、別の製剤で投与されてもよい。第２の量は、同じ投与の経路によって、別の製剤で、例えば、局所液剤または油剤が、シャンプー剤、コンディショナー剤、スプレー剤、クリーム剤、ゲル剤、ボディウォッシュ、石鹸、またはローション剤とともに投与されてもよい。第２の量は、別の投与の経路によって投与されてもよく、例えば、それぞれの量は、独立して、局所、非経口、または経腸投与されてもよい。

一部の態様では、方法は、第２の化合物を対象に投与することをさらに含んでいてもよい。第２の化合物は、同じ抽出物の成分である化合物であってもよい。第２の化合物は、別の抽出物の成分である化合物であってもよい。第２の化合物は、第１の化合物と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物であってもよい。第２の化合物は、同じ製剤で投与されてもよい。第２の化合物は、別の製剤で投与されてもよい。

化合物は、併用療法の一部として投与されてもよい。方法は、化合物と組み合わせて第２の処置を投与することを含んでいてもよい。化合物は、第２の処置を開始する前の期間に投与されてもよい。化合物は、第２の処置と併せて投与されてもよい。化合物は、第２の処置を停止した後の期間に投与されてもよい。第２の処置は、代替の投与の方式を介して投与されてもよい。第２の処置は、化粧品的および／または治療的処置であってもよい。

化合物は、疾患もしくは状態、またはその症状を処置するために承認されているか、あるいはそれを処置するために通常使用される、第２の薬剤、例えば、化粧品または治療剤と組み合わせて投与されてもよい。

化合物は、カフェイン、ビタミンＢ（例えば、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ９および／またはＢ１２）、ビタミンＣ、鉄、マグネシウム、および／または亜鉛と組み合わせて投与されてもよい。

化合物は、ＵＶ遮断剤、保湿剤、日焼け止め、しわクリーム、レチノイド、アルファ－ヒドロキシ酸、ベータ－ヒドロキシ酸、スクアレン、抗酸化剤、トレチノイン、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、ハイドロキノン、コウジ酸、Ｌ－アスコルビン酸、甘草抽出物、Ｎ－アセチルグルコサミン、ナイアシンアミド、スクアレン、大豆、皮膚フィラーもしくは注射薬、例えば、ヒアルロン酸もしくはカルシウムヒドロキシルアパタイト、ボツリヌス毒素、レーザーリサーフェシング手順、超音波療法、ケミカルピーリング、例えば、グリコール酸ピーリング、トリクロロ酢酸もしくはサリチル酸、または皮膚剥離手順と組み合わせて投与されてもよい。

化合物は、抗酸化剤と組み合わせて投与されてもよい。例示的な抗酸化剤としては、ＣｏＱ１０、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カロテノイド、例えば、ベータ－カロテン、ミネラル、例えば、セレンおよびマンガン、グルタチオン、リポ酸、フラボノイド、ベータフラビノイド、フェノール、ポリフェノール、植物エストロゲン、メシル酸ミトキノール、ならびにユビキノンが挙げられる。

ｆｕｃｕｓ化合物は、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と組み合わせて投与されてもよい。ｆｕｃｕｓ化合物は、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と組み合わせて投与されてもよい。ｅｍｂｌｉｃａ化合物は、ｆｕｃｕｓ抽出物、またはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分とともに投与されてもよい。ｅｍｂｌｉｃａ化合物は、ｃｈｅｂｕｌａ抽出物、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分とともに投与されてもよい。ある特定の実施形態に従って、ｅｍｂｌｉｃａ化合物、ｆｕｃｕｓ化合物、およびｃｈｅｂｕｌａ化合物の２つまたはそれよりも多くの組合せは、疾患または状態の処置において相乗効果を提供し得る。

１つまたは複数の実施形態に従って、有効量の化合物は、対象の顔に投与されてもよい。１つまたは複数の実施形態に従って、化合物は、対象の頭皮に投与されてもよい。１つまたは複数の実施形態に従って、化合物は、対象の身体に投与されてもよい。例えば、化合物は、対象の額、眼領域、首、頭皮、頭部、肩、腕、手、脚、脇の下、胴体、胸、足、膝、足首、背中、臀部、または生殖器の１つまたは複数に（to one or more of the more of）適用されてもよい。
投薬量および投与

方法に従って、本開示の化合物は、有効量で対象に（または対象の細胞に接触して）投与されてもよい。

ある特定の実施形態では、本開示の化合物の治療有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約８ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約０．８ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約０．６ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日～約０．４ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態では、上記に記載される１日あたりの量は、処置の経過に従って投与され、１日あたり単回用量または２以上の用量で投与されてもよい。上記に記載される１日あたりの量は、処置の経過に従って投与されてもよく、それぞれの日に１用量（ｑ．ｄ．）または２用量（ｂ．ｉ．ｄ）で投与されてもよく、ここで、それぞれの用量における本開示の化合物の量は、同じである必要はない。

ある特定の実施形態では、それぞれの用量は、処置の経過に従って投与される。本明細書で使用される場合、「用量」という用語は、処置の経過に従って、所与の時点で投与される本開示の化合物の量を指す。例えば、本開示の化合物についての処置の経過が、ｂ．ｉ．ｄ（１日あたり２回／投与）で７日間である場合、１～７日目のそれぞれにおける２回の投与は、本開示の化合物の用量（それぞれの日に２用量）を投与することをそれぞれ含む。ある特定の実施形態では、用量は、処置の経過に従って、ｑ．ｄ．（１日あたり１回／投与）で投与される。ある特定の実施形態では、用量は、処置の経過に従って、ｂ．ｉ．ｄ．で投与される。ある特定の実施形態では、用量は、処置の経過に従って、ｔ．ｉ．ｄ．（１日あたり３回／投与）で投与される。

２またはそれよりも多くの用量が、処置の経過に従って、所与の日に投与される場合、処置の経過に従って投与されるそれぞれの用量は、同じ量の本開示の化合物を含有していてもよく、または処置の経過に従って投与される１もしくは複数の用量は、処置の経過に従って投与される別の用量と比較して、より多いまたはより少ない量の本開示の化合物を含有していてもよい。例えば、本開示の化合物についての処置の経過が、ｂ．ｉ．ｄ．で７日間である場合、１日目に投与される第１の用量は、第１の量（すなわち、２ｍｇ／ｋｇ）を含有していてもよく、１日目に投与される第２の用量は、第２の量（すなわち、０．５ｍｇ／ｋｇ）を含有していてもよい。別の例として、本開示の化合物についての処置の経過が、ｂ．ｉ．ｄ．で７日間である場合、１日目に投与される第１の用量は、第１の量（すなわち、２ｍｇ／ｋｇ）を含有していてもよく、１日目に投与される第２の用量は、第２の量（すなわち、０．５ｍｇ／ｋｇ）を含有していてもよく、２～４日目のそれぞれに投与される２用量は、第２の量を含有していてもよく、５～７日目のそれぞれに投与される２用量は、第３の量（すなわち、１ｍｇ／ｋｇ）を含有していてもよい。

用量は、下位用量にさらに分割されていてもよい。任意の所与の用量は、単一の単位剤形または２以上の単位剤形で送達されてもよい。例えば、ＩＶ投与によって与えられる場合の用量は、単回ＩＶ注入（すなわち、単回の５ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入）として、または順に投与される２回もしくはそれよりも多くのＩＶ注入（すなわち、２回の２．５ｍｇ／ｋｇのＩＶ注入）として提供されてもよい。さらに、下位用量は、例えば、別個の大まかな間隔をおいた投与の数、例えば、吸入器からの複数回の吸入、眼への複数の滴の適用によって、または経口投与のための複数の錠剤であってよい。

ある特定の実施形態では、２以上の用量の本開示の化合物は、処置の経過の間に投与される。したがって、本明細書に記載される方法では、方法は、処置の経過の間に、複数用量の投与を含んでいてもよい。ある特定の実施形態では、処置の経過は、数か月～数年の範囲であってもよい。ある特定の実施形態では、処置の経過は、２日～１か月、２日～３週間、２日～２週間、または２日～１週間の範囲であってもよい。ある特定の実施形態では、処置の経過は、１年～２０年またはそれよりも長い範囲であってもよい。ある特定の実施形態では、用量は、処置の経過の間、１日あたり少なくとも１回（すなわち、１～３回）送達される。ある特定の実施形態では、用量は、処置の経過の間、毎日投与されない（例えば、用量は、処置の経過の間、１日おきに、３日ごとに、毎週、または毎月、１日あたり少なくとも１回（1 timer）投与されるべきである）。さらにまた、それぞれの用量における本開示の化合物の量は、上記に考察されたように、同じである必要はない。ある特定の実施形態では、前記のうち、１もしくは複数の用量、または用量のすべてが、有効量の本開示の化合物を含有する。

一実施形態では、処置の経過は、負荷用量として少なくとも１用量、および維持用量として少なくとも１用量を投与することを含んでいてもよく、ここで、負荷用量は、維持用量と比較して、より多くの量の本開示の化合物を含有する（例えば、限定されるものではないが、２～１０倍高い）。この実施形態の一態様では、負荷用量は、単回投与または２以上の投与のいずれかとして、最初に投与され、それに続いて処置の残りの経過を通して、１または複数の維持用量が投与される。例えば、ｑ．ｄ．で１０年間毎週の処置の経過について、３ｍｇ／ｋｇの負荷用量が、処置の経過の１週目に第１の用量として投与され、それに続いて処置の残りの経過の間、毎週、０．５ｍｇ／ｋｇの維持用量が投与されてもよい。さらにまた、負荷用量は、処置の経過の間に投与される第１の用量ではない用量として与えられてもよい。例えば、負荷用量は、週における第１の用量として、および１または複数の追加の週（例えば、１０および２０週目）における用量として投与されてもよい。

一実施形態では、処置の経過は、第１の組成物に製剤化された第１の用量を投与すること、および第２の組成物に製剤化された少なくとも１つの第２のまたはその後の用量を投与することを含んでいてもよい。第１の組成物および第２の組成物は、同じ製剤であってもよい。第１の組成物および第２の組成物は、異なる製剤であってもよい。
医薬品、化粧品、および／または食物組成物

ある量、例えば、有効量の本開示の化合物を含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、そのような医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物を含有する。加えて、他の活性薬剤が、そのような医薬組成物に含まれていてもよい。含まれる追加の活性薬剤は、処置される疾患または状態に基づいて選択され得る。

開示される医薬組成物は、１つまたは複数の本開示の化合物を、単独で、または追加の活性薬剤と組み合わせて、薬学的に許容される担体および／もしくは賦形剤と組み合わせて、ならびに／または化粧品的に許容される担体および／もしくは賦形剤と組み合わせて含んでいてもよい。そのような医薬組成物は、本明細書に記載される方法における使用のための医薬の製造において使用されてもよい。本開示の化合物は、遊離形態および薬学的に許容される形態、例えば、薬学的に許容される塩の両方において有用である。

薬学的に許容される担体および／もしくは賦形剤、ならびに／または化粧品的に許容される担体および／もしくは賦形剤は、当業者に周知である。担体および／または賦形剤の選択は、一部分では、特定の化合物（複数可）によって、および化合物の組成物を投与するために使用される特定の方法によって、決定される。したがって、本開示の化合物の多種多様な好適な製剤が存在する。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であって、決して限定するものではない。好適な担体および賦形剤としては、水、アルコール、およびポリエチレングリコールなどの溶媒、固体吸収剤および希釈剤、表面活性剤、懸濁化剤、打錠結合剤、滑沢剤、香料、ならびに着色剤が挙げられる。薬学的におよび／または化粧品的に許容される担体には、ポリマーおよびポリマーマトリックスが含まれ得る。許容される担体の例としては、数ある中でも、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、グリセリン、アラビアガム、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、粉末、食塩水、アルギン酸ナトリウム、スクロース、デンプン、タルク、および水が挙げられる。典型的には、許容される担体は、組成物中の活性薬剤に対して化学的に不活性であり、使用の条件下で、有害な副作用または毒性を有さない。

例えば、洗浄剤などの界面活性剤も、製剤における使用のために好適である。界面活性剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、またはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム；またはアクリル誘導体、例えば、メタクリレートなど、非イオン性界面活性剤、例えば、アルカリ性ステアレート、特に、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウムもしくはステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸トリエタノールアミン；硫酸アルキル、特に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムもしくはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；または脂肪酸、特に、ココナツ油に由来するもの、陽イオン性界面活性剤、例えば、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’Ｒ’’’’Ｙ－（ここで、Ｒ基は、同一または異なる、必要に応じて、ヒドロキシル化炭化水素基であり、Ｙ－は、強酸の陰イオン、例えば、ハロゲン化物、硫酸、およびスルホン酸の陰イオンである）の水溶性第４級アンモニウム塩；使用され得る陽イオン性界面活性剤の１つである臭化セチルトリメチルアンモニウム、式Ｎ＋Ｒ’Ｒ’’Ｒ’’’（ここで、Ｒ基は、同一または異なる、必要に応じて、ヒドロキシル化炭化水素基である）のアミン塩；使用され得る陽イオン性界面活性剤の１つであるオクタデシルアミン塩酸塩、非イオン性界面活性剤、例えば、必要に応じてポリオキシエチレン化されたソルビタンのエステル、特に、ポリソルベート８０、もしくはポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ステアリン酸ポリエチレングリコール、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸もしくはエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、両性界面活性剤、例えば、ベタインの置換ラウリル化合物が挙げられる。

例示的な薬学的に許容される担体および／もしくは賦形剤、ならびに／または化粧品的に許容される担体および／もしくは賦形剤としては、水、シリカ、グリセリン、ジメチコン、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、エトキシジグリコール、ポリアクリレート－１３、ペンタペプチド－３４トリフルオロアセテート、ポリイソブテン、リゾレシチン、スクレロチウムガム、プルラン、ポリソルベート２０、シリンジリデンマロン酸ジエチルヘキシル、カプリリルグリコール、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ－１００、セテアリルアルコール、ｂｕｔｙｒｏｓｐｅｒｍｕｍ ｐａｒｋｉｉ（シア）バター、アセチルテトラペプチド－２、ベタイン、メラニン、酢酸トコフェロール、トコフェロール、ヒドロキシアセトフェノン、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、バチルアルコール、Ｃ１２～１５アルキルベンゾエート、パンテノール、セテアレス－２０、キサンタンガム、エチルヘキシルグリセリン、ＥＤＴＡ二ナトリウム、プロパンジオール、カプリリルグリコール、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、およびフェノキシエタノールが挙げられる。本開示の化合物、および本開示に記載されるようなそのような化合物を含有する医薬組成物は、個々の治療剤としてまたは追加の治療剤と組み合わせてのいずれかとして、医薬との併用に利用可能な任意の従来の方法によって投与することができる。

一実施形態では、本開示の化合物は、単独であるか、または医薬組成物の一部分としてであるかにかかわらず、有効量で投与される。投与される有効量および投薬量は、当然ながら、公知の要因、例えば、特定の薬剤の薬力学的特徴およびその投与の形式および経路、レシピエントの年齢、健康状態および体重；疾患の状況または状態の重症度およびステージ；併用処置の種類；処置の頻度；ならびに所望の効果に応じて変わる。

投与される化合物の総量はまた、投与の経路、タイミングおよび頻度、ならびに化合物の投与および所望の生理学的効果に付随する可能性がある任意の有害な副作用の存在、特質および程度によって決定される。さまざまな状態または疾患の状況、特に、慢性の状態または疾患の状況が、複数回投与を含む長期処置を必要とし得ることは当業者によって認識される。

これらの医薬組成物または化粧品組成物では、本開示の化合物（複数可）は、通常、組成物の総重量に基づいて約０．５～９５重量％、または組成物の総重量に基づいて約０．１～９９．９重量％の量で存在する。複数の剤形が、単一処置の部分として投与されてもよい。

活性薬剤は、固体剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、および散剤、または液体剤形、例えば、乳液、エリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤で経腸投与することができる。これは、無菌の液体剤形で、非経口投与することもできる。本開示の化合物（複数可）は、鼻腔内に（点鼻）、または経肺系を介した吸入によって、例えば、噴霧剤に基づく定量吸入器もしくは乾燥粉末吸入デバイスによって、投与することもできる。他の剤形としては、局所投与、例えば、パッチ機構または軟膏を介した経皮投与が挙げられる。

経腸または経口投与に好適な製剤は、乳液、水、食塩水、緩衝溶液、乳児用調製粉乳、他の好適な担体、またはその組合せなどの希釈剤に溶解された有効量の化合物（複数可）などの液状液剤であってもよい。本開示の化合物の経腸または経口投与に好適な製剤は、Shaji, et al., Indian J Pharm Sci. 2008 May-Jun; 70(3): 269-277；Bruno, et al., Ther Deliv. 2013 Nov; 4(11): 1443-1467；Ibrahim, et al., DARU Journal of Pharmaceutical Sciences, 2020, 28, 403-416によって例示されるように、当技術分野において公知である。次いで、化合物（複数可）は、投与の直前に、希釈剤と混合することができる。代替の実施形態では、経腸または経口投与に好適な製剤は、カプセル剤、サッシェ、錠剤、ロゼンジ剤、およびトローチ剤であり得る。それぞれの実施形態では、製剤は、固形剤または顆粒剤、粉剤・散剤（powder）、懸濁剤、および好適な乳剤として、所定量の本開示の化合物（複数可）を含有し得る。液体製剤は、許容される界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤の添加ありまたはなしのいずれかで、水、ならびにアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、およびポリエチレンアルコールなどの希釈剤を含んでいてもよい。カプセル剤形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、ならびに不活性フィラー、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、およびトウモロコシデンプンを含有する、通常のハードシェルまたはソフトシェルゼラチン型のものであり得る。錠剤形態は、以下の１つまたは複数を含むことができる：ラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色料、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、保湿剤、保存剤、香味剤、および薬理学的に適合する担体。

ロゼンジ剤形態は、フレーバー、通常、スクロースおよびアカシア、またはトラガカント中に活性成分を含むことができ、活性成分に加えて、当技術分野において公知である担体などを含有する、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア、エマルジョン、ならびにゲルなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤であり得る。

非経口投与に好適な製剤は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および製剤を患者の血液と等張にするような溶質を含有し得る、水性および非水性の、等張無菌注射液剤、ならびに、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤を含有し得る、水性および非水性の滅菌懸濁剤を含む。化合物（複数可）は、許容される界面活性剤、例えば、石鹸もしくは洗浄剤、懸濁化剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の薬学的アジュバントの添加ありまたはなしの、許容される担体中、例えば、水、食塩水、水性デキストロースおよび関係する糖溶液を含む、滅菌の液体または液体の混合物、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、グリセロール、ケタール、例えば、２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－メタノール、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド中の生理学的に許容される希釈剤中で投与することができる。

非経口製剤において使用され得る油としては、石油、動物油、植物油、または合成油が挙げられる。油の具体例としては、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ペトロラタム、および鉱物油が挙げられる。非経口製剤における使用のための好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤における使用のための好適な石鹸としては、脂肪族アルカリ金属塩、アンモニウム塩、およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗浄剤としては、（ａ）例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライドおよびアルキルピリジニウムハライドなどの陽イオン性洗浄剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリールおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドサルフェート、ならびにスルホスクシネートなどの陰イオン性洗浄剤、（ｃ）例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーなどの非イオン性洗浄剤、（ｄ）例えば、ベータ－アミノプロピオン酸アルキル、および２－アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩などの両性洗浄剤、ならびに（ｅ）その混合物が挙げられる。

非経口製剤は、典型的には、液剤中に約０．５重量％～約５０重量％の化合物（複数可）を含有する。好適な保存剤およびバッファーを、そのような製剤において使用することができる。注射の部位における刺激を最小化または排除するために、そのような組成物は、約１２～約１７の親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１つまたは複数の非イオン性界面活性剤を含有していてもよい。そのような製剤における界面活性剤の量は、約５重量％～約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加体が挙げられる。

本開示の化合物（複数可）は、経鼻または経肺吸入を介して投与されるエアロゾル製剤に製剤化することができる。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、および窒素などの加圧される許容される噴霧剤に入れられ得る。そのようなエアロゾル製剤は、定量吸入器によって投与されてもよい。それらはまた、ネブライザーまたはアトマイザーなどの非加圧調製物のための医薬品として製剤化されてもよい。

単独の、または他の好適な構成成分と組み合わされる本開示の化合物（複数可）は、経鼻または経肺スプレー剤として水溶液で投与されてもよく、当業者に公知の各種の方法によってスプレー形態で投薬されてもよい。経鼻スプレー剤として液体を分注するためのシステムは、米国特許第４，５１１，０６９号に開示されている。製剤は、複数回用量の容器、例えば、米国特許第４，５１１，０６９号に開示される密閉分注システム中に存在していてもよい。追加のエアロゾル送達形態としては、例えば、圧縮空気ネブライザー、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、および圧電型ネブライザーが挙げられ得、これは、医薬溶媒、例えば、水、エタノール、またはその混合物に溶解または懸濁した活性薬剤を送達する。

本開示の経鼻および経肺溶液は、典型的には、薬物または送達される薬物を含み得、必要に応じて、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート－８０）などの表面活性剤、および１つまたは複数のバッファーを用いて製剤化され得る。一部の実施形態では、経鼻スプレー溶液は、噴霧剤をさらに含む。経鼻スプレー溶液のｐＨは、必要に応じて、約ｐＨ３．０～６．０、または４．５＋／－０．５である。これらの組成物内での使用のための好適なバッファーは、上記に記載された通りであるか、またはそうでなければ当技術分野において公知である。保存剤、界面活性剤、分散剤、またはガスを含む他の構成成分が、化学的安定性を増強または維持するために添加されてもよい。好適な保存剤としては、限定されるものではないが、フェノール、メチルパラベン、パラベン、ｍ－クレゾール、チオメルサール、クロロブタノール、塩化ベンジルアルコニウムなどが挙げられる。好適な界面活性剤としては、限定されるものではないが、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ポリソルベート、レシチン、ホスファチジルコリン、ならびにさまざまな長鎖ジグリセリドおよびリン脂質が挙げられる。好適な分散剤としては、限定されるものではないが、エチレンジアミン四酢酸などが挙げられる。好適なガスとしては、限定されるものではないが、窒素、ヘリウム、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、二酸化炭素、空気などが挙げられる。

代替の実施形態内で、経鼻および経肺製剤は、鼻腔内送達のために、適切な粒子サイズ、または適切な粒子サイズ範囲内の形態の、通常凍結乾燥された、乾燥した活性薬剤を含む乾燥粉末製剤として投与される。経鼻または経肺通路内での沈着のために適切な最小粒子サイズは、多くの場合、約０．５μｍの空気力学的質量中央径（ＭＭＥＡＤ）、通常、約１μｍのＭＭＥＡＤ、より典型的には、約２μｍのＭＭＥＡＤである。経鼻通路内での沈着のために適切な最大粒子サイズは、多くの場合、約１０μｍのＭＭＥＡＤ、通常、約８μｍのＭＭＥＡＤ、より典型的には、約４μｍのＭＭＥＡＤである。これらのサイズ範囲内の鼻腔内および肺呼吸に適する粉末（pulmonaryly respirable powder）は、ジェットミリング、噴霧乾燥、溶媒沈殿、超臨界流体凝縮などのような各種の従来の技法によって生成することができる。適切なＭＭＥＡＤのこれらの乾燥粉末は、経肺または経鼻吸入の際の患者の呼吸に依拠して、粉末をエアロゾル化された量へと分散させる従来の乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を介して患者に投与することができる。あるいは、乾燥粉末は、粉末をエアロゾル化された量へと分散させるための外部粉末ソースを使用する空気支援デバイス、例えば、ピストンポンプを介して投与されてもよい。

経鼻または経肺送達のための組成物を製剤化するために、活性薬剤は、さまざまな薬学的および／または化粧品的に許容される添加剤、ならびに活性薬剤（複数可）の分散のための基剤または担体と組み合わせることができる。所望の添加剤としては、限定されるものではないが、ｐＨ制御剤、例えば、アルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、クエン酸などが挙げられる。加えて、局所麻酔剤（例えば、ベンジルアルコール）、等張剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール）、吸収阻害剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０）、溶解性増強剤（例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体）、安定剤（例えば、血清アルブミン）、および還元剤（例えば、グルタチオン）を含むことができる。経鼻または経肺送達のための組成物が液体である場合に、製剤の張度は、０．９％（ｗ／ｖ）の生理的食塩水の張度を構成単位とする参照を用いて測定される場合、典型的には、実質的に不可逆的な組織損傷が投与の部位の鼻粘膜において誘発されない値に調整される。一般に、溶液の張度は、約１／３～３、より典型的には、１／２～２、最も多くの場合に、３／４～１．７の値に調整される。

本開示の化合物（複数可）は、活性薬剤および任意の所望の添加剤を分散させる能力を有する親水性化合物を含み得る基剤または媒体に分散されていてもよい。基剤は、限定されるものではないが、ポリカルボン酸またはその塩、カルボン酸無水物（例えば、無水マレイン酸）と他のモノマー（例えば、メチル（メタ）アクリレート、アクリル酸など）とのコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの親水性ビニルポリマー、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体など、およびキトサン、コラーゲン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒアルロン酸、およびそれらの非毒性金属塩などの天然ポリマーを含む広範囲の好適な担体から選択され得る。多くの場合、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）コポリマー、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ（ヒドロキシ酪酸－グリコール酸）コポリマー、およびその混合物が基剤または担体として選択される。あるいは、または加えて、合成脂肪酸エステル、例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどを担体として用いることができる。親水性ポリマーおよび他の担体を、単独で、または組み合わせて使用することができ、増強された構造の完全性が、部分的な結晶化、イオン結合、架橋などによって担体に付与され得る。担体は、鼻粘膜への直接適用のための液体または粘稠な溶液、ゲル、ペースト、粉末、ミクロスフェアおよびフィルムを含む、各種の形態で提供され得る。この文脈での選択された担体の使用は、活性薬剤の吸収の促進をもたらし得る。

本開示の化合物は、ナノ粒子系送達担体中で製剤化されてもよい。本明細書に開示されるナノ粒子送達系は、ミトコンドリア標的化送達および化合物の治療能力の改善において利益を提供し得る。ナノ粒子製剤は、それらの元の形態の薬物分子を効率的に輸送し、疎水性薬物分子を可溶化し、分子の半減期を増強し、分子に起因する副作用および免疫原性を減少させることが示されている。本明細書に開示されるナノ粒子送達担体は、増強された皮膚の透過、より高い安定性、部位特異的標的化、例えば、ミトコンドリアマトリックス内部のカーゴの効率的な送達、高い捕捉効率、および／または化合物の時間制御された、例えば、遅延もしくは持続的な放出を提供するように選択または設計されていてもよい。製剤の化合物を対象の標的部位に効率的に送達するように設計され得るナノ粒子送達担体の性質には、表面化学、コーティング、構造、サイズ、凝集する能力、および溶解性が含まれる。例示的なナノ粒子は、"Nanotherapeutic Approaches to Target Mitochondria in Cancer," (Mani, 2021)および"Role of Nanotechnology in Cosmeceuticals: A Review of Recent Advances," (Kaul, 2018)に記載されており、これらのそれぞれは、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

ナノ粒子送達担体は、炭素系ナノ材料、リポソーム送達媒体、ポリマーナノ担体、ミセル、デンドリマー、親油性カチオン、固体－脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）、ペプチド系ナノ材料、ナノ構造脂質担体（ＮＬＣ）、ニオソーム、ナノエマルジョン、金属ナノ粒子、ナノスフェア、ポリマーソーム、キュボソーム、およびその組合せを含んでいてもよく、ならびに／またはそれで機能化されていてもよい。送達担体は、ミトコンドリアの標的化または特異的な細胞型の標的化のために設計されていてもよい。例示的なミトコンドリア標的化剤としては、抗体、ＰＥＧなどのポリマー機能部分、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）などの親油性カチオン、およびミトコンドリア透過性ペプチド（ＭＰＰ）などのペプチドが挙げられる。送達担体は、標的化部分から形成されてもよく、例えば、本明細書に開示される化合物を封入もしくはそれとコンジュゲートしていてもよく、および／または送達担体は、表面標的化部分で機能化されていてもよい。ナノ粒子担体は、約１０～５０００ｎｍ、例えば、１０～５０ｎｍ、１０～１００ｎｍ、５０～５００ｎｍ、５０～１００ｎｍ、１００～５００ｎｍ、５００～１０００ｎｍ、または１０００ｎｍ～５０００ｎｍの平均サイズを有するような寸法であってもよく、これは、標的組織、送達される化合物、およびナノ材料の他の性質に基づいて選択され得る。

例示的な炭素系ナノ材料としては、カーボンドット（Ｃ－ドットまたはＣＤ）、カーボンナノチューブ（ＣＮＴ）、グラフェン誘導体、ナノダイヤモンド（ＮＤ）、量子ドット（ＱＤ）、および磁性ナノ粒子（ＭＮＰ）が挙げられる。カーボンナノ粒子は、例えば、球形、楕円形、管、角形状、およびその組合せを含む異なる形状に形成されていてもよい。

ＣＮＴは、円筒状の管に形成されたグラフェンシートである。ＣＮＴは、低い毒性プロファイル、良好な生体適合性、および標的化蓄積が実証されている。本開示のＣＮＴは、単層カーボンナノチューブ（ＳＷＣＮＴ）および／または多層カーボンナノチューブ（ＭＷＣＮＴ）であり得る。ＳＷＣＮＴは、１～１０ｎｍの範囲のより小さな直径を有する。ＭＷＣＮＴは、２～５０ｎｍの範囲のより大きな直径を有する。ＣＮＴは、標的化配列で機能化されていてもよい。例えば、ＣＮＴは、ミトコンドリアおよび／または特異的な細胞型を標的にするように機能化されていてもよい。グラフェン誘導体は、二次元の炭素同位体も含む。グラフェン誘導体は、特異的な物理化学的性質、例えば、高い表面積および選択された多面的な表面性質を示すように設計されていてもよい。グラフェン誘導体は、ミトコンドリアおよび／または特異的な細胞型への標的化送達のために、機能化、例えば、表面機能化されていてもよい。ＣＮＴは、毛髪の着色料および化粧品の毛髪ケア製剤において成功裏に使用されている。

ナノダイヤモンドは、生体分子に対する高い親和性、生体適合性、および非細胞傷害性または低細胞傷害性を提供することが示されている。ナノダイヤモンド、量子ドット、および磁性ナノ粒子は、標的化送達のために、本明細書に開示される化合物とコンジュゲートされていてもよい。ある特定のＭＮＰは、本明細書に開示される化合物を封入するように設計されていてもよい。ＱＤは、一般に、選択された物理的および化学的特徴を提供するように設計されたシェルによって層状になった半導電性コアから形成される。ＭＮＰは、磁性コア、例えば、酸化鉄材料コア、ならびに生理学的環境において安定性および生体適合性を改善するように設計された表面コーティングから形成される。そのため、ＭＮＰおよびＱＤは、それらの選択された使用のために、非常に適応可能である。

リポソーム系送達媒体は、典型的には、内部二重層および内部水性コア領域を有する脂質二重層から構成される封入された球形のベシクルから形成される。リポソームは、単層または多層構造を有し得る。リポソームは、標的化送達および／または制御放出送達のために有効な表面化学を有するように設計されていてもよい。例えば、操作されたリポソームは、改善された細胞アップデート、およびミトコンドリアにおける送達化合物の蓄積を示している。抗酸化剤、例えば、カロテノイド、ＣｏＱ１０、リコピン、ならびにビタミンＡ、ＥおよびＫなどの作用物質は、リポソームに組み込まれて、物理的および化学的安定性が増幅され得る。リポソームは、ホスファチジルコリンとともに製剤化されて、皮膚および毛髪ケア製品に保湿性を提供してもよい。植物性リン脂質およびダイズリン脂質は、それらの高含量のエステル化必須脂肪酸のための局所製剤とともに使用されてもよい。例えば、活性薬剤とともに適用される場合、皮膚のバリア機能が増加し、水分喪失が減少する。ある特定のリポソームが、しわの低減、ニキビ処置における発しんの減少、および皮膚の滑らかさの増加に対する効果を有することが示されている。

ニオソームは、自己集合した水和した非イオン性界面活性剤から構成される二重層構造を有するベシクルである。ニオソームは、それらの脂質に組み込まれたコレステロールを有していてもよく、コレステロールを含んでいなくてもよい。ニオソームは、界面活性剤巨大分子が、二重層として組織化されている場合に形成される膜によって本明細書に開示される化合物を封入している、多層または単層構造として調合されてもよい。例示的な非イオン性界面活性剤としては、ｓｐａｎ（登録商標）、ｔｗｅｅｎ（登録商標）、ｂｒｉｊ（登録商標）、アルキルアミド、ソルビタンエステル、クラウンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびステロイド様界面活性剤が挙げられる。ニオソームは、本明細書に開示される化合物を封入して、延長された全身循環、および標的組織への増強された透過を提供してもよい。化粧品およびスキンケア適用におけるニオソームは、皮膚透過、捕捉された成分の安定性の増加、および典型的にはあまり吸収されない化合物の生物学的利用率の改善を提供する。ニオソームは、粒子のサイズおよび形状に影響を及ぼす、界面活性剤の特質および構造、膜組成、ならびに水和の温度を制御することによって、標的適用のために設計されていてもよい。プロニオソームと呼ばれる特殊なニオソームが使用されてもよい。プロニオソームは、使用の直前に水和されて、水性ニオソーム分散液を生じる、非イオン系界面活性剤ベシクルである。薬物送達をさらに増強するために、ニオソームおよびプロニオソームは、製剤中で組み合わされてもよい。

ポリマーナノ担体は、一般に、生分解性ポリマーから形成される。ポリマーナノ担体は、リザーバー型（化合物がポリマーのコアに溶解／分布しているナノカプセル）、マトリックス型（化合物がポリマーマトリックスに捕捉されているナノスフェア）、およびその組合せであってもよい。ポリマーナノ担体は、低毒性、容易な改変（例えば、標的化送達のため）、高い薬物ロード能力、小さなサイズ、良好な水溶解性、および生体適合性の利益を提供し得る。ミトコンドリアの標的化のための例示的なポリマーナノ担体としては、親水性ブロックポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリＥ－カプロラクトン（ＰＣＬ）が挙げられる。本明細書に開示される他のナノ粒子は、例えば、表面親水性ブロックポリマーを含めることによって（例えば、ＰＥＧ化）、ミトコンドリアの標的化のために改変されていてもよい。ポリマーソームは、両親媒性の自己集合性ブロックコポリマーから形成された人工ベシクルである。ポリマーソームは、典型的には、親水性コアおよび親油性二重層を有する。ポリマーソームは、高度にカスタマイズ可能である。薬物の封入および放出能力は、生分解性および／または刺激に応答性であるブロックコポリマーを用いてポリマーソームを形成することによって制御されてもよい。ポリマーソームの組成および分子量は、刺激への応答、膜の厚さ、浸透性、柔軟性、およびサイズなどの性質を制御するように選択されてもよい（ポリマーソームは、５０ｎｍ～５０００ｎｍまたはそれよりも大きい半径を有するように設計されていてもよい）。ポリマーソームは、皮膚の弾力性の改善、および皮膚細胞の活性化エネルギーの増強などの利益を提供する。

キュボソームは、水性脂質および界面活性剤の自己集合性液晶粒子から形成されたナノ構造粒子である。キュボソームは、強くパッキングされた構造中に界面活性剤制御二重層によって分けられた水性製剤の２つの別々のベシクルを囲い込む、両連続液相から形成される。キュボソームは、２超の別々のベシクルを有する蜂の巣状構造として設計されてもよい。それぞれのベシクルの放出は、別々に制御されてもよい。キュボソームは、化合物の制御放出および／または標的化放出を提供する、脂質生分解性を持つ、ならびに異なる薬物ロードモダリティを有する高い内部表面積を有するなどの利益を提供し得る。

ミセルは、親水性ヘッドおよび疎水性テールを有する、一般に事実上両親媒性であるコロイド凝集体である。ミセルナノ粒子のサイズおよび形状は、溶液の等張性の強度、ｐＨ、温度、および両親媒性分子の特質を変更することによって選択されてもよい。ミセルは、ミトコンドリアにおける本明細書に開示される化合物の取り込みを改善するために利用されてもよい。例えば、ミセル製剤は、低吸収化合物の生物学的利用率を改善する、ミトコンドリア膨化を予防する（より小さいミトコンドリアの浸透性移行ポア（ｍＰＴＰ）の開口部、および傷害の予防を示す）、および細胞をニトロソ化ストレスから保護することが見出されている、"Curcumin Micelles Improve Mitochondrial Function in Neuronal PC12 Cells and Brains of NMRI Mice - Impact on Bioavailability" (Hagl, 2015)（すべての目的のために、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる）。ミセルは、ミトコンドリアを標的化するＴＰＰ、ＭＰＰ、またはＰＥＧ化などの標的化基で機能化されていてもよい。一部の実施形態では、ミセルナノ粒子は、ポリマーミセルであってもよい。

デンドリマーは、糖、アミノ酸、および／またはヌクレオチドから形成され得る過剰分枝巨大分子である。デンドリマーは、一般に、中心コア、繰り返される枝部、および多様な周辺基から形成される。周辺基は、標的化送達などの標的適用のために設計または機能化されていてもよい。デンドリマーの利益には、薬物の封入を提供する能力、高い水溶解性、高い保持時間、生分解性、特異性、低毒性、ならびに単分散性、多原子価、および安定性などの性質を提供し得る表面改変能力が含まれる。デンドリマーは、ＴＰＰ、ＭＰＰ、またはＰＥＧ化などの標的化基で機能化されていてもよい。デンドリマーは、化合物を封入するように、または化合物とコンジュゲートするように調合されてもよい。

親油性カチオンは、血漿およびミトコンドリア膜を透過し得る正に荷電したイオンである。親油性カチオンは、ミトコンドリアに蓄積される傾向がある。そのため、ＴＰＰ、デカリニウム（dequalinum）、およびローダミン１２３などの親油性カチオンは、ミトコンドリア標的化治療的送達のために利用され得る。非局在化親油性カチオン（ＤＬＣ）は、膜を横断する強いミトコンドリア標的化能力を有し、細胞のミトコンドリア内で付着した部分の特異的凝集を駆動する。そのため、ＤＬＣは、標的化送達のためのナノ粒子担体としておよび／または表面改変として利用され得る。例えば、本明細書に開示される組成物は、ＴＰＰなどのＤＬＣにコンジュゲートされていてもよく、または標的化送達のためのＴＰＰ表面機能化を有する別の担体に封入されていてもよい。

固体－脂質ナノ粒子は、５０～１０００ｎｍ、例えば、５０～５００ｎｍまたは５０～１００ｎｍの範囲内のサブミクロンコロイド担体である。ＳＬＮは、一般に、油系または類脂質コアを有する水または液体界面活性剤溶液中に散在した生理学的脂質から形成される。ＳＬＮは、脂肪マトリックス中の複合グリセリド混合物、精製トリグリセリド、およびリン脂質疎水性鎖を有するワックスから調製されてもよい。ＳＬＮは、小さなサイズ、大きな表面積、高い薬物ロード能力、および界面での相の接触などの利益を提供する。ＳＬＮは、化合物の制御放出または徐放を提供するように設計されていてもよい。化粧品および医薬品では、ＳＬＮは、皮膚を通る本明細書に開示される化合物の透過の増加を提供し得る。ＳＬＮは、紫外線（ＵＶ）抵抗性、皮膚の水和を増加させるために使用され得る閉塞性、およびそれらの固体の性質に起因する良好な合体安定性を有し得、これは、活性分子の移動性および漏出を低減する。

ナノ構造脂質担体（ＮＬＣ）は、固体脂質を空間的に不適合な液状脂質組成物と混合することによって形成された脂質ナノ粒子の形態であり、アモルファス固体を形成する。ＮＬＣは、不完全型、アモルファス型、または多重型のものであってもよい。ＮＬＣ粒子は、典型的には、１０ｎｍ～１０００ｎｍのサイズの範囲である。生分解性および生理学的脂質から製剤化される場合、ＮＬＣは、非常に低い毒性を示す。そのため、ＮＬＣ製剤は、全身性副作用の低減およびより高い薬物ロード能力の利益を提供し得る。ＮＬＣは、二相性の薬物放出パターンを有するように設計されていてもよい。例えば、第１の化合物放出プロファイルは、即時放出または制御放出であり得、第２の化合物放出プロファイルは、制御放出または遅延放出であり得る。ＳＬＮのように、ＮＬＣも、皮膚を通る本明細書に開示される化合物の透過の増加、紫外線（ＵＶ）抵抗性、皮膚の水和を増加させるために使用され得る閉塞性、および良好な合体安定性を提供し得る。

ナノエマルジョンは、界面活性剤と組み合わされた油相および水相から形成された脂質の動力学的および熱力学的に安定な分散液である。本明細書に開示されるナノエマルジョンは、水中油型、油中水型、または両連続調合物であってもよい。ナノエマルジョンの性質は、調製の方法を制御することによって設計されてもよい。ナノエマルジョンは、典型的には、低い油または水界面張力を有する小粒子または液滴を含む、分散した相である。ナノエマルジョンは、典型的には（tupically）、リン脂質の単分子層によって囲まれた親油性コアから形成される。ナノエマルジョンは、低い粘度、高い動力学的安定性、高い界面面積、高い可溶化能力、および吸収の速度の増加などの利益を提供する。化粧品および医薬品では、ナノエマルジョンは、活性成分の迅速な透過および能動輸送、ならびに皮膚への保湿を提供し得る。ナノエマルジョンは、フォーム剤、クリーム剤、スプレー剤、または液剤に製剤化されてもよい。

ある特定のナノ粒子製剤、例えば、ＳＬＮ、ナノエマルジョン、リポソーム、およびニオソームは、保湿性製剤において使用され、長期間水分を保持する保湿剤を提供し得る。

金属ナノ粒子は、特異的性質を有するように設計されていてもよく、ナノスフェア、ナノシェル、ナノクラスター、ナノロッド、ナノスター、ナノキューブ、分枝状、およびナノトライアングルの形状であってもよい。金属ナノ粒子の形状、サイズ、および誘電性は、共振周波数に対する効果を有し得る。金属ナノ粒子は、サイズ、表面積、および結晶性を制御することによって、高い薬物ロード能力を有し、細胞壁を効率的に透過するように設計されていてもよい。金属ナノ粒子の利益には、血液循環の加速、抗炎症性、防腐性、皮膚の堅さおよび弾力性を改善すること、老化を遅延させること、および皮膚の代謝に活力を与えることが含まれる。例示的な金属ナノ粒子は、金、銀、および銅である。そのような金属ナノ粒子は、強い抗真菌性および／または抗細菌性を提供することが示されている。別の例示的な金属ナノ粒子は、二酸化チタン（ＴｉＯ_２）であり、これは、紫外線（ＵＶ）照射からの保護を提供することが示されている。金属ナノ粒子は、天然で不活性、非常に安定、生体適合性、および非細胞傷害性であるように設計されていてもよい。２つ以上の金属を使用して、選択された性質を有する金属ナノ複合体を形成してもよい。

ナノスフェアは、コア－シェル構造を有する球状ナノ粒子である。化合物は、ナノ粒子に封入、コンジュゲート、溶解、またはそうでなければ捕捉され得る。ナノスフェアは、結晶構造またはアモルファス構造であり得る。ナノスフェアは、生分解性または非生分解性であり得る。例示的な生分解性バイオスフェアとしては、ゼラチン、改変デンプン、およびアルブミンナノスフェアが挙げられる。１つの例示的な非生分解性ナノスフェアは、ポリ乳酸である。化粧品および医薬品では、ナノスフェアは、本明細書に開示される化合物をより正確におよび効率的に皮膚の深い層に送達するために使用され得る。ナノスフェアは、アクチン老化に対する保護を提供することが示されている。

ペプチド系ナノ材料は、ペプチド結合によって連結されたいくつかのアミノ酸から作られた生体分子である。ペプチドは、一般に、酵素分解に起因して、腎臓における迅速なクリアランスを提供する。ペプチドナノ材料は、標的化および蓄積能力、小さなサイズ、生成の容易さおよびカスタマイズ可能性、ならびに生体適合性を含むいくつかの利益を提供し得る。ある特定のペプチドナノ材料は、温度、ｐＨ、イオン強度、または宿主とペプチドとの間の分子相互作用などの環境要因に応答して、別個の形状およびサイズに自己集合するように設計されていてもよい。ペプチドナノ粒子はまた、標的化送達のために機能化されていてもよい。機能化されたペプチドは、標的能の改善および有効性の増強を示すことが見出されている。

ミトコンドリア標的化能力を有する１つの例示的なペプチドナノ粒子は、ミトコンドリア透過性ペプチド（ＭＰＰ）である。ＭＰＰは、ミトコンドリアの二重膜に効率的に透過することができる細胞透過性ペプチドである。ＭＰＰは、一般に、正に荷電したペプチドであるように設計または選択される。ミトコンドリア膜の強い負電荷に起因して、正に荷電したペプチドは、ミトコンドリアを透過することができる。ＭＭＰは、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる"Mitochondrial targeted strategies and their application for cancer and other diseases treatment," (Li, 2020)に、より詳細に記載されている。そのため、ＭＰＰは、標的化送達のためのナノ粒子担体および／または表面改変として利用され得る。例えば、本明細書に開示される組成物は、ＭＰＰにコンジュゲートされていてもよく、または標的化送達のためのＭＰＰ表面機能化を有する別の担体に封入されていてもよい。

本明細書に開示される製剤は、１つまたは複数の皮膚透過増強剤を含んでいてもよい。一般に、小さな中程度の親油性分子は、皮膚バリアを透過する可能性がある。他の化合物は、皮膚のバリア性を減少させること、または外部エネルギーの入力により皮膚を横断する化合物の移動を能動的に駆動することのいずれかによってバリアを透過させる、好適な皮膚透過増強剤を必要とし得る。皮膚透過増強剤は、"Penetration Enhancement of Topical Formulations," (Ng, 2018)および"Transdermal Delivery Systems in Cosmetics," (Kim, 2020)に記載されており、これらのそれぞれは、すべての目的のために、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

本明細書に開示されるナノ粒子送達担体は、化合物のための皮膚透過の増強を提供し得る。本明細書に開示される製剤は、１つまたは複数の化学的または物理的皮膚透過増強剤を、追加してまたは代替的に含有していてもよい。例示的な化学的皮膚透過増強剤としては、エタノールおよびグリコールなどのアルコール、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド、ラウロカプラム、ピロリドン、ジメチルイソソルビド、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコール、オレイン酸、ユーカリプトール、水／水（aqua）（水和）、界面活性剤、尿素、脂肪酸、脂肪アルコール、ならびにテルペンおよび／またはテルペノイドが挙げられる。例示的な物理的皮膚透過増強剤としては、ローラー、スクレーパー、スクラバー、スクラバー、マイクロダーマブレーションニードル、イオントフォレーシスデバイス、電気穿孔デバイス、超音波デバイス、例えば、ソノフォレーシス、熱アブレーション、磁気泳動、フォトメカニカル波、電子線照射、および低光線治療デバイス、例えば、発光ダイオード（ＬＥＤ）源が挙げられる。２つまたはそれよりも多くの皮膚透過増強剤が、相乗的に、製剤中で使用されてもよい。

化学的皮膚透過増強剤は、薬物化合物の経皮吸収を増強するための皮膚科学製品、経皮製品、化粧品製品、および医薬品製品に含まれていてもよい。化学的増強剤は、本明細書に開示される化合物の溶解性、透過、および／もしくは吸収を可能にし得るか、またはそれを改善し得る。例示的な化学的増強剤を下記に記載する。

水（水（aqua））は、一般に、組成物の流動性を増加させ、より高い浸透性を提供する。加えて、水は、皮膚バリアを水和し、浸透の改善のために皮膚の脂質および／またはタンパク質を変更する。水和性化合物、例えば、グリセロールおよび尿素は、角質層の水和を容易にすること、およびバリア内の親水性拡散チャネルを形成することによって、経皮浸透を促進し得る。

エタノールおよびプロピレンなどのアルコール溶媒は、化合物の流動性を増加させることによって透過の増強を提供し得、良溶媒としても作用する。浸透の度合いは、脂肪アルコールのアルキル鎖の長さを制御することによって選択されてもよい。

界面活性剤は、一般に、製剤の活性成分および角質層内の脂質を含む、親油性薬剤を可溶化する。そのため、界面活性剤は、上皮細胞膜に分配すること、および膜脂質のパッキングを破壊すること、膜の完全性を低減する構造欠陥を形成することによって、皮膚浸透性を増強し得る。皮膚浸透に対する界面活性剤の効果は、界面活性剤の濃度および種類を選択することによって設計されてもよい。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性であってもよい。陰イオン性界面活性剤は、それらがケラチンおよび脂質と相互作用するので、皮膚または毛髪適用のために選択され得る。陽イオン性界面活性剤は、それらが極性相互作用を介して皮膚タンパク質と相互作用するので、皮膚適用のために選択され得る。非イオン性界面活性剤は、一般に、皮膚に対してあまり刺激性ではなく、良好な耐容性を有する。

脂肪酸は、経皮的薬物吸収を増加させ得る。典型的には長く非分枝の脂肪族テールを有するカルボン酸である長鎖脂肪酸は、アルキル鎖の長さの効果として、経皮的薬物吸収を増加させることが実証されている。低分子量アルカノールは、角質層の脂肪マトリックスにおいて化合物の溶解性を増強するための可溶化剤として作用し得る。リノール酸、アルファ－リノール酸、およびアラキドン酸などの多価不飽和脂肪酸は、皮膚浸透を増強し得る。１つの例示的な脂肪酸化学的透過増強剤は、オレイン酸である。オレイン酸は、流動性の増加、および分子の浸透に対する抵抗性の低減を提供する。

テルペンは、植物抽出物において一般に見出される炭化水素である。テルペノイドは、追加の官能基を含有するテルペンである。透過増強を提供し得るテルペンの１つの群は、酸素含有テルペンである。例示的な酸素含有テルペンとしては、メントール、チモール、カルバクロール、メントン、およびシネオールが挙げられる。そのようなテルペンは、アルコールと類似の機構で透過を増強し得る。しかしながら、テルペンは、天然産物と考えられ得る。テルペンの利益には、最小限の刺激性および毒性を伴う高い経皮能力が含まれる。

本開示の化合物は、ミトコンドリア標的化剤とともに製剤化されてもよい。例示的なミトコンドリア標的化剤としては、抗体、ＰＥＧなどのポリマー機能部分、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）などの親油性カチオン、およびミトコンドリア標的化ペプチド（ＭＰＰ）などのペプチドが挙げられる。

本開示の化合物は、代替的に、生理学的条件に近づけるために必要な薬学的および／または化粧品的に許容される担体物質、例えば、ｐＨ調整剤および緩衝化剤、張度調整剤、湿潤剤などとして、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートなどを含有していてもよい。固体組成物のために、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、炭酸マグネシウムなどを含む、従来の非毒性の薬学的および／または化粧品的に許容される担体を使用することができる。

本開示の組成物はまた、液剤、マイクロエマルジョン、または高濃度の活性成分に好適な他の秩序構造物として製剤化することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびその好適な混合物を含有する、溶媒または分散媒であり得る。液剤に適した流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散性製剤の場合、所望の粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。

ある特定の実施形態では、本開示の化合物（複数可）および組成物は、時間放出製剤で、例えば、遅延放出ポリマーを含む組成物で投与される。そのような組成物は、迅速な放出に対して保護する担体、例えば、ポリマー、マイクロカプセル化送達システムまたは生体付着性ゲルなどの制御放出媒体を用いて調製することができる。本発明のさまざまな組成物における延長された送達は、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム（aluminum monosterate）ヒドロゲルおよびゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。制御放出製剤が所望される場合、本発明に従う使用に好適な制御放出結合剤には、活性薬剤に対して不活性であり、生物活性薬剤を組み込むことができる任意の生体適合性制御放出材料が含まれる。多数のそのような材料が、当技術分野において公知である。

局所投与に好適な製剤には、活性成分に加えて、当技術分野において公知の担体などを含有する、液剤、油剤、クリーム剤、乳剤、およびゲル剤が含まれる。局所製剤は、医薬品製剤または化粧品製剤であってもよい。一部の実施形態では、化合物は、シャンプー剤、コンディショナー剤、スプレー剤、クリーム剤、ゲル剤、香膏、ボディウォッシュ、石鹸、ローション剤、またはメイクアップとして製剤化される。

本開示の化合物および本開示の組成物は、単位投与または複数回投与用密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアル中に存在することができ、使用直前に、注射のために、無菌液体賦形剤、例えば、水の添加だけを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。好適な単位用量、すなわち、有効量は、選択された化合物の投与が示され、当然ながら、所望の臨床エンドポイントに応じて変わる条件のそれぞれについて適切に設計された臨床試験の間に決定され得る。即時注射液剤および懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。注射用組成物のための有効な薬学的に許容される担体についての要件は、当業者に周知である。Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, Eds., 238-250 (1982)およびASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4^th ed., 622-630 (1986)を参照されたい。

加えて、直腸投与のために好適な製剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの各種の基剤と混合することによって、坐剤として存在していてもよい。膣投与のために好適な製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知である担体などを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー処方として存在していてもよい。

本明細書に開示される組成物は、各種の天然産物に関連していてもよく、そのような産物の例を、下記に示す。本明細書に開示される組成物は、天然産物として製剤化されていてもよい。本明細書に開示される組成物は、天然産物と組み合わせて投与されてもよい。本明細書に開示される組成物は、天然産物に組み込まれていてもよい。これらの天然産物は、本開示全体にわたって開示される製剤または組成物から構成されていてもよい。

天然産物は、市販目的の産物であってもよく、またはそれを含んでいてもよく、天然供給源から生成された、栄養補助食品、および食品、例えば、食品、フードサプリメント、医療用食品、食品添加物、機能性食品、もしくは飲料を指していてもよい。天然産物は、例えば、疾患または状態の処置において、治療利益であり得る、薬理学的または生物学的活性を有していてもよい。天然産物は、伝統医薬、美容目的の処置、化粧品、およびスパ処置に含まれていてもよい。本明細書で言及される天然産物は、１つまたは複数の他の構成成分、例えば、賦形剤を含む組成物または製剤に組み込まれる天然産物と記載される構成成分のいずれか１つまたは複数を含んでいてもよい。天然産物と称される調製物または製剤は、本明細書に定義される天然産物、および１つまたは複数の追加の構成成分または成分を含んでいてもよい。本開示全体にわたって考察される組成物、調製物、または製剤のいずれかは、１つもしくは複数の天然産物であってもよく、またはそれを含んでいてもよい。

当業者は、本開示の化合物を患者に投与する好適な方法が利用可能であること、および２つ以上の経路を使用して、特定の化合物を投与することができるが、特定の経路が、別の経路よりもより即時のおよびより有効な反応を提供し得ることを認識するであろう。

これらのおよび他の実施形態の機能および利点は、以下の実施例からより良好に理解することができる。これらの実施例は、本来的に説明を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものとしてみなされない。
（実施例１）
ｅｍｂｌｉｃａ抽出物由来の化合物の同定

ｅｍｂｌｉｃａに存在する化合物を同定するために、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物を調製し、ＨＰＬＣによって分析した。

この実施例では、Ｅ．ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ抽出物を含有する４０．９グラムのカプレット（Ｈｉｍａｌａｙａ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｕｇａｒ Ｌａｎｄ、ＴＸロット１１２０００９２４；それぞれのカプレットは、２５０ｍｇの果実抽出物（４５％のタンニン）および３５０ｍｇの粉末の幹（２％のタンニン）を含有する）を、２５０ｍｌのメタノールとともに室温で６時間撹拌した。得られた溶液を、濾過して、不溶性材料を除去し、メタノール層を、Ｒｏｔｏｖａｐを使用して取り除いた（画分１）。濾過ステップから得られた固体材料を、追加の２５０ｍｌのメタノールとともに室温で４時間撹拌し、濾過して、不溶性材料を除去し、フィルター漏斗およびメタノール層を、Ｒｏｔｏｖａｐを使用して取り除いた（画分２）。画分１および２を合わせて、８．２５グラムの暗色の含水固体を得た。

上記に記載されたようにして単離された４５０ｍｇの固体を、２ｍｌのメタノールに溶解した。得られた溶液を、すべての内容物が溶液になるまで超音波処理し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５μＭ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Ａ １５０×４．６ｍｍ液体クロマトグラフィーカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）を用いるＡＣＣＱＰｒｅｐ装置（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）を使用する分取ＨＰＬＣ精製に付した。ＨＰＬＣを、下記の表に記載される２つの溶媒グラジエントを用いて行った。
溶媒A- アセトニトリル; 溶媒B- 水
水は、PureLab(登録商標) Ultra水精製システム(ELGA LabWater、Woodridge、IL)により精製した。

収集した画分を取り除き、画分を１１の別々のバイアルに移した。１ｍｇのそれぞれの画分を取り、１．５ｍｌバイアル中で、１ｍｌのメタノールに溶解した。得られた溶液を、すべての内容物が溶液になるまで超音波処理し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）５μＭ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Ａ １５０×４．６ｍｍ液体クロマトグラフィーカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒａｎｃｅ、ＣＡ）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ装置（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用する分析的ＨＰＬＣ分析に付した。ＨＰＬＣを、下記の表に記載される２つの溶媒グラジエントを用いて行った。
溶媒A- 0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)を有するアセトニトリル
溶媒B- 0.1%のTFAを有する水
水は、PureLab(登録商標) Ultra水精製システム(ELGA LabWater、Woodridge、IL)により精製した。
ｅｍｂｌｉｃａ抽出物中の特異的化合物を同定するために、以下の標準物質を使用した。

標準物質を、１ｍｌのメタノールに１ｍｇの標準物質を溶解し、溶液を超音波処理し、２ｍｌのバイアルに溶液を添加することによって調製した。試料を、上記に記載されたようにして分析的ＨＰＬＣに付し、純度を検証した。組合せた標準物質の溶液を、１００ｕｌのそれぞれの標準物質を別々の２ｍｌのバイアルに添加することによって作製した。標準物質を使用して、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物中の構成成分を同定した。

以下の化合物を、上記に記載されたようにして調製および分析されたｅｍｂｌｉｃａ抽出物において同定した。

加えて、およそ２０の他の化合物が存在したが、まだ同定されていない。
（実施例２）
ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の適用の効果を改善するｉｎ ｖｉｖｏのエネルギーおよびバイタリティーを示す予測実施例

さらなる特定の組み入れ基準なしで、目立った目のしわの形態の老化を示す３５～７０歳の年齢の男性および女性対象を、研究のために評価する。対象は、選択されるあらかじめ定義された選択肢を有する１０の選択質問のベースライン質問票を完成させる。質問票は、ベースラインのエネルギーレベルおよびバイタリティーに関する情報を要求する。他のベースラインパラメーターは、ＤｅｒｍａＴＯＰ（表面構造の三次元イメージング）による皮膚の粗さ（Ｒａ、Ｒｚ）、Ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ（Ｃｏｕｒａｇｅ ＆ Ｋｈａｚａｋａ、Ｃｏｌｏｇｎｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）（静電容量測定）による皮膚の水和、およびＣｕｔｏｍｅｔｅｒ（３００ｍｂａｒの吸引の間の皮膚の変位の光学的測定）による皮膚の弾力性について測定する。

対象に、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物（２～５滴のｅｍｂｌｉｃａ抽出物オイル）またはプラセボを、およそ１２週間、毎日２回、顔の片側に局所適用する。研究は、スプリットフェイスデザインで行う。抗しわ性を、目じりの小じわの領域において眼窩周囲で測定する。皮膚の保湿効果を、頬の骨上で評価する。ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の効果を、参照製品またはプラセボと比較する。

対象は、研究の終了時に、最後の質問票を完成させる。最後の質問票は、ベースラインのエネルギーレベルおよびバイタリティーに関する情報を要求する。皮膚の粗さ（Ｒａ、Ｒｚ）、皮膚の水和、および皮膚の弾力性も、研究の終了時に測定する。ベースラインの結果を、最後の結果と比較する。

ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の投与は、エネルギーレベルおよびバイタリティーを改善すると予想される。ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の投与は、皮膚の粗さ、皮膚の水和、皮膚の弾力性、および質問票によって測定される追加の定性的パラメーターを含む老化関連パラメーターを改善することも予想される。
（実施例３）
ｉｎ ｖｉｖｏでのｅｍｂｌｉｃａ抽出物によるミトコンドリアＤＮＡ枯渇および機能の回復ならびに炎症の抑制

これらの実験では、８～９週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６対照マウスおよびｍｔＤＮＡ枯渇マウス（Ｄ１１３５Ａ－ＰＯＬＧ１を発現する）の剪毛された背側皮膚を、２００μｌの５０ｍｇ／ｍｌのｅｍｂｌｉｃａ抽出物軟膏（方法セクションに記載されるようにして調製）または対応する量の対照軟膏（ｅｍｂｌｉｃａ抽出物を欠く）で、ｄｏｘ投与（２００ｍｇ／ｋｇ食餌のみ）の開始の１週間前に開始して、毎日局所処置し、１６週間（１１２日）、毎日の適用を継続した。

ｍｔＤＮＡ機能の反転に対するｅｍｂｌｉｃａ抽出物処置の効果を、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物軟膏または対照軟膏で処置されたｍｔＤＮＡ枯渇マウスのパラフィン包埋した背側皮膚切片をＯｘｐｈｏｓ複合体ＩＶ抗体（ＣＯＸＩＩ）で染色することによって調べた（ｎ＝３）。対照処置と比較して、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物で処置されたｍｔＤＮＡ枯渇の皮膚におけるＣＯＸＩＩ染色の統計学的に有意な増加が観察された（図１Ａ）。加えて、ｍｔＤＮＡをコードする遺伝子のＲＴ－ＰＣＲ分析は、対照処置と比較して、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物で処置されたｍｔＤＮＡ枯渇の皮膚における上方調節を示した（図１Ｂ）。最後に、ｍｔＤＮＡ含量の増加が、対照処置と比較して、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物で処置されたｍｔＤＮＡ枯渇マウスからの皮膚試料において観察された（図１Ｃ）。

本明細書に記載されるように、ｍｔＤＮＡ枯渇マウスの皮膚は、肥満細胞、好中球およびリンパ球を含む、真皮および付属器周囲の混合炎症細胞の増加を示した。ｅｍｂｌｉｃａ抽出物による処置後、ｍｔＤＮＡ枯渇マウスの皮膚は、肥満細胞（ギムザ＋ｖｅ陽性細胞；ｐ＝３．５６Ｅ－０７）、顆粒球（ＭＰＯ＋ｖｅ細胞；Ｐ＝０．００２）、マクロファージおよび組織球（ＣＤ１６３＋ｖｅ細胞；ｐ＝０．００７）、ならびにＢリンパ球（Ｐａｘ－５＋ｖｅ細胞；ｐ＝０．０４２）を含む、真皮および付属器周囲の炎症細胞の統計学的に有意な減少を示した（図１Ｄ）。対照軟膏で処置されたｍｔＤＮＡ枯渇マウスに対して、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物で処置されたｍｔＤＮＡ枯渇マウスの皮膚試料における炎症遺伝子の発現の減少も観察された（データは示さない）。
（実施例４）
ｉｎ ｖｉｖｏのｆｕｃｕｓ抽出物によるしわのある皮膚および脱毛の反転

ミトコンドリアＤＡおよび機能を回復させる他の薬剤の能力を調査するために、ｆｕｃｕｓ抽出物を調べた。これらの実験では、８～９週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６対照マウスおよびｍｔＤＮＡ枯渇マウス（Ｄ１１３５Ａ－ＰＯＬＧ１を発現する）の剪毛された背側皮膚を、２００μｌの５０ｍｇ／ｍｌのｆｕｃｕｓ抽出物軟膏（方法セクションに記載されるようにして調製）または対応する量の対照軟膏（ｆｕｃｕｓ抽出物を欠く）で、ｄｏｘ投与（２００ｍｇ／ｋｇ食餌および５％のスクロース水中２ｍｇ／ｍＬ）の開始の１週間前に開始して、毎日局所処置し、５１日間継続した（それぞれの群についてｎ＝４）。

結果を図２Ａに示す。以前の結果と一致して、ｍｔＤＮＡ枯渇マウスへのｄｏｘ投与は、有意な脱毛および皮膚のしわの表現型をもたらした。ｆｕｃｕｓ抽出物の投与は、ｆｕｃｕｓ抽出物処置なしのｍｔＤＮＡ枯渇マウス（ｄｏｘ投与単独）と比較して、脱毛および皮膚のしわの表現型を部分的に反転させた。対照マウスは、ｄｏｘ単独、またはｆｕｃｕｓ抽出物と組み合わせたｄｏｘで処置された場合に、効果を示さなかった。
（実施例５）
ｉｎ ｖｉｖｏのｆｕｃｕｓ抽出物によるミトコンドリアＤＮＡ含量の回復

ミトコンドリアＤＮＡ含量に対するｆｕｃｕｓ抽出物処置の効果も調べた。実施例４の動物からの皮膚試料を収集し、ミトコンドリアＤＮＡ含量について分析し、結果を図２Ｂに示す。図２Ｂに示されるように、ｍｔＤＮＡ枯渇マウスへのｄｏｘ投与は、対照マウスと比較して、ミトコンドリアＤＮＡ含量の有意な減少をもたらした。ｆｕｃｕｓ抽出物の投与は、ミトコンドリアＤＮＡ含量を完全に回復させた。これらの結果は、ｍｔＤＮＡ枯渇マウスにおける脱毛およびしわのある皮膚の表現型を反転させることに対するｆｕｃｕｓ抽出物の有利な効果が、ミトコンドリアＤＮＡ含量の保存と相関することを示す。
（実施例６）
ｉｎ ｖｉｔｒｏのミトコンドリアバイオジェネシス調節タンパク質の発現

ｅｍｂｌｉｃａ抽出物、その構成成分、ｆｕｃｕｓ抽出物、および関連化合物を、投与後６時間、２４時間、および４８時間の時点で、ミトコンドリア複合体ＩＶサブユニット２（ＣＯＸＩＩ）、ミトコンドリア転写因子Ａ（ＴＦＡＭ）、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター１－アルファ（ＰＧＣ－１ａ）を含むミトコンドリアバイオジェネシス調節タンパク質の誘導発現についてｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。結果を、図４Ａ～４Ｃのグラフおよび図５のゲル電気泳動画像に提示する。

試験された組成物の多くは、ＤＭＳＯ参照と比較して、タンパク質の発現の増加を示した。発現は、通常、時間の増加とともに増加した。
（実施例７）
ｅｍｂｌｉｃａ抽出物によるヒト皮膚器官培養における加齢関連の読み取りパラメーターのｅｘ ｖｉｖｏのモジュレーションを示す理論実施例

ヒト全層皮膚器官培養は、３回の技術的反復で、４８×６ｍｍの皮膚穿孔を受ける。ｅｍｂｌｉｃａ抽出物を、皮膚穿孔の２４時間および９６時間または１２０時間後に、全身および局所適用によって、０．０５％～０．２％の様々な濃度で、皮膚器官培養物に適用する。

培地の皮膚細胞傷害性を、ＬＤＨアッセイによって評価する。表皮および真皮の形態を、マッソントリクローム（Trichome）染色によって、インサイツで評価する。コラーゲンＩ発現および線維組織化を、コラーゲンＩ免疫蛍光法によって、インサイツで評価する。表皮におけるＭＭＰ１発現を、ＭＭＰ１免疫蛍光法によって、インサイツで評価する。ＭＴＣＯ ＩＩおよびＴＦＡＭなどのミトコンドリアマーカーの発現を、ミトコンドリアエネルギーの相関ならびにＭＴＣＯ ＩＩおよびＴＦＡＭ免疫染色法によって、インサイツで評価する。ミトコンドリア塊を、ＶＤＡＣ免疫染色法によって、インサイツで評価する。ＭＴＣＯ ＩＩ、ＴＦＡＭ、ＭＭＰ１、ＶＤＡＣ、およびＣｏｌ１の遺伝子発現も評価する。

残りのＲＮＡ、培地、および組織試料を、フォローアップ分析のために保管する。

ｅｍｂｌｉｃａ抽出物投与試料は、媒体対照試料よりも改善された加齢関連パラメーターのモジュレーションを示すと予想される。
（実施例８）
ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の適用によるヒト皮膚に対するｉｎ ｖｉｖｏ抗老化効果

さらなる特定の組み入れ基準なしで、目立った目のしわを示す３５～７０歳の年齢の女性対象を、研究のために評価した。

対象に、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物（２～５滴のｅｍｂｌｉｃａ抽出物オイル）またはプラセボを、およそ１２週間、毎日２回、顔の片側に適用するように指示した。対象を、低用量の組成物を受ける第１の群、および高用量の組成物を受ける第２の群に分けた。研究を、スプリットフェイスデザインで行った。抗しわ性を、目じりの小じわの領域において眼窩周囲で測定した。皮膚の保湿効果を、頬の骨上で評価した。ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の効果を、参照製品またはプラセボと比較する。対象は、試験の６週間後、選択されるあらかじめ定義された選択肢を有する１０の選択質問の質問票を完成させた。

対象は、研究の終了時（１２週間後）に、最後の質問票も完成させた。研究中の結果を、最終結果と比較した。

質問票は、「はい」または「いいえ」を選択することによって、以下の質問に答えるように研究参加者を促した。
・Ｑ０１ より精力的になったと感じた
・Ｑ０２ 顔の皮膚が潤ったように見える
・Ｑ０３ 他人から自分の肌を褒められた
・Ｑ０４ 自分の顔の皮膚の外観について自信を感じた
・Ｑ０５ 仕事および／または他の活動でより生産的になった
・Ｑ０６ 自分の顔の皮膚における線が、あまり目立たなくなったと思う
・Ｑ０７ 自分の顔の皮膚が、より滑らかに見える
・Ｑ０８ 自分の顔の皮膚が、より若々しく見える
・Ｑ０９ 自分の顔の皮膚の堅さが、改善されている
・Ｑ１０ 試験油剤は自身にとって有益だと感じ、この試験後もそれを使い続けたい

質問票の結果を、図６Ａ～６Ｂのグラフに提示する。図６Ａは、低用量の組成物を受けた参加者によって提供された結果を含み、図６Ｂは、高用量の組成物を受けた参加者によって提供された結果を含む。
（実施例９）
ｉｎ ｖｉｔｒｏのミトコンドリアバイオジェネシス調節タンパク質の延長された発現

ｅｍｂｌｉｃａ抽出物を、一般に実施例６に記載されるようにして、投与後６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および９６時間の時点で、ミトコンドリア複合体ＩＶサブユニット２（ＣＯＸＩＩ）、ミトコンドリア転写因子Ａ（ＴＦＡＭ）、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター１－アルファ（ＰＧＣ－１ａ）を含むミトコンドリアバイオジェネシス調節タンパク質の誘導発現についてｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。０．０１％、０．０５％、０．１％および０．２％のｅｍｂｌｉｃａ抽出物の製剤を試験した。結果を、図７Ａ～７Ｆ（ＣＯＸＩＩ発現）、８Ａ～８Ｆ（ＴＦＡＭ発現）、および９Ａ～９Ｆ（ＰＣＧ－１ａ発現）のグラフに提示する。一般的な傾向で、ある特定の製剤は、より早い時点よりも９６時間後に、より高い発現を誘導した。

ナノ粒子送達担体を用いて製剤化されたｅｍｂｌｉｃａ抽出物を、投与後６時間および２４時間の時点で、ＣＯＸＩＩの誘導発現についてｉｎ ｖｉｔｒｏで試験し、非封入組成物と比較した。結果を、図１０Ａ～１０Ｄのグラフに提示する。具体的には、図１０Ａは、非カプセル化組成物の投与６時間後のＣＯＸＩＩ発現を示す。図１０Ｂは、ナノカプセル化組成物の投与６時間後のＣＯＸＩＩ発現を示す。図１０Ｃは、非カプセル化組成物の投与２４時間後のＣＯＸＩＩ発現を示す。図１０Ｄは、ナノカプセル化組成物の投与２４時間後のＣＯＸＩＩ発現を示す。

図１０Ａ～１０Ｄに提示されるデータに示されるように、すべてのｅｍｂｌｉｃａ抽出物製剤は、ＣＯＸＩＩ発現の増加を示し、ある特定のナノカプセル化製剤は、ＣＯＸＩＩ発現のより高い増加を示した。
（実施例１０）
ヒト毛髪およびヒト皮膚に対するｅｘ ｖｉｖｏ効果

ｅｍｂｌｉｃａ抽出物を、ヒト毛髪およびヒト皮膚試料において、ｅｘ ｖｉｖｏで試験した。
ヒト毛髪試料

成長期相における顕微鏡による毛周期ステージ分類を、投与６日後に測定した（図１１）。図１１のグラフに示されるように、０．０１％のｅｍｂｌｉｃａ抽出物製剤は、毛髪成長の成長期相（活動段階）を延長する。

毛母ケラチノサイト増殖を、投与６日後に測定した（図１２）。図１２のグラフに示されるように、０．０１％のｅｍｂｌｉｃａ抽出物製剤は、発芽毛母の増殖を著しく増加させる。

免疫組織化学的分析を行って、投与６日後のケラチノサイト増殖を分析した（図１３）。メラニン凝集を、免疫組織化学的分析から測定した（図１４）。図１４のグラフに示されるように、０．０１％のｅｍｂｌｉｃａ抽出物製剤は、毛包の破壊、すなわち、組織脆弱性およびメラニン凝集を引き起こさない。
ヒト皮膚試料

ＬＤＨは、細胞毒性の信頼のおける指標として十分に確立されている、多くの異なる細胞型に存在するサイトゾル酵素である。ＬＤＨ放出を測定し、最大放出に対して正規化した（図１５）。図１５のグラフに示されるように、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物製剤は、さまざまな濃度（０．１％、０．２％、および１％）で投与された場合に、ＬＤＨ放出を誘導しない。

ＣＯＬ１Ａ１遺伝子発現を、投与２４時間後および５日後に測定した（それぞれ、図１６Ａおよび１６Ｂ）。ＣＯＬ１Ａ１遺伝子は、コラーゲン産生の原因となる。図１６Ａ～１６Ｂのグラフに示されるように、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の投与は、２４時間後にＣＯＬ１Ａ１遺伝子発現を増加させ、５日後まで、ＣＯＬ１Ａ１遺伝子発現を増加し続けた。

ＭＴＣＯ２、ＴＦＡＭ、およびＶＤＡＣ遺伝子発現を、投与２４時間後に測定した（それぞれ、図１７Ａ～１７Ｃ）。ＭＴＣＯ２、ＴＦＡＭ、およびＶＤＡＣは、ミトコンドリアバイオジェネシスおよび／またはミトコンドリアの健康のバイオマーカーである。図１７Ａ～１７Ｂのグラフに示されるように、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物は、それぞれ、ＭＴＣＯ２およびＴＦＡＭ遺伝子発現を誘導する。図１７Ｃのグラフに示されるように、さまざまな濃度のｅｍｂｌｉｃａ抽出物（０．１％、０．２％、および１％）は、２４時間後にＶＤＡＣ遺伝子発現を誘導する。

ミトコンドリアの健康および活性を増加させ、ミトコンドリアを保護し、ミトコンドリアの呼吸をモジュレートする原因となるいくつかの標的遺伝子の発現を、リアルタイム定量的ＰＣＲを使用して検証した。簡潔には、インキュベーション後、処置されたｅｘ ｖｉｖｏ細胞を、Ｄｉｒｅｃｔ ＰＣＲ Ｌｙｓｉｓ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｖｉａｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）で溶解した。ＤＮＡを、ＴａｑＭａｎ Ｆａｓｔ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、製造業者の指示に従って、抽出した。ＴａｑＭａｎ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を、標準的なリアルタイム定量的ＰＣＲのプロトコールに従って、それぞれ適切なプライマーを用いて行った。データを、２－ΔΔＣＴ法に従って分析した。

標的遺伝子には、塩基性線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ２）、線維芽細胞成長因子受容体１（ＦＧＦＲ１）、チトクロムＣオキシダーゼサブユニット７Ａ１（ＣＯＸ７Ａ１）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ４（ＰＤＫ４）、アデニンヌクレオチドトランスロカーゼリジンメチルトランスフェラーゼ（ＦＡＭ１７３Ａ）、ミトコンドリアリボソームタンパク質Ｌ１２（ＭＲＰＬ１２）、および無羽型ＭＭＴＶ組込み部位ファミリー、メンバー１１（ＷＮＴ１１）が含まれる。発現を、投与２４時間後または１２０時間後に測定した。結果を、図１８Ａ～１８Ｂのグラフに示す。図１８Ａ～１８Ｂのグラフに示されるように、局所適用された場合、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物製剤は、試験された時点で、すべてのｕ７の重要な遺伝子を活性化する。
（実施例１１）
ｉｎ ｖｉｔｒｏのミトコンドリアバイオジェネシス調節タンパク質の発現

ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の選択された構成要素を、一般に実施例６に記載されるようにして、投与後６、１２、２４、および４８時間の時点で、ＣＯＸＩＩおよびＴＦＡＭを含むミトコンドリアバイオジェネシス調節タンパク質の誘導発現についてｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。種々の濃度の製剤を試験した。結果を、図１９Ａから３１Ｄのグラフに提示する。簡潔には、ケブラジン酸、ケブリン酸、ケンフェロール、エラグ酸、アスコルビン酸、クエン酸、没食子酸、ケルセチン、プニカラギンを、２．５μＭ～１００μＭの範囲の濃度で、標的タンパク質の誘導発現について試験した。
（実施例１２）
ｅｍｂｌｉｃａ抽出物およびケブリン酸のナノカプセル化

ｅｍｂｌｉｃａ抽出物およびケブリン酸製剤およびナノカプセル化ケブリン酸製剤を、一般に実施例６に記載されるようにして、投与後６、１２、１８、および２４時間の時点で、ミトコンドリアバイオジェネシス調節タンパク質ＣＯＸＩＩおよびＴＦＡＭの誘導発現についてｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した。種々の濃度の製剤を試験した。結果を、図３２Ａ～３２Ｄ（ＣＯＸＩＩ）および３３Ａ～３３Ｄ（ＴＦＡＭ）のグラフに提示する。

０．０１％～０．２％のｅｍｂｌｉｃａ抽出物および５０～４００μｇ／Ｌをロードする種々の濃度のナノ粒子の投与６時間後のＣＯＸＩＩの誘導発現を試験した。結果を、図３４Ａ～３４Ｂのグラフに提示する。図３４Ａ～３４Ｂのグラフに示されるように、より高い効果は、より多くの化合物ロードの結果として観察された。

４．４μｍ～９５μｍのサイズのナノ粒子組成物の投与６、１２、２４、および４８時間後のＣＯＸＩＩおよびＴＦＡＭの誘導発現（ｅｍｂｌｉｃａ抽出物ありおよびなし）を試験した。結果を、図３５Ａ～３５Ｄ（ＣＯＸＩＩ）、図３６Ａ～３６Ｄ（ＴＦＡＭ）、および図３７Ａ～３７Ｄ（ＣＯＸＩＩ）のグラフに提示する。グラフにおいて、ｘ軸の凡例は以下の通りである。
ナノＡ：Ｙ１００（ｅｍｂｌｉｃａ抽出物）粉末がロードされた（４０％のＬＦ；平均粒子サイズ＝１１．６μｍ）
ナノＢ：Ｙ１００（ｅｍｂｌｉｃａ抽出物）オイルがロードされた（４２％のＬＦ；平均粒子サイズ＝９．４μｍ）
ナノＣ：非ドープブランク（平均粒子サイズ７．７μｍ）
ナノＤ：大サイズのオクチルドープブランク（平均粒子サイズ９５μｍ）
ナノＥ：小サイズのオクチルドープブランク（平均粒子サイズ４．４μｍ）

図３５Ａ～３５Ｄ、３６Ａ～３６Ｄ、および３７Ａ～３７Ｄのグラフに示されるように、より高い効果は、一般に、より小さな粒子の結果として観察された。

より小さなサイズを有するナノ粒子組成物の投与６、１２、２４、および４８時間後のＣＯＸＩＩおよびＴＦＡＭの誘導発現（ｅｍｂｌｉｃａ抽出物ありおよびなし）（オクチルドーピングありおよびオクチルドーピングなし）を試験した。結果を、図３８Ａ～３８Ｄ（ＣＯＸＩＩ）、および図３９Ａ～３９Ｄ（ＴＦＡＭ）のグラフに提示する。図３８Ａ～３８Ｄおよび３９Ａ～３９Ｄに提示されるデータに示されるように、オクチルドープ粒子は、それらの非ドープ対応物よりも高い発現を示した。

全体的に、データは、ナノ粒子のロードおよびナノ粒子のサイズに応じたミトコンドリアバイオジェネシスの誘導が、ミトコンドリアバイオジェネシスに影響を及ぼすことを示す。ナノ粒子調製物（オクチルドープと非ドープとの間）およびロードの相違は、ミトコンドリアバイオジェネシスの誘導に対する効果を有する。
（実施例１３）
ディープニューラルネットワークによるエンブリカニンをスクリーニングする方法

トランスフォーマの構造、具体的には、Ｅｌｅｃｔｒａ設計に基づくディープニューラルネットワークを、化合物をスクリーニングする目的で開発した。化学反応の大規模で広い拡張データセットを使用して、ベースのニューラルネットワークを、有機化学に非独占的に焦点を当てた広範囲の一般的な化学反応をモデル化するように、訓練した。データ拡張を使用して、ニューラルネットワークが、ベースの訓練データの配列順序にかかわらず、一般化学の統計学的パターンを学習することを確実にした。このようにして、ニューラルネットワークに、ＳＭＩＬＥＳ表現の配列または反応物分子が提示される順序の任意の変更を問わず、化学反応がどのように働くかを学習させる。

この実施例では、ニューラルネットワークは、化学物質または化学反応についてのすべての関連する情報を「埋め込み」として公知のコンパクトな表現に抜き出すのに有用である。ニューラルネットワークの場合では、埋め込みは、モデルが化学物質または化学反応について決定することができるすべての関連する情報を含む７６８の数の配列である。これは、実際において、他の使用の中で、任意の２つの化合物の類似性を決定するために使用することができる７６８次元のベクトルである。部分成分分析（ＰＣＡ）およびＴ分布型確率的近傍埋め込み法（Ｔ－ＳＮＥ）－一般に「次元削減」と称される技法－などの機械学習技法を、コサイン類似度などの数学的測定と一緒に、７６８次元の埋め込みにおいて使用して、人間の専門家によって特定された候補分子に化学的に類似する化合物を検出した。これは、試験のために利用可能な最も化学的に類似する化合物を選択することによって、候補の天然産物分子の分野を何桁も絞り込むことを可能にした。

上記に記載した「教師なし学習」技法に加えて、モデルは、さらなる使用を有する。例えば、"NPClassifier: A Deep Neural Network-Based Structural Classification Tool for Natural Products," (Kim, 2021)（すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される方法を使用するラベル付き訓練データセットは、そのようなラベル付き二次データセットの範囲によってのみ制限される、特定のタスク、例えば、アルカロイド／アミノ酸／ペプチド／炭水化物、およびマクロライド／直鎖ポリケチド／テトラメートアルカロイドなどのような大分類および小分類への天然化合物の分類において、ネットワークを微調整することを可能にする。転移学習の技法によるこの二次タスクに対してネットワークを訓練することによって、ネットワークは、カテゴリーおよび化学的類似性の両方によって有用な化合物をより特定できるようになる。
材料および方法
ｍｔＤＮＡ枯渇マウスの作製

Ｄ１１３５Ａ－ＰＯＬＧ１部位特異的変異を、部位特異的変異誘発キット（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して、全長ヒトＰＯＬＧ１相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）において作り出した。部位特異的変異誘発のために使用されたプライマー配列は以下の通りであり、変異部位は大文字である：Ｄ１１３５Ａ＿Ｆ：５’－ｇｃａｔｃａｇｃａｔｃｃａｔｇＣＧｇａｇｇｔｔｃｇｃｔａｃｃｔｇｇ－３’（配列番号１）およびＤ１１３５Ａ＿Ｒ：５’－ｃｃａｇｇｔａｇｃｇａａｃｃｔｃＣＧｃａｔｇｇａｔｇｃｔｇａｔｇｃ－３’（配列番号２）。変異を、配列決定によって確認した。Ｄ１１３５Ａ－ＰＯＬＧ１ ｃＤＮＡを、ｄｏｘ誘導性哺乳動物発現ベクターのｐＴＲＥ－Ｔｉｇｈｔ－ＢＩ－ＡｃＧＦＰ１（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）にサブクローニングした。ヒトＤ１１３５Ａ－ＰＯＬＧ１（ＰＯＬＧ１－ＤＮ）の生殖系列伝達を得るために、ｐＴＲＥ－Ｔｉｇｈｔ－ＢＩ－ＡｃＧＦＰ１－Ｄ１１３５Ａ－ＰＯＬＧ１構築物のＣ５７ＢＬ／６マウス由来の受精卵母細胞へのマイクロインジェクションを行った。潜在的なファウンダーを、ヒトＰｏｌｇ１導入遺伝子の存在についてのテールバイオプシーからのゲノムＤＮＡを、ＰＣＲを使用してスクリーニングすることによって、特定した。ヘテロ接合性ヒトＰＯＬＧ１陽性（＋／ＰＯＬＧ１－ＤＮ^＋）のファウンダーの雄マウスを、ＣＡＧ－ｒｔＴＡ３（ｒｔＴＡ）Ｃ５７ＢＬ／６雌マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ストック番号０１６５３２）と交尾させて、＋／ＰＯＬＧ１－ＤＮ^＋ｒｔＴＡ^＋ヘテロ接合性トランスジェニックマウスを得た。＋／ＰＯＬＧ１－ＤＮ^＋ｒｔＴＡ^＋ヘテロ接合性マウスを、異種交配させて、ホモ接合性ＰＯＬＧ１－ＤＮ^＋ｒｔＴＡ^＋／ＰＯＬＧ１－ＤＮ^＋ｒｔＴＡ^＋マウス（ｍｔＤＮＡ枯渇マウス）を作製した。この交配は、正常な産仔数（６～７頭の仔）、および遺伝子型のメンデル分布、すなわち、野生型、ヘテロ接合性＋／ＰＯＬＧ１－ＤＮ^＋または＋／ｒｔＴＡ^＋およびホモ接合性ＰＯＬＧ１－ＤＮ^＋ｒｔＴＡ^＋／ＰＯＬＧ１－ＤＮ^＋ｒｔＴＡ^＋の１：２：１の分布をもたらし、ＰＯＬＧ１－ＤＮ対立遺伝子についてのホモ接合性が、胎仔または出生後の致死性をもたらさないことを示した。すべてのマウスは、食餌（２００ｍｇ／ｋｇ食餌）および水（５％のスクロース水中２ｍｇ／ｍｌのｄｏｘ）中のｄｏｘを、自由に与えた。すべての動物実験は、動物実験委員会によって確立されたガイドラインに従うことによって実施した。
組織学的および免疫組織化学的分析

背側および他の組織からの皮膚を、緩衝化ホルマリン中で固定し、パラフィンに包埋し、切片化し（５μＭ）、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。皮膚切片を、ギムザ染色で染色して、肥満細胞を検出した一方で、ＭＰＯ、ＣＤ３、ＣＤ１６３、およびＰａｘ－５抗体を、免疫組織化学的分析による他の種類の炎症細胞の検出のために使用した（Carson, et al., Histotechnology: A Self-Instruction Text, 3 ed., American Society for Clinical Pathology Press, Hong Kong, 2009）。
ＲＴ－ＰＣＲおよびｍｔＤＮＡ含量分析

ＲＴ－ＰＣＲによって相対遺伝子発現を測定するために、皮膚試料からの総細胞ＲＮＡを、トリゾール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して単離した。およそ１０００～２０００ｎｇのＲＮＡを、試料にわたって正規化し、ｃＤＮＡを、Ｉｓｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ合成キット（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して作製した。次いで、ｃＤＮＡを、Ｇｒｅｅｎ Ｔａｑ ＰＣＲ混合物（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）および下記の表１に示される遺伝子特異的プライマーを使用するＲＴ－ＰＣＲに付した。ＰＣＲ産物を、１．５～２％のアガロースゲルに流し、ゲル撮影システムを使用して撮影した。少なくとも３回の生物学的反復を、それぞれのＰＣＲにおいて使用した。β２－ミクログロブリンまたはＲＮＵ６Ｂを、それぞれのＰＣＲにおいて内部対照として使用した。

皮膚および他の組織におけるｍｔＤＮＡ含量分析を、前に報告されたようにして（Singh et al., PloS One, 10, e0139846, 2015）、行った。簡潔には、ｍｔＤＮＡ含量を、以下のプライマーを用いる絶対的定量により、リアルタイムＰＣＲによって分析した：ｍＭｉｔｏＦ：５’－ＣＴＡＧＡＡＡＣＣＣＣＧＡＡＡＣＣＡＡＡ－３’（配列番号５５）、ｍＭｉｔｏＲ：５’－ＣＣＡＧＣＴＡＴＣＡＣＣＡＡＧＣＴＣＧＴ－３’（配列番号５６）、ｍＢ２ＭＦ：５’－ＡＴＧＧＧＡＡＧＣＣＧＡＡＣＡＴＡＣＴＧ－３’（配列番号５７）、およびｍＢ２ＭＲ：５’－ＣＡＧＴＣＴＣＡＧＴＧＧＧＧＧＴＧＡＡＴ－３’（配列番号５８）。ベータ－２－ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）を、内部対照として使用した。

マイクロアレイ遺伝子分析

総ＲＮＡ試料を、ｄｏｘ誘導の５日後に、ＰＯＬＧ１ Ｄ１１３５Ａを発現するＭＣＦ－７細胞から、およびトリゾール抽出法（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によってｄｏｘの非存在下で５日間成長させた細胞から、抽出した。Ｉｌｌｕｍｉｎａヒトマイクロアレイ遺伝子発現分析を、以前に記載されたようにして、総ＲＮＡ試料を用いて行った。
ＢＮ－ＰＡＧＥおよびウエスタンブロット分析

ミトコンドリアの単離を、以前に記載されたようにして（Johnstone et al., J Biol Chem, 277, 42197-42204, 2002）、行った。ミトコンドリアＯＸＰＨＯＳスーパー複合体を分析するために、ブルーネイティブポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＢＮ－ＰＡＧＥ）を、以前に記載されたようにして（Schagger et al., Mehtods Enzymol, 260, 190-202, 1995）、皮膚試料から調製されたミトコンドリア画分を用いて行った。皮膚試料中のミトコンドリアＯＸＰＨＯＳサブユニットのタンパク質発現を、標準的な免疫ブロットに従って行った。ＯＸＰＨＯＳ複合体のサブユニットに対する一次モノクローナル抗体（Ｍｉｔｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ、ＵＳＡ）を含有するプレミックスカクテルを使用して、ＢＮ－ＰＡＧＥ分析においてＯＸＰＨＯＳスーパー複合体、および免疫ブロット分析においてＯＸＰＨＯＳサブユニットのタンパク質発現を検出した。電位依存性陰イオンチャネル（ＶＤＡＣ）またはβ－アクチン抗体を、ロード対照として使用した。
ＯＸＰＨＯＳ複合体の酵素活性の分析

単離されたミトコンドリアを、以前に記載されたようにして（Owens et al., PloS One, 6, e23846, 2011）、ＯＸＰＨＯＳ複合体の酵素活性の測定のために使用した。
透過型電子顕微鏡法

皮膚試料の透過型電子顕微鏡分析を、以前に記載されたようにして（NAG et al., J Mol Cell Cardiol, 15, 301-317, 1983）、行った。画像を、ＦＥＩ－Ｔｅｃｎａｉ電子顕微鏡を使用して取得した。
細胞培養

野生型Ｃ５７ＢＬ／６（対照細胞）およびＤ１１３５Ａ－ＰＯＬＧ１部位特異的変異を含有するｍｔＤＮＡ枯渇マウス（ＰＯＬＧ１－ＤＮ細胞）由来の皮膚線維芽細胞を作製し、記載されたようにして（Todaro et al., J Cell Biol, 17, 299-313 (1963)）、自発的に不死化した。これらの細胞を、１０％のＦＢＳ（Ａｔｌａｎｔａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ、Ｌａｗｒｅｎｃｅｖｉｌｌｅ、ＧＡ）が補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｃｅｌｌｇｒｏ、Ｈｅｒｎｄｏｎ、ＶＡ）中で維持した。皮膚線維芽細胞においてＰＯＬＧ１－ＤＮ発現を誘導するために、水に溶解した１μｇ／ｍｌのｄｏｘを、培養中の細胞に添加し、インキュベーションの６日後、細胞を、ＰＢＳで洗浄し、総ＲＮＡの単離のためにトリゾール中に収集した。

細胞増殖および細胞生存を推定するために、ＭＴＴアッセイを、以前に記載されたようにして（Ronghe et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 144 PtB, 500-512, 2014）、行った。対照細胞およびＰＯＬＧ１－ＤＮ細胞の両方を、最初に、ｄｏｘ（１μｇ／ｍｌ）で３日間処理し、次いで、細胞を、ｄｏｘ（１μｇ／ｍｌ）含有培養培地ありまたはなしで、３０００個の細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに蒔いた。読み取りを、２４時間ごとに取得した。
ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の調製

ｅｍｂｌｉｃａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓを、市販のカプレット（Ｈｉｍａｌａｙａ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｕｇａｒ Ｌａｎｄ、ＴＸ）から得た。それぞれのカプレットは、６００ｍｇ（２５０ｍｇの果実抽出物（４５％のタンニン）、３５０ｍｇの粉末の幹（２％のタンニン））を含有する。カプレットを、粉砕し、滅菌水に溶解して、１００ｍｇ／ｍｌの溶液を作製し、次いで、濾過した。次いで、ｅｍｂｌｉｃａ溶液を、局所適用用の適切な軟膏基剤と混合した。好適な軟膏基剤としては、限定されるものではないが、ｄｅｒｍａｂａｓｅ軟膏（ＭＡＲＣＥＬＬＥ（登録商標）；水、鉱物油、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、セチルエステル、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、およびメチルパラベン）および１：１ｗ／ｖ）およびＧｅｒｉｔｒｅｘ親水性軟膏（ＮＤＣ ５４１６２－６７０－１４）が挙げられる。軟膏基剤およびｅｍｂｌｉｃａ溶液を、任意の好都合な比、例えば、１：５ｗ／ｖのｅｍｂｌｉｃａ溶液対軟膏基剤～５：１ｗ／ｖのｅｍｂｌｉｃａ溶液対軟膏基剤で添加し得る。軟膏基剤およびｅｍｂｌｉｃａ溶液を、１：１ｗ／ｖのｅｍｂｌｉｃａ溶液対軟膏基剤の比で添加し得る。
ｆｕｃｕｓ抽出物の調製

Ｆｕｃｕｓ ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ（ｂｌａｄｄｅｒ ｗｒａｃｋ、ｂｌａｃｋ ｔａｎｇ、ｒｏｃｋｗｅｅｄ、ｂｌａｄｄｅｒ ｆｕｃｕｓ、ｓｅａ ｏａｋ、ｃｕｔ ｗｅｅｄ、ｄｙｅｒｓ ｆｕｃｕｓ、ｒｅｄ ｆｕｃｕｓ、およびｒｏｃｋ ｗｒａｃｋとしても公知）粉末を、Ｍａｉｎｅ Ｃｏａｓｔ Ｓｅａ Ｖｅｇｅｔａｂｌｅｓ、Ｉｎｃ．（Ｈａｎｃｏｃｋ、ＭＮ）から得た。水溶液（１００ｍｇ／ｍｌ）溶液を、ｆｕｃｕｓ粉末から調製し、濾過した。次いで、ｆｕｃｕｓ溶液を、局所適用用の適切な軟膏基剤と混合した。好適な軟膏基剤としては、限定されるものではないが、ｄｅｒｍａｂａｓｅ軟膏（ＭＡＲＣＥＬＬＥ（登録商標）；水、鉱物油、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、セチルエステル、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、およびメチルパラベン）および１：１ｗ／ｖ）およびＧｅｒｉｔｒｅｘ親水性軟膏（ＮＤＣ ５４１６２－６７０－１４）が挙げられる。軟膏基剤およびｆｕｃｕｓ溶液を、任意の好都合な比、例えば、１：５ｗ／ｖのｆｕｃｕｓ溶液対軟膏基剤～５：１ｗ／ｖのｆｕｃｕｓ溶液対軟膏基剤で添加し得る。軟膏基剤およびｆｕｃｕｓ溶液を、１：１ｗ／ｖのｆｕｃｕｓ溶液対軟膏基剤の比で添加し得る。
ｅｍｂｌｉｃａ抽出物のｉｎ ｖｉｖｏ実験設計

動物実験のために、マウスの背側皮膚を、皮膚への組成物の投与の開始のおよそ２日前に脱毛した（例えば、低用量のイソフルラン吸入麻酔下で剪毛した）。さまざまな活性組成物および対照組成物を、記載されたようにして、毎日、背側皮膚に局所適用した。マウスの皮膚を、収集および分析の前に脱毛した。

１００ｍｇ／ｍＬ水溶液の濃度のｅｍｂｌｉｃａ抽出物軟膏を、それぞれの日に、マウスの背側皮膚の規定の剪毛領域に、局所適用した。対照組成物は、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の添加なしの、同じ量の軟膏基剤を含んでいた。

１００ｍｇ／ｍＬ水溶液の濃度のｆｕｃｕｓ抽出物軟膏を、それぞれの日に、マウスの背側皮膚の規定の剪毛領域に、局所適用した。対照組成物は、ｆｕｃｕｓ抽出物の添加なしの、同じ量の軟膏基剤を含んでいた。

ｍｔＤＮＡ枯渇マウス（Ｄ１１３５Ａ－ＰＯＬＧ１変異を含有する）、および野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス（対照）を、予防的および治療的実験において使用した。

予防的実験では、上記に記載される毎日のｅｍｂｌｉｃａ抽出物処置を、ＰＯＬＧ１－ＤＮのｄｏｘ媒介誘導を開始する７日前に開始した。ｍｔＤＮＡ枯渇マウスおよび野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスの両方を、２つの処置群：ｉ）対照群（軟膏基剤のみで処置、ｎ＝５）；およびｉｉ）試験群（ｅｍｂｌｉｃａ抽出物軟膏で処置、ｎ＝５）に分割した。毎日の投与を、実験の最後まで継続した（１１２日まで）。

治療的実験では、野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウス（対照）およびｍｔＤＮＡ枯渇マウスを、最初に、３０日間ｄｏｘで誘導し、次いで、上記に記載されるｅｍｂｌｉｃａ抽出物処置を、毎日、実験の最後まで適用した（１１２日まで）。ｍｔＤＮＡ枯渇マウスおよび野生型Ｃ５７ＢＬ／６マウスの両方を、２つの処置群：ｉ）対照群（軟膏基剤のみで処置、ｎ＝５）；およびｉｉ）試験群（ｅｍｂｌｉｃａ抽出物軟膏で処置、ｎ＝５）に分割した。

ｄｏｘ投与の期間、実施例１～１３について、マウスに、食餌（２００ｍｇ／ｋｇ食餌）および水（５％のスクロース水中の２ｍｇ／ｍｌのｄｏｘ）中のｄｏｘを自由に与え、実施例１４～１５について、マウスに、食餌（２ｍｇ／ｋｇ食餌）および水（５％のスクロース水中の２ｍｇ／ｍｌのｄｏｘ）中のｄｏｘを自由に与えた。予防的および治療的ｉｎ ｖｉｖｏ実験の両方の概略図を図３に示し、実施例３～５のある特定の実験で、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物またはｆｕｃｕｓ抽出物の投与の時間経過が、図３で指定された期間の最後（すなわち、１１２日まで）を超えて継続したことに留意されたい。
統計分析

統計分析を、対応のないスチューデントのｔ検定を使用して行った。データを、平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。＜０．０５のＰ値を有意とみなした。すべての細胞実験を、少なくとも３回繰り返した。

本明細書で使用される語法および用語法は、説明の目的のためであり、限定するものとしてみなされるべきではない。本明細書で使用される場合、「複数」という用語は、２つまたはそれよりも多くの事項または構成成分を指す。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「持つ（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」という用語は、明細書または特許請求の範囲などにかかわらず、オープンエンドの用語である、すなわち、「含むが、限定されるものではない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味する。そのため、そのような用語の使用は、その後に列挙される事項、およびその等価物、ならびに追加の事項を包含することを意味する。特許請求の範囲に関して、「からなる」および「から本質的になる」という移行句のみが、それぞれ、クローズドまたは半クローズドの移行句である。特許請求の範囲の要素を修飾するための特許請求の範囲における「第１」、「第２」、「第３」などのような順序を示す用語の使用は、方法の行為が行われる別のまたは一次的な順序に対するある特許請求の範囲の要素の任意の優先度、好ましさ、または順序をそれ自体によって暗示するものではなく、特許請求の範囲の要素を識別するために、ある特定の名称を有する特許請求の範囲の一要素を、（順序を示す用語の使用がなければ）同じ名称を有する別の要素から識別する表示として単に使用される。

少なくとも１つの実施形態のいくつかの態様をこのように記載することで、さまざまな変更、改変、および改善に当業者が容易に気付くであろうことが認識されるべきである。任意の実施形態に記載される任意の特性は、任意の他の実施形態の任意の特性に含まれていてもよく、またはそれと置換されてもよい。そのような変更、改変、および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の範囲内であることが意図される。したがって、前記の説明および図面は、例としてのみである。

当業者は、本明細書に記載されるパラメーターおよび構成が、例示的なものであること、ならびに実際のパラメーターおよび／または構成が、開示される方法および材料が使用される特定の適用に依存することを認識すべきである。当業者はまた、慣例的な実験だけを使用して、開示される特定の実施形態に対する等価物を認識すべきであり、またはそれを解明することが可能であるはずである。

Claims (62)

1. 対象におけるミトコンドリア機能障害を処置または予防する方法であって、有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
2. 対象におけるミトコンドリア機能障害に関連する疾患もしくは状態、またはその症状を処置または予防する方法であって、有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
3. 対象におけるミトコンドリア機能障害に関する加齢関連慢性疾患もしくは状態を処置または予防する方法であって、有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
4. 対象におけるエネルギーレベルおよび／またはバイタリティーの減少を改善または予防する方法であって、有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
5. 前記ｅｍｂｌｉｃａ抽出物が、Ｅｍｂｌｉｃａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓに由来する、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
6. 前記ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の前記化合物成分が、１～５個のヒドロキシ基、および必要に応じて１～３個のＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）基もしくはＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルケニル）基で置換された安息香酸もしくはその薬学的に許容される形態、または－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０～５である）および１～５個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンもしくはその薬学的に許容される形態、または前記の組合せである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
7. 前記ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の前記化合物成分が、没食子酸、バニリン酸、クロロゲン酸、コーヒー酸、シリング酸、クマル酸、ケルセチン、エンブリカニンＡ、エンブリカニンＢ、プニグルコニン、ペダンクラギン、プニカフォリン、フィラネムブリン、ケンフェロール、エラグ酸、ケブリン酸、ケブラジン酸、プニカラギン、前記のいずれかの代謝産物、前記のいずれかと少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される形態である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
8. 対象におけるミトコンドリア機能障害を処置または予防する方法であって、有効量のｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
9. 対象におけるミトコンドリア機能障害に関連する疾患もしくは状態、またはその症状を処置または予防する方法であって、有効量のｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
10. 対象におけるミトコンドリア機能障害に関する加齢関連慢性疾患もしくは状態を処置または予防する方法であって、有効量のｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
11. 対象におけるエネルギーレベルおよび／またはバイタリティーの減少を改善または予防する方法であって、有効量のｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
12. 前記ｆｕｃｕｓ抽出物が、Ｆｕｃｕｓ ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ、Ｆｕｃｕｓ ｓｅｒｒａｔｕｓ、Ｆｕｃｕｓ ｓｐｉｒａｌｉｓ、またはＦｕｃｕｓ ｇｕｉｒｙｉに由来する、請求項８から１１のいずれかに記載の方法。
13. 前記ｆｕｃｕｓ抽出物の前記化合物成分が、１～５個のヒドロキシ基、および必要に応じて１～３個のＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）基もしくはＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルケニル）基で置換された安息香酸もしくはその薬学的に許容される形態、または－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０～５である）および１～５個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンもしくはその薬学的に許容される形態、または前記の組合せである、請求項８から１１のいずれかに記載の方法。
14. 前記ｆｕｃｕｓ抽出物の前記化合物成分が、没食子酸、バニリン酸、クロロゲン酸、コーヒー酸、シリング酸、クマル酸、ケルセチン、フコイダン、プニグルコニン、ペダンクラギン、プニカフォリン、フィラネムブリン、ケンフェロール、エラグ酸、ケブリン酸、ケブラジン酸、プニカラギン、前記のいずれかの代謝産物、前記のいずれかと少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される形態である、請求項８から１１のいずれかに記載の方法。
15. 対象におけるミトコンドリア機能障害を処置または予防する方法であって、有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
16. 対象におけるミトコンドリア機能障害に関連する疾患もしくは状態、またはその症状を処置または予防する方法であって、有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
17. 対象におけるミトコンドリア機能障害に関する加齢関連慢性疾患もしくは状態を処置または予防する方法であって、有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
18. 対象におけるエネルギーレベルおよび／またはバイタリティーの減少を改善または予防する方法であって、有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を含む組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
19. 前記ｃｈｅｂｕｌａ抽出物が、Ｔｅｒｍｉｎｉｌｉａ ｃｈｅｂｕｌａ、Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ ａｒｂｏｒｅａ、またはＬｕｍｎｉｔｚｅｒａ ｒａｃｅｍｏｓｅに由来する、請求項１５から１８のいずれかに記載の方法。
20. 前記ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の前記化合物成分が、１～５個のヒドロキシ基、および必要に応じて１～３個のＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルキル）基もしくはＯ－（Ｃ_１～Ｃ_５アルケニル）基で置換された安息香酸もしくはその薬学的に許容される形態、または－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ａ－Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、ａは、０～５である）および１～５個のヒドロキシ基で置換されたベンゼンもしくはその薬学的に許容される形態、または前記の組合せである、請求項１５から１８のいずれかに記載の方法。
21. 前記ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の前記化合物成分が、没食子酸、バニリン酸、クロロゲン酸、コーヒー酸、シリング酸、クマル酸、ケルセチン、タンニン酸、プニグルコニン、ペダンクラギン、プニカフォリン、フィラネムブリン、ケンフェロール、エラグ酸、ケブリン酸、ケブラジン酸、プニカラギン、前記のいずれかの代謝産物、前記のいずれかと少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される形態である、請求項１５から１８のいずれかに記載の方法。
22. 前記組成物が、
    有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態；
    有効量のｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態；および
    有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態
    の２つまたはそれよりも多くを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
23. 有効量のｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態；および
    有効量のｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態；および
    有効量のｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態
    の２つまたはそれよりも多くを前記対象に投与することを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
24. 第２のまたはその後の量の前記ｅｍｂｌｉｃａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
25. 第２のまたはその後の量の前記ｆｕｃｕｓ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
26. 第２のまたはその後の量の前記ｃｈｅｂｕｌａ抽出物もしくはその薬学的に許容される形態、またはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分、もしくはｃｈｅｂｕｌａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態を前記対象に投与することをさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
27. 前記第２のまたはその後の量が、同じ製剤の第２の用量として投与される、請求項２３から２６のいずれかに記載の方法。
28. 前記第２のまたはその後の量が、別の製剤で投与される、請求項２３から２６のいずれかに記載の方法。
29. 前記組成物が、ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、またはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態で強化されている、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
30. 前記組成物が、ｆｕｃｕｓ抽出物の１つもしくは複数の化合物成分、またはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する１つもしくは複数の化合物成分、もしくはその薬学的に許容される形態で強化されている、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
31. ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の前記１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｅｍｂｌｉｃａ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する前記１つもしくは複数の化合物成分が、精製されている、例えば、少なくとも８０％精製されている、少なくとも８５％精製されている、少なくとも９０％精製されている、少なくとも９５％精製されている、少なくとも９８％精製されている、少なくとも９９％精製されている、少なくとも９９．９％精製されている、少なくとも９９．９９％精製されている、または少なくとも９９．９９９％精製されている、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
32. ｆｕｃｕｓ抽出物の前記１つもしくは複数の化合物成分、もしくはｆｕｃｕｓ抽出物の化合物成分と少なくとも９５％の類似性スコアを有する前記１つもしくは複数の化合物成分が、精製されている、例えば、少なくとも８０％精製されている、少なくとも８５％精製されている、少なくとも９０％精製されている、少なくとも９５％精製されている、少なくとも９８％精製されている、少なくとも９９％精製されている、少なくとも９９．９％精製されている、少なくとも９９．９９％精製されている、または少なくとも９９．９９９％精製されている、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
33. 前記有効量が、治療有効量である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
34. 前記処置または予防が、ミトコンドリアバイオジェネシスを誘導することおよび／またはミトコンドリア機能を改善することを含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
35. 前記有効量または治療有効量が、ミトコンドリアバイオジェネシスを誘導するのに十分である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
36. 投与が、ＰＧＣ－１ａ、ＴＦＡＭ、ＮＲＦ－１、およびＣＯＸ ＩＩから選択される少なくとも１つのタンパク質の発現を増加させる、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
37. 前記組成物が、局所投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
38. 前記組成物が、非経口、例えば、静脈内、腹腔内、または筋肉内投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
39. 前記組成物が、経腸投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
40. 前記組成物が、局所液剤、油剤、クリーム剤、乳剤、またはゲル剤として製剤化される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
41. 前記組成物が、シャンプー剤、コンディショナー剤、スプレー剤、クリーム剤、ゲル剤、香膏、ボディウォッシュ、石鹸、ローション剤、またはメイクアップとして製剤化される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
42. 前記組成物が、非経口液状液剤として製剤化される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
43. 前記組成物が、経腸カプセル剤もしくは錠剤、または栄養補助食品もしくは食品、例えば、食品、フードサプリメント、医療用食品、食品添加物、機能性食品、もしくは飲料として製剤化される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
44. 前記組成物が、局部投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
45. 前記組成物が、全身投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
46. 前記組成物が、即時放出のために製剤化される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
47. 前記組成物が、持続放出、例えば、制御放出または徐放のために製剤化される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
48. 前記組成物が、ナノ粒子系送達担体を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
49. 前記組成物が、皮膚透過増強剤を含むか、または皮膚透過増強剤、例えば、化学的皮膚透過増強剤もしくは物理的皮膚透過増強剤と組み合わせて投与される、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
50. 前記組成物が、ミトコンドリア標的化剤、またはミトコンドリア標的化剤で機能化された送達担体を含む、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
51. ミトコンドリア機能障害に関連する前記疾患もしくは状態、またはその症状が、心血管疾患、糖尿病、がん、神経障害、または皮膚の疾患もしくは状態である、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
52. 前記皮膚の疾患または状態が、皮膚のしわ、皮膚の色素沈着の変化、老人性黒子、または皮脂腺の疾患もしくは状態である、請求項５１に記載の方法。
53. 前記皮膚の疾患または状態が、頭皮または毛髪の疾患または状態、例えば、脱毛、薄毛、または毛髪の色素沈着の変化である、請求項５１に記載の方法。
54. ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の前記化合物成分が、前記ｅｍｂｌｉｃａ抽出物に由来したか、それから精製されたか、またはそれから単離されたものである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
55. ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の前記化合物成分が、前記ｅｍｂｌｉｃａ抽出物以外の供給源に由来したか、それから精製されたか、またはそれから単離されたものである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
56. ｅｍｂｌｉｃａ抽出物の前記化合物成分が、合成されたものである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
57. ｆｕｃｕｓ抽出物の前記化合物成分が、前記ｆｕｃｕｓ抽出物に由来したか、それから精製されたか、またはそれから単離されたものである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
58. ｆｕｃｕｓ抽出物の前記化合物成分が、前記ｆｕｃｕｓ抽出物以外の供給源に由来したか、それから精製されたか、またはそれから単離されたものである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
59. ｆｕｃｕｓ抽出物の前記化合物成分が、合成されたものである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
60. ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の前記化合物成分が、前記ｃｈｅｂｕｌａ抽出物に由来したか、それから精製されたか、またはそれから単離されたものである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
61. ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の前記化合物成分が、前記ｃｈｅｂｕｌａ抽出物以外の供給源に由来したか、それから精製されたか、またはそれから単離されたものである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
62. ｃｈｅｂｕｌａ抽出物の前記化合物成分が、合成されたものである、先行する請求項のいずれかに記載の方法。