TW202304476A - 用於加強子宮頸黏液屏障性質之陰道避孕組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種陰道避孕組合物，其包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物。本發明進一步關於一種陰道避孕組合物的用途、一種用於療法之陰道避孕組合物、一種用作避孕物或避孕劑之陰道避孕組合物及一種用於節育或節育療法之陰道避孕組合物。
Description
本發明係關於一種陰道避孕組合物，其包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物。本發明亦關於此類陰道避孕組合物在療法或避孕中之用途。黏膜黏附聚合物可交聯黏液層而不聚集黏液。
本文中專利文件之引用及併入僅為方便起見而進行，且不反映此類專利文件之有效性、可專利性及/或可執行性之任何觀點。
越來越多的女性對激素避孕物感到不滿意，但無法找到方便(無植入、易於使用、使用靈活)且有效(在典型使用案例中功效超過90%)的替代物。實際上，歐洲及美國有1.25億對伴侶使用節育，且激素避孕物(丸劑、貼劑、植入物、環等)迄今為止為使用最多的節育方法。然而，對激素所引起之副作用的認識不斷提高，正在顛覆避孕物市場。現在有強有力的證據表明激素避孕物之副作用。包括50萬至180萬之間的女性之三項研究展示，使用激素避孕物使女性服用抗抑鬱劑之比率增加23%，且對於青少年，比率幾乎加倍(Charlotte Wessel Skovlund, Lina Steinrud Mørch, Lars Vedel Kessing及Øjvind Lidegaard. 2016. 「Association of Hormonal Contraception With Depression.」 JAMA Psychiatry 73 (11): 1154-62)，使女性自殺嘗試比率增加197%且使自殺比率增加308% (Charlotte Wessel Skovlund, Lina Steinrud Mørch, Lars Vedel Kessing, Theis Lange及Øjvind Lidegaard. 2017. 「Association of Hormonal Contraception With Suicide Attempts and Suicides.」
The American Journal of Psychiatry, 11月)，且增加罹患乳癌之風險，當使用不到一年時增加9%，且當使用10年時增加高達38% (Lina S. Mørch, Charlotte W. Skovlund, Philip C. Hannaford, Lisa Iversen, Shona Fielding及Øjvind Lidegaard. 2017. 「Contemporary Hormonal Contraception and the Risk of Breast Cancer.」 The New England Journal of Medicine 377 (23): 2228-39)。許多女性現希望擺脫激素避孕，但無法找到適合的替代物。當前替代物為不方便的(保險套、子宮帽)或侵入性的(銅及激素溶離植入物)，且在實際使用情況下可能不太有效(例如，保險套平均僅85%有效)。
在人類體內藏有超過400平方公尺之上皮表面，包括肺、胃腸道及女性生殖道。濕潤的上皮表面依賴於黏液凝膠來保護其免受脫水、剪應力及感染的影響。除水以外，黏液主要含有與蛋白質、脂質及鹽混合之黏蛋白生物聚合物。黏蛋白為大型醣蛋白，其由與寡醣密集結合之延伸之中心蛋白核心組成，該等寡醣可占分子的分子量之至多50%。黏蛋白在保護功能中具有中心作用，其產生屏障，該屏障充當基於尺寸排阻及親和力之選擇性過濾器，防止許多有害分子到達上皮表面。
黏膜黏附聚合物由於其黏附性質而用於藥物遞送。舉例而言，其已用於將藥物遞送至發炎部位。
黏膜黏附聚合物通常與藥物一起組裝至材料或凝膠中，意欲將藥物集中在黏液層表面且改良藥物遞送。
WO2004069230係關於含有生理學上活性劑(亦即藥物)及用以延長活性劑自組合物的釋放的釋放維持或黏膜黏附劑(例如聚葡萄胺糖)之醫藥組合物。
聚葡萄胺糖之另一用途係在女性避孕中。一個此類實例可見於CN102895256中，其係關於適用於女性避孕及殺真菌作用之聚葡萄胺糖凝膠發泡劑及其製備方法，且屬於發泡劑生產之技術領域。根據本發明，聚葡萄胺糖分子截留在與聚丙烯酸結合的固體發泡體基質中，以物理方式阻止精子通過。另外，聚葡萄胺糖之分子量分佈為2,000至5,000 Da，去乙醯化程度高於95%，且濃度為5至10重量%，而聚丙烯酸之濃度為1至3重量%。
用於女性避孕之聚葡萄胺糖之另一實例可見於WO2018185321中，其係關於可交聯黏液層而不聚集黏液之黏膜黏附聚合物，更尤其聚葡萄胺糖。聚葡萄胺糖由4至20個單體單元組成，且去乙醯化程度高於50%。
第三實例可見於US4474769中，其係關於一種將聚葡萄胺糖調配物直接注射於雌性之子宮腔中持續延長時段以將哺乳動物精蟲殺死或不活化之方法。
已知黏膜黏附分子促進黏膜組織之緊密性及增厚或增強屏障功能，但使用已展示黏膜黏附聚合物及黏液穿透奈米粒子將交聯且聚集黏液，使得形成高度膨脹的互穿聚合網狀結構。黏液之聚集因此引起黏液內的孔隙打開且引起黏液之屏障性質之減弱。因此，在領域內仍需要展示在不聚集之情況下改良黏液交聯之組合物。
因此，本發明之一個目標為提供一種黏膜黏附聚合物，其可在不聚集黏液或與此項技術中之先前組合物相比聚集程度更小之情況下交聯女性子宮頸入口，亦即外子宮頸(exocervix)之黏液層。外子宮頸為子宮頸外部上之保護性黏膜。較佳地，黏膜黏附聚合物亦可交聯內子宮頸(endocervix)處之女性子宮頸入口之黏液層，該黏液層為子宮頸管之黏膜。交聯應使得其足以防止運動精子移動穿過黏液層。
本發明之另一目標為提供一種黏膜黏附聚合物，其提供用於防止細胞及微生物體，諸如細菌、病毒及/或精蟲穿透交聯黏液且擴散至黏膜中之更可靠的屏障作用。
本發明之又一目標為提供一種黏膜黏附聚合物，其提供用於預防妊娠及/或性傳播感染(STI)之足夠的屏障作用。
此處揭示一種新近開發之技術，其提供非侵入性、使用方便且有效之激素避孕之替代方案。策略依賴於使得子宮頸黏液，亦即陰道與子宮之間的天然身體屏障，暫時對於精子細胞而言不可穿透。子宮頸黏液保護女性免於感染且在整個月中對外來細胞而言大多時間不可穿透。然而，在排卵日前後，激素變化觸發黏液鬆散，黏液隨後變得高度精子細胞可穿透。發現，向子宮頸黏液遞送黏膜黏附(生物)聚合物可改變黏液凝膠之微觀結構，且由此加強身體自身之天然屏障且防止受精。
先前已明確，含有4個至20個單體的低分子量黏膜黏附聚合物(參見例如WO2018185321或Biomacromolecules, 2018, 19, 3, 872-882)為藉由交聯黏液來加強該黏液的屏障性質的理想黏膜黏附聚合物。觀點為聚合物之小尺寸有利地允許分子在黏液內部擴散。此應改良黏膜黏附聚合物至黏液膜中的擴散，允許其在較大厚度中交聯黏液層，而不聚集黏液。小黏膜黏附聚合物複合體將藉此阻塞網狀結構之孔隙且強化屏障性質。然而，藉由例如聚葡萄胺糖之屏障性質之此類增強展示對小聚葡萄胺糖尺寸在豬胃黏蛋白及結腸黏蛋白細胞株中起作用，但為了應用作避孕組合物，需要靶向之黏液極不同於胃腸道中之黏蛋白。在排卵時，子宮頸黏液鬆散，以便允許精子穿過凝膠。相比於胃或結腸黏液，黏蛋白含量減少且一般黏液結構及組成極其不同。因此非常重要地，黏液層的交聯足以充分防止運動精子移動穿過黏液層而不聚集黏液。
黏液聚集在黏蛋白聚合物圍繞黏膜黏附聚合物凝聚時發生。此結果為產生極密集黏蛋白聚合物聚集體之區域及產生極開放且極鬆散的黏蛋白網狀結構之區域。此等開放區域可允許精子穿過。
因此，本發明係關於一種陰道避孕組合物，其包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
本文揭示，用如上文所論述之用於胃及結腸黏液之4與20單體黏膜黏附聚合物之處理實際上不適用於排卵黏液中黏液屏障之有效增強。至少90,000 Da之較大黏膜黏附聚合物展示針對例如嘗試穿透黏液屏障之精子細胞形成屏障要有效得多。
若例如以陰道凝膠形式調配，則如本文所揭示之組合物可有效遞送至子宮頸。例如若黏膜黏附聚合物提供為基於羧甲基纖維素(CMC)之賦形柔軟凝膠，則凝膠之組分可藉由位阻作用或藉由分子間相互作用，防止黏膜黏附聚合物自凝膠擴散至黏液中從而與黏膜黏附聚合物及凝膠形成聚集體，其中CMC通常用作膠凝劑，此成分將與例如聚葡萄胺糖(若用作黏膜黏附聚合物)強烈相互作用。至少兩種不同類型之膠凝劑適用於之陰道調配物，亦即中性及帶正電的膠凝劑，其不阻止女性排卵子宮頸黏液中黏膜黏附聚合物的穿透及/或交聯且不損害藉由黏膜黏附聚合物獲得之屏障增強作用。膠凝劑需要係中性或帶正電以避免與黏膜黏附聚合物強烈相互作用。另一實例為若黏膜黏附聚合物經由硫醇基與黏液相互作用，則賦形劑不應含有硫醇基。或者，活性成分可以例如在使用較大濃度的情況下，亦提高調配物之黏度的方式起作用，且若情況如此，則調配物可不包含膠凝劑，而取而代之僅利用生理可接受之載劑以使所有活性成分進入溶液且輔助遞送恰當濃度。此外，組合物不必呈陰道凝膠形式，而可例如以陰道膜、錠劑或油基調配物遞送。
本發明進一步關於一種作為避孕劑之陰道避孕組合物的用途，其中該陰道避孕組合物包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
本發明亦關於一種用於療法之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
此外，本發明係關於一種用作避孕物或避孕劑之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
本發明甚至進一步關於一種用於節育或節育療法之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
最後，本發明係關於一種療法、一種避免妊娠之方法、一種避孕方法及/或一種節育或節育療法之方法，其中該(等)方法包含以下步驟：使用陰道避孕組合物，其包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
除非另行說明或明顯與上下文相矛盾，否則在使用諸如「包含」、「具有」、「包括」或「含有」的關於一或多個要素之術語時，對任何本發明態樣或實施例之本文描述意欲為由特定一或多個要素「組成」、「基本上組成」或「實質上包含」特定一或多個要素的類似本發明態樣或實施例提供支持，例如，除非另行說明或明顯與上下文相矛盾，否則本文中描述為包含特定要素之組合物應理解為亦描述由該要素組成之組合物。應進一步理解，術語「包含(comprises/comprising)」及/或「包括(includes/including)」當用於本說明書中時指定所陳述之特徵、整數、步驟、操作、要素及/或組分之存在，但不排除一或多個其他特徵、整數、步驟、操作、要素、組分及/或其群組之存在或添加。
除非另外定義，否則本文所用之所有術語(包括技術及科學術語)具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。應進一步理解，應將術語(諸如，常用詞典中所定義的彼等術語)解釋為具有與其在相關技術的上下文中的含義一致的含義，且除非本發明中如此明確定義，否則將不以理想化或過於正式的意義來加以解釋。
如本文所用，除非內容另外清楚地指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」意欲包括複數形式，包括「至少一」。「至少一」不應被解釋為限制「一」。
除非另外主張，否則使用本文所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，「諸如」)僅意欲更好地闡明本發明而不對本發明之範疇造成限制。本說明書中之語言不應理解為指示任何未主張之要素對於實踐本發明必不可少。
當描述以下實施例、態樣及定義時，本發明設想所有所揭示實施例及定義以及所有所揭示態樣。另外，未明確地描述所有可能實施例之組合及排列。儘管如此，某些措施敍述於彼此不同之附屬技術方案中或描述於不同實施例中之單純事實並不指示此等措施不可有利地組合使用。本發明設想所描述實施例之所有可能的組合及排列。
本發明之第一態樣中揭示一種陰道避孕組合物，其包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
本發明之第二態樣中揭示陰道避孕組合物作為避孕劑之用途，其中該陰道避孕組合物包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
本發明之第三、第四及第五態樣揭示一種用於療法、用作避孕物或避孕劑及用於節育或節育療法之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
本發明之第六、第七、第八及第九態樣中揭示一種療法、一種避免妊娠之方法、一種避孕方法及一種節育或節育療法之方法，其中該(等)方法包含以下步驟：使用陰道避孕組合物，其包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
如本文所揭示，避孕組合物為一種防止女性懷孕的組合物，其係藉由防止精蟲到達卵子或卵，由此經由可額外有助於保護免受性傳播感染之屏障方法來保持卵細胞及精子細胞相隔。藉由在外子宮頸及內子宮頸處產生屏障，由此使精子細胞保持在陰道(vagina/vaginal tract)中來阻止精蟲達至卵子或卵。因此，精子細胞將從不經由子宮頸進入子宮且由此有機會進入輸卵管(或子宮管)來到達卵。取而代之，其待被陰道內部之酸性流體殺死或在「返流(flow-back)」中丟失。
如本文所揭示，活性成分為避孕組合物中之一或多種化合物，其藉由防止精蟲到達卵子或卵而提供避孕能力，亦即預防女性懷孕。
黏膜黏附聚合物為一種展示黏膜黏附的聚合物。黏膜黏附在本文中描述為使兩種生物材料固持在一起之界面力，諸如生物材料與黏液或黏液膜之間的吸引力。黏膜黏附聚合物因此意謂具有朝向黏液或黏液膜的吸引力之聚合物。
黏液為所有上皮表面之保護罩，其保持上皮層潮濕且防止微生物體侵入上皮。因為黏液截獲微生物體且促進其遠端運輸實現天然保護作用。當提及藉由黏膜黏附聚合物實現之屏障作用時，由於交聯聚合物，其增強黏液。強化屏障之作用係基於阻止擴散的交聯黏液之緊密性，及黏液藉由複合之黏膜黏附聚合物加強多長時間。後者藉由來自黏膜之細胞所分泌之黏液的移除包含交聯聚合物之黏液的天然周轉來確定。
子宮頸黏膜上之黏液層在流變性質方面不同，流變性質視月經週期之四個階段而定。在排卵時，子宮頸黏液鬆散，以便允許精子穿過凝膠，且因此黏液之孔隙尺寸亦將增加。屏障層之厚度可經調適以對於相對較大細胞，諸如精蟲為不可滲透的，然而其亦可經調適成甚至更緊密之屏障層，其可為對於細菌、病毒或其他微生物體或病原體為不可滲透所需要的。
考慮到子宮頸黏液之增厚可形成的有效屏障，公認子宮頸黏液屏障性質可用作避孕方法。實際上，左炔諾孕酮(levonorgestrel)子宮內系統(LNG-IUS)及僅孕激素微丸劑之主要避孕機制係經由子宮頸黏液增厚。如此處所揭示之方法將並非因屏障之本質，而係因產生屏障的手段不同於此等方法：非激素、非侵入性、無副作用的按需避孕方法。
黏膜黏附聚合物因此提供更可靠的屏障作用，其防止細胞及微生物體，諸如細菌、病毒及精蟲穿透交聯黏液且擴散至黏膜中。陰道避孕組合物可使得此類緊密交聯黏液防止甚至最小的微生物體穿透，由此不僅防止妊娠且亦防止性傳播感染(STI)。
因此，在根據任何態樣之一或多個實施例中，該組合物為避孕組合物。此外，本發明提供一種不含具有非所要副作用之激素或化學物質的避孕組合物。非所要作用可包括栓塞、偏頭痛或微小副作用，諸如影響月經週期。根據本發明之黏膜黏附聚合物之有效時間藉由黏液周轉確定，此意謂避孕效果為暫時性的。其亦可由所產生屏障之厚度決定。避孕物在有效時間之後溶解且生育力不受影響。充足避孕的時間受若干因素影響，諸如黏液之生物周轉、黏膜黏附聚合物之濃度、黏膜黏附聚合物之尺寸等。避孕效果持續一段時間，諸如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10小時、1、2、3天或甚至多達10天，其係足以阻止精子細胞進入子宮頸之時間。藉由阻止精子進入子宮頸，陰道之酸性環境將減小精子之運動性且弱化精子使其無法使卵受精。在自然條件下，精子細胞將需要在數分鐘內進入子宮頸以存活。自單次施用獲得完全避孕效果，其意謂非連貫避孕組合物使用提供與連貫使用相同之保護。自單次施用獲得完全避孕效果亦可意謂子宮頸黏液與避孕組合物之暫時接觸可產生與子宮頸黏液持續接觸相同之完全保護。
黏膜黏附聚合物之尺寸可允許分子在黏液內部擴散。黏膜黏附聚合物至黏液膜中的此擴散使得其可在較大厚度內交聯黏液層，以足以防止運動精子移動穿過黏液，而不聚集黏液。或者，黏膜黏附聚合物之尺寸較大以使其僅略微擴散至黏液之孔隙中，但取而代之在黏液層外部產生交聯屏障。無論如何，黏膜黏附聚合物與黏液複合，藉此阻塞網狀結構之孔隙且增強其屏障性質。在排卵時，子宮頸黏液鬆散，以便允許精子穿過凝膠，且因此黏液之孔隙尺寸亦將相較於非排卵黏液增加。因此，黏膜黏附聚合物之尺寸應針對排卵子宮頸黏液之此孔隙尺寸增加進行調適。當子宮頸黏液之孔隙尺寸不由於排卵增加時，對排卵子宮頸黏液之孔隙尺寸增加起作用之黏膜黏附聚合物之尺寸亦有效地起作用。
此外，黏膜黏附聚合物之尺寸一般在較低分子量下更可溶，且具有較小位阻。若黏膜黏附聚合物較大，則其可能無法通過或匹配穿過黏液之孔隙，且其將因而最終與增加數目的黏蛋白分子相互作用，由此不擴散穿過凝膠，但若其過小，則其可能在不與任何黏蛋白分子相互作用的情況下直接穿過。因此，需要以下間的折中方案：尺寸較大但不過大，以避免黏膜黏附聚合物完全穿透黏液的孔隙，及較小尺寸，以獲得適當遞送至個體之黏液膜的足夠高的溶解度。藉此，黏膜黏附聚合物可更高效地遞送至黏液膜，此又允許更強且有效之交聯。
黏膜黏附聚合物通常為陽離子型，其中至少50%之單體帶電荷。單體單元可例如包含胺基，其在身體pH下帶正電。其亦可係疏水性的，例如至多50%之單體具有疏水性側鏈。若選擇相容性賦形劑，則黏膜黏附聚合物之這兩個特徵可以起作用。
胺基在化學上為官能基，其由藉由單鍵連接至氫原子、烷基、芳基或此等三者之組合的氮原子組成。含有胺基之有機化合物稱為胺。胺為無機化合物氨NH
3之衍生物。當氨中之一個、兩個或全部三個氫經烷基或芳基置換時，所得化合物分別稱為一級、二級或三級胺。如同氨，胺為弱鹼，因為氮原子之未共用電子對可與質子形成配位鍵。水不溶性胺可藉由添加酸以形成其水溶性胺鹽而變得可溶。胺基使黏膜黏附聚合物呈鹼性，此有利於其結合於黏液膜，因為黏液膜含有大量帶負電分子。鹼性胺基尤其提供更高效交聯。另外，當一些黏膜黏附聚合物之單體，至多50%，包含疏水性基團時，黏膜黏附聚合物亦可黏附於黏液膜且擴散至黏液膜中以交聯黏液膜而不聚集黏液。在本發明之上下文中，胺基為-NH
2，其中一或兩個氫原子可經基團R取代，或胺基可為具有三個R基團之四級胺基，亦即，-N
+R
3。R可選自視情況經一或多個-OH、-SH或-NH
2取代之C1-C4烷基。當超過一個R存在於同一氮原子上時，此等R可為相同或不同R基團。只要R具有四個或更少個碳原子，且尤其當R基團之氫原子經一或多個-OH、-SH或-NH
2取代時，如本文所揭示之胺基一般視為鹼性的。例如具有五個或更多個碳原子之較長烷基鏈可掩蔽胺基之鹼性，然而，攜帶具有五個或更多個碳原子之烷基之胺基仍視為在本發明之上下文中的胺基。同樣地，糖亦可包含醯胺基，例如-CONHCH
3或-NHCHO，但此類基團不視為在本發明之上下文中的胺基。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，胺基不包含十個或更多個碳原子之烷基。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，胺基不包含九個或更多個碳原子之烷基。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，胺基不包含八個或更多個碳原子之烷基。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，胺基不包含六個或更多個碳原子之烷基。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，胺基不包含五個或更多個碳原子之烷基。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，至少55%單體單元，諸如至少60%單體單元，諸如至少65%單體單元，諸如至少70%單體單元包含至少一個胺基。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該至少一個胺基中之一或多者為一級胺。在本發明之上下文中，一級胺係無任何氫原子經基團R取代基(亦即-NH
2)取代之胺基。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該至少一個胺基為一級胺。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該陰道避孕組合物具有至少50 mOsm/kg，諸如至少75 mOsm/kg或諸如至少100 mOsm/kg之重量莫耳滲透濃度。在根據任何態樣之一或多個實施例中，陰道避孕組合物具有至少0.050 Osm/kg，諸如至少0.075 Osm/kg或諸如至少0.100 Osm/kg之重量莫耳滲透濃度。
容積滲透濃度及重量莫耳滲透濃度時常被混淆及不正確互換。容積滲透濃度係指每1 L溶劑溶質粒子之數目，而重量莫耳滲透濃度係1 kg溶劑中溶質粒子之數目。對於稀溶液，容積滲透濃度與重量莫耳滲透濃度之間的差異不顯著。容積滲透濃度之量測為溫度依賴性的，因為溶劑之體積隨溫度而變化(亦即體積在較高溫度下較大)。相比之下，基於溶劑質量之重量莫耳滲透濃度為溫度非依賴性的。出於此原因，重量莫耳滲透濃度為用於生物系統之較佳術語。重量莫耳滲透濃度具有Osm/kg溶劑(例如H
2O)的單位。由於生理溶液之稀釋本質且因為水通常為溶劑，所以重量莫耳滲透濃度亦可表示為每公斤溶劑之毫滲透克分子(mOsm/kg)。此等值允許量測溶液滲透壓及確定溶劑將如何擴散穿過分離兩種具有不同滲透壓濃度之溶液之半透膜(滲透)。離子化合物，諸如鹽可在溶液中解離成其組成離子，因此溶液之重量莫耳濃度與重量莫耳滲透濃度之間並非一對一關係。舉例而言，氯化鈉(NaCl)解離成Na
+及Cl
−離子。因此，對於每1 mol溶液中之NaCl而言，存在2 osmol之溶質粒子(亦即，1 mol/L NaCl溶液為2 osmol/L NaCl溶液)。鈉離子及氯離子均影響溶液之滲透壓。另一實例為氯化鎂(MgCl
2)，其解離成Mg
2 +及2Cl
−離子。對於每1 mol溶液中之MgCl
2而言，存在3 osmol之溶質粒子。非離子化合物不解離，且每1 mol溶質僅形成1 osmol溶質。舉例而言，1 mol/L葡萄糖溶液為1 osmol/L。多種化合物可貢獻於溶液之容積滲透濃度/重量莫耳滲透濃度。舉例而言，3 Osm溶液可由以下組成：3莫耳葡萄糖，或1.5莫耳NaCl，或1莫耳葡萄糖+1莫耳NaCl，或2莫耳葡萄糖+0.5莫耳NaCl，或任何其他此類組合。
為獲得給定重量莫耳滲透濃度，如NaCl的鹽或緩衝組分可添加至組合物中。亦可將其他賦形劑，如膠凝劑、載劑、甘油、聚乙二醇及如葡萄糖或果糖的糖添加至組合物中以獲得目標重量莫耳滲透濃度。
存在臨床及非臨床證據，不同於陰道液之重量莫耳滲透濃度之變化導致陰道上皮之刺激。典型陰道液重量莫耳滲透濃度在月經週期期間在300至480 mOsm/kg之間變化。高重量莫耳滲透濃度陰道調配物尤其展示為細胞毒性的且使得在小鼠模型中生殖器疱疹感染之傳播風險增加。因此，需要避免高重量莫耳滲透濃度，諸如超過3000 mOsmol/kg之範圍。
本發明組合物之容積滲透濃度可使用滲透計量測，滲透計量測依數性質，諸如冷凍點下降、蒸氣壓降低或沸點升高。或者，容積滲透濃度可基於組合物中之化合物計算。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，陰道避孕組合物具有小於3.000 Osmol/kg，諸如小於2.000 Osmol/kg，諸如小於1.000 Osmol/kg，諸如小於0.750 Osmol/kg，或諸如小於0.500 Osmol/kg之重量莫耳滲透濃度。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，陰道避孕組合物之重量莫耳滲透濃度在0.050 Osmol/kg與3.000 Osmol/kg之間，諸如0.050 Osmol/kg與2.000 Osmol/kg之間，諸如0.050 Osmol/kg與1.000 Osmol/kg之間，諸如0.050 Osmol/kg與0.750 Osmol/kg之間，或諸如0.050 Osmol/kg與0.100 Omol/kg之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，陰道避孕組合物之重量莫耳滲透濃度在0.050 Osmol/kg與3.000 Osmol/kg之間，諸如0.100 Osmol/kg與3.000 Osmol/kg之間，諸如0.750 Osmol/kg與3.000 Osmol/kg之間，諸如1.000 Osmol/kg與3.000 Osmol/kg之間，或諸如2.000 Osmol/kg與3.000 Omol/kg之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，容積滲透濃度藉由包含濃度為至少5 mM，諸如至少10 mM，諸如至少15 mM，諸如至少20 mM，諸如至少25 mM，諸如至少50 mM，諸如至少75 mM，或諸如至少100 mM之鹽水的組合物獲得。
鹽水(saline water/salt water)係含有高濃度溶解鹽，諸如但不限於氯化鈉之水。所揭示之鹽水濃度對應於連同活性化合物之最終調配物中的所得鹽濃度。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，容積滲透濃度藉由包含濃度小於500 mM，諸如小於450 mM，諸如小於400 mM，諸如小於350 mM，諸如小於300 mM，諸如小於250 mM，諸如小於200 mM，或諸如小於175 mM之鹽水的組合物獲得。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，容積滲透濃度藉由包含濃度在5與500 mM之間，諸如10與450 mM之間，諸如15與400 mM之間，諸如20與350 mM之間，諸如25與300 mM之間，諸如50與250 mM之間，諸如75與200 mM之間，或諸如100與175 mM之間的鹽水的組合物獲得。
該陰道避孕組合物包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物。一或多種活性成分可在生理學上可接受之膠凝劑或載劑中投與，該膠凝劑或載劑確保一或多種活性成分在使用其之條件下可溶且確保一或多種活性成分均勻分佈於目標區域中。此處均勻分佈意謂目標黏液區域經受至少最小量之具有分散至黏液中並加強黏液屏障的足夠活性成分之組合物。
因此，在根據任何態樣之一或多個實施例中，該一或多種活性成分在至少一種生理學上可接受之膠凝劑中投與。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該組合物包含一或多種活性成分及生理可接受之膠凝劑。在一或多個實施例中，根據任何態樣，至少一種調配化合物為生理可接受之膠凝劑。
生理可接受之膠凝劑意謂無毒化合物，其在有效劑量下對人類及/或動物生物體既不在化學上亦不在物理上有毒。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，生理可接受之膠凝劑係選自羥乙基纖維素(HEC)、甘油、諸如甘露糖醇或山梨糖醇的多元醇、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、瓜爾膠或其組合。可使用任何適合之醫藥膠凝劑，只要膠凝劑不與一或多種活性成分，尤其黏膜黏附聚合物相互作用即可。
藉由與生理可接受之膠凝劑組合，使組合物與黏液之間的接觸面積最大化。增加之接觸面積可幫助確保最大量之黏膜黏附聚合物可擴散至黏液層中且修改其性質。高密度之組合物亦促成擴散增加。藉由具有高組合物密度，例如類似於水，諸如呈半固體凝膠，所施加之組合物能夠變形且包覆子宮頸入口的全表面。
羥乙基纖維素(或乙基纖維素)為衍生自纖維素之膠凝劑及增稠劑。其廣泛用於化妝品、清潔液及其他家用產品中。羥乙基纖維素及羥甲基纖維素(或甲基纖維素)常常與疏水性藥物一起用於膠囊調配物中，以改良於胃腸流體中的藥物溶解。此過程被稱為親水化。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，生理可接受之膠凝劑係選自羥乙基纖維素、羥甲基纖維素或其組合。
甘油，亦稱為丙三醇(glycerine/glycerin)，為簡單的多元醇化合物。其為無色、無氣味、黏性的液體，其為甜味及無毒的。甘油主鏈存在於許多稱為甘油酯之脂質中。其作為醫藥調配物中之甜味劑及保濕劑廣泛用於食品行業中。甘油具有三個負責其在水中之溶解度及其吸濕本質的羥基。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，生理可接受之膠凝劑為甘油。
羥丙基甲基纖維素(HPMC)，亦稱為羥丙甲纖維素，為見於多種市售產品中的用作滴眼劑，以及經口藥劑中之賦形劑及控制遞送組分之半合成惰性黏彈性聚合物。作為食品添加劑，羥丙甲纖維素為乳化劑、增稠劑及懸浮劑，及動物明膠之替代物。其國際食品法典(Codex Alimentarius)碼(E號)為E464。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，生理可接受之膠凝劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
羥丙基纖維素(HPC)為具有水溶性及有機溶解度兩者之纖維素衍生物。其用作賦形劑，及局部眼用保護劑及潤滑劑。HPC為纖維素之醚，其中重複葡萄糖單元中之一些羥基已使用環氧丙烷進行羥丙基化，形成-OCH
2CH(OH)CH
3基團。每葡萄糖單元之經取代羥基之平均數目被稱為取代度(DS)。完全取代將提供3之DS。因為所添加之羥丙基含有羥基，所以此亦可在製備HPC期間醚化。當此發生時，每個葡萄糖環中羥丙基之莫耳數，取代莫耳(MS)，可高於3。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，生理可接受之膠凝劑為羥丙基纖維素。
瓜爾膠，亦稱為瓜拉尼(guaran)，為自瓜爾豆中提取之半乳甘露聚糖多醣，其具有可用於食品、飼料及工業應用之增稠及穩定化性質。瓜爾籽以機械方式脫殼、加水(hydrated)、研磨且根據應用進行篩選。其通常作為自由流動的灰白色粉末產生。化學上，瓜爾膠為由半乳糖及甘露糖構成之外多醣。主鏈為β 1,4-連接的甘露糖殘基之直鏈，其中半乳糖殘基在每隔一個甘露糖處1, 6-連接，從而形成短的側分支。瓜爾膠具有耐受80℃之溫度五分鐘的能力。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，生理可接受之膠凝劑為瓜爾膠。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該生理可接受之膠凝劑之濃度在該陰道避孕組合物之總重量的0.05重量%與50.0重量%之間，諸如在該陰道避孕組合物之總重量的0.10重量%與50.0重量%之間，諸如0.10重量%與40.0重量%之間，諸如0.10重量%與30.0重量%之間，諸如0.10重量%與20.0重量%之間，諸如0.05重量%與10.0重量%之間，諸如0.10重量%與10.0重量%之間，或諸如0.50重量%與10.0重量%之間。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該一或多種活性成分在至少一種生理學上可接受之載劑中投與。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該組合物包含一或多種活性成分及生理學上可接受之載劑。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該至少一種調配化合物為生理可接受之載劑。
生理可接受之載劑意謂無毒化合物，其在有效劑量下對人類及/或動物生物體既不在化學上亦不在物理上有毒。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，醫藥可接受之載劑係選自水、二甲亞碸(DMSO)、生理鹽水(生理鹽水溶液)或其組合。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該生理可接受之載劑的濃度在該陰道避孕組合物之總重量的5.0重量%與99.0重量%之間，諸如該陰道避孕組合物之總重量之5.0重量%與90.0重量%之間，諸如5.0重量%與80.0重量%之間，諸如10.0重量%與75.0重量%之間，諸如10.0重量%與70.0重量%之間，諸如10.0重量%與60.0重量%之間，諸如10.0重量%與50.0重量%之間，諸如至少5.0重量%或諸如至少10.0重量%。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該一或多種活性成分在至少一種生理學上可接受之膠凝劑及至少一種生理學上可接受之載劑中投與。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該組合物包含一或多種活性成分、生理可接受之膠凝劑及生理學上可接受之載劑。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該至少一種調配化合物為至少生理可接受之膠凝劑及生理可接受之載劑。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該陰道避孕組合物不為發泡體。
發泡體為藉由在液體或固體中截留氣袋形成之物體。在大部分發泡體中，氣體之體積較大，其中液體或固體之薄膜分隔開氣體區域。
黏膜黏附聚合物可以為多醣，其中C6糖經由醚、酯或醯胺鍵彼此連接。C6糖之單體可經由例如任何醚鍵連接，例如兩個相鄰C6糖之C
1及C
4可經連接，或兩個相鄰C6糖之C
1及C
6可經連接。特定言之，當單體為C6糖，例如葡萄糖時，例如葡萄糖單體之單體可經由β 1,4-鍵聯連接。
至少一個胺基可連接至葡萄糖單體之任何碳原子，例如C
2或C
3。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵彼此連接之單體單元組成。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖或其組合。
C6糖為分子具有六個碳之碳水化合物(亦即，己糖)。此類別之最熟知實例為葡萄糖，其為纖維素及澱粉分子之主要組分。
胺基官能化C6糖(或胺基糖)為其中羥基已經胺基置換之糖分子。已知超過60種胺基糖，其中最充足之一種為N-乙醯基-D-葡糖胺，其為甲殼素之主要組分。胺基官能化可在C6糖之C
2、C
3、C
4及/或C
6上。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，單體單元為胺基官能化C6糖。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，單體單元為D-葡糖胺及N-乙醯基-D-葡糖胺之組合。
D-葡糖胺(C
6H
13NO
5)為胺基糖及在糖基化蛋白質及脂質之生物化學合成中的重要前驅體。D-葡糖胺為多醣、聚葡萄胺糖及甲殼素結構之一部分。D-葡糖胺為最充足的單醣之一。其藉由使甲殼動物外骨骼水解而商業上產生，或更不常見地，藉由使諸如玉米或小麥之穀類醱酵而產生。
D - 葡糖胺 之結構.
N-乙醯基-D-葡糖胺(GlcNAc，C
8H
15NO
6)為單醣及葡萄糖衍生物。其在若干生物系統中係重要的。其為細菌細胞壁中之生物聚合物之一部分，該生物聚合物由GlcNAc以及與MurNAc之乳酸殘基的寡肽交聯的N-乙醯基胞壁酸(MurNAc)之交替單元建構。此層狀結構稱為肽聚糖(先前稱為胞壁質)。GlcNAc為聚合物甲殼素之單體單元，甲殼素形成昆蟲及甲殼動物之外覆蓋物。
N - 乙醯基 - D - 葡糖胺 之結構 .
在根據任何態樣之一或多個實施例中，單體單元之至少50%為D-葡糖胺，而單體單元之50%或更少為N-乙醯基-D-葡糖胺，諸如50%與100%之間為D-葡糖胺，且0%與50%之間為N-乙醯基-D-葡糖胺。
單體單元之至少50%為D-葡糖胺，意謂黏膜黏附聚合物中單體總量之至少50%來自D-葡糖胺。類似地，單體單元的50%或更少為N-乙醯基-D-葡糖胺，意謂黏膜黏附聚合物中單體總量之50%或更少來自N-乙醯基-D-葡糖胺。此外，50%與100%之間或0%與50%之間意謂黏膜黏附聚合物中單體總量的50%與100%之間或0%與50%之間係來自該單體單元，包括所有端點(0%、50%及100%)。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，單體單元之至少65%為D-葡糖胺，而單體單元之35%或更少為N-乙醯基-D-葡糖胺，諸如65%與100%之間為D-葡糖胺，且0%與35%之間為N-乙醯基-D-葡糖胺。包括端點。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物為聚葡萄胺糖，其中至少50%葡萄糖單體具有-NH
2基團。聚葡萄胺糖亦可稱為至少50%去乙醯化。
聚葡萄胺糖為由隨機分佈之β 1,4-連接之D-葡糖胺(去乙醯化單元)及N-乙醯基-D-葡糖胺(乙醯化單元)構成之線性多醣。其係藉由用鹼性物質，如氫氧化鈉處理蝦及其他甲殼動物的甲殼素外殼製得，或其可自其他來源，諸如真菌細胞壁提取。
當黏膜黏附聚合物為聚葡萄胺糖時，重要的係避免例如高分子量聚丙烯酸之存在，因為丙烯酸單體中之羧基官能基與聚葡萄胺糖鏈中之鹼性胺基形成離子複合物，其使得形成高度膨脹的互穿聚合網狀結構。此將引起黏液聚集，因此引起黏液內的孔隙打開且引起黏液之屏障性質之減弱。
聚葡萄胺糖係強黏膜黏附性分子，意謂其能夠與構成黏液凝膠之黏蛋白醣蛋白纏結且與其結合。因此，其已用於黏膜藥物遞送裝置中且包括於市售止血產品中。然而，如本文所揭示使用之聚葡萄胺糖通常具有高莫耳質量，且因此在黏液凝膠內擴散不佳，且傾向於聚集黏液且使其緊致。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物為聚葡萄胺糖，其中至少50%葡萄糖單體具有-NH
2基團，且其中40%或更少葡萄糖單體具有-CONHCH
3基團。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物為聚葡萄胺糖，其中至少50%葡萄糖單體具有-NH
2基團，且其中20%或更少葡萄糖單體具有-CONHCH
3基團。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物為聚葡萄胺糖，其中至少70%葡萄糖單體具有-NH
2基團。聚葡萄胺糖亦可稱為至少70%去乙醯化。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物為聚葡萄胺糖，其中至少70%葡萄糖單體具有-NH
2基團，且其中20%或更少葡萄糖單體具有-CONHCH
3基團。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物選自聚葡萄胺糖、聚葡萄胺糖-三甲基、聚葡萄胺糖-硫代乙醇酸、聚葡萄胺糖-亞胺基硫雜環戊烷、聚葡萄胺糖-硫代乙脒或其組合。
聚葡萄胺糖-三甲基為聚葡萄胺糖之四級銨化親水性衍生物。聚葡萄胺糖之此四級銨化衍生物具有正電荷且在廣泛範圍之pH內可溶。
聚葡萄胺糖-硫代乙醇酸、聚葡萄胺糖-亞胺基硫雜環戊烷及聚葡萄胺糖-硫代乙脒為聚葡萄胺糖衍生物，其已藉由引入不同硫醇基來改質。硫醇基經由由碳化二亞胺介導之醯胺鍵形成引入聚葡萄胺糖中。所得聚合物之性質就水溶性、黏膜黏附、可生物降解性及原位膠凝而言與原始聚合物相比由此改變。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物為分子量在90,000 Da與350,000 Da之間的聚葡萄胺糖。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該黏膜黏附聚合物之分子量在100,000 Da與350,000 Da之間，諸如在100,000 Da與300,000 Da之間，諸如在100,000 Da與275,000 Da之間，諸如在100,000 Da與250,000 Da之間，諸如在101,000 Da與250,000 Da之間，或諸如105,000 Da與250,000 Da之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該黏膜黏附聚合物之分子量在以下之間：諸如在90,000 Da與340,000 Da之間，諸如在90,000 Da與330,000 Da之間，諸如在90,000 Da與325,000 Da之間，諸如在90,000 Da與320,000 Da之間，諸如分子量在90,000 Da與310,000 Da之間，諸如分子量在90,000 Da與300,000 Da之間，諸如分子量在90,000 Da與275,000 Da之間，或諸如分子量在90,000 Da與250,000 Da之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該黏膜黏附聚合物之分子量在以下之間：諸如在100,000 Da與340,000 Da之間，諸如在100,000 Da與330,000 Da之間，諸如在100,000 Da與325,000 Da之間，諸如在100,000 Da與320,000 Da之間，諸如分子量在100,000 Da與310,000 Da之間，諸如分子量在100,000 Da與300,000 Da之間，諸如分子量在100,000 Da與275,000 Da之間，諸如分子量在100,000 Da與250,000 Da之間，或諸如分子量在100,000 Da與200,000 Da之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該黏膜黏附聚合物之分子量在以下之間：諸如在101,000 Da與340,000 Da之間，諸如在101,000 Da與330,000 Da之間，諸如在101,000 Da與325,000 Da之間，諸如在101,000 Da與320,000 Da之間，諸如分子量在101,000 Da與310,000 Da之間，諸如分子量在101,000 Da與300,000 Da之間，諸如分子量在101,000 Da與275,000 Da之間，諸如分子量在101,000 Da與250,000 Da之間，或諸如分子量在101,000 Da與200,000 Da之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該黏膜黏附聚合物之分子量在102,000 Da與350,000 Da之間，諸如在102,000 Da與340,000 Da之間，諸如在102,000 Da與330,000 Da之間，諸如在102,000 Da與325,000 Da之間，諸如在102,000 Da與320,000 Da之間，諸如分子量在102,000 Da與310,000 Da之間，諸如分子量在102,000 Da與300,000 Da之間，諸如分子量在102,000 Da與275,000 Da之間，或諸如分子量在102,000 Da與250,000 Da之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該黏膜黏附聚合物之分子量在以下之間：諸如在110,000 Da與340,000 Da之間，諸如在110,000 Da與330,000 Da之間，諸如在110,000 Da與325,000 Da之間，諸如在110,000 Da與320,000 Da之間，諸如分子量在110,000 Da與310,000 Da之間，諸如分子量在110,000 Da與300,000 Da之間，諸如分子量在110,000 Da與275,000 Da之間，或諸如分子量在110,000 Da與250,000 Da之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該黏膜黏附聚合物之分子量不為150,000 Da，諸如在149,000 Da與151,000 Da之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該黏膜黏附聚合物之分子量在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000 Da與350,000 Da之間，諸如在102,000 Da與149,000 Da之間或151,000 Da與350,000 Da之間，諸如在105,000 Da與149,000 Da之間或151,000 Da與350,000 Da之間，或諸如110,000 Da與149,000 Da之間或151,000 Da與350,000 Da之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該黏膜黏附聚合物之分子量在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與340,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與330,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與330,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與320,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與310,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與300,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與275,000 Da之間，或諸如101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與250,000 Da之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該黏膜黏附聚合物之分子量不在251,000 Da與252,000 Da之間，諸如在250,000 Da與253,000 Da之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該黏膜黏附聚合物之分子量在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與251,000 Da之間或252,000 Da與350,000 Da之間，諸如在110,000 Da與149,000 Da之間或151,000與251,000 Da之間或252,000 Da與350,000 Da之間，諸如在120,000 Da與149,000 Da之間或151,000與251,000 Da之間或252,000 Da與350,000 Da之間，諸如在125,000 Da與149,000 Da之間或151,000與251,000 Da之間或252,000 Da與350,000 Da之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該黏膜黏附聚合物之分子量在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與251,000 Da之間或252,000 Da與340,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與251,000 Da之間或252,000 Da與330,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與251,000 Da之間或252,000 Da與320,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與251,000 Da之間或252,000 Da與310,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與251,000 Da之間或252,000 Da與300,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與251,000 Da之間或252,000 Da與275,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與251,000 Da之間。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物為長度為469至4,661個胺基酸之肽分子，該等胺基酸經由醯胺鍵連接。當黏膜黏附聚合物包含胺基酸時，可包括任何胺基酸，只要至少50%之胺基酸攜帶鹼基，或只要至少50%之胺基酸攜帶按需要的疏水性基團，或只要至少50%之胺基酸攜帶硫醇基，或此等三者(鹼基、疏水基及硫醇基)之組合。黏膜黏附聚合物不限於天然存在之胺基酸，但較佳地，胺基酸對個體無毒且耐受。黏膜黏附聚合物較佳不包含D-胺基酸，而係黏膜黏附聚合物中所含之任何胺基酸為L-胺基酸。
一般而言，以下胺基酸視為鹼性：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸，且在一實施例中，黏膜黏附聚合物為胺基酸之多肽，其中至少50%胺基酸係選自由精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸組成之清單。其餘胺基酸可選自任何胺基酸，例如由基因密碼定義之20種胺基酸中之任一種，但尤其甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺及麩醯胺酸。黏膜黏附聚合物之特定實施例包含聚離胺酸、聚鳥胺酸及/或聚精胺酸。使用鹼性胺基酸之優勢在於其在水性溶液中具有良好溶解度。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物係長度為469至4,661個胺基酸之肽分子，其中至少50%之胺基酸攜帶疏水性基團，該等胺基酸係選自由以下組成之清單：丙胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、苯丙胺酸、白胺酸、纈胺酸及異白胺酸。其餘胺基酸可選自由以下組成之清單：甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺及麩醯胺酸，或其餘胺基酸可選自任何胺基酸，例如由基因密碼定義之20種胺基酸中之任一種。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物包含胺基酸，其中至少50%之胺基酸選自由以下組成之群：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸，或50%之胺基酸攜帶疏水性基團，且選自由以下組成之群：丙胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、苯丙胺酸、白胺酸、纈胺酸及異白胺酸。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物為經由醯胺鍵連接之肽分子，其中至少50%之胺基酸係選自由以下組成之清單：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸。在另一實施例中，至少60%之胺基酸係選自由以下組成之清單：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸。在又一實施例中，至少70%之胺基酸係選自由以下組成之清單：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物為經由醯胺鍵連接之肽分子，其中至少50%之胺基酸係離胺酸。在另一實施例中，至少60%之胺基酸為離胺酸。在又一實施例中，至少70%之胺基酸為離胺酸。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物包含為L-離胺酸之胺基酸。在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物係聚-L-離胺酸(PLL)。
有利的係使用胺基酸或疏水性胺基酸，因為其為可生物降解的。黏液蛋白質與聚合物之間的蛋白質-肽相互作用可增強黏膜黏附。此外，胺基酸聚合物可使用細菌或合成方式重組產生。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物包含糖單體，例如C6糖單體；及胺基酸，其中至少50%單體為鹼性的，例如攜帶胺基，或至少50%單體為疏水性的，例如攜帶疏水性基團。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物由以下組成：經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接的616至2,054個單體單元，諸如經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接的800至2,054個單體單元，諸如800至1,800個單體單元，諸如1,000至1,800個單體單元，諸如1,200至1,600個單體單元。黏膜黏附聚合物之尺寸極其重要，因為其確保聚合物形成緊密交聯網狀結構，以在黏液層之界面處或黏液層之孔隙內提供有效屏障。緊密意謂例如微生物體或精子細胞不可滲透。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物係選自具有低分子量之聚合物，其應具有一定聚合度(DP)，從而使分子量在90至約350 kDa範圍內，其確保黏膜黏附聚合物與黏液形成穩定複合物。
尺寸或聚合物確保聚合物可溶於所使用之條件，且聚合物可擴散穿過黏液孔隙且形成稠且緊密之屏障或僅略微擴散至黏液層中，由此在黏液層之界面處形成緊密交聯網狀結構。
黏膜黏附聚合物在目標黏膜之環境中應為穩定的，此環境為女性腹部中的低pH。黏膜黏附聚合物穩定之pH範圍因此在1至8範圍內。視pH環境而定，可使用不同類型及尺寸之聚合物。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，陰道避孕組合物之pH在2.0與7.0之間，諸如在2.5與6.5之間，諸如在3.0與6.0之間。所有端點均包括於以上範圍內。
2.0與7.0之間的組合物之pH意謂pH量測時在兩個值之間且黏膜黏附聚合物在此範圍內穩定。若組合物待施用於女性腹部，尤其女性陰道，其中pH值在3至5範圍內，則組合物之pH較低為較佳的。
為了在組合物中保持特定水準之pH，可將緩衝液或其他pH穩定化溶液添加至組合物中，使得一或多種活性成分在生理學上可接受之緩衝溶液中投與，其確保當施用組合物時，一或多種活性成分可溶於使用其之條件，一或多種活性成分均勻地分佈於目標區域中，活性成分恰當地帶電，且女性腹部，尤其女性陰道之天然pH值得以維持。
因此，在根據任何態樣之一或多個實施例中，該組合物包含一或多種活性成分、至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑之調配化合物及生理學上可接受之緩衝溶液。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該一或多種活性成分係在至少一種生理學上可接受之膠凝劑及至少一種生理學上可接受之緩衝溶液中投與。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該組合物包含一或多種活性成分、生理可接受之膠凝劑及生理學上可接受之緩衝溶液。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該一或多種活性成分係在至少一種生理學上可接受之載劑及至少一種生理學上可接受之緩衝溶液中投與。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該組合物包含一或多種活性成分、生理可接受之載劑及生理學上可接受之緩衝溶液。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該組合物包含一或多種活性成分、生理可接受之膠凝劑、生理學上可接受之載劑及生理學上可接受之緩衝溶液。
生理可接受之緩衝溶液意謂無毒緩衝溶液，其在有效濃度下維持pH，對人類及/或動物生物體既不在化學上亦不在物理上有毒。
在根據一態樣之一或多個實施例中，生理可接受之緩衝溶液係選自乳酸溶液、檸檬酸溶液、乙酸溶液、丁二酸溶液、蘋果酸溶液、酒石酸及酒石酸氫鉀以及檸檬酸或其組合。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，該緩衝溶液之濃度為1 mM至350 mM，諸如濃度為1 mM至325 mM，諸如濃度為1 mM至300 mM，諸如濃度為2 mM至300 mM，諸如濃度為3 mM至300 mM，諸如濃度為4 mM至300 mM，諸如濃度為5 mM至300 mM，諸如濃度為10 mM至300 mM，諸如濃度為15 mM至300 mM，諸如濃度為20 mM至300 mM，諸如濃度為20 mM至250 mM，或諸如濃度為20 mM至200 mM。所有端點均包括於以上範圍內。
為了在較長時段內維持穩定組合物，例如為了最大化此類組合物之儲存壽命，可向組合物中添加防腐劑，使得一或多種活性成分與生理學上可接受之防腐劑一起投與，由此確保最終化合物之可接受的儲存壽命。
防腐劑為添加至諸如食品、飲料、醫藥藥物、塗料、生物樣品、化妝品、木材之產品及許多其他產品中以防止藉由微生物生長或藉由不合需要的化學變化的分解的物質或化學品。大體而言，以兩種模式，化學及物理模式實施防腐。化學防腐需要添加化學化合物至產品。物理防腐需要諸如冷藏或乾燥之製程。
因此，在根據任何態樣之一或多個實施例中，該組合物包含一或多種活性成分、至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物及至少一種生理學上可接受之防腐劑。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該一或多種活性成分係在至少一種生理學上可接受之膠凝劑及至少一種生理學上可接受之防腐劑中投與。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該組合物包含一或多種活性成分、生理可接受之膠凝劑及生理學上可接受之防腐劑。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該一或多種活性成分係在至少一種生理學上可接受之載劑及至少一種生理學上可接受之防腐劑中投與。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該組合物包含一或多種活性成分、生理可接受之載劑及生理學上可接受之防腐劑。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該組合物包含一或多種活性成分、生理可接受之膠凝劑、生理學上可接受之載劑及生理學上可接受之防腐劑。在根據任何態樣之一或多個實施例中，該組合物包含生理學上可接受之緩衝溶液及生理學上可接受之防腐劑兩者以及一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物。
生理可接受之防腐劑意謂無毒防腐劑，其在有效濃度下對人類及/或動物生物體既不在化學上亦不在物理上有毒。
在根據一態樣之一或多個實施例中，生理可接受之防腐劑為化學防腐劑。
在根據一態樣之一或多個實施例中，生理可接受之防腐劑係選自山梨酸、山梨酸鈉、山梨醇酯、苯甲酸、苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸酯、二氧化硫、亞硫酸鹽、亞硝酸鹽、硝酸鹽、乳酸、丙酸、丙酸鹽、檸檬酸、甲酸、去氫乙酸、苯乙醇、辛醯基乙二醇或其組合。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，防腐劑之濃度在陰道避孕組合物之總重量的0.05重量%與5.0重量%之間，諸如在陰道避孕組合物之總重量的0.05重量%與3.0重量%之間，諸如在0.05重量%與3.0重量%之間，諸如在0.05重量%與2.5重量%之間，諸如在0.08重量%與2.5重量%之間，諸如在0.10重量%與2.5重量%之間，諸如在0.10重量%與2.3重量%之間，諸如在0.10重量%與2.2重量%之間，或諸如在0.10重量%與2.0重量%之間。
黏膜黏附聚合物之擴散在黏膜黏附聚合物黏附於黏液時發生。黏膜黏附聚合物在療法中之用途由於其聚合程度及乙醯化程度而為可能的，其產生良好黏膜黏附。此使得聚合物擴散至黏液中且暫時阻塞黏液孔隙。此由於藉由黏液之正常周轉及黏膜黏附聚合物之可生物降解性控制的黏液之暫時性交聯作用而發生。有效交聯時間可因此藉由使黏液經受不同濃度之黏膜黏附聚合物來調節，諸如例如1 mg/mL至150 mg/mL之濃度，諸如1 mg/mL至100 mg/mL之濃度，諸如1 mg/mL至75 mg/mL之濃度，諸如1 mg/mL至50 mg/mL之濃度，諸如1 mg/mL至25 mg/mL之濃度，諸如5 mg/mL範圍內之濃度。所有端點均包括於以上範圍內。
在根據任何態樣之一或多個實施例中，黏膜黏附聚合物之濃度在陰道避孕組合物之總重量的0.05重量%與15.0重量%之間，諸如在陰道避孕組合物之總重量的0.05重量%與10.0重量%之間，諸如在0.5重量%與10.0重量%之間，諸如在1.0重量%與10.0重量%之間，諸如在2.5重量%與10.0重量%之間，諸如在5.0重量%與10.0重量%之間，諸如在0.05重量%與10.0重量%之間，諸如在0.05重量%與8.0重量%之間，諸如在0.05重量%與6.0重量%之間，諸如在0.05重量%與4.0重量%之間。
0.05重量%與10.0重量%之間意謂陰道避孕組合物之總重量的0.05%與10.0%之間來自黏膜黏附聚合物。所有端點均包括於以上範圍內。
黏膜黏附聚合物將歸因於其黏附性質及尺寸而穿透黏液且擴散至黏液表面中以形成稠層。黏膜黏附聚合物隨後將與黏液複合且藉此阻塞網狀結構之孔隙，為黏液提供增強之屏障性質。當黏液增強時，其對於粒子不可滲透，且防止例如外部誘導之液體、粒子及細胞，諸如精蟲穿過。形成於黏液中之複合物可靶向某一尺寸之細胞，且由此對於尺寸在20至30 nm範圍內之病毒粒子(或病毒)、0.3微米範圍內之支原體、0.5至5微米範圍內之細菌或3微米範圍內之精蟲不可滲透。
包含黏膜黏附聚合物及至少一種調配化合物之本發明組合物充當避孕劑，因為經處理黏液將為精蟲暫時不可滲透的。與本發明結合之避孕效果意謂歸因於藉由單次使用達成之非手術且無激素的屏障作用的可逆且暫時妊娠預防，意謂避孕效果藉由一次施用來達成，且不需要在一段時間內產生濃度，如同例如激素丸劑，諸如組合經口避孕丸劑(通常稱作節育丸(birth control pill)或口語稱作「丸(pill)」)所需要的。
暫時作用暗示，當施用於黏液時，黏膜黏附聚合物之作用為可逆的。逆轉將發生之速率藉由擴散至黏液中之聚合物的量及黏液自身之生物周轉決定。
在另一態樣中，本發明為分裝部分之套組，其包含陰道避孕組合物及施加器，該陰道避孕組合物包含黏膜黏附聚合物及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑之調配化合物，例如如上文所描述之避孕組合物。在一個實施例中，施加器為利用一種方法之遞送裝置，其中施加器包含呈凝膠形式之陰道避孕組合物，其經由注射器插入於陰道中，或藉由引入溶解於陰道中之軟凝膠膠囊來釋放凝膠。凝膠自施加器佈署且施加至子宮頸黏液；藉此黏液藉由黏膜黏附聚合物交聯。在一實施例中，施加器為容器，其含有陰道避孕組合物且可藉由排空機制排空。
包含黏膜黏附聚合物及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑之調配化合物的組合物可為進一步包含施加器之套組的一部分。施加器可以用於將組合物施加至例如子宮頸的表面。
在一個實施例中，施加器為注射器。在另一實施例中，施加器為軟凝膠膠囊。
在另一實施例中，套組包含陰道避孕組合物、施加器及使用說明書。
可在一天的任何時間在性交前使用根據任何實施例之陰道避孕組合物。較佳地，在性交之前24小時至30秒之間。陰道避孕組合物可以預防妊娠之意圖使用，且其可藉由陰道投與使用注射器或軟凝膠膠囊以介於1至5 mL之間的量進行投與。陰道避孕組合物應使用手指或施加器插入陰道。
根據任何實施例之陰道避孕組合物可藉由以下產生：
● 將活性成分粉末，諸如聚葡萄胺糖粉末，與膠凝劑或載劑，諸如羥乙基纖維素Natrosol 250 HX (HEC)混合；
● 視情況，添加例如由乳酸及丁二酸構成之緩衝組合物；
● 隨後，視情況可添加水以使得組分懸浮且藉由渦旋混合器連續攪拌，以得到均勻凝膠；
● 視情況，可逐滴添加NaOH及/或HCl溶液以調節溶液之pH；
● 半固體調配物可視情況離心以移除凝膠中捕獲之空氣；及
● 防腐劑，例如苯甲酸可添加至凝膠調配物中。
本發明藉由以下實例進一步說明，該等實例不應理解為限制保護範疇。前述描述及以下實例中所揭示之特徵可分別地或以其任何組合為用於實現呈其多樣形式之本發明的材料。
下文參考圖式描述各種實例。亦應注意，圖式僅意欲幫助對實例之描述。圖式不欲作為對所主張發明之詳盡描述或作為對所主張發明之範疇的限制。另外，所說明實例不需要具有所展示之所有態樣或優勢。結合特定實例而描述之態樣或優勢不必限於彼實例且可在任何其他實例中實踐，即使未如此說明或未如此明確地描述。
實例此處展示豬胃黏蛋白之水凝膠及由結腸細胞株產生之黏液層可藉由低莫耳質量聚葡萄胺糖(低於2,000 Da)改變，其將增強屏障性質且減緩聚葡萄糖聚合物及霍亂毒素之子單元穿過水凝膠的擴散。
儘管所有黏液凝膠共有類似特徵，但其亦以多種方式不同。此包括黏蛋白收縮度(contraction) (例如孔隙尺寸)、黏蛋白濃度及相關蛋白質及脂質之類型以及鹽濃度。另外，其亦在環境因素方面不同，諸如pH、剪應力暴露、細菌暴露及不同周轉速率。鑒於此等差異，因此不明顯的係，經設計用於豬黏蛋白水凝膠之處理亦將在增強子宮頸黏液之屏障性質方面起作用。
材料及方法 聚葡萄胺糖製備 .將所有聚葡萄胺糖以0.5% (w/v聚葡萄胺糖)濃度溶解於100 mM或32.5 mM之乳酸溶液中，且藉由使用0.1或1 M鹽酸(HCl，Merck兩合公司，Germany)及0.1或1 M氫氧化鈉(NaOH，CPAchem有限公司，Bulgaria)，或50 % NaOH (Sigma-Aldrich，USA)調節至pH 5.5 (pH±0.02)。
表 1. 所用聚葡萄胺糖之特徵 .DDA：去乙醯化程度；Mw：分子量；NC：不可計算。
| 聚葡萄胺糖(鑑別名稱) | DDA (%) | Mw (kDa) |
| CO | NC | 1.4 (±0.7%) |
| Z49 | 98.9 | 7.1 (±0.4%) |
| Z56 | 93.7 | 18.9 (±0.3%) |
| 95/50 | 98.1 | 102.3 (±0.4) |
| CsH | 94.2 | 131.8 (±0.1) |
| 95/100 | 95.0 | 150.0 (±0.2%) |
| 95/100_2 | 97.7 | 175.6 (±0.4%) |
| Z43 | 96.9 | 251.8 (±0.2%) |
| 95/1000 | 94.7 | 290.9 (±0.4%) |
| Z47 | 94.4 | 315.9 (±0.2%) |
精液評估在男科、性醫學、跨醫學、臨床(ANOVA, Karolinska大學醫院, Sweden)收集的患者及志願者之精液樣品不遲於收集後3小時進行標準精液動態分析及精子穿透分析。針對收集時間、禁慾時間及精液體積獲得資料。在藉由自慰射精的完全收集之後，在加熱至37℃之培育腔室中，在搖盪器上使精液溫和地液化30分鐘。視覺上且藉由移液確定精液之黏度。藉由在預溫熱之Leja® (Netherland)計數腔載片(20微米)中對6 µl樣本移液來顯微分析精液。隨後，經由配備有階段加熱器MS 100 (37℃，Linkam Scientific Instruments，UK)，10X物鏡(Ph1)及0.5X電荷耦合裝置攝影機UI-1540LE-M-HQ (IDS Imaging Development Systems公司，Germany)之臨床ECLIPSE 50i顯微鏡(Nikon Instruments，Japan)以5×之總放大率來評估樣本。該系統連接至電腦輔助精液分析軟體QualiSperm (v3.0.9.486，AKYmed，Switzerland)。除精子濃度[10
6/ml]以外，量測前向運動性[%]、運動性[%]、無運動性[%]、速度[µm/s]、精子尺寸[µm
2]及細胞數目。符合以下準則之精液樣品包括於此研究中：體積＞1.5 ml，濃度＞15×10
6/ml且＞40%前向運動性。此等準則反映世界衛生組織(WHO)的參考界限值(「WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen」 2010)及如Björndahl (Lars Björndahl. 2011. 「What Is Normal Semen Quality? On the Use and Abuse of Reference Limits for the Interpretation of Semen Analysis Results.」 Human Fertility 14 (3): 179-86)中所陳述之正常精蟲之值。在各操作中，藉由評估兩個腔室中之五個區域產生十個值。
子宮頸黏液評估在Karolinska大學醫院自健康捐贈者收集排卵子宮頸黏液(CVM) (具有最高穿透性之CVM)。捐贈者不使用激素避孕物，在18歲與30歲之間，BMI為19-25，不吸菸，且既不在使用藥品亦不受慢性疾病影響。在收集CVM之前，在Karolinska大學實驗室藉由血液測試檢驗週期規律的各健康志願者之激素狀態。在捐贈時，分析女性的FSH、LH及雌二醇含量以證實排卵之發生。使用子宮內膜導管Gynebiops標準CH9 (GYNEAS, France)及子宮內膜生檢之Pipelle de Cornier (PRODiMED, France)，在外部口收集黏液。
精蟲穿透之相差顯微法在精液液化以及精液及CVM評估之後，將100 µl僅緩衝液及在緩衝液中之聚葡萄胺糖填充於由帶隔片之封蓋(55°肖氏，Teknolab Sorbent AB，Sweden)封閉之玻璃小瓶(ND9，1.5 ml，VWR，USA)中，且在37℃下預加熱。將排卵CVM之等分試樣抽吸至兩個定製毛細管中且如上文所描述在斷端密封毛細管。封蓋之隔片藉由填充有CVM之毛細管之密封端穿透。首先在37℃下將嵌入穿過封蓋之毛細管置放於含有聚葡萄胺糖溶液之玻璃小瓶中30分鐘(溶液內5 mm深)。隨後將毛細管轉移至含有100 µl精液之玻璃小瓶，以在37℃下進行精蟲穿透30分鐘(溶液內5 mm深)。對於一個對照實驗，重複相同過程，但使用僅緩衝溶液替換聚葡萄胺糖溶液。對於另一對照實驗，重複相同過程，但直接將填充有排卵CVM之毛細管浸漬於精子中。在培育之後，將毛細管置於定位在預溫熱(37℃)之階段加熱器DC 95 (Linkam Scientific Instruments, UK)上的定製的顯微鏡玻璃載片上且藉由顯微法觀測，該載片標記有0.5、1、2、3、4及5 cm之距離。
在玻璃載片上標記之距離，包括毛細管開始(0.1 cm)處，藉由使用配備有UI-3240LE-C-HQ攝影機(IDS Imaging Development Systems, Germany)之Eclipse Ci相差顯微鏡(Nikon, Japan)記錄視訊。10×之放大率用於物鏡(Ph1)及攝影機，產生100×之總放大率。所記錄之顯微區域為0.21×0.27 mm，等效於0.0567 mm2。1280×1024像素之解析度用於以30個圖像/秒記錄各距離處三個區域之視訊。記錄在毛細管之上部外部表面開始，接著聚焦穿過毛細管直至到達下部表面，從而產生穿過毛細管之3-D掃描。在體積(0.017 mm
3)中對精蟲進行計數。使用不同志願者之精液一式三份地進行分析。
使用體積≥1.5 ml、精子計數≥15 mill精蟲/ml及前向運動性至少40%的可移液精液。僅使用排卵子宮頸黏液之最具精子穿透性的透明相。黏液之排卵品質藉由在光顯微鏡下的黏蛋白蕨樣變(ferning)及促黃體激素、促卵泡激素及雌二醇含量來驗證。僅使用根據Insler評分12分中評分至少8分的黏液。黏液之可接受pH範圍在6.5與8.5之間。
聚葡萄胺糖調配物處理之後母羊中的活體內精子穿透活體內研究對Ile de France母羊進行。動情相對於人工授精(AI)之前14天插入之助孕素(progesten)陰道內海綿(乙酸氟孕酮(Fluorogestone acetate) 30 mg，Sanofi Animal Health)進行同步。將雌性保持在野外條件(field condition)下2週，取出海綿且將400 IU懷孕母馬的血清促性腺激素(PMSG)注射至各母羊，從而誘導最佳化生殖條件。人工授精在海綿移除之後72小時進行，未偵測動情。
該研究係用由Lacaune公羊產生之射精進行。過濾所收集之精液且藉由相差顯微鏡(BH2-RFCA顯微鏡，Olympus)評估品質。使用吸光分光光度計色度計254 (Ciba Corning)估計精子濃度。當質量運動性評分超過4且精子濃度至少3×109個精子/mL時，使用精液。將所收集之精液與標記精子表面及鞭毛的R18螢光染料(0.01% v/v) (氯化十八基若丹明B，O-246，invitrogen)及標記精蟲粒線體的MitoTracker綠色FM (0.01% v/v)一起培育。藉由以不連續percoll梯度(45% v/v及90% v/v)離心(800 g，40分鐘，37℃)洗出精漿及染料。將精液在溫熱(37℃)脫脂乳(11% w/v)中稀釋至1×10
9個精子/mL之最終濃度。製備1 mL最終精液溶液之注射器以用於各母羊的人工授精。
陰道及子宮頸入口之檢查係在調配物及精子授精之前用Cellvizio螢光內顯微鏡執行。對照組用共焦探針進行以記錄最終的遠紅螢光發射及自體螢光水準。
在聚葡萄胺糖調配物施用後一小時，母羊人工授精。在AI之後四小時處死動物且在以下區域進行共焦螢光內顯微法(Cellvizio)：陰道、後子宮頸、前子宮頸、子宮、子宮及輸卵管連結部以及輸卵管。使用Image J軟體評估精子及聚葡萄胺糖定量。記錄生殖道之不同區域之視訊序列。聚葡萄胺糖螢光強度之定量用Cellvizio IC檢視器分析，且計數每個區域之精子總數且進行運動性分析以獲得運動精子百分比。
實例 1聚葡萄胺糖對人類排卵子宮頸黏液之屏障性質的影響使用含各種莫耳質量聚葡萄胺糖之調配物測試。在此分析中，使人類排卵子宮頸黏液暴露於含有溶解於乳酸中之聚葡萄胺糖之調配物，隨後移除聚葡萄胺糖調配物且置換為新鮮收集之人類精液。藉由在30分鐘之後量測穿過毛細管之精子分佈且與未處理黏液比較，可突顯此類聚葡萄胺糖調配物增強黏液之屏障性質的能力。
所測試之各聚葡萄胺糖藉由尺寸排阻層析表徵以測定其分子量。
實例 1 之結果呈現於圖1-圖6中之此等結果展示排卵子宮頸黏液在30分鐘精液暴露內允許相當大數目之精子穿透毛細管。用於溶解聚葡萄胺糖之乳酸溶液處理子宮頸黏液對精子穿透不具有強烈作用。在排卵子宮頸黏液暴露於聚葡萄胺糖溶液30分鐘之後，排卵子宮頸黏液變得精子滲透性不良。此等結果證實，用聚葡萄胺糖處理排卵子宮頸黏液量測為102.3、150.0、175.6、251.8、290.9及315.9 kDa，與經乳酸處理或未經處理之排卵子宮頸黏液相比，全部使精子穿透排卵子宮頸黏液之能力顯著降低。
實例 2聚葡萄胺糖調配物之屏障增強作用亦在活體內模型中證實，其中利用兩種不同尺寸之聚葡萄胺糖，CsH (131.8 kDa)及95/50 (102.3 kDa)。類似於實例1之精子穿透分析，排卵子宮頸黏液暴露於聚葡萄胺糖溶液，且隨後評估精子穿透。然而，此處該處理係在動物中進行，且精子穿過動物之生殖道，自陰道至子宮。精子之螢光標記及螢光內顯微法技術之組合允許在聚葡萄胺糖處理之後進行精子穿過生殖道的偵測。
為將聚葡萄胺糖恰當遞送至子宮頸管，聚葡萄胺糖調配物應含有增加溶液黏度以增加調配物之駐存時間且避免滲漏的賦形劑。重要的係，賦形劑不與聚葡萄胺糖相互作用以允許完全與黏液組分相互作用。所選膠凝賦形劑應至少已知其生物相容性良好，不具有可與聚葡萄胺糖之正電荷相互作用的負電荷，且不具有與聚葡萄胺糖之已知相互作用。羥乙基纖維素視為相容性增稠劑且用於此等研究中。
實例 2 之結果在排卵同時人工授精，但未預先經聚葡萄胺糖處理之對照母羊在其遠端子宮頸及子宮中偵測到大量精子。當首先將聚葡萄胺糖調配物置放於母羊陰道中，一小時後人工授精時，在遠端子宮頸及子宮中偵測到之精子數目顯著減少。此實驗證實含有102.3 kDa (95/50)及131.8 kDa (CsH)聚葡萄胺糖之調配物之活體內屏障增強作用。結果展示於圖7中。
實例 3此實例用於展現「胺基酸單體」的黏液增強。在本實例中，測試人類精子至首先暴露於以5 mg/mL溶解於乳酸溶液(32.5 mM乳酸)中之聚-L-離胺酸(PLL)溶液的人類排卵子宮頸黏液中的穿透。結果呈現於圖8中，展示對人類排卵黏液進行精子穿透分析。在暴露於非稀釋精子後30分鐘，評估精子數目。
實例3中使用之材料及方法與實例1中使用之材料及方法類似，但藉由用如藉由黏度測定法所量測，分子量範圍為290.6 kDa的PLL替換聚葡萄胺糖進行。
實例 3 之結果在經PLL溶液預處理之排卵子宮頸黏液填充之整個毛細管中偵測到比在經單獨乳酸溶液處理或未經處理時更少的精子。可推斷，PLL化合物能夠加強人類排卵子宮頸黏液對精子之屏障性質。
比較實例 1聚葡萄胺糖莫耳質量之影響藉由測試各種尺寸之經螢光標記之聚葡萄胺糖穿過人類排卵子宮頸黏液的擴散來證明。動物來源之聚葡萄胺糖(自甲殼動物之外殼中提取，CO)及真菌類聚葡萄胺糖(Z49，Z56)。聚葡萄胺糖莫耳質量對人類排卵子宮頸黏液之屏障性質的影響使用含各種莫耳質量聚葡萄胺糖之調配物測試。藉由使用精子穿透分析、人類精子及排卵子宮頸黏液，可鑑別出可有效增強豬胃黏蛋白水凝膠及由結腸細胞株表現之黏液的較小聚葡萄胺糖可能無法阻止人類精子穿過黏液。此在若干不同緩衝系統(圖9)中，在pH 5.5及乳酸緩衝液下針對CO聚葡萄胺糖清楚地得到證實。
類似地，展示7.1及18.9 kDa之真菌聚葡萄胺糖，分別Z49及Z56在阻止精子穿透方面亦無效(圖10)。
下文將藉助於以下非限制性項目來描述本發明。
1. 一種陰道避孕組合物，其包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
2. 如項目1之陰道避孕組合物，其中該組合物包含一或多種活性成分、生理可接受之膠凝劑及生理學上可接受之載劑。
3. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該生理可接受之載劑的濃度在該陰道避孕組合物之總重量的5.0重量%與99.0重量%之間，諸如該陰道避孕組合物之總重量之5.0重量%與90.0重量%之間，諸如5.0重量%與80.0重量%之間，諸如10.0重量%與75.0重量%之間，諸如10.0重量%與70.0重量%之間，諸如10.0重量%與60.0重量%之間，諸如10.0重量%與50.0重量%之間，諸如至少5.0重量%或諸如至少10.0重量%。
4. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該生理可接受之膠凝劑之濃度在該陰道避孕組合物之總重量的0.05重量%與50.0重量%之間，諸如在該陰道避孕組合物之總重量的0.10重量%與50.0重量%之間，諸如0.10重量%與40.0重量%之間，諸如0.10重量%與30.0重量%之間，諸如0.10重量%與20.0重量%之間，諸如0.05重量%與10.0重量%之間，諸如0.10重量%與10.0重量%之間，或諸如0.50重量%與10.0重量%之間。
5. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物具有至少50 mOsm/kg，諸如至少75 mOsm/kg或諸如至少100 mOsm/kg之重量莫耳滲透濃度。
6. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物不為發泡體。
7. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在100,000 Da與350,000 Da之間，諸如在101,000 Da與350,000 Da之間。
8. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在102,000 Da與350,000 Da之間，諸如在102,000 Da與325,000 Da之間。
9. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在110,000 Da與350,000 Da之間，諸如在110,000 Da與325,000 Da之間。
10. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在120,000 Da與350,000 Da之間，諸如在120,000 Da與325,000 Da之間。
11. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在100,000 Da與149,000 Da之間或151,000與350,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與350,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與325,000 Da之間，諸如在110,000 Da與149,000 Da之間或151,000與325,000 Da之間，諸如在120,000 Da與149,000 Da之間或151,000與325,000 Da之間，或諸如125,000 Da與149,000 Da之間或151,000與325,000 Da之間。
12. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵彼此連接之單體單元組成。
13. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中至少55%之該等單體單元包含至少一個胺基。
14. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中至少60%之該等單體單元包含至少一個胺基。
15. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中至少65%之該等單體單元包含至少一個胺基。
16. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中至少70%之該等單體單元包含至少一個胺基。
17. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該至少一個胺基中之一或多者為一級胺。
18. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖或其組合。
19. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中單體單元為胺基官能化C6糖。
20. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中單體單元為D-葡糖胺及N-乙醯基-D-葡糖胺之組合。
21. 如項目20之陰道避孕組合物，其中至少50%為D-葡糖胺。
22. 如項目20-21中任一項之陰道避孕組合物，其中50%或更少為N-乙醯基-D-葡糖胺。
23. 如項目20-22中任一項之陰道避孕組合物，其中50%與100%之間為D-葡糖胺。
24. 如項目20-23中任一項之陰道避孕組合物，其中0%與50%之間為N-乙醯基-D-葡糖胺。
25. 如項目20-24中任一項之陰道避孕組合物，其中至少65%為D-葡糖胺。
26. 如項目20-25中任一項之陰道避孕組合物，其中35%或更少為N-乙醯基-D-葡糖胺。
27. 如項目20-26中任一項之陰道避孕組合物，其中65%與100%之間為D-葡糖胺。
28. 如項目20-27中任一項之陰道避孕組合物，其中0%與35%之間為N-乙醯基-D-葡糖胺。
29. 如項目1-11中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物為長度為469至4,661個胺基酸之肽分子，該等胺基酸經由醯胺鍵連接。
30. 如項目29之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物為胺基酸之多肽，其中至少50%之胺基酸選自由以下組成之清單：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸。
31. 如項目29-30中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物包含聚離胺酸、聚鳥胺酸及/或聚精胺酸。
32. 如項目31之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物包含聚離胺酸。
33. 如項目1-11中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物係長度為469至4,661個胺基酸之肽分子，其中至少50%之胺基酸攜帶疏水性基團，該等胺基酸係選自由以下組成之清單：丙胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、苯丙胺酸、白胺酸、纈胺酸及異白胺酸，且其中其餘胺基酸可選自由以下組成之清單：甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺及麩醯胺酸。
34. 如項目1-11中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物包含胺基酸，其中至少50%之胺基酸選自由以下組成之群：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸，或50%之胺基酸攜帶疏水性基團，且選自由以下組成之群：丙胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、苯丙胺酸、白胺酸、纈胺酸及異白胺酸。
35. 如項目1-11中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物為經由醯胺鍵連接之肽分子，其中至少50%之胺基酸係選自由以下組成之清單：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸。
36. 如項目35之陰道避孕組合物，其中至少60%之胺基酸係選自由以下組成之清單：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸。
37. 如項目35-36中任一項之陰道避孕組合物，其中至少70%之胺基酸係選自由以下組成之清單：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸。
38. 如項目1-11中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物為經由醯胺鍵連接之肽分子，其中至少50%之胺基酸係離胺酸。
39. 如項目38之陰道避孕組合物，其中至少60%，諸如至少70%之胺基酸為離胺酸。
40. 如項目1-11中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物包含為L-離胺酸之胺基酸。
41. 如項目40之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物係聚-L-離胺酸(PLL)。
42. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中生理可接受之膠凝劑係選自羥乙基纖維素(HEC)、甘油、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、瓜爾膠或其組合。
43. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物由經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接的616至2,054個單體單元組成。
44. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物由經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接的800至2,054個單體單元組成。
45. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物由經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接的800至1.800個單體單元組成。
46. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物由經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接的1,000至1,800個單體單元組成。
47. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物由經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接的1.200至1.600個單體單元組成。
48. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物之濃度在陰道避孕組合物之總重量的0.05重量%與10.0重量%之間。
49. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中組合物之pH在2.0與7.0之間。
50. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中組合物之pH在2.5與6.5之間。
51. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中組合物之pH在3.0與6.0之間。
52. 如任何前述項目之陰道避孕組合物，其中該組合物為避孕組合物。
53. 一種如項目1-52中任一項之陰道避孕組合物的用途，其用作避孕劑。
54. 一種用於療法之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
55. 一種用作避孕物或避孕劑之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
56. 一種用於節育或節育療法之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
57. 如項目54或55或56之陰道避孕組合物，其中該組合物包含一或多種活性成分、生理可接受之膠凝劑及生理學上可接受之載劑。
58. 如項目54-57中任一項之陰道避孕組合物，其中該生理可接受之載劑的濃度在該陰道避孕組合物之總重量的5.0重量%與99.0重量%之間，諸如該陰道避孕組合物之總重量之5.0重量%與90.0重量%之間，諸如5.0重量%與80.0重量%之間，諸如10.0重量%與75.0重量%之間，諸如10.0重量%與70.0重量%之間，諸如10.0重量%與60.0重量%之間，諸如10.0重量%與50.0重量%之間，諸如至少5.0重量%或諸如至少10.0重量%。
59. 如項目54-58中任一項之陰道避孕組合物，其中該生理可接受之膠凝劑之濃度在該陰道避孕組合物之總重量的0.05重量%與50.0重量%之間，諸如在該陰道避孕組合物之總重量的0.10重量%與50.0重量%之間，諸如0.10重量%與40.0重量%之間，諸如0.10重量%與30.0重量%之間，諸如0.10重量%與20.0重量%之間，諸如0.05重量%與10.0重量%之間，諸如0.10重量%與10.0重量%之間，或諸如0.50重量%與10.0重量%之間。
60. 如項目54-59中任一項之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物具有至少50 mOsm/kg，諸如至少75 mOsm/kg或諸如至少100 mOsm/kg之重量莫耳滲透濃度。
61. 如項目54-60中任一項之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物不為發泡體。
62. 如項目54-61中任一項之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在100,000 Da與350,000 Da之間，諸如在101,000 Da與350,000 Da之間。
63. 如項目54-62中任一項之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在110,000 Da與350,000 Da之間，諸如在110,000 Da與325,000 Da之間。
64. 如項目54-63中任一項之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在120,000 Da與350,000 Da之間，諸如在120,000 Da與325,000 Da之間。
65. 如項目54-64中任一項之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在125,000 Da與350,000 Da之間，諸如在125,000 Da與325,000 Da之間。
66. 如項目54-65中任一項之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與350,000 Da之間，諸如在101,000 Da與149,000 Da之間或151,000與325,000 Da之間，諸如在110,000 Da與149,000 Da之間或151,000與325,000 Da之間，諸如在120,000 Da與149,000 Da之間或151,000與325,000 Da之間，或諸如125,000 Da與149,000 Da之間或151,000與325,000 Da之間。
67. 如項目54-66中任一項之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵彼此連接之單體單元組成。
68. 如項目54-67中任一項之陰道避孕組合物，其中至少55%之該等單體單元包含至少一個胺基。
69. 如項目54-68中任一項之陰道避孕組合物，其中至少60%之該等單體單元包含至少一個胺基。
70. 如項目54-69中任一項之陰道避孕組合物，其中至少65%之該等單體單元包含至少一個胺基。
71. 如項目54-70中任一項之陰道避孕組合物，其中至少70%之該等單體單元包含至少一個胺基。
72. 如項目54-71中任一項之陰道避孕組合物，其中該至少一個胺基為一級胺。
73. 如項目54-72中任一項之陰道避孕組合物，其中單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖或其組合。
74. 如項目54-73中任一項之陰道避孕組合物，其中單體單元為胺基官能化C6糖。
75. 如項目54-74中任一項之陰道避孕組合物，其中單體單元為D-葡糖胺及N-乙醯基-D-葡糖胺之組合。
76. 如項目75之陰道避孕組合物，其中至少50%為D-葡糖胺。
77. 如項目75-76中任一項之陰道避孕組合物，其中50%或更少為N-乙醯基-D-葡糖胺。
78. 如項目75-77中任一項之陰道避孕組合物，其中50%與100%之間為D-葡糖胺。
79. 如項目75-78中任一項之陰道避孕組合物，其中0%與50%之間為N-乙醯基-D-葡糖胺。
80. 如項目75-79中任一項之陰道避孕組合物，其中至少65%為D-葡糖胺。
81. 如項目75-80中任一項之陰道避孕組合物，其中35%或更少為N-乙醯基-D-葡糖胺。
82. 如項目75-81中任一項之陰道避孕組合物，其中65%與100%之間為D-葡糖胺。
83. 如項目75-82中任一項之陰道避孕組合物，其中0%與35%之間為N-乙醯基-D-葡糖胺。
84. 如項目54-66中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物為長度為469至4,661個胺基酸之肽分子，該等胺基酸經由醯胺鍵連接。
85. 如項目84之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物為胺基酸之多肽，其中至少50%之胺基酸選自由以下組成之清單：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸。
86. 如項目84-85中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物包含聚離胺酸、聚鳥胺酸及/或聚精胺酸。
87. 如項目86之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物包含聚離胺酸。
88. 如項目54-66中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物係長度為469至4,661個胺基酸之肽分子，其中至少50%之胺基酸攜帶疏水性基團，該等胺基酸係選自由以下組成之清單：丙胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、苯丙胺酸、白胺酸、纈胺酸及異白胺酸，且其中其餘胺基酸可選自由以下組成之清單：甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺及麩醯胺酸。
89. 如項目54-66中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物包含胺基酸，其中至少50%之胺基酸選自由以下組成之群：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸，或50%之胺基酸攜帶疏水性基團，且選自由以下組成之群：丙胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、苯丙胺酸、白胺酸、纈胺酸及異白胺酸。
90. 如項目54-66中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物為經由醯胺鍵連接之肽分子，其中至少50%之胺基酸係選自由以下組成之清單：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸。
91. 如項目90之陰道避孕組合物，其中至少60%之胺基酸係選自由以下組成之清單：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸。
92. 如項目90-91中任一項之陰道避孕組合物，其中至少70%之胺基酸係選自由以下組成之清單：精胺酸、離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及β-丙胺酸。
93. 如項目54-66中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物為經由醯胺鍵連接之肽分子，其中至少50%之胺基酸係離胺酸。
94. 如項目93之陰道避孕組合物，其中至少60%，諸如至少70%之胺基酸為離胺酸。
95. 如項目54-66中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物包含為L-離胺酸之胺基酸。
96. 如項目95之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物係聚-L-離胺酸(PLL)。
97. 如項目54-96中任一項之陰道避孕組合物，其中生理可接受之膠凝劑係選自羥乙基纖維素(HEC)、甘油、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、瓜爾膠或其組合。
98. 如項目54-97中任一項之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物由經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接的616至2,054個單體單元組成。
99. 如項目54-98中任一項之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物由經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接的800至2,054個單體單元組成。
100. 如項目54-99中任一項之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物由經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接的800至1.800個單體單元組成。
101. 如項目54-100中任一項之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物由經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接的1,000至1,800個單體單元組成。
102. 如項目54-101中任一項之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物由經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接的1,200至1,600個單體單元組成。
103. 如項目54-102中任一項之陰道避孕組合物，其中黏膜黏附聚合物之濃度在陰道避孕組合物之總重量的0.05重量%與10.0重量%之間。
104. 如項目54-103中任一項之陰道避孕組合物，其中組合物之pH在2.0與7.0之間。
105. 如項目54-104中任一項之陰道避孕組合物，其中組合物之pH在2.5與6.5之間。
106. 如項目54-105中任一項之陰道避孕組合物，其中組合物之pH在3.0與6.0之間。
圖 1- 穿過人類子宮頸排卵黏液的精子穿透。黏液未經處理(w/o)，經100 mM乳酸溶液(LAC)處理，或經溶解於100 mM乳酸溶液中之命名為95/50且分子量為102.3 kDa的聚葡萄胺糖處理。
圖 2- 穿過人類子宮頸排卵黏液的精子穿透。黏液未經處理(w/o)，經100 mM乳酸溶液(LAC)處理，或經溶解於100 mM乳酸溶液中之命名為95/100且分子量為150.0 kDa的聚葡萄胺糖處理。
圖 3- 穿過人類子宮頸排卵黏液的精子穿透。黏液未經處理(w/o)，經100 mM乳酸溶液(LAC)處理，或經溶解於100 mM乳酸溶液中之命名為95/100_2且分子量為175.6 kDa的聚葡萄胺糖處理。
圖 4- 穿過人類子宮頸排卵黏液的精子穿透。黏液未經處理(w/o)，經32.5 mM乳酸溶液(LAC)處理，或經溶解於32.5 mM乳酸溶液中之命名為Z43且分子量為251.8 kDa的聚葡萄胺糖處理。
圖 5- 穿過人類子宮頸排卵黏液的精子穿透。黏液未經處理(w/o)，經100 mM乳酸溶液(LAC)處理，或經溶解於100 mM乳酸溶液中之命名為95/1000且分子量為290.9 kDa的聚葡萄胺糖處理。
圖 6- 穿過人類子宮頸排卵黏液的精子穿透。黏液未經處理(w/o)，經32.5 mM乳酸溶液(LAC)處理，或經溶解於32.5 mM乳酸溶液中之命名為Z47且分子量為315.9 kDa的聚葡萄胺糖處理。
圖 7-在投與含有95/50聚葡萄胺糖(102.3 kDa)、CsH (131.8 kDa)或無聚葡萄胺糖之調配物之後，母羊之遠端子宮頸中之精子計數(
A)或母羊之子宮中之精子計數(
B)。投與之後用螢光標記之公羊精子人工授精，接著藉由螢光內顯微法的精子偵測及計數。
圖 8- 穿過人類子宮頸排卵黏液的精子穿透。黏液未經處理(w/o)，經32.5 mM乳酸溶液(LAC)處理，或經溶解於32.5 mM乳酸溶液中之命名為PLL且分子量為290.6 kDa的聚-L-離胺酸處理。
圖 9- 穿過子宮頸排卵黏液的精子穿透：在僅含有水(H
2O)之pH 5.5溶液中的0.5% (w/v) CO聚葡萄胺糖(
A)、磷酸鹽鹽水緩衝液(PBS) (
B)或100 mM乳酸(LAC) (
C)。
圖 10- 穿過人類子宮頸排卵黏液的精子穿透(
A- 7.1 kDa及
B- 18.9 kDa)。(
A)黏液未經處理(w/o)，經100 mM乳酸溶液(LAC)處理，或經溶解於100 mM乳酸溶液中之真菌類聚葡萄胺糖處理。(
B)黏液未經處理(w/o)，經32.5 mM乳酸溶液(LAC)處理，或經溶解於32.5 mM乳酸溶液中之真菌類聚葡萄胺糖處理。所用聚葡萄胺糖之莫耳質量指示在圖左側。
Claims (15)
- 一種陰道避孕組合物，其包含一或多種活性成分及至少一種選自生理可接受之膠凝劑或生理可接受之載劑的調配化合物，其中該一或多種活性成分中之至少一者為黏膜黏附聚合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在90,000 Da與350,000 Da之間，其中該黏膜黏附聚合物由複數個經由醚鍵、酯鍵、醯胺鍵或其組合彼此連接之單體單元組成，其中該等單體單元係選自C6糖、胺基官能化C6糖、胺基酸或其組合，且其中該等單體單元的至少50%包含至少一個胺基。
- 如請求項1之陰道避孕組合物，其中該組合物包含一或多種活性成分、生理可接受之膠凝劑及生理學上可接受之載劑。
- 如請求項1或2之陰道避孕組合物，其中該生理可接受之載劑的濃度在該陰道避孕組合物之總重量的5.0重量%與99.0重量%之間，諸如該陰道避孕組合物之總重量之5.0重量%與90.0重量%之間，諸如5.0重量%與80.0重量%之間，諸如10.0重量%與75.0重量%之間，諸如10.0重量%與70.0重量%之間，諸如10.0重量%與60.0重量%之間，諸如10.0重量%與50.0重量%之間，諸如至少5.0重量%或諸如至少10.0重量%。
- 如請求項1或2之陰道避孕組合物，其中該生理可接受之膠凝劑之濃度在該陰道避孕組合物之總重量的0.05重量%與50.0重量%之間，諸如在該陰道避孕組合物之總重量的0.10重量%與50.0重量%之間，諸如0.10重量%與40.0重量%之間，諸如0.10重量%與30.0重量%之間，諸如0.10重量%與20.0重量%之間，諸如0.05重量%與10.0重量%之間，諸如0.10重量%與10.0重量%之間，或諸如0.50重量%與10.0重量%之間。
- 如請求項1或2之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物具有至少50 mOsm/kg，諸如至少75 mOsm/kg或諸如至少100 mOsm/kg之重量莫耳滲透濃度。
- 如請求項1或2之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物不為發泡體。
- 如請求項1或2之陰道避孕組合物，其中該組合物為避孕組合物。
- 如請求項1或2之陰道避孕組合物，其中該組合物包含一或多種活性成分、生理可接受之膠凝劑及生理學上可接受之緩衝溶液。
- 如請求項8之陰道避孕組合物，其中該緩衝溶液之濃度為1 mM至350 mM，諸如濃度為1 mM至325 mM，諸如濃度為1 mM至300 mM，諸如濃度為2 mM至300 mM，諸如濃度為3 mM至300 mM，諸如濃度為4 mM至300 mM，諸如濃度為5 mM至300 mM，諸如濃度為10 mM至300 mM，諸如濃度為15 mM至300 mM，諸如濃度為20 mM至300 mM，諸如濃度為20 mM至250 mM，或諸如濃度為20 mM至200 mM。
- 如請求項1或2之陰道避孕組合物，其中該組合物包含一或多種活性成分、生理可接受之膠凝劑及生理學上可接受之防腐劑。
- 如請求項1或2之陰道避孕組合物，其中該黏膜黏附聚合物之分子量在101,000 Da與350,000 Da之間；其中該黏膜黏附聚合物不具有150,000 Da，諸如在149,000 Da與151,000 Da之間之分子量；且其中該黏膜黏附聚合物不具有在251,000 Da與252,000 Da之間，諸如在250,000 Da與253,000 Da之間之分子量。
- 一種如請求項1至11中任一項之陰道避孕組合物的用途，其用作避孕劑。
- 一種用於療法之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物為如請求項1至11中任一項之陰道避孕組合物。
- 一種用作避孕物或避孕劑之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物為如請求項1至11中任一項之陰道避孕組合物。
- 一種用於節育或節育療法之陰道避孕組合物，其中該陰道避孕組合物為如請求項1至11中任一項之陰道避孕組合物。
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