CN117479924A - 用于增强宫颈粘液屏障特性的阴道避孕组合物 - Google Patents

用于增强宫颈粘液屏障特性的阴道避孕组合物 Download PDF

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CN117479924A CN202280041492.1A CN202280041492A CN117479924A CN 117479924 A CN117479924 A CN 117479924A CN 202280041492 A CN202280041492 A CN 202280041492A CN 117479924 A CN117479924 A CN 117479924A
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Abstract

本公开涉及一种阴道避孕组合物，其包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种的配方化合物，其中一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。本公开还涉及阴道避孕组合物的用途、一种用于在治疗中使用的阴道避孕组合物、一种用作避孕药或避孕剂的阴道避孕组合物以及一种用于在节育或节育治疗中使用的阴道避孕组合物。

Description

用于增强宫颈粘液屏障特性的阴道避孕组合物
技术领域
本发明涉及一种阴道避孕组合物，包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物。本发明还涉及此类阴道避孕组合物在治疗或避孕中的用途。粘膜粘附聚合物可以交联粘液层而不聚集粘液。
背景技术
本文对专利文献的引用和并入只是为了方便起见，并且不反映对此类专利文献的有效性、可专利性和/或可执行性的任何观点。
越来越多的女性对激素类避孕药不满意，但又找不到既方便(无需植入、易于使用、使用灵活)又有效(在典型使用案例中功效超过90％)的替代品。事实上，欧洲和美国有1.25亿对夫妇使用节育，而激素类避孕药(药丸、贴片、移植剂、环等)是迄今为止最常用的节育方法。然而，人们对激素引起的副作用的认识不断提高，正在颠覆避孕药具市场。现在有强有力的证据表明激素类避孕药有副作用。包括50万至180万女性在内的三项研究表明，使用激素类避孕药会使女性服用抗抑郁药的比例增加23％，而青少年的比例几乎翻倍(Charlotte Wessel Skovlund,Lina Steinrud Lars Vedel Kessing,and/>Lidegaard.2016.“Association of Hormonal Contraception With Depression.”JAMAPsychiatry 73(11):1154-62)，使女性自杀未遂率增加197％且自杀率增加308％(Charlotte Wessel Skovlund,Lina Steinrud />Lars Vedel Kessing,TheisLange,and/> Lidegaard.2017.“Association of Hormonal Contraception WithSuicide Attempts and Suicides.”The American Journal of Psychiatry,November)，并且在使用不到一年时患乳腺癌的风险增加9％而在使用10年时则增加高达38％(Lina S.Charlotte W.Skovlund,Philip C.Hannaford,Lisa Iversen,Shona Fielding,and/>Lidegaard.2017.“Contemporary Hormonal Contraception and the Risk ofBreast Cancer.”The New England Journal of Medicine 377(23):2228-39)。现在许多女性希望摆脱激素避孕，但她们无法找到合适的替代品。目前的替代方案要么不方便(避孕套、隔膜)或侵入性(铜和激素洗脱植入物)，并且在实际使用案例中效果可能很差(例如避孕套平均只有85％有效率)。
人体内隐藏着400多平方米的上皮表面，包括肺、胃肠道和女性生殖道。湿润的上皮表面依靠粘液凝胶来防止脱水、剪切应力和感染。除水外，粘液主要含有与蛋白质、脂质和盐混合的粘蛋白生物聚合物。粘蛋白是大糖蛋白，由与寡糖紧密缀合的延伸中心蛋白核心组成，该寡糖可占分子分子量的50％。粘蛋白在保护功能中发挥核心作用，形成屏障，该屏障充当尺寸排阻和基于亲和力的选择性过滤器，防止许多有害分子到达上皮表面。
粘膜粘附聚合物由于其粘附特性而被用于药物递送。例如，它们已被用来将药物递送到炎症部位。
粘膜粘附聚合物通常与药物一起组装成材料或凝胶，目的是将药物浓缩在粘液层表面并改善药物递送。
WO2004069230涉及含有生理活性剂(即药物)和缓释剂或粘膜粘附剂(例如壳聚糖)的药物组合物，该缓释剂或粘膜粘附剂用于延长活性剂从该组合物中的释放。
壳聚糖的另一个用途是女性避孕。CN102895256中可以找到此类用途的一个示例，其涉及一种适用于女性避孕和杀菌作用的壳聚糖凝胶发泡剂及其制备方法，并且属于发泡剂生产技术领域。根据该公开，壳聚糖分子被捕获在与聚丙烯酸关联的固体泡沫基质中，这在物理上阻止精子通过。另外，壳聚糖的分子量分布为2,000-5,000Da，脱乙酰度高于95％，且浓度为5-10wt.％，而聚丙烯酸的浓度为1-3wt.％。
用于女性避孕的壳聚糖的另一个示例可以在WO2018185321中找到，其涉及一种粘膜粘附聚合物，更具体地壳聚糖，其可以交联粘液层而不聚集粘液。该壳聚糖由4至20个单体单元组成且脱乙酰度在高于50％。
第三个示例可以在US4474769中找到，其涉及一种将壳聚糖配方直接注射到女性子宫腔中较长时间以杀死或灭活哺乳动物精子的方法。
众所周知，粘膜粘附分子可促进粘膜组织的紧密性和增厚或增强屏障功能，但使用已经表明，粘膜粘附聚合物和粘液穿透纳米颗粒会交联和聚集粘液，导致形成粘膜高度膨胀的互穿聚合物网络。因此，粘液的聚集导致粘液内的孔打开并导致粘液的屏障性质减弱。因此，本领域内仍然需要一种组合物，其表现出粘液交联的改进而不聚集。
因此，本发明的一个目的是提供一种粘膜粘附聚合物，其可以交联女性宫颈入口(即外宫颈)的粘液层，而不聚集粘液，或者与本领域先前的组合物相比具有较小程度的聚集。外宫颈是子宫颈外部的保护性粘膜。优选地，所述粘膜粘附聚合物还可以交联子女性宫颈入口在子宫颈内膜处的粘液层，子宫颈内膜是子宫颈管的粘膜。交联应足以防止活动精子移动穿过粘液层。
本发明的另一个目的是提供一种粘膜粘附聚合物，其提供了更可靠的屏障作用，以防止细胞和微生物(如细菌)、病毒和/或精子穿透交联的粘液并扩散到粘膜膜中。
本发明的又一个目的是提供一种粘膜粘附聚合物，其提供足够的屏障作用以预防怀孕和/或性传播感染(STI)。
发明内容
本发明公开了一种新开发的技术，该技术提供了激素避孕的替代方案，该技术是非侵入性的、使用方便且有效。该策略依赖于使宫颈粘液(阴道和子宫之间的人体天然屏障)暂时无法让精子细胞穿过。宫颈粘液保护女性免受感染并且整个月内外来细胞基本上无法渗透。然而，在排卵日前后，激素的变化会引发粘液的松弛，然后粘液变得对精子细胞具有高度渗透性。发现，将粘膜粘附(生物)聚合物递送到宫颈粘液可以改变粘液凝胶的微观结构，并从而增强人体自身的天然屏障并防止受精。
先前已规定，含有4至20个单体的低分子量粘膜粘附聚合物(参见例如WO2018185321或Biomacromolecules,2018,19,3,872-882)是一种理想的粘膜粘附聚合物，其通过交联所述粘液来增强粘液屏障性质。人们认为，聚合物的小尺寸有利于使分子在粘液内扩散。这应该改善粘膜粘附聚合物向粘液膜的扩散，使其能够在大厚度上交联粘液层，而不聚集粘液。因此，小的粘膜粘附聚合物复合物可以堵塞网络的孔并且增强屏障性质。然而，这种屏障性质的增强(例如通过壳聚糖)已被证明对猪胃粘蛋白和结肠粘蛋白细胞系中的小壳聚糖尺寸有效，但对于作为避孕组合物的应用，需要靶向的粘液与胃肠道中的粘蛋白完全不同。排卵时，宫颈粘液松弛，以允许精子穿过凝胶。与胃或结肠粘液相比，粘蛋白含量减少，并且一般粘液结构和组成有很大不同。因此，粘液层足够交联以充分防止活动精子移动穿过粘液层但不聚集粘液是非常重要的。
当粘蛋白聚合物在粘膜粘附聚合物周围凝结时，就会发生粘液聚集。其结果是产生非常致密的粘蛋白聚合物聚集体区域以及产生非常开放且非常松散的粘蛋白网络区域。这些开放区域可以允许精子通过。
因此，本发明涉及一种阴道避孕组合物，其包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附剂聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
本文公开表明，用如上为胃和结肠粘液讨论的4和20单体粘膜粘附聚合物进行的治疗实际上不适合于有效强化排卵粘液中的粘液屏障。已经证明至少90,000Da的较大粘膜粘附聚合物在形成针对例如试图穿透粘液屏障的精子细胞的屏障方面更有效。
如果例如配制为阴道凝胶，本文所公开的组合物可以有效地递送至子宫颈。凝胶的组分可以通过空间位阻效应或通过分子间相互作用与粘膜粘附聚合物和凝胶形成聚集体来防止粘膜粘附聚合物从凝胶扩散到粘液中，例如，如果粘膜粘附聚合物以基于羧甲基纤维素(CMC)的赋形剂软凝胶的形式提供，羧甲基纤维素(CMC)通常用作胶凝剂，该成分会与例如壳聚糖(如果用作粘膜粘附聚合物)强烈相互作用。至少两种不同类型的胶凝剂适用于阴道配方，天然的和带正电的，而不会阻止粘膜粘附聚合物在女性排卵宫颈粘液中的渗透和/或交联，并且不会损害由粘膜粘附聚合物获得的屏障增强效果。胶凝剂必须是中性的或带正电的，以避免与粘膜粘附聚合物发生强烈的相互作用。另一个示例是，如果粘膜粘附聚合物通过硫醇基团与粘液相互作用，则赋形剂不应含有硫醇基团。或者，活性成分也可以以增加配方粘度的方式发挥作用，例如，如果使用较大的浓度，并且如果是这种情况，则配方可以不包含胶凝剂，而是仅利用生理学上可接受的载体以将所有活性成分放入溶液中并帮助递送正确的浓度。此外，组合物不必是阴道凝胶的形式，而是可以例如以阴道薄膜、片剂或油基配方形式递送。
本发明还涉及阴道避孕组合物作为避孕剂的用途，其中所述阴道避孕组合物包含一种或多种活性成分和从生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中选择的的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
本发明还涉及一种用于在治疗中使用的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
此外，本发明涉及一种用作避孕药或避孕剂的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
本发明甚至进一步涉及一种用于节育或节育治疗中的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
最后，本发明涉及一种治疗方法、一种避免怀孕的方法、一种避孕方法和/或一种节育方法或节育治疗的方法，其中所述方法包含使用阴道避孕药组合物的步骤，该阴道避孕组合物包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
附图说明
图1-精子穿透人类宫颈排卵粘液。粘液未经处理(w/o)、用100mM乳酸溶液(LAC)处理或用溶解在100mM乳酸溶液中的指定为95/50且分子量为102.3kDa的壳聚糖处理。
图2-精子穿透人类宫颈排卵粘液。粘液未经处理(w/o)、用100mM乳酸溶液(LAC)处理或用溶解在100mM乳酸溶液中的指定为95/100且分子量为150.0kDa的壳聚糖处理。
图3-精子穿透人类宫颈排卵粘液。粘液未经处理(w/o)、用100mM乳酸溶液(LAC)处理或用溶解在100mM乳酸溶液中的指定为95/100_2且分子量为175.6kDa的壳聚糖处理。
图4-精子穿透人类宫颈排卵粘液。粘液未经处理(w/o)、用32.5mM乳酸溶液(LAC)处理或用溶解在32.5mM乳酸溶液中的指定为Z43且分子量为251.8kDa的壳聚糖处理。
图5-精子穿透人类宫颈排卵粘液。粘液未经处理(w/o)、用100mM乳酸溶液(LAC)处理或用溶解在100mM乳酸溶液中的指定为95/1000且分子量为290.9kDa的壳聚糖处理。
图6-精子穿透人类宫颈排卵粘液。粘液未经处理(w/o)、用32.5mM乳酸溶液(LAC)处理或用溶解在32.5mM乳酸溶液中的指定为Z47且分子量为315.9kDa的壳聚糖处理。
图7-在给药含有95/50壳聚糖(102.3kDa)、CsH(131.8kDa)或无壳聚糖的配方后，母羊子宫颈远端的精子计数(A)或母羊子宫中的精子计数(B)。给药后用荧光标记的公羊精子进行人工授精，然后通过荧光内窥镜对精子进行检测和计数。
图8-精子穿透人类宫颈排卵粘液。粘液未经处理(w/o)、用32.5mM乳酸溶液(LAC)处理或用溶解在32.5mM乳酸溶液中的指定为PLL且分子量为290.6kDa的聚-L-赖氨酸处理。
图9-精子穿透宫颈、排卵粘液：0.5％(w/v)CO壳聚糖，在仅含水(H2O)(A)、磷酸盐缓冲液(PBS)(B)或100mM乳酸(LAC)(C)的pH 5.5溶液中。
图10-精子穿透人类宫颈排卵粘液(A-7.1kDa和B-18.9kDa)。(A)粘液未经处理(w/o)、用100mM乳酸溶液(LAC)处理或用溶解在100mM乳酸溶液中的真菌基壳聚糖处理。(B)粘液未经处理(w/o)、用32.5mM乳酸溶液(LAC)处理或用溶解在32.5mM乳酸溶液中的真菌基壳聚糖处理。所用壳聚糖的摩尔质量显示在图的左侧。
具体实施方式
本文使用诸如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”等术语引用一个或多个要素对本发明的任何方面或实施方式的描述，旨在为“组成为(由……组成)”、“基本组成为(基本上由……组成)”或“基本上包含”所该特定要素或多个要素的本发明类似方面或实施方式提供支持，除非另有说明或与上下文明显矛盾，例如本文中描述为包含特定要素的组合物应当理解为还描述了由该要素组成的组合物，除非另有说明或与上下文明显矛盾。应当进一步理解的是，当在本说明书中使用时,术语“包含(comprise)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”和/或“包括(including)”具体说明存在所陈述的特征、整数、步骤、操作、要素和/或组分，但不排除存在或添加一个或多个其它特征、整数、步骤、操作、要素、组分和/或其组。
除非另外定义，本文中使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本发明所属领域的技术人员通常理解的相同含义。还应当理解的是，术语(例如在常用词典中定义的术语)应当被解释为具有与其在相关领域的上下文中的含义一致的含义，并且不会以理想化或过于正式的含义来解释，除非在本说明书中明确如此定义。
如本文所用，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”旨在包括复数形式，包括“至少一个”，除非内容明确地另有说明。“至少一个”不应被解释为限制性的“一(a)”或“一个(an)”。
本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明，并且不对本发明的范围构成限制，除非另有要求。说明书中的任何语言均不应被解释为指示任何未要求保护的要素对于本发明的实践是必要的。
当描述以下实施方式、方面和定义时，本发明设想了与所有公开的方面相结合的所有公开的实施方式和定义。另外，尚未明确描述所有可能实施方式的组合和排列。然而，某些措施在相互不同的从属权利要求中叙述或在不同实施方式中描述的事实并不表明这些措施的组合不能被有利地使用。本发明设想了所描述的实施方式的所有可能的组合和排列。
本发明的第一方面公开了一种阴道避孕组合物，其包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
本发明的第二方面公开了阴道避孕组合物作为避孕剂的用途，其中所述阴道避孕组合物包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
本发明的第三、第四和第五方面公开了一种用于治疗、用作避孕药或避孕剂、以及用于节育或节育治疗的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖，氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
本发明的第六、第七、第八和第九方面公开了一种治疗方法、一种避免怀孕的方法、一种避孕的方法、以及一种节育或节育治疗的方法，其中所述方法包含使用阴道避孕组合物的步骤，所述阴道避孕组合物包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
如本文所公开的，避孕组合物是这样的组合物，其通过防止精子到达卵子或卵细胞来防止女性怀孕，从而通过屏障方法保持卵细胞和精子细胞分开，该屏障方法还可以帮助防止性传播感染。通过在子宫颈外和子宫颈内膜处形成屏障，防止精子到达一个或多个卵子，从而将精细胞保留在阴道(或阴道道)中。因此，精细胞永远不会通过子宫颈进入子宫并从而有机会进入输卵管(或子宫输卵管)到达卵子。相反，它们会被阴道内的酸性液体杀死或在“回流(flow-back)”中丢失。
如本文所公开的，活性成分是避孕组合物中的一种或多种化合物，其提供避孕能力，即通过阻止精子到达一个或多个卵子来防止女性怀孕。
粘膜粘附聚合物是表现出粘膜粘附性的聚合物。粘膜粘附在此处被描述为将两种生物材料粘合在一起的界面力，例如生物材料与粘液或粘液膜之间的吸引力。因此，粘膜粘附聚合物是指对粘液或粘液膜具有吸引力的聚合物。
粘液是所有上皮表面的保护罩，其保持上皮层湿润并且防止微生物侵入上皮。由于粘液捕获微生物并促进其远端运输，因此实现了天然的保护作用。当提到由粘膜粘附聚合物所实现的屏障作用时，其是由于聚合物的交联而增强粘液。增强屏障的效果基于交联的粘液的紧密性(其阻止扩散)以及由复合粘膜粘附聚合物对粘液的增强时间。后者是由来自粘膜的细胞分泌的粘液的自然周转决定的，其去除包含交联聚合物的粘液。
子宫颈粘膜上的粘液层的流变特性因月经周期的四个阶段而异。排卵时，宫颈粘液疏松以允许精子通过凝胶，并因此粘液的孔径也会增大。屏障层的厚度可以被定制为对于相对较大的细胞(例如精子)来说是不可渗透的，然而，它也可以被定制为甚至更紧密的屏障层，其可能需要对于细菌、病毒或其它微生物或者病原体来说是不可渗透的。
鉴于宫颈粘液增厚可以形成有效的屏障，人们普遍认为宫颈粘液屏障特性可以作为一种避孕方法。事实上，左炔诺孕酮宫内节育系统(LNG-IUS)和仅含孕酮的迷你药丸的主要避孕机制是使宫颈粘液增厚。本文所公开的方法与这些方法的不同之处不在于屏障的性质，而在于创建屏障的方式：非激素、非侵入性、无副作用的按需避孕药。
因此，粘膜粘附聚合物提供了一种更可靠的屏障效应，其防止细胞和微生物(如细菌)、病毒和精子穿透交联的粘液并扩散到粘膜膜中。阴道避孕组合物可以产生如此紧密的交联粘液，以至于它甚至可以防止最小的微生物渗透，从而不仅防止怀孕，而且防止性传播感染(STI)。
因此，在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述组合物是一种避孕组合物。此外，本发明提供了一种不含具有不良副作用的激素或化学物质的避孕组合物。不良作用可能包括栓塞、偏头痛或影响月经周期等的轻微副作用。根据本发明的粘膜粘附聚合物的有效时间由粘液的周转决定，这意味着避孕效果是暂时的。它还可以由所形成的屏障的厚度来确定。避孕药在有效时间后会溶解，并且生育能力不受影响。充分避孕的时间受诸如粘液的生物周转、粘膜粘附聚合物的浓度、粘膜粘附聚合物的尺寸等多种因素的影响。避孕效果持续一段时间，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10小时、1、2、3天或甚至长达10天，这是阻止精细胞进入子宫颈的足够时间。通过阻止精子进入子宫颈，阴道的酸性环境会降低精子的运动性并削弱精子使其无法使卵子受精。在自然条件下，精细胞需要在几分钟内进入子宫颈才能存活。单次应用即可获得完全的避孕效果，这意味着避孕组合物的非连贯使用可提供与连贯使用相同的保护。单次应用获得完全避孕效果也可能意味着宫颈粘液与避孕组合物的暂时接触可以提供与持续接触宫颈粘液相同的完全保护。
粘膜粘附聚合物的尺寸可以允许分子在粘液内扩散。粘膜粘附聚合物扩散到粘膜中，使其能够在大厚度上交联粘液层，其足以防止活动精子移动穿过粘液，而不聚集粘液。或者，粘膜粘附聚合物的尺寸太大，以至于它仅稍微扩散到粘液的孔中，但反之在粘液层的外部形成交联屏障。无论哪种方式，粘膜粘附聚合物都会与粘液复合，从而堵塞网络的孔并增强其屏障性质。在排卵时，宫颈粘液疏松，以允许精子通过凝胶，并因此与非排卵粘液相比，粘液的孔径也会增大。因此，粘膜粘附聚合物的尺寸应针对这种增加的排卵宫颈粘液的孔径进行调整。当宫颈粘液的孔径没有由于排卵而增加时，对排卵宫颈粘液的增加孔径起作用的粘膜粘附聚合物的尺寸也有效地发挥作用。
此外，粘膜粘附聚合物的尺寸通常在较低分子量下更易溶解，并且具有较小的空间位阻。如果粘膜粘附聚合物很大，它可能无法通过或适合通过粘液的孔，并因此它最终会与粘蛋白分子相互作用并增加其数量，从而不会扩散通过凝胶，但如果它太小，它可能会直接通过而不与任何粘蛋白分子相互作用。因此，需要在较大尺寸(但不太大)以避免粘膜粘附聚合物一直渗透穿过粘液的孔和较小尺寸以获得足够高的溶解度以适当递送至受试者的粘膜膜之间进行折衷。由此，粘膜粘附聚合物可以更有效地递送至粘膜膜，这反过来又允许更强且有效的交联。
粘膜粘附聚合物通常是阳离子的，其中至少50％的单体带电荷。单体单元可以例如包含氨基，其在物理pH下带正电。它也可以是疏水性的，例如高达50％的单体具有疏水性侧链。如果选择相容的赋形剂，粘膜粘附聚合物的这两个特征可能会发挥作用。
在化学中，氨基是由通过单键附接至氢原子、烷基、芳基或这三者的组合的氮原子组成的官能团。含有氨基的有机化合物称为胺。胺是无机化合物氨(NH3)的衍生物。当氨中的一个、两个或全部三个氢被烷基或芳基替换时，所得化合物分别称为伯胺、仲胺或叔胺。与氨一样，胺是弱碱，因为氮原子的非共享电子对可以与质子形成配位键。不溶于水的胺可以通过添加酸形成其水溶性胺盐来溶解。氨基使粘膜粘附聚合物呈碱性，由于含有大量带负电荷的分子，这有利于它们与粘液膜的结合。碱性氨基尤其提供更有效的交联。另外，当粘膜粘附聚合物的一些单体(至多50％)包含疏水基团时，粘膜粘附聚合物还可以粘附并扩散到粘液膜中，以交联粘液膜而不聚集粘液。在本发明的上下文中，氨基是-NH2，其中一个或两个氢原子可以被基团R取代，或者氨基可以是具有三个R基团的季氨基，即-N+R3。R可选自C1-C4烷基，任选被一个或多个-OH、-SH或-NH2取代。当多于一个R存在于同一氮原子上时，这些可以是相同或不同的R基团。只要R具有四个或更少的碳原子，并且特别是当R基团的氢原子被一个或多个-OH、-SH或-NH2取代时，本文公开的氨基通常被视为是碱性的。更长的烷基链(例如具有五个或更多个碳原子)可以掩盖氨基的碱性，然而，在本发明的上下文中，带有五个或更多个碳原子的烷基的氨基仍然被算作氨基。同样，糖也可以包含酰胺基团，例如-CONHCH3或-NHCHO，但此类基团在本发明的上下文中不被算作氨基。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，氨基不包含具有十个或更多个碳原子的烷基。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，氨基不包含具有九个或更多个碳原子的烷基。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，氨基不包含具有八个或更多个碳原子的烷基。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，氨基不包含具有六个或更多个碳原子的烷基。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，氨基不包含具有五个或更多个碳原子的烷基。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，至少55％的所述单体单元(诸如至少60％的单体单元，诸如至少65％的单体单元，诸如至少70％的单体单元)包含至少一个氨基。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述至少一个氨基中的一个或多个是伯胺。在本发明的上下文中，伯胺是没有任何氢原子被基团R取代所取代的氨基(即-NH2)。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述至少一个氨基是伯胺。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述阴道避孕组合物具有至少50mOsm/kg(诸如至少75mOsm/kg，或诸如至少100mOsm/kg)的渗透压。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述阴道避孕组合物具有至少0.050Osm/kg(诸如至少0.075Osm/kg，或诸如至少0.100Osm/kg)的渗透压。
渗透压和渗透压经常被混淆和错误地互换。渗透压是指每1L溶剂中溶质颗粒的数量，而渗透压是指1kg溶剂中溶质颗粒的数量。对于稀溶液，渗透压和渗透压之间的差异微不足道。渗透压的测量是温度依赖的，因为溶剂的体积随温度变化(即温度越高体积越大)。相反，渗透压基于溶剂的质量，与温度无关。因此，渗透压是生物系统的优选术语。渗透压的单位为Osm/kg溶剂(例如H2O)。由于生理溶液的稀释性质以及水通常是溶剂，渗透压也可以表示为毫渗摩尔/千克溶剂(mOsm/kg)。这些值允许测量溶液的渗透压，和确定溶剂如何扩散穿过分隔不同渗透浓度的两种溶液的半透膜(渗透)。离子化合物(例如盐)可以在溶液中解离成其组成离子，因此溶液的摩尔浓度和渗透压之间不存在一对一的关系。例如，氯化钠(NaCl)解离成Na+和Cl-离子。因此，对于溶液中每1摩尔NaCl，存在2渗透压摩尔的溶质颗粒(即，1mol/L NaCl溶液是2osmol/L NaCl溶液)。钠离子和氯离子都会影响溶液的渗透压。另一个示例是氯化镁(MgCl2)，它离解成Mg2+和2Cl-离子。对于溶液中每1摩尔MgCl2，就有3渗透压摩尔的溶质颗粒。非离子化合物不会解离，并且每1摩尔溶质仅形成1渗透压摩尔溶质。例如，1mol/L的葡萄糖溶液为1osmol/L。多种化合物可有助于溶液的渗透压/渗透压。例如，3Osm溶液可以由以下组成：3摩尔葡萄糖，或1.5摩尔NaCl，或1摩尔葡萄糖+1摩尔NaCl，或2摩尔葡萄糖+0.5摩尔NaCl，或任何其它此类组合。
为了获得给定的渗透压，可以将盐如NaCl或缓冲剂组分添加到组合物中。其它赋形剂如胶凝剂、载体、甘油、聚乙二醇和糖(如葡萄糖或果糖)也可添加到组合物中以获得目标渗透压。
存在临床和非临床证据表明，偏离阴道液体渗透压的变化会导致刺激阴道上皮。月经周期中典型的阴道液体渗透压在300-480mOsm/kg之间变化。特别是高渗阴道配方被证明具有细胞毒性，并且导致小鼠模型中生殖器疱疹感染的传播风险增加。因此，需要避免高渗透压，例如高于3000mOsmol/kg的范围。
本发明组合物的渗透压可以使用渗透压计来测量，该渗透压计测量依数性质，例如冰点降低、蒸气压降低或沸点升高。或者，渗透压可以基于组合物中的化合物来计算。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述阴道避孕组合物具有小于3.000Osmol/kg(诸如小于2.000Osmol/kg，诸如小于1.000Osmol/kg，诸如小于0.750Osmol/kg，或诸如小于0.500Osmol/kg)的渗透压。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述阴道避孕组合物具有0.050Osmol/kg至3.000Osmol/kg的渗透压，诸如0.050Osmol/kg至2.000Osmol/kg，诸如0.050Osmol/kg至1.000Osmol/kg，诸如0.050Osmol/kg至0.750Osmol/kg，或诸如0.050Osmol/kg至0.100Osmol/kg。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述阴道避孕组合物具有0.050Osmol/kg至3.000Osmol/kg的渗透压，诸如0.100Osmol/kg至3.000Osmol/kg，诸如0.750Osmol/kg至3.000Osmol/kg，诸如1.000Osmol/kg至3.000Osmol/kg，或诸如2.000Osmol/kg至3.000Osmol/kg。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，渗透压通过包含浓度为至少5mM(诸如至少10mM,诸如至少15mM，诸如至少20mM，诸如至少25mM，诸如至少50mM，诸如至少75mM，或诸如至少100mM)的盐水的组合物获得。
盐水(或咸水)是含有高浓度溶解盐(例如但不限于氯化钠)的水。所公开的盐水浓度对应于最终配方中与活性化合物一起得到的盐的浓度。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，渗透压通过包含浓度小于500mM(诸如小于450mM，诸如小于400mM，诸如小于350mM，诸如小于300mM，诸如小于250mM，诸如小于200mM，或诸如小于175mM)的盐水的组合物获得。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，渗透压通过包含浓度为5至500mM(诸如10至450mM，诸如15至400mM，诸如20至350mM，诸如25至300mM，诸如50至250mM，诸如75至200mM，或诸如100至175mM)的盐水的组合物获得。
所述阴道避孕组合物包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物。所述一种或多种活性成分可以在生理学上可接受的胶凝剂或载体中给药，这确保所述一种或多种活性成分在其使用条件下是可溶的，并且确保所述一种或多种活性成分均匀地分布在目标区域中。此处，均匀地分布意味着目标粘液区域受到至少最少量的组合物的作用，足够的活性成分扩散到粘液中并增强粘液屏障。
因此，在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述一种或多种活性成分在至少一种生理学上可接受的胶凝剂中给药。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述组合物包含一种或多种活性成分和生理学上可接受的胶凝剂。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述至少一种配方化合物是生理学上可接受的胶凝剂。
生理学上可接受的胶凝剂是指无毒化合物，其在有效剂量下对人类和/或动物有机体既没有化学毒性也没有物理毒性。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述生理学上可接受的胶凝剂选自羟乙基纤维素(HEC)、甘油、多元醇例如甘露醇或山梨醇、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、瓜尔胶或它们的组合。可以使用任何合适的药物胶凝剂，只要该胶凝剂不与所述一种或多种活性成分(尤其是粘膜粘附聚合物)相互作用即可。
通过与生理学上可接受的胶凝剂组合，使组合物和粘液之间的接触面积最大化。增加接触面积可有助于确保最大量的粘膜粘附聚合物可以扩散到粘液层中并改变其性质。组合物的高密度也有助于增加扩散。通过具有高组合物密度，例如类似于水的密度，例如在半固体凝胶中，所应用的组合物能够改变形状并包住子宫颈入口的整个表面。
羟乙基纤维素(或乙基纤维素)是一种源自纤维素的胶凝剂和增稠剂。它广泛用于化妆品、清洁液和其它家居产品。羟乙基纤维素和羟甲基纤维素(或甲基纤维素)经常与疏水性药物一起用于胶囊配方中，以改善药物在胃肠液中的溶解。这个过程称为亲水化。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述生理学上可接受的胶凝剂选自羟乙基纤维素、羟甲基纤维素或它们的组合。
甘油，又称丙三醇或丙三醇，是一种简单的多元醇化合物。它是一种无色、无味、有甜味且无毒的粘稠液体。甘油主链存在于许多脂质中，称为甘油酯。它广泛应用于食品工业，作为药物配方中的甜味剂和保湿剂。甘油具有三个羟基，这决定了其在水中的溶解度和吸湿性。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述生理学上可接受的胶凝剂是甘油。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)也称为羟丙甲纤维素，是一种半合成、惰性、粘弹性聚合物，用作滴眼剂以及口服药物中的赋形剂和受控递送组分，存在于多种商业产品中。作为食品添加剂，羟丙甲纤维素是乳化剂、增稠剂和助悬剂，并且是动物明胶的替代品。其食品法典代码(E号)为E464。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述生理学上可接受的胶凝剂是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
羟丙基纤维素(HPC)是纤维素的衍生物，具有水溶性和有机溶解性。它用作赋形剂、局部眼科保护剂和润滑剂。HPC是一种纤维素醚，其中重复葡萄糖单元中的一些羟基已使用环氧丙烷进行羟丙基化，形成-OCH2CH(OH)CH3基团。每个葡萄糖单元的取代羟基的平均数量称为取代度(DS)。完全取代将使DS为3。由于添加的羟丙基含有羟基，因此这在HPC的制备过程中也可以被醚化。发生这种情况时，每个葡萄糖环的羟丙基摩尔数(取代摩尔数(MS))可以高于3。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述生理学上可接受的胶凝剂是羟丙基纤维素。
瓜尔胶也称为瓜尔糖，是一种从瓜尔豆中提取的半乳甘露聚糖多糖，具有增稠和稳定特性，可用于食品、饲料和工业应用。根据应用对瓜尔豆种子进行机械脱壳、水合、研磨和筛选。它通常生产为自由流动的灰白色粉末形式。从化学角度来说，瓜尔胶是一种由半乳糖和甘露糖组成的胞外多糖。主链是β1,4-连接的甘露糖残基的线性链，每隔一个甘露糖与半乳糖残基进行1,6-连接，形成短侧支。瓜尔胶能够承受80℃的温度五分钟。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述生理学上可接受的胶凝剂是瓜尔胶。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述生理学上可接受的胶凝剂的浓度为所述阴道避孕组合物总重量的0.05wt.％至50.0wt.％，诸如0.10wt.％至50.0wt.％，诸如0.10wt.％至40.0wt.％，诸如0.10wt.％至30.0wt.％，诸如0.10wt.％至20.0wt.％，诸如0.05wt.％至10.0wt.％，诸如0.10wt.％至10.0wt.％，或诸如所述阴道避孕组合物总重量的0.50wt.％至10.0wt.％。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述一种或多种活性成分在至少一种生理学上可接受的载体中给药。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述组合物包含一种或多种活性成分和生理学上可接受的载体。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述至少一种配方化合物是生理学上可接受的载体。
生理学上可接受的载体是指无毒化合物，其在有效剂量下对人类和/或动物有机体既没有化学毒性也没有物理毒性。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述药学可接受的载体选自水、二甲基亚砜(DMSO)、盐水(盐水溶液)或它们的组合。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述生理学上可接受的载体的浓度为所述阴道避孕组合物总重量的5.0wt.％至99.0wt.％，诸如5.0wt.％至90.0wt.％，诸如5.0wt.％至80.0wt.％，诸如10.0wt.％至75.0wt.％，诸如10.0wt.％至70.0wt.％，诸如10.0wt.％至60.0wt.％，诸如10.0wt.％至50.0wt.％，诸如至少5.0wt.％，或诸如所述阴道避孕组合物总重量的至少10.0wt.％。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述一种或多种活性成分在至少一种生理学上可接受的胶凝剂和至少一种生理学上可接受的载体中给药。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述组合物包含一种或多种活性成分、生理学上可接受的胶凝剂和生理学上可接受的载体。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述至少一种配方化合物是至少生理学可接受的胶凝剂和生理学可接受的载体。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述阴道避孕组合物不是泡沫。
泡沫是通过在液体或固体中捕获气体袋而形成的物体。在大多数泡沫中，气体体积很大，以液体或固体薄膜将气体区域分隔开。
所述粘膜粘附聚合物可以是多糖，其中C6糖通过醚、酯或酰胺键彼此连接。可以通过例如任何醚键连接C6糖的单体，例如可以连接两个相邻C6糖的C1和C4，或者可以连接两个相邻C6糖的C1和C6。特别地，当单体是C6糖时，例如葡萄糖，单体(例如葡萄糖单体)可以通过β1,4-键连接。
所述至少一个氨基可以连接至葡萄糖单体的任何碳原子，例如C2或C3。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物由经由醚键彼此连接的多个单体单元组成。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖或它们的组合。
C6糖是分子具有六个碳的碳水化合物(即己糖)。此类中最著名的示例是葡萄糖，它是纤维素和淀粉分子的主要组分。
氨基官能化的C6糖(或氨基糖)是其中羟基被氨基替代的糖分子。超过60种氨基糖是已知的，其中最丰富的一种是N-乙酰基-D-葡萄糖胺，它是甲壳素的主要组分。氨基官能化可以在C6糖的C2、C3、C4和/或C6上。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述单体单元是氨基官能化的C6糖。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述单体单元是D-葡萄糖胺和N-乙酰基-D-葡萄糖胺的组合。
D-葡萄糖胺(C6H13NO5)是一种氨基糖并且是糖基化蛋白质和脂质生化合成中的重要前体。D-葡萄糖胺是多糖、壳聚糖和甲壳素结构的一部分。D-葡萄糖胺是最丰富的单糖之一。它在商业上是通过甲壳动物外骨骼的水解生产的，或者不太常见的是通过诸如玉米或小麦等谷物的发酵生产的。
N-乙酰基-D-葡萄糖胺(GlcNAc，C8H15NO6)是单糖并且是葡萄糖的衍生物。它在多种生物系统中具有重要意义。它是细菌细胞壁中生物聚合物的一部分，由GlcNAc和N-乙酰胞壁酸(MurNAc)的交替单元构成，并在MurNAc的乳酸残基处与寡肽交联。这种层状结构称为肽聚糖(以前称为胞壁质)。GlcNAc是聚合物甲壳素的单体单元，它形成昆虫和甲壳类动物的外壳。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，至少50％的所述单体单元是D-葡萄糖胺，而50％或更少的所述单体单元是N-乙酰基-D-葡萄糖胺，诸如50％至100％是D-葡萄糖胺，且0％至50％是N-乙酰基-D-葡萄糖胺。
至少50％的所述单体单元是D-葡萄糖胺是指粘膜粘附聚合物中单体总量的至少50％来自D-葡萄糖胺。类似地，50％或更少的所述单体单元是N-乙酰基-D-葡萄糖胺是指粘膜粘附聚合物中单体总量的50％或更少来自N-乙酰基-D-葡萄糖胺。此外，50％至100％或0％至50％是指粘膜粘附聚合物中单体总量的50％至100％或0％至50％来自所述单体单元，包括全部端点(0％、50％和100％)。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，至少65％的所述单体单元是D-葡萄糖胺，而35％或更少的所述单体单元是N-乙酰基-D-葡萄糖胺，诸如65％至100％是D-葡萄糖胺并且0％至35％是N-乙酰基-D-葡萄糖胺。包括端点。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物是壳聚糖，其中至少50％的葡萄糖单体具有-NH2基团。壳聚糖也可称为至少50％脱乙酰基化。
壳聚糖是由随机分布的β1,4-连接的D-葡萄糖胺(脱乙酰基化的单元)和N-乙酰基-D-葡萄糖胺(乙酰基化的单元)组成的线性多糖。它是通过用碱性物质(例如氢氧化钠)处理虾和其它甲壳类动物的甲壳素而制成的，也可以从其它来源(例如真菌细胞壁)中提取。
当粘膜粘附聚合物是壳聚糖时，重要的是避免例如高分子量聚丙烯酸的存在，因为丙烯酸单体中的羧基官能团与壳聚糖链中的碱性氨基形成离子络合物，从而形成高度溶胀的互穿聚合物网络。这将导致粘液聚集，从而导致粘液内的孔打开并导致粘液的屏障性能减弱。
壳聚糖是一种强粘膜粘附分子，这意味着它能够缠绕并结合构成粘液凝胶的粘蛋白糖蛋白。因此，它们已用于粘膜药物递送装置，并包含在商业止血产品中。
然而，如本文所公开使用的壳聚糖通常具有高摩尔质量，并因此在粘液凝胶内的扩散较差并且倾向于聚集和压实粘液。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物是壳聚糖，其中至少50％的葡萄糖单体具有-NH2基团，并且其中40％或更少的葡萄糖单体具有-CONHCH3基团。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物是壳聚糖，其中至少50％的葡萄糖单体具有-NH2基团，并且其中20％或更少的葡萄糖单体具有-CONHCH3基团。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物是壳聚糖，其中至少70％的葡萄糖单体具有-NH2基团。该壳聚糖也可称为至少70％脱乙酰基化。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物是壳聚糖，其中至少70％的葡萄糖单体具有-NH2基团，并且其中20％或更少的葡萄糖单体具有-CONHCH3基团。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物选自壳聚糖、壳聚糖-三甲基、壳聚糖-巯基乙酸、壳聚糖-亚氨基四氢噻吩、壳聚糖-硫代乙基脒或它们的组合。
壳聚糖-三甲基是壳聚糖的季铵化亲水衍生物。这种壳聚糖的季铵化衍生物带有正电荷，可在较宽的pH范围内溶解。
壳聚糖-巯基乙酸、壳聚糖-亚氨基四氢噻吩和壳聚糖-硫代乙基脒是壳聚糖衍生物，它们通过引入不同的硫醇基团进行了修饰。通过碳二亚胺介导的酰胺键形成将硫醇基团引入壳聚糖中。与原始聚合物相比，所得聚合物的性质在水溶性、粘膜粘附性、生物降解性和原位胶凝化方面发生改变。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物是分子量为90,000Da至350,000Da的壳聚糖。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物具有100,000Da至350,000Da的分子量，诸如100,000Da至300,000Da，诸如100,000Da至275,000Da，诸如100,000Da至250,000Da，诸如101,000Da至250,000Da，或诸如105,000Da至250,000Da。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物具有的分子量为诸如90,000Da至340,000Da，诸如90,000Da至330,000Da，诸如90,000Da至325,000Da，诸如90,000Da至320,000Da，诸如分子量为90,000Da至310,000Da，诸如分子量为90,000Da至300,000Da，诸如分子量为90,000Da至275,000Da，或诸如分子量为90,000Da至250,000Da。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物具有的分子量为诸如100,000Da至340,000Da，诸如100,000Da至330,000Da，诸如100,000Da至325,000Da，诸如100,000Da至320,000Da，诸如分子量为100,000Da至310,000Da，诸如分子量为100,000Da至300,000Da，诸如分子量为100,000Da至275,000Da，诸如分子量为100,000Da至250,000Da，或诸如分子量为100,000Da至200,000Da。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物具有的分子量为诸如101,000Da至340,000Da，诸如101,000Da至330,000Da，诸如101,000Da至325,000Da，诸如101,000Da至320,000Da，诸如分子量为101,000Da至310,000Da，诸如分子量为101,000Da至300,000Da，诸如分子量为101,000Da至275,000Da，诸如分子量为101,000Da至250,000Da，或诸如分子量为101,000Da至200,000Da。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物具有的分子量为102,000Da至350,000Da，诸如102,000Da至340,000Da，诸如102,000Da至330,000Da，诸如102,000Da至325,000Da，诸如102,000Da至320,000Da，诸如分子量为102,000Da至310,000Da，诸如分子量为102,000Da至300,000Da，诸如分子量为102,000Da至275,000Da，或诸如分子量为102,000Da至250,000Da。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物具有的分子量为诸如110,000Da至340,000Da，诸如110,000Da至330,000Da，诸如110,000Da至325,000Da，诸如110,000Da至320,000Da，诸如分子量为110,000Da至310,000Da，诸如分子量为110,000Da至300,000Da，诸如分子量为110,000Da至275,000Da，或诸如分子量为110,000Da至250,000Da。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物不具有150,000Da的分子量，诸如149,000Da至151,000Da。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物具有的分子量为101,000Da至149,000Da或151,000Da至350,000Da，诸如102,000Da至149,000Da或151,000Da至350,000Da，诸如105,000Da至149,000Da或151,000Da至350,000Da，或诸如110,000Da至149,000Da或151,000Da至350,000Da。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物具有的分子量为101,000Da至149,000Da或151,000至340,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至330,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至330,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至320,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至310,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至300,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至275,000Da，或诸如101,000Da至149,000Da或151,000至250,000Da。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物不具有251,000Da至252,000Da(诸如250,000Da至253,000Da)的分子量。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物具有的分子量为101,000Da至149,000Da或151,000至251,000Da或252,000Da至350,000Da，诸如110,000Da至149,000Da或151,000至251,000Da或252,000Da至350,000Da，诸如120,000Da至149,000Da或151,000至251,000Da或252,000Da至350,000Da，诸如125,000Da至149,000Da或151,000至251,000Da或252,000Da至350,000Da。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物具有的分子量为101,000Da至149,000Da或151,000至251,000Da或252,000Da至340,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至251,000Da或252,000Da至330,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至251,000Da或252,000Da至320,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至251,000Da或252,000Da至310,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至251,000Da或252,000Da至300,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至251,000Da或252,000Da至275,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至251,000Da。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物是长度为469至4,661个通过酰胺键连接的氨基酸的肽分子。当粘膜粘附聚合物包含氨基酸时，可以包含任何氨基酸，只要至少50％的所述氨基酸携带碱性基团，或只要至少50％的所述氨基酸携带疏水基团(视情况而定)，或只要至少50％的所述氨基酸带有硫醇基团，或这三种(碱性、疏水性和硫醇基团)的组合。粘膜粘附聚合物不限于天然存在的氨基酸，但优选氨基酸是无毒的并且被受试者耐受。优选的是，粘膜粘附聚合物不包含D-氨基酸，但粘膜粘附聚合物中包含的任何氨基酸是L-氨基酸。
一般而言，下列氨基酸被认为是碱性的：精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸，并且在一个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物是氨基酸的多肽，其中至少50％的氨基酸选自于由精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸组成该列表。剩余的氨基酸可以选自任何氨基酸，例如从遗传密码定义的20种氨基酸中的任何一种，但特别是甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。粘膜粘附聚合物的具体实施方式包含聚赖氨酸、聚鸟氨酸(poly-orthinine)和/或聚精氨酸。使用碱性氨基酸的优点是它们在水溶液中具有良好的溶解性。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物是长度为469至4,661个氨基酸的肽分子，其中至少50％的氨基酸携带疏水基团，该氨基酸选自由以下组成的列表：丙氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸。剩余的氨基酸可以选自由以下组成的列表：甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺，或者剩余的氨基酸可以选自任何氨基酸，例如从遗传密码定义的20种氨基酸中的任何一种。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物包含氨基酸，其中至少50％的氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸，或50％的氨基酸带有疏水基团，并且选自丙氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物是肽分子，其通过酰胺键连接，其中至少50％的氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸。在另一个实施方式中，至少60％的氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸。在又另一个实施方式中，至少70％的氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物是肽分子，其通过酰胺键连接，其中至少50％的氨基酸是赖氨酸。在另一个实施方式中，至少60％的氨基酸是赖氨酸。在又另一个实施方案中，至少70％的氨基酸是赖氨酸。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物包含为L-赖氨酸的氨基酸。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物是聚-L-赖氨酸(PLL)。
使用氨基酸或疏水性氨基酸是有利的，因为它们是可生物降解的。粘液蛋白和聚合物之间的蛋白质-肽相互作用可以增强粘膜粘附。此外，氨基酸聚合物可以使用细菌重组产生或合成产生。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物包含两种糖单体(例如C6糖单体)和氨基酸，其中至少50％的单体是碱性的(例如带有氨基)，或至少50％的单体是疏水性的(例如带有疏水基团)。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的616至2,054个单体单元组成，诸如800至2,054个单体单元，诸如800至1,800个单体单元，诸如1,000至1,800个单体单元，诸如经由醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的1,200至1,600个单体单元。粘膜粘附聚合物的尺寸非常重要，因为它确保聚合物形成紧密的交联网络，从而在粘液层的界面或粘液层的孔内部提供有效的屏障。紧密意味着例如微生物或精子细胞不可渗透。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物选自低分子量聚合物，其应具有提供90至约350kDa范围内分子量的聚合度(DP)，这确保粘膜粘附聚合物与粘液形成稳定的复合物。
聚合物的尺寸确保聚合物在所使用的条件下是可溶的，并且聚合物可以扩散通过粘液的孔并形成厚而紧密的屏障，或者仅轻微扩散到粘液层中，从而在粘液层的界面处形成紧密的交联网络。
粘膜粘附聚合物应在目标粘膜的环境中稳定，其在女性腹部的pH值较低。因此，粘膜粘附聚合物稳定的pH范围在1-8的范围内。根据pH环境，可以使用不同类型和尺寸的聚合物。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述阴道避孕组合物的pH为2.0至7.0，诸如2.5至6.5，诸如3.0至6.0。所有端点均包含在上述范围内。
2.0至7.0的组合物pH是指如果测量，pH在所述两个值之间并且粘膜粘附聚合物在该范围内稳定。如果要将组合物应用于女性腹部，特别是应用于女性阴道(其中pH值在3至5的范围内)，则组合物的较低pH是优选的。
为了将组合物中的pH维持在特定水平，可以将缓冲液或其它pH稳定溶液添加到组合物中，使得所述一种或多种活性成分在生理学上可接受的缓冲溶液中给药，这确保了所述一种或多种活性成分在使用条件下可溶，所述一种或多种活性成分均匀分布在目标区域中，所述活性成分正确带电荷，并且当应用组合物时保持女性腹部(特别是女性阴道)的自然pH值。
因此，在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述组合物包含一种或多种活性成分、选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物、以及生理学上可接受的缓冲溶液。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述一种或多种活性成分在至少一种生理学上可接受的胶凝剂和至少一种生理学上可接受的缓冲溶液中给药。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述组合物包含一种或多种活性成分、生理学上可接受的胶凝剂和生理学上可接受的缓冲溶液。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述一种或多种活性成分在至少一种生理学上可接受的载体和至少一种生理学上可接受的缓冲溶液中给药。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述组合物包含一种或多种活性成分、生理学上可接受的载体和生理学上可接受的缓冲溶液。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述组合物包含一种或多种活性成分、生理学上可接受的胶凝剂、生理学上可接受的载体和生理学上可接受的缓冲溶液。
生理学上可接受的缓冲溶液是指无毒的缓冲溶液，其在维持pH的有效浓度下对人类和/或动物有机体既没有化学毒性也没有物理毒性。
在根据一方面的一个或多个实施方式中，所述生理学上可接受的缓冲溶液选自乳酸溶液、柠檬酸溶液、乙酸溶液、琥珀酸溶液、苹果酸溶液、酒石酸和酒石酸氢钾与柠檬酸的组合、或它们的组合。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述缓冲溶液的浓度为1mM至350mM，诸如浓度为1mM至325mM，诸如浓度为1mM至300mM，诸如浓度为2mM至300mM，诸如浓度为3mM至300mM，诸如浓度为4mM至300mM，诸如浓度为5mM至300mM，诸如浓度为10mM至300mM，诸如浓度为15mM至300mM，诸如浓度为20mM至300mM，诸如浓度为20mM至250mM，或诸如浓度为20mM至200mM。所有端点均包含在上述范围内。
为了在较长时间内保持稳定的组合物，例如为了使这种组合物的保质期最大化，可以将防腐剂添加到组合物中，使得所述一种或多种活性成分与生理学上可接受的防腐剂一起给药，这确保了最终化合物的可接受的保质期。
防腐剂是添加到诸如食品、饮料、药品、油漆、生物样品、化妆品、木材和许多其它产品等产品中以防止微生物生长或不良化学变化引起的分解的物质或化学品。一般来说，防腐以化学和物理两种方式来实施。化学防腐需要在产品中添加化学化合物。物理防腐需要诸如冷藏或干燥等过程。
因此，在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述组合物包含一种或多种活性成分、选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物、以及至少一种生理学上可接受的防腐剂。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述一种或多种活性成分在至少一种生理学上可接受的胶凝剂和至少一种生理学上可接受的防腐剂中给药。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述组合物包含一种或多种活性成分、生理学上可接受的胶凝剂和生理学上可接受的防腐剂。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述一种或多种活性成分在至少一种生理学上可接受的载体和至少一种生理学上可接受的防腐剂中给药。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述组合物包含一种或多种活性成分、生理学上可接受的载体和生理学上可接受的防腐剂。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述组合物包含一种或多种活性成分、生理学上可接受的胶凝剂、生理学上可接受的载体和生理学上可接受的防腐剂。在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述组合物包含生理学上可接受的缓冲溶液和生理学上可接受的防腐剂以及一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物。
生理学上可接受的防腐剂是指无毒的防腐剂，其在有效浓度下对人类和/或动物有机体既没有化学毒性也没有物理毒性。
在根据一方面的一个或多个实施方式中，所述生理学上可接受的防腐剂是化学防腐剂。
在根据一方面的一个或多个实施方式中，所述生理学上可接受的防腐剂选自山梨酸、山梨酸钠、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐、对羟基苯甲酸酯、二氧化硫、亚硫酸盐、亚硝酸盐、硝酸盐、乳酸、丙酸、丙酸盐、柠檬酸、甲酸、脱氢乙酸、苯乙醇、辛二醇或它们的组合。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，防腐剂的浓度为所述阴道避孕组合物总重量的0.05wt.％至5.0wt.％，诸如0.05wt.％至3.0wt.％，诸如0.05wt.％至3.0wt.％，诸如0.05wt.％至2.5wt.％、诸如0.08wt.％至2.5wt.％，诸如0.10wt.％至2.5wt.％，诸如0.10wt.％至2.3wt.％，诸如0.10wt.％至2.2wt.％，或诸如所述阴道避孕组合物总重量的0.10wt.％至2.0wt.％。
当粘膜粘附聚合物粘附至粘液时，发生粘膜粘附聚合物的扩散。粘膜粘附聚合物在治疗中的使用是可能的，因为它的聚合度和乙酰化度可提供良好的粘膜粘附。这允许聚合物扩散到粘液中并暂时堵塞粘液的孔。这是由于粘液的暂时交联效应而发生的，该效应受粘液的正常周转和粘膜粘附聚合物的生物降解性控制。因此，可以通过使粘液经受不同浓度的粘膜粘附聚合物来调节有效交联时间，诸如例如浓度为1mg/mL至150mg/mL，诸如浓度为1mg/mL至100mg/mL，诸如浓度为1mg/mL至75mg/mL，诸如浓度为1mg/mL至50mg/mL，诸如浓度为1mg/mL至25mg/mL，诸如浓度在5mg/mL的范围内。所有端点均包含在上述范围内。
在根据任何方面的一个或多个实施方式中，所述粘膜粘附聚合物的浓度为所述阴道避孕组合物总重量的0.05wt.％至15.0wt.％，诸如0.05wt.％至10.0wt.％，诸如0.5wt.％至10.0wt.％，诸如1.0wt.％至10.0wt.％，诸如2.5wt.％至10.0wt.％，诸如5.0wt.％至10.0wt.％，诸如0.05wt.％至10.0wt.％，诸如0.05wt.％至8.0wt.％，诸如0.05wt.％至6.0wt.％，诸如所述阴道避孕组合物总重量的0.05wt.％至4.0wt.％。
0.05wt.％至10.0wt.％是指所述阴道避孕组合物总重量的0.05％至10.0％来自粘膜粘附聚合物。所有端点均包含在上述范围内。
由于粘附性质和尺寸，粘膜粘附聚合物将渗透粘液并扩散到粘液表面以形成厚层。然后，粘膜粘附聚合物将与粘液复合，并从而堵塞网络的孔，为粘液提供增强的屏障特性。当粘液得到强化时，它就无法渗透颗粒，并阻止例如外部诱导的液体、颗粒和细胞(例如精子)通过。粘液中形成的复合物可以针对一定大小的细胞，并从而无法渗透尺寸范围为20至30nm的病毒体(或病毒)、0.3微米范围内的支原体、0.5至5微米范围内的细菌或3微米范围内的精子。
包含粘膜粘附聚合物和至少一种配方化合物的本发明组合物起到避孕剂的作用，因为经处理的粘液将暂时不能渗透精子。与本发明相关的避孕效果是指由于通过单次使用实现的非手术且无激素屏障效应而实现的可逆且暂时的怀孕预防，这意味着避孕效果通过一次应用来实现并且不需要如激素药丸(例如复方口服避孕药丸，通常称为节育药丸或通俗地称为“避孕药”)那样在一段时间内形成浓度。
暂时效果意味着，当应用于粘液时，粘膜粘附聚合物的作用是可逆的。发生逆转的速率取决于扩散到粘液中的聚合物的量以及粘液本身的生物周转。
在另一方面，本发明是一种部分的试剂盒，其包含所述阴道避孕组合物(例如如上所述的避孕组合物)以及施用器，所述阴道避孕组合物包含粘膜粘附聚合物和从生理学可接受的胶凝剂或生理学可接受的载体中选择的至少一种配方化合物。在一个实施方式中，施用器是一种递送装置，其利用一种方法，其中施用器包含凝胶形式的所述阴道避孕组合物，经由注射器或通过引入在阴道中溶解的软凝胶胶囊将其插入阴道中，释放所述凝胶。凝胶从施用器中展开并应用在宫颈粘液上；由此，粘液被所述粘膜粘附聚合物交联。在一个实施方式中，施用器是容器，其含有阴道避孕组合物，并且其可以通过排空机构来排空。
包含粘膜粘附聚合物和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物的组合物可以是进一步包含施用器的试剂盒的一部分。施用器可用于将组合物应用至例如子宫颈的表面。
在一个实施方式中，施用器是注射器。在另一个实施方式中，涂药器是软凝胶胶囊。
在进一步的实施方式中，试剂盒包含阴道避孕组合物、施用器和使用说明书。
根据任何实施方式的阴道避孕组合物可以在一天中的任何时间、性交之前使用。优选在性交前24小时至30秒之间。所述阴道避孕组合物可用于预防怀孕，并且其可使用注射器或软凝胶胶囊通过阴道给药以1至5mL的量给药。使用手指或施用器将阴道避孕组合物插入阴道。
根据任何实施方式的阴道避孕组合物可以通过以下方式生产：
·将活性成分粉末(如壳聚糖粉末)与胶凝剂或载体(如羟乙基纤维素Natrosol250HX(HEC))混合；
·任选地，添加缓冲组合物，例如由乳酸和琥珀酸组成的缓冲组合物；
·然后任选地，可以添加水以使组分悬浮并用涡旋混合器连续搅拌以得到均匀的凝胶；
·任选地，可以滴加NaOH和/或HCl溶液来调节溶液的pH；
·可以任选地对半固体配方进行离心，以除去凝胶中截留的空气；
和
·可以向凝胶配方中添加防腐剂，例如苯甲酸。
通过以下示例进一步说明本发明，这些示例不应被视为限制保护范围。在前面的描述和下面的实施例中公开的特征可以(单独地或者以它们的任何组合)作为以不同形式实现本发明的材料。
下文参考附图描述各种示例。还应当注意的是，附图仅旨在便于示例的描述。它们并非旨在作为所要求保护的发明的详尽描述或作为对所要求保护的发明的范围的限制。另外，图示的示例不需要具有所示的所有方面或优点。结合特定示例描述的方面或优点不一定限于该示例，并且可以在任何其它示例中实践，即使没有如此示出或者没有如此明确地描述。
实施例
在本文中表明了猪胃粘蛋白的水凝胶和由结肠细胞系产生的粘液层可以被低摩尔质量壳聚糖(低于2,000Da)改变，这可以增强屏障性能并且减慢右旋糖酐聚合物和霍乱毒素的亚基通过水凝胶。
尽管所有粘液凝胶都具有相似的特性，但它们也有很多不同之处。这包括粘蛋白收缩(例如孔径)、粘蛋白浓度以及相关蛋白质和脂质的类型以及盐浓度。此外，它们在环境因素方面也有所不同，例如pH、剪切应力暴露、细菌暴露以及不同的周转率。鉴于这些差异，因此，不能明显得出为猪粘蛋白水凝胶设计的治疗也能在增强宫颈粘液的屏障特性方面起作用。
材料和方法
壳聚糖制备。
将所有壳聚糖以0.5％(w/v壳聚糖)的浓度溶解在100mM或32.5mM乳酸溶液中，并且通过使用0.1或1M盐酸(HCl，Merck KgaA,Germany)和0.1或1M氢氧化钠(NaOH，CPAchemLtd.,Bulgaria)或50％ NaOH(Sigma-Aldrich,USA)调节至pH 5.5(pH±0.02)。
表1.所用壳聚糖的特性。DDA：脱乙酰度；Mw：分子量；NC：无法计算。
壳聚糖(标识名) DDA(％) Mw(kDa)
CO NC 1.4(±0.7％)
Z49 98.9 7.1(±0.4％)
Z56 93.7 18.9(±0.3％)
95/50 98.1 102.3(±0.4)
CsH 94.2 131.8(±0.1)
95/100 95.0 150.0(±0.2％)
95/100_2 97.7 175.6(±0.4％)
Z43 96.9 251.8(±0.2％)
95/1000 94.7 290.9(±0.4％)
Z47 94.4 315.9(±0.2％)
精液评估
对在男科、性医学、跨医学、诊所(ANOVA，Karolinska University Hospital,Sweden)收集的患者和志愿者的精液样品在收集后不迟于3小时进行标准精液运动学分析和精子穿透测定。获得收集时间、禁欲时间和精液量的数据。通过手淫完全收集射精后，在加热至37℃的温育室中的摇杆上轻轻液化精液30分钟。通过目视和移液测定精液的粘度。通过将6μl样本移入预热的(荷兰)计数室载玻片(20微米)中，对精液进行显微镜分析。随后，通过配备载物台加热器MS100(37℃,Linkam Scientific Instruments,UK)、10X物镜(Ph1)和0.5X电荷耦合器件相机UI-1540LE-M-HQ(IDS Imaging Development SystemsGmbH,Germany)的临床ECLIPSE 50i显微镜(Nikon Instruments,Japan)以5X的总放大倍率对样本进行评估。该系统连接到计算机辅助精液分析软件QualiSperm(v3.0.9.486,AKYmed,Switzerland)。除了精子浓度[106/ml]之外，还测量了前向运动能力[％]、运动性[％]、不运动性[％]、速度[μm/s]、精子大小[μm2]和细胞数量。本研究中纳入符合以下标准的精液样品：体积>1.5ml、浓度>15x106/ml和>40％前向运动能力。这些标准反映了世界卫生组织(WHO)的参考限值(“WHO人类精液检查和处理实验室手册”2010)以及/>(Lars/>2011.“What Is Normal Semen Quality？On the Use and Abuse ofReference Limits for the Interpretation of Semen Analysis Results.”HumanFertility 14(3):179-86)中所述的正常精子值。在每次运行中，通过评估两个室中的五个视野生成十个值。
宫颈粘液评估
排卵宫颈粘液(CVM)(渗透性最高的CVM)是从卡罗林斯卡大学医院的健康捐献者身上采集的。捐赠者未使用激素避孕药，年龄在18至30岁之间，BMI为19-25，不吸烟，并且不在服药期间且未患有慢性疾病。在采集CVM之前，卡罗林斯卡大学实验室通过血液测试检查了每位健康、定期骑自行车的志愿者的激素状态。在捐献时，分析了女性的FSH、LH和雌二醇水平，以证明排卵率。使用子宫内膜导管Gynebiops标准CH9(GYNEAS,France)和子宫内膜活检用Pipellede Cornier(PRODiMED,France)在外孔收集粘液。
精子穿透的相差显微镜检查
精液液化并评估精液和CVM后，将100μl仅缓冲液和缓冲液中的壳聚糖填充到玻璃小瓶(ND9,1.5ml,VWR,USA)中，用带有隔膜的盖(55°邵氏硬度,Teknolab Sorbent AB,Sweden)封闭，并在37℃下预热。将等分的排卵CVM吸入两个定制的毛细管中，并且毛细管在断端如上所述密封。填充有CVM的毛细管的密封端穿透盖子的隔膜。首先将通过盖子嵌入的毛细管放入含有壳聚糖溶液的玻璃瓶中，在37℃下30分钟(深入溶液5mm)。然后将毛细管转移至含有100μl精液的玻璃瓶中，在37℃下使精子穿透30分钟(深入溶液5mm)。对于一个对照实验，重复相同的过程，但仅用缓冲溶液替换壳聚糖溶液。对于另一个对照实验，重复相同的过程，但将充满排卵CVM的毛细管直接浸入精子中。温育后，将毛细管放置在标有距离0.5、1、2、3、4和5cm的定制显微玻璃载玻片上，放置在预热(37℃)的载物台加热器DC 95(Linkam Scientific Instruments,UK)上，并通过显微镜观察。
使用配备UI-3240LE-C-HQ相机(IDS Imaging Development Systems,Germany)的Eclipse Ci相差显微镜(Nikon,Japan)，在玻璃载玻片上标记的距离处记录视频，包括毛细管的起点(0.1cm)。物镜(Ph1)和相机使用10X的放大倍数，产生100X的总放大倍数。记录的显微视野为0.21x0.27mm，相当于0.0567mm2。采用1280x1024像素的分辨率，以每秒30张图片的方式录制每个距离处的三个视场的视频。记录从毛细管的上外表面开始，然后通过毛细管聚焦，直到到达下表面，从而产生通过毛细管的3D扫描。计数体积(0.017mm3)内的精子数量。使用不同志愿者的精液进行三次重复测定。
使用体积>1.5ml、精子计数>1500mill精子/ml和至少40％的前向运动能力的可移液精液。仅使用精子渗透性最强、透明阶段的排卵宫颈粘液。通过光学显微镜下粘蛋白的蕨样变以及黄体生成素、卵泡刺激素和雌二醇的水平来验证粘液的排卵质量。根据因斯勒评分，只有得分至少为8分(满分12分)的粘液才被使用。粘液可接受的pH范围为6.5至8.5。
壳聚糖配方处理后母羊体内精子穿透
对法兰西岛母羊进行体内研究。用在人工授精(AI)前14天插入的孕激素阴道海绵(醋酸氟孕酮30mg，Sanofi Animal Health)同步发情。雌性在野外条件下保持2周，取出海绵，并向每只母羊注射400IU妊娠母马血清促性腺激素(PMSG)，以诱导优化的繁殖条件。取出海绵后72小时，未检测发情，进行人工授精。
这项研究是用拉科讷公羊产生的精液进行的。过滤收集的精液并通过相差显微镜(BH2-RFCA显微镜，Olympus)评估质量。使用吸光度分光光度计色度计254(Ciba Corning)估计精子浓度。当质量运动分数超过4并且精子浓度为至少3x109个精子/mL时，使用精液。将收集的精液与标记精子表面和鞭毛的R18荧光染料(0.01％v/v)(十八烷基罗丹明B氯化物，O-246,invitrogen)和标记精子线粒体的MitoTracker Green FM(0.01％v/v)一起温育。通过在不连续Percoll梯度(45％v/v和90％v/v)中离心(800g,40min,37℃)洗出精液和染料。将精液在温热(37℃)脱脂牛奶(11％w/v)中稀释至最终浓度1x109个精子/mL。准备1mL最终精液溶液注射器用于每只母羊的人工授精。
在配制和精子授精之前，使用Cellvizio荧光内窥镜对阴道和子宫颈入口进行检查。用共聚焦探针进行控制，以记录最终的远红色荧光发射和自体荧光水平。
应用壳聚糖配方一小时后，对母羊进行人工授精。AI后四小时处死动物并在以下区域进行共焦荧光内窥镜检查(Cellvizio)：阴道、子宫颈后部、子宫颈前部、子宫、子宫和输卵管交界处以及输卵管。使用Image J软件评估精子和壳聚糖定量。记录生殖道不同区域的视频序列。使用Cellvizio IC观察器对壳聚糖荧光强度进行定量分析，并对每个视野的精子总数进行计数并进行运动性分析以获得运动精子的百分比。
实施例1
使用含有各种摩尔质量的壳聚糖的配方来测试壳聚糖对人类排卵宫颈粘液的屏障性质的影响。在该测定中，将人类排卵宫颈粘液暴露于含有溶解在乳酸中的壳聚糖的配方，然后除去壳聚糖配方并用新鲜收集的人类精液替换。30分钟后测量精子在毛细管中的分布并且与未经处理的粘液相比较，可以突出这种壳聚糖配方增强粘液屏障特性的能力。
通过尺寸排阻色谱法对每种测试的壳聚糖进行表征，以确定其分子量。
实施例1的结果
图1-6中呈现的这些结果表明，对于暴露于精液中30分钟，排卵宫颈粘液允许大量精子穿透毛细管。使用用于溶解壳聚糖的乳酸溶液处理宫颈粘液对精子的穿透没有强烈影响。将排卵宫颈粘液暴露于壳聚糖溶液30分钟后，使得排卵宫颈粘液对精子的渗透性变差。这些结果表明，与乳酸处理的或未处理的排卵宫颈粘液相比，用测量为102.3、150.0、175.6、251.8、290.9和315.9kDa的壳聚糖处理排卵宫颈粘液，均显著降低了精子穿透排卵宫颈粘液的能力。
实施例2
壳聚糖配方的屏障增强效果也在体内模型中得到了证实，其中使用了两种不同尺寸的壳聚糖：CsH(131.8kDa)和95/50(102.3kDa)。类似于实施例1的精子穿透测定，将排卵宫颈粘液暴露于壳聚糖溶液，然后评估精子的穿透。然而，此处的治疗是在动物身上进行的，并且精子穿透是通过动物的生殖道，从阴道到子宫。精子荧光标记和荧光内窥镜技术的组合允许检测壳聚糖处理后通过生殖道的精子。
为了将壳聚糖恰当地递送至宫颈管，壳聚糖配方应含有增加溶液粘度的赋形剂，以增加配方的停留时间并避免渗漏。重要的是赋形剂不与壳聚糖相互作用，以允许与粘液组分充分相互作用。所选择的胶凝赋形剂至少应该因良好的生物相容性而公知，不具有可能与壳聚糖的正电荷相互作用的负电荷，并且与壳聚糖不具有已知的相互作用。羟乙基纤维素被认为是一种相容的增稠剂并用于这些研究中。
实施例2的结果
对照母羊在排卵时进行人工授精，但之前未使用壳聚糖处理，在其子宫颈远端和子宫中检测到大量精子。当人工授精前一小时将壳聚糖配方首先放入母羊阴道中时，在子宫颈远端和子宫中检测到的精子数量显著减少。该实验证明了含有102.3kDa(95/50)和131.8kDa(CsH)壳聚糖的配方在体内的屏障增强效果。结果如图7所示。
实施例3
本实施例旨在证明“氨基酸单体”对粘液的增强。在本实施例中，测试了人类精子进入人类排卵子宫颈粘液的渗透，该人类排卵子宫颈粘液首先暴露于以5mg/mL溶解在乳酸溶液(32.5mM乳酸)中的聚-L-赖氨酸(PLL)溶液。结果如图8所示，显示了对人类排卵粘液进行的精子穿透测定。暴露于未稀释的精子后30分钟评估了精子数量。
实施例3中所用的材料和方法与实施例1中所用的材料和方法类似，但用PLL代替壳聚糖进行，通过粘度测定法测得的分子量范围为290.6kDa。
实施例3的结果
与单独用乳酸溶液处理或未经处理时相比，用PLL溶液预处理的充满排卵子宫颈粘液的毛细管中检测到的精子较少。由此可以推断，PLL化合物能够增强人类排卵宫颈粘液对精子的屏障性质。
比较例1
通过测试荧光标记的各种尺寸的壳聚糖通过人类排卵宫颈粘液的扩散，证明了壳聚糖摩尔质量的影响。动物来源的壳聚糖(从甲壳类动物的壳中提取，CO)和基于真菌的壳聚糖(Z49、Z56)。使用含有各种摩尔质量的壳聚糖的配方测试了壳聚糖的摩尔质量对人类排卵宫颈粘液的屏障性质的影响。通过使用精子穿透测定、人类精子和排卵宫颈粘液，可以确定，有效于增强猪胃粘蛋白水凝胶和由结肠细胞系表达的粘液的较小壳聚糖不能阻止人类精子穿过粘液。这在多种不同缓冲系统(图9)、在pH 5.5和乳酸缓冲液中的CO壳聚糖中得到了清楚的证明。
类似地，结果表明，7.1和18.9kDa的真菌壳聚糖(分别为Z49和Z56)也不能有效阻止精子穿透(图10)。
下面将通过以下非限制性项目来描述本发明。
1.一种阴道避孕组合物，其包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有的分子量为90,000Da至350,000Da，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
2.根据项目1所述的阴道避孕组合物，其中所述组合物包含一种或多种活性成分、生理学上可接受的胶凝剂和生理学上可接受的载体。
3.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述生理学上可接受的载体的浓度为所述阴道避孕组合物总重量的5.0wt.％至99.0wt.％，诸如5.0wt.％至90.0wt.％，诸如5.0wt.％至80.0wt.％，诸如10.0wt.％至75.0wt.％，诸如10.0wt.％至70.0wt.％，诸如10.0wt.％至60.0wt.％，诸如10.0wt.％至50.0wt.％，诸如至少5.0wt.％，或诸如所述阴道避孕组合物总重量的至少10.0wt.％。
4.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述生理学上可接受的胶凝剂的浓度为所述阴道避孕组合物总重量的0.05wt.％至50.0wt.％，诸如0.10wt.％至50.0wt.％，诸如0.10wt.％至40.0wt.％，诸如0.10wt.％至30.0wt.％，诸如0.10wt.％至20.0wt.％，诸如0.05wt.％至10.0wt.％，诸如0.10wt.％至10.0wt.％，或诸如所述阴道避孕组合物总重量的0.50wt.％至10.0wt.％。
5.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物具有50mOsm/kg的渗透压(osmolality)，诸如至少75mOsm/kg，或诸如至少100mOsm/kg。
6.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物不是泡沫。
7.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有100,000Da至350,000Da的分子量，诸如101,000Da至350,000Da。
8.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有102,000Da至350,000Da的分子量，诸如102,000Da至325,000Da。
9.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有110,000Da至350,000Da的分子量，诸如110,000Da至325,000Da。
10.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有120,000Da至350,000Da的分子量，诸如120,000Da至325,000Da。
11.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有的分子量为100,000Da至149,000Da或151,000至350,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至350,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至325,000Da，诸如110,000Da至149,000Da或151,000至325,000Da，诸如120,000Da至149,000Da或151,000至325,000Da，或诸如125,000Da至149,000Da或151,000至325,000Da。
12.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键彼此连接的多个单体单元组成。
13.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中至少55％的所述单体单元包含至少一个氨基。
14.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中至少60％的所述单体单元包含至少一个氨基。
15.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中至少65％的所述单体单元包含至少一个氨基。
16.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中至少70％的所述单体单元包含至少一个氨基。
17.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述至少一个氨基中的一个或多个是伯胺。
18.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖或它们的组合。
19.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述单体单元是氨基官能化的C6糖。
20.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述单体单元是D-葡萄糖胺和N-乙酰基-D-葡萄糖胺的组合。
21.根据项目20所述的阴道避孕组合物，其中至少50％是D-葡萄糖胺。
22.根据项目20-21中任一项所述的阴道避孕组合物，其中50％或更少是N-乙酰基-D-葡萄糖胺。
23.根据项目20-22中任一项所述的阴道避孕组合物，其中50％至100％是D-葡萄糖胺。
24.根据项目20-23中任一项所述的阴道避孕组合物，其中0％至50％是N-乙酰基-D-葡萄糖胺。
25.根据项目20-24中任一项所述的阴道避孕组合物，其中至少65％是D-葡萄糖胺。
26.根据项目20-25中任一项所述的阴道避孕组合物，其中35％或更少是N-乙酰基-D-葡萄糖胺。
27.根据项目20-26中任一项所述的阴道避孕组合物，其中65％至100％是D-葡萄糖胺。
28.根据项目20-27中任一项所述的阴道避孕组合物，其中0％至35％是N-乙酰基-D-葡萄糖胺。
29.根据项目1-11中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物是长度为通过酰胺键连接的469至4,661个氨基酸的肽分子。
30.根据项目29所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物是氨基酸的多肽，其中至少50％的氨基酸选自于由精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸组成的列表。
31.根据项目29-30中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物包含聚赖氨酸、聚鸟氨酸和/或聚精氨酸。
32.根据项目31所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物包含聚赖氨酸。
33.根据项目1-11中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物是长度为469至4,661个氨基酸的肽分子，其中至少50％的氨基酸携带疏水基团，所述氨基酸选自：丙氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸，并且其中剩余的氨基酸可以选自：甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。
34.根据项目1-11中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物包含氨基酸，其中至少50％的氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸，或50％的氨基酸带有疏水基团，并且选自丙氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸。
35.根据项目1-11中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物是通过酰胺键连接的肽分子，其中至少50％的氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸。
36.根据项目35所述的阴道避孕组合物，其中至少60％的氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸。
37.根据项目35-36中任一项所述的阴道避孕组合物，其中至少70％的氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸。
38.根据项目1-11中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物是通过酰胺键连接的肽分子，其中至少50％的氨基酸是赖氨酸。
39.根据项目38所述的阴道避孕组合物，其中至少60％、诸如至少70％的氨基酸是赖氨酸。
40.根据项目1-11中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物包含为L-赖氨酸的氨基酸。
41.根据项目40所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物是聚-L-赖氨酸(PLL)。
42.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述生理学上可接受的胶凝剂选自羟乙基纤维素(HEC)、甘油、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、瓜尔胶或它们的组合。
43.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的616至2,054个单体单元组成。
44.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的800至2,054个单体单元组成。
45.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的800至1,800个单体单元组成。
46.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的1,000至1,800个单体单元组成。
47.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的1,200至1,600个单体单元组成。
48.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物的浓度为所述阴道避孕组合物总重量的0.05wt.％至10.0wt.％。
49.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述组合物的pH为2.0至7.0。
50.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述组合物的pH为2.5至6.5。
51.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述组合物的pH为3.0至6.0。
52.根据前述任一项目所述的阴道避孕组合物，其中所述组合物是避孕组合物。
53.根据项目1-52中任一项所述的阴道避孕组合物作为避孕剂的用途。
54.一种用于治疗中的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
55.一种用作避孕药或避孕剂的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由经由醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
56.一种用于节育或节育治疗的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
57.根据项目54或55或56所述的阴道避孕组合物，其中所述组合物包含一种或多种活性成分、生理学上可接受的胶凝剂和生理学上可接受的载体。
58.根据项目54-57中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述生理学上可接受的载体的浓度为所述阴道避孕组合物总重量的5.0wt.％至99.0wt.％，诸如5.0wt.％至90.0wt.％，诸如5.0wt.％至80.0wt.％，诸如10.0wt.％至75.0wt.％，诸如10.0wt.％至70.0wt.％，诸如10.0wt.％至60.0wt.％，诸如10.0wt.％至50.0wt.％，诸如至少5.0wt.％，或诸如所述阴道避孕组合物总重量的至少10.0wt.％。
59.根据项目54-58中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述生理学上可接受的胶凝剂的浓度为所述阴道避孕组合物总重量的0.05wt.％至50.0wt.％，诸如0.10wt.％至50.0wt.％，诸如0.10wt.％至40.0wt.％，诸如0.10wt.％至30.0wt.％，诸如0.10wt.％至20.0wt.％，诸如0.05wt.％至10.0wt.％，诸如0.10wt.％至10.0wt.％，或诸如所述阴道避孕组合物总重量的0.50wt.％至10.0wt.％。
60.根据项目54-59中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物具有至少50mOsm/kg的渗透压，诸如至少75mOsm/kg，或诸如至少100mOsm/kg。
61.根据项目54-60中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物不是泡沫。
62.根据项目54-61中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有100,000Da至350,000Da的分子量，诸如101,000Da至350,000Da。
63.根据项目54-62中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有110,000Da至350,000Da的分子量，诸如110,000Da至325,000Da。
64.根据项目54-63中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有120,000Da至350,000Da的分子量，诸如120,000Da至325,000Da。
65.根据项目54-64中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有125,000Da至350,000Da的分子量，诸如125,000Da至325,000Da。
66.根据项目54-65中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有的分子量为101,000Da至149,000Da或151,000至350,000Da，诸如101,000Da至149,000Da或151,000至325,000Da，诸如110,000Da至149,000Da或151,000至325,000Da，诸如120,000Da至149,000Da或151,000至325,000Da，或诸如125,000Da至149,000Da或151,000至325,000Da。
67.根据项目54-66中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物由经由醚键彼此连接的多个单体单元组成。
68.根据项目54-67中任一项所述的阴道避孕组合物，其中至少55％的所述单体单元包含至少一个氨基。
69.根据项目54-68中任一项所述的阴道避孕组合物，其中至少60％的所述单体单元包含至少一个氨基。
70.根据项目54-69中任一项所述的阴道避孕组合物，其中至少65％的所述单体单元包含至少一个氨基。
71.根据项目54-70中任一项所述的阴道避孕组合物，其中至少70％的所述单体单元包含至少一个氨基。
72.根据项目54-71中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述至少一个氨基是伯胺。
73.根据项目54-72中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖或它们的组合。
74.根据项目54-73中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述单体单元是氨基官能化的C6糖。
75.根据项目54-74中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述单体单元是D-葡萄糖胺和N-乙酰基-D-葡萄糖胺的组合。
76.根据项目75所述的阴道避孕组合物，其中至少50％是D-葡萄糖胺。
77.根据项目75-76中任一项所述的阴道避孕组合物，其中50％或更少是N-乙酰基-D-葡萄糖胺。
78.根据项目75-77中任一项所述的阴道避孕组合物，其中50％至100％是D-葡萄糖胺。
79.根据项目75-78中任一项所述的阴道避孕组合物，其中0％至50％是N-乙酰基-D-葡萄糖胺。
80.根据项目75-79中任一项所述的阴道避孕组合物，其中至少65％是D-葡萄糖胺。
81.根据项目75-80中任一项所述的阴道避孕组合物，其中35％或更少是N-乙酰基-D-葡萄糖胺。
82.根据项目75-81中任一项所述的阴道避孕组合物，其中65％至100％是D-葡萄糖胺。
83.根据项目75-82中任一项所述的阴道避孕组合物，其中0％至35％是N-乙酰基-D-葡萄糖胺。
84.根据项目54-66中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物是长度为通过酰胺键连接的469至4,661个氨基酸的肽分子。
85.根据项目84所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物是氨基酸的多肽，其中至少50％的氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸。
86.根据项目84-85中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物包含聚赖氨酸、聚鸟氨酸和/或聚精氨酸。
87.根据项目86所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物包含聚赖氨酸。
88.根据项目54-66中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物是长度为469至4,661个氨基酸的肽分子，其中至少50％的氨基酸携带疏水基团，所述氨基酸选自：丙氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸，并且其中其余氨基酸可以选自：甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。
89.根据项目54-66中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物包含氨基酸，其中至少50％的氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸，或50％的氨基酸带有疏水基团并且选自丙氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸。
90.根据项目54-66中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物是通过酰胺键连接的肽分子，其中至少50％的氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸。
91.根据项目90所述的阴道避孕组合物，其中至少60％的氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸。
92.根据项目90-91中任一项的阴道避孕组合物，其中至少70％的氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸和β-丙氨酸。
93.根据项目54-66中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物是通过酰胺键连接的肽分子，其中至少50％的氨基酸是赖氨酸。
94.根据项目93所述的阴道避孕组合物，其中至少60％、诸如至少70％的氨基酸是赖氨酸。
95.根据项目54-66中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物包含为L-赖氨酸的氨基酸。
96.根据项目95所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物是聚-L-赖氨酸(PLL)。
97.根据项目54-96中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述生理学上可接受的胶凝剂选自羟乙基纤维素(HEC)、甘油、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、瓜尔胶或它们的组合。
98.根据项目54-97中任一项的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的616至2,054个单体单元组成。
99.根据项目54-98中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的800至2,054个单体单元组成。
100.根据项目54-99中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的800至1.800个单体单元组成。
101.根据项目54-100中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的1,000至1,800个单体单元组成。
102.根据项目54-101中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的1,200至1,600个单体单元组成。
103.根据项目54-102中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物的浓度为所述阴道避孕组合物总重量的0.05wt.％至10.0wt.％。
104.根据项目54-103中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述组合物的pH为2.0至7.0。
105.根据项目54-104中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述组合物的pH为2.5至6.5。
106.根据项目54-105中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述组合物的pH为3.0至6.0。

Claims (15)

1.一种阴道避孕组合物，包含一种或多种活性成分和选自生理学上可接受的胶凝剂或生理学上可接受的载体中的至少一种配方化合物，其中所述一种或多种活性成分中的至少一种是粘膜粘附聚合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有90,000Da与350,000Da之间的分子量，其中所述粘膜粘附聚合物由通过醚键、酯键、酰胺键或它们的组合彼此连接的多个单体单元组成，其中所述单体单元选自C6糖、氨基官能化的C6糖、氨基酸或它们的组合，并且其中至少50％的所述单体单元包含至少一个氨基。
2.根据权利要求1所述的阴道避孕组合物，其中所述组合物包含一种或多种活性成分、生理学上可接受的胶凝剂和生理学上可接受的载体。
3.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述生理学上可接受的载体的浓度为所述阴道避孕组合物总重量的5.0wt.％至99.0wt.％、诸如5.0wt.％至90.0wt.％、诸如5.0wt.％至80.0wt.％、诸如10.0wt.％至75.0wt.％、诸如10.0wt.％至70.0wt.％、诸如10.0wt.％至60.0wt.％、诸如10.0wt.％至50.0wt.％、诸如至少5.0wt.％，或诸如所述阴道避孕组合物总重量的至少10.0wt.％。
4.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述生理学上可接受的胶凝剂的浓度为所述阴道避孕组合物总重量的0.05wt.％至50.0wt.％、诸如0.10wt.％至50.0wt.％、诸如0.10wt.％至40.0wt.％、诸如0.10wt.％至30.0wt.％、诸如0.10wt.％至20.0wt.％、诸如0.05wt.％至10.0wt.％、诸如0.10wt.％至10.0wt.％、或诸如所述阴道避孕组合物总重量的0.50wt.％至10.0wt.％。
5.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物具有至少50mOsm/kg、诸如至少75mOsm/kg、或诸如至少100mOsm/kg的渗透压。
6.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物不是泡沫。
7.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述组合物是避孕组合物。
8.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述组合物包含一种或多种活性成分、生理学上可接受的胶凝剂和生理学上可接受的缓冲溶液。
9.根据权利要求8所述的阴道避孕组合物，其中所述缓冲溶液的浓度为1mM至350mM、诸如浓度为1mM至325mM、诸如浓度为1mM至300mM、诸如浓度为2mM至300mM、诸如浓度为3mM至300mM、诸如浓度为4mM至300mM、诸如浓度为5mM至300mM、诸如浓度为10mM至300mM、诸如浓度为15mM至300mM、诸如浓度为20mM至300mM、诸如浓度为20mM至250mM、或诸如浓度为20mM至200mM。
10.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述组合物包含一种或多种活性成分、生理学上可接受的胶凝剂和生理学上可接受的防腐剂。
11.根据前述权利要求中任一项所述的阴道避孕组合物，其中所述粘膜粘附聚合物具有101,000Da至350,000Da的分子量；其中所述粘膜粘附聚合物不具有为150,000Da、诸如149,000Da至151,000Da的分子量；并且其中所述粘膜粘附聚合物不具有为251,000Da至252,000Da、诸如250,000Da至253,000Da的分子量。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的阴道避孕组合物作为避孕剂的用途。
13.一种用于在治疗中使用的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物是根据权利要求1-11中任一项所述的阴道避孕组合物。
14.一种用作避孕药或避孕剂的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物是根据权利要求1-11中任一项所述的阴道避孕组合物。
15.一种用于在节育或节育治疗中使用的阴道避孕组合物，其中所述阴道避孕组合物是根据权利要求1-11中任一项所述的阴道避孕组合物。
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