KR20240022459A - 자궁경부 점액 장벽 특성들의 강화를 위한 질 피임 조성물 - Google Patents
자궁경부 점액 장벽 특성들의 강화를 위한 질 피임 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240022459A KR20240022459A KR1020237038351A KR20237038351A KR20240022459A KR 20240022459 A KR20240022459 A KR 20240022459A KR 1020237038351 A KR1020237038351 A KR 1020237038351A KR 20237038351 A KR20237038351 A KR 20237038351A KR 20240022459 A KR20240022459 A KR 20240022459A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- vaginal contraceptive
- contraceptive composition
- physiologically acceptable
- vaginal
- mucoadhesive polymer
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 284
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 title claims abstract description 224
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 title claims abstract description 216
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 title description 44
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 title description 10
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 title description 6
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 claims abstract description 201
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 123
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 64
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 54
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 59
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 18
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 5
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 abstract description 13
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 125
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 86
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 84
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 84
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 40
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 40
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 37
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 29
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 29
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 27
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 26
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 25
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 24
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 23
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 22
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 22
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 19
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 17
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 17
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 16
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 16
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 16
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 16
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 16
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 16
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 15
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 14
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 14
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- -1 patches Substances 0.000 description 12
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 8
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 7
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 7
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 7
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 7
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 6
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 6
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 6
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 6
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 6
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 5
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229940051875 mucins Drugs 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 4
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 4
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 3
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 3
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 3
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 2
- MNLRQHMNZILYPY-MKFCKLDKSA-N N-acetyl-D-muramic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O MNLRQHMNZILYPY-MKFCKLDKSA-N 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFGODEMQGQNUKK-UHFFFAOYSA-M [6-(diethylamino)-9-(2-octadecoxycarbonylphenyl)xanthen-3-ylidene]-diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 NFGODEMQGQNUKK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920013818 hydroxypropyl guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 238000002135 phase contrast microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 229940044950 vaginal gel Drugs 0.000 description 2
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RUVJFMSQTCEAAB-UHFFFAOYSA-M 2-[3-[5,6-dichloro-1,3-bis[[4-(chloromethyl)phenyl]methyl]benzimidazol-2-ylidene]prop-1-enyl]-3-methyl-1,3-benzoxazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].O1C2=CC=CC=C2[N+](C)=C1C=CC=C(N(C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C11)CC=2C=CC(CCl)=CC=2)N1CC1=CC=C(CCl)C=C1 RUVJFMSQTCEAAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000238557 Decapoda Species 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002444 Exopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- JKQQZJHNUVDHKP-FQJIPJFPSA-N Flurogestone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O JKQQZJHNUVDHKP-FQJIPJFPSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical group [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000972289 Mus musculus Mucin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- MNLRQHMNZILYPY-MDMHTWEWSA-N N-acetyl-alpha-D-muramic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O MNLRQHMNZILYPY-MDMHTWEWSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004283 Sodium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- CIURCETXWIFBSY-ISLYRVAYSA-N [8,14,17-trihydroxy-17-(1-hydroxyethyl)-3-[5-[5-[5-(5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl)oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,9,11,12,15,16-decahydrocyclopenta[a]phen Chemical compound O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(OC)CC(OC2C(CC(OC2C)OC2C(CC(OC2C)OC2CC3=CCC4(O)C5(O)CCC(O)(C5(C)C(OC(=O)\C=C\C=5C=CC=CC=5)CC4C3(C)CC2)C(C)O)OC)OC)OC1C CIURCETXWIFBSY-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011846 endoscopic investigation Methods 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N fenoxycarb Chemical compound C1=CC(OCCNC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 229920005570 flexible polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- AEIJTFQOBWATKX-UHFFFAOYSA-N octane-1,2-diol Chemical compound CCCCCCC(O)CO AEIJTFQOBWATKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008022 pharmaceutical gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229940081543 potassium bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009612 semen analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M sodium sorbate Chemical compound [Na+].C\C=C\C=C\C([O-])=O LROWVYNUWKVTCU-STWYSWDKSA-M 0.000 description 1
- 235000019250 sodium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000019100 sperm motility Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940116641 vaginal film Drugs 0.000 description 1
- 229940044977 vaginal tablet Drugs 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/722—Chitin, chitosan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
Abstract
본 개시는 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하는 질 피임 조성물에 관한 것으로, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 상기 점막접착성 폴리머는 분자량 90,000 Da 내지 350,000 Da을 가지며, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 상기 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 적어도 50%의 모노머 단위들은 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다. 또한 본 개시는 질 피임 조성물의 용도, 치료법에 사용되기 위한 질 피임 조성물, 피임 또는 피임제로서 사용하기 위한 질 피임 조성물 및 산아 제한 또는 산아 제한 치료법에 사용하기 위한 질 피임 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하는 질 피임(vaginal contraceptive) 조성물에 관한 것으로, 여기서 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성(mucoadhesive) 폴리머이다. 본 발명은 또한 치료법 또는 피임에서의 이러한 질 피임 조성물의 용도들에 관한 것이다. 점막접착성 폴리머는 점액을 응집시키는 것 없이 점액 층을 교차 결합시킬 수 있다.
본 발명의 명세서의 특허 문헌들의 인용 및 통합은 편의를 위해서만 수행되었으며, 이러한 특허 문헌들의 유효성, 특허 가능성, 및/또는 시행 가능성에 대한 어떠한 견해를 반영하지 않는다. 호르몬 피임약들(hormonal contraceptives)에 만족하지 않지만 편리하고(이식 없음, 사용하기 쉽고, 유연함) 효과적인(일반적인 사용 사례에서 90% 이상의 효능) 대안들을 찾지 못하는 여성들의 수가 급격히 증가하고 있다. 실제로, 유럽과 미국의 125만 명의 커플들은 산아 제한(birth control)과 호르몬 피임약들(알약, 패치, 임플란트, 반지 등)을 사용하는 산아 제한 방법을 가장 많이 사용한다. 그러나, 호르몬들로 인한 부작용들에 대한 인식이 높아지면서 피임약들의 시장이 흔들리고 있다. 현재 호르몬 피임약들의 부작용에 대한 강력한 증거가 있다. 50만 내지 180만 명의 여성들을 포함하는 3가지 연구들에 따르면, 호르몬 피임약들을 사용하면 여성들의 항우울제 복용률이 23% 증가하고 10대의 경우 그 비율이 거의 2배 증가하며(Charlotte Wessel Skovlund, Lina Steinrud Mørch, Lars Vedel Kessing, and Ψjvind Lidegaard. 2016. "Association of Hormonal Contraception With Depression." JAMA Psychiatry 73 (11): 1154-62), 여성들의 자살 시도율은 197% 증가하고, 자살률은 308% 증가하며(Charlotte Wessel Skovlund, Lina Steinrud Mørch, Lars Vedel Kessing, Theis Lange, and Ψjvind Lidegaard. 2017. "Association of Hormonal Contraception With Suicide Attempts and Suicides." The American Journal of Psychiatry, November) 그리고 1년 미만 동안 사용하면 유방암 발병 위험이 9% 증가하고 10년 동안 사용하면 최대 38%까지 증가하는(Lina S. Mørch, Charlotte W. Skovlund, Philip C. Hannaford, Lisa Iversen, Shona Fielding, and Ψjvind Lidegaard. 2017. "Contemporary Hormonal Contraception and the Risk of Breast Cancer." The New England Journal of Medicine 377 (23): 2228-39) 것으로 나타난다. 이제 많은 여성들이 호르몬 피임(contraception)에서 벗어나기를 원하지만, 그들은 적절한 대안들을 찾을 수 없다. 현재의 대안들은 불편하거나(콘돔들, 횡격막들) 또는 침습적이며(구리 및 임플란트들을 용출하는 호르몬(hormone eluting implants)), 실제 사용 사례에서 효과가 떨어질 수 있다(예를 들어 콘돔들은 평균적으로 85%만 효과가 있음). 폐, 위장관(gastrointestinal tract), 및 여성 생식관(female reproductive tract)을 포함하여, 인간의 몸 안에는 400 평방 미터가 넘는 상피 표면들이 숨겨져 있다. 젖은 상피 표면들은 탈수, 전단 응력, 및 감염들로부터 보호하기 위해 점액 겔에 의존한다. 물 이외에, 점액은 주로 단백질들, 지질들, 및 염들과 혼합된 뮤신(mucin) 바이오폴리머들을 포함한다. 뮤신들은 큰 당단백질들이며, 당단백질들은 분자의 분자량의 최대 50%를 차지할 수 있는 올리고당(oligosaccharides)과 조밀하게 결합된, 확장된 중심 단백질 코어로 구성된다. 뮤신들은 보호 기능에서 중심 역할을 하며, 크기 배제 및 친화성 기반의 선택적 필터 역할을 하는 장벽을 만들어, 많은 유해한 분자들이 상피 표면에 도달하는 것을 방지한다.
점막접착성 폴리머들은 이들의 접착 특성들 때문에 약물 전달을 위해 사용되어 왔다. 예를 들어, 그들은 염증 부위들(sites)에 약물을 전달하는데 사용되었다.
점막접착성 폴리머들은 전형적으로 약물과 함께 물질들 또는 겔로 조립되며, 의도는 점액 층의 표면에 약물을 집중시키고 약물 전달을 향상시키는 것이다.
WO2004069230 은 조성물로부터 활성제의 방출을 연장시키는 역할을 하는 생리학적 활성제, 즉 약물, 및 방출 지속 또는 점막접착제, 예컨대 키토산을 포함하는 약학적 조성물들에 관한 것이다.
키토산의 또 다른 용도는 여성 피임이다. 이러한 일 예는 CN102895256에서 찾을 수 있으며, 이는 여성 피임 및 살균 효과에 적합한 키토산 겔 거품제(foaming) 및 그 제조 방법에 관한 것으로, 거품제 제조 기술 분야에 속한다. 이 문헌에 따르면, 키토산 분자들은 폴리아크릴 산과 관련하여 고체 거품 매트릭스에 포획되어, 정자(sperm)의 통과를 물리적으로 방지한다. 추가적으로, 키토산은 2,000 ~ 5,000Da의 분자량 분포를 가지며, 탈아세틸화도가 95% 이상이고, 농도가 5 - 10 wt.% 인 반면, 폴리아크릴 산은 1 - 3 wt.%의 농도를 보인다.
여성 피임을 위한 키토산의 또 다른 예는 WO2018185321에서 찾을 수 있으며, 이는 점액을 응집시키는 것 없이 점액 층을 교차 결합시킬 수 있는 점막접착성 폴리머, 보다 구체적으로 키토산에 관한 것이다. 키토산은 4 내지 20개의 모노머 단위들(units)로 구성되며 탈아세틸화도가 50% 이상이다.
세번째 예는 US4474769에서 찾을 수 있으며, 이는 포유류 정자를 죽이거나 비활성화시키기 위해 장기간 동안 여성의 자궁강에 키토산 제제를 직접 주입하는 방법에 관한 것이다.
점막접착성 분자들은 점막 조직의 견고함 및 두꺼움을 촉진하거나 장벽 기능을 향상시키는 것으로 알려져 있지만, 사용법은 점막접착성 폴리머들 및 점액-침투성 나노입자들이 점액을 교차 결합하고 응집시켜, 고도로 팽윤된 상호침투성 중합체 네트워크의 형성을 유도하는 것을 보여주었다. 따라서 점액의 응집은 점액 내의 기공들의 개방을 초래하고 점액의 장벽 특성들을 약화시킨다. 따라서 조성물에 대한 분야에서 여전히 필요하며, 이는 응집 없이 점액을 교차 결합시키는 개선을 보여준다.
따라서, 본 발명의 목적은 점액을 응집하는 것 없이, 또는 당업계에서 이전 조성물들에 비해 더 적은 정도의 응집을 가지면서, 여성의 자궁경부 입구, 즉 외자궁경부(exocervix)의 점액 층을 교차 결합시킬 수 있는 점막접착성 폴리머를 제공하는 것이다. 외자궁경부는 자궁경부(cervix)의 외부에 있는 보호 점막(mucous membrane)이다. 바람직하게, 점막접착성 폴리머는 또한 자궁 경관(cervical canal)의 점막인 자궁경관내막(endocervix)에서 여성의 자궁경부 입구의 점액 층을 교차 결합시킬 수 있다. 교차 결합은 운동성 정자가 점액 층을 통해 이동하는 것을 방지하기에 충분해야 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 박테리아, 바이러스들, 및/또는 정자(spermatozoa)와 같은 세포들 및 미생물들이 교차 결합된 점액에 침투하여 점막으로 확산되는 것을 방지하기 위한 보다 확실한 장벽 효과를 제공하는 점막접착성 폴리머를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 임신 및/또는 성병 감염들(STI)을 예방하기에 충분한 장벽 효과를 제공하는 점막접착성 폴리머를 제공하는 것이다.
여기에는 비침습적으로 사용하기 편리하고 효과적인 호르몬 피임에 대한 대안을 제공하는 새롭게 개발된 기술이 개시되어 있다. 이 전략은 질과 자궁(uterus) 사이에 신체의 자연적인 장벽인 자궁경부 점액(cervical mucus)을 일시적으로 정자 세포들이 뚫을 수 없도록 만드는데 의존한다. 자궁경부 점액은 여성들을 감염들로부터 보호하고 대부분 한 달 동안 외부 세포들에 침투할 수 없다. 그러나, 배란 당일 즈음에는 호르몬 변화들로 인해 점액들이 느슨해져서, 정자 세포들에 침투하기 쉬워진다. 점막접착성 (바이오)폴리머들을 자궁경부 점액으로 전달하는 것은 점액 겔의 미세구조를 변화시키고, 신체 자체의 자연 장벽을 강화시키고 수정(fertilization)을 방지할 수 있음을 발견했다.
4 내지 20개의 모노머들을 포함하는 저분자량 점막접착성 폴리머(예를 들어, WO2018185321 또는 Biomacromolecules, 2018, 19, 3, 872-882 참조)는 상기 점액과 교차 결합됨으로써 점액 장벽 특성들을 강화시키는 이상적인 점막접착성 폴리머였다고 이전에 규정한 바 있다. 폴리머의 작은 크기가 유리하게는 분자가 점액 내부로 확산되는 것을 허용한다는 의견이었다. 이는 점액을 응집시키는 것 없이, 큰 두께에 걸쳐 점액 층을 교차 결합하도록 점막(mucus membrane) 내로 점막접착성 폴리머의 확산을 개선해야 한다. 이에 따라 작은 점막접착성 폴리머들 복합체(complex)는 네트워크의 기공들을 차단하고 장벽 특성들을 강화시킨다. 그러나, 예를 들어, 키토산에 의한 장벽 특성들의 이러한 강화는 돼지 위 뮤신들 및 결장의 점액소(colonic mucin) 세포주들(cell lines)에서 작은 키토산 크기에 대해 작용하는 것으로 나타났으나, 피임 조성물로서 적용하기 위해, 표적화 될 필요가 있는 점액은 위장관(gastrointestinal tract)들에서의 뮤신과 매우 다르다. 배란(ovulation) 시, 자궁경부 점액은 정자가 겔을 통해 통과할 수 있도록 느슨해진다. 위 또는 결장 점액(colonic mucus)과 비교하여, 뮤신 함량은 감소하고 일반적인 점액 구조와 조성물은 매우 상이하다. 따라서 운동성 정자가 점액 층을 통해 이동하는 것을 충분히 방지하면서도 점액을 응집시키는 것 없이 점액 층이 충분히 교차 결합되는 것이 매우 중요하다.
뮤신 폴리머들이 점막접착성 폴리머들 주위에 응축될 때 점액의 응집이 발생한다. 이것의 결과는 매우 조밀한 뮤신 폴리머 응집체들의 영역들의 생성과, 매우 개방적이고 매우 느슨한 뮤신 네트워크의 영역의 생성이다. 이러한 개방(open) 영역들(areas)을 통해 정자가 통과할 수 있다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하는 질 피임 조성물에 관한 것으로, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 상기 점막접착성 폴리머는 분자량 90,000 Da 내지 350,000 Da을 가지며, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르(ether) 결합들, 에스테르(ester) 결합들, 아미드(amide) 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 상기 모노머 단위들은 C6 당들(C6 sugars), 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 그리고 상기 모노머 단위들의 적어도 50%는 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
본 발명에서 위에서 언급한 바와 같이 위 및 결장 점액에 대해 4 및 20개 모노머들 점막접착성 폴리머에 의한 치료는 실제로 배란 점액에서 점액 장벽의 효과적인 강화에 적합하지 않다는 것을 보여준다. 적어도 90,000 Da의 더 큰 점막접착성 폴리머들은 예를 들어, 점액 장벽을 침투하려고 시도하는 정자 세포들에 대한 장벽을 형성하는데 훨씬 더 효과적인 것으로 나타났다.
본 발명에 개시된 조성물은 예를 들어, 질의 겔(vaginal gel)로 제형화되는 경우, 자궁경부(cervix)에 효율적으로 전달될 수 있다. 겔의 구성요소들(components)은 입체 장애 효과들에 의해 또는 점막접착성 폴리머와 겔과의 응집체들을 형성하는 분자간 상호작용들에 의해, 겔에서 점액으로의 점막접착성 폴리머의 확산을 방지할 수 있으며, 예를 들어, 일반적으로 겔화제로 사용되는 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC)를 기반으로 한 부형제 소프트 겔로서 점막접착성 폴리머가 제공되는 경우, 이 성분은 예를 들어 키토산(점막접착성 폴리머로 사용되는 경우)과 강하게 상호작용할 것이다. 적어도 2가지 다른 유형들의 겔화제들은 여성의 배란 자궁경부 점액에서 점막접착성 폴리머의 침투를 방해하지 않고 및/또는 교차 결합하지 않고, 점막접착성 폴리머에 의해 얻어지는 장벽 강화 효과를 손상시키지 않으면서, 천연 및 양전하를 띠는 질의 제제(vaginal formulation)에 적합하다. 겔화제들은 점막접착성 폴리머와의 강한 상호작용들을 피하기 위해 중성(neutral) 또는 양전하(positively charged)여야 한다. 또 다른 예는 점막접착성 폴리머가 티올 그룹들을 통해 점액과 상호작용하는 경우 부형제들이 티올 그룹들을 포함하지 않아야 한다. 대안적으로, 활성 성분은 또한 제제(formulation)의 점도를 증가시키는 방식으로 작용할 수 있고, 예를 들어 더 높은 농도들을 사용하는 경우, 그리고 이 경우, 제제는 겔화제를 포함하지 않을 수 있고 대신 모든 활성 성분들을 용액으로 만들고 정확한(correct) 농도들을 전달하는데 도움이 되도록 생리학적으로 허용되는 담체만 사용할 수 있다. 또한, 조성물은 질의 겔 형태일 필요는 없지만, 예를 들어 질의 필름, 정제(tablet), 또는 오일 기반의 제제로 전달될 수 있다.
또한 본 발명은 피임제로서 질 피임 조성물의 용도에 관한 것으로, 상기 질 피임 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하고, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 점막접착성 폴리머는 90,000 Da 내지 350,000 Da의 분자량을 가지며, 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되고, 모노머 단위들의 적어도 50%는 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
본 발명은 또한 치료법에 사용하기 위한 질 피임 조성물에 관한 것으로, 질 피임 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하며, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 점막접착성 폴리머는 90,000 Da 내지 350,000 Da의 분자량을 가지며, 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 모노머 단위들의 적어도 50%는 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
또한, 본 발명은 피임 또는 피임제로서 사용하기 위한 질 피임 조성물에 관한 것으로, 질 피임 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하고, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 점막접착성 폴리머는 90,000 Da 내지 350,000 Da의 분자량을 가지며, 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 모노머 단위들의 적어도 50%는 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
본 발명은 더욱 나아가 산아 제한 또는 산아 제한 치료법에 사용하기 위한 질 피임 조성물에 관한 것으로, 질 피임 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하고, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 점막접착성 폴리머는 90,000 Da 내지 350,000 Da의 분자량을 가지며, 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 모노머 단위들의 적어도 50%는 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
마지막으로, 본 발명은 치료법(therapy)의 방법, 임신을 피하는 방법, 피임 방법, 및/또는 산아 제한 또는 산아 제한 치료법의 방법에 관한 것으로, 상기 방법(들)은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하는 질 피임 조성물을 사용하는 단계들을 포함하고, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 점막접착성 폴리머는 90,000 Da 내지 350,000 Da의 분자량을 가지며, 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되고, 모노머 단위들의 적어도 50%는 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
도 1 -인간 자궁경부의 배란(ovulatory) 점액(mucus)을 통한 정자 침투. 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 100 mM 젖산(lactic acid) 용액 (LAC)으로 처리되었거나 또는 95/50으로 지정되고 분자량 102.3 kDa인 키토산으로 처리되었으며, 100 mM 젖산 용액에 용해되었다.
도 2 -인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투. 점액은 처리되지 않았거나(w/o), 100 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 95/100으로 지정되고 분자량 150.0 kDa인 키토산으로 처리되었으며, 100 mM 젖산 용액에 용해되었다.
도 3 - 인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투. 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 100 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 95/100_2로 지정되고 분자량 175.6 kDa인 키토산으로 처리되었으며, 100 mM 젖산 용액에 용해되었다.
도 4 - 인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투. 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 32.5 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 Z43로 지정되고 분자량 251.8 kDa인 키토산으로 처리되었으며, 32.5 mM 젖산 용액에 용해되었다.
도 5 - 인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투. 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 100 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 95/1000로 지정되고 분자량 290.9 kDa인 키토산으로 처리되었으며, 100 mM 젖산 용액에 용해되었다.
도 6 - 인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투. 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 32.5 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 Z47로 지정되고 분자량 315.9 kDa인 키토산으로 처리되었으며, 32.5 mM 젖산 용액에 용해되었다.
도 7 - 95/50 키토산 (102.3 kDa), CsH (131.8 kDa)을 포함하거나, 또는 키토산을 포함하지 않는 제제의 투여 후, 암양들(ewes) 말단 자궁경부(distal cervix)의 정자 수들(counts) (A) 또는 암양들 자궁(uterus)의 정자 수들 (B). 투여 후 형광-표지된(fluorescently-labelled) 숫양(ram) 정자를 인공 수정한 후, 형광 내시경(endo-microscopy)을 통해 정자의 검출 및 계수를 실시하였다.
도 8 - 인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투. 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 32.5 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 PLL로 지정되고 분자량 290.6 kDa인 폴리-L-라이신으로 처리되었으며, 32.5 mM 젖산 용액에 용해되었다.
도 9 - 인간 자궁경부의, 배란 점액을 통한 정자 침투: 0.5% (w/v) CO 키토산, 물(H2O)만 포함하는 pH 5.5 용액에서(A), 인산염 완충액(phosphate saline buffer) (PBS)에서 (B), 또는 100 mM 젖산 (LAC)에서 (C).
도 10 - 인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투 (A - 7.1 kDa 및 B - 18.9 kDa). (A) 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 100 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 100 mM 젖산 용액에 용해된 균류(fungal) 기반의 키토산으로 처리되었다. (B) 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 32.5 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 32.5 mM 젖산 용액에 용해된 균류(fungal) 기반의 키토산으로 처리되었다. 사용된 키토산의 몰(molar) 질량은 그래프들의 왼쪽에 표시되어 있다.
도 2 -인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투. 점액은 처리되지 않았거나(w/o), 100 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 95/100으로 지정되고 분자량 150.0 kDa인 키토산으로 처리되었으며, 100 mM 젖산 용액에 용해되었다.
도 3 - 인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투. 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 100 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 95/100_2로 지정되고 분자량 175.6 kDa인 키토산으로 처리되었으며, 100 mM 젖산 용액에 용해되었다.
도 4 - 인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투. 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 32.5 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 Z43로 지정되고 분자량 251.8 kDa인 키토산으로 처리되었으며, 32.5 mM 젖산 용액에 용해되었다.
도 5 - 인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투. 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 100 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 95/1000로 지정되고 분자량 290.9 kDa인 키토산으로 처리되었으며, 100 mM 젖산 용액에 용해되었다.
도 6 - 인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투. 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 32.5 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 Z47로 지정되고 분자량 315.9 kDa인 키토산으로 처리되었으며, 32.5 mM 젖산 용액에 용해되었다.
도 7 - 95/50 키토산 (102.3 kDa), CsH (131.8 kDa)을 포함하거나, 또는 키토산을 포함하지 않는 제제의 투여 후, 암양들(ewes) 말단 자궁경부(distal cervix)의 정자 수들(counts) (A) 또는 암양들 자궁(uterus)의 정자 수들 (B). 투여 후 형광-표지된(fluorescently-labelled) 숫양(ram) 정자를 인공 수정한 후, 형광 내시경(endo-microscopy)을 통해 정자의 검출 및 계수를 실시하였다.
도 8 - 인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투. 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 32.5 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 PLL로 지정되고 분자량 290.6 kDa인 폴리-L-라이신으로 처리되었으며, 32.5 mM 젖산 용액에 용해되었다.
도 9 - 인간 자궁경부의, 배란 점액을 통한 정자 침투: 0.5% (w/v) CO 키토산, 물(H2O)만 포함하는 pH 5.5 용액에서(A), 인산염 완충액(phosphate saline buffer) (PBS)에서 (B), 또는 100 mM 젖산 (LAC)에서 (C).
도 10 - 인간 자궁경부의 배란 점액을 통한 정자 침투 (A - 7.1 kDa 및 B - 18.9 kDa). (A) 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 100 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 100 mM 젖산 용액에 용해된 균류(fungal) 기반의 키토산으로 처리되었다. (B) 점액은 처리되지 않았거나 (w/o), 32.5 mM 젖산 용액(LAC)으로 처리되었거나 또는 32.5 mM 젖산 용액에 용해된 균류(fungal) 기반의 키토산으로 처리되었다. 사용된 키토산의 몰(molar) 질량은 그래프들의 왼쪽에 표시되어 있다.
요소 또는 요소들을 참조하여 "구성하는", "갖는", "포함하는", 또는 "함유하는"과 같은 용어들을 사용하는 본 발명의 임의의 측면 또는 실시예에 대한 본 명세서의 설명은 달리 언급되거나 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 특정 요소 또는 요소들을 "구성하는", "본질적으로 구성하는", 또는 "실질적으로 구성하는" 본 발명의 유사한 측면 또는 실시예에 대한 지원을 제공하기 위한 것이며, 예를 들어, 특정 요소를 포함하는 것으로 본 발명에 기재된 조성물은 달리 언급되거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 그 요소로 구성되는 조성물로 또한 설명하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명에서 사용될 때 "구성한다", "구성하는", "포함한다", 및/또는 "포함하는" 이라는 용어들은 명시된 특징들, 정수들, 단계들, 작업들, 요소들, 및/또는 구성요소들의 존재를 개시하지만, 하나 이상의 다른 특징들, 정수들, 단계들, 작업들, 요소들, 구성요소들(components), 및/또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 모든 용어들(기술적이고, 과학적인 용어들을 포함)는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전들에 정의된 것과 같은 용어들은 관련 기술의 맥락에서 그것들의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명시적으로 그렇게 정의되지 않는 한 이상적이고 지나치게 형식적인 의미로 해석되지 않을 것으로 이해될 것이다.
본 발명에서 사용된 단수형 용어들 "하나(a)" 및 "상기(the)는 문맥에 달리 명시되지 않는 한 "적어도 하나"를 포함하는 복수형을 포함하도록 의도된다. "적어도 하나"는 "하나"를 제한하는 것은 아니다.
본 발명에 제공된 모든 실시예들, 또는 예시적인 언어(예를 들어, ~와 같은)의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 발명의 명세서의 어떠한 언어도 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
아래 실시예들, 측면들 및 정의들을 서술할 때, 본 발명은 모든 개시된 측면들과 조합하여 모든 개시된 실시예들과 정의들을 고려한다. 또한, 모든 가능한 실시예들의 조합들과 순열들은 명시적으로 설명되지 않는다. 그럼에도 불구하고, 특정한 조치들이 서로 다른 종속항들에 인용되거나 다른 실시예들에서 설명된다는 단순한 사실이, 이러한 조치들의 조합이 유리하게 사용될 수 없다는 것을 나타내지는 않는다. 본 발명은 설명된 실시예들의 모든 가능한 조합들과 순열들을 고려한다.
본 발명의 첫 번째 측면에서 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하는 질 피임 조성물이 개시되며, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 점막접착성 폴리머는 분자량 90,000 Da 내지 350,000 Da을 가지며, 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 모노머 단위들의 적어도 50%는 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
본 발명의 두 번째 측면에서 피임제(contraceptive agent)로서 질 피임 조성물의 용도가 개시되며, 질 피임 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하며, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 점막접착성 폴리머는 분자량 90,000 Da 내지 350,000 Da을 가지며, 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 모노머 단위들의 적어도 50%는 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
본 발명의 3 번째, 4 번째 및 5 번째 측면에서 개시된 것은 치료법에 사용하기 위한, 피임 또는 피임제로서 사용하기 위한, 및 산아 제한 또는 산아 제한 치료법에 사용하기 위한 질 피임 조성물이며, 질 피임 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하며, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 점막접착성 폴리머는 분자량 90,000 Da 내지 350,000 Da을 가지며, 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 그리고 모노머 단위들의 적어도 50%는 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
본 발명의 6 번째, 7 번째, 8 번째 및 9 번째 측면에서 개시된 것은 치료법의 방법, 임신을 피하는 방법, 피임 방법, 및 산아 제한 또는 산아 제한 치료법의 방법이며, 상기 방법(들)은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하는 질 피임 조성물을 사용하는 단계들을 포함하며, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 점막접착성 폴리머는 분자량 90,000 Da 내지 350,000 Da을 가지며, 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 그리고 모노머 단위들의 적어도 50%는 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 피임 조성물은 조성물이며, 이는 정자(spermatozoa)가 난자(ovum) 또는 난자들(ova)에 도달하는 것을 방지하여, 이에 따라 성병들(sexually transmitted infections)로부터 보호하는데 추가적으로 도움이 될 수 있는 장벽 방법을 통해 난세포(egg cell) 및 정자 세포(sperm cell)를 분리하여, 여성의 임신을 방지한다. 외자궁경부(exocervix) 및 자궁경관내막(endocervix)에서 장벽을 만들어 정자가 난자 또는 난자들에 도달하는 것을 방지하고, 이에 따라 정자 세포들을 질(vagina)(또는 질관(vaginal tract))에 유지한다. 따라서 정자 세포들은 자궁경부를 통해 자궁(uterus)으로 들어가지 않을 것이며, 이로 인해 나팔관(fallopian tube)(또는 난관(uterine tube))으로 들어가 난자(egg)에 도달할 수 있는 기회를 갖게 된다. 대신 그들은 질 내부의 산성 용액들(acidic fluids)에 의해 죽거나 또는 "환류(flow-back)"로 손실되도록 남겨진다.
본 명세서에 개시된 바와 같이, 활성 성분은 피임 능력, 즉 정자가 난자 또는 난자들에 도달하는 것을 방지함으로써 여성이 임신하는 것을 방지하는 것을 제공하는 피임 조성물 내 하나 이상의 화합물들이다.
점막접착성 폴리머는 점막접착(mucoadhesion)을 나타내는 폴리머이다. 여기서 점막접착은 생물학적 물질과 점액 또는 점막 사이의 인력들(attractive forces)과 같이, 2개 생물학적 물질들을 결합하는(hold) 계면력들(interfacial forces)로 설명된다. 따라서 점막접착성 폴리머는, 점액 또는 점막에 대한 인력을 갖는 폴리머를 의미한다.
점액은 모든 상피 표면들의 보호 덮개이며, 이는 상피 층을 촉촉하게 유지하고 미생물이 상피에 침입하는 것을 방지한다. 점액이 미생물들을 가두어(traps) 그들의 말단(distal) 이동(transport)을 촉진하기 때문에 자연적인 보호 효과가 달성된다. 점막접착성 폴리머에 의해 달성되는 장벽 효과를 언급할 때, 이는 폴리머의 교차 결합으로 인한 점액의 강화이다. 강화된 장벽 효과는 확산을 멈추게 하는 교차 결합된 점액의 견고성, 및 점액이 복합된(complexed) 점막접착성 폴리머에 의해 강화되는 기간에 따라 결정된다. 후자는 교차 결합된 폴리머를 포함하는 점액을 제거하는, 점막(mucosa)으로부터 세포들에 의해 분비되는 점액의 자연적 전환(turnover)에 의해 결정된다.
자궁경부(cervix)의 점막의 점액 층은 월경 주기의 4단계들에 따라 유동학적 특성들이 다른다. 배란 시, 정자가 겔을 통해 통과하도록 자궁경부 점액이 느슨해지고, 이에 따라 점액의 구멍(pore) 크기도 증가한다. 장벽 층의 두께는 정자와 같은, 비교적 큰 세포들에 대해 불침투성(impermeable)이 되도록 맞춰질 수 있지만 박테리아, 바이러스들, 또는 다른 미생물들 또는 병원체들(pathogens)에 대해 불침투성이 필요할 수 있는, 훨씬 더 단단한 장벽 층에 맞춰질 수도 있다.
자궁경부 점액의 농화(thickening)가 형성될 수 있는 효과적인 장벽을 고려할 때, 자궁경부 점액 장벽 특성들이 피임 방법으로서 활용될 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 실제로, 레보노르게스트렐(levonorgestrel) 자궁내(intrauterine) 시스템 (LNG-IUS) 및 프로게스틴(progestin)-전용(only) 미니-알약의 주요 피임 메커니즘은 자궁경부 점액이 두꺼워지는(thickening) 것이다. 여기에 개시된 접근 방식은 장벽의 성격(nature)이 아니라, 장벽을 생성하는 방법에 따라 이러한 접근 방식들과 다르다: 부작용들이 없는 비-호르몬, 비-침습적, 즉시(on demand) 피임(contraceptive).
따라서 점막접착성 폴리머는 보다 안정적인 장벽 효과를 제공하며, 이는 박테리아, 바이러스들, 및 정자와 같은 세포들과 미생물들이 교차 결합된 점액을 뚫고 점막(mucosa membrane)으로 확산되는 것을 방지한다. 질 피임 조성물은 조밀하게(tight) 교차 결합된 점액을 만들어 가장 작은 미생물들이 침투하는 것을 막아, 임신을 예방할 수 있을 뿐만 아니라 성병(STI)도 예방할 수 있다.
따라서, 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 조성물은 피임 조성물이다. 더욱이, 본 발명은 바람직하지 않은 부작용들을 갖는 호르몬들 또는 화학물질들이 없는 피임 조성물을 제공한다. 바람직하지 않은 효과들은 색전(emboli), 편두통(migraine), 또는 월경 주기에 영향을 미치는 것과 같은 경미한 부작용들을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 점막접착성 폴리머의 유효 시간은 점액의 전환(turnover)에 의해 결정되며, 이는 피임 효과가 일시적인 것을 의미한다. 이는 생성된 장벽의 두께에 따라 결정될 수도 있다. 피임약(contraceptive)은 유효 시간이 지나면 용해되며 임신능력에는 영향을 미치지 않는다. 충분한 피임 시기는 점액의 생물학적 전환, 점막접착성 폴리머의 농도, 점막접착성 폴리머의 크기 등과 같이 여러가지 요인들에 의해 영향을 받는다. 피임 효과는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 시간, 1, 2, 3 일(들) 또는 최대 10 일과 같은 일정 시간 동안 지속되며, 정자 세포들이 자궁경부에 들어가는 것을 차단하기에 충분한 시간이다. 정자가 자궁경부에 들어가는 것을 차단함으로써, 질의 산성 환경은 정자의 운동성을 감소시키고 정자를 약화시켜 그들이 난자를 수정시킬 수 없게 만든다. 자연 조건들에서, 정자 세포들은 생존하기 위해 몇 분 안에 자궁경부에 들어가야 한다. 완전한 피임 효과는 한 번의 적용으로 얻어지며, 이는 피임 조성물의 일관성 없는 사용이 일관성 있는 사용과 동일한 보호를 제공함을 의미한다. 한 번의 적용으로 완전한 피임 효과가 얻어진다는 것은 또한, 자궁경부 점액과 피임 조성물의 일시적인 접촉이 자궁경부 점액과의 지속적인 접촉과 동일한 완전한 보호를 줄 수 있음을 의미할 수 있다.
점막접착성 폴리머의 크기로 인해 분자가 점액 내부로 확산될 수 있다. 점막으로의 점막접착성 폴리머의 이러한 확산은 점액을 응집시키는 것 없이, 운동성 정자가 점액을 통한 이동을 방지하기에 충분히 큰 두께에 걸쳐 점액(mucus) 층을 교차 결합할 수 있게 한다. 대안적으로, 점막접착성 폴리머의 크기가 너무 커서 점액의 구멍으로 약간만 확산되지만, 대신에 점액 층의 외부에 교차 결합된 장벽을 생성한다. 어느 쪽이든, 점막접착성 폴리머는 점액과 복합체(complex)를 이루어 네트워크의 구멍들을 차단하고 그리고 그것의 장벽 특성들을 강화한다. 배란 시, 정자가 겔을 통해 통과할 수 있도록 자궁경부 점액이 느슨해지기 때문에, 그 결과 점액의 구멍 크기도 비-배란 점액과 비교하여 증가할 것이다. 따라서 점막접착성 폴리머의 크기는 배란(ovulatory) 자궁경부 점액의 증가된 구멍 크기에 맞춰져야(tailored) 한다. 배란 자궁경부 점액의 증가된 구멍 크기에 작용하는 점막접착성 폴리머의 크기는 배란 때문에 자궁경부 점액의 구멍 크기가 증가하지 않는 경우에도 효과적으로 작용한다.
더욱이, 점막접착성 폴리머들의 크기는 일반적으로 저분자량에서 더 잘 용해되고, 입체장애가 덜하다. 만일 점막접착성 폴리머가 크면 점액의 구멍들을 통과하지 않거나 맞지 않을 수 있으며, 이에 따라 결국 뮤신 분자들과 상호 작용하고, 증가된 수의 뮤신 분자들이 겔을 통해 확산하지 않게 되며, 그러나 너무 작으면, 임의의 뮤신 분자들과의 상호 작용 없이 똑바로 통과할 수 있다. 따라서, 점막접착성 폴리머가 점액의 구멍을 통해 완전히(all the way) 침투하는 것을 피하기 위해, 너무 크지 않지만, 더 큰 크기와 대상체의 점막에 적절한 전달을 위한 충분히 높은 용해도를 얻기 위한 더 작은 크기 사이의 타협이 필요하다.
이로써, 점막접착성 폴리머는 점막에 보다 효율적으로 전달될 수 있으며, 이는 결국 더 강하고 효과적인 교차 결합을 가능하게 한다.
점막접착성 폴리머는 일반적으로 모노머들의 적어도 50%가 전하를 띠는 양이온성(cationic)이다. 모노머 단위들은 예를 들어, 물리적 pH에서 양전하를 띠는 아미노 그룹들을 포함할 수 있다. 또한 예를 들어, 모노머들의 최대 50%까지 소수성 측쇄들을 갖는 소수성일 수 있다. 호환되는 부형제를 선택하는 경우, 점막접착성 폴리머의 이러한 2가지 특징들은 중요한 역할을 할 수 있다.
화학에서, 아미노 그룹들은 수소 원자들, 알킬 그룹들, 아릴 그룹들, 또는 이 세가지 조합들에 단일 결합으로 부착된 질소 원자로 구성된 작용기들이다. 아미노 그룹을 포함하는 유기 화합물은 아민이라고 한다. 아민들은 무기 화합물 암모니아인 NH3의 유도체들이다. 암모니아의 수소들 중에서 1개, 2개, 또는 3개 모두가 알킬 또는 아릴 그룹으로 대체될 때, 생성된 화합물은 각각 1차, 2차, 또는 3차 아민으로 알려져 있다. 암모니아와 마찬가지로, 아민들은 질소 원자의 비공유 전자쌍이 양성자와 배위 결합을 형성할 수 있기 때문에 약한 염기들이다. 수불용성 아민은 산을 첨가하여 그것의 수용성 아민 염을 형성함으로써, 용해될 수 있게 만들 수 있다. 아미노 그룹들은 점막접착성 폴리머를 염기성으로 만들고, 이는 음전하를 띤 분자들이 다량 함유되어 있기 때문에 점막과의 그들의 결합에 유리하다. 염기성 아미노 그룹들은 특히 더 효율적인 교차 결합을 제공한다. 게다가, 점막접착성 폴리머 중 모노머들의 일부, 최대 50%가 소수성 그룹을 포함하고, 점막접착성 폴리머도 점막에 부착되고 확산될 수 있으며, 점액을 응집시키는 것 없이 점막을 교차 결합할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 아미노 그룹은 -NH2이고, 여기서 하나 또는 둘 모두의 수소 원자들은 그룹 R로 치환될 수 있거나, 아미노 그룹은 3개의 R 그룹들을 갖는 4차 아미노 그룹, 즉 -N+R3일 수 있다. R은 하나 이상의 -OH, -SH, 또는 -NH2로 임의로 치환된 C1-C4 알킬들로부터 선택될 수 있다. 하나 이상의 R이 동일한 질소 원자에 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 또는 다른 R 그룹들일 수 있다. R이 4개 이하의 탄소 원자들을 갖는 한, 특히 R 그룹들의 수소 원자들이 하나 이상의 OH, -SH, 또는 -NH2로 치환되는 경우, 본 발명에 개시된 아미노 그룹들은 일반적으로 염기성인 것으로 간주된다. 더 긴 알킬 사슬들, 예를 들어, 5개 이상 탄소 원자들을 갖는 것은, 아미노 그룹의 염기성을 가릴(mask) 수 있지만, 5개 이상의 탄소 원자들의 알킬들을 운반하는 아미노 그룹들은 본 발명의 맥락에서 여전히 아미노 그룹들로 간주된다. 마찬가지로, 당(sugar)은 또한 예를 들어, CONHCH3, 또는 -NHCHO와 같은 아미드 그룹을 포함할 수 있지만, 그러한 그룹들은 본 발명의 맥락에서 아미노 그룹들로서 간주되지 않는다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 아미노 그룹들은 10개 이상의 탄소 원자들의 알킬들을 포함하지 않는다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 아미노 그룹들은 9개 이상의 탄소 원자들의 알킬들을 포함하지 않는다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 아미노 그룹들은 8개 이상의 탄소 원자들의 알킬들을 포함하지 않는다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 아미노 그룹들은 6개 이상의 탄소 원자들의 알킬들을 포함하지 않는다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 아미노 그룹들은 5개 이상의 탄소 원자들의 알킬들을 포함하지 않는다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 모노머 단위들의 적어도 55%, 예를 들어 모노머 단위들의 적어도 60%, 예를 들어 모노머 단위들의 적어도 65%, 예를 들어 모노머 단위들의 적어도 70%는 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 적어도 하나의 아미노 그룹 중 하나 이상은 일차 아민이다. 본 발명의 맥락에서, 일차 아민은 그룹 R 치환기 (즉, -NH2)로 치환된 임의의 수소 원자들이 없는 아미노 그룹이다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 적어도 하나의 아미노 그룹은 일차 아민이다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 질 피임 조성물은 적어도 50 mOsm/kg, 예를 들어 적어도 75 mOsm/kg, 또는 예를 들어 적어도 100 mOsm/kg의 삼투압몰농도를 갖는다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 질 피임 조성물은 적어도 0.050 Osm/kg, 예를 들어 적어도 0.075 Osm/kg, 또는 예를 들어 적어도 0.100 Osm/kg의 삼투압몰농도를 갖는다.
삼투압농도(Osmolarity) 및 삼투압몰농도(osmolality)는 종종 혼동되고 잘못 교환된다. 삼투압농도는 용매 1 L 당 용질 입자들의 수를 나타내지만, 삼투압몰농도는 용매 1 kg 당 용질 입자들의 수이다. 희석 용액들의 경우, 삼투압농도와 삼투압몰농도의 차이는 중요하지 않다. 용매의 부피는 온도에 따라 달라지기 때문에 삼투압농도의 측정들은 온도에 의존한다(즉, 온도들이 높을수록 부피가 더 커진다). 대조적으로, 용매의 질량(mass)을 기준으로 하는, 삼투압몰농도는 온도에 의존하지 않는다. 이러한 이유로, 삼투압몰농도는 생물학적 시스템들에 대해 선호되는 용어이다. 삼투압몰농도는 Osm/kg 용매(예. H2O)의 단위들을 갖는다. 생리적(physiologic) 용액들의 묽은 성질 때문에 그리고 일반적으로 물이 용매이기 때문에, 삼투압몰농도들(osmolalities)은 용매 kg 당 밀리오스몰들(milliosmoles) (mOsm/kg)로서 표현될 수도 있다. 이러한 값들은 용액의 삼투압을 측정할 수 있고 그리고 삼투 농도가 다른 2개 용액들을 분리하는 반투막(semipermeable membrane) (삼투)을 통해 용매가 어떻게 확산되는지 결정할 수 있다. 염들과 같은, 이온 화합물들은 용액에서 그들의 성분(constituent) 이온들로 해리될 수 있으므로, 용액의 삼투압몰농도와 몰랄농도(molality) 사이에 일대일 관계가 없다. 예를 들어, 염화나트륨 (NaCl)은 Na+ 및 Cl- 이온들로 해리된다. 따라서, 용액에 있는 NaCl 1몰 당, 용질 입자들 2 오스몰들(osmoles)이 있다(즉, 1 mol/L NaCl 용액은 2 osmol/L NaCl 용액이다). 나트륨 이온들 및 염화물 이온들은 모두 용액의 삼투압에 영향을 미친다. 또 다른 예는 Mg2+ 및 2Cl- 이온들로 해리되는, 염화마그네슘 (MgCl2)이다. 용액에 있는 MgCl2 1 몰 당, 용질 입자들 3 오스몰들이 있다. 비이온 화합물들은 해리되지 않으며, 용질 1몰 당 용질 1오스몰만 형성한다. 예를 들어, 1 mol/L 글루코스 용액은 1 osmol/L이다. 여러 화합물들이 용액의 삼투압농도/삼투압몰농도에 기여할 수 있다. 예를 들어, 3 Osm 용액은 다음으로 구성될 수 있다: 3 몰들 글루코스, 또는 1.5 몰들 NaCl, 또는 1 몰 글루코스 + 1 몰 NaCl, 또는 2 몰들 글루코스 + 0.5 몰 NaCl, 또는 기타 이러한 조합.
주어진 삼투압몰농도를 얻기 위해 NaCl 또는 완충 구성요소들과 같은 염들이 조성물에 첨가될 수 있다. 겔화제들, 담체들, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 및, 글루코스 또는 프룩토오스(fructose)와 같은, 당들과 같은 다른 부형제들도 목표로 하는 삼투압몰농도를 얻기 위해 조성물에 첨가될 수 있다.
질 액들(vaginal fluid)의 삼투압몰농도에서의 변화가 질 상피의 자극(irritation)을 유발하는 임상적 및 비임상적인 증거들이 있다. 일반적인 질 액(vaginal fluid) 삼투압몰농도는 월경 주기 동안 300-480mOsm/kg 사이로 다양하다. 특히 고삼투압(Hyperosmolal) 질 제제(vaginal formulation)는 세포독성(cytotoxic)이 있는 것으로 나타났으며 마우스 모델에서 생식기(genital) 헤르페스(herpes) 감염들의 전염 위험을 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서, 3000 mOsmol/kg 이상의 범위들과 같이, 고-삼투압몰농도는 피해야 한다.
본 조성물의 삼투압농도는 어는점 내림(freezing-point depression), 증기압 하강(vapour-pressure lowering), 또는 끓는점 상승(boiling-point elevation)과 같은, 총괄성(colligative properties)을 측정하는, 삼투압계를 사용하여 측정될 수 있다. 대안적으로, 삼투압농도(Osmolarity)는 조성물 내 화합물들을 기준으로 계산될 수 있다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 질 피임 조성물은 3.000 Osmol/kg 미만, 예를 들어 2.000 Osmol/kg 미만, 예를 들어 1.000 Osmol/kg 미만, 예를 들어 0.750 Osmol/kg 미만, 또는 예를 들어 0.500 Osmol/kg 미만의 삼투압몰농도를 갖는다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 질 피임 조성물은 0.050 Osmol/kg 내지 3.000 Osmol/kg, 예를 들어 0.050 Osmol/kg 내지 2.000 Osmol/kg, 예를 들어 0.050 Osmol/kg 내지 1.000 Osmol/kg, 예를 들어 0.050 Osmol/kg 내지 0.750 Osmol/kg, 또는 예를 들어 0.050 Osmol/kg 내지 0.100 Osmol/kg의 삼투압몰농도를 갖는다. 모든 종점들 end-points)은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 질 피임 조성물은 0.050 Osmol/kg 내지 3.000 Osmol/kg, 예를 들어 0.100 Osmol/kg 내지 3.000 Osmol/kg, 예를 들어 0.750 Osmol/kg 내지 3.000 Osmol/kg, 예를 들어 1.000 Osmol/kg 내지 3.000 Osmol/kg, 또는 예를 들어 2.000 Osmol/kg 내지 3.000 Osmol/kg의 삼투압몰농도를 갖는다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 삼투압농도는 적어도 5 mM, 예를 들어 적어도 10 mM, 예를 들어 적어도 15 mM, 예를 들어 적어도 20 mM, 예를 들어 적어도 25 mM, 예를 들어 적어도 50 mM, 예를 들어 적어도 75 mM, 또는 예를 들어 적어도 100 mM의 농도의 염수(saline water)를 포함하는 조성물에 의해 얻어진다.
염수(Saline water) (또는 소금물)은 염화나트륨과 같은 고농도의 용해된 염들을 포함하는 물이지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 개시된 염수 농도는 활성 화합물과 함께 최종 제제 내 염의 생성 농도에 해당한다(corresponds).
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 삼투압농도(Osmolarity)는 500 mM 미만, 예를 들어 450 mM 미만, 예를 들어 400 mM 미만, 예를 들어 350 mM 미만, 예를 들어 300 mM 미만, 예를 들어 250 mM 미만, 예를 들어 200 mM 미만, 또는 예를 들어 175 mM 미만의 농도로 염수를 포함하는 조성물에 의해 얻어진다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 삼투압농도는 5 내지 500 mM, 예를 들어 10 내지 450 mM, 예를 들어 15 내지 400 mM, 예를 들어 20 내지 350 mM, 예를 들어 25 내지 300 mM, 예를 들어 50 내지 250 mM, 예를 들어 75 내지 200 mM, 또는 예를 들어 100 내지 175 mM의 농도로 염수를 포함하는 조성물에 의해 얻어진다.
질 피임 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함한다. 하나 이상의 활성 성분들은 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 담체에 투여될 수 있으며, 이는 하나 이상의 활성 성분들이 그것이 사용되는 조건들에서 용해성을 보장하고 그리고 하나 이상의 활성 성분들이 표적(targeted) 영역(area)에 고르게 분포되도록 보장한다. 여기서 고르게 분포된다는 것은 표적 점액 영역이 점액으로 확산되어 점액 장벽을 강화하기에 충분한 활성 성분을 갖는 적어도 최소량의 조성물이 적용되는(subjected) 것을 의미한다.
따라서, 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 하나 이상의 활성 성분들은 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 겔화제에 투여된다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제를 포함하는 조성물. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 적어도 하나의 제제 화합물은 생리학적으로 허용되는 겔화제이다.
생리학적으로 허용되는 겔화제란, 유효 용량(dose)에서 인간 및/또는 동물 유기체에 화학적으로나 물리적으로 독성이 없는, 무독성 화합물을 의미한다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 생리학적으로 허용되는 겔화제는 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose) (HEC), 글리세롤, 만니톨(mannitol) 또는 소르비톨(sorbitol)과 같은 폴리올들, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose) (HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 구아 검(guar gum), 또는 이들의 조합들로부터 선택된다. 겔화제가 하나 이상의 활성 성분들, 특히 점막접착성 폴리머와 상호작용하지 않는 한 임의의 적합한 약학적 겔화제가 사용될 수 있다.
생리학적으로 허용되는 겔화제와 조합하여, 조성물과 점액 사이의 접촉 면적(area)을 최대화한다. 증가된 접촉 면적은 최대량의 점막접착성 폴리머가 점액 층으로 확산되어 그 특성들을 수정(modify)할 수 있도록 하는 데 도움이 될 수 있다. 또한 증가된 확산에 기여하는 것은 조성물의 고밀도이다. 조성물의 고밀도를 가짐으로써, 예를 들어, 반고체 겔과 같이, 물과 유사하게 적용된 조성물은 형태를 변화시킬 수 있고 자궁경부 입구의 전체 표면을 덮을(envelope) 수 있다.
하이드록시에틸 셀룰로오스 (또는 에틸 셀룰로오스)는 셀룰로오스로부터 유래된 겔화제 및 증점제이다. 이것은 화장품들, 세정액들 및 다른 생활용품들에 널리 사용된다. 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 하이드록시메틸 셀룰로오스 (또는 메틸 셀룰로오스)는 위장액들에서 약물의 용해도를 개선하기 위해, 캡슐 제제들(formulations)에서 소수성 약물들과 함께 빈번히 사용된다. 이 과정을 친수화(hydrophilization)라고 한다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 생리학적으로 허용되는 겔화제는 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
글리세린(glycerine) 또는 글리세린(glycerin)이라고 불리우는, 글리세롤은 단순한 폴리올 화합물이다. 이는 무색, 무취, 점성이 있는 액체로, 단맛이 있고 독성이 없다. 글리세롤 주쇄(backbone)는 글리세리드들(glycerides)로 알려진 많은 지질들에서 발견된다. 그것은 약학적 제제들의 감미료 및 보습제로 식품 산업에서 널리 사용된다.
글리세롤은 물에 대한 용해도와 흡습성(hygroscopic nature)을 담당하는 3개의 하이드록실 그룹들을 가지고 있다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 생리학적으로 허용되는 겔화제는 글리세롤이다.
하이프로멜로스(hypromellose)라고 불리우는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)는 점안제들(eye drops)로 사용되는 반합성(semisynthetic), 불활성, 점탄성 폴리머이며, 뿐만 아니라 다양한 상용화된 제품들에서 발견되는 경구 약물들의 부형제 및 제어된 전달 구성요소이다. 식품 첨가제로서, 하이프로멜로스는 유화제, 증점제, 및 현탁제이며, 동물성 젤라틴의 대안이다. 그것의 국제식품규격(Codex Alimentarius) 코드 (E number)는 E464이다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 생리학적으로 허용되는 겔화제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC)이다.
하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC)는 수용성과 유기 용해성을 모두 갖는 셀룰로오스의 유도체이다. 그것은 부형제, 및 국소 안과 보호제 및 윤활제로 사용된다. HPC는 반복되는 글루코스 단위들의 하이드록실 그룹들 중 일부가 프로필렌 옥사이드를 사용하여 -OCH2CH(OH)CH3 그룹들을 형성하는 하이드록시프로필화되어(hydroxypropylated) 있는, 셀룰로오스의 에테르이다. 글루코스 단위 당 치환된 하이드록실 그룹들의 평균 수를 치환도(DS)라고 한다. 완전한 치환은 3의 DS를 제공한다. 추가된 하이드록시프로필 그룹이 하이드록실 그룹을 포함하기 때문에, 이것은 HPC 제조 중에 에테르화될 수도 있다. 이것이 발생할 때, 글루코스 고리 당 하이드록시프로필 그룹들의 몰 수, 즉 치환 몰수(MS)는 3보다 클 수 있다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 생리학적으로 허용되는 겔화제는 하이드록시프로필 셀룰로오스이다.
구아란이라고도 불리우는, 구아검은 식품, 사료 및 산업 분야들에서 유용한 농화(thickening) 및 안정화 특성들을 갖는 구아 콩들에서 추출한, 갈락토만난 다당류(galactomannan polysaccharide)이다. 구아 종자들은 기계적으로 껍질이 벗겨지고, 수화되고, 제분되고, 용도에 따라 선별된다. 그것은 일반적으로 자유롭게 흐르는, 회백색(off-white) 분말로 생산된다. 화학적으로, 구아검은 당들 갈락토오스와 만노오스로 구성된 엑소-다당류(exopolysaccharide)이다. 주쇄는 β 1, 4-연결된 만노오스 잔기들의 선형 사슬로, 갈락토오스 잔기들은 매초 만노오스에 1, 6-연결되어 짧은 측가지들을 형성한다. 구아검은 80℃의 온도에서 5분 동안 견딜 수 있는 능력이 있다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 생리학적으로 허용되는 겔화제는 구아검이다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 생리학적으로 허용되는 겔화제는 질 피임 조성물의 총 중량의 0.05 wt.% 내지 50.0 wt.%, 질 피임 조성물의 총 중량의 예를 들어 0.10 wt.% 내지 50.0 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 40.0 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 30.0 wt.%. 예를 들어 0.10 wt.% 내지 20.0 wt.%, 예를 들어 0.05 wt.% 내지 10.0 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 10.0 wt.%, 또는 예를 들어 0.50 wt.% 내지 10.0 wt.%의 농도로 존재한다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 하나 이상의 활성 성분들은 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 담체로 투여된다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 적어도 하나의 제제 화합물은 생리학적으로 허용되는 담체이다.
생리학적으로 허용되는 담체는 유효 용량에서 인간 및/또는 동물 유기체에 화학적으로나 물리적으로 독성이 없는, 무독성 화합물을 의미한다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 약학적으로 허용되는 담체는 물, 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide) (DMSO), 염수(saline) (생리식염수(saline solution)), 또는 그들의 조합으로부터 선택된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 생리학적으로 허용되는 담체는 질 피임 조성물의 총 중량의 5.0 wt.% 내지 99.0 wt.%, 질 피임 조성물의 총 중량의 예를 들어 5.0 wt.% 내지 90.0 wt.%, 예를 들어 5.0 wt.% 내지 80.0 wt.%, 예를 들어 10.0 wt.% 내지 75.0 wt.%, 예를 들어 10.0 wt.% 내지 70.0 wt.%. 예를 들어 10.0 wt.% 내지 60.0 wt.%, 예를 들어 10.0 wt.% 내지 50.0 wt.%, 예를 들어 적어도 5.0 wt.%, 또는 예를 들어 적어도 10.0 wt.%의 농도로 존재한다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 하나 이상의 활성 성분들은 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 겔화제, 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 담체로 투여된다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 조성물은 하나 이상의 활성 성분들, 생리학적으로 허용되는 겔화제, 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 적어도 하나의 제제 화합물은 적어도 생리학적으로 허용되는 겔화제 및 생리학적으로 허용되는 담체이다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 질 피임 조성물은 거품(foam)이 아니다.
거품은 액체 또는 고체에 기체 주머니들을 가두어 형성된 물체이다. 대부분의 거품들에서, 기체의 부피는 크며, 액체 또는 고체의 박막들이 기체의 영역들을 분리한다.
점막접착성 폴리머는 C6 당들이 에테르, 에스테르 또는 아미드 결합들을 통해 서로 연결된 다당류일 수 있다. C6 당들의 모노머들은 예를 들어, 임의의 에테르 결합을 통해 연결될 수 있고, 예를 들어, 2개의 인접한 C6 당들의 C1 및 C4는 연결될 수 있거나, 또는 2개의 인접한 C6 당들의 C1 및 C6 이 연결될 수 있다. 특히, 모노머가 C6 당일 때, 예를 들어, 글루코스, 모노머들, 예를 들어 글루코스 모노머들은 β 1, 4-결합들을 통해 연결될 수 있다.
적어도 하나의 아미노 그룹은 글루코스 모노머들, 예를 들어 C2 또는 C3의 임의의 탄소 원자에 연결될 수 있다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 또는 이들의 조합들에서 선택된다.
C6 당들은 분자들에 6개 탄소들(즉, 육탄당(hexoses))이 있는 탄수화물들이다. 이들 중 가장 잘 알려진 예는 셀룰로오스와 전분(starch) 분자들의 주요 구성요소인 글루코스이다.
아미노-기능화된 C6 당(또는 아미노 당)은 하이드록실 그룹이 아민 그룹으로 대체된 당 분자이다. 60개 이상의 아미노 당이 알려져 있으며, 가장 풍부한 것 중 하나는 키틴(chitin)의 주요 구성요소인 N-아세틸-D-글루코사민이다. 아미노-기능화는 C6 당의 C2, C3, C4, 및/또는 C6에 있을 수 있다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 모노머 단위들은 아미노-기능화된 C6 당들이다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 모노머 단위들은 D-글루코사민 및 N-아세틸-D-글루코사민의 조합이다.
D-글루코사민 (C6H13NO5)은 아미노 당이며, 글리코실화된 단백질들과 지질들의 생화학적 합성에서 중요한 전구체이다. D-글루코사민은 다당류들, 키토산, 및 키틴의 구조의 일부이다. D-글루코사민은 가장 풍부한 단당류들 중 하나이다. 그것은 갑각류 외골격들의 가수분해에 의해 상업적으로 생산되거나, 덜 일반적으로, 옥수수나 밀과 같은 곡물의 발효에 의해 생산된다.
D-글루코사민의 구조.
N-아세틸-D-글루코사민 (GlcNAc, C8H15NO6)은 단당류이며, 글루코스의 유도체이다. 그것은 여러 생물학적 시스템에서 중요하다. 이것은 GlcNAc 및 N-아세틸뮤람산(MurNAc)의 교대 단위들로 구성된 세균성(bacterial) 세포 벽의 바이오폴리머의 일부이며, MurNAc의 젖산 잔기에서 올리고펩타이드들과 교차 결합된다. 이러한 계층 구조(layered structure)를 펩티도글리칸(peptidoglycan) (이전에는 무레인(murein)이라고 함)이라고 한다. GlcNAc는 곤충들과 갑각류들의 외피들(outer coverings)을 형성하는 폴리머 키틴의 단위체 단위(monomeric unit)이다.
N-아세틸-D-글루코사민의 구조.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 모노머 단위들의 적어도 50%는 D-글루코사민인 반면, 모노머 단위들의 50% 이하는 N-아세틸-D-글루코사민이고, 예를 들어 50% 내지 100%는 D-글루코사민이고 0% 내지 50%는 N-아세틸-D-글루코사민이다.
모노머 단위들의 적어도 50%가 D-글루코사민이라는 것은, 점막접착성 폴리머에서 모노머들의 총 양의 적어도 50%가 D-글루코사민으로부터 유래된 것을 의미한다. 유사하게, 모노머 단위들의 50% 이하가 N-아세틸-D-글루코사민이라는 것은, 점막접착성 폴리머에서 모노머들의 총 양의 50% 이하가 N-아세틸-D-글루코사민으로부터 유래된 것을 의미한다. 추가로, 50% 내지 100%, 또는 0% 내지 50%는, 점막접착성 폴리머에서 모노머들의 총 양의 50% 내지 100%, 또는 0% 내지 50%가 상기 모노머 단위로부터 유래하고, 모든 종점들(end-points)이 포함되는 것(0%, 50%, 및 100%)을 의미한다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 모노머 단위들의 적어도 65%는 D-글루코사민인 반면, 모노머 단위들의 35% 이하는 N-아세틸-D-글루코사민이고, 예를 들어 65% 내지 100%는 D-글루코사민이고, 0% 내지 35%는 N-아세틸-D-글루코사민이다. 종점들은 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 글루코스 모노머들의 적어도 50%가 -NH2 그룹을 갖는 키토산이다. 키토산은 또한 적어도 50% 탈아세틸화된 것으로 지칭될 수 있다.
키토산은 랜덤하게 분포된 β 1, 4-연결된 D-글루코사민 (탈아세틸화된 단위) 및 N-아세틸-D-글루코사민 (아세틸화된 단위)으로 구성된 선형 다당류이다. 그것은 새우 및 다른 갑각류들의 키틴 껍질들을 수산화나트륨과 같은 알칼리성 물질로 처리하여 만들거나, 곰팡이 세포 벽들과 같은 다른 출처들에서 추출될 수 있다.
점막접착성 폴리머가 키토산인 경우, 예를 들어, 고분자량 폴리아크릴산들의 존재를 피하는 것이 중요하며, 아크릴 모노머들의 카르복실 작용기들이 키토산 사슬의 염기성 아미노 그룹들과 이온성 착물들(ionic complexes)을 형성하여, 고도로 팽창된 상호침투하는 폴리머의 네트워크를 형성하기 때문이다. 이것은 점액의 응집을 초래하여, 점액 내의 구멍들을 개방하여 점액의 장벽 특성들을 약화시킨다.
키토산은 강력한 점막접착성 분자로, 이는 점액 겔들을 구성하는 뮤신 당단백질들과 얽히고 결합할 수 있음을 의미한다. 이와 같이, 그들은 점막의(mucosal) 약물 전달 장치에 사용되어 왔으며, 상용화된 지혈 제품들에도 포함되어 있다. 그러나, 본 발명에 개시된 바와 같이 사용되는 키토산은 전형적으로 높은 몰 질량을 가지며, 점액 겔 내에서 잘 확산되지 않고 점액을 응집하고 압축하는 경향이 있다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 글루코스 모노머들의 적어도 50%가 -NH2 그룹을 가지며, 글루코스 모노머들의 40% 이하가 -CONHCH3 그룹을 가지는 키토산이다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 글루코스 모노머들의 적어도 50%가 -NH2 그룹을 가지며, 글루코스 모노머들의 20% 이하가 -CONHCH3 그룹을 가지는 키토산이다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 글루코스 모노머들의 적어도 70%가 -NH2 그룹을 갖는 키토산이다. 키토산은 또한 적어도 70% 탈아세틸화된 것으로 지칭될 수 있다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 글루코스 모노머들의 적어도 70%가 -NH2 그룹을 가지며, 글루코스 모노머들의 20% 이하가 -CONHCH3 그룹을 가지는 키토산이다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 키토산, 키토산-트리메틸, 키토산-치오글리콜산(thioglycolic acid), 키토산-이미노사이올란(iminothiolane), 키토산-치오에틸아미딘(thioethylamidine), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
키토산-트리메틸은 키토산의 4차화된 친수성 유도체이다. 키토산의 4차화된 유도체는 양전하를 가지며, 광범위한 pH에서 용해된다.
키토산-치오글리콜산, 키토산-이미노사이올란, 및 키토산-치오에틸아미딘은 다른 티올(thiol) 그룹들의 도입에 의해 변형된 키토산-유도체들이다. 티올 그룹들은 카르보디이미드(carbodiimide)에 의해 매개되는 아미드 결합 형성을 통해 키토산에 도입된다. 이에 따라, 생성된 폴리머의 특성들은 원래 폴리머와 비교하여 수용성, 점막접착성, 생분해성 및 제자리에서(in situ) 겔화되는 것과 관련하여 변경된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 90,000 Da 내지 350,000 Da 사이의 분자량을 갖는 키토산이다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 100,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 100,000 Da 내지 300,000 Da, 예를 들어 100,000 Da 내지 275,000 Da, 예를 들어 100,000 Da 내지 250,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 250,000 Da, 또는 예를 들어 105,000 Da 내지 250,000 Da의 분자량을 갖는다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 예를 들어 90,000 Da 내지 340,000 Da, 예를 들어 90,000 Da 내지 330,000 Da, 예를 들어 90,000 Da 내지 325,000 Da, 예를 들어 90,000 Da 내지 320,000 Da 사이의 분자량, 예를 들어 분자량 90,000 Da 내지 310,000 Da, 예를 들어 분자량 90,000 Da 내지 300,000 Da, 예를 들어 분자량 90,000 Da 내지 275,000 Da, 또는 예를 들어 분자량 90,000 Da 내지 250,000 Da을 갖는다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 예를 들어 100,000 Da 내지 340,000 Da, 예를 들어 100,000 Da 내지 330,000 Da, 예를 들어 100,000 Da 내지 325,000 Da, 예를 들어 100,000 Da 내지 320,000 Da 사이의 분자량, 예를 들어 분자량 100,000 Da 내지 310,000 Da, 예를 들어 분자량 100,000 Da 내지 300,000 Da, 예를 들어 분자량 100,000 Da 내지 275,000 Da, 예를 들어 분자량 100,000 Da 내지 250,000 Da, 또는 예를 들어 분자량 100,000 Da 내지 200,000 Da을 갖는다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 예를 들어 101,000 Da 내지 340,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 330,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 325,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 320,000 Da 사이의 분자량, 예를 들어 분자량 101,000 Da 내지 310,000 Da, 예를 들어 분자량 101,000 Da 내지 300,000 Da, 예를 들어 분자량 101,000 Da 내지 275,000 Da, 예를 들어 분자량 101,000 Da 내지 250,000 Da, 또는 예를 들어 분자량 101,000 Da 내지 200,000 Da을 갖는다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 분자량 102,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 102,000 Da 내지 340,000 Da, 예를 들어 102,000 Da 내지 330,000 Da, 예를 들어 102,000 Da 내지 325,000 Da, 예를 들어 102,000 Da 내지 320,000 Da, 예를 들어 분자량 102,000 Da 내지 310,000 Da, 예를 들어 분자량 102,000 Da 내지 300,000 Da, 예를 들어 분자량 102,000 Da 내지 275,000 Da, 또는 예를 들어 분자량 102,000 Da 내지 250,000 Da을 갖는다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 예를 들어 110,000 Da 내지 340,000 Da, 예를 들어 110,000 Da 내지 330,000 Da, 예를 들어 110,000 Da 내지 325,000 Da, 예를 들어 110,000 Da 내지 320,000 Da 사이의 분자량, 예를 들어 분자량 110,000 Da 내지 310,000 Da, 예를 들어 분자량 110,000 Da 내지 300,000 Da, 예를 들어 분자량 110,000 Da 내지 275,000 Da, 또는 예를 들어 분자량 110,000 Da 내지 250,000 Da을 갖는다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 분자량 150,000 Da, 예를 들어 149,000 Da 내지 151,000 Da를 갖지 않는다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 분자량 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 102,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 105,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 Da 내지 350,000 Da, 또는 예를 들어 110,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 Da 내지 350,000 Da을 갖는다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 분자량 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 340,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 330,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 330,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 320,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 310,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 300,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 275,000 Da, 또는 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 250,000 Da을 갖는다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 분자량 251,000 Da 내지 252,000 Da, 예를 들어 250,000 Da 내지 253,000 Da을 갖지 않는다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 분자량 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 251,000 Da 또는 252,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 110,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 251,000 Da 또는 252,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 120,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 251,000 Da 또는 252,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 125,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 251,000 Da 또는 252,000 Da 내지 350,000 Da을 갖는다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 분자량 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 251,000 Da 또는 252,000 Da 내지 340,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 251,000 Da 또는 252,000 Da 내지 330,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 251,000 Da 또는 252,000 Da 내지 320,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 251,000 Da 또는 252,000 Da 내지 310,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 251,000 Da 또는 252,000 Da 내지 300,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 251,000 Da 또는 252,000 Da 내지 275,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 251,000 Da을 갖는다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 아미드 결합들을 통해 연결된, 469 내지 4,661개 아미노 산들의 길이의 펩타이드 분자이다. 점막접착성 폴리머가 아미노 산들을 포함할 때, 아미노 산들의 적어도 50%가 염기성 그룹을 보유하는(carry) 한, 또는, 또는 아미노 산들의 적어도 50%가 적절하게 소수성 그룹을 보유하는 한, 또는 아미노 산들의 적어도 50%가 티올 그룹들 또는 이 3가지(염기성, 소수성, 티올)의 조합을 보유하는 한, 임의의 아미노 산은 포함될 수 있다. 점막접착성 폴리머는 자연적으로 발생하는 아미노 산들에 제한되는 것은 아니지만, 아미노 산들은 무독성이며 대상체(subject)가 견디는 것이 바람직하다. 점막접착성 폴리머는 D-아미노 산들을 포함하지 않지만, 점막접착성 폴리머에 포함된 임의의 아미노 산은 L-아미노 산인 것이 바람직하다.
일반적으로, 다음 아미노 산들은 염기성으로 간주된다: 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌, 및 하나의 실시예에서 점막접착성 폴리머는 아미노 산들의 폴리펩타이드이고, 아미노 산들의 적어도 50%는 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴(ornithine), 및 β-알라닌으로 구성되는 목록에서 선택된다. 나머지 아미노 산들은 예를 들어, 유전자 코드, 특히 글리신, 세린, 트레오닌, 아스파라긴 및 글루타민에서 정의된 20개 아미노 산들 중 하나인, 임의의 아미노 산들에서 선택될 수 있다. 점막접착성 폴리머의 특정 실시예들은 폴리-라이신, 폴리-오르티닌(poly-orthinine), 및/또는 폴리-아르기닌을 포함한다. 염기성 아미노 산들을 사용하는 장점은 수용액에 대한 용해도가 우수하다는 것이다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 아미노 산들의 적어도 50%가 소수성 그룹을 보유하는, 469 내지 4,661개 아미노 산들의 길이의 펩타이드 분자이며, 아미노 산들은 다음으로 구성되는 목록에서 선택된다: 알라닌(alanine), 메티오닌(methionine), 시스테인(cysteine), 페닐알라닌, 류신(leucine), 발린(valine), 및 이소류신(isoleucine). 나머지 아미노 산들은 글리신, 세린, 트레오닌(threonine), 아스파라긴 및 글루타민으로 구성된 목록에서 선택될 수 있거나, 나머지 아미노 산들은 임의의 아미노 산들, 예를 들어, 유전자 코드에서 정의된 20개의 아미노 산들 중에서 임의의 아미노 산들로부터 선택될 수 있다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 아미노 산들을 포함하고, 아미노 산들의 적어도 50%는 아르기닌, 라이신(lysine), 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌으로 구성되는 그룹에서 선택되거나, 또는 50% of the 아미노 산들의 50%는 소수성 그룹을 보유하고, 알라닌, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 류신, 발린, 및 이소류신으로 구성되는 그룹에서 선택된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 아미드 결합들을 통해 연결된 펩타이드 분자이며, 아미노 산들의 적어도 50%는 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌으로 구성되는 목록에서 선택된다. 다른 실시예에서, 아미노 산들의 적어도 60%는 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌으로 구성되는 목록에서 선택된다. 또 다른 실시예에서, 아미노 산들의 적어도 70%는 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌으로 구성되는 목록에서 선택된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 아미드 결합들을 통해 연결된 펩타이드 분자이며, 아미노 산들의 적어도 50%는 라이신이다. 또 다른 실시예에서, 아미노 산들의 적어도 60%는 라이신이다. 또 다른 실시예에서, 아미노 산들의 적어도 70%는 라이신이다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 L-라이신인 아미노 산들을 포함한다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 폴리-L-라이신 (PLL)이다.
아미노 산들 또는 소수성 아미노 산들은 생물분해성(biodegradable)이기 때문에, 이들을 사용하는 것이 유리하다. 점액 단백질들과 폴리머 사이의 단백질-펩타이드 상호 작용들은 점막접착(mucoadhesion)을 향상시킬 수 있다. 또한, 아미노 산 폴리머들은 박테리아를 사용하여 재조합적으로 또는 합성적으로 생성될 수 있다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 C6 당 모노머들 및 아미노 산들과 같은 두 개의 당 모노머들을 모두 포함하고, 모노머들의 적어도 50%는 염기성이며, 예를 들어, 아미노 그룹을 보유하거나, 모노머들의 적어도 50%는 소수성이며, 예를 들어, 소수성 그룹을 보유한다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 616 내지 2,054개 모노머 단위들, 예를 들어 800 내지 2,054개 모노머 단위들, 예를 들어 800 내지 1,800개 모노머 단위들, 예를 들어 1,000 내지 1,800개 모노머 단위들, 예를 들어 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 1,200 내지 1,600개 모노머 단위들로 구성된다. 폴리머가 점액 층의 경계면 또는 점액 층의 구멍들 내부에 효과적인 장벽을 제공하는 단단한(tight) 교차 결합 네트워크를 형성하는 것을 보장하기 때문에, 점막접착성 폴리머의 크기는 매우 중요하다. 조임(tight)은 예를 들어, 미생물 또는 정자 세포들에 대한 불침투성을 의미한다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 저 분자량을 갖는 폴리머들로부터 선택되며, 이는 점막접착성 폴리머가 점액과 안정한 복합체들을 형성하도록 보장하는, 90 내지 약 350 kDa의 범위의 분자량을 제공하는 중합도(degree of polymerisation) (DP)을 가져야 한다.
크기 또는 폴리머는 폴리머가 사용되는 조건들에서 가용성(soluble)임을 보장하고, 폴리머가 점액의 구멍들을 통해 확산될 수 있고 그리고 두껍고 단단한 장벽을 형성할 수 있거나 또는 점액 층으로 약간만 확산되어 점액 층의 경계면에서 단단한 교차 결합 네트워크를 형성할 수 있음을 보장한다.
점막접착성 폴리머는 여성 복부에서 낮은 pH인, 표적(targeted) 점막(mucosa)의 환경에서 안정해야 한다. 점막접착성 폴리머가 안정한 pH 범위는 1-8 범위이다. pH 환경에 따라, 다양한 유형들 및 크기들의 폴리머가 사용될 수 있다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 질 피임 조성물의 pH는 2.0 내지 7.0이고, 예를 들어 2.5 내지 6.5, 예를 들어 3.0 내지 6.0이다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
만일 측정된다며, 조성물의 pH 2.0 내지 7.0는 pH가 두 값들 사이에 있는 것을 의미하고 그리고 점막접착성 폴리머가 이 범위에서 안정하다는 것을 의미한다. 만일 조성물들이 여성의 복부, 특히 pH 값이 3 내지 5의 범위인 여성의 질에 적용되는 경우, 조성물의 더 낮은 pH가 바람직하다.
조성물의 pH를 특정 수준으로 유지하기 위해 하나 이상의 활성 성분들이 생리학적으로 허용되는 완충 용액으로 투여되는 것과 같이, 완충제(buffer) 또는 다른 pH 안정화 용액이 조성물에 첨가될 수 있으며, 이는 하나 이상의 활성 성분들이 그것이 사용되는 조건들에서 가용성임을 보장하고, 하나 이상의 활성 성분들이 표적 영역에 균일하게 분포되는지, 활성 성분들이 올바르게 충전되었는지(charged), 그리고 조성물이 적용될 때 여성의 복부, 특히 여성의 질에 자연적인 pH 값이 유지되는지를 보장한다.
따라서, 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 조성물은 하나 이상의 활성 성분들을 포함하고, 적어도 하나의 제제 화합물은 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체, 및 생리학적으로 허용되는 완충 용액으로부터 선택된다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 하나 이상의 활성 성분들은 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 겔화제 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 완충 용액으로 투여된다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 조성물은 하나 이상의 활성 성분들, 생리학적으로 허용되는 겔화제, 및 생리학적으로 허용되는 완충 용액을 포함한다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 하나 이상의 활성 성분들은 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 담체 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 완충 용액으로 투여된다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 조성물은 하나 이상의 활성 성분들, 생리학적으로 허용되는 담체, 및 생리학적으로 허용되는 완충 용액을 포함한다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 조성물은 하나 이상의 활성 성분들, 생리학적으로 허용되는 겔화제, 생리학적으로 허용되는 담체, 및 생리학적으로 허용되는 완충 용액을 포함한다.
생리학적으로 허용되는 완충 용액은, pH를 유지하는데 유효 농도에서, 인간 및/또는 동물 유기체에 화학적으로나 물리적으로 독성이 없는 무독성 완충 용액을 의미한다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 생리학적으로 허용되는 완충 용액은 젖산 용액(lactic acid solution), 시트르산 용액(citric acid solution), 아세트산 용액(acetic acid solution), 숙신산 용액(succinic acid solution), 말산 용액(malic acid solution), 타르타르산(tartaric acid) 및 시트르산과 결합된 타타르산수소포타슘(and potassium bitartrate), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 완충 용액은 1 mM 내지 350 mM의 농도, 예를 들어 1 mM 내지 325 mM의 농도, 예를 들어 1 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 2 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 3 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 4 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 5 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 10 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 15 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 20 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 20 mM 내지 250 mM의 농도, 또는 예를 들어 20 mM 내지 200 mM의 농도이다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
장기간에 걸쳐 안정적인 조성물을 유지하기 위해, 예를 들어, 그러한 조성물의 저장 수명(shelf life)을 최대화기 위해, 하나 이상의 활성 성분들이 생리학적으로 허용되는 보존제와 함께 투여되도록 보존제는 조성물에 첨가될 수 있으며, 이는 최종 화합물의 허용되는 저장 수명을 보장한다.
보존제는 미생물 성장 또는 바람직하지 않은 화학적 변화들로 인한 분해를 방지하기 위해 식품들, 음료들, 의약품들, 페인트들, 생물학적 시료들, 화장품들, 목재 및 기타 많은 제품들과 같은 제품들에 첨가되는 물질 또는 화학물질이다. 일반적으로, 보존(preservation)은 화학적 및 물리적인 두 가지 방식들로 수행된다. 화학적인 보존은 제품에 화학적인 화합물들을 첨가하는 것을 수반한다. 물리적인 보존은 냉장 또는 건조와 같은 과정을 수반한다.
따라서, 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 조성물은 하나 이상의 활성 성분들을 포함하고, 적어도 하나의 제제 화합물은 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체, 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 보존제를 포함한다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 하나 이상의 활성 성분들은 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 겔화제 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 보존제로 투여된다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 조성물은 하나 이상의 활성 성분들, 생리학적으로 허용되는 겔화제, 및 생리학적으로 허용되는 보존제를 포함한다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 하나 이상의 활성 성분들은 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 담체 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 보존제로 투여된다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 조성물은 하나 이상의 활성 성분들, 생리학적으로 허용되는 담체, 및 생리학적으로 허용되는 보존제를 포함한다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 조성물은 하나 이상의 활성 성분들, 생리학적으로 허용되는 겔화제, 생리학적으로 허용되는 담체, 및 생리학적으로 허용되는 보존제를 포함한다. 임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 조성물은 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분들 및 적어도 하나의 제제 화합물과 조합된 생리학적으로 허용되는 보존제 및 생리학적으로 허용되는 완충 용액(buffering solution)을 모두 포함한다.
생리학적으로 허용되는 보존제는 유효(effective) 농도에서, 인간 및/또는 동물 유기체에 화학적으로나 물리적으로 독성이 없는 무독성 보존제를 의미한다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 생리학적으로 허용되는 보존제는 화학적 보존제이다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 생리학적으로 허용되는 보존제는 소르빈산(sorbic acid), 소르브산 나트륨(sodium sorbate), 소브산염들(sorbates), 벤조산(benzoic acid), 벤조산염들(benzoates), 파라벤들(parabens), 이산화황(sulfur dioxide), 아황산(sulphites), 아질산염(nitrites), 질산염(nitrates), 젖산(lactic acid), 프로피온산(propionic acid), 프로피온산염(propionates), 시트르산(citric acid), 포름산(formic acid), 디하이드로아세트산(dehydroacetic acid), 페네틸 알코올(phenethyl alcohol), 카프릴릴 글리콜(caprylyl glycol), 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 보존제는 질 피임 조성물의 총 중량의 0.05 wt.% 내지 5.0 wt.% 사이, 질 피임 조성물의 총 중량의 예를 들어 0.05 wt.% 내지 3.0 wt.%, 예를 들어 0.05 wt.% 내지 3.0 wt.%, 예를 들어 0.05 wt.% 내지 2.5 wt.%. 예를 들어 0.08 wt.% 내지 2.5 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 2.5 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 2.3 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 2.2 wt.%, 또는 예를 들어 0.10 wt.% 내지 2.0 wt.%의 농도로 존재한다.
점막접착성 폴리머의 확산은 점막접착성 폴리머가 점액에 접착될(adheres) 때 발생한다. 치료법에서 점막접착성 폴리머들의 사용은 좋은 점막접착을 제공하는 그것의 중합 정도와 아세틸화 정도 때문에 가능하다. 이를 통해 폴리머가 점액으로 확산되어 일시적으로 점액의 구멍들을 막을 수 있다. 이것은 점액의 일시적인 교차 결합 효과 때문에 발생하며, 이는 점액의 정상적인 전환(turnover) 및 점막접착성 폴리머의 생분해성에 의해 제어된다. 따라서 효과적인 교차 결합 시간은 예를 들어 1 mg/mL 내지 150 mg/mL 농도, 예를 들어 1 mg/mL 내지 100 mg/mL 농도, 예를 들어 1 mg/mL 내지 75 mg/mL 농도, 예를 들어 1 mg/mL 내지 50 mg/mL 농도, 예를 들어 1 mg/mL 내지 25 mg/mL 농도, 예를 들어 5 mg/mL 범위의 농도와 같은 점막접착성 폴리머의 다양한 농도들에 점액을 적용함으로써(subjecting) 조정될 수 있다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
임의의 측면에 따른 하나 이상의 실시예들에서, 점막접착성 폴리머는 질 피임 조성물의 총 중량의 0.05 wt.% 내지 15.0 wt.%, 질 피임 조성물의 총 중량의 예를 들어 0.05 wt.% 내지 10.0 wt.%, 예를 들어 0.5 wt.% 내지 10.0 wt.%, 예를 들어 1.0 wt.% 내지 10.0 wt.%, 예를 들어 2.5 wt.% 내지 10.0 wt.%. 예를 들어 5.0 wt.% 내지 10.0 wt.%, 예를 들어 0.05 wt.% 내지 10.0 wt.%, 예를 들어 0.05 wt.% 내지 8.0 wt.%, 예를 들어 0.05 wt.% 내지 6.0 wt.%, 예를 들어 0.05 wt.% 내지 4.0 wt.%의 농도로 존재한다.
0.05 wt.% 내지 10.0 wt.%는 질 피임 조성물의 총 중량의 0.05% 내지 10.0% 가 점막접착성 폴리머로부터 유래됨을 의미한다. 모든 종점들은 상기 범위들에 포함된다.
점막접착성 폴리머는 그것의 접착 특성들과 크기로 인해, 점액에 침투하여 점액의 표면으로 확산되어 두꺼운 층을 형성할 것이다. 점막접착성 폴리머는 점액과 복합되어(complex) 네트워크의 구멍들을 차단하고, 점액에 대한 강화된 장벽 특성을 제공할 것이다. 점액이 강화되면, 입자들이 침투되지 않고(impermeable), 예를 들어, 정자와 같은 외부에서 유도된 액체들, 입자들 및 세포들의 통과를 방지한다. 점액에 형성된 복합체는 특정 크기의 세포들을 표적으로 할 수 있으므로, 20 내지 30 nm 크기의 범위의 비리온들(virions) (또는 바이러스들), 0.3 마이크론 범위의 마이코플라스마(mycoplasma), 0.5 내지 5 마이크론 범위의 박테리아, 또는 3 마이크론 범위의 정자는 침투될 수 없다.
점막접착성 폴리머 및 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 피임제로서 기능하며, 이는 처리된(treated) 점액이 정자에 일시적으로 불침투성일 것이기 때문이다. 본 발명에 따른 피임 효과는 단일 사용으로 달성되는 비수술적 및 무호르몬 장벽 효과로 인해 가역적이고 일시적인 임신 예방을 의미하며, 이는 한번의 적용으로 피임 효과가 달성되며, 예를 들어 결합된 경구 피임제(oral contraceptive pill) (종종 산아 제한 알약(pill) 또는 구어체로 "피임약(the pill)"이라고 함)와 같은 호르몬 약들(hormone pills)과 마찬가지로, 일정 기간 동안 농도를 높일 필요가 없음을 의미한다.
일시적인 효과는 점액에 적용될 때, 점막접착성 폴리머의 효과가 가역적인 것을 암시한다. 복귀(reversion)가 발생하는 속도는 점액으로 확산된 폴리머의 양과 점액 자체의 생물학적 전환에 의해 결정된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 상기 기재된 피임 조성물 및 어플리케이터로부터 선택되는 점막접착성 폴리머 및 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하는 질 피임 조성물을 포함하는 부품들의 키트이다. 하나의 실시예에서, 어플리케이터는 다음 방법을 활용하는 전달 장치이며, 이는 겔 형태의 질 피임 조성물을 포함하는 어플리케이터가, 주사기를 통해 질 내에 삽입되거나 또는 질 내에서 용해되는 소프트-겔 캡슐의 도입에 의해 삽입되며, 겔을 방출한다. 겔은 어플리케이터에서 전개되어(deployed) 자궁경부 점액에 도포된다(applied); 이로써 점액은 점막접착성 폴리머에 의해 교차 결합된다. 실시예에서, 어플리케이터는 질 피임 조성물을 포함하고, 그리고 비우기(emptying) 메커니즘에 의해 비워질 수 있는, 용기이다.
점막접착성 폴리머 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하는 조성물은 어플리케이터를 추가로 포함하는 키트의 일부일 수 있다. 어플리케이터는 예를 들어, 자궁경부의 표면에 조성물을 적용하기 위해 사용될 수 있다.
하나의 실시예에서, 어플리케이터는 주사기이다. 또 다른 실시예에서, 어플리케이터는 소프트-겔 캡슐이다.
추가 실시예에서, 키트는 질 피임 조성물, 어플리케이터, 및 사용 설명서들(instructions for use)을 포함한다.
임의의 실시예에 따른 질 피임 조성물은 성교(intercourse) 전, 하루 중 어느 때라도 사용될 수 있다. 성교 전 24 시간 내지 30초 사이가 바람직하다. 질 피임 조성물은 임신을 방지하기 위한 목적으로 사용될 수 있으며, 그리고 주사기 또는 소프트-겔 캡슐을 사용하여, 질 투여에 의해 1 내지 5 mL의 양으로 투여될 수 있다. 질 피임 조성물은 손가락들 또는 어플리케이터를 사용하여 질 내로 삽입되어야 한다.
임의의 실시예에 따른 질 피임 조성물은 다음에 의해 생산될 수 있다:
ㆍ키토산 분말과 같은 활성 분말은, 하이드록시에틸셀룰로오스 나트로솔(hydroxyethylcellulose Natrosol) 250 HX (HEC)와 같은, 담체 또는 겔화제와 혼합된다;
ㆍ선택적으로, 예를 들어 젖산 및 숙신산으로 구성된, 완충제(buffer) 조성물이 첨가된다;
ㆍ그런 다음 선택적으로, 물을 첨가하여 구성요소들을 현탁액(suspension)으로 만들고 볼텍스 믹서로 계속 교반하여 균질한(homogeneous) 겔을 얻을 수 있다;
ㆍ선택적으로, NaOH 및/또는 HCl 용액들을 한 방울씩 첨가하여 용액의 pH를 조정할 수 있다;
ㆍ반-고체 제제(formulation)는 선택적으로 원심분리되어 겔에 갇힌(trapped) 공기를 제거할 수 있다; 및
ㆍ보존제, 예를 들어 벤조산은 겔 제제에 첨가될 수 있다.
본 발명은 하기 예들에 의해 추가로 설명되며, 보호 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 전술한 설명 및 하기 예들에 개시된 특징들은 모두 개별적으로 또는 이들의 임의의 조합으로, 그들의 다양한 형태로 본 발명을 실시하기 위한 재료일 수 있다.
다양한 예들은 도면들을 참조하여 이하에서 설명된다. 또한 도면들은 예시들의 설명을 용이하게 하기 위한 것일 뿐이라는 점에 유의해야 한다. 그것들은 청구된 발명의 완전한 설명이나 청구된 발명의 범위에 대한 제한을 의도하는 것은 않는다. 또한 설명된 예가 도시된 모든 측면들 또는 이점들을 가질 필요는 없다. 특정 예시와 관련하여 설명된 측면 또는 이점은 반드시 그 예에 제한되는 것은 아니며, 그렇게 설명되지 않거나 또는 그렇게 명시적으로 설명되지 않더라도, 임의의 다른 예들에서 실시될 수 있다.
실시예들
여기서 돼지의 위의 뮤신의 하이드로겔들과, 결장의(colonic) 세포 주들(cell lines)에 의해 생성된 점액 층은 낮은 몰 질량 키토산(2.000 Da 미만)에 의해 변경될 수 있으며, 이는 장벽 특성들을 강화하고, 덱스트란(dextran) 폴리머들의 확산과 하이드로겔들을 통한 콜레라 독소의 서브유닛(subunit)의 확산을 늦춘다.
모든 점액 겔들은 유사한 특성을 공유함에도 불구하고, 그들은 또한 여러 면에서 다르다. 이것은 뮤신 수축(contraction)(예, 구멍 크기), 뮤신 농도 및 관련된 단백질과 지지들의 유형, 및 염 농도를 포함한다. 또한, 그들은 pH, 전단 응력에 대한 노출, 박테리아에 대한 노출 및 다른 회전율과 같은 환경적인 요인들도 다르다. 따라서 이러한 차이점들을 고려할 때, 돼지의 뮤신의 하이드로겔들을 위해 설계된 치료가 자궁경부 점액의 장벽 특성들을 강화하는데 효과가 있을지는(work in) 분명하지 않다.
재료들 및 방법들
키토산 준비.
모든 키토산들은 0.5% (w/v 키토산) 농도의 100 mM 또는 32.5 mM 젖산 용액에 용해되었고, 0.1 or 1 M 염산(hydrochloric acid) (HCl, Merck KgaA, Germany), 및 0.1 또는 1 M 수산화나트륨 (NaOH, CPAchem Ltd., Bulgaria) 또는 50 % NaOH (Sigma-Aldrich, USA)를 사용하여 pH 5.5 (pH ± 0.02)로 조정했다.
표 1. 사용된 키토산들의 특성들. DDA: 탈아세틸화 정도; Mw: 분자량; NC: 계산할 수 없음.
정액(Semen) 평가
Andrology, Sexual Medicine, Transmedicine, clinic (ANOVA, Karolinska University Hospital, Sweden)에서 수집된 환자들 및 지원자들의 정액 샘플들은 수집 후 3시간 이내에 표준 정액 운동학적 분석들 및 정자 침투 분석들을 통해 실행되었다. 수집 시간, 금욕 시간 및 정액 부피(volume)에 대한 데이터를 얻었다. 정액은 수음(masturbation)에 의해 사정을 완전히 수집한 후, 37℃까지 가열된 인큐베이션 챔버의 로커(rocker)에서 30분 동안 서서히 액화되었다. 정액의 점도는 육안으로 그리고 피펫팅(pipetting)으로 결정되었다. 미리 데워진 Leja® (Netherland) 카운팅 챔버 슬라이드들 (20 micron)에서 표본의 6 μl를 피펫팅하여 정액을 현미경으로 분석하였다. 그 후, 표본들은 스테이지 히터 MS 100 (37 ℃, Linkam Scientific Instruments, UK), 10X 대물렌즈 (Ph1) 및 0.5X 전하 결합 소자 카메라(charge coupled device camera) UI-1540LE-M-HQ (IDS Imaging Development Systems GmbH, Germany)가 장착된 임상 ECLIPSE 50i 현미경 (Nikon Instruments, Japan)을 통해 총 배율이 5X로 평가되었다. 시스템은 Computer Aided Semen Analysis software QualiSperm (v3.0.9.486, AKYmed, Switzerland)에 연결되었다. 정자 농도 [106/ml] 외에, 진행성 운동성 [%], 운동성 [%], 불가동성(immotility) [%], 속도 [μm/s], 정자 크기 [μm2], 및 세포 수를 측정하였다. 다음 기준을 만족하는 정액 샘플들이 이 연구에 포함되었다: 부피 >1.5 ml, 농도 >15x106/ml 및 >40 % 진행성 운동성. 이러한 기준은 세계 보건 기구 (WHO) ("WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen" 2010)의 참조 한계들 및 Bjrndahl (Lars Bjrndahl. 2011. "What Is Normal Semen Quality? On the Use and Abuse of Reference Limits for the Interpretation of Semen Analysis Results." Human Fertility 14 (3): 179-86)에 명시된 정상적인 정자에 대한 값들을 반영한다. 각 실행에서, 2개의 챔버들에서 5개의 필드들을 평가하여, 10개 값들이 생성되었다.
자궁경부 점액 평가
Karolinska 대학 병원의 건강한 기증자들로부터 배란의 자궁경부 점액(CVM) (가장 높은 침투성을 갖는 CVM)을 수집하였다. 18 내지 30세 사이인 기증자들은 호르몬 피임약들을 사용하지 않았고, 체질량 지수(BMI)가 19-25였으며, 비흡연자였고, 약물을 복용 중이거나 만성 질환의 영향을 받지 않았다. CVM을 수집하기 전에, 건강하고 정기적으로 자전거를 타는 각 지원자들의 호르몬 상태를 Karolinska 대학 실험실에서 혈액 검사로 검사하였다. 기증 당시, 여성의 FSH, LH, 및 에스트라디올(estradiol)의 수치를 분석하여 배란 유병률(prevalence)을 입증하였다. 점액은 자궁내막의(endometrial) 카테터들 (catheters) Gynebiops 표준 CH9 (GYNEAS, France) 및 자궁내막의 생체검사(PRODiMED, France)를 위한 Pipelle de Cornier를 사용하여 외부 오리피스(orifice)에서 수집되었다.
정자(spermatozoa) 침투(penetration)의 위상 콘트라스트(Phase contrast) 현미경
정액 및 CVM의 평가 및, 정액의 액화(liquefaction) 후, 완충제만 100 μl 및 완충제의 키토산을 격막(septum)(55° shore, Teknolab Sorbent AB, Sweden))이 있는 캡들로 밀봉된 유리 바이알 (ND9, 1.5 ml, VWR, USA)에 채우고, 37 ℃에서 예열하였다. 배란의 CVM의 분취량(aliquot)을 2개의 맞춤형 모세관들에 흡입하고, 모세관들을 위에서 설명한대로 파손된 끝에서 밀봉했다. 캡의 격막은 CVM으로 채워진 모세관들의 밀봉된 끝에 의해 통과되었다(penetrated). 캡들을 통해 내장된 모세관들을, 먼저 37℃ (용액 깊이 5 mm)에서 30분 동안 키토산 용액들이 들어있는 유리 바이알에 넣었다. 그런 다음 모세관들을 37℃(용액 깊이 5 mm)에서 30분 동안 정자의 침투를 위해 100 μl 정액이 들어있는 유리 바이알로 옮겼다. 하나의 대조군 실험에서, 동일한 과정을 반복하되 키토산 용액을 완충 용액으로만 교체하였다. 또 다른 대조군 실험을 위해, 배란의 CVM으로 채워진 모세관들(capillaries)을 정자에 직접 담그는 것을 제외하고는 동일한 과정을 반복하였다. 인큐베이션 후, 모세관들을 0.5, 1, 2, 3, 4, 및 5 cm 거리로 표시된 맞춤형 현미경 유리 슬라이드에 놓고, 예열된 (37 ℃) 스테이지 히터 DC 95 (Linkam Scientific Instruments, UK)에 배치하고, 현미경으로 관찰하였다. UI-3240LE-C-HQ 카메라 (IDS Imaging Development Systems, Germany)가 장착된 Eclipse Ci 위상 콘트라스트 현미경 (Nikon, Japan)을 사용함으로써, 모세관의 시작 부분(0.1 cm)을 포함하여, 유리 슬라이드에 표시된 거리에서 비디오들이 기록되었다. 대물렌즈 (Ph1) 및 카메라에 10X의 배율을 사용하여, 총 100X의 배율을 생성하였다. 기록된 현미경 필드는 0.21 x 0.27 mm이며, 0.0567 mm2에 해당한다. 1280x1024 픽셀의 해상도를 사용하여, 초 당 30장 사진으로 각 거리에서 3 필드의 비디오를 녹화하였다. 기록은 모세관의 위쪽, 외부 표면에서 시작하여, 아래쪽 표면에 도달할 때까지 모세관을 통해 초점을 맞추고, 모세관을 통해 3-D 스캔을 생성했다. 정자는 부피(0.017 mm3)로 계산되었다. 분석은 다른 지원자들의 정액을 사용하여 삼중으로 수행되었다.
≥1.5 ml의 부피, ≥15 mill 정자/ml의 정자 수 및 적어도 40%의 점진적인 운동성을 갖는 피펫팅할 수 있는 정액이 사용되었다. 배란성의 자궁경부 점액의 정자-침투성이 가장 높고, 투명한 상들(phases)만 사용되었다. 점액의 배란성 품질은 광학 현미경 사에서 뮤신의 퍼닝(ferning) 및 황체형성 호르몬(luteinizing hormone), 난포-자극 호르몬(follicle-stimulating hormone) 및 에스트라디올(estradiol)의 수치(level)에 의해 확인되었다. Insler 점수에 따라, 12점 중 적어도 8점을 받은 점액만이 사용되었다. 점액에 허용되는 pH 범위는 6.5 내지 8.5 사이였다.
키토산 제제 치료(treatment) 후 암양(ewe)의 생체 내(In vivo) 정자 침투
생체 내 연구들은 Ile de France 암양들에 대해 수행되었다. 발정기(oestrus)는 인공 수정(artificial insemination) (AI) 14일 전에 삽입된 프로게스테론(progesten) 질내 스펀지들(intravaginal sponges) (Fluorogestone acetate 30 mg, Sanofi Animal Health)과 동기화된다(synchronized). 암컷들(Females)은 2주 동안 필드 조건들에서 유지되고, 스펀지들은 회수되고(retrieved) 그리고 400 IU의 임신한 암컷의(mare's) 혈청(serum) 성샘자극호르몬(gonadotropin)(PMSG)이 각 암양에 주입되어 최적화된 생식(reproductive) 조건을 유도한다. 인공 수정은 발정기의 감지(detection) 없이 스펀지 제거 후에 72시간 동안 수행된다.
연구는 Lacaune 숫양들(rams)에 의해 생산된 사정들(ejaculates)로 수행되었다. 수집된 정액이 여과되고 품질은 위상 콘트라스트 현미경(BH2-RFCA 현미경, Olympus)으로 평가된다. 정자 농도는 흡광도(absorbance) 분광광도계(spectrophotometer) 비색계(colorimeter) 254 (Ciba Corning)를 사용하여 추정된다. 질량 운동성 점수가 4 이상이고 정자 농도가 적어도 3x 109 sperm/mL일 때 정액이 사용된다. 수집된 정액은 정자 및 편모(flagella)의 표면에 표지된 R18 형광색소 (0.01% v/v) (옥타데실(Octadecyl) 로다민(Rhodamine) B 클로라이드 O-246, invitrogen) 및 정자의 미토콘드리아를 표지하는 MitoTracker Green FM (0.01% v/v)와 함께 배양된다. 정액들(Semenal fluids) 및 염료들은 불연속(discontinuous) 퍼콜(percoll) 구배(gradient) (45% v/v 및 90% v/v)에서 원심분리 (800 g, 40분, 37℃)에 의해 세척된다. 정액은 따뜻한 (37℃) 탈지유(11% w/v)에 최종 농도 1x109 정자/mL로 희석된다. 최종 정액 용액의 1 mL 주사기가 각 암양의 인공 수정을 위해 준비된다.
질 및 자궁경부 입구의 검사는 제제(formulation) 및 정자 수정(insemination) 전에 Cellvizio 형광 내시경(endo-microscope)으로 수행된다. 최종 근적외선(far red) 형광 방출 및 자동 형광의 수준을 기록하기 위해, 제어는 공초점형(confocal) 프로브(probe)로 수행된다.
키토산 제제 적용 1시간 후 암양들에 인공적으로 수정이 이루어진다. AI 4시간 후 동물들이 희생되고 공초점(confocal) 형광 내시경(fluorescence endomicroscopy) (Cellvizio)이 다음 영역들에서 수행된다: 질(vagina), 후방 자궁경부(posterior cervix), 전방 자궁경부(anterior cervix), 자궁(uterus), 자궁(uterus) 및 수란관 접합(oviduct junction) 및 수란관들(oviducts). 정자 및 키토산 정량화(quantification)는 이미지 J 소프트웨어를 사용하여 평가된다. 생식기(genital tract)의 다양한 부위들에 대한 비디오 시퀀스들이 기록된다. 키토산 형광 강도(fluorescence intensity)의 정량화는 Cellvizio IC 뷰어로 분석되고, 필드 당 총 정자의 수를 세어(counted) 운동성 분석을 실시하여(subjected) 운동성 정자의 백분율을 얻을 수 있다.
실시예 1
인간 배란성 자궁경부 점액의 장벽 특성들에 대한 키토산의 영향은 다양한 몰 질량들의 키토산들을 포함하는 제제를 사용하여 테스트되었다. 이 분석에서, 인간 배란성 자궁경부 점액은 젖산에 용해된(solubilized) 키토산들을 포함하는 제제에 노출된 후, 키토산 제제는 제거되고 새로 수집된 인간 정액으로 대체된다. 30분 후 모세관을 통해 정자 분포를 측정함으로써 그리고 처리되지 않은 점액과 비교함으로써, 하나는 점액의 장벽 특성들을 강화하는 그러한 키토산 제제의 능력을 강조할 수 있다.
테스트된 각각의 키토산은 그들의 분자량들을 결정하기 위해 크기 배제 크로마토그래피로 특성화되었다.
실시예 1의 결과들
도 1-6에서 제시된 이러한 결과들은 배란성 자궁경부 점액이 30 분 동안 정액에 노출되는 동안 상당한 수의 정자가 모세관을 침투하도록 허용하는 것을 보여준다. 키토산을 용해시키기 위해 사용되는 젖산 용액으로 자궁경부 점액을 처리하는(Treatment) 것은 정자 침투에 큰 영향을 미치지 않았다. 배란성 자궁경부 점액을 키토산 용액에 30분 동안 노출시킨 후, 배란성 자궁경부 점액은 정자에 대한 침투성이 저하되었다. 이러한 결과들은 배란성 자궁경부 점액을 102.3, 150.0, 175.6, 251.8, 290.9, 및 315.9 kDa로 측정된 키토산으로 처리하는 것이 젖산-처리된 또는 처리되지 않은 배란성 자궁경부 점액에 비해 배란성 자궁경부 점액을 침투하는 정자의 능력이 모두 상당히 감소했음을 증명한다.
실시예 2
키토산 제제의 장벽 강화 효과는 CsH (131.8 kDa) 및 95/50 (102.3 kDa)라는 다른 크기들의 2가지 키토산들을 사용하는 생체 내(in vivo) 모델에서도 확인되었다. 실시예 1의 정자 침투 분석과 유사하게, 배란성 자궁경부 점액이 키토산 용액에 노출된 후, 정자의 침투가 평가된다. 그러나, 여기에서 치료가 동물에서 이루어지며, 정자 침투는 동물의 생식관(reproductive tract)을 통해 질에서 자궁까지 이루어진다. 정자의 형광 표지(labelling)와 형광 내시경 기술들의 조합은 키토산 처리 후 생식관을 통해 검출할 수 있다.
키토산이 자궁경부의 경관(canal)으로 적절하게 전달되도록 하기 위해, 키토산 제제는 제제의 체류(residency) 시간을 증가시키기 위해 그리고 누출(leakage)을 피하기 위해 용액의 점도를 증가시키는 부형제들을 포함해야 한다. 점액 구성요소들과 완전한 상호작용을 허용하려면 부형제들이 키토산과 상호작용하지 않는 것이 중요하다. 선택된 겔화(gelling) 부형제들은 적어도 그들의 우수한 생체적합성(biocompatibility)으로 알려져야 하고, 키토산의 양성 변화들(positive changes)과 상호작용할 수 있는 음전하들이 없어야 하며, 키토산들과 알려진 상호작용이 없어야 한다. 하이드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethycellulose)는 적합한 증점제로 간주되어 이러한 연구들에 사용되었다.
실시예 2의 결과들
배란하는 동안 인공적으로 수정되었지만, 이전에 키토산으로 처리되지 않은, 대조군(Control) 암양들(ewes)은 그들의 말단 자궁경부 및 자궁에서 다수의 정자가 검출되었다. 인공 수정 1시간 전, 키토산 제제를 암양의 질에 처음 넣었을 때 말단(distal) 자궁경부 및 자궁에서 검출된 정자의 수가 크게 감소했다. 이 실험은 생체 내(in vivo) 102.3 kDa (95/50) 및 131.8 kDa (CsH) 키토산을 포함하는 제제의 장벽 강화 효과를 입증한다. 결과들은 도 7에 나와 있다.
실시예 3
이 실시예는 "아미노 산 모노머들"에 의한 점액 강화를 입증하기 위한 것이다. 본 실시예에서는 젖산 용액 (32.5 mM 젖산)에 5 mg/mL로 용해된, 폴리-L-라이신 (PLL)의 용액에 먼저 노출된 인간 배란성 자궁경부 점액으로 인간 정자의 침투가 테스트된다. 그 결과들은 인간 배란성 점액에 대해 수행된 정자 침투 분석을 보여주는 도 8에서 제시되어 있다. 희석되지 않은 정자에 노출 30분 후 정자 수가 평가되었다.
실시예 3에 사용된 재료들 및 방법들은 실시예 1에 사용된 재료 및 방법들과 유사하지만, 키토산을 점도측정법으로 측정된 290.6 kDa 분자량 범위인 PLL로 대체하여 수행되었다.
실시예 3의 결과들
PLL 용액으로 전처리된 배란성 자궁경부 점액이 채워진(filled) 모세관 전체에서, 젖산 용액 단독으로 처리하거나 또는 처리되지 않은 경우에 비해 더 적은 정자가 검출되었다. PLL 화합물들이 정자에 대한 인간 배란성 자궁경부 점액의 장벽 특성들을 강화할 수 있다는 것이 추론될 수 있다.
비교예(Comparative Example) 1
키토산 몰 질량의 영향은 인간 배란성 자궁경부 점액을 통해 다양한 크기들의 형광 표지된 키토산들의 확산을 테스트하여 입증되었다. 동물 유래 키토산들(갑각류들(crustaceans)의 껍질들에서 추출된, CO) 및 균류 기반의 키토산들 (Z49, Z56) 모두. 인간 배란성 자궁경부 점액의 장벽 특성들에 대한 키토산의 몰 질량의 영향은 다양한 몰 질량들의 제제-함유 키토산들을 사용하여 테스트되었다. 정자 침투 분석들, 인간 정자, 및 배란성 자궁경부 점액을 사용함으로써, 돼지의 위(gastric) 뮤신 하이드로겔들 및 결장의(colonic) 세포주들(cell lines)에 의해 발현되는 점액을 강화하는데 효과적인 작은 키토산은, 점액을 통한 인간 정자의 침투를 막을 수 없다는 것을 확인할 수 있다. 이는 pH of 5.5 및 젖산 완충제의 여러가지 완충제 시스템들(도 9)에서 CO 키토산에 대해 명확하게 입증되었다.
유사하게, 7.1 및 18.9 kDa의 균류 키토산들도 정자 침투(도 10), Z49 및 Z56 각각을 막는데 효과적이지 않은 것으로 나타났다.
본 발명은 이후 다음의 비제한적인 항목들을 통해 설명될 것이다.
1. 질 피임 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하며, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 상기 점막접착성 폴리머는 분자량 90,000 Da 내지 350,000 Da을 가지며, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 상기 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 그리고 적어도 50%의 모노머 단위들은 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
2. 항목 1에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 조성물은 하나 이상의 활성 성분들, 생리학적으로 허용되는 겔화제, 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
3. 이전 항목에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 생리학적으로 허용되는 담체는 질 피임 조성물의 총 중량의 5.0 wt.% 내지 99.0 wt.%, 질 피임 조성물의 총 중량의 예를 들어 5.0 wt.% 내지 90.0 wt.%, 예를 들어 5.0 wt.% 내지 80.0 wt.%, 예를 들어 10.0 wt.% 내지 75.0 wt.%, 예를 들어 10.0 wt.% 내지 70.0 wt.%. 예를 들어 10.0 wt.% 내지 60.0 wt.%, 예를 들어 10.0 wt.% 내지 50.0 wt.%, 예를 들어 적어도 5.0 wt.%, 또는 예를 들어 적어도 10.0 wt.%의 농도로 존재한다.
4. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 생리학적으로 허용되는 겔화제는 질 피임 조성물의 총 중량의 0.05 wt.% 내지 50.0 wt.%, 질 피임 조성물의 총 중량의 예를 들어 0.10 wt.% 내지 50.0 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 40.0 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 30.0 wt.%. 예를 들어 0.10 wt.% 내지 20.0 wt.%, 예를 들어 0.05 wt.% 내지 10.0 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 10.0 wt.%, 또는 예를 들어 0.50 wt.% 내지 10.0 wt.%의 농도로 존재한다.
5. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 질 피임 조성물은 적어도 50 mOsm/kg, 예를 들어 적어도 75 mOsm/kg, 또는 예를 들어 적어도 100 mOsm/kg의 삼투압몰농도를 가진다.
6. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 질 피임 조성물은 거품이 아니다.
7. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 분자량 100,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 350,000 Da을 가진다.
8. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 분자량 102,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 102,000 Da 내지 325,000 Da을 가진다.
9. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 분자량 110,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 110,000 Da 내지 325,000 Da을 가진다.
10. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 분자량 120,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 120,000 Da 내지 325,000 Da을 가진다.
11. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 분자량 100,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 350,000 Da, 예를 들어 between 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 350,000 Da, 예를 들어 between 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 325,000 Da, 예를 들어 between 110,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 325,000 Da, 예를 들어 between 120,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 325,000 Da, 또는 예를 들어 between 125,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 325,000 Da을 가진다.
12. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성된다.
13. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 55%의 모노머 단위들은 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
14. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 60%의 모노머 단위들은 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
15. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 65%의 모노머 단위들은 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
16. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 70%의 모노머 단위들은 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
17. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 하나의 아미노 그룹 중 하나 이상은 1차(primary) 아민들이다.
18. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 또는 이들의 조합들로부터 선택된다.
19. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 모노머 단위들은 아미노-기능화된 C6 당들이다.
20. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 모노머 단위들은 D-글루코사민 및 N-아세틸-D-글루코사민의 조합이다.
21. 항목 20에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 50%는 D-글루코사민이다.
22. 항목 20 또는 21에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 50% 이하는 N-아세틸-D-글루코사민이다.
23. 항목 20-22 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 50% 내지 100%는 D-글루코사민이다.
24. 항목 20-23 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 0% 내지 50%는 N-아세틸-D-글루코사민이다.
25. 항목 20-24 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 65%는 D-글루코사민이다.
26. 항목 20-25 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 35% 이하는 N-아세틸-D-글루코사민이다.
27. 항목 20-26 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 65% 내지 100%는 D-글루코사민이다.
28. 항목 20-27 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 0% 내지 35%는 N-아세틸-D-글루코사민이다.
29. 항목 1-11 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 아미드 결합들을 통해 연결된, 469 내지 4,661개 아미노 산들의 길이의 펩타이드 분자이다.
30. 항목 29에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 아미노 산들의 폴리펩타이드이고, 적어도 50%의 아미노 산들은 아르기닌(arginine), 라이신, 히스티딘, 오르니틴(ornithine), 및 β-알라닌으로 구성되는 목록에서 선택된다.
31. 항목 29 또는 30에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 폴리-라이신, 폴리-오르니틴, 및/또는 폴리-아르기닌을 포함한다.
32. 항목 31에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 폴리-라이신을 포함한다.
33. 항목 1-11 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 469 내지 4,661개 아미노 산들의 길이의 펩타이드 분자이고, 여기서 적어도 50%의 아미노 산들은 소수성 그룹을 가지며(carry), 아미노 산들은 다음으로 구성되는 목록에서 선택된다: 알라닌(alanine), 메티오닌(methionine), 시스테인(cysteine), 페닐알라닌, 류신(leucine), 발린(valine), 및 이소류신(isoleucine), 그리고 나머지 아미노 산들은 다음으로 구성되는 목록에서 선택된다: 글리신, 세린, 트레오닌(threonine), 아스파라긴 및 글루타민.
34. 항목 1-11 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 아미노 산들을 포함하며, 적어도 50%의 아미노 산들은 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 또는 50%의 아미노 산들은 소수성 그룹을 가지며, 알라닌, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 류신, 발린, 및 이소류신으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
35. 항목 1-11 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 아미드 결합들을 통해 연결된 펩타이드 분자이고, 적어도 50%의 아미노 산들은 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌으로 구성되는 목록에서 선택된다.
36. 항목 35에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 60%의 아미노 산들은 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌으로 구성되는 목록에서 선택된다.
37. 항목 35 또는 36에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 70%의 아미노 산들은 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌으로 구성되는 목록에서 선택된다.
38. 항목 1-11 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 아미드 결합들을 통해 연결된 펩타이드 분자이며, 적어도 50%의 아미노 산들은 라이신이다.
39. 항목 38에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 60%, 예를 들어 적어도 70%의 아미노 산들은 라이신이다.
40. 항목 1-11 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 L-라이신인 아미노 산들을 포함한다.
41. 항목 40에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 폴리-L-라이신 (PLL)이다.
42. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 생리학적으로 허용되는 겔화제는 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 글리세롤, 하이드록시프로필메틸(hydroxypropylmethyl) 셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스, 구아 검, 또는 이들의 조합들로부터 선택된다.
43. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 616 내지 2,054개 모노머 단위들로 구성된다.
44. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 800 내지 2,054개 모노머 단위들로 구성된다.
45. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 800 내지 1.800개 모노머 단위들로 구성된다.
46. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 1,000 내지 1,800개 모노머 단위들로 구성된다.
47. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 1.200 내지 1.600 모노머 단위들로 구성된다.
48. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 질 피임 조성물의 총 중량의 0.05 wt.% 내지 10.0 wt.%의 농도로 존재한다.
49. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 조성물의 pH는 2.0 내지 7.0이다.
50. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 조성물의 pH는 2.5 내지 6.5이다.
51. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 조성물의 pH는 3.0 내지 6.0이다.
52. 이전 항목 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 조성물은 피임 조성물이다.
53. 피임제(contraceptive agent)로서 항목 1-52 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물의 용도.
54. 치료법에 사용하기 위한 질 피임 조성물로서, 상기 질 피임 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하고, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 상기 점막접착성 폴리머는 분자량 90,000 Da 내지 350,000 Da을 가지며, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 상기 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 적어도 50%의 모노머 단위들은 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
55. 질 피임 조성물 피임 또는 피임제로서 사용하기 위한, 질 피임 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하고, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 상기 점막접착성 폴리머는 분자량 90,000 Da 내지 350,000 Da을 가지며, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 상기 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 그리고 적어도 50%의 모노머 단위들은 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
56. 질 피임 조성물 산아 제한 또는 산아 제한 치료법에 사용하기 위한, 질 피임 조성물은 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하며, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막접착성 폴리머이고, 상기 점막접착성 폴리머는 분자량 90,000 Da 내지 350,000 Da을 가지며, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 상기 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 그리고 적어도 50%의 모노머 단위들은 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
57. 항목 54 또는 55 또는 56에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 조성물은 하나 이상의 활성 성분들, 생리학적으로 허용되는 겔화제, 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
58. 항목 54-57 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 생리학적으로 허용되는 담체는 질 피임 조성물의 총 중량의 5.0 wt.% 내지 99.0 wt.%, 질 피임 조성물의 총 중량의 예를 들어 5.0 wt.% 내지 90.0 wt.%, 예를 들어 5.0 wt.% 내지 80.0 wt.%, 예를 들어 10.0 wt.% 내지 75.0 wt.%, 예를 들어 10.0 wt.% 내지 70.0 wt.%. 예를 들어 10.0 wt.% 내지 60.0 wt.%, 예를 들어 10.0 wt.% 내지 50.0 wt.%, 예를 들어 적어도 5.0 wt.%, 또는 예를 들어 적어도 10.0 wt.%의 농도로 존재한다.
59. 항목 54-58 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 생리학적으로 허용되는 겔화제는 질 피임 조성물의 총 중량의 0.05 wt.% 내지 50.0 wt.%, 질 피임 조성물의 총 중량의 예를 들어 0.10 wt.% 내지 50.0 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 40.0 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 30.0 wt.%. 예를 들어 0.10 wt.% 내지 20.0 wt.%, 예를 들어 0.05 wt.% 내지 10.0 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 10.0 wt.%, 또는 예를 들어 0.50 wt.% 내지 10.0 wt.%의 농도로 존재한다.
60. 항목 54-59 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 질 피임 조성물은 적어도 50 mOsm/kg, 예를 들어 적어도 75 mOsm/kg, 또는 예를 들어 적어도 100 mOsm/kg의 삼투압몰농도를 가진다.
61. 항목 54-60 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 질 피임 조성물은 거품이 아니다.
62. 항목 54-61 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 분자량 100,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 350,000 Da을 가진다.
63. 항목 54-62 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 분자량 110,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 110,000 Da 내지 325,000 Da을 가진다.
64. 항목 54-63 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 분자량 120,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 120,000 Da 내지 325,000 Da을 가진다.
65. 항목 54-64 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 분자량 125,000 Da 내지 350,000 Da, 예를 들어 125,000 Da 내지 325,000 Da을 가진다.
66. 항목 54-65 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 분자량 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 350,000 Da, 예를 들어 101,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 325,000 Da, 예를 들어 110,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 325,000 Da, 예를 들어 120,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 325,000 Da, 또는 예를 들어 125,000 Da 내지 149,000 Da 또는 151,000 내지 325,000 Da을 가진다.
67. 항목 54-66 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들을 통해 서로 연결된 복수의 모노머 단위들로 구성된다.
68. 항목 54-67 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 55%의 모노머 단위들은 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
69. 항목 54-68 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 60%의 모노머 단위들은 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
70. 항목 54-69 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 65%의 모노머 단위들은 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
71. 항목 54-70 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 70%의 모노머 단위들은 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함한다.
72. 항목 54-71 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 하나의 아미노 그룹은 1차 아민이다.
73. 항목 54-72 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 또는 이들의 조합들로부터 선택된다.
74. 항목 54-73 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 모노머 단위들은 아미노-기능화된 C6 당들이다.
75. 항목 54-74 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 모노머 단위들은 D-글루코사민 및 N-아세틸-D-글루코사민의 조합이다.
76. 항목 75에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 50%는 D-글루코사민이다.
77. 항목 75 또는 76에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 50% 이하는 N-아세틸-D-글루코사민이다.
78. 항목 75-77 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 50% 내지 100%는 D-글루코사민이다.
79. 항목 75-78 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 0% 내지 50%는 N-아세틸-D-글루코사민이다.
80. 항목 75-79 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 65%는 D-글루코사민이다.
81. 항목 75-80 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 35% 이하는 N-아세틸-D-글루코사민이다.
82. 항목 75-81 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 65% 내지 100%는 D-글루코사민이다.
83. 항목 75-82 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 0% 내지 35%는 N- 아세틸-D-글루코사민이다.
84. 항목 54-66 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 아미드 결합들을 통해 연결된, 469 내지 4,661개 아미노 산들의 길이의 펩타이드 분자이다.
85. 항목 84에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 아미노 산들의 폴리펩타이드이고, 적어도 50%의 아미노 산들은 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌으로 구성되는 목록에서 선택된다.
86. 항목 84 또는 85에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 폴리-라이신, 폴리-오르티닌(orthenine), 및/또는 폴리-아르기닌을 포함한다.
87. 항목 86에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 폴리-라이신을 포함한다.
88. 항목 54-66 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 469 내지 4,661개 아미노 산들의 길이의 펩타이드 분자이고, 적어도 50%의 아미노 산들은 소수성 그룹을 가지며, 아미노 산들은 다음으로 구성되는 목록에서 선택된다: 알라닌, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 류신, 발린, 및 이소류신, 그리고 나머지 아미노 산들은 다음으로 구성되는 목록에서 선택될 수 있다: 글리신, 세린, 트레오닌, 아스파라긴 및 글루타민.
89. 항목 54-66 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 아미노 산들을 포함하고, 적어도 50%의 아미노 산들은 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌으로 구성되는 그룹에서 선택되며, 또는 50%의 아미노 산들은 소수성 그룹을 가지며, 알라닌, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 류신, 발린, 및 이소류신으로 구성되는 그룹에서 선택된다.
90. 항목 54-66 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 점막접착성 폴리머는 아미드 결합들을 통해 연결된 펩타이드 분자이며, 적어도 50%의 아미노 산들은 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌으로 구성되는 목록에서 선택된다.
91. 항목 90에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 60%의 아미노 산들은 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌으로 구성되는 목록에서 선택된다.
92. 항목 90 또는 91에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 70%의 아미노 산들은 아르기닌, 라이신, 히스티딘, 오르니틴, 및 β-알라닌으로 구성되는 목록에서 선택된다.
93. 항목 54-66 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 아미드 결합들을 통해 연결된 펩타이드 분자이며, 적어도 50%의 아미노 산들은 라이신이다.
94. 항목 93에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 적어도 60%, 예를 들어 적어도 70%의 아미노 산들은 라이신이다.
95. 항목 54-66 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 L-라이신인 아미노 산들을 포함한다.
96. 항목 95에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 폴리-L-라이신 (PLL)이다.
97. 항목 54-96 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 생리학적으로 허용되는 겔화제는 하이드록시에틸 셀룰로오스 (HEC), 글리세롤, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로오스, 구아 검, 또는 이들의 조합들로부터 선택된다.
98. 항목 54-97 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 616 내지 2,054개 모노머 단위들로 구성된다.
99. 항목 54-98 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 800 내지 2,054개 모노머 단위들로 구성된다.
100. 항목 54-99 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 800 내지 1.800개 모노머 단위들로 구성된다.
101. 항목 54-100 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 1,000 내지 1,800개 모노머 단위들로 구성된다.
102. 항목 54-101 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결된 1,200 내지 1,600개 모노머 단위들로 구성된다.
103. 항목 54-102 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 상기 점막접착성 폴리머는 질 피임 조성물의 총 중량의 0.05 wt.% 내지 10.0 wt.%의 농도로 존재한다.
104. 항목 54-103 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 조성물의 pH는 2.0 내지 7.0이다.
105. 항목 54-104 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 조성물의 pH는 2.5 내지 6.5이다.
106. 항목 54-105 중 어느 하나에 따른 질 피임 조성물에 있어서, 조성물의 pH는 3.0 내지 6.0이다.
Claims (15)
- 하나 이상의 활성 성분들 및 생리학적으로 허용되는 겔화제 또는 생리학적으로 허용되는 담체로부터 선택되는 적어도 하나의 제제 화합물을 포함하는 질 피임 조성물로서, 하나 이상의 활성 성분들 중 적어도 하나는 점막점착성 폴리머이고,상기 점막점착성 폴리머는 90,000 Da 내지 350,000 Da의 분자량을 가지며, 상기 점막점착성 폴리머는 에테르 결합들, 에스테르 결합들, 아미드 결합들, 또는 이들의 조합들을 통해 서로 연결되는 복수의 모노머 단위들로 구성되며, 상기 모노머 단위들은 C6 당들, 아미노-기능화된 C6 당들, 아미노 산들, 또는 이들의 조합들로부터 선택되며, 상기 모노머 단위들의 적어도 50%는 적어도 하나의 아미노 그룹을 포함하는 질 피임 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 하나 이상의 활성 성분들, 생리학적으로 허용되는 겔화제, 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 질 피임 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 생리학적으로 허용되는 담체는 질 피임 조성물의 총 중량의 5.0 wt.% 내지 99.0 wt.%, 질 피임 조성물의 총 중량의 예를 들어 5.0 wt.% 내지 90.0 wt.%, 예를 들어 5.0 wt.% 내지 80.0 wt.%, 예를 들어 10.0 wt.% 내지 75.0 wt.%, 예를 들어 10.0 wt.% 내지 70.0 wt.%. 예를 들어 10.0 wt.% 내지 60.0 wt.%, 예를 들어 10.0 wt.% 내지 50.0 wt.%, 예를 들어 적어도 5.0 wt.%, 또는 예를 들어 적어도 10.0 wt.%의 농도인 질 피임 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생리학적으로 허용되는 겔화제는 질 피임 조성물의 총 중량의 0.05 wt.% 내지 50.0 wt.%, 질 피임 조성물의 총 중량의 예를 들어 0.10 wt.% 내지 50.0 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 40.0 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 30.0 wt.%. 예를 들어 0.10 wt.% 내지 20.0 wt.%, 예를 들어 0.05 wt.% 내지 10.0 wt.%, 예를 들어 0.10 wt.% 내지 10.0 wt.%, 또는 예를 들어 0.50 wt.% 내지 10.0 wt.%의 농도인 질 피임 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질 피임 조성물은 적어도 50 mOsm/kg, 예를 들어 적어도 75 mOsm/kg, 또는 예를 들어 적어도 100 mOsm/kg의 삼투압몰농도를 갖는 질 피임 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질 피임 조성물은 거품이 아닌 질 피임 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 피임 조성물인 질 피임 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 하나 이상의 활성 성분들, 생리학적으로 허용되는 겔화제, 및 생리학적으로 허용되는 완충 용액을 포함하는 질 피임 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 완충 용액은 1 mM 내지 350 mM의 농도, 예를 들어 1 mM 내지 325 mM의 농도, 예를 들어 1 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 2 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 3 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 4 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 5 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 10 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 15 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 20 mM 내지 300 mM의 농도, 예를 들어 20 mM 내지 250 mM의 농도, 또는 예를 들어 20 mM 내지 200 mM의 농도인 질 피임 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 하나 이상의 활성 성분들, 생리학적으로 허용되는 겔화제, 및 생리학적으로 허용되는 보존제를 포함하는 질 피임 조성물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 점막점착성 폴리머는 101,000 Da 내지 350,000 Da의 분자량을 가지며; 상기 점막점착성 폴리머는 150,000 Da, 예를 들어 149,000 Da 내지 151,000 Da의 분자량을 갖지 않고; 및 상기 점막점착성 폴리머는 251,000 Da 내지 252,000 Da, 예를 들어 250,000 Da 내지 253,000 Da의 분자량을 갖지 않는 질 피임 조성물.
- 피임제로서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 질 피임 조성물의 용도.
- 치료법에 사용하기 위한 질 피임 조성물로서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 질 피임 조성물인 질 피임 조성물.
- 피임 또는 피임제로서 사용하기 위한 질 피임 조성물로서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 질 피임 조성물인 질 피임 조성물.
- 산아 제한 또는 산아 제한 치료법에 사용하기 위한 질 피임 조성물로서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 질 피임 조성물인 질 피임 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA202170167 | 2021-04-12 | ||
| DKPA202170167 | 2021-04-12 | ||
| PCT/DK2022/050071 WO2022218487A1 (en) | 2021-04-12 | 2022-04-07 | A vaginal contraceptive composition for reinforcement of the cervical mucus barrier properties |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240022459A true KR20240022459A (ko) | 2024-02-20 |
Family
ID=81387254
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237038351A KR20240022459A (ko) | 2021-04-12 | 2022-04-07 | 자궁경부 점액 장벽 특성들의 강화를 위한 질 피임 조성물 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240180956A1 (ko) |
| EP (1) | EP4322917A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024513219A (ko) |
| KR (1) | KR20240022459A (ko) |
| CN (1) | CN117479924A (ko) |
| AR (1) | AR125317A1 (ko) |
| AU (1) | AU2022258386A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023020940A2 (ko) |
| CA (1) | CA3214903A1 (ko) |
| MX (1) | MX2023011955A (ko) |
| TW (1) | TW202304476A (ko) |
| WO (1) | WO2022218487A1 (ko) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474769A (en) | 1983-05-13 | 1984-10-02 | Pfanstiehl Laboratories, Inc. | Chitosan as a contraceptive |
| GB0302738D0 (en) | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Advanced Biopolymers As | Composition |
| CN102895256B (zh) | 2012-09-29 | 2014-10-22 | 广东同德药业有限公司 | 一种适用于女性屏障杀精双重避孕作用的壳聚糖复合凝胶泡沫剂及其制备方法 |
| US20170224749A1 (en) * | 2014-08-05 | 2017-08-10 | Hprd - Health Products Research And Development Lda | Vaginal composition for the treatment of urogenital infections |
| CN117100691A (zh) | 2017-04-07 | 2023-11-24 | 赛可勒生物医学避孕法有限公司 | 粘液屏障性能的增强 |
| CN108158995A (zh) * | 2017-12-29 | 2018-06-15 | 广州润虹医药科技股份有限公司 | 一种含有壳聚糖的妇科用抗菌泡沫剂及其制备方法 |
-
2022
- 2022-04-07 EP EP22718857.0A patent/EP4322917A1/en active Pending
- 2022-04-07 CN CN202280041492.1A patent/CN117479924A/zh active Pending
- 2022-04-07 KR KR1020237038351A patent/KR20240022459A/ko unknown
- 2022-04-07 WO PCT/DK2022/050071 patent/WO2022218487A1/en active Application Filing
- 2022-04-07 CA CA3214903A patent/CA3214903A1/en active Pending
- 2022-04-07 BR BR112023020940A patent/BR112023020940A2/pt unknown
- 2022-04-07 AU AU2022258386A patent/AU2022258386A1/en active Pending
- 2022-04-07 MX MX2023011955A patent/MX2023011955A/es unknown
- 2022-04-07 US US18/283,757 patent/US20240180956A1/en active Pending
- 2022-04-07 JP JP2023560966A patent/JP2024513219A/ja active Pending
- 2022-04-08 TW TW111113376A patent/TW202304476A/zh unknown
- 2022-04-08 AR ARP220100886A patent/AR125317A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4322917A1 (en) | 2024-02-21 |
| US20240180956A1 (en) | 2024-06-06 |
| CN117479924A (zh) | 2024-01-30 |
| CA3214903A1 (en) | 2022-10-20 |
| TW202304476A (zh) | 2023-02-01 |
| JP2024513219A (ja) | 2024-03-22 |
| AR125317A1 (es) | 2023-07-05 |
| AU2022258386A1 (en) | 2023-11-23 |
| WO2022218487A1 (en) | 2022-10-20 |
| BR112023020940A2 (pt) | 2023-12-12 |
| MX2023011955A (es) | 2023-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Valenta | The use of mucoadhesive polymers in vaginal delivery | |
| JP6864001B2 (ja) | ゾル−ゲルポリマー組成物及びそれらの使用 | |
| Baloglu et al. | Strategies to prolong the intravaginal residence time of drug delivery systems | |
| ES2357474T3 (es) | Composiciones y su uso para atrapar e inactivar microbios patógenos y espermatoziodes. | |
| JP2018162284A (ja) | 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法 | |
| HU207795B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating vaginal infections containing metronidazol | |
| US11331370B2 (en) | Combination product for the prevention of sexually transmitted infections | |
| BR112012008040B1 (pt) | composição antimicrobiana aquosa | |
| US20200101103A1 (en) | Reinforcement of mucus barrier properties | |
| JP6846351B2 (ja) | 粘膜表面における活性薬剤の増強された輸送のための低張ヒドロゲル製剤 | |
| Veiga et al. | Polymer gels in vaginal drug delivery systems | |
| ES2891754T3 (es) | Formulaciones y tratamientos tópicos | |
| US20240180956A1 (en) | A vaginal contraceptive composition for reinforcement of the cervical mucus barrier properties | |
| Neha et al. | Insitu gelling system: A Review | |
| Osmałek et al. | Gadzi nski | |
| JP7454288B2 (ja) | 新規な獣用子宮注入剤の調製方法 | |
| US20240082293A1 (en) | A vaginal contraceptive composition for reinforcement of mucus barrier properties | |
| Vanić et al. | Hydrogels for vaginal drug delivery | |
| CN100463675C (zh) | 一种可溶性缓释外用避孕药 | |
| Morlion et al. | Development of a thermosensitive and mucoadhesive vehicle, based on poloxamer and chitosan, for vaginal administration of drugs | |
| Panwar et al. | IN-SITU ORAL GEL AN ADVANCEMENT IN PUD: A REVIEW | |
| Yenkar et al. | Research and Reviews: Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences |