TW202302143A - 重症肌無力症之治療或預防用之醫藥組合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種將薩特利珠單抗(Satralizumab)作為有效成分之用於重症肌無力症之治療或預防之醫藥組合物。

Description

重症肌無力症之治療或預防用之醫藥組合物

本發明係關於一種用於重症肌無力症之治療或預防之醫藥組合物。

重症肌無力症(Myasthenia Gravis，MG)係於神經肌肉接合點，肌肉側之受體被自身抗體破壞之自體免疫疾病。目前尚無根治療法，在日本被指定為指定疑難雜症(非專利文獻1)。現有之針對全身型重症肌無力症(generalized MG，gMG)之治療基礎是藥物治療(非專利文獻1)。

目前，用於重症肌無力症之長期治療之類固醇、免疫抑制劑等治療藥有時會出現姿容醜化、骨質疏鬆症、葡萄糖耐量異常、腹瀉、肌肉肌攣、感染症等多種多樣之副作用。又，現有治療藥中之絕大部分並未實施對重症肌無力症患者之有效性進行驗證之隨機化比較試驗，故證據有限。關於免疫球蛋白靜脈注射療法(IVIg)及血液淨化置換療法，效果係暫時性的，為了長期控制症狀，必需包含入院治療在內之定期治療，認為患者之身體、精神、經濟負擔均較大。因此，對重症肌無力症之治療或預防之未滿足需求提高。

近年來，作為生物學製劑之依庫珠單抗僅限於在抗乙醯膽鹼受體(AChR)抗體陽性全身型重症肌無力症患者中不易利用IVIg或血液淨化療法進行症狀管理時可適用保險，但現狀則是如下狀況：抗肌肉特異性酪胺酸激酶(MuSK)抗體陽性重症肌無力症、抗低密度脂蛋白(low-density lipoprotein：LDL)受體相關蛋白4(LDL-receptor related protein 4)(Lrp4)抗體陽性重症肌無力症或者自身抗體陰性重症肌無力症不可適用保險，此外，需要旨在預防髄膜炎感染症之疫苗接種，進而藥劑價格非常昂貴，因此其配方並未得到推進。 因此，日本國內外均尋求對重症肌無力症確立了有效性及安全性之新的治療或預防。

於重症肌無力症之研究中，於非臨床動物樣本及重症肌無力症患者之血液、肌肉組織中確認到IL-6量之增加、及藉由投予抗IL-6抗體所帶來之重症肌無力症大鼠之治療效果(非專利文獻2～8)，因此認為IL-6可能與重症肌無力症之病態機制有關。又，示出作為IL-6訊號傳遞之阻斷劑之塔西單抗對2例對於利妥昔單抗之反應不足之中度及重度AChR抗體陽性重症肌無力症患者有效(非專利文獻2)。進而，亦示出IL-6拮抗劑有助於免疫障礙之治療(專利文獻1)。因此，IL-6訊號傳遞之阻礙可能會成為重症肌無力症患者之治療選項之一。

如塔西單抗之人源化抗體係第1代抗體醫藥，且對第1代抗體醫藥進行改良後開發出改善了藥效、方便性、成本之第2代抗體醫藥。作為第2代抗體醫藥，有適應了抗原結合能力、藥物動力學、穩定性之提高、免疫原性風險之降低等改良技術之新的作為抗IL-6受體抗體之薩特利珠單抗(Satralizumab)(SA237)(專利文獻2、專利文獻3)。

薩特利珠單抗係pH依存結合性人源化抗IL-6受體單株抗體。將人類IL-6受體(IL-6R)作為特異性標靶，藉由阻礙IL-6與膜結合型IL-6R及可溶性IL-6R結合來抑制IL-6訊號。薩特利珠單抗係藉由改變塔西單抗之胺基酸序列來構建，以使血漿半衰期延長。又，薩特利珠單抗對作為抗原之IL-6R具有pH依存結合特性，降低抗體分子之等電點，增強與FcRn之結合。進而，其Fc區係以將抗體依存性細胞毒殺活性及補體依存性細胞毒殺效應活性抑制到最小限度之方式進行變更。 再者，以下示出與本案發明相關之先前技術文獻資訊。 先前技術文獻 非專利文獻

非專利文獻1：重症肌無力症診療準則2014(主編者：日本神經學會)、南江堂 非專利文獻2：D I Jonsson, et al., Beneficial effect of tocilizumab in myasthenia gravis refractory to rituximab. Neuromuscular Disorders 27 (2017) 565-568 非專利文獻3：Deng C, Goluszko E, Tuzun E, et al., Resistance to experimental autoimmune myasthenia gravis in IL-6-deficient mice is associated with reduced germinal center formation and C3 production. J Immunol. 2002; 169(2) :1077-83. 非專利文獻4：Hu Y, Wang J, Rao J, et al., Comparison of peripheral blood B cell subset ratios and B cell-related cytokine levels between ocular and generalized myasthenia gravis. International Immunopharmacology 2020; 80: 106130. 非專利文獻5：Zhang CJ, et al., Augmentation of Circulating Follicular Helper T Cells and Their Impact on Autoreactive B Cells in Myasthenia Gravis. J Immunol. 2016 Oct 1; 197(7): 2610-7. 非專利文獻6：Mocchegiani E, et al., Different age-related effects of thymectomy in myasthenia gravis: role of thymoma, zinc, thymulin, IL-2 and IL-6. Mech Ageing Dev. 2000 Aug 15; 117(1-3): 79-91. 非專利文獻7：Maurer, M., Bougoin, S., Feferman, T. et al., IL-6 and Akt are involved in muscular pathogenesis in myasthenia gravis. acta neuropathol commun 3, 1 (2015). 非專利文獻8：Miriam C. Souroujon et al., Regulatory T cell-based immunotherapies in experimental autoimmune myasthenia gravis. Annals of the New York Academy of Science, 2012 1274 120-126. 專利文獻

專利文獻1：國際專利申請公開編號WO2005/028514 專利文獻2：國際專利申請公開編號WO2010/035769 專利文獻3：國際專利申請公開編號WO2016/136933

[發明所欲解決之問題]

薩特利珠單抗具有與現有之重症肌無力症之治療藥不同之作用機制。即，薩特利珠單抗係將人類IL-6R作為特異性標靶，藉由阻止IL-6與膜結合型及可溶性IL-6R(sIL-6R)結合來抑制IL-6訊號之傳遞。期待成為重症肌無力症之新的治療選項。

本發明係鑒於此種情況而成者，其目的在於將作為第2代抗體醫藥之適應了抗原結合能力、藥物動力學、穩定性之提高、免疫原性風險之降低等改良技術之抗IL-6受體抗體並且具有與抑制IL-6訊號傳遞之現有治療藥不同之作用機制之抗體即薩特利珠單抗應用於重症肌無力症之治療或預防。 [解決問題之技術手段]

本發明者等人為了解決上述課題，著眼於作為第2代抗體醫藥之薩特利珠單抗之抑制IL-6訊號傳遞之效果，發現可用於重症肌無力症之治療，從而完成了本發明。

本發明具體而言，包含以下。 [1] 一種醫藥組合物，其係包含如下抗體作為有效成分之用於治療或預防重症肌無力症之患者之醫藥組合物， (i)含有包含序列編號：5之胺基酸序列之重鏈CDR1、包含序列編號：6之胺基酸序列之重鏈CDR2、包含序列編號：7之胺基酸序列之重鏈CDR3、包含序列編號：8之胺基酸序列之輕鏈CDR1、包含序列編號：9之胺基酸序列之輕鏈CDR2、及包含序列編號：10之胺基酸序列之輕鏈CDR3的抗體、 (ii)含有包含序列編號：1之胺基酸序列之重鏈可變區及包含序列編號：2之胺基酸序列之輕鏈可變區之抗體、或 (iii)含有包含序列編號：3之胺基酸序列之重鏈及包含序列編號：4之胺基酸序列之輕鏈的抗體， 該患者係抗乙醯膽鹼受體(AChR)抗體陽性、抗肌肉特異性酪胺酸激酶(MuSK)抗體陽性或抗低密度脂蛋白受體相關蛋白4(Lrp4)抗體陽性。 [2] 如[1]之醫藥組合物，其中抗體為薩特利珠單抗。 [3] 如[1]或[2]之醫藥組合物，其中重症肌無力症之患者係抗MuSK抗體陽性或抗Lrp4抗體陽性之患者。 [4] 如[1]至[3]中任一項之醫藥組合物，其中重症肌無力症之患者係符合由美國重症肌無力症基金會(MGFA)提出之重症度分類II、III、IV型之任一者之被診斷為表現出全身性肌力降低之重症肌無力症之患者。 [5] 如[1]至[3]中任一項之醫藥組合物，其中重症肌無力症之患者係MG Activities of Daily Living(MG-ADL，重症肌無力日常生活活動)之合計評分為5以上且評分之一半以上與眼症狀以外相關之患者。 [6] 如[1]至[3]中任一項之醫藥組合物，其中重症肌無力症係全身型重症肌無力症。 [7] 如[1]至[3]中任一項之醫藥組合物，其使MG-ADL評分降低。 [8] 如[1]至[3]中任一項之醫藥組合物，其使重症肌無力定量(QMG，Quantitative Myasthenia Gravis)評分、重症肌無力(MG)15項生活質量量表(修正版)(MG-QOL 15r)評分、神經疾病患者生活質量疲倦量表簡易版(Neuro-QOL Fatigue)評分或重症肌無力複合量表 (MGC，Myasthenia Gravis Composite)評分降低。 [9] 如[1]至[8]中任一項之醫藥組合物，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為120 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為180 mg/次。 [10] 如[1]至[8]中任一項之醫藥組合物，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為120 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為240 mg/次。 [11] 如[1]至[8]中任一項之醫藥組合物，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為180 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為240 mg/次。 [12] 如[1]至[11]中任一項之醫藥組合物，其於經過以與正常投予量相同之投予量且按照比正常投予間隔短之投予間隔投予複數次之短間隔投予期後，按照正常投予間隔進行投予。 [13] 一種治療劑或預防劑，其係含有包含以下之抗體作為有效成分的重症肌無力症之患者之治療劑或預防劑，該患者係抗乙醯膽鹼受體(AChR)抗體陽性、抗肌肉特異性酪胺酸激酶(MuSK)抗體陽性或抗低密度脂蛋白受體相關蛋白4(Lrp4)抗體陽性： (i)含有包含序列編號：5之胺基酸序列之重鏈CDR1、包含序列編號：6之胺基酸序列之重鏈CDR2、包含序列編號：7之胺基酸序列之重鏈CDR3、包含序列編號：8之胺基酸序列之輕鏈CDR1、包含序列編號：9之胺基酸序列之輕鏈CDR2、及包含序列編號：10之胺基酸序列之輕鏈CDR3的抗體、 (ii)含有包含序列編號：1之胺基酸序列之重鏈可變區及包含序列編號：2之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗體、或 (iii)含有包含序列編號：3之胺基酸序列之重鏈及包含序列編號：4之胺基酸序列之輕鏈的抗體。 [14] 如[13]之治療劑或預防劑，其中重症肌無力症之患者係符合由美國重症肌無力症基金會(MGFA)提出之重症度分類II、III、IV型之任一者且被診斷為表現出全身性肌力降低之重症肌無力症之患者。 [15] 如[13]或[14]之治療劑或預防劑，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為120 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為180 mg/次。 [16] 如[13]或[14]之治療劑或預防劑，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為120 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為240 mg/次。 [17] 如[13]或[14]之治療劑或預防劑，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為180 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為240 mg/次。 [18] 一種包括將包含以下之抗體投予給需要其之患者之重症肌無力症之治療方法或預防方法，其中該患者係抗乙醯膽鹼受體(AChR)抗體陽性、抗肌肉特異性酪胺酸激酶(MuSK)抗體陽性或抗低密度脂蛋白受體相關蛋白4(Lrp4)抗體陽性方法： (i)含有包含序列編號：5之胺基酸序列之重鏈CDR1、包含序列編號：6之胺基酸序列之重鏈CDR2、包含序列編號：7之胺基酸序列之重鏈CDR3、包含序列編號：8之胺基酸序列之輕鏈CDR1、包含序列編號：9之胺基酸序列之輕鏈CDR2、及包含序列編號：10之胺基酸序列之輕鏈CDR3的抗體、 (ii)含有包含序列編號：1之胺基酸序列之重鏈可變區及包含序列編號：2之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗體、或 (iii)含有包含序列編號：3之胺基酸序列之重鏈及包含序列編號：4之胺基酸序列之輕鏈的抗體。 [19] 如[18]之治療方法或預防方法，其中重症肌無力症之患者係符合由美國重症肌無力症基金會(MGFA)提出之重症度分類II、III、IV型之任一者且被診斷為表現出全身性肌力降低之重症肌無力症之患者。 [20] 如[18]或[19]之治療方法或預防方法，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為120 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為180 mg/次。 [21] 如[18]或[19]之治療方法或預防方法，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為120 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為240 mg/次。 [22] 如[18]或[19]之治療方法或預防方法，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為180 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為240 mg/次。 [23] 一種包含以下之抗體於重症肌無力症之治療劑或預防劑之製造中之用途，其中該患者係抗乙醯膽鹼受體(AChR)抗體陽性、抗肌肉特異性酪胺酸激酶(MuSK)抗體陽性或抗低密度脂蛋白受體相關蛋白4(Lrp4)抗體陽性： (i)含有包含序列編號：5之胺基酸序列之重鏈CDR1、包含序列編號：6之胺基酸序列之重鏈CDR2、包含序列編號：7之胺基酸序列之重鏈CDR3、包含序列編號：8之胺基酸序列之輕鏈CDR1、包含序列編號：9之胺基酸序列之輕鏈CDR2、及包含序列編號：10之胺基酸序列之輕鏈CDR3之抗體、 (ii)含有包含序列編號：1之胺基酸序列之重鏈可變區及包含序列編號：2之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗體、或 (iii)含有包含序列編號：3之胺基酸序列之重鏈及包含序列編號：4之胺基酸序列之輕鏈的抗體。 [24] 如[23]之用途，其中重症肌無力症之患者係符合由美國重症肌無力症基金會(MGFA)提出之重症度分類II、III、IV型之任一者且被診斷為表現出全身性肌力降低之重症肌無力症的患者。 [25] 如[23]或[24]之用途，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為120 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為180 mg/次。 [26] 如[23]或[24]之用途，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為120 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為240 mg/次。 [27] 如[23]或[24]之用途，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為180 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為240 mg/次。 [28] 一種抗體，其係用於重症肌無力症之患者之治療或預防且包含以下者，其中該患者係抗乙醯膽鹼受體(AChR)抗體陽性、抗肌肉特異性酪胺酸激酶(MuSK)抗體陽性或抗低密度脂蛋白受體相關蛋白4(Lrp4)抗體陽性： (i)含有包含序列編號：5之胺基酸序列之重鏈CDR1、包含序列編號：6之胺基酸序列之重鏈CDR2、包含序列編號：7之胺基酸序列之重鏈CDR3、包含序列編號：8之胺基酸序列之輕鏈CDR1、包含序列編號：9之胺基酸序列之輕鏈CDR2、及包含序列編號：10之胺基酸序列之輕鏈CDR3的抗體、 (ii)含有包含序列編號：1之胺基酸序列之重鏈可變區及包含序列編號：2之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗體、或 (iii)含有包含序列編號：3之胺基酸序列之重鏈及包含序列編號：4之胺基酸序列之輕鏈的抗體。 [29] 如[28]之抗體，其中重症肌無力症之患者係符合由美國重症肌無力症基金會(MGFA)提出之重症度分類II、III、IV型之任一者且被診斷為表現出全身性肌力降低之重症肌無力症之患者。 [30] 如[28]或[29]之抗體，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為120 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為180 mg/次。 [31] 如[28]或[29]之抗體，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為120 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為240 mg/次。 [32] 如[28]或[29]之抗體，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為180 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為240 mg/次。 [33] 一種醫藥，其含有180 mg之固定用量之薩特利珠單抗作為有效成分。 [34] 一種醫藥，其含有240 mg之固定用量之薩特利珠單抗作為有效成分。 [35] 一種製品，其於藥學上所容許之賦形劑中含有180 mg之固定用量之薩特利珠單抗。 [36] 一種製品，其於藥學上所容許之賦形劑中含有240 mg之固定用量之薩特利珠單抗。 [37] 一種製品，其包含： (i)容器； (ii)該容器內之含有180 mg之固定用量之薩特利珠單抗之醫藥組合物；及 (iii)任意附於該容器之標籤或附屬於該容器之隨附文書。 [38] 一種製品，其包含： (i)容器； (ii)該容器內之含有240 mg之固定用量之薩特利珠單抗之醫藥組合物；及 (iii)任意附於該容器之標籤或附屬於該容器之隨附文書。 [39] 如[35]至[38]中任一項之製品，其係皮下投予裝置。 [40] 如[35]至[38]中任一項之製品，其係預填充式注射器。 [41] 如[35]至[38]中任一項之製品，其係自動注射器。 [發明之效果]

根據本發明，可提供一種具有與現有治療藥不同之作用機制之用於重症肌無力症之治療或預防之醫藥組合物。

以下，對本發明詳細地進行說明。 本發明係關於一種用於重症肌無力症之治療或預防之醫藥組合物。

本發明中之「抗體」係阻斷藉由IL-6而進行之訊號傳遞，從而抑制IL-6之生物學活性之抗體。抗體較佳為具有對IL-6、IL-6受體或gp130之任一者之結合之阻礙作用的抗體。

本發明之抗體並無特別限定，例如可例舉抗IL-6抗體、抗IL-6受體抗體、抗gp130抗體。作為本發明之抗體，可較佳地例舉識別IL-6受體之抗IL-6受體抗體。

本發明中所使用之抗IL-6受體抗體可使用公知之方法，以多株或單株抗體之形式獲得。作為本發明中所使用之抗IL-6受體抗體，尤佳為源自哺乳動物之單株抗體。作為源自哺乳動物之單株抗體，有由融合瘤產生者、及由基於基因工程方法利用包含抗體基因之表現載體進行轉形而成之宿主所產生者。該抗體與IL-6受體結合，藉此阻礙IL-6與IL-6受體之結合，從而阻斷IL-6之生物學活性向細胞內之傳遞。 作為此種抗體，可例舉：MR16-1抗體(Tamura, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90, 11924-11928)、PM-1抗體 (Hirata, Y. et al., J. Immunol. (1989) 143, 2900-2906)、AUK12-20抗體、AUK64-7抗體或者AUK146-15抗體(國際專利申請公開編號WO 92-19759)等。該等之中，作為對於人類IL-6受體而言較佳之單株抗體，可例示PM-1抗體，又，作為對於大鼠IL-6受體而言較佳之單株抗體，可例舉MR16-1抗體。

抗IL-6受體單株抗體產生融合瘤基本上可使用公知技術並以如下方式製作。即，可藉由如下方式製作：將IL-6受體用作致敏抗原，依據普通之免疫方法對其產生免疫，藉由普通之細胞融合法使所獲得之免疫細胞與公知之母細胞融合，並利用普通之篩選法篩選出單株之抗體產生細胞。 具體而言，製作抗IL-6受體抗體時只要以如下方式進行即可。例如，用作獲取抗體之致敏抗原之人類IL-6受體係藉由使用歐洲專利申請公開編號EP 325474所揭示之IL-6受體基因/胺基酸序列、小鼠IL-6受體係藉由使用日本專利申請公開編號特開平3-155795所揭示之IL-6受體基因/胺基酸序列而獲得。

IL-6受體蛋白有於細胞膜上表現者及自細胞膜脫離者(可溶性IL-6受體)(Yasukawa, K. et al., J. Biochem. (1990) 108, 673-676)這兩種。可溶性IL-6受體實質上係由結合於細胞膜之IL-6受體之胞外區構成，與膜結合型IL-6受體於細胞跨膜區或者細胞跨膜區及胞內區域缺損這一方面不同。IL-6受體蛋白只要能夠用作製作本發明中所使用之抗IL-6受體抗體之致敏抗原，則可使用任一IL-6受體。 於將IL-6受體之基因序列插入至公知之表現載體系統中而使適當之宿主細胞轉形後，於該宿主細胞中或自培養上清液中，利用公知之方法對目標IL-6受體蛋白進行純化，並將該純化IL-6受體蛋白用作致敏抗原即可。又，亦可將表現IL-6受體之細胞或IL-6受體蛋白與其他蛋白質之融合蛋白用作致敏抗原。

作為經致敏抗原免疫之哺乳動物，並無特別限定，較佳為考慮與用於細胞融合之母細胞之相容性而選擇，一般使用嚙齒類動物、例如小鼠、大鼠、倉鼠等。 為了使動物對致敏抗原產生免疫，依據公知之方法進行。例如，作為普通方法，係藉由將致敏抗原注射至哺乳動物之腹腔內或皮下而進行。具體而言，利用PBS(Phosphate-Buffered Saline，磷酸鹽緩衝生理鹽水)或生理鹽水等將致敏抗原稀釋成適當量，將懸浮者視需要與普通佐劑、例如弗氏完全佐劑適量混合並乳化後，每4～21天對哺乳動物投予數次。又，致敏抗原免疫時可使用適當之載體。 以如上方式免疫並確認到血清中所需抗體水準上升後，自哺乳動物中取出免疫細胞，並供於細胞融合。作為供於細胞融合之較佳之免疫細胞，尤其可例舉脾細胞。

作為與上述免疫細胞融合之另一母細胞之哺乳動物之骨髓瘤細胞可適當使用已公知之各種細胞株，例如P3X63Ag8.653(Kearney, J. F. et al., J. Immunol. (1979) 123, 1548-1550)、P3X63Ag8U.1 (Current Topics in Microbiology and Immunology (1978) 81, 1-7) 、NS-1(Kohler. G. and Milstein, C. Eur. J. Immunol.(1976) 6, 511-519 )、MPC-11(Margulies. D. H. et al., Cell (1976) 8, 405-415 )、SP2/0 (Shulman, M. et al., Nature (1978) 276, 269-270)、FO(de St. Groth, S. F. et al., J. Immunol. Methods (1980) 35, 1-21 )、S194(Trowbridge, I. S. J. Exp. Med. (1978) 148, 313-323)、R210(Galfre, G. et al., Nature (1979) 277, 131-133)等。

上述免疫細胞與骨髓瘤細胞之細胞融合基本可依據公知之方法、例如Milstein等人之方法(Kohler. G. and Milstein, C. 、Methods Enzymol. (1981) 73, 3-46)等而進行。 更具體而言，上述細胞融合例如係於細胞融合促進劑之存在下於普通營養培養液中實施。作為融合促進劑，例如使用聚乙二醇(PEG)、仙台病毒(HVJ)等，為了提高融合效率，亦可進而視需要添加使用二甲基亞碸等輔助劑。

免疫細胞與骨髓瘤細胞之使用比率例如較佳為相對於骨髓瘤細胞而言，將免疫細胞設為1～10倍。作為用於上述細胞融合之培養液，例如可使用適合上述骨髓瘤細胞株之增殖之RPMI1640(Roswell Park Memorial institute1640，羅斯威爾帕克紀念研究所培養基)培養液、MEM培養液(Minimum Essential Medium，最低必需培養液)、其他用於此種細胞培養之普通培養液，進而，亦可併用胎牛血清(FCS)等之血清補液。

細胞融合係將上述免疫細胞與骨髓瘤細胞之特定量於上述培養液中充分混合，將預先加溫至37℃左右之PEG溶液、例如平均分子量1000～6000左右之PEG溶液通常以30～60%(w/v)之濃度添加並進行混合，藉此形成目標融合細胞(融合瘤)。繼而，重複進行逐次添加適當之培養液，並進行離心而將上清液去除之操作，藉此可將不利於融合瘤之生育之細胞融合劑等去除。 該融合瘤係藉由於普通選擇培養液、例如HAT培養液(包含次黃嘌呤、胺基喋呤及胸苷之培養液)中進行培養來選擇。該HAT培養液中之培養持續進行充分時間、通常數天～數週而使目標融合瘤以外之細胞(非融合細胞)滅亡。繼而，實施普通極限稀釋法，進行產生目標抗體之融合瘤之篩選及選殖。

又，除使人以外之動物對抗原產生免疫而獲得上述融合瘤以外，亦可於活體外(in vitro)利用所需抗原蛋白質或抗原表現細胞使人類淋巴細胞致敏，使致敏B淋巴細胞與人類骨髓瘤細胞、例如U266融合，獲得具有對所需抗原或抗原表現細胞之結合活性之所需人類抗體(參照日本專利特公平1-59878)。進而，亦可對具有人類抗體基因之指令表之基因轉殖動物投予抗原或抗原表現細胞，並依據上述方法獲得所需人類抗體(參照國際專利申請公開編號WO 93/12227、WO 92/03918、WO 94/02602、WO 94/25585、WO 96/34096、WO 96/33735)。 以如上方式製作之產生單株抗體之融合瘤可於普通培養液中進行繼代培養，又，可於液氮中長期保存。

於自該融合瘤獲取單株抗體時，採用如下方法：依據普通方法對該融合瘤進行培養，並作為其培養上清液獲得之方法；或者將融合瘤投予給與其具有相容性之哺乳動物來使其增殖，並作為其腹水獲得之方法等。前一方法適合獲得高純度之抗體，另一方面，後一方法適合抗體之大量生產。 例如，抗IL-6受體抗體產生融合瘤之製作可藉由日本專利特開平3-139293所揭示之方法進行。可利用如下方法進行：將PM-1抗體產生融合瘤注入BALB/c小鼠之腹腔內，獲得腹水，並自該腹水對PM-1抗體進行純化之方法；將該融合瘤於適當之培養基、例如10%胎牛血清、含5%BM-Condimed H1(Boehringer Mannheim製造)之RPMI1640培養基、融合瘤SFM培養基(GIBCO-BRL製造)、PFHM-II培養基(GIBCO-BRL製造)等中進行培養，並自該培養上清液中對PM-1抗體進行純化之方法。

於本發明中，作為單株抗體，可使用自融合瘤中選殖抗體基因，將其組入至適當之載體中，將該載體導入宿主中，並使用基因重組技術而產生之重組型抗體(例如參照Borrebaeck C. A. K. and Larrick J. W. THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990)。 具體而言，自產生目標抗體之細胞、例如融合瘤中單離出編碼抗體之可變(V)區之mRNA(Messenger Ribonucleic acid，信使核糖核酸)。mRNA之單離係藉由公知之方法、例如胍超離心法(Chirgwin, J. M. et al., Biochemistry (1979) 18, 5294-5299 )、AGPC法(Chomczynski, P. et al., Anal. Biochem. (1987)162, 156-159)等來製備總RNA，使用mRNA Purification Kit(純化試劑套組)(Pharmacia製造)等製備mRNA。又，可藉由使用QuickPrep mRNA Purification Kit(Pharmacia製造)直接製備mRNA。

使用逆轉錄酶自所獲得之mRNA合成抗體V區之cDNA(Complementary Deoxyribonucleic Acid，互補去氧核糖核酸)。cDNA之合成可使用AMV Reverse Transcriptase First-strand cDNA Synthesis Kit等進行。又，於進行cDNA之合成及擴增時，可使用利用5'-Ampli FINDER RACE Kit(Clontech製造)及PCR之5'-RACE法(Frohman, M. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1988)85, 8998-9002；Belyavsky, A. et al., Nucleic Acids Res.(1989)17, 2919-2932)。自所獲得之PCR產物純化目標DNA片段，並與載體DNA連結。進而，由此製作重組載體，導入大腸桿菌等，選擇菌落，製備所需重組載體。藉由公知之方法、例如雙脫氧法確認目標DNA之鹼基序列。 若獲得編碼目標抗體之V區之DNA，則將其與所需編碼抗體恆定區(C區)之DNA連結，將其組入至表現載體中。或亦可將編碼抗體之V區之DNA組入至包含抗體C區之DNA之表現載體中。

為了製造本發明中所使用之抗體，如下所述般將抗體基因組入至表現控制區、例如於增強子、啟動子之控制下表現之表現載體中。繼而，可藉由該表現載體使宿主細胞轉形，使抗體表現。

於本發明中，為了降低對人之異種抗原性等，可使用人為改變之基因重組型抗體、例如嵌合(Chimeric)抗體、人源化(Humanized)抗體、人(human)抗體。該等改變抗體可使用已知之方法製造。

嵌合抗體係藉由如下方式獲得：將以如上方式獲得之編碼抗體V區之DNA與編碼人抗體C區之DNA連結，將其組入至表現載體中，導入宿主而產生(參照歐洲專利申請公開編號EP 125023、國際專利申請公開編號WO 92-19759)。可使用該已知之方法獲得對本發明有用之嵌合抗體。

人源化抗體亦被稱為再構成(reshaped)人抗體或人型化抗體，係將人以外之哺乳動物、例如小鼠抗體之互補決定區(CDR)移植到人抗體之互補決定區而成者，其一般之基因重組方法亦已瞭解(參照歐洲專利申請公開編號EP 125023、國際專利申請公開編號WO 92-19759)。 具體而言，係藉由如下方式獲得：藉由PCR法自以末端部具有重疊部分之方式製作之數個寡核苷酸合成以將小鼠抗體之CDR與人抗體之架構區(FR; framework region)連結之方式設計之DNA序列。將所獲得之DNA與編碼人抗體C區之DNA連結，繼而組入至表現載體中，將該表現載體導入宿主中而產生人源化抗體(參照歐洲專利申請公開編號EP 239400、國際專利申請公開編號WO 92-19759)。 經過CDR連結之人抗體之FR選擇互補決定區形成良好之抗原結合部位者。亦可視需要以再構成人抗體之互補決定區形成適當之抗原結合部位之方式置換抗體之可變區之架構區之胺基酸(Sato, K. et al., Cancer Res. (1993) 53, 851-856)。

嵌合抗體、人源化抗體使用人抗體之恆定區(C區)。作為人抗體C區，可例舉Cγ，例如可使用Cγ1、Cγ2、Cγ3或Cγ4。又，為了改善抗體或其產生之穩定性，亦可對人抗體C區進行修飾。 嵌合抗體包含源自人以外之哺乳動物之抗體之可變區與源自人抗體之C區，又，人源化抗體包含源自人以外之哺乳動物之抗體之互補決定區與源自人抗體之架構區及C區，兩者均使人體內之抗原性降低，故有效用作本發明所使用之抗體。

作為本發明所使用之人源化抗體之較佳之具體例，可例舉人源化PM-1抗體(參照國際專利申請公開編號WO 92-19759)。 又，作為人抗體之獲取方法，除先前所述之方法以外，亦已知有使用人抗體基因庫並藉由淘選獲取人抗體之技術。例如，亦可藉由噬菌體展示法於噬菌體之表面將人抗體之可變區表現成單鏈抗體(scFv)，來選擇與抗原結合之噬菌體。只要對所選擇之噬菌體之基因進行分析，便可決定編碼與抗原結合之人抗體之可變區的DNA序列。只要與抗原結合之scFv之DNA序列明確，便可製作包含該序列之適當之表現載體，從而獲取人抗體。該等方法已經眾所周知，可參考國際專利申請公開編號WO 92/01047、WO 92/20791、WO 93/06213、WO 93/11236、WO 93/19172、WO 95/01438、WO 95/15388。

以如上方式構建之抗體基因可藉由公知之方法來表現。於使用哺乳類細胞之情形時，可藉由常用有用之啟動子、經表現之抗體基因、使poly A訊號功能性地結合於其3'側下游而成之DNA或者包含該DNA之載體來表現。例如作為啟動子/增強子，可例舉人巨細胞病毒前期啟動子/增強子(human cytomegalovirus immediate early promoter/enhancer)。 又，作為可用於本發明中所使用之抗體表現之其他啟動子/增強子，使用反轉錄病毒、多瘤病毒、腺病毒、猴病毒40(SV40)等病毒啟動子/增強子或人體生長因子-1α(HEF1α)等源自哺乳類細胞之啟動子/增強子即可。 例如，於使用SV40啟動子/增強子之情形時，可依據Mulligan等人之方法(Mulligan, R. C. et al., Nature (1979) 277, 108-114)容易地實施，又，於使用HEF1α啟動子/增強子之情形時，可依據Mizushima等人之方法(Mizushima, S. and Nagata, S. Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322)容易地實施。

於大腸桿菌之情形時，可使常用有用之啟動子、用於抗體分泌之訊號序列、使大腸桿菌表現之抗體基因功能性地結合來表現。例如作為啟動子，可例舉lacZ啟動子、araB啟動子。於使用lacZ啟動子之情形時，依據Ward等人之方法(Ward, E. S. et al., Nature (1989) 341, 544-546；Ward, E. S. et al., FASEB J. (1992) 6, 2422-2427)即可，於使用araB啟動子之情形時，依據Better等人之方法(Better, M. et al., Science (1988) 240, 1041-1043)即可。 作為用於抗體分泌之訊號序列，於產生於大腸桿菌之周質空間之情形時，使用pelB訊號序列(Lei, S. P. et al J. Bacteriol. (1987) 169, 4379-4383)即可。將產生於周質空間之抗體分離後，將抗體之結構適當地再摺疊(refold)後使用(例如，參照國際專利申請公開編號WO96/30394)。

作為複製起源，可使用源自SV40、多瘤病毒、腺病毒、牛乳突病毒(BPV)等者，進而，為了於宿主細胞體系中擴增基因複製數，表現載體可包含胺基糖苷磷酸轉移酶(APH)基因、胸苷激酶(TK)基因、大腸桿菌黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(Ecogpt)基因、二氫葉酸還原酶(dhfr)基因等作為選擇標記。

為了製造本發明中所使用之抗體，可使用任意產生系統。用於抗體製造之產生系統有in vitro(活體外)及in vivo(活體內)之產生系統。作為活體外之產生系統，可例舉使用真核細胞之產生系統或使用原核細胞之產生系統。

於使用真核細胞之情形時，有使用動物細胞、植物細胞或真菌細胞之產生系統。作為動物細胞，已知有：(1)哺乳類細胞，例如CHO、COS、骨髓瘤、BHK(baby hamster kidney，小倉鼠腎)、HeLa、Vero等；(2)兩棲類細胞，例如非洲爪蟾卵母細胞；或者(3)昆蟲細胞，例如sf9、sf21、Tn5等。作為植物細胞，已知有源自菸草(Nicotiana tabacum)之細胞，只要對其進行愈傷組織培養即可。作為真菌細胞，已知有：酵母，例如酵母(Saccharomyces)屬，例如釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)；線狀菌，例如麴菌屬(Aspergillus)屬，例如黑麴菌(Aspergillus niger)等。

於使用原核細胞之情形時，有使用細菌細胞之產生系統。作為細菌細胞，已知有大腸桿菌(E. coli)、枯草菌。

藉由轉形將目標抗體基因導入該等細胞中，並將轉形所得之細胞於活體外進行培養，藉此獲得抗體。培養依據公知之方法進行。例如作為培養液，可使用DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium，杜氏改良Eagle培養基)、MEM、RPMI1640、IMDM(Iscove's Modified Dulbecco's Medium，Iscove改良的DMEM培養基)，亦可併用胎牛血清(FCS)等血清補液。又，亦可藉由將導入有抗體基因之細胞轉移至動物腹腔等中，藉此於活體內產生抗體。

另一方面，作為活體內之產生系統，可例舉使用動物之產生系統或使用植物之產生系統。於使用動物之情形時，有使用哺乳類動物、昆蟲之產生系統等。 作為哺乳類動物，可使用山羊、豬、綿羊、小鼠、牛等(Vicki Glaser, SPECTRUM Biotechnology Applications, 1993)。又，作為昆蟲，可使用蠶。於使用植物之情形時，例如可使用菸草。 將抗體基因導入該等動物或植物中，於動物或植物之體內產生抗體並進行回收。例如，將抗體基因插入編碼如山羊β酪蛋白之於乳汁中固有產生之蛋白質的基因中間來製備融合基因。將包含插入有抗體基因之融合基因的DNA片段注入山羊之胚胎中，並將該胚胎導入雌性山羊中。自接受了胚胎之山羊所生產之基因轉殖山羊或由其子孫產生之乳汁中獲得所需抗體。為了增加由基因轉殖山羊產生之包含所需抗體之乳汁量，亦可對基因轉殖山羊適當使用激素。(Ebert, K.M. et al., Bio/Technology (1994) 12, 699-702)。 又，於使用蠶之情形時，使蠶感染插入有目標抗體基因之桿狀病毒，並自該蠶之體液獲得所需抗體(Maeda, S. et al., Nature (1985) 315, 592-594)。進而，於使用菸草之情形時，將目標抗體基因插入植物表現用載體、例如pMON530中，並將該載體導入如Agrobacterium tumefaciens(根癌農桿菌)之細菌中。使菸草、例如Nicotiana tabacum(菸草)感染該細菌，自該菸草之葉中獲得所需抗體(Julian, K.-C. Ma et al., Eur. J. Immunol.(1994)24, 131-138)。

於以如上方式於活體外或活體內之產生系統中產生抗體之情形時，可將編碼抗體重鏈(H鏈)或輕鏈(L鏈)之DNA分開組入至表現載體中來使宿主同時轉形，或者亦可將編碼H鏈及L鏈之DNA組入至單一表現載體中來使宿主轉形(參照國際專利申請公開編號WO 94-11523)。

本發明中所使用之抗體只要可較佳地用於本發明，則可為抗體之片段或其修飾物。例如，作為抗體之片段，可例舉Fab、F(ab')2、Fv或利用適當之連接子將H鏈與L鏈之Fv連結而成之單鏈Fv(scFv)。 具體而言，利用酶、例如木瓜酶、胃蛋白酶對抗體進行處理，生成抗體片段，或構建編碼該等抗體片段之基因，將其導入表現載體後，於適當之宿主細胞中使其表現(例如參照Co, M.S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976、Better, M. & Horwitz, A. H. Methods in Enzymology (1989) 178, 476-496、Plueckthun, A. & Skerra, A. Methods in Enzymology (1989) 178, 497-515、Lamoyi, E., Methods in Enzymology (1989) 121, 652-663、Rousseaux, J. et al., Methods in Enzymology (1989) 121, 663-66、Bird, R. E. et al., TIBTECH (1991) 9, 132-137)。

scFv係藉由將抗體之H鏈V區與L鏈V區連結而獲得。於該scFv中，H鏈V區與L鏈V區係經由連接子、較佳為肽連接子連結(Huston, J. S. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1988) 85, 5879-5883)。scFv中之H鏈V區及L鏈V區亦可源自作為上述抗體而記載者之任一者。作為連結V區之肽連接子，例如使用包含胺基酸12-19殘基之任意單鏈肽。

編碼scFv之DNA係藉由如下方式獲得：將編碼上述抗體之H鏈或H鏈V區之DNA、及編碼L鏈或L鏈V區之DNA作為鑄模，使用界定其兩端之引子對並藉由PCR法使編碼其等序列中之所需胺基酸序列之DNA部分擴增，繼而，進而將編碼肽連接子部分之DNA及以使其兩端分別與H鏈、L鏈連結之方式界定之引子對組合來擴增。 又，一旦製作出編碼scFv之DNA，便可依據常規方法獲得含有其等之表現載體、及藉由該表現載體轉形而成之宿主，又，可使用該宿主並依據常規方法獲得scFv。 該等抗體之片段可與上述同樣地獲取其基因並使其表現，藉由宿主而產生。本發明中所言之「抗體」中亦包含該等抗體之片段。

作為抗體之修飾物，亦可使用與聚乙二醇(PEG)等各種分子結合而成之抗體。本發明中所言之「抗體」中亦包含該等抗體修飾物。為了獲得此種抗體修飾物，可藉由對所獲得之抗體進行化學修飾而獲得。該等方法於該領域中已經確立。

如上所述般產生、表現之抗體可於細胞內外、自宿主分離後進行純化直至均勻為止。本發明中所使用之抗體之分離、純化可藉由親和層析法進行。作為親和層析法所使用之管柱，例如可例舉蛋白質A管柱、蛋白質G管柱。作為蛋白質A管柱所使用之載體，例如可例舉HyperD、POROS、SepharoseF.F.等。此外，只要使用普通之蛋白質中所使用之分離、純化方法即可，並不受任何限定。 例如，只要適當選擇上述親和層析法以外之層析法、過濾器、超過濾、鹽析、透析等並進行組合，亦可對本發明中所使用之抗體進行分離、純化。作為層析法，例如可例舉離子交換層析法、疏水層析法、凝膠過濾等。該等層析法可應用於HPLC(High performance liquid chromatography，高效液相層析法)。又，亦可使用反相HPLC(reverse phase HPLC)。

上述中所獲得之抗體之濃度測定可藉由吸光度之測定或ELISA(Enzyme Linked Immunosorbent Assay，酵素結合免疫吸附分析法)等進行。即，於藉由吸光度之測定之情形時，利用PBS(-)適當稀釋後，測定280 nm之吸光度，算出1 mg/ml作為1.35OD。又，於藉由ELISA之情形時，可以如下方式進行測定。即，將利用0.1 M碳酸氫緩衝液(pH值9.6)稀釋成1 μg/ml之山羊抗人IgG(TAG製造)100 μl添加至96孔盤(Nunc製造)中，於4℃下培養一夜，使抗體固相化。黏連之後，添加適當稀釋過之本發明中所使用之抗體或包含抗體之樣本或者作為樣品之人IgG(CAPPEL製造)100 μl，並於室溫下培養1小時。

洗淨後，添加稀釋5000倍之鹼性磷酸酶標識抗人IgG(BIO SOURCE製造)100 μl，並於室溫下培養1小時。洗淨後，添加基質溶液進行培養後，使用MICROPLATE READER Model 3550(Bio-Rad製造)測定405 nm下之吸光度，算出目標抗體之濃度。

IL-6係由T細胞、單核球、微噬菌體及纖維母細胞產生之炎症性細胞激素，作為B細胞與T細胞之功能調節因子，經由特異性受體IL-6R多面作用於免疫系統。於包含類風濕性關節炎(RA)、全身性紅斑狼(SLE)、NMOSD(Icoz S. et al., Int J Neurosci. 2010;120(1):71-5, Uzawa A. et al., J Neurol. 2009;256(12):2082-4, Uzawa A. et al., Mult Scler. 2010;16(12):1443-52)及Castleman氏病病(Ishihara K and Hirano T. Cytokine & Growth Factor Reviews 2002;13(4-5):357-68)之各種炎症性自體免疫疾病中確認到IL-6量之增加。同樣地，於存在自體免疫異常之重症肌無力症之研究中確認到，於非臨床動物樣本及重症肌無力症患者之血液、肌肉組織中，IL-6量增加，故IL-6可能與重症肌無力症之病態機制有關。例如，可能存在(i)自B細胞向自身抗體產生細胞之成熟之刺激(自身抗體產生之促進)、及(ii)自CD4陽性T細胞向Th17炎症性T細胞之分化(慢性炎症之誘導)等。IL-6與自身抗體之產生直接相關，此外亦具有自身抗體非依存性功能，因此可以認為不論有無自身抗體，均與重症肌無力症疾病之形成有關。

抑制過度之免疫反應之控制性T細胞(Treg)與病原性輔助T17(Th17)細胞係於如重症肌無力症之自體免疫疾病中具有相反活性之2個淋巴細胞子集。發炎性細胞激素IL-6係將活體內(in vivo)之免疫應答自Treg之誘導切換至病原性Th17細胞之強力因子。於重症肌無力症之實驗模型(EAMG)與健康對照大鼠中之研究(Aricha R. et al., J Autoimmun. 2011; 36 (2) : 135-41)中報告有Treg與Th17細胞之平衡被疾病破壞，但藉由投予抗IL-6抗體，於EAMG模型中發現經上調之Th17細胞相關基因與經下調之Treg相關基因之恢復傾向。又，藉由對EAMG投予抗IL-6抗體，發現EAMG之進行受到抑制，IgG整體之抗體效價及B細胞減少。該資料示出IL-6作為重症肌無力症中之自體免疫應答之調節因子之重要性。

又，作為IL-6訊號傳遞之阻斷劑之塔西單抗對2例對利妥昔單抗之反應不足之中度及重度AChR抗體陽性重症肌無力症患者顯示出有效(Jonsson DI. et al., Neuromuscular Disorders 2017; 27(6): 565-8)。因此，IL-6訊號之抑制成為重症肌無力症患者之治療選項之一。

作為本發明中之IL-6受體抗體之較佳之例，可例舉：作為人源化抗IL-6受體IgG1抗體之塔西單抗、及塔西單抗之可變區及恆定區進行了改型之人源化抗IL-6受體抗體；具體而言，可例舉：含有包含序列編號：5之胺基酸序列之重鏈CDR1、包含序列編號：6之胺基酸序列之重鏈CDR2、包含序列編號：7之胺基酸序列之重鏈CDR3、包含序列編號：8之胺基酸序列之輕鏈CDR1、包含序列編號：9之胺基酸序列之輕鏈CDR2、及包含序列編號：10之胺基酸序列之輕鏈CDR3的抗體。更佳為例舉含有包含序列編號：1之胺基酸序列之重鏈可變區及包含序列編號：2之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗體。進而較佳為含有包含序列編號：3之胺基酸序列之重鏈(SA237之重鏈)及包含序列編號：4之胺基酸序列之輕鏈(SA237之輕鏈)的抗體。尤佳為SA237(薩特利珠單抗)。

此種抗體可依據例如WO2010/035769、WO2010/107108、WO2010/106812等所記載之方法獲取。具體而言，可基於上述IL-6受體抗體之序列，並使用業者公知之基因重組技術製作抗體(例如，參照Borrebaeck CAK and Larrick JW, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990)。重組型抗體可藉由如下方式獲得：自融合瘤或產生抗體之致敏淋巴細胞等抗體產生細胞中選殖編碼重組型抗體之DNA，並組入至適當之載體中，將該載體導入至宿主(宿主細胞)來產生。

此種抗體之分離、純化只要使用普通抗體之純化所使用之分離、純化方法即可，並不受任何限定。例如，適當選擇層析管柱、過濾器、超過濾、鹽析、溶劑沈澱、溶劑萃取、蒸餾、免疫沈澱、SDS(Sodium Dodecyl Sulfate，十二烷基硫酸鈉)-聚丙烯醯胺凝膠電泳、等電點電泳法、透析、再結晶等並進行組合，便可將抗體分離、純化。

本發明所使用之抗體亦可為與聚乙二醇(PEG)、放射性物質、毒素等各種分子結合之偶聯物抗體。此種偶聯物抗體可藉由對所獲得之抗體實施化學修飾而獲得。再者，抗體之修飾方法於該領域中已經確立。本發明中之「抗體」亦包含該等偶聯物抗體。

薩特利珠單抗於日本，對於「視神經脊髓炎譜系障礙(包含視神經脊髓炎)之復發預防」之功效・效果，於2020年6月獲得了製造商認可。於將視神經脊髓炎譜系障礙(NMOSD)・視神經脊髓炎(NMO)患者集群作為對象之國際共同第III相臨床試驗(SA-307JG試驗、SA-309JG試驗)中，經確認過之安全性分佈大致良好。未報告死亡例。薩特利珠單抗群中表現出嚴重不良事件之患者之比率與安慰劑群幾乎為相同程度，至終止投予臨床試驗藥為止之不良事件及至停藥為止之不良事件之頻度於兩群間未發現較大差異。安全性分佈於作為與現有治療(經口類固醇及/或免疫抑制劑)之併用試驗之SA-307JG試驗及作為單劑試驗之SA-309JG試驗中相同。

重症肌無力症(MG)係於神經肌肉接合點，肌肉側之受體被自身抗體破壞，導致神經肌肉接合點之刺激傳遞被抑制而產生之自體免疫疾病。 目前尚無根治療法，於日本被指定為指定疑難雜症。該疾病之特徵在於無痛性骨骼肌之伴有易疲倦性之肌力降低，因反覆運動而惡化，藉由安靜而改善(重症肌無力症診療準則2014(主編者：日本神經學會)、南江堂)。雖不會產生肌肉之永久損傷，最大肌力良好之情況較多，但肌力降低於各肌肉與肌肉群中不同。於日本之統計(重症肌無力症診療準則2014(主編者：日本神經學會)、南江堂)中，初發症狀之71.9%呈現為眼瞼下垂，47.3%呈現為複視。又，診斷時眼瞼下垂出現81.9%，複視出現59.1%，但診斷時為眼肌型重症肌無力症之症狀之約20%會轉變成全身型，結果85%之重症肌無力症患者呈現出全身型重症肌無力症(generalized MG, gMG)之症狀(重症肌無力症診療準則2014(主編者：日本神經學會)、南江堂、Kerty E. et al., European Journal of Neurology 2014;21:687-93)。繼眼症狀之後頻度較高之罹患肌係四肢之骨骼肌，於2006年之統計中報告有初發時之23.1%、診斷時之44.1%出現頸部四肢肌力降低。進而，罹患頻度按構音障礙、吞咽障礙、咀嚼障礙、臉部肌力降低、呼吸障礙依序降低。於疾病之初期，亦存在症狀經常暫時出現且數週或數週以上之時間後緩解之情況。然而，症狀會惡化且具有持續性，通常自發病起數年以內達到各患者之症狀之尖峰(重症肌無力症診療準則2014(主編者：日本神經學會)、南江堂)。

於本發明中，所謂「眼肌型重症肌無力症」，係指眼瞼下垂或複視等僅呈現出眼睛之症狀之重症肌無力症，於MGFA分類中被分類為MGFA I型。 於本發明中，所謂「全身型重症肌無力症」，係指眼瞼下垂或複視等眼睛之症狀以外之全身存在症狀之重症肌無力症。於全身型重症肌無力症中亦存在眼瞼下垂或複視等眼睛之症狀。又，由於存在即便於全身型重症肌無力症之中亦難以區別輕症全身型重症肌無力症(MGFA IIa型)與眼肌型重症肌無力症(MGFA I型)之情形，故眼肌型重症肌無力症之中亦可包含全身型重症肌無力症。

重症肌無力症係由針對存在於神經肌肉接合點之突觸後膜之功能上重要之分子的自身抗體引起。 作為與重症肌無力症有關之自身抗體，可例舉：針對乙醯膽鹼受體(AChR)之自身抗體、針對肌肉特異性酪胺酸激酶(MuSK)之自身抗體、針對LDL(Low-Density Lipoprotein，低密度脂蛋白)受體相關蛋白4(Lrp4)之自身抗體等。

自身抗體陽性率視報告而略有不同，重症肌無力症整體之80%左右為AChR抗體陽性，7%左右為MuSK抗體陽性(Gilhus N. et al., Nat Rev Dis Primers 2019;5(30))。又，近年來，針對與MuSK形成複合體之Lrp4之自身抗體亦被作為新的重症肌無力症病原性自身抗體之有力候補，有重症肌無力症整體之3%左右為Lrp4抗體陽性之報告(Gilhus N. et al., Nat Rev Dis Primers 2019;5(30))。進而，雖呈現出重症肌無力症症狀，但均未檢測出該等任一者之自身抗體之自身抗體陰性重症肌無力症病例亦存在重症肌無力症整體之百分之幾。

關於現有之針對全身型重症肌無力症之治療，於重症肌無力症診療準則2014(主編者：日本神經學會)、南江堂)中基本是藥物治療。關於治療方法，視自身抗體之表現而有所不同，對於AChR抗體陽性全身型重症肌無力症，推薦使用抗膽鹼酯酶劑(吡啶斯狄明溴化物、安貝氯銨等)，其後，不論有無自身抗體均進行治療。第一選擇為經口類固醇，於症狀之管理不充分之情形時，作為第二選擇，推薦替換成免疫抑制劑(環孢素及他克莫司水合物等)・經口類固醇之增量・經口類固醇及免疫抑制劑之併用、惡化期推薦類固醇脈衝療法、免疫球蛋白靜脈注射療法(IVIg)及血液淨化療法。2017年，依庫珠單抗將AChR抗體陽性全身型重症肌無力症作為對象獲得了認可，故將難治性全身型重症肌無力症作為對象進行投予。再者，治療內容基於國際共識製作了手冊(Sanders DB. et al., Neurology 2016; 87: 419-25)，雖因藥劑之保險收錄之差異而導致免疫抑制劑之使用順序不同，但日本與歐美各國之間之治療方針不存在較大差異。

藉由使用本發明之治療或預防重症肌無力症之患者之醫藥組合物，發揮將重症肌無力症之發病防患於未然或者緩解或改善罹患重症肌無力症之患者之臨床症狀等治療效果。重症肌無力症係長期發展之疾病，於重症肌無力症診療準則2014(主編者：日本神經學會)、南江堂)中，作為「MG係長期疾病，目的在於長期保持QOL(Quality of life，生活質量)良好」對患者進行治療，推薦自治療初期起積極導入相對強力之免疫療法。藉由早期開始治療，可獲得症狀之緩和或改善等治療效果，並且亦可獲得預防或防止症狀發展之效果。

作為自體免疫疾病之重症肌無力症係難以完全緩解之疾病，即便達不到完全緩解，但將症狀緩和至維持minimal manifestations(MM；輕微症狀)之水準、改善症狀、進而維持該狀態亦包含於治療或預防重症肌無力症之患者之內容中。例如，於重症肌無力症診療準則2014(主編者：日本神經學會)、南江堂)中，將重症肌無力症治療之到達目標設定為「鑒於係難以完全緩解之疾病，確定治療之目標點，以經口潑尼松龍5 mg/天或其以下之量維持minimal manifestations(MM；輕微症狀)之水準」。藉由達成該治療目標，可獲得社交活動性改善以及明確之QOL改善，但現狀之達成率可謂即便於日本之專業門診中亦僅達到重症肌無力症整體之40～50%，為了達成該目標點，期待進一步之治療選項與治療法。

又，對於潛在具有容易罹患重症肌無力症之遺傳背景之類之患者，亦可藉由於呈現出重症肌無力症之症狀之前投予本發明之醫藥組合物，來用於預防重症肌無力症之發病。進而，由於重症肌無力症係長期發展之疾病，故藉由對已經發病成重症肌無力症之患者投予本發明之醫藥品，亦可預防重症肌無力症之症狀之發展。進而，亦可藉由於發病成重症肌無力症之患者重症化之前(例如產生危症之前)投予本發明之醫藥組合物，來用於預防重症肌無力症之重症化。 即，本發明之治療或預防重症肌無力症之患者之醫藥組合物具有重症肌無力症之發病之預防、症狀之發展之預防或防止、重症肌無力症之重症化之預防、或症狀之緩和或改善等與治療相關之效果。

重症肌無力症之診斷基準及評價方法世界範圍內推進標準化，2000年MGFA(MG Foundation of America、美國重症肌無力症基金會)提倡用於重症肌無力症症狀之類別分類之MGFA Classification。MGFA Classification亦可稱為MGFA分類、基於MGFA之重症度分類或簡稱為MGFA。MGFA Classification係根據迄今為止之最重症時之狀態對重症肌無力症患者進行分類之分類法。

作為對重症肌無力症之重症度進行定量性評價之重症度評分，發表有MG-ADL(MG Activities of Daily Living，重症肌無力日常生活活動)評分以及QMG(Quantitative Myasthenia Gravis，重症肌無力定量)評分等重症肌無力症臨床研究之推薦基準(Jaretzki A. et al., Neurology 2000; 55 (1) : 16-23)。MG-ADL評分可相對簡單地記載為重症度評分。主要是依據患者之陳述進行記載，收集統計各項目之評分，獲得合計評分。該合計評分亦可稱為MG-ADL評分。QMG評分係評價重症度之指標。收集統計各項目之評分，獲得合計評分。為了進行QMG評分，必需20分鐘左右之時間，故絕不能稱為簡便之檢查，但眼外肌或具有明顯正常之肌力之肌肉亦可能會具有易疲倦性等，易疲倦肌之檢測感度較高。治療介入後之評價所使用之MGC(Myasthenia Gravis Composite)評分係鑒於MG-ADL評分與QMG評分之長處與短處而發明者。某種程度上容許醫師之主觀判斷，故並不繁雜，儘管如此，與QMG評分等之關聯平衡性較佳。再者，於實施例中，除上述各評分以外，亦對MG-QOL 15r、Neuro-QOL Fatigue之各評分進行詳細說明。

醫藥組合物對重症肌無力症之有效性可藉由如下方式進行評價：使用上述各評價項目，定量測定對患者投予醫藥組合物之前與投予之後之重症肌無力症之重症度，並確認其變化量於統計學上是否有意義。或亦可對投予醫藥組合物之群與不投予之群(安慰劑)之間之變化量或差異進行比較。例如，將投予醫藥組合物前之患者之重症肌無力症之重症度作為基準線進行評價，經過固定期間之醫藥組合物之投予後，再次對該患者之重症肌無力症之重症度進行定量評價。或於投予醫藥組合物之患者之群與不投予之群中，將投予醫藥組合物前之患者之重症肌無力症之重症度作為基準線進行評價，經過固定期間之醫藥組合物之投予後，再次對各群中之患者之重症肌無力症之重症度進行定量評價。作為進行定量評價時之基準，可使用上述MG-ADL、QMG、MGC、MG-QOL 15r、及/或Neuro-QOL Fatigue之各評價基準。於上述任一評價基準中，於與醫藥組合物之投予前(基準線)相比之投予後之評分或點數之變化量、或投予醫藥組合物之患者之群與不投予之群之評分或點數之變化量或差異於統計學上有意義之情形時，可謂醫藥組合物對重症肌無力症有效。若患者之重症肌無力症之程度較重，則重症肌無力症之評價評分或點數變高，若較輕，則變低，因此較佳為各評價基準中之評分或點數之變化或差異減少。

本發明之醫藥組合物係治療或預防重症肌無力症之患者之醫藥組合物。因此，可謂本發明之醫藥組合物係使投予了本發明之醫藥組合物之患者之MG-ADL、QMG、MG-QOL 15r、Neuro-QOL Fatigue及/或MGC之各評分或點數降低之醫藥組合物。進而，可謂本發明之醫藥組合物係使投予了本發明之醫藥組合物之患者之MG-ADL、QMG、MG-QOL 15r、Neuro-QOL Fatigue及/或MGC之各評分或點數與自投予本發明之醫藥組合物之前之該患者獲得之相同評分或評分法之測定值(評分或點數)相比降低之醫藥組合物。進而，可謂本發明之醫藥組合物係使投予了本發明之醫藥組合物之患者之MG-ADL、QMG、MG-QOL 15r、Neuro-QOL Fatigue及/或MGC之各評分或點數與未投予本發明之醫藥組合物之患者相比降低之醫藥組合物。

用於醫藥組合物對重症肌無力症之有效性之評價的醫藥組合物之投予之固定期間並無特別限定，可例舉1週、2週、4週、8週、12週、24週、48週、1年、2年、3年、4年或5年，長於或短於所例示之期間均可。 投予給患者之醫藥組合物對重症肌無力症之有效性之確認係藉由MG-ADL、QMG、MG-QOL 15r、Neuro-QOL Fatigue及/或MGC之任一者之評分或點數之變化量或差異於統計學上有意義而進行。例如，MG-ADL、QMG、MG-QOL 15r、Neuro-QOL Fatigue及/或MGC之任一者之評分或點數與自投予醫藥組合物之前之患者或未投予醫藥組合物之患者獲得之相同測定法之評分或點數相比，藉由醫藥組合物治療後於統計學上明顯降低即可，例如可例舉1、2、3、4、5、6分或點數之降低，亦可為該等以外之評分或點數。

於本發明中，所謂「作為有效成分」，係於醫藥組合物中作為主要活性成分而包含之意義，只要為包含本發明所使用之抗體作為藥效成分者，則並無特別限定，其含量並無限定。

本發明中之「正常投予間隔」係於該醫藥品(本發明之醫藥組合物)中通常使用之投予間隔，例如可例舉如隨附文書等中「每隔4週進行皮下注射」等記載般記載有恆定投予之意旨之投予間隔。作為本發明中之正常投予間隔，並無特別限定，例如可例舉1天～24週間隔，較佳為例舉2～8週間隔，更佳為例舉3～5週間隔，進而較佳為例舉4週間隔。正常投予間隔亦可具有固定幅度。

所謂本發明中之「比正常投予間隔短之投予間隔」，係指短於在該醫藥品(本發明之醫藥組合物)中通常使用之投予間隔(正常投予間隔)的投予間隔。比正常投予間隔短之投予間隔並無特別限定，主要為比正常投予間隔短之期間即可，例如若正常投予間隔為24週間隔，則比正常投予間隔短之投予間隔只要為比24週間隔短之間隔即可，例如20週間隔符合。比正常投予間隔短之投予間隔較佳為正常投予間隔之一半之間隔。例如較佳為於正常投予間隔為8週間隔之情形時，比正常投予間隔短之投予間隔為4週間隔，進而較佳為於正常投予間隔為4週間隔之情形時，比正常投予間隔短之投予間隔成為2週間隔。短於本發明中之正常投予間隔之投予間隔亦可具有固定幅度。

所謂本發明中之「正常投予量」，係指於該醫藥品(本發明之醫藥組合物)中，作為有效成分之抗體正常使用之投予量。例如可例舉如作為隨附文書之「正常1次投予100 mg抗體」、「正常1次皮下注射100 mg之抗體」等記載般記載有正常投予之意旨之抗體之投予量。作為本發明中之正常投予量，並無特別限定，例如可例舉每次投予50～800 mg之抗體，較佳為例舉120～240 mg之抗體，進而較佳為每次投予120 mg、180 mg或240 mg之抗體。

本發明中之「正常投予量」亦可視患者之體重而變更。例如，可將對體重100 kg以下之患者之正常投予量設為每次投予120 mg之抗體，將對體重超過100 kg之患者之正常投予量設為每次投予180 mg之抗體，亦可將對體重100 kg以下之患者之正常投予量設為每次投予120 mg之抗體，將對體重超過100 kg之患者之正常投予量設為每次投予240 mg之抗體，亦可將對體重100 kg以下之患者之正常投予量設為每次投予180 mg之抗體，將對體重超過100 kg之患者之正常投予量設為每次投予240 mg之抗體。又，可將對體重未達100 kg之患者之正常投予量設為每次投予120 mg之抗體，將對體重100 kg以上之患者之正常投予量設為每次投予180 mg之抗體，亦可將對體重未達100 kg之患者之正常投予量設為每次投予120 mg之抗體，將對體重100 kg以上之患者之正常投予量設為每次投予240 mg之抗體，亦可將對體重未達100 kg之患者之正常投予量設為每次投予180 mg之抗體，將對體重100 kg以上之患者之正常投予量設為每次投予240 mg之抗體。更具體而言，可將對體重100 kg以下之患者(體重40 kg以上且100 kg以下之患者)之正常投予量設為每次投予120 mg之抗體，將對體重超過100 kg之患者(體重超過100 kg且為160 kg以下之患者)之正常投予量設為每次投予180 mg之抗體，亦可將對體重100 kg以下之患者(體重40 kg以上且100 kg以下之患者)之正常投予量設為每次投予120 mg之抗體，對體重超過100 kg之患者(體重超過100 kg且為160 kg以下之患者)之正常投予量設為每次投予240 mg之抗體，亦可將對體重100 kg以下之患者(體重40 kg以上且100 kg以下之患者)之正常投予量設為每次投予180 mg之抗體，將對體重超過100 kg之患者(體重超過100 kg且為160 kg以下之患者)之正常投予量設為每次投予240 mg之抗體。又，亦可將對體重未達100 kg之患者(體重40 kg以上且未達100 kg之患者)之正常投予量設為每次投予120 mg之抗體，將對體重100 kg以上之患者(體重100 kg以上且160 kg以下之患者)之正常投予量設為每次投予180 mg之抗體，亦可將對體重未達100 kg之患者(體重40 kg以上且未達100 kg之患者)之正常投予量設為每次投予120 mg之抗體，將對體重100 kg以上之患者(體重100 kg以上且160 kg以下之患者)之正常投予量設為每次投予240 mg之抗體，亦可將體重未達100 kg之患者(體重40 kg以上且未達100 kg之患者)之正常投予量設為每次投予180 mg之抗體，將對體重100 kg以上之患者(體重100 kg以上且160 kg以下之患者)之正常投予量設為每次投予240 mg之抗體。

所謂本發明中之「正常投予」，係指於該醫藥品(本發明之醫藥組合物)中正常使用之投予，例如係指以上述「正常投予量」、「正常投予間隔」投予之情況。

所謂本發明中之「短間隔投予期間」，係於按照正常投予間隔進行投予之前，以與正常投予量相同之投予量且按照比正常投予間隔短之投予間隔投予複數次之期間，較佳為自首次投予起1～12週，更佳為2～8週，進而較佳為自首次投予起4週。所謂與正常投予量相同之投予量，亦包含呈現出與投予正常投予量之情形相同程度之抗體之血中濃度之情形。短間隔投予期間亦可具有一定幅度。

本發明中之「複數次投予」係指包含首次投予在內之2次以上之投予，較佳為包含首次投予在內之2～5次，更佳為包含首次投予在內之3次。

於本發明中，正常投予期間係自短間隔投予期間內之最後投予起開始。即，自短間隔投予期間內之最後投予起經過1次量之正常投予間隔後，進行正常投予期間內之首次投予。例如，於在短間隔投予期間內包含首次投予在內投予3次之情形時，第3次投予後，經過1次量之正常投予間隔，第4次以後按照正常投予間隔進行投予之期間稱為正常投予期間。例如，於短間隔投予期間為4週、短間隔投予期間內之包含首次投予在內之投予為3次、正常投予間隔為4週間隔、比正常投予間隔短之投予間隔為2週間隔之情形時，於作為短間隔投予期間之4週之內，以2週間隔進行首次、第2次、第3次投予，其後，自第3次投予起經過第1次作為正常投予間隔之4週時進行第4次投予，其後每隔4週之正常投予間隔進行投予。因此，作為短間隔投予期間內之最後投予之第3次投予之後以作為正常投予間隔之4週間隔進行投予之期間成為正常投予期間。

本發明之醫藥組合物較佳為於短間隔投予期間內自首次投予起以1～3週間隔並以與正常投予量相同之投予量投予2～5次抗體後，自短間隔投予期間內之最後投予起以2～8週間隔正常投予作為正常投予量之每次50～800 mg之抗體的醫藥組合物，進而較佳為於短間隔投予期間內自首次投予其以2週間隔並以與正常投予量相同之投予量投予3次(即於0週、2週、4週投予)SA237後，自短間隔投予期間內之最終投予起每隔4週(即每隔4週於自短間隔期間之首次投予起第8週、第12週、第16週持續投予)正常投予作為正常投予量之每次120 mg、180 mg、或240 mg之SA237的醫藥組合物。

關於本發明之抗體之較佳投予排程，亦可一面觀察病狀及血液檢查值之動向，一面進行適當延長投予間隔等調整。

又，本發明提供一種包含本發明之醫藥組合物或醫藥之用於本發明之方法之製品(例如套組、裝置等)。本發明之醫藥組合物或醫藥包含本發明所記載之IL-6抑制劑。該製品可與記載有藥學上所容許之加成性載體或者介質、或套組或者裝置等之使用方法的操作說明書等一起包裝。

於一態樣中，製品包含容器、及該容器上之標籤或該容器所附帶之隨附文書。作為較佳之容器，例如包含瓶、小玻璃瓶、注射器(包含預填充式注射器及自動注射器)、IV溶液袋等。容器類可由玻璃或塑膠等各種材料形成。於一態樣中，容器可以單體保持組合物，亦可與對於症狀之治療、預防、及/或診斷有效之其他組合物組合來保持，又，亦可具有無菌進出口(例如，容器可為具有被皮下注射刺穿之塞子之注射器、自動注射器、靜脈內投予用溶液袋或小玻璃瓶)。組合物中之至少1種有效成分係本發明所記載之IL-6抑制劑，較佳為抗IL-6受體抗體，更佳為薩特利珠單抗。

於一態樣中，上述作為本發明之製品之裝置亦可為於藥學上所容許之賦形劑中含有固定用量之本發明所記載之IL-6抑制劑、較佳為抗IL-6受體抗體、更佳為薩特利珠單抗的基於任意投予路徑(例如靜脈內、皮下等)之注射用之預填充式注射器。於另一態樣中，裝置亦可為於藥學上所容許之賦形劑中含有固定用量之本發明所記載之IL-6抑制劑、較佳為抗IL-6受體抗體、更佳為薩特利珠單抗的皮下投予用之自動注射器。於特定態樣中，裝置(例如預填充式注射器及自動注射器)亦可包含120 mg、180 mg或240 mg之薩特利珠單抗。

於一態樣中，標籤或隨附文書表示醫藥組合物或醫藥用於治療所選擇之症狀。進而，製品亦可包含：(a)作為第一容器，且伴有收容於其中之包含上述IL-6抑制劑、較佳為抗IL-6受體抗體、更佳為薩特利珠單抗之組合物的第一容器；及(b)作為第二容器，且伴有收容於其中之包含更多治療劑之組合物的第二容器。本發明之該態樣中之製品亦可進而包含表示組合物可用於治療特定症狀之隨附文書。或者，製品亦可進而包含含有注射用制菌水(BWFI)、磷酸緩衝生理鹽水、林格氏液、及葡萄糖溶液等藥學上所容許之緩衝液的第二(或第三)容器。亦可進而包含其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針、及注射器等就其他商業性觀點或用戶之立場而言所期待之器材。

用語「隨附文書」係用來指通常包含於治療用品之商用包裝中，且包含與和此種治療用品之使用相關之適應症、用法、用量、投予方法、併用療法、禁忌、及/或警告相關之資訊的使用說明書。

用於治療或預防之本發明之醫藥組合物可視需要與適當之藥學上所容許之載體、介質等混和後製備，製成冷凍乾燥製劑或溶液製劑。作為適當之藥學上所容許之載體、介質，例如可例舉：滅菌水或生理鹽水、穩定劑、賦形劑、抗氧化劑(抗壞血酸等)、緩衝劑(磷酸、檸檬酸、組胺酸、其他有機酸等)、防腐劑、界面活性劑(PEG(Polyethylene Glycol，聚乙二醇)、Tween等)、螯合劑(EDTA(ethylenediamine tetraacetic acid，四乙酸乙二胺)等)、結合劑等。又，亦可包含其他低分子量之多肽、血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白等蛋白質、甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、麩胺酸、天冬胺酸、甲硫胺酸、精胺酸及離胺酸等胺基酸、多糖及單糖等糖類或碳水化合物、甘露糖醇或山梨糖醇等糖醇。於製成注射用之水溶液之情形時，例如可例舉包含生理鹽水、葡萄糖或其他輔助藥之等張液，例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露醇、氯化鈉，亦可與適當之增溶劑、例如醇(乙醇等)、聚醇(丙二醇、PEG等)、非離子性界面活性劑(聚山梨糖醇酯80、聚山梨糖醇酯20、泊洛沙姆188、HCO-50)等併用。又，亦可藉由於製劑中混合透明質酸酶(hyaluronidase)來皮下投予更大之液量(Expert Opin Drug Deliv. 2007 Jul;4(4):427-40.)。又，本發明之醫藥組合物亦可預先添加至注射筒中。再者，溶液製劑可依據WO2011/090088所記載之方法製作。

又，亦可視需要將本發明之醫藥組合物封入微膠囊(羥甲基纖維素、明膠、聚[甲基甲基丙烯酸]等微膠囊)中，或製成膠體藥物遞送系統(脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊等)(參照"Remington's Pharmaceutical Science 16th edition", Oslo Ed. (1980)等)。進而，將藥劑製成緩釋性藥劑之方法亦公知，可應用於本發明之醫藥組合物(Langer et al., J.Biomed.Mater.Res. 15: 267-277 (1981); Langer, Chemtech. 12: 98-105 (1982);美國專利第3,773,919號;歐洲專利申請公開(EP)第58,481號; Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556 (1983);EP第133,988號)。

本發明之醫藥組合物之投予可經由任意適當之路徑投予給患者。例如係藉由基於以推注方式或遍及固定期間之持續注入之靜脈內、肌肉內、腹腔內、腦脊髓內、經皮、皮下、關節內、舌下、滑囊內、經口、吸入、局部或外用之路徑投予給患者。較佳為靜脈內投予或皮下投予。

本發明之抗體可用作包含該抗體之重症肌無力症之治療劑或預防劑、或者包括將該抗體投予給重症肌無力症之患者的治療方法或預防方法。又，本發明之抗體亦可於重症肌無力症之治療劑或預防劑之製造中使用。進而，本發明之抗體亦可稱為用於重症肌無力症之患者之治療或預防之抗體。進而，本發明之抗體較佳為薩特利珠單抗，具體而言，係含有包含序列編號：1之胺基酸序列之重鏈可變區及包含序列編號：2之胺基酸序列之輕鏈可變區的抗體。

再者，本說明書中所引用之所有先前技術文獻係作為參照而組入至本說明書中。 [實施例]

以下，藉由實施例對本發明具體地進行說明，但本發明並不限於該等實施例。

實施例1：薩特利珠單抗(SA237)之製備 依據上述專利文獻之記載，製作專利文獻(WO2010/035769)所記載之作為IL-6受體抗體之SA237(於專利文獻WO2010/035769中包含具有序列編號：26(本說明書中為序列編號：3)之胺基酸序列之重鏈及具有序列編號：29(本說明書中為序列編號：4)之胺基酸序列之輕鏈的抗體)。重鏈可變區之胺基酸序列表示為序列編號：1，輕鏈可變區之胺基酸序列表示為序列編號：2。使用所製作之抗體，並藉由專利文獻WO2011/090088所記載之方法製備皮下投予製劑。

實施例2：第III相隨機化雙盲安慰劑對照多中心共同試驗 試驗設計 1 試驗之說明本第III相隨機化雙盲安慰劑對照多中心共同試驗之設計目的在於：對作為針對gMG(generalized MG，全身型重症肌無力症)標準治療(standard of care，SOC)之附加治療之薩特利珠單抗與安慰劑相比之有效性、安全性、藥物動力學、及藥力學進行評價。本試驗包含24週雙盲(DB)期間、及OLE(open-label extension，開放標籤持續投予)期間。 於圖1中示出試驗設計之概要。

1.1 雙盲期間於雙盲期間內，將患者以1:1比隨機化，並基於體重投予24週120 mg、180 mg或者240 mg中之任一量之薩特利珠單抗(群A)或安慰劑(群B)。隨機化係將基準線下之標準療法(SOC)、自身抗體之種類、地域作為分層因子來進行分層分配。

除穩定用量之SOC以外，於0、2、4週皮下投予經盲檢化之臨床試驗藥，此後至DB期間之最後為止，每隔4週進行皮下投予。 DB期間中，實施藥物動力學(PK)資料之中期分析。基於中期分析之結果、事先確定之判斷基準，對臨床試驗藥用量之增加進行判斷。於完成了增加判斷之情形時，群A此後投予180 mg或者240 mg中之任一量之薩特利珠單抗。

本試驗中所容許之背景療法係單獨之AChEI(anticholinesterase inhibitors，抗膽鹼酯酶抑制劑)或(伴AChEI或者不伴AChEI)之以下治療法：OCS(oral corticosteroids，口服皮質類固醇)、單劑IST(immunosuppressant therapy，免疫抑制劑治療)、單劑IST與OCS之併用。所容許之IST劑例如為硫唑嘌呤、麥考酚酸酯、及環孢素A、他克莫司，但並不限定於此。

1.2 開放標籤持續投予期間結束DB期間之患者可進入OLE期間。 於第24週之評價結束之時點，對所有患者進行薩特利珠單抗之開放標籤投予。

於OLE期間內，對所有患者進行120 mg、180 mg或240 mg之薩特利珠單抗之開放標籤投予。 基於試驗實施者之判斷，可自OLE期間之第12週或之後開始背景療法(OCS、IST、及/或AChEI)之減量(漸減)。

1.3 非預期就診及補救治療可根據神經科主治醫生之判斷進行非預期就診。於試驗中產生gMG惡化之嫌疑之情形時，試驗參加者需立刻回到試驗設施中，於實施補救治療前或剛實施後必須立刻接受gMG重症度之評價。 補救治療包含免疫球蛋白靜脈注射療法(IVIg)、伴有高用量皮質類固醇或不伴高用量皮質類固醇之血漿置換療法(PE)。補救治療之選擇係基於整體之臨床評價由試驗實施者決定。 亦可於DB期間結束後對在DB期間中接受了補救治療之患者投予OLE薩特利珠單抗。

1.4 對象患者及試驗地域本試驗係於不限定於包含北美、歐洲、中南美、及亞洲之國家實施。 具有gMG之包含12歲至未達17歲之約20名青少年之約240名之患者登記本試驗。主要選擇・排除基準如下。 [選擇基準] ·獲得同意時之年齡為12歲以上之患者。 ·符合由美國重症肌無力症基金會(MGFA)提出之重症度分類II、III、IV型之任一者之被診斷為表現出全身性肌力降低之重症肌無力症之患者。診斷確定必須於篩選時證實AChR抗體、MuSK抗體、或Lrp4抗體之3種抗體類型中之1種為血清檢查陽性(必須針對所有抗體類型，藉由中央檢查機構確定抗體狀態)。 ·MG-ADL之合計評分為5以上且評分之一半以上與眼症狀以外相關之患者。 ·可實施補救治療(免疫球蛋白療法(IVIg)、血漿置換療法(PE)、高用量皮質類固醇療法)之患者。 ·登記前，正以穩定用量接受針對重症肌無力症之治療(硫唑嘌呤、麥考酚酸酯、環孢素A、他克莫司)、經口皮質類固醇(OCS)、抗膽鹼酯酶劑抑制劑(AChEI))之患者。 [排除基準] ·有胸腺囊腫、胸腺瘤或其他胸腺贅生物(基於與胸腺之腫瘤相關之WHO分類(2015年)之定義)之既往史之患者排除(其中，藉由適當治療視作治癒且篩選前5年以上未復發之情形除外)。 ·實施胸腺摘除術後未經過12個月以上之患者排除。 ·最近3個月以內有發生過肌無力症危症(MGFA V型)之過往之患者排除。

2 試驗期間之長度自最初之患者之篩選至OLE期間結束為止之整個試驗之長度推定為約4年。

3 試驗設計之設定根據 3.1 薩特利珠單抗之用量及排程之設定根據本試驗如表1所示，為了調查薩特利珠單抗於gMG中之有效性及安全性，使用藉由SC注射而進行之根據體重區分之投予。

(表1)用於全身型重症肌無力症之治療之薩特利珠單抗於第III相試驗中之投予方案

基準線內之體重 a	用量及方案
≦100 kg	於0、2、4週、及其之後以Q4W皮下注射120 mg
＞100 kg	於0、2、4週、及其之後以Q4W皮下注射180 mg

Q4W＝4週間隔 a 於各患者存在體重變化之情形時，推薦加入另一投予群中。參照表2。

投予方案基於包含以下之資訊源之組合： ·NMOSD(neuromyelitis optica spectrum disorder、視神經脊髓炎譜系障礙)中之薩特利珠單抗初期藥物開發中之PK(Pharmacokinetic，藥物動力學)、PD(Pharmacodynamic，藥力學)、及安全性資料 ·人口統計學差異之考慮。

於NMOSD第III相試驗中所調查之120 mg之固定用量方案於一大半患者中與穩定狀態下之較高之預測波谷受體佔有率中央值(RO _tr,ss)(≧95%)相關，且於全部體重群中表現出安全性與有效性。預測RO _tr,ss值未達80%之數例患者總體上基準線體重超過100 kg。

根據具有MG碼之58,860名患者之來自美國緊急治療室之大規模資料集之真實世界資料，該患者集群之約30%可能體重超過100 kg。預測即便於gMG中，與NMOSD之情形相同之暴露量亦有效，故使用既有之母群PK(pop-PK)樣本實施模擬，推定於跨及所預測之整個體重範圍之gMG患者中，通過投予間隔達成與於NMOSD患者中達成者相同之RO _tr,ss最大值所需之用量。

將每隔4週分別對體重100 kg以下之患者及超過100 kg之患者投予120 mg及180 mg後於血清中所預測到之最高濃度(C _max)、波谷濃度(C _trough)、及RO值示於圖2中。暗示與對100 kg以下之患者投予120 mg之情形相比，藉由對超過100 kg之患者投予180 mg，可達成類似之RO。又，對超過100 kg之患者投予180 mg時之暴露量處於在NMOSD患者中所實施之第III相試驗中安全性得到確認之120 mg投予下之暴露量之範圍內。本試驗設計包含確認是否達成目標暴露量及RO之PK中期分析。

依據於與薩特利珠單抗相關之NMOSD程式中示出較佳之安全性分佈，於本試驗中亦將相同暴露量作為目標。然而，於暴露量未達目標範圍之情形時，為了於所預測之體重範圍內通過投予間隔使IL-6抑制最佳化，可能需要增加用量。因此，本試驗設計中亦包含用量增加之選項(於所有體重範圍內需要之情形)。詳細內容記載於3.11。

與薩特利珠單抗相關之幾乎所有PK參數推定值雖示出於健康成人(HV)與NMOSD患者之間非常類似，但關於藥物之總清除率(CL)，於集群間出現差異(共變量 [95%CI] HV中為95.8% [67.5～124.1])。因此，假定gMG集群中之CL與HV之CL相同之情形，為了探索潛在性有用之方案，使用PK模擬。圖3所示之模擬表示於此種情形時，分別對體重100 kg以下之患者及超過100 kg之患者投予180 mg及240 mg之方案(180/240 mg方案)跨及總體重範圍維持目標水準之RO。於gMG之CL反映HV之CL之情形時，使用量適配該高用量方案。

PK模擬用作PK中期分析之一部分，確認當初企劃用量是否達成目標暴露量，或者是否應將用量變更為180 mg或者240 mg方案。認為於任一案例中，所選擇之投予方案均不會明顯超過於NMOSD患者中所實施之第III相試驗中安全性得到確認之暴露量。

3.2 背景治療之選擇之設定根據使正接受穩定用量之背景療法之患者登記試驗。本試驗中所容許之背景SOC療法如下： ·AChEI ·OCS ·單劑IST ·與單劑IST併用之OCS 於正接受穩定用量之OCS、單劑IST、及與單劑IST併用之OCS之患者中容許AChEI之併用。 IST及/或OCS之併用治療方案係基於作為世界上最普通之gMG治療選項、及依據「用於MG之管理之國際統一準則」(Sanders et al., Neurology 2016;87:419-25)來選擇。

3.3 主要評價項目之設定根據：重症肌無力症日常生活活動 (MG-ADL)本試驗之主要目的係將MG-ADL用作主要評價項目，對SOC＋薩特利珠單抗對SOC＋安慰劑之有效性進行比較。將MG-ADL問卷調查之樣本示於圖5中。

MG-ADL係由Wolfe and colleagues (Neurology 1999;52:1487-9)製作，對出現於gMG患者中且示出具有臨床關聯性之gMG症狀(6個項目：複視、眼瞼下垂、咀嚼困難、吞咽困難、說話困難、呼吸障礙)以及進行日常生活方面之功能障礙(2個項目：刷牙及梳頭之障礙、自椅子起立之障礙)之程度進行評價。針對8個項目之各者，以0～3個等級進行評價，0～24分之合計評分越高，表示越嚴重(圖5)。MG-ADL之項目均係基於構成由醫師進行評價之QMG評分的13個項目之症狀清單而導出。

MG-ADL之量表特性具有特徵。因示出與QMG(r＝0.58; Wolfe et al., Neurology 1999;52:1487-9.)、MGC評價基準(r＝0.85)、及MG-QOL 15r評價基準(r＝0.76)之關聯性而示出構成概念有效性(Muppidi et al., Muscle Nerve 2011; 44: 727-31.)。於少數患者樣品(n＝26)中，隔2～4天之間隔進行2次反覆評價，示出較高之再現性(r＝0.94)(Muppidi et al., Muscle Nerve 2011; 44: 727-31.)，因此示出試驗-再試驗可靠性。

由於該疾病具有容易變化之性質，故患者之主觀意見重要、及包含與患者之日常生活之功能相關之充分之內容有效性在內確立了量表特性，因此MG-ADL係適當之主要評價項目。MG-ADL評分即便於最近結束之試驗(Howard et al., Lancet Neurol 2017; 16: 976-86)及正在進行之第III相gMG隨機化安慰劑對照試驗(NCT03669588、NCT03971422、NCT03920293、NCT04115293、NCT03304054)中亦用作主要評價項目。

3.4 次要評價項目之設定根據作為用以針對QMG、MG-QOL 15r、Neuro-QOL Fatigue評分及MGC，對SOC＋薩特利珠單抗對SOC+安慰劑之有效性進行比較之次要最終點數來選擇。

QMG係基於臨床檢查之與gMG症狀之嚴重程度相關之13個項目之評價(Tindall et al., N Engl J Med 1987; 316: 719-24)。為了對AChR-Ab結合與疾病嚴重程度之關係進行研究，自1983年首次製作之後，一直將QMG用於臨床試驗(Besinger et al., Neurology 1983; 33: 1316-21)。最近，於針對gMG之依庫珠單抗之最近結束之試驗(Howard et al., Lancet Neurol 2017; 16: 976-86)及正在進行之所有第III相gMG隨機化安慰劑對照試驗(NCT03669588、NCT03971422、NCT03920293、NCT04115293、NCT03304054)中，用作重要之次要評價項目。將QMG問卷調查之樣本示於圖6中。

QMG係關於眼瞼下垂、複視、眼闊肌之強弱、吞咽、語言障礙、用力肺活量(%)、手臂及腳之耐久性(4個項目)、握力(2個項目)、以及頸部彎曲強度，以0～3分對症狀之嚴重程度進行評價，0～39分之合計評分越高，病症越嚴重(Tindall et al., N Engl J Med 1987; 316: 719-24)。 QMG之量表特性係使用觀察資料及臨床試驗資料之兩者進行研究。QMG於臨床穩定之患者中，具有可容許之內部一致度(Cronbach之α＝0.74)及試驗-再試驗可靠性(組內相關係數[ICC]＝0.88)(Barnett et al., J Neuromuscular Disease 2015; 2: 301-11.)。於QMG之構成概念有效性研究中，於MGFA評分(r ²＝0.54)及MG-QOL 15(r＝0.41)之間發現關聯性(Barnett et al., J Clin Neuromuscular Dis. 2012; 13: 201-5.)。 於本試驗中，對24週(DB期間之最後)之QMG評分與基準線之變化進行比較，藉此對SOC＋薩特利珠單抗對SOC+安慰劑之有效性進行評價。

MGC係本試驗之另一次要有效性評價基準。如其名稱所表示，MGC係用以將醫師所報告之項目與患者所報告之項目之兩者包含於單一評價基準中而製作的包含來自MG-ADL之項目(咀嚼、吞咽、說話、呼吸)、來自QMG之項目(眼瞼下垂、複視)、及來自徒手肌力試驗之項目(臀部、頸部、臉部、三角肌強度)之複合評價基準(Burns et al., Muscle and Nerve 2008; 38: 957-63.)。由10個項目構成0～50分之合計評分，合計評分越高，表示症狀越嚴重。將MGC問卷調查之樣本示於圖7中。MGC之量表特性係以分散存在於11個設施中之175名患者之初期診療之立場來進行評價(Burns et al., Neurology 2010; 74: 1434-40.)。根據1個設施之少數患者樣品(n＝38)得知試驗-再試驗可靠性較高(0.98可靠性區間)。MGC相對於MG-ADL合計評分(r＝0.85)、MG-QOL 15合計評分(r＝0.68)、及徒手肌力試驗(r＝0.8)，示出中等程度～較強之收斂有效性。

MGC具有適當且正確之量表特性，源自醫師所報告之項目與患者所報告之項目之兩者，因此Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America(美國重症肌無力基金會醫學科學顧問委員會)推薦於與潛在新穎之gMG療法相關之隨機化臨床試驗中使用MGC(Benatar et al., 2012)。 作為次要有效性評價項目之一，於本試驗中，對24週(DB期間之最後)之MGC評分與基準線之變化進行比較，藉此對SOC＋薩特利珠單抗對SOC+安慰劑之有效性進行評價。

MG-QOL 15係疾病特異性健康關聯QOL之評價基準，15個項目包含：運動性(9個項目)、症狀(3個項目)、以及滿足度及精神穩定(3個項目)。項目係以0～4分之李克特量表來評分，0～60分之合計評分越高，HRQoL(Health-related Quality of Life，健康相關生命質量)越低(Burns et al., 2008)。MG-QOL 15具有較高之內部一致度可靠性(Cronbach之α＝0.89)及試驗-再試驗可靠性(ICC＝0.98)(Burns et al., 2011)。於最近實施之gMG之麥考酚酸酯臨床試驗中，MG-QOL 15與和36-Item Short Form Survey(36項簡表調查)之身體及精神概要相關之內容、以及MG特異性評價基準(QMG、MG-ADL)良好地相關(Burns et al., Muscle and Nerve 2008; 38: 957-63)。

MG-QOL 15於IVIg對PE之隨機化比較試驗中亦示出可靠性。於該試驗中，治療奏效例平均改善9分，另一方面，非奏效例為2分之變化，因此，MG-QOL 15之7分以上之降低暗示與具有中度～重度MG之亞群(QMG評分≦11)中之改善相關(Barnett et al., 2013)。最小重要差尚未完全確定。由於被廣泛使用，故為了對若干項目之性能進行改善，MG-QOL最近已被修正(Burns et al., 2016)。於修正版(MG-QOL 15r)中，基於Rasch分析，15個項目之評分範圍自0～4分變更為0～2分。結果，評價評分成為0～30分之範圍，評分越高，健康相關QOL越低。與原版之評分相比，修正版相較於原版，量表特性良好，且非常簡便(Burns et al., 2016)。將MG-QOL 15r問卷調查之樣本示於圖8中。

Neuro-QOL Fatigue評分係用以對被診斷為具有神經障礙之成人及兒童之HRQoL進行評價之包含藉由美國國立神經疾病-腦中風研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)之主導而開發之一群器具及項目組之一部分的簡易版(Cella et al., Neurology 2012;78:1860-7)。該評分包含8個項目，各項目使用「1＝完全沒有」至「5＝一直有」之5個階段之Likert量表(李克特量表)，設置7天之回憶期。該測定已證實較高之內部一致度可靠性(Chronbach之α係數＝0.97)及構成概念有效性(例如欲參照Cella et al., Neurology 2012;78:1860-7)。將Neuro-QOL Fatigue評分之樣品示於圖9中。

該評分係使用接受了IVIg/PE或強的松之任一者之257名患者之觀察組，於MG患者中最近進行評價而得(Tran et al., Muscle Nerve 2018;58:197-203)。結果證實疲倦與MG重症度之正比關係。MGFA II～III型之患者經歷了輕度～中度疲倦，IV型之患者經歷了重度疲倦。示出疲倦評分與MG Impairment Index(重症肌無力損傷指數)、QMG、MGC、及MG-ADL之間之正比相關關係(Pearson之r＝0.52-0.69)。其示出可容許之收斂有效性(Tran et al., Muscle Nerve 2018; 58: 197-203)。所有治療群與基準線相比，均於第4週示出疲倦之明顯減少，所有集群之標準化反應均數(SRM)為0.49，該測定暗示具有良好之反應性(Tran et al., Muscle Nerve 2018;58:197-203)。

Neuro-QOL Fatigue評分亦用於MG患者之依庫珠單抗之最近之REGAIN試驗(安慰劑對照試驗)(Andersen et al., Qual Life Res. 2019;28:2247-54)。

3.5 次要奏效例分析作為次要有效性評價項目之一環，對MG-ADL、QMG、及MGC之合計評分進行輔助性奏效例分析。 雖包含以下，但並不限定於該等。 ·整個集群、或者未接受補救治療之集群內之MG-ADL合計評分自基準線之變化量、自基準線減少某一分數以上之患者之比率 ·整個集群、或者未接受補救治療之集群內之QMG合計評分自基準線之變化量、自基準線減少某一分數以上之患者之比率 ·整個集群、或者未接受補救治療之集群內之MGC合計評分自基準線之變化量、自基準線減少某一分數以上之患者之比率 ·整個集群、或者未接受補救治療之集群內之MG-QOL 15r總評分自基準線之變化量、自基準線減少某一分數以上之患者之比率 ·整個集群、或者未接受補救治療之集群內之Neuro-QOL Fatigue Subscale total評分(神經疾病患者生活質量疲倦子量表總評分)自基準線之變化量、自基準線減少某一分數以上之患者之比率

3.6 開放標籤持續投予之設定根據繼24週之DB期間後，試驗包含自全球試驗之最後患者起約2年之OLE期間。OLE之目的在於包含類固醇/IST之減量在內之對gMG患者中之薩特利珠單抗之長期安全性與有效性進行評價。

正在接受1.1 雙盲期間之項中所表示之包含OCS及IST之穩定之背景療法的患者登記本試驗。

類固醇之長期投予伴有骨(骨質疏鬆症、缺血性骨壞死)、肌肉(病變)、代謝・內分泌器官(體重增加、葡萄糖耐量異常、下丘腦-下垂體-腎上腺系統抑制)、皮膚(皮膚萎縮、痤瘡、皮膚割線)、眼(青光眼、白內障)、行為・情緒(情感疾病、失眠)、心血管系統(高血壓、體液蓄積、血清脂蛋白異常)、胃腸道系統(胃炎、消化性潰瘍疾病)、及免疫系統(感染風險之增加)等大量器官系統中之許多副作用。MG中之重要治療目標之一係減少類固醇暴露(Sanders et al., Neurology 2016; 87: 419-25; Jaretzki et al., 2000 Neurology 2000; 55: 16-23)。作為本試驗之背景療法之構成要素之類固醇節約IST之不良事件分佈中存在環孢素之使用所伴有之腎毒性、骨髄抑制、感染症、肝毒性、及惡性疾病(Vodopivec et al., 2014 Semin Nerol 2014;34:467-78; Collins et al., 2019 Dermatol Clin 2019;37:83-94)。

於OLE之12週或其之後，可基於臨床判斷實施類固醇及IST背景療法之漸減。

於患者中，能否在投予薩特利珠單抗之同時實現類固醇或IST之漸減係基於統計解析企劃書(SAP)中事先指定之分析於OLE期間進行評價。

3.7 生物標記評價之設定根據於本試驗中，對能否將以基準線所測得之生物標記用於藉由薩特利珠單抗治療獲得臨床利益之患者之特定或差別性疾病發展之特定進行評價。進而於本試驗中，亦對生物標記是否有助於gMG中之薩特利珠單抗之作用機制之特徵形成、是否提供gMG中之薩特利珠單抗活性之證據、或者是否增加gMG之疾病生物學之知識與理解進行評價。

為了進行對路徑及/或疾病生物標記(包含反映炎症之生物標記、B細胞及T細胞子集、活性、以及產物(例如血清中IL-17及血中B細胞子集)，但並不限定於該等)進行特定之研究，使用探索性生物標記樣品。

為了對響應薩特利珠單抗治療之標靶結合(例如IL-6及sIL-6R)進行評價，收集PD生物標記樣品。

3.8 PK 樣品之收集排程之設定根據於DB期間及OLE期間24週內，於各投予前、之後剩餘之治療期間內每12週獲得用以對血清中薩特利珠單抗濃度進行評價之樣品，研究gMG集群中之長期投予後之薩特利珠單抗之藥物動力學。該評價中包含共變數範圍對暴露之影響(例如性別、人種、年齡、及體重)、暴露與PD之關係、有效性、免疫原性、及安全性最終分數。

3.9 PK 中期分析之設定根據將NMOSD患者作為對象而實施之第III相試驗之用法・用量係根據第I相試驗而確定，於第III相試驗中示出良好之有效性・安全性分佈。於本gMG第III相試驗中亦提出類似之用量選擇方法，但注意到臨床贊助者之薩特利珠單抗之藥物動力學可能會存在集群間差異，故於所提出之gMG之第III相試驗設計中，實施PK中期分析。臨床贊助者未知，於維持本主要臨床試驗之完整性之情況下藉由PK中期分析，使患者確實達到目標暴露量。

於大約60名患者結束DB處置之至少8週之時點(包含來自薩特利珠單抗群之大約30名)實施PK資料之中期分析。中期分析之目的在於對所達成之薩特利珠單抗暴露量(及預測RO)是否處於預測範圍內進行評價。關於將現有RO樣本用於本中期分析之RO之預測，由於在兩適應症中標靶相同，可於gMG中期待類似之標靶表現，因此認為將現有RO樣本用於本中期分析之RO之預測較為適當。

用於該PK中期分析而提出之病例數係藉由圖10所示之PK模擬而證實。認為於gMG患者中，於假定CL與健康成人及NMOSD患者中分別確認到之CL相同之情形時，對約30例患者進行PK中期分析，此時亦可檢測出CL之增加。

為此，通過試驗，針對PK中期分析，以幾乎表示gMG整個集群之比率登記各種體重之患者。 用法・用量確定之順序於試驗開始前於解析企劃書中規定。將自gMG患者獲得之PK資料組入至現有母群藥物動力學樣本中，進行樣本之更新，將所獲得之預測暴露量及RO與事先設定之基準進行比較，確定最佳用量。於未達成目標暴露量之情形時，針對100 kg以下之患者及超過100 kg之患者，分別對180 mg及240 mg之特定用量方案進行增量。於gMG之CL值反映HV之CL值(高於NMOSD集群之CL值)時之用法・用量之根據記載於3.1。

3.10 免疫原性樣品收集之設定根據於第III相試驗中所登記之大部分NMOSD患者中檢測出抗薩特利珠單抗抗體(ADA)，獲得了表示產生ADA之可能性與暴露量之多少及體重之輕重成正比關係的資料。然而，於該等第III相試驗之所有體重群中，證實了類似之臨床上重要之有效性。 為了對gMG集群中之ADA之出現率及效價之時間分佈進行評價，以及為了評價對於薩特利珠單抗暴露之影響，與PK樣品平行地獲得ADA血清樣品。為了解釋說明薩特利珠單抗濃度資料，ADA資料被組入至第8週之PK資料之盲檢化評審中，進而，亦被併入至基於完整試驗資料集進行之後續分析中。 [產業上之可利用性]

根據本發明，可提供一種具有與現有治療藥不同之作用機制之用於重症肌無力症之治療或預防的醫藥組合物。

圖1表示本第III相隨機化雙盲安慰劑對照多中心共同試驗之試驗設計。DB表示雙盲(double blind)，LA表示最終評價(last assessment)，LO表示最終觀察(last observation)，OLE表示開放標籤持續投予(open-label extension)，PK表示藥物動力學(pharmacokinetic)，SOC表示標準治療(standard of care)。a：投予前收集第0週之基準線評價。b：OLE期間之第0週與DB期間之第24週一致。c：為了維持DB期間之治療分配之盲檢性，於OLE期間之第2週對在DB期間投予過實物藥物之患者投予安慰劑。d：自最初之患者之篩選至OLE期間之結束為止之整個試驗之長度推定為約4年。 圖2表示對體重100 kg以下(40～100 kg)之患者及超過100 kg(100～160 kg)之患者，每隔4週分別投予120 mg及180 mg後之血清中之經預測之穩定狀態暴露參數(最高濃度(C _max)、波谷濃度(C _trough))、及受體佔有率(RO)值。C _max表示穩定狀態之最高濃度，C _tr表示穩定狀態之波谷濃度，RO表示穩定狀態之受體佔有率。圖表示針對2000名之模擬結果。將C _max預測值示於圖2A，將C _trough預測值示於圖2B，將RO預測值示於圖2C。點係將與NMOSD(視神經脊髓炎譜系障礙)試驗中所出現者相同比率之患者假定為ADA(抗藥物抗體)陽性進行模擬所得之資料。點線之水平線係用於參照而添加。 圖3A、B表示預測分別對體重100 kg以下(40～100 kg)之患者及超過100 kg(100～160 kg)之患者，每隔4週且以180 mg及240 mg投予之投予方案跨及整個體重範圍維持目標水準之RO。C _tr表示穩定狀態波谷濃度，RO表示穩定狀態之受體佔有率。 圖4表示MGFA(MG Foundation of America、美國重症肌無力症研究基金會)之分類系統。 圖5表示MG日常生活活動(MG-ADL)問卷調查之樣本。 圖6表示重症肌無力定量(QMG)問卷調查之樣本。 圖7表示重症肌無力複合量表(MGC)問卷調查之樣本。 圖8表示重症肌無力症(MG)15項生活質量量表(修正版)(MG-QOL 15r)問卷調查之樣本。 圖9表示神經疾病患者生活質量疲倦(Neuro-QOL Fatigue)簡易版量表之樣本。 圖10A、B係將HV(健康成人)及NMOSD(視神經脊髓炎譜系障礙)患者作為對象而實施之模擬中之按評價例數分之清除率成為母群平均之0.8-1.25之範圍外之患者及RSE超過0.2之患者之比率。RSE表示殘差標準誤差。


          <![CDATA[<110>  日商中外製藥股份有限公司(CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA)]]>
                 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司(F. HOFFMANN-LA ROCHE AG)
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          <![CDATA[<223>  人工合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          His Asp His Ala Trp Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Gln Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Gln Ala Ser Thr Asp Ile Ser Ser His Leu Asn 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Tyr Gly Ser His Leu Leu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  人工合成序列]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Gly Gln Gly Asn Arg Leu Pro Tyr Thr 
          1               5                   
          

Claims (12)

1. 一種醫藥組合物，其係包含如下抗體作為有效成分且用於治療或預防重症肌無力症之患者， (i)含有包含序列編號：5之胺基酸序列之重鏈CDR1、包含序列編號：6之胺基酸序列之重鏈CDR2、包含序列編號：7之胺基酸序列之重鏈CDR3、包含序列編號：8之胺基酸序列之輕鏈CDR1、包含序列編號：9之胺基酸序列之輕鏈CDR2、及包含序列編號：10之胺基酸序列之輕鏈CDR3之抗體、 (ii)含有包含序列編號：1之胺基酸序列之重鏈可變區及包含序列編號：2之胺基酸序列之輕鏈可變區之抗體、或 (iii)含有包含序列編號：3之胺基酸序列之重鏈及包含序列編號：4之胺基酸序列之輕鏈之抗體， 該患者係抗乙醯膽鹼受體(AChR)抗體陽性、抗肌肉特異性酪胺酸激酶(MuSK)抗體陽性或抗低密度脂蛋白受體相關蛋白4(Lrp4)抗體陽性。
2. 如請求項1之醫藥組合物，其中抗體為薩特利珠單抗。
3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中重症肌無力症之患者係抗MuSK抗體陽性或抗Lrp4抗體陽性之患者。
4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中重症肌無力症之患者係符合由美國重症肌無力症基金會(MGFA)提出之重症度分類II、III、IV型之任一者的被診斷為表現出全身性肌力降低之重症肌無力症之患者。
5. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中重症肌無力症之患者係MG日常生活活動(MG-ADL，MG-Activities of Daily Living)之合計評分為5以上且評分之一半以上與眼症狀以外相關之患者。
6. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中重症肌無力症係全身型重症肌無力症。
7. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其使MG-ADL評分降低。
8. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其使重症肌無力定量(QMG，Quantitative Myasthenia Gravis)評分、重症肌無力(MG)15項生活質量量表(修正版)(MG-QOL 15r)評分、神經疾病患者生活質量疲倦量表簡易版(Neuro-QOL Fatigue)評分或重症肌無力複合量表 (MGC，Myasthenia Gravis Composite)評分降低。
9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為120 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為180 mg/次。
10. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為120 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為240 mg/次。
11. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其中針對體重100 kg以下之患者，上述抗體之投予量為180 mg/次，針對體重超過100 kg之患者，上述抗體之投予量為240 mg/次。
12. 如請求項1至11中任一項之醫藥組合物，其於經過以與正常投予量相同之投予量並按照比正常投予間隔短之投予間隔投予複數次之短間隔投予期後，按照正常投予間隔進行投予。

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