WO2022191306A1

WO2022191306A1 - 重症筋無力症の治療または予防用の医薬組成物

Info

Publication number: WO2022191306A1
Application number: PCT/JP2022/010791
Authority: WO
Inventors: 孝俊小澤; 曼迪周; 創伊藤; 俊介吉田; ジリアンスミス; シアンレノン－クライムズ; ペトランカクルモバ; バウマンハンナシルバー
Original assignee: 中外製薬株式会社; エフ．ホフマン－ラロシュアーゲー
Priority date: 2021-03-12
Filing date: 2022-03-11
Publication date: 2022-09-15
Also published as: KR20230156368A; EP4306127A1; IL305793A; MX2023010491A; AU2022232856A9; TW202302143A; CN117320749A; AU2022232856A1; US20240158518A1; JPWO2022191306A1; CA3211328A1

Abstract

本開示は、サトラリズマブを有効成分とする重症筋無力症の治療または予防のための医薬組成物を提供する。

Description

重症筋無力症の治療または予防用の医薬組成物

　本発明は、重症筋無力症の治療または予防に用いられる医薬組成物に関する。

　重症筋無力症（Myasthenia Gravis、MG）は、神経筋接合部において、筋肉側の受容体が自己抗体により破壊される自己免疫疾患である。現状では根治療法はなく、日本においては指定難病に指定されている（非特許文献１）。既存の全身型重症筋無力症（generalized MG、gMG）に対する治療は、薬物治療が基本となっている（非特許文献１）。

　現在、重症筋無力症の長期治療に用いられているステロイド、免疫抑制剤等治療薬では、容姿の悪化、骨粗鬆症、耐糖能異常、下痢、筋痙攣、感染症等多様な副作用が現れることがある。また、既存治療薬の中の多くは、重症筋無力症患者に対する有効性を検証したランダム化比較試験は実施されておらず、エビエンスは限定的である。免疫グロブリン静注療法（IVIg）及び血液浄化交換療法については、効果が一時的であり、症状を長期的にコントロールするためには入院治療を含む定期的な治療が必要となり、患者の身体的・精神的・経済的負担も大きいと考えられる。従って、重症筋無力症の治療または予防に対するアンメットニーズは高いといえる。

　近年、生物学的製剤であるエクリズマブが、抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体陽性全身型重症筋無力症患者においてIVIg又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限り保険適応となったが、現状では抗筋特異的チロシンキナーゼ（MuSK）抗体陽性重症筋無力症、抗低密度リポ蛋白質（low-density lipoprotein：LDL）受容体関連蛋白質4（LDL-receptor related protein 4）（Lrp4）抗体陽性重症筋無力症もしくは自己抗体陰性重症筋無力症への適応を有さないことに加え、髄膜炎感染症予防を目的としたワクチン接種が必要であること、さらには薬剤価格が非常に高いことから、その処方が進んでいない状況である。
　従って、国内外ともに重症筋無力症に対して有効性及び安全性が確立された新たな治療または予防が求められている。

　重症筋無力症の研究では、非臨床動物モデル及び重症筋無力症患者の血液、筋組織において、IL-6量の増加が認められていることや、抗IL-6抗体の投与による重症筋無力症ラットの治療効果が示されていることから（非特許文献２～８）、IL-6は重症筋無力症の病態メカニズムに関与する可能性が考えられる。また、IL-6シグナル伝達の遮断薬であるトシリズマブが、リツキシマブに対する反応が不十分であった中等度及び重度のAChR抗体陽性重症筋無力症患者2例に有効であることが示されている（非特許文献２）。さらに、IL-6アンタゴニストが免疫障害の治療に資することも示されている（特許文献１）。従って、IL-6シグナル伝達の阻害が重症筋無力症患者の治療選択肢の1つとなる可能性がある。

　トシリズマブのようなヒト化抗体は第1世代の抗体医薬であり、第1世代の抗体医薬を改良して薬効・利便性・コストを改善させた第2世代の抗体医薬が開発されている。第2世代の抗体医薬として、抗原結合能、薬物動態、安定性の向上、免疫原性リスクの低減などの改良技術が適応された新たな抗IL-6レセプター抗体であるサトラリズマブ（SA237）がある（特許文献２、特許文献３）。

　サトラリズマブはpH依存的結合性ヒト化抗IL-6レセプターモノクローナル抗体である。ヒトIL-6受容体（IL-6R）を特異的に標的とし、IL-6が膜結合型IL-6Rおよび可溶性IL-6Rに結合することを阻害することで、IL-6シグナルを抑制する。サトラリズマブは、血漿中半減期を長くするためにトシリズマブのアミノ酸配列を改変することにより構築された。また、サトラリズマブは、抗原であるIL-6Rに対してpH依存的結合特性を有し、抗体分子の等電点が低下されており、FcRnへの結合が増強されている。さらに、そのFc領域は、抗体依存性細胞傷害活性および補体依存性細胞傷害エフェクター活性を最小限に抑えるように変更されている。
　なお、本出願の発明に関連する先行技術文献情報を以下に示す。

重症筋無力症診療ガイドライン2014（監修者：日本神経学会）、南江堂 D I Jonsson, et al., Beneficial effect of tocilizumab in myasthenia gravis refractory to rituximab. Neuromuscular Disorders 27 (2017) 565-568 Deng C, Goluszko E, Tuzun E, et al., Resistance to experimental autoimmune myasthenia gravis in IL-6-deficient mice is associated with reduced germinal center formation and C3 production. J Immunol. 2002;169(2):1077-83. Hu Y, Wang J, Rao J, et al., Comparison of peripheral blood B cell subset ratios and B cell-related cytokine levels between ocular and generalized myasthenia gravis. International Immunopharmacology 2020;80:106130. Zhang CJ, et al., Augmentation of Circulating Follicular Helper T Cells and Their Impact on Autoreactive B Cells in Myasthenia Gravis. J Immunol. 2016 Oct 1;197(7):2610-7. Mocchegiani E, et al., Different age-related effects of thymectomy in myasthenia gravis: role of thymoma, zinc, thymulin, IL-2 and IL-6. Mech Ageing Dev. 2000 Aug 15;117(1-3):79-91. Maurer, M., Bougoin, S., Feferman, T. et al., IL-6 and Akt are involved in muscular pathogenesis in myasthenia gravis. acta neuropathol commun 3, 1 (2015). Miriam C. Souroujon et al., Regulatory T cell-based immunotherapies in experimental autoimmune myasthenia gravis. Annals of the New York Academy of Science, 2012 1274 120-126.

国際特許出願公開番号WO2005/028514 国際特許出願公開番号WO2010/035769 国際特許出願公開番号WO2016/136933

　サトラリズマブは既存の重症筋無力症の治療薬とは異なる作用機序を持つ。すなわち、サトラリズマブはヒトIL-6Rを特異的な標的とし、膜結合型及び可溶性IL-6R（sIL-6R）へのIL-6の結合を阻止することにより、IL-6シグナルの伝達を抑制する。重症筋無力症の新たな治療選択肢となることが期待される。

　本発明はこのような状況を鑑みて為されたものであり、その目的は、第2世代の抗体医薬として、抗原結合能、薬物動態、安定性の向上、免疫原性リスクの低減などの改良技術が適応された抗IL-6レセプター抗体であって、IL-6シグナルの伝達を抑制するという既存治療薬と異なる作用機序を持つ抗体である、サトラリズマブを、重症筋無力症の治療または予防に適用することにある。

　本発明者らは、上記課題を解決するために、第2世代の抗体医薬たるサトラリズマブのIL-6シグナルの伝達を抑制する効果に着目し、重症筋無力症の治療に用いることができることを見出し、本発明を完成するに至った。

　本発明は、具体的には以下を含む。
〔１〕
（ｉ）配列番号：５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号：６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号：７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号：８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号：９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号：１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、
　（ｉｉ）配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体、または
　（ｉｉｉ）配列番号：３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号：４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体、
を有効成分として含む、重症筋無力症の患者を治療するまたは予防するための医薬組成物であって、該患者が、抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体陽性、抗筋特異的チロシンキナーゼ（MuSK）抗体陽性または抗低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質4（Lrp4）抗体陽性である、医薬組成物。
〔２〕
　抗体がサトラリズマブである、〔１〕記載の医薬組成物。
〔３〕
　重症筋無力症の患者が、抗MuSK抗体陽性または抗Lrp4抗体陽性の患者である、〔１〕または〔２〕記載の医薬組成物。
〔４〕
　重症筋無力症の患者が、アメリカ重症筋無力症財団（MGFA）による重症度分類Class II、III、IVのいずれかに該当する、全身性筋力低下を示す重症筋無力症と診断された患者である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔５〕
　重症筋無力症の患者が、MG Activities of Daily Living（MG-ADL）の合計スコアが5以上で、スコアの半数以上が眼症状以外に関連している患者である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔６〕
　重症筋無力症が、全身型重症筋無力症である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔７〕
　MG-ADLスコアを減少させる、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔８〕
　Quantitative Myasthenia Gravis（QMG）スコア、15-item Myasthenia Gravis（MG）Quality of Life scale （revised）（MG-QOL 15r）スコア、Neurology Quality-of-Life Fatigue簡易版（Neuro-QOL Fatigue）スコア、またはMyasthenia Gravis Composite（MGC）スコアを減少させる、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔９〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が120mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が180mg/回である、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１０〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が120mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が240mg/回である〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１１〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が180mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が240mg/回である、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１２〕
　通常投与量と同じ投与量で通常投与間隔よりも短い投与間隔で複数回投与される短間隔投与期間を経た後、通常投与間隔で投与される、〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１３〕
　以下を含む抗体を有効成分として含む、重症筋無力症の患者の治療剤または予防剤であって、該患者が、抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体陽性、抗筋特異的チロシンキナーゼ（MuSK）抗体陽性または抗低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質4（Lrp4）抗体陽性である、治療剤または予防剤：
　（ｉ）配列番号：５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号：６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号：７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号：８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号：９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号：１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、
　（ｉｉ）配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体、または
　（ｉｉｉ）配列番号：３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号：４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体。
〔１４〕
　重症筋無力症の患者が、アメリカ重症筋無力症財団（MGFA）による重症度分類Class II、III、IVのいずれかに該当する、全身性筋力低下を示す重症筋無力症と診断された患者である、〔１３〕記載の治療剤または予防剤。
〔１５〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が120mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が180mg/回である、〔１３〕または〔１４〕記載の治療剤または予防剤。
〔１６〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が120mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が240mg/回である、〔１３〕または〔１４〕に記載の治療剤または予防剤。
〔１７〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が180mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が240mg/回である、〔１３〕または〔１４〕に記載の治療剤または予防剤。
〔１８〕
　以下を含む抗体を、それを必要とする患者に投与することを含む、重症筋無力症の治療方法または予防方法であって、該患者が、抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体陽性、抗筋特異的チロシンキナーゼ（MuSK）抗体陽性または抗低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質4（Lrp4）抗体陽性である、方法：
　（ｉ）配列番号：５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号：６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号：７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号：８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号：９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号：１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、
　（ｉｉ）配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体、または
　（ｉｉｉ）配列番号：３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号：４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体。
〔１９〕
　重症筋無力症の患者が、アメリカ重症筋無力症財団（MGFA）による重症度分類Class II、III、IVのいずれかに該当する、全身性筋力低下を示す重症筋無力症と診断された患者である、〔１８〕記載の治療方法または予防方法。
〔２０〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が120mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が180mg/回である、〔１８〕または〔１９〕記載の治療方法または予防方法。
〔２１〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が120mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が240mg/回である、〔１８〕または〔１９〕に記載の治療方法または予防方法。
〔２２〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が180mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が240mg/回である、〔１８〕または〔１９〕に記載の治療方法または予防方法。
〔２３〕
　重症筋無力症の治療剤または予防剤の製造における、以下を含む抗体の使用であって、該患者が、抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体陽性、抗筋特異的チロシンキナーゼ（MuSK）抗体陽性または抗低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質4（Lrp4）抗体陽性である、使用：
　（ｉ）配列番号：５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号：６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号：７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号：８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号：９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号：１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、
　（ｉｉ）配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体、または
　（ｉｉｉ）配列番号：３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号：４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体。
〔２４〕
　重症筋無力症の患者が、アメリカ重症筋無力症財団（MGFA）による重症度分類Class II、III、IVのいずれかに該当する、全身性筋力低下を示す重症筋無力症と診断された患者である、〔２３〕記載の使用。
〔２５〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が120mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が180mg/回である、〔２３〕または〔２４〕記載の使用。
〔２６〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が120mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が240mg/回である、〔２３〕または〔２４〕に記載の使用。
〔２７〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が180mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が240mg/回である、〔２３〕または〔２４〕に記載の使用。
〔２８〕
　重症筋無力症の患者の治療または予防において使用するための、以下を含む抗体であって、該患者が、抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体陽性、抗筋特異的チロシンキナーゼ（MuSK）抗体陽性または抗低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質4（Lrp4）抗体陽性である、抗体：
　（ｉ）配列番号：５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号：６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号：７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号：８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号：９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号：１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、
　（ｉｉ）配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体、または
　（ｉｉｉ）配列番号：３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号：４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体。
〔２９〕
　重症筋無力症の患者が、アメリカ重症筋無力症財団（MGFA）による重症度分類Class II、III、IVのいずれかに該当する、全身性筋力低下を示す重症筋無力症と診断された患者である、〔２８〕記載の抗体。
〔３０〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が120mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が180mg/回である、〔２８〕または〔２９〕記載の抗体。
〔３１〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が120mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が240mg/回である、〔２８〕または〔２９〕に記載の抗体。
〔３２〕
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が180mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が240mg/回である、〔２８〕または〔２９〕に記載の抗体。
〔３３〕
　有効成分として180mgの固定用量のサトラリズマブを含有する、医薬。
〔３４〕
　有効成分として240mgの固定用量のサトラリズマブを含有する、医薬。
〔３５〕
　薬学的に許容される賦形剤中に180mgの固定用量のサトラリズマブを含有する、製品。
〔３６〕
　薬学的に許容される賦形剤中に240mgの固定用量のサトラリズマブを含有する、製品。
〔３７〕
（i）容器；
（ii）該容器内の、180mgの固定用量のサトラリズマブを含有する医薬組成物；および
（iii）任意で、該容器に付されたラベルまたは該容器に付属する添付文書
を含む、製品。
〔３８〕
（i）容器；
（ii）該容器内の、240mgの固定用量のサトラリズマブを含有する医薬組成物；および
（iii）任意で、該容器に付されたラベルまたは該容器に付属する添付文書
を含む、製品。
〔３９〕
　皮下投与デバイスである、〔３５〕～〔３８〕のいずれかに記載の製品。
〔４０〕
　プレフィルドシリンジである、〔３５〕～〔３８〕のいずれかに記載の製品。
〔４１〕
　オートインジェクターである、〔３５〕～〔３８〕のいずれかに記載の製品。

　本発明により、既存治療薬とは異なる作用機序を有する、重症筋無力症の治療または予防のための医薬組成物を提供することができる。

本第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験の試験デザインを示す。DBは二重盲検（double blind）、LAは最終評価（last assessment）、LOは最終観察（last observation）、OLEは非盲検継続投与（open-label extension）、PKは薬物動態（pharmacokinetic）、SOCは標準治療（standard of care）を、それぞれ示す。a：0週目のベースライン評価を投与前に収集する。b：OLE期間の0週目はDB期間の24週目と一致する。c：DB期間に実薬が投与された患者には、DB期間の処置割り当ての盲検性を維持するため、OLE期間の2週目にプラセボの投与を行う。d：最初の患者のスクリーニングからOLE期間の終了までにわたる、試験全体の長さは、約4年間と推定される。体重100kg以下（40～100kg）の患者および100kg超（100～160kg）の患者に4週間隔でそれぞれ120mgおよび180mgを投与した後の、血清中の予測される定常状態曝露パラメータ（最高濃度（C_max）、トラフ濃度（C_trough））、およびレセプター占有率（RO）値を示す。C_maxは定常状態の最高濃度、C_trは定常状態のトラフ濃度、ROは定常状態のレセプター占有率を、それぞれ示す。プロットは、2000名についてのシミュレーションの結果を示す。C_max予測値を図2A、C_trough予測値を図2B、RO予測値を図2Cに示す。点は、NMOSD（視神経脊髄炎スペクトラム障害）試験で見られたのと同様の割合の患者がADA（抗薬物抗体）陽性であると仮定してシミュレーションしたデータである。点線の水平線は、参照のために加えた。体重100kg以下（40～100kg）の患者および100kg超（100～160kg）の患者にそれぞれ180mgおよび240mgで4週間隔投与する投与レジメンが、全体重範囲にわたって目標レベルのROを維持すると予測されることを示す。C_trは定常状態トラフ濃度、ROは定常状態のレセプター占有率を示す。 MGFA（MG Foundation of America、米国重症筋無力症研究財団）の分類システムを示す。 MG Activities of Daily Living（MG-ADL）質問票のサンプルを示す。 Quantitative Myasthenia Gravis（QMG）質問票のサンプルを示す。 Myasthenia Gravis Composite（MGC）質問票のサンプルを示す。 15-item Myasthenia Gravis（MG）Quality of Life scale（revised）（MG-QOL 15r）質問票のサンプルを示す。 Neurology Quality-of-Life Fatigue（Neuro-QOL Fatigue）簡易版スケールのサンプルを示す。 HV（健康成人）およびNMOSD（視神経脊髄炎スペクトラム障害）患者を対象として実施したシミュレーションにおける、評価例数別の、クリアランスが母集団平均の0.8 - 1.25の範囲外となる患者及びRSEが0.2を超える患者の割合。RSEは残差標準誤差を示す。

　以下、本発明について詳細に説明する。
　本発明は、重症筋無力症の治療または予防に用いられる医薬組成物に関する。

　本発明における「抗体」とは、ＩＬ－６によるシグナル伝達を遮断し、ＩＬ－６の生物学的活性を阻害する抗体である。抗体は、好ましくはＩＬ－６、ＩＬ－６受容体またはgp130のいずれかの結合に対する阻害作用を有する抗体である。

　本発明の抗体としては、例えば抗ＩＬ－６抗体、抗ＩＬ－６受容体抗体、抗gp130抗体が挙げられるが、特に限定されるものではない。本発明の抗体としては、好ましくはＩＬ－６受容体を認識する、抗ＩＬ－６受容体抗体を挙げることが出来る。

　本発明で使用される抗ＩＬ－６受容体抗体は、公知の手段を用いてポリクローナル又はモノクローナル抗体として得ることができる。本発明で使用される抗ＩＬ－６受容体抗体としては、特に哺乳動物由来のモノクローナル抗体が好ましい。哺乳動物由来のモノクローナル抗体としては、ハイブリドーマによって産生されるもの、および遺伝子工学的手法により抗体遺伝子を含む発現ベクターで形質転換した宿主によって産生されるものがある。この抗体はＩＬ－６受容体と結合することにより、ＩＬ－６のＩＬ－６受容体への結合を阻害してＩＬ－６の生物学的活性の細胞内への伝達を遮断する。
　このような抗体としては、MR16-1抗体（Tamura, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90, 11924-11928)、PM-1抗体 (Hirata, Y. et al., J. Immunol. (1989) 143, 2900-2906）、AUK12-20抗体、AUK64-7抗体あるいはAUK146-15抗体（国際特許出願公開番号WO 92-19759)などが挙げられる。これらのうちで、ヒトＩＬ－６受容体に対する好ましいモノクローナル抗体としてはPM-1抗体が例示され、またマウスＩＬ－６受容体に対する好ましいモノクローナル抗体としてはMR16-1抗体が挙げられる。

　抗ＩＬ－６受容体モノクローナル抗体産生ハイブリドーマは、基本的には公知技術を使用し、以下のようにして作製できる。すなわち、ＩＬ－６受容体を感作抗原として使用して、これを通常の免疫方法にしたがって免疫し、得られる免疫細胞を通常の細胞融合法によって公知の親細胞と融合させ、通常のスクリーニング法により、モノクローナルな抗体産生細胞をスクリーニングすることによって作製できる。
　具体的には、抗ＩＬ－６受容体抗体を作製するには次のようにすればよい。例えば、抗体取得の感作抗原として使用されるヒトＩＬ－６受容体は、欧州特許出願公開番号EP 325474に、マウスＩＬ－６受容体は日本特許出願公開番号特開平3-155795に開示されたＩＬ－６受容体遺伝子／アミノ酸配列を用いることによって得られる。

　ＩＬ－６受容体蛋白質は、細胞膜上に発現しているものと細胞膜より離脱しているもの（可溶性ＩＬ－６受容体）（Yasukawa, K. et al., J. Biochem. (1990) 108, 673-676）との二種類がある。可溶性ＩＬ－６受容体は細胞膜に結合しているＩＬ－６受容体の実質的に細胞外領域から構成されており、細胞膜貫通領域あるいは細胞膜貫通領域と細胞内領域が欠損している点で膜結合型ＩＬ－６受容体と異なっている。ＩＬ－６受容体蛋白質は、本発明で用いられる抗ＩＬ－６受容体抗体の作製の感作抗原として使用されうる限り、いずれのＩＬ－６受容体を使用してもよい。
　ＩＬ－６受容体の遺伝子配列を公知の発現ベクター系に挿入して適当な宿主細胞を形質転換させた後、その宿主細胞中、又は培養上清中から目的のＩＬ－６受容体蛋白質を公知の方法で精製し、この精製ＩＬ－６受容体蛋白質を感作抗原として用いればよい。また、ＩＬ－６受容体を発現している細胞やＩＬ－６受容体蛋白質と他の蛋白質との融合蛋白質を感作抗原として用いてもよい。

　感作抗原で免疫される哺乳動物としては、特に限定されるものではないが、細胞融合に使用する親細胞との適合性を考慮して選択するのが好ましく、一般的にはげっ歯類の動物、例えば、マウス、ラット、ハムスター等が使用される。
　感作抗原を動物に免疫するには、公知の方法にしたがって行われる。例えば、一般的方法として、感作抗原を哺乳動物の腹腔内又は皮下に注射することにより行われる。具体的には、感作抗原をPBS（Phosphate-Buffered Saline）や生理食塩水等で適当量に希釈、懸濁したものを所望により通常のアジュバント、例えば、フロイント完全アジュバントを適量混合し、乳化後、哺乳動物に4～21日毎に数回投与するのが好ましい。また、感作抗原免疫時に適当な担体を使用することができる。
　このように免疫し、血清中に所望の抗体レベルが上昇するのを確認した後に、哺乳動物から免疫細胞が取り出され、細胞融合に付される。細胞融合に付される好ましい免疫細胞としては、特に脾細胞が挙げられる。

　前記免疫細胞と融合される他方の親細胞としての哺乳動物のミエローマ細胞は、すでに、公知の種々の細胞株、例えば、P3X63Ag8.653（Kearney, J. F. et al., J. Immunol. (1979) 123, 1548-1550）、P3X63Ag8U.1 （Current Topics in Microbiology and Immunology (1978) 81, 1-7) 、NS-1（Kohler. G. and Milstein, C. Eur. J. Immunol.(1976) 6, 511-519 ）、MPC-11（Margulies. D. H. et al., Cell (1976) 8, 405-415 ）、SP2/0 （Shulman, M. et al., Nature (1978) 276, 269-270）、FO（de St. Groth, S. F. et al., J. Immunol. Methods (1980) 35, 1-21 ）、S194（Trowbridge, I. S. J. Exp. Med. (1978) 148, 313-323）、R210（Galfre, G. et al., Nature (1979) 277, 131-133 ）等が適宜使用される。

　前記免疫細胞とミエローマ細胞の細胞融合は基本的には公知の方法、たとえば、ミルシュタインらの方法（Kohler. G. and Milstein, C. 、Methods Enzymol. (1981) 73, 3-46）等に準じて行うことができる。
　より具体的には、前記細胞融合は例えば、細胞融合促進剤の存在下に通常の栄養培養液中で実施される。融合促進剤としては例えば、ポリエチレングリコール（PEG）、センダイウィルス（HVJ）等が使用され、更に所望により融合効率を高めるためにジメチルスルホキシド等の補助剤を添加使用することもできる。

　免疫細胞とミエローマ細胞との使用割合は、例えば、ミエローマ細胞に対して免疫細胞を1～10倍とするのが好ましい。前記細胞融合に用いる培養液としては、例えば、前記ミエローマ細胞株の増殖に好適なRPMI1640培養液、MEM培養液、その他、この種の細胞培養に用いられる通常の培養液が使用可能であり、さらに、牛胎児血清（FCS）等の血清補液を併用することもできる。

　細胞融合は、前記免疫細胞とミエローマ細胞との所定量を前記培養液中でよく混合し、予め、37℃程度に加温したPEG溶液、例えば、平均分子量1000～6000程度のPEG溶液を通常、30～60％（w/v）の濃度で添加し、混合することによって目的とする融合細胞（ハイブリドーマ）が形成される。続いて、適当な培養液を逐次添加し、遠心して上清を除去する操作を繰り返すことによりハイブリドーマの生育に好ましくない細胞融合剤等を除去できる。
　当該ハイブリドーマは、通常の選択培養液、例えば、HAT培養液（ヒポキサンチン、アミノプテリンおよびチミジンを含む培養液）で培養することにより選択される。当該HAT培養液での培養は、目的とするハイブリドーマ以外の細胞（非融合細胞）が死滅するのに十分な時間、通常数日～数週間継続する。ついで、通常の限界希釈法を実施し、目的とする抗体を産生するハイブリドーマのスクリーニングおよびクローニングが行われる。

　また、ヒト以外の動物に抗原を免疫して上記ハイブリドーマを得る他に、ヒトリンパ球をin vitroで所望の抗原蛋白質又は抗原発現細胞で感作し、感作Bリンパ球をヒトミエローマ細胞、例えばU266と融合させ、所望の抗原又は抗原発現細胞への結合活性を有する所望のヒト抗体を得ることもできる（特公平1-59878参照）。さらに、ヒト抗体遺伝子のレパートリーを有するトランスジェニック動物に抗原又は抗原発現細胞を投与し、前述の方法に従い所望のヒト抗体を取得してもよい（国際特許出願公開番号WO 93/12227、WO 92/03918、WO 94/02602、WO 94/25585、WO 96/34096、WO 96/33735参照）。
　このようにして作製されるモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、通常の培養液中で継代培養することが可能であり、また、液体窒素中で長期保存することが可能である。

　当該ハイブリドーマからモノクローナル抗体を取得するには、当該ハイブリドーマを通常の方法にしたがい培養し、その培養上清として得る方法、あるいはハイブリドーマをこれと適合性がある哺乳動物に投与して増殖させ、その腹水として得る方法などが採用される。前者の方法は、高純度の抗体を得るのに適しており、一方、後者の方法は、抗体の大量生産に適している。
　例えば、抗ＩＬ－６受容体抗体産生ハイブリドーマの作製は、特開平3-139293に開示された方法により行うことができる。PM-1抗体産生ハイブリドーマをBALB/cマウスの腹腔内に注入して腹水を得、この腹水からPM-1抗体を精製する方法や、本ハイブリドーマを適当な培地、例えば、10％ウシ胎児血清、5％BM-Condimed H1（Boehringer Mannheim製）含有RPMI1640培地、ハイブリドーマSFM培地（GIBCO-BRL製）、PFHM-II培地（GIBCO-BRL製）等で培養し、その培養上清からPM-1抗体を精製する方法で行うことができる。

　本発明には、モノクローナル抗体として、抗体遺伝子をハイブリドーマからクローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを宿主に導入し、遺伝子組換え技術を用いて産生させた組換え型抗体を用いることができる（例えば、Borrebaeck C. A. K. and Larrick J. W. THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990参照）。
　具体的には、目的とする抗体を産生する細胞、例えばハイブリドーマから、抗体の可変（V）領域をコードするmRNAを単離する。mRNAの単離は、公知の方法、例えば、グアニジン超遠心法（Chirgwin, J. M. et al., Biochemistry (1979) 18, 5294-5299 ）、AGPC法（Chomczynski, P. et al., Anal. Biochem. (1987)162, 156-159)等により全RNA を調製し、mRNA Purification Kit (Pharmacia製）等を使用してmRNAを調製する。また、QuickPrep mRNA Purification Kit（Pharmacia製）を用いることによりmRNAを直接調製することができる。

　得られたmRNAから逆転写酵素を用いて抗体V領域のcDNAを合成する。cDNAの合成は、AMV Reverse Transcriptase First-strand cDNA Synthesis Kit等を用いて行うことができる。また、cDNAの合成および増幅を行うには5'-Ampli FINDER RACE Kit（Clontech製）およびPCRを用いた5'-RACE法（Frohman, M. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1988)85, 8998-9002；Belyavsky, A. et al., Nucleic Acids Res.(1989)17, 2919-2932）を使用することができる。得られたPCR産物から目的とするDNA断片を精製し、ベクターDNAと連結する。さらに、これより組換えベクターを作製し、大腸菌等に導入してコロニーを選択して所望の組換えベクターを調製する。目的とするDNAの塩基配列を公知の方法、例えば、ジデオキシ法により確認する。
　目的とする抗体のV領域をコードするDNAが得られれば、これを所望の抗体定常領域（C領域）をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターへ組み込む。又は、抗体のV領域をコードするDNAを、抗体C領域のDNAを含む発現ベクターへ組み込んでもよい。

　本発明で使用される抗体を製造するには、後述のように抗体遺伝子を発現制御領域、例えば、エンハンサー、プロモーターの制御のもとで発現するよう発現ベクターに組み込む。次に、この発現ベクターにより宿主細胞を形質転換し、抗体を発現させることができる。

　本発明では、ヒトに対する異種抗原性を低下させること等を目的として人為的に改変した遺伝子組換え型抗体、例えば、キメラ（Chimeric）抗体、ヒト化（Humanized）抗体、ヒト（human）抗体を使用できる。これらの改変抗体は、既知の方法を用いて製造することができる。

　キメラ抗体は、前記のようにして得た抗体V領域をコードするDNAをヒト抗体C領域をコードするDNAと連結し、これを発現ベクターに組み込んで宿主に導入し産生させることにより得られる（欧州特許出願公開番号EP 125023、国際特許出願公開番号WO 92-19759参照）。この既知の方法を用いて、本発明に有用なキメラ抗体を得ることができる。

　ヒト化抗体は、再構成（reshaped）ヒト抗体またはヒト型化抗体とも称され、ヒト以外の哺乳動物、例えばマウス抗体の相補性決定領域（CDR)をヒト抗体の相補性決定領域へ移植したものであり、その一般的な遺伝子組換え手法も知られている（欧州特許出願公開番号EP 125023、国際特許出願公開番号WO 92-19759参照）。
　具体的には、マウス抗体のCDRとヒト抗体のフレームワーク領域（FR; framework region）を連結するように設計したDNA配列を、末端部にオーバーラップする部分を有するように作製した数個のオリゴヌクレオチドからPCR法により合成する。得られたDNAをヒト抗体C領域をコードするDNAと連結し、次いで発現ベクターに組み込んで、これを宿主に導入し産生させることにより得られる（欧州特許出願公開番号EP 239400、国際特許出願公開番号WO 92-19759参照）。
　CDRを介して連結されるヒト抗体のFRは、相補性決定領域が良好な抗原結合部位を形成するものが選択される。必要に応じ、再構成ヒト抗体の相補性決定領域が適切な抗原結合部位を形成するように抗体の可変領域のフレームワーク領域のアミノ酸を置換してもよい（Sato, K. et al., Cancer Res. (1993) 53, 851-856）。

　キメラ抗体、ヒト化抗体には、ヒト抗体の定常領域（C領域）が使用される。ヒト抗体C領域としては、Cγが挙げられ、例えば、Cγ1、Cγ2、Cγ3又はCγ4を使用することができる。また、抗体又はその産生の安定性を改善するために、ヒト抗体C領域を修飾してもよい。
　キメラ抗体はヒト以外の哺乳動物由来抗体の可変領域とヒト抗体由来のC領域からなり、またヒト化抗体はヒト以外の哺乳動物由来抗体の相補性決定領域とヒト抗体由来のフレームワーク領域およびC領域からなり、両者はヒト体内における抗原性が低下しているため、本発明に使用される抗体として有用である。

　本発明に使用されるヒト化抗体の好ましい具体例としては、ヒト化PM-1抗体が挙げられる（国際特許出願公開番号WO 92-19759参照）。
　また、ヒト抗体の取得方法としては先に述べた方法のほか、ヒト抗体ライブラリーを用いて、パンニングによりヒト抗体を取得する技術も知られている。例えば、ヒト抗体の可変領域を一本鎖抗体（scFv）としてファージディスプレイ法によりファージの表面に発現させ、抗原に結合するファージを選択することもできる。選択されたファージの遺伝子を解析すれば、抗原に結合するヒト抗体の可変領域をコードするDNA配列を決定することができる。抗原に結合するscFvのDNA配列が明らかになれば、当該配列を含む適当な発現ベクターを作製し、ヒト抗体を取得することができる。これらの方法は既に周知であり、国際特許出願公開番号WO 92/01047、WO 92/20791、WO 93/06213、WO 93/11236、WO 93/19172、WO 95/01438、WO 95/15388を参考にすることができる。

　前記のように構築した抗体遺伝子は、公知の方法により発現させることができる。哺乳類細胞を用いた場合、常用される有用なプロモーター、発現される抗体遺伝子、その3'側下流にポリAシグナルを機能的に結合させたDNAあるいはそれを含むベクターにより発現させることができる。例えばプロモーター／エンハンサーとしては、ヒトサイトメガロウィルス前期プロモーター／エンハンサー（human cytomegalovirus immediate early promoter/enhancer）を挙げることができる。
　また、その他に本発明で使用される抗体発現に使用できるプロモーター／エンハンサーとして、レトロウィルス、ポリオーマウィルス、アデノウィルス、シミアンウィルス40（SV40)等のウィルスプロモーター／エンハンサーやヒトエロンゲーションファクター1α（HEF1α）などの哺乳類細胞由来のプロモーター／エンハンサーを用いればよい。
　例えば、SV40プロモーター／エンハンサーを使用する場合、Mulliganらの方法（Mulligan, R. C. et al., Nature (1979) 277, 108-114)、また、HEF1αプロモーター／エンハンサーを使用する場合、Mizushimaらの方法（Mizushima, S. and Nagata, S. Nucleic Acids Res. (1990) 18, 5322 ）に従えば容易に実施することができる。

　大腸菌の場合、常用される有用なプロモーター、抗体分泌のためのシグナル配列、発現させる抗体遺伝子を機能的に結合させて発現させることができる。例えばプロモーターとしては、lacZプロモーター、araBプロモーターを挙げることができる。lacZプロモーターを使用する場合、Wardらの方法（Ward, E. S. et al., Nature (1989) 341, 544-546；Ward, E. S. et al., FASEB J. (1992) 6, 2422-2427）、araBプロモーターを使用する場合、Betterらの方法（Better, M. et al., Science (1988) 240, 1041-1043）に従えばよい。
　抗体分泌のためのシグナル配列としては、大腸菌のペリプラズムに産生させる場合、pelBシグナル配列（Lei, S. P. et al J. Bacteriol. (1987) 169, 4379-4383）を使用すればよい。ペリプラズムに産生された抗体を分離した後、抗体の構造を適切にリフォールド（refold）して使用する（例えば、国際特許出願公開番号WO96/30394を参照）。

　複製起源としては、SV40、ポリオーマウィルス、アデノウィルス、ウシパピローマウィルス（BPV）等の由来のものを用いることができ、さらに、宿主細胞系で遺伝子コピー数増幅のため、発現ベクターは選択マーカーとして、アミノグリコシドホスホトランスフェラーゼ（APH）遺伝子、チミジンキナーゼ（TK）遺伝子、大腸菌キサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ecogpt）遺伝子、ジヒドロ葉酸還元酵素（dhfr）遺伝子等を含むことができる。

　本発明で使用される抗体の製造のために、任意の産生系を使用することができる。抗体製造のための産生系は、in vitroおよびin vivoの産生系がある。in vitroの産生系としては、真核細胞を使用する産生系や原核細胞を使用する産生系が挙げられる。

　真核細胞を使用する場合、動物細胞、植物細胞、又は真菌細胞を用いる産生系がある。動物細胞としては、(1)哺乳類細胞、例えば、CHO、COS、ミエローマ、BHK(baby hamster kidney)、HeLa、Veroなど、(2)両生類細胞、例えば、アフリカツメガエル卵母細胞、あるいは(3)昆虫細胞、例えば、sf9、sf21、Tn5などが知られている。植物細胞としては、ニコチアナ・タバクム(Nicotiana tabacum)由来の細胞が知られており、これをカルス培養すればよい。真菌細胞としては、酵母、例えば、サッカロミセス（Saccharomyces)属、例えばサッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）、糸状菌、例えばアスペルギルス属（Aspergillus)属、例えばアスペルギルス・ニガー（Aspergillus niger）などが知られている。

　原核細胞を使用する場合、細菌細胞を用いる産生系がある。細菌細胞としては、大腸菌（E. coli)、枯草菌が知られている。

　これらの細胞に、目的とする抗体遺伝子を形質転換により導入し、形質転換された細胞をin vitroで培養することにより抗体が得られる。培養は、公知の方法に従い行う。例えば、培養液として、DMEM、MEM、RPMI1640、IMDMを使用することができ、牛胎児血清（FCS）等の血清補液を併用することもできる。また、抗体遺伝子を導入した細胞を動物の腹腔等へ移すことにより、in vivoにて抗体を産生してもよい。

　一方、in vivoの産生系としては、動物を使用する産生系や植物を使用する産生系が挙げられる。動物を使用する場合、哺乳類動物、昆虫を用いる産生系などがある。
　哺乳類動物としては、ヤギ、ブタ、ヒツジ、マウス、ウシなどを用いることができる（Vicki Glaser, SPECTRUM Biotechnology Applications, 1993)。また、昆虫としては、カイコを用いることができる。植物を使用する場合、例えばタバコを用いることができる。
　これらの動物又は植物に抗体遺伝子を導入し、動物又は植物の体内で抗体を産生させ、回収する。例えば、抗体遺伝子をヤギβカゼインのような乳汁中に固有に産生される蛋白質をコードする遺伝子の途中に挿入して融合遺伝子として調製する。抗体遺伝子が挿入された融合遺伝子を含むDNA断片をヤギの胚へ注入し、この胚を雌のヤギへ導入する。胚を受容したヤギから生まれるトランスジェニックヤギ又はその子孫が産生する乳汁から所望の抗体を得る。トランスジェニックヤギから産生される所望の抗体を含む乳汁量を増加させるために、適宜ホルモンをトランスジェニックヤギに使用してもよい。（Ebert, K.M. et al., Bio/Technology (1994) 12, 699-702）。
　また、カイコを用いる場合、目的の抗体遺伝子を挿入したバキュロウィルスをカイコに感染させ、このカイコの体液より所望の抗体を得る（Maeda, S. et al., Nature (1985) 315, 592-594）。さらに、タバコを用いる場合、目的の抗体遺伝子を植物発現用ベクター、例えばpMON530に挿入し、このベクターをAgrobacterium tumefaciensのようなバクテリアに導入する。このバクテリアをタバコ、例えばNicotiana tabacumに感染させ、本タバコの葉より所望の抗体を得る（Julian, K.-C. Ma et al., Eur. J. Immunol.(1994)24, 131-138）。

　上述のようにin vitro又はin vivoの産生系にて抗体を産生する場合、抗体重鎖（H鎖）又は軽鎖（L鎖）をコードするDNAを別々に発現ベクターに組み込んで宿主を同時形質転換させてもよいし、あるいはH鎖およびL鎖をコードするDNAを単一の発現ベクターに組み込んで、宿主を形質転換させてもよい（国際特許出願公開番号WO 94-11523参照）。

　本発明で使用される抗体は、本発明に好適に使用され得るかぎり、抗体の断片やその修飾物であってよい。例えば、抗体の断片としては、Fab、F(ab')2、Fv又はH鎖とL鎖のFvを適当なリンカーで連結させたシングルチェインFv（scFv）が挙げられる。
　具体的には、抗体を酵素、例えば、パパイン、ペプシンで処理し抗体断片を生成させるか、又は、これら抗体断片をコードする遺伝子を構築し、これを発現ベクターに導入した後、適当な宿主細胞で発現させる（例えば、Co, M.S. et al., J. Immunol. (1994) 152, 2968-2976、Better, M. & Horwitz, A. H. Methods in Enzymology (1989) 178, 476-496 、Plueckthun, A. & Skerra, A. Methods in Enzymology (1989) 178, 497-515 、Lamoyi, E., Methods in Enzymology (1989) 121, 652-663 、Rousseaux, J. et al., Methods in Enzymology (1989) 121, 663-66、Bird, R. E. et al., TIBTECH (1991) 9, 132-137参照）。

　scFvは、抗体のH鎖V領域とL鎖V領域を連結することにより得られる。このscFvにおいて、H鎖V領域とL鎖V領域はリンカー、好ましくは、ペプチドリンカーを介して連結される（Huston, J. S. et al.、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1988) 85, 5879-5883）。scFvにおけるH鎖V領域およびL鎖V領域は、上記抗体として記載されたもののいずれの由来であってもよい。V領域を連結するペプチドリンカーとしては、例えばアミノ酸12-19残基からなる任意の一本鎖ペプチドが用いられる。

　scFvをコードするDNAは、前記抗体のH鎖又はH鎖V領域をコードするDNA、およびL鎖又はL鎖V領域をコードするDNAを鋳型とし、それらの配列のうちの所望のアミノ酸配列をコードするDNA部分を、その両端を規定するプライマー対を用いてPCR法により増幅し、次いで、さらにペプチドリンカー部分をコードするDNAおよびその両端を各々H鎖、L鎖と連結されるように規定するプライマー対を組み合せて増幅することにより得られる。
　また、一旦scFvをコードするDNAが作製されれば、それらを含有する発現ベクター、および該発現ベクターにより形質転換された宿主を常法に従って得ることができ、また、その宿主を用いて常法に従って、scFvを得ることができる。
　これら抗体の断片は、前記と同様にしてその遺伝子を取得し発現させ、宿主により産生させることができる。本発明でいう「抗体」にはこれらの抗体の断片も包含される。

　抗体の修飾物として、ポリエチレングリコール（PEG）等の各種分子と結合した抗体を使用することもできる。本発明でいう「抗体」にはこれらの抗体修飾物も包含される。このような抗体修飾物を得るには、得られた抗体に化学的な修飾を施すことによって得ることができる。これらの方法はこの分野においてすでに確立されている。

　前記のように産生、発現された抗体は、細胞内外、宿主から分離し均一にまで精製することができる。本発明で使用される抗体の分離、精製はアフィニティークロマトグラフィーにより行うことができる。アフィニティークロマトグラフィーに用いるカラムとしては、例えば、プロテインAカラム、プロテインGカラムが挙げられる。プロテインAカラムに用いる担体として、例えば、HyperD、POROS、SepharoseF.F.等が挙げられる。その他、通常のタンパク質で使用されている分離、精製方法を使用すればよく、何ら限定されるものではない。
　例えば、上記アフィニティークロマトグラフィー以外のクロマトグラフィー、フィルター、限外濾過、塩析、透析等を適宜選択、組み合わせれば、本発明で使用される抗体を分離、精製することができる。クロマトグラフィーとしては、例えば、イオン交換クロマトグラフィー、疎水クロマトグラフィー、ゲルろ過等が挙げられる。これらのクロマトグラフィーはHPLC（High performance liquid chromatography）に適用し得る。また、逆相HPLC（reverse phase HPLC）を用いてもよい。

　上記で得られた抗体の濃度測定は吸光度の測定又はELISA等により行うことができる。すなわち、吸光度の測定による場合には、PBS(-)で適当に希釈した後、280nmの吸光度を測定し、1mg/mlを1.35ODとして算出する。また、ELISAによる場合は以下のように測定することができる。すなわち、0.1M重炭酸緩衝液（pH9.6）で1μｇ/mlに希釈したヤギ抗ヒトIgG(TAG製）100μｌを96穴プレート（Nunc製）に加え、４℃で一晩インキュベーションし、抗体を固相化する。ブロッキングの後、適宜希釈した本発明で使用される抗体又は抗体を含むサンプル、あるいは標品としてヒトIgG（CAPPEL製)100μｌを添加し、室温にて１時間インキュベーションする。

　洗浄後、5000倍希釈したアルカリフォスファターゼ標識抗ヒトIgG（BIO SOURCE製）100μｌを加え、室温にて１時間インキュベートする。洗浄後、基質溶液を加えインキュベーションの後、MICROPLATE READER Model 3550（Bio-Rad製）を用いて405nmでの吸光度を測定し、目的の抗体の濃度を算出する。

　IL-6はT細胞、単球、マクロファージおよび線維芽細胞によって産生される炎症性サイトカインであり、B細胞とT細胞の機能調節因子として、特異的受容体IL-6Rを介して免疫系に多面的に働いている。IL-6量の増加は、関節リウマチ（RA）、全身性エリテマトーデス（SLE）、NMOSD（Icoz S. et al., Int J Neurosci. 2010;120(1):71-5, Uzawa A. et al., J Neurol. 2009;256(12):2082-4, Uzawa A. et al., Mult Scler. 2010;16(12):1443-52）およびキャッスルマン病（Ishihara K and Hirano T. Cytokine & Growth Factor Reviews 2002;13(4-5):357-68）を含む様々な炎症性自己免疫疾患において確認されている。同様に自己免疫異常がある重症筋無力症の研究では、非臨床動物モデル及び重症筋無力症患者の血液、筋組織において、IL-6量の増加が認められているため、IL-6は重症筋無力症の病態メカニズムに関与し得る。例えば、（i）B細胞から自己抗体産生細胞への成熟の刺激（自己抗体産生の促進）、及び（ii）CD4陽性T細胞のTh17炎症性T細胞への分化（慢性炎症の誘導）などがあり得る。IL-6は自己抗体の産生に直接関与していることに加え、自己抗体非依存的な機能も有していることから、自己抗体の有無に関わらず、重症筋無力症疾患の形成に関わっていると考え得る。

　過剰な免疫反応を抑制する制御性T細胞（Treg）と病原性ヘルパーT17（Th17）細胞は、重症筋無力症のような自己免疫疾患において相反活性を持つ2つのリンパ球サブセットである。炎症誘発性サイトカインIL-6は、in vivoでの免疫応答をTregの誘導から病原性Th17細胞に切り替える強力な因子である。重症筋無力症の実験モデル（EAMG）と健常対照ラットにおける研究（Aricha R. et al., J Autoimmun. 2011;36(2):135-41）で、TregとTh17細胞の平衡が疾患で乱されていることが報告されたが、抗IL-6抗体の投与によって、EAMGモデルでアップレギュレートされたTh17細胞関連遺伝子とダウンレギュレートされたTreg関連遺伝子の回復傾向が認められた。また、EAMGに対して、抗IL-6抗体を投与することで、EAMGの進行が抑制され、IgG全体の抗体価およびB細胞の減少が認められた。このデータは、重症筋無力症における自己免疫応答の調節因子としてIL-6の重要性を示している。

　また、IL-6シグナル伝達の遮断薬であるトシリズマブが、リツキシマブに対する反応が不十分であった中等度及び重度のAChR抗体陽性重症筋無力症患者2例に有効であることが示されている（Jonsson DI. et al., Neuromuscular Disorders 2017;27(6):565-8）。従って、IL-6シグナルの阻害が重症筋無力症患者の治療選択肢の1つとなる。

　本発明におけるＩＬ－６受容体抗体の好ましい例としては、ヒト化抗ＩＬ－６レセプターＩｇＧ１抗体であるトシリズマブ、及びトシリズマブの可変領域及び定常領域の改変を行ったヒト化抗ＩＬ－６レセプター抗体が挙げられ、具体的には、配列番号：５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号：６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号：７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号：８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号：９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号：１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体が挙げられる。より好ましくは、配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。さらに好ましくは、配列番号：３のアミノ酸配列を含む重鎖（ＳＡ２３７の重鎖）及び配列番号：４のアミノ酸配列を含む軽鎖（ＳＡ２３７の軽鎖）を含む抗体である。特にＳＡ２３７（サトラリズマブ）が好ましい。

　このような抗体は、例えばＷＯ２０１０／０３５７６９、ＷＯ２０１０／１０７１０８、ＷＯ２０１０／１０６８１２などに記載の方法に従って取得することができる。具体的には、上記ＩＬ－６受容体抗体の配列を基に、当業者に公知の遺伝子組換え技術を用いて抗体を作製することが可能である（例えば、Borrebaeck CAK and Larrick JW, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, Published in the United Kingdom by MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990 参照）。組換え型抗体は、それをコードするDNAをハイブリドーマ、または抗体を産生する感作リンパ球等の抗体産生細胞からクローニングし、適当なベクターに組み込んで、これを宿主（宿主細胞）に導入し産生させて得ることができる。

　このような抗体の分離、精製は、通常の抗体の精製で使用されている分離、精製方法を使用すればよく、何ら限定されるものではない。例えば、クロマトグラフィーカラム、フィルター、限外濾過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、免疫沈降、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動法、透析、再結晶等を適宜選択、組み合わせれば抗体を分離、精製することができる。

　本発明に使用する抗体は、ポリエチレングリコール（PEG）、放射性物質、トキシン等の各種分子と結合したコンジュゲート抗体でもよい。このようなコンジュゲート抗体は、得られた抗体に化学的な修飾を施すことによって得ることができる。なお、抗体の修飾方法はこの分野においてすでに確立されている。本発明における「抗体」にはこれらのコンジュゲート抗体も包含される。

　サトラリズマブは我が国において、「視神経脊髄炎スペクトラム障害（視神経脊髄炎を含む）の再発予防」の効能・効果について、2020年6月に製造販売承認を取得した。視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）・視神経脊髄炎（NMO）患者集団を対象とした国際共同第III相臨床試験（SA-307JG試験、SA-309JG試験）において、確認された安全性プロファイルは概ね良好であった。死亡例は報告されなかった。サトラリズマブ群での重篤な有害事象を発現した患者の割合は、プラセボ群とほぼ同程度であり、治験薬の投与中止に至った有害事象及び休薬に至った有害事象の頻度は両群間において大きな違いは認められなかった。安全性プロファイルは既存治療（経口ステロイド及び/又は免疫抑制剤）との併用試験であるSA-307JG試験と単剤試験であるSA-309JG試験で同様であった。

　重症筋無力症（MG）は、神経筋接合部において、筋肉側の受容体が自己抗体により破壊され、神経筋接合部の刺激伝達が障害されて生じる自己免疫疾患である。
　現状では根治療法はなく、日本においては指定難病に指定されている。この疾患は、無痛性の骨格筋の易疲労性を伴う筋力低下を特徴とし、運動を繰り返すことにより悪化し、安静により改善する（重症筋無力症診療ガイドライン2014（監修者：日本神経学会）、南江堂）。筋肉の永久的な損傷はほとんど起こらず、最大筋力は良好であることが多いが、筋力低下は個々の筋肉と筋肉群で異なる。日本における統計（重症筋無力症診療ガイドライン2014（監修者：日本神経学会）、南江堂）では初発症状の71.9%が眼瞼下垂、47.3%が複視を呈する。また、診断時には眼瞼下垂が81.9%に複視が59.1%に見られるが、診断時に眼筋型重症筋無力症であった症状の約20%が全身型に移行し、結果として85%の重症筋無力症患者は全身型重症筋無力症 (generalized MG, gMG)の症状を呈する（重症筋無力症診療ガイドライン2014（監修者：日本神経学会）、南江堂、Kerty E. et al., European Journal of Neurology 2014;21:687-93）。眼症状に次いで頻度の高い罹患筋は四肢の骨格筋であり、2006年の統計では初発時の23.1%、診断時の44.1%に頸部四肢筋力低下を認めると報告されている。さらに、構音障害、嚥下障害、咀嚼障害、顔面筋力低下、呼吸障害の順に罹患頻度は低下する。疾患の初期には、症状はしばしば一過性で、数週間またはそれ以上で寛解することもある。しかしながら、症状は悪化し持続性があり、発症から数年以内に個々の患者における症状のピークに達することが通常である（重症筋無力症診療ガイドライン2014（監修者：日本神経学会）、南江堂）。

　本発明において、「眼筋型重症筋無力症」とは、眼瞼下垂や複視といった、眼の症状のみを呈する重症筋無力症のことをいい、MGFA 分類ではMGFA I型に分類される。
　本発明において「全身型重症筋無力症」とは、眼瞼下垂や複視といった、眼の症状以外の全身に症状がある重症筋無力症のことをいう。全身型重症筋無力症においても、眼瞼下垂や複視といった、眼の症状があってもよい。また、全身型重症筋無力症の中でも軽症全身型重症筋無力症（MGFA IIa型）と眼筋型重症筋無力症（MGFA I型）との区別が困難な場合があることから、眼筋型重症筋無力症の中にも全身型重症筋無力症が含まれ得る。

　重症筋無力症は、神経筋接合部のシナプス後膜に存在する機能的に重要な分子に対する自己抗体によって引き起こされる。
　重症筋無力症と関連する自己抗体として、アセチルコリン受容体（AChR）に対する自己抗体、筋特異的チロシンキナーゼ（MuSK）に対する自己抗体、LDL受容体関連蛋白質4（Lrp4）に対する自己抗体などを挙げることができる。

　自己抗体陽性率は、報告により多少異なるが、重症筋無力症全体の80％程度がAChR抗体陽性で、7%程度がMuSK抗体陽性である（Gilhus N. et al., Nat Rev Dis Primers 2019;5(30)）。また、近年MuSKと複合体をなすLrp4に対する自己抗体も、新たな重症筋無力症病原性自己抗体の有力な候補とされており、重症筋無力症全体の3%程度がLrp4抗体陽性であるとの報告がある（Gilhus N. et al., Nat Rev Dis Primers 2019;5(30)）。さらに、重症筋無力症症状を呈するものの、これらいずれの自己抗体も検出されない自己抗体陰性重症筋無力症症例も重症筋無力症全体の数%で存在する。

　既存の全身型重症筋無力症に対する治療について、重症筋無力症診療ガイドライン2014（監修者：日本神経学会）、南江堂）では薬物治療が基本となっている。治療方法については、自己抗体の発現により異なり、AChR抗体陽性全身型重症筋無力症に対しては抗コリンエステラーゼ薬（ピリドスチグミン臭化物、アンベノニウム塩化物等）を使用することが推奨されているが、その後は、自己抗体の有無に関わらず治療が行われる。第一選択は経口ステロイドであり、症状の管理が不十分な場合は第二選択として免疫抑制剤（シクロスポリン及びタクロリムス水和物等）への切り替え・経口ステロイドの増量・経口ステロイド及び免疫抑制剤の併用、増悪期にステロイドパルス療法、免疫グロブリン静注療法（IVIg）及び血液浄化療法が推奨されている。2017年にエクリズマブがAChR抗体陽性全身型重症筋無力症を対象として承認を取得したことから、難治性の全身型重症筋無力症を対象として投与が行われている。なお、治療内容は国際的なコンセンサスのもとにガイダンスが作成されており（Sanders DB. et al., Neurology 2016;87:419-25）、薬剤の保険収載の差異による免疫抑制剤の使用順位が異なる点はあるが、日本と欧米諸国の間での治療方針に大きな差異はない。

　本発明の重症筋無力症の患者を治療するまたは予防する医薬組成物を用いることにより、重症筋無力症の発症を未然に防ぐ、もしくは重症筋無力症を罹患する患者における臨床症状を緩和するまたは改善する、といった治療効果を発揮する。重症筋無力症は、長期間にわたり進行する病気であり、重症筋無力症診療ガイドライン2014（監修者：日本神経学会）、南江堂）では、「MGが長期にわたる疾患であり、長期的にQOLを良好に保つことを目的」として患者を治療し、治療初期から比較的強力な免疫療法を積極的に導入することを推奨している。早期に治療を開始することで、症状の緩和や改善といった治療効果が得られると共に、症状の進行を予防するまたは防止するという効果を得ることもできる。

　自己免疫疾患たる重症筋無力症は、完全寛解が得られにくい疾患であることから、完全寛解に至らなくとも、minimal manifestations（MM；軽微症状）を保てるレベルに症状を緩和すること、改善すること、さらにはその状態を維持することも、重症筋無力症の患者を治療することまたは予防することに含まれる。例えば、重症筋無力症診療ガイドライン2014（監修者：日本神経学会）、南江堂）では、重症筋無力症治療における到達目標を「完全寛解が得られにくい疾患であることを踏まえて、治療の目標点を定め、経口プレドニゾロン5mg/日またはそれ以下でminimal manifestations（MM；軽微症状）を保てるレベル」と設定している。この治療目標の達成により、社会的活動性改善とともに明確なQOL改善が得られるが、現状での達成率は日本における専門外来においても重症筋無力症全体の40~50%にとどまるといわれ、この目標点を達成すべく、さらなる治療選択肢と治療法が望まれている。

　また、潜在的に、重症筋無力症に罹患しやすい遺伝的バックグラウンドを有するような患者に対して、重症筋無力症の症状を呈する前に本発明の医薬組成物を投与することにより、重症筋無力症の発症の予防にも用いることもできる。さらに、重症筋無力症は、長期間にわたり進行する疾患であることから、既に重症筋無力症を発症した患者に本発明の医薬品を投与することにより、重症筋無力症の症状の進行を予防することもできる。さらには、重症筋無力症を発症した患者が重症化する前に（例えば、クリーゼを起こす前に）本発明の医薬組成物を投与することにより、重症筋無力症の重症化の予防にも用いることもできる。
　すなわち、本発明の重症筋無力症の患者を治療するまたは予防する医薬組成物は、重症筋無力症の発症の予防、症状の進行の予防または防止、重症筋無力症の重症化の予防、または症状の緩和や改善といった治療についての効果を有する。

　重症筋無力症の診断基準及び評価方法は世界的に標準化が進んでおり、2000年にMGFA（MG Foundation of America、アメリカ重症筋無力症財団）が、重症筋無力症症状のクラス分類に用いるMGFA Classificationを提唱した。MGFA Classificationは、MGFA分類、MGFAによる重症度分類、または単にMGFAということもできる。MGFA Classificationは、現在に至るまでの最重症時の状態により重症筋無力症患者を分類する分類法である。

　重症筋無力症の重症度を定量的に評価する重症度スコアとして、MG-ADL（MG Activities of Daily Living）スケールならびにQMG（Quantitative Myasthenia Gravis）スコアなどの重症筋無力症臨床研究の推奨基準が発表されている（Jaretzki A. et al., Neurology 2000;55(1):16-23）。MG-ADLスケールは、重症度スコアとして比較的簡単に記載することができる。主に患者の申告を基に記載し、各項目のスコアを集計し、合計スコアを得る。この合計スコアはMG-ADLスコアということもできる。QMGスコアは重症度を評価する指標である。各項目のスコアを集計し、合計スコアを得る。QMGスコアをつけるには20分程度の時間が必要なため決して簡便な検査とは言えないが、外眼筋や一見正常な筋力を持つ筋でも易疲労性をとらえることが可能であるなど、易疲労筋の検出感度が高い。治療介入後の評価に用いられるMGC（Myasthenia Gravis Composite）スケールは、MG-ADLスケールとQMGスコアの長所と短所を踏まえた上で考案されたものである。医師の主観的判断がある程度許されているため煩雑でないにもかかわらずQMGスコア等との相関のバランスがよい。なお、実施例においても上述した各スケールに加え、MG-QOL 15r、Neuro-QOL Fatigueの各スケールについて詳述する。

　医薬組成物の重症筋無力症に対する有効性は、上述した各評価項目を用いて、患者に対する医薬組成物の投与前と投与後における重症筋無力症の重症度を定量的に測定し、その変化量が統計学的に有意かどうかを確認することにより評価することができる。または、医薬組成物を投与する群と投与しない群（プラセボ）との間における変化量または相違を比較してもよい。例えば、医薬組成物の投与前の患者の重症筋無力症の重症度をベースラインとして評価し、一定期間医薬組成物の投与を経た後、再び、当該患者の重症筋無力症の重症度を定量的に評価する。または、医薬組成物を投与する患者の群と投与しない群において、医薬組成物の投与前の患者の重症筋無力症の重症度をベースラインとして評価し、一定期間医薬組成物の投与を経た後、再び、それぞれの群における患者の重症筋無力症の重症度を定量的に評価する。定量的に評価する際の基準として、上述したMG-ADL、QMG、MGC、MG-QOL 15r、および/またはNeuro-QOL Fatigueの各評価基準を用いることができる。上記のいずれかの評価基準において、医薬組成物の投与前（ベースライン）と比較した投与後のスコアまたはポイントの変化量、または医薬組成物を投与する患者の群と投与しない群のスコアまたはポイントの変化量または相違が、統計学的に有意であった場合、医薬組成物は重症筋無力症に対して有効であるということができる。患者の重症筋無力症の程度が重ければ、重症筋無力症の評価スコアまたはポイントは高くなり、軽ければ低くなることから、各評価基準におけるスコアまたはポイントの変化または相違は、減少することが好ましい。

　本発明の医薬組成物は、重症筋無力症の患者を治療するまたは予防する医薬組成物である。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の医薬組成物を投与した患者のMG-ADL、QMG、MG-QOL 15r、Neuro-QOL Fatigueおよび/またはMGCの各スコアまたはポイントを減少させる医薬組成物であるということができる。更には、本発明の医薬組成物は、本発明の医薬組成物を投与した患者のMG-ADL、QMG、MG-QOL 15r、Neuro-QOL Fatigueおよび/またはMGCの各スコアまたはポイントを、本発明の医薬組成物を投与する前の当該患者から得られた同じスケールまたはスコアリング法の測定値（スコアまたはポイント）と比較して減少させる、医薬組成物ということができる。更には、本発明の医薬組成物は、本発明の医薬組成物を投与していない患者と比較して、本発明の医薬組成物を投与した患者のMG-ADL、QMG、MG-QOL 15r、Neuro-QOL Fatigueおよび/またはMGCの各スコアまたはポイントを減少させる医薬組成物ということができる。

　医薬組成物の重症筋無力症に対する有効性の評価のための、医薬組成物の投与の一定期間は特に限定されないが、１週間、２週間、４週間、８週間、１２週間、２４週間、４８週間、１年、２年、３年、４年または５年を挙げることができるが、例示した期間より短くても長くてもよい。
　患者に投与した医薬組成物の重症筋無力症に対する有効性の確認は、MG-ADL、QMG、MG-QOL 15r、Neuro-QOL Fatigueおよび/またはMGCのいずれかのスコアまたはポイントの変化量または相違が、統計的に有意であることによりなされる。例えば、MG-ADL、QMG、MG-QOL 15r、Neuro-QOL Fatigueおよび/またはMGCのいずれかのスコアまたはポイントが、医薬組成物を投与する前の患者または医薬組成物を投与していない患者から得られた同じ測定法のスコアまたはポイントと比較して、医薬組成物による処置後に統計的に有意に減少していればよく、例えば、１、２、３、４、５、６スコアまたはポイントの減少が挙げられるが、これら以外のスコアまたはポイントでもよい。

　本発明において、「有効成分として」とは、医薬組成物中に主要な活性成分として含むという意味であり、本発明に使用する抗体を薬効成分として含むものであれば、特に定めのない限りその含有量は限定されない。

　本発明における「通常投与間隔」とは、当該医薬品（本発明の医薬組成物）において通常用いられる投与間隔であり、たとえば添付文書などで「４週間隔で皮下注射する」といった記載のように、定常的に投与される旨が記載されている投与間隔が挙げられる。本発明における通常投与間隔としては、特に限定されるものではないが、たとえば１日～２４週間隔、好ましくは２～８週間隔、より好ましくは３～５週間隔、さらに好ましくは４週間隔が挙げられる。通常投与間隔は一定の幅を持っていてもよい。

　本発明における「通常投与間隔よりも短い投与間隔」とは、当該医薬品（本発明の医薬組成物）において通常用いられる投与間隔（通常投与間隔）よりも短い投与間隔のことをいう。通常投与間隔よりも短い投与間隔は、通常投与間隔よりも短い期間であれば特に限定されるものではないが、たとえば、通常投与間隔が２４週間隔であれば、通常投与間隔よりも短い投与間隔は、２４週間隔よりも短い間隔であればよく、たとえば２０週間隔が該当する。通常投与間隔よりも短い投与間隔は、好ましくは通常投与間隔の半分の間隔である。たとえば、好ましくは通常投与間隔が８週間隔の場合には通常投与間隔よりも短い投与間隔は４週間隔、さらに好ましくは通常投与間隔が４週間隔の場合には通常投与間隔よりも短い投与間隔は２週間隔となる。本発明における通常投与間隔よりも短い投与間隔は、一定の幅を持っていてもよい。

　本発明における「通常投与量」とは、当該医薬品（本発明の医薬組成物）において、有効成分である抗体の、通常用いられる投与量をいう。たとえば添付文書として「通常、抗体として１回１００ｍｇを投与し」、「通常、１回１００ｍｇの抗体を皮下注射し」といった記載のように、通常投与される旨が記載されている抗体の投与量が挙げられる。本発明における通常投与量としては、特に限定されるものではないが、たとえば１回の投与当たり、５０～８００ｍｇの抗体が挙げられ、好ましくは１２０～２４０ｍｇの抗体が挙げられ、さらに好ましくは１回の投与当たり１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、または２４０ｍｇの抗体が挙げられる。

　本発明における「通常投与量」は、患者の体重によって変更してもよい。たとえば、体重１００ｋｇ以下の患者への通常投与量を１回の投与当たり１２０ｍｇの抗体、体重１００ｋｇを超える患者への通常投与量を１回の投与当たり１８０ｍｇの抗体としてもよく、体重１００ｋｇ以下の患者への通常投与量を１回の投与当たり１２０ｍｇの抗体、体重１００ｋｇを超える患者への通常投与量を１回の投与当たり２４０ｍｇの抗体としてもよく、体重１００ｋｇ以下の患者への通常投与量を１回の投与当たり１８０ｍｇの抗体、体重１００ｋｇを超える患者への通常投与量を１回の投与当たり２４０ｍｇの抗体としてもよい。また、体重１００ｋｇ未満の患者への通常投与量を１回の投与当たり１２０ｍｇの抗体、体重１００ｋｇ以上の患者への通常投与量を１回の投与当たり１８０ｍｇの抗体としてもよく、体重１００ｋｇ未満の患者への通常投与量を１回の投与当たり１２０ｍｇの抗体、体重１００ｋｇ以上の患者への通常投与量を１回の投与当たり２４０ｍｇの抗体としてもよく、体重１００ｋｇ未満の患者への通常投与量を１回の投与当たり１８０ｍｇの抗体、体重１００ｋｇ以上の患者への通常投与量を１回の投与当たり２４０ｍｇの抗体としてもよい。より具体的には、体重１００ｋｇ以下の患者（体重４０ｋｇ以上１００ｋｇ以下の患者）への通常投与量を１回の投与当たり１２０ｍｇの抗体、体重１００ｋｇを超える患者（体重１００ｋｇを超え１６０ｋｇ以下の患者）への通常投与量を１回の投与当たり１８０ｍｇの抗体としてもよく、体重１００ｋｇ以下の患者（体重４０ｋｇ以上１００ｋｇ以下の患者）への通常投与量を１回の投与当たり１２０ｍｇの抗体、体重１００ｋｇを超える患者（体重１００ｋｇを超え１６０ｋｇ以下の患者）への通常投与量を１回の投与当たり２４０ｍｇの抗体としてもよく、体重１００ｋｇ以下の患者（体重４０ｋｇ以上１００ｋｇ以下の患者）への通常投与量を１回の投与当たり１８０ｍｇの抗体、体重１００ｋｇを超える患者（体重１００ｋｇを超え１６０ｋｇ以下の患者）への通常投与量を１回の投与当たり２４０ｍｇの抗体としてもよい。また、体重１００ｋｇ未満の患者（体重４０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者）への通常投与量を１回の投与当たり１２０ｍｇの抗体、体重１００ｋｇ以上の患者（体重１００ｋｇ以上１６０ｋｇ以下の患者）への通常投与量を１回の投与当たり１８０ｍｇの抗体としてもよく、体重１００ｋｇ未満の患者（体重４０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者）への通常投与量を１回の投与当たり１２０ｍｇの抗体、体重１００ｋｇ以上の患者（体重１００ｋｇ以上１６０ｋｇ以下の患者）への通常投与量を１回の投与当たり２４０ｍｇの抗体としてもよく、体重１００ｋｇ未満の患者（体重４０ｋｇ以上１００ｋｇ未満の患者）への通常投与量を１回の投与当たり１８０ｍｇの抗体、体重１００ｋｇ以上の患者（体重１００ｋｇ以上１６０ｋｇ以下の患者）への通常投与量を１回の投与当たり２４０ｍｇの抗体としてもよい。

　本発明における「通常投与」とは、当該医薬品（本発明の医薬組成物）において通常用いられる投与のことであり、たとえば上述の「通常投与量」、「通常投与間隔」で投与されることをいう。

　本発明における「短間隔投与期間」とは、通常投与量と同じ投与量で通常投与間隔よりも短い投与間隔で、通常投与間隔で投与されるよりも前に複数回投与される期間のことであり、好ましくは初回投与から１～１２週間、より好ましくは２～８週間、さらに好ましくは初回投与から４週間である。通常投与量と同じ投与量とは、通常投与量を投与した場合と同程度の抗体の血中濃度を呈する場合も含まれる。短間隔投与期間は一定の幅を持っていてもよい。

　本発明における「複数回投与」とは、初回投与を含めて２回以上の投与のことをいい、好ましくは初回投与を含め２～５回、より好ましくは初回投与を含め３回である。

　本発明においては、通常投与期間は、短間隔投与期間での最後の投与から開始される。すなわち、短間隔投与期間での最後の投与から１回分の通常投与間隔が経過した後、通常投与期間における最初の投与が行われる。たとえば、短間隔投与期間において初回投与を含め３回投与する場合、３回目の投与後、１回分の通常投与間隔が経過し、４回目以降に通常投与間隔で投与される期間が通常投与期間ということになる。たとえば、短間隔投与期間が４週間、短間隔投与期間における初回投与を含めた投与が３回、通常投与間隔が４週間隔、通常投与間隔よりも短い投与間隔が２週間隔の場合、短間隔投与期間である４週間の間に、２週間隔で初回、２回目、３回目の投与を行い、その後、３回目の投与から１回目の通常投与間隔である４週間が経過したその時に４回目の投与を行い、以降４週間隔の通常投与間隔で投与を行うことになる。このため、短間隔投与期間での最後の投与である３回目の投与以降、通常投与間隔である４週間隔で投与を行う期間が通常投与期間となる。

　本発明の医薬組成物は、好ましくは、短間隔投与期間において初回投与から１～３週間隔で２～５回通常投与量と同じ投与量で抗体を投与した後、短間隔投与期間での最後の投与から２～８週間隔で通常投与量である１回当たり５０～８００ｍｇの抗体を通常投与していく医薬組成物であり、さらに好ましくは、短間隔投与期間において初回投与から２週間隔でＳＡ２３７を通常投与量と同じ投与量で３回投与（すなわち０週、２週、４週に投与）した後、短間隔投与期間での最終投与から４週間隔（すなわち短間隔期間の初回投与から８週、１２週、１６週と４週間隔で続いていく）で通常投与量である１回当たり１２０ｍｇ、１８０ｍｇ、または２４０ｍｇのＳＡ２３７を通常投与していく、医薬組成物である。

　本発明の抗体の好ましい投与スケジュールについては、病状の観察および血液検査値の動向を観察しながら適宜投与間隔を延ばしていくなど調整することも可能である。

　本発明はまた、本発明の医薬組成物または医薬を含む、本発明の方法において用いるための製品（例えば、キット、デバイス等）を提供する。本発明の医薬組成物または医薬は、本発明に記載されているIL-6阻害剤を含む。当該製品は、薬学的に許容される付加的な担体もしくは媒体、またはキットもしくはデバイス等の使用方法を記載した取扱説明書等と共に包装され得る。

　一態様において、製品は、容器、および当該容器上のラベルまたは当該容器に付属する添付文書を含む。好ましい容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ（プレフィルドシリンジおよびオートインジェクターを含む）、IV溶液バッグなどが含まれる。容器類は、ガラスやプラスチックなどの、様々な材料から形成されていてよい。一態様において、容器は組成物を単体で保持してもよいし、症状の治療、予防、および／または診断のために有効な別の組成物と組み合わせて保持してもよく、また、無菌的なアクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって突き通すことのできるストッパーを有する、シリンジ、オートインジェクター、静脈内投与用溶液バッグまたはバイアルであってよい）。組成物中の少なくとも1つの有効成分は、本開示に記載されているIL-6阻害剤、好ましくは抗IL-6受容体抗体、より好ましくはサトラリズマブである。

　一態様において、上記の本発明の製品としてのデバイスは、薬学的に許容される賦形剤中に、固定用量の本開示に記載されているIL-6阻害剤、好ましくは抗IL-6受容体抗体、より好ましくはサトラリズマブを含有する、任意の投与経路（例えば、静脈内、皮下等）による注射用のプレフィルドシリンジであってもよい。別の態様において、デバイスは、薬学的に許容される賦形剤中に、固定用量の本開示に記載されているIL-6阻害剤、好ましくは抗IL-6受容体抗体、より好ましくはサトラリズマブを含有する、皮下投与用のオートインジェクターであってもよい。特定の態様において、デバイス（例えば、プレフィルドシリンジおよびオートインジェクター）は、120mg、180mg、または240mgのサトラリズマブを含んでもよい。

　一態様において、ラベルまたは添付文書は、医薬組成物または医薬が、選ばれた症状を治療するために使用されるものであることを示す。さらに製品は、(a)第一の容器であって、その中に収められた上記のIL-6阻害剤、好ましくは抗IL-6受容体抗体、より好ましくはサトラリズマブを含む組成物を伴う、第一の容器；および、(b)第二の容器であって、その中に収められたさらなる治療剤を含む組成物を伴う、第二の容器を含んでもよい。本発明のこの態様における製品は、さらに、組成物が特定の症状を治療するために使用され得ることを示す、添付文書を含んでもよい。あるいはまたは加えて、製品はさらに、注射用制菌水 (BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、およびデキストロース溶液などの、薬学的に許容される緩衝液を含む、第二の（または第三の）容器を含んでもよい。他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジなどの、他の商業的観点またはユーザの立場から望ましい器材をさらに含んでもよい。

　用語「添付文書」は、治療用品の商用パッケージに通常含まれ、そのような治療用品の使用に関する、適応症、用法、用量、投与方法、併用療法、禁忌、および／または警告についての情報を含む使用説明書のことをいうために用いられる。

　治療または予防目的で使用される本発明の医薬組成物は、必要に応じて、適当な薬学的に許容される担体、媒体等と混和して調製し、凍結乾燥製剤又は溶液製剤とすることができる。適当な薬学的に許容される担体、媒体としては、例えば、滅菌水や生理食塩水、安定剤、賦形剤、酸化防止剤(アスコルビン酸等)、緩衝剤（リン酸、クエン酸、ヒスチジン、他の有機酸等）、防腐剤、界面活性剤（PEG、Tween等）、キレート剤（EDTA等）、結合剤等を挙げることができる。また、その他の低分子量のポリペプチド、血清アルブミン、ゼラチンや免疫グロブリン等の蛋白質、グリシン、グルタミン、アスパラギン、グルタミン酸、アスパラギン酸、メチオニン、アルギニン及びリシン等のアミノ酸、多糖及び単糖等の糖類や炭水化物、マンニトールやソルビトール等の糖アルコールを含んでいてもよい。注射用の水溶液とする場合には、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えば、D-ソルビトール、D-マンノース、D-マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（エタノール等）、ポリアルコール（プロピレングリコール、PEG等）、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート80、ポリソルベート20、ポロキサマー188、HCO-50）等と併用してもよい。また、製剤中にヒアルロニダーゼ（hyaluronidase）を混合することによって、より大きな液量を皮下投与することも可能である（Expert Opin Drug Deliv. 2007 Jul;4(4):427-40.）。また、本発明の医薬組成物は予め注射筒に入れられていてもよい。尚、溶液製剤はWO2011/090088に記載の方法に従って作製することができる。

　また、必要に応じ本発明の医薬組成物をマイクロカプセル（ヒドロキシメチルセルロース、ゼラチン、ポリ[メチルメタクリル酸]等のマイクロカプセル）に封入したり、コロイドドラッグデリバリーシステム（リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル等）とすることもできる（"Remington's Pharmaceutical Science 16th edition", Oslo Ed. (1980)等参照）。さらに、薬剤を徐放性の薬剤とする方法も公知であり、本発明の医薬組成物に適用し得る（Langer et al., J.Biomed.Mater.Res. 15: 267-277 (1981); Langer, Chemtech. 12: 98-105 (1982);米国特許第3,773,919号;欧州特許出願公開(EP)第58,481号; Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556 (1983);EP第133,988号）。

　本発明の医薬組成物の投与は、任意の適切な経路を介して患者に投与することができる。例えば、ボーラスとしてまたは一定期間にわたる持続注入による静脈内、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、経皮、皮下、関節内、舌下、滑液内、経口、吸入、局所または外用による経路により患者に投与される。静脈内投与又は皮下投与が好ましい。

　本発明の抗体は、当該抗体を含む重症筋無力症の治療剤または予防剤、あるいは、当該抗体を重症筋無力症の患者に投与することを含む治療方法または予防方法として用いることもできる。また、本発明の抗体は、重症筋無力症の治療剤または予防剤の製造において使用することもできる。さらに、本発明の抗体は、重症筋無力症の患者の治療または予防において使用するための抗体ということもできる。さらに、本発明の抗体は、好ましくは、サトラリズマブであり、具体的には、配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体である。

　なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。

　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。

実施例１：サトラリズマブ（ＳＡ２３７）の調製
　特許文献（ＷＯ２０１０／０３５７６９）に記載のＩＬ－６受容体抗体であるＳＡ２３７（特許文献ＷＯ２０１０／０３５７６９中では配列番号：２６（本明細書では配列番号：３）のアミノ酸配列を有する重鎖及び配列番号：２９（本明細書では配列番号：４）のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む抗体）を、前記特許文献の記載にしたがって作製した。重鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号：１に、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は配列番号：２に示される。作製された抗体を用いて、特許文献ＷＯ２０１１／０９００８８に記載の方法により皮下投与製剤を調製した。

実施例２：第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験
試験デザイン
1 試験の説明
　本第III相ランダム化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験は、gMG（generalized MG、全身型重症筋無力症）に対する標準治療（standard of care、SOC）のアドオン治療としてのサトラリズマブの、プラセボとの比較における有効性、安全性、薬物動態、および薬力学を評価するためにデザインされたものである。本試験は、24週の二重盲検（DB）期間、および、OLE（open-label extension、非盲検継続投与）期間を含む。
　図1に、試験デザインの概要を示す。

1.1 二重盲検期間
　二重盲検期間では、患者を1:1比でランダム化し、体重に基づき120mg、180mgもしくは240mgいずれかのサトラリズマブ（群A）、またはプラセボ（群B）を24週間投与する。ランダム化はベースラインでの標準療法（SOC）、自己抗体の種類、地域を層別因子として層別割り付けを行う。

　安定用量でのSOCに加え、盲検化された治験薬を0、2、4週に、それ以降はDB期間の最後まで4週間隔で皮下投与する。
　DB期間中、薬物動態（PK）データの中間解析を実施する。中間解析の結果、事前に決められた判断基準に基づき、治験薬の用量の増加判断を行う。増加の判断がなされた場合には、群Aはそれ以降180mgもしくは240mgいずれかのサトラリズマブを投薬する。

　本試験において許容されるバックグラウンド療法は、AChEI（anticholinesterase inhibitors）単独、または（AChEIを伴う、もしくは伴わない）以下の治療法である：OCS（oral corticosteroids）、単剤IST（immunosuppressant therapy）、単剤ISTとOCSとの併用。許容されるIST薬は、例えばアザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、およびシクロスポリンA、タクロリムスであるが、これに限定されない。

1.2 非盲検継続投与期間
　DB期間を終了した患者はOLE期間に入ることができる。
24週目の評価が完了した時点で、すべての患者にサトラリズマブの非盲検投与を行う。

　OLE期間において、すべての患者に120mg、180mgまたは240mgサトラリズマブの非盲検投与を行う。
　試験実施者の判断に基づき、OLE期間の12週目またはそれ以降にバックグラウンド療法（OCS、IST、および/またはAChEI）の減量（漸減）を開始することができる。

1.3 予定外来院およびレスキュー治療
　担当神経科医の判断で予定外来院を行うことができる。試験中にgMG悪化の疑いが生じた場合、試験参加者は直ちに試験施設に戻り、レスキュー治療の実施前または実施直後にgMG重症度の評価を受けなくてはならない。
　レスキュー治療には、免疫グロブリン静注療法（IVIg）、高用量コルチコステロイドを伴うまたは伴わない血漿交換療法（PE）が含まれる。レスキュー治療の選択は、全体的な臨床評価に基づいて試験実施者が決定する。
　DB期間中にレスキュー治療を受けた患者には、DB期間の終了後にOLEサトラリズマブを投与してもよい。

1.4 対象患者および試験地域
　本試験は、北米、欧州、中南米、およびアジアを含むがそれに限定されない国々で実施される。
　本試験には、gMGを有する12歳から17歳未満の約20名の青少年を含む約240名の患者が登録する。主な選択・除外基準は以下のとおりである。
〔選択基準〕
・同意取得時の年齢が12歳以上の患者。
・アメリカ重症筋無力症財団（MGFA）による重症度分類Class II、III、IVのいずれかに該当する全身性筋力低下を示す重症筋無力症と診断された患者。診断の確定は、スクリーニング時にAChR抗体、MuSK抗体、またはLrp4抗体の3つの抗体タイプのうちの1つについて血清検査陽性であることによって実証され裏付けられる必要がある（全ての抗体タイプについて中央検査機関によって抗体ステータスを確定する必要がある）。
・MG-ADLの合計スコアが5以上で、スコアの半数以上が眼症状以外に関連している患者。
・レスキュー治療（免疫グロブリン療法（IVIg）、血漿交換療法（PE）、高用量コルチコステロイド療法）が実施可能である患者。
・登録前に、重症筋無力症に対する治療（アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリンA、タクロリムス）、経口コルチコステロイド（OCS）、抗コリンエステラーゼ阻害剤（AChEI））を安定用量で受けている患者。
〔除外基準〕
・胸腺嚢胞、胸腺腫又は他の胸腺新生物（胸腺の腫瘍に関するWHO分類（2015年）の定義による）の既往歴がある患者は除外する（ただし、適切な治療により治癒したとみなされ、かつ、スクリーニング前5年以上にわたり再発の所見がない場合を除く）。
・胸腺摘除術施行後12カ月以上経過していない患者は除外する。
・直近3か月以内に筋無力症クリーゼ（MGFA class V）を起こした既往がある患者は除外する。

2 試験期間の長さ
　　最初の患者のスクリーニングからOLE期間の終了までにわたる、試験全体の長さは、約4年間と推定される。

3 試験デザインの設定根拠
3.1 サトラリズマブの用量およびスケジュールの設定根拠
　本試験は、表1に示すように、gMGでのサトラリズマブの有効性および安全性を調べるため、SC注射による体重別の投与を用いる。

（表１）全身型重症筋無力症の処置のためのサトラリズマブの第III相試験における投与レジメン

Q4W＝4週間隔
a　個々の患者に体重の変化があった場合には別の投与群に組み入れることを推奨。表2参照。

　投与レジメンは、以下を含む情報源の組み合わせに基づく：
・NMOSD（neuromyelitis optica spectrum disorder、視神経脊髄炎スペクトラム障害）でのサトラリズマブ初期創薬におけるPK、PD、および安全性データ
・人口統計学的差異の考慮。

　NMOSD第III相試験で調査した120 mgの固定用量レジメンは、大半の患者において、定常状態での高い予測トラフレセプター占有率中央値（RO_tr,ss）（≧ 95%）と関連し、かつすべての体重群において安全性と有効性が示された。予測RO_tr,ss値が80%未満の数例の患者は、概してベースライン体重が100kg超であった。

　MGコードを有する患者58,860名の、米国の緊急治療室の大規模データセットからのリアルワールドデータによると、この患者集団の約30%は体重100kgを超えている可能性がある。gMGにおいてもNMOSDの場合と同様の曝露量が有効であると予測されるため、既存の母集団PK（pop-PK）モデルを用いてシミュレーションを実施し、予測される体重範囲全体にわたるgMG患者において、NMOSD患者で達成されたのと同じRO_tr,ss 最大値を、投与間隔を通じて達成するのに必要な用量を推定した。

　体重100kg以下の患者および100kg超の患者に4週間隔でそれぞれ120mgおよび180mgを投与した後の、血清中の予測される最高濃度（C_max）、トラフ濃度（C_trough）、およびRO値を、図2に示す。100kg以下の患者に120mgを投与した場合と比較し、100kg超の患者に180mgを投与することにより、類似したRO を達成できることが示唆された。また、100kg超の患者に対して180mg を投与した際の曝露量は、NMOSD 患者で実施した第III 相試験において安全性が確認されている120mg投与での曝露量の範囲内であった。本試験デザインは、目標とする曝露量及びRO を達成しているか否かを確認するPK中間解析を含む。

　サトラリズマブについてのNMOSDプログラムで好ましい安全性プロファイルが示されたことを根拠に、本試験でも同様の曝露量を目標とする。しかし、曝露量が目標範囲未満である場合、予測される体重範囲において投与間隔を通じてIL-6阻害を最適化するために、用量を増やす必要がありうる。したがって、本試験デザインには、用量増加のオプションも含まれる（全体重範囲において、必要な場合）。詳細は3.11に記載する。

　サトラリズマブに関するほとんどのPKパラメータ推定値は、健康成人（HV）とNMOSD患者との間で非常に類似していることが示されたが、薬物の総クリアランス（CL）に関して、集団間で差異が見られた（共変量 [95%CI] HVにおいて95.8% [67.5～124.1]）。そのため、gMG集団におけるCLがHVのCLと同様であった場合を仮定し、潜在的に有用なレジメンを探索するためにPKシミュレーションが用いられてきた。図3に示すシミュレーションは、そのような場合に、体重100kg以下の患者および100kg超の患者にそれぞれ180mgおよび240mgを投与する投与レジメン（180/240mgレジメン）が、全体重範囲にわたって目標レベルのROを維持すると予測されることを示す。gMGのCLがHVのCLを反映する場合、用量をこの高用量レジメンに適合させる。

　PKシミュレーションはPK中間解析の一部として用いられ、当初計画用量が目標曝露量を達成したか、あるいは用量を180mgあるいは240mgレジメンに変更すべきであるかが確認される。いずれのケースでも、選択された投与レジメンは、NMOSD患者で実施した第III相試験で安全性が確認されている曝露量を著しく超えることはないと考えられる。

3.2 バックグラウンド治療の選択の設定根拠
　安定用量のバックグラウンド療法を受けている患者を試験に登録する。本試験で許容されるバックグラウンドSOC療法は以下である：
・AChEI
・OCS
・単剤IST
・単剤ISTと併用のOCS
　AChEIの併用は、安定用量のOCS、単剤IST、および単剤ISTと併用のOCSを受けている患者において許容される。
　ISTおよび/またはOCSの併用処置レジメンは、世界的に最も一般的なgMG治療選択肢であることに基づいて、および「MGの管理のための国際統一ガイダンス」（Sanders et al., Neurology 2016;87:419-25）に従って、選択した。

3.3 主要評価項目の設定根拠：重症筋無力症日常生活動作（MG-ADL）
　本試験の主要な目的は、MG-ADLを主要評価項目として用いて、SOC＋サトラリズマブ　対　SOC+プラセボ　の有効性を比較することである。MG-ADL質問票のサンプルを図5に示す。

　MG-ADLはWolfe and colleagues (Neurology 1999;52:1487-9)により作成され、gMG患者に見られ臨床的関連性があることが示されているgMG症状（6項目：複視、眼瞼下垂、咀嚼困難、嚥下困難、会話困難、呼吸障害）ならびに日常生活を送る上での機能障害（2項目：歯磨きおよび櫛使用の障害、椅子からの立ち上がりの障害）の程度を評価する。8項目の各々について0～3段階で評価し、0～24点の合計スコアが高いほど重篤であることを示す（図5）。MG-ADLの項目はいずれも、医師が評価するQMGスケールを構成する13項目の症状リストを元に導き出されたものである。

　MG-ADLの尺度特性は特徴付けられている。QMG（r＝0.58; Wolfe et al., Neurology 1999;52:1487-9.）、MGC評価基準（r＝0.85）、および MG-QOL 15r評価基準（r＝0.76）との関連性が示されることで、構成概念妥当性が示されている（Muppidi et al., Muscle Nerve 2011;44:727-31.）。少数の患者サンプル（n=26）において、2～4日の間隔をあけて2回の反復評価が行われ、高い再現性が示された（r=0.94）（Muppidi et al., Muscle Nerve 2011;44:727-31.）ことから、試験－再試験信頼性が示された。

　この疾患は変わりやすい性質を有するため患者の主観的意見が重要であること、および患者の日常生活の機能に関する十分な内容妥当性を含め尺度特性が確立していることから、MG-ADLは適切な主要評価項目である。MG-ADLスケールは、最近終了した試験（Howard et al., Lancet Neurol 2017;16:976-86）および継続中の第III相gMGランダム化プラセボ対照試験（NCT03669588、NCT03971422、NCT03920293、NCT04115293、NCT03304054）においても、主要評価項目として使用されている。

3.4 副次的評価項目の設定根拠
　QMG、MG-QOL 15r、Neuro-QOL FatigueスケールおよびMGCを、SOC＋サトラリズマブ　対　SOC+プラセボ　の有効性を比較するための副次的エンドポイントとして選択した。

　QMGは、臨床検査に基づく、gMG症状の重篤度に関する13項目の評価である（Tindall et al., N Engl J Med 1987;316:719-24）。AChR-Ab結合と疾患重篤度との関係を研究するために1983年に初めて作成されて以降、QMGは臨床試験に用いられてきた（Besinger et al., Neurology 1983;33:1316-21）。最近では、gMGに対するエクリズマブの最近終了した試験（Howard et al., Lancet Neurol 2017;16:976-86）および継続中のすべての第III相gMGランダム化プラセボ対照試験（NCT03669588、NCT03971422、NCT03920293、NCT04115293、NCT03304054）において、重要な副次的評価項目として使用されている。QMG質問票のサンプルを図6に示す。

　QMGは、眼瞼下垂、複視、眼輪筋の弱さ、嚥下、言語障害、努力肺活量（%）、腕および脚の耐久性（4項目）、握力（2項目）、ならびに頸部屈曲強度について、症状の重篤度を0～3点で評価し、0～39点の合計スコアが高いほど重症である（Tindall et al., N Engl J Med 1987;316:719-24）。
　QMGの尺度特性は、観察データおよび臨床試験データの両方を用いて研究された。QMGは、臨床的に安定な患者において、許容できる内的整合性（Cronbachのα ＝ 0.74）および試験－再試験信頼性（クラス内相関係数[ICC] ＝ 0.88）を有する（Barnett et al., J Neuromuscular Disease 2015;2:301-11.）。QMGの構成概念妥当性研究で、MGFAスコア（r² ＝ 0.54）およびMG-QOL 15（r ＝ 0.41）との間で相関性が見いだされた（Barnett et al., J Clin Neuromuscular Dis. 2012;13: 201-5.）。
　本試験では、24週（DB期間の最後）のQMGスコアのベースラインからの変化を比較することで、SOC＋サトラリズマブ　対　SOC+プラセボ　の有効性を評価する。

　MGCは、本試験のさらなる副次的有効性評価基準である。その名称が示すように、MGCは、医師が報告する項目と患者が報告する項目の両方を単一の評価基準に含めるために作成された、MG-ADLからの項目（咀嚼、嚥下、会話、呼吸）、QMGからの項目（眼瞼下垂、複視）、および徒手筋力テストからの項目（臀部、頸部、顔、三角筋強度）からなる複合的評価基準である（Burns et al., Muscle and Nerve 2008;38:957-63.）。10項目により0～50点の合計スコアが構成され、合計スコアが高いほど症状が重篤であることを示す。MGC質問票のサンプルを図7に示す。MGCの尺度特性は、11施設に散在する175名の患者のプライマリーケアの場で評価された（Burns et al., Neurology 2010;74:1434-40.）。1施設の少数の患者サンプル（n=38）から、試験－再試験信頼性が高い（0.98信頼性区間）ことが分かった。MGCは、MG-ADL合計スコア（r ＝ 0.85）、MG-QOL 15合計スコア（r ＝ 0.68）、および徒手筋力テスト（r ＝ 0.8）に対し、中程度～強い収束的妥当性を示した。

　MGCは適正な尺度特性を有し、医師が報告する項目と患者が報告する項目の両方から導かれたものであるということから、Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of Americaは、潜在的な新規gMG療法についてのランダム化臨床試験でのMGCの使用を推奨している（Benatar et al., 2012）。
副次的有効性評価項目の1つとして、本試験では、24週（DB期間の最後）のMGCスコアのベースラインからの変化を比較することで、SOC＋サトラリズマブ　対　SOC+プラセボ　の有効性を評価する。

　MG-QOL 15は、疾患特異的な健康関連QOLの評価基準であり、15項目：運動性（9項目）、症状（3項目）、ならびに満足度および精神的安定（3項目）からなる。項目は0～4点のリッカート尺度で採点され、0～60点の合計スコアが高いほどHRQoLが低い（Burns et al., 2008）。MG-QOL 15は高い内的整合性信頼性（Cronbachのα ＝ 0.89）および試験－再試験信頼性（ICC=0.98）（Burns et al., 2011）を有する。最近実施されたgMGのミコフェノール酸モフェチル臨床試験では、MG-QOL 15は、36-Item Short Form Surveyの身体的および精神的概要についての内容、ならびにMG特異的な評価基準（QMG、MG-ADL）と、良好に相関した（Burns et al., Muscle and Nerve 2008;38:957-63）。

　MG-QOL 15は、IVIg対PEのランダム化比較試験でも信頼性が示されている。当該試験では、処置奏効例は平均9ポイント改善し、一方、非奏効例は2ポイントの変化であり、したがって、MG-QOL 15の7ポイント以上の減少は、中等度～重度MGを有するサブグループ（QMGスコア≦11）における改善と相関することが示唆された（Barnett et al., 2013）。最小重要差はまだ完全には決定されていない。広く使用されていることから、MG-QOLは、いくつかの項目の性能を改善すべく最近修正された（Burns et al., 2016）。修正版（MG-QOL 15r）では、Rasch分析に基づいて、15項目のスコア範囲が0～4点から0～2点へと変更された。その結果、評価スコアは0～30点の範囲となり、スコアが高いほど健康関連QOLは低くなる。オリジナルのスケールと比較すると、修正版はオリジナルよりも尺度特性が良好で、非常に簡便である（Burns et al., 2016）。MG-QOL 15r質問票のサンプルを図8に示す。

　Neuro-QOL Fatigueスケールは、神経障害を有すると診断された成人および小児のHRQoLを評価するための、アメリカ国立神経疾患・脳卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke）の主導により開発された一群の器具および項目バンクの一部からなる簡易版である（Cella et al., Neurology 2012;78:1860-7）。このスケールは8つの項目からなり、各項目は「1＝全くない」から「5＝常にある」までの5段階のLikert尺度を用い、7日間の想起期間を設ける。その測定は、高い内的整合性信頼性（Chronbachのα係数＝0.97）および構成概念妥当性を実証している（例えばCella et al., Neurology 2012;78:1860-7を参照されたい）。Neuro-QOL Fatigueスケールのサンプルを図9に示す。

　このスケールは、IVIg/PEまたはプレドニゾンのいずれかを受けた257名の患者の観察的コホートを用いて、MG患者で最近評価された（Tran et al., Muscle Nerve 2018;58:197-203）。その結果、疲労とMG重症度との正の関係が実証された。MGFA Classes II～IIIの患者は軽度～中等度の疲労を経験し、Class IVの患者は重度の疲労を経験した。疲労スコアとMG Impairment Index、QMG、MGC、およびMG-ADLとの間の正の相関関係が示された（Pearsonのr＝0.52-0.69)。これは、許容可能な収束的妥当性を示している（Tran et al., Muscle Nerve 2018;58:197-203）。すべての治療グループがベースラインと比べて4週目で疲労の有意な減少を示し、全集団の標準化応答平均（SRM）は0.49であり、この測定は良好な応答性を有することが示唆された（Tran et al., Muscle Nerve 2018;58:197-203）。

　Neuro-QOL Fatigueスケールは、MG患者におけるエクリズマブの最近のREGAIN試験でも使用された（Andersen et al., Qual Life Res. 2019;28:2247-54）。

3.5 副次的奏効例分析
　副次的有効性評価項目の一環として、MG-ADL、QMG、およびMGCの合計スコアに対し補助的な奏効例分析を行う。
以下を含むが、これらに限定されない。
・全体集団、あるいはレスキュー治療を受けていない集団での、MG-ADL合計スコアのベースラインからの変化量、ベースラインからあるポイント以上減少した患者の割合
・全体集団、あるいはレスキュー治療を受けていない集団での、QMG合計スコアのベースラインからの変化量、ベースラインからあるポイント以上減少した患者の割合
・全体集団、あるいはレスキュー治療を受けていない集団での、MGC合計スコアのベースラインからの変化量、ベースラインからあるポイント以上減少した患者の割合
・全体集団、あるいはレスキュー治療を受けていない集団での、MG-QOL 15r 総スコアのベースラインからの変化量、ベースラインからあるポイント以上減少した患者の割合
・全体集団、あるいはレスキュー治療を受けていない集団での、Neuro-QOL Fatigue Subscale total スコアのベースラインからの変化量、ベースラインからあるポイント以上減少した患者の割合　

3.6 非盲検継続投与の設定根拠
　24週のDB期間に続き、試験にはグローバル試験の最後の患者から約2年間のOLE期間が含まれる。OLEの目的は、ステロイド/ISTの減量を含む、gMG患者におけるサトラリズマブの長期的な安全性と有効性を評価することである。

　本試験には、1.1 二重盲検期間の項に示したOCSおよびISTを含む安定なバックグラウンド療法を受けている患者が登録する。

　ステロイドの長期投与は、骨（骨粗鬆症、阻血性骨壊死）、筋肉（ミオパチー）、代謝・内分泌器官（体重増加、耐糖能異常、視床下部-下垂体-副腎系抑制）、皮膚（皮膚委縮、ざ瘡、皮膚割線）、眼（緑内障、白内障）、挙動・気分（気分障害、不眠）、心血管系（高血圧、体液貯留、血清リポタンパク質異常）、胃腸管系（胃炎、消化性潰瘍疾患）、および免疫系（感染リスクの増加）などの多くの器官系における数多くの副作用を伴う。MGにおける重要な治療目標の一つは、ステロイド曝露の低減である（Sanders et al., Neurology 2016;87:419-25; Jaretzki et al., 2000 Neurology 2000;55:16-23）。本試験のバックグラウンド療法の構成要素であるステロイド節約ISTの有害事象プロファイルには、シクロスポリンの使用に伴う腎毒性、骨髄抑制、感染症、肝毒性、および悪性疾患がある（Vodopivec et al., 2014 Semin Nerol 2014;34:467-78; Collins et al., 2019 Dermatol Clin 2019;37:83-94）。

　OLEの12週またはそれ以降、臨床判断のもと、ステロイドおよびISTバックグラウンド療法の漸減の実施が可能になる。

　患者において、サトラリズマブ投与と同時にステロイドまたはISTの漸減に成功できるかどうかは、統計解析計画書（SAP）に事前に指定された分析に基づきOLE期間に評価される。

3.7 バイオマーカー評価の設定根拠
　本試験では、ベースラインで測定されたバイオマーカーを、サトラリズマブ処置により臨床利益を得られる患者の特定、または差示的な疾患進行の特定に用いることができるかどうかを評価する。さらに本試験では、バイオマーカーが、gMGにおけるサトラリズマブの作用機序の特徴付けに役立つかどうか、gMGにおけるサトラリズマブ活性の証拠を提供するかどうか、あるいはgMGの疾患生物学の知識と理解を増やすかどうかも評価する。

　経路および/または疾患バイオマーカー（炎症を反映するバイオマーカー、B細胞およびT細胞サブセット、活性、ならびに産物（例えば、血清中IL-17および血中B細胞サブセット）を含むが、これらに限定されない）を特定する研究目的で、探索的バイオマーカーサンプルを使用する。

　サトラリズマブ処置に応答した標的結合（例えば、IL-6およびsIL-6R）を評価するため、PDバイオマーカーサンプルを収集する。

3.8 PKサンプルの収集スケジュールの設定根拠
　血清中サトラリズマブ濃度を評価するためのサンプルを、DB期間およびOLE期間24週までは各投与前、以降残りの処置期間は12週毎に得て、gMG集団における長期投与後のサトラリズマブの薬物動態を調べる。この評価には、曝露に対する共変数範囲の影響（例えば、性別、人種、年齢、および体重）、曝露とPDとの関係、有効性、免疫原性、および安全性エンドポイントが含まれる。

3.9 PK中間解析の設定根拠
　NMOSD患者を対象として実施された第III相試験の用法・用量は、第I相試験から決定され、第III相試験では良好な有効性・安全性プロファイルが示された。本gMG第III相試験においても類似の用量選択アプローチが提案されるが、治験依頼者はサトラリズマブの薬物動態には集団間差異が存在しうることに留意しているため、提案されたgMGの第III相試験デザインでは、PK中間解析を実施する。治験依頼者は知らされず、本ピボタル試験の完全性を維持したまま、PK中間解析により、患者が確実に目標曝露量に達しているようにする。

　およそ60名の患者がDB処置の少なくとも8週を終了した時点で（サトラリズマブ群からおよそ30名が含まれる）、PKデータの中間解析を実施する。中間解析の目的は、達成されたサトラリズマブ曝露量（および予測RO）が予測範囲内であるかを評価することである。既存のROモデルを本中間解析のROの予測に用いることは、両適応症において標的が同一であり、gMGで類似の標的発現が期待されることから、適切であると考えられる。

　このPK中間解析のために提案された症例数は、図10に示すPKシミュレーションにより裏付けられる。gMG患者においても、健康成人及びNMOSD患者それぞれで確認されたCLと同様のCLであると仮定した場合、約30例の患者でPK中間解析を行った際に、CLの増加を検出することが可能と考えられた。

　試験を通して、そのためPK中間解析について、全gMG集団をほぼ表す比率で様々な体重の患者を登録する。
　用法・用量決定の手順は、試験開始前に解析計画書において規定される。既存の母集団薬物動態モデルに、gMG患者から得られたPKデータを組み込みモデルの更新を行い、得られた予測曝露量及びROと、事前に設定された基準を比較し、至適用量を決定する。目標曝露量が達成されない場合、100kg以下の患者および100kg超の患者についてそれぞれ180mgおよび240mgという所定の用量レジメンへ増量を行う。gMGのCL値がHVのCL値（NMOSD集団より高いCL値）を反映する場合の用法・用量の根拠は、3.1に記載されている。

3.10 免疫原性サンプル収集の設定根拠
　第III相試験に登録したNMOSD患者の大部分で抗サトラリズマブ抗体（ADA）が検出され、ADAを生じる可能性と曝露量の低さおよび体重の重さとが正に相関していることを示すデータが得られた。しかしながら、これら第III相試験の全体重群において、類似の臨床的に重要な有効性が実証された。
　gMG集団におけるADAの出現率および力価の時間プロファイルを評価するため、ならびにサトラリズマブ曝露への影響を評価するために、PKサンプルと並行してADA血清サンプルを得る。ADAデータは、サトラリズマブ濃度データの解釈を目的として8週目のPKデータの盲検化レビューに組み込まれ、さらに、完全試験データセットに基づく後続の分析にも組み込まれる。

Claims

　（ｉ）配列番号：５のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ１、配列番号：６のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ２、配列番号：７のアミノ酸配列を含む重鎖ＣＤＲ３、配列番号：８のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、配列番号：９のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ２、および配列番号：１０のアミノ酸配列を含む軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体、
　（ｉｉ）配列番号：１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体、または
　（ｉｉｉ）配列番号：３のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号：４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む抗体、
を有効成分として含む、重症筋無力症の患者を治療するまたは予防するための医薬組成物であって、該患者が、抗アセチルコリン受容体（AChR）抗体陽性、抗筋特異的チロシンキナーゼ（MuSK）抗体陽性または抗低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質4（Lrp4）抗体陽性である、医薬組成物。
　抗体がサトラリズマブである、請求項1記載の医薬組成物。
　重症筋無力症の患者が、抗MuSK抗体陽性または抗Lrp4抗体陽性の患者である、請求項1または2記載の医薬組成物。
　重症筋無力症の患者が、アメリカ重症筋無力症財団（MGFA）による重症度分類Class II、III、IVのいずれかに該当する、全身性筋力低下を示す重症筋無力症と診断された患者である、請求項1～3のいずれか一項記載の医薬組成物。
　重症筋無力症の患者が、MG Activities of Daily Living（MG-ADL）の合計スコアが5以上で、スコアの半数以上が眼症状以外に関連している患者である、請求項1～3のいずれか一項記載の医薬組成物。
　重症筋無力症が、全身型重症筋無力症である、請求項1～3のいずれか一項記載の医薬組成物。
　MG-ADLスコアを減少させる、請求項1～3のいずれか一項記載の医薬組成物。
　Quantitative Myasthenia Gravis（QMG）スコア、15-item Myasthenia Gravis（MG）Quality of Life scale（revised）（MG-QOL 15r）スコア、Neurology Quality-of-Life Fatigue簡易版（Neuro-QOL Fatigue）スコア、またはMyasthenia Gravis Composite（MGC）スコアを減少させる、請求項1～3のいずれか一項記載の医薬組成物。
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が120mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が180mg/回である、請求項1～8のいずれか一項記載の医薬組成物。
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が120mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が240mg/回である、請求項1～8のいずれか一項記載の医薬組成物。
　体重100kg以下の患者に対する前記抗体の投与量が180mg/回であり、体重100kgを超える患者に対する前記抗体の投与量が240mg/回である、請求項1～8のいずれか一項記載の医薬組成物。
　通常投与量と同じ投与量で通常投与間隔よりも短い投与間隔で複数回投与される短間隔投与期間を経た後、通常投与間隔で投与される、請求項1～11のいずれか一項記載の医薬組成物。