TW202239414A - Ip4-4,6經取代衍生化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供IP4-4,6經取代衍生物、其合成方法及其用途。在一些態樣中，該IP4-4,6衍生物為式I化合物，其中R
1、R
3、R
7及R
11為OPO
3 2 -，且R
5及R
9係選自由以下組成之群：-O(烷基)
nX、-O(烷基)
yCy(烷基
2)
y-Z、-O(烷基)
yA(烷基)
y-Z'及其硫代磷酸酯類似物。亦提供用於治療疾病及病況(諸如與病理性結晶相關之疾病及病況)之方法、醫藥組合物及調配物、使用方法、製品及套組。
Description
本發明係關於IP4-4,6經取代衍生化合物，其合成方法及其用途。
肌醇六磷酸酯(植酸、IP6、InsP6、肌醇六磷酸酯或肌醇-1,2,3,4,5,6-六磷酸酯)為在植物種子中發現之獨特天然物質。其為在食用植物(諸如穀物、堅果及豆科植物)中發現之磷的主要形式。
IP6為鈣鹽結晶之強抑制劑(Grases F等人, Anticancer Res. 1999; 19:3717-3722)。由於其為具有六個磷酸酯基團之分子，故其對於二價及三價金屬離子(諸如鈣)顯示高親和力。此特性允許IP6防止病理性鈣化發展，諸如腎石病(Conte A等人, Arch. Esp. Urol. 1999; 52:305-310)或心血管鈣化(Grases F等人, Front. Biosci. 2006; 11:136-42)等。此特性亦允許其在諸如腸道之環境中螯合鈣離子，其中其可預防或治療難養芽胞梭菌(
Clostridium difficile)感染(Kreimeyer I等人, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2011; 383(3):253-262)。
已描述若干IP6衍生物(例如具有經硫酸酯、硫代硫酸酯或水溶性生物聚合物(諸如聚乙二醇(PEG))置換之磷酸酯基團)，其可用於治療與病理性結晶相關之疾病及病況或其他疾病，諸如細菌感染。參見例如WO2017098047、WO2017098033。然而，在此項技術中仍需要可用於醫學上治療病理性鈣化病症及其他病況之新穎且改良之肌醇磷酸酯衍生物(例如具有不同程度之結晶抑制能力、溶解度或耐降解性)。
本發明揭示一種通式I化合物：
其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中 R
1、R
3、R
7及R
11獨立地表示OPO
3 2 -；R
5及R
9為各自對應於式-O(烷基)
nX的取代基，其中n為1與20之間的整數，其中端基X係選自由以下組成之群：-H、-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO
2R、-NHCONRR'、鹵素、-CF
3、碳環(飽和或不飽和)及雜環(飽和或不飽和)，且其中R及R'為H或烷基。
在一些態樣中，R
1、R
3、R
7及R
11獨立地表示OPO
3 2 -；R
5及R
9為各自對應於式-O(烷基)
yCy(烷基)
y-Z的取代基，其中y為0與10之間的整數，其中Cy為環狀連接基，其中端基Z係選自由以下組成之群：烷基、-COR、-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO
2R、-NHCONRR'、鹵素及-CF
3，且其中R及R'為H或烷基。
在一些態樣中，R
1、R
3、R
7及R
11獨立地表示OPO
3 2 -；R
5及R
9為各自對應於式-O(烷基)
yA(烷基)
y-Z'的取代基，其中y為0與10之間的整數，其中A為選自由-CONR-、-NHCOO-、-NHSO
2、-NHCONR-及-OCONR、-NHCO-組成之群的連接基，其中端基Z'係選自由以下組成之群：-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO
2R、-NHCONRR'、碳環(飽和或不飽和)、雜環(飽和或不飽和)，且其中R及R'為H或烷基。
在一些態樣中，式I化合物之R
1、R
3、R
7或R
11中之至少一者為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)基團。
在一些態樣中，式I化合物之R
5及R
9取代基相同。在一些態樣中，式I化合物之R
5及R
9取代基不同。
在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之烷基部分包括至少一個碳雙鍵或參鍵，亦即分別形成烯基鏈或炔基鏈。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之烯基鏈相同。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之烯基鏈不同。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之炔基鏈相同。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之炔基鏈不同。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之烷基部分包括至少一個碳雙鍵及至少一個碳參鍵，從而形成烯基鏈及炔基鏈之組合。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之烯基鏈及炔基鏈之組合相同。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之烯基鏈及炔基鏈之組合不同。
在一些態樣中，式I化合物係選自由化合物1至化合物53組成之群。
在一些態樣中，醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。在一些態樣中，鈉鹽為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，鈉鹽為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，鈉鹽為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含上文所揭示之式I化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
亦提供一種抑制有需要之個體之鈣鹽/晶體(例如磷酸鈣、羥基磷灰石(HAP))形成或生長的方法，其包含向該個體投與有效量之本文所揭示之式I化合物或醫藥組合物。
另外，本發明提供一種治療或預防有需要之個體之與病理性結晶相關之疾病或病況的方法，其包含向該個體投與有效量之本文所揭示之式I化合物或醫藥組合物。
亦提供一種抑制有需要之個體之結晶過程進展的方法，其包含向該個體投與有效量之本文所揭示之式I化合物或醫藥組合物。
本發明亦提供一種恢復或增加有需要之個體之血液灌注的方法，其包含向該個體投與有效量之本文所揭示之式I化合物或醫藥組合物。
在一些態樣中，個體為人類。在一些態樣中，投與為局部、經腸或非經腸的。在一些態樣中，非經腸投與為靜脈內投與。在一些態樣中，靜脈內投與藉由推注注射或藉由輸注進行。
本發明亦提供一種套組或製品，其包含至少一種式I化合物或包含式I化合物之醫藥組合物及根據本文所揭示之任何方法投藥之說明書。在一些態樣中，套組或製品亦可包含至少一種選自由表1中所列之化合物組成之群的化合物。
在一些態樣中，本發明另外提供一種用於製造式I化合物(例如化合物1至化合物53)之方法，其包含使用至少一種選自由表1中所列之化合物組成之群的化合物。
本發明提供IP4-4,6經取代衍生物、其合成方法及其用途。在一些態樣中，IP4-4,6經取代衍生物為通式I化合物：
其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中 R
1、R
3、R
7及R
11為OPO
3 2 -或OPSO
2 2 -，且R
5及R
9相同。在一些態樣中，R
5及R
9不相同。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為八鈉鹽。
亦提供用於治療疾病及病況(諸如與病理性結晶相關之疾病及病況)之方法、醫藥組合物及調配物、使用方法、製品及套組。
為了使本發明可更易於理解，首先在下文對某些術語進行定義。如本申請案中所用，除非本文中另外明確提供，否則以下術語中之每一者應具有以下闡述之含義。在整個申請案中闡述其他定義。
I. 定義
本發明包括其中群組中恰好一個成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之態樣。本發明包括其中超過一個或所有群組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之態樣。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有一般熟習與本發明相關之技術者通常理解相同之含義。舉例而言，Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC Press；The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 第3版, 1999, Academic Press；及Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, 修訂, 2000, Oxford University Press為熟習此項技術者提供用於本發明之許多術語的通用字典。
單位、字首及符號以其國際單位制(Système International d´Unités (SI))公認形式表示。數值範圍包括界定該範圍之數值。在敍述值範圍的情況下，應理解，亦特別揭示彼範圍之所列上限與下限之間的各中間整數值及其各分數，以及該等值之間的各子範圍。任何範圍之上限及下限可獨立地包括於該範圍內或自該範圍排除，且任一限值、無限值或兩個限值包括在內之各範圍亦涵蓋於本發明內。
在明確列舉值之情況下，應理解，與所列值約相同數量或量之值亦在本發明之範疇內。在揭示組合之情況下，亦特定揭示彼組合之元素中之各子組合且其在本發明之範疇內。相反，在獨立地揭示不同元素或元素之群組的情況下，亦揭示其組合。在發明之任何元素揭示為具有複數個替代方案之情況下，在此亦揭示彼發明之實例，其中各替代方案單獨排除或與其他替代方案之任何組合排除；發明之多於一個元素可具有此類排除，且在此揭示具有此類排除之元素的所有組合。
約：如本文所用之術語「約」為如一般熟習此項技術者所確定之特定值或組成之可接受誤差範圍內的值或組成，其將部分取決於如何量測或測定值或組成，亦即量測系統之侷限性。舉例而言，「約」可意謂根據此項技術中之實務，在1或多於1個標準差內。可替代地，「約」可意謂高達20%之範圍。此外，尤其就生物系統或方法而言，該等術語可意謂值之至多一個數量級或至多5倍。
當特定值或組成提供於本申請案及申請專利範圍中時，除非另行說明，否則「約」之含義應假定為在特定值或組成之可接受誤差範圍內。當術語「約」與數值範圍結合使用時，其藉由向上或向下擴展所述數值之邊界來調整其範圍。因此，「約10至20」意謂「約10至約20」。一般而言，術語「約」可修飾數值而高於及低於所述值例如10%上下(更高或更低)之偏差。
及 / 或：當在本文中使用時，「及/或」視為兩種指定特徵或組分中之每一者具有或不具有另一者之特定發明。因此，諸如本文中「A及/或B」之片語中所用的術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣地，諸如「A、B及/或C」之片語中所用之術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之各者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A (單獨)；B (單獨)及C (單獨)。
大致：如本文所用，如應用於所關注之一或多個值之術語「大致」係指數值類似於所述參考值。在某些態樣中，除非另行說明或另外自上下文顯而易見(除非此類數值將超過可能值之100%)，否則術語「大致」係指在所述參考值之任一個方向(大於或小於)上處於10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小範圍內的值範圍。
包含：應理解，每當本文中用語言「包含」描述態樣時，亦提供用術語「由……組成」及/或「基本上由……組成」所描述之類似態樣。
化合物：如本文所用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之任何及所有游離鹼、異構物及同位素。如本文所用，術語「異構物」意謂化合物之任何幾何異構物、互變異構物、兩性離子、立體異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物。化合物可包括一或多個對掌性中心及/或雙鍵，且因此可以立體異構物存在，諸如雙鍵異構物(亦即幾何E/Z異構物)或非鏡像異構物(例如鏡像異構物(亦即(+)或(-))或順式/反式異構物)。本發明涵蓋本文所描述之化合物之任何及所有異構物，包括立體異構純形式(例如幾何學上純、鏡像異構性純或非鏡像異構性純)及鏡像異構及立體異構混合物(例如外消旋體)。化合物之鏡像異構及立體異構混合物及將其解析成其鏡像異構物或立體異構物組分之方法為熟知的。本發明之化合物、鹽或複合物可與溶劑或水分子組合製備以藉由常規方法形成溶劑合物及水合物。在一些態樣中，術語化合物用以指本發明之IP4-4,6經取代衍生物。
有效量：如本文所用，術語治療劑之「有效量」，當關於(i)本發明之IP4-4,6經取代衍生物，(ii)包含本發明之至少一種IP4-4,6經取代衍生物之本文所揭示之任何劑型、醫藥組合物或調配物，或(iii)本發明之IP4-4,6經取代衍生物與一或多種額外治療劑的組合時，為足以實現有益或期望結果的量。在一些態樣中，有益或期望結果為例如臨床結果，且因此「有效量」取決於應用其之上下文。術語「有效量」可與「有效劑量」、「治療有效量」或「治療有效劑量」互換使用。
術語有效量與IP4-4,6經取代衍生物之特定用途有關。舉例而言，當IP4-4,6經取代衍生物用於抑制鈣鹽/晶體(例如磷酸鈣、HAP)形成或生長時，有效量將為能夠達成所需效應(例如減少血清或血漿中之HAP結晶/形成)之IP4-4,6經取代衍生物的量。
經腸投藥：如本文所用，術語「經腸投藥」及相關術語「經腸」係指任何經由胃腸道投與本發明之IP4-4,6經取代衍生物或包含該衍生物之醫藥組合物。經腸投藥包括(但不限於)經口、舌下及直腸投藥途徑。
預防：如本文所用，術語「預防」係指為保持健康及預防或延遲疾病或病況發作或緩解其症狀之程度及/或嚴重程度而採取之措施。因此，本文所揭示治療劑之預防性使用，例如(i)本發明之IP4-4,6經取代衍生物，或(ii)其組合，或(iii)包含本發明之至少一種IP4-4,6經取代衍生物的任何劑型，或(iv)包含本發明之至少一種IP4-4,6經取代衍生物的任何調配物，或(v)本發明之IP4-4,6經取代衍生物與一或多種額外治療劑的組合，對應於足以實現有益或期望結果的量。
範圍：如本文所述，除非另外規定，否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括所述範圍內之任何整數值及(在適當時)其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。
本發明之 IP4 - 4 , 6 經取代衍生物：如本文所用，術語「本發明之IP4-4,6經取代衍生物」及其語法變體係指式I化合物：
其中R
1、R
3、R
7及R
11為OPO
3 2 -或OPSO
2 2 -，且R
5及R
9可相同或可不相同，且其中R
5及R
9取代基為揭示於下文詳細描述之化合物家族A、B、C及D及其鹽(例如其醫藥學上可接受之鹽)中之彼等取代基。在一些態樣中，術語本發明之IP4-4,6經取代衍生物涵蓋化合物1至53、其任何鹽(例如鈉鹽)及其任何組合。在一些態樣中，術語本發明之IP4-4,6經取代衍生物涵蓋式I化合物，其為化合物1至53之合成中之中間物，例如選自由表1中所列之化合物、其任何鹽(例如鈉鹽)及其任何組合組成之群的化合物。在一些態樣中，術語本發明之IP4-4,6經取代衍生物涵蓋式I化合物，其為化合物1至化合物53及選自由表1中所列之化合物、其任何鹽(例如鈉鹽)及其任何組合組成之群的化合物。
由化合物 1 至化合物 53 組成之群：在本發明之上下文中，提及「由化合物1至化合物53組成之群」係指包含化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52及53之化合物群。在一些態樣中，由化合物1至化合物53組成之群亦包含其組合。在一些態樣中，由化合物1至化合物53組成之群之化合物的組合可包含2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種或更多種來自由化合物1至化合物53組成之群的化合物。
由表 1 中所列之化合物組成之群：在本發明之上下文中，提及「由表1中所列之化合物組成之群」係指用於例如合成本發明IP4-4,6經取代衍生物(例如選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)之中間物化合物群，亦即中間物II-1至II-27、中間物III-1至III-47、中間物IV-1至IV-48、中間物VI'-1至IV'-2、中間物V-1、中間物VI-1、中間物VII-1至VII-2、中間物VIII-1至VIII-5、中間物IX-1至IX-5、中間物X-1至X-3、中間物XI-1至XI-2、中間物XII-1至XII-2及中間物XIII-1至XIII-3。在一些態樣中，由表1中所列之化合物組成之群亦包含其組合。在一些態樣中，由表1中所列之化合物組成之群之化合物的組合可包含2種、3種、4種、5種、6種、7種、8種、9種、10種或更多種來自由表1中所列之化合物組成之群的化合物。
非經腸投與：如本文所用，術語「非經腸投與」及相關術語「非經腸」係指以個體身體組織侵入為特徵的本發明IP4-4,6經取代衍生物投與，以及經由組織中之該傷口投與衍生物。非經腸投與包括(但不限於)藉由經由例如手術切口或經由穿透組織之非手術傷口施用衍生物或組合物來投與本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)或包含該衍生物之醫藥組合物。特定言之，非經腸投與包括(但不限於)硬膜外、動脈內、皮內、鞘內、肌內、腹膜內、胸骨內注射、血管內、靜脈內、靜脈內灌注、脊椎、皮下及皮下儲槽投藥途徑。
個體：「個體(subject)」或「個體(individual)」或「動物」或「患者」或「哺乳動物」意謂需要診斷、預後或治療之任何個體，尤其哺乳動物個體。哺乳動物個體包括(但不限於)人類、家畜、農畜、動物園動物、運動型動物、寵物動物，諸如犬、貓、天竺鼠、兔子、大鼠、小鼠、馬、牛、乳牛；靈長類動物，諸如猿、猴、紅毛猩猩及黑猩猩；犬科動物，諸如犬及狼；貓科動物，諸如貓、獅子及老虎；馬類，諸如馬、驢及斑馬；熊、食用動物，諸如乳牛、豬及綿羊；有蹄動物，諸如鹿及長頸鹿；嚙齒動物，諸如小鼠、大鼠、倉鼠及天竺鼠等。在某些態樣中，哺乳動物為人類個體。在其他態樣中，個體為人類患者。在一特定態樣中，個體為發生病理性結晶或處於發生病理性結晶風險下之人類患者。
實質上：如本文所用，術語「實質上」係指展現所關注之特徵或特性之全部或接近全部界限或程度之定性條件。生物技術中之一般技術者應理解，生物及化學現象很少(若曾有)進行完全及/或繼續進行至完成或實現或避免絕對結果。因此，術語「實質上」在本文中用於捕獲許多生物及化學現象中所固有之潛在完整性缺乏。
治療劑：如本文所用，術語「治療劑」在廣義上使用，包括可向有需要之個體提供顯著治療效益之包含本發明之IP4-4,6經取代衍生物的組合物。在一些態樣中，有需要之個體為罹患或處於發生與病理性結晶(例如磷酸鈣或HAP結晶)相關之疾病或病況風險下的個體。因此，一般而言，根據本發明之治療劑可為單獨或與一或多種額外治療劑組合之本發明IP4-4,6經取代衍生物，其以足以實現有益或期望結果的量投與。
術語治療劑亦涵蓋包含本發明IP4-4,6經取代衍生物的預防劑、診斷劑或成像劑，其中投與(亦即局部、經腸或非經腸)治療劑。本發明之治療劑包括抑制鈣鹽/結晶(例如磷酸鈣、HAP)形成或生長及/或可改善及/或預防與病理性結晶相關之任何症狀的藥劑。
局部投與：如本文所用，術語「局部投與」及相關術語「局部」係指本發明之IP4-4,6經取代衍生物或包含該衍生物之醫藥組合物的任何投與，其藉由將衍生物或組合物施加至身體上或身體內之特定位置(諸如皮膚或黏膜)來達成。局部投與包括(但不限於)耳、皮膚、鼻、經皮、尿道、陰道及尿道投與途徑。
治療 ( Treating 、 treatment 、 therapy )：如本文所用，術語「治療(treating或treatment或therapy)」係指部分或完全緩解、緩和、改善、減輕、延緩疾病之發作、抑制其惡化、降低其嚴重程度、降低其一或多個症狀或特徵之發生率或其任何組合。
可向未呈現疾病、病症及/或病況之病徵之個體，及/或僅呈現疾病、病症及/或病況之早期病徵之個體投與包含本發明之IP4-4,6經取代衍生物之療法，目的為例如(i)減少與疾病、病症及/或病況相關之病變發生的風險，(ii)延緩疾病、病症及/或病況或與該疾病、病症及/或病況相關之病變的發作，或(iii)減輕疾病、病症及/或病況或與該疾病、病症及/或病況相關之病變的症狀及/或後遺症。
因此，一般而言，術語「治療」係指抵消作為個體內所關注之疾病或病理性病況之結果所引起的影響，包括(i)抑制疾病或病理性病況，換言之，減緩或停止其發展或惡化；(ii)減輕疾病或病理性病況，換言之，使得該疾病或病理性病況或其症狀消退；(iii)使疾病或病理性病況穩定，及(iv)其任何組合。
ug、
uM、
uL：如本文所用，術語「ug」、「uM」及「uL」可分別與「μg」、「μM」及「μL」互換使用。
II. IP4 - 4 , 6 經取代衍生物
本發明提供IP4-4,6經取代衍生物、其合成方法及其用途。在一些態樣中，IP4-4,6經取代衍生物為通式I化合物：
其中R
1、R
3、R
7及R
11獨立地表示OPO
3 2 -或OPSO
2 2 -，且R
5及R
9為取代基。在一些態樣中，R
5及R
9為相同取代基。在一些態樣中，R
5及R
9為不同取代基。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物為式I化合物之可接受之鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)或其組合。
在一些態樣中，帶正電離子之電荷不能補償本發明之IP4-4,6衍生物中之全部負電荷。因此，本發明之IP4-4,6衍生物可為例如四離子鹽(例如，四鈉鹽)、五離子鹽(例如，五鈉鹽)、六離子鹽(例如，六鈉鹽)、七離子鹽(例如，七鈉鹽)、八離子鹽(例如，八鈉鹽)、九離子鹽(例如，九鈉鹽)或十離子鹽(例如，十鈉鹽)。在一些態樣中，IP4-4,6經取代衍生物中存在額外負電荷基團可導致與額外離子形成錯合物。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。本發明中所呈現之式I及其餘式意欲涵蓋由此覆蓋之化合物的任何異構物。
在本發明之上下文中，術語「烯基」或「烯基鏈」係指含有一或多個雙鍵的經取代或未經取代之直鏈或分支鏈烷基鏈(例如含有2與10個之間的碳原子)。實例尤其包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基及1,3-丁二烯基。
在本發明之上下文中，術語「烷基」或「烷基鏈」係指飽和烴部分，其可為直鏈、分支鏈、環狀或具有直鏈或分支鏈側鏈之環狀飽和烴部分。術語烷基包括部分不飽和烴，諸如丙烯基。實例為甲基、乙基、正丁基或異丁基、正己基或環己基。術語烷基可擴及藉由雜原子連接或橋接之烷基。在本發明之上下文中，雜原子為氮(N)、硫(S)、氧(O)及鹵素。
在本發明之上下文中，術語「炔基」或「炔基鏈」係指含有一或多個參鍵的經取代或未經取代之直鏈或分支鏈烷基鏈(例如含有2與10個之間的碳原子)。實例尤其包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基及3-丁炔基。
「胺官能基」或「胺基」為官能基NRR'，其中R及R'獨立地選自例如氫(-H)及烷基，諸如C
1-C
n烷基，其中n為0與20之間的整數。
「羥基官能基」或「羥基」為OH。
「羧酸官能基」或「羧酸基」為COOH或其陰離子COO
-。
「羧酸醯胺」為CONRR'或NCOR，其中R及R'獨立地選自例如氫(-H)及烷基，諸如C
1-C
n烷基，其中n為0與20之間的整數。
「碳環」係指3員至10員碳環，其可為飽和、部分不飽和或芳族碳環且經由任何可用的C原子鍵結至分子之其餘部分。該術語包括經一或多個雜原子(例如N、O、鹵素原子)取代之碳環。
「雜環」係指含有至少一個選自N、O及S中之雜原子的3員至10員環，其可為飽和、部分不飽和或芳族環且其經由任何可用的C原子或N原子鍵結至分子之其餘部分。該術語包括經一或多個鹵素原子取代之雜環。
碳環及雜環之實例尤其包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、氮雜環丁烷基及氮丙啶基。
「鹵素」基團係指氟、氯、溴或碘。
在本發明之上下文中，術語「OPO
3 2 -」亦不明確地指OPO
3H
-及OPO
3H
2。
在一些態樣中，可使用US9612250中所揭示之方法偵測及/或定量本發明之IP4-4,6經取代衍生物或本文所揭示之中間化合物。亦參見US8377909、US8778912及US20070066574。
本發明之IP4-4,6經取代衍生物可以醫藥技術中常用之任何形式存在。特定態樣包括(但不限於)鈉鹽、鎂鹽、鉀鹽、銨鹽、游離酸或前述形式之混合物。其他醫藥學上可接受之鹽為熟習此項技術者已知且可藉由先前所述之方法獲得(Haynes M等人, J. Pharmaceutical Sci. 2005; 94:2111-2120)。
在一些態樣中，R
1、R
3、R
7及R
11獨立地表示磷酸酯(-OPO
3 2 -)且R
5/R
9對應於式-O(烷基)
nX (亦即，R
5/R
9為具有或不具有分支之烷基鏈)，其中n為1與20之間的整數，其中端基X係選自由以下組成之群：-H、-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO
2R、-NHCONRR'、鹵素、-CF
3、碳環(飽和或不飽和)及雜環(飽和或不飽和)，且其中R及R'為H或烷基。在通篇本發明中，IP4-4,6經取代衍生物之此家族指定為
家族 A。
在一些態樣中，R
1、R
3、R
7及R
11獨立地表示磷酸酯(-OPO
3 2 -)且R
5/R
9對應於式-O(烷基)
yCy(烷基)
y-Z (亦即R
5/R
9包含經插入兩個烷基鏈之間的環狀連接基連接的兩個烷基鏈)，其中各烷基包含y個碳(例如CH
2)單元，其中y為0與10之間的整數，其中末端烷基鏈包含選自由以下組成之群的端基Z：烷基、-COR、-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO
2R、-NHCONRR'、鹵素及-CF
3，且其中R及R'為H或烷基。在通篇本發明中，IP4-4,6經取代衍生物之此家族指定為
家族 B。
在一些態樣中，R
1、R
3、R
7及R
11獨立地表示磷酸酯(-OPO
3 2 -)且R
5/R
9對應於式-O(烷基)
yA(烷基)
y-Z' (亦即經插入兩個烷基鏈之間的連接基A連接的兩個烷基鏈)，其中各烷基鏈包含y個碳(例如CH
2)單元，其中y為0與10之間的整數，其中連接基A係選自由以下組成之群：-CONR-、-NHCOO-、-NHSO
2-、-NHCONR-、-NHCO-及-OCONR-，其中末端烷基鏈包含選自由以下組成之群的端基Z'：-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO
2R、-NHCONRR'、碳環(飽和或不飽和)、雜環(飽和或不飽和)，且其中R及R'為H或烷基。在通篇本發明中，IP4-4,6經取代衍生物之此家族指定為
家族 C。
在一些態樣中，家族D之IP4-4,6經取代衍生物為來自家族A、B或C之化合物的類似物，其中R
1、R
3、R
7或R
11中之至少一者為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在通篇本發明中，IP4-4,6經取代衍生物之此家族指定為
家族 D。
在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，來自家族A、B或C之化合物中的R
1、R
3、R
7或R
11中之一者為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，來自家族A、B或C之化合物中的R
1、R
3、R
7或R
11中之兩者為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，來自家族A、B或C之化合物中的R
1、R
3、R
7或R
11中之三者為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，來自家族A、B或C之化合物中的R
1、R
3、R
7或R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。
在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物僅在位置R
1處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物僅在位置R
3處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物僅在位置R
7處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物僅在位置R
11處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物在位置R
1、R
3、R
7及R
11處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物在位置R
1及R
3處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物在位置R
1及R
7處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物在位置R
1及R
11處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物在位置R
3及R
7處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物在位置R
3及R
11處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物在位置R
7及R
11處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物在位置R
1、R
3及R
7處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物在位置R
1、R
3及R
11處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物在位置R
3、R
7及R
11處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在家族D之IP4-4,6經取代衍生物之一些態樣中，家族D化合物在位置R
1、R
7及R
11處含有硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含家族A、家族B、家族C、家族D或其組合之IP4-4,6經取代衍生物。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含來自家族A之IP4-4,6經取代衍生物。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含來自家族B之IP4-4,6經取代衍生物。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含來自家族C之IP4-4,6經取代衍生物。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含來自家族D之IP4-4,6經取代衍生物。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含選自由化合物1至53及其組合組成之群的IP4-4,6經取代衍生物或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含選自由化合物1至30及其組合組成之群的IP4-4,6經取代衍生物或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含選自由化合物31至44及其組合組成之群的IP4-4,6經取代衍生物或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含選自由化合物45至49及其組合組成之群的IP4-4,6經取代衍生物或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含選自由化合物50至51及其組合組成之群的IP4-4,6經取代衍生物或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物1或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物2或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物3或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物4或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物5或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物6或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物7或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物8或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物9或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物10或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物11或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物12或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物13或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物14或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物15或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物16或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物17或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物18或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物19或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物20或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物21或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物22或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物23或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物24或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物25或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物26或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物27或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物28或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物29或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物30或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物31或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物32或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物33或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物34或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物35或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物36或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物37或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物38或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物39或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物40或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物41或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物42或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物43或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物44或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物45或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物46或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物47或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物48或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物49或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物50或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物51或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物52或由其組成。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物53或由其組成。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物1類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物2類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物3類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物4類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物5類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物6類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物7類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物8類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物9類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物10類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物11類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物12類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物13類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物14類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物15類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物16類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物17類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物18類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物19類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物20類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物21類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物22類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物23類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物24類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物25類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物26類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物27類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物28類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物29類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物30類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物31類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物32類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物33類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物34類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物35類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物36類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物37類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物38類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物39類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物40類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物41類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物42類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物43類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物44類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物45類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物46類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物47類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物48類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物49類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物50類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物51類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物52類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含化合物53類似物或由其組成，其中R
1、R
3、R
7或R
11；R
1、R
3、R
7及R
11；R
1及R
3；R
1及R
7；R
1及R
11；R
3及R
7；R
3及R
11；R
7及R
11；R
1、R
3及R
7；R
1、R
3及R
11；R
3、R
7及R
11；或R
1、R
7及R
11為硫代磷酸酯(-OPSO
2 2 -)。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物之R
5及R
9取代基中的烷基部分包括至少一個碳雙鍵或碳參鍵，亦即分別形成烯基或炔基鏈。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之烯基鏈相同。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之烯基鏈不同。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之炔基鏈相同。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之炔基鏈不同。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之烷基部分包括至少一個碳雙鍵及至少一個碳參鍵，從而形成烯基鏈及炔基鏈之組合。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之烯基鏈及炔基鏈之組合相同。在一些態樣中，R
5及R
9取代基中之烯基鏈及炔基鏈之組合不同。在一些態樣中，R
5或R
9取代基之烷基部分中包括至少一個碳雙鍵或碳參鍵之本發明IP4-4,6經取代衍生物為家族A化合物。在一些態樣中，包括至少一個碳雙鍵或碳參鍵之家族A化合物為化合物1至化合物30及化合物52。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含下式化合物或由下式化合物組成：
其中n為1與20之間的整數，烷基為CH
2且X為-H。在一些態樣中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為八鈉鹽。在一些態樣中，n為5，烷基為CH
2且X為-H (化合物1)。在一些態樣中，n為10，烷基為CH
2且X為-H (化合物2)。在一些態樣中，n為14，烷基為CH
2且X為-H (化合物3)。在一些態樣中，n為3，烷基為CH
2且X為-H (化合物4)。在一些態樣中，n為7，烷基為CH
2且X為-H (化合物5)。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含下式化合物或由下式化合物組成：
其中n為1與20之間的整數，烷基為CH
2且X係選自由-OH及-OMe組成之群。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為八鈉鹽。在一些態樣中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些態樣中，n為5，烷基為CH
2且X為-OH (化合物6)。在一些態樣中，n為10，烷基為CH
2且X為-OH (化合物7)。在一些態樣中，n為14，烷基為CH
2且X為-OH (化合物8)。在一些態樣中，n為5，烷基為CH
2且X為-OMe (化合物9)。在一些態樣中，n為3，烷基為CH
2且X為-OMe (化合物10)。在一些態樣中，n為7，烷基為CH
2且X為-OMe (化合物11)。在一些態樣中，n為9，烷基為CH
2且X為-OMe (化合物12)。在一些態樣中，n為19，烷基為CH
2且X為-OMe (化合物20)。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含下式化合物或由下式化合物組成：
其中n為1與20之間的整數，烷基為CH
2且X為胺基。在一些態樣中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽。在一些態樣中，n為3，烷基為CH
2且X為-NH
2(化合物13)。在一些態樣中，n為5，烷基為CH
2且X為-NH
2(化合物14)。在一些態樣中，n為10，且烷基為CH
2且X為-NH
2(化合物15)。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含下式化合物或由下式化合物組成：
其中n為1與20之間的整數，烷基為CH
2且X為吡唑或三唑。在一些態樣中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為八鈉鹽。在一些態樣中，n為5，烷基為CH
2且X為吡唑(化合物16)。在一些態樣中，n為5，烷基為CH
2且X為三唑(化合物17)。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含下式化合物或由下式化合物組成：
其中n為1與20之間的整數，烷基為CH
2且X為-COOH。在一些態樣中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為八鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，n為5，烷基為CH
2且X為-COOH (化合物18)。在一些態樣中，n為10，烷基為CH
2且X為-COOH (化合物19)。在一些態樣中，n為3，烷基為CH
2且X為-COOH (化合物52)。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含下式化合物或由下式化合物組成：
其中n為1與20之間的整數，烷基為CH
2且X為-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-NHCONRR'或-CF
3。在一些態樣中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為八鈉鹽。在一些態樣中，n為3，烷基為CH
2且X為-CF
3(化合物22)。在一些態樣中，n為5，烷基為CH
2且X為-CF
3(化合物23)。在一些態樣中，n為3，烷基為CH
2且X為-NHCOOMe (化合物24)。在一些態樣中，n為5，烷基為CH
2且X為-NHCOOMe (化合物25)。在一些態樣中，n為3，烷基為CH
2且X為-CONH
2(化合物26)。在一些態樣中，n為5，烷基為CH
2且X為-NHCOMe (化合物27)。在一些態樣中，n為5，烷基為CH
2且X為-NHCONHPr (化合物30)。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含下式化合物或由下式化合物組成：
其中n為1與20之間的整數，烷基為CH
2且X為環丙烷或環戊烷。在一些態樣中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為八鈉鹽。在一些態樣中，n為2，烷基為CH
2且X為環丙烷(化合物28)。在一些態樣中，n為2，烷基為CH
2且X為環戊烷(化合物29)。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含下式化合物或由下式化合物組成：
其中n為1與20之間的整數，烷基為分支鏈且X為-H。在一些態樣中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為八鈉鹽。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含如
圖 2B中所示之化合物21或由其組成。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含下式化合物或由下式化合物組成：
其中n為1與20之間的整數，烷基為炔基鏈且X為-H。在一些態樣中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為八鈉鹽。在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含如
圖 2B中所示之化合物53或由其組成。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含下式化合物或由下式化合物組成：
其中y及y'為0與10之間的整數，烷基為CH
2，Cy係選自由哌𠯤、三唑-1及三唑-2組成之群，且Z係選自由-COOH、-OMe及-COCH
3組成之群。
參見 圖 3A。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為八鈉鹽或九鈉鹽。在一些態樣中，y或y'為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些態樣中，y為1，y'為2，烷基為CH
2，Cy為三唑-2，且Z為-COOH (化合物31)。在一些態樣中，y為1，y'為3，烷基為CH
2，Cy為三唑-2，且Z為-OMe (化合物32)。在一些態樣中，y為1，y'為6，烷基為CH
2，Cy為三唑-2，且Z為-OMe (化合物33)。在一些態樣中，y為2，y'為0，烷基為CH
2，Cy為哌𠯤，且Z為-COCH
3(化合物34)。在一些態樣中，y為3，y'為2，烷基為CH
2，Cy為三唑-1，且Z為-COOH (化合物35)。在一些態樣中，y為3，y'為1，烷基為CH
2，Cy為三唑-1，且Z為-OMe (化合物36)。在一些態樣中，y為4，y'為1，烷基為CH
2，Cy為三唑-1，且Z為-OMe (化合物37)。在一些態樣中，y為5，y'為1，烷基為CH
2，Cy為三唑-1，且Z為-OMe (化合物38)。在一些態樣中，y為6，y'為1，烷基為CH
2，Cy為三唑-1，且Z為-OMe (化合物39)。在一些態樣中，y為6，y'為0，烷基為CH
2，Cy為三唑-1，且Z為-COOH (化合物40)。在一些態樣中，y為6，y'為1/0，烷基為CH
2，Cy為三唑-1，且Z為-OMe/-COOH (化合物41)。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含下式化合物或由下式化合物組成：
其中y及y'為0與10之間的整數，烷基為CH
2，Cy係選自由1,3-經取代之苯基及1,4-經取代之苯基組成之群，且Z係選自由-Me、-OMe及-CF
3組成之群。
參見 圖 3B。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為八鈉鹽。在一些態樣中，y或y'為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些態樣中，y為3，y'為0，烷基為CH
2，Cy為1,4-經取代之苯基，且Z為-Me (化合物42)。在一些態樣中，y為3，y'為0，烷基為CH
2，Cy為1,4-經取代之苯基，且Z為-OMe (化合物43)。在一些態樣中，y為3，y'為0，烷基為CH
2，Cy為1,3-經取代之苯基，且Z為-CF
3(化合物44)。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含下式化合物或由下式化合物組成：
其中y及y'為0與10之間的整數，烷基為CH
2，A係選自由-NHCO及-NHCONH組成之群，且Z係選自由-COOH、苯基、環戊基及噻吩基組成之群。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為八鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，y或y'為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些態樣中，y為3，y'為3，烷基為CH
2，A為-NHCO，且Z為-COOH (化合物45)。在一些態樣中，y為3，y'為0，烷基為CH
2，A為-NHCONH，且Z為苯基(化合物46)。在一些態樣中，y為3，y'為0，烷基為CH
2，A為-NHCONH，且Z為環戊基(化合物47)。在一些態樣中，y為5，y'為0，烷基為CH
2，A為-NHCO，且Z為苯基(化合物48)。在一些態樣中，y為5，y'為0，烷基為CH
2，A為-NHCO，且Z為噻吩基(化合物49)。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物包含下式化合物或由下式化合物組成：
其中n為1與20之間的整數，烷基為CH
2且X係選自由-H及-OMe組成之群。在一些態樣中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。在一些態樣中，IP4-4,6衍生物為八鈉鹽。在一些態樣中，n為5，烷基為CH
2且X為-H (化合物50)。在一些態樣中，n為5，烷基為CH
2且X為-OMe (化合物51)。
本發明之IP4-4,6衍生物以肌醇形式揭示。然而，本發明亦意欲涵蓋肌醇架構之所有其他異構物，諸如本發明之IP4-4,6衍生物之鯊肌醇、黏膜肌醇、1D-對掌性肌醇、1L-對掌性肌醇、新肌醇、異肌醇、表肌醇及順肌醇對應物。
本發明亦提供適用於製備本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，化合物1至化合物53)之化學中間化合物。在一些態樣中，此類中間物為表1中所列之化合物。本文所揭示之中間化合物可藉由利用本文所描述之程序而轉化成本發明之IP4-4,6經取代衍生物。因此，本發明提供製備本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如選自由化合物1至53組成之群的化合物)的方法，其包含利用選自由表1中所列之化合物組成之群的中間化合物。本發明亦提供製備本文所揭示之中間化合物的方法。因此，本發明提供製備選自由表1中所列之化合物組成之群的中間化合物以用於生產本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至53組成之群的化合物)的方法。
表 1 中間物
| 式 | 中間物 |
| II-1 | 4,6- O-雙(5-(苯甲氧基)戊基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-2 | 4,6- O-雙(10-(苯甲氧基)癸基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-3 | 4,6- O-雙(14-(苯甲氧基)十四烷基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-4 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-雙(3-甲氧基丙基)-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-5 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-雙(5-甲氧基戊基)-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-6 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-雙(9-甲氧基壬基)-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-7 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-雙(7-甲氧基庚基)-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-8 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-4,6- O-二丙基-肌醇 |
| II-9 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-4,6- O-二戊基-肌醇 |
| II-10 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-二庚基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-11 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-二癸基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-12 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-4,6- O-二(十四烷基)-肌醇 |
| II-13 | 2-O-三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-雙(5-乙氧基羰基戊基)-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-14 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-雙(10-乙氧基羰基癸基)-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-15 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-4,6- O-雙(5-(1 H-吡唑-1-基)戊基)-肌醇 |
| II-16 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-4,6- O-雙(5-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)戊基)-肌醇 |
| II-17 | 4,6- O-雙(2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)乙基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-18 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-4,6- O-雙(4,4,4-三氟丁基)-肌醇 |
| II-19 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-4,6- O-雙(6,6,6-三氟己基)-肌醇 |
| II-20 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-4,6- O-雙(4-甲基戊基)-肌醇 |
| II-21 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-雙(19-甲氧基十九-10-炔-1-基)-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-22 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-雙(2-環丙基乙)-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-23 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-雙(2-環戊基乙)-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-24 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-雙(3-(4-甲氧苯基)丙基)-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| II-25 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-4,6- O-雙(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-肌醇 |
| II-26 | 2- O- 三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-4,6- O-雙(3-( 對甲苯基)丙基)-肌醇 |
| II-27 | 2- O- 三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-雙(3-甲氧基羰基丙烯醯基)-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| III-1 | 4,6- O-雙(5-(苯甲氧基)戊基)-肌醇 |
| III-2 | 4,6- O-雙(5-甲氧基戊基)-肌醇 |
| III-3 | 4,6- O-雙(10-(苯甲氧基)癸基)-肌醇 |
| III-4 | 4,6- O-雙(14-(苯甲氧基)十四烷基)-肌醇 |
| III-5 | 4,6- O-雙(5-乙氧基羰基戊基)-肌醇 |
| III-6 | 4,6- O-雙(10-乙氧基羰基癸基)-肌醇 |
| III-7 | 4,6- O-雙(2-環丙基乙)-肌醇 |
| III-8 | 4,6- O-雙(2-環戊基乙)-肌醇 |
| III-9 | 4,6- O-雙(5-(1 H-吡唑-1-基)戊基)-肌醇 |
| III-10 | 4,6- O-雙(5-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)戊基)-肌醇 |
| III-11 | 4,6- O-雙(2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)乙基)-肌醇 |
| III-12 | 4,6- O-雙(3-甲氧基丙基)-肌醇 |
| III-13 | 4,6- O-雙(7-甲氧基庚基)-肌醇 |
| III-14 | 4,6- O-雙(9-甲氧基壬基)-肌醇 |
| III-15 | 4,6- O-二丙基-肌醇 |
| III-16 | 4,6- O-二戊基-肌醇 |
| III-17 | 4,6- O-二庚基-肌醇 |
| III-18 | 4,6- O-二癸基-肌醇 |
| III-19 | 4,6- O-二(十四烷基)-肌醇 |
| III-20 | 4,6- O-雙((1-(2-(苯甲氧基羰基)乙基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-肌醇 |
| III-21 | 4,6- O-雙(3-(4-(2-(苯甲氧基羰基)乙基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)-肌醇 |
| III-22 | 4,6- O-雙(3-(4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)-肌醇 |
| III-23 | 4,6- O-雙(4-(4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-肌醇 |
| III-24 | 4,6- O-雙(5-(4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)戊基)-肌醇 |
| III-25 | 4,6- O-雙(6-(4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-肌醇 |
| III-26 | 4,6- O-雙(1-(3-(甲氧基丙基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-肌醇 |
| III-27 | 4,6- O-雙((1-(6-甲氧基己基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-肌醇 |
| III-28 | 4,6- O-雙((3-(4-乙基氧基羰基丁醯胺基)丙基))-肌醇 |
| III-29 | 4,6- O-雙(3-(4-甲氧基苯基)丙基)-肌醇 |
| III-30 | 4,6- O-雙(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-肌醇 |
| III-31 | 4,6- O-雙(3-( 對甲苯基)丙基)-肌醇 |
| III-32 | 4,6- O-雙(4,4,4-三氟丁基)-肌醇 |
| III-33 | 4,6- O-雙(6,6,6-三氟己基)-肌醇 |
| III-34 | 4,6- O-雙(4-甲基戊基)-肌醇 |
| III-35 | 4,6- O-雙(19-甲氧基十九-10-炔-1-基)-肌醇 |
| III-36 | 4,6- O-雙(3-(3-苯基脲基)丙基)-肌醇 |
| III-37 | 4,6- O-雙(3-(3-環戊基脲基)丙基)-肌醇 |
| III-38 | 4,6- O-雙(3-((甲氧基羰基)胺基)丙基)-肌醇 |
| III-39 | 4,6- O-雙(5-乙醯胺基戊基)-肌醇 |
| III-40 | 4,6- O-雙(5-苯甲醯胺基戊基)-肌醇 |
| III-41 | 4,6- O-雙(5-(噻吩-2-甲醯胺基)戊基)-肌醇 |
| III-42 | 4,6- O-(6-(4-(甲氧基羰基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-肌醇 |
| III-43 | 4- O-(6-(4-(甲氧基羰基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-6- O -(6-(4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-肌醇 |
| III-44 | 4,6- O-雙(4-胺基-4-側氧基丁基)-肌醇 |
| III-45 | 4,6- O-雙(5-(3-丙基脲基)戊基)-肌醇 |
| III-46 | 4,6- O-雙(5-((甲氧基羰基)胺基)戊基)-肌醇 |
| III-47 | 4,6- O-雙(3-甲氧基羰基丙基)-肌醇 |
| IV-1 | 4,6- O-雙(10-(苯甲氧基)癸基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-2 | 4,6- O-雙(14-(苯甲氧基)十四烷基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-3 | 4,6- O-雙(3-甲氧基丙基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-4 | 4,6- O-雙(5-甲氧基戊基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-5 | 4,6- O-雙(7-甲氧基庚基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-6 | 4,6- O-雙(7-甲氧基壬基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-7 | 1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-4,6- O-二丙基 -肌醇 |
| IV-8 | 1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-4,6- O-二戊基-肌醇 |
| IV-9 | 4,6- O-二庚基-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-10 | 4,6- O-二癸基-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-11 | 1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-4,6- O-二(十四烷基)-肌醇 |
| IV-12 | 4,6- O-雙(5-乙氧基羰基戊基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-13 | 4,6- O-雙(10-乙氧基羰基癸基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-14 | 1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-4,6- O-雙(5-(1 H-吡唑-1-基)戊基)-肌醇 |
| IV-15 | 1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-4,6- O-雙(5-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)戊基)-肌醇 |
| IV-16 | 4,6- O-雙((1-(2-(苯甲氧基羰基)乙基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-17 | 4,6- O-雙((1-(3-甲氧基丙基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-18 | 4,6- O-雙((1-(6-甲氧基己基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-19 | 4,6- O-雙(3-(4-(2-(苯甲氧基羰基)乙基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-20 | 4,6- O-雙(3-(4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-21 | 4,6- O-雙(4-(4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-22 | 4,6- O-雙(5-(4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)戊基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-23 | 4,6- O-雙(6-(4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-24 | 4,6- O-雙(2-(4-乙醯基哌𠯤-1-基)乙基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-25 | 4,6- O-雙((3-(4-乙基氧基羰基丁醯胺基)丙基))-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-26 | 4,6- O-雙(5-(苯甲氧基)戊基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-27 | 4,6- O-雙(2-環丙基乙基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-28 | 4,6- O-雙(2-環戊基乙基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-29 | 4,6- O-雙(3-(4-甲氧基苯基)丙基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-30 | 1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-4,6- O-雙(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-肌醇 |
| IV-31 | 1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-4,6- O-雙(3-(對甲苯基)丙基)-肌醇 |
| IV-32 | 1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-4,6- O-雙(4,4,4-三氟丁基)-肌醇 |
| IV-33 | 1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-4,6- O-雙(6,6,6-三氟己基)-肌醇 |
| IV-34 | 4,6- O-雙(4-甲基戊基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-35 | 4,6- O-雙(19-甲氧基十九-10-炔-1-基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-36 | 1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-4,6- O-雙(3-(3-苯基脲基)丙基)-肌醇 |
| IV-37 | 4,6- O-雙(3-(3-環戊基脲基)丙基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-38 | 4,6- O-雙(3-((甲氧基羰基)胺基)丙基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-39 | 4,6- O-雙(5-乙醯胺基戊基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-40 | 4,6- O-雙(5-苯甲醯胺基戊基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-41 | 1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-4,6- O-雙(5-(噻吩-2-甲醯胺基)戊基)-肌醇 |
| IV-42 | 4,6- O-(6-(4-(甲氧基羰基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-43 | 4- O-(6-(4-(甲氧基羰基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-6- O -(6-(4-(甲氧基甲基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-44 | 4,6- O-雙(4-胺基-4-側氧基丁基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-45 | 1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-4,6- O-雙(5-(3-丙基脲基)戊基)-肌醇 |
| IV-46 | 4,6- O-雙(5-((甲氧基羰基)胺基)戊基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-47 | 4,6- O-雙(3-甲氧基羰基丙基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV-48 | 4,6- O-二丙炔基-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV'-1 | 4,6- O-二戊基-1,2,3,5- O-肆(3-硫離子基-1,5-二氫苯并[e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| IV'-2 | 4,6- O-雙(5-甲氧基戊基)-1,2,3,5- O-肆(3-硫離子基-1,5-二氫苯并[e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| V-1 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-4,6- O-二丙炔基-肌醇 |
| VI-1 | 4,6- O-二丙炔基-肌醇 |
| VII-1 | 4,6- O-雙((1-(3-(甲苯磺醯氧基)丙基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-肌醇 |
| VII-2 | 4,6- O-雙((1-(6-(甲苯磺醯氧基)己基)-1 H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-肌醇 |
| VIII-1 | 4,6- O-雙(3-疊氮基丙基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| VIII-2 | 4,6- O-雙(5-疊氮基戊基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| VIII-3 | 4,6- O-雙(10-疊氮基癸基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| VIII-4 | 4,6- O-雙(4-疊氮基丁基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| VIII-5 | 4,6- O-雙(6-疊氮基己基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| IX-1 | 4,6- O-雙(4-疊氮基丁基)-肌醇 |
| IX-2 | 4,6- O-雙(6-疊氮基己基)-肌醇 |
| IX-3 | 4,6- O-雙(3-疊氮基丙基)-肌醇 |
| IX-4 | 4,6- O-雙(5-疊氮基戊基)-肌醇 |
| IX-5 | 4,6- O-雙(10-疊氮基癸基)-肌醇 |
| X-1 | 4,6- O-雙(3-疊氮基丙基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| X-2 | 4,6- O-雙(5-疊氮基戊基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| X-3 | 4,6- O-雙(10-疊氮基癸基)-1,2,3,5- O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[ e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇 |
| XI-1 | 4,6- O-雙(3-胺基丙基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| XI-2 | 4,6- O-雙(5-胺基戊基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| XII-1 | 4,6- O-雙(3-胺基丙基)-肌醇·2TFA |
| XII-2 | 4,6- O-雙(5-胺基戊基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| XIII-1 | 4,6- O-雙(5-乙醯胺基戊基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
| XIII-2 | 4,6- O-雙(5-苯甲醯胺基戊基)-2- O-三級丁基二甲基矽烷基-1,3,5- O-次甲基 -肌醇 |
| XIII-3 | 2- O-三級丁基二甲基矽烷基-4,6- O-雙(5-((甲氧基羰基)胺基)戊基)-1,3,5- O-次甲基-肌醇 |
本發明之IP4-4,6經取代衍生物及用於合成其之中間物可藉由使用本文所描述之方法以及有機化學領域中已知之其他方法來合成。在一些態樣中，該等方法包括(但不限於)本文所描述之合成流程1、2、3及4中所展示之通用程序。因此，在一些態樣中，本發明提供一種製造本發明之IP4-4,6經取代衍生物之方法，其包含應用下文揭示之合成流程1。在一些態樣中，本發明提供一種製造本發明之IP4-4,6經取代衍生物之方法，其包含應用下文揭示之合成流程2。在一些態樣中，本發明提供一種製造本發明之IP4-4,6經取代衍生物之方法，其包含應用下文揭示之合成流程3。在一些態樣中，本發明提供一種製造本發明之IP4-4,6經取代衍生物之方法，其包含應用下文揭示之合成流程4。
在一些態樣中，本發明提供一種製造用於合成本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)之中間物的方法，其包含應用以下揭示之合成流程1。在一些態樣中，本發明提供一種製造用於合成本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)之中間物的方法，其包含應用以下揭示之合成流程2。在一些態樣中，本發明提供一種製造用於合成本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)之中間物的方法，其包含應用以下揭示之合成流程3。在一些態樣中，本發明提供一種製造用於合成本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)之中間物的方法，其包含應用以下揭示之合成流程4。
流程 1：本發明之IP4-4,6經取代衍生物可藉由例如脫除式
IV中間物(例如中間物IV-1至IV-48)及式
IV '中間物(例如中間物IV'-1至IV'-2)的保護基而獲得。
參見流程1，
圖 6。在各情況下，「保護基」或PG可為(但不限於)苯甲基、乙醯丙酸苯甲基、三級丁基、鄰二甲苯基(例如藉由將2個PG合併於同一個磷酸酯中)、9-茀基甲基、氰乙基及其他適合保護基。式
IV中間物(例如，中間物IV-1至IV-48)可例如藉由根據文獻中所描述之程序使式
III中間物磷酸化來實現，例如藉由與胺基亞磷酸酯衍生物反應且隨後用氧化劑(例如
m-CPBA、H
2O
2、tBuOOH)氧化來實現。式
IV '中間物(例如，中間物IV'-1至IV'-2)可例如藉由根據此項技術中所描述之程序使式
III中間物硫代磷酸化來實現，例如藉由與胺基亞磷酸酯衍生物反應且隨後用硫進行硫代氧化來實現。同時，式
III中間物(例如中間物III-1至III-47)可例如藉由在酸性介質中使式
II中間物(例如中間物II-1至II-27)水解而獲得。最後，
II中間物(例如中間物II-1至II-27)可例如藉由用烷化劑使化合物
( 2 )發生烷基化而獲得。先前在文獻中已描述
( 2 )之製備(Martin S等人, J. Org. Chem. 1994; 59: 4805; Kardivel M, Org. & Biomolecular Chem. 2008; 6(11):1966-72)。「離去基」或LG可為(但不限於)氯離子、溴離子、碘離子、甲苯磺醯基(Ts)或甲磺醯基(Ms)。
流程 2：作為流程1之替代方案，例如當R
5及R
9含有經取代1,2,3-三唑時，式
I化合物(亦即本發明之IP4-4,6經取代衍生物)可藉由遵循流程2
( 圖 7 )中所述之替代途徑獲得。以此方式，式
III中間物(例如中間物III-20、III-26及III-27)可例如經由單擊反應，藉由使用式
VI中間物(例如中間物VI-1)及烷基試劑作為起始物質獲得。中間物
VI(例如中間物VI-1)可藉由用適當試劑使中間物2烷基化及水解來達成。
流程 3：作為流程1及流程2之另一替代方案，例如當R
5及R
9含有經取代1,2,3-三唑時，式
I化合物(亦即本發明之IP4-4,6經取代衍生物)可藉由遵循流程3
( 圖 8 )中所述之替代途徑獲得。在該種狀況下，式
III中間物(例如中間物III-21至III-25、III-42及III-43)可例如經由單擊反應，藉由使用式
IX中間物(例如中間物IX-1至IX5)及炔基點擊試劑作為起始物質獲得。中間物
IX可藉由用疊氮化物烷化劑使化合物2發生烷基化及水解來達成。作為流程1之另一替代方案，當R
5及R
9含有胺基時，式I化合物(亦即本發明之IP4-4,6經取代衍生物)可藉由如流程3
( 圖 8 )中所示獲得。因此，中間物IX (例如，中間物IX-1至IX-5)可經磷酸化以獲得中間物
X(例如，中間物X-1至X3)，且隨後中間物
X可脫除保護基以獲得式
I化合物。
流程 4：作為流程1之另一替代方案，當R
5及R
9含有經取代之醯胺、磺醯胺、胺基甲酸酯或脲時，中間物
III(例如，中間物III-28、III-36至III-41及III-44至III-46)可如
圖 9中所示獲得。因此，中間物
III(例如，中間物III-28、III-36至III-41及III-44至III-46)可由中間物
VIII(例如VIII-1至VIII-5)經由疊氮化物還原(例如，中間物XI-1至XI-2)，隨後脫除保護基(例如，中間物XII-1)及最後藉由中間物
XII(例如中間物XII-1)與適當試劑之反應形成醯胺/磺醯胺/脲或胺基甲酸酯來實現。或者，反應次序可改變，首先自中間物
XIII(例如中間物XIII-1至XIII-3)獲得醯胺/磺醯胺/脲或胺基甲酸酯，且隨後藉由水解獲得中間物
III。
任何烷化劑或點擊劑(包括疊氮化物或炔基)以及用於醯胺、磺醯胺、脲或胺基甲酸酯形成之試劑可市購或可利用有機化學領域中熟知之反應獲得。在一些態樣中，方法包括(但不限於)流程5
( 圖 10 )中所示之通用程序。
本發明之代表性IP4-4,6經取代衍生物(例如選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)呈現於本文中且其全部均呈肌醇構形。然而，應理解，呈肌醇構形之本發明之任何例示性IP4-4,6經取代衍生物不限於所展示之代表性構形。因此，舉例而言，化合物1至53及本文呈現之中間物亦將涵蓋呈鯊肌醇、黏膜肌醇、1D-對掌性肌醇、1L-對掌性肌醇、新肌醇、異肌醇、表肌醇及順式肌醇構形之對應等效物。肌醇異構物的最穩定構形採取椅型構形，其將最大數目個羥基移動至赤道位置，其中其彼此相距最遠。在此構形中，天然肌醇異構物具有一種結構，其中六個羥基中之五個(第一、第三、第四、第五及第六)為赤道位置的，而第二羥基為軸向的。
本發明亦提供製造用於治療病理性結晶之藥劑的方法，其包含使用選自由表1中所列之化合物組成之群的中間化合物。亦提供適用作藥劑之式I化合物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群)。亦提供式I化合物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群)用於製造供預防或治療與病理性結晶相關之疾病用之藥劑的用途。
III. 醫藥組合物
本發明亦提供用於預防及/或治療本文所揭示之疾病及病況(例如病理性鈣化)之方法中的醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含本發明之至少一種IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)。在一些態樣中，醫藥組合物包含單獨或與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑一起之本發明IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)。
如本文所用之術語「賦形劑」係指有助於醫藥組合物成分被吸收、使該等成分穩定、活化或有助於製備組合物的物質。因此，用於非經腸調配物中之賦形劑之實例包括(但不限於)抗菌劑(例如苯紮氯銨、間甲酚、硫柳汞)、共溶劑(例如乙醇)、緩衝劑、張力劑(例如NaCl)及pH調節因子(例如碳酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽溶液)。
與賦形劑之情況一樣，「醫藥學上可接受之媒劑」為組合物中用於將其中所含之任一種組分稀釋至預定體積或重量(例如0.9% (w/v) NaCl水溶液)的物質。醫藥學上可接受之媒劑為惰性物質或作用具有與包含本發明之醫藥組合物之任一種成分類似的物質。該媒劑之作用為允許併入其他成分，允許更好地給藥及投藥或為組合物提供一致性及形狀。
醫藥組合物可包含約1%至約95%活性成分。在一些態樣中，例如，本發明之醫藥組合物可包含約20%至約90%活性成分(亦即本發明之IP4-4,6經取代衍生物單獨或與一或多種其他治療劑之組合)。
適合於非經腸投與之醫藥組合物的調配物包含活性成分，例如本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)，與醫藥學上可接受之載劑(諸如無菌水或無菌等張鹽水(例如0.9% (w/v) NaCl水溶液))的組合。此類調配物可以適合於推注投藥或連續投藥之形式製備、封裝或出售。可注射調配物可以單位劑型製備、封裝或出售，諸如在安瓿中或在含有防腐劑之多劑量容器中。用於非經腸投與之調配物包括(但不限於)懸浮液、溶液、油性或水性媒劑中之乳液、糊狀物及植入式持續釋放或生物可降解調配物。此類調配物可進一步包含一或多種額外成分，包括(但不限於)懸浮劑、穩定劑或分散劑。
在一些態樣中，在用於非經腸投與之調配物中，活性成分(例如本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物))以乾燥(亦即粉末或顆粒)形式提供，以便用適合媒劑(例如無菌無熱原水)復原，隨後以復原之組合物非經腸投與。
醫藥組合物可以無菌可注射水性或油性懸浮液或溶液形式製備、封裝或出售。此懸浮液或溶液可根據已知技術調配，且除活性成分(例如本發明之磷酸肌醇)以外，亦可包含額外成分，諸如本文所描述之分散劑、潤濕劑或懸浮劑。此類無菌可注射調配物可使用非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑(諸如水或1,3-丁二醇)製備。其他可接受之稀釋劑及溶劑包括(但不限於)林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及不揮發性油，諸如合成單甘油酯或二甘油酯。
其他適用之可投與調配物包括包含微晶形式、脂質體製劑或作為可生物降解聚合物系統之組分之活性成分的彼等物。用於持續釋放或植入之組合物可包含醫藥學上可接受之聚合或疏水性材料，諸如乳液、離子交換樹脂、微溶性聚合物或微溶性鹽。製備用於投與本發明之IP4-4,6經取代衍生物之調配物的組合物及方法(包括含有該等活性劑之控制或持續釋放型調配物)描述於此項技術中。
參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第23版, 2021, Academic Press；US6340475、US6488962、US6451808、US5972389、US5582837及US5007790；US20030147952、US20030104062、US20030104053、US20030044466、US20030039688及US20020051820；WO2003035041、WO2003035040、WO2003035029、WO2003035177、WO2003035039、WO2002096404、WO2002032416、WO2001097783、WO2001056544、WO2001032217、WO1998055107、WO1998011879、WO1997047285、WO1993018755及WO1990011757。
根據本發明之藥劑藉由此項技術中已知之方法製造，尤其藉由習知混合、塗佈、造粒、溶解或凍乾製造。
本發明亦提供根據本發明之任一以上態樣、符合所給定之最寬泛定義或如任一上述態樣中所指定的化合物或化合物組合或醫藥調配物，其用作藥劑。
本發明亦提供根據本發明之任一以上態樣、符合所給定之最寬泛定義或如任一上述態樣中所指定的化合物或化合物組合或醫藥調配物，其用於治療及/或預防本文所揭示之疾病或病況。
本發明亦提供根據本發明之任一以上態樣、符合所給定之最廣泛定義或如任一上述態樣所指定的化合物或化合物組合或醫藥調配物，其用於製造供預防及/或治療本文所揭示之疾病或病況用的藥劑。
IV. 製品及套組
本發明亦提供製品及套組。此類製品及套組可包含容器(例如盒)，其包含含有調配物之一或多個小瓶，該調配物包含本發明之IP4-4,6經取代衍生物中之一或多者(例如,選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)及/或根據本文所揭示之方法用於其醫學投藥或其他用途的溶劑。
根據本發明提供之套組或製品亦可包含手冊或說明書，其描述本文所揭示之醫學投藥方法及劑量，或根據本文所揭示之方法使用本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)。在一些態樣中，套組或製品可包含多個小瓶，其中之每一者含有單次劑量。在其他態樣中，套組或製品可包含一或多個小瓶，其中之每一者包含超過一次劑量。
在一些態樣中，製品為含有本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)之溶液的袋子。在其他態樣中，製品為含有本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)之溶液的瓶子(例如玻璃瓶或塑料瓶)。在一些態樣中，製品為含有呈粉末形式之本發明IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)之袋子，其用於在適合的溶劑中復原。在一些態樣中，製品為含有呈粉末形式之本發明IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)之瓶子(例如玻璃瓶或塑料瓶)，其用於在適合的溶劑中復原。
套組及製品可包括根據本文所揭示之方法及劑量投與本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)一或多次的說明書。
套組及製品中包括之說明書可附著至封裝材料或可作為藥品說明書包括在內。儘管說明書通常為書面或印刷材料，但其不限於此。涵蓋能夠儲存此類說明書且將其傳達至最終使用者之任何媒體。此類媒體包括(但不限於)電子儲存媒體(例如磁碟、磁帶、盒式磁盤、晶片)、光學媒體(例如CD ROM)及其類似媒體。如本文所用，術語「說明書」可包括提供說明書之網際網路站點的位址。
V. 式 I 之 IP4 - 4 , 6 經取代衍生物之用途
本發明提供使用本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)治療疾病及病況之方法。在一些態樣中，本文所揭示之醫學用途係指本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)能夠(i)抑制鈣鹽/結晶(例如磷酸鈣、HAP)形成或生長，及/或(ii)恢復或增加有需要之個體之血液灌注，包含向該個體投與有效量之本文所揭示之式I化合物或醫藥組合物)。因此，本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)可用於治療及預防與病理性結晶相關之疾病及病況。
參見 圖 1。
本發明提供治療及/或預防有需要之個體之病理性結晶及/或其結果之方法，其包含投與本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)，其中該IP4-4,6經取代衍生物之投與有效治療及/或預防該個體的病理性結晶及/或其結果。
本發明亦提供製造用於治療病理性結晶之藥劑的方法，其包含使用選自由表1中所列之化合物組成之群的中間化合物。亦提供選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物，其用於治療有需要之個體之病理性結晶及/或其結果。
在一些態樣中，本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如，選自由化合物1至化合物53組成之群的化合物)可局部、經腸或非經腸投與。
A. 合成受保護之肌醇藥劑、烷化劑或點擊劑及經活化之酸 A.1. 合成受保護之肌醇藥劑 ( 1 ) 及 ( 2 )
1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( 1 )：
( 1 )之合成先前已描述於文獻中(Martin S等人, J. Org. Chem. 1994; 59(17):4805-4820)。
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( 2 )：
( 2 )之合成先前已描述於文獻中(Kadirvel M等人, Org. Biomol. Chem. 2008; 6 (11):1966-1972)。
A.2. 烷化劑或點擊劑之合成
((( 10 - 溴癸基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯 ( 4 ) ： ( 4 )之合成先前已描述於文獻中(Hanbali M等人, Bioorg. Med. Chem. Letters 2006;16(10):2637-2640)。
((( 14 - 溴十四烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯 ( 5 ) ： ( 5 )之合成先前已描述於文獻中(Hitosugi S等人, Organic Letters 2014; 16(3):844-847)。
1 - 溴 - 7 - 甲氧基 庚烷 ( 6 ) ：將1,7-二溴庚烷(3.27 mL，19.38 mmol)與5 N甲醇鈉(3.88 mL，19.38 mmol)之混合物在40℃下攪拌4小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，己烷(Hex):乙酸乙酯(EtOAc) 10:1)純化殘餘物，得到1.4 g
( 6 )(34.5%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 3.40 (t,
J= 6.9 Hz, 2H), 3.36 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 4H)。
4
-
甲基
苯磺酸
9
-
甲氧基壬酯
(
7
)
步驟 1 ： 9 - 甲氧基 壬 - 1 - 醇 ( 3 ) ：將9-溴壬-1-醇(0.5 g，2.24 mmol)與4 N甲醇鈉(25 mL，100 mmol)之混合物在40℃下攪拌18小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，己烷:EtOAc 4:1)純化殘餘物，得到324 mg
( 3 )(83%產率)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 3.63 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.36 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.59-1.52 (m, 4H), 1.29 (m, 10H)。
步驟 2 ： 4 - 甲基苯磺酸 9 - 甲氧基壬酯 ( 7 ) ：向
( 3 )(1.5 g，8.61 mmol)於二氯甲烷(DCM，28.7 mL)中之溶液中添加三乙胺(TEA) (1.80 mL，12.91 mmol)及甲苯磺醯氯(Ts-Cl，2.13 g，11.19 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時，隨後用水淬滅且用鹽水洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，己烷:EtOAc 4:1)純化殘餘物，得到2.15 g
( 7 )(76%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.78 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 4.01 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.35 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.61 (dt,
J= 8, 6.6 Hz, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 10H)。
4 - 甲基苯磺酸 3 - 疊氮基丙酯 ( 8 ) ：在0℃下，向3-疊氮基丙-1-醇(1 g，9.89 mmol)於DCM (0.2 M)中之溶液中添加TEA (2.07 mL，14.84 mmol)及Ts-Cl (2.26 g，11.87 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時，隨後用水淬滅且用鹽水洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，己烷:EtOAc 4:1)純化殘餘物，得到1.27 g
( 8 )(50%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.80 (d,
J= 8.3 Hz, 2H), 7.36 (dd,
J= 8.3, 0.7 Hz, 2H), 4.11 (t,
J= 6.3Hz, 2H), 3.38 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.89 (p,
J= 6.3 Hz, 2H)。
4
-
甲基苯磺酸
5
-
疊氮基戊酯
(
10
)
步驟 1 ： 5 - 疊氮基 戊烷 - 1 - 醇 ( 9 ) ：將5-溴戊烷-1-醇(0.10 mL，0.89 mmol)及疊氮化鈉(63 mg，0.98 mmol)於二甲基甲醯胺(DMF，0.2 M)中之溶液在80℃下攪拌18小時。隨後，反應混合物用水/EtOAc淬滅且用鹽水洗滌(3次)。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到57 mg
( 9 )(50%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 3.63 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.26 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 1.61 (p,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.58 (p,
J= 6.8 Hz, 2H), 1.52-1.36 (m, 2H)。
步驟 2 ： 4 - 甲基苯磺酸 5 - 疊氮基戊酯 ( 10 )：在0℃下，向
( 9 )(54 mg，0.42 mmol)於DCM (0.2 M)之溶液中添加TEA (87 µL，0.63 mmol)及Ts-Cl (80 mg，0.42 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60小時，且隨後用水/DCM淬滅且用鹽水洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到92 mg
( 10 )(78%)。HPLC-MS (條件A)：rt= 3.00分鐘；m/z: 284 [M+1]
+。
4
-
甲基苯磺酸
10
-
疊氮基癸
酯
(
12
)
步驟 1 ： 10 - 疊氮基 - 1 - 癸醇 ( 11 ) ：將10-溴-1-癸醇(0.42 mL，2.11 mmol)及疊氮化鈉(151 mg，2.32 mmol)於DMF (0.2 M)中之溶液在80℃下攪拌18小時。隨後，反應混合物用水/EtOAc淬滅且用鹽水洗滌(3次)。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到388 mg
( 11 )(92%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d)
δ 3.64 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.25 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 1.59 (p, J=6.8 Hz, 2H), 1.56 (p,
J= 6.8 Hz, 2H), 1.44-1.19 (m, 12H)。
步驟 2 ： 4 - 甲基苯磺酸 10 - 疊氮基癸 酯 ( 12 )：在0℃下，向
( 11 )(388 mg，1.95 mmol)於DCM (0.2M)中之溶液中添加TEA (407 µL，2.92 mmol)及Ts-Cl (371 mg，1.95 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物60小時，隨後用水/DCM淬滅且用鹽水洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，己烷:EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到234 mg
( 12 )(34%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.79 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d,
J= 8.1 Hz, 2H), 4.02 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.25 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.63 (p,
J= 6.4 Hz, 2H), 1.59 (p, = 6.8 Hz, 2H), 1.35- 1.15 (m, 12H)。
1 -( 5 - 溴戊基 )- 1
H - 吡唑 ( 13 )：向1
H-吡唑(0.78 g，11.49 mmol)及Cs
2CO
3(3.74 mg，11.49 mmol)於ACN (57 mL)中之混合物中添加1,5-二溴戊烷(1.56 mL，11.49 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，己烷:EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到1.1 g
( 13 )(45%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.00分鐘；m/z: 218, 220 [M+1, M+3]
+。
1 -( 5 - 溴戊基 )- 1
H - 1 , 2 , 4 - 三 唑 ( 14 )：向1
H-1,2,4-三唑(0.79 g，11.50 mmol)及Cs
2CO
3(3.74 mg，11.50 mmol)於ACN (57 mL)中之混合物中添加1,5-二溴戊烷(1.56 mL，11.49 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，己烷:EtOAc (1:5))純化殘餘物，得到0.55 g
( 14 )(22%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.95分鐘；m/z: 218, 220 [M, M+2]
+。
3 - 疊氮基丙酸苯甲酯 ( 15 ) ：向3-疊氮基丙酸(1.62 mL，17.38 mmol)於DMF (1 M)中之溶液中添加(溴甲基)苯(4.1 mL，34.8 mmol)，隨後逐滴添加TEA (7.3 mL，52.1 mmol)。在室溫下攪拌1天之後，濃縮混合物，用EtOAc稀釋，用Na
2CO
3(1次)、水(3次)及鹽水(1次)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，且過濾。在真空中移除溶劑，得到2.90 g
( 15 )(81%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.46-7.29 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 3.60 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 2.63 (t,
J= 6.5 Hz, 2H)。
4
-
甲基苯磺酸
6
-
疊氮基己酯
(
17
)
步驟 1 ： 6 - 疊氮基己 - 1 - 醇 ( 16 )：將6-溴己-1-醇(428 µL，3.27 mmol)及疊氮化鈉(850 mg，13.08 mmol)於DMF (0.8 M)中之溶液在80℃下攪拌18小時。隨後，反應混合物用水/EtOAc淬滅，且用鹽水洗滌(3次)。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到470 mg
( 16 )(＞99%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 3.65 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.27 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 1.70-1.56 (m, 4H), 1.40 (m, 4H)。
步驟 2 ： 4 - 甲基苯磺酸 6 - 疊氮基己酯 ( 17 ) ：在0℃下，將
p-Ts-Cl (720 mg，3.78 mmol)添加至
( 16 )(515 mg，3.60 mmol)及TEA (1.5 mL，10.79 mmol)於無水DCM (0.6 M)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。其用EtOAc稀釋且用10% NaHSO
4水溶液洗滌。用EtOAc萃取水相(3次)。合併之層用NaHCO
3飽和水溶液洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥。在真空中移除溶劑且藉由急驟層析法(矽膠己烷:EtOAc 6:1)純化殘餘物，得到666 mg
( 17 )(62%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.79 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 4.03 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.23 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.66 (p,
J= 6.4 Hz, 2H), 1.55 (p,
J= 6.4 Hz, 2H), 1.41-1.18 (m, 4H)。
4
-
甲基苯磺酸
4
-
疊氮基丁酯
(
19
)
步驟 1 ： 4 - 疊氮基丁 - 1 - 醇 ( 18 )：將4-溴丁-1-醇(298 µL，3.27 mmol)及疊氮化鈉(850 mg，13.08 mmol)於DMF (0.8 M)中之溶液在80℃下攪拌18小時。隨後，反應混合物用水/EtOAc淬滅且用鹽水洗滌(3次)。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到213 mg
( 18 )(56%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 3.69 (t,
J= 5.9 Hz, 2H), 3.33 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 1.76-1.59 (m, 4H)。
步驟 2 ： 4 - 甲基苯磺酸 4 - 疊氮基丁酯 ( 19 )：在0℃下，將Ts-Cl (370 mg，1.94 mmol)添加至
( 18 )(213 mg，1.85 mmol)及TEA (774 µL，5.55 mmol)於無水DCM (0.6 M)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。其用EtOAc稀釋且用10% NaHCO
3水溶液洗滌。用EtOAc萃取水相(3次)。合併之層經無水Na
2SO
4乾燥。在真空中移除溶劑且藉由急驟層析法(矽膠，己烷:EtOAc 6:1)純化殘餘物，得到271 mg
( 19 )(54%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.79 (d,
J= 8 Hz, 2H),7.36 (d,
J= 8 Hz, 2H), 4.06 (td,
J= 6.1, 0.8 Hz, 2H), 3.26 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H)。
1 -( 4 -( 2 - 氯乙基 ) 哌 𠯤 - 1 - 基 ) 乙酮 ( 20 ) ：在0℃下，向1-(4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基)乙酮(1.74 g，10.10 mmol)於DCM (0.2 M)中之溶液中添加TEA (2.1 mL，15.15 mmol)及Ts-Cl (2.31 g，12.12 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物72小時且在真空中濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，DCM:MeOH 95:5)純化殘餘物，得到1.28 g
( 20 )(66%)。HPLC-MS (條件A)：rt= 0.24分鐘；m/z: 191, 193 [M, M+2]
+。
4 - 甲基苯磺酸 2 - 環丙基乙酯 ( 21 ) ：向2-環丙基乙醇(3 mL，34.0 mmol)於DCM (85 mL)中之溶液中添加TEA (7.10 mL，50.9 mmol)及Ts-Cl (7.77 g，40.8 mmol)，且將所得混合物攪拌18小時。將水添加至反應混合物中且用DCM萃取(2次)。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷-EtOAc，4:1)純化殘餘物，產生6.23 g (76%)之
( 21 ) 。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.78 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 4.06 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.51 (q,
J= 6.8 Hz, 2H), 0.63 (m, 1H), 0.38 (ddd,
J= 8, 6, 4 Hz, 2H), -0.01 (dt,
J= 6, 4 Hz, 2H)。
4 - 甲基苯磺酸 2 - 環戊基乙酯 ( 22 ) ：向2-環戊基乙醇(1.09 mL，8.76 mmol)於DCM (22 mL)中之溶液中添加TEA (1.83 mL，13.1 mmol)及Ts-Cl (2.00 g，10.5 mmol)，且將所得混合物攪拌18小時。將水添加至反應混合物中且用DCM萃取(2次)。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷-EtOAc，4:1)純化殘餘物，產生1.53 g (65%)之
( 22 )。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d)
δ 7.81 (d,
J= 8 Hz, 2H), 7.37 (d,
J= 8 Hz, 2H), 4.06 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.76-1.43 (m, 8H), 1.10-0.99 (m, 2H)。
4 - 甲基苯磺酸 3 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 丙 酯 ( 23 )：向3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(0.96 mL，6.02 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TEA (1.26 mL，9.02 mmol)及Ts-Cl (1.38 g，7.22 mmol)，且將所得混合物攪拌18小時。將水添加至反應混合物中且用DCM萃取(2次)。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷-EtOAc，4:1)純化殘餘物，產生1.59 g (82%)之
( 23 )。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.81 (d,
J= 8 Hz, 2H), 7.37 (d,
J= 8 Hz, 2H), 7.00 (d,
J= 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d,
J= 8.6 Hz, 2H), 4.04 (t,
J= 6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (dd,
J= 8.2, 6.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.03-1.86 (ddt,
J= 8.2, 6.8, 6 Hz, 2H)。
4 - 甲基苯磺酸 3 -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙 酯 ( 24 )：向3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇(0.91 mL，4.90 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加TEA (1.02 mL，7.35 mmol)及Ts-Cl (1.12 g，5.88 mmol)，且將所得混合物攪拌18小時。將水添加至反應混合物中且用DCM萃取(2次)。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷-EtOAc，4:1)純化殘餘物，產生1.53 g (87%)之
( 24 )。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.63 (d,
J= 8.5 Hz, 2H), 7.28 (d,
J= 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m. 2H), 7.19 (d,
J= 8.5 Hz, 2H), 7.12 (,
J= 7.8 Hz, 1H), 3.88 (t,
J= 6.2 Hz, 2H), 2.56 (dd, 8.0, 7.6Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.81 (ddt,
J= 8.0, 7.6, 6.2 Hz, 2H)。
4 - 甲基苯磺酸 3 -( 對 甲苯基 ) 丙 酯 ( 25 )：向3-(對甲苯基)丙-1-醇(1 g，6.66 mmol)於DCM (17 mL)中之溶液中添加TEA (1.39 mL，9.99 mmol)及Ts-Cl (1.52 g，7.99 mmol)，且將所得混合物攪拌18小時。將水添加至反應混合物中且用DCM萃取(2次)。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷-EtOAc，4:1)純化殘餘物，產生1.85 g (87%)之
( 25 )。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.81 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 7.07 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d,
J= 8.0 Hz, 2H), 4.05 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.62 (t,
J= 7.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.95 (tt,
J= 7.5, 6.4 Hz, 2H)。
4
-
甲基苯磺酸
19
-
甲氧基十九
-
10
-
炔
-
1
-
基
酯
(
31
)
步驟 1 ： 2 -(( 9 - 溴壬基 ) 氧基 ) 四氫 - 2H - 哌喃 ( 26 )：向9-溴壬-1-醇(6.17 g，27.6 mmol)及2,3-二氫-2H-哌喃(3.78 mL，23 mmol)之溶液中添加
p-TSA (105 mg，0.55 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。用1 N Na
2CO
3稀釋混合物，用乙醚萃取(2次)，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空移除溶劑。濃縮濾液且藉由管柱層析(0至5% EtOAc/Hex)純化，產生6.31 g (74%)之
( 26 ) 。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 4.56 (dd,
J= 4.3, 2.7 Hz, 1H), 3.85 (td,
J= 7.5, 3.8 Hz, 1H), 3.71 (dt,
J= 9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.52-3.32 (m, 4H), 1.88-1.24 (m, 20H)。
步驟 2 ： 甲磺酸癸 - 9 - 炔 - 1 - 基 酯 ( 27 )：在0℃下，在氮氣氛圍下，向癸-9-炔-1-醇(3.45 mL，19.5 mmol)於THF (56 mL)中之經攪拌之溶液中逐滴添加TEA (3.52 mL，25.3 mmol)及甲烷磺醯氯(1.97 mL，25.3 mmol)。將反應物在室溫下保持攪拌18小時。蒸發溶劑；將水添加至反應混合物中且隨後用DCM萃取。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓蒸發，獲得4.45 g (98%)之
( 27 )。HPLC-MS (條件A)：rt= 3.58分鐘。
步驟 3 ： 10 - 甲氧基癸 - 1 - 炔 ( 28 )：向5 M甲醇鈉於MeOH中之攪拌溶液中添加
( 27 )(4.45 g，19.1 mmol)且在45℃下保持攪拌18小時。隨後，將懸浮液溶解於水中且用Et
2O萃取(2次)。有機層經Na
2SO
4乾燥且蒸發至乾。藉由管柱層析(5% EtOAc/Hex)純化粗產物，得到
( 28 )(2.58 g，80%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 3.34 (t,
J= 5.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.16 (td,
J= 7.2, 2.1 Hz, 2H), 1.91 (t,
J= 3.2 Hz, 1H), 1.53-1.48 (m, 4H), 1.40-1.27 (m, 8H)。
步驟 4 ： 2 -(( 19 - 甲氧基十九 - 10 - 炔 - 1 - 基 ) 氧基 ) 四氫 - 2H - 哌喃 ( 29 )：向在-40℃下冷卻之
( 28 )(4 g，23.8 mmol)於30 mL THF及25 mL HMPA中之溶液中緩慢添加
n-BuLi (15.5 mL，24.8 mmol)，隨後在相同溫度下攪拌30分鐘，且在0℃下進一步攪拌30分鐘。冷卻至-20℃後，緩慢添加
( 26 )(6.09 g，19.81 mmol)於25 mL HMPA中之溶液。在相同溫度下攪拌10分鐘之後，將溫度升高至室溫。在相同溫度下進行攪拌18小時。在冰冷卻下(在4℃下)，添加10% HCl水溶液，且用
tBuMeO萃取(3次)。醚層用飽和鹽水洗滌且經無水MgSO
4進一步乾燥。過濾之後，在減壓下蒸餾出溶劑，得到黃色油狀物。藉由管柱層析用EtOAc/Hex (1:20)化殘餘物，得到
( 29 )(2.36 g，30%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 4.55 (dd,
J= 4.4, 2.8 Hz, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H) 3.70 (dt,
J= 9.6, 6.8 Hz, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.11 (td,
J= 7.2, 2.1 Hz, 2H),1.86-1.78 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.53-1.26 (m, 31H), 0.86-0.83 (m, 1H)。
步驟 5 ： 19 - 甲氧基十九 - 10 - 炔 - 1 - 醇 ( 30 )：向
( 29 )(2.36 g，6 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中逐份添加
p-TSA (68 mg，0.36 mmol)。在60℃下攪拌所得溶液16小時且隨後在真空中濃縮。將殘餘物溶解於飽和NaHCO
3水溶液中且用
tBuMeO萃取(2次)。合併之有機萃取物用鹽水溶液洗滌且經Na
2SO
4乾燥。無需進一步純化，產生1.32 g (71%)
( 30 ) 。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 3.62 (t,
J= 6.6 Hz, 2H), 3.34 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 4H), 1.54 (m, 6H), 1.50-1.40 (m, 5H), 1.40-1.22 (m, 16H)。
步驟 6 ： 4 - 甲基苯磺酸 19 - 甲氧基十九 - 10 - 炔 - 1 - 基 酯 ( 31 )：向
( 30 )(1.32 g，4.25 mmol)於THF (8.5 mL)中之溶液中添加Ts-Cl (973 mg，5.10 mmol)及5 M NaOH (1.020 mL，5.10 mmol)且攪拌所得混合物18小時。將水添加至反應混合物中且用
tBuMeO萃取(2次)。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷-EtOAc，6:1)純化殘餘物，產生1.69 g (86%)之
( 31 )。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d)
δ 7.65 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d,
J= 8.2 Hz, 2H), 3.87 (t,
J= 6.5 Hz, 2H), 3.22 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 4H), 1.27-1.05 (m, 18H)。
A.3. 活化之酸合成
戊二酸苯甲酯 ( 2 , 5 - 二側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 酯 ( 32 )：向5-(苯甲氧基)-5-側氧基戊酸(285 mg，1.28 mmol)及(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸酯(600 mg，2.34 mmol)於DCM (0.05 M)中之溶液中添加TEA (357 µL，2.56 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小時，隨後用水淬滅，且用鹽水洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，己烷:EtOAc 1:1)純化殘餘物，得到254 mg
( 32 )(64%)。HPLC-MS (條件B)：rt=2.55分鐘；m/z: 320 [M+1]
+，342 [M+23]
+。
噻吩 - 2 - 甲 酸 2 , 5 - 二側氧基吡咯啶 - 1 - 基酯 ( 33 )：向噻吩-2-甲酸(300 mg，2.34 mmol)及二(
N-丁二醯亞胺基)碳酸酯(600 mg，2.34 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (653 μL，4.68 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。將水添加至反應混合物中且用DCM萃取(2次)。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥且真空濃縮。殘餘物未經進一步純化即可使用。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 8.06 (dd,
J= 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (dd,
J= 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (dd,
J= 4.8 Hz, 1H), 2.88 (br, 4H)。
B. 通用程序 B.1. 烷基化程序
程序 A ：在0℃下向
( 2 )(1當量)於DMF (0.2 M)中之溶液中添加NaH (2.15當量)。當添加完成時，在室溫下攪拌混合物5分鐘。最後，添加烷化劑。使反應物攪拌隔夜，隨後用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由急驟層析法(矽膠)純化殘餘物，得到純化合物。
程序 B ：在0℃下向
( 2 )(1當量)於DMF (0.2 M)中之溶液中添加LiH。當添加完成時，在室溫下攪拌混合物5分鐘。最後，添加烷化劑。視烷化劑而定，在不同溫度下攪拌反應物不同時間，隨後用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由急驟層析法(矽膠)純化殘餘物，得到純化合物。
B.2. 水解程序
程序 C ：將中間物
( II )、
( V )、
( VIII )、
( XI )或
( XIII )(1當量)溶解於甲醇/水/DCM/三氟乙酸(3:1:1:1，0.1 M)之混合物中，且在室溫下攪拌溶液隔夜。最後，在真空下移除溶劑及過量TFA，得到所需化合物。
程序 D ：將中間物
( II )、
( V )、
( VIII )、
( XI )或
( XIII )(1當量)溶解於甲醇/水/DCM/三氟乙酸(3:1:1:1，0.1 M)之混合物中，且在室溫下攪拌溶液隔夜。隨後，在真空下移除溶劑及過量TFA。最後，將殘餘物溶解於甲醇(MeOH)中，用IRA-400樹脂處理直至pH為鹼性，過濾且在真空下移除溶劑，得到所需化合物。
程序 E ：向中間物
( II )、
( V )、
( VIII )、
( XI )或
( XIII )(1當量)於THF (c=0.1 M)中之溶液中添加0.1 M TBAF於THF中之溶液(1.2當量)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，用水淬滅，且用EtOAc萃取。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾，且真空濃縮。將殘餘物溶解於MeOH/水/DCM/TFA (3:1:1:1，0.1 M)之混合物中且在室溫下攪拌溶液隔夜。隨後，在真空下移除溶劑及過量TFA。最後，將殘餘物溶解於甲醇(MeOH)中，用IRA-400樹脂處理直至pH為鹼性，過濾且在真空下移除溶劑，得到所需化合物。
程序 F ：將中間物
( II )、
( V )、
( VIII )、
( XI )或
( XIII )(1當量)溶解於DCM/TFA (4:1，0.14 M)之混合物中且在室溫下攪拌溶液1小時。隨後，添加水(最終濃度0.1 M)且在室溫下攪拌反應混合物18小時。最後，分離各層，且在真空中濃縮水層，得到所需化合物。
程序 S ：將中間物
( II )、
( V )、
( VIII )、
( XI )或
( XIII )(1當量)溶解於MeOH/HCl 1N (10:1，0.1 M)之混合物中，且在60℃下攪拌溶液隔夜。最後，在真空下移除溶劑及過量HCl，得到所需化合物。
B.3. 點擊反應程序
程序 K ：向中間物
( VI )(1當量)及CuI (0.03當量)於DCM (0.1 M)中之懸浮液中添加疊氮試劑(2當量)、DIPEA (0.07當量)及AcOH (0.07當量)於DCM/MeOH (1 M)中之溶液。在惰性氛圍下，在35℃下攪拌反應混合物20小時且真空濃縮，得到所需化合物。
程序 L ：向中間物
( VI )(1當量)、CuSO
4·5H
2O (0.4當量)及抗壞血酸鈉(0.6當量)於水(0.07 M)中之溶液中添加疊氮試劑(2當量)於THF (0.35 M)中之溶液。在室溫下，在惰性氛圍下攪拌反應混合物20小時，經矽藻土過濾且真空濃縮。用水/DCM處理殘餘物。隨後，有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到所需化合物。
程序 M ：向中間物
( IX )(1當量)、CuSO
4·5H
2O (0.4當量)及抗壞血酸鈉(0.6當量)於混合水(0.07 M)中之溶液中添加炔基試劑(2當量)於THF (0.35 M)中之溶液。在室溫下，在惰性氛圍下攪拌反應混合物24小時，經矽藻土過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，用IRA-400樹脂處理直至pH為鹼性，過濾且在真空下移除溶劑，得到所需化合物。
B.4. 基團轉化程序
程序 N ：將中間物
( VII )(1當量)及25%甲醇鈉(3當量)於MeOH (0.1 M)之混合物在40℃下攪拌18小時。將反應混合物在水/DCM中稀釋，有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到所需化合物。
B.5. 疊氮化物還原程序
程序 Q ：向中間物(
VIII )(1當量)於THF/水(9:1，0.08 M)之混合物中之溶液中添加DIPEA (3當量)及PPh
3(2.6當量)。將反應混合物在60℃下攪拌4小時，隨後用水淬滅，且用鹽水洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到所需化合物。
B.6. 醯胺形成程序
程序 P ：向中間物(
XI )或(
XII )(1當量)於DMF (0.1 M)中之溶液中添加TEA (4當量)及活化酸(2當量)。在室溫下攪拌反應混合物4小時且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，用IRA-400樹脂處理直至pH為鹼性，過濾且在真空下移除溶劑。最後，藉由急驟層析法(矽膠)純化殘餘物，得到純化合物。
B.7. 脲形成程序
程序 H ：將中間物(
XI )或(
XII )(1當量)溶解於MeOH中且用IRA-400樹脂處理直至pH為鹼性，過濾且在真空下移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOH (0.1 M)中且添加異氰酸酯試劑(2當量)。將反應混合物在60℃下攪拌24小時且在真空中濃縮，得到純化合物。
B.8. 胺基甲酸酯形成程序
程序 V ：將中間物(
XI )或(
XII )(1當量)溶解於MeOH中且用IRA-400樹脂處理直至pH為鹼性。隨後，過濾溶液且在真空下移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH (1 M)及碳酸二甲酯(40當量)中，添加溴化四丁基銨(0.1當量)及L-脯胺酸(0.1當量)。在60℃下攪拌反應混合物48小時且濃縮。用水及DCM處理殘餘物且在真空中濃縮水層。將殘餘物溶解於MeOH中，用DOWEX樹脂處理直至pH為酸性。隨後，過濾溶液且在真空下移除溶劑，得到所需化合物。
B.9. 磷酸化或硫代磷酸化程序
程序 G ：將中間物
( III ) 、 ( VI - 1 )或
( IX )(1當量)溶解於DCM (0.02 M)中且添加四唑於ACN (0.43 M)(10至14.4當量)中之溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後，添加
N , N-二乙基-1,5-二氫苯并[
e][1,3,2]-二氧雜磷雜環庚烷-3-胺(5至7.2當量)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。最後，在0℃下冷卻反應混合物且添加氫過氧化三級丁基於己烷中之溶液(5.5 M)(15至19.2當量)。使溶液達到室溫且攪拌1小時。用稀亞硫酸鈉洗滌混合物且用DCM萃取。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由急驟層析法(矽膠)或藉由結晶純化殘餘物，得到純化合物。
程序 T ：將中間物
( III )或
( IX )(1當量)溶解於DCM (0.02 M)中且添加四唑於ACN (0.43 M)(10至14.4當量)中之溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後，添加
N , N-二乙基-1,5-二氫苯并[
e][1,3,2]-二氧雜磷雜環庚烷-3-胺(5至7.2當量)，且在室溫下攪拌混合物隔夜。最後，添加吡啶(40當量)及硫(40當量)，且在室溫下攪拌溶液24小時。用稀亞硫酸鈉洗滌混合物且用DCM萃取。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾，且真空濃縮。藉由急驟層析法(矽膠)或藉由結晶純化殘餘物，得到純化合物。
B.10. 磷酸酯或硫代磷酸酯去除保護基程序
程序 I ：將磷酸化化合物
( IV )或
( X )溶解於THF/MeOH/水(3:1:1，0.01 M)之混合物中，隨後添加過量氫氧化鈀/碳。將混合物置放於氫氣氛圍下且在室溫下攪拌2天。隨後用氮氣吹掃混合物，過濾，且濃縮。藉由添加稀NaOH水溶液(1 N)使化合物之pH為9至10，且藉由在葡聚糖凝膠管柱(PD-10，G-25-M)中用水溶離純化殘餘物。將所有溶離份凍乾且藉由
1H-RMN分析。含有產物之溶離份藉由用水溶離進一步在反相濾筒(Sep-Pack® C18濾筒，1 g, Waters Corp., Milford, MA, USA)中純化。將所有溶離份凍乾且藉由
1H-RMN分析。
程序 J ：將磷酸化化合物
( IV )或
( X )溶解於THF/MeOH/水(3:1:1，0.01 M)之混合物中，隨後添加過量氫氧化鈀/碳。將混合物置放於氫氣氛圍下且在室溫下攪拌2天。隨後用氮氣吹掃混合物，過濾，且濃縮。藉由添加稀NaOH水溶液(1 N)使化合物之pH為10，且攪拌溶液24至48小時。最後，溶液在葡聚糖凝膠管柱(PD-10，G-25-M)上藉由用水溶離純化。將所有溶離份凍乾且藉由
1H-RMN分析。含有產物之溶離份藉由用水溶離進一步在反相濾筒(Sep-Pack® C18濾筒，1 g, Waters Corp., Milford, MA, USA)中純化。將所有溶離份凍乾且藉由
1H-RMN分析。
程序 U ：用硫酚(40當量)、間甲酚(40當量)於TFA (0.045 M)中處理磷酸化或硫代磷酸化化合物
( IV ) 、 ( IV ')或
( X ) 。隨後，緩慢添加TBMSBr (40當量)且在室溫下攪拌混合物4小時，用水淬滅且用DCM萃取(3次)。在真空中濃縮水層。藉由添加水及稀NaOH水溶液(1 N)使殘餘物之pH為9至10，且藉由在葡聚糖凝膠管柱(PD-10，G-25-M)上用水溶離純化殘餘物。將所有溶離份凍乾且藉由
1H-RMN分析。含有產物之溶離份藉由用水溶離進一步在反相濾筒(Sep-Pack® C18濾筒，1 g, Waters Corp., Milford, MA, USA)中純化。將所有溶離份凍乾且藉由
1H-RMN分析。
C . 合成中間物 II - XIII C.1. 中間物 II
4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 苯甲氧基 ) 戊基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基 矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 1 )：根據通用烷基化程序A，由1.04 mL (3當量)(((5-溴戊基)氧基)甲基)苯獲得202 mg
( II - 1 )(18.3%)。HPLC-MS (條件A)：rt=6.30分鐘；m/z: 657 [M+1]
+，679 [M+23]+。
4 , 6 - O - 雙 ( 10 -( 苯甲氧基 ) 癸基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基 矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 2 )：根據通用烷基化程序A，由408 mg (2當量，於2 mL DMF中)之
( 4 ) ，獲得75 mg
( II - 2 )(16%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.39-7.25 (m, 10H), 5.53 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 4H), 4.36 (dt,
J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 4.25 (q,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.16 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.10 (dt,
J= 3.6, 1.6 Hz, 2H), 3.53 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 3.46 (t,
J= 6.8 Hz, 4H), 3.50 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 1.61 (p,
J= 6.8 Hz, 4H), 1.54-1.48 (m, 4H), 1.44-1.16 (m, 24H), 0.94 (s, 9H), 0.14 (s, 6H)。
4 , 6 - O - 雙 ( 14 -( 苯甲氧基 ) 十四烷基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基 矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 3 )：根據通用烷基化程序A，由312 mg (2當量，於1.4 mL DMF中)之
( 5 )，獲得37 mg
( II - 3 )(10%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.34-7.21 (m, 10H), 5.53 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 4H), 4.36 (h,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.25 (q,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.16 (t,
J= 4 Hz, 2H), 4.11 (dd,
J= 4, 1.6 Hz, 2H), 3.54 (dt, 8.8, 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t,
J= 6.8 Hz, 4H), 3.45 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 1.61 (q,
J= 6.8 Hz, 4H) 1.56-1.59 (m, 4H), 1.30-1.25 (m, 40H), 0.94 (s, 9H), 0.14 (s, 6H)。
2 - O - 三級丁基二甲基矽 烷 基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 甲氧基丙基 )- 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 4 )：根據通用烷基化程序A，由0.55 mL (5當量) 1-溴-3-甲氧基丙烷，獲得232 mg
( II - 4 )(52%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.58分鐘；m/z: 449 [M+1]
+，471 [M+23]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽 烷 基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 甲氧基戊基 )- 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 5 )：根據通用烷基化程序A，由241 mg (2.2當量，於3 mL DMF中)之1-溴-5-甲氧基戊烷，獲得21 mg
( II - 5 )(7%)。HPLC-MS (條件B)：rt= 3.80分鐘；m/z: 505 [M+1]
+，527 [M+23]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽 烷 基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 9 - 甲氧基壬基 )- 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 6 )：根據通用烷基化程序A，由803 mg (2.5當量，於1.2 mL DMF中)之
( 7 ) ，獲得194 mg
( II - 6 )(32%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 5.53 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 4.36 (tt,
J= 3.2, 1.6 Hz, 1H), 4.24 (dd,
J= 3.2, 2,4 Hz, 1H), 4.16 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.10 (dt,
J= 4, 1.6 Hz, 2H), 3.53 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 3.44 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 3.36 (t,
J= 6.4 Hz, 4H), 3.33 (s, 6H), 1.59-1.48 (m, 8H), 1.35-1.26 (m, 20H), 0.94 (s, 9H), 0.14 (s, 6H)。
2 - O - 三級丁基二甲基矽 烷 基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 7 - 甲氧基庚基 )- 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 7 )：根據通用烷基化程序A，由780 mg (2.5當量，於1.5 mL DMF中)之
( 6 )，獲得398 mg
( II - 7 )(47.6%)。HPLC-MS (條件A)；rt=6.11分鐘；m/z: 561 [M+1]
+，583 [M+23]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽 烷 基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 4 , 6 - O - 二丙基 - 肌醇 ( II - 8 )：根據通用烷基化程序A，由481 µL (5當量)之1-碘丙烷，獲得79.14 mg
( II - 8 )(21%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 5.52 (d,
J= 1.4 Hz, 1H), 4.37 (h,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.26 (q,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.16 (t,
J= 4 Hz, 2H), 4.11 (dt,
J= 4, 1.6 Hz, 2H), 3.51 (dt,
J= 8.8, 6.8 Hz, 2H), 3.41 (dt,
J= 8.8, 6.8 Hz, 3H), 1.55 (h,
J= 6.8 Hz, 4H), 0.93 (s, 9H), 0.90 (t,
J= 6.8 Hz, 6H), 0.13 (s, 6H)。
2 - O - 三級丁基二甲基矽 烷 基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 4 , 6 - O - 二戊基 - 肌醇 ( II - 9 )：根據通用烷基化程序A，由377 µL (3當量)之1-溴戊烷，獲得255 mg
( II - 9 )(58%)。HPLC-MS (條件A)：rt= 6.38分鐘；m/z: 445 [M+1]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽 烷 基 - 4 , 6 - O - 二庚基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 10 )：根據通用烷基化程序A，由560 µL (5當量)之1-溴庚烷，獲得250 mg
( II - 10 )(70%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 5.53 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 4.36 (h,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.25 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.16 (t,
J= 4 Hz, 2H), 4.11 (dt,
J= 4, 1.6 Hz, 2H), 3.54 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 3.44 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 1.57-1.49 (m, 4H), 1.37-1.17 (m, 16H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (t,
J= 6.8 Hz, 6H), 0.14 (s, 6H)。
2 - O - 三級丁基二甲基矽 烷 基 - 4 , 6 - O - 二癸基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 11 )：根據通用烷基化程序A，由511 µL (3當量)之1-溴癸烷，獲得272.6 mg
( II - 11 )(57%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 5.53 (d,
J= 1.2 Hz, 1H), 4.37 (h,
J=1.6 Hz, 1H), 4.25 (q,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.16 (t,
J= 4 Hz, 2H), 4.11 (dt,
J= 4.0, 1.6 Hz, 2H), 3.54 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 3.44 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 1.55-1.50 (m, 4H), 1.37-1.22 (m, 28H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (t,
J= 7.2 Hz 6H), 0.14 (s, 6H)。
2 - O - 三級丁基二甲基矽 烷 基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 4 , 6 - O - 二 ( 十四烷基 )- 肌醇 ( II - 12 )：根據通用烷基化程序A，由670 µL (3當量)之1-溴十四烷，獲得350 mg
( II - 12 )(61%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 5.53 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.36 (h,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.25 (q,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.16 (t,
J= 4 Hz, 2H), 4.11 (dt,
J= 4, 1.6 Hz, 2H), 3.54 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 3.44 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.32-126 (m, 44H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (t,
J= 6.8, 6H), 0.14 (s, 6H)。
2 - O - 三級丁基二甲基矽 烷 基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 乙氧基羰基 戊基 )- 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 13 )：根據通用烷基化程序A，由351 µL之6-溴己酸乙酯(3當量)，獲得90 mg
( II - 13 )(23%)。HPLC-MS (條件A)：rt=5.46分鐘；m/z: 589 [M+1]
+，611 [M+23]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 10 - 乙氧基羰基癸基 )- 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 14 )：根據通用烷基化程序A，由455 µL之11-溴十一烷酸乙酯(2.5當量)，獲得169 mg
( II - 14 )(34%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 5.50 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.34 (h,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.23 (q,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.15-4.07 (m, 8H), 3.52 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 3.42 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 2.26 (t,
J= 7.2 Hz, 4H), 1.59 (p,
J= 7.2 Hz, 4H), 1.50 (p,
J= 6.4 Hz, 4H), 1.37-1.17 (m, 30H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 1
H - 吡唑 - 1 - 基 ) 戊基 )- 肌醇 ( II - 15 )：根據通用烷基化程序A，由450 mg之
( 12 )，獲得101 mg
( II - 15 )(12%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.56分鐘；m/z: 578 M+1]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 1
H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 戊基 )- 肌醇 ( II - 16 )：根據通用烷基化程序A，由500 mg之
( 14 )，獲得60 mg
( II - 16 )(6%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.70分鐘；m/z: 579 [M+1]
+。
4
,
6
-
O
-
雙
(
2
-(
4
-
乙醯基哌
𠯤
-
1
-
基
)
乙基
)-
2
-
O
-
三級丁基二甲基矽烷基
-
1
,
3
,
5
-
O
-
次甲基
-
肌醇
(
II
-
17
)
步驟 1 ： 外消旋 - 4 - O -( 2 -( 4 - 乙醯基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 乙基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( 34 ) ：根據通用烷基化程序A，由700 mg之
( 20 )(2.5當量，於7.3 mL DMF中)，獲得460 mg
( 34 )(68%)。HPLC-MS (條件A)：rt=1.90分鐘；m/z：459 [M+1]
+。
步驟2：
4 , 6 - O - 雙 ( 2 -( 4 - 乙醯基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 乙基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 17 )：在0℃下向
( 34 )(279 mg，0.61 mmol)於DMF (0.2 M)中之溶液中添加NaH (55.7 mg，1.39 mmol)。當添加完成時，在室溫下攪拌混合物5分鐘。最後，添加
( 20 )(309 mg，1.62 mmol)於DMF (3.2 mL)中之溶液。將反應物在90℃下升溫，攪拌隔夜且真空濃縮。藉由急驟層析法(矽膠，DCM:MeOH 95:5，1% NH
3)純化殘餘物，得到89 mg
( II - 17 )(22%)。HPLC-MS (條件A)：rt=1.56分鐘；m/z: 613 [M+1]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 4 , 4 , 4 - 三氟丁基 )- 肌醇 ( II - 18 )：根據通用烷基化程序B，由4.2 mL (3當量)之4-溴-1,1,1-三氟丁烷及934 mg (10當量)之LiH，獲得3.61 g
( II - 18 )(60%產率)。HPLC-MS (條件A)：rt=5.23分鐘；m/z: 525 [M+1]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 6 , 6 , 6 - 三氟己基 )- 肌醇 ( II - 19 )：根據通用烷基化程序B，由1.16 g (2.5當量)之6-溴-1,1,1-三氟己烷及43 mg (2.5當量)之LiH，獲得594 mg
( II - 19 )(48%)。HPLC-MS (條件A)：rt=6.87分鐘；m/z: 573 [M+1]
+，595 [M+23]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 4 - 甲基戊基 )- 肌醇 ( II - 20 )：根據通用烷基化程序B，由1 mL (2.5當量)之1-溴-4-甲基戊烷及58 mg (2.5當量)之LiH，獲得273 mg
( II - 20 )(20%)。HPLC-MS (條件A)：rt=5.77分鐘；m/z: 581 [M+1]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 19 - 甲氧基 十九 - 10 - 炔 - 1 - 基 )- 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 21 )：根據通用烷基化程序A，由2.93 g (2.5當量)之
( 31 )，獲得1.236 g
( II - 21 )(55%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 5.53 (d,
J= 1.3 Hz, 1H), 4.36 (tt,
J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 4.25 (q,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.16 (t,
J= 3.6 Hz, 2H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.53 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 3.44 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 3.36 (t,
J= 6.8 Hz, 4H), 3.33 (s, 6H), 2.19-2.07 (m, 8H), 1.55-1.43 (m, 14H), 1.38-1.26 (m, 38H), 0.94 (s, 9H), 0.14 (s, 6H)。
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 2 - 環 丙基乙基 )- 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 22 )：根據通用烷基化程序B，由6.24 g (2.2當量)之
( 21 )及213 mg (2.2當量)之LiH，獲得3.1 g
( II - 22 )(59.6%)。HPLC-MS (條件A)：rt=5.94分鐘；441 [M+1]
+, 563 [M+23]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 2 - 環戊基乙基 )- 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 23 )：根據通用烷基化程序B，由1.53 g (2.5當量)之
( 22 )及43 mg (2.5當量)之LiH，獲得267 mg
( II - 23 )(23.5%)。HPLC-MS (條件A)：rt= 7.22分鐘；497 [M+1]
+, 519 [M+23]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 4 - 甲氧苯基 ) 丙基 )- 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 24 )：根據通用烷基化程序B，由1.59 g (2.5當量)之
( 23 )及41 mg (2.5當量)之LiH，獲得60 mg
( II - 24 )(5%)。HPLC-MS (條件A)：rt=5.80分鐘；601.5 [M+1]
+, 623.5 [M+23]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙基 )- 肌醇 ( II - 25 )：根據通用烷基化程序B，由1.53 g (2.5當量)之
( 24 )及35 mg (2.5當量)之LiH，獲得35 mg
( II - 25 )(3%)。HPLC-MS (條件A)：rt=6.19分鐘；677.4 [M+1]
+, 699.4 [M+23]
+。
2 - O - 三級 丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 對 甲苯基 ) 丙基 )- 肌醇 ( II - 26 )：根據通用烷基化程序B，由1.85 g (2.5當量)之
( 25 )及50 mg (2.5當量)之LiH，獲得261 mg
( II - 26 )(19%)。HPLC-MS (條件A)：rt= 6.45分鐘；569.4 [M+1]
+, 591.4 [M+23]
+。
2 - O - 三級 丁基二甲基矽烷基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 甲氧基 羰基丙基 )- 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( II - 27 )：根據通用烷基化程序B，由2.65 mL (6當量)之4-溴丁酸甲酯及288 mg (10當量)之LiH，獲得264 mg
( II - 27 )(15%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.52分鐘；505 [M+1]
+。
C.2. 中間物 III
4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 苯甲氧基 ) 戊基 )- 肌醇 ( III - 1 )：根據通用水解程序C，由202 mg之
( II - 1 )，獲得163 mg
( III - 1 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.59分鐘；m/z: 533 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 甲氧基戊基 )- 肌醇 ( III - 2 ) ：根據通用水解程序C，由510 mg之
( II - 5 )，獲得348 mg
( III - 2 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.69分鐘；m/z: 381 [M+1]
+，403 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 10 -( 苯甲氧基 ) 癸基 )- 肌醇 ( III - 3 )：根據通用水解程序D，由75 mg之
( II - 2 )，獲得51 mg
( III - 3 )(80%)。
1H NMR (400 MHz，甲醇-
d 4) δ 7.33-7.24 (m, 10H), 4.46 (s, 4H), 3.89 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 3.77 (td,
J= 6.8, 2.4 Hz, 4H), 3.46 (t,
J= 6.8 Hz, 4H) 3.40 (t,
J= 8.4 Hz, 2H), 3.38 (dd,
J= 8.4, 2.4 Hz, 2H), 3.28 (t,
J= 8.4 Hz, 1H), 1.65-1.52 (m, 8H), 1.26-1.27 (m, 24H)。
4 , 6 - O - 雙 ( 14 -( 苯甲氧基 ) 十四烷基 )- 肌醇 ( III - 4 )：根據通用水解程序D，由16.5 mg之
( II - 3 )，獲得14 mg
( III - 4 )(＞99%)。
1H NMR (400 MHz，甲醇-
d 4) δ 7.33-7.27 (m, 10H), 4.46 (s, 4H), 3.90 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 3.77 (td,
J= 6.6, 2.8 Hz, 4H), 3.48 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 3.41 (t,
J= 9.2 Hz, 2H), 3.35 (dd,
J= 9.2, 2.8 Hz, 2H), 3.28-3.23 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 8H), 1.45-1.17 (m, 40H)。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 乙氧基羰基 戊基 )- 肌醇 ( III - 5 ) ：根據通用水解程序D，由114 mg之
( II - 13 )，獲得87.7 mg
( III - 5 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A)：rt= 2.95分鐘；m/z: 465 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 10 - 乙氧基羰基癸基 )- 肌醇 ( III - 6 )：根據通用水解程序D，由166 mg之
( II - 14 )，獲得129 mg
( III - 6 )(94%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.47分鐘；m/z: 605 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 2 - 環丙基乙基 )- 肌醇 ( III - 7 )：根據通用水解程序S，由3.10 g
( II - 22 )，獲得2.23 g
( III - 7 )(100%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.82分鐘；m/z: 317 [M+1]
+，339 [M+23]
+。
4,6-
O-雙(2-環戊基乙基)-肌醇(III-8)：根據通用水解程序S，由267 mg之
( II - 23 )，獲得201 mg
( III - 8 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.50分鐘；m/z: 373 [M+1]
+，395 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 1
H - 吡唑 - 1 - 基 ) 戊基 )- 肌醇 ( III - 9 )：根據通用水解程序D，由90 mg之
( II - 15 )，獲得67 mg
( III - 9 )(95%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.79分鐘；m/z: 453 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 1
H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 戊基 )- 肌醇 ( III - 10 )：根據通用水解程序D，由19 mg
( II - 16 )，獲得15 mg
( III - 10 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.29分鐘；m/z: 455 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 2 -( 4 - 乙醯基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 乙基 ) - 肌醇 ( III - 11 )：根據通用水解程序C，由45 mg之
( II - 17 )，獲得36 mg
( III - 11 )(＞99%)。HPLC-MS (條件B)：rt=0.23分鐘；m/z: 489 [M+1]
+，511 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 甲氧基丙基 )- 肌醇 ( III - 12 )：根據通用水解程序E，由232 mg之
( II - 4 )，獲得23 mg
( III - 12 )(13%)。HPLC-MS (條件A)：rt=1.83分鐘；m/z: 325 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 7 - 甲氧基庚基 )- 肌醇 ( III - 13 )：根據通用水解程序E，由389 mg之
( II - 7 )，獲得321 mg
( III - 13 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A )：rt=3.14分鐘；m/z: 437[M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 9 - 甲氧基壬基 )- 肌醇 ( III - 14 )：根據通用水解程序E，由194 mg之
( II - 6 )，獲得156 mg
( III - 14 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.76分鐘；m/z: 493 [M+1]
+，515 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 二丙基 - 肌醇 ( III - 15 )：根據通用水解程序E，由79 mg之
( II - 8 )，獲得26.3 mg
( III - 15 )(49%)。HPLC-MS (條件A)：rt=1.85分鐘；m/z: 265 [M+1]
+，287 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 二戊基 - 肌醇 ( III - 16 )：根據通用水解程序E，由255 mg之
( II - 9 )，獲得107 mg
( III - 16 )(59%)。HPLC-MS (條件A)：rt= 3.00分鐘；m/z: 321 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 二庚基 - 肌醇 ( III - 17 )：根據通用水解程序E，由250 mg之
( II - 10 )，獲得149 mg
( III - 17 )(77%)。HPLC-MS (條件A)：rt= 3.89分鐘；m/z: 377 [M+1]
+，399 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 二癸基 - 肌醇 ( III - 18 )：根據通用水解程序E，由272 mg之
( II - 11 )，獲得185 mg
( III - 18 )(84%)。HPLC-MS (條件A )：rt= 5.36分鐘；m/z:461 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 二 ( 十四烷基 )- 肌醇 ( III - 19 )：根據通用水解程序E，由360 mg之
( II - 12 )，獲得212 mg
( III - 19 )(69%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 4.19-4.12 (m, 1H), 3.83 (dt,
J= 9.2, 6.8 Hz, 2H), 3.65 (dt,
J= 9.2, 6.8 Hz, 2H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 1H), 1.59 (p,
J= 6.8 Hz, 4H), 1.33-1.25 (m, 44H), 0.88 (t,
J= 6.8 Hz, 6H)。
4 , 6 - O - 雙 (( 1 -( 2 -( 苯甲氧基羰基 ) 乙基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 甲基 )- 肌醇 ( III - 20 )：根據通用點擊反應程序K，由615 mg之
( 15 )，獲得983 mg
( III - 20 )(98%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.18分鐘；m/z: 667 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 4 -( 2 -( 苯甲氧基羰基 ) 乙基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 丙基 )- 肌醇 ( III - 21 )：根據通用點擊反應程序M，由70 mg之
( IX - 3 )及76 mg之戊-4-炔酸苯甲酯，獲得98 mg
( III - 21 )(67%)。在此情況下，採用急驟層析法。HPLC-MS (條件B)：rt=2.37分鐘；m/z: 723 [M+1]
+
4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 丙基 )- 肌醇 ( III - 22 )：根據通用點擊反應程序M，由41 mg之
( IX - 3 )及19 µL之3-甲氧基丙-1-炔，獲得35 mg
( III - 22 )(61%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.32分鐘；m/z: 487 [M+1]
+
4 , 6 - O - 雙 ( 4 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 丁基 )- 肌醇 ( III - 23 )：根據通用點擊反應程序M，由43 mg之
( IX - 1 )及19 µL之3-甲氧基丙-1-炔，獲得13 mg
( III - 23 )(22%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.40分鐘；m/z：515 [M+1]
+
4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 戊基 )- 肌醇 ( III - 24 )：根據通用點擊反應程序M，由58 mg之
( IX - 4 )及12 µL之3-甲氧基丙-1-炔，獲得50 mg
( III - 24 )(64%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.48分鐘；m/z：543 [M+1]
+
4 , 6 - O - 雙 ( 6 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 己基 )- 肌醇 ( III - 25 )：根據通用點擊反應程序M，由2 g之
( IX - 2 )及1.16 mL之3-甲氧基丙-1-炔，獲得321 mg
( III - 25 )(12%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.65分鐘；m/z：571 [M+1]
+。在此反應中分離其他2種化合物：278 mg之4,6-
O-(6-(4-(甲氧羰基)-1
H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-肌醇(
III - 42，10%)及454 mg之4-
O-(6-(4-(甲氧羰基)-1
H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-6-
O - (6-(4-(甲氧基甲基)-1
H-1,2,3-三唑-1-基)己基)-肌醇(
III - 43，17%)。
III - 42：HPLC-MS (條件A)：rt=2.78分鐘；m/z：599 [M+1]。
III - 43：HPLC-MS (條件A)：rt=2.70分鐘；m/z：585 [M+1]。
4 , 6 - O - 雙 ( 1 -( 3 -( 甲氧基丙基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 甲基 )- 肌醇 ( III - 26 )：根據通用基團轉化程序N，由110 mg之
( VII - 1 )，獲得38 mg
( III - 26 )(54%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.42分鐘；m/z：487 [M+1]
+
4 , 6 - O - 雙 (( 1 -( 6 - 甲氧基己基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 甲基 )- 肌醇 ( III - 27 )：根據通用基團轉化程序N，由160 mg之
( VII - 2 )，獲得59 mg
( III - 27 )(55%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.88分鐘；m/z：571 [M+1]
+
4 , 6 - O - 雙 (( 3 -( 4 - 乙基氧基羰基丁醯胺基 ) 丙基 ) )- 肌醇 ( III - 28 )：根據通用醯胺形成程序P，由160 mg之
( XII - 1 )及196 mg之
( 32 )，獲得57 mg
( III - 28 )(34%)。HPLC-MS (條件B)：rt=1.45分鐘；m/z：551 [M+1]
+，573 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 丙基 ) - 肌醇 ( III - 29 )：根據通用水解程序S，由60 mg之
( II - 24 )，獲得47 mg
( III - 29 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.31分鐘；m/z：477 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙基 )- 肌醇 ( III - 30 )：根據通用水解程序S，由262 mg之
( II - 25 )，獲得212 mg
( III - 30 )(84%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.88分鐘；m/z：553 [M+1]
+，575 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 對 甲苯基 ) 丙基 ) - 肌醇 ( III - 31 )：根據通用水解程序S，由85 mg之
( II - 26 )，獲得57 mg
( III - 31 )(85%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.88分鐘；m/z：445 [M+1]
+，467 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 4 , 4 , 4 - 三氟丁基 )- 肌醇 ( III - 32 )：根據通用水解程序S，由3.61 g之
( II - 18 )，獲得2.73 g
( III - 32 )(99%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.01分鐘；m/z：401 [M+1]
+，423 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 6 , 6 , 6 - 三氟己基 )- 肌醇 ( III - 33 )：根據通用水解程序S，由594 mg之
( II - 19 )，獲得457 mg
( III - 33 )(98%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.40分鐘；m/z：457 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 4 - 甲基戊基 )- 肌醇 ( III - 34 )：根據通用水解程序S，由273 mg之
( II - 20 )，獲得193 mg
( III - 34 )(96%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.40分鐘；m/z：349 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 19 - 甲氧基 十九 - 10 - 炔 - 1 - 基 )- 肌醇 ( III - 35 )：根據通用水解程序S，由1.2 g之
( II - 21 )，獲得1.03 g
( III - 35 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A)：rt=7.18分鐘；m/z：765.6 [M+1]
+，787.7 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 3 - 苯基脲基 ) 丙基 ) - 肌醇 ( III - 36 )：根據通用脲形成程序H，由89 mg之
( XII - 1 )及39 uL之異氰酸苯酯，獲得90 mg
( III - 36 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.70分鐘；m/z：533 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 3 - 環戊基 脲基 ) 丙基 ) - 肌醇 ( III - 37 )：根據通用脲形成程序H，由89 mg之
( XII - 1 )及40.2 μL之異氰酸基環戊烷，獲得80 mg
( III - 37 )(91%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.79分鐘；m/z：517 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 -(( 甲氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 ) - 肌醇 ( III - 38 )：根據通用胺基甲酸酯形成程序V，由74 mg之
( XII - 1 )，獲得7 mg
( III - 38 )(12%)。HPLC-MS (條件B)：rt=0.25分鐘；m/z：411 [M+1]
+，433 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 乙醯胺基戊基 )- 肌醇 ( III - 39 )：根據通用水解程序S，由93 mg之
( XIII - 1 )，獲得52 mg
( III - 39 )(72%)。HPLC-MS (條件B)：rt=0.25分鐘；m/z：435 [M+1]
+，457 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 苯甲醯胺基戊基 )- 肌醇 ( III - 40 )：根據通用水解程序S，由43 mg之
( XIII - 2 )，獲得35 mg
( III - 40 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.92分鐘；m/z：559 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 噻吩 - 2 - 甲醯胺基 ) 戊基 )- 肌醇 ( III - 41 )：根據通用醯胺形成程序P，由121 mg之
( XII - 2 )及129 mg之
( 33 )，獲得158 mg
( III - 41 )(97%)。HPLC-MS (條件B)：rt=2.14分鐘；m/z：571 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 4 - 胺基 - 4 - 側氧基丁基 )- 肌醇 ( III - 44 )：將185 mg
( III - 47 )溶解於1 mL氨水(37%水溶液)且在60℃下攪拌溶液24小時。隨後，在真空中濃縮溶液，得到98 mg
( III - 44 )(57%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.44分鐘；m/z：381 [M+1]
+，403 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 3 - 丙基 脲基 ) 戊基 )- 肌醇 ( III - 45 )：根據通用脲形成程序H，由89 mg之
( XII - 1 )及50 μL之1-異氰酸基丙烷，獲得120 mg
( III - 45 )(91%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.72分鐘；m/z：521 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 -(( 甲氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )- 肌醇 ( III - 46 )：根據通用水解程序S，由54 mg之
( XIII - 3 )，獲得43 mg
( III - 46 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.62分鐘；m/z：467 [M+1]
+，490 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 甲氧基羰基丙基 )- 肌醇 ( III - 47 )：根據通用水解程序S，由274 mg之
( II - 27 )，獲得200 mg
( III - 47 )(97%)。
1H NMR (400 MHz，甲醇-d
4) δ 3.79 (br, 1H), 3.74-3.60 (m, 4H), 3.31-3.25 (m, 4H), 3.22 (s, 6H), 2.26-2.19 (m, 4H), 1.76 (p,
J= 6.8 Hz, 4H)。
C.3. 中間物 IV 及 IV '
4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 苯甲氧基 ) 戊基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇(IV-26)：根據通用磷酸化程序G，由164 mg之
( III - 1 )，獲得173 mg
( IV - 26 )(44.6%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.85分鐘；m/z：1261 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 10 -( 苯甲氧基 ) 癸基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 1 )：根據通用磷酸化程序G，由50 mg之
( III - 3 )，獲得50 mg
( IV - 1 )(48%)。HPLC-MS (條件B)：rt=4.21分鐘；m/z：1401 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 14 -( 苯甲氧基 ) 十四烷基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 2 )：根據通用磷酸化程序G，由16 mg
( III - 4 )，獲得8 mg
( IV - 2 )(26%)。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 甲氧基丙基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 3 )：根據通用磷酸化程序G，由37 mg之
( III - 12 )，獲得25 mg
( IV - 3 )(21%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.78分鐘；m/z：1053 [M+1]
+。
4,6-
O-雙(5-甲氧基戊基)-1,2,3,5-
O-肆(3-氧離子基-1,5-二氫苯并[
e][1,3,2]二氧雜磷雜環庚烷-3-基)-肌醇(IV-4)：根據通用磷酸化程序G，由444 mg之
( III - 2 )，獲得326 mg
( IV - 4 )(25%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.03分鐘；m/z：1109 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 7 - 甲氧基庚基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 5 )：根據通用磷酸化程序G，由365 mg之
( III - 13 )，獲得191 mg
( IV - 5 )(19.6%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.49分鐘；m/z：1165 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 7 - 甲氧基 壬基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 6 )：根據通用磷酸化程序G，由219 mg之
( III - 14 )，獲得71 mg
( IV - 6 )(13.1%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.98分鐘；m/z：1221.6 [M+1]
+。
1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 4 , 6 - O - 二丙基 - 肌醇 ( IV - 7 )：根據通用磷酸化程序G，由26.3 mg之
( III - 15 )，獲得24 mg
( IV - 7 )(24%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.99分鐘；m/z：993 [M+1]
+。
1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 4 , 6 - O - 二戊基 - 肌醇 ( IV - 8 )：根據通用磷酸化程序G，由105 mg之
( III - 16 )，獲得143 mg
( IV - 8 )(42%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.39分鐘；m/z：1049[M+1]
+。
4 , 6 - O - 二庚基 - 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 9 )：根據通用磷酸化程序G，由150 mg之
( III - 17 )，獲得244 mg
( IV - 9 )(55%)。HPLC-MS (條件A)：rt=5.04分鐘；m/z：1105[M+1]
+。
4 , 6 - O - 二癸基 - 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 10 )：根據通用磷酸化程序G，由180 mg之
( III - 18 )，獲得64 mg
( IV - 10 )(14%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 7.35-7.09 (m, 16H), 5.41-4.97 (m, 17H), 4.43 (t,
J= 8.8 Hz, 2H), 4.37 (dt,
J= 11.2, 4.8 Hz, 1H), 3.81 (t,
J= 8.8 Hz, 2H), 3.64 (t,
J= 7.2 Hz, 4H), 1.54 (p,
J= 7.2 Hz, 4H), 1.25-1.11 (m, 28H), 0.79 (t,
J= 7.2 Hz, 6H)。
1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 4 , 6 - O - 二 ( 十四烷基 )- 肌醇 ( IV - 11 )：根據通用磷酸化程序G，由134 mg之
( III - 19 )，獲得193 mg
( IV - 11 )(63%)。HPLC-MS (條件B)：rt=5.25分鐘；m/z：1301 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 乙氧基 羰基戊基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 12 )：根據通用磷酸化程序G，由90 mg之
( III - 5 )，獲得35.5 mg
( IV - 12 )(15%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.31分鐘；m/z：1193 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 10 - 乙氧基羰基癸基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 13 )：根據通用磷酸化程序G，由129 mg之
( III - 6 )，獲得161 mg
( IV - 13 )(57%)。HPLC-MS (條件A)：rt=5.38分鐘；m/z：1333 [M+1]
+。
1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 1
H - 吡唑 - 1 - 基 ) 戊基 )- 肌醇 ( IV - 14 )：根據通用磷酸化程序G，由70 mg之
( III - 9 )，獲得26 mg
( IV - 14 )(14%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.89分鐘；m/z：1182 [M+1]
+。
1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 1
H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 戊基 )- 肌醇 ( IV - 15 )：根據通用磷酸化程序G，由19 mg之
( III - 10 )，獲得8.8 mg
( IV - 15 )。HPLC-MS (條件A)：rt=3.46分鐘；m/z：1184 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 (( 1 -( 2 -( 苯甲氧基羰基 ) 乙基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 甲基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 16 )：根據通用磷酸化程序G，由423 mg之
( III - 20 )，獲得445 mg
( IV - 16 )(50%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.16分鐘；m/z：1395[M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 (( 1 -( 3 - 甲氧基丙基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 甲基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 17 )：根據通用磷酸化程序G，由62 mg之
( III - 26 )，獲得64 mg
( IV - 17 )(41%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.64分鐘；m/z：1215 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 (( 1 -( 6 - 甲氧基己基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 甲基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 18 )：根據通用磷酸化程序G，由59 mg之
( III - 27 )，獲得15 mg
( IV - 18 )(11%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.95分鐘；m/z：1299 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 4 -( 2 -( 苯甲氧基羰基 ) 乙基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 丙基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 19 )：根據通用磷酸化程序G，由100 mg之
( III - 21 )，獲得86 mg
( IV - 19 )(43%)。HPLC-MS (條件B)：rt=3.18分鐘；m/z：1451 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 丙基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 20 )：根據通用磷酸化程序G，由40 mg之
( III - 22 )，獲得7.2 mg
( IV - 20 )(7%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.48分鐘；m/z：1215 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 4 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 丁基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 21 )：根據通用磷酸化程序G，由20 mg之
( III - 23 )，獲得11 mg
( IV - 21 )(23%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.53分鐘；m/z：1243 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 戊基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 22 )：根據通用磷酸化程序G，由54 mg之
( III - 24 )，獲得9.7 mg
( IV - 22 )(8%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.59分鐘；m/z：1271 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 6 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 己基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 23 )：根據通用磷酸化程序G，由85 mg之
( III - 25 )，獲得35.5 mg
( IV - 23 )(18%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.66分鐘；m/z：1299 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 2 -( 4 - 乙醯基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 乙基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 24 )：根據通用磷酸化程序G，由81.5 mg之
( III - 11 )，獲得16 mg
( IV - 24 )(8%)。HPLC-MS (條件B)：rt=1.92分鐘；m/z：1217 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 (( 3 -( 4 - 乙基氧基羰基 丁醯胺基 ) 丙基 ))- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 25 )：根據通用磷酸化程序G，由57 mg之
( III - 28 )，獲得28 mg
( IV - 25 )(21%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.66分鐘；m/z：1279 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 2 - 環丙基乙基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 27 )：根據通用磷酸化程序G，由2.3 g之
( III - 7 )，獲得3 g
( IV - 27 )(39%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.30分鐘；m/z：1045 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 2 - 環戊基乙基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 28 )：根據通用磷酸化程序G，由200 mg之
( III - 8 )，獲得164 mg
( IV - 28 )(28%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.74分鐘；m/z：1101 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 丙基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 29 )：根據通用磷酸化程序G，由60 mg之
( III - 29 )，獲得36 mg
( IV - 29 )(24%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.20分鐘；m/z：1206 [M+1]
+。
1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙基 )- 肌醇 ( IV - 30 )：根據通用磷酸化程序G，由214 mg之
( III - 30 )，獲得64 mg
( IV - 30 )(13%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.83分鐘；m/z：1281 [M+1]
+。
1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 對 甲苯基 ) 丙基 )- 肌醇 ( IV - 31 )：根據通用磷酸化程序G，由54.7 mg之
( III - 31 )，獲得19.1 mg
( IV - 31 )(13%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.76分鐘；m/z：1274 [M+1]
+。
1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 4 , 6 - O - 雙 ( 4 , 4 , 4 - 三氟丁基 )- 肌醇 ( IV - 32 )：根據通用磷酸化程序G，由1.62 g之
( III - 32 )，獲得2.34 g
( IV - 32 )(51%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.29分鐘；m/z：1129 [M+1]
+。
1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 4 , 6 - O - 雙 ( 6 , 6 , 6 - 三氟己基 )- 肌醇 ( IV - 33 )：根據通用磷酸化程序G，由457 mg之
( III - 33 )，獲得414 mg
( IV - 33 )(35%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.53分鐘；m/z：1185 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 4 - 甲基戊基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 34 )：根據通用磷酸化程序G，由457 mg之
( III - 34 )，獲得168 mg
( IV - 34 )(12%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.568分鐘；m/z：1077 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 19 - 甲氧基 十九 - 10 - 炔 - 1 - 基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 35 )：根據通用磷酸化程序G，由1.03 g之
( III - 35 )，獲得939 mg
( IV - 35 )(45%)。HPLC-MS (條件A)：rt=7.19分鐘；m/z：1494 [M+1]
+。
1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 3 - 苯基脲基 ) 丙基 )- 肌醇 ( IV - 36 )：根據通用磷酸化程序G，由96 mg之
( III - 36 )，獲得187 mg
( IV - 36 )(82%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.02分鐘；m/z：1262 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 3 - 環戊基 脲基 ) 丙基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 37 )：根據通用磷酸化程序G，由80 mg之
( III - 37 )，獲得181 mg
( IV - 37 )(94%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.83分鐘；m/z：1245 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 -(( 甲氧基羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 38 )：根據通用磷酸化程序G，由10 mg之
( III - 38 )，獲得3 mg
( IV - 38 )(11%)。HPLC-MS (條件B)：rt=2.90分鐘；m/z：1139 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 乙醯胺基 戊基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 39 )：根據通用磷酸化程序G，由52 mg之
( III - 39 )，獲得110 mg
( IV - 39 )(79%)。HPLC-MS (條件B)：rt=2.69分鐘；m/z：1163 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 苯甲醯胺基戊基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 40 )：根據通用磷酸化程序G，由39 mg之
( III - 40 )，獲得38 mg
( IV - 40 )(42%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.04分鐘；m/z：1288 [M+1]
+。
1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 噻吩 - 2 - 甲醯胺基 ) 戊基 )- 肌醇 ( IV - 41 )：根據通用磷酸化程序G，由158 mg之
( III - 41 )，獲得196 mg
( IV - 41 )(54%)。HPLC-MS (條件B)：rt=3.13分鐘；m/z：1299 [M+1]
+。
4 , 6 - O -( 6 -( 4 -( 甲氧基羰基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 己基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 42 )：根據通用磷酸化程序G，由278 mg之(
III - 42 )，獲得34 mg
( IV - 42 )(5.5%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.86分鐘；m/z：1327 [M+1]
+。
4 - O -( 6 -( 4 -( 甲氧基羰基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 己基 )- 6 - O - ( 6 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 己基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 43 )：根據通用磷酸化程序G，由454 mg之(
III - 43 )，獲得101 mg
( IV - 43 )(10%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.76分鐘；m/z：1313 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 4 - 胺基 - 4 - 側氧基丁基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 44 )：根據通用磷酸化程序G，由97.5 mg
( III - 44 )，獲得179 mg
( IV - 44 )(59%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.29分鐘；m/z：1079.5 [M+1]
+。
1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 3 - 丙基脲基 ) 戊基 )- 肌醇 ( IV - 45 )：根據通用磷酸化程序G，由120 mg之
( III - 45 )，獲得210 mg
( IV - 45 )(73%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.73分鐘；m/z：1250.5 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 -(( 甲氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 46 )：根據通用磷酸化程序G，由50 mg之
( III - 46 )，獲得64 mg
( IV - 46 )(50%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.86分鐘；m/z：1195 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 甲氧基羰基丙基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 47 )：根據通用磷酸化程序G，由70 mg之
( III - 47 )，獲得40 mg
( IV - 47 )(19%)。HPLC-MS (條件A)：rt= 3.77分鐘；m/z：1109 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 二 丙炔基 - 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV - 48 )：根據通用磷酸化程序G，由3.92 g之
( VI - 1 )，獲得4.69 g
( IV - 48 )(32%)。HPLC-MS (條件A)：rt= 3.69分鐘；m/z：985 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 二戊基 - 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 硫離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV '- 1 )：根據通用硫代磷酸化程序T，由64 mg之(
III - 16 )，獲得28 mg
( IV '- 1 )(13%)。HPLC-MS (條件A)：rt=5.94分鐘；m/z：1113 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 甲氧基戊基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 硫離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( IV '- 2 )：根據通用硫代磷酸化程序T，由76 mg之
( III - 2 )，獲得70 mg
( IV '- 2 )(30%)。HPLC-MS (條件A)：rt=5.49分鐘；m/z：1173 [M+1]
+。
C.4. 中間物 V
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 4 , 6 - O - 二丙炔基 - 肌醇 ( V - 1 )：根據通用烷基化程序A，由1.0 mL含有3-溴丙-1-炔之甲苯(2.1當量，80%)，獲得1.2 g
( V - 1 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.36分鐘；m/z：381 [M+1]
+。
C.5. 中間物 VI
4 , 6 - O - 二丙炔基 - 肌醇 ( VI - 1 )：根據通用水解程序D，由1.2 g之
( V - 1 )，獲得740 mg
( VI - 1 )(92%)。
1H NMR (400 MHz，甲醇-
d 4) δ 4.48 (d,
J= 2.4 Hz, 4H), 3.89 (t,
J= 2.8 Hz, 1H), 3.56 (t,
J= 9.6 Hz, 2H), 3.39 (dd,
J= 9.6, 2.8 Hz, 2H), 3.33 (d,
J= 9.6 Hz, 1H), 2.80 (t,
J= 2.4 Hz, 2H)。
C.6. 中間物 VII
4 , 6 - O - 雙 (( 1 -( 3 -( 甲苯磺醯氧基 ) 丙基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 甲基 )- 肌醇 ( VII - 1 )：根據通用點擊反應程序L，由100 mg之
( 8 )，獲得110 mg
( VII - 1 )(73%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.30分鐘；m/z：767 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 (( 1 -( 6 -( 甲苯磺醯氧基 ) 己基 )- 1
H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 甲基 )- 肌醇 ( VII - 2 )：根據通用點擊反應程序L，由116 mg之
( 17 )，獲得162 mg
( VII - 2 )(98%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.71分鐘。
C.7. 中間物 VIII
4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 疊氮基丙基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( VIII - 1 )：根據通用烷基化程序A，由1.27 g (2.1當量於5.9 mL DMF中)之
( 8 )，獲得249 mg
( VIII - 1 )(22%)。HPLC-MS (條件A)：rt=5.12分鐘；m/z：471 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 疊氮基戊基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( VIII - 2 )：根據通用烷基化程序A，由2 g (2.1當量於8.4 mL DMF中)之
( 10 )，獲得900 mg
( VIII - 2 )(51%)。HPLC-MS (條件A)：rt=5.62分鐘；m/z：527 [M+1]
+，549 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 10 - 疊氮基癸基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( VIII - 3 )：根據通用烷基化程序A，由234 mg (於2 mL DMF中，2.05當量)之
( 12 )，獲得57.5 mg
( VIII - 3 )(27%)。
1H NMR (400 MHz, 氯仿-
d) δ 5.52 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.36 (h,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.24 (q,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.16 (t,
J= 4 Hz, 2H), 4.10 (dt,
J= 4, 1.6 Hz, 2H), 3.53 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 3.45 (dt,
J= 8.8, 6.4 Hz, 2H), 3.25 (t,
J= 7.0 Hz, 4H), 1.59 (p,
J= 7.0 Hz, 4H), 1.57-1.46 (m, 4H), 1.38-1.26 (m, 24H), 0.94 (s, 9H), 0.14 (s, 6H)。
4 , 6 - O - 雙 ( 4 - 疊氮基丁基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( VIII - 4 )：根據通用烷基化程序A，由245 mg (2當量，於1.2 mL DMF中)之
( 19 )，獲得17 mg
( VIII - 4 )(7%)。HPLC-MS (條件A)：rt=5.33分鐘；m/z：499 [M+1]
+，521 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 6 - 疊氮基己基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( VIII - 5 )：根據通用烷基化程序A，由200 mg (2當量，於1.6 mL DMF中)之
( 17 )，獲得74 mg
( VIII - 5 )(20%)。HPLC-MS (條件A)：rt=5.97分鐘；m/z：555 [M+1]
+，577 [M+1]
+。
C.8. 中間物 IX
4 , 6 - O - 雙 ( 4 - 疊氮基丁基 )- 肌醇 ( IX - 1 )：根據引入輕微修改(水處理)之通用水解程序C，由16.7 mg之
( VIII - 4 )，獲得8 mg
( IX - 1 )(64%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.76分鐘；m/z：375 [M+1]
+，397 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 6 - 疊氮基己基 )- 肌醇 ( IX - 2 )：根據引入輕微修改(用水處理)之通用水解程序C，由74.7 mg之
( VIII - 5 )，獲得40 mg
( IX - 2 )(69%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.29分鐘；m/z：431 [M+1]
+，453 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 疊氮基丙基 )- 肌醇 ( IX - 3 )：根據通用水解程序E，由250 mg之
( VIII - 1 )，獲得174 mg
( IX - 3 )(94%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.45分鐘；m/z：347 [M+1]
+，369 [M+23]+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 疊氮基戊基 )- 肌醇 ( IX - 4 )：根據通用水解程序D，由8.9 mg之
( VIII - 2 )，獲得6.8 mg
( IX - 4 )(＞99%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.06分鐘；m/z：403 [M+1]
+，425 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 10 - 疊氮基癸基 )- 肌醇 ( IX - 5 )：根據通用水解程序D，由57.5 mg之
( VIII - 3 )，獲得47 mg
( IX - 5 )(＞99%)。
1H NMR (400 MHz，甲醇-
d 4) δ 3.92 (t,
J= 2.6 Hz, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.48-3.35 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 5H), 1.64 (p,
J= 6.8 Hz, 4H), 1.61 (p,
J= 7.2 Hz, 4H), 1.45-1.27 (m, 24H)。
C.9. 中間物 X
4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 疊氮基丙基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( X - 1 )：根據通用磷酸化程序G，由305 mg之
( IX - 3 )，獲得148 mg
( X - 1 )(16%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.01分鐘；m/z：1075 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 疊氮基戊基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( X - 2 )：根據通用磷酸化程序G，由300 mg之
( IX - 4 )，獲得530 mg
( X - 2 )(63%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.32分鐘；m/z：1131 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 10 - 疊氮基癸基 )- 1 , 2 , 3 , 5 - O - 肆 ( 3 - 氧離子基 - 1 , 5 - 二氫苯并 [ e ][ 1 , 3 , 2 ] 二氧雜磷雜環庚烷 - 3 - 基 )- 肌醇 ( X - 3 )：根據通用磷酸化程序G，由100 mg之
( IX - 5 )，獲得63 mg
( X - 3 )(27%)。HPLC-MS (條件B)：rt=3.86分鐘；m/z：1271 [M+1]
+。
C.10. 中間物 XI
4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 胺基丙基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( XI - 1 )：根據通用疊氮化物還原程序Q，由144 mg之
( VIII - 1 )，獲得足夠純之
( XI - 1 )，無需純化即可繼續使用。HPLC-MS (條件B)：rt=2.43分鐘；m/z：419 [M+1]
+，441 [M+23]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 胺基戊基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( XI - 2 )：根據通用疊氮化物還原程序Q，由2.5 g之
( VIII - 2 )，在管柱純化之後獲得1.4 g
( XI - 2 )(62%)。HPLC-MS (條件A)：rt=2.73分鐘；m/z：475 [M+1]
+，493 [M+23]
+。
C.11. 中間物 XII
4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 胺基丙基 )- 肌醇 · 2TFA ( XII - 1 )：根據引入輕微修改(水處理)之通用水解程序C，由128 mg之
( XI - 1 )，獲得160 mg
( XII - 1 )(＞99%)。HPLC-MS (條件B)：rt=0.24分鐘；m/z：295 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 胺基戊基 )- 肌醇 · 2HCl ( XII - 2 )：根據通用水解程序S，由1.13 g之
( XI - 2 )，獲得447 mg
( XII - 2 )(54%)。HPLC-MS (條件B)：rt=0.25分鐘；m/z：351 [M+1]
+。
C.12. 中間物 XIII
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 乙醯胺基 戊基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( XIII - 1 )：根據通用醯胺形成程序P，由115 mg之
( XI - 2 )及38 μL之乙醯氯，獲得93 mg
( XIII - 1 )(69%)。HPLC-MS (條件A)：rt=3.67分鐘；m/z：559 [M+1]
+。
4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 苯甲醯胺基戊基 )- 2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( XIII - 2 )：根據通用醯胺形成程序P，由125 mg之
( XI - 2 )及67 μL之苯甲醯氯，獲得57 mg
( XIII - 2 )(32%)。HPLC-MS (條件B)：rt=3.56分鐘；m/z：683 [M+1]
+。
2 - O - 三級丁基二甲基矽烷基 - 4 , 6 - O - 雙 ( 5 -(( 甲氧基羰基 ) 胺基 ) 戊基 )- 1 , 3 , 5 - O - 次甲基 - 肌醇 ( XIII - 3 )：根據通用胺基甲酸酯形成程序V，由127 mg之
( XI - 2 )，獲得54 mg
( XIII - 3 )(38%)。HPLC-MS (條件A)：rt=4.31分鐘；m/z：591 [M+1]
+。
D. 化合物表徵：分析及光譜測試 D.1. NMR
NMR光譜記錄於Agilent VNMRS-400 (400.10 MHz之
1H及162 MHz之
31P)上。在
1H-NMR中，化學位移以相對於TMS之ppm表示，且耦合常數(
J)以Hz表示。在
31P NMR中，不使用內標收集磷NMR光譜。常用內標為磷酸，但其由於擔憂其將影響
1H-NMR而不被使用。
D.2. HPLC-MS
條件 A：高效液相層析儀(HPLC) 2795 Alliance Waters Aquity與偵測器DAD Agilent 1100及偵測器MS Waters ESI triple cuadrupolo Quattro micro耦接，注入10 μL含有樣本之MeOH。藉由與LCT Premier正交加速飛行時間質譜儀耦接的FIA (通量注入分析)分析質譜(MS)，藉由電噴霧電離(ESI)在正模式下獲取資料。在50與1500 Da之間掃描光譜，每0.2秒取一次值，且峰以m/z (基峰之%)示出。固定相：ZORBAX延伸-C18 3.5 µm 2.1×50 mm (T
a35℃)。
表 3：條件A，移動相
表 4：條件A，梯度
| 移動相 A | 移動相 B | |
| 1 | 水+0.05甲酸 | 乙腈+0.05甲酸 |
| 時間 ( 分鐘 ) | 流速 (mL /min ) | A (%) | B (%) | 曲線 | |
| 1 | 0.0 | 0.50 | 95.0 | 5.0 | 5 |
| 2 | 0.50 | 0.50 | 95.0 | 5.0 | 5 |
| 3 | 5.50 | 0.50 | 0.0 | 100.0 | 5 |
| 4 | 7.50 | 0.50 | 0.0 | 100.0 | 5 |
條件 B：用與光電二極體陣列偵測器及質譜儀LTQ XL ESI-離子阱(Thermo Scientific)耦接之高效液相層析儀Thermo Ultimate 3000SD (Thermo Scientific Dionex)進行HPLC-MS；注入5 μL-20 μL之樣本MeOH (c=0.5 mg/mL)。藉由電噴霧電離以正及負模式分析質譜資料且峰以m/z (基峰之%)示出。固定相：ZORBAX延伸-C18 3.5 µm 2.1×50 mm (T
a35℃)。
表 5：條件B，移動相
表 6：條件B，梯度
| 移動相 A | 移動相 B | |
| 1 | 水+0.05甲酸 | 乙腈+0.05甲酸 |
| 時間 ( 分鐘 ) | 流速 (mL /min ) | A (%) | B (%) | 曲線 | |
| 1 | 0.0 | 0.50 | 95.0 | 5.0 | 5 |
| 2 | 0.50 | 0.50 | 95.0 | 5.0 | 5 |
| 3 | 5.50 | 0.50 | 0.0 | 100.0 | 5 |
| 4 | 7.50 | 0.50 | 0.0 | 100.0 | 5 |
條件 C：用與光電二極體陣列偵測器及質譜儀LTQ XL ESI-離子阱(Thermo Scientific)耦接之高效液相層析儀Thermo Ultimate 3000SD (Thermo Scientific Dionex)進行HPLC-MS；注入5 μL-20 μL之樣本MeOH (c=0.5 mg/mL)。藉由電噴霧電離以正及負模式分析質譜資料且峰以m/z (基峰之%)示出。固定相：Xbridge BEH醯胺2.5 µm 4.6 x 150 mm XP。
表 7：條件C，移動相
表 8：條件C，梯度
| 移動相 A | 移動相 B | |
| 1 | H 2O + 0.1% DEA + 40 mM AcONH 4 | AcN |
| 時間 ( 分鐘 ) | 流速 (mL /min ) | A (%) | B (%) | 曲線 | |
| 1 | 0.0 | 1.0 | 5.0 | 95.0 | 5 |
| 2 | 10.00 | 1.0 | 60.0 | 40.0 | 5 |
| 3 | 15.00 | 1.0 | 60.0 | 40.0 | 5 |
條件 D：用與光電二極體陣列偵測器及質譜儀LTQ XL ESI-離子阱(Thermo Scientific)耦接之高效液相層析儀Thermo Ultimate 3000SD (Thermo Scientific Dionex)進行HPLC-MS；注入5 μL-20 μL之樣本MeOH (c=0.5 mg/mL)。藉由電噴霧電離以正及負模式分析質譜資料且峰以m/z (基峰之%)示出。固定相：ZORBAX延伸-C18 3.5 µm 2.1×50 mm (T
a35℃)。
表 9：條件D，移動相
表 10：條件D，梯度
| 移動相 A | 移動相 B | |
| 1 | H 2O + 0.1% DEA + 40 mM AcONH 4 | AcN |
| 時間 ( 分鐘 ) | 流速 (mL /min ) | A (%) | B (%) | 曲線 | |
| 1 | 0.0 | 0.90 | 99.0 | 1.0 | 5 |
| 2 | 5.00 | 0.90 | 99.0 | 1.0 | 5 |
| 3 | 7.00 | 0.90 | 0.0 | 100.0 | 5 |
| 4 | 10.00 | 0.90 | 0.0 | 100.0 | 5 |
條件 E：用與光電二極體陣列偵測器及質譜儀LTQ XL ESI-離子阱(Thermo Scientific)耦接之高效液相層析儀Thermo Ultimate 3000SD (Thermo Scientific Dionex)進行HPLC-MS；注入5 μL-20 μL之樣本MeOH (c=0.5 mg/mL)。藉由電噴霧電離以正及負模式分析質譜資料且峰以m/z (基峰之%)示出。固定相：ZORBAX延伸-C18 3.5 µm 2.1×50 mm (T
a30℃)。
表 11：條件E，移動相
表 12：條件E，梯度
實例 1 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 羥基戊基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 6 )
| 移動相 A | 移動相 B | |
| 1 | 0.1% NH 4OH (30%)/水 | 0.1% NH 4OH (30%)/ACN |
| 時間 ( 分鐘 ) | 流速 (mL /min ) | A (%) | B (%) | 曲線 | |
| 1 | 0.0 | 0.60 | 95.0 | 5.0 | 5 |
| 2 | 5.00 | 0.60 | 95.0 | 5.0 | 5 |
| 3 | 7.00 | 0.60 | 0.0 | 100.0 | 5 |
| 4 | 10.00 | 0.60 | 0.0 | 100.0 | 5 |
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自100 mg之
( IV - 26 )獲得38 mg
化合物 6(56.5%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.87-4.80 (m, 1H), 4.55-4-15 (m, 3H), 4.10-3.80 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 4H), 3.45 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 1.66-1.55 (m, 8H), 1.40 (p,
J= 7.2 Hz, 4H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 4.85, 4.41, 4.21。HPLC-MS (條件C)：rt=10.06分鐘；m/z：673 [M+1]
+，746 [M+1+DEA]
+，819 [M+1+2DEA]
+。
實例 2 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 10 - 羥基癸基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 7 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自50 mg之
( IV - 1 )獲得3.15 mg
化合物 7(10.9%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 5.08-5.01 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 3H), 3.81-3.75 (m, 6H), 3.60 (t,
J= 6.6 Hz, 4H), 1.66-1.60 (m, 4H), 1.56-1.52 (m, 4H), 1.30 (br, 24H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 1.57, -0.15, -1.08。HPLC-MS (條件C)：rt=6.89分鐘；m/z：813 [M+1]
+，886 [M+1+DEA]
+，959 [M+1+2DEA]
+。
實例 3 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 14 - 羥基十四烷基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 8 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自8.3 mg之
( IV - 2 )獲得0.6 mg
化合物 8(8%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.25-3.71 (m, 3H), 3.69-3.50 (m, 6H), 3.44 (t,
J= 6.7 Hz, 4H), 1.54-1.29 (m, 8H), 1.15 (m, 40H)。HPLC-MS (條件D)：rt=6.8分鐘；m/z：998 [M+1+DEA]
+，1071 [M+1+2DEA]
+。
實例 4 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 甲氧基丙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 10 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自23 mg之
( IV - 3 )獲得17.7 mg
化合物 10(99%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.35 (br, 4H), 4.14 (br, 2H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.59 (t,
J= 6.7 Hz, 4H), 3.36 (s, 6H), 1.90 (q,
J= 6.7, Hz, 4H).
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 3.90 (br)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.96分鐘；m/z：718 [M+1+DEA]
+，791 [M+1+2DEA]
+。
實例 5 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 甲氧基戊基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 9 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自326 mg之
( IV - 4 )獲得193 mg
化合物 9(75%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.47-4.36 (m, 3H), 4.31-4.21 (br, 1H) 4.20-4.13 (br, 2H), 3.74-3.66 (m, 4H), 3.50 (t,
J= 6.8 Hz, 4H), 3.35 (s, 6H), 1.66-154 (m, 8H), 1.38 (p,
J= 7.6 Hz, 4H).
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 7.46 (br), 6.71 (br)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.59分鐘；m/z：774 [M+1+DEA]
+，847 [M+1+2DEA]
+。
實例 6 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 7 - 甲氧基庚基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 11 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自169.5 mg之
( IV - 5 )獲得29.8 mg
化合物 11(22%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.96 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 4.07 (t,
J= 9.2 Hz, 3H), 3.82-3.70 (m, 6H), 3.49 (t,
J= 6.8 Hz, 4H), 3.34 (s, 6H), 1.63 (q,
J= 7 Hz, 4H), 1.59 (q,
J= 6.8 Hz, 4H), 1.18 (d,
J= 4.5 Hz, 12H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 1.92, -0.04, -1.03。HPLC-MS (條件C)：rt=8.95分鐘；m/z：757 [M+1]
+，830 [M+1+DEA]
+，903 [M+1+2DEA]
+。
實例 7 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 9 - 甲氧基壬基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 12 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自67 mg之
( IV - 6 )獲得7.65 mg
化合物 12(14%產率)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.95 (d,
J= 9.8 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 3H), 3.89-3.71 (m, 6H), 3.49 (t,
J= 6.8 Hz, 4H), 3.18 (s, 6H), 1.65-1.55 (m, 8H), 1.31 (br, 20H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 0.84, -0.36, -1.12。HPLC-MS (條件C)：rt=8.52分鐘；m/z：813 [M+1]
+，886 [M+1+DEA]
+，959 [M+1+2DEA]
+。
實例 8 合成及表徵 4 , 6 - O - 二丙基 - 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 4 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自24 mg之
( IV - 7 )獲得3.8 mg
化合物 4(20%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.96 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 4.20-3.96 (m, 3H), 3.75 (t,
J= 7.2 Hz, 4H), 3.75-371 (m, 2H), 1.63 (六重峰,
J= 7.2 Hz, 4H), 0.90 (t,
J= 7.2 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 1.32, -0.26, -1.18。HPLC-MS (條件C)：rt=10.09分鐘；m/z：731[M+1+2DEA]
+。
實例 9 合成及表徵 4 , 6 - O - 二戊基 - 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 1 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自143 mg之
( IV - 8 )獲得92 mg
化合物 1(83%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 5.01-4.91 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 3H), 3.84-3.72 (m, 6H), 1.63 (p,
J= 7.2 Hz, 4H), 1.36-1.27 (m, 8H), 0.88 (p,
J= 7.2 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 1.32, -0.31, -1.13。HPLC-MS (條件D)：rt=6.16分鐘；m/z：714 [M+1]
+，787 [M+1+DEA]
+，860 [M+1+2DEA]
+。
實例 10 合成及表徵 4 , 6 - O - 二庚基 - 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 5 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自244 mg之
( IV - 9 )獲得7.8 mg
化合物 5(4%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.10-4.03(s, 3H), 3.81-3.71 (m, 6H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.41-1.18 (m, 16H), 0.87 (t,
J= 7.2 Hz,6H).
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 1.96, 0.08, -0.89。HPLC-MS (條件C)：rt=8.46分鐘；m/z：843 [M+1+DEA]
+，916 [M+1+2DEA]
+。
實例 11 合成及表徵 4 , 6 - O - 二癸基 - 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 2 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自63 mg之
( IV - 10 )獲得1.6 mg
化合物 2(4%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 5.02 (d,
J= 8 Hz, 1H), 4.15-3.95 (m, 3H), 3.85-3.70 (m, 6H), 1.67-1.60 (m, 4H), 1.35-1.24 (m, 28H), 0.86 (t,
J= 6.8 Hz, 6H)。HPLC-MS (條件D)：rt=6.89分鐘；m/z：781 [M+1]
+，854 [M+1+DEA]
+，927 [M+1+2DEA]
+，1000 [M+1+2DEA]
+。
實例 12 合成及表徵 4 , 6 - O - 二 ( 十四烷基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 3 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自1.5 g
( IV - 11 )獲得656 mg
化合物 3(66.5%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.96 (d,
J= 8.8 Hz, 1H), 4.14-4.02 (m, 3H), 3.84-3.67 (m, 6H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.34-1.26 (m, 44H), 0.86 (t,
J= 6.8 Hz, 6H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 4.01, 3.39, 3.02。HPLC-MS (條件D)：966 [M+1]
+，1039 [M+1+DEA]
+，1111 [M+1+2DEA]
+。
實例 13 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 胺基丙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 13 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自45.6 mg之
( X - 1 )獲得5.6 mg
化合物 13(16.7%)。HPLC-MS (條件C)：rt=10.73分鐘；m/z：615 [M+1]
+，688 [M+1+DEA]
+。
實例 14 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 胺基戊基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 14 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自145 mg之
( X - 2 )獲得11.3 mg
化合物 14(10%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.95 (s, 1H), 4.07-4.05 (m, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.84-3.70 (m, 7H), 3.02 (t,
J= 6.7 Hz, 2H), 1.79-1.47 (m, 12H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 1.86, 0.46, 0.15。HPLC-MS (條件C)：rt=10.77分鐘；m/z：671 [M+1]
+，744 [M+1+DEA]
+。
實例 15 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 10 - 胺基癸基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 15 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自57.5 mg之
( X - 3 )獲得0.8 mg
化合物 15(2%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.95 (d,
J= 10.3 Hz, 1H), 4.06 (t,
J= 9.2 Hz, 3H), 3.89-3.67 (m, 7H), 3.59 (t,
J= 6.8 Hz, 1H), 2.99 (t,
J= 7.4 Hz, 2H), 1.76-1.57 (m, 8H), 1.45-1.19 (m, 24H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 2.04, -0.05, -1.00。HPLC-MS (條件D)：rt=6.48分鐘；m/z：811 [M+1]
+，884 [M+1+DEA]
+，958 [M+1+2DEA]
+。
實例 16 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 1H - 吡唑 - 1 - 基 ) 戊基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 16 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自36.6 mg之
( IV - 14 )獲得8.5 mg
化合物 16(29%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 7.64 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 7.52 (br, 2H), 6.31 (t,
J= 2.4 Hz, 2H), 4.42 (m, 3H), 4.28-4.14 (m, 3H), 4.13 (t,
J= 7 Hz, 4H), 3.66 (m, 4H), 1.82 (p,
J= 7.0 Hz, 4H), 1.67-1.49 (m, 4H), 1.42-1.18 (m, 4H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ4.91, 4.21。HPLC-MS (條件C)：rt=9.20分鐘；m/z：773 [M+1]
+，846 [M+1+DEA]
+，919[M+1+2DEA]
+。
實例 17 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 1H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 戊基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 17 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自8.8 mg之
( IV - 15 )獲得5.2 mg
化合物 17(74%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 8.46-8.45 (m, 2H), 8.03-8.01 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 5H), 4.12-3.88 (m, 3H), 3.85-3.55 (m, 6H), 1.89 (m, 4H), 1.75-1.53 (m, 4H), 1.31 (p,
J= 7.4 Hz, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.86分鐘；m/z：776 [M+1]
+，849 [M+1+DEA]
+，922 [M+1+2DEA]
+。
實例 18 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 (( 1 -( 2 - 羧基乙基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 甲基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 十鈉鹽 ( 化合物 31 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自315 mg之
( IV - 16 )獲得72 mg
化合物 31(39%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 8.22 (s, 2H), 5.08 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 5.10-4.97 (m, 1H), 4.99 (d,
J= 11.6 Hz, 2H),4.70 (t,
J= 7.2 Hz, 4H), 4.26-4.18 (m, 3H), 3.99 (t,
J= 9.5 Hz, 2H), 2.88 (t,
J= 7.2 Hz, 4H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 1.57, 0.29, -1.00。HPLC-MS (條件C)：rt=10.62分鐘；m/z：807[M+1]
+，880 [M+1+DEA]
+，953 [M+1+2DEA]
+。
實例 19 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 (( 1 -( 3 - 甲氧基丙基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 甲基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 32 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自64 mg之
( IV - 17 )獲得22 mg
化合物 32(43%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 8.40-7.75 (br, 2H), 5.06-4.80 (m, 5H), 4.55-4.44 (m, 4H), 4.40-3.82 (m, 5H), 3.43 (q,
J= 6.2 Hz, 4H), 3.32 (s, 6H), 2.12-2.10 (m, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.56分鐘；m/z：880 [M+1+DEA]
+。
實例 20 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 (( 1 -( 6 - 甲氧基己基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 基 ) 甲基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 33 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自15 mg之
( IV - 18 )獲得1.8 mg
化合物 33(15%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 8.08 (s, 2H), 4.87 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.81 (d,
J= 11.6 Hz, 2H), 4.27 (t,
J= 7 Hz, 4H), 4.07-3.90 (m, 3H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.30 (t,
J= 6.8 Hz, 4H), 3.17 (s, 6H), 1.76 (p,
J= 7 Hz, 4H), 1.40 (p,
J= 6.8 Hz, 4H), 1.17 (m, 8H)。HPLC-MS (條件C)：rt=8.83分鐘；m/z：891 [M+1]
+，964 [M+1+DEA]
+，1037 [M+1+2DEA]
+。
實例 21 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 丙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 36 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自7.2 mg之
( IV - 20 )獲得1.7 mg
化合物 36(28%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 8.21 (s, 2H), 5.20 (br, 1H), 4.90-4.61 (m, 4H), 4.61 (s, 4H), 4.20-3.92 (m, 5H), 3.83-3.70 (m, 4H), 3.39 (s, 6H), 2.27-2.18 (m, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.73分鐘；m/z：880 [M+1+DEA]
+。
實例 22 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 4 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 丁基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 37 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自11 mg之
( IV - 21 )獲得1.2 mg
化合物 37(13%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 8.08 (s, 2H), 5.20 (br, 1H), 4.61 (s, 4H), 4.55-4.38 (m, 4H), 4.10-3.85 (m, 5H), 3.83-3.70 (m, 4H), 3.39 (s, 6H), 2.05-1.91 (m, 4H), 1.49-1.70 (m, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.59分鐘；m/z：835 [M+1]
+，908 [M+1+DEA]
+。
實例 23 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 戊基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 38 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自11 mg之
( IV - 22 )獲得1.4 mg
化合物 38(16%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 8.07 (s, 2H), 5.05 (br, 1H), 4.61 (s, 4H), 4.45 (t,
J= 7.6Hz, 4H), 4.03 (m, 3H), 3.80-3.70 (m, 6H), 3.39 (s, 6H), 1.93 (p,
J= 7.6 Hz, 4H), 1.67 (p,
J= 7.6 Hz, 4H), 1.34 (p,
J= 7.6 Hz, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.53分鐘；m/z：936 [M+1+DEA]
+。
實例 24 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 6 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 己基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 39 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自35.5 mg之
( IV - 23 )獲得10 mg
化合物 39(34%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 8.04 (s, 2H), 5.30-5.10 (br, 1H), 4.60 (s, 4H), 4.43 (t,
J= 7.1 Hz, 4H), 4.15-3.97 (m, 3H), 3.83-3.68 (m, 6H), 3.39 (s, 6H), 1.96-1.86 (m, 4H), 1.67-1.57 (m, 4H), 1.41-1.24 (m, 8H)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.24分鐘；m/z：964 [M+1+DEA]
+。
實例 25 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 2 -( 4 - 乙醯基哌 𠯤 - 1 - 基 ) 乙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 34 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自16 mg之
( IV - 24 )獲得6.2 mg
化合物 34(48%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 5.10-5.03 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 3H), 4.11-3.85 (m, 12H), 3.65-3.55 (m, 6H), 3.33-3.14 (m, 8H), 2.18 (s, 6H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 1.32, 0.86, 0.70, 0.24。HPLC-MS (條件C)：rt=10.26分鐘；m/z：882 [M+1+DEA]
+。
實例 26 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 (( 3 -( 4 - 羧基丁醯胺基 ) 丙基 ))- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 十鈉鹽 ( 化合物 45 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自28 mg之
( IV - 25 )獲得4.4 mg
化合物 45(19%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 5.29-4.90 (br, 1H), 4.18-3.92 (m, 3H), 3.89-3.77 (m, 4H), 3.73-360 (m, 2H), 3.37-3.22 (m, 4H), 2.29-2-17 (m, 8H), 1.87-1.70 (m, 8H)。HPLC-MS (條件C)：rt=10.18分鐘；m/z：916 [M+1+DEA]
+，989 [M+1+2DEA]
+。
實例 27 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 羧基戊基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 十鈉鹽 ( 化合物 18 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序J，自35.5 mg之
( IV - 12 )獲得6.8 mg
化合物 18(23%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.31-4.24 (m, 3H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.01 (br, 2H), 3.58 (dt,
J= 7.6, 7.2 Hz, 2H), 3.51 (dt,
J= 7.6, 7.2 Hz, 2H), 2.03 (t,
J= 7.6, 4H), 1.47 (p,
J= 7.2 Hz, 4H), 1.42 (p,
J= 7.6 Hz, 4H), 1.30-1.11 (m, 4H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 4.86, 4.21。HPLC-MS (條件C)：rt=10.37分鐘；m/z：802 [M+1]
+，875 [M+1+DEA]
+，948 [M+1+2DEA]
+。
實例 28 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 10 - 羧基癸基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 十鈉鹽 ( 化合物 19 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序J，自187 mg之
( IV - 13 )獲得34.6 mg
化合物 19(22.6%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ: 4.49 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 4.42 (br, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.25 (d,
J= 12.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.77-3.58 (m, 4H), 2.16 (t,
J= 7.6 Hz, 4H), 1.66-1.49 (m, 8H), 1.36-1.25 (m, 24H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ: 4.79, 4.12, 4.00。HPLC-MS (條件D)：rt= 6.26分鐘；m/z：942 [M+1]
+，1015 [M+1+DEA]
+，1088 [M+1+2DEA]
+。
實例 29 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 4 -( 2 - 羧基乙基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 丙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 十鈉鹽 ( 化合物 35 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序J，自74 mg之
( IV - 19 )獲得11.8 mg
化合物 35(21%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 7.89 (s, 2H), 5.28 (br, 1H), 4.66-4.49 (m, 4H), 4.24-3.86 (m, 5H), 3.85-3.55 (m, 4H), 2.94 (t,
J= 7.8 Hz, 4H), 2.54 (t,
J= 7.8 Hz, 4H), 2.24-2.15 (m, 4H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 1.94, 0.53。HPLC-MS (條件C)：rt=10.17分鐘；m/z：936 [M+1+DEA]
+，1009 [M+1+2DEA]
+。
實例 30 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 2 - 環丙基乙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 28 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自1.34 g之
( IV - 27 )獲得710 mg
化合物 28(68%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.51-4.20 (br, 2H), 4.10-3.91 (br, 2H), 3.85-3.63 (br, 5H), 1.46-1.41 (m, 4H), 0.72-0.63 (m, 2H), 0.35-0.31 (m, 4H), 0.00 (q,
J= 4.7 Hz, 4H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 3.79-(-0.54) (br)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.51分鐘；m/z：637 [M+1]
+，710 [M+1+DEA]
+，783 [M+1+2DEA]
+。
實例 31 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 2 - 環戊基乙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 29 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自164 mg之
( IV - 28 )獲得22 mg
化合物 29(17%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.39-4.19 (br, 3H), 4.11-3.95 (br, 2H), 3.65 (q,
J= 8 Hz, 2H), 3.59 (q,
J= 8 Hz, 2H), 1.76-1.59 (m, 6H), 1.56-1.29 (m, 12H), 1.03-0.97 (m, 4H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 4.99-3.20 (br)。HPLC-MS (條件C)：rt=8.76分鐘；m/z：693 [M+1]
+，766 [M+1+DEA]
+，839 [M+1+2DEA]
+。
實例 32 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 4 - 甲氧基苯基 ) 丙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 43 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自36 mg之
( IV - 29 )獲得10.8 mg
化合物 43(37%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 7.02 (d,
J= 8.4 Hz, 4H), 6.72 (d,
J= 8.4 Hz, 4H), 4.41-4.18 (m, 4H), 4.11 (br, 2H), 3.66 (s, 6H), 3.64 (t,
J= 7.2 Hz, 4H), 2.47 (t,
J= 8.0 Hz, 4H), 1.78-1.63 (m, 4H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 4.29-3.86 (br)。HPLC-MS (條件C)：rt=8.55分鐘；m/z：797 [M+1]
+，870 [M+1+DEA]
+，943 [M+1+2DEA]
+。
實例 33 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 3 -( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 44 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自64 mg之
( IV - 30 )獲得11.9 mg
化合物 44(23%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 7.42-7.25 (m, 8H), 4.30-4.06 (m, 5H), 3.69 (s, 4H), 2.62 (t,
J= 8.1 Hz, 4H), 1.87-1.70 (m, 4H).
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 5.09-2.92 (br)。HPLC-MS (條件C)：rt=7.84分鐘；m/z：873 [M+1]
+，946 [M+1+DEA]
+，1019 [M+1+2DEA]
+。
實例 34 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 對甲苯基 ) 丙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 42 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自19 mg之
( IV - 31 )獲得1.1 mg
化合物 42(7%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 7.13 (d,
J= 7.4 Hz, 4H), 7.08 (d,
J= 7.4 Hz, 4H), 4.02-3.90 (br, 3H), 3.81-3.70 (br, 4H), 3.66-3.57 (br, 2H), 2.57-2.53 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 1.84-1.77 (m, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=8.35分鐘；m/z：911 [M+1+2DEA]
+。
實例 35 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 4 , 4 , 4 - 三氟丁基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 22 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自2.32 g之
( IV - 32 )獲得820 mg
化合物 22(44%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.84 (d,
J= 10.6 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 3H), 3.74 (t,
J= 6.5 Hz, 4H), 3.60 (t,
J= 9.6 Hz, 2H), 2.28-2.15 (m, 4H), 1.79-1.72 (m, 4H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 1.69, 0.17, -0.92。HPLC-MS (條件C)：rt=8.86分鐘；m/z：721 [M+1]
+，794 [M+1+DEA]
+，867 [M+1+2DEA]
+。
實例 36 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 6 , 6 , 6 - 三氟己基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 23 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自248 mg之
( IV - 33 )獲得45 mg
化合物 23(22%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.40-3.78 (m, 5H), 3.69-3.56 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 8H), 1.35-1.28 (m, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=8.27分鐘；m/z：923 [M+1+2DEA]
+。
實例 37 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 4 - 甲基戊基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 21 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自167 mg之
( IV - 34 )獲得4.6 mg
化合物 21(3.5%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.44-4.34 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.72-3.50 (m, 4H), 1.68-1.39 (m, 6H), 1.19-1.04 (m, 4H), 0.76 (d,
J= 6.6 Hz, 12H)。HPLC-MS (條件C)：rt=8.74分鐘；m/z：742 [M+1+DEA]
+，815 [M+1+2DEA]
+。
實例 38 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 19 - 甲氧基十九 - 10 - 炔 - 1 - 基 ))- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 20 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自410 mg之
( III - 35 )獲得4.3 mg
化合物 20(1.3%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.50-4.26 (m, 3H), 4.19-4.02 (m, 2H), 3.70-3.47 (m, 4H), 3.38-3.26 (m, 4H), 3.22 (s, 6H), 1.49-1.41 (m, 8H), 1.25-1.16 (m, 60H).
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 4.04 (bs), 3.73 (bs)。
實例 39 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 3 - 苯基脲基 ) 丙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 46 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自187 mg之
( IV - 36 )獲得6.5 mg
化合物 46(4.3%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 7.27-7.20 (m, 8H), 6.98-6.91 (s, 2H), 4.96-4.78 (m, 1H), 4.03-3.83 (m, 3H), 3.82-3.67 (m, 4H), 3.64-3.45 (m, 2H), 3.27-3.07 (m, 4H), 1.72-1.61 (bs, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=8.73分鐘；m/z：926 [M+1+DEA]
+，999 [M+1+2DEA]
+。
實例 40 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -( 3 - 環戊基脲基 ) 丙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 47 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自181 mg之
( IV - 37 )獲得26 mg
化合物 47(17.6%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ δ 4.87-4.73 (bs, 1H), 3.78-3.64 (m, 5H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.65-1.59 (m, 4H), 1.58-1.51 (m, 4H), 1.46-1.39 (m, 4H), 1.32-1.24 (m, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=8.98分鐘；m/z：837 [M+1]
+，910 [M+1+DEA]
+，983 [M+1+2DEA]
+。
實例 41 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 3 -(( 甲氧羰基 ) 胺基 ) 丙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 24 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自5 mg之
( IV - 38 )獲得1.7 mg
化合物 24(42%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 3.94-3.40 (m, 10H), 3.52 (s, 6H), 3.11 (m, 4H), 1.67 (m, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.69分鐘；m/z：804 [M+1+DEA]
+，877 [M+1+2DEA]
+。
實例 42 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 乙醯胺基 戊基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 27 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自110 mg之
( IV - 39 )獲得4.7 mg
化合物 27(5%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.05-3.83 (m, 3H), 3.78-3.43 (m, 7H), 3.05 (t,
J= 27.7, 6.7 Hz, 4H), 1.86 (s, 6H), 1.58-1.47 (m, 4H), 1.46-1.38 (m, 4H), 1.34-1.18 (m, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.71分鐘；m/z：828 [M+1+DEA]
+，901 [M+1+2DEA]
+。
實例 43 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 苯甲醯胺基 戊基 ) - 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 48 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自43 mg之
( IV - 40 )獲得15 mg
化合物 48(43%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 7.61-7.55 (m, 4H), 7.47-7.29 (m, 6H), 4.40-4.18 (m, 3H), 4.08-3.88 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 5H), 3.17 (t,
J= 7 Hz, 4H), 1.56-1.41 (m, 8H), 1.33-1.23 (m, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=8.73分鐘；m/z：879 [M+1]
+，952 [M+1+DEA]
+，1025 [M+1+2DEA]
+。
實例 44 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 噻吩 - 2 - 甲醯胺基 ) 戊基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 49 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序U，自196 mg之
( IV - 41 )獲得19 mg
化合物 49(12%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 7.68-7.37 (m, 4H), 7.15-6.84 (m, 2H), 4.48-4.03 (m, 5H), 3.56 (t,
J= 8.2, 6.7 Hz, 4H), 3.19-3.12 (m, 4H), 1.50-1.37 (m, 8H), 1.25-1.19 (m, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=8.85分鐘；m/z：964 [M+1+DEA]
+，1037 [M+1+2DEA]
+。
實例 45 合成及表徵 4 , 6 - O -( 6 -( 4 - 羧基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 己基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 十鈉鹽 ( 化合物 40 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序J，自34 mg之
( IV - 42 )獲得9.3 mg
化合物 40(33%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 8.08 (s, 2H), 4.32-4.22 (m, 8H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 4H), 1.76 (p,
J= 7.5 Hz, 4H), 1.54-1.39 (m, 4H), 1.29-1.15 (m, 8H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 4.81-3.21 (bs)。HPLC-MS (條件C)：rt=10.27分鐘；m/z：964 [M+1+DEA]
+，1037 [M+1+2DEA]
+。
實例 46 合成及表徵 4 - O -( 6 -( 4 - 羧基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 己基 )- 6 - O -( 6 -( 4 -( 甲氧基甲基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 ) 己基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 九鈉鹽 ( 化合物 41 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序J，自101 mg之
( IV - 43 )獲得35 mg
化合物 41(42%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.37-4.16 (m, 7H), 4.13-4.08 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.62-3.50 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 1.83-1.64 (m, 4H), 1.56-1.33 (m, 4H), 1.29-1.19 (m, 4H), 1.18-1.08 (m, 4H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 4.83, 4.18, 4.10。HPLC-MS (條件C)：rt=9.65分鐘；m/z：891 [M+1]
+，964 [M+1+DEA]
+，1037 [M+1+2DEA]
+。
實例 47 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 4 - 胺基 - 4 - 側氧基丁基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 26 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自168 mg之
( IV - 44 )獲得mg
化合物 26(25%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.17-3.39 (m, 10H), 2.48-2.17 (m, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.77 (p,
J= 6.8 Hz, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=10.47分鐘；m/z：744 [M+1+DEA]
+，817 [M+1+2DEA]
+ 實例 48 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 5 -( 3 - 丙脲基 ) 戊基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 30 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自210 mg之
( IV - 45 )獲得100 mg
化合物 30(58%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.41-3.90 (m, 6H), 3.60 (t,
J= 6.5 Hz, 4H), 3.04-2.85 (m, 8H), 1.61-1.18 (m, 16H), 0.75 (t,
J= 7.4 Hz, 6H)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.20分鐘；m/z：841 [M+1]
+，914 [M+1+DEA]
+。
實例 49 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 5 -(( 甲氧羰基 ) 胺基 ) 戊基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 25 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序I，自60 mg之
( IV - 46 )獲得25 mg
化合物 25(61%產率)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.37-3.82 (m, 6H), 3.64 (m, 4H), 3.52 (s, 6H), 3.00 (t,
J= 7.1 Hz, 4H), 1.64-1.46 (m, 4H), 1.45-1.33 (m, 4H), 1.33-1.17 (m, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.33分鐘；m/z：787 [M+1]
+，860 [M+1+DEA]
+，932 [M+1+2DEA]
+。
實例 50 合成及表徵 4 , 6 - O - 二戊基 - 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 硫代磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 50 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序U，自97 mg之
( IV '- 1 )獲得2.2 mg
化合物 50(3%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) 4.63-4.55 (m, 2H), 4.52-4.44 (m, 2H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.67 (t,
J= 7.0 Hz, 4H), 1.59-1.48 (m, 4H), 1.27-1.18 (m, 8H), 0.77 (t,
J= 6.8 Hz, 6H)。HPLC-MS (條件C)：rt=9.36分鐘；m/z：850 [M+1+2DEA]
+，923 [M+1+3DEA]
+。
實例 51 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 5 - 甲氧基戊基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 硫代磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 51 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序U，自54 mg之
( IV '- 2 )獲得2.2 mg
化合物 51(5%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.65-4.25 (m, 6H), 3.68 (m, 4H), 3.39 (t,
J= 6.8 Hz, 4H), 3.23 (s, 6H), 1.60-1.47 (m, 8H), 1.30 (m, 4H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 45.82, 45.22, 44.23。HPLC-MS (條件C)：rt=9.89分鐘；m/z：910 [M+1+2DEA]
+，983 [M+1+3DEA]
+。
實例 52 合成及表徵 4 , 6 - O - 雙 ( 3 - 羧基丙基 )- 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 十鈉鹽 ( 化合物 52 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序J，自40 mg之
( IV - 47 )獲得11 mg
化合物 52(34%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.31-4.24 (m, 3H), 4.12-4.08 (m, 1H), 4.01 (br, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.11 (m, 4H), 1.72 (m, 4H)。HPLC-MS (條件C)：rt= 10.73分鐘；m/z：746 [M+1+1DEA]
+，819 [M+1+2DEA]
+。
實例 53 合成及表徵 4 , 6 - O - 二丙炔基 - 肌醇 - 1 , 2 , 3 , 5 - 肆 ( 磷酸酯 ) 八鈉鹽 ( 化合物 53 )
根據通用磷酸酯脫除保護基程序U，自50 mg之
( IV - 48 )獲得10 mg
化合物 53(35%)。
1H NMR (400 MHz, D
2O) δ 4.89-4.81 (m, 1H), 4.43 (d,
J= 1.9 Hz, 4H), 4.11-3.87 (m, 3H), 3.79-3.60 (m, 2H), 2.77 (t,
J= 1.9 Hz, 2H)。
31P NMR (162 MHz, D
2O) δ 1.22, 0.47, -0.86。HPLC-MS (條件C)：rt=10.70分鐘；m/z：724 [M+1+2DEA]
+，797 [M+1+3DEA]
+。
藥理學分析 A. 磷酸鈣結晶之活體外抑制
本發明之IP4-4,6經取代衍生物(例如化合物1至53)抑制人類血漿樣本中之磷酸鈣結晶的活體外功效根據此項技術中先前所描述之分光光度分析加以評估(Ferrer M等人, Sci Rep 2017; 7:6858, doi:10.1038/s41598-017-07203-x)。
採用96孔盤。將0-100 µM範圍內之遞增濃度的衍生物加入血漿(每19個體積血漿中加入1個體積的本發明IP4-4,6經取代衍生物)。隨後在室溫下，在10,000 g下將血漿離心且隨後與5 mM磷酸氫鹽及41.67 mM鈣之混合物混合以分別達到1.5 mM磷酸酯及12.5 mM鈣之最終濃度。所有試劑溶液均過濾，且pH調節至7.4。
藉由使用Biotek Powerwave XS微盤分光光度計(BioTek Instruments, Inc., Winooski, VT, US)量測550 nm吸光度之增量，在室溫下以分光光度法監測磷酸鈣結晶30分鐘。在室溫下、在定軌振盪器中培育盤且每3分鐘量測吸光度。
根據吸光度增量相對於時間對數的曲線，基於6與24分鐘之間的線性範圍內的斜率量測結果來評估血漿結晶。利用6與24分鐘之間獲得的斜率，使用人類血漿樣本評估不同肌醇磷酸酯衍生物在活體外防止磷酸鈣晶體形成方面的功效。藉由比較對照樣本(空白血漿)與如下文所示之含有抑制劑的樣本之斜率來量測結晶之抑制：
參見表13。
表13
符號：
+++ - EC
50≤ 5 µM
++ - 5 µM ＜ EC
50≤ 10 µM
+ - EC
50＞10 µM
B. 對鈣化及血液灌注之活體內作用
| 化合物 | 家族 | 實例 | 相對效能 |
| 6 | A | 1 | +++ |
| 7 | A | 2 | + |
| 10 | A | 4 | +++ |
| 9 | A | 5 | +++ |
| 11 | A | 6 | + |
| 12 | A | 7 | + |
| 4 | A | 8 | +++ |
| 1 | A | 9 | +++ |
| 5 | A | 10 | +++ |
| 2 | A | 11 | + |
| 3 | A | 12 | +++ |
| 13 | A | 13 | ++ |
| 14 | A | 14 | +++ |
| 15 | A | 15 | + |
| 16 | A | 16 | +++ |
| 17 | A | 17 | + |
| 31 | B | 18 | +++ |
| 32 | B | 19 | +++ |
| 33 | B | 20 | ++ |
| 36 | B | 21 | ++ |
| 37 | B | 22 | ++ |
| 38 | B | 23 | +++ |
| 39 | B | 24 | +++ |
| 34 | B | 25 | ++ |
| 45 | C | 26 | +++ |
| 18 | A | 27 | +++ |
| 19 | A | 28 | + |
| 35 | B | 29 | +++ |
| 28 | A | 30 | +++ |
| 29 | A | 31 | +++ |
| 43 | B | 32 | ++ |
| 44 | B | 33 | + |
| 22 | A | 35 | +++ |
| 23 | A | 36 | + |
| 21 | A | 37 | + |
| 20 | A | 38 | +++ |
| 46 | C | 39 | ++ |
| 47 | C | 40 | +++ |
| 24 | A | 41 | + |
| 27 | A | 42 | +++ |
| 48 | C | 43 | + |
| 49 | C | 44 | ++ |
| 40 | B | 45 | +++ |
| 41 | B | 46 | +++ |
| 26 | C | 47 | +++ |
| 30 | A | 48 | +++ |
| 25 | C | 49 | +++ |
| 50 | D | 50 | + |
| 51 | D | 51 | + |
| 52 | A | 52 | +++ |
| 53 | A | 53 | +++ |
使用大鼠模型持續5天測試化合物1、6、9、14、18、31及39對四肢缺血起始之後血液灌注及組織鈣化之作用。所有組自D1至D3誘導四肢缺血，但假處理組不誘導缺血。D1至D5向動物投與安慰劑及活性劑調配物。在D0至D5治療期間的若干時點獲取觀測值。所有動物在治療之前每天稱重。
使用72隻重約150至200 g之雄性史泊格多利(Sprague Dawley；SD)大鼠(Envigo Corp., Huntingdon, GB)。用LASQCdiet® Rod14-H膳食(LASvendi GmbH, Soest, DE)餵養大鼠。如下將大鼠分成9組，每組8隻動物：
第1組-對照組(假處理組)
第2組-生理鹽水溶液
第3組-化合物1
第4組-化合物6
第5組-化合物9
第6組-化合物14
第7組-化合物18
第8組-化合物31
第9組-化合物39
藉由在D1至D3期間每日皮下投與含有150,000 IU/kg維生素D
3(膽鈣化醇，Duphafral D
31000; Zoetis Inc., Parsippany, NJ, US)之生理鹽水溶液(2 mL/kg)來誘導2至9組大鼠的四肢缺血。第1組大鼠不投與維生素D
3。
第1組及第2組大鼠經由皮下途徑自D1至D5每日投與2 mL/kg生理鹽水溶液。第3組至第9組動物自D1至D5每日皮下投與分別含有30 mg/kg化合物1、6、9、14、18、31及39之生理鹽水溶液(2 mL/kg)。
所有組均在D0及D5藉由使用雷射多普勒灌注成像裝置PeriCam PSI Normal Resolution (Perimed AB, Järfälla, SE)評估四肢功能性及缺血狀態。藉由比較各組之基線及D0或D5讀數來計算灌注差異及灌注比率。此外，亦計算各處理組(亦即第2組至第9組)與假處理組之血液灌注比。
參見表14。
第1組至第9組之所有大鼠在D5給藥後30分鐘處死以測定其Ca基線值。動物藉由吸入異氟醚麻醉。收集個體之整個主動脈、頸動脈、股動脈、心臟及右腎臟以進行鈣含量量測。將組織凍乾48至72小時且稱重。隨後使用1:1 HNO
3:HClO
4混合物在乾浴培育箱中在180℃下使凍乾組織消化2至4小時。隨後使用超純MilliQ®水(MilliporeSigma (Merck KGaA), Burlington, MA, US)稀釋消化組織至最終體積5 mL (亦即對於股動脈及頸動脈)，10 mL (亦即對於心臟、腎及主動脈)。根據製造商說明書，使用Optima 7300 DV ICP-OES系統光譜儀(PerkinElmer, Inc., Waltham, MA, US)，經由感應耦合電漿光輻射光譜測定法(ICP-OES)定量鈣含量。亦計算相較於媒劑及假處理組之平均血液灌注恢復率。
參見表14。假處理組之恢復率為100%。使用以下方程式計算血液灌注恢復率：100-((BP假處理組-BP新藥物)/(BP假處理組-BP媒劑)*100)。
表 14
1平均抑制百分比高於或低於25%鈣化抑制。
2平均血液灌注恢復率高於或低於25%。
***
| 鈣化抑制(%) 1 | 1 | 6 | 9 | 14 | 18 | 31 | 39 |
| 主動脈 | 高於 | 高於 | 低於 | 低於 | 低於 | 高於 | 高於 |
| 頸動脈 | 低於 | 低於 | 低於 | 低於 | 低於 | 低於 | 低於 |
| 股動脈 | 高於 | 高於 | 高於 | 高於 | 低於 | 高於 | 高於 |
| 心臟 | 高於 | 高於 | 高於 | 高於 | 高於 | 高於 | 高於 |
| 腎臟 | 高於 | 高於 | 高於 | 高於 | 高於 | 高於 | 高於 |
| BP恢復率(%) 2 | 低於 | 高於 | 高於 | 高於 | 高於 | 高於 | 高於 |
應瞭解，實施方式章節而非發明內容及發明摘要章節意欲用以解譯申請專利範圍。發明內容及發明摘要章節可闡述如本發明人所預期的本發明之一或多個而非所有例示性實施例，且因此，不希望以任何方式限制本發明及隨附申請專利範圍。
上文已藉助於說明特定功能及其關係之實施的功能架構基塊來描述本發明。為了便於描述，本文中已任意地定義此等功能架構基塊之邊界。只要適當地執行指定功能及其關係，便可界定替代邊界。
對特定實施例之前述描述將因此充分揭示本發明之一般性質：在不脫離本發明之一般概念的情況下，其他人可藉由應用熟習此項技術者所瞭解之知識針對各種應用而容易地修改及/或調適此等特定實施例，而無需進行不當實驗。因此，基於本文所呈現之教示及指導，此類調適及修改意欲在所揭示實施例之等效物的含義及範圍內。應理解，本文之片語或術語係出於描述而非限制之目的，使得熟習此項技術者按照教示及指導解譯本說明書之術語或片語。
本發明之廣度及範疇不應侷限於任一上述實例，而應根據以下申請專利範圍及其等效物進行界定。
圖 1為本發明之IP4-4,6經取代衍生物抑制羥基磷灰石(HAP)結晶且因此適用於治療HAP-結晶介導之疾病的生理化學作用機制的簡化示意性圖示。
圖 2A及
圖 2B呈現IP4-4,6經取代衍生化合物家族A (例如化合物1至30及化合物52至53)之代表性結構。
圖 3A及
圖 3B呈現IP4-4,6經取代衍生化合物家族B (例如化合物31至44)之代表性結構。
圖 4呈現IP4-4,6經取代衍生化合物家族C (例如化合物45至49)之代表性結構。
圖 5呈現IP4-4,6經取代衍生化合物家族D (例如化合物50至51)之代表性結構。
圖 6為合成流程1之示意性圖示。
圖 7為合成流程2之示意性圖示。
圖 8為合成流程3之示意性圖示。
圖 9為合成流程4之示意性圖示。
圖 10為合成流程5之示意性圖示。
Claims (21)
- 一種通式I化合物，其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中 (i) R 1、R 3、R 7及R 11獨立地表示OPO 3 2 -；R 5及R 9為取代基，其各自對應於式-O(烷基) nX，其中n為1與20之間的整數，其中該端基X係選自由以下組成之群：-H、-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO 2R、-NHCONRR'、鹵素、-CF 3、碳環(飽和或不飽和)及雜環(飽和或不飽和)，且其中R及R'為H或烷基； (ii) R 1、R 3、R 7及R 11獨立地表示OPO 3 2 -；R 5及R 9為取代基，其各自對應於式-O(烷基) yCy(烷基) y-Z，其中y為0與10之間的整數，其中Cy為環狀連接基，其中該端基Z係選自由以下組成之群：烷基、-COR、-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO 2R、-NHCONRR'、鹵素及-CF 3，且其中R及R'為H或烷基； (iii) R 1、R 3、R 7及R 11獨立地表示OPO 3 2 -；R 5及R 9為取代基，其各自對應於式-O(烷基) yA(烷基) y-Z'，其中y為0與10之間的整數，其中A為選自由-CONR-、-NHCOO-、-NHSO 2、-NHCONR-、-NHCO-及-OCONR組成之群的連接基，其中該端基Z'係選自由以下組成之群：-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO 2R、-NHCONRR'、碳環(飽和或不飽和)、雜環(飽和或不飽和)，且其中R及R'為H或烷基；及 (iv) 該式I化合物為(i)、(ii)或(iii)之類似物，其中R 1、R 3、R 7或R 11中之至少一者為硫代磷酸酯(-OPSO 2 2 -)。
- 如請求項1之化合物，其中R 5及R 9為相同取代基。
- 如請求項1至2中任一項之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
- 如請求項3之化合物，其中該鈉鹽為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。
- 如請求項3之化合物，其中該鈉鹽為四鈉鹽、五鈉鹽、六鈉鹽、七鈉鹽或八鈉鹽。
- 如請求項3之化合物，其中該鈉鹽為六鈉鹽、八鈉鹽、九鈉鹽或十鈉鹽。
- 如請求項3之化合物，其中該鈉鹽為八鈉鹽或九鈉鹽。
- 如請求項1至7中任一項之化合物，其中該化合物係選自由化合物1至化合物53及其任何組合組成之群。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種抑制有需要之個體之鈣鹽/晶體形成或生長的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之式I化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 如請求項10之抑制鈣鹽/晶體形成或生長之方法，其中鈣鹽/晶體為磷酸鈣。
- 如請求項11之抑制鈣鹽/晶體形成或生長之方法，其中該磷酸鈣為羥基磷灰石。
- 一種治療或預防有需要之個體之與病理性結晶相關之疾病或病況的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之式I化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 一種抑制有需要之個體之結晶過程進展的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之式I化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 一種恢復或增加有需要之個體之血液灌注的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至8中任一項之式I化合物或如請求項9之醫藥組合物。
- 如請求項10至15中任一項之方法，其中該個體為人類。
- 如請求項10至16中任一項之方法，其中該投與為局部、經腸或非經腸投與。
- 如請求項之17之方法，其中該非經腸投與為靜脈內或皮下投與。
- 一種化合物，其選自由表1中所列之化合物組成之群。
- 一種套組或製品，其包含至少一種如請求項1至8中任一項之化合物、如請求項9之醫藥組合物或如請求項19之化合物。
- 一種製備如請求項1至8中任一項之式I化合物的方法，其包含使用至少一種如請求項19之化合物。
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