CN116745304A - Ip4-4,6取代的衍生化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了IP4‑4,6取代的衍生物，其合成方法及其用途。在一些方面中，所述IP4‑4,6衍生物是式I的化合物，其中R1、R3、R7和R11是OPO3 2‑，以及R5和R9选自由以下组成的组：‑O(烷基)nX、‑O(烷基)yCy(烷基2)y‑Z、‑O(烷基)yA(烷基)y‑Z'及其硫代磷酸酯类似物。还提供了用于治疗疾病和病况(如与病理性结晶相关的疾病和病况)的方法、药物组合物和制剂、使用方法、制品和试剂盒。
Description
技术领域
本发明涉及IP4-4，6取代的衍生化合物、其合成方法及其用途。
背景技术
肌醇六磷酸酯(植酸、IP6、InsP6、肌醇六磷酸酯或myo-肌醇-1，2，3，4，5，6-六磷酸酯)是在植物种子中发现的独特的天然物质。其是在食用植物(如谷物、坚果和豆科植物)中存在的磷的主要形式。
IP6是钙盐结晶的强效抑制剂(Grases F等，Anticancer Res.1999；19:3717-3722)。由于其是具有六个磷酸酯基团的分子，因而其对于二价和三价金属离子(如钙)显示出高亲和力。该性质使得IP6能够防止病理性钙化的发展，如肾结石(Conte A等，Arch.Esp.Urol.1999；52:305-310)或心血管钙化(Grases F等，Front.Biosci.2006；11:136-42)等。该性质还使得其在如肠道的环境中螯合钙离子，其中其能够预防或治疗艰难梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)感染(Kreimeyer I等，Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol.2011；383(3):253-262)。
已描述了若干IP6衍生物(例如，具有经硫酸酯、硫代硫酸酯或水溶性生物聚合物(如聚乙二醇(PEG))替代的磷酸酯基团)，其可用于治疗与病理性结晶相关的疾病和病况或其他疾病，如细菌感染。参见，例如，WO2017098047、WO2017098033。然而，现有技术中仍需要可用于医学上治疗病理性钙化病症和其他病况的新的和改进的肌醇磷酸酯衍生物(例如，具有不同程度的结晶抑制能力、溶解度或降解抗性)。
发明内容
本发明公开了一种通式I的化合物：
其药学上可接受的盐，或其组合，其中R1、R3、R7和R11独立地表示OPO3 2-；R5和R9是取代基，每一个对应于式-O(烷基)nX，其中n是1至20之间的整数，其中端基X选自由以下组成的组：-H、-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO2R、-NHCONRR'、卤素、-CF3、碳环(饱和或不饱和)和杂环(饱和或不饱和)，以及其中R和R'是H或烷基。
在一些方面中，R1、R3、R7和R11独立地表示OPO3 2-；R5和R9是取代基，每一个对应于式-O(烷基)yCy(烷基)y-Z，其中y是0至10之间的整数，其中Cy是环状接头，其中端基Z选自由以下组成的组：烷基、-COR、-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO2R、-NHCONRR'、卤素和-CF3，以及其中R和R'是H或烷基。
在一些方面中，R1、R3、R7和R11独立地表示OPO3 2-；R5和R9是取代基，每一个对应于式-O(烷基)yA(烷基)y-Z'，其中y是0至10之间的整数，其中A是选自由以下组成的组的接头：-CONR-、-NHCOO-、-NHSO2、-NHCONR-和-OCONR、-NHCO-，其中端基Z'选自由以下组成的组：-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO2R、-NHCONRR'、碳环(饱和或不饱和)、杂环(饱和或不饱和)，以及其中R和R’是H或烷基。
在一些方面中，式I的化合物的R1、R3、R7或R11的至少一个是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)基团。
在一些方面中，式I的化合物的R5和R9取代基相同。在一些方面中，式I的化合物的R5和R9取代基不同。
在一些方面中，在R5和R9取代基中的烷基部分包括至少一个碳双键或三键，即，分别形成烯基链或炔基链。在一些方面中，在R5和R9取代基中的烯基链相同。在一些方面中，在R5和R9取代基中的烯基链不同。在一些方面中，在R5和R9取代基中的炔基链相同。在一些方面中，在R5和R9取代基中的炔基链不同。在一些方面中，在R5和R9取代基中的烷基部分包括至少一个碳双键和至少一个碳三键，形成烯基链和炔基链的组合。在一些方面中，在R5和R9取代基中烯基链和炔基链的组合相同。在一些方面中，在R5和R9取代基中烯基链和炔基链的组合不同。
在一些方面中，式I的化合物选自由以下组成的组：化合物1至化合物53.
在一些方面中，药学上可接受的盐是钠盐。在一些方面中，钠盐是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，钠盐是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，钠盐是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述公开的式I的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
还提供了一种在有此需要的受试者中抑制钙盐/晶体(例如，磷酸钙、羟基磷灰石(HAP))形成或生长的方法，其包括向受试者施用有效量的本文所公开的式I的化合物，或药物组合物。
此外，本发明提供了一种在有此需要的受试者中治疗或预防与病理性结晶相关的疾病或病况的方法，其包括向受试者施用有效量的本文所公开的式I的化合物，或药物组合物。
还提供了一种在有此需要的受试者中抑制结晶过程进展的方法，其包括向受试者施用有效量的本文所公开的式I的化合物，或药物组合物。
本发明还提供了一种在有此需要的受试者中恢复或增加血液灌注的方法，其包括向受试者施用有效量的本文所公开的式I的化合物，或药物组合物。
在一些方面中，受试者是人。在一些方面中，施用是局部、肠内或胃肠外。在一些方面中，胃肠外施用是静脉内。在一些方面中，静脉内施用通过推注注射或通过输注。
本发明还提供了一种试剂盒或制品，其包含至少一种式I的化合物或包含式I的化合物的药物组合物和根据本文公开的任何方法施用的说明书。在一些方面中，试剂盒或制品还可以包含至少一种化合物，其选自由表1中所列的化合物组成的组。
在一些方面中，本发明另外提供了一种用于制备式I的化合物(例如，化合物1至化合物53)的方法，其包括使用至少一种化合物，其选自由表1中所列的化合物组成的组。
附图说明
图1是本发明的IP4-4，6取代的衍生物抑制羟基磷灰石(HAP)并因此用于治疗HAP结晶介导的疾病的生理化学作用机制的简化示意图。
图2A和图2B显示了IP4-4，6取代的衍生化合物家族A(例如，化合物1至30，和化合物52至52)的代表性结构。
图3A和图3B显示了IP4-4，6取代的衍生化合物家族B(例如，化合物31至44)的代表性结构。
图4显示了IP4-4，6取代的衍生化合物家族C(例如，化合物45至49)的代表性结构。
图5显示了IP4-4，6取代的衍生化合物家族D(例如，化合物50至51)的代表性结构。
图6是合成路线1的示意图。
图7是合成路线2的示意图。
图8是合成路线3的示意图。
图9是合成路线4的示意图。
图10是合成路线5的示意图。
具体实施方式
本发明提供了IP4-4，6取代的衍生物、其合成方法及其用途。在一些方面中，IP4-4，6取代的衍生物是通式I的化合物：
其药学上可接受的盐，或其组合，其中R1、R3、R7和R11是OPO3 2-或OPSO2 2-，以及R5和R9相同。在一些方面中，R5和R9不同。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是八钠盐。
还提供了用于治疗疾病或病况(如与疾病和病况相关的病理性结晶)的方法、药物组合物和制剂、使用方法、制品和试剂盒。
为了可以更容易地理解本发明，下面首先定义特定术语。如在本申请中使用的，除非本文另有明确表述，否则以下各术语应具有以下阐述的含义。其他定义在整个申请中被阐述。
I.定义
本发明包括其中一个组成员在给定的产品或方法中存在、利用、或与其相关的方面。本发明包括其中多于一个或全部组成员在给定的产品或方法中存在、利用、或与其相关的方面。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开相关的本领域普通技术人员通常理解的相同含义。例如，the Concise Dictionary of Biomedicineand Molecular Biology，Juo，Pei-Show，2nd Ed.，2002，CRC Press；The Dictionary ofCell and Molecular Biology，3rd Ed.，1999，Academic Press；和the Oxford Dictionaryof Biochemistry and Molecular Biology，Revised，2000，Oxford University Press为本领域技术人员提供本公开中使用的许多术语的通用词典。
单位、前缀和符号以其国际单位制(SI)接受的形式表示。数字范围包括定义范围的数字。在记载值的范围的情况下，要理解为还具体公开了在该范围的所记载的上限和下限之间的每个中间整数值及其每个分数、以及在这些值之间的每个子范围。任何范围的上限和下限可以独立地包括在该范围内或从中排除，并且其中包括一个、两个端点值或不包括两个端点值的每个范围也涵盖在本发明内。
在明确记载值的情况下，要理解为与所记载的值约相同数量或量的值也在本发明的范围内。在公开组合的情况下，该组合的要素的每个子组合也被具体公开，并且在本发明的范围内。相反，在分别公开不同要素或要素组的情况下，其组合也被公开。在本发明的任何要素被公开为具有多个替代方案的情况下，其中每个替代方案被单独排除或以任何与其他替代方案的组合形式被排除的该发明的实例也因此被公开；多于一个发明要素可以具有这样的排除，并且具有这样排除的要素的所有组合也因此被公开。
约：本文所用的术语“约”是指本领域普通技术人员所确定的在特定值或组成的可接受误差范围内的值或组成，其将部分取决于如何测量或确定所述的值或组成，即取决于测量系统的局限性。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指在1个或大于1个标准偏差之内。替代地，“约”可以意指最多20％的范围。此外，特别是关于生物学系统或方法，所述术语可以表示最多一个数量级或最多值的5倍。
当在本申请和权利要求书中提供特定值或组成时，除非另有说明，否则“约”的含义应被假设为在该特定值或组成的可接受误差范围内。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过在所述数值的上方和下方扩展边界来修饰该范围。因此，“约10-20”是指“约10至约20”。通常，术语“约”可以以例如10％上或下(更高或更低)的方差来修饰高于或低于声称值的数值。
和/或：本文所用的“和/或”被当作两个指定的特征或组分中具有或不具有另一者的每一者的具体公开。因此，在本文中在诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”意图包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)、和“B”(单独)。同样地，在诸如“A，B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”意图涵盖以下方面中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
近似：如本文中使用的，应用于一个或多个感兴趣的值的术语“近似”是指类似于声称参考值的值。在某些方面中，术语“近似”是指落入声称参考值的任一方向(大于或小于)的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少的范围内的值，除非另有说明，或从上下文中可以明显看出(该数将超过可能值的100％的情况除外)。
包含：要理解在本文用语言“包含”来描述的任何方面中，均还提供以“由......组成”和/或“基本上由......组成”描述的类似方面。
化合物：如本文所用，术语“化合物”意在包括所描述结构的任何和所有游离碱、异构体和同位素。如本文所用，术语“异构体”是指化合物的任何几何异构体、互变异构体、两性离子、立体异构体、对映异构体或非对映异构体。化合物可以包括一个或多个手性中心和/或双键，并因此可以立体异构体如双键异构体(即几何E/Z异构体)或非对映异构体(例如对映异构体(即(+)或(-))或顺/反异构体)存在。本发明涵盖本文所述化合物的任何和所有异构体，包括立体异构纯的形式(例如几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)、以及对映异构体和立体异构混合物(例如，外消旋体)。化合物的对映异构体和立体异构体混合物以及将它们拆分成其组分对映异构体或立体异构体的方法是公知的。可以通过常规方法将本发明的化合物、盐或络合物与溶剂或水分子组合制备以形成溶剂化物和水合物。在一些方面中，术语化合物用于指本发明的IP4-4，6取代的衍生物。
有效量：如本文所用，涉及(i)本发明的IP4-4，6取代的衍生物，(ii)本文公开的任何剂型、药物组合物或制剂，其包含本发明IP4-4，6取代的衍生物的至少一种，或(iii)本发明的IP4-4，6取代的衍生物与一种或多种其他治疗剂的组合而言，治疗剂的术语“有效量”是足以产生有益或期望结果的量。在一些方面中，有益或期望结果是例如临床结果，并且由此“有效量”取决于其应用的情景。术语“有效量”可以与“有效剂量”、“治疗有效量”或“治疗有效剂量”互换使用。
术语有效量涉及IP4-4，6取代的衍生物的特定用途。例如，当IP4-4，6取代的衍生物用于抑制钙盐/晶体(例如，磷酸钙，HAP)的形成或生长时，有效量将是能够实现所需效果(例如，减少在血清或血浆中的HAP结晶/形成)的IP4-4，6-取代的衍生物的量。
肠内施用：如本文所用，术语“肠内施用”和相关术语“肠内的”指本发明的IP4-4，6-取代的衍生物或包含所述衍生物的药物组合物经由胃肠道的任何施用。肠内施用包括但不限于口服、舌下和直肠施用途径。
预防：如本文所用，术语“预防”是指为维持健康并预防或延迟疾病或病况的发作、或减轻症状的程度和/或严重性而采取的措施。因此，本文公开的治疗剂(例如(i)本发明的IP4-4，6取代的衍生物，或(ii)其组合，或(iii)包含本发明的IP4-4，6取代的衍生物的至少一种的任何剂型，或(iv)包含本发明的IP4-4，6取代的衍生物的至少一种的任何制剂，或(v)本发明的IP4-4，6取代的衍生物与一种或多种其他治疗剂的组合)的预防用途对应于足以产生有益或期望结果的量。
范围：如本文所述，任何浓度范围、百分比范围、比例范围或整数范围要理解为包括所记载范围内的任何整数值、以及在适当时其分数(如整数的十分之一和百分之一)，除非另有说明。
本发明的IP4-4，6取代的衍生物：如本文所用，术语“本发明的IP4-4，6取代的衍生物”及其语法变体指式I的化合物：
其中R1、R3、R7和R11是OPO3 2-或OPSO2 2-，和R5和R9可以相同也可以不同，以及其中R5和R9取代基是在下文详细描述的化合物家族A、B、C和D及其盐(例如，其药学上可接受的盐)中公开的那些取代基。在一些方面中，术语本发明的IP4-4，6取代的衍生物涵盖化合物1至53，其任何盐(例如，钠盐)，及其任何组合。在一些方面中，术语本发明的IP4-4，6取代的衍生物涵盖式I的化合物，其是在化合物1至53合成中的中间体，例如，选自由表1中所列的化合物组成的组的化合物，其任何盐(例如，钠盐)，及其任何组合。在一些方面中，术语本发明的IP4-4，6取代的衍生物涵盖式I的化合物，其是化合物1至化合物53和选自由表1中所列的化合物组成的组的化合物，其任何盐(例如，钠盐)，及其任何组合。
由化合物1至化合物53组成的组：在本发明的上下文中，提及“由化合物1至化合物53组成的组”指包含化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52和53的化合物的组。在一些方面中，由化合物1至化合物53组成的组还包括其组合。在一些方面中，由化合物1至化合物53组成的组的化合物的组合可以包括2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个来自由化合物1至化合物53组成的组的化合物。
由表1中所列的化合物组成的组：在本发明的上下文中，提及“由表1中所列的化合物组成的组”指用于例如合成本发明IP4-4，6取代的衍生物(例如选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)的中间体化合物的组，即，中间体II-1至II-27、中间体III-1至III-47、中间体IV-1至IV-48、中间体VI′-1至IV′-2、中间体V-1、中间体VI-1、中间体VII-1至VII-2、中间体VIII-1至VIII-5、中间体IX-1至IX-5、中间体X-1至X-3、中间体XI-1至XI-2、中间体XII-1至XII-2和中间体XIII-1至XIII-3。在一些方面中，由表1中所列的化合物组成的组还包括其组合。在一些方面中，由表1中所列的化合物组成的组的化合物的组合可以包括2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个来自由表1中所列的化合物组成的组的化合物。
胃肠外施用：如本文所用，术语“胃肠外施用”及相关术语“胃肠外”指以受试者身体组织破坏为特征的本发明IP4-4，6取代的衍生物施用，以及通过组织中的所述破坏施用衍生物。胃肠外施用包括但不限于通过经由例如手术切口或经由穿透组织的非手术伤口施用衍生物或组合物来施用本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)或包含该衍生物的药物组合物。特别地，胃肠外施用包括但不限于硬膜外、动脉内、皮内、鞘内、肌内、腹膜内、胸骨内注射、血管内、静脉内、静脉输注、脊髓内、皮下和皮下储库施用途径。
受试者：“受试者”或“个体”或“动物”或“患者”或“哺乳动物”是指期望对其进行诊断、预后或治疗的任何受试者，特别是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括但不限于人、家畜、农场动物、动物园动物、运动动物、宠物动物，如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、牛、奶牛；灵长类动物，如猿、猴、猩猩和黑猩猩；犬科动物，如狗和狼；猫科动物，如猫、狮和虎；马科动物，如马、驴和斑马；熊；可食用动物，如奶牛、猪和绵羊；有蹄类动物，如鹿和长颈鹿；啮齿类动物，如小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠等。在某些方面中，哺乳动物是人受试者。在其他方面中，受试者是人患者。在一个特定方面中，受试者是患有病理性钙化或处于患有病理性钙化的风险中的人患者。
基本上：如本文所用，术语“基本上”是指展现出感兴趣的特点或特性的全部或接近全部程度或度量的定性条件。生物学领域的普通技术人员将理解，生物学和化学现象很少(如果有的话)会达到完成和/或进行至完全、或者实现或避免绝对结果。因此，术语“基本上”在本文中用于捕获许多生物学和化学现象中固有的潜在完整性缺乏。
治疗剂：如本文所用，术语“治疗剂”在广义上用于包括包含本发明的IP4-4，6取代的衍生物的组合物，其可以向有此需要的受试者提供显著的治疗获益。在一些方面中，有此需要的受试者是患有或处于发展成与病理性结晶(例如，磷酸钙或HAP结晶)相关的疾病或病况风险中的受试者。因此，在通常情况下，根据本发明的治疗剂可以是本发明的IP4-4，6取代的衍生物，单独或与一种或多种其他治疗剂组合，其以足以产生有益或期望结果的量施用。
术语治疗剂还涵盖包含本发明的IP4-4，6取代的衍生物的预防、诊断或成像剂，其中施用(即，局部、肠内或胃肠外)治疗剂。本发明的治疗剂包括抑制钙盐/结晶(例如，磷酸钙、HAP)形成或生长和/或可改善和/或预防与病理性结晶相关的任何症状的剂。
局部施用：如本文所用，术语“局部施用”和相关术语“局部地”指通过将本发明的IP4-4，6取代的衍生物或包含所述衍生物的药物组合物应用于身体上或体内的特定位置(如皮肤或粘膜)而给予所述衍生物或所述组合物的任何施用。局部施用包括但不限于耳、皮肤、鼻腔、透皮、尿道、阴道和尿道施用途径。
治疗(treating)、治疗(treatment)、疗法(therapy)：如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“疗法(therapy)”是指部分或完全缓解、改良、改善、减轻、延迟疾病的一个或多个症状或特征的发作；抑制其进展；降低其严重程度；减少其发生率；或其任何组合。
可向未显示出疾病、病症和/或病况的体征，和/或仅呈现疾病、病症和/或病况的早期体征的受试者施用包含本发明的IP4-4，6取代的衍生物的治疗，目的是例如(i)减少与疾病、病症和/或病况相关的病变发生的风险，(ii)延缓疾病、病症和/或病况或与该疾病、病症和/或病况相关的病变的发作，或(iii)减轻疾病、病症和/或病况或与该疾病、病症和/或病况相关的病变的症状和/或后遗症。
因此，一般而言，术语“治疗”是指在受试者中对抗由感兴趣的疾病或病理性病况导致的效果，包括(i)抑制疾病或病理病况，换言之，减缓或停止其进展；(ii)缓解疾病或病理性病况，换言之，导致所述疾病或病理性病况或其症状消退；(iii)稳定疾病或病理性病况；以及(iv)其任何组合。
ug、uM、uL：如本文所用，术语“ug”、“uM”和“uL”分别与“μg”、“μM”和“μL”互换使用。
II.IP4-4，6取代的衍生物
本发明提供了IP4-4，6取代的衍生物，其合成方法及其用途。在一些方面中，IP4-4，6取代的衍生物是通式I的化合物：
其中R1、R3、R7和R11独立地表示OPO3 2-或OPSO2 2-，和R5和R9是取代基。在一些方面中，R5和R9是相同取代基。在一些方面中，R5和R9是不同取代基。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物是式I的化合物的可接受的盐(例如，药学上可接受的盐)或其组合。
在一些方面中，带正电离子的电荷不能补偿本发明的IP4-4，6衍生物中的全部负电荷。因此，本发明的IP4-4，6衍生物可以是，例如，四离子盐(例如，四钠盐)、五离子盐(例如，五钠盐)、六离子盐(例如，六钠盐)、七离子盐(例如，七钠盐)、八离子盐(例如，八钠盐)、九离子盐(例如，九钠盐)或十离子盐(例如，十钠盐)。在一些方面中，在IP4-4，6取代的衍生物中存在额外的负电荷基团可以导致与额外的离子形成络合物。在一些方面中，本发明的IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。本发明中所呈现的式I和其余式旨在涵盖由此覆盖的化合物的任何异构体。
在本发明的上下文中，术语“烯基”或“烯基链”指含有一个或多个双键的取代的或未取代的直链或支链烷基链(例如，含有2至10个之间的碳原子)。实例尤其包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和1，3-丁二烯基。
在本发明的上下文中，术语“烷基”或“烷基链”指饱和烃部分，其可以是直链、支链、环状或具有直链或支链侧链的环状饱和烃部分。术语烷基包括部分不饱和烃，如丙烯基。实例是甲基、乙基、正丁基或异丁基、正己基或环己基。术语烷基可以延伸至通过杂原子连接或桥接的烷基。在本发明的上下文中，杂原子是氮(N)、硫(S)、氧(O)和卤素。
在本发明的上下文中，术语“炔基”或“炔基链”指含有一个或多个三键的取代的或未取代的直链或支链烷基链(例如，含有2至10个之间的碳原子)。实例尤其包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和3-丁炔基。
“胺官能基”或“胺基”是官能基NRR’，其中R和R’独立地选自，例如，氢(-H)和烷基，如C1-Cn烷基，其中n是0至20之间的整数。
“羟基官能团”或“羟基”是OH。
“羧酸官能团”或“羧酸基”是COOH或其阴离子COO-。
“羧酰胺”是CONRR’或NCOR，R和R’独立地选自，例如，氢(-H)和烷基，如C1-Cn烷基，其中n是0至20之间的整数。
“碳环”指三元至十元碳环，其可以是饱和的、部分不饱和的或芳香的，并且通过任何可用的C原子与分子的其余部分结合。该术语包括被一个或多个杂原子(例如，N、O、卤素原子)取代的碳环。
“杂环”指含有至少一个选自N、O和S中的杂原子的3元至10元环，其可以饱和的、部分不饱和的或芳香的，并且通过任何可用的C原子或N原子与分子的其余部分结合。该术语包括被一个或多个卤素原子取代的杂环。
碳环和杂环的实例尤其包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑烷基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、氮杂环丁烷基和氮丙啶基。
“卤素”基团指氟、氯、溴或碘。
在本发明的上下文中，术语“OPO3 2-”亦不明确地指OPO3H-和OPO3H2。
在一些方面中，可以使用US9612250中所公开的方法检测和/或定量本发明的IP4-4，6取代的衍生物或本文所公开的中间体化合物。亦参见，US8377909、US8778912和US20070066574。
本发明的IP4-4，6取代的衍生物可以以药物技术中常用的任何形式存在。特定的方面包括但不限于钠盐、镁盐、钾盐、铵盐、游离酸或前述形式的混合物。其他药学上可接受的盐是本领域技术人员所公知的，并且可以通过此前所述的方法获得(Haynes M等，J.Pharmaceutical Sci.2005；94:2111-2120)。
在一些方面中，R1、R3、R7和R11独立地表示磷酸酯(-OPO3 2-)和R5/R9对应于式-O(烷基)nX(即，R5/R9是具有或不具有分支的烷基链)，其中n是1至20之间的整数，其中端基X选自由以下组成的组：-H、-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO2R、-NHCONRR'、卤素、-CF3、碳环(饱和或不饱和)和杂环(饱和或不饱和)，以及其中R和R’是H或烷基。在本发明通篇中，IP4-4，6取代的衍生物的该家族指定为家族A。
在一些方面中，R1、R3、R7和R11独立地表示磷酸酯(-OPO3 2-)和R5/R9对应于式-O(烷基)yCy(烷基)y-Z(即，R5/R9包含通过插入两个烷基链之间的环状接头连接的两个烷基链)，其中各个烷基包含y个碳(例如，CH2)单元，其中y是0至10之间的整数，其中末端烷基链包含端基Z，其选自由以下组成的组：烷基、-COR、-OR、-NRR′、-COOR、-CONRR′、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO2R、-NHCONRR′、卤素和-CF3，以及其中R和R’是H或烷基。在本发明通篇中，IP4-4，6取代的衍生物的该家族指定为家族B。
在一些方面中，R1、R3、R7和R11独立地表示磷酸酯(-OPO3 2-)和R5/R9对应于式-O(烷基)yA(烷基)y-Z′(即，通过插入两个烷基链之间的接头A连接的两个烷基链)，其中各个烷基链包含y个碳(例如，CH2)单元，其中y是0至10之间的整数，其中接头A选自由以下组成的组：-CONR-、-NHCOO-、-NHSO2-、-NHCONR-、-NHCO-和-OCONR-，其中末端烷基链包含端基Z′，其选自由以下组成的组：-OR、-NRR′、-COOR、-CONRR′、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO2R、-NHCONRR′、碳环(饱和或不饱和)、杂环(饱和或不饱和)，以及其中R和R’是H或烷基。在本发明通篇中，IP4-4，6取代的衍生物的该家族指定为家族C。
在一些方面中，家族D的IP4-4，6的取代的衍生物是来自家族A、B或C的化合物的类似物，其中R1、R3、R7或R11的至少一个是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在本发明通篇中，IP4-4，6取代的衍生物的该家族指定为家族D。
在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，在来自家族A、B或C的化合物中的R1、R3、R7或R11中的一个是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，在来自家族A、B或C的化合物中的R1、R3、R7或R11中的两个是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，在来自家族A、B或C的化合物中的R1、R3、R7或R11中的三个是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，在来自家族A、B或C的化合物中的R1、R3、R7或R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。
在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物仅在位置R1处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物仅在位置R3处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物仅在位置R7处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物仅在位置R11处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物在位置R1、R3、R7和R11处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物在位置R1和R3处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物在位置R1和R7处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物在位置R1和R11处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物在位置R3和R7处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物在位置R3和R11处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物在位置R7和R11处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物在位置R1、R3和R7处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物在位置R1、R3和R11处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物在位置R3、R7和R7处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在家族D的IP4-4，6取代的衍生物的一些方面中，家族D化合物在位置R1、R7和R11处含有硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括来自家族A、家族B、家族C、家族D或其组合的IP4-4，6取代的衍生物。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括来自家族A的IP4-4，6取代的衍生物。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括来自家族B的IP4-4，6取代的衍生物。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括来自家族C的IP4-4，6取代的衍生物。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括来自家族D的IP4-4，6取代的衍生物。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括选自由化合物1至53组成的组及其组合的IP4-4，6取代的衍生物或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括选自由化合物1至30组成的组及其组合的IP4-4，6取代的衍生物或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括选自由化合物31至44组成的组及其组合的IP4-4，6取代的衍生物或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括选自由化合物45至49组成的组及其组合的IP4-4，6取代的衍生物或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括选自由化合物50至51组成的组及其组合的IP4-4，6取代的衍生物或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物1或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物2或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物3或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物4或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物5或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物6或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物7或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物8或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物9或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物10或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物11或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物12或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物13或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物14或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物15或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物16或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物17或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物18或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物19或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物20或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物21或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物22或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物23或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物24或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物25或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物26或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物27或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物28或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物29或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物30或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物31或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物32或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物33或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物34或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物35或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物36或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物37或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物38或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物39或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物40或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物41或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物42或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物43或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物44或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物45或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物46或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物47或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物48或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物49或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物50或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物51或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物52或由其组成。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物53或由其组成。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物1的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物2的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物3的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物4的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物5的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物6的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物7的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物8的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物9的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物10的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物11的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物12的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物13的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物14的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物15的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物16的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物17的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物18的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物19的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物20的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物21的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物22的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物23的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物24的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物25的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物26的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物27的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物28的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物29的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物30的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物31的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物32的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物33的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物34的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物35的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物36的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物37的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物38的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物39的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物40的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物41的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物42的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物43的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物44的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物45的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物46的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物47的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物48的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物49的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物50的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物51的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物52的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括化合物53的类似物或由其组成，其中R1、R3、R7或R11；R1、R3、R7和R11；R1和R3；R1和R7；R1和R11；R3和R7；R3和R11；R7和R11；R1、R3和R7；R1、R3和R11；R3、R7和R11；或R1、R7和R11是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物的R5和R9取代基中的烷基部分包括至少一个碳双键或碳三键，即，分别形成烯基或炔基链。在一些方面中，在R5和R9取代基中的烯基链相同。在一些方面中，在R5和R9取代基中的烯基链不同。在一些方面中，在R5和R9取代基中的炔基链相同。在一些方面中，在R5和R9取代基中的炔基链不同。在一些方面中，在R5和R9取代基中的烷基部分包括至少一个双键和至少一个三键，形成烯基和炔基链的组合。在一些方面中，在R5和R9取代基中的烯基和炔基链的组合相同。在一些方面中，在R5和R9取代基中的烯基和炔基链的组合不同。在一些方面中，在R5和R9取代基的烷基部分中包括至少一个碳双键或碳三键的本发明IP4-4，6取代的衍生物是家族A化合物。在一些方面中，包括至少一个碳双键或碳三键的家族A化合物是化合物1至化合物30和化合物52。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括下式化合物或由其组成：
其中n是1至20之间的整数，烷基是CH2且X是-H。在一些方面中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是八钠盐。在一些方面中，n是5，烷基是CH2且X是-H(化合物1)。在一些方面中，n是10，烷基是CH2且X是-H(化合物2)。在一些方面中，n是14，烷基是CH2且X是-H(化合物3)。在一些方面中，n是3，烷基是CH2且X是-H(化合物4)。在一些方面中，n是7，烷基是CH2且X是-H(化合物5)。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括下式化合物或由其组成：
其中n是1至20之间的整数，烷基是CH2且X选自由以下组成的组：-OH和-OMe。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是八钠盐。在一些方面中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些方面中，n是5，烷基是CH2且X是-OH(化合物6)。在一些方面中，n是10，烷基是CH2且X是-OH(化合物7)。在一些方面中，n是14，烷基是CH2且X是-OH(化合物8)。在一些方面中，n是5，烷基是CH2且X是-OMe(化合物9)。在一些方面中，n是3，烷基是CH2且X是-OMe(化合物10)。在一些方面中，n是7，烷基是CH2且X是-OMe(化合物11)。在一些方面中，n是9，烷基是CH2且X是-OMe(化合物12)。在一些方面中，n是19，烷基是CH2且X是-OMe(化合物20)。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括下式化合物或由其组成：
其中n是1至20之间的整数，烷基是CH2且X是胺基。在一些方面中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐。在一些方面中，n是3，烷基是CH2且X是-NH2(化合物13)。在一些方面中，n是5，烷基是CH2且X是-NH2(化合物14)。在一些方面中，n是10和X，烷基是CH2是-NH2(化合物15)。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括下式化合物或由其组成：
其中n是1至20之间的整数，烷基是CH2且X是吡唑或三唑。在一些方面中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是八钠盐。在一些方面中，n是5，烷基是CH2且X是吡唑(化合物16)。在一些方面中，n是5，烷基是CH2且X是三唑(化合物17)。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括下式化合物或由其组成：
其中n是1至20之间的整数，烷基是CH2且X是-COOH。在一些方面中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是八钠盐或十钠盐。在一些方面中，n是5，烷基是CH2且X是-COOH(化合物18)。在一些方面中，n是10，烷基是CH2且X是-COOH(化合物19)。在一些方面中，n是3，烷基是CH2且X是-COOH(化合物52)。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括下式化合物或由其组成：
其中n是1至20之间的整数，烷基是CH2且X是-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-NHCONRR'或-CF3。在一些方面中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是八钠盐。在一些方面中，n是3，烷基是CH2且X是-CF3(化合物22)。在一些方面中，n是5，烷基是CH2且X是-CF3(化合物23)。在一些方面中，n是3，烷基是CH2且X是-NHCOOMe(化合物24)。在一些方面中，n是5，烷基是CH2且X是-NHCOOMe(化合物25)。在一些方面中，n是3，烷基是CH2且X是-CONH2(化合物26)。在一些方面中，n是5，烷基是CH2且X是-NHCOMe(化合物27)。在一些方面中，n是5，烷基是CH2且X是-NHCONHPr(化合物30)。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括下式化合物或由其组成：
其中n是1至20之间的整数，烷基是CH2且X是环丙烷或环戊烷。在一些方面中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是八钠盐。在一些方面中，n是2，烷基是CH2且X是环丙烷(化合物28)。在一些方面中，n是2，烷基是CH2且X是环戊烷(化合物29)。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括下式化合物或由其组成：
其中n是1至20之间的整数，烷基是支链且X是-H。在一些方面中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是八钠盐。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括如
图2B中所示的化合物21或由其组成。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括下式化合物或由其组成：
其中n是1至20之间的整数，烷基是炔基链且X是-H。在一些方面中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是八钠盐。在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括如
图2B中所示的化合物53或由其组成。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括下式化合物或由其组成：
其中y和y′是0至10之间的整数，烷基是CH2，Cy选自由以下组成的组：哌嗪、三唑-1和三唑-2，和Z选自由以下组成的组：-COOH、-OMe和-COCH3。参见图3A。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是八钠盐或九钠盐。在一些方面中，y或y′是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些方面中，y是1，y′是2，烷基是CH2，Cy是三唑-2，和Z是-COOH(化合物31)。在一些方面中，y是1，y′是3，烷基是CH2，Cy是三唑-2，和Z是-OMe(化合物32)。在一些方面中，y是1，y′是6，烷基是CH2，Cy是三唑-2，和Z是-OMe(化合物33)。在一些方面中，y是2，y′是0，烷基是CH2，Cy是哌嗪，和Z是-COCH3(化合物34)。在一些方面中，y是3，y′是2，烷基是CH2，Cy是三唑-1，和Z是-COOH(化合物35)。在一些方面中，y是3，y′是1，烷基是CH2，Cy是三唑-1，和Z是-OMe(化合物36)。在一些方面中，y是4，y′是1，烷基是CH2，Cy是三唑-1，和Z是-OMe(化合物37)。在一些方面中，y是5，y′是1，烷基是CH2，Cy是三唑-1，和Z是-OMe(化合物38)。在一些方面中，y是6，y′是1，烷基是CH2，Cy是三唑-1，和Z是-OMe(化合物39)。在一些方面中，y是6，y′是0，烷基是CH2，Cy是三唑-1，和Z是-COOH(化合物40)。在一些方面中，y是6，y′是1/0，烷基是CH2，Cy是三唑-1，和Z是-OMe/-COOH(化合物41)。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括下式化合物或由其组成：
其中y和y′是0至10之间的整数，烷基是CH2，Cy选自由以下组成的组：1，3-取代的苯基和1，4-取代的苯基，和Z选自由以下组成的组：-Me、-OMe和-CF3。参见图3B。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是八钠盐。在一些方面中，y或y′是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些方面中，y是3，y′是0，烷基是CH2，Cy是1，4-取代的苯基，和Z是-Me(化合物42)。在一些方面中，y是3，y′是0，烷基是CH2，Cy是1，4-取代的苯基，和Z是-OMe(化合物43)。在一些方面中，y是3，y′是0，烷基是CH2，Cy是1，3-取代的苯基，和Z是-CF3(化合物44)。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括下式化合物或由其组成：
其中y和y′是0至10之间的整数，烷基是CH2，A选自由以下组成的组：-NHCO和-NHCONH，和Z选自由以下组成的组：-COOH、苯基、环戊基和噻吩基。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是八钠盐或十钠盐。在一些方面中，y或y′是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些方面中，y是3，y′是3，烷基是CH2，A是-NHCO，和Z是-COOH(化合物45)。在一些方面中，y是3，y′是0，烷基是CH2，A是-NHCONH，和Z是苯基(化合物46)。在一些方面中，y是3，y′是0，烷基是CH2，A是-NHCONH，和Z是环戊基(化合物47)。在一些方面中，y是5，y'是0，烷基是CH2，A是-NHCO，和Z是苯基(化合物48)。在一些方面中，y是5，y'是0，烷基是CH2，A是-NHCO，和Z是噻吩基(化合物49)。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物包括下式化合物或由其组成：
其中n是1至20之间的整数，烷基是CH2且X选自由以下组成的组：-H和-OMe。在一些方面中，n是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。在一些方面中，IP4-4，6衍生物是八钠盐。在一些方面中，n是5，烷基是CH2且X是-H(化合物50)。在一些方面中，n是5，烷基是CH2且X是-OMe(化合物51)。
本发明的IP4-4，6衍生物以myo形式公开。然而，本发明还意欲涵盖肌醇架构的所有其他异构体，如本发明的IP4-4，6衍生物的鲨肌醇、粘膜肌醇、1D-手性肌醇、1L-手性肌醇、新肌醇、异肌醇、表肌醇和顺肌醇对应物。
本发明还提供了用于制备本发明的IP4-4，6取代的衍生物的化学中间体化合物(例如，化合物1至化合物53)。在一些方面中，此类中间体是表1中所列的化合物。本文所公开的中间体化合物可通过利用本文所描述的程序而转化成本发明的IP4-4，6取代的衍生物。因此，本发明提供了制备本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至53组成的组的化合物)的方法，其包括利用选自由表1中所列的化合物组成的组的中间体化合物。本发明还提供了制备本文公开的中间体化合物的方法。因此，本发明提供了制备选自由表1中所列的化合物组成的组的中间体化合物以用于制备本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至53组成的组的化合物)的方法。
表1
中间体
式 中间体
II-1 4，6-O-双(5-(苄氧基)戊基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-2 4，6-O-双(10-(苄氧基)癸基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-3 4，6-O-双(14-(苄氧基)十四烷基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-4 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(3-甲氧基丙基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-5 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(5-甲氧基戊基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-6 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(9-甲氧基壬基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-7 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(7-甲氧基庚基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-8 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-二丙基-myo-肌醇
II-9 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-二苯基-myo-肌醇
II-10 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-二庚基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-11 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-二癸基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-12 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-二(十四烷基)-myo-肌醇
II-13 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(5-乙氧基羰基戊基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-14 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(10-乙氧基羰基癸基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-15 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(5-(1H-吡唑-1-基)戊基)-myo-肌醇
II-16 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)戊基)-myo-肌醇
II-17 4，6-O-双(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-18 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(4，4，4-三氟丁基)-myo-肌醇
II-19 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(6，6，6-三氟己基)-myo-肌醇
II-20 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(4-甲基戊基)-myo-肌醇
II-21 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(19-甲氧基十九-10-炔-1-基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-22 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基一4，6-O-双(2-环丙基乙)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-23 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(2-环戊基乙)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-24 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(3-(4-甲氧基苯基)丙基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
II-25 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-myo-肌醇
II-26 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(3-(p-甲苯基)丙基)-myo-肌醇
II-27 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(3-甲氧基羰基丙烯酰基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
III-1 4，6-O-双(5-(苄氧基)戊基)-myo-肌醇
III-2 4，6-O-双(5-甲氧基戊基)-myo-肌醇
III-3 4，6-O-双(10-(苄氧基)癸基)-myo-肌醇
III-4 4，6-O-双(14-(苄氧基)十四烷基)-myo-肌醇
III-5 4，6-O-双(5-乙氧基羰基戊基)-myo-肌醇
III-6 4，6-O-双(10-乙氧基羰基癸基)-myo-肌醇
III-7 4，6-O-双(2-环丙基乙)-myo-肌醇
III-8 4，6-O-双(2-环戊基乙)-myo-肌醇
III-9 4，6-O-双(5-(1H-吡唑-1-基)戊基)-myo-肌醇
III-10 4，6-O-双(5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)戊基)-myo-肌醇
III-11 4，6-O-双(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-myo-肌醇
III-12 4，6-O-双(3-甲氧基丙基)-myo-肌醇
III-13 4，6-O-双(7-甲氧基庚基)-myo-肌醇
III-14 4，6-O-双(9-甲氧基壬基)-myo-肌醇
III-15 4，6-O-二丙基-myo-肌醇
III-16 4，6-O-二苯基-myo-肌醇
III-17 4，6-O-二庚基-myo-肌醇
III-18 4，6-O-二癸基-myo-肌醇
III-19 4，6-O-二(十四烷基)-myo-肌醇
III-20 4，6-O-双((1-(2-(苄氧基羰基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-myo-肌醇
III-21 4，6-O-双(3-(4-(2-(苄氧基羰基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-myo-肌醇
III-22 4，6-O-双(3-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-myo-肌醇
III-23 4，6-O-双(4-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基)-myo-肌醇
III-24 4，6-O-双(5-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)戊基)-myo-肌醇
III-25 4，6-O-双(6-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-myo-肌醇
III-26 4，6-O-双((1-(3-甲氧基丙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-myo-肌醇
III-27 4，6-O-双((1-(6-甲氧基己基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-myo-肌醇
III-28 4，6-O-双((3-(4-乙基氧基羰基丁酰胺基)丙基))-myo-肌醇
III-29 4，6-O-双(3-(4-甲氧基苯基)丙基)-myo-肌醇
III-30 4，6-O-双(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-myo-肌醇
III-31 4，6-O-双(3-(p-甲苯基)丙基)-myo-肌醇
III-32 4，6-O-双(4，4，4-三氟丁基)-myo-肌醇
III-33 4，6-O-双(6，6，6-三氟己基)-myo-肌醇
III-34 4，6-O-双(4-甲基戊基)-myo-肌醇
III-35 4，6-O-双(19-甲氧基十九-10-炔-1-基)-myo-肌醇
III-36 4，6-O-双(3-(3-苯基脲基)丙基)-myo-肌醇
III-37 4，6-O-双(3-(3-环戊基脲基)丙基)-myo-肌醇
III-38 4，6-O-双(3-((甲氧基羰基)氨基)丙基)-myo-肌醇
III-39 4，6-O-双(5-乙酰氨基戊基)-myo-肌醇
III-40 4，6-O-双(5-苯甲酰基戊基)-myo-肌醇
III-41 4，6-O-双(5-(噻吩-2-甲酰胺基)戊基)-myo-肌醇
III-42 4，6-O-(6-(4-(甲氧基羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-myo-肌醇
III-43 4-O-(6-(4-(甲氧基羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-6-O-(6-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-myo-肌醇
III-44 4，6-O-双(4-氨基-4-氧代丁基)-myo-肌醇
III-45 4，6-O-双(5-(3-丙基脲基)戊基)-myo-肌醇
III-46 4，6-O-双(5-((甲氧基羰基)氨基)戊基)-myo-肌醇
III-47 4，6-O-双(3-甲氧基羰基丙基)-myo-肌醇
IV-1 4，6-O-双(10-(苄氧基)癸基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-2 4，6-O-双(14-(苄氧基)十四烷基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-3 4，6-O-双(3-甲氧基丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-4 4，6-O-双(5-甲氧基戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-5 4，6-O-双(7-甲氧基庚基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-6 4，6-O-双(7-甲氧基壬基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-7 1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-二丙基-myo-肌醇
IV-8 1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-二苯基-myo-肌醇
IV-9 4，6-O-二庚基-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-10 4，6-O-二癸基-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-11 1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-二(十四烷基)-myo-肌醇
IV-12 4，6-O-双(5-乙氧基羰基戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-13 4，6-O-双(10-乙氧基羰基癸基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-14 1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(5-(1H-吡唑-1-基)戊基)-myo-肌醇
IV-15 1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)戊基)-myo-肌醇
IV-16 4，6-O-双((1-(2-(苄氧基羰基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-17 4，6-O-双((1-(3-甲氧基丙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-18 4，6-O-双((1-(6-甲氧基己基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-19 4，6-O-双(3-(4-(2-(苄氧基羰基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-20 4，6-O-双(3-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-21 4，6-O-双(4-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-22 4，6-O-双(5-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-23 4，6-O-双(6-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-24 4，6-O-双(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-25 4，6-O-双((3-(4-乙基氧基羰基丁酰胺基)丙基))-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-26 4，6-O-双(5-(苄氧基)苯基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-27 4，6-O-双(2-环丙基乙)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-28 4，6-O-双(2-环戊基乙)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-29 4，6-O-双(3-(4-甲氧基苯基)丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-30 1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-myo-肌醇
IV-31 1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(3-(p-甲苯基)丙基)-myo-肌醇
IV-32 1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(4，4，4-三氟丁基)-myo-肌醇
IV-33 1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(6，6，6-三氟己基)-myo-肌醇
IV-34 4，6-O-双(4-甲基戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-35 4，6-O-双(19-甲氧基十九-10-炔-1-基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-36 1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(3-(3-苯基脲基)丙基)-myo-肌醇
IV-37 4，6-O-双(3-(3-环戊基脲基)丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-38 4，6-O-双(3-((甲氧基羰基)氨基)丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-39 4，6-O-双(5-乙酰氨基戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-40 4，6-O-双(5-苯甲酰基戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-41 1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(5-(噻吩-2-甲酰胺基)戊基)-myo-肌醇
IV-42 4，6-O-(6-(4-(甲氧基羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-43 4-O-(6-(4-(甲氧基羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-6-O-(6-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-44 4，6-O-双(4-氨基-4-氧代丁基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-45 1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-肌(5-(3-丙基脲基)苯基)-myo-肌醇
IV-46 4，6-O-双(5-((甲氧基羰基)氨基)苯基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-47 4，6-O-双(3-甲氧基羰基丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV-48 4，6-O-二丙炔基-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV′-1 4，6-O-二苯基-1，2，3，5-O-四(3-硫化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
IV′-2 4，6-O-双(5-甲氧基戊基)-1，2，3，5-O-四(3-硫化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
V-1 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-二丙炔基-myo-肌醇
VI-1 4，6-O-二丙炔基-myo-肌醇
VII-1 4，6-O-双((1-(3-(甲苯磺酰氧基)丙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-myo-肌醇
VII-2 4，6-O-双((1-(6-(甲苯磺酰氧基)己基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-myo-肌醇
VIII-1 4，6-O-双(3-叠氮基丙基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
VIII-2 4，6-O-双(5-叠氮基苯基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
VII-3 4，6-O-双(10-叠氮基癸基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
VIII-4 4，6-O-双(4-叠氮基丁基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
VIII-5 4，6-O-双(6-叠氮基己基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
IX-1 4，6-O-双(4-叠氮基丁基)-myo-肌醇
IX-2 4，6-O-双(6-叠氮基己基)-myo-肌醇
IX-3 4，6-O-双(3-叠氮基丙基)-myo-肌醇
IX-4 4，6-O-双(5-叠氮基戊基)-myo-肌醇
IX-5 4，6-O-双(10-叠氮基癸基)-myo-肌醇
X-1 4，6-O-双(3-叠氮基丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
X-2 4，6-O-双(5-叠氮基苯基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
X-3 4，6-O-双(10-叠氮基癸基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇
XI-1 4，6-O-双(3-氨基丙基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
XI-2 4，6-O-双(5-氨基苯基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
XII-1 4，6-O-双(3-氨基丙基)-myo-肌醇·2TFA
XII-2 4，6-O-双(5-氨基戊基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
XIII-1 4，6-O-双(5-乙酰氨基戊基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
XIII-2 4，6-O-双(5-苯甲酰基戊基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
XIII-3 2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(5-((甲氧基羰基)氨基)戊基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇
本发明的IP4-4，6取代的衍生物及用于合成其的中间体可通过使用本文所述的方法以及有机化学领域中公知的其他方法来合成。在一些方面中，所述方法包括但不限于在本文所述的合成路线1、2、3和4中所示的通用程序。因此，在一些方面中，本发明提供了一种制备本发明的IP4-4，6取代的衍生物的方法，其包括应用下文所公开的合成路线1。在一些方面中，本发明提供了一种制备本发明的IP4-4，6取代的衍生物的方法，其包括应用下文所公开的合成路线2。在一些方面中，本发明提供了一种制备本发明的IP4-4，6取代的衍生物的方法，其包括应用下文所公开的合成路线3。在一些方面中，本发明提供了一种制备本发明的IP4-4，6取代的衍生物的方法，其包括应用下文所公开的合成路线4。
在一些方面中，本发明提供了一种制备用于合成本发明的IP4-4，6取代的衍生物的中间体的方法(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)，其包括应用下文所公开的合成路线1。在一些方面中，本发明提供了一种制备用于合成本发明的IP4-4，6取代的衍生物的中间体的方法(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)，其包括应用下文所公开的合成路线2。在一些方面中，本发明提供了一种制备用于合成本发明的IP4-4，6取代的衍生物的中间体的方法(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)，其包括应用下文所公开的合成路线3。在一些方面中，本发明提供了一种制备用于合成本发明的IP4-4，6取代的衍生物的中间体的方法(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)，其包括应用下文所公开的合成路线4。
路线1：本发明的IP4-4，6取代的衍生物可通过例如脱除式IV中间体(例如，中间体IV-1至IV-48)和式IV′中间体(例如，IV′-1至IV′-2)的保护基而获得。参见路线1，图6。在各情况下，“保护基”或PG可以是但不限于苄基、乙酰丙酸基苄基、叔丁基、邻二甲苯基(例如，通过将2个PG合并于同一个磷酸酯中)、9-芴基甲基、氰乙基和其他适宜保护基。式IV中间体(例如，中间体IV-1至IV-48)可以例如通过根据文献中所描述的程序使式III中间体磷酸化来实现，例如，通过与氨基亚磷酸酯衍生物反应且随后用氧化剂(例如，m-CPBA、H2O2、tBuOOH)氧化来实现。式IV′中间体(例如，中间体IV′-1至IV′-2)可以例如通过根据现有技术中所描述的程序使式III中间体硫代磷酸化来实现，例如通过与氨基亚磷酸酯衍生物反应且随后用硫进行硫代氧化来实现。同时，式III中间体(例如，中间体III-1至III-47)可以例如通过在酸性介质中使式II中间体(例如，中间体II-1至II-27)水解而获得。最后，式II中间体(例如，中间体II-1至II-27)可以例如通过用al烷化剂使化合物(2)发生烷基化而获得。此前在文献中已描述了(2)的制备方法(Martin S等，J.Org.Chem.1994；59：4805；Kardivel M，Org.&Biomolecular Chem.2008；6(11)：1966-72)。“离去基团”或LG可以是但不限于氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酰基(Ts)或甲磺酰基(Ms)。
路线2：作为路线1的替代方案，例如，当R5和R9含有取代的1，2，3-三唑时，式I的化合物(即，本发明的IP4-4，6取代的衍生物)可以通过按照路线2(图7)中所述的替代途径获得。以这种方式，式III中间体(例如，中间体III-20、III-26和III-27)可以例如通过点击反应，通过使用式VI中间体(例如，中间体VI-1)和烷基试剂作为初始原料获得。中间体VI(例如，中间体VI-1)可以通过用适当试剂使中间体2烷基化和水解实现。
路线3：作为路线1和路线2的另一替代方案，例如，当R5和R9含有取代的1，2，3-三唑时，式I的化合物(即，本发明的IP4-4，6取代的衍生物)可以通过按照路线3(图8)中所述的替代途径获得。在这种情况下，式III中间体(例如，中间体III-21至III-25、III-42和III-43)可以例如通过点击反应，通过使用式IX中间体(例如，中间体IX-1至IX5)和炔基点击剂作为初始原料获得。中间体IX可以通过由用叠氮化物烷化剂使化合物2发生烷基化和水解来实现。作为路线1的另一替代方案，当R5和R9含有胺基时，式I的化合物(即，本发明的IP4-4，6取代的衍生物)可以通过如路线3(图8)中所示获得。因此，中间体IX(例如，中间体IX-1至IX-5)可以被磷酸化以获得中间体X(例如，X-1至X3)，并且随后可以将中间体X脱保护以获得式I的化合物。
路线4：作为路线1的另一替代方案，当R5和R9含有取代的酰胺、磺酰胺、胺基甲酸酯或脲时，中间体III(例如，中间体III-28、III-36至III-41，和III-44至III-46)可以如图9中所示获得。因此，中间体III(例如，中间体III-28、III-36至III-41，和III-44至III-46)可以由中间体VIII(例如，VIII-1至VIII-5)通过叠氮化物还原(例如，中间体XI-1至XI-2)，随后去保护(例如，中间体XII-1)和最后通过中间体XII(例如，中间体XII-1)与适当试剂的反应形成酰胺/磺酰胺/脲或氨基甲酸酯来实现。或者，可以改变反应顺序，首先从中间体XIII(例如，中间体XIII-1至XIII-3)获得酰胺/磺酰胺/脲或氨基甲酸酯，并且随后通过水解获得中间体III。
任何烷化剂或点击剂(包括叠氮化物或炔基)以及用于酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯形成的试剂可以是市售的或者可以利用有机化学领域中熟知的反应获得。在一些方面中，方法包括但不限于路线5(图10)中所示的通用程序。
本发明的代表性IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)显示在本文中并且其全部均是myo构型。然而，应理解，呈myo构型的本发明的任何示例性IP4-4，6取代的衍生物不限于所展示的代表性构型，因此，例如，化合物1至53和本文中显示的中间体亦将涵盖鲨肌醇、粘膜肌醇、1D-手性肌醇、1L-手性肌醇、新肌醇、异肌醇、表肌醇和顺式肌醇构型的相应等效物。myo-肌醇异构体的最稳定构型采取椅式构型，其将最大数目的羟基移动至赤道位置(equatorial)，其中其彼此相距最远。在这种构型中，天然myo异构体具有一种结构，其中六个羟基中的五个(第一、第三、第四、第五和第六)是赤道位置的，而第二羟基是轴向的。
本发明还提供了制备用于治疗病理性结晶的药物的方法，其包括使用选自由表1中所列的化合物组成的组的中间化合物。还提供了用作药物的式I的化合物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组)。还提供了式I的化合物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组)用于制备用于预防或治疗与病理性结晶相关的疾病的药物的用途。
III.药物组合物
本发明还提供了用于预防和/或治疗本文公开的疾病和病况(例如，病理性钙化)的方法中的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少一种本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)。在一些方面中，药物组合物包含单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体一起使用的本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)。
本文所用的术语“赋形剂”是指有助于所述药物组合物中的要素的吸收、稳定所述要素、激活或有助于组合物的制备的物质。因此，胃肠外制剂中使用的赋形剂的实例包括但不限于抗微生物剂(例如，苯扎氯铵、间甲酚、硫柳汞)、共溶剂(例如，乙醇)、缓冲剂、张力剂(例如，NaCl)和pH调节因子(例如，碳酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐溶液)。
如对于赋形剂的情况下，“药学上可接受的载剂”是在组合物中用于稀释包含在其中的任何组分至确定的体积或重量的物质(例如，0.9％(w/v)NaCl水溶液)。药学上可接受的载剂是惰性物质，或具有与包含本发明的药物组合物的任何要素类似作用的物质。所述载剂的作用是允许其他要素的并入、允许更佳用量和施用或为组合物提供一致性和形状。
药物组合物可以包含约1％至约95％的活性成分。在一些方面中，例如，本发明的药物组合物可以包含约20％至约90％的活性成分(例如，本发明的IP4-4，6取代的衍生物或其组合，单独或例如与一种或多种其他治疗剂的组合)。
适合于胃肠外施用的药物组合物的制剂包含活性成分例如，本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)，其与药学上可接受的载体，如无菌水或无菌等渗盐水(例如，0.9％(w/v)NaCl水溶液)组合。这样的制剂可以以适于推注施用或连续施用的形式制备、包装或销售。可注射制剂可以以单位剂型制备、包装或销售，例如在安瓿瓶或含有防腐剂的多用量容器中。用于胃肠外施用的制剂包括但不限于：油性或水性载剂中的混悬剂、溶液剂、乳液剂、膏剂和可植入的缓释或生物可降解的制剂。这样的制剂可以进一步包含一种或多种其他成分，包括但不限于悬浮、稳定或分散剂。
在一些方面中，在用于胃肠外施用的制剂中，活性成分，例如，本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)以干燥形式提供(即，粉末或颗粒)，其用于在胃肠外施用重构组合物之前用适宜载剂(例如，无菌无热原水)进行重构。
药物组合物可以以无菌可注射水性或油性混悬剂或溶液剂的形式制备、包装或销售。该混悬剂或溶液剂可以根据已知技术进行配制，并且除活性成分(例如本公开的肌醇磷酸酯)之外，还可以包含其他成分，如本文所述的分散剂、湿润剂或悬浮剂。这种无菌注射制剂可以使用无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂、如水或1，3-丁二醇来制备。其他可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和不挥发性油，如合成的甘油单酯或甘油二酯。
其他有用的可肠胃外施用的制剂包括以微晶形式、以脂质体配制剂或作为可生物降解的聚合物系统的组分而包含活性成分的那些。用于缓释或植入的组合物可以包含药学上可接受的聚合物或疏水材料，如乳液、离子交换树脂、略溶的聚合物或略溶的盐。本领域中描述了制备用于施用本发明的IP4-4，6取代的衍生物的制剂的组合物和方法(包括含有所述活性剂的控制或持续释放的制剂)。参见，例如，Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第23版，2021，Academic Press；US6340475，US6488962，US6451808，US5972389，US5582837和US5007790；US20030147952，US20030104062，US20030104053，US20030044466，US20030039688和US20020051820；WO2003035041，WO2003035040，WO2003035029，WO2003035177，WO2003035039，WO2002096404，WO2002032416，WO2001097783，WO2001056544，WO2001032217，WO1998055107，WO1998011879，WO1997047285，WO1993018755和WO1990011757。
根据本发明的药物通过本领域中公知的方法制备，特别是通过常规混合、包衣、制粒、溶解或冻干制备。
本发明还提供了根据本发明的任何上述方面的化合物或化合物的组合或药物制剂，在给出的最广泛的定义中，或如在上述任何方面中规定的，其用作药物。
本发明还提供了用于治疗和/或预防本文公开的疾病或病况的根据本发明的任何上述方面的化合物或化合物的组合或药物制剂，其具有给出的最广泛的定义，或如在上述任何方面中规定的。
本发明还提供了根据本发明的任何上述方面的化合物或化合物的组合或药物制剂，在给出的最广泛的定义中，或如在上述任何方面中规定的，其用于制备用于预防和/或治疗本文公开的疾病或病况的药物。
IV.制品和试剂盒
本发明还提供了制品和试剂盒。此类制品和试剂盒可以包含容器(例如，盒)，其包含含有制剂的一个或多个小瓶，所述制剂包含一种或多种本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)和/或根据本文公开的方法用于其医学施用或其他用途的溶剂。
根据本发明提供的试剂盒或制品还可以包含手册或说明书，其描述本文所公开的医学施用和剂量，或根据本文所公开的方法使用本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)。在一些方面中，试剂盒或制品可以包含多个小瓶，其中的每一个含有单一剂量。在其他方面中，试剂盒或制品可以包含一个或多个小瓶，其中的每一个包含多于一个剂量。
在一些方面中，制品是含有本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)的溶液的袋子。在其他方面中，制品是含有本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)的溶液的瓶子。在一些方面中，制品是含有呈粉末形式的本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)的袋子，其用于在适合溶剂中重构。在其他方面中，制品是含有呈粉末形式的本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)的瓶子(例如，玻璃瓶或塑料瓶)，其用于在适合溶剂中重构。
试剂盒和制品可以包括根据本文所公开的方法和剂量一次或多次施用本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)的说明书。
试剂盒和制品中包括的说明书可附着至封装材料或可作为药品说明书包括在内。尽管说明书通常是书面或印刷材料，但其不限于此。涵盖能够存储此类说明书并将其传达至最终使用者的任何媒介。这样的媒介包括但不限于电子存储媒介(例如，磁盘、磁带、盒式磁带、芯片)、光学媒介(例如，CD ROM)等。如在本文中所用，术语“说明书”可以包括提供说明书的互联网网站的地址。
V.式I的IP4-4，6取代的衍生物的用途
本发明提供了使用本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)治疗疾病和病况的方法。在一些方面中，本文所公开的医学用途涉及本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组)能够(i)抑制钙盐/结晶(例如，磷酸钙、HAP)形成或生长，和/或(ii)恢复或增加有此需要的个体的血液灌注，包括向所述受试者施用有效量的本文公开的式I的化合物或药物组合物。因此，本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)可以用于治疗和预防与病理性结晶相关的疾病和病况。参见图1。
本发明提供了在有此需要的受试者中治疗和/或预防病理性结晶和/或其结果的方法，其包括施用本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)，其中所述IP4-4，6取代的衍生物的施用在所述受试者中有效治疗和/或预防病理性结晶和/或其结果。
本发明还提供了制备用于治疗病理性结晶的药物的方法，其包括使用选自由表1中所列的化合物组成的组的中间体化合物。还提供了选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物，其用于在有此需要的受试者中治疗病理性结晶和/或其结果。
在一些方面中，本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，选自由化合物1至化合物53组成的组的化合物)可以局部、肠内或胃肠外施用。
A.受保护的myo-肌醇剂、烷化剂或点击剂和活化的酸的合成
A.1.受保护的myo-肌醇剂(1)和(2)的合成
1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(1)：此前在文献中描述了(1)的合成(Martin S等，J.Org.Chem.1994；59(17)：4805-4820)。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(2)：此前在文献中描述了(2)的合成(Kadirvel M等，Org.Biomol.Chem.2008；6(11)：1966-1972)。
A.2.烷化剂或点击剂的合成
(((10-溴癸基)氧基)甲基)苯(4)：此前在文献中描述了(4)的合成(Hanbali M.等，Bioorg.Med.Chem.Letters 2006；16(10)：2637-2640)。
(((14-溴十四烷基)氧基)甲基)苯(5)：此前在文献中描述了(5)(Hitosugi S等，Organic Letters 2014；16(3)：844-847)。
1-溴-7-甲氧基庚烷(6)：将1，7-二溴庚烷(3.27mL，19.38mmol)和甲醇钠5N(3.88mL，19.38mmol)的混合物在40℃下搅拌4h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷(Hex)∶乙酸乙酯(EtOAc)10∶1)纯化残留物，得到1.4g(6)(34.5％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ3.40(t，J＝6.9Hz，2H)，3.36(t，J＝6.6Hz，2H)，3.33(s，3H)，1.89-1.82(m，2H)，1.60-1.53(m，2H)，1.47-1.40(m，2H)，1.39-1.32(m，4H)。
4-甲基苯磺酸9-甲氧基壬基酯(7)
步骤1：9-甲氧基壬-1-醇(3)：将9-溴壬-1-醇(0.5g，2.24mmol)和甲醇钠4N(25mL，100mmol)的混合物在40℃下搅拌18h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，Hex∶EtOAc4∶1)纯化残留物，得到324mg(3)(产率83％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.63(t，J＝6.6Hz，2H)，3.36(t，J＝6.6Hz，2H)，3.33(s，3H)，1.59-1.52(m，4H)，1.29(m，10H)。
步骤2：4-甲基苯磺酸9-甲氧基壬基酯(7)：向(3)(1.5g，8.61mmol)在二氯甲烷(DCM，28.7mL)中的溶液中添加三乙胺(TEA)(1.80mL，12.91mmol)和甲苯磺酰氯(Ts-Cl，2.13g，11.19mmol)。将反应混合物在rt下搅拌24h，然后用水淬灭并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，Hex∶EtOAc 4∶1)纯化残留物，得到2.15g(7)(76％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，4.01(t，J＝6.5Hz，2H)，3.35(t，J＝6.6Hz，2H)，3.32(s，3H)，2.45(s，3H)，1.61(dt，J＝8，6.6Hz，2H)，1.56-1.51(m，2H)，1.32-1.22(m，10H)。
4.甲基苯磺酸3.叠氮基丙基酯(8)：在0℃下，向3-叠氮基丙-1-醇(1g，9.89mmol)在DCM(0.2M)中的溶液中添加TEA(2.07mL，14.84mmol)和Ts-Cl(2.26g，11.87mmol)。在室温下搅拌反应混合物24h，然后用水淬灭并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶，Hex∶EtOAc 4∶1)纯化残留物，得到1.27g(8)(50％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.3，0.7Hz，2H)，4.11(t，J＝6.3Hz，2H)，3.38(t，J＝6.3Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.89(p，J＝6.3Hz，2H)。
4-甲基苯磺酸5-叠氮基戊酯(10)
步骤1：5-叠氮基戊-1-醇(9)：将5-溴戊-1-醇(0.10mL，0.89mmol)和叠氮钠(63mg，0.98mmol)在二甲基甲酰胺(DMF，0.2M)中的溶液在80℃下搅拌18h。然后，将反应混合物用水/EtOAc淬灭，并用盐水洗涤(3x)。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到57mg(9)(50％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.63(t，J＝6.8Hz，2H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，1.61(p，J＝7.2Hz，2H)，1.58(p，J＝6.8Hz，2H)，1.52-1.36(m，2H)。
步骤2：4-甲基苯磺酸5-叠氮基戊酯(10)：在0℃下，向(9)(54mg，0.42mmol)在DCM(0.2M)的溶液中添加TEA(87μL，0.63mmol)和Ts-C1(80mg，0.42mmol)。将反应混合物在rt下搅拌60h，然后用水/DCM淬灭并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到92mg(10)(78％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.00min；m/z：284[M+1]+。
4-甲基苯磺酸10-叠氮基癸基酯(12)
步骤1：10-叠氮基癸-1-醇(11)：将10-溴癸-1-醇(0.42mL，2.11mmol)和叠氮钠(151mg，2.32mmol)在DMF(0.2M)中的溶液在80℃下搅拌18h。然后，将反应混合物用水/EtOAc淬灭并用盐水洗涤(3x)。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到388mg(11)(92％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.64(t，J＝6.8Hz，2H)，3.25(t，J＝6.8Hz，2H)，1.59(p，J＝6.8Hz，2H)，1.56(p，J＝6.8Hz，2H)，1.44-1.19(m，12H)。
步骤2：4-甲基苯磺酸10-叠氮基癸酯(12)：在0℃下，向(11)(388mg，1.95mmol)在DCM(0.2M)中的溶液中添加TEA(407μL，2.92mmol)和Ts-Cl(371mg，1.95mmol)。将反应混合物在rt下搅拌60h，用水/DCM淬灭并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱法(硅胶Hex∶EtOAc 1∶1)纯化残留物，得到234mg(12)(34％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.25(t，J＝6.8Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.63(p，J＝6.4Hz，2H)，1.59(p，＝6.8Hz，2H)，1.35-1.15(m，12H)。
1-(5-溴戊基)-1H-吡唑(13)：向1H-吡唑(0.78g，11.49mmol)和Cs2CO3(3.74mg，11.49mmol)在ACN(57mL)中的混合物中添加1，5-二溴戊烷(1.56mL，11.49mmol)。将混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，Hex∶EtOAc 1∶1)纯化残留物，得到1.1g(13)(45％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.00min；m/z：218，220[M+1，M+3]+。
1-(5-溴戊基)-1H-1，2，4-三唑(14)：向1H-1，2，4-三唑(0.79g，11.50mmol)和Cs2CO3(3.74mg，11.50mmol)在ACN(57mL)中的混合物中添加1，5-二溴戊烷(1.56mL，11.49mmol)。将混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，己烷∶EtOAc(1∶5))纯化残留物，得到0.55g(14)(22％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.95min；m/z：218，220[M，M+2]+。
3-叠氮基丙酸苯甲酯(15)：向3-叠氮基丙酸(1.62mL，17.38mmol)在DMF(1M)中的溶液中添加(溴甲基)苯(4.1mL，34.8mmol)，随后逐滴添加TEA(7.3mL，52.1mmol)。在rt下搅拌1天之后，浓缩混合物，用EtOAc稀释，用Na2CO3(1x)、水(3x)和盐水(1x)，洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。在真空中除去溶剂，得到2.90g(15)(81％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.46-7.29(m，5H)，5.17(s，2H)，3.60(t，J＝6.5Hz，2H)，2.63(t，J＝6.5Hz，2H)。
4-甲基苯磺酸6-叠氮基己酯(17)
步骤1：6-叠氮基己-1-醇(16)：将6-溴己-1-醇(428μL，3.27mmol)和叠氮钠(850mg，13.08mmol)在DMF(0.8M)中的溶液在80℃下搅拌18h。然后，将反应混合物用水/EtOAc淬灭，并用盐水洗涤(3x)。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到470mg(16)(＞99％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.65(t，J＝6.8Hz，2H)，3.27(t，J＝6.8Hz，2H)，1.70-1.56(m，4H)，1.40(m，4H)。
步骤2：4-甲基苯磺酸6-叠氮基己酯(17)：在0℃下，将p-Ts-Cl(720mg，3.78mmol)添加至(16)(515mg，3.60mmol)和TEA(1.5mL，10.79mmol)在无水DCM(0.6M)中的溶液中。在rt下将反应混合物搅拌过夜。其用EtOAc稀释并用10％NaHSO4水溶液洗涤。用EtOAc萃取水相(3x)。将合并的层用NaHCO3饱和水溶液洗涤并用无水Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂并通过快速色谱法(硅胶Hex∶EtOAc 6∶1)纯化残留物，得到666mg(17)(62％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.79(d，J＝8.0Hz，2H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，4.03(t，J＝6.4Hz，2H)，3.23(t，J＝6.8Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.66(p，J＝6.4Hz，2H)，1.55(p，J＝6.4Hz，2H)，1.41-1.18(m，4H)。
4-甲基苯磺酸4-叠氮基丁酯(19)
步骤1：4-叠氮基丁-1-醇(18)：将4-溴丁-1-醇(298μL，3.27mmol)和叠氮钠(850mg，13.08mmol)在DMF(0.8M)中的溶液在80℃下搅拌18h。然后，将反应混合物用水/EtOAc淬灭并用盐水洗涤(3x)。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到213mg(18)(56％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.69(t，J＝5.9Hz，2H)，3.33(t，J＝6.4Hz，2H)，1.76-1.59(m，4H)。
步骤2：4-甲基苯磺酸4-叠氮基丁酯(19)：在0℃下，将Ts-Cl(370mg，l.94mmol)添加至(18)(213mg，1.85mmol)和TEA(774μL，5.55mmol)在无水DCM(0.6M)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜。其用EtOAc稀释并用10％NaHCO3水溶液洗涤。用EtOAc萃取水相(3x)。合并的层用无水Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂并通过快速色谱法(硅胶，Hex∶EtOAc6∶1)纯化残留物，得到271mg(19)(54％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.79(d，J＝8Hz，2H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，4.06(td，J＝6.1，0.8Hz，2H)，3.26(t，J＝6.6Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.81-1.68(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)。
1-(4-(2-氯乙基)哌嗪-1-基)乙酮(20)：在0℃下，向1-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙酮(1.74g，10.10mmol)在DCM(0.2M)中的溶液中添加TEA(2.1mL，15.15mmol)和Ts-Cl(2.31g，12.12mmol)。将反应混合物在rt下搅拌72h并在真空中浓缩。通过快速色谱法(硅胶，DCM∶MeOH 95∶5)纯化残留物，得到1.28g(20)(66％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝0.24min；m/z：191，193[M，M+2]+。
4-甲基苯磺酸2-环丙基乙酯(21)：向2-环丙基乙醇(3mL，34.0mmol)在DCM(85mL)中的溶液中添加TEA(7.10mL，50.9mmol)和Ts-Cl(7.77g，40.8mmol)，并将所得混合物搅拌18h。将水添加至反应混合物中并用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(Hex-EtOAc，4∶1)纯化残留物，产生6.23g(76％)(21)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，4.06(t，J＝6.8Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.51(q，J＝6.8Hz，2H)，0.63(m，1H)，0.38(ddd，J＝8，6，4Hz，2H)，-0.01(dt，J＝6，4Hz，2H)。
4-甲基苯磺酸2-环戊基乙酯(22)：向2-环戊基乙醇(1.09mL，8.76mmol)在DCM(22mL)中的溶液中添加TEA(1.83mL，13.1mmol)和Ts-Cl(2.00g，10.5mmol)，并将所得混合物搅拌18h。将水添加至反应混合物中并用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(Hex-EtOAc，4∶1)纯化残留物，产生1.53g(65％)(22)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.81(d，J＝8Hz，2H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，4.06(t，J＝6.7Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.89-1.76(m，1H)，1.76-1.43(m，8H)，1.10-0.99(m，2H)。
4-甲基苯磺酸3-(4-甲氧基苯基)丙酯(23)：向3-(4-甲氧基苯基)丙-1-醇(0.96mL，6.02mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TEA(1.26mL，9.02mmol)和Ts-Cl(1.38g，7.22mmol)，并将所得混合物搅拌18h。将水添加至反应混合物中并用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na1SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(Hex-EtOAc，4∶1)纯化残留物，产生1.59g(82％)(23)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.81(d，J＝8Hz，2H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，7.00(d，J＝8.6Hz，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，4.04(t，J＝6Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.61(dd，J＝8.2，6.8Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.03-1.86(ddt，J＝8.2，6.8，6Hz，2H)。
4-甲基苯磺酸3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酯(24)：向3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-醇(0.91mL，4.90mmol)在DCM(12mL)中的溶液中添加TEA(1.02mL，7.35mmol)和Ts-Cl(1.12g，5.88mmol)，并将所得混合物搅拌18h。将水添加至反应混合物中并用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(Hex-EtOAc，4∶1)纯化残留物，产生1.53g(87％)(24)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.63(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.16(m.2H)，7.19(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(，J＝7.8Hz，1H)，3.88(t，J＝6.2Hz，2H)，2.56(dd，8.0，7.6Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.81(ddt，J＝8.0，7.6，6.2Hz，2H)。
4-甲基苯磺酸3-(p-甲苯基)丙酯(25)：向3-(p-甲苯基)丙-1-醇(1g，6.66mmol)在DCM(17mL)中的溶液中添加TEA(1.39mL，9.99mmol)和Ts-Cl(1.52g，7.99mmol)，并将所得混合物搅拌18h。将水添加至反应混合物中并用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(Hex-EtOAc，4∶1)纯化残留物，产生1.85g(87％)(25)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，2H)，4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.32(s，3H)，1.95(tt，J＝7.5，6.4Hz，2H)。
4-甲基苯磺酸19-甲氧基十九-10-炔-1-基酯(31)
步骤1∶2-((9-溴壬基)氧基)四氢-2H-吡喃(26)：向9-溴壬-1-醇(6.17g，27.6mmol)和2，3-二氢-2H-吡喃(3.78mL，23mmol)的溶液中添加p-TSA(105mg，0.55mmol)。在rt下将混合物搅拌18小时。用Na2CO3 1N稀释混合物，用乙醚萃取(2x)，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂。浓缩滤液并通过柱色谱(0至5％EtOAc，在Hex中)纯化，产生6.31g(74％)(26)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.56(dd，J＝4.3，2.7Hz，1H)，3.85(td，J＝7.5，3.8Hz，1H)，3.71(dt，J＝9.6，6.9Hz，lH)，3.52-3.32(m，4H)，1.88-1.24(m，20H)。
步骤2：甲磺酸癸-9-炔-1-基酯(27)：在0℃下，在氮气氛下，向癸-9-炔-1-醇(3.45mL，19.5mmol)在THF(56mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TEA(3.52mL，25.3mmol)和甲烷磺酰氯(1.97mL，25.3mmol)。将反应物在室温下保持搅拌18h。蒸发溶剂；将水添加至反应混合物中并且随后用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并减压蒸发，得到4.45g(98％)的(27)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.58min。
步骤3：10-甲氧基癸-1-炔(28)：向5M甲醇钠在MeOH中的搅拌溶液中添加(27)(4.45g，19.1mmol)，并在45℃下保持搅拌18h。然后，将混悬液溶解在水中并用Et2O萃取(2x)。将有机层用Na2SO4干燥并蒸干。通过柱色谱(5％EtOAc，在Hex中)纯化粗产物，得到(28)(2.58g，80％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.34(t，J＝5.2Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.16(td，J＝7.2，2.1Hz，2H)，1.91(t，J＝3.2Hz，1H)，1.53-1.48(m，4H)，1.40-1.27(m，8H)。
步骤4：2-((19-甲氧基十九-10-炔-1-基)氧基)四氢-2H-吡喃(29)：向在-40℃下冷却的(28)(4g，23.8mmol)在30mL THF和25mL HMPA中的溶液中缓慢添加n-BuLi(15.5mL，24.8mmol)，随后在相同温度下搅拌30分钟，并在0℃下进一步搅拌30分钟。冷却至-20℃后，缓慢添加(26)(6.09g，19.81mmol)在25mL HMPA中的溶液。在相同温度下搅拌10分钟之后，将温度升高至室温。在相同温度下进行搅拌18小时。在冰冷却下(在4℃下)，添加10％HCl水溶液，并用tBuMeO萃取(3x)。将醚层用饱和盐水洗涤并用无水MgSO4进一步干燥。过滤后，在减压下蒸馏出溶剂，得到黄色油状物。通过柱色谱使用EtOAc/Hex(1∶20)纯化残留物，得到(29)(2.36g，30％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.55(dd，J＝4.4，2.8Hz，1H)，3.86-3.74(m，1H)3.70(dt，J＝9.6，6.8Hz，1H)，3.52-3.46(m，1H)，3.39-3.33(m，3H)，3.31(s，3H)，2.11(td，J＝7.2，2.1Hz，2H)，1.86-1.78(m，1H)，1.74-1.65(m，1H)，1.53-1.26(m，31H)，0.86-0.83(m，1H)。
步骤5：19-甲氧基十九-10-炔-1-醇(30)：向(29)(2.36g，6mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中逐份添加p-TSA(68mg，0.36mmol)。在60℃下搅拌所得溶液16h并且随后在真空中浓缩。将残留物溶解在饱和NaHCO3水溶液中并用tBuMeO萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水溶液洗涤并用Na2SO4干燥。无需进一步纯化，产生1.32g(71％)(30)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.62(t，J＝6.6Hz，2H)，3.34(t，J＝6.7Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.15-2.09(m，4H)，1.54(m，6H)，1.50-1.40(m，5H)，1.40-1.22(m，16H)。
步骤6：4-甲基苯磺酸19-甲氧基十九-10-炔-1-基酯(31)：向(30)(1.32g，4.25mmol)在THF(8.5mL)中的溶液中添加Ts-Cl(973mg，5.10mmol)和NaOH 5M(1.020mL，5.10mmol)并搅拌所得混合物18h。将水添加至反应混合物中并用tBuMeO萃取(2x)。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱(Hex-EtOAc，6∶1)纯化残留物，产生1.69g(86％)(31)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，2H)，3.87(t，J＝6.5Hz，2H)，3.22(t，J＝6.7Hz，2H)，3.18(s，3H)，2.31(s，3H)，2.00-1.96(m，4H)，1.52-1.45(m，2H)，1.44-1.38(m，2H)，1.34-1.27(m，4H)，1.27-1.05(m，18H)。
A.3.活化的酸合成
戊二酸苄酯(2，5-二氧代吡咯啶-1-基)酯(32)：向5-(苄氧基)-5-氧代戊酸(285mg，1.28mmol)和(2，5-二氧代吡咯啶-1-基)碳酸酯(600mg，2.34mmol)在DCM(0.05M)中的溶液中添加TEA(357μL，2.56mmol)。在室温下搅拌反应混合物24h，然后用水淬灭，并用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，Hex∶EtOAc 1∶1)纯化残留物，得到254mg(32)(64％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝2.55min；m/z：320[M+1]+，342[M+23]+。
噻吩-2-甲酸2，5-二氧代吡咯啶-1-基酯(33)：向噻吩-2-甲酸(300mg，2.34mmol)和二(N-琥珀酰亚胺)碳酸酯(600mg，2.34mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(653μL，4.68mmol)。在rt下搅拌混合物18h。将水添加至反应混合物中并用DCM萃取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。残留物未经进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.06(dd，J＝4.8，0.8Hz，lH)，7.80(dd，J＝4.8，0.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝4.8Hz，1H)，2.88(br，4H).
B.通用程序
B.1.烷基化程序
程序A：在0℃下向(2)(1eq)在DMF(0.2M)中的溶液中添加NaH(2.15eq)。当添加完成时，在室温下搅拌混合物5分钟。最后，添加烷化剂。使反应物搅拌过夜，然后用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶)纯化残留物，得到纯化合物。
程序B：在0℃下向(2)(1eq)在DMF(0.2M)中的溶液中添加LiH。当添加完成时，在室温下搅拌混合物5分钟。最后，添加烷化剂。视烷化剂而定，在不同温度下搅拌反应物不同时间，随后用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶)纯化残留物，得到纯化合物。
B.2.水解程序
程序C：将中间体(II)、(V)、(VIII)、(XI)或(XIII)(1eq)溶解在甲醇/水/DCM/三氟乙酸(3∶1∶1∶1，0.1M)的混合物中，并在室温下搅拌溶液过夜。最后，在真空下除去溶剂和过量TFA，得到所需化合物。
程序D：将中间体(II)、(V)、(VIII)、(XI)或(XIII)(1eq)溶解在甲醇/水/DCM/三氟乙酸(3∶1∶1∶1，0.1M)的混合物中，并在室温下搅拌溶液过夜。然后，在真空下除去溶剂和过量TFA。最后，将残留物溶解在甲醇(MeOH)中，用IRA-400树脂处理直至pH为碱性，过滤并在真空下除去溶剂，得到所需化合物。
程序E：向中间体(II)、(V)、(VIII)、(XI)或(XIII)(1eq)在THF(c＝0.1M)中的溶液中添加0.1M TBAF在THF中的溶液(1.2eq)。在室温下搅拌反应混合物18h，用水淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。将残留物溶解在MeOH/水/DCM/TFA(3∶1∶1∶1，0.1M)的混合物中并在室温下搅拌溶液过夜。然后，在真空下除去溶剂和过量TFA。最后，将残留物溶解在甲醇(MeOH)中，用IRA-400树脂处理直至pH为碱性，过滤并在真空下除去溶剂，得到所需化合物。
程序F：将中间体(II)、(V)、(VIII)、(XI)或(XIII)(1eq)溶解在DCM/TFA(4∶1，0.14M)的混合物中并在室温下搅拌溶液1h。然后，添加水(最终浓度0.1M)并在室温下搅拌反应混合物18h。最后，分离各层，并在真空中浓缩水层，得到所需化合物。
程序S：将中间体(II)、(V)、(VIII)、(XI)或(XIII)(1eq)溶解在MeOH/HCl 1N(10∶1，0.1M)的混合物中，并在60℃下搅拌溶液过夜。最后，在真空下除去溶剂和过量HCl，得到所需化合物。
B.3.点击反应程序
程序K：向中间体(VI)(1eq)和CuI(0.03eq)在DCM(0.1M)中的混悬液中添加叠氮试剂(2eq)、DIPEA(0.07eq)和AcOH(0.07eq)在DCM/MeOH(1M)中的溶液。在惰性气氛下，在35℃下搅拌反应混合物20h并在真空中浓缩，得到所需化合物。
程序L：向中间体(VI)(1eq)、CuSO4·5H2O(0.4eq)和抗坏血酸钠(0.6eq)在水(0.07M)中的溶液中添加叠氮试剂(2eq)在THF(0.35M)中的溶液。在室温下，在惰性气氛下搅拌反应混合物20h，用硅藻土过滤并在真空中浓缩。用水/DCM处理残留物。然后，将有机层用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到所需化合物。
程序M：向中间体(IX)(1eq)、CuSO4·5H2O(0.4eq)和抗坏血酸钠(0.6eq)在水(0.07M)中的溶液中添加叠氮试剂(2eq)在THF(0.35M)中的溶液。在室温下，在惰性气氛下搅拌反应混合物24h，用硅藻土过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在MeOH中，用IRA-400树脂处理直至pH为碱性，过滤并在真空下除去溶剂，得到所需化合物。
B.4.基团转化程序
程序N：将中间体(VII)(1eq)和25％甲醇钠(3eq)在MeOH(0.1M)的混合物在40℃下搅拌18h。将反应混合物在水/DCM中稀释，将有机层用Na2SO4干燥、过滤并在真空中干燥，得到所需化合物。
B.5.叠氮化物还原程序
程序Q：向中间体(VIII)(1eq)在THF/水(9∶1，0.08M)的混合物中的溶液中添加DIPEA(3eq)和PPh3(2.6eq)。将反应混合物在60℃下搅拌4h，然后用水淬灭，并用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩，得到所需化合物。
B.6.酰胺形成程序
程序P：向中间体(XI)或(XII)(1eq)在DMF(0.1M)中的溶液中添加TEA(4eq)和活化的酸(2eq)。在室温下搅拌反应混合物4h并在真空中浓缩。将残留物溶解在MeOH中，用IRA-400树脂处理直至pH为碱性，过滤并在真空下除去溶剂。最后，通过快速色谱(硅胶)纯化残留物，得到纯化合物。
B.7.脲形成程序
程序H：将中间体(XI)或(XII)(1eq)溶解在MeOH中并用IRA-400树脂处理直至pH为碱性，过滤并在真空下除去溶剂。将残留物溶解在EtOH(0.1M)中并添加异氰酸酯试剂(2eq)。将反应混合物在60℃下搅拌24h并在真空中浓缩，得到纯化合物。
B.8.氨基甲酸酯形成程序
程序V：将中间体(XI)或(XII)(1eq)溶解在MeOH中并用IRA-400树脂处理直至pH为碱性。然后，过滤溶液并在真空下除去溶剂。将残留物溶解在MeOH(1M)和碳酸二甲酯(40eq)中，添加溴化四丁基铵(0.1eq)和L-脯氨酸(0.1eq)。在60℃下搅拌反应混合物48h并浓缩。用水和DCM处理残留物并在真空中浓缩水层。将残留物溶解在MeOH中，用DOWEX树脂处理直至pH为酸性。然后，过滤溶液并在真空下除去溶剂，得到所需化合物。
B.9.磷酸化或硫代磷酸化程序
程序G：将中间体(III)、(VI-1)或(IX)(1eq)溶解在DCM(0.02M)中并添加四唑在ACN(0.43M)(10-14.4eq)中的溶液。在室温下搅拌30min。然后，添加N，N-二乙基-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]-二氧杂磷杂环庚-3-胺(5-7.2eq)，并且在室温下搅拌混合物过夜。最后，在0℃下冷却反应混合物并添加叔丁基过氧化氢在己烷中的溶液(5.5M)(15-19.2eq)。使溶液达到室温并搅拌1h。用稀亚硫酸钠洗涤混合物并用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶)或通过结晶纯化残留物，得到纯化合物。
程序T：将中间体(III)或(IX)(1eq)溶解在DCM(0.02M)中并添加四唑在ACN(0.43M)(10-14.4eq)中的溶液。将混合物在室温下搅拌30min。然后，添加N，N-二乙基-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]-二氧杂磷杂环庚-3-胺(5-7.2eq)，并在室温下将混合物搅拌过夜。最后，添加吡啶(40eq)和硫(40eq)，并在室温下搅拌溶液24h。用稀亚硫酸钠洗涤混合物并用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶)或通过结晶纯化残留物，得到纯化合物。
B.10.磷酸酯或硫代磷酸酯去除保护程序
程序I：将磷酸化化合物(IV)或(X)溶解在THF/MeOH/水(3∶1∶1，0.01M)的混合物中，随后添加过量氢氧化钯/碳。将混合物放置在氢气氛下并在室温下搅拌2天。然后用氮气吹扫混合物，过滤，并浓缩。通过添加稀NaOH水溶液(1N)使化合物的pH为9至10，并通过在葡聚糖凝胶柱(PD-10，G-25-M)中用水洗脱纯化残留物。将所有级分冻干并通过1H-RMN分析。将含有产物的级分通过用水洗脱进一步在反相滤筒(C18滤筒，1g，WatersCorp.，Milford，MA，USA)中纯化。将所有级分冻干并通过1H-RMN分析。
程序J：将磷酸化化合物(IV)或(X)溶解在THF/MeOH/水(3∶1∶1，0.01M)的混合物中，然后添加过量氢氧化钯/碳。将混合物放置在氢气氛下并在室温下搅拌2天。然后用氮气吹扫混合物，过滤，并浓缩。通过添加稀NaOH水溶液(1N)使化合物的pH为0，并搅拌溶液24-48h。最后，将溶液在葡聚糖凝胶柱(PD-10，G-25-M)上通过用水洗脱纯化。将所有级分冻干并通过1H-RMN分析。将含有产物的级分通过用水洗脱进一步在反相滤筒(C18滤筒，1g，Waters Corp.，Milford，MA，USA)中纯化。将所有级分冻干并通过1H-RMN分析。
程序U：用硫酚(40eq)、间甲酚(40eq)在TFA(0.045M)中处理磷酸化或硫代磷酸化化合物(IV)、(IV′)或(X)。然后，缓慢添加TBMSBr(40eq)并在室温下搅拌混合物4h，用水淬灭并用DCM萃取(3x)。在真空中浓缩水层。通过添加水和稀NaOH水溶液(1N)使残留物的pH为9至10，并通过在葡聚糖凝胶柱(PD-10，G-25-M)上用水洗脱纯化残留物。将所有级分冻干并通过1H-RMN分析。将含有产物的级分通过用水洗脱进一步在反相滤筒(C18滤筒，1g，Waters Corp.，Milford，MA，USA)中纯化。将所有级分冻干并通过1H-RMN分析。
C.中间体II-XIII的合成
C.1.中间体H
4，6-O-双(5-(苄氧基)戊基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-1)：根据通用烷基化程序A，由1.04mL(3eq)(((5-溴戊基)氧基)甲基)苯获得202mg(II-1)(18.3％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝6.30min；m/z：657[M+1]+，679[M+23]+。
4，6-O-双(10-(苄氧基)癸基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-2)：根据通用烷基化程序A，由408mg(2eq，在2mL DMF中)的(4)，获得75mg(II-2)(16％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39-7.25(m，10H)，5.53(d，J＝1.2Hz，1H)，4.50(s，4H)，4.36(dt，J＝3.6，1.6Hz，1H)，4.25(q，J＝1.6Hz，1H)，4.16(t，J＝3.6Hz，2H)，4.10(dt，J＝3.6，1.6Hz，2H)，3.53(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，3.46(t，J＝6.8Hz，4H)，3.50(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，1.61(p，J＝6.8Hz，4H)，1.54-1.48(m，4H)，1.44-1.16(m，24H)，0.94(s，9H)，0.14(s，6H)。
4，6-O-双(14-(苄氧基)十四烷基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-3)：根据通用烷基化程序A，由312mg(2eq，在1.4mL DMF中)的(5)，获得37mg(II-3)(10％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.34-7.21(m，10H)，5.53(d，J＝1.6Hz，1H)，4.50(s，4H)，4.36(h，J＝1.6Hz，1H)，4.25(q，J＝1.6Hz，1H)，4.16(t，J＝4Hz，2H)，4.11(dd，J＝4，1.6Hz，2H)，3.54(dt，8.8，6.4Hz，2H)，3.56(t，J＝6.8Hz，4H)，3.45(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，1.61(q，J＝6.8Hz，4H)1.56-1.59(m，4H)，1.30-1.25(m，40H)，0.94(s，9H)，0.14(s，6H)。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(3-甲氧基丙基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-4)：根据通用烷基化程序A，由0.55mL(5eq)的1-溴-3-甲氧基丙烷，获得232mg(II-4)(52％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.58min；m/z：449[M+1]+，471[M+23]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(5-甲氧基戊基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-5)：根据通用烷基化程序A，由241mg(2.2eq，在3mL DMF中)的1-溴-5-甲氧基戊烷，获得21mg(II-5)(7％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝3.80min；m/z：505[M+1]+，527[M+23]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(9-甲氧基壬基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-6)：根据通用烷基化程序A，由803mg(2.5eq，在1.2mL DMF中)的(7)，获得194mg(II-6)(32％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.53(d，J＝1.2Hz，1H)，4.36(tt，J＝3.2，1.6Hz，1H)，4.24(dd，J＝3.2，2，4Hz，1H)，4.16(t，J＝3.6Hz，2H)，4.10(dt，J＝4，1.6Hz，2H)，3.53(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，3.44(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，3.36(t，J＝6.4Hz，4H)，3.33(s，6H)，1.59-1.48(m，8H)，1.35-1.26(m，20H)，0.94(s，9H)，0.14(s，6H)。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(7-甲氧基庚基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-7)：根据通用烷基化程序A，由780mg(2.5eq，在1.5mL DMF中)的(6)，获得398mg(II-7)(47.6％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝6.11min；m/z：561[M+1]+，583[M+23]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-二丙基-myo-肌醇(II-8)：根据通用烷基化程序A，由481μL(5eq)的1-碘丙烷，获得79.14mg(II-8)(21％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.52(d，J＝1.4Hz，1H)，4.37(h，J＝1.6Hz，1H)，4.26(q，J＝1.6Hz，1H)，4.16(t，J＝4Hz，2H)，4.11(dt，J＝4，1.6Hz，2H)，3.51(dt，J＝8.8，6.8Hz，2H)，3.41(dt，J＝8.8，6.8Hz，3H)，1.55(h，J＝6.8Hz，4H)，0.93(s，9H)，0.90(t，J＝6.8Hz，6H)，0.13(s，6H)。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-二戊基-myo-肌醇(II-9)：根据通用烷基化程序A，由377μL(3eq)的1-溴庚烷，获得255mg(II-9)(58％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝6.38min；m/z：445[M+1]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-二庚基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-10)：根据通用烷基化程序A，由560μL(5eq)的1-溴庚烷，获得250mg(II-10)(70％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.53(d，J＝1.2Hz，1H)，4.36(h，J＝1.6Hz，1H)，4.25(d，J＝1.6Hz，1H)，4.16(t，J＝4Hz，2H)，4.11(dt，J＝4，1.6Hz，2H)，3.54(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，3.44(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，1.57-1.49(m，4H)，1.37-1.17(m，16H)，0.94(s，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz，6H)，0.14(s，6H)。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-二癸基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-11)：根据通用烷基化程序A，由511μL(3eq)的1-溴癸烷，获得272.6mg(II-11)(57％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.53(d，J＝1.2Hz，1H)，4.37(h，J＝1.6Hz，1H)，4.25(q，J＝1.6Hz，1H)，4.16(t，J＝4Hz，2H)，4.11(dt，J＝4.0，1.6Hz，2H)，3.54(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，3.44(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，1.55-1.50(m，4H)，1.37-1.22(m，28H)，0.94(s，9H)，0.88(t，J＝7.2Hz6H)，0.14(s，6H)。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-二(十四烷基)-myo-肌醇(II-12)：根据通用烷基化程序A，由670μL(3eq)的1-溴十四烷，获得350mg(II-12)(61％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.53(d，J＝1.6Hz，1H)，4.36(h，J＝1.6Hz，1H)，4.25(q，J＝1.6Hz，1H)，4.16(t，J＝4Hz，2H)，4.11(dt，J＝4，1.6Hz，2H)，3.54(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，3.44(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，1.60-1.45(m，4H)，1.32-126(m，44H)，0.94(s，9H)，0.88(t，J＝6.8，6H)，0.14(s，6H)。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(5-乙氧基羰基戊基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-13)：根据通用烷基化程序A，由351μL的6-溴己酸乙酯(3eq)，获得90mg(II-13)(23％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.46min；m/z：589[M+1]+，611[M+23]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(10-乙氧基羰基癸基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-14)：根据通用烷基化程序A，由455μL的11-溴十一烷酸乙酯(2.5eq)，获得169mg(II-14)(34％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.50(d，J＝1.6Hz，1H)，4.34(h，J＝1.6Hz，1H)，4.23(q，J＝1.6Hz，1H)，4.15-4.07(m，8H)，3.52(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，3.42(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，2.26(t，J＝7.2Hz，4H)，1.59(p，J＝7.2Hz，4H)，1.50(p，J＝6.4Hz，4H)，1.37-1.17(m，30H)，0.92(s，9H)，0.12(s，6H)。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(5-(1H-吡唑-1-基)戊基)-myo-肌醇(II-15)：根据通用烷基化程序A，由450mg(12)，获得101mg(II-15)(12％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.56min；m/z：578[M+1]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)戊基)-myo-肌醇(II-16)：根据通用烷基化程序A，由500mg(14)，获得60mg(II-16)(6％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.70min；m/z：579[M+1]+。
4，6-O-双(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-17)
步骤1：外消旋-4-O-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(34)：根据通用烷基化程序A，由700mg的(20)(2.5eq，在7.3mL DMF中)，获得460mg(34)(68％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝1.90min；m/z：459[M+1]+。
步醇2：4，6-O-双(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-17)：在0℃下向(34)(279mg，0.61mmol)在DMF(0.2M)中的溶液中添加NaH(55.7mg，1.39mmol)。当添加完成时，在室温下搅拌混合物5min。最后，添加(20)(309mg，1.62mmol)在DMF(3.2mL)中的溶液。将反应物在90℃下升温，搅拌过夜并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，DCM∶MeOH 95∶5，1％NH3)纯化残基，得到89mg(II-17)(22％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝1.56min；m/z：613[M+1]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(4，4，4-三氟丁基)-myo-肌醇(II-18)：根据通用烷基化程序B，由4.2mL(3eq)的4-溴-1，1，1-三氟丁烷和934mg(10eq)的LiH，获得3.61g(II-18)(60％产率)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.23min；m/z：525[M+1]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(6，6，6-三氟己基)-myo-肌醇(II-19)：根据通用烷基化程序B，由1.16g(2.5eq)的6-溴-1，1，1-三氟己烷和43mg(2.5eq)的LiH，获得594mg(II-19)(48％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝6.87min；m/z：573[M+1]+，595[M+23]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(4-甲基戊基)-myo-肌醇(II-20)：根据通用烷基化程序B，由1mL(2.5eq)的1-溴-4-甲基戊烷和58mg(2.5eq)的LiH，获得273mg(II-20)(20％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.77min；m/z：581[M+1]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(19-甲氧基十九-10-炔-1-基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-21)：根据通用烷基化程序A，由2.93g(2.5eq)(31)，获得1.236g(II-21)(55％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.53(d，J＝1.3Hz，1H)，4.36(tt，J＝3.6，1.6Hz，1H)，4.25(q，J＝1.6Hz，1H)，4.16(t，J＝3.6Hz，2H)，4.11-4.09(m，2H)，3.53(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，3.44(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，3.36(t，J＝6.8Hz，4H)，3.33(s，6H)，2.19-2.07(m，8H)，1.55-1.43(m，14H)，1.38-1.26(m，38H)，0.94(s，9H)，0.14(s，6H)。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(2-环丙基乙基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-22)：根据通用烷基化程序B，由6.24g(2.2eq)(21)和213mg(2.2eq)的LiH，获得3.1g(II-22)(59.6％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.94min；441[M+1]+，563[M+23]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(2-环戊基乙基)-1，3，5.O-次甲基-myo-肌醇(II-23)：根据通用烷基化程序B，由1.53g(2.5eq)的(22)和43mg(2.5eq)的LiH，获得267mg的(II-23)(23.5％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝7.22min；497[M+1]+，519[M+23]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(3-(4-甲氧基苯基)丙基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-24)：根据通用烷基化程序B，由1.59g(2.5eq)的(23)和41mg(2.5eq)的LiH，获得60mg的(II-24)(5％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.80min；601.5[M+1]+，623.5[M+23]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-myo-肌醇(II-25)：根据通用烷基化程序B，由1.53g(2.5eq)(24)和35mg(2.5eq)的LiH，获得35mg的(II-25)(3％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝6.19min；677.4[M+1]+，699.4[M+23]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-双(3-(p-甲苯基)丙基)-myo-肌醇(II-26)：根据通用烷基化程序B，由1.85g(2.5eq)的(25)和50mg(2.5eq)的LiH，获得261mg的(II-26)(19％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝6.45min；569.4[M+1]+，591.4[M+23]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(3-甲氧基羰基丙烯酰基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(II-27)：根据通用烷基化程序B，由2.65mL(6eq)的4-溴丁酸甲酯和288mg(10eq)的LiH，获得264mg的(II-27)(15％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.52min；505[M+1]+。
C.2.中间体III
4，6-O-双(5-(苄氧基)戊基)-myo-肌醇(III-1)：根据通用水解程序C，由202mg的(II-1)，获得163mg的(III-1)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.59min；m/z：533[M+1]+。
4，6-O-双(5-甲氧基戊基)-myo-肌醇(III-2)：根据通用水解程序C，由510mg的(II-5)，获得348mg的(III-2)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.69min；m/z：381[M+1]+，403[M+23]+。
4，6-O-双(10-(苄氧基)癸基)-myo-肌醇(III-3)：根据通用水解程序D，由75mg的(II-2)，获得51mg的(III-3)(80％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.33-7.24(m，10H)，4.46(s，4H)，3.89(t，J＝2.4Hz，1H)，3.77(td，J＝6.8，2.4Hz，4H)，3.46(t，J＝6.8Hz，4H)3.40(t，J＝8.4Hz，2H)，3.38(dd，J＝8.4，2.4Hz，2H)，3.28(t，J＝8.4Hz，1H)，1.65-1.52(m，8H)，1.26-1.27(m，24H)。
4，6-O-双(14-(苄氧基)十四烷基)-myo-肌醇(III-4)：根据通用水解程序D，由16.5mg的(II-3)，获得14mg的(III-4)(＞99％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.33-7.27(m，10H)，4.46(s，4H)，3.90(t，J＝2.4Hz，1H)，3.77(td，J＝6.6，2.8Hz，4H)，3.48(t，J＝6.6Hz，4H)，3.41(t，J＝9.2Hz，2H)，3.35(dd，J＝9.2，2.8Hz，2H)，3.28-3.23(m，1H)，1.63-1.56(m，8H)，1.45-1.17(m，40H)。
4，6-O-双(5-乙氧基羰基戊基)-myo-肌醇(III-5)：根据通用水解程序D，由114mg的(II-13)，获得87.7mg的(III-5)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.95min；m/z：465[M+1]+。
4，6-O-双(10-乙氧基羰基癸基)-myo-肌醇(III-6)：根据通用水解程序D，由166mg的(II-14)，获得129mg的(III-6)(94％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.47min；m/z：605[M+1]+。
4，6-O-双(2-环丙基乙基)-myo-肌醇(III-7)：根据通用水解程序S，由3.10g的(II-22)，获得2.23g的(III-7)(100％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.82min；m/z：317[M+1]+，339[M+23]+。
4，6-O-双(2-环戊基乙基)-myo-肌醇(III-8)：根据通用水解程序S，由267mg的(II-23)，获得201mg的(III-8)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.50min；m/z：373[M+1]+，395[M+23]+。
4，6-O-双(5-(1H-吡唑-1-基)戊基)-myo-肌醇(III-9)：根据通用水解程序D，由90mg的(II-15)，获得67mg的(III-9)(95％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.79min；m/z：453[M+1]+。
4，6-O-双(5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)戊基)-myo-肌醇(III-10)：根据通用水解程序D，由19mg的(II-16)，获得15mg的(III-10)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.29min；m/z：455[M+1]+。
4，6-O-双(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-myo-肌醇(III-11)：根据通用水解程序C，由45mg的(II-17)，获得36mg的(III-11)(＞99％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝0.23min；m/z：489[M+1]+，511[M+23]+。
4，6-O-双(3-甲氧基丙基)-myo-肌醇(III-12)：根据通用水解程序E，由232mg的(II-4)，获得23mg的(III-12)(13％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝1.83min；m/z：325[M+1]+。
4，6-O-双(7-甲氧基庚基)-myo-肌醇(III-13)：根据通用水解程序E，由389mg的(II-7)，获得321mg的(III-13)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.14min；m/z：437[M+1]+。
4，6-O-双(9-甲氧基壬基)-myo-肌醇(III-14)：根据通用水解程序E，由194mg的(II-6)，156mg的(III-14)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.76min；m/z：493[M+1]+，515[M+23]+。
4，6-O-二丙基-myo-肌醇(III-15)：根据通用水解程序E，由79mg的(II-8)，获得26.3mg的(III-15)(49％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝1.85min；m/z：265[M+1]+，287[M+23]+。
4，6-O-二戊基-myo-肌醇(III-16)：根据通用水解程序E，由255mg的(II-9)，获得107mg的(III-16)(59％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.00min；m/z：321[M+I]+。
4，6-O-二庚基-myo-肌醇(III-17)：根据通用水解程序E，由250mg的(II-10)，获得149mg的(III-17)(77％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.89min；m/z：377[M+1]+，399[M+23]+。
4，6-O-二癸基-myo-肌醇(III-18)：根据通用水解程序E，由272mg的(II-11)，获得185mg的(III-18)(84％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.36min；m/z：461[M+1]+。
4，6-O-二(十四烷基)-myo-肌醇(III-19)：根据通用水解程序E，由360mg的(II-12)，获得212mg的(III-19)(69％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.19-4.12(m，1H)，3.83(dt，J＝9.2，6.8Hz，2H)，3.65(dt，J＝9.2，6.8Hz，2H)，3.52-3.44(m，4H)，3.43-3.36(m，1H)，1.59(p，J＝6.8Hz，4H)，1.33-1.25(m，44H)，0.88(t，J＝6.8Hz，6H)。
4，6-O-双((1-(2-(苄氧基羰基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-myo-肌醇(III-20)：根据通用点击反应程序K，由615mg的(15)，获得983mg的(III-20)(98％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.18min；m/z：667[M+1]+。
4，6-O-双(3-(4-(2-(苄氧基羰基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-myo-肌醇(III-21)：根据通用点击反应程序M，由70mg的(IX-3)和76mg的戊-4-炔酸苯甲酯，获得98mg的(III-21)(67％)。在此情况下，使用快速色谱法。HPLC-MS(条件B)：rt＝2.37min；m/z：723[M+1]+。
4，6-O-双(3-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-myo-肌醇(III-22)：根据通用点击反应程序M，由41mg的(IX-3)和19μL3-甲氧基丙-1-炔，获得35mg的(III-22)(61％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.32min；m/z：487[M+1]+。
4，6-O-双(4-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基)-myo-肌醇(III-23)：根据通用点击反应程序M，由43mg的(IX-1)和19μL的3-甲氧基丙-1-炔，获得13mg的(III-23)(22％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.40min；m/z：515[M+1]+。
4，6-O-双(5-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)戊基)-myo-肌醇(III-24)：根据通用点击反应程序M，由58mg的(IX-4)和12μL的3-甲氧基丙-1-炔，获得50mg的(III-24)(64％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.48min；m/z：543[M+1]+。
4，6-O-双(6-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-myo-肌醇(III-25)：根据通用点击反应程序M，由2g的(IX-2)和1.16mL的3-甲氧基丙-1-炔，获得321mg的(III-25)(12％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.65min；m/z：571[M+1]+。在该反应中分离其他2个化合物：278mg的4，6-O-(6-(4-(甲氧基羰基)-1H-1，2，3-三唑-l-基)己基)-myo-肌醇(III-42，10％)和454mg 4-O-(6-(4-(甲氧基羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-6-O-(6-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-myo-肌醇(III-43，17％)。III-42：HPLC-MS(条件A)：rt＝2.78min；m/z：599[M+1]。III-43：HPLC-MS(条件A)：rt＝2.70min；m/z：585[M+1]。
4，6-O-双((1-(3-甲氧基丙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-myo-肌醇(III-26)：根据通用基团转化程序N，由110mg的(VII-1)，获得38mg的(III-26)(54％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.42min；m/z：487[M+1]+。
4，6-O-双((1-(6-甲氧基己基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-myo-肌醇(III-27)：根据通用基团转化程序N，由160mg的(VII-2)，获得59mg的(III-27)(55％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.88min；m/z：571[M+1]+。
4，6-O-双((3-(4-乙基氧基羰基丁酰胺基)丙基))-myo-肌醇(III-28)：根据通用酰胺形成程序P，由160mg的(XII-1)和196mg的(32)，获得57mg的(III-28)(34％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝1.45min；m/z：551[M+1]+，573[M+23]+。
4，6-O-双(3-(4-甲氧基苯基)丙基)-myo-肌醇(III-29)：根据通用水解程序S，由60mg的(II-24)，获得47mg的(III-29)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.31min；m/z：477[M+1]+。
4，6-O-双(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-myo-肌醇(III-30)：根据通用水解程序S，由262mg的(II-25)，获得212mg的(III-30)(84％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.88min；m/z：553[M+I]+，575[M+23]+。
4，6-O-双(3-(p-甲苯基)丙基)-myo-肌醇(III-31)：根据通用水解程序S，由85mg的(II-26)，获得57mg的(III-31)(85％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.88min；m/z：445[M+1]+，467[M+23]+。
4，6-O-双(4，4，4-三氟丁基)-myo-肌醇(III-32)：根据通用水解程序S，由3.61g的(II-18)，获得2.73g的(III-32)(99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.01min；m/z：401[M+1]+，423[M+23]+。
4，6-O-双(6，6，6-三氟己基)-myo-肌醇(III-33)：根据通用水解程序S，由594mg的(II-19)，获得457mg的(III-33)(98％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.40min；m/z：457[M+1]+。
4，6-O-双(4-甲基戊基)-myo-肌醇(III-34)：根据通用水解程序S，由273mg的(II-20)，获得193mg的(III-34)(96％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.40min；m/z：349[M+1]+。
4，6-O-双(19-甲氧基十九-10-炔-1-基)-myo-肌醇(III-35)：根据通用水解程序S，由1.2g的(II-21)，获得1.03g的(III-35)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝7.18min；m/z：765.6[M+1]+，787.7[M+23]+。
4，6-O-双(3-(3-苯基脲基)丙基)-myo-肌醇(III-36)：根据通用脲形成程序H，由89mg的(XII-1)和39uL的异氰酸苯酯，获得90mg的(III-36)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.70min；m/z：533[M+1]+。
4，6-O-双(3-(3-环戊基脲基)丙基)-myo-肌醇(III-37)：根据通用脲形成程序H，由89mg的(XII-1)和40.2μL的异氰酸基环戊烷，获得80mg的(III-37)(91％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.79min；m/z：517[M+1]+。
4，6-O-双(3-((甲氧基羰基)氨基)丙基)-myo-肌醇(III-38)：根据通用氨基甲酸酯形成程序V，由74mg的(XII-1)，获得7mg的(III-38)(12％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝0.25min；m/z：411[M+1]+，433[M+23]+。
4，6-O-双(5-乙酰氨基戊基)-myo-肌醇(III-39)：根据通用水解程序S，由93mg的(XIII-1)，获得52mg的(III-39)(72％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝0.25min；m/z：435[M+1]+，457[M+23]+。
4，6-O-双(5-苯甲酰基戊基)-myo-肌醇(III-40)：根据通用水解程序S，由43mg的(XIII-2)，获得35mg的(III-40)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.92min；m/z：559[M+1]+。
4，6-O-双(5-(噻吩-2-甲酰胺基)戊基)-myo-肌醇(III-41)：根据通用酰胺形成程序P，由121mg的(XII-2)和129mg的(33)，获得158mg的(III-41)(97％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝2.14min；m/z：571[M+1]+。
4，6-O-双(4-氨基-4-氧代丁基)-myo-肌醇(III-44)：185mg的(III-47)溶解于1mL氨水(37％水溶液)并在60℃下搅拌溶液24h。然后，在真空中浓缩溶液，得到98mg的(III-44)(57％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.44min；m/z：381[M+1]+，403[M+23]+。
4，6-O-双(5-(3-丙基脲基)戊基)-myo-肌醇(III-45)：根据通用脲形成程序H，由89mg的(XII-1)和50μL的1-异氰酸基丙烷，120mg的(III-45)(91％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.72min；m/z：521[M+1]+。
4，6-O-双(5-((甲氧基羰基)氨基)戊基)-myo-肌醇(III-46)：根据通用水解程序S，由54mg的(XIII-3)，获得43mg的(III-46)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.62min；m/z：467[M+1]+，490[M+23]+。
4，6-O-双(3-甲氧基羰基丙基)-myo-肌醇(III-47)：根据通用水解程序S，由274mg的(II-27)，获得200mg的(III-47)(97％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ3.79(br，1H)，3.74-3.60(m，4H)，3.31-3.25(m，4H)，3.22(s，6H)，2.26-2.19(m，4H)，1.76(p，J＝6.8Hz，4H)。
C.3.中间体IV和IV′
4，6-O-双(5-(苄氧基)戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-26)：根据通用磷酸化程序G，由164mg的(III-1)，获得173mg的(IV-26)(44.6％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.85min；m/z：1261[M+1]+。
4，6-O-双(10-(苄氧基)癸基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-1)：根据通用磷酸化程序G，由50mg的(III-3)，获得50mg的(IV-1)(48％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝4.21min；m/z：1401[M+1]+。
4，6-O-双(14-(苄氧基)十四烷基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-2)：根据通用磷酸化程序G，由16mg的(III-4)，获得8mg的(IV-2)(26％)。
4，6-O-双(3-甲氧基丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-3)：根据通用磷酸化程序G，由37mg的(III-12)，获得25mg的(IV-3)(21％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.78min；m/z：1053[M+1]+。
4，6-O-双(5-甲氧基戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-4)：根据通用磷酸化程序G，由444mg的(III-2)，获得326mg的(IV-4)(25％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.03min；m/z：1109[M+1]+。
4，6-O-双(7-甲氧基庚基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-5)：根据通用磷酸化程序G，由365mg的(III-13)，获得191mg的(IV-5)(19.6％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.49min；m/z：1165[M+1]+。
4，6-O-双(7-甲氧基壬基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-6)：根据通用磷酸化程序G，由219mg的(III-14)，获得71mg的(IV-6)(13.1％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.98min；m/z：1221.6[M+1]+。
1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-二丙基-myo-肌醇(IV-7)：根据通用磷酸化程序G，由26.3mg的(III-15)，获得24mg的(IV-7)(24％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.99min；m/z：993[M+I]+。
1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-二苯基-myo-肌醇(IV-8)：根据通用磷酸化程序G，由105mg的(III-16)，获得143mg的(IV-8)(42％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.39min；m/z：1049[M+1]+。
4，6-O-二庚基-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-9)：根据通用磷酸化程序G，由150mg的(III-17)，获得244mg的(IV-9)(55％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.04min；m/z：1105[M+1]+。
4，6-O-二癸基-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-10)：根据通用磷酸化程序G，由180mg的(III-18)，获得64mg的(IV-10)(14％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.35-7.09(m，16H)，5.41-4.97(m，17H)，4.43(t，J＝8.8Hz，2H)，4.37(dt，J＝11.2，4.8Hz，1H)，3.81(t，J＝8.8Hz，2H)，3.64(t，J＝7.2Hz，4H)，1.54(p，J＝7.2Hz，4H)，1.25-1.11(m，28H)，0.79(t，J＝7.2Hz，6H)。
1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-二(十四烷基)-myo-肌醇(IV-11)：根据通用磷酸化程序G，由134mg的(III-19)，获得193mg的(IV-11)(63％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝5.25min；m/z：1301[M+1]+。
4，6-O-双(5-乙氧基羰基戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-12)：根据通用磷酸化程序G，由90mg的(III-5)，获得35.5mg的(IV-12)(15％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.31min；m/z：1193[M+1]+。
4，6-O-双(10-乙氧基羰基癸基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-13)：根据通用磷酸化程序G，由129mg的(III-6)，获得161mg的(IV-13)(57％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.38min；m/z：1333[M+1]+。
1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(5-(1H-吡唑-1-基)戊基)-myo-肌醇(IV-14)：根据通用磷酸化程序G，由70mg的(III-9)，获得26mg的(IV-14)(14％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.89min；m/z：1182[M+1]+。
1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)戊基)-myo-肌醇(IV-15)：根据通用磷酸化程序G，由19mg的(III-10)，获得8.8mg的(IV-15)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.46min；m/z：1184[M+1]+。
4，6-O-双((1-(2-(苄氧基羰基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-16)：根据通用磷酸化程序G，由423mg的(III-20)，获得445mg的(IV-16)(50％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.16min；m/z：1395[M+1]+。
4，6-O-双((1-(3-甲氧基丙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-17)：根据通用磷酸化程序G，由62mg的(III-26)，获得64mg的(IV-17)(41％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.64min；m/z：1215[M+1]+。
4，6-O-双((1-(6-甲氧基己基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-18)：根据通用磷酸化程序G，由59mg的(III-27)，获得15mg的(IV-18)(11％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.95min；m/z：1299[M+1]+。
4，6-O-双(3-(4-(2-(苄氧基羰基)乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-19)：根据通用磷酸化程序G，由100mg的(III-21)，获得86mg的(IV-19)(43％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝3.18min；m/z：1451[M+1]+。
4，6-O-双(3-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-20)：根据通用磷酸化程序G，由40mg的(III-22)，获得7.2mg的(IV-20)(7％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.48min；m/z：1215[M+1]+。
4，6-O-双(4-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-21)：根据通用磷酸化程序G，由20mg的(III-23)，获得11mg的(IV-21)(23％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.53min；m/z：1243[M+1]+。
4，6-O-双(5-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-22)：根据通用磷酸化程序G，由54mg的(III-24)，获得9.7mg的(IV-22)(8％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.59min；m/z：1271[M+1]+。
4，6-O-双(6-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-23)：根据通用磷酸化程序G，由85mg的(III-25)，获得35.5mg的(IV-23)(18％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.66min；m/z：1299[M+1]+。
4，6-O-双(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-24)：根据通用磷酸化程序G，由81.5mg的(III-11)，获得16mg的(IV-24)(8％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝1.92min；m/z：1217[M+1]+。
4，6-O-双((3-(4-乙基氧基羰基丁酰胺基)丙基))-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-25)：根据通用磷酸化程序G，由57mg的(III-28)，获得28mg的(IV-25)(21％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.66min；m/z：1279[M+1]+。
4，6-O-双(2-环丙基乙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-27)：根据通用磷酸化程序G，由2.3g的(III-7)，获得3g的(IV-27)(39％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.30min；m/z：1045[M+1]+。
4，6-O-双(2-环戊基乙)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-28)：根据通用磷酸化程序G，由200mg的(III-8)，获得164mg的(IV-28)(28％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.74min；m/z：1101[M+1]+。
4，6-O-双(3-(4-甲氧基苯基)丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-29)：根据通用磷酸化程序G，由60mg的(III-29)，获得36mg的(IV-29)(24％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.20min；m/z：1206[M+1]+。
1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-myo-肌醇(IV-30)：根据通用磷酸化程序G，由214mg的(III-30)，获得64mg的(IV-30)(13％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.83min；m/z：1281[M+1]+。
1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(3-(p-甲苯基)丙基)-myo-肌醇(IV-31)：根据通用磷酸化程序G，由54.7mg的(III-31)，获得19.1mg的(IV-31)(13％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.76min；m/z：1274[M+1]+。
1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(4，4，4-三氟丁基)-myo-肌醇(IV-32)：根据通用磷酸化程序G，由1.62g的(III-32)，获得2.34g的(IV-32)(51％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.29min；m/z：1129[M+1]+。
1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(6，6，6-三氟己基)-myo-肌醇(IV-33)：根据通用磷酸化程序G，由457mg的(III-33)，获得414mg的(IV-33)(35％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.53min；m/z：1185[M+1]+。
4，6-O-双(4-甲基戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-34)：根据通用磷酸化程序G，由457mg的(III-34)，获得168mg的(IV-34)(12％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.568min；m/z：1077[M+1]+。
4，6-O-双(19-甲氧基十九-10-炔-1-基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-35)：根据通用磷酸化程序G，由1.03g的(III-35)，获得939mg的(IV-35)(45％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝7.19min；m/z：1494[M+1]+。
1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(3-(3-苯基脲基)丙基)-myo-肌醇(IV-36)：根据通用磷酸化程序G，由96mg的(III-36)，获得187mg的(IV-36)(82％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.02min；m/z：1262[M+1]+。
4，6-O-双(3-(3-环戊基脲基)丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-37)：根据通用磷酸化程序G，由80mg的(III-37)，获得181mg的(IV-37)(94％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.83min；m/z：1245[M+1]+。
4，6-O-双(3-((甲氧基羰基)氨基)丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-38)：根据通用磷酸化程序G，由10mg的(III-38)，获得3mg的(IV-38)(11％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝2.90min；m/z：1139[M+1]+。
4，6-O-双(5-乙酰氨基戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-39)：根据通用磷酸化程序G，由52mg的(III-39)，获得110mg的(IV-39)(79％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝2.69min；m/z：1163[M+1]+。
4，6-O-双(5-苯甲酰基戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-40)：根据通用磷酸化程序G，由39mg的(III-40)，获得38mg的(IV-40)(42％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.04min；m/z：1288[M+1]+。
1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(5-(噻吩-2-甲酰胺基)戊基)-myo-肌醇(IV-41)：根据通用磷酸化程序G，由158mg的(III-41)，获得196mg的(IV-41)(54％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝3.13min；m/z：1299[M+1]+。
4，6-O-(6-(4-(甲氧基羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-42)：根据通用磷酸化程序G，由278mg的(III-42)，获得34mg的(IV-42)(5.5％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.86min；m/z：1327[M+1]+。
4-O-(6-(4-(甲氧基羰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-6-O-(6-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-43)：根据通用磷酸化程序G，由454mg的(III-43)，获得101mg的(IV-43)(10％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.76min；m/z：1313[M+1]+。
4，6-O-双(4-氨基-4-氧代丁基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-44)：根据通用磷酸化程序G，由97.5mg的(III-44)，获得179mg的(IV-44)(59％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.29min；m/z：1079.5[M+1]+。
1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-4，6-O-双(5-(3-丙基脲基)苯基)-myo-肌醇(IV-45)：根据通用磷酸化程序G，由120mg的(III-45)，获得210mg的(IV-45)(73％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.73min；m/z：1250.5[M+1]+。
4，6-O-双(5-((甲氧基羰基)氨基)戊基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-46)：根据通用磷酸化程序G，由50mg的(III-46)，获得64mg的(IV-46)(50％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.86min；m/z：1195[M+1]+。
4，6-O-双(3-甲氧基羰基丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-47)：根据通用磷酸化程序G，由70mg的(III-47)，获得40mg的(IV-47)(19％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.77min；m/z：1109[M+1]+。
4，6-O-二丙炔基-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV-48)：根据通用磷酸化程序G，由3.92g的(VI-1)，获得4.69g的(IV-48)(32％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.69min；m/z：985[M+1]+。
4，6-O-二苯基-1，2，3，5-O-四(3-硫化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV′-1)：根据通用硫代磷酸化程序T，由64mg的(III-16)，获得28mg的(IV′-1)(13％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.94min；m/z：1113[M+1]+。
4，6-O-双(5-甲氧基戊基)-1，2，3，5-O-四(3-硫化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(IV′-2)：根据通用硫代磷酸化程序T，由76mg的(III-2)，获得70mg的(IV′-2)(30％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.49min；m/z：1173[M+1]+。
C.4.中间体V
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-4，6-O-二丙炔基-myo-肌醇(V-1)：根据通用烷基化程序A，由1.0mL含有3-溴丙-1-炔的甲苯(2.1eq，80％)，获得1.2g的(V-1)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.36min；m/z：381[M+1]+。
C.5.中间体VI
4，6-O-二丙炔基-myo-肌醇(VI-1)：根据通用水解程序D，由1.2g的(V-1)，获得740mg的(VI-1)(92％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.48(d，J＝2.4Hz，4H)，3.89(t，J＝2.8Hz，1H)，3.56(t，J＝9.6Hz，2H)，3.39(dd，J＝9.6，2.8Hz，2H)，3.33(d，J＝9.6Hz，1H)，2.80(t，J＝2.4Hz，2H)。
C.6.中间体VII
4，6-O-双((1-(3-(甲苯磺酰氧基)丙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-myo-肌醇(VII-1)：根据通用点击反应程序L，由100mg的(8)，获得110mg的(VII-1)(73％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.30min；m/z：767[M+1]+。
4，6-O-双((1-(6-(甲苯磺酰氧基)己基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-myo-肌醇(VII-2)：根据通用点击反应程序L，由116mg的(17)，获得162mg的(VII-2)(98％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.71min。
C.7.中间体VIII
4，6-O-双(3-叠氮基丙基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(VIII-1)：根据通用烷基化程序A，由1.27g(2.1eq，在5.9mL DMF中)的(8)，获得249mg的(VIII-1)(22％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.12min；m/z：471[M+1]+。
4，6-O-双(5-叠氮基苯基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(VIII-2)：根据通用烷基化程序A，由2g(2.1eq，在8.4mL DMF中)的(10)，获得900mg的(VIII-2)(51％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.62min；m/z：527[M+1]+，549[M+23]+。
4，6-O-双(10-叠氮基癸基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(VIII-3)：根据通用烷基化程序A，由234mg(在2mL DMF中，2.05eq)的(12)，获得57.5mg的(VIII-3)(27％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.52(d，J＝1.6Hz，1H)，4.36(h，J＝1.6Hz，1H)，4.24(q，J＝1.6Hz，1H)，4.16(t，J＝4Hz，2H)，4.10(dt，J＝4，1.6Hz，2H)，3.53(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，3.45(dt，J＝8.8，6.4Hz，2H)，3.25(t，J＝7.0Hz，4H)，1.59(p，J＝7.0Hz，4H)，1.57-1.46(m，4H)，1.38-1.26(m，24H)，0.94(s，9H)，0.14(s，6H)。
4，6-O-双(4-叠氮基丁基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(VIII-4)：根据通用烷基化程序A，由245mg(2eq，在1.2mL DMF中)的(19)，获得17mg的(VIII-4)(7％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.33min；m/z：499[M+1]+，521[M+1]+。
4，6-O-双(6-叠氮基己基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(VIII-5)：根据通用烷基化程序A，由200mg(2eq，在1.6mL DMF中)的(17)，获得74mg的(VIII-5)(20％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝5.97min；m/z：555[M+1]+，577[M+1]+。
C.8.中间体IX
4，6-O-双(4-叠氮基丁基)-myo-肌醇(IX-1)：根据引入轻微修改(水处理)的通用水解程序C，由16.7mg的(VIII-4)，获得8mg的(IX-1)(64％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.76min；m/z：375[M+1]+，397[M+23]+。
4，6-O-双(6-叠氮基己基)-myo-肌醇(IX-2)：根据引入轻微修改(水处理)的通用水解程序C，由74.7mg的(VIII-5)，获得40mg的(IX-2)(69％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.29min；m/z：431[M+1]+，453[M+23]+。
4，6-O-双(3-叠氮基丙基)-myo-肌醇(IX-3)：根据通用水解程序E，由250mg的(VIII-1)，获得174mg的(IX-3)(94％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.45min；m/z：347[M+1]+，369[M+23]+。
4，6-O-双(5-叠氮基苯基)-myo-肌醇(IX-4)：根据通用水解程序D，由8.9mg的(VIII-2)，获得6.8mg的(IX-4)(＞99％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.06min；m/z：403[M+1]+，425[M+23]+。
4，6-O-双(10-叠氮基癸基)-myo-肌醇(IX-5)：根据通用水解程序D，由57.5mg的(VIII-3)，获得47mg的(IX-5)(＞99％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ3.92(t，J＝2.6Hz，1H)，3.79(m，4H)，3.48-3.35(m，4H)，3.30-3.25(m，5H)，1.64(p，J＝6.8Hz，4H)，1.61(p，J＝7.2Hz，4H)，1.45-1.27(m，24H)。
C.9.中间体X
4，6-O-双(3-叠氮基丙基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(X-1)：根据通用磷酸化程序G，由305mg的(IX-3)，获得148mg的(X-1)(16％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.01min；m/z：1075[M+1]+。
4，6-O-双(5-叠氮基苯基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(X-2)：根据通用磷酸化程序G，由300mg的(IX-4)，获得530mg的(X-2)(63％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.32min；m/z：1131[M+1]+。
4，6-O-双(10-叠氮基癸基)-1，2，3，5-O-四(3-氧化-1，5-二氢苯并[e][1，3，2]二氧杂磷杂环庚-3-基)-myo-肌醇(X-3)：根据通用磷酸化程序G，由100mg的(IX-5)，获得63mg的(X-3)(27％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝3.86min；m/z：1271[M+1]+。
C.10.中间体XI
4，6-O-双(3-氨基丙基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(XI-1)：根据通用叠氮化物还原程序Q，由144mg的(VIII-1)，获得足够纯的(XI.1)，无需纯化即可继续使用。HPLC-MS(条件B)：rt＝2.43min；m/z：419[M+1]+，441[M+23]+。
4，6-O-双(5-氨基苯基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(XI-2)：根据通用叠氮化物还原程序Q，由2.5g的(VIII-2)，在柱纯化之后获得1.4g的(XI-2)(62％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝2.73min；m/z：475[M+I]+，493[M+23]+。
C.11.中间体XII
4，6-O-双(3-氨基丙基)-myo-肌醇·2TFA(XII-1)：根据引入轻微修改(水处理)的通用水解程序C，由128mg的(XI-1)，获得160mg的(XII-1)(＞99％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝0.24min；m/z：295[M+1]+。
4，6-O-双(5-氨基苯基)-myo-肌醇·2HCl(XII-2)：根据通用水解程序S，由1.13g的(XI-2)，获得447mg的(XII-2)(54％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝0.25min；m/z：351[M+1]+。
C.12.中间体XIII
4，6-O-双(5-乙酰氨基戊基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(XIII-1)：根据通用酰胺形成程序P，由115mg的(XI-2)和38μL的乙酰氯，获得93mg的(XIII-1)(69％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝3.67min；m/z：559[M+1]+。
4，6-O-双(5-苯甲酰基戊基)-2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(XIII-2)：根据通用酰胺形成程序P，由125mg的(XI-2)和67μL的苯甲酰氯，获得57mg的(XIII-2)(32％)。HPLC-MS(条件B)：rt＝3.56min；m/z：683[M+1]+。
2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4，6-O-双(5-((甲氧基羰基)氨基)戊基)-1，3，5-O-次甲基-myo-肌醇(XIII-3)：根据通用氨基甲酸酯形成程序V，由127mg的(XI-2)，获得54mg的(XIII-3)(38％)。HPLC-MS(条件A)：rt＝4.31min；m/z：591[M+1]+。
D.化合物的表征：分析和光谱测试
D.1.NMR
在Agilent VNMRS-400(在400.10MHz处的1H和在162MHz处的31P)上记录NMR光谱。在1H-NMR中，化学位移以相对于TMS的ppm表示，并且耦合常数(J)以Hz表示。在31P NMR中，不使用内标收集磷NMR光谱。常用内标为磷酸，但由于担心其会影响1H-NMR，所以没有使用其。
D.2.HPLC-MS
条件A：高效液相色谱(HPLC)2795Alliance Waters Aquity与检测器DAD Agilent1100和检测器MS Waters ESI triple cuadrupolo Quattro micro连接，注入10μL含样品的MeOH。通过与LCT Premier正交加速飞行时间质谱仪连接的FIA(通量注入分析)分析质谱(MS)，通过电喷雾电离(ESI)在正模式下获得数据。在50和1500Da之间扫描光谱，每0.2秒取一次值，且峰以m/z(基峰的％)示出。
固定相：ZORBAX延伸-C18 3.5μm 2.1x50mm(Ta 35℃)。
表3：条件A，流动相
| 流动相A | 流动相B | |
| 1 | 水+0.05甲酸 | 乙腈+0.05甲酸 |
表4：条件A，梯度
条件B：用与光电二级管阵列检测器和质谱仪LTQ XL ESI-离子阱(ThermoScientific)连接的高效液相色谱仪Thermo Ultimate 3000SD(Thermo ScientificDionex)进行HPLC-MS；注入5μL-20μL样品MeOH(c＝0.5mg/mL)。通过电喷雾电离以正和负模式分析质谱数据并且峰以m/z(基峰的％)表示。固定相：ZORBAX延伸-C18 3.5μm 2.1x50mm(Ta 35℃)。
表5：条件B，流动相
| 流动相A | 流动相B | |
| 1 | 水+0.05甲酸 | 乙腈+0.05甲酸 |
表6：条件B，梯度
条件C：用与光电二极管阵列检测器和质谱仪LTQ XL ESI-离子阱(ThermoScientific)连接的高效液相色谱仪Thermo Ultimate 3000SD(Thermo ScientificDionex)进行HPLC-MS；注入5μL-20μL的样品MeOH(c＝0.5mg/mL)。通过电喷雾电离以正和负模式分析质谱数据并且峰以m/z(基峰的％)表示。固定相：Xbridge BEH酰胺2.5μm4.6x150mm XP。
表7：条件C，流动相
| 流动相A | 流动相B | |
| 1 | H2O+0.1％DEA+40mM AcONH4 | AcN |
表8：条件C，梯度
条件D：用与光电二极管阵列检测器和质谱仪LTQ XL ESI-离子阱(ThermoScientific)连接的高效液相色谱仪Thermo Ultimate 3000SD(Thermo ScientificDionex)进行HPLC-MS；注入5μL-20μL的样品MeOH(c＝0.5mg/mL)。通过电喷雾电离以正和负模式分析质谱数据并且峰以m/z(基峰的％)表示。固定相：ZORBAX Extend-C18 3.5μm2.1x50mm(Ta 35℃)。
表9：条件D，流动相
| 流动相A | 流动相B | |
| 1 | H2O+0.1％DEA+40mM AcONH4 | AcN |
表10：条件D，梯度
条件E：用与光电二极管阵列检测器和质谱仪LTQ XL ESI-离子阱(ThermoScientific)连接的高效液相色谱仪Thermo Ultimate 3000SD(Thermo ScientificDionex)进行HPLC-MS；注入5μL-20μL的样品MeOH(c＝0.5mg/mL)。通过电喷雾电离以正和负模式分析质谱数据并且峰以m/z(基峰的％)表示。固定相：ZORBAX Extend-C18 3.5μm2.1x50mm(Ta 30℃)。
表11：条件E，流动相
表12：条件E，梯度
实施例1
合成和表征4，6-O-双(5-羟基苯基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物6)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由100mg的(IV-26)获得38mg的化合物6(56.5％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.87-4.80(m，1H)，4.55-4-15(m，3H)，4.10-3.80(m，2H)，3.81-3.71(m，4H)，3.45(t，J＝6.6Hz，4H)，1.66-1.55(m，8H)，1.40(p，J＝7.2Hz，4H)。31PNMR(162MHz，D2O)δ4.85，4.4l，4.21。HPLC-MS(条件C)：rt＝10.06min；m/z：673[M+1]+，746[M+1+DEA]+，819[M+1+2DEA]+。
实施例2
合成和表征4，6-O-双(10-羟基癸基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物7)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由50mg的(IV-1)获得3.15mg的化合物7(10.9％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ5.08-5.01(m，1H)，4.10-4.02(m，3H)，3.81-3.75(m，6H)，3.60(t，J＝6.6Hz，4H)，1.66-1.60(m，4H)，1.56-1.52(m，4H)，1.30(br，24H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ1.57，-0.15，-1.08。HPLC-MS(条件C)：rt＝6.89min；m/z：813[M+1]+，886[M+1+DEA]+，959[M+l+2DEA]+。
实施例3
合成和表征4，6-O-双(14-羟基十四烷基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物8)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由8.3mg的(IV-2)获得0.6mg的化合物8(8％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ4.25-3.71(m，3H)，3.69-3.50(m，6H)，3.44(t，J＝6.7Hz，4H)，1.54-1.29(m，8H)，1.15(m，40H)。HPLC-MS(条件D)：rt＝6.8min；m/z：998[M+1+DEA]+，1071[M+1+2DEA]+。
实施例4
合成和表征4，6-O-双(3-甲氧基丙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物10)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由23mg的(IV-3)获得17.7mg的化合物10(99％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ4.35(br，4H)，4.14(br，2H)，3.82-3.73(m，4H)，3.59(t，J＝6.7Hz，4H)，3.36(s，6H)，1.90(q，J＝6.7，Hz，4H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ3.90(br)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.96min；m/z：718[M+1+DEA]+，791[M+1+2DEA]+。
实施例5
合成和表征4，6-O-双(5-甲氧基戊基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物9)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由326mg的(IV-4)获得193mg的化合物9(75％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.47-4.36(m，3H)，4.31-4.21(br，1H)4.20-4.13(br，2H)，3.74-3.66(m，4H)，3.50(t，J＝6.8Hz，4H)，3.35(s，6H)，1.66-154(m，8H)，1.38(p，J＝7.6Hz，4H)。31PNMR(162MHz，D2O)δ7.46(br)，6.71(br)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.59min；m/z：774[M+1+DEA]+，847[M+1+2DEA]+。
实施例6
合成和表征4，6-O-双(7-甲氧基庚基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物11)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由169.5mg的(IV-5)获得29.8mg的化合物11(22％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.96(d，J＝10.6Hz，1H)，4.07(t，J＝9.2Hz，3H)，3.82-3.70(m，6H)，3.49(t，J＝6.8Hz，4H)，3.34(s，6H)，1.63(q，J＝7Hz，4H)，1.59(q，J＝6.8Hz，4H)，1.18(d，J＝4.5Hz，12H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ1.92，-0.04，-1.03.HPLC-MS(条件C)：rt＝8.95min；m/z：757[M+1]+，830[M+1+DEA]+，903[M+1+2DEA]+。
实施例7
合成和表征4，6-O-双(9-甲氧基壬基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物12)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由67mg的(IV-6)获得7.65mg的化合物12(14％产率)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.95(d，J＝9.8Hz，1H)，4.11-4.02(m，3H)，3.89-3.71(m，6H)，3.49(t，J＝6.8Hz，4H)，3.18(s，6H)，1.65-1.55(m，8H)，1.31(br，20H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ0.84，-0.36，-1.12。HPLC-MS(条件C)：rt＝8.52min；m/z：813[M+1]+，886[M+1+DEA]+，959[M+1+2DEA]+。
实施例8
合成和表征4，6-O-二丙基-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物4)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由24mg的(IV-7)获得3.8mg的化合物4(20％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ4.96(d，J＝10.6Hz，1H)，4.20-3.96(m，3H)，3.75(t，J＝7.2Hz，4H)，3.75-371(m，2H)，1.63(六重峰，J＝7.2Hz，4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ1.32，-0.26，-1.18。HPLC-MS(条件C)：rt＝10.09min；m/z：731[M+1+2DEA]+。
实施例9
合成和表征4，6-O-二苯基-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物1)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由143mg的(IV-8)获得92mg的化合物1(83％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ5.01-4.91(m，1H)，4.10-4.00(m，3H)，3.84-3.72(m，6H)，1.63(p，J＝7.2Hz，4H)，1.36-1.27(m，8H)，0.88(p，J＝7.2Hz，6H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ1.32，-0.31，-1.13。HPLC-MS(条件D)：rt＝6.16min；m/z：714[M+1]+，787[M+1+DEA]+，860[M+1+2DEA]+。
实施例10
合成和表征4，6-O-二庚基-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物5)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由244mg的(IV-9)获得7.8mg的化合物5(4％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ4.10-4.03(s，3H)，3.81-3.71(m，6H)，1.68-1.59(m，4H)，1.41-1.18(m，16H)，0.87(t，J＝7.2Hz，6H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ1.96，0.08，-0.89。HPLC-MS(条件C)：rt＝8.46min；m/z：843[M+1+DEA]+，916[M+1+2DEA]+。
实施例11
合成和表征4，6-O-二癸基-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物2)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由63mg的(IV-10)获得1.6mg的化合物2(4％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ5.02(d，J＝8Hz，1H)，4.15-3.95(m，3H)，3.85-3.70(m，6H)，1.67-1.60(m，4H)，1.35-1.24(m，28H)，0.86(t，J＝6.8Hz，6H)。HPLC-MS(条件D)：rt＝6.89min；m/z：781[M+1]+，854[M+1+DEA]+，927[M+1+2DEA]+，1000[M+1+2DEA]+。
实施例12
合成和表征4，6-O-二(十四烷基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物3)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由1.5g的(IV-11)获得656mg的化合物3(66.5％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.96(d，J＝8.8Hz，1H)，4.14-4.02(m，3H)，3.84-3.67(m，6H)，1.70-1.58(m，4H)，1.34-1.26(m，44H)，0.86(t，J＝6.8Hz，6H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ4.01，3.39，3.02。HPLC-MS(条件D)：966[M+1]+，1039[M+1+DEA]+，1111[M+1+2DEA]+。
实施例13
合成和表征4，6-O-双(3-氨基丙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物13)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由45.6mg的(X-1)获得5.6mg的化合物13(16.7％)。HPLC-MS(条件C)：rt＝10.73min；m/z：615[M+1]+，688[M+1+DEA]+。
实施例14
合成和表征4，6-O-双(5-氨基苯基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物14)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由145mg的(X-2)获得11.3mg的化合物14(10％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ4.95(s，1H)，4.07-4.05(m，3H)，3.94(m，2H)，3.84-3.70(m，7H)，3.02(t，J＝6.7Hz，2H)，1.79-1.47(m，12H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ1.86，0.46，0.15.HPLC-MS(条件C)：rt＝10.77min；m/z：671[M+1]+，744[M+1+DEA]+。
实施例15
合成和表征4，6-O-双(10-氨基癸基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物15)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由57.5mg的(X-3)获得0.8mg的化合物15(2％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.95(d，J＝10.3Hz，1H)，4.06(t，J＝9.2Hz，3H)，3.89-3.67(m，7H)，3.59(t，J＝6.8Hz，1H)，2.99(t，J＝7.4Hz，2H)，1.76-1.57(m，8H)，1.45-1.19(m，24H)。31PNMR(162MHz，D2O)δ2.04，-0.05，-1.00。HPLC-MS(条件D)：rt＝6.48min；m/z：811[M+1]+，884[M+1+DEA]+，958[M+1+2DEA]+。
实施例16
合成和表征4，6-O-双(5-(1H-吡唑-1-基)戊基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物16)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由36.6mg的(IV-14)获得8.5mg的化合物16(29％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.64(d，J＝2.4Hz，2H)，7.52(br，2H)，6.31(t，J＝2.4Hz，2H)，4.42(m，3H)，4.28-4.14(m，3H)，4.13(t，J＝7Hz，4H)，3.66(m，4H)，1.82(p，J＝7.0Hz，4H)，1.67-1.49(m，4H)，1.42-1.18(m，4H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ4.91，4.21。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.20min；m/z：773[M+1]+，846[M+1+DEA]+，919[M+1+2DEA]+。
实施例17
合成和表征4，6-O-双(5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)戊基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物17)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由8.8mg的(IV-15)获得5.2mg的化合物17(74％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.46-8.45(m，2H)，8.03-8.01(m，2H)，4.32-4.23(m，5H)，4.12-3.88(m，3H)，3.85-3.55(m，6H)，1.89(m，4H)，1.75-1.53(m，4H)，1.31(p，J＝7.4Hz，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.86min；m/z：776[M+1]+，849[M+1+DEA]+，922[M+1+2DEA]+。
实施例18
合成和表征4，6-O-双((1-(2-羧乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)十钠盐(化合物31)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由315mg的(IV-16)获得72mg的化合物31(39％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ8.22(s，2H)，5.08(d，J＝11.6Hz，2H)，5.10-4.97(m，1H)，4.99(d，J＝11.6Hz，2H)，4.70(t，J＝7.2Hz，4H)，4.26-4.18(m，3H)，3.99(t，J＝9.5Hz，2H)，2.88(t，J＝7.2Hz，4H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ1.57，0.29，-1.00。HPLC-MS(条件C)：rt＝10.62min；m/z：807[M+1]+，880[M+1+DEA]+，953[M+1+2DEA]+。
实施例19
合成和表征4，6-O-双((1-(3-甲氧基丙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物32)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由64mg的(IV-17)获得22mg的化合物32(43％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.40-7.75(br，2H)，5.06-4.80(m，5H)，4.55-4.44(m，4H)，4.40-3.82(m，5H)，3.43(q，J＝6.2Hz，4H)，3.32(s，6H)，2.12-2.10(m，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.56min；m/z：880[M+1+DEA]+。
实施例20
合成和表征4，6-O-双((1-(6-甲氧基己基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物33)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由15mg的(IV-18)获得1.8mg的化合物33(15％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ8.08(s，2H)，4.87(d，J＝11.6Hz，2H)，4.85-4.75(m，lH)，4.8l(d，J＝11.6Hz，2H)，4.27(t，J＝7Hz，4H)，4.07-3.90(m，3H)，3.83-3.73(m，2H)，3.30(t，J＝6.8Hz，4H)，3.17(s，6H)，1.76(p，J＝7Hz，4H)，1.40(p，J＝6.8Hz，4H)，1.17(m，8H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝8.83min；m/z：891[M+1]+，964[M+1+DEA]+，1037[M+1+2DEA]+。
实施例21
合成和表征4，6-O-双(3-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物36)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由7.2mg的(IV-20)获得1.7mg的化合物36(28％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.21(s，2H)，5.20(br，1H)，4.90-4.61(m，4H)，4.61(s，4H)，4.20-3.92(m，5H)，3.83-3.70(m，4H)，3.39(s，6H)，2.27-2.18(m，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.73min；m/z：880[M+1+DEA]+。
实施例22
合成和表征4，6-O-双(4-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物37)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由11mg的(IV-21)获得1.2mg的化合物37(13％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ8.08(s，2H)，5.20(br，1H)，4.61(s，4H)，4.55-4.38(m，4H)，4.10-3.85(m，5H)，3.83-3.70(m，4H)，3.39(s，6H)，2.05-1.91(m，4H)，1.49-1.70(m，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.59min；m/z：835[M+1]+，908[M+1+DEA]+。
实施例23
合成和表征4，6-O-双(5-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)戊基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物38)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由11mg的(IV-22)获得1.4mg的化合物38(16％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ8.07(s，2H)，5.05(br，1H)，4.61(s，4H)，4.45(t，J＝7.6Hz，4H)，4.03(m，3H)，3.80-3.70(m，6H)，3.39(s，6H)，1.93(p，J＝7.6Hz，4H)，1.67(p，J＝7.6Hz，4H)，1.34(p，J＝7.6Hz，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.53min；m/z：936[M+1+DEA]+。
实施例24
合成和表征4，6-O-双(6-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物39)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由35.5mg的(IV-23)获得10mg的化合物39(34％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.04(s，2H)，5.30-5.10(br，1H)，4.60(s，4H)，4.43(t，J＝7.1Hz，4H)，4.15-3.97(m，3H)，3.83-3.68(m，6H)，3.39(s，6H)，1.96-1.86(m，4H)，1.67-1.57(m，4H)，1.41-1.24(m，8H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.24min；m/z：964[M+1+DEA]+。
实施例25
合成和表征4，6-O-双(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物34)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由16mg的(IV-24)获得6.2mg的化合物34(48％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ5.10-5.03(m，1H)，4.35-4.25(m，3H)，4.11-3.85(m，12H)，3.65-3.55(m，6H)，3.33-3.14(m，8H)，2.18(s，6H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ1.32，0.86，0.70，0.24。HPLC-MS(条件C)：rt＝10.26min；m/z：882[M+1+DEA]+。
实施例26
合成和表征4，6-O-双((3-(4-羧基丁酰胺基)丙基))-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)十钠盐(化合物45)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由28mg的(IV-25)获得4.4mg的化合物45(19％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ5.29-4.90(br，1H)，4.18-3.92(m，3H)，3.89-3.77(m，4H)，3.73-360(m，2H)，3.37-3.22(m，4H)，2.29-2-17(m，8H)，1.87-1.70(m，8H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝10.18min；m/z：916[M+1+DEA]+，989[M+1+2DEA]+。
实施例27
合成和表征4，6-O-双(5-羧戊基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)十钠盐(化合物18)
根据通用磷酸酯脱除保护基程序J，由35.5mg的(IV-12)获得6.8mg的化合物18(23％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.31-4.24(m，3H)，4.12-4.08(m，1H)，4.01(br，2H)，3.58(dt，J＝7.6，7.2Hz，2H)，3.51(dt，J＝7.6，7.2Hz，2H)，2.03(t，J＝7.6，4H)，1.47(p，J＝7.2Hz，4H)，1.42(p，J＝7.6Hz，4H)，1.30-1.11(m，4H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ4.86，4.21。HPLC-MS(条件C)：rt＝10.37min；m/z：802[M+1]+，875[M+1+DEA]+，948[M+1+2DEA]+。
实施例28
合成和表征4，6-O-双(10-羧癸基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)十钠盐(化合物19)
根据通用磷酸酯脱除保护基程序J，由187mg的(IV-13)获得34.6mg的化合物19(22.6％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ：4.49(d，J＝12.4Hz，1H)，4.42(br，1H)，4.40(br，1H)，4.25(d，J＝12.4Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.77-3.58(m，4H)，2.16(t，J＝7.6Hz，4H)，1.66-1.49(m，8H)，1.36-1.25(m，24H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ：4.79，4.12，4.00。HPLC-MS(条件D)：rt＝6.26min；m/z：942[M+1]+，1015[M+1+DEA]+，1088[M+1+2DEA]+。
实施例29
合成和表征4，6-O-双(3-(4-(2-羧乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)十钠盐(化合物35)
根据通用磷酸酯脱除保护基程序J，由74mg的(IV-19)获得11.8mg的化合物35(21％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.89(s，2H)，5.28(br，1H)，4.66-4.49(m，4H)，4.24-3.86(m，5H)，3.85-3.55(m，4H)，2.94(t，J＝7.8Hz，4H)，2.54(t，J＝7.8Hz，4H)，2.24-2.15(m，4H)。31PNMR(162MHz，D2O)δ1.94，0.53。HPLC-MS(条件C)：rt＝10.17min；m/z：936[M+1+DEA]+，1009[M+1+2DEA]+。
实施例30
合成和表征4，6-O-双(2-环丙基乙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物28)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由1.34g的(IV-27)获得710mg的化合物28(68％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.51-4.20(br，2H)，4.10-3.91(br，2H)，3.85-3.63(br，5H)，1.46-1.41(m，4H)，0.72-0.63(m，2H)，0.35-0.31(m，4H)，0.00(q，J＝4.7Hz，4H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ3.79-(-0.54)(br)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.51min；m/z：637[M+1]+，710[M+1+DEA]+，783[M+1+2DEA]+。
实施例31
合成和表征4，6-O-双(2-环戊基乙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物29)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由164mg的(IV-28)获得22mg的化合物29(17％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ4.39-4.19(br，3H)，4.11-3.95(br，2H)，3.65(q，J＝8Hz，2H)，3.59(q，J＝8Hz，2H)，1.76-1.59(m，6H)，1.56-1.29(m，12H)，1.03-0.97(m，4H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ4.99-3.20(br)。HPLC-MS(条件C)：rt＝8.76min；m/z：693[M+1]+，766[M+1+DEA]+，839[M+1+2DEA]+。
实施例32
合成和表征4，6-O-双(3-(4-甲氧基苯基)丙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物43)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由36mg的(IV-29)获得10.8mg的化合物43(37％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.02(d，J＝8.4Hz，4H)，6.72(d，J＝8.4Hz，4H)，4.41-4.18(m，4H)，4.11(br，2H)，3.66(s，6H)，3.64(t，J＝7.2Hz，4H)，2.47(t，J＝8.0Hz，4H)，1.78-1.63(m，4H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ4.29-3.86(br)。HPLC-MS(条件C)：rt＝8.55min；m/z：797[M+1]+，870[M+1+DEA]+，943[M+1+2DEA]+。
实施例33
合成和表征4，6-O-双(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物44)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由64mg的(IV-30)获得11.9mg的化合物44(23％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.42-7.25(m，8H)，4.30-4.06(m，5H)，3.69(s，4H)，2.62(t，J＝8.1Hz，4H)，1.87-1.70(m，4H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ5.09-2.92(br)。HPLC-MS(条件C)：rt＝7.84min；m/z：873[M+1]+，946[M+1+DEA]+，1019[M+1+2DEA]+。
实施例34
合成和表征4，6-O-双(3-(p-甲苯基)丙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物42)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由19mg的(IV-31)获得1.1mg的化合物42(7％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.13(d，J＝7.4Hz，4H)，7.08(d，J＝7.4Hz，4H)，4.02-3.90(br，3H)，3.81-3.70(br，4H)，3.66-3.57(br，2H)，2.57-2.53(m，4H)，2.18(s，6H)，1.84-1.77(m，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝8.35min；m/z：911[M+1+2DEA]+。
实施例35
合成和表征4，6-O-双(4，4，4-三氟丁基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物22)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由2.32g的(IV-32)获得820mg的化合物22(44％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.84(d，J＝10.6Hz，1H)，3.97-3.90(m，3H)，3.74(t，J＝6.5Hz，4H)，3.60(t，J＝9.6Hz，2H)，2.28-2.15(m，4H)，1.79-1.72(m，4H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ1.69，0.17，-0.92。HPLC-MS(条件C)：rt＝8.86min；m/z：721[M+1]+，794[M+1+DEA]+，867[M+1+2DEA]+。
实施例36
合成和表征4，6-O-双(6，6，6-三氟己基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物23)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由248mg的(IV-33)获得45mg的化合物23(22％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ4.40-3.78(m，5H)，3.69-3.56(m，4H)，2.13-2.01(m，4H)，1.57-1.43(m，8H)，1.35-1.28(m，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝8.27min；m/z：923[M+1+2DEA]+。
实施例37
合成和表征4，6-O-双(4-甲基戊基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物21)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由167mg的(IV-34)获得4.6mg的化合物21(3.5％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.44-4.34(m，2H)，4.25-4.19(m，2H)，3.91-3.80(m，1H)，3.72-3.50(m，4H)，1.68-1.39(m，6H)，1.19-1.04(m，4H)，0.76(d，J＝6.6Hz，12H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝8.74min；m/z：742[M+1+DEA]+，815[M+1+2DEA]+。
实施例38
合成和表征4，6-O-双(19-甲氧基十九-10-炔-1-基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物20)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由410mg的(III-35)获得4.3mg的化合物20(1.3％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.50-4.26(m，3H)，4.19-4.02(m，2H)，3.70-3.47(m，4H)，3.38-3.26(m，4H)，3.22(s，6H)，1.49-1.41(m，8H)，1.25-1.16(m，60H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ4.04(bs)，3.73(bs)。
实施例39
合成和表征4，6-O-双(3-(3-苯基脲基)丙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物46)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由187mg的(IV-36)获得6.5mg的化合物46(4.3％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.27-7.20(m，8H)，6.98-6.91(s，2H)，4.96-4.78(m，1H)，4.03-3.83(m，3H)，3.82-3.67(m，4H)，3.64-3.45(m，2H)，3.27-3.07(m，4H)，1.72-1.61(bs，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝8.73min；m/z：926[M+1+DEA]+，999[M+1+2DEA]+。
实施例40
合成和表征4，6-O-双(3-(3-环戊基脲基)丙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物47)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由181mg的(IV-37)获得26mg的化合物47(17.6％)。1H NMR(400MHz，D2O)δδ4.87-4.73(bs，1H)，3.78-3.64(m，5H)，3.62-3.52(m，2H)，3.14-3.02(m，4H)，1.80-1.71(m，4H)，1.65-1.59(m，4H)，1.58-1.51(m，4H)，1.46-1.39(m，4H)，1.32-1.24(m，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝8.98min；m/z：837[M+1]+，910[M+1+DEA]+，983[M+1+2DEA]+。
实施例41
合成和表征4，6-O-双(3-((甲氧基羰基)氨基)丙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物24)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由5mg的(IV-38)获得1.7mg的化合物24(42％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ3.94-3.40(m，10H)，3.52(s，6H)，3.11(m，4H)，1.67(m，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.69min；m/z：804[M+1+DEA]+，877[M+1+2DEA]+。
实施例42
合成和表征4，6-O-双(5-乙酰氨基戊基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物27)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由110mg的(IV-39)获得4.7mg的化合物27(5％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ4.05-3.83(m，3H)，3.78-3.43(m，7H)，3.05(t，J＝27.7，6.7Hz，4H)，1.86(s，6H)，1.58-1.47(m，4H)，1.46-1.38(m，4H)，1.34-1.18(m，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.71min；m/z：828[M+1+DEA]+，901[M+1+2DEA]+。
实施例43
合成和表征4，6-O-双(5-苯甲酰基戊基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物48)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由43mg的(IV-40)获得15mg的化合物48(43％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.61-7.55(m，4H)，7.47-7.29(m，6H)，4.40-4.18(m，3H)，4.08-3.88(m，2H)，3.61-3.55(m，5H)，3.17(t，J＝7Hz，4H)，1.56-1.41(m，8H)，1.33-1.23(m，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝8.73min；m/z：879[M+1]+，952[M+1+DEA]+，1025[M+1+2DEA]+。
实施例44
合成和表征4，6-O-双(5-(噻吩-2-甲酰胺基)戊基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物49)
根据通用磷酸酯脱除保护基程序U，由196mg的(IV-41)获得19mg的化合物49(12％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ7.68-7.37(m，4H)，7.15-6.84(m，2H)，4.48-4.03(m，5H)，3.56(t，J＝8.2，6.7Hz，4H)，3.19-3.12(m，4H)，1.50-1.37(m，8H)，1.25-1.19(m，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝8.85min；m/z：964[M+1+DEA]+，1037[M+1+2DEA]+。
实施例45
合成和表征4，6-O-(6-(4-羧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)十钠盐(化合物40)
根据通用磷酸酯脱除保护基程序J，由34mg的(IV-42)获得9.3mg的化合物40(33％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.08(s，2H)，4.32-4.22(m，8H)，4.10-3.96(m，2H)，3.65-3.54(m，4H)，1.76(p，J＝7.5Hz，4H)，1.54-1.39(m，4H)，1.29-1.15(m，8H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ4.81-3.21(bs)。HPLC-MS(条件C)：rt＝10.27min；m/z：964[M+1+DEA]+，1037[M+1+2DEA]+。
实施例46
合成和表征4-O-(6-(4-羧基-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-6-O-(6-(4-(甲氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)己基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)九钠盐(化合物41)
根据通用磷酸酯脱除保护基程序J，由101mg的(IV-43)获得35mg的化合物41(42％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.05(s，1H)，7.86(s，1H)，4.42(s，2H)，4.37-4.16(m，7H)，4.13-4.08(m，1H)，4.05(s，2H)，3.62-3.50(m，4H)，3.22(s，3H)，1.83-1.64(m，4H)，1.56-1.33(m，4H)，1.29-1.19(m，4H)，1.18-1.08(m，4H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ4.83，4.18，4.10。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.65min；m/z：891[M+1]+，964[M+1+DEA]+，1037[M+1+2DEA]+。
实施例47
合成和表征4，6-O-双(4-氨基-4-氧代丁基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物26)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由168mg的(IV-44)获得mg的化合物26(25％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ4.17-3.39(m，10H)，2.48-2.17(m，3H)，2.16-2.03(m，1H)，1.77(p，J＝6.8Hz，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝10.47min；m/z：744[M+1+DEA]+，817[M+1+2DEA]+。
实施例48
合成和表征4，6-O-双(5-(3-丙基脲基)苯基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物30)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由210mg的(IV-45)获得100mg的化合物30(58％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.41-3.90(m，6H)，3.60(t，J＝6.5Hz，4H)，3.04-2.85(m，8H)，1.61-1.18(m，16H)，0.75(t，J＝7.4Hz，6H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.20min；m/z：841[M+1]+，914[M+1+DEA]+。
实施例49
合成和表征4，6-O-双(5-((甲氧基羰基)氨基)苯基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物25)
根据通用磷酸酯脱保护基程序I，由60mg的(IV-46)获得25mg的化合物25(61％产率)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.37-3.82(m，6H)，3.64(m，4H)，3.52(s，6H)，3.00(t，J＝7.1Hz，4H)，1.64-1.46(m，4H)，1.45-1.33(m，4H)，1.33-1.17(m，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.33min；m/z：787[M+1]+，860[M+1+DEA]+，932[M+1+2DEA]+。
实施例50
合成和表征4，6-O-二苯基-myo-肌醇-1，2，3，5-四(硫代磷酸酯)八钠盐(化合物50)
根据通用磷酸酯脱除保护基程序U，由97mg的(IV′-1)获得2.2mg的化合物50(3％)。1H NMR(400MHz，D2O)4.63-4.55(m，2H)，4.52-4.44(m，2H)，4.34-4.28(m，2H)，3.67(t，J＝7.0Hz，4H)，1.59-1.48(m，4H)，1.27-1.18(m，8H)，0.77(t，J＝6.8Hz，6H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.36min；m/z：850[M+1+2DEA]+，923[M+1+3DEA]+。
实施例51
合成和表征4，6-O-双(5-甲氧基戊基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(硫代磷酸酯)八钠盐(化合物51)
根据通用磷酸酯脱除保护基程序U，由54mg的(IV′-2)获得2.2mg的化合物51(5％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.65-4.25(m，6H)，3.68(m，4H)，3.39(t，J＝6.8Hz，4H)，3.23(s，6H)，1.60-1.47(m，8H)，1.30(m，4H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ45.82，45.22，44.23。HPLC-MS(条件C)：rt＝9.89min；m/z：910[M+1+2DEA]+，983[M+1+3DEA]+。
实施例52
合成和表征4，6-O-双(3-羧丙基)-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)十钠盐(化合物52)
根据通用磷酸酯脱除保护基程序J，由40mg的(IV-47)获得11mg的化合物52(34％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.31-4.24(m，3H)，4.12-4.08(m，1H)，4.01(br，2H)，3.58(m，4H)，2.11(m，4H)，1.72(m，4H)。HPLC-MS(条件C)：rt＝10.73min；m/z：746[M+1+1DEA]+，819[M+1+2DEA]+。
实施例53
合成和表征4，6-O-二丙炔基-myo-肌醇-1，2，3，5-四(磷酸酯)八钠盐(化合物53)
根据通用磷酸酯脱除保护基程序U，由50mg的(IV-48)获得10mg的化合物53(35％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ4.89-4.81(m，1H)，4.43(d，J＝1.9Hz，4H)，4.11-3.87(m，3H)，3.79-3.60(m，2H)，2.77(t，J＝1.9Hz，2H)。31P NMR(162MHz，D2O)δ1.22，0.47，-0.86。HPLC-MS(条件C)：rt＝10.70min；m/z：724[M+1+2DEA]+，797[M+1+3DEA]+。
药理学测定
A.磷酸钙结晶的体外抑制
根据本领域此前描述的分光光度测定(Ferrer M等，Sci Rep 2017；7：6858，doi：10.1038/s41598-017-07203-x)评价本发明的IP4-4，6取代的衍生物(例如，化合物1至53)抑制人血浆样品中的磷酸钙结晶的体外效力。
使用96孔板。将0-100μM范围内增加浓度的衍生物加入血浆(每19体积血浆中加入1体积本发明的IP4-4，6取代的衍生物)。然后，在室温，在10,000g将血浆离心并且随后与5mM磷酸氢盐和41.67mM钙的混合物混合以分别达到1.5mM磷酸盐和12.5mM钙的最终浓度。将所有试剂溶液过滤，并将pH调节至7.4。
通过使用Biotek Powerwave XS酶标仪(BioTek Instruments，Inc.，Winooski，VT，US)测量550nm处吸光度的增量，在室温下以分光光度法监测磷酸钙结晶30min。在室温，在定轨振荡器中孵育板并且每3min测量吸光度。
根据吸光度增加相对于时间对数的曲线，基于6至24min之间的线性范围内的斜率测量结果来评估血浆结晶。使用在6至24min之间获得的斜率，在人血浆样品中评估了不同的myo-肌醇磷酸酯衍生物在防止体外形成磷酸钙晶体方面的效力。通过比较对照样品(空白血浆)与如下文所示的含有抑制剂的的那些样品的斜率来测量结晶的抑制：
参见表13。
表13
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图例：
+++-EC50≤5μM
++-5μM<EC50≤10μM
+-EC50＞10μM
B.对钙化和血液灌注的体内作用
使用大鼠模型持续5天测试化合物1、6、9、14、18、31和39对四肢缺血开始后对血液灌注和组织钙化的作用。所有组从D1至D3诱导四肢缺血，但假处理组不诱导缺血。从D1至D5向动物施用安慰剂和活性剂制剂。在D0至D5治疗期间的若干时间点获取观察结果。所有动物在治疗之前每天称重。
使用72只雄性Sprague Dawley(SD)大鼠(Envigo Corp.，Huntingdon，GB)，体重约150-200g。用 Rod14-H饲料(LASvendi GmbH，Soest，DE)饲养大鼠。将大鼠分成9组，每组8只动物，如下所示：
第1组-对照组(假处理组)
第2组-生理盐水溶液
第3组-化合物1
第4组-化合物6
第5组-化合物9
第6组-化合物14
第7组-化合物18
第8组-化合物31
第9组-化合物39
通过在D1至D3期间每日皮下施用含有150,000IU/kg维生素D3(胆钙化醇，Duphafral D3 1000；Zoetis Inc.，Parsippany，NJ，US)的生理盐水溶液(2mL/kg)来诱导第2-9组大鼠的四肢缺血。第1组大鼠不施用维生素D3。
第1组和第2组大鼠通过皮下途径从D1至D5每日皮下施用2mL/kg生理盐水溶液。第3组至第9组动物从D1至D5每日皮下施用分别含有30mg/kg化合物1、6、9、14、18、31和39的生理盐水溶液(2mL/kg)。
所有组均在D0和D5通过使用激光多普勒灌注成像装置PeriCam PSI NormalResolution(Perimed AB，SE)评价四肢功能性和缺血状态。通过比较各组的基线和D0或D5读数来计算灌注差异和灌注比率。此外，还计算各处理组(即，第2组至第9组)与假处理组的血液灌注比率。参见表14。
第1组至第9组的所有大鼠在D5给药后30分钟处死以确定其Ca基线值。通过异氟烷吸入麻醉动物。收集个体的整个主动脉、颈动脉、股动脉、心脏和右肾进行钙含量测量。将组织冻干48-72h并称重。然后使用1：1的HNO3：HClO4混合物在干浴培养箱中在180℃消化冻干组织2-4h。随后使用超纯水(MilliporeSigma(Merck KGaA)，Burlington，MA，US)稀释消化组织至最终体积5mL(即，针对股动脉和颈动脉)或10mL(即，针对心脏、肾脏和主动脉)。根据生产厂商的说明书，使用Optima 7300DVICP-OES系统光谱仪(PerkinElmer，Inc.，Waltham，MA，US)，通过感应耦合等离子体发射光谱法(ICP-OES)定量钙含量。还计算了与载剂和假处理组相比的平均血液灌注恢复。参见表14。假处理组的恢复为100％。使用下述等式计算血液灌注恢复：100-((BP假处理组-BP新药物)/(BP假处理组-BP载剂)*100)。
表14
1平均抑制百分比高于或低于25％钙化抑制。2平均血液灌注恢复高于或低于25％。
应当理解，“具体实施方式”部分，而不是“发明内容”和“摘要”部分，旨在用于解释权利要求。发明内容部分和摘要部分可以阐述发明人所设想的本发明的一个或多个但不是全部示例性实施方式，因此，无意于以任何方式限制本发明和所附权利要求。
上面已经借助于可示出特定功能及其关系实现的功能构造块描述本发明。为方便描述，在这里已经任意定义这些功能构造块的边界。只要适当执行指定的功能及其关系，就可以定义其他边界。
对特定实施方式的前述描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人在不脱离本发明的一般概念的情况下，可以通过应用本领域技术人员的知识而容易地修改和/或调整适应于如特定实施例的各种应用，而无需进行过度的实验。因此，基于本文提出的教导和指导，这样的调整适应和修改意图于在所公开的实施方式的等价形式的含义和范围内。应当理解，本文的措词或术语是出于描述而非限制的目的，由此本说明书的术语或措辞将由技术人员根据教导和指导来解释。
本发明的广度和范围不应由任何上述示例性实施方式限制，而应仅根据所附权利要求及其等价来限定。
Claims (21)
1.一种通式I的化合物：
其药学上可接受的盐，或其组合，其中
(i)R1、R3、R7和R11独立地表示OPO3 2-；R5和R9是取代基，每一个对应于式-O(烷基)nX，其中n是1至20之间的整数，其中端基X选自由以下组成的组：-H、-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO2R、-NHCONRR'、卤素、-CF3、碳环(饱和或不饱和)和杂环(饱和或不饱和)，以及其中R和R'是H或烷基；
(ii)R1、R3、R7和R11独立地表示OPO3 2-；R5和R9是取代基，每一个对应于式-O(烷基)yCy(烷基)y-Z，其中y是0至10之间的整数，其中Cy是环状接头，其中端基Z选自由以下组成的组：烷基、-COR、-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO2R、-NHCONRR'、卤素和-CF3，以及其中R和R'是H或烷基；
(iii)R1、R3、R7和R11独立地表示OPO3 2-；R5和R9是取代基，每一个对应于式-O(烷基)yA(烷基)y-Z'，其中y是0至10之间的整数，其中A是选自由以下组成的组的接头：-CONR-、-NHCOO-、-NHSO2、-NHCONR-、-NHCO-和–OCONR，其中端基Z'选自由以下组成的组：-OR、-NRR'、-COOR、-CONRR'、-NHCOR、-NHCOOR、-OCONR、-NHSO2R、-NHCONRR'、碳环(饱和或不饱和)、杂环(饱和或不饱和)，以及其中R和R'是H或烷基；和
(iv)所述式I的化合物是(i)、(ii)或(iii)的类似物，其中R1、R3、R7或R11的至少一个是硫代磷酸酯(-OPSO2 2-)。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R5和R9是相同取代基。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是钠盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述钠盐是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述钠盐是四钠盐、五钠盐、六钠盐、七钠盐或八钠盐。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中所述钠盐是六钠盐、八钠盐、九钠盐或十钠盐。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中所述钠盐是八钠盐或九钠盐。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：化合物1至化合物53及其任何组合。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
10.一种在有此需要的受试者中抑制钙盐/晶体形成或生长的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物或根据权利要求9所述的药物组合物。
11.根据权利要求10所述的抑制钙盐/晶体形成或生长的方法，其中钙盐/晶体是磷酸钙。
12.根据权利要求11所述的抑制钙盐/晶体形成或生长的方法，其中所述磷酸钙是羟基磷灰石。
13.一种在有此需要的受试者中治疗或预防与病理性结晶相关的疾病或病况的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物，或根据权利要求9的药物组合物。
14.一种在有此需要的受试者中抑制结晶过程进展的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物，或根据权利要求9所述的药物组合物。
15.一种在有此需要的受试者中恢复或增加血液灌注的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物，或根据权利要求9所述的药物组合物。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
17.根据权利要求10至16中任一项所述的方法，其中所述施用是局部、肠内或胃肠外。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述胃肠外施用是静脉内或皮下。
19.一种化合物，其选自由表1中所列的化合物组成的组。
20.一种试剂盒或制品，其包含根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、根据权利要求9所述的药物组合物或根据权利要求19所述的化合物的至少一种。
21.一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的式I的化合物的方法，其包括使用根据权利要求19所述的化合物的至少一种。
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