CN118184695A - 一种含有末端烯烃的醚磷脂化合物及其应用 - Google Patents
一种含有末端烯烃的醚磷脂化合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种含有末端烯烃的醚磷脂及其应用。本发明所述化合物为含有末端烯烃的醚磷脂,经实验验证,所述的含末端烯烃的醚磷脂化合物具有很好的抑制纤维肉瘤(HT1080)细胞活性的作用,可作为一种铁死亡诱导剂,通过促进HT1080细胞铁死亡,抑制HT1080细胞的生长,从而达到抗纤维肉瘤的作用,对纤维肉瘤的治疗具有良好的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地,涉及一种含有末端烯烃的醚磷脂化合物及其应用。
背景技术
肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病,主要是调控细胞生长增殖机制异常而引起的。
纤维肉瘤是一种发生在间叶组织中的肿瘤,常常由成纤维细胞和胶原纤维形成,纤维肉瘤常发于大腿,四肢等软组织部位。恶性的纤维肉瘤具有边界不清,侵袭正常组织等特点,治疗过程中表现出难治性,常常会发生转移以及复发等问题。目前对于纤维肉瘤主要治疗手段包括手术、放射疗法、化疗等,但是其存在手术风险高、费用昂贵等问题。并且现有治疗纤维肉瘤的药物和治疗效果均有限,如中国专利申请CN105708912A公开了天胡荽愈肝片在制备抑制纤维肉瘤细胞HT1080细胞增殖药物中的应用,但是其效果有限,20mg/mL的天胡荽愈肝片对HT1080细胞增殖抑制率仅有35.64%。因此,亟待开发新的,治疗效果好的治疗纤维肉瘤药物。
醚磷脂与传统的甘油磷脂不同之处在于其sn1位置并非通常的酯键而是醚键,根据与醚键相连的长链通常分为两种,一种是不饱和的,含有醚烯基,也被称为缩醛磷脂(plasmalogen),是醚磷脂的常见形式;而另一种是与醚键相连的α位置是饱和的,不含醚烯基,为了方便区分我们称这类为乙醚磷脂;醚磷脂的sn2部分通常连接多不饱和脂肪酸(Polyunsaturated fatty acids,PUFA);醚磷脂的sn3部分的极性基团一般为磷酸胆碱或者磷酸乙醇胺。
醚磷脂由于其独特的结构,在生物体内参与着重要的功能。现有技术发现,合成的缩醛磷脂类似物对肿瘤具有选择性细胞毒性,如湛垚垚研究发现缩醛磷脂对大鼠肝癌细胞CBRH-7919生长有显著抑制作用(湛垚垚.缩醛磷脂的提取分离及其体内外抗癌作用的究[D].沈阳,辽宁师范大学,2004.),但是关于醚磷脂对纤维肉瘤细胞是否有抑制是未知的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术对纤维肉瘤的治疗效果有限的缺陷和不足,提供一种含有末端烯烃的醚磷脂。所述含有末端烯烃的醚磷脂可以作为内氧化物直接氧化诱导细胞发生铁死亡。
本发明的目的是提供一种本申请所述末端烯烃的醚磷脂在制备抗纤维肉瘤药物中的应用。
本发明另一目的是提供一种本申请所述含有末端烯烃的醚磷脂在制备铁死亡诱导剂中的应用。
本发明另一目的是提供一种抗纤维肉瘤药物。
本发明上述目的通过以下技术方案实现:
一种含有末端烯烃的醚磷脂,所述醚磷脂结构如式(I)、或式(II)所示:
其中,R1为碳原子数为6~22的直链烷基;n为1~4;R2为-N+H3或-N+(CH3)3。
进一步地,所述结构如式(I)所示的化合物通过以下方法制备:
以(R)-(-)-甘油醇缩丙酮为原料,在氢化钠的四氢呋喃溶液中与溴丙烯发生反应,获得的产物纯化后在对甲基苯磺酸的甲醇溶液中脱去缩丙酮保护,再用氯叔丁基硅烷保护羟基,随后将产物在仲丁基锂的四氢呋喃溶液下锂化,于零度下与碘烷发生反应,再用四丁基氟化铵脱去硅烷,然后对甘油上伯醇位置的羟基用氯叔丁基硅烷进行保护,获得的产物在缩合剂碳二亚胺盐酸盐和对二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液下与末端烯烃脂肪酸发生缩合反应,获得的产物在四丁基氟化铵和乙酸的四氢呋喃溶液中脱去硅烷保护,产物在无水甲苯中加入2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物以及三乙胺进行反应,获得的产物再与无水三甲胺进行开环反应,得到目标产物(结构如式(I)所示的化合物)。
所述所述结构如式(II)所示的化合物通过以下方法制备:
以(R)-(-)-甘油醇缩丙酮为原料,在氢化钠的四氢呋喃溶液中与溴十八烷发生反应,获得的产物纯化后在对甲基苯磺酸的甲醇溶液中脱去缩丙酮保护,然后对甘油上伯醇位置的羟基用氯叔丁基硅烷进行保护,获得的产物在缩合剂碳二亚胺盐酸盐和对二甲氨基吡啶的二氯甲烷溶液下与末端烯烃脂肪酸发生缩合反应,获得的产物在四丁基氟化铵和乙酸的四氢呋喃溶液中脱去硅烷保护,产物在无水甲苯中加入2-氯-1,3,2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物以及三乙胺进行反应,获得的产物再与无水三甲胺进行开环反应,得到目标产物(结构如式(II)所示的化合物)。
优选地,所述R1为碳原子数为10~18的直链烷基;n为2~4;R2为-N+H3或-N+(CH3)。
更优选地,所述R1为碳原子数为16的直链烷基;n为2;R2为-N+(CH3)3;醚磷脂结构如下15、21所示:
同时,本发明保护所述含有末端烯烃的醚磷脂在制备抗纤维肉瘤药物中的应用。
进一步地,所述纤维肉瘤为HT1080细胞引起。
本发明所述含有末端烯烃的醚磷脂能显著抑制纤维肉瘤细胞HT1080细胞增殖。
进一步地,所述抗纤维肉瘤药物包含有效剂量的含有末端烯烃的醚磷脂。
进一步地,所述的抗纤维肉瘤药物还包含药学上可接受的辅料。
进一步地,所述的抗纤维肉瘤药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
另外地,本发明保护所述含有末端烯烃的醚磷脂在制备铁死亡诱导剂中的应用。
本发明保护一种抗纤维肉瘤药物含有本发明所述含有末端烯烃的醚磷脂。
本发明具有以下有益效果:
本发明合成了含末端烯烃的醚磷脂,这是一种在自然界中不存在的新型醚磷脂。这类含末端烯烃的醚磷脂具有比起传统不含末端烯烃的醚磷脂更容易氧化,本发明实验测试了含有末端烯烃的醚磷脂在HT1080细胞中的活性,可以发现这类新型的末端烯烃醚磷脂可以诱导细胞死亡;而天然的非末端烯烃的醚磷脂则不会诱导HT1080细胞发生死亡。本发明合成这类新型醚磷脂在研发新型的抗纤维肉瘤药物中具有较好的应用前景。
附图说明
图1为化合物15的1H-NMR核磁共振谱图。
图2为化合物15的13C-NMR核磁共振谱图。
图3为化合物15的31P-NMR核磁共振谱图。
图4为化合物15的HRMS高分辨质谱谱图。
图5为化合物21的1H-NMR核磁共振谱图。
图6为化合物21的13C-NMR核磁共振谱图。
图7为化合物21的31P-NMR核磁共振谱图。
图8为化合物21的HRMS高分辨质谱谱图。
图9为含末端烯烃的醚磷脂对HT1080细胞的IC50测试结果数据统计图。
图10为含末端烯烃的醚磷脂与不同抑制剂共处理细胞后细胞的活性数据统计图。
图11为四种非末端烯烃醚磷脂对HT1080细胞的IC50测试结果数据统计图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
中间体化合物6和化合物12的具体合成方法如下所示:
化合物5合成中间体化合物6的合成路线:
其中,k为I2,二氯乙烷。
具体实验方法:
取一个100mL的双颈烧瓶,加入化合物5(Cas:57-10-3,2.052g,8mmol),NIS(5.4g,24mmol),碘单质(2030mg,8mmol)以及二氯乙烷(80mL),随后将混合物于100℃下回流进行反应,TLC板全程监测反应,直至原料软脂酸反应完全。反应结束后加入水终止反应,随后用抽滤去除反应液中的残渣,用环己烷洗涤2~3次。获得的滤液使用环己烷萃取,饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,浓缩得粗品。往粗品中加入硫代硫酸钠水溶液,搅拌,直至溶液从溶液从紫色慢慢变为淡黄色。再用环己烷萃取洗涤液,用饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠除水后浓缩得粗品,柱色谱分离提纯。(环己烷:乙酸乙酯=25:1),获得化合物6。(淡黄色或浅紫色透明液体,2.077g,产率61.39%)1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ3.19(t,J=7.0Hz,2H),1.82(p,J=7.1Hz,2H),1.38(q,J=6.9Hz,2H),1.26(s,22H),0.88(t,J=6.8Hz,3H).13C NMR(126MHz,氘代氯仿)δ7.33,14.14,22.71,28.57,29.38,29.44,29.57,29.63,29.67,29.70,30.53,31.94,33.60.
化合物10合成中间体化合物11的合成路线:
其中,l为丙酸、原乙酸三乙酯。
具体实验方法:
取一个干燥的100mL双颈烧瓶,加入化合物10(Cas:922-65-6,1176mg,13.98mmol),丙酸(96mg,1.296mmol),用原乙酸三乙酯(17mL)作为溶剂,142℃下回流反应1h。随后再78℃下蒸出混合物中的乙醇,再于142℃下回流反应,TLC板全程监测反应,直至原料10反应完全。随后立即加入BHT(二丁基羟基甲苯),待混合物冷却后用旋转蒸发仪去除混合物中的乙醇,粗品用柱色谱分离提纯(环己烷:乙酸乙酯=20:1),获得化合物11(无色透明液体,1938mg,90.6%)1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ6.29(dt,J=17.0,10.2Hz,1H),6.08(dd,J=15.1,10.5Hz,1H),5.73-5.63(m,1H),5.11(d,J=17.0Hz,1H),4.99(t,J=8.1Hz,1H),4.12(p,J=7.2Hz,2H),2.40(d,J=2.7Hz,4H),1.25(td,J=7.1,2.6Hz,4H).13CNMR(101MHz,氘代氯仿)δ14.24,27.80,33.86,60.37,115.69,131.95,132.66,136.87,172.96.APCI-MS m/z:155.1[M+H]+。
化合物11合成中间体化合物12的合成路线:
其中,m为LiOH,四氢呋喃。
具体实验方法:
取一个干燥的250mL茄形瓶,加入原料11(980mg,6.35mg),四氢呋喃(12mL),乙醇(0.08mL),混合后加入1M LiOH(8mL),然后将混合物置于冰上反应。TLC板全程监测反应,直至原料11反应完全。随后缓缓滴加加入1M HCl中和反应,用pH试纸测试为中性为止。随后使用乙酸乙酯萃取,饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠除水后浓缩得粗品,柱色谱分离提纯(环己烷:丙酮=2:1),获得化合物12(浅黄色透明液体,409mg,51.1%).1HNMR(500MHz,氘代氯仿)δ6.30(dt,J=17.0,10.3Hz,1H),6.10(dd,J=15.3,10.4Hz,1H),5.70(dt,J=15.1,6.5Hz,1H),5.13(dd,J=17.1,1.7Hz,1H),5.01(dd,J=10.1,1.7Hz,1H),2.50-2.39(m,4H).13C NMR(101MHz,氘代氯仿)δ27.41,33.54,115.96,132.17,136.77,179.01,179.04.APCI-MS m/z:125.0[M-H]-。
除非特别说明,以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1合成末端烯烃缩醛磷脂的合成
由化合物1合成化合物2的具体合成方法如下所示:
其中,a为NaH,四氢呋喃,溴丙烯。
具体实验方法:
取一个250mL的干燥茄形瓶,加入NaH(4.8g,120mmol),加入预冷四氢呋喃(120mL),立即将瓶子至于冰上搅拌。缓缓加入原料化合物1(R)-(-)-甘油醇缩丙酮(CAS号:14347-78-5,3.964g,30mmol),确认瓶子里有气体产生。滴加完毕后冰上反应5分钟,再缓缓加入溴丙烯(7.272g,60mmol)。随后将瓶子取出,置于常温下反应,TLC板全程监测反应,直至原料反应完全。停止反应前,先将瓶子置于冰上冰浴5分钟,再缓缓往瓶子离添加冰块淬灭反应。随后使用乙酸乙酯萃取,饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠除水后浓缩得粗品,柱色谱分离提纯(环己烷:乙酸乙酯=8:1),得到化合物2。(浅黄色液体,4.517g,产率86.8%)1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ5.90(ddtd,J=17.2,10.2,5.6,1.1Hz,1H),5.28(dp,J=17.2,1.6Hz,1H),5.19(dq,J=10.4,1.4Hz,1H),4.28(p,J=6.1Hz,1H),4.09-3.99(m,3H),3.74(ddd,J=7.9,6.3,1.1Hz,1H),3.53(ddd,J=9.9,5.8,1.1Hz,1H),3.45(ddd,J=9.9,5.4,1.1Hz,1H),1.43(s,3H),1.37(s,3H).13C NMR(126MHz,氘代氯仿)δ25.40,26.77,66.86,71.11,72.51,74.74,109.41,117.34,134.49.ESI-MS m/z:173.1[M+H]+。
化合物2合成化合物3的具体合成方法如下:
其中,b为对甲苯磺酸水合物,甲醇,H2O。
具体实验方法:
取一个100mL的茄形瓶,加入对甲苯磺酸水合物(TsOH·H2O)(110mg,0.58mmol),化合物2(4.517g,26.08mmol),甲醇(20mL),水(0.35mL)然后反应液置于常温下反应,TLC板全程监测反应,直至原料化合物2反应完全。随后加入氨水淬灭反应,用旋转蒸发仪去除溶剂浓缩得到粗品,柱色谱分离提纯(环己烷:丙酮=1:1),得到化合物3。(浅黄色粘稠液体,1986mg,产率57.6%)1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ5.90(ddt,J=16.4,10.8,5.7Hz,1H),5.35-5.25(m,1H),5.24-5.15(m,1H),4.02(d,J=5.7Hz,2H),3.88(h,J=4.7Hz,1H),3.71(ddd,J=11.0,6.8,3.8Hz,1H),3.63(dt,J=11.2,5.3Hz,1H),3.52(qd,J=9.7,5.2Hz,2H),2.89(d,J=4.8Hz,1H),2.47(t,J=6.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,氘代氯仿)δ134.27,117.52,72.41,71.63,70.74,64.03.ESI-MS m/z:133.1[M+H]+。
化合物3合成化合物4的具体合成路线如下:
其中,c为叔丁基二甲基氯硅烷,咪唑,N,N-二甲基甲酰胺。
具体实验方法:
取一个250mL的干燥茄形瓶,将瓶子置于冰上冰浴,然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(31.756g,210.7mmol),化合物3(7.956g,60.2mmol),咪唑(8.196g,120.4mmol)以及预冷的N,N-二甲基甲酰胺,加入后在冰上搅拌混匀,此使反应液会放热。约10~20分钟后,观察到反应液不再明显放热后,将反应转至常温下进行反应,TLC板全程监测反应,直至原料化合物3反应完全。随后加入预冷水终止反应,随后使用环己烷萃取,饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠除水后浓缩得粗品,柱色谱分离提纯。(环己烷:乙酸乙酯=20:1),得到化合物4(无色透明液体,18.086g,产率83.3%)1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ5.90(ddt,J=17.3,10.7,5.5Hz,1H),5.27(dq,J=17.2,1.7Hz,1H),5.16(dq,J=10.4,1.5Hz,1H),3.99(dt,J=5.5,1.5Hz,2H),3.83(qd,J=5.8,4.6Hz,1H),3.62-3.47(m,3H),3.37(dd,J=9.9,5.7Hz,1H),0.89(d,J=2.0Hz,18H),0.08(s,12H).13C NMR(126MHz,氘代氯仿)δ-5.41,-5.35,-4.67,-4.61,25.88,25.95,65.10,72.22,72.30,72.73,116.54,135.02.APCI-MS m/z:361.1[M+H]+。
化合物4和化合物6合成化合物7的具体合成方法如下:
其中,d为仲丁基锂,四氢呋喃。
具体实验方法:
取干燥的250mL茄形瓶,加入四氢呋喃(120mL),用氩气排除掉溶液中的空气后,插上氩气球作为反应的保护气体。将茄形瓶放入-70℃冷浴,约5分钟后,往溶液中缓缓加入仲丁基锂(in cyc-hexane 1.3M,9.6mL),于-70℃中反应5分钟。随后再缓缓加入溶于四氢呋喃中的4(1.5g,4.16mmol),于-70℃中反应30分钟。再缓缓加入溶于四氢呋喃中的6(4.222g,12.48mmol),随后将混合液于-70℃中反应10分钟,随后从-70℃中转移至0℃中进行反应30分钟。随后加入预冷水终止反应,用环己烷萃取洗涤液,用饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠除水后浓缩得粗品,柱色谱分离提纯。(环己烷:二氯甲烷=10:1),获得化合物5.(无色透明液体,1050mg,44.5%)1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ5.92(d,J=6.3Hz,1H),4.29(q,J=7.0Hz,1H),3.88-3.82(m,1H),3.80(dd,J=10.6,4.2Hz,1H),3.65(dd,J=10.6,6.1Hz,1H),3.55(d,J=5.8Hz,2H),2.06(q,J=7.0Hz,2H),1.26(s,29H),0.89(d,J=3.4Hz,23H),0.14-0.02(m,13H).13C NMR(126MHz,氘代氯仿)δ-5.44,-5.38,-4.74,-4.66,14.13,18.14,18.34,22.71,24.08,25.83,25.93,26.93,29.38,29.41,29.58,29.68,29.72,29.91,31.94,64.70,72.54,74.20,106.38,145.51.APCI-MS m/z:571.4[M+H]+。
化合物7合成化合物8的合成路线:
其中,e为四丁基氟化铵,咪唑,四氢呋喃。
具体实验方法:
取一个干燥的100mL茄形瓶,加入7(1.377g,2.41mmol),咪唑(1.05g,15.424mmol),四丁基氟化铵(in四氢呋喃1M,9.64ml),四氢呋喃(20mL),随后将混合物置于常温中反应,TLC板全程监测反应,直至原料7反应完全。随后加入预冷水终止反应,用环己烷萃取洗涤液,用饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠除水后浓缩得粗品,柱色谱分离提纯(环己烷:二氯甲烷=10:1),获得化合物8。(白的透明片状固体,547mg,66.2%)1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ5.95(dt,J=6.2,1.5Hz,1H),4.42(td,J=7.3,6.1Hz,1H),3.96-3.90(m,1H),3.80(dd,J=5.2,2.1Hz,2H),3.78-3.73(m,1H),3.66(dd,J=11.3,5.6Hz,1H),2.43(d,J=4.9Hz,1H),2.06(qd,J=7.2,1.6Hz,2H),1.95(t,J=6.1Hz,1H),1.26(s,44H),0.88(t,J=6.9Hz,5H).13C NMR(101MHz,氘代氯仿)δ144.50,108.39,73.21,70.64,63.63,31.93,29.70,29.66,29.53,29.36,29.31,23.97,22.69,14.12.ESI-MS m/z:343.3[M+H]+。
化合物8合成化合物9的合成路线:
其中,f为叔丁基二甲基氯硅烷,咪唑,N,N-二甲基甲酰胺。
具体实验方法:
取一个干燥的50mL茄形瓶,加入8(1.493g,4.35mmol),咪唑(1.049g,15.41mmol),N,N-二甲基甲酰胺(15mL),充分溶解直至溶液变为澄清透明,将混合物置于冰上冰浴。待混合物冷却后,再加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.049g,6.96mmol)。加入后置于37℃开始反应。TLC板5分钟监测反应一次,当原料8一旦完全反应或出现副产物时,立即加入水终止反应。随后使用环己烷萃取,饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠除水后浓缩得粗品,柱色谱分离提纯(环己烷:乙酸乙酯=20:1),获得化合物9(无色透明液体,1656mg,83.3%)1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ5.95(dt,J=6.3,1.5Hz,1H),4.37(td,J=7.3,6.1Hz,1H),3.83(p,J=5.4Hz,1H),3.75(dd,J=5.6,1.4Hz,2H),3.72-3.63(m,2H),2.39(d,J=5.6Hz,1H),2.09-2.02(m,2H),1.26(d,J=2.3Hz,30H),0.90(d,J=12.1Hz,13H),0.08(s,7H).13CNMR(101MHz,氘代氯仿)δ144.85,107.71,72.33,70.51,63.57,31.93,29.77,29.71,29.67,29.55,29.37,29.33,25.86,23.95,22.69,18.29,14.12,-5.44.ESI-MS m/z:455.4[M-H]-.
化合物9与化合物12合成化合物13的合成路线:
其中,g为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,4-二甲氨基吡啶,二氯甲烷。
具体实验方法:
取一个干燥的100mL茄形瓶,加入原料9(600mg,1.31mmol),原料12(182mg,1.44mmol),然后加入混合溶剂二氯甲烷:四氢呋喃(9mL:3mL=3:1),将混合液置于冰上冰浴,按顺序加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(629mg,3.275mmol),二氯甲烷(96mg,0.786mmol),随后将混合物转移至常温反应,TLC板全程监测反应,直至原料9反应完全。随后使用二氯甲烷萃取,饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠除水后浓缩得粗品,柱色谱分离提纯(环己烷:二氯甲烷=15:1),获得化合物13(无色透明液体,481mg,64.8%)1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ0.08(s,6H),0.90(d,J=2.9Hz,13H),1.28(s,29H),2.01-2.11(m,2H),2.44(d,J=3.0Hz,4H),3.71-3.79(m,2H),3.82-3.96(m,2H),4.37(q,J=7.0Hz,1H),4.97-5.06(m,2H),5.14(dd,J=1.7,16.9Hz,1H),5.66-5.76(m,1H),5.92(dt,J=1.5,6.2Hz,1H),6.10(dd,J=10.4,15.1Hz,1H),6.31(dt,J=10.2,16.9Hz,1H).13CNMR(101MHz,氘代氯仿)δ172.26,144.93,136.82,132.52,132.03,115.78,107.67,73.08,69.92,61.23,33.94,31.93,29.78,29.72,29.70,29.67,29.57,29.36,27.81,25.80,23.93,22.70,18.24,14.12,-5.44,-5.47.APCI-MS m/z:155.1[M+H]+。
化合物13合成化合物14的合成路线:
其中,h为四丁基氟化铵,冰乙酸,四氢呋喃。
具体实验方法:
取一个干燥的100mL茄形瓶,加入原料13(755mg,1.33mmol),四氢呋喃(15mL),冰乙酸(1757mg,29.26mmol),混合后搅拌均匀,再加入四丁基氟化铵(in 1M四氢呋喃,8.3mL),随后混合物置于常温下反应,TLC板全程监测反应,直至原料13反应完全。随后使用环己烷萃取,饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠除水后浓缩得粗品,柱色谱分离提纯(环己烷:乙酸乙酯=20:1),获得化合物14(无色透明液体,408mg,63.8%)1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ6.29(dt,J=16.9,10.2Hz,1H),6.10(dd,J=15.3,10.3Hz,1H),5.90(d,J=6.3Hz,1H),5.69(dt,J=15.0,6.5Hz,1H),5.13(d,J=17.0Hz,1H),5.09-4.98(m,2H),4.39(q,J=7.0Hz,1H),3.88(d,J=5.3Hz,2H),3.81(qq,J=12.1,6.6Hz,2H),2.46(dq,J=12.8,6.7Hz,4H),2.03(q,J=7.0Hz,2H),1.85(t,J=6.4Hz,1H),1.26(s,30H),0.88(t,J=6.8Hz,4H).13C NMR(101MHz,氘代氯仿)δ14.12,22.69,23.92,27.81,29.33,29.37,29.55,29.66,29.68,29.71,31.93,33.87,62.02,70.12,73.26,108.33,116.02,132.17,132.29,136.70,144.54,172.60.APCI-MS m/z:451.3[M+H]+。
化合物14合成化合物15的合成路线:
其中,i为2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷,三乙胺,甲苯;j为三甲胺,乙腈。
具体实验方法:
取一个100mL的干燥圆底烧瓶,充氩气保护,用针头往烧瓶中注入甲苯(10mL),将烧瓶放入冰上冰浴,加入原料14(385mg,0.854mmol),然后加入三乙胺(259mg,2.562mmol),搅拌混匀,然后缓缓注入2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(365mg,2.562mmol),瓶子里慢慢产生白烟,放置在冰上冰浴,当观察到白烟散去,将混合物置于常温下反应18h后,加入少量四氢呋喃进入瓶子,用建议棉花过滤装置除去混合物中的沉淀,滤液用真空泵抽干。随后准备另一干燥的100mL烧瓶,用液氮冷凝收集三甲胺(约8mL),收集完毕后将抽干的混合物用乙腈(20mL)溶解后,加入到该瓶子中。然后慢慢将该瓶子转至冰上冰浴,再转至常温,固定好瓶子后,将瓶子转至70℃加热反应3天。反应结束后先将瓶子转移至冰上冰浴,用针头将瓶中气体慢慢放出,在慢慢转至常温,带瓶子中液体不再沸腾后,将瓶中溶液旋干浓缩得粗品,柱色谱分离提纯(先使用二氯甲烷:甲醇=5:1,用TLC确认后,再用二氯甲烷:甲醇:水=65:35:5将产物洗脱)得到产物15(橙色粘稠状物体,162mg,30.8%)。
图1~3依次为化合物15的1H NMR谱图、13C NMR和31P NMR谱图。具体实验结果为:1HNMR(500MHz,MeOD)δ6.30(dt,J=17.0,10.3Hz,1H),6.11(dd,J=15.3,10.3Hz,1H),5.98(dt,J=6.2,1.5Hz,1H),5.72(dt,J=14.4,6.7Hz,1H),5.22-5.15(m,1H),5.11(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),5.00-4.95(m,2H),4.38-4.33(m,1H),4.26(tt,J=7.1,2.8Hz,2H),4.05-3.96(m,2H),3.96-3.87(m,2H),3.67-3.60(m,2H),3.22(s,8H),2.49-2.37(m,4H),2.02(q,J=7.0Hz,2H),1.29(s,28H),0.90(t,J=6.8Hz,3H);13C NMR(151MHz,MeOD)δ172.48,144.82,136.89,132.30,131.98,114.66,106.98,71.81,71.75,69.94,66.06,63.50,63.47,59.07,59.03,53.32,53.30,53.27,33.46,31.68,29.48,29.39,29.35,29.28,29.07,29.03,27.43,23.51,22.34,13.05;31P NMR(202MHz,MeOD)δ-0.55.ESI-HRMS m/z:616.43488[M+H]+。
图4为化合物15的HRMS(高分辨质谱)图。其具体实验结果如表1所示。
表1为化合物15的高分辨质谱实验结果
限制:
1)电荷:+1
2)氮律:不使用
3)质量公差:3ppm
元素分析:12C(30~60),1H(50~100),16O(5~10),14N(0~1),31P(0~1),23Na(0~1)
实施例2
化合物1合成化合物16的合成路线:
其中,a为NaH,N,N-二甲基甲酰胺,溴十八烷。
具体实验方法:
取一个100mL的干燥茄形瓶,加入NaH(1.28g,48mmol),加入预冷N,N-二甲基甲酰胺(25mL),立即将瓶子至于冰上搅拌。缓缓加入原料化合物1(cas:14347-78-6,1.056g,8mmol),确认瓶子里有气体产生。滴加完毕后冰上反应5分钟,转至常温,待温度升至室温后,再缓缓加入溴十八烷(5.332g,16mmol)。随后将瓶子取出,置于常温下反应,TLC板全程监测反应,直至原料反应完全。停止反应前,先将瓶子置于冰上冰浴5分钟,再缓缓往瓶子离添加冰块淬灭反应。随后使用环己烷萃取,饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠除水后浓缩得粗品,柱色谱分离提纯(环己烷:乙酸乙酯=10:1),得到化合物16。(无色透明有粘性液体,2.384g,产率77.4%)1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ0.90(t,J=6.7Hz,3H),1.27(s,32H),1.38(s,3H),1.42(s,6H),1.58(d,J=7.2Hz,2H),3.38-3.57(m,4H),3.75(dd,J=6.4,8.2Hz,1H),4.08(dd,J=6.4,8.3Hz,1H),4.27(q,J=6.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,氘代氯仿)δ14.12,22.69,25.43,26.06,26.78,26.92,29.36,29.47,29.56,29.61,29.67,29.70,31.93,66.96,71.82,71.90,74.77,109.35.APCI-MS m/z:385.3[M+H]+。
化合物16合成化合物17的合成路线:
其中,b为对甲苯磺酸水合物,甲醇,水,四氢呋喃。
具体实验方法:
取一个100mL的茄形瓶,加入对甲苯磺酸水合物(220mg,1.12mmol),原料16(2.577g,6.69mmol),甲醇(40mL),四氢呋喃(10mL),水(0.35mL),超声溶解直至混合液变为澄清,然后反应液置于常温下反应,TLC板全程监测反应,直至原料16反应完全。随后加入氨水淬灭反应,用旋转蒸发仪去除溶剂浓缩得到粗品,柱色谱分离提纯(环己烷:丙酮=1:1),得到化合物17。(白色片状物,1468mg,产率63.6%)1H NMR(500MHz,氘代氯仿)δ0.88(t,J=6.9Hz,3H),1.26(s,31H),1.53-1.62(m,2H),2.27(dd,J=5.1,7.0Hz,1H),2.69(d,J=5.1Hz,1H),3.42-3.57(m,4H),3.65(dt,J=5.0,11.1Hz,1H),3.72(ddd,J=3.9,6.9,11.0Hz,1H),3.86(q,J=4.3Hz,1H).13C NMR(101MHz,氘代氯仿)δ14.12,22.69,26.09,29.36,29.46,29.59,29.61,29.67,29.70,31.93,64.31,70.43,71.87,72.52.ESI-MS m/z:343.4[M+H]+。
化合物17合成化合物18的合成路线:
其中,c为叔丁基二甲基氯硅烷,咪唑,N,N-二甲基甲酰胺。
具体实验方法:
取一个干燥的50mL茄形瓶,加入原料17(1.452g,4.35mmol),咪唑(860mg,12.63mmol),N,N-二甲基甲酰胺(15mL),42℃水浴充分溶解直至溶液变为澄清透明。加入叔丁基二甲基氯硅烷(952mg,6.315mmol)。加入后置于常温开始反应。TLC板5分钟监测反应一次,当原料17一旦完全反应或出现副产物时,立即加入乙醚终止反应。随后使用环己烷萃取,饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠除水后浓缩得粗品,柱色谱分离提纯(环己烷:乙酸乙酯=20:1),获得化合物18(无色透明液体,1684mg,87.2%)1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ0.10(s,7H),0.87-0.95(m,13H),1.28(s,31H),1.59(t,J=7.1Hz,3H),3.42-3.52(m,4H),3.61-3.71(m,2H),3.82(q,J=5.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,氘代氯仿)δ-5.42,14.12,18.30,22.69,25.88,26.13,29.37,29.49,29.62,29.65,29.68,29.70,31.93,64.07,70.66,71.41,71.67.ESI-MS m/z:459.5[M+H]+。
化合物18和化合物12合成化合物19的合成路线图:
其中,d为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,4-二甲氨基吡啶,二氯甲烷,四氢呋喃。
具体实验方法:
取一个干燥的100mL茄形瓶,加入原料18(800mg,1.74mmol),原料12(263mg,2.088mmol),然后加入混合溶剂二氯甲烷:四氢呋喃(15mL:5mL=3:1),将混合液置于冰上冰浴,按顺序加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(834mg,4.35mmol),4-二甲氨基吡啶(128mg,1.044mmol),随后将混合物转移至常温反应,TLC板全程监测反应,直至原料18反应完全。随后使用二氯甲烷萃取,饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠除水后浓缩得粗品,柱色谱分离提纯(环己烷:二氯甲烷=15:1),获得化合物19(无色透明液体,645mg,65.3%)1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ0.07(s,6H),0.83-0.96(m,13H),1.28(s,32H),2.40-2.51(m,4H),3.45(qt,J=6.7,9.4Hz,2H),3.55-3.62(m,2H),3.69-3.81(m,2H),4.97-5.07(m,2H),5.13(dd,J=1.8,17.0Hz,1H),5.65-5.78(m,1H),6.10(dd,J=10.4,15.2Hz,1H),6.31(dt,J=10.2,16.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,氘代氯仿)δ172.43,136.87,132.64,131.96,115.68,73.25,71.62,68.87,61.65,33.98,31.93,29.70,29.66,29.64,29.61,29.49,29.37,27.85,26.09,25.80,22.69,18.23,14.12,-5.42,-5.45.ESI-MS m/z:567.3[M+H]+。
化合物19合成化合物20的合成路线图:
其中,e为四丁基氟化铵,冰乙酸,四氢呋喃。
具体实验方法:
取一个干燥的100mL茄形瓶,加入原料19(640mg,1.128mmol),四氢呋喃(15mL),冰乙酸(1355mg,22.56mmol),混合后搅拌均匀,再加入四丁基氟化铵(in 1M四氢呋喃,6.768mL),随后混合物置于常温下反应,TLC板全程监测反应,直至原料19反应完全。随后使用环己烷萃取,饱和NaCl水溶液洗涤,合并有机相,无水硫酸钠除水后浓缩得粗品,柱色谱分离提纯(环己烷:乙酸乙酯=20:1),获得化合物20(无色透明液体,300mg,58.8%)1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ0.81-0.98(m,3H),1.28(s,30H),2.48(qd,J=4.7,8.9Hz,4H),3.40-3.55(m,2H),3.59-3.71(m,2H),3.78-3.89(m,2H),4.98-5.09(m,2H),5.14(dd,J=1.7,17.0Hz,1H),5.72(dt,J=6.3,15.2Hz,1H),6.12(dd,J=10.3,15.2Hz,1H),6.31(dt,J=10.2,16.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,氘代氯仿)δ-5.44,-5.41,14.12,14.27,18.24,20.56,22.70,22.80,25.55,25.59,25.64,25.81,26.09,29.37,29.50,29.61,29.64,29.66,29.71,31.93,34.32,61.67,68.86,71.63,73.22,127.03,127.89,128.00,128.10,128.13,128.15,128.24,128.28,128.57,129.18,132.04,172.62.APCI-MS m/z:453.3[M+H]+。
化合物20合成化合物21的合成路线图:
其中,f为2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷,三乙胺,甲苯;g为三甲胺,乙腈。
具体实验方法:
取一个100mL的干燥圆底烧瓶,充氩气保护,用针头往烧瓶中注入甲苯(10mL),将烧瓶放入冰上冰浴,加入原料20(145mg,0.32mmol),然后加入三乙胺(102mg,0.96mmol),搅拌混匀,然后缓缓注入2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(138mg,0.96mmol),瓶子里慢慢产生白烟,放置在冰上冰浴,当观察到白烟散去,将混合物置于常温下反应18h后,加入少量四氢呋喃进入瓶子,用建议棉花过滤装置除去混合物中的沉淀,滤液用真空泵抽干。随后准备另一干燥的100mL烧瓶,用液氮冷凝收集三甲胺(约8mL),收集完毕后将抽干的混合物用乙腈(20mL)溶解后,加入到该瓶子中。然后慢慢将该瓶子转至冰上冰浴,再转至常温,固定好瓶子后,将瓶子转至70℃加热反应3天。反应结束后先将瓶子转移至冰上冰浴,用针头将瓶中气体慢慢放出,在慢慢转至常温,带瓶子中液体不再沸腾后,将瓶中溶液旋干浓缩得粗品,柱色谱分离提纯(先使用二氯甲烷:甲醇=5:1,用TLC确认后,再用二氯甲烷:甲醇:水=65:35:5将产物洗脱)得到产物21(橙色粘稠状物体,42mg,20.8%)。
图5~7依次为化合物21的1H NMR谱图、13C NMR和31P NMR谱图。具体实验结果为:1HNMR(400MHz,氘代甲醇(d4))δ0.91(t,J=6.7Hz,3H),1.30(s,33H),1.55(q,J=6.3Hz,2H),2.37-2.51(m,4H),3.24(s,9H),3.40-3.53(m,2H),3.57-3.67(m,4H),3.95-4.08(m,2H),4.27(tq,J=2.8,7.3Hz,2H),4.95-5.02(m,1H),5.09-5.21(m,2H),5.73(dt,J=6.5,15.1Hz,1H),6.12(dd,J=10.3,15.3Hz,1H),6.32(dt,J=10.2,16.9Hz,1H);13C NMR(151MHz,氘代甲醇(d4))δ13.13,22.36,25.83,27.46,29.09,29.23,29.34,29.38,29.40,31.69,33.50,53.35,58.99,59.26,63.97,66.09,68.86,71.26,71.89,114.70,131.98,132.32,136.89,172.71;31PNMR(243MHz,氘代甲醇(d4))δ-0.49.ESI-HRMS m/z:618.45008[M+H]+。
图8为化合物21的HRMS图。其具体实验结果如表2所示。
表2为化合物21的高分辨质谱实验结果
限制:
1)电荷:+1
2)氮律:不使用
3)质量公差:3ppm
元素分析:12C(30~60),1H(50~100),16O(5~10),14N(0~1),31P(0~1),23Na(0~1)
实施例3含末端烯烃的醚磷脂对HT1080细胞增值的抑制效果
实验材料:实施例1制备得到的化合物15和实施例2制备得到的化合物21。
醚磷脂脂质体的制备:醚磷脂化合物15和21通过薄膜超声法制备成水包油的脂质体。将2~3mg醚磷脂装入带螺旋盖的5mL玻璃瓶中,用3mL氯仿将其溶解,然后将溶液用旋蒸仪旋干,再用干燥氩气吹干,装入1~2mL的ddH2O重悬再瓶壁上的脂质体,随后用超声破碎仪130kwtt(参数设置----AMPL:75%;TIME:2min;PLUSE 5s on,2s off)于65℃水浴中超声混悬液2分钟,观察混悬液是否变得澄清透明;如果液体仍为不透明的浊液,则待液体冷却至室温后,重复超声的步骤,直至变得澄清透明,得到的醚磷脂脂质体,4℃中避光保存。
将HT1080细胞(1500/孔)铺至96孔板,每孔200μL培养基,培养箱培养24小时;去除旧培养基并加入含有梯度稀释的醚磷脂脂质体的培养基处理细胞,对照组加入等量的ddH2O作为对照,每孔200μL培养基,放入培养箱24小时;而后去除培养基,避光加入含有10% CCK8培养基,每孔100μL培养基,放入培养箱3小时后,酶标仪450nm测量吸光度,并计算其IC50。
实验结果如图9所示,醚磷脂化合物15和化合物21加入到HT1080细胞后,可以直接诱导细胞发生死亡,IC50分别为32.87μM和18.73μM。这说明含有末端烯烃的醚磷脂可以直接诱导细胞发生死亡。
实施例4Fer-1,Z-vad-fmk,Nec-1,DFOM,α-TOH,Lip-1与醚磷脂联用测试对HT1080细胞活性的影响
实验材料:实施例1制备得到的化合物15和实施例2制备得到的化合物21。
醚磷脂脂质体制备:与实施例3一致。
Fer-1,Z-vad-fmk,Nec-1,DFOM,α-TOH和Lip-1抑制剂分别用少量DMSO溶解,制备得到抑制剂储备液。
将HT1080细胞(1500/孔)铺至96孔板,每孔200μL培养基,培养箱培养24小时,去除旧培养基,进行分组:
化合物15 20μM组:将化合物15的脂质体与Fer-1,Z-vad-fmk,Nec-1,DFOM,α-TOH和Lip-1的抑制剂储备液或抑制剂储备液等体积的DMSO混合后,再加入培养基调整化合物15和抑制剂为固定浓度;
化合物21 20μM组:将化合物21的脂质体与Fer-1,Z-vad-fmk,Nec-1,DFOM,α-TOH和Lip-1的抑制剂储备液或抑制剂储备液等体积的DMSO混合后,再加入培养基调整化合物21和抑制剂为固定浓度;
RSL3组:将RSL3与Fer-1,Z-vad-fmk,Nec-1,DFOM,α-TOH和Lip-1的抑制剂储备液或抑制剂储备液等体积的DMSO混合后,再加入培养基调整RSL3和抑制剂为固定浓度;
Ctrl组:培养基中分别加Fer-1,Z-vad-fmk,Nec-1,DFOM,α-TOH和Lip-1以及抑制剂储备液等体积的DMSO;调整抑制剂为固定浓度。
上述培养基每孔加200μL给药处理24h后,去除培养基,避光加入含有10%CCK8培养基,每孔100μL培养基,培养箱37℃孵育3小时后,酶标仪450nm测量吸光度。
实验结果如图10所示,含有末端烯烃的醚磷脂在铁死亡抑制剂Fer-1存在的情况下,对HT1080细胞基本无抑制活性,即含有末端烯烃的醚磷脂对HT1080细胞的毒性可以被铁死亡抑制剂Fer-1,α-TOH和Lip-1所抑制。而凋亡抑制剂Z-vad-fmk,坏死抑制剂Nec-1和铁死亡抑制剂DFOM则不能抑制含有末端烯烃的醚磷脂对HT1080细胞的毒性。这说明该类醚磷脂可以通过诱导细胞发生铁死亡的方式来抑制细胞活性,因此还原剂类型的铁死亡抑制剂可以抑制醚磷脂的细胞毒性,而铁离子螯合剂类型的铁死亡抑制剂DFOM则不能抑制醚磷脂的细胞毒性。
对比例1
实验材料:参考专利申请WO2013071412A1中方法,合成非末端烯烃醚磷脂,其结构如下所示:
将HT1080细胞(1500/孔)铺至96孔板,每孔200μL培养基,培养箱培养24小时;去除旧培养基并加入含有梯度稀释的的非末端烯烃醚磷脂脂质体(脂质体制备参考实施例3)处理细胞,对照组加入等量的ddH2O作为对照,每孔200μL培养基,放入培养箱24小时;而后去除培养基,避光加入含有10% CCK8培养基,每孔100μL培养基,放入培养箱3小时后,酶标仪450nm测量吸光度。
实验结果如图11所示,非末端烯烃醚磷脂作用HT1080细胞的IC50值均大于150μM,其直接诱导细胞死亡的效果极差。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含有末端烯烃的醚磷脂,其特征在于,所述醚磷脂结构如式(I)或式(II)所示:
其中,R1为碳原子数为6~22的直链烷基;n为1~4;R2为-N+H3或-N+(CH3)3。
2.根据权利要求1所述含有末端烯烃的醚磷脂,其特征在于,所述R1为碳原子数为10~18的直链烷基;n为2~4;R2为-N+H3或-N+(CH3)3。
3.根据权利要求2所述含有末端烯烃的醚磷脂,其特征在于,所述R1为碳原子数为16的直链烷基;n为2;R2为-N+(CH3)3。
4.权利要求1~3任一所述含有末端烯烃的醚磷脂在制备抗纤维肉瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述应用,其特征在于,所述纤维肉瘤为HT1080细胞引起。
6.根据权利要求4所述应用,其特征在于,所述抗纤维肉瘤药物包含有效剂量的含有末端烯烃的醚磷脂。
7.根据权利要求6所述应用,其特征在于,所述的抗纤维肉瘤药物还包含药学上可接受的辅料。
8.根据权利要求4所述应用,其特征在于,所述的抗纤维肉瘤药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
9.权利要求1~3任一所述含有末端烯烃的醚磷脂在制备铁死亡诱导剂中的应用。
10.一种抗纤维肉瘤药物,其特征在于,含有权利要求1~3任一所述含有末端烯烃的醚磷脂化合物。
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