TW202214686A - 抗tau抗體 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於針對tau之關鍵抗原決定基之特異性結合分子，例如抗體。本發明之特異性結合分子可應用於tau蛋白病變(包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))之診斷及治療。
Description
本發明係關於針對tau之關鍵抗原決定基之特異性結合分子，例如抗體。本發明之特異性結合分子可應用於tau蛋白病變(包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))之診斷及治療。
與tau相關之病症統稱為神經退化性tau蛋白病變。阿茲海默氏病(AD)係此組神經退化疾病之一部分。失智症(例如阿茲海默氏病(AD))之病狀之特徵通常在於，由tau構成之蛋白質性結構(例如β-類澱粉斑及神經原纖維纏結(NFT))之細胞內及/或細胞外沈積物在受侵襲患者之腦中進行性累積。tau聚集病灶之出現在很大程度上與病理性神經原纖維退化及腦萎縮以及與認知損傷相關。在AD中，tau蛋白自組裝形成成對螺旋細絲(PHF)及直細絲，構成腦中神經元及營養不良神經突內之神經原纖維纏結。蛋白質錯誤摺疊形成類澱粉纖絲係統稱為類澱粉變性之許多不同疾病之標誌，該等不同疾病中之每一者之特徵在於特異性前體蛋白。
對AD及其他蛋白質構形病症之病因的長期研究尚未在診斷學或治療學方面取得期望的重大進展。認為限制進展之一個原因在於缺少靶向tau之關鍵抗原決定基之高親和力特異性結合分子。本發明之發明人藉由產生本文所揭示之特異性結合分子解決了此缺點。所揭示特異性結合分子衍生自從用全長tau蛋白及自PHF核心截短之tau片段免疫之綿羊分離之抗體。認為使用綿羊作為特異性結合分子之來源有助於本發明特異性結合分子之高親和力。
根據第一態樣，本發明提供特異性結合分子，其結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基的結合親和力大於抗體mAb423結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基的結合親和力。
根據第二態樣，本發明提供組成物，其包含如本發明第一態樣之特異性結合分子，其中組成物中至少90%之結合SEQ ID NO: 1內之抗原決定基之特異性結合分子以小於25 nM之K
D結合。
根據第三態樣，本發明提供核酸分子，其包含編碼如本發明第一態樣之特異性結合分子之核酸序列。
根據第四態樣，本發明提供構築體，其包含本發明第三態樣之核酸分子。
根據第五態樣，本發明提供載體，其包含本發明第三態樣之核酸分子或本發明第四態樣之構築體。
根據第六態樣，本發明提供宿主細胞，其包含本發明第三態樣之核酸分子、本發明第四態樣之構築體或本發明第五態樣之載體。
根據第七態樣，本發明提供製備如本發明第一態樣之特異性結合分子之方法，其包括：
i) 將本發明第三態樣之核酸分子、本發明第四態樣之構築體或本發明第五態樣之載體引入宿主細胞中；
ii) 表現核酸分子，使得產生特異性結合分子；及
iii) 收集特異性結合分子，較佳係藉由純化進行。
根據第八態樣，本發明提供可藉由如本發明第七態樣之方法獲得之特異性結合分子。
根據第九態樣，本發明提供醫藥組成物，其包含如本發明第一態樣之特異性結合分子或如本發明第二態樣之組成物及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。
根據第十態樣，本發明提供如本發明第一態樣之特異性結合分子、如本發明第二態樣之組成物或如本發明第九態樣之醫藥組成物，其用於療法中。
根據第十一態樣，本發明提供如本發明第一態樣之特異性結合分子、如本發明第二態樣之組成物或如本發明第九態樣之醫藥組成物，其用於治療tau蛋白病變。
根據第十二態樣，本發明提供治療tau蛋白病變之方法，其包括向有需要之個體投予如本發明第一態樣之特異性結合分子、如本發明第二態樣之組成物或如本發明第九態樣之醫藥組成物。
根據第十三態樣，本發明提供
試管內抑制tau蛋白或其片段聚集之方法，該方法包括使tau蛋白或其片段與如本發明第一態樣之特異性結合分子接觸。
根據第十四態樣，本發明提供
試管內偵測樣本中之tau蛋白或其片段之方法，其包括使樣本與本發明第一態樣之特異性結合分子接觸。
根據第十五態樣，本發明提供診斷方法，其包括使樣本與本發明第一態樣之特異性結合分子接觸。
根據第十六態樣，本發明提供診斷裝置，其用於如本發明第十五態樣之方法中。
根據第十七態樣，本發明提供套組，該套組包含如本發明第一態樣之特異性結合分子及用於偵測樣本中之tau蛋白或其片段之試劑。
根據第一態樣，本發明提供特異性結合分子，其結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基的結合親和力大於抗體mAb423結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基的結合親和力。
本揭示案中Tau蛋白序列及結構之所有殘基編號參照SEQ ID NO:1之殘基，其係人類Tau蛋白之四個重複同種型2N4R (Uniprot ID P10636-8)之序列，或其他物種或其變異體中之同源位置。人類Tau同種型2N4R (Uniprot ID P10636-8)對應於全長Tau (Uniprot ID P10636或P10636-1，提供為SEQ ID NO:2)之胺基酸1-124、376-394及461-758。SEQ ID NO: 2係指在外周神經系統(PNS)而非中樞神經系統(CNS)中發現之Tau之較長形式。如本文所用，對「全長」tau之提及係指SEQ ID NO: 1 (用於CNS之相關序列)而非SEQ ID NO: 2 (其在CNS中不相關)。
SEQ ID NO: 1 (同種型Tau-F，亦稱為Tau-4、2N4R，441個胺基酸)：
＞sp|P10636-8|TAU_人類：微管相關蛋白tau之同種型Tau-F，OS=智人(Homo sapiens)，OX=9606，GN=MAPT
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPG
SETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAG
HVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPK
TPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAK
SRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHV
PGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI
THVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMV
DSPQLATLADEVSASLAKQGL
SEQ ID NO: 2 (全長人類Tau，同種型PNS-Tau，758個胺基酸)；
＞sp|P10636-1|TAU_人類：微管相關蛋白tau，OS=智人，OX=9606，GN=MAPT，PE=1，SV=5
MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPG
SETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAG
HVTQEPESGKVVQEGFLREPGPPGLSHQLMSGMPGAPLLPEGPREATRQPSGTGPEDTEG
GRHAPELLKHQLLGDLHQEGPPLKGAGGKERPGSKEEVDEDRDVDESSPQDSPPSKASPA
QDGRPPQTAAREATSIPGFPAEGAIPLPVDFLSKVSTEIPASEPDGPSVGRAKGQDAPLE
FTFHVEITPNVQKEQAHSEEHLGRAAFPGAPGEGPEARGPSLGEDTKEADLPEPSEKQPA
AAPRGKPVSRVPQLKARMVSKSKDGTGSDDKKAKTSTRSSAKTLKNRPCLSPKHPTPGSS
DPLIQPSSPAVCPEPPSSPKYVSSVTSRTGSSGAKEMKLKGADGKTKIATPRGAAPPGQK
GQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREP
KKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLD
LSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEK
LDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDT
SPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
如本文所用之「小鼠tau」係指同種型Tau-A，其具有Uniprot ID P10637-2之序列，提供為SEQ ID NO: 589：
MADPRQEFDTMEDHAGDYTLLQDQEGDMDHGLKESPPQPPADDGAEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDERAPDKQAAAQPHTEIPEGITAEEAGIGDTPNQEDQAAGHVTQARVASKDRTGNDEKKAKGADGKTGAKIATPRGAASPAQKGTSNATRIPAKTTPSPKTPPGSGEPPKSGERSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSASKSRLQTAPVPMPDLKNVRSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
dGAE97係指Tau (2N4R)之97殘基片段，其N末端在殘基Asp-295處且C末端在殘基Glu-391處，如SEQ ID NO: 3中所述，或處於其他物種中之同源位置(所提及殘基參照人類或小鼠Tau序列，該等殘基在此區域中一致)。如熟習此項技術者將明瞭，dGAE97亦對應於同種型PNS-Tau (P10636-1)之片段，其N-ter在Asp-612處且C-ter在Glu-708處。
SEQ ID NO: 3 (dGAE97，人類/小鼠，97個胺基酸)：
DNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE
dGAE95係指Tau (2N4R)之95殘基片段，其N末端在殘基Ile-297處且C末端在殘基Glu-391處，如SEQ ID NO: 4中所述，或處於其他物種中之同源位置(所提及殘基參照人類或小鼠Tau序列，該等殘基在此區域中一致)。如熟習此項技術者將明瞭，dGAE95亦對應於同種型PNS-Tau (P10636-1)之片段，其N-ter在Ile-614處且C-ter在Glu-708處。此序列有時可簡稱為「dGAE」。Tau (2N4R)之殘基297至391亦稱為自成對螺旋細絲(PHF)之蛋白水解穩定核心分離之主要片段。
SEQ ID NO: 4 (dGAE95或「dGAE」，人類/小鼠，95個胺基酸)：
IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE
「dGA」係 指Tau (2N4R)之94殘基片段，其N末端在殘基Ile-297處且C末端在殘基Ala-390處，如SEQ ID NO: 5中所述，或處於其他物種中之同源位置(所提及殘基參照人類或小鼠Tau序列，該等殘基在此區域中一致)。
SEQ ID NO: 5 (dGA，人類/小鼠，94個胺基酸)：
IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA
dGAE73係指Tau (2N4R)之片段，其N末端在殘基Val-306處且C末端在殘基Phe-378處，如SEQ ID NO: 6中所述，或處於其他物種中之同源位置(所提及殘基參照人類或小鼠Tau序列，該等殘基在此區域中一致)。此片段對應於藉由cryo-EM鑑別為自AD腦組織分離之PHF之核心之序列的殘基306-378 (Fitzpatrick等人，2017; Nature)。該核心可延伸超出該等殘基，但由cryo-EM之解析度限制。如熟習此項技術者將明瞭，dGAE73亦對應於同種型PNS-Tau (P10636-1)之片段，其N-ter在Val-623處且C-ter在Phe-695處。
SEQ ID NO: 6 (dGAE73，人類/小鼠，73個胺基酸)：
VQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTF
PHF核心係指如SEQ ID NO: 3中所述之 Tau (2N4R)之殘基296至391，或處於其他物種中之同源位置(所提及殘基參照人類或小鼠Tau序列，該等殘基在此區域中一致)。
PHF核心之另一片段係Tau (2N4R)之殘基308至378，其N末端在殘基Ile-308處且C末端在殘基Phe-378處，如SEQ ID NO: 7中所述，或處於其他物種中之同源位置(所提及殘基參照人類或小鼠Tau序列，該等殘基在此區域中一致)。
SEQ ID NO: 7 (dGAE71，2N4R之殘基308至378，人類/小鼠，71個胺基酸)：
IVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTF
特異性結合分子之抗原決定基可在SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO: 7內。
特異性結合分子之抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基297至391內。全長Tau之殘基297至391亦稱為自成對螺旋細絲(PHF)之蛋白水解穩定核心分離之主要片段或PHF核心片段。因此，特異性結合分子之抗原決定基可在PHF內或在dGAE片段內。因此，特異性結合分子之抗原決定基可在SEQ ID NO 4內。
特異性結合分子之抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基297至390內。全長Tau之殘基297至390亦稱為dGA片段。因此，特異性結合分子之抗原決定基可在dGA片段內。因此，特異性結合分子之抗原決定基可在SEQ ID NO: 5內。特異性結合分子之抗原決定基可在dGAE73及/或dGAE71內。因此，特異性結合分子之抗原決定基可在SEQ ID NO: 6及/或SEQ ID NO: 7內。
特異性結合分子之抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基308至378內。全長Tau之殘基308至378亦稱為PHF核心。因此，特異性結合分子之抗原決定基可在PHF核心內。因此，特異性結合分子之抗原決定基可在SEQ ID NO: 7內。
特異性結合分子之抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基297至386內。特異性結合分子之抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基306至391內。特異性結合分子之抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基306至386內。
特異性結合分子之抗原決定基可在選自由以下者組成之群之胺基酸序列內：SEQ ID NO: 1之殘基337至355、SEQ ID NO: 1之殘基367至379、SEQ ID NO: 1之殘基331至360、SEQ ID NO: 1之殘基355至367、SEQ ID NO: 1之殘基379至391、SEQ ID NO: 1之殘基297至390、SEQ ID NO: 1之殘基369至390、SEQ ID NO: 1之殘基337至368、SEQ ID NO: 1之殘基412至441、SEQ ID NO: 1之殘基1至49、SEQ ID NO: 1之殘基49至111、SEQ ID NO: 1之殘基147至157、SEQ ID NO: 1之殘基1至155、SEQ ID NO: 1之殘基1至238、SEQ ID NO: 1之殘基1至319、SEQ ID NO: 1之殘基13至25、SEQ ID NO: 1之殘基49至113、SEQ ID NO: 1之殘基49至155、SEQ ID NO: 1之殘基49至238、SEQ ID NO: 1之殘基113至238、SEQ ID NO: 1之殘基155至227、SEQ ID NO: 1之殘基155至238、SEQ ID NO: 1之殘基186至263、SEQ ID NO: 1之殘基186至350、SEQ ID NO: 1之殘基239至348、SEQ ID NO: 1之殘基266至359、SEQ ID NO: 1之殘基277至319、SEQ ID NO: 1之殘基319至331、SEQ ID NO: 1之殘基348至390、SEQ ID NO: 1之殘基348至441、SEQ ID NO: 1之殘基359至391及SEQ ID NO: 1之殘基360至390。
特異性結合分子之抗原決定基可在選自由以下者組成之群之胺基酸序列內：SEQ ID NO: 1之殘基337至355、SEQ ID NO: 1之殘基367至379、SEQ ID NO: 1之殘基331至360、SEQ ID NO: 1之殘基355至367、SEQ ID NO: 1之殘基379至391、SEQ ID NO: 1之殘基297至390、SEQ ID NO: 1之殘基369至390、SEQ ID NO: 1之殘基337至368、SEQ ID NO: 1之殘基412至441、SEQ ID NO: 1之殘基1至49、SEQ ID NO: 1之殘基49至111及SEQ ID NO: 1之殘基147至157。
特異性結合分子之抗原決定基可在選自由以下者組成之群之胺基酸序列內：SEQ ID NO: 1之殘基337至355、SEQ ID NO: 1之殘基367至379、SEQ ID NO: 1之殘基331至360及SEQ ID NO: 1之殘基355至367。
特異性結合分子之抗原決定基可在選自由SEQ ID NO: 1之殘基341至353組成之群之胺基酸序列內。
本發明特異性結合分子之抗原決定基可為SEQ ID NO: 1之任一胺基酸序列，其藉由ELISA或丙胺酸掃描誘變指示為含有關鍵結合殘基，如例如實例5至12中所述。
本文所述之抗原決定基可鑑別為「包含」某一胺基酸序列或藉由片語「特異性結合分子結合至包含含有殘基…之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子」來鑑別。如熟習此項技術者將明瞭，當特異性結合分子結合包含其抗原決定基之多肽或蛋白質分子時，其亦將結合由其抗原決定基組成之多肽或蛋白質分子。因此，替代地，如本文所用之片語「特異性結合分子結合至包含含有殘基…之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子」在每次出現時可取代片語「特異性結合分子結合至包含由殘基…組成之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子」；片語「特異性結合分子結合至由包含殘基…之胺基酸序列組成之多肽或蛋白質分子」；或片語「特異性結合分子結合至由殘基…組成之胺基酸序列組成之多肽或蛋白質分子」。
熟習此項技術者意識到，並非抗原決定基內之所有殘基總是必需的。特異性結合分子可保持和與抗原決定基具有至少70%一致性之胺基酸序列結合。特異性結合分子可結合至本文所揭示之任一抗原決定基或與其具有至少70%一致性之胺基酸序列。
特異性結合分子可保持和與抗原決定基具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列結合。特異性結合分子可結合至本文所揭示之任一抗原決定基或與其具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
在其中特異性結合分子保持和與SEQ ID NO: 1 (或SEQ ID NO: 3至7中之任一者或本文所定義之任何其他抗原決定基)之胺基酸序列具有小於100%序列一致性之胺基酸序列結合之本發明實施方式中，抗原決定基序列可藉由在SEQ ID NO: 1 (或SEQ ID NO: 3至7中之任一者或本文所定義之任何其他抗原決定基)之序列中取代、添加或缺失適當數量之胺基酸來改變。在本發明之另一實施方式中，抗原決定基可藉由相對於SEQ ID NO: 1 (或SEQ ID NO: 3至7中之任一者或本文所定義之任何其他抗原決定基)取代、添加或缺失至多2個胺基酸來修飾，條件係所得抗原決定基序列與SEQ ID NO: 1 (或SEQ ID NO: 3至7中之任一者或本文所定義之任何其他抗原決定基)具有至少85%或90%序列一致性，如上文所展示。「取代、添加或缺失」包括取代、添加及缺失之組合。
當抗原決定基序列係藉由取代特定胺基酸殘基來修飾時，取代可為保守胺基酸取代。如本文所用之術語「保守胺基酸取代」係指其中一個胺基酸殘基經具有相似側鏈之另一胺基酸殘基替代之胺基酸取代。具有相似側鏈之胺基酸往往具有相似的性質，且因此可預期對多肽之結構或功能至關重要之胺基酸之保守取代對多肽結構/功能之影響小於同一位置之非保守胺基酸取代。此項技術中已定義具有相似側鏈之胺基酸殘基之家族，包括鹼性側鏈(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電極性側鏈(例如天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸)、非極性側鏈(例如甘胺酸、半胱胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)。因此，保守胺基酸取代可視為其中特定胺基酸殘基取代同一家族中之不同胺基酸之取代。然而，抗原決定基殘基之取代同樣可為非保守取代，其中用一個胺基酸取代具有屬於不同家族之側鏈之另一胺基酸。
抗原決定基之長度可為至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個、至少13個、至少14個、至少15個、至少16個、至少17個、至少18個、至少19個或至少20個胺基酸。抗原決定基之長度可為5至20個胺基酸。抗原決定基之長度可為5至15個胺基酸。抗原決定基之長度可為5至12個胺基酸。抗原決定基之長度可為6至12個胺基酸。抗原決定基之長度可為7至12個胺基酸。
如本文所用之術語「在……內」意指「含於……內」或「完全在……內」。認為特異性結合分子與其靶結合必需之殘基皆不在抗原決定基外。在抗原決定基外之殘基並不顯著有助於結合。舉例而言，倘若特異性結合分子之抗原決定基在SEQ ID NO: 1之殘基337至355內，則在殘基337至355外之殘基並不顯著有助於結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 1內由特異性結合分子結合之任何殘基。抗原決定基可為連續抗原決定基或不連續抗原決定基。
連續抗原決定基可為SEQ ID NO: 1內由特異性結合分子結合之任何連貫殘基。連貫殘基在多肽之一級結構中彼此相鄰。
不連續抗原決定基可為SEQ ID NO: 1內由特異性結合分子結合之任何不連貫殘基。由於多肽之摺疊，不連續抗原決定基通常係由在三維空間中採用鄰近位置之不連貫殘基形成。
通常，特異性結合分子結合至包含其抗原決定基之多肽或蛋白質分子。因此，特異性結合分子可結合至SEQ ID NO: 1或其片段。特異性分子可結合至SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及/或SEQ ID NO: 7。特異性分子可結合至PHF或dGAE片段。特異性結合分子可結合至dGA片段。特異性結合分子可結合至PHF核心。特異性結合分子可結合至包含選自由以下者組成之群之胺基酸序列的多肽或蛋白質分子：SEQ ID NO: 1之殘基337至355、SEQ ID NO: 1之殘基367至379、SEQ ID NO: 1之殘基331至360、SEQ ID NO: 1之殘基355至367、SEQ ID NO: 1之殘基379至391、SEQ ID NO: 1之殘基297至390、SEQ ID NO: 1之殘基369至390、SEQ ID NO: 1之殘基337至368、SEQ ID NO: 1之殘基412至441、SEQ ID NO: 1之殘基1至49、SEQ ID NO: 1之殘基49至111、SEQ ID NO: 1之殘基147至157、SEQ ID NO: 1之殘基1至155、SEQ ID NO: 1之殘基1至238、SEQ ID NO: 1之殘基1至319、SEQ ID NO: 1之殘基13至25、SEQ ID NO: 1之殘基49至113、SEQ ID NO: 1之殘基49至155、SEQ ID NO: 1之殘基49至238、SEQ ID NO: 1之殘基113至238、SEQ ID NO: 1之殘基155至227、SEQ ID NO: 1之殘基155至238、SEQ ID NO: 1之殘基186至263、SEQ ID NO: 1之殘基186至350、SEQ ID NO: 1之殘基239至348、SEQ ID NO: 1之殘基266至359、SEQ ID NO: 1之殘基277至319、SEQ ID NO: 1之殘基319至331、SEQ ID NO: 1之殘基348至390、SEQ ID NO: 1之殘基348至441、SEQ ID NO: 1之殘基359至391及SEQ ID NO: 1之殘基360至390。
特異性結合分子可結合至包含SEQ ID NO: 1之殘基341至353之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
在以下序列中，「/」意指「或」且表示本發明之發明人已顯示之殘基可如指定發生變化。在此上下文中，「-」意指空位或無胺基酸。X係任一胺基酸。舉例而言，「N/S」意指可為N或S之殘基。同樣，「G/-」意指可為G或不存在之殘基。同樣，「H/F/Y」意指殘基可為H、F或Y。倘若指定序列一致性值，則序列一致性可自由「/」分開之任一殘基開始計算。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列內。在包含SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列內之特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基341至353之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 8之胺基酸序列(VEVKSEKLDFKDR)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基337至349之胺基酸序列內，較佳在包含SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「S1D12」之特異性結合分子之CDR結合。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列(VEVKSEKLDFKDR)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 8 (VEVKSEKLDFKDR)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。抗原決定基之關鍵殘基可為殘基343 (K)、346 (F)及/或349 (R) (根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列(XXXXXXXKXXFXXR，其中X係任一胺基酸)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列，其中除殘基編號343 (K)、346 (F)及/或349 (R)外之任一或多個殘基經非保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列，其中除殘基編號343 (K)、346 (F)及/或349 (R)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列，其中除殘基編號343 (K)、346 (F)及/或349 (R)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)，且除殘基編號343 (K)、346 (F)及/或349 (R)外之任一或多個殘基經非保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 1之殘基337至349、較佳SEQ ID NO: 1之殘基337至355組成。抗原決定基可由SEQ ID NO: 8之胺基酸序列(VEVKSEKLDFKDR)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 8 (VEVKSEKLDFKDR)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。該特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1 包含SEQ ID NO: 10 (N/S N A V G)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 11 (G C S S D G T/K C Y Y/H N S A L K S)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 12 (G H/F/Y Y S/P I/V Y G Y D Y L/S G T I D Y)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 13 (S G S S S N V G/- G G/R N S/D V G/A)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 14 (D/N/G T N/T S R P S)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 15 (V/A T/S G D S T/S T/A H/I D/N D L/I)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
該序列一致性係至少約85%序列一致性，且因此可為至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 16 (NNAVG)或SEQ ID NO: 17 (SNAVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 18 (GCSSDGTCYYNSALKS)、SEQ ID NO: 19 (GCSSDGKCYHNSALKS)或SEQ ID NO: 20 (GCSSDGKCYYNSALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 21 (GHYSIYGYDYLGTIDY)、SEQ ID NO: 22 (GFYSIYGYDYSGTIDY)或SEQ ID NO: 23 (GYYPVYGYDYLGTIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 24 (SGSSSNVGGGNSVG)或SEQ ID NO: 25 (SGSSSNVGRNDVA)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 26 (DTNSRPS)、SEQ ID NO: 27 (NTNSRPS)或SEQ ID NO: 28 (GTTSRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 29 (VTGDSTTHDDL)、SEQ ID NO: 30 (VTGDSSTHDDL)或SEQ ID NO: 31 (ASGDSSAINDI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 16 (NNAVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 18 (GCSSDGTCYYNSALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 21 (GHYSIYGYDYLGTIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 24 (SGSSSNVGGGNSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 26 (DTNSRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 29 (VTGDSTTHDDL)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「S1D12」(或縮寫為「1D12」)。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 16 (NNAVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 18 (GCSSDGTCYYNSALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 21 (GHYSIYGYDYLGTIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 24 (SGSSSNVGGGNSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 26 (DTNSRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 29 (VTGDSTTHDDL)中所示之序列。
本文所揭示之任一特異性結合分子可進一步藉由參照一或多種框架區(FR)來定義。框架區(FR)係與CDR序列一起形成可變結構域之非CDR序列。
VH結構域可具有式：VHFR1 - VHCDR1 - VHFR2 - VHCDR2 - VHFR3 - VHCDR3 - VHFR4。
VL結構域可具有式：VLFR1 - VLCDR1 - VLFR2 - VLCDR2 - VLFR3 - VLCDR3 - VLFR4。
熟習此項技術者使用本文別處所述之已知方法能夠鑑別可變結構域之胺基酸序列內之CDR及框架區。因此，本文所揭示之任一特異性結合分子可藉由參照其CDR及FR來定義。在一些情況下，一些FR殘基可有助於特異性結合分子結合其靶之親和力。然而，不受限於理論，當替代FR殘基時比替代CDR殘基時更可能保留功能。FR殘基例如通常可在人類化過程期間由人類序列之相應殘基替代。因此，FR序列可能比CDR序列更耐受胺基酸取代。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含本文所揭示任一特異性結合分子之胺基酸序列；或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含本文所揭示任一特異性結合分子之胺基酸序列，或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
CDR序列之該序列一致性係至少約85%序列一致性，且因此可為至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
FR序列之該序列一致性係至少約50%序列一致性，且因此可為至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
倘若FR序列與揭示為本文所揭示特異性結合分子之一部分之FR序列具有至少50%一致性(但小於100%一致性)，則FR序列可為人類化序列。換言之，胺基酸序列之變化僅可為使序列人類化所需之變化。
倘若FR序列相對於揭示為本文所揭示特異性結合分子之一部分之FR序列具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代，則FR序列可為人類化序列。換言之，取代僅可為使序列人類化所需之取代。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含本文所揭示任一特異性結合分子之胺基酸序列；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含本文所揭示任一特異性結合分子之胺基酸序列。
通常，每一FR將來自本文所揭示之同一特異性結合分子。通常，每一CDR將來自本文所揭示之同一特異性結合分子。通常，在所定義FR與CDR之間將無其他胺基酸殘基插入；因此，可稱該等FR中之每一者及該等CDR中之每一者由本文所揭示任一特異性結合分子之胺基酸序列組成。
如本文所用之片語「包含CDR」亦涵蓋特異性結合分子包含本文所揭示特異性結合分子之CDR及FR，包括FR (包括上文所述之FR)之變異體，例如人類化FR。其亦涵蓋特異性結合分子包含本文所揭示特異性結合分子之VH及/或VL結構域，包括FR (包括上文所述之FR)之變異體，例如人類化FR。其亦涵蓋特異性結合分子包含本文所揭示特異性結合分子之重鏈及/或輕鏈，包括FR及恆定區(包括上文所述之FR及恆定區)之變異體，例如人類化FR及人類化恆定區。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 435 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLN)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 436 (WVRQAPGKVPESLV)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 437 (RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 438 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 439 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 440 (WYQHLPGSGLKTIIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 441 (GVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 442 (VGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 435 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLN)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 436 (WVRQAPGKVPESLV)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 437 (RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 438 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 439 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 440 (WYQHLPGSGLKTIIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 441 (GVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 442 (VGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR具有100%一致性之FR之特異性結合分子在本文中稱為「S1D12」(或縮寫為「1D12」)。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 435 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLN)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 436 (WVRQAPGKVPESLV)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 437 (RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 438 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 439 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 440 (WYQHLPGSGLKTIIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 441 (GVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 442 (VGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 16 (NNAVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 18 (GCSSDGTCYYNSALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 21 (GHYSIYGYDYLGTIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 24 (SGSSSNVGGGNSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 26 (DTNSRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 29 (VTGDSTTHDDL)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「S1D12」(或縮寫為「1D12」)。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 435 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLN)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 436 (WVRQAPGKVPESLV)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 437 (RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 438 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 439 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 440 (WYQHLPGSGLKTIIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 441 (GVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 442 (VGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 16 (NNAVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 18 (GCSSDGTCYYNSALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 21 (GHYSIYGYDYLGTIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 24 (SGSSSNVGGGNSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 26 (DTNSRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 29 (VTGDSTTHDDL)中所示之序列；
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「S1D12」 (或縮寫為「1D12」)。
特異性結合分子可包含：
(a) VH結構域，其包含SEQ ID NO: 443 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLNNNAVGWVRQAPGKVPESLVGCSSDGTCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGHYSIYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSS)中所示之序列；及/或
(b) VL結構域，其包含SEQ ID NO: 444 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGGGNSVGWYQHLPGSGLKTIIYDTNSRPSGVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYCVTGDSTTHDDLVGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含：
(a) 重鏈，其包含SEQ ID NO: 445 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLNNNAVGWVRQAPGKVPESLVGCSSDGTCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGHYSIYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中所示之序列；及/或
(b) 輕鏈，其包含SEQ ID NO: 446 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGGGNSVGWYQHLPGSGLKTIIYDTNSRPSGVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYCVTGDSTTHDDLVGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含下表1中所展示純系之CDR序列。抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基337至355內。
表 1
| 純系名稱 | VH | VL | 抗原決定基 | ||||
| CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | ||
| S1D12 | NNAVG (SEQ ID NO: 16) | GCSSDGTCYYNSALKS (SEQ ID NO: 18) | GHYSIYGYDYLGTIDY (SEQ ID NO: 21) | SGSSSNVGGGNSVG (SEQ ID NO: 24) | DTNSRPS (SEQ ID NO: 26) | VTGDSTTHDDL (SEQ ID NO: 29) | 337-355 |
| S2C1 | NNAVG (SEQ ID NO: 16) | GCSSDGTCYYNSALKS (SEQ ID NO: 18) | NA | NA | NA | NA | 337-355 |
| ME12 | S NAVG (SEQ ID NO: 17) | GCSSDG K CY H NSALKS (SEQ ID NO: 19) | G F YSIYGYDY S GTIDY (SEQ ID NO: 22) | SGSSSNVGGGNSVG (SEQ ID NO: 24) | N TNSRPS (SEQ ID NO: 27) | VTGDS S THDDL (SEQ ID NO: 30) | 337-355 |
| NS3D9 | SNAVG (SEQ ID NO: 17) | GCSSDG K CY Y NSALKS (SEQ ID NO: 20) | G Y Y PV YGYDYLGTIDY (SEQ ID NO: 23) | SGSSSNV-G R N D V A (SEQ ID NO: 25) | G T T SRPS (SEQ ID NO: 28) | AS GDS SAIN D I (SEQ ID NO: 31) | 337-355 |
本文指定之CDR係根據Kabat來定義。熟習此項技術者意識到，可利用鑑別CDR之其他方法，例如Chothia及Martin。使用替代方法來定義CDR有時可改變定義為屬於一或多個CDR之殘基。舉例而言，根據Chothia及Martin之S1D12之替代CDR定義顯示於圖1中。本文所揭示特異性結合分子序列之任何替代CDR定義在本發明之範圍內。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含表1中所示之VHCDR1胺基酸序列；
VHCDR2包含表1中所示之VHCDR2胺基酸序列；
VHCDR3包含表1中所示之VHCDR3胺基酸序列；
VLCDR1包含表1中所示之VLCDR1胺基酸序列；
VLCDR2包含表1中所示之VLCDR2胺基酸序列；且
VLCDR3包含表1中所示之VLCDR3胺基酸序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可以小於約500 pM之K
D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。K
D可小於約400 pM、小於約300 pM、小於約200 pM或小於約150 pM。K
D較佳可用於與SEQ ID NO: 1或與SEQ ID NO: 5之結合。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約50 pM至約150 pM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約101 pM或122 pM，視需要其中特異性結合分子包含S1D12之CDR。與SEQ ID NO: 5結合之K
D可為約300 pM至約400 pM。與SEQ ID NO: 5結合之K
D可為約344 pM，視需要其中特異性結合分子包含S1D12之CDR。
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 32具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 30之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 32之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 30具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 32之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 32 (S1D12胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLNNNAVGWVRQAPGKVPESLVGCSSDGTCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGHYSIYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGGGNSVGWYQHLPGSGLKTIIYDTNSRPSGVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYCVTGDSTTHDDLVGSGTRLTVLG
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 33之胺基酸序列(GNKKIETHKLTFR)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「S1G2」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列(GNKKIETHKLTFR)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 33 (GNKKIETHKLTFR)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。抗原決定基之關鍵殘基可為殘基370 (K)及/或374 (H) (根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 34 (XXXKXXXHXXXXX，其中X係任一胺基酸)之胺基酸序列。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列，其中除殘基編號370 (K)及/或374 (H)外之任一或多個殘基經非保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列，其中除殘基編號370 (K)及/或374 (H)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列，其中除殘基編號370 (K)及/或374 (H)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)，且除殘基編號370 (K)及/或374 (H)外之任一或多個殘基經非保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 33之胺基酸序列(GNKKIETHKLTFR)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 33 (GNKKIETHKLTFR)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。該特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 35 (S/T N/Y S/A/Y V G)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 36 (G/S/N I/V D/Y T/S D/T G E/Y/D/R E/T/A G/Y/F Y/F N P A/V L N/K S)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 37 (S/T Y/V/A R/N A/T/G/S D/- G/- L/Y/F/- A/- Y/H G/P Y/D V Q/Y A/Y I D/E Y/R/K) 或SEQ ID NO: 265 (GSYYHGGGNGMVDFFDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 38 (S G S/R F/Y/D I/L/V G/S I/S/R S S/R/A/G V G)或SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 40 (A/D S/A D/S/T G/S R P/A S)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 41 (G/S S/I/V S/F/Y/T D/G/A/Q R/P/- T/- P/Q/D/G Y/R/H/N T/N G/Y V/I/L)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
該序列一致性係至少約85%序列一致性，且因此可為至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)、SEQ ID NO: 17 (SNAVG)、SEQ ID NO: 44 (SYYVG)或SEQ ID NO: 45 (TNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO: 47 (SVDSDGYTYYNPALKS)、SEQ ID NO: 48 (GIDSDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO: 49 (GIDSDGEEGYNPALKS)、SEQ ID NO: 50 (SVDSDGDTYYNPALKS)、SEQ ID NO: 51 (GIDTDGEEGYNPALKS)、SEQ ID NO: 52 (NIYSTGRAFYNPALKS)或SEQ ID NO: 53 (GIDTDGEEGFNPVLKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 56 (SVNGHPDVYYIDR)、SEQ ID NO: 57 (TYRTDGYAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 58 (SYRSDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 59 (SANGHPDVYYIDK)、SEQ ID NO: 60 (TYRTDGFAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 61 (SYRTDGLAYGYVQAIEY)或SEQ ID NO: 265 (GSYYHGGGNGMVDFFDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)、SEQ ID NO: 64 (SGSYISSSRVG)、SEQ ID NO: 65 (SGSDLGSSRVG)、SEQ ID NO: 66 (SGSYIGSSAVG)、SEQ ID NO: 67 (SGRFIGISSVG)、SEQ ID NO: 68 (SGSYIGSSGVG)或SEQ ID NO: 69 (SGSYVSRSRVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)、SEQ ID NO: 71 (DSSSRPS)或SEQ ID NO: 72 (AATSRAS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 73 (GSSDRTPYTGV)、SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)、SEQ ID NO: 75 (GVFGDRNYI)、SEQ ID NO: 76 (GIFGDRNYI)、SEQ ID NO: 77 (GSTAPTPHTGV)、SEQ ID NO: 78 (SSYQRGNTGV)、SEQ ID NO: 79 (GSSDRTQYTGL)或SEQ ID NO: 80 (GIYGDRNYI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 73 (GSSDRTPYTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「S1G2」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 73 (GSSDRTPYTGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 447 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 448 (WVRQAPGKAPEWVA)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 449 (RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 450 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 451 (QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 452 (WFQQLPGSGLRTIIV)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 453 (GVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 454 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 447 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 448 (WVRQAPGKAPEWVA)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 449 (RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 450 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 451 (QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 452 (WFQQLPGSGLRTIIV)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 453 (GVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 454 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR具有100%一致性之FR之特異性結合分子在本文中稱為「S1G2」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 447(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 448 (WVRQAPGKAPEWVA)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 449 (RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 450 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 451 (QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 452 (WFQQLPGSGLRTIIV)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 453(GVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 454 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 73 (GSSDRTPYTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「S1G2」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 447 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 448 (WVRQAPGKAPEWVA)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 449 (RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 450 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 451 (QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 452 (WFQQLPGSGLRTIIV)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 453 (GVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 454 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 73 (GSSDRTPYTGV)中所示之序列；
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「S1G2」。
特異性結合分子可包含：
(a) VH結構域，其包含SEQ ID NO: 455 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSS)中所示之序列；及/或
(b) VL結構域，其包含SEQ ID NO: 456 (QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTPYTGVFGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含：
(a) 重鏈，其包含SEQ ID NO: 457 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中所示之序列；及/或
(b) 輕鏈，其包含SEQ ID NO: 458 (QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTPYTGVFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「S1B1」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 48 (GIDSDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 57 (TYRTDGYAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「S1D9」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 48 (GIDSDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 57 (TYRTDGYAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「S1F4」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「S1G10」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 51 (GIDTDGEEGYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 60 (TYRTDGFAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「S2C6」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 51 (GIDTDGEEGYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 60 (TYRTDGFAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含下表2中所展示純系之CDR序列。抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基367至379內。
表 2
| 純系名稱 | VH | VL | 抗原決定基 | ||||
| CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | ||
| S1B1 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDTDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 46) | SYR T DGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 55) | SGSFIGISSVG (SEQ ID NO:63) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRT Q YTGV (SEQ ID NO: 74) | 367-379 |
| S1D2 | SN A VG (SEQ ID NO: 17) | SVD S DG YTY YNPAL K S (SEQ ID NO: 47) | S VNG----HPDVYYIDR (SEQ ID NO: 56) | SGS Y I SS S R VG (SEQ ID NO: 64) | D S S SRPS (SEQ ID NO: 71) | G VFG--DRNYI (SEQ ID NO: 75) | 367-379 |
| S1D9 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GID S DGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 48) | TYR T DG Y AYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 57) | SGSFIGISSVG (SEQ ID NO:63) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRT Q YTGV (SEQ ID NO: 74) | 367-379 |
| S1F4 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDTDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 46) | SYRADGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 54) | SGSFIGISSVG (SEQ ID NO:63) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRT Q YTGV (SEQ ID NO: 74) | 367-379 |
| S1G2 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDTDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 46) | SYRADGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 54) | SGSFIGISSVG (SEQ ID NO:63) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRT P YTGV (SEQ ID NO: 73) | 367-379 |
| S1G10 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDTDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 46) | SYRADGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 54) | SGSFIGISSVG (SEQ ID NO:63) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRTQYTGV (SEQ ID NO: 74) | 367-379 |
| S1H6 | SN A VG (SEQ ID NO: 17) | SV DSDGYTYYNPALKS (SEQ ID NO: 47) | S VNG----HPDVYYIDR (SEQ ID NO: 56) | SGS DL G S S R VG (SEQ ID NO: 65) | DSSSRPS (SEQ ID NO: 71) | G IFG--DRNYI (SEQ ID NO: 76) | 367-379 |
| S1H9 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GID S DGEEGYNPAL K S (SEQ ID NO: 49) | SYR SDGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 58) | SGSFIGISSVG (SEQ ID NO:63) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRTQYTGV (SEQ ID NO: 74) | 367-379 |
| S2C3 | SN A VG (SEQ ID NO: 17) | SVD S DG DTY YNPAL K S (SEQ ID NO: 50) | S ANG----HPDVYYIDK (SEQ ID NO: 59) | SGSYISSSRVG (SEQ ID NO: 64) | DSSSRPS (SEQ ID NO: 71) | G IFG--DRNYI (9) | 367-379 |
| S2C6 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDTDGEEGYNPAL K S (SEQ ID NO: 51) | TYR T DG F AYGYVQAIDY (SEQ ID NO 60) | SGSFIGISSVG(SEQ ID NO: 63) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRTQYTGV (SEQ ID NO: 74) | 367-379 |
| S2D1 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDTDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 46) | SYR T DGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 55) | SGS Y IG S S A VG (SEQ ID NO: 66) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | 不完整 | 367-379 |
| S2D4 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDTDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 46) | SYR T DGLAYGYVQAI E Y (SEQ ID NO: 61) | SG RFIGISSVG (SEQ ID NO: 67) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GS TAP TP H TGV (SEQ ID NO: 77) | 367-379 |
| CA9 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDTDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 46) | SYR S DGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 58) | SGSFIGISSVG (SEQ ID NO:63) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRT Q YTGV (SEQ ID NO: 74) | 367-379 |
| CA12 | S YY VG (SEQ ID NO: 44) | N I YS TG RAF YNPAL K S (SEQ ID NO: 52) | GSY YHGGGNGMVDFF DY (SEQ ID NO: 265) | SGS SSNVGYGNY VG (14) | A ATS R A S (SEQ ID NO: 72) | SSYQR-GNTGV(SEQ ID NO: 78) | 367-379 |
| CB2 | T NSVG (SEQ ID NO: 45) | GIDTDGEEG F NPVL K S (SEQ ID NO: 53) | SYR T DGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 55) | SGS Y IG S S G VG (SEQ ID NO 68) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRT Q YTG L(SEQ ID NO: 79) | 367-379 |
| CC12 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDSDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 48) | SYRADGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 54) | SGRFIGISSVG (SEQ ID NO: 67) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRTQYTG V (SEQ ID NO: 74) | 367-379 |
| MC5 | SN A VG (SEQ ID NO: 17) | SV D SDGDTY YNPAL K S (SEQ ID NO: 50) | SVNG----HPDVYYIDR (SEQ ID NO: 56) | SGS YVSR S R VG (SEQ ID NO: 69) | DSSSRPS (SEQ ID NO: 71) | G IYG--DRNYI (SEQ ID NO: 80) | 367-379 |
| MD12 | SN A VG (SEQ ID NO: 17) | SV D SDGYTYY NPAL K S (SEQ ID NO: 47) | SVNG----HPDVYYIDR (SEQ ID NO: 56) | SGSYISSSRVG (SEQ ID NO: 64) | DSSSRPS (SEQ ID NO: 72) | GVFG--DRNYI (SEQ ID NO: 75) | 367-379 |
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含表2中所示之VHCDR1胺基酸序列；
VHCDR2包含表2中所示之VHCDR2胺基酸序列；
VHCDR3包含表2中所示之VHCDR3胺基酸序列；
VLCDR1包含表2中所示之VLCDR1胺基酸序列；
VLCDR2包含表2中所示之VLCDR2胺基酸序列；且
VLCDR3包含表2中所示之VLCDR3胺基酸序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可以小於約500 pM之K
D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。K
D可小於約400 pM、小於約300 pM或小於約200 pM。K
D較佳可用於與SEQ ID NO: 1或與SEQ ID NO: 5之結合。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約100 pM至約200 pM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約140 pM或170 pM，視需要其中特異性結合分子包含S1G2之CDR。與SEQ ID NO: 5結合之K
D可為約400 pM至約500 pM。與SEQ ID NO: 5結合之K
D可為約447 pM，視需要其中特異性結合分子包含S1G2之CDR。
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 81具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 81之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 81之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 81具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 81之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 81之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 81 (S1G2胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTPYTGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 412具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 412之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 412之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 412具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 412之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 412之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 412 (S1B1胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCVRSYRTDGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTVIVASDGRPSGVPDRFSNSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 413具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 413之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 413之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 413具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 413之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 413之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 413 (S1D9胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDSDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKNQVSLSLSRVTSEDTAVYYCGRTYRTDGYAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDRVMLTQPPSVSGSPGQTVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTVIFASDGRPSGVPDRFSNSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLS
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 414具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 414之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 414之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 414具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 414之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 414之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 414 (S1F4胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCVRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLLTISSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTVIVASDGRPSGVPDRFSNSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 415具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 415之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 415之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 415具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 415之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 415之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 415 (S1G10胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSMSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 416具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 416之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 416之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 416具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 416之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 416之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 416 (S2C6胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLISNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALKSQYAASDPDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRTYRTDGFAYGYVQAIDYWGPGLLLTISSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基337至368之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 82之胺基酸序列(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基337至368之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「NS2A3」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 82 (VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 82之胺基酸序列(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 82 (VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至368之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。該特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 83 (S Y S V Y)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 84 (I M Y A S G R V D Y N P A L K S)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 85 (G I E N/D)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 86 (R T S/N Q/E S/N V/I N/G/D N/S Y/G L S/A)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 87 (Y A T Y L Y/H T)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 88 (L Q Y D/G/E S/T T P L A/T)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
該序列一致性係至少約85%序列一致性，且因此可為至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 83 (SYSVY)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 84 (IMYASGRVDYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 89 (GIEN)或SEQ ID NO: 90 (GIED)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 91 (RTSQSVNNYLS)、SEQ ID NO: 92 (RTNESVGNYLS)、SEQ ID NO: 93 (RTSQNIDNGLA)或SEQ ID NO 94 (RTSQSVGSYLS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 95 (YATRLYT)或SEQ ID NO: 96 (YATRLHT)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 97 (LQYDSTPLA)、SEQ ID NO: 98 (LQYDSTPLT)、SEQ ID NO: 99 (LQYESTPLA)或SEQ ID NO: 100 (LQYGTTPLA)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至368之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 83 (SYSVY)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 84 (IMYASGRVDYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 89 (GIEN)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 91 (RTSQSVNNYLS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 95 (YATRLYT)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 97 (LQYDSTPLA)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至368之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「NS2A3」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 83 (SYSVY)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 84 (IMYASGRVDYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 89 (GIEN)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 91 (RTSQSVNNYLS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 95 (YATRLYT)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 97 (LQYDSTPLA)中所示之序列。
特異性結合分子可包含下表3中所展示純系之CDR序列。抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基337至368內。
表 3
| VH | VL | 抗原決定基 | |||||
| 純系名稱 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | |
| NS2A3 | SYSVY (SEQ ID NO: 83) | IMYASGRVDYNPALKS (SEQ ID NO: 84) | GIEN (SEQ ID NO: 89) | RTSQSVNNYLS (SEQ ID NO: 91) | YATRL Y T (SEQ ID NO: 95) | LQYDSTPLA (SEQ ID NO: 97) | 337-368 |
| NS2A8 | SYSVY (SEQ ID NO: 83) | IMYASGRVDYNPALKS (SEQ ID NO: 84) | GIEN (SEQ ID NO: 89) | RT NESVG NYLS (SEQ ID NO: 92) | YATRLHT (SEQ ID NO: 96) | LQY GT TPLA (SEQ ID NO: 100) | 337-368 |
| NS2C5 | SYSVY (SEQ ID NO: 83) | IMYASGRVDYNPALKS (SEQ ID NO: 84) | GIE D (SEQ ID NO: 90) | RTSQ NIDNGLA (SEQ ID NO: 93) | YATRLHT (SEQ ID NO: 96) | LQY ES TPLA (SEQ ID NO: 99) | 337-368 |
| NS2C8 | SYSVY (SEQ ID NO: 83) | IMYASGRVDYNPALKS (SEQ ID NO: 84) | GIEN (SEQ ID NO: 89) | RTSQSVNNYLS (SEQ ID NO: 91) | YATRL Y T (SEQ ID NO: 95) | LQYDSTPLA (SEQ ID NO: 97) | 337-368 |
| NS2D3 | SYSVY (SEQ ID NO: 83) | IMYASGRVDYNPALKS (SEQ ID NO: 84) | GIED (SEQ ID NO: 89) | RTSQSV GS YLS (SEQ ID NO: 94) | YATRLHT (SEQ ID NO: 96) | LQYDSTPL T (SEQ ID NO: 98) | 337-368 |
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含表3中所示之VHCDR1胺基酸序列；
VHCDR2包含表3中所示之VHCDR2胺基酸序列；
VHCDR3包含表3中所示之VHCDR3胺基酸序列；
VLCDR1包含表3中所示之VLCDR1胺基酸序列；
VLCDR2包含表3中所示之VLCDR2胺基酸序列；且
VLCDR3包含表3中所示之VLCDR3胺基酸序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至368之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可以小於25 nM、較佳小於20 nM、15 nM或10 nM之K
D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至368之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。K
D較佳可用於與SEQ ID NO: 1或與SEQ ID NO: 5之結合。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基369至390之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 101之胺基酸序列(KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基369至390之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「NS4E3」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列(KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 101 (KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 101之胺基酸序列(KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 101 (KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基369至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。該特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 102 (R E S I A)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 103 (G V G I D G T S Y Y S P A L K S)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 104 (N Y I D F E Y)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 105 (S G S S/N/Y S/N/- N/- V/- G/I Y/S/A/G E/G/S D/N/T Y/G/D V N/S/G)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 106 (G/R T/N/S T/S N/T/R R P/A S)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 107 (L/A/G S Y D R/T/G/S S/T G/N S/R/- N/G/S/I F/I/V)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
該序列一致性係至少約85%序列一致性，且因此可為至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 102 (RESIA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 103 (GVGIDGTSYYSPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 104 (NYIDFEY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 108 (SGSSSNVGYEDYVN)、SEQ ID NO: 109 (SGSNIAGNGVG)、SEQ ID NO: 110 (SGSSNNVGSGDYVS)或SEQ ID NO: 111 (SGSYIGSTDVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 112 (GTTNRPS)、SEQ ID NO: 113 (GSTRRPS)、SEQ ID NO: 114 (RNSNRPS)或SEQ ID NO: 115 (RTTTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 116 (LSYDRSGSNF)、SEQ ID NO: 117 (ASYDTSNRGI)、SEQ ID NO: 118 (GSYDGTNSF)或SEQ ID NO: 119 (ASYDSNNSIV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基369至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 102 (RESIA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 103 (GVGIDGTSYYSPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 104 (NYIDFEY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 108 (SGSSSNVGYEDYVN)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 112 (GTTNRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 116 (LSYDRSGSNF)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基369至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「NS4E4」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 102 (RESIA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 103 (GVGIDGTSYYSPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 104 (NYIDFEY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 108 (SGSSSNVGYEDYVN)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 112 (GTTNRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 116 (LSYDRSGSNF)中所示之序列。
特異性結合分子可包含下表4中所展示純系之CDR序列。抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基369至390內。
表 4
| VH | VL | 抗原決定基 | |||||
| 純系名稱 | VHCDR1 | VHCDR2 | VHCDR3 | VLCDR1 | VLCDR2 | VLCDR3 | |
| NS3E5 | RESIA (SEQ ID NO: 102) | GVGIDGTSYYSPALKS (SEQ ID NO: 103) | N Y I D F E Y (SEQ ID NO: 104) | S G S Y - - - I G S T D V G (SEQ ID NO: 111) | GSTR RP S (SEQ ID NO: 113) | A S Y D S N N S I V (SEQ ID NO: 119) | 369-390 |
| NS3H4 | RESIA (SEQ ID NO: 102) | GVGIDGTSYYSPALKS (SEQID NO: 103) | NYIDFEY (SEQID NO: 104) | SGS N---IAGNGVG (SEQ ID NO:109) | RNSN RPS (SEQ ID NO: 114) | G SYD GTN-SF (SEQ ID NO: 118) | 369-390 |
| NS4F2 | RESIA (SEQ ID NO: 102) | GVGIDGTSYYSPALKS (SEQID NO: 103) | NYIDFEY (SEQ ID NO: 104) | SGS SNNVGSGDYVS (SEQ ID NO: 110) | RTTTRA S (SEQ ID NO: 115) | A SYD TSNRGI (SEQ ID NO: 117) | 369-390 |
| NS4E3 | RESIA (SEQ ID NO: 102) | GVGIDGTSYYSPALKS (SEQID NO: 103) | NYIDFEY (SEQ ID NO:104) | SGSSSNVG YE DYV N (SEQ ID NO: 108) | GTT NRPS (SEQ ID NO: 112) | L SYD RSGSNF (SEQ ID NO: 116) | 369-390 |
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含表4中所示之VHCDR1胺基酸序列；
VHCDR2包含表4中所示之VHCDR2胺基酸序列；
VHCDR3包含表4中所示之VHCDR3胺基酸序列；
VLCDR1包含表4中所示之VLCDR1胺基酸序列；
VLCDR2包含表4中所示之VLCDR2胺基酸序列；且
VLCDR3包含表4中所示之VLCDR3胺基酸序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基369至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可以小於25 nM、較佳小於20 nM、15 nM或10 nM之K
D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基369至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。K
D較佳可用於與SEQ ID NO: 1或與SEQ ID NO: 5之結合。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 120之胺基酸序列(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「412E10」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 120 (SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 120之胺基酸序列(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 120 (SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。該特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 121 (S/N D/Y S/G/A V/L A/G)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 122 (A/N S/I G/Y/W S/R S/G G N/S/R K/T/I Y/E Y N P A L K S)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 123 (G I/G I/V A/G G/S V D V)或SEQ ID NO: 124 (SGGD)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 125 (S G S/G S/N N V/I G Y/R G N/D/T Y/F V G/D)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 126 (G T/A A/D/T I/S/R R A/P S/P)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 127 (A S/T Y Q/D S/Y/R N/S Y/D/N/E A/G/D/S -/G/M/V -/I F/V/I)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
該序列一致性係至少約85%序列一致性，且因此可為至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 128 (SDSVA)、SEQ ID NO: 129 (NYGVG)或SEQ ID NO: 130 (SYALG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 131 (ASGSSGNKYYNPALKS)、SEQ ID NO: 132 (NIWRGGRIEYNPALKS)或SEQ ID NO: 133 (NIYSGGSTYYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 134 (GIIAGVDV)、SEQ ID NO: 135 (GGVGSVDV)或SEQ ID NO: 124 (SGGD)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)、SEQ ID NO: 137 (SGGRNNIGRGTFVD)及SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 139 (GTAIRAS)、SEQ ID NO: 140 (GAASRAS)、SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)或SEQ ID NO: 142 (GTDRRPP)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 143 (ASYQSNYAF)、SEQ ID NO: 144 (ASYDRSESVV)、SEQ ID NO: 145 (ASYDSSDGGV)或SEQ ID NO 146 (ATYDYSNDMII)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 128 (SDSVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 131 (ASGSSGNKYYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 134 (GIIAGVDV)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 139 (GTAIRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 143 (ASYQSNYAF)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「412E10」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 128 (SDSVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 131 (ASGSSGNKYYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 134 (GIIAGVDV)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 139 (GTAIRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 143 (ASYQSNYAF)中所示之序列。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 459 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVI)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 460 (WVRQAPGKVPEWLG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 461 (RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 462 (WGRGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 463 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 464 (WYQQVPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 465 (GVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 466 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 459(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVI)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 460 (WVRQAPGKVPEWLG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 461 (RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 462 (WGRGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 463 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 464 (WYQQVPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 465 (GVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 466 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR具有100%一致性之FR之特異性結合分子在本文中稱為「412E10」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 459 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVI)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 460 (WVRQAPGKVPEWLG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 461 (RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 462 (WGRGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 463 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 464 (WYQQVPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 465 (GVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 466 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 128 (SDSVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 131 (ASGSSGNKYYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 134 (GIIAGVDV)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 139 (GTAIRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 143 (ASYQSNYAF)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「412E10」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 459 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVI)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 460 (WVRQAPGKVPEWLG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 461 (RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 462 (WGRGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 463 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 464 (WYQQVPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 465 (GVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 466 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 128 (SDSVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 131 (ASGSSGNKYYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 134 (GIIAGVDV)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 139 (GTAIRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 143 (ASYQSNYAF)中所示之序列；
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「412E10」。
特異性結合分子可包含：
(a) VH結構域，其包含SEQ ID NO: 467 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVISDSVAWVRQAPGKVPEWLGASGSSGNKYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARGIIAGVDVWGRGLLVTVSS)中所示之序列；及/或
(b) VL結構域，其包含SEQ ID NO: 468 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWYQQVPGSAPKLLIYGTAIRASGVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYCASYQSNYAFFGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含：
(a) 重鏈，其包含SEQ ID NO: 469 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVISDSVAWVRQAPGKVPEWLGASGSSGNKYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARGIIAGVDVWGRGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中所示之序列；及/或
(b) 輕鏈，其包含SEQ ID NO: 470 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWYQQVPGSAPKLLIYGTAIRASGVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYCASYQSNYAFFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 128 (SDSVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 131 (ASGSSGNKYYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 134 (GIIAGVDV)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 140 (GAASRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 145 (ASYDSSDGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「412B9」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 128 (SDSVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 131 (ASGSSGNKYYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 134 (GIIAGVDV)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 140 (GAASRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 145 (ASYDSSDGGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 129 (NYGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 133 (NIYSGGSTYYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 135 (GGVGSVDV)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 137 (SGGRNNIGRGTFVD)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 142 (GTDRRPP)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 146 (ATYDYSNDMII)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「412E6」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 129 (NYGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 133 (NIYSGGSTYYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 135 (GGVGSVDV)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 137 (SGGRNNIGRGTFVD)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 142 (GTDRRPP)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 146 (ATYDYSNDMII)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 130 (SYALG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 132 (NIWRGGRIEYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 124 (SGGD)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 144 (ASYDRSESVV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「412G11」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 130 (SYALG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 132 (NIWRGGRIEYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 124 (SGGD)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 144 (ASYDRSESVV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含下表5中所展示純系之CDR序列。抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基412至441內。
表 5
| VH | VL | 抗原決定基 | |||||
| 純系名稱 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | |
| 412E10 | SDSVA (SEQ ID NO: 128) | ASGSSGNKYYNPALKS (SEQ ID NO: 131) | GIIAGVDV (SEQ ID NO: 134) | SGSSSNVGYGNYVG (SEQ ID NO: 39) | GTAIRAS (SEQ ID NO: 139) | ASYQSNYAF (SEQ ID NO: 143) | 412-441 |
| 412B9 | SDSVA (SEQ ID NO: 128) | ASGSSGNKYYNPALKS (SEQ ID NO: 131) | GIIAGVDV (SEQ ID NO: 134) | SGSSSNVGYGDYVG (SEQ ID NO: 138) | G A A S RAS (SEQ ID NO: 140) | ASY DSSDGGV (SEQ ID NO: 145) | 412-441 |
| 412E6 | NYG V G (SEQ ID NO: 129) | NIY S G G ST YYNPALKS (SEQ ID NO: 133) | G GVGS VDV (SEQ ID NO: 135) | SGGRNNIGRGTFVD (SEQ ID NO: 137) | GT DR R PP (SEQ ID NO: 142) | A T Y DYSNDMII (SEQ ID NO: 146) | 412-441 |
| 412G11 | S YALG (SEQ ID NO: 130) | NIWRG G RIE YNPALKS (SEQ ID NO: 132) | SGGD (SEQ ID NO: 124) | SGSSSNVGYGNYVG (SEQ ID NO: 39) | G ATS RAS (SEQ ID NO: 141) | ASY DRSESVV (SEQ ID NO: 144) | 412-441 |
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含表5中所示之VHCDR1胺基酸序列；
VHCDR2包含表5中所示之VHCDR2胺基酸序列；
VHCDR3包含表5中所示之VHCDR3胺基酸序列；
VLCDR1包含表5中所示之VLCDR1胺基酸序列；
VLCDR2包含表5中所示之VLCDR2胺基酸序列；且
VLCDR3包含表5中所示之VLCDR3胺基酸序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可以小於約25 nM之K
D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。K
D可小於約20 nM、小於約15 nM或小於約10 nM。K
D較佳可用於與SEQ ID NO: 1或與SEQ ID NO: 120之結合。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約1 nM至約10 nM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約3.16 nM或9.0 nM，視需要其中特異性結合分子包含412E10之CDR。
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 147具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 147之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 147之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 147具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 147之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 147 (412E10胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVISDSVAWVRQAPGKVPEWLGASGSSGNKYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARGIIAGVDVWGRGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWYQQVPGSAPKLLIYGTAIRASGVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYCASYQSNYAFFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 417具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 417之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 417之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 417具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 417之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 417之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 417 (412B9胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVISDSVAWVRQAPGKVPEWLGASGSSGNKYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARGIIAGVDVWGRGLLVSVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGALGQRVSITCSGSSSNVGYGDYVGWYQQVPGSAPKLLIYGAASRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDSSDGGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 418具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 418之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 418之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 418具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 418之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 418之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 418 (412E6胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSETLSLTCTVSGFSLTNYGVGWVRQAPGKALEWLGNIYSGGSTYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLNSVTLEDTAVYYCGRGGVGSVDVWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPPSVSGSPGQRVSITCSGGRNNIGRGTFVDWYQQLPGSGLKTVIYGTDRRPPGVPDRFSGSKTGNAATLTITSLQAEDEADYWCATYDYSNDMIILGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 434具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 434之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 434之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 434具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 434之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 434之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 434 (412G11胺基酸序列)
QVRLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYALGWVRQAPGRAPEWIGNIWRGGRIEYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCSRSGGDWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWYQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSENTATLTISSLQAEDEADYYCASYDRSESVVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 148之胺基酸序列(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)內。較佳地，特異性結合分子之在包含SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列內之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基1至15之胺基酸序列內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「3aG3」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列內，較佳在包含SEQ ID NO: 1之殘基1至15之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「3bG4」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 148 (MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 148之胺基酸序列(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 148 (MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。該特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (S N G V G)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 150 (D I S/A S S/V/G G K A/K/V Y A/S/G N/H P A L K S)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 151 (C R D G G V S/T Y G Y D I/S D Y)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 152 (S G S S/T S/G N I/V G G/S/Y G N/D Y/D L/V S/G)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 153 (G A/V T S/N/E R/L A S)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 154 (A/G S F/Y D T/S/D S/N S G G I/V)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
該序列一致性係至少約85%序列一致性，且因此可為至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 155 (DISSSGKAYANPALKS)、SEQ ID NO: 156 (DISSGGKVYGHPALKS)、SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)或SEQ ID NO: 158 (DIASSGKAYSNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 159 (CRDGGVSYGYDIDY)、SEQ ID NO: 160 (CRDGGVSYGYDSDY)或SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 163 (SGSSSNIGGGNYLS)、SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)、SEQ ID NO: 165 (SGSSGNVGYGDYVS)或SEQ ID NO: 166 (SGSTSNVGSGNDVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)、SEQ ID NO: 168 (GVTERAS)、SEQ ID NO: 169 (GATNLAS)或SEQ ID NO: 170 (GATNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 171 (ASFDTSSGGI)、SEQ ID NO: 172 (ASYDDSSGGI)、SEQ ID NO: 173 (ASYDSSSGGV)或SEQ ID NO: 174 (GSYDSNSGGI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 155 (DISSSGKAYANPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 159 (CRDGGVSYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 163 (SGSSSNIGGGNYLS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 171 (ASFDTSSGGI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「3aG3」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 155 (DISSSGKAYANPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 159 (CRDGGVSYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 163 (SGSSSNIGGGNYLS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 171 (ASFDTSSGGI)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 156 (DISSGGKVYGHPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 160 (CRDGGVSYGYDSDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 168 (GVTERAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 172 (ASYDDSSGGI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「3aD3」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 156 (DISSGGKVYGHPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 160 (CRDGGVSYGYDSDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 168 (GVTERAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 172 (ASYDDSSGGI)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 165 (SGSSGNVGYGDYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 169 (GATNLAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 173 (ASYDSSSGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「3aH6」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 165 (SGSSGNVGYGDYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 169 (GATNLAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 173 (ASYDSSSGGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 158 (DIASSGKAYSNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 166 (SGSTSNVGSGNDVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 170 (GATNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 174 (GSYDSNSGGI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「3bG4」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 158 (DIASSGKAYSNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 166 (SGSTSNVGSGNDVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 170 (GATNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 174 (GSYDSNSGGI)中所示之序列。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 471 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLI)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 472 (WVRQAPGKVPEWVG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 473 (RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 474 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 475 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 476 (WFQQVPGSAPKLLFY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 477 (GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 478 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 471 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLI)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 472 (WVRQAPGKVPEWVG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 473 (RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 474 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 475 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 476 (WFQQVPGSAPKLLFY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 477 (GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 478 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii)相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR具有100%一致性之FR之特異性結合分子在本文中稱為「3bG4」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 471 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLI)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 472 (WVRQAPGKVPEWVG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 473 (RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 474 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 475 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 476 (WFQQVPGSAPKLLFY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 477 (GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 478 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 158 (DIASSGKAYSNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 166 (SGSTSNVGSGNDVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 170 (GATNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 174 (GSYDSNSGGI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「3bG4」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 471 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLI)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 472 (WVRQAPGKVPEWVG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 473 (RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 474 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 475 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 476 (WFQQVPGSAPKLLFY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 477 (GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 478 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 158 (DIASSGKAYSNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 166 (SGSTSNVGSGNDVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 170 (GATNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 174 (GSYDSNSGGI)中所示之序列；
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「3bG4」。
特異性結合分子可包含：
(a) VH結構域，其包含SEQ ID NO: 479 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLISNGVGWVRQAPGKVPEWVGDIASSGKAYSNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTVSS)中所示之序列；及/或
(b) VL結構域，其包含SEQ ID NO: 480 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSTSNVGSGNDVSWFQQVPGSAPKLLFYGATNRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCGSYDSNSGGIFGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含：
(a) 重鏈，其包含SEQ ID NO: 481 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLISNGVGWVRQAPGKVPEWVGDIASSGKAYSNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中所示之序列；及/或
(b) 輕鏈，其包含SEQ ID NO: 482 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSTSNVGSGNDVSWFQQVPGSAPKLLFYGATNRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCGSYDSNSGGIFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含下表6中所展示純系之CDR序列。抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基1至49內。
表 6
| VH | VL | 抗原決定基 | |||||
| 純系名稱 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | |
| 3aD3 | SNGVG (SEQ ID NO: 149) | DISS G GK V Y GH PALKS (SEQ ID NO: 156) | CRDGGVSYGYD S DY (SEQ ID NO: 160) | SGSSSNVGYG D YV G (SEQ ID NO: 138) | G V T E RAS (SEQ ID NO: 168) | ASYD D SSGGI (SEQ ID NO: 172) | 1-49 |
| 3aH6 | SNGVG (SEQ ID NO: 149) | DISS V GK K YANPALKS (SEQ ID NO: 157) | CRDGGV T YGYDIDY (SEQ ID NO: 161) | SGSS G NVGYG D YVS (SEQ ID NO: 165) | GATN L AS (SEQ ID NO: 169) | ASYDSSSGG V (SEQ ID NO: 173) | 1-49 |
| 3aG3 | SNGVG (SEQ ID NO: 149) | DISSSGKAYANPALKS (SEQ ID NO: 155) | CRDGGVSYGYDIDY (SEQ ID NO: 159) | SGSSSN I G GGN Y L S (SEQ ID NO: 163) | GAT S RAS (SEQ ID NO: 141) | AS F D T SSGGI (SEQ ID NO: 171) | 1-49 |
| 3bG4 | SNGVG (SEQ ID NO: 149) | DI A SSGKAY S NPALKS (SEQ ID NO: 158) | CRDGGVTYGYDIDY (SEQ ID NO: 161) | SGS T SNV GS G ND VS (SEQ ID NO: 166) | GAT N RAS (SEQ ID NO: 170) | G SYDSNSGGI (SEQ ID NO: 174) | 1-49 |
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含表6中所示之VHCDR1胺基酸序列；
VHCDR2包含表6中所示之VHCDR2胺基酸序列；
VHCDR3包含表6中所示之VHCDR3胺基酸序列；
VLCDR1包含表6中所示之VLCDR1胺基酸序列；
VLCDR2包含表6中所示之VLCDR2胺基酸序列；且
VLCDR3包含表6中所示之VLCDR3胺基酸序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可以小於約25 nM之K
D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。K
D可小於約20 nM、小於約15 nM或小於約10 nM。K
D較佳可用於與SEQ ID NO: 1或與SEQ ID NO: 148之結合。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約1 nM至約20 nM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約1 nM至約10 nM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約19.1 nM，視需要其中特異性結合分子包含3aD3之CDR。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約3.6 nM，視需要其中特異性結合分子包含3aH6之CDR。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約6.1 nM，視需要其中特異性結合分子包含3aG3之CDR。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約8.9 nM，視需要其中特異性結合分子包含3bG4之CDR。
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 422具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 422之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 422之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 422具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 422之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 422之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 422 (3aD3胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNGVGWVRRAPGKVPEWVGDISSGGKVYGHPALKSRLSITRDTSKSQVSLSVSSVTSEDTAVYYCVRCRDGGVSYGYDSDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGDYVGWFQQVPGSAPKLLIYGVTERASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSIQAEDEADYYCASYDDSSGGIFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 423具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 423之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 423之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 423具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 423之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 423之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 423 (3aH6胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNGVGWVRQAPGKVPEWLGDISSVGKKYANPALKSRLSFTRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCVKCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTASSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPSSVSGSLGQSVSITCSGSSGNVGYGDYVSWFQQFHGSAPKLLIYGATNLASGVPARFSGSRSGNTATLTISSLHAEDEADYYCASYDSSSGGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 424具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 424之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 424之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 424具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 424之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 424之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 424 (3aG3胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNGVGWVRQAPGKVPEWVGDISSSGKAYANPALKSRLSITRDTAKTQVFLSLSSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVSYGYDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPPSVSGSPGQRVSITCSGSSSNIGGGNYLSWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASFDTSSGGIFGAGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 425具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 425之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 425之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 425具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 425之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 425之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 425 (3bG4胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLISNGVGWVRQAPGKVPEWVGDIASSGKAYSNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSTSNVGSGNDVSWFQQVPGSAPKLLFYGATNRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCGSYDSNSGGIFGSGTRLTVLG
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基49至111之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 175之胺基酸序列(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基49至111之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「3bF4」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 175之胺基酸序列(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 175 (QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 175之胺基酸序列(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 175 (QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至111之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。該特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (S N G V G)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 176 (D I/K S S V/A G K K/T Y A/G N P A L K S)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 177 (C R D G G V T Y G Y D I/V D Y)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 178 (S G S S S N V G L/Y R/G N/D Y/V V T/S)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 179 (G A/T T S/T R A S)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 180 (A S A/F D T/S N/D D/S G G V/I)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
該序列一致性係至少約85%序列一致性，且因此可為至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)或SEQ ID NO: 182 (DKSSAGKTYGNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)或SEQ ID NO: 184 (CRDGGVTYGYDVDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 185 (SGSSSNVGLRNYVT)或SEQ ID NO: 186 (SGSSSNVGYGDVVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)或SEQ ID NO: 188 (GTTTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 189 (ASADTNDGGV)或SEQ ID NO: 190 (ASFDSDSGGI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至111之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 185 (SGSSSNVGLRNYVT)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 189 (ASADTNDGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至111之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「3bF4」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 186 (SGSSSNVGYGDVVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 189 (ASADTNDGGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 182 (DKSSAGKTYGNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 184 (CRDGGVTYGYDVDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 186 (SGSSSNVGYGDVVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 188 (GTTTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 190 (ASFDSDSGGI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至111之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「3aB7」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 182 (DKSSAGKTYGNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 184 (CRDGGVTYGYDVDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 186 (SGSSSNVGYGDVVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 188 (GTTTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 190 (ASFDSDSGGI)中所示之序列。
特異性結合分子可包含下表7中所展示純系之CDR序列。抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基49至111內。
表 7
| VH | VL | 抗原決定基 | |||||
| 純系名稱 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | |
| 3aB7 | SNGVG (SEQ ID NO: 149) | D K SS A GK T Y G NPALKS (SEQ ID NO: 182) | CRDGGVTYGYD V DY (SEQ ID NO: 184) | SGSSSNVG YGDV V S (SEQ ID NO: 186) | G T T T RAS (SEQ ID NO: 188) | AS F D SDS GG I (SEQ ID NO: 190) | 49-111 |
| 3bF4 | SNGVG (SEQ ID NO: 149) | DISSVGKKYANPALKS (SEQ ID NO: 157) | CRDGGVTYGYDIDY (SEQ ID NO: 161) | SGSSSNVGLRNYVT (SEQ ID NO: 185) | GATSRAS (SEQ ID NO: 141) | ASADTNDGGV (SEQ ID NO: 189) | 49-111 |
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含表7中所示之VHCDR1胺基酸序列；
VHCDR2包含表7中所示之VHCDR2胺基酸序列；
VHCDR3包含表7中所示之VHCDR3胺基酸序列；
VLCDR1包含表7中所示之VLCDR1胺基酸序列；
VLCDR2包含表7中所示之VLCDR2胺基酸序列；且
VLCDR3包含表7中所示之VLCDR3胺基酸序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至111之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可以小於約250 nM之K
D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至111之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。K
D可小於約200 nM、小於約150 nM或小於約100 nM。K
D較佳可用於與SEQ ID NO: 1或與SEQ ID NO: 175之結合。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約1 nM至約20 nM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約50 nM至約150 nM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約69 nM，視需要其中特異性結合分子包含3aB7之CDR。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約140 nM，視需要其中特異性結合分子包含3bF4之CDR。
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 420具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至111之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 420之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 420之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 420具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 420之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 420之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 420 (3aB7胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNGVGWVRQAPGKVPEWVGDKSSAGKTYGNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVTYGYDVDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGDVVSWFQQFPGSAPKLLIFGTTTRASGVPDRFSGSRSGNAATLTINSLQAEDEADYYCASFDSDSGGIAGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 421具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至111之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 421之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 421之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 421具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 421之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 421之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 421 (3bF4胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNGVGWVRQAPGKVPEWLGDISSVGKKYANPALKSRLSFTRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCVKCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSTGQTVSITCSGSSSNVGLRNYVTWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGIPDRFSGSRSGNTATLIISSLQAEDEADYYCASADTNDGGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基146至157之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 191之胺基酸序列(GKTKIATPRGA)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基147至157之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「3aD6」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 191之胺基酸序列(GKTKIATPRGA)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 191 (GKTKIATPRGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 191之胺基酸序列(GKTKIATPRGA)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 191 (GKTKIATPRGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基147至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。該特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 192 (S N A V I/G)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 193 (L I D V/I D G D A/T A Y D/N P A L K/E S)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 194 (D/H Y G/D S/K W G Y V/A S/D D/S I D Y)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 195 (S G S D/S -/S -/N -/V I/G G/Y G A/D D/Y V G)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 196 (D N/A D/T N/T R P/A S)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 197 (G/A T/S Y S/Q G/N A/E N/R Y/S G I/V)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
該序列一致性係至少約85%序列一致性，且因此可為至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)或SEQ ID NO: 17 (SNAVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)或SEQ ID NO: 201 (LIDIDGDTAYNPALES)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)或SEQ ID NO: 203 (HYDKWGYADSIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 204 (SGSDIGGADVG)或SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 206 (DNDNRPS)或SEQ ID NO: 207 (DATTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 208 (GTYSGANYGI)或SEQ ID NO: 209 (ASYQNERSGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基147至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 204 (SGSDIGGADVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 206 (DNDNRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 208 (GTYSGANYGI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基147至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「3aD6」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 204 (SGSDIGGADVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 206 (DNDNRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 208 (GTYSGANYGI)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 17 (SNAVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 201 (LIDIDGDTAYNPALES)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 203 (HYDKWGYADSIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 207 (DATTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 209 (ASYQNERSGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基147至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「3aA6」。
特異性結合分子可包含下表8中所展示純系之CDR序列。抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基147至157內。
表 8
| VH | VL | 抗原決定基 | |||||
| 純系名稱 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | |
| 3aA6 | SNAV G (SEQ ID NO: 17) | LID I DGDTA YN PAL E S (SEQ ID NO: 201) | H Y DK WGY A DSIDY (SEQ ID NO: 203) | SGS S SNV GY G DY VG (SEQ ID NO: 138) | D ATT R A S (SEQ ID NO: 207) | ASY QNERS G V (SEQ ID NO: 209) | 147-157 |
| 3aD6 | SNAVI (SEQ ID NO: 198) | LIDVDGDAAYDPALKS (SEQ ID NO: 200) | DYGSWGYVSDIDY (SEQ ID NO: 202) | SGSD---IGGADVG (SEQ ID NO: 204) | DNDNRPS (SEQ ID NO: 206) | GTYSGANYGI (SEQ ID NO: 208) | 147-157 |
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含表8中所示之VHCDR1胺基酸序列；
VHCDR2包含表8中所示之VHCDR2胺基酸序列；
VHCDR3包含表8中所示之VHCDR3胺基酸序列；
VLCDR1包含表8中所示之VLCDR1胺基酸序列；
VLCDR2包含表8中所示之VLCDR2胺基酸序列；且
VLCDR3包含表8中所示之VLCDR3胺基酸序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基147至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可以小於約50 nM之K
D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基147至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。K
D可小於約40 nM、小於約30 nM或小於約20 nM。K
D較佳可用於與SEQ ID NO: 1或與SEQ ID NO: 191之結合。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約10 nM至約20 nM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約16.5 nM，視需要其中特異性結合分子包含3aD6之CDR。
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 418具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基147至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 418之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 418之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 418具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 418之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 418之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 418 (3aA6胺基酸序列)
QVRLQESGSSLVKPSQTLSLVCTVSGFPLTSNAVGWVRQAPGKAPEWLGLIDIDGDTAYNPALESRLSITRDTSKSQVSLSLSSVAIEDTAVYYCARHYDKWGYADSIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQALLTQPSSVFGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGDYVGWYQQVPGSAPKLLIYDATTRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYQNERSGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 419具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基147至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 419之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 419之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 419具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 419之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 419之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 419 (3aD6胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNAVIWVRQAPGKAPEWVALIDVDGDAAYDPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCARDYGSWGYVSDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSDIGGADVGWFQQVPGSGLRTLIYDNDNRPSGVPDRFSGSKSGNTATLTISSLQPEDEADYFCGTYSGANYGIFGSGTRLTVLG
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 221之胺基酸序列(RENAKAKTDHGAE)內。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列(RENAKAKTDHGAE)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 221 (RENAKAKTDHGAE)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「E2E8」之特異性結合分子之CDR結合。抗原決定基之關鍵殘基可為殘基391(E) (根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 222之胺基酸序列(XXXXXXXXXXXXE，其中X係任一胺基酸)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列，其中除殘基編號391(E)外之任一或多個殘基經非保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列，其中除殘基編號391(E)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列，其中除殘基編號391(E)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)，且除殘基編號391(E)外之任一或多個殘基經非保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 221之胺基酸序列(RENAKAKTDHGAE)。抗原決定基可包含與 SEQ ID NO: 221 (RENAKAKTDHGAE)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 221之胺基酸序列(RENAKAKTDHGAE)組成。抗原決定基可由與 SEQ ID NO: 221 (RENAKAKTDHGAE)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。該特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 223 (D/S R/W G V A)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 224 (T M R S G G T/G I/T D/E Y/D N P A L K S)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 225 (G Y L S G D/I/V R/H Y A)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 226 (S G S R/S S D/N I/V G Y/D/A G N/D/R Y V S/G)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 227 (D/S/G T/A N/R/T T/N/S R A S)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 228 (A N/S I D S/T S/G R/N S/N H/L L/I)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
該序列一致性係至少約85%序列一致性，且因此可為至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 229 (DRGVA)、SEQ ID NO: 230 (DWGVA)或SEQ ID NO: 231 (SWGVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 232 (TMRSGGTIDYNPALKS)、SEQ ID NO: 233 (TMRSGGGTEYNPALKS)或SEQ ID NO: 234 (TMRSGGTTDDNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 235 (GYLSGDRYA)、SEQ ID NO: 236 (GYLSGIHYA)或SEQ ID NO: 237 (GYLSGVHYA)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 238 (SGSRSDIGYGNYVS)、SEQ ID NO: 239 (SGSSSNVGAGNYVG)、SEQ ID NO: 240 (SGSSSNVGDGDYVG)或SEQ ID NO: 241 (SGSSSNVGDGRYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 242 (DTNTRAS)、SEQ ID NO: 243 (DTTSRAS)、SEQ ID NO: 170 (GATNRAS)或SEQ ID NO: 244 (SARNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 245 (ANIDSSRSHL)、SEQ ID NO: 246 (ASIDSGNNLL)或SEQ ID NO: 247 (ASIDTSRSHI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 229 (DRGVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 232 (TMRSGGTIDYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 235 (GYLSGDRYA)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 238 (SGSRSDIGYGNYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 242 (DTNTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 245 (ANIDSSRSHL)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「E2E8」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 229 (DRGVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 232 (TMRSGGTIDYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 235 (GYLSGDRYA)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 238 (SGSRSDIGYGNYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 242 (DTNTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 245 (ANIDSSRSHL)中所示之序列。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 483 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 484 (WVRQAPGKALEWVG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 485 (RLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 486 (WGRGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 487 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIAC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 488 (WFQQIPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 489 (GVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 490 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 483 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 484 (WVRQAPGKALEWVG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 485 (RLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 486 (WGRGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 487 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIAC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 488 (WFQQIPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 489 (GVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 490 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR具有100%一致性之FR之特異性結合分子在本文中稱為「E2E8」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 483 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 484 (WVRQAPGKALEWVG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 485 (RLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 486 (WGRGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 487 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIAC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 488 (WFQQIPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 489 (GVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 490 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 229 (DRGVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 232 (TMRSGGTIDYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 235 (GYLSGDRYA)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 238 (SGSRSDIGYGNYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 242 (DTNTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 245 (ANIDSSRSHL)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「E2E8」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 483 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 484 (WVRQAPGKALEWVG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 485 (RLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 486 (WGRGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 487 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIAC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 488 (WFQQIPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 489 (GVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 490 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 229 (DRGVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 232 (TMRSGGTIDYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 235 (GYLSGDRYA)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 238 (SGSRSDIGYGNYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 242 (DTNTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 245 (ANIDSSRSHL)中所示之序列；
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「E2E8」。
特異性結合分子可包含：
(a) VH結構域，其包含SEQ ID NO: 491 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDRGVAWVRQAPGKALEWVGTMRSGGTIDYNPALKSRLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGDRYAWGRGLLVTVSS)中所示之序列；及/或
(b) VL結構域，其包含SEQ ID NO: 492 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIACSGSRSDIGYGNYVSWFQQIPGSAPKLLIYDTNTRASGVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYCANIDSSRSHLFGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含：
(a) 重鏈，其包含SEQ ID NO: 493 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDRGVAWVRQAPGKALEWVGTMRSGGTIDYNPALKSRLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGDRYAWGRGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中所示之序列；及/或
(b) 輕鏈，其包含SEQ ID NO: 494 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIACSGSRSDIGYGNYVSWFQQIPGSAPKLLIYDTNTRASGVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYCANIDSSRSHLFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 230 (DWGVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 234 (TMRSGGTTDDNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 237 (GYLSGVHYA)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 241 (SGSSSNVGDGRYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 243 (DTTSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 246 (ASIDSGNNLL)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「E1E8」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 230 (DWGVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 234 (TMRSGGTTDDNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 237 (GYLSGVHYA)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 241 (SGSSSNVGDGRYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 243 (DTTSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 246 (ASIDSGNNLL)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 230 (DWGVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 234 (TMRSGGTTDDNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 237 (GYLSGVHYA)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 239 (SGSSSNVGAGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (GATNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 247 (ASIDTSRSHI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「E2A6」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 230 (DWGVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 234 (TMRSGGTTDDNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 237 (GYLSGVHYA)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 239 (SGSSSNVGAGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (GATNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 247 (ASIDTSRSHI)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 231 (SWGVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 233 (TMRSGGGTEYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 236 (GYLSGIHYA)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 240 (SGSSSNVGDGDYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 244 (SARNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 247 (ASIDTSRSHI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「E2B7」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 231 (SWGVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 233 (TMRSGGGTEYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 236 (GYLSGIHYA)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 240 (SGSSSNVGDGDYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 244 (SARNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 247 (ASIDTSRSHI)中所示之序列。
特異性結合分子可包含下表9中所展示純系之CDR序列。抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基379至391內。
表 9
| 純系名稱 | VH | VL | 抗原決定基 | ||||
| CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | ||
| E1E8 | DWGVA (SEQ ID NO: 230) | TMRSGGTTDDNPALKS (SEQ ID NO: 234) | GYLSGVHYA (SEQ ID NO: 237) | SGSSSNVGDG R YVS (SEQ ID NO: 241) | DTTSRAS (SEQ ID NO: 243) | ASID SGNNLL (SEQ ID NO: 246) | 『391E』 |
| E2A6 | DWGVA (SEQ ID NO: 230) | TMRSGGTTDDNPALKS (SEQ ID NO: 234) | GYLSGVHYA (SEQ ID NO: 237) | SGSSSNVG A GNYV G(SEQ ID NO: 239) | GA T N RAS (SEQ ID NO: 70) | ASIDTSRSHI (SEQ ID NO: 247) | 『391E』 |
| E2B7 | S WGVA (SEQ ID NO: 231) | TMRSGG G T E YNPALKS (SEQ ID NO: 233) | GYLSG I HYA (SEQ ID NO: 236) | SGSSSNVGDGDYV G(SEQ ID NO: 240) | SARNRAS (SEQ ID NO: 244) | ASIDTSRSHI (SEQ ID NO: 247) | 『391E』 |
| E2E8 | DR GVA (SEQ ID NO: 229) | TMRSGGT I DYNPALKS (SEQ ID NO: 232) | GYLSG DR YA (SEQ ID NO: 235) | SGS R S DI G Y GNYVS (SEQ ID NO: 238) | DT NT RAS (SEQ ID NO: 242) | A N ID S SRSH L (SEQ ID NO: 245) | 『391E』 |
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含表9中所示之VHCDR1胺基酸序列；
VHCDR2包含表9中所示之VHCDR2胺基酸序列；
VHCDR3包含表9中所示之VHCDR3胺基酸序列；
VLCDR1包含表9中所示之VLCDR1胺基酸序列；
VLCDR2包含表9中所示之VLCDR2胺基酸序列；且
VLCDR3包含表9中所示之VLCDR3胺基酸序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可以小於約25 nM之K
D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。K
D可小於約20 nM、小於約15 nM或小於約10 nM。K
D較佳可用於與SEQ ID NO: 4之結合。特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1不具可偵測到之結合。與SEQ ID NO: 4結合之K
D可為約300 pM至約10 nM。與SEQ ID NO: 4結合之K
D可為約300 pM至約500 pM。與SEQ ID NO: 4結合之K
D可為約1 nM至約10 nM。與SEQ ID NO: 4結合之K
D可為約401 pM，視需要其中特異性結合分子包含E1E8之CDR。與SEQ ID NO: 4結合之K
D可為約6.3 nM，視需要其中特異性結合分子包含E1E8之CDR。
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 248具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 248之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 248之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 248具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 248之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 248之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 248 (E2E8胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDRGVAWVRQAPGKALEWVGTMRSGGTIDYNPALKSRLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGDRYAWGRGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSLGQSVSIACSGSRSDIGYGNYVSWFQQIPGSAPKLLIYDTNTRASGVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYCANIDSSRSHLFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 250具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 250之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 250之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 250具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 250之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 250之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 250 (E1E8胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDWGVAWVRQAPGKALEWLGTMRSGGTTDDNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGVHYAWGRGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQSVSITCSGSSSNVGDGRYVSWFQQVPGSAPKLLIYDTTSRASGVPDRFSGSRSGNTATLIITSLQAEDEADYYCASIDSGNNLLFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 252具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 252之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 252之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 252具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 252之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 252之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 252 (E2A6胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDWGVAWVRQAPGKALEWLGTMRSGGTTDDNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGVHYAWGRGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDRVVRTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGAGNYVGWFQQVPGSAPKLLIYGATNRASGVPARFSGSKSGVTATLTITSLQAEDEADYYCASIDTSRSHIFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 254具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 254之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 254之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 254具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 254之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 254之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 254 (E2B7胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSWGVAWVRQAPGKALEWLGTMRSGGGTEYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGIHYAWGRGLLVSVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQLSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGDGDYVGWFQQLPGSAPKLLIYSARNRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCASIDTSRSHIFGSGTRLTVLG
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基113至238之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 255之胺基酸序列(SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTP PKSPSS)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基113至238之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CB11」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 255之胺基酸序列(SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 255 (SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTP PKSPSS)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 255之胺基酸序列(SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 255 (SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTP PKSPSS)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 256 (SGSNIGSNDVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 257 (DNNNRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 258 (GGYAGSSSNFL)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基113至238之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CB11」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 256 (SGSNIGSNDVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 257 (DNNNRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 258 (GGYAGSSSNFL)中所示之序列。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基1至155之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 293之胺基酸序列(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基1至155之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CA2」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 293之胺基酸序列(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 293 (MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 293之胺基酸序列(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 293 (MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 165 (SGSSGNVGYGDYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 169 (GATNLAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 173 (ASYDSSSGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至155之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA2」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 165 (SGSSGNVGYGDYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 169 (GATNLAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 173 (ASYDSSSGGV)中所示之序列。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基1至238之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 260之胺基酸序列(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基1至238之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CB6」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 260之胺基酸序列(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 260(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 260之胺基酸序列(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO:260(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 261 (SGSSSNIGTGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 262 (GAVTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 263 (ASYDSTSGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至238之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CB6」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 261 (SGSSSNIGTGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 262 (GAVTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 263 (ASYDSTSGGV)中所示之序列。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基1至319之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 264之胺基酸序列(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基1至319之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CA7」、「CA8」及「CB10」之特異性結合分子之CDR結合。
在包含SEQ ID NO: 1之殘基1至319之胺基酸序列內之抗原決定基較佳可在包含SEQ ID NO: 1之殘基37至49之胺基酸序列內。此抗原決定基可由至少在本文中稱為「CA7」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 264之胺基酸序列(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 264 (MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 264之胺基酸序列(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 264 (MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 44 (SYYVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 52 (NIYSTGRAFYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 265 (GSYYHGGGNGMVDFFDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 72 (AATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 78 (SSYQRGNTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至319之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA7」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 44 (SYYVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 52 (NIYSTGRAFYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 265 (GSYYHGGGNGMVDFFDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 72 (AATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 78 (SSYQRGNTGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 495 (RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFD)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 496 (WVRQAPGKALEWLG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 497 (RLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 498 (WSPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 499 (QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 500 (WFQQVPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 501 (GVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 502 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 495 (RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFD)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 496 (WVRQAPGKALEWLG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 497 (RLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 498 (WSPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 499 (QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 500 (WFQQVPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 501 (GVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 502 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至319之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR具有100%一致性之FR之特異性結合分子在本文中稱為「CA7」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 495 (RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFD)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 496 (WVRQAPGKALEWLG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 497 (RLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 498 (WSPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 499 (QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 500 (WFQQVPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 501 (GVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 502 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 44 (SYYVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 52 (NIYSTGRAFYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 265 (GSYYHGGGNGMVDFFDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 72 (AATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 78 (SSYQRGNTGV)中所示之序列。
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至319之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA7」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 495 (RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFD)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 496 (WVRQAPGKALEWLG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 497 (RLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 498 (WSPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 499 (QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 500 (WFQQVPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 501 (GVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 502 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 44 (SYYVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 52 (NIYSTGRAFYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 265 (GSYYHGGGNGMVDFFDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 72 (AATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 78 (SSYQRGNTGV)中所示之序列；
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至319之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA7」。
特異性結合分子可包含：
(a) VH結構域，其包含SEQ ID NO: 503
(RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFDSYYVGWVRQAPGKALEWLGNIYSTGRAFYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVRGSYYHGGGNGMVDFFDYWSPGLLVTVSS)中所示之序列；及/或
(b) VL結構域，其包含SEQ ID NO: 504
(QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWFQQVPGSAPKLLIYAATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYCSSYQRGNTGVFGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含：
(a) 重鏈，其包含SEQ ID NO: 505 (RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFDSYYVGWVRQAPGKALEWLGNIYSTGRAFYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVRGSYYHGGGNGMVDFFDYWSPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中所示之序列；及/或
(b) 輕鏈，其包含SEQ ID NO: 506 (QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWFQQVPGSAPKLLIYAATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYCSSYQRGNTGVFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 266 (SNAVV)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 267 (AIDKDGDTIYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 268 (DPSGWGYPDVDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 269 (SGTYIGSSDVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 270 (GTSSRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 271 (ATYESSYHNSV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至319之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA8」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 266 (SNAVV)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 267 (AIDKDGDTIYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 268 (DPSGWGYPDVDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 269 (SGTYIGSSDVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 270 (GTSSRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 271 (ATYESSYHNSV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 272 (SNTVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 273 (EINSGGSTYYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 274 (GARSTYAAY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 275 (SGSSSDVGYSTWVY)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 276 (HISNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 277 (AAYDSSNNVWI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至319之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CB10」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 272 (SNTVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 273 (EINSGGSTYYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 274 (GARSTYAAY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 275 (SGSSSDVGYSTWVY)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 276 (HISNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 277 (AAYDSSNNVWI)中所示之序列。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基13至25之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 278之胺基酸序列(DHAGTYGLGDRKD)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基13至25之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CB7」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列(DHAGTYGLGDRKD)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 278 (DHAGTYGLGDRKD)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 278之胺基酸序列(DHAGTYGLGDRKD)組成。抗原決定基可由與 SEQ ID NO: 278 (DHAGTYGLGDRKD)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 279 (NYRVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 280 (NIRSGGTTWYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 281 (DSSGDLYAYDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 282 (SGSSSNVGYGNYMA)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 263 (ASYDSTSGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基13至25之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CB7」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 279 (NYRVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 280 (NIRSGGTTWYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 281 (DSSGDLYAYDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 282 (SGSSSNVGYGNYMA)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 263 (ASYDSTSGGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 507 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 508 (WVRQAPGKALEWVS)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 509 (RLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 510 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 511 (QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 512 (WFQQVPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 513 (GVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO:514 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 507 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 508 (WVRQAPGKALEWVS)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 509 (RLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 510 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 511 (QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 512 (WFQQVPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 513 (GVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 514 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基13至25之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR具有100%一致性之FR之特異性結合分子在本文中稱為「CB7」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 507 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 508 (WVRQAPGKALEWVS)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 509 (RLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 510 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 511 (QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 512 (WFQQVPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 513 (GVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 514 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 279 (NYRVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 280 (NIRSGGTTWYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 281 (DSSGDLYAYDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 282 (SGSSSNVGYGNYMA)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 263 (ASYDSTSGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基13至25之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CB7」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 507 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 508 (WVRQAPGKALEWVS)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 509 (RLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 510 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 511 (QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 512 (WFQQVPGSAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 513 (GVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 514 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 279 (NYRVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 280 (NIRSGGTTWYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 281 (DSSGDLYAYDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 282 (SGSSSNVGYGNYMA)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 263 (ASYDSTSGGV)中所示之序列；
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基13至25之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CB7」。
特異性結合分子可包含：
(a) VH結構域，其包含SEQ ID NO: 515 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYRVGWVRQAPGKALEWVSNIRSGGTTWYNPALKSRLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARDSSGDLYAYDYWGPGLLVTVSS)中所示之序列；及/或
(b) VL結構域，其包含SEQ ID NO: 516 (QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTCSGSSSNVGYGNYMAWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDSTSGGVFGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含：
(a) 重鏈，其包含SEQ ID NO: 517 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYRVGWVRQAPGKALEWVSNIRSGGTTWYNPALKSRLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARDSSGDLYAYDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中所示之序列；及/或
(b) 輕鏈，其包含SEQ ID NO: 518 (QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTCSGSSSNVGYGNYMAWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDSTSGGVFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基145至157之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 283之胺基酸序列(ADGKTKIATPRGA)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基145至157之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CC7」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列(ADGKTKIATPRGA)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 283 (ADGKTKIATPRGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 283之胺基酸序列(ADGKTKIATPRGA)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 283 (ADGKTKIATPRGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 292 (SGSYITGSSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 284 (DNNDRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 285 (ASYDTSNIGL)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基145至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CC7」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 292 (SGSYITGSSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 284 (DNNDRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 285 (ASYDTSNIGL)中所示之序列。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 519 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 520 (WVRQAPGKAPEWVA)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 521 (RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 522 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 523 (RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 524 (WFQQVPGSGLKTVIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 525 (GVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 526 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 519 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 520 (WVRQAPGKAPEWVA)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 521 (RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 522 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 523 (RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 524 (WFQQVPGSGLKTVIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 525 (GVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 526 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基145至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR具有100%一致性之FR之特異性結合分子在本文中稱為「CC7」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 519 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 520 (WVRQAPGKAPEWVA)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 521 (RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 522 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 523 (RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 524 (WFQQVPGSGLKTVIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 525 (GVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 526 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 292 (SGSYITGSSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 284 (DNNDRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 285 (ASYDTSNIGL)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基145至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CC7」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 519 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 520 (WVRQAPGKAPEWVA)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 521 (RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCAR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 522 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 523 (RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 524 (WFQQVPGSGLKTVIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 525 (GVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 526 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 292 (SGSYITGSSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 284 (DNNDRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 285 (ASYDTSNIGL)中所示之序列；
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基145至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CC7」。
特異性結合分子可包含：
(a) VH結構域，其包含SEQ ID NO: 527 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNAVIWVRQAPGKAPEWVALIDVDGDAAYDPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCARDYGSWGYVSDIDYWGPGLLVTVSS)中所示之序列；及/或
(b) VL結構域，其包含SEQ ID NO: 528 (RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSYITGSSVGWFQQVPGSGLKTVIYDNNDRPSGVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYCASYDTSNIGLFGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含：
(a) 重鏈，其包含SEQ ID NO: 529 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNAVIWVRQAPGKAPEWVALIDVDGDAAYDPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCARDYGSWGYVSDIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中所示之序列；及/或
(b) 輕鏈，其包含SEQ ID NO: 530 (RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSYITGSSVGWFQQVPGSGLKTVIYDNNDRPSGVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYCASYDTSNIGLFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基155至227之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 294之胺基酸序列(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基155至227之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CB12」及「CC3」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 294之胺基酸序列(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 294 (RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 294之胺基酸序列(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)組成。抗原決定基可由與 SEQ ID NO: 294 (RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 182 (DKSSAGKTYGNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 286 (CRDGGVSYGYDVDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 287 (SGSSSNVGGDYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 288 (DTTSRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 289 (ASVDKTTGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基155至227之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CB12」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 182 (DKSSAGKTYGNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 286 (CRDGGVSYGYDVDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 287 (SGSSSNVGGDYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 288 (DTTSRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 289 (ASVDKTTGGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 182 (DKSSAGKTYGNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 286 (CRDGGVSYGYDVDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 290 (SGSSSNVGYGTYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 188 (GTTTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 291 (ASYDTGSGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基155至227之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CC3」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 182 (DKSSAGKTYGNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 286 (CRDGGVSYGYDVDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 290 (SGSSSNVGYGTYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 188 (GTTTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 291 (ASYDTGSGGV)中所示之序列。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基155至238之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 295之胺基酸序列(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基155至238之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CA1」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 295之胺基酸序列(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO:295(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 295之胺基酸序列(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO:295(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 296 (DIRADGATNYNAALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 297 (PGNYYYGAGRDVARLAD)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 298 (SGSSSNIGGGNAVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 288 (DTTSRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 299 (AAMDSSSLIGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基155至238之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA1」。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基186至263之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 300之胺基酸序列(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGST)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基186至263之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CA3」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 300之胺基酸序列(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQT APVPMPDLKNVKSKIGST)。抗原決定基可包含與 SEQ ID NO: 300 (GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQT APVPMPDLKNVKSKIGST)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 300之胺基酸序列(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQT APVPMPDLKNVKSKIGST)組成。抗原決定基可由與 SEQ ID NO: 300 (GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQT APVPMPDLKNVKSKIGST)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 182 (DKSSAGKTYGNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 184 (CRDGGVTYGYDVDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 301 (SGSSGNIGYDDYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 302 (GATRRSS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 303 (ASYDSSGGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基186至263之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA3」。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基186至350之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 304之胺基酸序列(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基186至350之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CD2」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 304之胺基酸序列(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 304 (GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 304之胺基酸序列(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 304 (GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 305 (SGSNIGDADVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 306 (YNENRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 307 (GSYAGDTYNHGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基186至350之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CD2」。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基239至348之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 308之胺基酸序列(AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基239至348之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CB9」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含308之胺基酸序列(AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)。抗原決定基可包含與308 (AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由308之胺基酸序列(AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)組成。抗原決定基可由與308 (AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 48 (GIDSDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 67 (SGRFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基239至348之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CB9」。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基266至359之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 309之胺基酸序列(LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基266至359之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CG11」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 309之胺基酸序列(LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 309 (LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 309之胺基酸序列(LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 309 (LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 310 (NYPVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 311 (NIENDGSANYASALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 312 (EFGGSDGYTYFVDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 313 (SGSSSNVGYGNYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 314 (ASYDGSSSGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基266至359之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CG11」。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基277至319之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在 SEQ ID NO: 315之胺基酸序列(IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基277至319之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CA10」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 315之胺基酸序列(IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 315 (IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 315之胺基酸序列(IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 315 (IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 316 (SGSSSNVGYGNYVT)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 317 (DATTRVS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 318 (AAHDSSSGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基277至319之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA10」。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 5之胺基酸序列(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CC12」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)。抗原決定基可包含與 SEQ ID NO: 5 (IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 5之胺基酸序列(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)組成。抗原決定基可由與 SEQ ID NO: 5 (IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 48 (GIDSDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 67 (SGRFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CC12」。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基319至331之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 319之胺基酸序列(TSKCGSLGNIHHK)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基319至331之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CE2」或「E1B8」之特異性結合分子之CDR結合。抗原決定基之關鍵殘基可為殘基323 (G)、324 (S)、325 (L)、326 (G)、327 (N)及/或328 (I) (根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 320之胺基酸序列(XXXXGSLGNIXXX，其中X係任一胺基酸)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列，其中除殘基編號323 (G)、324 (S)、325 (L)、326 (G)、327 (N)及/或328 (I)外之任一或多個殘基經非保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列，其中除殘基編號323 (G)、324 (S)、325 (L)、326 (G)、327 (N)及/或328 (I)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列，其中除殘基編號323 (G)、324 (S)、325 (L)、326 (G)、327 (N)及/或328 (I)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)，且除殘基編號323 (G)、324 (S)、325 (L)、326 (G)、327 (N)及/或328 (I)外之任一或多個殘基經非保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 319之胺基酸序列(TSKCGSLGNIHHK)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 319 (TSKCGSLGNIHHK)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 319之胺基酸序列(TSKCGSLGNIHHK)組成。抗原決定基可由與 SEQ ID NO: 319 (TSKCGSLGNIHHK)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 310 (NYPVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 311 (NIENDGSANYASALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 312 (EFGGSDGYTYFVDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 313 (SGSSSNVGYGNYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 314 (ASYDGSSSGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基319至331之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CE2」或「E1B8」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 310 (NYPVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 311 (NIENDGSANYASALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 312 (EFGGSDGYTYFVDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 313 (SGSSSNVGYGNYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 314 (ASYDGSSSGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 531 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 532 (WVRQAPGKALEWIG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 533 (RLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 534 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 535 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 536 (WFQQVPGSAPKILIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 537 (GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 538 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 531 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 532 (WVRQAPGKALEWIG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 533 (RLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 534 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 535 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 536 (WFQQVPGSAPKILIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 537 (GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 538 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基319至331之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR具有100%一致性之FR之特異性結合分子在本文中稱為「CE2」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 531 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 532 (WVRQAPGKALEWIG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 533 (RLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 534 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 535 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 536 (WFQQVPGSAPKILIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 537 (GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 538 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 310 (NYPVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 311 (NIENDGSANYASALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 312 (EFGGSDGYTYFVDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 313 (SGSSSNVGYGNYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 314 (ASYDGSSSGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基319至331之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CE2」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 531 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 532 (WVRQAPGKALEWIG)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 533 (RLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 534 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 535 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 536 (WFQQVPGSAPKILIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 537 (GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 538 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 310 (NYPVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 311 (NIENDGSANYASALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 312 (EFGGSDGYTYFVDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 313 (SGSSSNVGYGNYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 314 (ASYDGSSSGV)中所示之序列；
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基319至331之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CE2」。
特異性結合分子可包含：
(a) VH結構域，其包含SEQ ID NO: 539 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYPVGWVRQAPGKALEWIGNIENDGSANYASALKSRLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGREFGGSDGYTYFVDIDYWGPGLLVTVSS)中所示之序列；及/或
(b) VL結構域，其包含SEQ ID NO: 540 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGNYVSWFQQVPGSAPKILIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCASYDGSSSGVFGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含：
(a) 重鏈，其包含SEQ ID NO: 541 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYPVGWVRQAPGKALEWIGNIENDGSANYASALKSRLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGREFGGSDGYTYFVDIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中所示之序列；及/或
(b) 輕鏈，其包含SEQ ID NO: 542 (QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGNYVSWFQQVPGSAPKILIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCASYDGSSSGVFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基331至360之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 321之胺基酸序列(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基331至360之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CE3」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 321之胺基酸序列(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 321 (KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 321之胺基酸序列(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)組成。抗原決定基可由與 SEQ ID NO: 321 (KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 17 (SNAVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 20 (GCSSDGKCYYNSALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 23 (GYYPVYGYDYLGTIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 25 (SGSSSNVGRNDVA)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 28 (GTTSRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 31 (ASGDSSAINDI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基331至360之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CE3」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 17 (SNAVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 20 (GCSSDGKCYYNSALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 23 (GYYPVYGYDYLGTIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 25 (SGSSSNVGRNDVA)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 28 (GTTSRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 31 (ASGDSSAINDI)中所示之序列。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 543 (QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLI)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 544 (WVRQAPGKVPESLA)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: n545 (RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 546 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 547 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 548 (WFQQLPGSGLRTIIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 549 (GIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 550 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 543 (QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLI)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 544 (WVRQAPGKVPESLA)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 545 (RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 546 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 547 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 548 (WFQQLPGSGLRTIIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 549 (GIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 550 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基331至360之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR具有100%一致性之FR之特異性結合分子在本文中稱為「CE3」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 543 (QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLI)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 544 (WVRQAPGKVPESLA)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 545 (RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 546 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 547 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 548 (WFQQLPGSGLRTIIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 549 (GIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 550 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 17 (SNAVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 20 (GCSSDGKCYYNSALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 23 (GYYPVYGYDYLGTIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 25 (SGSSSNVGRNDVA)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 28 (GTTSRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 31 (ASGDSSAINDI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基331至360之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CE3」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 543 (QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLI)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 544 (WVRQAPGKVPESLA)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 545 (RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 546 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 547 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 548 (WFQQLPGSGLRTIIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 549 (GIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 550 (FGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 17 (SNAVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 20 (GCSSDGKCYYNSALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 23 (GYYPVYGYDYLGTIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 25 (SGSSSNVGRNDVA)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 28 (GTTSRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 31 (ASGDSSAINDI)中所示之序列；
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基331至360之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CE3」。
特異性結合分子可包含：
(a) VH結構域，其包含SEQ ID NO: 551 (QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLISNAVGWVRQAPGKVPESLAGCSSDGKCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGYYPVYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSS)中所示之序列；及/或
(b) VL結構域，其包含SEQ ID NO: 552 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGRNDVAWFQQLPGSGLRTIIYGTTSRPSGIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFCASGDSSAINDIFGSGTRLTVLG)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含：
(a) 重鏈，其包含SEQ ID NO: 553 (QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLISNAVGWVRQAPGKVPESLAGCSSDGKCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGYYPVYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中所示之序列；及/或
(b) 輕鏈，其包含SEQ ID NO: 554 (QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGRNDVAWFQQLPGSGLRTIIYGTTSRPSGIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFCASGDSSAINDIFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基348至390之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在 SEQ ID NO: 322之胺基酸序列(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基348至390之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CA6」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 322之胺基酸序列(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 322 (DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 322之胺基酸序列(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)組成。抗原決定基可由與 SEQ ID NO: 322 (DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 323 (DKSSGGKTYGNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 324 (SGSRNNIGYGNHVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 207 (DATTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 325 (ASFDRGSGGI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基348至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA6」。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基348至441之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 326之胺基酸序列(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基348至441之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CA11」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 326之胺基酸序列(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 326 (DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 326之胺基酸序列(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 326 (DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 272 (SNTVA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 273 (EINSGGSTYYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 274 (GARSTYAAY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 327 (SGSGSNIGAGNWVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 328 (GATSRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 329 (AAYDSGSSIV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基348至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA11」。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基355至367之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 330之胺基酸序列(GSLDNITHVPGGG)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基355至367之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CA4」之特異性結合分子之CDR結合。抗原決定基之關鍵殘基可為殘基358 (D)、360 (I)、361 (T)、362 (H)及/或364 (P) (根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 331之胺基酸序列(XXXDXITHXPXXX，其中X係任一胺基酸)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列，其中除殘基編號358 (D)、360 (I)、361 (T)、362 (H)及/或364 (P) (根據SEQ ID NO: 1編號)外之任一或多個殘基經非保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列，其中除殘基編號358 (D)、360 (I)、361 (T)、362 (H)及/或364 (P) (根據SEQ ID NO: 1編號)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列，其中除殘基編號358 (D)、360 (I)、361 (T)、362 (H)及/或364 (P) (根據SEQ ID NO: 1編號)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)，且除殘基編號358 (D)、360 (I)、361 (T)、362 (H)及/或364 (P) (根據SEQ ID NO: 1編號)外之任一或多個殘基經非保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 330之胺基酸序列(GSLDNITHVPGGG)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 330 (GSLDNITHVPGGG)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由 SEQ ID NO: 330之胺基酸序列(GSLDNITHVPGGG)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 330 (GSLDNITHVPGGG)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 83 (SYSVY)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 84 (IMYASGRVDYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 89 (GIEN)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 91 (RTSQSVNNYLS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 95 (YATRLYT)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 97 (LQYDSTPLA)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基355至367之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA4」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 83 (SYSVY)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 84 (IMYASGRVDYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 89 (GIEN)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 91 (RTSQSVNNYLS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 95 (YATRLYT)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 97 (LQYDSTPLA)中所示之序列。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 555 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 556 (WVRQAPGQALEWIS)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 557 (RLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 558 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 559 (DIQVTQSPSSLSASLTERVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 560 (WYQQKPGQAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 561 (DVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 562 (FGGGTNVEIK)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代。
特異性結合分子可包含框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 555 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 556 (WVRQAPGQALEWIS)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 557 (RLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 558 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 559 (DIQVTQSPSSLSASLTERVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 560 (WYQQKPGQAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 561 (DVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 562 (FGGGTNVEIK)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基355至367之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR具有100%一致性之FR之特異性結合分子在本文中稱為「CA4」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 555 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 556 (WVRQAPGQALEWIS)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 557 (RLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 558 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 559 (DIQVTQSPSSLSASLTERVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 560 (WYQQKPGQAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 561 (DVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 562 (FGGGTNVEIK)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 83 (SYSVY)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 84 (IMYASGRVDYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 89 (GIEN)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 91 (RTSQSVNNYLS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 95 (YATRLYT)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 97 (LQYDSTPLA)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基355至367之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA4」。
特異性結合分子可包含：
(a) 框架區(FR) VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3及VLFR4，其中該等FR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO: 555 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中所示之序列；
VHFR2包含SEQ ID NO: 556 (WVRQAPGQALEWIS)中所示之序列；
VHFR3包含SEQ ID NO: 557 (RLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTR)中所示之序列；
VHFR4包含SEQ ID NO: 558 (WGPGLLVTVSS)中所示之序列；
VLFR1包含SEQ ID NO: 559 (DIQVTQSPSSLSASLTERVSITC)中所示之序列；
VLFR2包含SEQ ID NO: 560 (WYQQKPGQAPKLLIY)中所示之序列；
VLFR3包含SEQ ID NO: 561 (DVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYC)中所示之序列；
VLFR4包含SEQ ID NO: 562 (FGGGTNVEIK)中所示之序列；
或對於每一FR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少50%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代；及
(b) CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 83 (SYSVY)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 84 (IMYASGRVDYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 89 (GIEN)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 91 (RTSQSVNNYLS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 95 (YATRLYT)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 97 (LQYDSTPLA)中所示之序列；
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基355至367之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之FR及CDR具有100%一致性之FR及CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA4」。
特異性結合分子可包含：
(a) VH結構域，其包含SEQ ID NO: 563 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYSVYWVRQAPGQALEWISIMYASGRVDYNPALKSRLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTRGIENWGPGLLVTVSS)中所示之序列；及/或
(b) VL結構域，其包含SEQ ID NO: 564 (DIQVTQSPSSLSASLTERVSITCRTSQSVNNYLSWYQQKPGQAPKLLIYYATRLYTDVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYCLQYDSTPLAFGGGTNVEIK)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子可包含：
(a) 重鏈，其包含SEQ ID NO: 565 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYSVYWVRQAPGQALEWISIMYASGRVDYNPALKSRLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTRGIENWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中所示之序列；及/或
(b) 輕鏈，其包含SEQ ID NO: 566 (DIQVTQSPSSLSASLTERVSITCRTSQSVNNYLSWYQQKPGQAPKLLIYYATRLYTDVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYCLQYDSTPLAFGGGTNVEIKGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中所示之序列；
或其人類化變異體。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基359至391之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 332之胺基酸序列(NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基359至391之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CB2」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 332之胺基酸序列(NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)。抗原決定基可包含與 SEQ ID NO: 332 (NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 332之胺基酸序列(NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)組成。抗原決定基可由與 SEQ ID NO: 332 (NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 45 (TNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 53 (GIDTDGEEGFNPVLKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 68 (SGSYIGSSGVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 79 (GSSDRTQYTGL)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基359至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CB2」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 45 (TNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 53 (GIDTDGEEGFNPVLKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 68 (SGSYIGSSGVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 79 (GSSDRTQYTGL)中所示之序列。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基360至390之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 333之胺基酸序列(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基360至390之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CB3」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 333之胺基酸序列(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)。抗原決定基可包含與 SEQ ID NO: 333 (ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 333之胺基酸序列(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)組成。抗原決定基可由與 SEQ ID NO: 333 (ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 334 (SVAVN)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 335 (GIISNGGTGYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 336 (GVEWEGSMDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 337 (SGSSSNVGAGSYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 338 (GATKRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 339 (VSYQTDFTLV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基360至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CB3」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 334 (SVAVN)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 335 (GIISNGGTGYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 336 (GVEWEGSMDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 337 (SGSSSNVGAGSYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 338 (GATKRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 339 (VSYQTDFTLV)中所示之序列。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 33之胺基酸序列(GNKKIETHKLTFR)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CA9」及「CA12」之特異性結合分子之CDR結合。抗原決定基之關鍵殘基可為殘基370 (K)及/或374 (H) (根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 34 (XXXKXXXHXXXXX，其中X係任一胺基酸)之胺基酸序列。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列，其中除殘基編號370 (K)及/或374 (H)外之任一或多個殘基經非保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列，其中除殘基編號370 (K)及/或374 (H)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。抗原決定基可包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列，其中除殘基編號370 (K)及/或374 (H)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)，且除殘基編號370 (K)及/或374 (H)外之任一或多個殘基經非保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列(GNKKIETHKLTFR)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 33 (GNKKIETHKLTFR)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 33之胺基酸序列(GNKKIETHKLTFR)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 33 (GNKKIETHKLTFR)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 58 (SYRSDGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA9」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 58 (SYRSDGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 44 (SYYVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 52 (NIYSTGRAFYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 265 (GSYYHGGGNGMVDFFDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 72 (AATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 78 (SSYQRGNTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CA12」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 44 (SYYVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 52 (NIYSTGRAFYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 265 (GSYYHGGGNGMVDFFDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 72 (AATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 78 (SSYQRGNTGV)中所示之序列。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基49至113之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 340之胺基酸序列(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基49至113之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CB5」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 340之胺基酸序列(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 340 (QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 340之胺基酸序列(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)組成。抗原決定基可由與 SEQ ID NO: 340 (QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 341 (DITSGGRTYGNLALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 160 (CRDGGVSYGYDSDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 342 (SGSSSNVGSGDHVN)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 343 (RTTNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 344 (ASHDNNSGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至113之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CB5」。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基49至155之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 345之胺基酸序列(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基49至155之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CC4」及「CD1」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 345之胺基酸序列(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 345 (QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 345之胺基酸序列(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 345 (QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 158 (DIASSGKAYSNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 346 (SGSSSNVGYTNLGYSNLVT)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 170 (GATNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 347 (ASYDSSNGGI)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至155之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CC4」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 182 (DKSSAGKTYGNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 286 (CRDGGVSYGYDVDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 290 (SGSSSNVGYGTYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 188 (GTTTRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 291 (ASYDTGSGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至155之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CD1」。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基49至238之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 348之胺基酸序列(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基49至238之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「CC5」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 348之胺基酸序列(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO:348(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 348之胺基酸序列(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO:348(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 349 (DISSVGKKYASPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 350 (ASYDSSNGGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至238之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「CC5」。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基373至385之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 351之胺基酸序列(THKLTFRENAKAK)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基373至385之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「MD9」或「MoD9」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 351之胺基酸序列(THKLTFRENAKAK)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 351 (THKLTFRENAKAK)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 351之胺基酸序列(THKLTFRENAKAK)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 351 (THKLTFRENAKAK)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 102 (RESIA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 103 (GVGIDGTSYYSPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 104 (NYIDFEY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 352 (SGSSSNVGIYDVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 353 (GTNNRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 354 (AAGDSSTIAV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基373至385之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「MD9」或「MoD9」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 102 (RESIA)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 103 (GVGIDGTSYYSPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 104 (NYIDFEY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 352 (SGSSSNVGIYDVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 353 (GTNNRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 354 (AAGDSSTIAV)中所示之序列。
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基275至305及/或殘基337至368之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 355 (VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS)及/或SEQ ID NO: 356 (VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)之胺基酸序列內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基275至305及/或殘基337至368之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「NS1G7」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 355 (VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS)及/或SEQ ID NO: 356 (VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)之胺基酸序列。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 355 (VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS)及/或SEQ ID NO: 356 (VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 355 (VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS)及/或SEQ ID NO: 356 (VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)之胺基酸序列組成。抗原決定基可由與 SEQ ID NO: 355 (VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS)及/或SEQ ID NO: 356 (VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 357 (SYGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 358 (SISSGGTTFYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 359 (DVHIYYNDYGAAYGDRDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 360 (SGSSSNIGGGNYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 361 (GTTSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 362 (ASYDTNSGSV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基275至305及/或殘基337至368之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「NS1G7」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 357 (SYGVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 358 (SISSGGTTFYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 359 (DVHIYYNDYGAAYGDRDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 360 (SGSSSNIGGGNYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 361 (GTTSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 362 (ASYDTNSGSV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含下表10中所展示純系之CDR序列。
表 10
| VH | VL | ||||||
| 純系名稱 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | 抗原決定基 |
| CB11 | SNAVI (SEQ ID NO: 198) | LIDVDGDAAYDPALKS (SEQ ID NO: 200) | DYGSWGYVSDIDY (SEQ ID NO: 202) | SGSNIGSNDVG (SEQ ID NO: 256) | DNNNRPS (SEQ ID NO: 257) | GGYAGSSSNFL (SEQ ID NO: 258) | 113-238 |
| CA2 | SNGVG (SEQ ID NO: 259) | DISSVGKKYANPALKS (SEQ ID NO: 157) | CRDGGVTYGYDIDY (SEQ ID NO: 161) | SGSSGNVGYGDYVS (SEQ ID NO: 165) | GATNLAS (SEQ ID NO: 169) | ASYDSSSGGV (SEQ ID NO: 173) | 1-155 |
| CB6 | SNGVG (SEQ ID NO: 259) | DISSVGKKYANPALKS (SEQ ID NO: 157) | CRDGGVTYGYDIDY (SEQ ID NO: 161) | SGSSSNIGTGNYVG (SEQ ID NO: 261) | GAVTRAS (SEQ ID NO: 262) | ASYDSTSGGV (SEQ ID NO: 263) | 1-238 |
| CA7 | SYYVG (SEQ ID NO: 44) | NIYSTGRAFYNPALKS (SEQ ID NO: 52) | GSYYHGGGNGMVDFFDY (SEQ ID NO: 265) | SGSSSNVGYGNYVG (SEQ ID NO: 39) | AATSRAS (SEQ ID NO: 72) | SSYQRGNTGV (SEQ ID NO: 78) | 1-319 |
| CA8 | SNAVV (SEQ ID NO: 266) | AIDKDGDTIYNPALKS (SEQ ID NO: 267) | DPSGWGYPDVDY (SEQ ID NO: 268) | SGTYIGSSDVG (SEQ ID NO: 269) | GTSSRPS (SEQ ID NO: 270) | ATYESSYHNSV (SEQ ID NO: 271) | 1-319 |
| CB10 | SNTVA (SEQ ID NO: 272) | EINSGGSTYYNPALKS (SEQ ID NO: 273) | GARSTYAAY (SEQ ID NO: 274) | SGSSSDVGYSTWVY (SEQ ID NO: 275) | HISNRAS (SEQ ID NO: 276) | AAYDSSNNVWI (SEQ ID NO: 277) | 1-319 |
| CB7 | NYRVG (SEQ ID NO: 279) | NIRSGGTTWYNPALKS (SEQ ID NO: 280) | DSSGDLYAYDY (SEQ ID NO: 281) | SGSSSNVGYGNYMA (SEQ ID NO: 282) | GATSRAS (SEQ ID NO: 141) | ASYDSTSGGV (SEQ ID NO: 263) | 13-25 |
| CC7 | SNAVI (SEQ ID NO: 198) | LIDVDGDAAYDPALKS (SEQ ID NO: 200) | DYGSWGYVSDIDY (SEQ ID NO: 202) | SGSYITGSSVG (SEQ ID NO: 292) | DNNDRPS (SEQ ID NO: 284) | ASYDTSNIGL (SEQ ID NO: 285) | 145-157 |
| CB12 | SNGVG (SEQ ID NO: 259) | DKSSAGKTYGNPALKS (SEQ ID NO: 182) | CRDGGVSYGYDVDY (SEQ ID NO: 286) | SGSSSNVGGDYVG (SEQ ID NO: 287) | DTTSRPS (SEQ ID NO: 288) | ASVDKTTGGV (SEQ ID NO: 289) | 155-227 |
| CC3 | SNGVG (SEQ ID NO: 259) | DKSSAGKTYGNPALKS (SEQ ID NO: 182) | CRDGGVSYGYDVDY (SEQ ID NO: 286) | SGSSSNVGYGTYVS (SEQ ID NO: 290) | GTTTRAS (SEQ ID NO: 188) | ASYDTGSGGV (SEQ ID NO: 291) | 155-227 |
| CA1 | SNAVI (SEQ ID NO: 198) | DIRADGATNYNAALKS (SEQ ID NO: 296) | PGNYYYGAGRDVARLAD (SEQ ID NO: 297) | SGSSSNIGGGNAVG (SEQ ID NO: 298) | DTTSRPS (SEQ ID NO: 288) | AAMDSSSLIGV (SEQ ID NO: 299) | 155-238 |
| CA3 | SNGVG (SEQ ID NO: 259) | DKSSAGKTYGNPALKS (SEQ ID NO: 182) | CRDGGVTYGYDVDY (SEQ ID NO: 184) | SGSSGNIGYDDYVS (SEQ ID NO: 301) | GATRRSS (SEQ ID NO: 302) | ASYDSSGGGV (SEQ ID NO: 303) | 186-263 |
| CD2 | SNAVI (SEQ ID NO: 198) | LIDVDGDAAYDPALKS (SEQ ID NO: 200) | DYGSWGYVSDIDY (SEQ ID NO: 202) | SGSNIGDADVG (SEQ ID NO: 305) | YNENRPS (SEQ ID NO: 306) | GSYAGDTYNHGV (SEQ ID NO: 307) | 186-350 |
| CB9 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDSDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 48) | SYRADGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 54) | SGRFIGISSVG (SEQ ID NO: 67) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRTQYTGV (SEQ ID NO: 74) | 239-348 |
| CG11 | NYPVG (SEQ ID NO: 310) | NIENDGSANYASALKS (SEQ ID NO: 311) | EFGGSDGYTYFVDIDY (SEQ ID NO: 312) | SGSSSNVGYGNYVS (SEQ ID NO: 313) | GATSRAS (SEQ ID NO: 141) | ASYDGSSSGV (SEQ ID NO: 314) | 266-359 |
| CA10 | SNGVG (SEQ ID NO: 259) | DISSVGKKYANPALKS (SEQ ID NO: 157) | CRDGGVTYGYDIDY (SEQ ID NO: 161) | SGSSSNVGYGNYVT (SEQ ID NO: 316) | DATTRVS (SEQ ID NO: 317) | AAHDSSSGGV (SEQ ID NO: 318) | 277-319 |
| CC12 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDSDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 48) | SYRADGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 54) | SGRFIGISSVG (SEQ ID NO: 67) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRTQYTGV (SEQ ID NO: 74) | 297-390 |
| CE2/E1B8 | NYPVG (SEQ ID NO: 310) | NIENDGSANYASALKS (SEQ ID NO: 311) | EFGGSDGYTYFVDIDY (SEQ ID NO: 312) | SGSSSNVGYGNYVS (SEQ ID NO: 313) | GATSRAS (SEQ ID NO: 141) | ASYDGSSSGV (SEQ ID NO: 314) | 319-331 |
| CE3 | SNAVG (SEQ ID NO: 17) | GCSSDGKCYYNSALKS (SEQ ID NO: 20) | GYYPVYGYDYLGTIDY (SEQ ID NO: 23) | SGSSSNVGRNDVA (SEQ ID NO: 25) | GTTSRPS (SEQ ID NO: 28) | ASGDSSAINDI (SEQ ID NO: 31) | 331-360 |
| CA6 | SNGVG (SEQ ID NO: 259) | DKSSGGKTYGNPALKS (SEQ ID NO: 323) | CRDGGVTYGYDIDY (SEQ ID NO: 161) | SGSRNNIGYGNHVG (SEQ ID NO: 324) | DATTRAS (SEQ ID NO: 207) | ASFDRGSGGI (SEQ ID NO: 325) | 348-390 |
| CA11 | SNTVA (SEQ ID NO: 272) | EINSGGSTYYNPALKS (SEQ ID NO: 273) | GARSTYAAY (SEQ ID NO: 274) | SGSGSNIGAGNWVS (SEQ ID NO: 327) | GATSRPS (SEQ ID NO: 328) | AAYDSGSSIV (SEQ ID NO: 329) | 348-441 |
| CA4 | SYSVY (SEQ ID NO: 83) | IMYASGRVDYNPALKS (SEQ ID NO: 84) | GIEN (SEQ ID NO: 89) | RTSQSVNNYLS (SEQ ID NO: 91) | YATRLYT (SEQ ID NO: 95) | LQYDSTPLA (SEQ ID NO: 97) | 355-367 |
| CB2 | TNSVG (SEQ ID NO: 45) | GIDTDGEEGFNPVLKS (SEQ ID NO: 53) | SYRTDGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 55) | SGSYIGSSGVG (SEQ ID NO: 68) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRTQYTGL (SEQ ID NO: 79) | 359-391 |
| CB3 | SVAVN (SEQ ID NO: 334) | GIISNGGTGYNPALKS (SEQ ID NO: 335) | GVEWEGSMDY (SEQ ID NO: 336) | SGSSSNVGAGSYVG (SEQ ID NO: 337) | GATKRAS (SEQ ID NO: 338) | VSYQTDFTLV (SEQ ID NO: 339) | 360-390 |
| CA9 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDTDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 46) | SYRSDGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 58) | SGSFIGISSVG (SEQ ID NO: 63) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRTQYTGV (SEQ ID NO: 74) | 367-379 |
| CA12 | SYYVG (SEQ ID NO: 44) | NIYSTGRAFYNPALKS (SEQ ID NO: 52) | GSYYHGGGNGMVDFFDY (SEQ ID NO: 265) | SGSSSNVGYGNYVG (SEQ ID NO: 39) | AATSRAS (SEQ ID NO: 72) | SSYQRGNTGV (SEQ ID NO: 78) | 367-379 |
| CB5 | SNGVG (SEQ ID NO: 259) | DITSGGRTYGNLALKS (SEQ ID NO: 341) | CRDGGVSYGYDSDY (SEQ ID NO: 160) | SGSSSNVGSGDHVN (SEQ ID NO: 342) | RTTNRAS (SEQ ID NO: 343) | ASHDNNSGGV (SEQ ID NO: 344) | 49-113 |
| CC4 | SNGVG (SEQ ID NO: 259) | DIASSGKAYSNPALKS (SEQ ID NO: 158) | CRDGGVTYGYDIDY (SEQ ID NO: 161) | SGSSSNVGYTNLGYSNLVT (SEQ ID NO: 346) | GATNRAS (SEQ ID NO: 170) | ASYDSSNGGI (SEQ ID NO: 347) | 49-155 |
| CD1 | SNGVG (SEQ ID NO: 259) | DKSSAGKTYGNPALKS (SEQ ID NO: 182) | CRDGGVSYGYDVDY (SEQ ID NO: 286) | SGSSSNVGYGTYVS (SEQ ID NO: 290) | GTTTRAS (SEQ ID NO: 188) | ASYDTGSGGV (SEQ ID NO: 291) | 49-155 |
| CC5 | SNGVG (SEQ ID NO: 259) | DISSVGKKYASPALKS (SEQ ID NO: 349) | CRDGGVTYGYDIDY (SEQ ID NO: 161) | SGSSSNVGYGNYVG (SEQ ID NO: 39) | GATSRAS (SEQ ID NO: 141) | ASYDSSNGGV (SEQ ID NO: 350) | 49-238 |
| MD9/MoD9 | RESIA (SEQ ID NO: 102) | GVGIDGTSYYSPALKS (SEQ ID NO: 103) | NYIDFEY (SEQ ID NO: 104) | SGSSSNVGIYDVS (SEQ ID NO: 352) | GTNNRPS (SEQ ID NO: 353) | AAGDSSTIAV (SEQ ID NO: 354) | 373-385 |
| NS1G7 | SYGVG (SEQ ID NO: 357) | SISSGGTTFYNPALKS (SEQ ID NO: 358) | DVHIYYNDYGAAYGDRDY (SEQ ID NO: 359) | SGSSSNIGGGNYVS (SEQ ID NO: 360) | GTTSRAS (SEQ ID NO: 361) | ASYDTNSGSV (SEQ ID NO: 362) | 275-305、337-368 |
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含表10中所示之VHCDR1胺基酸序列；
VHCDR2包含表10中所示之VHCDR2胺基酸序列；
VHCDR3包含表10中所示之VHCDR3胺基酸序列；
VLCDR1包含表10中所示之VLCDR1胺基酸序列；
VLCDR2包含表10中所示之VLCDR2胺基酸序列；且
VLCDR3包含表10中所示之VLCDR3胺基酸序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基，視需要其中特異性結合分子具有小於約25 nM之K
D。
K
D可小於約20 nM、小於約15 nM或小於約10 nM。K
D較佳可用於與SEQ ID NO: 1或與SEQ ID NO: 5之結合。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約1 nM至約20 nM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約1 nM至約10 nM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約1.23 nM至6.9 nM，視需要其中特異性結合分子包含CC7之CDR。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約1.3 nM至3.61 nM，視需要其中特異性結合分子包含CA4之CDR。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約3.79 nM至16.7 nM，視需要其中特異性結合分子包含CE3之CDR。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約5.03 nM至11 nM，視需要其中特異性結合分子包含CE2之CDR。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約3.7 nM至5.19 nM，視需要其中特異性結合分子包含CB7之CDR。
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 363具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1-155之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 363之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 363之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 363具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 363之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 363之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 363 (CA2胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSVAVNWVRQAPGKVPEWLGGIISNGGTGYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLALTHVTTEDTAVYYCGRGVEWEGSMDYLGPGLLVTVSSEGKSSGSGSETKVDDQSVLTQPSSVSGFLGQRVTITCSGSSSNVGAGSYVGWYQQVPGSGLRILIYGATKRASGLPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCVSYQTDFTLVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 364具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基13-25之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 364之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 364之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 364具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 364之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 364之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 364 (CB7胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYRVGWVRQAPGKALEWVSNIRSGGTTWYNPALKSRLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARDSSGDLYAYDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTCSGSSSNVGYGNYMAWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDSTSGGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 365具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基145至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 365之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 365之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 365具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 365之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 365之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 365 (CC7胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNAVIWVRQAPGKAPEWVALIDVDGDAAYDPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCARDYGSWGYVSDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDRVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSYITGSSVGWFQQVPGSGLKTVIYDNNDRPSGVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYCASYDTSNIGLFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 366具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基319至331之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 366之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 366之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 366具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 366之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 366之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 366 (CE2/E1B8胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYPVGWVRQAPGKALEWIGNIENDGSANYASALKSRLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGREFGGSDGYTYFVDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGNYVSWFQQVPGSAPKILIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCASYDGSSSGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 367具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基331至360之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 367之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 367之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 367具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 367之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 367之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 367 (CE3胺基酸序列)
QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLISNAVGWVRQAPGKVPESLAGCSSDGKCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGYYPVYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGRNDVAWFQQLPGSGLRTIIYGTTSRPSGIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFCASGDSSAINDIFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 368具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基355至367之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 368之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 368之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 368具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 368之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 368之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 368 (CA4胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYSVYWVRQAPGQALEWISIMYASGRVDYNPALKSRLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTRGIENWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDDIQVTQSPSSLSASLTERVSITCRTSQSVNNYLSWYQQKPGQAPKLLIYYATRLYTDVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYCLQYDSTPLAFGGGTNVEIK
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 369具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基359至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 369之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 369之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 369具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 369之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 369之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 369 (CB2胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSTNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGFNPVLKSRLSITRDTSKSQVSLSLSNVTSEDTAVYYCGRSYRTDGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTISSEGKSSGASGESKVDDQSVLTQPSSVSGSPGQTVSITCSGSYIGSSGVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGLFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 370具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基360至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 370之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 370之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 370具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 370之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 370之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 370 (CB3胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSVAVNWVRQAPGKVPEWLGGIISNGGTGYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLALTHVTTEDTAVYYCGRGVEWEGSMDYLGPGLLVTVSSEGKSSGSGSETKVDDQSVLTQPSSVSGFLGQRVTITCSGSSSNVGAGSYVGWYQQVPGSGLRILIYGATKRASGLPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCVSYQTDFTLVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 371具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 371之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 371之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 371具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 371之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 371之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 371 (CA9胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRSDGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPASVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 372具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 372之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 372之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 372具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 372之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 372之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 372 (CA12胺基酸序列)
QVQLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFDSYYVGWVRQAPGKALEWLGNIYSTGRAFYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVRGSYYHGGGNGMVDFFDYWSPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWFQQVPGSAPKLLIYAATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYCSSYQRGNTGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 373具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基373至385之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 373之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 373之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 373具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 373之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 373之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 373 (MD9/MoD9胺基酸序列)
QVRLQESGPSLVKSSQTLSLTCTVSGFSLTRESIAWVRQAPGKVPEWLGGVGIDGTSYYSPALKSRLSITRDTSKSQASLSLSSVATEDTAMYYCARNYIDFEYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQLSSVSGSLGQRISITCSGSSSNVGIYDVSWFQQLPGSGLRTVIYGTNNRPSGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQSEDEAIYYCAAGDSSTIAVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 374具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基275至305及/或337至368之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 374之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 374之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 374具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 374之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 374之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 374 (NS1G7胺基酸序列) QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYGVGWVRQAPGKTLEWISSISSGGTTFYNPALKSRLSITRDTSESQVSLSLSSVTTEDTAVYYCTRDVHIYYNDYGAAYGDRDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPPSVSGSPGQRVSITCSGSSSNIGGGNYVSWYQQLPGSGLRTLIYGTTSRASGVPDRFSGSGSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDTNSGSVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子之抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列內。因此，抗原決定基可在SEQ ID NO: 5之胺基酸序列(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)內。
抗原決定基可在包含SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列內。此抗原決定基可由在本文中稱為「S1E12」之特異性結合分子之CDR結合。
抗原決定基可包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)。抗原決定基可包含與SEQ ID NO: 5 (IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
抗原決定基可由SEQ ID NO: 5之胺基酸序列(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)組成。抗原決定基可由與SEQ ID NO: 5 (IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列組成。
特異性結合分子可結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。該特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者 包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 136 (S/R/D/T N/E/Y/H S/G V/I G/A)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 162 (G I/V D/G/N T/I/Y/S D G E/T/R E/S/T G/Y/E Y/F N/S P/S A/V L N/K S)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 164 (S/N/D/T Y/-/S R/-/K A/-/G/S/T D/- G/- L/-/Y A/-/G Y/-/W G/- Y/-/H V/Y Q/I/Y A/D/Q I/F D/E Y)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 167 (S G S F/N/S/Y I/S G/N I/S/V S/A/G S/Y/G -/G -/D -/Y V G/T/S)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 181 (A/R/D S/N/A D/R/T G/N R P/A S)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 183 (G/A S S/Y/H D/- R/Q/D T/S/N Q/W/R Y/G/I T/S G/A V/L)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
該序列一致性係至少約85%序列一致性，且因此可為至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)、SEQ ID NO: 187 (SHSVG)、SEQ ID NO: 45 (TNSVG)、SEQ ID NO: 102 (RESIA)或SEQ ID NO: 199 (DYGIG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO: 205 (GINYDGRTEYNSALKS)、SEQ ID NO: 103 (GVGIDGTSYYSPALKS)、SEQ ID NO: 53 (GIDTDGEEGFNPVLKS)或SEQ ID NO: 48 (GIDSDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 210 (TYRSDGYAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 104 (NYIDFEY)或SEQ ID NO: 211 (DSKGGWGHVYQFDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)、SEQ ID NO: 68 (SGSYIGSSGVG)、SEQ ID NO: 212 (SGSNIGSASVT)或SEQ ID NO: 213 (SGSSSNVGYGDYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)、SEQ ID NO: 214 (RNRNRPS)或SEQ ID NO: 215 (DATNRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)、SEQ ID NO: 79 (GSSDRTQYTGL)、SEQ ID NO: 216 (ASHDNRISAV)或SEQ ID NO: 217 (GSYQSWGSGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。該特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 426 (S/T N/H S V G)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 427 (G I D T/S D G E E G Y/F N P A/V L N/K S)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 428 (S/T Y R A/T/S D G L/Y G Y V Q A I D Y)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 429 (S G S F/Y I G I/S S S/G V G)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (A S D G R P S)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 432 (G S S D R T Q Y T G V/L)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
該序列一致性係至少約85%序列一致性，且因此可為至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)、SEQ ID NO: 187 (SHSVG)或SEQ ID NO: 45 (TNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO: 53 (GIDTDGEEGFNPVLKS)或SEQ ID NO: 48 (GIDSDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)或SEQ ID NO: 210 (TYRSDGYAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)或SEQ ID NO: 68 (SGSYIGSSGVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)或SEQ ID NO: 79 (GSSDRTQYTGL)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「S1E12」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 45 (TNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 53 (GIDTDGEEGFNPVLKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 68 (SGSYIGSSGVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 79 (GSSDRTQYTGL)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。包含與上文所給出之CDR具有100%一致性之CDR之特異性結合分子在本文中稱為「NS2A1」。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 45 (TNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 53 (GIDTDGEEGFNPVLKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 68 (SGSYIGSSGVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 79 (GSSDRTQYTGL)中所示之序列。
特異性結合分子可包含下表11中所展示純系之CDR序列。抗原決定基可在SEQ ID NO: 1之殘基297至390內。
表 11
| 純系名稱 | VH | VL | 抗原決定基 | ||||
| CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | ||
| NS2B6 | RESIA (SEQ ID NO: 102) | GVGIDGTSYYS PALKS (SEQ ID NO: 103) | N----------YIDFEY (SEQ ID NO: 104) | SGSNIGSAS---VT (SEQ ID NO: 212) | RNRNRPS (SEQ ID NO: 214) | GSY-QSWGSGV (SEQ ID NO: 217) | 297-390 |
| NS1B2 | DYGIG (SEQ ID NO: 199) | GINYDGRTEYNS ALKS (SEQ ID NO: 205) | DSKG---GWGHVYQFDY (SEQ ID NO: 211) | SGSSSNVGYGDYVS (SEQ ID NO: 213) | DATNRAS (SEQ ID NO: 215) | ASH-DNRISAV (SEQ ID NO: 216) | 297-390 |
| S1A5 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDTDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 46) | TYRSDGYAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 210) | NA | NA | NA | 297-390 |
| S1A12 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDTDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 46) | TYRSDGYAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 210) | SGSFIGISS---VG (SEQ ID NO: 63) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRTQYTGV (SEQ ID NO: 74) | 297-390 |
| S1E12 | SNSVG (SEQ ID NO: 42) | GIDTDGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 46) | S YRADGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 54) | SGSFIGISS---VG (SEQ ID NO: 63) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRTQYTGV (SEQ ID NO: 74) | 297-390 |
| S1D5 | S H SVG (SEQ ID NO: 187) | GID S DGEEGYNPALNS (SEQ ID NO: 48) | SYRADGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 54) | SGSFIGISS---VG (SEQ ID NO: 63) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRTQYTGV (SEQ ID NO: 74) | 297-390 |
| NS2A1 | TNSVG (SEQ ID NO: 45) | GIDTDGEEGFNPVLKS (SEQ ID NO: 53) | SYRTDGLAYGYVQAIDY (SEQ ID NO: 55) | SGSYIGSSG—VG (SEQ ID NO: 68) | ASDGRPS (SEQ ID NO: 70) | GSSDRTQYTGL (SEQ ID NO: 79) | 297-390 |
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含表11中所示之VHCDR1胺基酸序列；
VHCDR2包含表11中所示之VHCDR2胺基酸序列；
VHCDR3包含表11中所示之VHCDR3胺基酸序列；
VLCDR1包含表11中所示之VLCDR1胺基酸序列；
VLCDR2包含表11中所示之VLCDR2胺基酸序列；且
VLCDR3包含表11中所示之VLCDR3胺基酸序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
特異性結合分子可以小於約25 nM之K
D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。K
D可小於約20 nM、小於約15 nM或小於約10 nM。K
D較佳可用於與SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 5之結合。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約500 pM至約15 nM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約500 pM至約1 nM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約829 pM，視需要其中特異性結合分子包含S1E12之CDR。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約1 nM至約15 nM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約2.9 nM至10 nM，視需要其中特異性結合分子包含NS2A1之CDR。與SEQ ID NO: 5結合之K
D可為約1 nM至約15 nM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約3 nM至8 nM。與SEQ ID NO: 1結合之K
D可為約5.4 nM，視需要其中特異性結合分子包含NS2A1之CDR。
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 218具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 218之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 218之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 218具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 218之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 218之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 218 (S1E12胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLGSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDRVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG
特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 220具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。特異性結合分子之CDR可與SEQ ID NO: 220之CDR至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致。CDR可與SEQ ID NO: 220之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含與SEQ ID NO: 220具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列，其中CDR與SEQ ID NO: 220之CDR 100%一致。特異性結合分子可包含SEQ ID NO: 220之胺基酸序列。
SEQ ID NO: 220 (NS2A1胺基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSTNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGFNPVLKSRLSITRDTSKSQVSLSLSNVTSEDTAVYYCGRSYRTDGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTISSEGKSSGASGESKVDDQSVLTQPSSVSGSPGQTVSITCSGSYIGSSGVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDGFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGLFGSGTRLTVLG
與不同純系相關之本文所揭示CDR可組合成特異性結合分子。
特異性結合分子可包含與表1至11中之任一者中鑑別之純系相關之一或多條本文所揭示CDR序列，其中與表1至11中之任一者中鑑別之一或多種其他純系相關之其餘CDR序列揭示於本文中。特異性結合分子可包含來自表1至11中之任一者中鑑別之兩種、三種、四種、五種或六種純系之CDR。
特異性結合分子可包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含表1至11中之任一者中所示之VHCDR1胺基酸序列；
VHCDR2包含表1至11中之任一者中所示之VHCDR2胺基酸序列；
VHCDR3包含表1至11中之任一者中所示之VHCDR3胺基酸序列；
VLCDR1包含表1至11中之任一者中所示之VLCDR1胺基酸序列；
VLCDR2包含表1至11中之任一者中所示之VLCDR2胺基酸序列；且
VLCDR3包含表1至11中之任一者中所示之VLCDR3胺基酸序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基。
特異性結合分子可包含選自由以下者組成之群之純系之CDR：S1D12、E2E8、E1E8、E2A6、E2B7、NS2A1、S1E12、S1B1、S1D9、S1F4、S1G2、S1G10、S2C6、MD9、412E10、412B9、412E6、412G11、CA2、CA4、CA9、CA12、CB2、CB3、CB7、CC7、CE2、CE3、3aA6、3aD6、3aB7、3bF4、3aD3、3aH6、3aG3、3bG4及NS1G7；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基。
特異性結合分子可包含選自由以下者組成之群之純系之CDR：S1D12、E2E8、E1E8、E2A6、E2B7、NS2A1、S1E12、S1B1、S1D9、S1F4、S1G2、S1G10、S2C6、MD9、412E10、412B9、412E6、412G11、CA2、CA4、CA9、CA12、CB2、CB3、CB7、CC7、CE2、CE3、3aA6、3aD6、3aB7、3bF4、3aD3、3aH6、3aG3、3bG4及NS1G7。
不受限於理論，認為特異性結合分子以單價方式結合至其靶。特異性結合分子可為單價結合子。
特異性結合分子可以下列K
D結合至SEQ ID NO: 1或其片段：小於25 nM、小於20 nM、小於15 nM、小於10 nM、小於8 nM、小於6 nM、小於5 nM、小於4 nM、小於3 nM、小於2 nM、小於1 nM、小於0.5 nM、小於0.4 nM、小於0.3 nM、小於0.2 nM或小於0.15 nM。
特異性結合分子可以小於10 nM之K
D結合至SEQ ID NO: 1或其片段。
特異性結合分子可具有5 nM至25 nM之K
D。特異性結合分子可具有5 nM至20 nM之K
D。特異性結合分子可具有6 nM至25 nM之K
D。特異性結合分子可具有6 nM至20 nM之K
D。
特異性結合分子可競爭結合至與mAb423結合之抗原決定基相同之抗原決定基。不受限於理論，認為mAb423之抗原決定基係DHGAE，對應於SEQ ID NO: 1之殘基387-391。認為mAb423之結合具有Glu-391特異性。因此，mAb423並不與對應於SEQ ID NO: 1之殘基387-390之DHGA結合。因此，特異性結合分子可競爭結合至DHGAE，其對應於SEQ ID NO: 1之殘基387至391。因此，抗原決定基包含SEQ ID NO:1之殘基387至391中之一或多者的本文所揭示之任一特異性結合分子可競爭結合至與mAb423結合之抗原決定基相同之抗原決定基。舉例而言，抗原決定基在包含SEQ ID NO: 1之殘基369至390之胺基酸序列內之特異性結合分子可競爭結合至與mAb423結合之抗原決定基相同之抗原決定基。較佳地，競爭結合至與mAb423結合之抗原決定基相同之抗原決定基之特異性結合分子具有Glu-391特異性。因此，競爭結合至與mAb423結合之抗原決定基相同之抗原決定基之特異性結合分子可選自由以下者組成之群：E1E8、E2A6、E2B7、E2E8及E1B8。
針對dGAE片段之純系之抗原決定基可包括認為參與PHF核心之「C形」架構之形成的殘基(參見圖2至圖4)。此類純系之結合可藉由位阻及/或抑制關鍵殘基之締合而損傷PHF核心之「C形」架構之形成或抑制次單元與現有寡聚物之結合。
特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之第一區域與SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之第二區域的結合競爭。因此，特異性結合分子可與dGAE片段內之第一區域與dGAE片段內之第二區域的結合競爭。
特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基296至390內之第一區域與SEQ ID NO: 1之殘基296至390內之第二區域的結合競爭。因此，特異性結合分子可與dGA片段內之第一區域與dGA片段內之第二區域的結合競爭。
特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基308至378內之第一區域與SEQ ID NO: 1之殘基308至378內之第二區域的結合競爭。因此，特異性結合分子可與dGAE73及/或dGAE71內之第一區域與dGAE73及/或dGAE71內之第二區域的結合競爭。
特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基296至386內之第一區域與SEQ ID NO: 1之殘基296至386內之第二區域的結合競爭。
特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基306至391內之第一區域與SEQ ID NO: 1之殘基306至391內之第二區域的結合競爭。
特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基306至386內之第一區域與SEQ ID NO: 1之殘基306至386內之第二區域的結合競爭。
第一區域及第二區域可在同一多肽分子內。因此，特異性結合分子可抑制PHF核心之髮夾結構之形成。特異性結合分子可抑制PHF核心之摺疊。
PHF核心係由八個β-褶板(β 1-8)構成，該八個β-褶板沿原細絲之長度運行，從而採用C形架構。
自PHF之末端開始，在β 1-2與β 8之間形成異型交叉β界面。有序核心之N末端係由六肽
306VQIVYK
311(SEQ ID NO: 430)形成，該六肽藉由疏水性基團之面對面堆積與相對β 8之殘基373-378形成互補的堆積界面。特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基306至311與SEQ ID NO: 1之殘基373至378的結合競爭。抗原決定基與SEQ ID NO: 1之殘基306至311或SEQ ID NO: 1之殘基373至378重疊之本文所揭示之任一特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基306至311與SEQ ID NO: 1之殘基373至378的結合競爭。舉例而言，抗原決定基在SEQ ID NO: 1之殘基367至379內之特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基306至311與SEQ ID NO: 1之殘基373至378的結合競爭。例如，包含S1G2之CDR (或其衍生物)之特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基306至311與SEQ ID NO: 1之殘基373至378的結合競爭。
股β 2 (SEQ ID NO: 1之殘基313-322)及β 8 (SEQ ID NO: 1之殘基368-378)經由極性拉鏈基元彼此堆積。特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基313至322與SEQ ID NO: 1之殘基368至378的結合競爭。抗原決定基與SEQ ID NO: 1之殘基313至322或SEQ ID NO: 1之殘基368至378重疊之本文所揭示之任一特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基313至322與SEQ ID NO: 1之殘基368至378的結合競爭。舉例而言，抗原決定基在SEQ ID NO: 1之殘基367至379內之特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基313至322與SEQ ID NO: 1之殘基368至378的結合競爭。例如，包含S1G2之CDR (或其衍生物)之特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基313至322與SEQ ID NO: 1之殘基368至378的結合競爭。
L324、I326及V363之疏水簇在PHF核心轉彎後立即穩定該區域，且H328側鏈與T361側鏈之間之氫鍵使β 3與β 7之間之交叉β界面進一步加強。特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基327至331與SEQ ID NO: 1之殘基356至363的結合競爭。抗原決定基與SEQ ID NO: 1之殘基324至331或SEQ ID NO: 1之殘基356至363重疊之本文所揭示之任一特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基327至331與SEQ ID NO: 1之殘基356至363的結合競爭。
舉例而言，抗原決定基在SEQ ID NO: 1之殘基319至331內之特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基327至331與SEQ ID NO: 1之殘基356至363的結合競爭。例如，包含CE2之CDR (或其衍生物)之特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基327至331與SEQ ID NO: 1之殘基356至363的結合競爭。
作為另一實例，抗原決定基在SEQ ID NO: 1之殘基355至367內之特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基327至331與SEQ ID NO: 1之殘基356至363的結合競爭。例如，包含CA4之CDR (或其衍生物)之特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基327至331與SEQ ID NO: 1之殘基356至363的結合競爭。
PHF核心之兩「側」經由β-螺旋結構相遇，該β-螺旋結構係由SEQ ID NO: 1之殘基337至368中之三條β-股(β 4-6)來定義。PHF核心之「鉸鏈」區可定義為SEQ ID NO: 1之殘基337至355且可替代地定義為「關鍵異常摺疊」。二殘基(E342、K343)及三殘基(
347KDR
349) β-弧角點綴三角形β-螺旋幾何結構，該三角形β-螺旋幾何結構以重要的約70°甘胺酸構形(G355)封閉。疏水成簇、脂族堆疊(V339、L344、V350及I354)及芳族堆疊(F346)使β-螺旋之內部穩定。抗原決定基與SEQ ID NO: 1之殘基337至355重疊之本文所揭示之任一特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基337至355與SEQ ID NO: 1之殘基337至355的結合競爭。舉例而言，抗原決定基在SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基337至355與SEQ ID NO: 1之殘基337至355的結合競爭。例如，包含S1D12之CDR (或其衍生物)之特異性結合分子可與SEQ ID NO: 1之殘基337至355與SEQ ID NO: 1之殘基337至355的結合競爭。
競爭結合上文所述區域之特異性結合分子可在防止形成PHF核心結構且因此抑制tau聚集方面具有效用。競爭結合多個上文所述區域之特異性結合分子之組合可在防止形成PHF核心結構且因此抑制tau聚集方面具有增加的效用。
替代地，第一區域及第二區域可在不同多肽分子內。因此，特異性結合分子可抑制第一多肽與第二多肽之結合。第一多肽及第二多肽可包含PHF核心。
如圖5及圖6中所圖解說明，新dGAE單元逐漸解摺疊且變得與現有寡聚物之結構對準。可根據3個階段理解此連接序列，該3個階段對應於dGAE之關鍵區段及其抗原決定基進行性結合至寡聚物中。如可見，由S1D12識別之鉸鏈區係主要的連接位點，然後為其他結構域之進行性對稱結合。
特異性結合分子可與包含胺基酸序列GGGQVEVKSEKLDFKDRVQSK (SEQ ID NO: 375，對應於SEQ ID NO: 1之殘基333至353)之第一多肽與包含PHF核心之第二多肽的結合競爭。特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基333至353之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基333至353之第二多肽的結合競爭。抗原決定基與SEQ ID NO: 1之殘基333至353重疊之本文所揭示之任一特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基333至353之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基333至353之第二多肽的結合競爭。舉例而言，抗原決定基在SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基333至353之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基333至353之第二多肽的結合競爭。例如，包含S1D12之CDR (或其衍生物)之特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基333至353之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基333至353之第二多肽的結合競爭。
特異性結合分子可與包含胺基酸序列 CGSLGNIHHKPG (SEQ ID NO: 376，對應於SEQ ID NO: 1之殘基322至333)之第一多肽與包含PHF核心之第二多肽的結合競爭。特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基322至333之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基322至333之第二多肽的結合競爭。抗原決定基與SEQ ID NO: 1之殘基322至333重疊之本文所揭示之任一特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基322至333之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基322至333之第二多肽的結合競爭。舉例而言，抗原決定基在SEQ ID NO: 1之殘基319至331內之特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基322至333之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基322至333之第二多肽的結合競爭。例如，包含CE2之CDR (或其衍生物)之特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基322至333之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基322至333之第二多肽的結合競爭。
特異性結合分子可與包含胺基酸序列 SLDNITHVP (SEQ ID NO: 377，對應於SEQ ID NO: 1之殘基356至364)之第一多肽與包含PHF核心之第二多肽的結合競爭。特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基356至364之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基356至364之第二多肽的結合競爭。抗原決定基與SEQ ID NO: 1之殘基356至364重疊之本文所揭示之任一特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基356至364之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基356至364之第二多肽的結合競爭。舉例而言，抗原決定基在SEQ ID NO: 1之殘基355至367內之特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基356至364之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基356至364 之第二多肽的結合競爭。例如，包含CA4之CDR (或其衍生物)之特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基356至364之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基356至364之第二多肽的結合競爭。
特異性結合分子可與包含胺基酸序列 VQIVYKPVD (SEQ ID NO: 378，對應於SEQ ID NO: 1之殘基306至314)之第一多肽與包含PHF核心之第二多肽的結合競爭。特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基306至314之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基306至314之第二多肽的結合競爭。抗原決定基與SEQ ID NO: 1之殘基306至314重疊之本文所揭示之任一特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基306至314之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基306至314之第二多肽的結合競爭。舉例而言，抗原決定基包含SEQ ID NO: 1之殘基306至314之特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基306至314之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基306至314之第二多肽的結合競爭。
特異性結合分子可與包含胺基酸序列 KKIETHKLTF (SEQ ID NO: 379，對應於SEQ ID NO: 1之殘基369至378) 之第一多肽與包含PHF核心之第二多肽的結合競爭。特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基369至378之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基369至378之第二多肽的結合競爭。抗原決定基與SEQ ID NO: 1之殘基369至378重疊之本文所揭示之任一特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基369至378之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基369至378之第二多肽的結合競爭。舉例而言，抗原決定基在SEQ ID NO: 1之殘基367至379內之特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基369至378之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基369至378之第二多肽的結合競爭。例如，包含S1G2之CDR (或其衍生物)之特異性結合分子可與包含SEQ ID NO: 1之殘基369至378之第一多肽與包含PHF核心及/或SEQ ID NO: 1之殘基369至378之第二多肽的結合競爭。
不受限於理論，在特異性結合分子之結合與SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之第一區域與SEQ ID NO: 1之殘基296至391內(或在上文所展示SEQ ID NO: 1之其他範圍或殘基內)之第二區域的結合競爭之任一實施方式中，特異性結合分子可抑制tau聚集。此適用於無論第一區域及第二區域係在相同抑或不同之多肽分子中。因此，可使用任何適於測定競爭性結合或篩選tau聚集之抑制劑之測試來確認，特異性結合分子與SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之第一區域與SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之第二區域的結合競爭。適宜篩選方法包括硫代黃素T-分析、tau-tau免疫分析及評價聚集之tau在細胞培養物中之效應之分析。適於評價聚集之tau在細胞培養物中之效應之分析揭示於於2020年7月10日提出申請之英國申請案第GB2010620.9號及於2021年7月9日以WisTa Laboratories Ltd.之名義提出申請且主張英國申請案第GB2010620.9號之優先權之國際(PCT)申請案中，該兩個申請案之全文皆以引用方式併入本文中。
本發明提供對其配位體具有高親和力之特異性結合分子。對其配位體具有高親和力之特異性結合分子在本發明中係有利的，因為通常，達成特定效應所需之對其配位體具有高親和力之特異性結合分子少於對相同配位體具有較低親和力之特異性結合分子。例如，若特異性結合分子用於治療用途，則可預期，對其配位體具有高親和力之特異性結合分子所需之劑量將低於對相同配位體具有較低親和力之特異性結合分子。此對於可能需要較少或較小劑量之特異性結合分子(例如抗體)之患者可能有利，且亦將更經濟，此乃因該療法將需要更少的特異性結合分子。
結合分子對其配位體(或結合伴侶)之親和力(例如抗體對其靶抗原之親和力)可以定量方式由結合分子及配位體之複合物之解離常數(K
D)來定義。特異性結合分子(例如抗體)之K
D值對應於結合分子解離速率(即其自其配位體解離之速度)對結合分子締合速率(即其結合其配位體之速度)的比率。較低K
D值對應於結合分子對其配位體之較高結合親和力。K
D可在用於特異性結合分子與其配位體結合之任何適宜條件下、較佳在鑑別為最佳之條件下量測。可使用如[實例]中所述之方法。替代地，可使用鑑別為促進本發明之特異性結合
分子與包含特異性結合分子結合之SEQ ID NO: 1內之抗原決定基的肽之結合之任何其他條件。可計算特異性結合分子與其配位體之間之相互作用之K
D的多種方法為此項技術中所熟知。已知技術包括SPR (例如Biacore)及極化調節之斜入射反射率差(OI-RD)。
特異性結合分子可為經分離之特異性結合分子。
如所指示，本發明之特異性結合分子包含6個由多肽序列組成之CDR。如本文所用之「蛋白質」及「多肽」係可互換的，且各自係指藉由一或多個肽鍵連結之2個或更多個胺基酸之序列。因此，特異性結合分子可為多肽。替代地，特異性結合分子可包含一或多種包含CDR序列之多肽。較佳地，本發明之特異性結合分子係抗體或抗體片段。
當CDR序列係藉由取代特定胺基酸殘基來修飾時，取代可為保守胺基酸取代。然而，CDR殘基之取代同樣可為非保守取代，其中用一個胺基酸取代具有屬於不同家族之側鏈之另一胺基酸。
每當本發明提供相對於指定CDR序列包含一個、兩個或三個胺基酸取代之CDR序列時，該一個、兩個或三個胺基酸取代可為保守胺基酸取代。較佳地，CDR序列包含兩個保守胺基酸取代。更佳地，CDR序列包含一個保守胺基酸取代。
當FR序列係藉由取代特定胺基酸殘基來修飾時，取代可為保守胺基酸取代。然而，FR殘基之取代同樣可為非保守取代，其中用一個胺基酸取代具有屬於不同家族之側鏈之另一胺基酸。
每當本發明提供相對於指定FR序列包含一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代之FR序列時，該一個、兩個、三個、四個或五個胺基酸取代可為保守胺基酸取代。較佳地，FR序列包含四個保守胺基酸取代。較佳地，FR序列包含三個保守胺基酸取代。較佳地，FR序列包含兩個保守胺基酸取代。更佳地，FR序列包含一個保守胺基酸取代。
本發明範圍內之胺基酸取代或添加可使用由遺傳密碼編碼之蛋白胺基酸、不由遺傳密碼編碼之蛋白胺基酸或非蛋白胺基酸來進行。較佳地，任何胺基酸取代或添加係使用蛋白胺基酸來進行。構成CDR序列之胺基酸可包括並非天然、但為天然胺基酸修飾之胺基酸。提供該等非天然胺基酸不會改變序列且不會影響特異性，其可用於產生本文所述之CDR而不減小序列一致性，即視為提供CDR之胺基酸。舉例而言，可使用胺基酸之衍生物，例如甲基化胺基酸。本發明之特異性結合分子係非天然分子，即並非在自然界中發現之分子。
本文所展示CDR之胺基酸序列之修飾可使用任何適宜技術來製造，例如編碼DNA序列之位點定向誘變或固態合成。
本發明之特異性結合分子包含如本文所述之CDR。另外，此類分子可含有交聯部分或框架序列以允許CDR之適當呈遞。亦可存在可方便地賦予其他性質之其他序列，例如允許分離或鑑別含有CDR (例如前文所述之CDR)之分子之肽序列。在此類情形下，可產生融合蛋白。
本發明特異性結合分子之CDR可定義為與本文所述之一或多種SEQ ID NO具有某一序列一致性百分比。序列一致性可藉由任何方便方法來評價。然而，為測定序列之間之序列一致性程度，進行成對或多個序列比對之電腦程式係有用的，例如EMBOSS Needle或EMBOSS stretcher (均為Rice, P.等人，Trends Genet., 16, (6)第276-277頁, 2000)可用於成對序列比對，而Clustal Omega (Sievers F等人，Mol. Syst. Biol. 7:539, 2011)或MUSCLE (Edgar, R.C., Nucleic Acids Res. 32(5):1792-1797, 2004)可用於多個序列比對，但可使用任何其他適當程式。無論比對係成對抑或多個，其必須以整體(即在整個參考序列上)而非局部進行。
序列比對及一致性%計算可使用例如以下標準Clustal Omega參數來確定：矩陣Gonnet、空位開放罰分6、空位擴展罰分1。替代地，可使用以下標準EMBOSS Needle參數：矩陣BLOSUM62、空位開放罰分10、空位擴展罰分0.5。可替代地使用任何其他適宜參數。
出於本申請案之目的，倘若在藉由不同方法獲得之序列一致性值之間存在爭議，則使用EMBOSS Needle及預設參數藉由整體成對比對獲得之值應視為有效。
每當本發明提供與指定CDR序列具有至少85%一致性之CDR序列時，該序列一致性係至少約85%序列一致性，且因此可為至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性。較佳地，該序列一致性係至少90%或至少95%。
如上文所述，本發明之特異性結合分子較佳係抗體或抗體片段。「抗體」係具有前文所述特徵之免疫球蛋白。本發明亦涵蓋天然抗體之變異體，其保留CDR，但呈現於不同框架中，如下文所論述，且以相同方式起作用，即保留抗原特異性。因此，抗體包括功能等效物或同源物，其中天然結構域已部分或完全經以相同方式起作用之天然或非天然等效物或同源物替代。
當本發明之特異性結合分子係抗體時，其較佳係單株抗體。「單株抗體」意指由單一抗體物種組成之抗體製劑，即製劑中之所有抗體具有相同的胺基酸序列，包括相同的CDR，且因此以相同效應結合其靶抗原上之相同抗原決定基(「靶抗原」意指含有特定抗體結合之抗原決定基之抗原，即抗2N4R抗體之靶抗原係2N4R)。換言之，本發明之抗體較佳不為抗體多株混合物之一部分。
在抗體中，如上文所述，CDR序列位於重鏈及輕鏈之可變結構域中。CDR序列位於多肽框架內，該多肽框架使CDR適當地定位用於抗原結合。因此，其餘可變結構域(即可變結構域序列之不形成任一CDR之一部分之部分)構成框架區。成熟可變結構域之N末端形成框架區1 (FR1)；CDR1與CDR2之間之多肽序列形成FR2；CDR2與CDR3之間之多肽序列形成FR3；且將CDR3連接至恆定結構域之多肽序列形成FR4。在本發明抗體中，可變區框架區可具有任一適當胺基酸序列，使得抗體經由其CDR結合至 SEQ ID NO: 1或其片段。恆定區可為任一哺乳動物(較佳人類)抗體同型之恆定區。
在本發明之某些實施方式中，特異性結合分子可具有多特異性，例如雙特異性單株抗體。多特異性結合分子含有結合至至少兩種不同的分子結合伴侶(例如結合至兩種或更多種不同抗原或抗原決定基)之區域或結構域(抗原結合區域)。在雙特異性抗體之情形下，抗體在如上文所述之形成物中包含兩條重鏈及輕鏈，只是兩條重鏈及兩條輕鏈之可變結構域分別不同且因此形成兩個不同的抗原結合區域。在本發明之多特異性(例如雙特異性)結合分子(例如單株抗體)中，一個抗原結合區域具有如本文所定義之本發明特異性結合分子之CDR序列，且因此結合SEQ ID NO: 1或其片段。本發明多特異性結合分子之另一(些)抗原結合區域不同於由本發明CDR形成之抗原結合區域，例如具有序列不同於本文對本發明特異性結合分子定義之序列之CDR。特異性結合分子之另一(些) (例如第二)抗原結合區域(例如在雙特異性抗體中)亦可結合SEQ ID NO: 1或其片段，但在不同於第一抗原結合區域之抗原決定基處，該第一抗原結合區域結合至SEQ ID NO: 1或其片段(其具有本發明特異性結合分子之CDR)。替代地，另一(些) (例如第二)抗原結合區域可結合不為SEQ ID NO: 1或其片段之另一(些) (例如第二)不同抗原。在替代實施方式中，特異性結合分子中(例如抗體中)之兩個或更多個抗原結合區域各自可結合至相同抗原，即提供多價(例如二價)分子。
特異性結合分子可為能夠結合人類SEQ ID NO: 1或其片段之抗體片段或合成構築體。抗體片段論述於Rodrigo等人，Antibodies，第4(3)卷，第259-277頁，2015中。本發明之抗體片段較佳為單株(即其不為抗體片段多株混合物之一部分)。抗體片段包括例如Fab、F(ab')
2、Fab'及Fv片段。Fab片段論述於Roitt等人，Immunology第二版(1989), Churchill Livingstone, London中。Fab片段係由抗體之抗原結合結構域組成，即個別抗體可視為含有兩個Fab片段，其各自由輕鏈及其重鏈之聯合的N末端部分組成。因此，Fab片段含有整個輕鏈及其結合之重鏈之VH及CH1結構域。Fab片段可藉由用木瓜酶消化抗體來獲得。
F(ab')
2片段係由抗體之兩個Fab片段加重鏈結構域之鉸鏈區組成，包括將兩條重鏈連接在一起之二硫鍵。換言之，F(ab')
2片段可視為兩個共價連結之Fab片段。F(ab')
2片段可藉由用胃蛋白酶消化抗體來獲得。還原F(ab')
2片段產生兩個Fab'片段，其可視為含有可用於將片段結合至其他分子之另一硫氫基之Fab片段。
Fv片段僅由輕鏈及重鏈之可變結構域組成。該等可變結構域並不共價連接且僅藉由非共價相互作用較弱地保持在一起。Fv片段可經修飾以產生稱為單鏈Fv (scFv)分子之合成構築體。此一修飾通常係以重組方式藉由改造抗體基因以產生其中單一多肽包含VH及VL結構域二者之融合蛋白來進行。scFv片段通常包括共價連結VH區及VL區之肽連接體，其有助於分子之穩定性。連接體可包含1至20個胺基酸，例如1個、2個、3個或4個胺基酸，5個、10個或15個胺基酸，或(若方便) 1至20範圍內之其他中間數值。肽連接體可自任何通常方便的胺基酸殘基(例如甘胺酸及/或絲胺酸)形成。適宜連接體之一個實例係Gly
4Ser。可使用此類連接體之多聚體，例如二聚體、三聚體、四聚體或五聚體，例如(Gly
4Ser)
2、(Gly
4Ser)
3、(Gly
4Ser)
4或(Gly
4Ser)
5。然而，連接體之存在不是必需的，且VL結構域可藉由肽鍵連接至VH結構域。scFv在本文中定義為抗體片段。
特異性結合分子可為scFv之類似物。舉例而言，scFv可連接至其他特異性結合分子(例如其他scFv、Fab抗體片段及嵌合IgG抗體(例如具有人類框架))。scFv可連接至其他scFv以形成為多特異性結合蛋白之多聚體，例如二聚體、三聚體或四聚體。雙特異性scFv有時稱為雙價抗體，三特異性scFv有時稱為三價抗體，且四特異性scFv有時稱為四價抗體。在其他實施方式中，本發明之scFv可結合至其他一致的scFv分子，由此形成具有單特異性但為多價之多聚體，例如可形成二價二聚體或三價三聚體。可用合成構築體包括CDR肽。該等CDR肽係包含抗原結合決定簇之合成肽。亦可使用肽模擬物。該等分子通常係構形限制性有機環(ring)，其模擬CDR環(loop)之結構且包括抗原相互作用側鏈。
特異性結合分子可為scAb (單鏈抗體)。scAb可包含scFv。scFv可包含可變重鏈結構域及可變輕鏈結構域，其視需要藉由如上文所述之撓性蛋白質連接體連結。scAb可進一步包含輕鏈恆定結構域。輕鏈恆定結構域可為人類結構域，例如人類Ck結構域。
本發明之抗體或抗體片段可為嵌合抗體，或較佳地可為人類化抗體。此尤其適用於單株抗體及抗體片段之情形。當使用分子作為人類治療劑時，人類化或嵌合抗體或抗體片段係合意的。用鼠類抗體對人類進行治療性治療可能出於多種原因而無效，例如抗體之短
活體內半衰期；由於人類免疫效應細胞上之Fc受體對鼠類重鏈恆定區之低識別，由小鼠重鏈恆定區介導之效應功能較弱；患者對抗體之致敏及產生人類抗小鼠抗體(HAMA)反應；及HAMA對小鼠抗體之中和導致治療效能損失。
如上文所詳述，抗體同型係由其重鏈恆定區序列來定義。本發明之嵌合抗體可具有任一人類抗體同型及每一同型內之任一子類之恆定區。例如，嵌合抗體可具有IgA、IgD、IgE、IgG或IgM抗體之Fc區(即，嵌合抗體可分別包含重鏈α、δ、ε、γ或μ之恆定結構域)，但本發明抗體較佳具有IgG同型。因此，本發明之嵌合抗體可具有任一同型。嵌合抗體之輕鏈可為κ或λ輕鏈，即其可包含人類λ輕鏈或人類κ輕鏈之恆定區。嵌合抗體片段相應地係包含恆定結構域之抗體片段(例如Fab、Fab'或F(ab')
2片段)。本發明嵌合抗體片段之恆定結構域可如上文針對嵌合單株抗體所述。
嵌合抗體可使用任何適宜技術產生，例如其中使鼠類可變結構域之DNA序列融合至人類恆定結構域之DNA序列以編碼嵌合抗體之重組DNA技術。嵌合抗體片段可藉由使用重組DNA技術產生編碼此一多肽之DNA序列或藉由處理本發明之嵌合抗體以產生如上文所述之期望片段來獲得。預期嵌合抗體可克服與在人類療法中使用鼠類抗體相關之短
活體內半衰期及弱效應功能之問題，且可減小患者致敏及HAMA發生之機率。然而，在將嵌合抗體投予人類患者時，由於在可變結構域中存在鼠類序列，仍可發生患者致敏及HAMA。
因此，較佳地，本發明之抗體或抗體片段經完全人類化。人類化抗體係衍生自另一物種(例如小鼠)之抗體，其中不僅抗體鏈之恆定結構域經人類恆定結構域替代，且可變區之胺基酸序列經修飾，具體而言用人類框架序列替代外源(例如鼠類)框架序列，使得較佳地，抗體中之僅有非人類序列係CDR序列。人類化抗體可克服與非人類抗體在人類中之治療用途相關之所有問題，包括避免或最小化患者致敏及HAMA發生之機率。
抗體人類化通常係藉由稱為CDR移植之過程進行，但可使用此項技術中之任何其他技術。CDR移植充分闡述於Williams, D.G.等人，Antibody Engineering，第1卷，R. Kontermann及S. DObel編輯，第21章，第319-339頁中。在此過程中，首先產生如上文所述之嵌合抗體。外源(例如鼠類)可變結構域之後續人類化涉及將每一免疫球蛋白鏈之鼠類CDR嵌入最適當人類可變區之FR內。此係藉由比對鼠類可變結構域與已知人類可變結構域之資料庫(例如IMGT或Kabat)來進行。自經最佳比對之可變結構域鑑別出適當人類框架區，該等經最佳比對之可變結構域係例如在人類框架區與鼠類框架區之間具有高序列一致性之結構域、含有相同長度之CDR之結構域、具有最相似結構(基於同源性建模)之結構域等。然後使用重組DNA技術將鼠類CDR序列在適當位置移植至前導人類框架序列中，且然後產生人類化抗體並測試其與靶抗原之結合。抗體人類化過程為熟練人員已知及理解，無需進一步指導即可實施該技術。抗體人類化服務亦由多個商業公司提供，例如GenScript (USA/China)或MRC Technology (UK)。人類化抗體片段可容易地自如上文所述之人類化抗體獲得。
因此，本發明之抗體或抗體片段可衍生自任何物種，例如其可為鼠類抗體或抗體片段。然而，抗體或抗體片段較佳係嵌合抗體或抗體片段，即僅抗體或抗體片段之可變結構域為非人類結構域，且恆定結構域皆為人類結構域。最佳地，本發明之抗體或抗體片段係人類化抗體或抗體片段。
本發明亦提供包含上文所述之特異性結合分子之組成物。組成物中至少90%之結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基之特異性結合分子以小於25 nM、較佳小於20 nM、15 nM或10 nM之K
D結合。可量測結合分子之K
D之技術及可量測K
D之條件闡述於上文中。在替代實施方式中，提供包含本發明特異性結合分子之組成物，其中組成物中至少90%之結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基之特異性結合分子具有如前文所述之CDR，且較佳每一分子中(例如在抗體中)含有兩個拷貝之CDR。在另一實施方式中，提供包含本發明特異性結合分子之組成物，其中特異性結合分子係抗體或其片段且該組成物中至少90%之抗體或片段係本發明之該等抗體或片段(即含有如前文所述之CDR，較佳含有兩個拷貝之前文所述之CDR)。本發明之其他較佳組成物包含本發明之抗體片段、單株抗體或其片段、嵌合抗體或其片段、或人類化抗體或其片段。
在本發明第一態樣之替代陳述中，本發明提供結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基之特異性結合分子。在此替代性第一態樣中，本發明之特異性結合分子並未參照與抗體mAb423之結合親和力來定義。本發明之此替代性第一態樣係與上文所鑑別與本發明之第一態樣相關之任何及所有特徵以及下文所鑑別與本發明之後續態樣相關之任何及所有特徵組合揭示。
根據第二態樣，本發明提供組成物，其包含如本發明第一態樣之特異性結合分子，其中組成物中至少90%之結合SEQ ID NO: 1內之抗原決定基之特異性結合分子以小於25 nM之K
D結合。
如本文所用之術語「組成物」意指含有至少本發明特異性結合分子之產品(例如溶液或製劑)。組成物應以其中特異性結合分子可穩定儲存之形式、即其中特異性結合分子不會降解或變性或喪失其結構或活性之形式製成。可儲存抗體之適宜條件為熟習此項技術者所熟知。本發明之組成物可為液體組成物(即溶液)，例如水性組成物(即于水中製成之溶液)或於溶劑(例如一或多種有機溶劑)或主要於溶劑中製成之組成物。此一溶劑可為極性或非極性。替代地，組成物可為粉末，例如凍乾粉末，或可呈用於儲存特異性結合分子之任何其他適宜形式。
組成物中至少90%之結合至SEQ ID NO: 1之特異性結合分子以小於25 nM、較佳小於20 nM、15 nM或10 nM之K
D結合。較佳地，組成物中至少95%、96%、97%、98%或99%之結合至SEQ ID NO: 1之特異性結合分子以小於25 nM、20 nM、15 nM或10 nM之K
D結合。在此實施方式中，特異性結合分子具有前文所述之定義，但不必為本發明之特異性結合分子，即評價結合SEQ ID NO: 1之所有特異性結合分子以確定是否至少90%具有所需K
D。較佳地，欲評價之特異性結合分子係抗體或其片段。熟習此項技術者能夠計算特異性結合分子與其配位體結合之K
D 。可計算本發明特異性結合分子之K
D之條件及可達成此計算之方法提及於上文中。90%意指結合SEQ ID NO: 1之特異性結合分子數之90% (即結合SEQ ID NO: 1之10個特異性結合分子中之9個)而非90% w/w。如所述，至少90%之結合SEQ ID NO: 1之特異性結合分子以小於25 nM、較佳小於20 nM、15 nM或10 nM之K
D結合。此並不排除，組成物含有任一濃度之結合其他 抗原之特異性結合分子。此提供其中結合至 SEQ ID NO: 1 之分子基本上均一、即具有相似功能性之組成物。
組成物中至少90%之結合 SEQ ID NO: 1內之抗原決定基之特異性結合分子可以小於25 nM、較佳小於20 nM、15 nM或10 nM之K
D結合。
組成物中至少95%之結合 SEQ ID NO: 1內之抗原決定基之特異性結合分子可以小於25 nM、較佳小於20 nM、15 nM或10 nM之K
D結合。
組成物中至少99%之結合 SEQ ID NO: 1內之抗原決定基之特異性結合分子可以小於25 nM、較佳小於20 nM、15 nM或10 nM之K
D結合。
本發明之組成物(及製劑)可含有添加劑，該等添加劑可有利於儲存特異性結合分子，例如抗體或抗體片段。例如，若組成物係液體，則組成物可有利地包含高濃度之冷凍保護劑，例如甘油或乙二醇，例如至少20%、至少25%、至少30%、至少40%或至少50%之甘油或乙二醇。百分比可表示為w/w或v/v。冷凍保護劑防止組成物在低溫下冷凍，從而保護特異性結合分子在儲存期間免於冰損害。濃縮蔗糖(例如至少250 mM、至少500 mM、至少750 mM或至少1M蔗糖)可有利地包含在液體組成物內。液體組成物亦可包含一或多種抗氧化劑(例如3-巰基乙醇或二硫蘇糖醇)、一或多種金屬螯合劑(例如乙二胺四乙酸(EDTA))及一或多種載體蛋白，尤其牛血清白蛋白(BSA)。液體組成物較佳可包含至多1% BSA，例如0.1%-0.5% BSA。本發明組成物之pH可為5-8，例如6-8、7-8或7-7.5。pH可藉由將緩衝劑添加至組成物中來維持，例如Tris (即參(羥甲基)胺基甲烷)、HEPES或MOPS。例如，組成物可含有5-50 mM HEPES，例如10-20 mM HEPES。本發明之凍乾組成物(或組成物)可含有一或多種穩定劑，例如多元醇(例如甘油或山梨醇)及/或糖(例如蔗糖、海藻糖或甘露醇)。組成物亦可含有如針對下文所述之組成物闡述之其他組分。
根據第三態樣，本發明提供核酸分子，其包含編碼如本發明第一態樣之特異性結合分子之核酸序列。
核酸序列可選自由以下者組成之群：SEQ ID NO: 43、219、249、251、253、380至411及431、或與SEQ ID NO: 43、219、249、251、253、380至411及431中之任一者具有至少70%一致性之核酸序列。較佳地，核酸序列可與SEQ ID NO: 43、219、249、251、253、380至411及431中之任一者具有至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性。
SEQ ID NO: 380 (S1D12核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTGAACAACAATGCTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTCGCTTGTGGGTTGTAGCAGTGATGGAACGTGTTACTATAATTCGGCCCTGAAATCCCGGCTCGACATCACCAGGGACACCTCCAAGAACCAGATCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTTACAACTGACGACGCGGCCGTGTACTATTGTACAAGAGGCCATTATAGTATTTATGGTTATGACTATCTTGGCACTATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTCGGGGGTGGTAATAGTGTGGGCTGGTACCAACACCTCCCAGGCTCAGGCCTCAAAACCATCATCTATGATACTAACAGTCGACCCTCGGGGGTCCCGGACCGATTCTCTGGCTCCAGGTCTGGCAACACGGCCACCCTAACCATCAACTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGGTGATTATTACTGTGTAACGGGTGACAGCACTACTCATGATGATCTTGTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGG
SEQ ID NO: 219 (S1E12核苷酸序列)
CAGGTGCAGTTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCCGGATTCTCATTAGGCAGCAATTCTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTGGTATAGATACTGATGGAGAAGAAGGCTATAATCCAGCCCTTAACTCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAGGTCTCTTTGTCATTGAGCAGCGTGACAAGTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGGAAGAAGTTATAGGGCTGATGGTCTTGCTTACGGTTATGTCCAAGCCATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACAGGGTCGTGCGGACTCAACCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCTTCATCGGTATTAGTAGTGTAGGCTGGTTCCAACAGCTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCATCATCGTGGCGAGTGACGGTCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTATGTCCAAATCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGGAAGTAGTGATAGGACTCAATATACTGGAGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 381 (S1G2 核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAGCAATTCTGTGGGCTGGGTCCGACAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTGGTATAGATACTGATGGAGAAGAAGGCTATAATCCAGCCCTTAACTCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCTTTGTCATTGAGCAGCGTGACAAGTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGGAAGAAGTTATAGGGCTGATGGTCTTGCTTACGGTTATGTCCAAGCCATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCCGTGGTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCTTCATCGGTATTAGTAGTGTAGGCTGGTTCCAACAGCTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCATCATCGTGGCGAGTGACGGTCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTATGTCCAAATCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGGAAGTAGTGATAGGACTCCTTATACTGGGGTCTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 388 (S1B1核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTGTCCAGCAATTCTGTGGGCTGGGTCCGACAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTGGTATAGATACTGATGGAGAAGAAGGCTATAATCCAGCCCTTAACTCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCTTTGTCATTGAGCAGCGTGACAAGTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGTAAGAAGTTATAGGACTGATGGTCTTGCTTACGGTTATGTCCAAGCCATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCTTCATCGGTATTAGTAGTGTAGGCTGGTTCCAACAGCTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCGTCATCGTTGCGAGTGACGGTCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTAACTCCAAATCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGGAAGTAGTGATAGGACTCAATATACTGGAGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCtTGGT
SEQ ID NO: 382 (CA4核苷酸序列)
CAGGTTCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAGCTATTCCGTATACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCCAGGCACTGGAGTGGATTAGTATTATGTATGCTAGTGGAAGAGTAGACTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAATTCTCCCTGTCATTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTCTACTACTGTACAAGAGGAATCGAAAACTGGGGCCCCGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACGACATCCAGGTGACCCAGTCTCCGTCCTCCCTGTCTGCATCTCTAACAGAGAGAGTCTCCATCACTTGCCGGACCAGTCAGAGCGTTAACAATTACTTAAGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCAACCAGATTGTACACCGATGTCCCATCCCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTACACCCTCACCATCACCAGCCTGGAGGCGGACGACACTGCAACTTATTACTGTCTACAATATGATAGTACACCTCTTGCATTCGGCGGTGGGACCAACGTGGAAATCAAACGG
SEQ ID NO: 383 (CE2/E1B8核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAACTATCCTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGATTGGTAACATAGAAAATGATGGAAGTGCGAACTATGCCTCGGCCCTGAAATCCCGACTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAACCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGCGACAACTGAGGACACGGCCGTTTACTACTGTGGAAGAGAATTCGGTGGGAGTGATGGTTATACTTATTTCGTTGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGATATGGTAATTATGTGAGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAAATCCTCATCTATGGTGCAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCACCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTTATGACGGCAGTAGCAGTGGTGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 249 (E2E8核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCGACCGTGGTGTAGCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGGTTGGTACTATGCGTAGTGGTGGAACGATAGACTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTTTTCCTGTCACTGAGCAGCGTCACAACTGAGGACATGGCCATGTACTACTGTGCCAGAGGTTATTTGAGCGGTGATCGTTATGCCTGGGGCCGAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCGCCTGCTCTGGAAGCAGGAGCGACATTGGATATGGTAATTATGTGAGCTGGTTCCAACAGATCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTTATTTATGATACAAACACTCGGGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCGCCAGGTCTGGCAACACAGCAACACTGACCATCAACTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCAAATATTGACAGTAGTCGCAGTCATCTTTTCGGCAGTGGCACCAGACTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 251 (E1E8核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACTGACTGGGGTGTAGCTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGCTTGGTACGATGCGTAGTGGTGGGACTACAGACGATAACCCGGCCCTGAAATCCCGCCTCAGCATCACCAGGGACACCTCTAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACATGGCCATGTACTACTGTGCCAGAGGTTATTTGAGTGGTGTGCATTATGCCTGGGGCCGAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTATCTGGGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTGGGAGATGGTAGATATGTGAGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGATACAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTTCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTCATCATCACCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTATTGACAGCGGTAACAATCTTCTTTTCGGCAGCGGCACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 431 (NS2A1核苷酸序列)
CAGGTGCAGTTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTCGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAAGCACTAATTCTGTGGGCTGGGTCCGACAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTGGTATAGATACTGATGGAGAAGAAGGCTTTAATCCAGTCCTTAAGTCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCTTTGTCATTGAGCAACGTGACAAGTGAAGACACGGCCGTGTACTACTGTGGAAGAAGTTATAGGACTGATGGTCTTGCTTACGGTTATGTCCAAGCCATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACTATCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGTCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCGGGTCCCCGGGCCAGACAGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCTATATCGGTAGTAGTGGTGTAGGCTGGTTCCAACAGCTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCATCATCGTGGCGAGTGACGGTCGACCCTCAGGGGTCCCCGACGGATTCTCTATGTCCAAATCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGGAAGTAGTGATAGGACTCAATATACTGGACTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 384 (CE3核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 385 (CB7核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAACTATCGTGTAGGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGGTTAGTAACATACGGAGTGGTGGAACTACATGGTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCGCGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTATATTATTGTGCAAGAGATTCCTCTGGTGATCTTTATGCGTATGATTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCCGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAGGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATGACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGATATGGTAATTATATGGCCTGGTTCCAACAGGTTCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTGCAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTACTACTGTGCATCTTATGACAGCACTAGCGGGGGTGTCTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 386 (CC7核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCACTAACCAGCAATGCTGTGATCTGGGTCCGGCAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTTTGATAGATGTTGATGGAGATGCAGCCTATGACCCAGCCCTTAAGTCCCGCCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCCCTTTCACTGCGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGCAAGAGACTATGGTAGTTGGGGTTATGTTTCCGACATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACAGGGTCGTGCGGACTCAACCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCTACATCACTGGTAGTTCTGTAGGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCGGGCCTCAAAACCGTCATCTATGACAATAACGATCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCGGGCGACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTTATGACACCAGTAACATTGGTCTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 387 (412E10核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 43 (E2B7核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 253 (E2A6核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 389 S1D9核苷酸序列
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAGCAATTCTGTGGGCTGGGTCCGACAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTGGTATAGATAGTGATGGAGAAGAAGGCTATAATCCAGCCCTTAACTCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAATCAAGTCTCTTTGTCATTGAGCAGAGTGACAAGTGAGGACACGGCCGTTTACTACTGTGGAAGAACTTATAGGACTGATGGTTATGCTTACGGTTATGTCCAAGCCATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCGGGTCATGCTGACTCAGCCACCCTCCGTGTCCGGGTCCCCGGGCCAGACGGTATCCATCACCTGCTCTGGAAGCTTCATCGGTATTAGTAGTGTAGGCTGGTTCCAACAGCTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCGTCATTTTTGCGAGTGACGGTCGACCCTCAGGGGTCCCCGATCGATTCTCTAACTCCAAATCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGGAAGTAGTGATAGGACTCAATATACTGGAGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGAGT
SEQ ID NO: 390 (S1F4核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 391 (S1G10核苷酸序列)
CAGGTTCAGTTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAGCAATTCTGTGGGCTGGGTCCGACAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTGGTATAGATACTGATGGAGAAGAAGGCTATAATCCAGCCCTTAACTCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCATTGTCATTGAGCAGCGTGACAAGTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGGAAGAAGTTATAGAGCTGATGGTCTTGCTTACGGTTATGTCCAAGCCATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCATGTCCGGGTCCCTGGGCcAGAGGGTCTCCATCACCTGTTCTGGAAGCTTCATCGGTATTAGTAGTGTAGGCTGGTTCCAACAGCTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCATCATCGTGGCGAGTGACGGTCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTATGTCCAAATCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGGAAGTAGTGATAGGACTCAATATACTGGAGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 392 (S2C6核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 393 (MD9/MoD9核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 394 (412B9核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 395 (412E6核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCAGAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACAAACTATGGTGTGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGCTTGGTAACATATATAGTGGTGGGTCTACATACTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGACTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAACAGCGTGACACTTGAGGACACGGCCGTTTATTACTGTGGAAGAGGAGGTGTTGGGAGTGTCGACGTCTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGCCCTCCGTGTCCGGTTCCCCAGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAGGCAGGAATAACATCGGGCGTGGTACCTTTGTGGACTGGTACCAGCAACTCCCAGGATCAGGCCTCAAAACCGTCATCTATGGTACTGACCGTCGACCACCGGGGGTCCCGGACCGATTCTCCGGCTCCAAGACTGGCAACGCGGCCACCCTGACCATCACCTCCCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTGGTGTGCTACTTATGATTACAGTAATGATATGATTATTCTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 396 (412G11核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 397 (CA2核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 398 (CA9核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 399 (CA12核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 403 (CC7核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 404 (3aA6核苷酸序列)
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SEQ ID NO: 405 (3aD6核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCACTAACCAGCAATGCTGTGATCTGGGTCCGGCAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTTTGATAGATGTTGATGGAGATGCAGCCTATGACCCAGCCCTTAAGTCCCGCCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCCCTTTCACTGCGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGCAAGAGACTATGGTAGTTGGGGTTATGTTTCCGACATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCGACATCGGTGGTGCTGATGTAGGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCCTCATCTATGATAATGACAATCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGCCTGAGGATGAGGCCGATTATTTCTGTGGCACTTATTCTGGTGCTAACTATGGTATTTTTGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 406 (3aB7核苷酸序列)
CAGGTTCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACTAGCAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGGTTGGTGATAAAAGCAGTGCTGGAAAGACATACGGTAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGTAAGATGCAGGGATGGTGGTGTGACTTATGGTTATGACGTCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGATATGGTGATGTTGTGAGCTGGTTCCAACAGTTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATTTTCGGTACAACGACTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACGCAGCGACTCTAACCATCAACTCTCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGACTATTACTGTGCGTCTTTTGATAGTGATAGCGGTGGAATTGCCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 407 (3bF4核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCCTTGAGTAGCAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGCTTGGTGATATAAGCAGTGTTGGAAAAAAATACGCTAACCCGGCCCTGAAATCTCGGCTCAGCTTCACTAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTGTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTATTGTGTAAAATGCAGGGATGGTGGTGTGACTTATGGTTATGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTAAGTCCACGGGCCAGACTGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGGTTACGTAATTATGTGACCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTGCAACCAGTCGAGCCTCGGGGATCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGATCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTGCTGACACCAATGACGGTGGTGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 408 (3aD3核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACTAGCAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCGGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGGTTGGTGATATAAGCAGTGGTGGAAAAGTATACGGGCACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCAGTGAGCAGCGTGACAAGTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGTAAGATGCAGGGATGGTGGTGTGAGTTATGGTTATGATAGCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGGTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGATATGGTGATTATGTGGGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTGTAACCGAGCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCAGCTCGATCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTTATGACGACAGTAGCGGTGGTATTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 409 (3aH6核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCCTTGAGTAGCAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGCTTGGTGATATAAGCAGTGTTGGAAAAAAATACGCTAACCCGGCCCTGAAATCTCGGCTCAGCTTCACTAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTGTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTATTGTGTAAAATGCAGGGATGGTGGTGTGACTTATGGTTATGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTACTGGTCACCGCCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCCGTGGTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCCGGAAGCTCCGGCAACGTTGGCTATGGCGATTATGTGAGTTGGTTCCAACAATTCCACGGATCGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTGCAACCAATCTTGCCTCGGGAGTTCCCGCCCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACGGCCACCCTTACTATCAGCTCGCTCCACGCTGAGGACGAGGCCGATTACTATTGTGCATCTTATGACAGCAGTAGCGGCGGTGTGTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 410 (3aG3核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAAGTAGTAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGGTTGGTGATATAAGTAGTAGTGGAAAAGCATACGCTAATCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCGCCAAGACCCAAGTCTTCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGTAAGATGCAGGGATGGTGGTGTAAGTTATGGTTATGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCCGTGTCCGGGTCCCCGGGCCAGAGGGTATCCATTACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACATCGGGGGTGGTAATTATCTGAGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTGCAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGATCTGGCAACACAGCGACTCTGACAATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTTTTGACACCAGTAGCGGTGGTATTTTCGGCGCCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 411 (3bG4核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACAATCTCTGGATTCTCATTAATCAGCAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGGTTGGTGATATTGCTAGTAGTGGAAAGGCATACAGTAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGGAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGTAAGATGCAGGGATGGTGGTGTGACTTATGGTTATGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCATCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCCGGAAGCACTAGCAACGTTGGAAGTGGTAATGATGTGAGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCTTCTACGGTGCAACCAACCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCACCTCGCTTCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGGATCTTATGACAGCAATAGCGGTGGTATTTTCGGCAGTGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 412 (NS1G7核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAATCAGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAGCTATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGACACTGGAGTGGATTAGTAGCATATCTAGTGGTGGAACTACTTTCTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGCCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCGAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACGACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTACAAGAGACGTGCATATTTACTATAATGATTATGGTGCTGCTTATGGTGACAGGGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGGTGACTCAGCCACCCTCCGTGTCCGGGTCCCCGGGCCAGAGGGTATCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACATCGGGGGTGGTAATTATGTGAGCTGGTACCAACAACTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCCTCATCTATGGTACAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGGTTTTCCGGCTCCGGATCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCAGCTCGCTCCAAGCTGAAGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTTATGACACGAATAGCGGTAGTGTTTTCGGCAGTGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
核酸序列可包含編碼本文所揭示之可變結構域之核酸序列。可變結構域可為VH結構域及/或VL結構域。通常，核酸序列包含編碼VH結構域之核酸序列及編碼VL結構域之核酸序列。編碼VH結構域之核酸序列可為編碼SEQ ID NO: 43、219、249、251、253、380至411及431中任一者之VH結構域之核酸序列。編碼VH結構域之核酸序列可選自由以下者組成之群：SEQ ID NO: 567、569、571、573、575、577、579、581、583、585及587，或與SEQ ID NO: 567、569、571、573、575、577、579、581、583、585及587中之任一者具有至少70%一致性之核酸序列。較佳地，核酸序列可與SEQ ID NO: 567、569、571、573、575、577、579、581、583、585及587中之任一者具有至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性。編碼VL結構域之核酸序列可為編碼SEQ ID NO: 43、219、249、251、253、380至411及431中任一者之VL結構域之核酸序列。編碼VL結構域之核酸序列可選自由以下者組成之群：SEQ ID NO: 568、570、572、574、576、578、580、582、584、586及588，或與SEQ ID NO: 568、570、572、574、576、578、580、582、584、586及588中之任一者具有至少70%一致性之核酸序列。較佳地，核酸序列可與SEQ ID NO: 568、570、572、574、576、578、580、582、584、586及588中之任一者具有至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性。
SEQ ID NO: 567 (S1D12 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTGAACAACAATGCTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTCGCTTGTGGGTTGTAGCAGTGATGGAACGTGTTACTATAATTCGGCCCTGAAATCCCGGCTCGACATCACCAGGGACACCTCCAAGAACCAGATCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTTACAACTGACGACGCGGCCGTGTACTATTGTACAAGAGGCCATTATAGTATTTATGGTTATGACTATCTTGGCACTATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 568 (S1D12 VL核苷酸序列)
CAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTCGGGGGTGGTAATAGTGTGGGCTGGTACCAACACCTCCCAGGCTCAGGCCTCAAAACCATCATCTATGATACTAACAGTCGACCCTCGGGGGTCCCGGACCGATTCTCTGGCTCCAGGTCTGGCAACACGGCCACCCTAACCATCAACTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGGTGATTATTACTGTGTAACGGGTGACAGCACTACTCATGATGATCTTGTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGG
SEQ ID NO: 569 (S1G2 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAGCAATTCTGTGGGCTGGGTCCGACAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTGGTATAGATACTGATGGAGAAGAAGGCTATAATCCAGCCCTTAACTCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCTTTGTCATTGAGCAGCGTGACAAGTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGGAAGAAGTTATAGGGCTGATGGTCTTGCTTACGGTTATGTCCAAGCCATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 570 (S1G2 VL核苷酸序列)
CAGGCCGTGGTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCTTCATCGGTATTAGTAGTGTAGGCTGGTTCCAACAGCTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCATCATCGTGGCGAGTGACGGTCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTATGTCCAAATCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGGAAGTAGTGATAGGACTCCTTATACTGGGGTCTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 571 (CB7 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAACTATCGTGTAGGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGGTTAGTAACATACGGAGTGGTGGAACTACATGGTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCGCGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTATATTATTGTGCAAGAGATTCCTCTGGTGATCTTTATGCGTATGATTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 572 (CB7 VL核苷酸序列)
CAGGCCGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAGGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATGACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGATATGGTAATTATATGGCCTGGTTCCAACAGGTTCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTGCAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTACTACTGTGCATCTTATGACAGCACTAGCGGGGGTGTCTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 573 (CC7 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCACTAACCAGCAATGCTGTGATCTGGGTCCGGCAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTTTGATAGATGTTGATGGAGATGCAGCCTATGACCCAGCCCTTAAGTCCCGCCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCCCTTTCACTGCGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGCAAGAGACTATGGTAGTTGGGGTTATGTTTCCGACATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 574 (CC7 VL核苷酸序列)
AGGGTCGTGCGGACTCAACCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCTACATCACTGGTAGTTCTGTAGGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCGGGCCTCAAAACCGTCATCTATGACAATAACGATCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCGGGCGACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTTATGACACCAGTAACATTGGTCTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 575 (CA4 VH核苷酸序列)
CAGGTTCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAGCTATTCCGTATACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCCAGGCACTGGAGTGGATTAGTATTATGTATGCTAGTGGAAGAGTAGACTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAATTCTCCCTGTCATTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTCTACTACTGTACAAGAGGAATCGAAAACTGGGGCCCCGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 576 (CA4 VL核苷酸序列)
GACATCCAGGTGACCCAGTCTCCGTCCTCCCTGTCTGCATCTCTAACAGAGAGAGTCTCCATCACTTGCCGGACCAGTCAGAGCGTTAACAATTACTTAAGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCAACCAGATTGTACACCGATGTCCCATCCCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTACACCCTCACCATCACCAGCCTGGAGGCGGACGACACTGCAACTTATTACTGTCTACAATATGATAGTACACCTCTTGCATTCGGCGGTGGGACCAACGTGGAAATCAAACGG
SEQ ID NO: 577 (3bG4 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACAATCTCTGGATTCTCATTAATCAGCAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGGTTGGTGATATTGCTAGTAGTGGAAAGGCATACAGTAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGGAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGTAAGATGCAGGGATGGTGGTGTGACTTATGGTTATGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 578 (3bG4 VL核苷酸序列)
CAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCATCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCCGGAAGCACTAGCAACGTTGGAAGTGGTAATGATGTGAGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCTTCTACGGTGCAACCAACCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCACCTCGCTTCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGGATCTTATGACAGCAATAGCGGTGGTATTTTCGGCAGTGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 579 (CA7 VH核苷酸序列)
CGGGTGCGGCTGCAGGGGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAACCtTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCTTTTGACAGCTATTATGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGCTTGGTAATATATATAGTACTGGAAGGGCATTCTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTATCAGTGAGCAGCGTGACAATTGAGGACACGGCCCTGTACTACTGTGTCAGAGGCTCGTATTATCACGGTGGTGGCAATGGGATGGTCGACTTTTTCGACTACTGGAGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 580 (CA7 VL核苷酸序列)
CAGGTCGTGCGGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAATGTTGGATATGGTAATTATGTGGGCTGGTTCCAACAGGTGCCAGGGTCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTGCAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGGAATACAGCCACCCTGACCATCGACTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTTCATCTTATCAACGCGGTAACACTGGTGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 581 (E2E8 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCGACCGTGGTGTAGCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGGTTGGTACTATGCGTAGTGGTGGAACGATAGACTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTTTTCCTGTCACTGAGCAGCGTCACAACTGAGGACATGGCCATGTACTACTGTGCCAGAGGTTATTTGAGCGGTGATCGTTATGCCTGGGGCCGAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 582 (E2E8 VL核苷酸序列)
CAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCGCCTGCTCTGGAAGCAGGAGCGACATTGGATATGGTAATTATGTGAGCTGGTTCCAACAGATCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTTATTTATGATACAAACACTCGGGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCGCCAGGTCTGGCAACACAGCAACACTGACCATCAACTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCAAATATTGACAGTAGTCGCAGTCATCTTTTCGGCAGTGGCACCAGACTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 583 (412E10 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGCTTCTCTGTAATAAGCGATTCTGTAGCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAAGTGCCGGAGTGGCTTGGTGCTAGCGGCAGTTCTGGAAACAAATACTATAACCCGGCCCTAAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGATACGGCCGTGTACTACTGTGCGAGAGGTATTATCGCCGGTGTAGATGTCTGGGGCCGAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 584 (412E10 VL核苷酸序列)
CAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGATATGGTAATTATGTGGGCTGGTACCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTACAGCCATTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGGGACACAGCCACCCTTACCATCACCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTACTACTGTGCATCTTATCAGAGTAATTACGCTTTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 585 (CE2 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAACTATCCTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGATTGGTAACATAGAAAATGATGGAAGTGCGAACTATGCCTCGGCCCTGAAATCCCGACTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAACCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGCGACAACTGAGGACACGGCCGTTTACTACTGTGGAAGAGAATTCGGTGGGAGTGATGGTTATACTTATTTCGTTGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 586 (CE2 VL核苷酸序列)
CAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGATATGGTAATTATGTGAGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAAATCCTCATCTATGGTGCAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCACCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTTATGACGGCAGTAGCAGTGGTGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO: 587 (CE3 VH核苷酸序列)
CAGGTGCGACTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCGTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTGATCAGCAATGCTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTCGCTTGCTGGTTGTAGCAGTGATGGAAAGTGTTACTATAACTCGGCCCTGAAATCCCGGCTCGACATCACCAGGGACACCTCGAAGAACCAGATCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTCACAACTGACGACGCGGCCGTGTACTACTGTACAAGAGGCTATTATCCTGTTTATGGTTATGACTATCTTGGCACTATCGACTACTGGGGCCCCGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO: 588 (CE3 VL核苷酸序列)
CAAGCTGTGCTGACTCAACCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGTAGAAATGATGTAGCCTGGTTCCAACAACTCCCAGGATCAGGCCTCAGAACCATCATCTATGGTACTACCAGTCGACCCTCAGGTATCCCGGACCGATTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCGTTACGGCCACCCTGACCATCGACTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGCCTCTGGTGACAGTAGTGCCATTAATGATATTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
熟習此項技術者應瞭解，由於遺傳密碼之簡併性，許多核苷酸序列可編碼任何給定之胺基酸序列，例如如本文所述之CDR。簡併核苷酸序列意指具體而言在開始於位置1 (即其中編碼序列之密碼子1對應於參考核苷酸序列之位置1-3)之參考核苷酸序列之開放閱讀框中，兩條(或更多條)核苷酸序列編碼同一蛋白質(或蛋白質序列)。
本發明之核酸分子可為經分離之核酸分子且可進一步包括DNA或RNA、或DNA或RNA之化學衍生物。術語「核酸分子」具體而言包括DNA及RNA之單股及雙股形式。
用於製備編碼本發明特異性結合分子之核酸分子之方法為此項技術中所熟知，例如可使用習用聚合酶鏈反應(PCR)選殖技術來構築本發明之核酸分子。編碼本發明特異性結合分子之核苷酸序列可經密碼子最佳化以在特定類型或起源之細胞中表現，例如序列可經倉鼠最佳化以在CHO細胞中表現。
根據第四態樣，本發明提供構築體，其包含本發明第三態樣之核酸分子。
構築體方便地係包含本發明核酸分子之重組構築體。在構築體中，本發明之核酸分子可側接有限制性位點(即由一或多種限制酶識別之核苷酸序列)以使得本發明之核酸分子能夠容易地選殖。在本發明之構築體中，編碼本發明特異性結合分子之核苷酸序列可方便地在該構築體內與表現控制序列可操作連接，該表現控制序列可與核酸分子異源，即非天然。此一表現控制序列通常係啟動子，但編碼特異性結合分子之核苷酸序列可替代地或另外可操作連接至其他表現控制序列，例如終止子序列、操縱子序列、增強子序列或諸如此類。因此，構築體可包含天然或非天然啟動子。
術語「可操作連接」係指締合單一核酸片段上之兩個或更多個核酸分子，以使得一者之功能受另一者之影響。舉例而言，啟動子在其能夠影響編碼序列之表現(即編碼序列處於啟動子之轉錄控制下)時可操作連接至編碼序列。編碼序列可在有義或反義取向上可操作連接至調控序列。
術語「表現控制序列」係指位於編碼序列之上游(5'非編碼序列)、內或下游(3'非編碼序列)且影響相關編碼序列之轉錄、RNA處理或穩定性或轉譯之核苷酸序列。表現控制序列可包括啟動子、操縱子、增強子、轉譯前導序列、TATA盒、B識別元件及諸如此類。如本文所用之術語「啟動子」係指能夠控制編碼序列或RNA之表現之核苷酸序列。下文提供適宜實例。一般而言，編碼序列位於啟動子序列之3'。啟動子可整體衍生自天然基因，或由衍生自在自然界中發現之不同啟動子之不同元件構成，或甚至包含合成核苷酸區段。進一步意識到，由於在大多數情形下，調控序列之確切邊界尚未完全界定，故不同長度之核酸片段可具有相同的調控活性。
用於製備本發明構築體之方法為此項技術中所熟知，例如可使用習用聚合酶鏈反應(PCR)選殖技術來構築本發明之核酸分子，其可使用已知方法插入適宜構築體(例如含有表現控制序列)中。
根據第五態樣，本發明提供載體，其包含本發明第三態樣之核酸分子或本發明第四態樣之構築體。
如本文所用之術語「載體」係指其中可引入(例如共價插入)本發明之核酸分子或構築體、自其可表現特異性結合分子或編碼特異性結合分子之mRNA及/或可選殖本發明之核酸分子/構築體的媒劑。因此，載體可為選殖載體或表現載體。
本發明之核酸分子或構築體可使用此項技術中已知之任何適宜方法插入載體中，例如(但不限於)可使用適當限制酶消化載體及核酸分子且然後可與具有匹配黏性末端之核酸分子聯結，或適當時可使用鈍端選殖將經消化核酸分子聯結至經消化載體中。
載體可為細菌或原核載體，或其可為真核載體，尤其哺乳動物載體。本發明之核酸分子或構築體可產生於或引入一般目的選殖載體、尤其細菌選殖載體(例如大腸桿菌(Escherichia coli)選殖載體)中。此類載體之實例包括pUC19、pBR322、pBluescript載體(Stratagene Inc.)及來自Invitrogen Inc.之pCR TOPO® (例如pCR2.1-TOPO)。
本發明之核酸分子或構築體可亞選殖至用於表現本發明之特異性結合分子之表現載體、尤其哺乳動物表現載體中。表現載體可含有多種表現控制序列。除管控轉錄及轉譯之控制序列外，載體可含有用於其他功能(包括例如載體複製、可選擇標記物等)之其他核酸序列。
表現載體應具有必要5'上游及3'下游調控元件，例如啟動子序列，例如巨細胞病毒(CMV)、PGK或EF1a啟動子，尤其人類CMV (HCMV)啟動子、核糖體識別及結合TATA盒、轉譯起始位點之Kozak序列及3' UTR AATAAA轉錄終止序列，用於在其各別宿主細胞中有效地進行基因轉錄及轉譯。其他啟動子包括組成型猿猴病毒40 (SV40)早期啟動子、小鼠乳房腫瘤病毒(MMTV)啟動子、HIV LTR啟動子、MoMuLV啟動子、禽白血病病毒啟動子、EBV立即早期啟動子及勞斯肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)啟動子。亦可使用人類基因啟動子，包括(但不限於)肌動蛋白啟動子、肌凝蛋白啟動子、血紅素啟動子及肌酸激酶啟動子。在某些實施方式中，可使用誘導型啟動子。該等啟動子提供能夠打開或關閉核酸分子之表現之分子開關。誘導型啟動子之實例包括(但不限於)金屬硫蛋白啟動子、糖皮質素啟動子、孕酮啟動子或四環素啟動子。另外，表現載體可含有可用作增強子序列之5'及3'非轉譯調控序列及/或可促進或增強核酸分子之有效轉錄之終止子序列。
載體之實例係質體、自主複製序列及可轉位元件。其他例示性載體包括(但不限於)噬菌粒、黏粒、人工染色體(例如酵母菌人工染色體(YAC)、細菌人工染色體(BAC)或PI源性人工染色體(PAC))、噬細菌體(例如λ噬菌體或M13噬菌體)及動物病毒。可用作載體之動物病毒類別之實例包括(但不限於)反轉錄病毒(包括慢病毒)、腺病毒、腺相關病毒、疱疹病毒(例如單純疱疹病毒)、痘病毒、杆狀病毒、乳頭瘤病毒及乳多泡病毒(例如SV40)。
尤佳表現載體係Kettleborough等人(Protein Eng，第4(7)卷: 773-783, 1991)中所揭示之表現載體，其經特殊設計以在哺乳動物細胞中表現嵌合或改型之人類輕鏈及重鏈。該等載體含有用於轉錄之人類巨細胞病毒(HCMV)增強子及啟動子、適當人類輕鏈或重鏈恆定區、用於選擇轉型細胞之基因(例如新黴素抗性(neo)基因)及用於宿主細胞中之DNA複製之SV40複製起點。
根據第六態樣，本發明提供宿主細胞，其包含本發明第三態樣之核酸分子、本發明第四態樣之構築體或本發明第五態樣之載體。
宿主細胞可為原核細胞(例如細菌)或真核細胞(例如哺乳動物細胞)。具體而言，原核細胞可用作本發明之核酸分子、構築體或載體之選殖宿主。適於用作選殖宿主之原核細胞包括(但不限於)真細菌，例如革蘭氏陰性或革蘭氏陽性有機體，例如腸桿菌科(Enterobacteriaceae)，例如大腸桿菌屬(Escherichia)，具體而言大腸桿菌，及桿菌(例如枯草芽孢桿菌(B. subtilis))。選殖宿主可替代地為真核細胞，例如真菌細胞，例如巴斯德畢赤酵母(Pichia pastoris)，或酵母菌細胞，或甚至更高等真核細胞，例如哺乳動物細胞。
本發明之宿主細胞可替代地為生產宿主，即用於表現及產生本發明之特異性結合分子之細胞。生產宿主細胞可為如上文所定義之原核細胞，但較佳係真核細胞。生產宿主可為真菌細胞，例如巴斯德畢赤酵母或酵母菌細胞，但較佳為哺乳動物細胞，尤其嚙齒類動物細胞、人類細胞或替代靈長類動物細胞。
可構成本發明生產宿主之細胞之具體實例包括Cos細胞，例如COS-7細胞、HEK293細胞、CHO細胞，但可使用任何適宜細胞類型或細胞株。
本發明之核酸分子、構築體或載體可整合至宿主細胞染色體中或可維持在染色體外。核酸分子、構築體或載體可藉由此項技術中已知之任一方法引入宿主細胞中。此類方法具體而言包括原核細胞轉型、轉導及結合。轉型係指藉由直接吸收DNA對勝任細菌進行遺傳改變。轉導係指使用噬細菌體感染細菌以引入所關注DNA。結合係指遺傳材料在直接接觸之細菌細胞之間直接轉移。
對於真核細胞，可藉由轉染或轉導引入核酸分子、構築體及載體。轉染可藉由此項技術中已知之多種方法來實現，包括(但不限於)磷酸鈣-DNA共沈澱、DEAE-葡聚糖介導之轉染、聚凝胺介導之轉染、電穿孔、微注射、脂質體融合、脂質轉染、原生質體融合、反轉錄病毒感染及生物彈道學。轉導係指使用病毒或反轉錄病毒載體藉助病毒感染而非藉由轉染遞送基因。在某些實施方式中，反轉錄病毒載體係藉由將載體封裝至病毒粒子或病毒體中、然後與細胞接觸來轉導。熟習此項技術者熟知適於將此類遺傳材料引入宿主細胞中之方法。
根據第七態樣，本發明提供製備如本發明第一態樣之特異性結合分子之方法，其包括：
i) 將本發明第三態樣之核酸分子、本發明第四態樣之構築體或本發明第五態樣之載體引入宿主細胞中；
ii) 表現核酸分子，使得產生特異性結合分子；及
iii) 收集特異性結合分子，較佳係藉由純化進行。
該方法中所用之宿主細胞係如上文針對本發明所提供之宿主細胞所述。將本發明之核酸分子、構築體或載體引入宿主細胞中之方法係如上文所述。有利地，本發明之核酸分子、構築體或載體包含可選擇標記物，使得可選擇其中引入該核酸分子、構築體或載體之宿主細胞。可選擇標記物之實例包括抗生素抗性基因，例如胺苄青黴素(ampicillin)抗性基因(例如13-內醯胺酶)、康黴素(kanamycin)抗性基因或氯黴素(chloramphenicol)抗性基因(例如氯黴素乙醯基轉移酶)。尤其適用於哺乳動物宿主細胞中之可選擇標記物包括賦予潮黴素B抗性之潮黴素(hygromycin)-B磷酸轉移酶基因(hph)、來自Tn5之編碼抗生素G418抗性之胺基糖苷磷酸轉移酶基因(neo或aph)、二氫葉酸還原酶(DHFR)基因、腺苷去胺酶基因(ADA)及多藥物抗性(MDR)基因。
隨後可在適當時容易地選擇其中已引入核酸分子、構築體或載體之細胞，例如藉由暴露於可選擇標記物賦予其抗性之化合物。在本發明之具體實施方式中，用攜帶DHFR基因之本發明載體轉染或轉導缺少DHFR基因之CHO細胞，從而在細胞中恢復DHFR功能。然後藉由在缺少胸苷之培養基中培養來選擇經轉染細胞，該DHFR為合成所必需。「表現」本發明之核酸分子意指，使核酸分子內之編碼本發明特異性結合分子之基因(即核苷酸序列)轉錄並轉譯以產生本發明之特異性結合分子。產生本發明特異性結合分子之核酸分子之表現可為組成型或誘導型，此端視用於驅動基因表現之啟動子而定。對於熟習此項技術者而言，在宿主細胞中表現基因係簡單的，但其可能需要最佳化表現條件。此完全在熟習此項技術者之能力範圍內。
最後收集由生產宿主產生之特異性結合分子。「收集」藉由此方法產生之特異性結合分子簡單地意指將其與生產宿主細胞分離。收集不必使特異性結合分子分離，但較佳地藉由純化分離特異性結合分子。可產生特異性結合分子，使得其自宿主細胞分泌，例如可產生具有信號序列之特異性結合分子。若特異性結合分子係由宿主細胞分泌，則最簡單地，其可簡單地藉由例如離心培養物分離培養物上清液來收集。因此，特異性結合分子將在其與生產宿主細胞分離時收集。抗體重鏈及輕鏈天然地編碼有N-末端信號序列，且因此自產生其之細胞分泌。較佳地，產生本發明之特異性結合分子，使得其自宿主細胞分泌，例如其可產生有信號序列(且因此，本發明之核酸分子可編碼具有信號序列之特異性結合分子)。在多肽鏈跨過相關膜(細菌中之細胞表面膜、真核生物中之ER膜)易位時，信號序列裂解，產生成熟多肽序列。具及不具信號序列之特異性結合分子在本發明之範圍內。
若不產生本發明之特異性結合分子使得其自宿主細胞分泌，則特異性結合分子可藉由收穫並溶解產生分子之宿主細胞來收集。熟習此項技術者可容易地實施此任務。可藉由離心來收穫宿主細胞，且藉由例如音波處理、法式壓碎機(French Press)、使用蛋白質提取試劑(例如BugBuster®, EMD Millipore (USA))化學溶解或如例如AbCam (UK)或Sigma-Aldrich (USA))生產之哺乳動物細胞溶解套組來溶解。較佳地隨後純化本發明之特異性結合分子。先前已闡述純化特異性結合分子之方法。較佳達成純化，使得當基於相對於存在於溶液或組成物(不包括溶劑)中之其他組分之w/w評價時，特異性結合分子為至少50% (例如60%、70%、80%、90%、95%)純。
替代地，特異性結合分子可藉由任一適宜無細胞合成方法來製備。
根據第八態樣，本發明提供可藉由如本發明第七態樣之方法獲得之特異性結合分子。
可藉由上述方法獲得之特異性結合分子在本發明之範圍內(即，其具有使用此一方法時獲得之分子之特徵，即使不使用該特定方法)。本發明亦延伸至藉由使用該方法獲得之特異性結合分子。此一特異性結合分子具有上文所述之本發明所提供之特異性結合分子之特徵。可藉由上述方法獲得之特異性結合分子係多肽，較佳抗體或抗體片段。
根據第九態樣，本發明提供醫藥組成物，其包含如本發明第一態樣之特異性結合分子或如本發明第二態樣之組成物及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。
本發明之組成物可根據醫藥領域中已知之技術及程序以任一方便的方式調配。特異性結合分子可以醫藥學上可接受之鹽形式呈現，且在此類情形下相應地製備組成物。如本文所用之「醫藥學上可接受」係指與組成物之其他成分相容以及為接受者生理上可接受之成分。組成物之性質及載劑或賦形劑材料、劑量等可以常規方式根據選擇及期望投予途徑、治療目的等來選擇。劑量同樣可以常規方式確定且可端視分子之性質、治療目的、患者年齡、投予模式等而定。
製備醫藥組成物以藉由任何適宜方式投予個體。此投予可為例如口服、直腸、鼻、局部、陰道或非經腸。如本文所用之口服投予包括經頰及舌下投予。如本文所用之局部投予包括經皮投予。如本文所定義之非經腸投予包括皮下、肌內、靜脈內、腹膜內及真皮內投予。
如本文所揭示之醫藥組成物包括液體溶液或糖漿、固體組成物(例如粉末、顆粒、錠劑或膠囊)、乳霜、軟膏劑及此項技術中常用之任何其他形式之組成物。適用於此類組成物中之醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑及賦形劑為此項技術中所熟知。
例如，適宜賦形劑包括乳糖、玉蜀黍澱粉或其衍生物、硬脂酸或其鹽、植物油、蠟、脂肪及多元醇。適宜載劑或稀釋劑包括羧甲基纖維素(CMC)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、右旋糖、海藻糖、脂質體、聚乙烯醇、醫藥級澱粉、甘露醇、乳糖、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖(及其他糖)、碳酸鎂、明膠、油、醇、清潔劑及乳化劑(例如聚山梨醇酯)。亦可使用穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑等。
液體醫藥組成物，無論其係溶液、懸浮液抑或其他類似形式，皆可包括以下中之一或多者：無菌稀釋劑，例如注射用水、鹽水溶液(較佳生理鹽水)、林格氏溶液(Ringer's solution)、等滲氯化鈉、不揮發性油(例如合成單酸甘油酯或二酸甘油酯，其可用作溶劑或懸浮介質)、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他溶劑；抗細菌劑，例如苄基醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如EDTA；緩衝劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，及用於調節張力之劑，例如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可包封於安瓿、拋棄式注射器或由玻璃或塑膠製得之多劑量小瓶中。可注射醫藥組成物較佳係無菌的。
本發明之醫藥組成物可以適於欲治療(或預防)疾病之方式投予。投予之量及頻率將根據諸如患者之疾患以及患者疾病之類型及嚴重程度之因素確定，但可藉由臨床試驗確定適當劑量。方便地，本發明之特異性結合分子可以每天、每週或每月劑量或中間頻率之劑量提供至個體，例如劑量可以每2天、每3天、每4天、每5天或每6天、每2週、每3週、每4週、每5週或每6週、每2個月、每3個月、每4個月、每5個月或每6個月、每年或每半年提供。劑量可以10 ng/kg至100 mg/kg、例如1 pg/kg至10 mg/kg體重、例如10 pg/kg至1 mg/kg之量提供。熟練之臨床醫師將能夠基於所有相關因素(例如年齡、身高、體重、欲治療疾患及其嚴重程度)計算適於患者之劑量。本發明之醫藥組成物可進一步包含至少一種第二治療活性劑，即組成物可包含本發明之特異性結合分子及另一治療劑二者。第二治療活性劑可為例如藥物分子或第二特異性結合分子。第二特異性結合分子可結合不為人類tau之配位體或結合至人類tau上之不同抗原決定基。第二治療活性劑可為在向個體投予本發明之特異性結合分子治療疾患期間用於治療該疾患之第二劑，即組成物中之本發明特異性結合分子及第二治療劑意欲治療同一疾病或疾患。
醫藥組成物可進一步包含至少一種第二治療活性劑。
至少一種第二治療活性劑可包含至少一種本發明之第二特異性結合分子。競爭結合多個上文所述區域之特異性結合分子之組合可在防止形成PHF核心結構且因此抑制tau聚集方面具有增加的效用。
在具體實施方式中，醫藥組成物可包含與SEQ ID NO: 1之殘基337至355與SEQ ID NO: 1之殘基337至355的結合競爭之特異性結合分子。
醫藥組成物可進一步包含一或多種選自由以下者組成之群之特異性結合分子：
● 與SEQ ID NO: 1之殘基327至331與SEQ ID NO: 1之殘基356至363的結合競爭之特異性結合分子；
● 與SEQ ID NO: 1之殘基306至311與SEQ ID NO: 1之殘基373至378的結合競爭之特異性結合分子；及
● 與SEQ ID NO: 1之殘基313至322與SEQ ID NO: 1之殘基368至378的結合競爭之特異性結合分子。
在具體實施方式中，醫藥組成物可包含與包含SEQ ID NO: 1之殘基333至353之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基333至353之第二多肽的結合競爭之特異性結合分子。
醫藥組成物可進一步包含一或多種選自由以下者組成之群之特異性結合分子：
● 與包含SEQ ID NO: 1之殘基369至378之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基369至378之第二多肽的結合競爭之特異性結合分子；
● 與包含SEQ ID NO: 1之殘基322至333之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基322至333之第二多肽的結合競爭之特異性結合分子；及
● 與包含SEQ ID NO: 1之殘基356至364之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基356至364之第二多肽的結合競爭之特異性結合分子。
因此，醫藥組成物可包含：
i. 第一特異性結合分子，其包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 16 (NNAVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 18 (GCSSDGTCYYNSALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 21 (GHYSIYGYDYLGTIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 24 (SGSSSNVGGGNSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 26 (DTNSRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 29 (VTGDSTTHDDL)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子；及
一或多種其他特異性結合分子，其選自由以下者組成之群：
ii. 包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3之特異性結合分子，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO: 73 (GSSDRTPYTGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子；
iii. 包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3之特異性結合分子，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 310 (NYPVG)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 311 (NIENDGSANYASALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 312 (EFGGSDGYTYFVDIDY)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 313 (SGSSSNVGYGNYVS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 314 (ASYDGSSSGV)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基319至331之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子；及
iv. 包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3之特異性結合分子，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO: 83 (SYSVY)中所示之序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO: 84 (IMYASGRVDYNPALKS)中所示之序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO: 89 (GIEN)中所示之序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO: 91 (RTSQSVNNYLS)中所示之序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO: 95 (YATRLYT)中所示之序列；且
VLCDR3包含SEQ ID NO: 97 (LQYDSTPLA)中所示之序列；
或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列：
(i) 與其具有至少85%一致性，及/或
(ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代，
其中特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基355至367之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
醫藥組成物可包含含有S1D12之CDR之特異性結合分子，及含有選自由S1G2、CE2及CA4組成之群之特異性結合分子之CDR的一或多種其他特異性結合分子。
至少一種第二治療活性劑可為tau蛋白病變之任何適宜症狀性治療，例如AD之任何適宜症狀性治療。至少一種第二治療活性劑可選自由以下者組成之群：乙醯膽鹼酯酶 (ACE)抑制劑、NMDA受體拮抗劑、tau聚集抑制劑及β-類澱粉聚集抑制劑。
乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEl)可選自由以下者組成之群：利斯的明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、多奈哌齊(donepezil)及他克林(tacrine)。
利斯的明係抑制丁醯膽鹼酯酶(BuChE)及乙醯膽鹼酯酶二者之非選擇性假可逆乙醯膽鹼酯酶抑制劑(與選擇性抑制乙醯膽鹼酯酶之多奈哌齊不同)。認為其藉由抑制該等膽鹼酯酶起作用，該等膽鹼酯酶原本將分解腦神經傳遞質乙醯膽鹼。
加蘭他敏係所有身體區域中之弱競爭性及可逆性膽鹼酯酶抑制劑亦及某些腦區域中之人類菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR) α4β2、α7/5-ΗΤ3、α3β4及α6β4之強效別位強化配位體。其增加某些腦部分中乙醯膽鹼之濃度且由此增加其作用。其已顯示調節膽鹼能神經元上之菸鹼膽鹼能受體以增加乙醯膽鹼釋放之活性。
多奈哌齊可逆且非競爭性地結合膽鹼酯酶並使膽鹼酯酶不活化，從而抑制乙醯膽鹼之水解。其對AChE之選擇性優於BuChE。此可增加膽鹼能突觸處之乙醯膽鹼濃度。除其作為乙醯膽鹼酯酶抑制劑之作用外，已發現多奈哌齊用作o1受體之強效促效劑(Ki = 14.6 nM)，且已顯示主要經由此作用在動物中產生特異性抗遺忘效應。
他克林並非較佳之原因在於，其與顯著肝毒性相關。
NMDA受體拮抗劑可為美金剛(memantine)。美金剛係NMDA受體拮抗劑，其藉由結合至腦細胞上之NMDA受體並阻斷神經傳遞質麩胺酸鹽之活性來減小某些類型之腦活性。在正常水平下，麩胺酸鹽輔助記憶及學習，但若水平過高，則麩胺酸鹽似乎過度刺激神經細胞，從而經由興奮毒性將其殺傷。美金剛係麩胺酸鹽能NMDA受體之低親和力電壓依賴性非競爭性拮抗劑。藉由以高於Mg
2+離子之親和力結合至NMDA受體，美金剛能夠抑制尤其來自突觸外受體之Ca
2+離子之長時間流入，此形成神經元興奮毒性之基礎。美金剛用作不同神經元菸鹼乙醯膽鹼受體(nAChR)之非競爭性拮抗劑，其潛能可能類似於NMDA及5-HT3受體，但由於該等實驗中之nAChR反應之快速脫敏，故難以準確地確定。亦已報導，美金剛可增加依核及腹側蓋區中之細胞外乙醯膽鹼(參見Shearman, E、Rossi, S、Szasz, B、Juranyi, Z、Fallon, S等人(2006) Changes in cerebral neurotransmitters and metabolites induced by acute donepezil and memantine administrations: A microdialysis study. Brain Research Bulletin 69:204-213)。
tau聚集抑制劑可為含有甲基硫鎓(MT)之化合物。W096/30766闡述用於治療及預防多種「tau蛋白病變」疾病之含有MT之化合物。一種實例化合物係氯化甲基硫鎓(「MTC」)，通常稱為亞甲藍，其係甲基硫鎓(MT)之氧化形式(即MT
+)之氯化物鹽。MT係氧化還原分子，且端視環境條件(例如pH、氧、還原劑)，在還原[白色甲基硫鎓(LMT)]與氧化形式(MT
+)之間存在平衡。
含有MT之化合物可為LMT化合物。較佳地，LMT化合物係W02007/110627或W02012/107706中所述類型之「LMTX」化合物。
含有MT之化合物可為MT
+化合物。較佳地，MT化合物係W096/30766或W02007/110630中所述類型之MT+化合物。
不受限於理論，含有MT之化合物可藉由增加特異性結合分子結合之抗原決定基之利用度來增強本發明特異性結合分子之活性。
β-類澱粉聚集抑制劑可為抑制β-類澱粉聚集之任一適宜物質。例如，其可為可與β-類澱粉相互作用以阻斷β-類澱粉聚集之分子。β-類澱粉聚集抑制劑可結合至Aβ (1-42)。
根據第十態樣，本發明提供如本發明第一態樣之特異性結合分子、如本發明第二態樣之組成物或如本發明第九態樣之醫藥組成物，其用於療法中。
療法意指個體之治療。如本文所用之「療法」意指任一醫學疾患之治療。此治療可為預防性(prophylactic) (即預防性(preventative))、治愈性(或意欲具有治愈性之治療)或姑息性(即僅經設計以限制、減輕或改善疾患症狀之治療)。如本文所定義之個體係指任何哺乳動物，例如農場動物(例如牛、馬、綿羊、豬或山羊)、寵物(例如兔、貓或狗)或靈長類動物(例如猴、黑猩猩、大猩猩或人類)。最佳地，個體係人類。
因此，本發明在醫學中具有一般用途。因此，本發明提供如本發明第一態樣之特異性結合分子、如本發明第二態樣之組成物或如本發明第九態樣之醫藥組成物，其用於醫學中或用作藥物。
較佳地，本發明第一態樣之特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之抗原決定基。
最佳地，特異性結合分子包含選自由以下者組成之群之特異性結合分子之CDR：S1D12、S1G2、CE2及CA4。
根據第十一態樣，本發明提供如本發明第一態樣之特異性結合分子、如本發明第二態樣之組成物或如本發明第九態樣之醫藥組成物，其用於治療tau蛋白病變。
較佳地，本發明第一態樣之特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之抗原決定基。
最佳地，特異性結合分子包含選自由以下者組成之群之特異性結合分子之CDR：S1D12、S1G2、CE2及CA4。
tau蛋白之聚集係稱為「tau蛋白病變」之疾病之標誌。已識別出多種tau蛋白病變病症，其特徵在於神經元及/或神經膠質中之顯著tau病變，且此術語在此項技術中已使用若干年。疾病(例如AD)中之該等病理性納入及特徵性tau納入之間的相似性表明，結構特徵係共享的且病變之形貌分佈負責觀察到之不同臨床表型。具體而言，先前已獲得AD、匹克氏病(Pick’s disease，額顳失智症之亞型)、慢性創傷性腦病(CTE)及皮質基底核退化(CBD)中聚集的Tau之冷凍電子顯微鏡結構，且皆顯示常見構形特徵，此表明能夠調節例如PHF中之Tau聚集(如在AD中所觀察到)之化合物亦可調節其他tau蛋白病變中之Tau聚集。除下文所論述之特定疾病外，熟習此項技術者可藉由認知或行為症狀之組合、且另外經由使用如使用PET或MRI可視化之聚集的tau之適當配位體(例如WO02/075318中所述之配位體)來鑑別tau蛋白病變。
本發明之態樣係關於「tau蛋白病變」。與阿茲海默氏病(AD)一樣，神經退化病症(例如匹克氏病及進行性核上性麻痺(PSP))之發病機制似乎分別與新皮質之齒狀迴及星形錐體細胞中病理性截短tau聚集物之累積相關聯。相關失智症包括額顳失智症(FTD)；與染色體17相關之帕金森症候群(parkinsonism linked to chromosome 17，FTDP-17)；抑制解除-失智症-帕金森症候群-肌萎縮複徵症候群(DDPAC)；蒼白球-橋腦-黑質退化(PPND)；關島-ALS症候群(Guam-ALS syndrome)；蒼白球-黑質-路易氏體退化(PNLD)；皮質基底核退化(CBD)；嗜銀顆粒型失智症(AgD)；拳擊手型失智症(DP)，其中儘管形貌不同，但NFT與AD中所觀察到之NFT相似(Bouras等人，1992)；慢性創傷性腦病(CTE)，其係包括DP以及重複及運動相關之震蕩在內之tau蛋白病變(McKee等人，2009)。其他失智症之詳細論述論述於Wischik等人，2000中，尤其表5.1中。
亦在唐氏症候群(Down's Syndrome，DS) (Flament等人，1990)及路易氏體型失智症(DLB) (Harrington等人，1994)中發現NFT中之異常tau。亦在腦炎後帕金森症候群(PEP)中發現tau陽性NFT (Charpiot等人，1992)。在亞急性硬化性泛腦炎(SSPE)中觀察到神經膠質tau纏結(Ikeda等人，1995)。其他tau蛋白病變包括C型尼曼-匹克病(Niemann-Pick disease type C，NPC) (Love等人，1995)；B型聖菲利柏氏症候群(Sanfilippo syndrome，或黏多糖貯積病III B、MPS III B) (Ohmi等人，2009)；肌強直性營養不良(DM)，即DM1 (Sergeant等人，2001及其中所引用之參考文獻)及DM2 (Maurage等人，2005)。另外，在文獻中越來越達成共識，tau病變亦可更通常有助於認知缺陷及下降，包括在輕度認知損傷(MCI)中(參見例如Braak等人，2003；Wischik等人，2018)。
特徵主要或部分在於異常tau聚集之所有該等疾病在本文中稱為「tau蛋白病變」或「tau蛋白聚集疾病」。在與tau蛋白病變相關之本發明態樣中，tau蛋白病變可選自本文所定義之任一tau蛋白病變。不希望受限於理論，本發明之發明人認為，對tau蛋白病變解決之所有結構涵蓋Tau之dGAE區域。因此，可合理地預期，使不傾向於藉由與dGAE結合組裝之dGAE構形穩定之特異性結合分子適用於所有tau疾病，包括(但不限於) AD。
tau蛋白病變可選自由以下者組成之群：阿茲海默氏病、原發性年齡相關之tau蛋白病變(PART)、神經原纖維纏結為主型之老年失智症、慢性創傷性腦病(CTE)、進行性核上性麻痺(PSP)、皮質基底核退化(CBD)、額顳失智症(FTD)、與染色體17相關之額顳失智症及帕金森症候群(FTDP-17)、匹克病、抑制解除-失智症-帕金森症候群-肌萎縮複徵症候群(DDPAC)、蒼白球-橋腦-黑質退化(PPND)、關島-ALS症候群；蒼白球-黑質-路易氏體退化(PNLD)、嗜銀顆粒型失智症(AgD)、唐氏症候群(DS)、路易氏體型失智症(DLB)、腦炎後帕金森症候群(PEP)、拳擊手型失智症(DP)、創傷性腦損傷(TBI)、中風、缺血、萊-巴二氏病(Lytico-bodig disease，關島帕金森-失智症複徵症候群)、神經節神經膠質瘤、神經節細胞瘤、腦膜血管瘤病、腦炎後帕金森症候群、亞急性硬化性泛腦炎(SSPE)、鉛毒腦病、結節性硬化症、泛酸激酶相關之神經退化、脂褐質症及輕度認知損傷(MCI)。
tau蛋白病變可為阿茲海默氏病。
本發明亦涵蓋作為預防措施之治療。治療可為預防性治療。治療可藉由主動免疫或被動免疫來進行。
已顯示，主動tau免疫藉由靶向單個或多個磷酸抗原決定基、胺基末端、全長正常及突變體tau或聚集tau來減輕tau病變。達成病理性tau之減少具有極少經報導之不良效應，且長效免疫反應使得主動免疫成為有希望之選擇。然而，誘發針對天然蛋白質之抗體總是攜帶不良免疫反應及有害靶向正常蛋白質之風險。
被動免疫提供源自主動策略之安全性問題之潛在解決方案。患者將不會產生其自身抗體，且免疫效應可能係短暫的，此會降低不良免疫效應之風險。被動免疫亦提供針對所靶向抗原決定基之較大特異性。
抗體亦可藉由阻斷tau病變之傳播來改質疾病進展。
因此，如本發明第一態樣之特異性結合分子、如本發明第二態樣之組成物或如本發明第九態樣之醫藥組成物可用於治療早期tau蛋白病變及/或特徵在於輕度症狀之tau蛋白病變。特異性結合分子可用於治療輕度認知損傷(MCI)。
如本發明第一態樣之特異性結合分子、如本發明第二態樣之組成物或如本發明第九態樣之醫藥組成物可用於治療具有患上tau蛋白病變風險之個體之tau蛋白病變。具有患上tau蛋白病變風險之個體可藉由任何適宜方式來鑑別，例如醫療史、身體檢查、神經檢查、腦成像、精神狀況測試(例如微型精神狀態檢查(MMSE)及微型認知測試)、電腦化認知測試(例如Cantab Mobile、Cognigram、Cognivue、Cognision及自動神經心理評價指標(ANAM)裝置)、情緒評價及遺傳測試中之一或多者。
熟習此項技術者意識到，tau蛋白病變診斷可能直至死亡後才能確定。因此，特異性結合分子可用於治療具有患上tau蛋白病變風險之個體之tau蛋白病變。個體可疑似患有tau蛋白病變。個體可具有tau蛋白病變之一或多種症狀。特異性結合分子可用於減緩tau蛋白病變或疑似tau蛋白病變之進展。
術語「治療」包括「組合」治療及療法，其中將用於同一tau蛋白病變之兩種或更多種治療或療法組合，例如相繼或同時。該等治療可為症狀性治療或疾病改質治療。
具體組合將由醫師決定。在組合治療中，治療活性物質(即如本文所述之特異性結合分子、組成物或醫藥組成物，加一或多種其他治療活性物質)可同時或相繼投予，且可以按個體變化之劑量時間表且經由不同途徑投予。舉例而言，當相繼投予時，治療活性物質可以緊密間隔之時間間隔(例如在5-10分鐘之時段內)或以更長之時間間隔(例如間隔1小時、2小時、3小時、4小時或更長時間，或(若需要)間隔甚至更長之時段)投予，精確劑量方案與治療活性物質之性質相稱。
本發明組合治療之實例將係特異性結合分子與ACE抑制劑、NMDA受體拮抗劑或tau聚集抑制劑之組合。
本發明之組合治療之另一實例將為包含S1D12之CDR之特異性結合分子及包含本發明特異性結合分子之CDR之一或多種其他特異性結合分子。另一特異性結合分子可例如選自由S1G2、CE2及CA4組成之群。
在其他實施方式中，治療係「單一療法」，亦即特異性結合分子不與用於治療個體之同一tau蛋白病變之另一活性劑組合使用(在上文所論述之含義內)。
根據第十二態樣，本發明提供治療tau蛋白病變之方法，其包括向有需要之個體投予如本發明第一態樣之特異性結合分子、如本發明第二態樣之組成物或如本發明第九態樣之醫藥組成物。
較佳地，本發明第一態樣之特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之抗原決定基。
最佳地，特異性結合分子包含選自由以下者組成之群之特異性結合分子之CDR：S1D12、S1G2、CE2及CA4。
術語「治療有效量」在用於本文中時係指，在根據期望治療方案投予時，用於實踐本發明之組合方法之劑的量可有效地產生一定期望治療效應，與合理益處/風險比相稱。
如上文所解釋，本發明亦涵蓋作為預防措施之治療。舉例而言，本發明提供預防性治療個體之tau蛋白病變之方法，該方法包括向該個體投予如本發明第一態樣之特異性結合分子、如本發明第二態樣之組成物或如本發明第九態樣之醫藥組成物。
術語「預防有效量」在用於本文中時係指，在根據期望治療方案投予時，本發明化合物或包含該化合物之材料、組成物或劑量的量可有效地產生一定期望預防效應，與合理益處/風險比相稱。「預防(prophylaxis)」在本說明書之上下文中不應理解為限制於完全成功，即完全保護或完全預防(prevention)。相反，預防在本上下文中係指在偵測到症狀性疾患之前投予之措施，其目的係藉由幫助延遲、緩和或避免該特定疾患來保持健康。
根據第十三態樣，本發明提供
試管內抑制tau蛋白或其片段聚集之方法，該方法包括使tau蛋白或其片段與如本發明第一態樣之特異性結合分子接觸。
較佳地，本發明第一態樣之特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之抗原決定基。
最佳地，特異性結合分子包含選自由以下者組成之群之特異性結合分子之CDR：S1D12、S1G2、CE2及CA4。
該方法可選自由以下者組成之群：硫代黃素T-分析、tau-tau免疫分析及用於評價聚集的tau在細胞培養物中之效應之分析。適於評價聚集的tau在細胞培養物中之效應之分析揭示於於2020年7月10日提出申請之英國申請案第GB2010620.9號及於2021年7月9日以WisTa Laboratories Ltd.之名義提出申請且主張英國申請案第GB2010620.9號之優先權之國際(PCT)申請案中，該兩個申請案之全文皆以引用方式併入本文中。
因此，本發明提供用於量測特異性結合分子對tau蛋白聚集之效應之篩選方法。tau蛋白可為人類tau。人類tau可包含SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO: 7之胺基酸序列。
在此上下文中，「片段」意指tau蛋白之能夠
試管內聚集之任一區域。舉例而言，tau蛋白片段包括SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7。
在此上下文中，「接觸」意指「暴露於」。其無需方向性；tau蛋白或其片段可暴露於特異性結合分子或特異性結合分子可暴露於tau蛋白或其片段。接觸發生在允許tau蛋白或其片段聚集之條件下。
根據第十四態樣，本發明提供試管內偵測樣本中之tau蛋白或其片段之方法，其包括使樣本與本發明第一態樣之特異性結合分子接觸。
在較佳實施方式中，特異性結合分子可包含選自由以下者組成之群之特異性結合分子之CDR：S1D12、S1G2及E2E8。
樣本可定義為「患者樣本」或「生物樣本」。樣本可來自患有tau蛋白病變或具有tau蛋白病變風險之個體。
樣本通常係在實施本發明方法之前獲得。本發明方法相應地係
試管內或
離體方法。在一些替代實施方式中，該方法可進一步包括一或多個樣本收集步驟。
樣本可為血漿、全血樣本、腦溶解物或腦脊液(CSF)樣本。較佳地，樣本係血漿樣本。
可在偵測樣本中之tau蛋白或其片段之前以任一適宜方式處理樣本。可自樣本分離、提取及/或純化tau蛋白或其片段。分離、提取及/或純化可藉由任一適宜技術進行。
本發明之方法可進一步包括自樣本分離、提取及/或純化tau蛋白或其片段之初始步驟。因此，該方法可進一步包括自樣本分離tau蛋白或其片段。該方法可進一步包括自樣本提取tau蛋白或其片段。該方法可進一步包括自樣本純化tau蛋白或其片段。
獲得樣本之步驟及/或自樣本分離、提取及/或純化tau蛋白或其片段之步驟可在不同於該方法之後續步驟之位置進行。因此，該方法可進一步包括運輸樣本及/或運輸tau蛋白或其片段之步驟。
樣本(術語「樣本」包括自其分離及/或純化之tau蛋白或其片段)可例如藉由用十二烷基硫酸鈉(SDS)處理來變性。該方法可進一步包括在使樣本與特異性結合分子接觸之前使tau蛋白或其片段變性之步驟。變性較佳可藉由使樣本與十二烷基硫酸鈉(SDS)接觸來進行。因此，樣本可包含變性蛋白質。tau蛋白或其片段可為變性的。
如本文所用之術語「偵測」涵蓋定量或定性偵測。「偵測」可包括量測及/或量化樣本中之tau蛋白或其片段之量(或水平)。
tau蛋白或其片段可使用免疫分析來偵測。免疫分析能夠經小型化以在微流體裝置或測試條上運行且可更適於臨床護理點應用。因此，納入免疫分析之本發明實施方式可由主要健康護理提供者
原位使用以幫助對個別患者之治療開處方。
樣本中tau蛋白或其片段之量(或水平)可使用均相或非均相免疫分析來量測。
因此，在一些實施方式中，tau蛋白或其片段之量(或水平)可在溶液中藉由與過量存在之本發明特異性結合分子之結合來量測，藉此結合改變標記之可偵測性質。因此，所存在tau蛋白或其片段之量將影響具有特定可偵測性質之標記之量。如此項技術中所熟知，標記可包含放射性標記、螢光標記或具有發色或化學發光受質之酶，該發色或化學發光受質在受到酶的作用時經著色或引起或允許發螢光。
替代地，可使用非均相格式，其中至少一種tau蛋白或其片段由表面結合抗體捕獲用於分離及量化。在一些實施方式中，可使用夾心分析，其中表面結合之tau蛋白或其片段係藉由結合經標記之二級抗體來量化。
適宜地，免疫分析可包括酶免疫分析(EIA)，其中標記係酶，例如辣根過氧化物酶(HRP)。適用於HRP之受質為此項技術中所熟知且包括例如ABTS、OPD、AmplexRed、DAB、AEC、TMB、高香草酸及魯米諾(luminol)。在一些實施方式中，可使用ELISA免疫分析；夾心ELISA分析可能係尤佳的。
免疫分析可為競爭性或非競爭性的。因此，在一些實施方式中，tau蛋白或其片段之量可直接藉由均相或非均相方法來量測，如上文所述。替代地，樣本中一定量之tau蛋白或其片段可在溶液中與過量存在之特異性結合分子鉗合，且隨後藉由與表面結合之tau蛋白或其片段之結合確定剩餘特異性結合分子之量以給出原始樣本中tau蛋白或其片段之量之間接讀出。在另一變化形式中，可使tau蛋白或其片段與已知量之經標記tau蛋白或其片段競爭結合至表面結合之特異性結合分子。
表面結合之特異性結合分子或tau蛋白或其片段可固定於此項技術中已知之類別之任一適宜表面上。例如，特異性結合分子或tau蛋白或其片段可固定於孔或板之表面上或複數個磁珠或非磁珠之表面上。
在一些實施方式中，免疫分析可為競爭性分析，其進一步包含已知量之tau蛋白或其片段，其與樣本中欲量化之tau蛋白或其片段相同，但用可偵測標記加以標記。經標記之tau蛋白或其片段可藉由特異性結合至tau蛋白或其片段之分子親和結合至適宜表面。在添加樣本後，一定比例之經標記tau蛋白或其片段可自表面結合之特異性結合分子置換，由此提供樣本中tau蛋白或其片段之水平之量測。
在一些實施方式中，免疫分析可包含與樣本中欲量化之tau蛋白或其片段相同的表面結合之tau蛋白或其片段，及已知量之特異性結合至溶液中過量之tau蛋白或其片段之分子。首先將樣本與溶液中之特異性結合分子混合，使得一定比例之特異性結合分子與樣本中之tau蛋白或其片段結合。然後可藉由與表面結合之tau蛋白或其片段之結合來量測剩餘未結合之特異性結合分子的量。
在一些實施方式中，免疫分析可包含針對tau蛋白或其片段或針對tau蛋白或其片段之一級抗體的經標記之二級抗體，用於量化結合至表面結合抗體之tau蛋白或其片段的量或結合至固定於表面上之tau蛋白或其片段之一級抗體的量。
量測tau蛋白或其片段之水平可藉由量測樣本中tau蛋白或其片段之水平之設備來進行，該設備包括樣本收集裝置及免疫分析。該設備可進一步包括偵測劑，其用於偵測免疫分析中經標記之tau蛋白或其片段或針對tau蛋白或其片段之經標記抗體。適宜標記在上文中提及，但在較佳實施方式中，標記可為具有發色或化學發光受質之酶，該發色或化學發光受質在受到酶的作用時經著色或引起或允許發螢光。
可將免疫分析或設備納入用於量測生物樣本中tau蛋白或其片段之水平之小型化裝置中。適宜地，裝置可包括晶片實驗室(lab-on-a-chip)。
量測tau蛋白或其片段之水平可藉由用於量測自患者獲得之樣本中至少一種tau蛋白或其片段之水平的裝置來進行，該裝置包括界定內部通道之一或多個部分，該內部通道具有入口埠及反應區，其中樣本中之tau蛋白或其片段可與固定的針對tau蛋白或其片段之一級抗體反應以捕獲tau蛋白或其片段，或針對溶液中過量之tau蛋白或其片段之一級抗體在與反應區上游之樣本混合後可與tau蛋白或其片段反應，該tau蛋白或其片段與樣本中欲量測之tau蛋白或其片段相同，但固定在反應區內之表面上，用於直接或間接量化樣本中tau蛋白或其片段之量。
然後可使用針對tau蛋白或其片段或一級抗體之二級抗體來偵測捕獲的tau蛋白或其片段或一級抗體，該二級抗體經酶標記。
如上文所述，酶可具有在受到酶的作用時經著色或引起或允許發螢光之發色或化學發光受質。適宜地，裝置之界定通道且至少鄰近反應區之一或多個部分可透射至少在涵蓋受質之色彩或螢光之波長範圍內之光，以允許使用定位於通道或另一通道外部之適宜偵測器(例如光電二極體)偵測tau蛋白或其片段或一級抗體與二級抗體之間之反應。
在一些實施方式中，裝置可包括複數個通道，其各自具有其自身入口埠，用於平行量測樣本中複數種不同tau蛋白或其片段之水平。因此，每一通道可包括不同的各別固定的一級抗體或tau蛋白或其片段。
適宜地，裝置可包括與一或多個入口埠相關聯之一或多個選擇性操作閥，用於控制一系列不同之試劑進入通道中，例如樣本、洗滌溶液、一級抗體、二級抗體及酶受質。
因此，裝置可包括微流體裝置。通道可包括反應區。微流體裝置為熟習此項技術者已知。微流體免疫分析或蛋白質診斷晶片微陣列之綜述提供於Chin等人，2012.
Lab on a Chip. 2012; 12:2118-2134中。適於在護理點實施ELISA免疫分析之微流體裝置揭示於Chan CD、Laksanasopin T、Cheung YK、Steinmiller D等人，「Microfluidics-based diagnostics of infectious diseases in the developing world」.
Nature Medicine. 2011;17(8):1015-1019，其內容以引用方式併入本文中。
特異性結合分子可為如本發明第一態樣之特異性結合分子。特異性結合分子之抗原決定基可在SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO: 7內。特異性結合分子可結合至SEQ ID NO:1、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO: 7。
特異性結合分子可結合至SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之抗原決定基，其中樣本係血漿樣本。
該方法可包括使樣本與至少一種本發明第一態樣之特異性結合分子接觸。該方法可包括使樣本與結合至SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之抗原決定基之第一特異性結合分子接觸，及使樣本與結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基之第二特異性結合分子接觸。
第一及/或第二特異性結合分子可為如本發明第一態樣之特異性結合分子。第一或第二特異性結合分子可為已知特異性結合分子，例如HT7、BT2、Tau12或Tau146。
第一特異性結合分子可以下列K
D結合至SEQ ID NO: 1或其片段：小於25 nM、小於20 nM、小於15 nM、小於10 nM、小於8 nM、小於6 nM、小於5 nM、小於4 nM、小於3 nM、小於2 nM、小於1 nM、小於0.5 nM、小於0.4 nM、小於0.3 nM、小於0.2 nM或小於0.15 nM。高親和力第一特異性結合分子在第一特異性結合分子係表面結合之特異性結合分子之實施方式中可能尤其有利。較佳高親和力第一特異性結合分子係包含S1D12之CDR之特異性結合分子。
第一特異性結合分子可結合至SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之抗原決定基。較佳地，第一特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基。
第二特異性結合分子可結合至與第一特異性結合分子相同之抗原決定基或不同之抗原決定基。熟習此項技術者將理解，適當抗體對可允許偵測所關注之特定tau片段。例如，倘若第一特異性結合分子及第二特異性結合分子之抗原決定基在SEQ ID NO:1之序列上間隔較寬(例如分別結合至N末端區域及C末端區域)，則該方法可選擇性地偵測tau之全長及較長片段；僅由一種特異性結合分子結合(或二者皆不結合)之較短tau片段將不會偵測到。
訊問及確定患者樣本中不同tau物種或片段之水平的能力在早期AD診斷中至關重要。本發明提供相應地測定不同tau物種之濃度之方法。該方法可使用加料樣本。該方法可使用針對tau蛋白之所選抗原決定基之特異性結合分子之配對。因此，該方法可為夾心ELISA分析。
第二特異性結合分子可結合至SEQ ID NO: 1之殘基367至379內之抗原決定基。較佳第二特異性結合分子係包含S1G2之CDR之特異性結合分子。
當第一特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基且第二特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基367至379內之抗原決定基時，該方法可偵測SEQ ID NO:1、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7。由於認為在成對螺旋細絲(PHF)之蛋白水解穩定核心內之裂解係不常見的，因此此實施方式可偵測構成PHF之總tau。
第二特異性結合分子可結合至SEQ ID NO: 1之殘基379至391內之抗原決定基。較佳第二特異性結合分子係包含E2E8之CDR之特異性結合分子。
如本文所述，結合至SEQ ID NO: 1之殘基379至391內之抗原決定基之特異性結合分子可具有「E-特異性」；該E391可對結合至關重要。當第一特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基且第二特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基379至391內之抗原決定基時，該方法可偵測SEQ ID NO:1、SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 4。由於E-特異性之特異性結合分子不會偵測SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO: 7，因此此實施方式可偵測dGAE及全長tau而非缺少E391之片段，例如dGA。
第二特異性結合分子可結合至SEQ ID NO: 1之殘基13至25內之抗原決定基。較佳第二特異性結合分子係包含CB7之CDR之特異性結合分子。
當第一特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基且第二特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基13至25內之抗原決定基時，該方法可偵測SEQ ID NO:1。然而，此實施方式將不偵測經分離之SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6及SEQ ID NO: 7，此乃因該等片段省略SEQ ID NO: 1之殘基13至25。由於在此實施方式中所用之抗原決定基間隔較寬，因此此實施方式可偵測全長tau。
該方法可包括使樣本與至少一對第一及第二特異性結合分子接觸，其中該對第一及第二特異性結合分子可為本發明之任何兩種特異性結合分子。較佳第一及第二特異性結合分子對包括：
● 結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基的第一特異性結合分子，及結合至SEQ ID NO: 1之殘基367至379內之抗原決定基之第二特異性結合分子；
● 結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基之第一特異性結合分子，及結合至SEQ ID NO: 1之殘基379至391內之抗原決定基之第二特異性結合分子；及
● 結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基之第一特異性結合分子，及結合至SEQ ID NO: 1之殘基13至25內之抗原決定基之第二特異性結合分子。
該方法可包括使樣本與至少兩對或至少三對第一及第二特異性結合分子接觸。例如，該方法可包括使樣本與以下分子接觸：
● 結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基的第一特異性結合分子，及結合至SEQ ID NO: 1之殘基367至379內之抗原決定基之第二特異性結合分子；
● 結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基之第一特異性結合分子，及結合至SEQ ID NO: 1之殘基379至391內之抗原決定基之第二特異性結合分子；及
● 結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基之第一特異性結合分子，及結合至SEQ ID NO: 1之殘基13至25內之抗原決定基之第二特異性結合分子。
倘若該方法包括使樣本與兩對或更多對特異性結合分子接觸，則每對特異性結合分子通常單獨及/或平行地與樣本接觸。因此，可在使樣本與特異性結合分子對接觸之前將樣本等分。單獨等份試樣可與每對特異性結合分子接觸。平行接觸可為在同一時間或同時接觸。平行接觸可為在基本上同一時間或基本上同時接觸。平行接觸不可為相繼接觸或一個接一個地接觸。平行接觸通常意指使每對特異性結合分子在單獨容器中與樣本接觸。平行接觸通常意指每對特異性結合分子可獨立地與樣本相互作用。
每對特異性結合分子可經構形以偵測不同的tau蛋白或其片段。舉例而言：
● 分別結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基及SEQ ID NO: 1之殘基367至379內之抗原決定基的第一對特異性結合分子可經構形以偵測構成PHF之總tau；
● 分別結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基及SEQ ID NO: 1之殘基379至391內之抗原決定基的第二對特異性結合分子可經構形以偵測dGAE及全長tau而非缺少E391之片段，例如dGA；及
● 分別結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基及SEQ ID NO: 1之殘基13至25內之抗原決定基的第三對特異性結合分子可經構形以偵測全長tau。
該方法可進一步包括測定不同tau蛋白或其片段之水平之步驟。該方法可進一步包括比較不同tau蛋白或其片段之水平之步驟。
在具體實施方式中，該方法包括偵測樣本中之tau蛋白或其片段，其包括：
a) 使樣本與第一對特異性結合分子接觸，該第一對特異性結合分子包含含有S1D12之CDR之特異性結合分子及含有 S1G2之CDR之特異性結合分子；
b) 使樣本與第二對特異性結合分子接觸，該第二對特異性結合分子包含含有S1D12之CDR之特異性結合分子及含有 E2E8之CDR之特異性結合分子；及
c) 使樣本與第三對特異性結合分子接觸，該第三對特異性結合分子包含含有S1D12之CDR之特異性結合分子及含有 CB7之CDR之特異性結合分子；
其中每對特異性結合分子與樣本平行接觸。
本發明提供相應地區分及/或測定樣本中hT40、dGAE及dGA之水平。
根據第十五態樣，本發明提供診斷方法，其包括使樣本與本發明第一態樣之特異性結合分子接觸。
診斷方法可包括如第十四態樣之試管內偵測樣本中之tau蛋白或其片段之方法。
該方法可進一步包括在偵測到tau蛋白或其片段時診斷tau蛋白病變。
特異性結合分子可結合至SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之抗原決定基。較佳地，特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基或SEQ ID NO: 1之殘基367至379內之抗原決定基。
本發明之優點係提供tau蛋白病變之診斷測試，其可使用血漿樣本來進行。血漿樣本之獲得比CSF樣本更容易、更快速且更安全。然而，可獲得之支持血漿樣本中之tau蛋白病變、尤其阿茲海默氏病之診斷測試的公開資料非常有限。細胞外tau之複雜性及關於開發基於血液之阿茲海默氏病篩選的有限進展綜述於Chen
等人(2019) Alzheimers Dement. 15(3): 487-496中。Chen
等人之結論係「大多數血漿tau為全長」。所述抗體皆不靶向全長Tau之殘基296至391 (參見圖1A)。作者建議在診斷背景中使用N-末端分析。闡述兩種N-末端分析：
● NT1需要全長tau之殘基6至198之最小序列。
● NT2需要全長tau之殘基6至224之較長序列。
Chen
等人建議較佳地在診斷背景中使用NT1分析而非NT2分析。因此，Chen
等人教示不要使用結合至SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之抗原決定基之特異性結合分子。
在使用吾人之核心捕獲抗體S1D12作為抗體對之一部分時量測之tau水平係對人類血漿中之現有NT1分析可見之典型值的1,000倍。與其中AD/MCI患者通常顯示高於健康對照之分析值之所報導NT1分析相反，對於使用S1D12捕獲之分析，此模式驚人地逆轉，即健康對照樣本顯示高於AD/MCI患者之tau片段值。使用核心捕獲抗體偵測到之tau水平顯著大於先前所報導，且間接表明使用S1D12顯露生物樣本中大量先前未偵測到之tau片段。因此，使用包含S1D12之CDR之特異性結合分子提供驚人地靈敏之AD / MCI診斷分析，其與人類血漿樣本中之現有NT1分析相比具有改良之效能。該等發現轉化為健康對照中較高水平之核心脯胺酸片段且形成定期監測測試之基礎，以鑑別值得進行其他篩選之患者，即疾病早期發作之潛在預測者。
該方法可包括使樣本與分別結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基及SEQ ID NO: 1之殘基367至379內之抗原決定基的一對 特異性結合分子接觸。
較佳地，該方法包括使樣本與一對特異性結合分子接觸，該對特異性結合分子包含含有S1D12之CDR之第一特異性結合分子及含有S1G2之CDR之第二特異性結合分子。
在使用本文所揭示之人類血漿樣本之研究中，本發明之發明人已出人意料地顯示使用S1D12及S1G2之組合區分AD患者與健康對照之能力。而S1D12及CB7 (其結合Tau13-25之N末端抗原決定基)之組合不顯示AD組與健康對照組之間值之總體差別。CB7係在Chen
等人(2019)之NT1區域內結合且與NT1中所用之Tau12抗體(6-18)之抗原決定基重疊。因此，該等資料顯示使用 包含S1D12之CDR之第一特異性結合分子及包含S1G2之CDR之第二特異性結合分子診斷阿茲海默氏病之出人意料的優點。
診斷方法可包括使血漿樣本與一對特異性結合分子接觸，該對特異性結合分子包含含有S1D12之CDR之第一特異性結合分子及含有S1G2之CDR之第二特異性結合分子，其中tau蛋白病變係阿茲海默氏病。
用於本發明第十四或第十五態樣之方法中之特異性結合分子可為包含CB7及/或CC7之CDR之特異性結合分子。CB7及CC7之抗原決定基在人類tau序列與小鼠tau序列之間不具同源性之tau區域中。該等特異性結合分子之診斷效用係藉由其在內源小鼠tau蛋白之背景下識別基因轉殖小鼠腦中病理性人類tau之存在的能力來展示。因此，該等特異性結合分子可用於追蹤老化期間病理性tau物種之片段化模式，且與可影響(人類) tau蛋白、其聚集、身體隔室之間(例如腦與血液之間)之移動及其片段化模式之任何藥理性治療相關。
如本發明第十五態樣之
試管內偵測tau蛋白或其片段之方法或如本發明第十六態樣之診斷方法可包括使樣本與一對第一及第二特異性結合分子接觸，其中該對第一及第二特異性結合分子，其中第一特異性結合分子係在tau之核心區內結合(例如結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355或367至379內之抗原決定基)，且第二特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基13至25內之抗原決定基。第一特異性結合分子可包含S1D12或S1G2之CDR。第二特異性結合分子可包含CB7之CDR。此類配對具有偵測含有跨越SEQ ID NO:1之13-379之胺基酸之tau片段的優點。本發明之發明人已顯示，此類片段隨著L66
+/+小鼠之老化而減少，此間接表明在L66
+/+小鼠老化期間正在發生截短或抗原決定基阻塞事件或正在發生此性質之多個事件。因此，實現偵測含有跨越SEQ ID NO:1之13-379之胺基酸之tau片段的方法可提供病理相關事件之早期標記物。
如本發明第十五態樣之
試管內偵測tau蛋白或其片段之方法或如本發明第十六態樣之診斷方法可包括使樣本與一對第一及第二特異性結合分子接觸，其中該對第一及第二特異性結合分子，其中第一特異性結合分子在N末端結合至tau之核心區(例如結合至SEQ ID NO: 1之殘基147至163、殘基159至163或147至157內之抗原決定基)，且第二特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基13至25內之抗原決定基。第一特異性結合分子可包含HT7之CDR、或本文所揭示具有附近或重疊抗原決定基之替代性特異性結合分子(例如3aA6及3aD6)之CDR，該替代性特異性結合分子結合至SEQ ID NO: 1之殘基147至157內之鄰近抗原決定基。第二特異性結合分子可包含CB7之CDR。此類配對具有偵測含有跨越SEQ ID NO:1之13-163或13-157之胺基酸之tau片段的優點。本發明之發明人已顯示，此類片段隨著L66
+/+小鼠之老化而增加，此間接表明人類tau之較小截短片段之水平在L66
+/+小鼠老化期間有所增加。因此，實現偵測含有跨越SEQ ID NO:1之13-163或13-157之胺基酸之tau片段的方法可提供病理相關事件之早期標記物。
如本發明第十五態樣之
試管內偵測tau蛋白或其片段之方法或如本發明第十六態樣之診斷方法可包括使樣本與一對第一及第二特異性結合分子接觸，其中該對第一及第二特異性結合分子係表26或表27中所鑑別之對或包含表26或表27中所鑑別之每對抗體之CDR的對，或係靶向與表26或表27中所鑑別之抗體對相同、鄰近或重疊抗原決定基的抗體對。
根據第十六態樣，本發明提供診斷裝置，其用於如本發明第十五態樣之方法中。
裝置可包括結合本發明之第十四態樣闡述之任何適宜組件。
裝置可包括用於量測樣本中tau蛋白或其片段之水平之設備，該設備包括樣本收集裝置及免疫分析。該設備可進一步包括偵測劑，其用於偵測免疫分析中經標記之tau蛋白或其片段或針對tau蛋白或其片段之經標記抗體。
可將免疫分析或設備納入用於量測生物樣本中tau蛋白或其片段之水平之小型化裝置中。適宜地，裝置可包括晶片實驗室。
裝置可包括界定內部通道之一或多個部分，該內部通道具有入口埠及反應區。
在一些實施方式中，裝置可包括複數個通道，其各自具有其自身入口埠，用於平行量測樣本中複數種不同tau蛋白或其片段之水平。因此，每一通道可包括不同的各別固定的一級抗體或tau蛋白或其片段。
適宜地，裝置可包括與一或多個入口埠相關聯之一或多個選擇性操作閥，用於控制一系列不同之試劑進入通道中，例如樣本、洗滌溶液、一級抗體、二級抗體及酶受質。
因此，裝置可包括微流體裝置。通道可包括反應區。微流體裝置為熟習此項技術者已知。微流體免疫分析或蛋白質診斷晶片微陣列之綜述提供於Chin等人，2012.
Lab on a Chip. 2012; 12:2118-2134中。適於在護理點實施ELISA免疫分析之微流體裝置揭示於Chan CD、Laksanasopin T、Cheung YK、Steinmiller D等人，「Microfluidics-based diagnostics of infectious diseases in the developing world」.
Nature Medicine. 2011;17(8):1015-1019，其內容以引用方式併入本文中。
根據第十七態樣，本發明提供套組，其包含如本發明第一態樣之特異性結合分子及用於偵測樣本中之tau蛋白或其片段之試劑。
套組可包含結合至SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之抗原決定基之第一特異性結合分子及結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基之第二特異性結合分子。
套組可包含結合本發明之第十四態樣闡述之任何適宜組分。
套組可包含酶，例如辣根過氧化物酶(HRP)。適用於HRP之受質為此項技術中所熟知且包括例如ABTS、OPD、AmplexRed、DAB、AEC、TMB、高香草酸及魯米諾。
套組可包含固定在孔或板表面上或複數個磁珠或非磁珠表面上之一或多種特異性結合分子或tau蛋白或其片段。
套組可包含針對tau蛋白或其片段或針對tau蛋白或其片段之一級抗體的經標記之二級抗體，用於量化結合至表面結合抗體之tau蛋白或其片段的量或結合至固定於表面上之tau蛋白或其片段之一級抗體的量。
現將藉助參考以下實例及附圖來闡述本發明，該等實例及附圖僅出於說明之目的而存在且不應理解為限制本發明。
實施例1：使用tau蛋白抗原之綿羊免疫及抗原特異性免疫反應之分析
用全長tau蛋白(2N4R，在本研究中稱為hT40)及截短tau (dGAE，代表對應於hT40之胺基酸297-391之核心重複區域)單獨地高度免疫兩隻威爾士品種綿羊(Welsh bred sheep)，以產生抗原特異性免疫反應。對於初次免疫，將500 µg之hT40或dGAE與弗氏完全佐劑(Freund’s complete adjuvant)混合，最終體積為至多2 ml且投予每隻綿羊。對於間隔4週之後續加強免疫，將250 µg之每一抗原與弗氏不完全佐劑混合且投予每隻綿羊。藉由使用在後續加強免疫10-14天後收集之多株血清進行結合ELISA來監測免疫反應(圖7)。
藉由在37℃下培養1 h或4℃過夜、然後用含有2% Marvel之PBS (MPBS)在37℃下封閉1 h，用1 µg/ml hT40或dGAE包被ELISA板。每一步驟後，將板用含有0.1% tween 20之PBS (PBST)洗滌三次且用PBS洗滌三次。將綿羊多株血清添加至指定孔(免疫前及後續加強免疫樣本)中，在整個板上在PBS中進行加倍稀釋且在室溫下培養1 h。將抗綿羊IgG HRP結合之二級抗體(Sigma A3415)添加至孔中且如前培養。藉由添加SureBlue TMB受質溶液產生所得免疫反應，使用1 M H2SO4終止反應且使用微量板讀數器在吸光度450 nm下量測吸光度值。
對於hT40及dGAE免疫之綿羊，在第一次加強免疫後達成抗原特異性免疫反應(圖7a及圖7b)，且水平在加強免疫2、3及4時達到峰值且無抗體效價之任何進一步改善。因此，在第4次加強免疫後，自每隻綿羊收集約350 ml血液，使用標準技術分離PBL且將其儲存在RNA後期溶液中用於提取mRNA，且進一步擴增抗體基因用於文庫構築。
實施例2：自綿羊之免疫譜構築噬菌體展示抗體文庫
使用Accuspin系統Histopaque 1077管柱(Sigma，目錄號：A7054)根據製造商之說明書自綿羊血液製備外周血淋巴球(PBL)。使用RNeasy midi套組(QIAGEN)提取總RNA，且使用綿羊抗體恆定區特異性引子(OvCHFOR 5’-GAC TTT CGG GGC TGT GGT GGA GGC-3’、OvCKFOR 5’-GA TGG TTT GAA GAG GGA GAC GGA TGG CTG AGC-3’、OvCLFOR 5’-A CAG GGT GAC CGA GGG TGC GGA CTT GG-3’)藉由RT-PCR合成cDNA。根據公開方法使用V區特異性引子(Charlton等人，2000)藉由PCR擴增來產生綿羊IgG VH及Vλ/Vκ譜。為連結抗體基因，將PCR產物用酶消化且在經由PCR設計納入之15個胺基酸纖維素酶連接體區域處使用限制性位點AscI (用於重鏈)及MluI (用於輕鏈)聯結。經由PCR將選殖位點NcoI及NotI納入聯結之DNA中，且將所得scFv DNA片段選殖至噬菌粒載體pHEN 2a中(Hoogenboom等人，1991)。藉由使電勝任大腸桿菌TG1細胞(Lucigen Corp)轉型來產生單獨VH-Vλ及VH-Vκ抗體噬菌體展示文庫。
構築兩種單獨噬菌體展示文庫用於dGAE及hT40免疫，在此處分別稱為tau抗體文庫1及文庫2。經由輔助噬菌體感染遵循公開方法(Charlton等人，2001)單獨拯救該等所得VH-Vλ及VH-Vκ文庫且使其經受生物淘選，包括強制抗原決定基選擇，以分離具有期望特異性及結合親和力之噬菌體結合子。
實施例3：dGAE及hT40噬菌體展示抗體文庫之選擇及篩選
採用若干生物淘選策略自文庫1及文庫2分離tau蛋白特異性結合子。
使輔助噬菌體拯救文庫1經受三次如表11中所概述之選擇運動。使用ELISA篩選噬菌體單株鑑別出若干噬菌體結合子，其顯示與用於選擇之抗原(即dGA (代表hT40之胺基酸序列297-390)及dGAE)之特異性結合。將該等噬菌體結合子分成兩組：(1) dGAE特異性結合子，(2)識別dGAE、dGA及hT40之dGAE交叉反應性結合子。DNA測序顯露所選陽性噬菌體群體之豐富多樣性，且獨特噬菌體純系藉由使用NcoI及NotI限制酶將各別scFv基因(VH-連接體-VL)選殖至細菌表現載體pIMS147 (參考)中重新格式化至單鏈抗體(scAb)中。在單獨文件中給出該等選擇之獨特序列以及序列ID。
為區分源自不同選擇策略之陽性純系，使用以下命名。
給予文庫1選擇1之所有陽性純系前綴『E』(dGAE淘選)
給予文庫1選擇2之所有陽性純系前綴『NS』(不嚴格之dGA淘選)
給予文庫1選擇2之所有陽性純系前綴『S』(嚴格之dGA淘選)
給予其中重複選擇2策略之文庫1之所有陽性純系前綴『M』
表 12 ：顯示文庫 1 之三種不同選擇策略及用於不同淘選週期之 dGA 或 dGAE 抗原之濃度。
| 文庫 1 選擇 1 | 淘選1 - 50 µg/ml dGAE | 淘選2 - 10 µg/ml dGAE | 淘選2 - 1 µg/ml dGAE |
| 文庫 1 選擇 2 | 淘選1 - 100 µg/ml dGA | 淘選2 - 50 µg/ml dGAE | 淘選2 - 10 µg/ml dGAE |
| 文庫 1 選擇 3 | 淘選1 - 100 µg/ml dGAE | 淘選2 - 10 µg/ml dGAE | 淘選2 - 1 µg/ml dGAE |
類似地，使用如表2中所概述之以下抗原使輔助噬菌體拯救文庫2經受五次不同之選擇運動，且如前文所述將針對各別抗原之獨特噬菌體結合子重新格式化至scAb中。用於選擇之抗原係hT40、R1-3 (代表hT40上之區域266-359中之胺基酸)及生物素化412-441 (代表hT40上之區域412-441中之胺基酸)。在選擇策略4及5中，引入去選擇dGA結合噬菌體群體之步驟以促進tau蛋白上297-390區域外之純系之富集。
表 13 ：顯示文庫 2 之五種不同選擇策略及用於不同淘選週期之各種抗原之濃度。
| 文庫 2 選擇 1 | 淘選1 - 100 µg/ml hT40 | 淘選2 - 10 µg/ml hT40 | 淘選2 - 1 µg/ml hT40 |
| 文庫 2 選擇 2 | 淘選1 - 100 µg/ml R1-3 | 淘選2 - 50 µg/ml R1-3 | 淘選2 - 10 µg/ml R1-3 |
| 文庫 2 選擇 3 | 淘選1 - 100 µg/ml 412-441 | 淘選2 - 10 µg/ml 412-441 | 淘選2 - 1 µg/ml 412-441 |
| 文庫 2 選擇 4 | 淘選1 - 100 µg/ml hT4Z | 淘選2 - 50 µg/ml hT40 dGA去選擇 | 淘選2 - 10 µg/ml hT40 |
| 文庫 2 選擇 5 | 淘選1 - 100 µg/ml hT40 | 淘選2 - 10 µg/ml hT40 dGA去選擇 | 淘選2 - 0.1 µg/ml hT40 |
為區分源自不同選擇策略之陽性純系，使用以下命名。
給予文庫2選擇1及選擇2之所有陽性純系前綴『C』
給予文庫2選擇3之所有陽性純系前綴『412』
分別給予文庫2選擇4及選擇5之所有陽性純系前綴『3a』及『3b』
實施例4：在細菌系統中表現重新格式化之scAb並使用親和層析純化
使陽性純系之細菌原液生長於補充有PO4鹽、100 ug/ml胺苄青黴素及1% w/v葡萄糖之極品肉湯(Terrific Broth，TB)培養基中以達到期望細胞密度，用1 mM IPTG誘導，且使用滲透休克溶液(100 ml 200 mM Tris-HCl-20%蔗糖、200 μl 0.5 M EDTA及0.5 mg溶酶體酶，然後5 mM MgSO4)釋放在周質中表現之scAb，並在冰上各自培養15分鐘。使用IMAC管柱經由六組胺酸標記之蛋白質與活化Ni-瓊脂糖珠粒之結合並使用200 mM咪唑溶析來純化存在於粗周質提取物中之重組抗tau scAb。針對1 × PBS (pH 7.4)透析所溶析蛋白質樣本且使用SDS-PAGE在4-12% Bis-Tris凝膠上分析純度。發現所有表現之scAb皆為90%純。藉由使用SDS-PAGE與未知樣本一起運行已知濃度之標準scAb並使用ImageJ比較蛋白質條帶之強度來確定蛋白質濃度。替代地，使用Ultraspec 6300 pro UV/可見分光光度計(Amersham, Biosciences)量測280 nm處之吸光度值，且根據所獲得之值確定最終scAb濃度。
實施例5：特異性結合區域之定位及抗tau scAb之親和力分級
使用tau蛋白之多種截短形式及跨越整個hT40分子之13聚體肽文庫進行一系列結合ELISA用於定位抗tau scAb之抗原決定基(表14給出所用蛋白質抗原之完整清單)。一般而言，用1 ug/ml hT40或dGA或dGAE或蛋白質之其他截短形式包被ELISA板，且在生物素化肽之情形下，用5 µg/ml鏈霉抗生物素蛋白、然後用1 µg/ml生物素化肽包被板。用2% MPBS封閉板且以期望起始濃度添加scAb樣本並在整個板上進行加倍稀釋。使用抗人類Cκ HRP結合之二級抗體偵測結合且如上文所述產生所得免疫反應並量測吸光度值。
對於親和力分級ELISA，用1 µg/ml hT40或dGA或dGAE如前包被板且正常封閉。將起始濃度為25 ug/ml或1 µg/ml之抗tau scAb添加至指定孔中且對於每份樣本在1 × PBS中連續稀釋。如前測定結合反應，且基於其吸光度值對scAb分級並使用表面電漿子共振技術選擇優勢結合scAb用於親和力研究。
表 14 ：列出用於抗 tau scAb 之抗原決定基定位之 hT40 及生物素化肽抗原之多種截短形式。
實施例6：核心區結合抗tau scAb之詳細定位
| Tau 1-49 | m186-350 | m268-391 | N生物素306-323 |
| Tau 1-201 | C2 -186-319 | m352-441 | N生物素301-325 |
| Tau 1-227 | 42a- 186-350 | m348-441 | N生物素331-360 |
| B1- 1-391 | m113-319 | Tau 275-305 | N生物素301-359 |
| Tau 1-251 | m113-201 | Tau 323-335 | N生物素337-355 |
| Tau 1-319 | m113-251 | Tau 297-315 | C生物素337-355 |
| Tau 1-155 | m186-251 | dGAE (297-391) | N生物素339-351 |
| Tau 1-286 | m186-390+D/GA/S | dGA (297-390) | N生物素341-353 |
| Tau 1-391 | m186-319/+GAE/DHGAE | Tau 337-368 | N生物素379-390 |
| Tau 1-238 | m221-441 | Tau 377-390 | N生物素390-414 |
| m113-238 | m239-441 | Tau 306-336 | hT40 13聚體文庫N末端生物素化 |
| m113-155 | m221-319 | Tau 377-391 | |
| m186-441 | m239-319 | Tau 360-378 | |
| m186-391 | m268-441 | N生物素412-441 |
使用直接結合ELISA檢查文庫1選擇之陽性scAb - 『E』、『NS』 『S』及『M』純系(如先前所述)之hT40、dGA及dGAE結合。特異性結合至dGAE之scAb分組為『E』依賴性且不顯示針對hT40之交叉反應性。下文顯示所選E特異性scAb及其與dGAE之特異性結合(圖8A-E)。
表 15 ： scAb 與代表 tau 分子區域之多種 tau 截短及蛋白質片段之特異性結合之匯總。亦顯示對於一些 scAb 達成之結合區域之進一步變窄，包括對 13 聚體肽內之較短抗原決定基顯示陽性反應性之 scAb 。
| scAb 純系 | 具有 scAb 陽性反應性之 tau 蛋白 / 片段 | hT40 上結合之最短區域 |
| E1E8 | 297-391 (dGAE) | 391『E』 |
| E2A6 | 297-391 (dGAE) | 391『E』 |
| E2B7 | 297-391 (dGAE) | 391『E』 |
| E2E8 | 297-391 (dGAE) | 391『E』 |
| E1B8 | 297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、313-336 | 313-336 |
類似地，使用如下文所顯示之較短tau蛋白及生物素化13聚體肽使 dGA結合『NS』、『S』及『M』組scAb經受另一抗原結合ELISA (圖10A-F)及(圖11A-R)。
表 16 ： scAb 與代表 tau 分子區域之多種 tau 截短及蛋白質片段之特異性結合之匯總。顯示對於一些 scAb 達成之抗原決定基之進一步變窄，包括對含於 13 聚體內之較短抗原決定基顯示陽性反應性或識別兩種抗原決定基之 scAb 。
實施例7：『C』、『412』、『3a』及『3b』系列純系之結合之詳細定位
| scAb純系 | 具有scAb陽性反應性之tau蛋白/片段 | hT40上結合之最短區域 |
| NS3E5 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 369-390 |
| NS3H4 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 369-390 |
| NS4F2 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 369-390 |
| NS4E3 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 369-390 |
| NS3D9 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、266-359、337-368 | 337-355 |
| NS1G7 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、275-305、337-368 | 275-305、 337-368 |
| NS2A3 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、337-368 | 337-368 |
| NS2A8 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、337-368 | 337-368 |
| NS2C5 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、337-368 | 337-368 |
| NS2C8 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、337-368 | 337-368 |
| NS2D3 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、337-368 | 337-368 |
| NS2A1 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE) | 不與13聚體肽結合 |
| NS2B6 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE) | 297-390 |
| NS1B2 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE) | 297-390 |
| S1A5 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE) | 297-390 |
| S1A12 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE) | 297-390 |
| S1E12 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE) | 297-390 |
| S1D5 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE) | 297-390 |
| S1D12 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、186-350、266-359、337-368 | 337-355 |
| S2C1 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、186-350、266-359、337-368 | 337-355 |
| S1B1 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE) | 367-379 |
| S1D2 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 367-379 |
| S1D9 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE) | 367-379 |
| S1F4 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 367-379 |
| S1G2 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 367-379 |
| S1G10 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 367-379 |
| S1H6 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 367-379 |
| S1H9 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 367-379 |
| S2C3 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 367-379 |
| S2C6 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 367-379 |
| S2C7 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 367-379 |
| S2D1 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 367-379 |
| S2D4 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 367-379 |
| S2D3 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391、275-305 | 367-379、 275-305 |
| MD9/MoD9 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 373-385 |
| ME12 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、341-353、337-349、339-351 | 337-355 |
| MC5 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 367-379 |
| MD12 | hT40、297-390 (dGA)、297-391 (dGAE)、369-390、369-391 | 367-379 |
使用如下文所顯示之較短tau蛋白及生物素化13聚體肽使『C』、『412』、『3a』及『3b』組scAb經受另一抗原結合ELISA (圖12 A-F)及(圖13 A-R)。
表 17 ：『 C 』組 scAb 與代表 tau 分子區域之多種 tau 截短及蛋白質片段之結合之匯總。顯示對於一些 scAb 達成之結合區域之進一步變窄，包括對較短抗原決定基及 13 聚體肽文庫顯示陽性反應性之 scAb 。
表 18 ：『 3a 』及『 3b 』系列 scAb 與代表 tau 分子區域之多種 tau 截短及蛋白質片段之結合之匯總。亦顯示對於一些 scAb 達成之結合區域之進一步變窄，包括對較短抗原決定基及 13 聚體肽文庫顯示陽性反應性之 scAb 。
實施例8：使用丙胺酸掃描誘變(ASM)確定所選scAb上之關鍵結合殘基
| scAb 純系 | 具有 scAb 陽性反應性之 tau 蛋白 / 片段 | hT40 上結合之最短區域 |
| CA1 | hT40、1-238、1-319、1-155、155-238 | 155-238 |
| CA2 | hT40、1-49、1-319、1-155、186-350、348-441 | 1-155 |
| CA3 | hT40、1-319、186-350 | 186-263 |
| CA4 | hT40、239-441、297-390 (dGA) | 355-367 |
| CA6 | hT40、239-441、348-441 | 348-390 |
| CA7 | hT40、1-319 | 1-319 |
| CA8 | hT40、1-319 | 1-319 |
| CA9 | hT40、239-441、348-441、297-390 (dGA) | 367-379 |
| CA10 | hT40、1-319 | 227-319 |
| CA11 | hT40、239-441、348-441 | 348-441 |
| CA12 | hT40、297-390 (dGA) | 367-379 |
| CB2 | hT40、348-441 | 359-391 |
| CB3 | hT40、297-390 (dGA) | 360-390 |
| CB5 | hT40、1-319 | 49-113 |
| CB6 | hT40、1-49、1-155、1-319、113-251 | 1-238 |
| CB7 | hT40、1-49、1-155、1-319 | 13-25 |
| CB9 | hT40、239-441 | 239-348 |
| CB10 | hT40、1-49、1-319 | 1-319 |
| CB11 | hT40、1-319 | 113-238 |
| CB12 | hT40、1-49、1-155、1-319、113-251、186-350、266-359 (R1-3)、297-441 | 115-227 |
| CC3 | hT40、1-49、1-155、1-319、186-350 | 155-227 |
| CC4 | hT40、1-155、1-319 | 49-155 |
| CC5 | hT40、1-49、1-155、1-319、113-251、186-350 | 49-238 |
| CC7 | hT40、1-319 | 145-157 |
| CC12 | hT40、239-441、297-390 (dGA) | 297-390 |
| CD1 | hT40、1-49、1-155、1-319、113-251、186-350、239-441、266-359 (R1-3)、297-441 | 49-155 |
| CD2 | hT40、1-319、113-319、113-251、186-350 | 186-350 |
| CE2 | hT40、266-359 (R1-3) | 319-331 |
| CE3 | hT40、266-359 (R1-3) | 331-360 |
| CG11 | hT40、186-350、266-359 (R1-3) | 266-359 |
| scAb純系 | 具有scAb陽性反應性之tau蛋白/片段 | hT40上之短抗原決定基 |
| 3aD3 | 1-155、1-111、1-49 | 1-49 |
| 3aH6 | 1-155、1-111、1-49 | 1-49 |
| 3aG3 | 1-155、1-111、1-49 | 1-49 |
| 3bG4 | 1-155、1-111、1-49 | 1-49 |
| 3aB7 | 1-155、1-111 | 49-111 |
| 3bF4 | 1-155、1-111 | 49-111 |
| 3aA6 | 1-155、113-251、145-157 | 147-157 |
| 3aD6 | 1-155、113-251、145-157 | 147-157 |
為進一步闡明scAb小組之抗原決定基且鑑別出結合所需之關鍵胺基酸，進行scAb CE2、S1D12、CA4及S1G2之親本13 aa肽之丙胺酸掃描誘變。對於純系CE2及CA4，在用於抗原決定基定位之13聚體肽文庫中未觀察到前三個及末三個重疊胺基酸之反應性，且因此對於該等抗體，僅使7個核心胺基酸序列經受丙胺酸取代。簡言之，將5 µg/ml鏈霉抗生物素蛋白(Thermo Fisher)吸附至Nunc 96孔MaxiSorp板且在37℃下培養1 h後，正常洗滌板且用2% MPBS封閉。將N-末端生物素化肽(ProImmune Ltd)添加至板中且在37℃下培養1 h。隨後，添加起始濃度為100-500 nM之測試scAb且在整個板上對每一肽進行加倍稀釋並在37℃下培養1 h。如上文所述實施ELISA之剩餘步驟且在吸光度450 nm下讀取板。所關注scAb之免疫反應性量化為在所選濃度下每一肽結合之scAb之% (圖15-圖20)。
實施例9：hT40上之CE2結合區域：319-331
表 19 ：用於鑑別 CE2 scAb 之關鍵結合序列之親本肽及丙胺酸取代肽之胺基酸序列
實施例10：hT40上之S1D12及ME12結合區域：341-353
表 20 ：用於鑑別 S1D12 scAb 及 ME12 scAb 之關鍵結合序列之親本肽及丙胺酸取代肽之胺基酸序列
實施例11：hT40上之CA4結合區域：355-367
表 21 ：用於鑑別 CA4 scAb 之關鍵結合序列之親本肽及丙胺酸取代肽之胺基酸序列
實施例12：具有hT40上之結合區域367-379之純系
| ASM 位置 | 肽序列 |
| 親本 | TSK CGSLGNIHHK |
| 322A | TSK A GSLGNIHHK |
| 323A | TSKC A SLGNIHHK |
| 324A | TSKCG A LGNIHHK |
| 325A | TSKCGS A GNIHHK |
| 326A | TSKCGSL A NIHHK |
| 327A | TSKCGSLG A IHHK |
| 328A | TSKCGSLGN A HHK |
| ASM 位置 | 肽序列 |
| 親本 | SEKLDFKDRVQSK |
| 341A | A EKLDFKDRVQSK |
| 342A | S A KLDFKDRVQSK |
| 343A | SE A LDFKDRVQSK |
| 344A | SEK A DFKDRVQSK |
| 345A | SEKL A FKDRVQSK |
| 346A | SEKLD A KDRVQSK |
| 347A | SEKLDF A DRVQSK |
| 348A | SEKLDFK A RVQSK |
| 349A | SEKLDFKD A VQSK |
| 350A | SEKLDFKDR A QSK |
| 351A | SEKLDFKDRV A SK |
| 352A | SEKLDFKDRVQ A K |
| 353A | SEKLDFKDRVQS A |
| 肽 | 序列 |
| 親本 | GSL DNITHVPGGG |
| 358A | GSL A NITHVPGGG |
| 359A | GSLD A ITHVPGGG |
| 360A | GSLDN A THVPGGG |
| 361A | GSLDNI A HVPGGG |
| 362A | GSLDNIT A VPGGG |
| 363A | GSLDNITH A PGGG |
| 364A | GSLDNITHV A GGG |
顯示結合至hT40分子上之區域367-379之若干抗體純系(表16及表17)，且將其分組在一起並使用如上文所述之ASM肽進行關鍵結合殘基之詳細分析。表22給出親本肽及丙胺酸取代突變體之胺基酸序列。S1G2 scAb與親本肽及突變體之結合概況顯示於圖19A-C中。類似地，同一組中識別hT40 367-379之其他scAb與多種丙胺酸取代突變體及親本肽之結合百分比顯示於圖20 A-J中。
表 22 用於鑑別 S1G2 及結合至 367-379 區域之相關 scAb 之關鍵結合序列的親本肽及丙胺酸取代肽之胺基酸序列
實施例13：使用hT40結合ELISA對抗tau scAb之相對結合親和力分級
| 肽 | 序列 |
| 親本 | GNKKIETHKLTFR |
| 367A | ANKKIETHKLTFR |
| 368A | G AKKIETHKLTFR |
| 369A | GN AKIETHKLTFR |
| 370A | GNK AIETHKLTFR |
| 371A | GNKK AETHKLTFR |
| 372A | GNKKI ATHKLTFR |
| 373A | GNKKIE AHKLTFR |
| 374A | GNKKIET AKLTFR |
| 375A | GNKKIETH ALTFR |
| 376A | GNKKIETHK ATFR |
| 377A | GNKKIETHKL AFR |
| 378A | GNKKIETHKLT AR |
| 379A | GNKKIETHKLTF A |
藉由進行如先前所述之hT40抗原結合ELISA對抗tau scAb之相對結合親和力分級。
實施例14：使用Biacore X100
TM之抗tau scAb結合動力學之分析
表面電漿子共振(SPR)廣泛地視為實時量測蛋白質-蛋白質相互作用(例如抗體結合)之黃金標準。所有SPR實驗皆係使用Biacore X100機器及HBS EP+運行緩衝液(GE Healthcare)來實施。遵循『捕獲』方法進行親和力量測，其中使用胺偶聯套組將抗人類恆定κ鏈(HuCk)抗體結合至CM5感測器晶片之表面，且scAb分子係經由其HuCk結構域固定。胺偶聯係極常用於將配位體固定至晶片表面之方法。晶片表面具有使用羧基衍生而來之葡聚糖基質，該等羧基在用N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)活化後形成反應性琥珀醯亞胺酯，此允許經由配位體(在此情形下抗HuCk抗體)上之任何可用一級胺基(例如離胺酸)共價捕獲配位體。將捕獲抗體以1/100稀釋於10 mM乙酸鈉緩衝液(pH 5.0)中且通過活化晶片表面達至少420 s之時段。認為超過12,000 RU之最終配位體固定水平係令人滿意的。
固定後，使用標準SPR方程式來鑑別欲捕獲之每一scAb之水平，其中理論R
Max為100 RU。分析物MW係指hT40或dGA/dGAE分子之分子量，而配位體MW係指所測試scAb之分子量。R
L係期望捕獲水平且S係指化學計量比：
僅將欲測試之scAb添加至流動槽2中，以使得流動槽1可用作對照以減去與分析物及晶片表面之任何相互作用。使用在Biacore X100控制軟體中開發之嚮導進行單週期及多週期運行，其皆為公認動力學分析方法(Karlsson, R.等人，Analyzing a kinetic titration series using affinity biosensors (2006) Analytical Biochemistry 349 :136-47)。多週期方案如下：進行由欲測試scAb之達到期望水平之初始捕獲構成之三個啟動週期，然後在每一週期後注射30 s之甘胺酸緩衝液(pH 2.0)以使晶片表面再生。再生步驟會去除任一捕獲之scAb，同時保持捕獲抗體完整且能夠重複下一週期之捕獲。在三個啟動週期後，將遞增濃度(0.15625 nM- 100 nM)之欲測試靶在期望scAb捕獲後添加至晶片表面。在120 s締合時段及420 s解離時段內添加靶，然後進行另一次再生，在每一週期之間注射30 s之甘胺酸緩衝液(pH 2.0)。
單週期動力學方案係相似的且使用相同的scAb捕獲水平。使用三個啟動週期，然後為5個遞增濃度之分析物(6.25 nM - 100 nM)，對於每一濃度，締合時段為120 s，其後為420 s解離時段。在單週期動力學中，僅在添加最終分析物濃度後進行再生步驟。在Biacore X100評估軟體中分析結合反應且將數據擬合至1:1結合模型以獲得動力學及親和力表徵。表23-26中給出主要scAb之動力學速率及平衡結合常數。
表 23 主要 scAb 對 T441 之動力學速率及平衡結合常數
表 24 - 主要 scAb 對 dGA 或 dGAE 之動力學速率及平衡結合常數
表 25 - 『 3a 』及『 3b 』 scAb 對 hT40 之動力學速率及平衡結合常數
表 26 - 優勢抗 tau scAb 之平衡結合常數及結合區域之匯總
實施例15：IgG重新格式化
| 優勢純系 (scAb) | ka (1/Ms) | kd(1/s) | hT40 結合之 K D (M) |
| S1D12 | 1.252 × 10 6 | 1.5 × 10 -4 | 122 pM |
| S1G2 | 1.057 × 10 6 | 1.8 × 10 -4 | 170 pM |
| S1E12 | 3.85 × 10 5 | 3.19 × 10 -4 | 829 pM |
| CC7 | 2.957 × 10 5 | 3.659 × 10 -4 | 1.23 nM |
| NS2A1 | 2.521 × 10 5 | 7.393 × 10 -4 | 2.9 nM |
| CA4 | 4.581 × 10 5 | 1.654 × 10 -3 | 3.61 nM |
| CE3 | 1.745 × 10 5 | 6.620 × 10 -4 | 3.79 nM |
| 412-E10 | 2.71 × 10 5 | 8.5 × 10 -4 | 3.16 nM |
| CE2 | 2.137 × 10 5 | 1.077 × 10 -3 | 5.03 nM |
| CB7 | 1.334 × 10 5 | 6.936 × 10 -4 | 5.19 nM |
| E1B8 | 待測定 | ||
| E2E8 | 無T441結合 | ||
| MoD9 | 待測定 |
| 優勢純系 (scAb) | ka (1/Ms) | Kd (1/s) | 截短 tau 結合之 kD (M) |
| S1D12 | 1.21 × 10 6 | 4.18 × 10 -4 | 344 pM (dGA) |
| S1G2 | 7.83 × 10 5 | 3.499 × 10 -4 | 447 pM (dGA) |
| S1E12 | 2.99 × 10 6 | 1.627 × 10 -3 | 543 pM (dGA) |
| NS2A1 | 1.88 × 10 5 | 1.02 × 10 -3 | 5.4 nM (dGA) |
| E1B8 | 1.37 × 10 5 | 2.42 × 10 -3 | 17.7 nM (dGA) |
| E2E8 | 4.77 × 10 5 | 1.915 × 10 -4 | 401 pM (dGAE) |
| E1E8 | 1.535 × 10 5 | 1.4 × 10 -3 | 6.3 nM (dGAE) |
| MoD9 | 待測定 | ||
| CE2 | 待測定 |
| scAb 純系 | ka (1/Ms) | kd (1/s) | htau40 結合之 kD (nM) |
| 3aA6 | 1.900 × 10 4 | 1.880 × 10 -2 | 989 nM |
| 3aB7 | 2.072 × 10 5 | 1.435 × 10 -2 | 69 nM |
| 3aD3 | 5.444 × 10 5 | 1.038 × 10 -2 | 19.1 nM |
| 3aD6 | 4.021 × 10 5 | 6.641 × 10 -3 | 16.5 nM |
| 3aH6 | 2.757 × 10 6 | 9.868 × 10 -3 | 3.6 nM |
| 3aG3 | 6.294 × 10 4 | 3.869 × 10 -4 | 6.1 nM |
| 3bA3 | 1.472 × 10 4 | 4.643 × 10 -3 | 315 nM |
| 3bC1 | 3.056 × 10 4 | 4.231 × 10 -3 | 138 nM |
| 3bF4 | 1.093 × 10 5 | 1.532 × 10 -2 | 140 nM |
| 3bG4 | 6.669 × 10 6 | 5.966 × 10 -2 | 8.9 nM |
| 優勢純系 (scAb) | 抗原決定基 | hT40 結合之 kD |
| CB7 | 13-25 | 5.19 nM |
| CC7 | 145-157 | 1.23 nM |
| NS2A1 | 297-390 | 2.9 nM |
| S1E12 | 297-390 | 829 pM |
| E1B8 | 316-336 | 未獲得 |
| CE2 | 319-331 | 5.03 nM |
| CE3 | 331-360 | 3.79 nM |
| S1D12 | 337-349 | 122 pM |
| CA4 | 355-367 | 3.61 nM |
| S1G2 | 367-379 | 170 pM |
| MoD9 | 373-385 | |
| E2E8 | 391 | 無hT40結合 |
| 412-E10 | 412-441 | 3.16 nM |
藉由將各別VH及VL基因插入吾人之雙質體真核載體系統(pEE2a)中將優勢抗tau scAb重新格式化至綿羊-小鼠(IgG2a)嵌合mAb中，該雙質體真核載體系統單獨編碼小鼠IgG2a之恆定重鏈及輕鏈基因且在哺乳動物表現系統中表現重組mAb。基於DNA測序資料，候選抗tau scAb之VH及VL基因係藉由在其5’及3’末端分別引入選殖位點BssHII及BstEII (對於VH基因)以及BssHII及XhoI (對於VL基因)單獨定制合成(Thermofisher之GeneArt定制基因合成服務)。用上文所提及之限制酶消化各別scAb之定制合成之VH及VL基因以及真核表現載體pEE2aMH (編碼小鼠IgG2a恆定區)及pEE2aML (小鼠λ/κ恆定結構域)。使用DNA凝膠提取及純化，遵循QIAquick凝膠提取套組製造商之說明書分離且純化對應於抗體可變區以及pEE2a重鏈及輕鏈載體骨架之DNA條帶。將經純化DNA片段聯結且用於轉型電勝任大腸桿菌TG1細胞以供質體繁殖。所提取質體之DNA測序確認成功地重新格式化至綿羊-小鼠嵌合mAb中。進行每一抗tau mAb純系之重鏈及輕鏈質體之大規模製備(Qiagen Plasmid Mega套組)且將其用於使用聚乙烯亞胺(PEI)轉染生長於懸浮液中之人類胚腎(HEK293F)細胞。使經轉染細胞生長8天，然後收穫細胞培養物上清液，然後使用蛋白質A珠粒遵循標準方案純化該等細胞培養物上清液。使用ELISA確認經純化mAb之T40結合且藉由運行如先前所述之Biacore分析(其變化如下文所述)獲得親和力(kD)值。
實施例16：使用Biacore X100
TM之抗tau mAb結合動力學之分析
對於抗tau mAb SPR量測，使用如先前所解釋之胺偶聯將htau40結合至CM5感測器晶片之表面。簡言之，使10 mM乙酸鈉緩衝液(pH 4.0)中之2 μg/mL htau40在流動槽2中通過活化晶片表面(EDC/NHS)達45 s之時段，然後用 1 M乙醇胺-HCl (pH 8.5)封閉。將流動槽1設定為 參考對照且同時封閉。htau40之最終固定水平(Rmax)為約250 RU。最少三個啟動週期後，將HBS-EP+緩衝液中遞增濃度(0.78 nM - 25 nM)之mAb以30 μL/min之速率添加至晶片。在120 s締合時段及600 s解離時段內添加mAb，然後係在每一週期之間注射30 s之甘胺酸緩衝液(pH 1.5)之再生週期。在Biacore X100評估軟體中分析結合反應且將數據擬合至1:1結合模型以獲得動力學及親和力表徵。下表給出主要抗tau mAb之動力學速率及平衡結合常數。
表 27 - 主要抗 tau mAb 對 hT40 之動力學速率及平衡結合常數 (TBD ，待測定 )
實施例17：高親和力抗tau抗體對之偵測限值(LoD)之確定
| 優勢純系 (mAb) | ka (1/Ms) | kd (1/s) | hT40 結合之 kD (M) |
| S1D12 | 4.058 × 10 5 | 4.093 × 10 -5 | 101 pM |
| S1G2 | 3.398 × 10 5 | 4.748 × 10 -5 | 140 pM |
| S1E12 | TBD | TBD | TBD |
| CC7 | 4.576 × 10 6 | 3.164 × 10 -2 | 6.9 nM |
| NS2A1 | 8.937 × 10 5 | 2.621 × 10 -3 | 10 nM |
| CA4 | 1.020 × 10 6 | 1.276 × 10 -3 | 1.3 nM |
| CE3 | 1.030 × 10 5 | 1.718 × 10 -3 | 16.7 nM |
| 412-E10 | 1.658 × 10 6 | 1.497 × 10 -2 | 9.0 nM |
| CE2 | 4.579 × 10 5 | 5.218 × 10 -3 | 11 nM |
| CB7 | 2.568 × 10 6 | 9.451 × 10 -3 | 3.7 nM |
使高親和力抗tau抗體之不同小組(scAb及mAb格式)以多個組合配對且以夾心(或捕獲) ELISA格式測試，以計算其偵測限值(LoD)及其區分不同tau物種之能力。在生物學上，tau以6種不同同種型存在且經受多種轉譯後修飾，其中之一些在神經退化之進展中起顯著作用。
對於使用比色偵測之夾心ELISA，用 1 µg/ml 之捕獲抗體S1D12 mAb將96孔Maxisorp板在RT下包被1 h，然後用2% MPBS正常封閉。將1 µg/ml起始濃度之全長tau (hT40)添加至指定孔中且在剩餘整個板上加倍稀釋並在R/T下培養1 h。將10 µg/ml之具有不同抗原決定基識別性質之一系列偵測scAb添加至指定孔中(圖22)。對於比色偵測，使用HRP結合之抗HuCk二級抗體且如先前所述產生所得免疫反應並在450 nm下量測吸光度。陽性結合事件之截止點係減去背景後0.3之吸光度值。為增強分析靈敏度，採用化學發光偵測方法，其中在與抗HuCK HRP抗體一起培養且隨後洗滌後，將50 µL SuperSignal ELISA Femto受質(Thermo Scientific)添加至每孔中。使用Clariostar Plus微量板讀數器讀取發光。進行此方案之另一修改，其中多種偵測scAb直接與HRP結合且使用如前化學發光方案偵測。使用不同偵測scAb達成之最低偵測水平以及比色及化學發光偵測方法之比較顯示於表28中。
表 28. 使用 S1D12 mAb 捕獲及多種偵測 scAb 達成之 LoD 以及比色及化學發光偵測方法之比較
| 偵測scAb ( 抗原決定基) | Tau-441 親和力(Biacore) | LoD (ng/ml) 比色偵測 | LoD (ng/ml) 化學發光偵測 | LoD (ng/ml) 偵測scAb 之直接HRP 結合及化學發光 |
| CB7 (13-25) | 5.2 (nM) | 15 | 3.33 | |
| CA2 (100-155) | - | 6 | 0.37 | |
| CC7 (145-157) | 1.2 (nM) | 6 | 3.33 | |
| CA4 (355-367) | 3.6 (nM) | 6 | 0.37 | |
| S1G10 (367-379) | 0.4 (nM) | 2 | 0.12 | |
| CB8 (367-379) | 0.6 (nM) | 2 | 1.11 | |
| S1G2 (367-379) | 0.6 (nM) | 2 | 0.12 | 0.04 |
| 412E10 (412-441) | 3.3 (nM) | 20 | 0.37 | |
| E2E8 (E依賴性) | 0.4 (nM) (dGAE) | - |
類似地，使用1 µg/ml之S1G2 mAb作為捕獲抗體並使用HRP結合之S1D12 mAb用於偵測來設置夾心ELISA格式。使用上文所述之化學發光方案來實施分析。偵測限值之分析設置及量化顯示於圖23及圖24中。
實施例18：使用抗體對之混合樣本之訊問及其量化
訊問及確定患者樣本中不同tau物種或片段之水平的能力在早期AD診斷中至關重要。為此，設置實驗以評價使用針對特定tau蛋白區域之各種抗體配對是否可確定加料樣本中不同tau物種之濃度。製備具有不同濃度及類型之tau物種之四種加料樣本，含有5 nM全長人類tau (hT40)之樣本A，含有3.3 nM dGA、3.3 nM dGAE及3.3 nM hT40 (9.9 nM總蛋白質)之樣本B，含有2 nM dGA之樣本C，及含有1 nM hT40及4 nM dGA (5 nM總蛋白質)之樣本D。藉由使用S1D12 mAb捕獲混合物中之不同物種並使用具有特異性抗原決定基之scAb偵測進行三種單獨『盲』夾心ELISA來分析該等樣本。
對於ELISA #1，用S1D12 mAb包被孔，封閉且將20 nM hT40添加至第一孔中用於標準曲線繪圖。將四種加料樣本添加至指定行之第一孔中且在包括標準之整個板上將所有樣本加倍稀釋於PBS中。將樣本在RT下培養1 h，正常洗滌，且將1 µg/ml CB7 scAb添加至每孔中並如前培養。添加二級抗體抗HuCk HRP且如先前所述產生反應並讀取。對於ELISA #2，將20 nM dGAE添加至第一孔中且在整個板上加倍稀釋用於標準曲線繪圖。與ELISA #1一樣，將未知蛋白質濃度之加料樣本以加倍稀釋之方式添加至各別孔中。所用偵測抗體係『E』特異性E2E8 scAb且如上文所述進行ELISA之剩餘部分。對於ELISA #3，使用自起始濃度皆為20 nM之hT40、dGA及dGAE之結合事件獲得之平均吸光度值對標準曲線繪圖。如前，使用S1D12捕獲mAb及核心結合S1G2偵測scAb測試四種加料樣本之結合。基於未知加料樣本之ELISA信號，如圖25、圖26及圖27中所顯示測定混合物中所存在tau片段之類型及其個別濃度。表29給出tau類型及其用於對該等樣本加料之濃度以及自ELISA推導之濃度的匯總。
表 28 在夾心 ELISA 格式中，多種 tau 物種及其在加料樣本中之濃度以及其使用三種不同抗體配對推導之濃度及反應性的匯總。
實施例19：dGAE聚集物之SDS處理及免疫反應性之恢復
| 樣本 | 樣本混合物中多種 tau 物種之濃度 | ELISA #1 S1D12-CB7 樣本之反應性及推導濃度 | ELISA #2 S1D12-E2E8 樣本之反應性及推導濃度 | ELISA #3 S1D12-S1G2 樣本之反應性及推導濃度 |
| A | 5 nM hT40 | 5 nM N末端 | 無 | 3 nM核心 |
| B | 3.3 nM hT40 + 3.3 nM dGA + 3.3 nM dGAE | 4 nM N末端 | 3.2 nM 『E』特異性 | 約9 nM核心 |
| C | 2 nM dGA | 無 | 無 | 1 nM |
| D | 1 nM hT40 + 4 nM dGA | 1.5 nM N末端 | 無 | 3.2 nM核心 |
當dGA/dGAE片段聚集時，核心區scAb之免疫反應性喪失，此可能歸因於在此構形中各別抗原決定基不可用。藉由進行SDS-PAGE吾人已注意到，十二烷基硫酸鈉(SDS)可分解dGA/dGAE聚集物且使其分離成較小片段。此已使用ELISA如下文所述複製並測試。
對於聚集，將1000 µL 100 µM dGAE + 10 µL 10 mM DTT 添加至『LoBind』微量離心管中且在700 RPM /37℃下攪動24小時。將所得樣本以17,000 × g / 4℃離心60 min且丟棄上清液以去除剩餘單體。將沈澱物重懸浮於原始體積之一半中用於將來實驗且此後稱為『聚集物』。將1 µl聚集物添加至1 ml PBS中且將SDS添加至1% (w/v)之最終濃度。將此混合物在實驗室工作台上培養1 h且每15分鐘輕輕攪動。為中和SDS對ELISA之效應，將Triton X-100添加至3% (v/v)之最終濃度且藉由抽吸輕輕混合以防止任何氣泡形成。將200 µl此混合物添加至用1 µg/ml S1D12 mAb包被且用2% MPBS封閉之ELISA板的第一孔中。類似地，亦將僅用SDS或Triton X-100處理之聚集物、未經處理之聚集物、僅用SDS或SDS+Titon X-100處理之dGAE單體添加至指定孔中作為對照。然後將所有樣本在整個板上加倍稀釋於100 µl之最終體積中。使最終管柱不含蛋白質以用作空白。將此在室溫下靜置1小時，然後添加10 µg/ml之偵測scAb-S1G2。如先前所述添加抗HuCk HRP標記之二級抗體且使用下圖表示所產生之ELISA數據。另外，使用上述ELISA方法並如表30中所顯示取代捕獲mAb及偵測scAb來計算SDS Triton X-100處理之dGAE聚集物之各個核心結合抗體配對之偵測限值(LoD)。
表 30 顯示夾心 ELISA 系統中 SDS Triton X-100 處理之 dGAE 聚集物之各個捕獲 mAb - 偵測 scAb 配對之偵測限值 (LoD) 。 NB 表示無結合。
實施例20：基因轉殖小鼠腦溶解物收集中各個tau片段之基於抗體之偵測。
| 捕獲系統 | ||||||
| S1D12 mAb | 423 mAb | dGAE 聚集物之直接固定 | ||||
| 偵測 scAb | 未經處理之 dGAE 聚集物 | +SDS Triton dGAE 聚集物 | 未經處理之 dGAE 聚集物 | +SDS Triton dGAE 聚集物 | 未經處理之 dGAE 聚集物 | +SDS Triton dGAE 聚集物 |
| S1G2 scAb | 250 ng/ml | 2 ng/ml | NB | 30 ng/ml | NB | 16 ng/ml |
| CA9 scAb | 4 ng/ml | 40 ng/ml | ||||
| CA12 scAb | 2 ng/ml | 16 ng/ml | ||||
| CB8 scAb | 4 ng/ml | 30 ng/ml |
自野生型、株1、株66 +/+及株66 +/-製備小鼠腦溶解物(Melis等人，2015，所有剩餘物皆來自Charles River，研究R0144之一部分)。所有動物皆為雌性，7-8月齡，5月齡之株66 +/+除外。株66小鼠構築體(圖23)含有編碼在P301S及G335D處具有兩個點突變之最長人類tau同種型(2N4R tau；441個胺基酸)之人類tau cDNA。L1 cDNA構築體(圖23)含有編碼具有信號序列及鼠類Thy-1表現盒中之相關序列之胺基酸殘基296-390之人類tau cDNA。對於腦溶解物製備，將半腦切成四塊且將個別切片在400 µl含有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之冰冷RIPA緩衝液(Cell signalling Technology)中均質化。藉由BCA分析確立個別樣本之總蛋白質濃度且隨後將每一樣本稀釋至1 mg/ml用於將來實驗。
對於捕獲ELISA，使用100 µL S1D12捕獲mAb以1 µg/ml包被nunc 96孔Maxisorp板且在37℃下培養1小時。將板如前洗滌且然後在37℃下在2% MPBS中封閉1小時。將每種小鼠類型之腦均質物樣本(50 ng總蛋白質)添加至第一孔中且在整個板上加倍稀釋於PBS中。將該等樣本在RT下培養1小時。然後將涵蓋所關注抗原決定基之各種偵測scAb以1 µg/ml添加至板中且在RT下培養1 h。所用二級抗體係抗HuCk HRP且如先前所述進行分析。使用S1D12 mAb捕獲及兩種單獨scAb偵測劑S-1G2 (圖24A)及C-B7 (圖24B)，可區分L1及L66樣本與野生型。當使用s1G2 scAb時，在所有四種不同樣本類型中在50 µg總腦蛋白中偵測到tau蛋白。然而，使用C-B7 scAb，在L66樣本中特異性偵測到hT40 tau且與L66異型合子樣本相比在L66同型合子組中觀察到增加。因此，S1D12-CB7對能夠使用N’末端定向偵測scAb區分L66與L1及野生型，此歸因於小鼠tau與人類tau之間之序列同源性之差異(Hernandez等人，2019)。在整個蛋白質中，在胺基酸層級上存在約77%同源性，但蛋白質之N’-末端區域顯著不同。
實施例21：基因轉殖小鼠血漿收集中tau片段之基於抗體之偵測
如所述自不同年齡(1.5-9個月)之WT、L1、L66 +/-及L66 +/+獲取血漿樣本。使用過劑量之戊巴比妥鈉對小鼠進行終末麻醉，且經由用肝素化鹽水肝素(10 U/ml) (肝素鈉鹽；Sigma-Aldrich)預沖洗之Plastipak注射器進行心臟穿刺來收集血液，並轉移至含有肝素鋰抗凝劑之塑膠小瓶(Sarstedt Ltd.)中。將在冰上保持不超過30分鐘之血液樣本在6℃下以2000 × g離心5分鐘以獲得血漿。將血漿樣本儲存在-20℃下。
對於小鼠血漿捕獲ELISA，將100 µL捕獲mAb以2.5 µg/ml包被至黑色nunc 96孔『maxisorp』板之底部且在37℃下培養1小時。正常洗滌及封閉後，以20 ng/ml期望蛋白質開始以一式三份設置若干已知標準溶液，然後在剩餘孔中加倍稀釋。將小鼠樣本以一式兩份添加至孔中，且每一樣本組之間留有空白。以1:10稀釋株1血漿，然後添加至板中以考慮其高濃度，同時以1:2稀釋其他樣本以考慮潛在基質效應。將該等樣本在RT下培養1小時。將HRP結合之二級scAb (結合係根據製造商之指南實施，Abcam)添加至每孔中且在RT下培養1小時。使用SuperSignal ELISA Femto受質(Thermo Scientific)進行ELISA且在Clariostar Plus板讀數器(BMG Labtech)上讀取總發光。在濃度曲線上使用4-參數擬合確立Tau濃度，該等濃度曲線係自以已知濃度加入樣本中之重組tau蛋白產生。對於WT及L66，使用hT40作為校準物，而將dGA用於L1校準。
使用S1D12捕獲及S1G2偵測，吾人能夠在來自WT、L1、L66 +/-及L66 +/+之樣本中偵測到不同水平之含有tau片段之『核心區』。在WT及L66中，偵測到之水平處於低ng/ml (5個月之WT：1.947 ng/ml，9個月之WT：2.177 ng/ml)；(5個月之L66+/-：0.567 ng/ml)，(5個月之L66+/+：1.937 ng/ml)。然而，在L1樣本中偵測到較高濃度之核心區tau物種(5個月：12.355 ng/ml，9個月：13.661 ng/ml)。此與L1小鼠之遺傳構成一致，該L1小鼠含有對應於hT40之殘基296-390之截短3重複片段及驅動此片段朝向內質網之信號序列。此可解釋在L1小鼠血漿中存在升高水平之含有重複結構域核心之片段，其係使用吾人之核心區對S1D12 mAb及S1G2 scAb來偵測。此區域亦與小鼠tau蛋白共享序列同源性，其係由WT、L66+/+及L66+/-血漿樣本中核心之基底水平偵測來反映。
另外，使用第二捕獲-偵測抗體配對，吾人已成功地顯示株66小鼠中人類特異性tau片段之偵測，該等株66小鼠表現含有具有點突變P301S及G335D之4個重複區域之最長tau同種型(hT40，441個胺基酸) (Melis等人，2014)。使用S1D12 mAb作為捕獲抗體及CB7 scAb偵測，1.5個月之株66+/+小鼠血漿顯示與相同年齡之野生型小鼠相比，存在可偵測水平之人類tau (圖32A)。在株66基因轉殖模型中，偵測scAb CB7 (hT40上之抗原決定基13-25)不與內源小鼠tau蛋白交叉反應，此乃因N末端胺基酸序列在人類tau與小鼠tau之間顯著不同。另外，使用S1D12-S1G2配對，吾人已顯示相似水平之核心重複區域tau片段，其在基因轉殖動物與野生型動物之間共享密切的序列同源性(圖32B)。此展示吾人之抗體對小組在偵測基因轉殖小鼠樣本中之各個tau片段及截短方面之效用，其可轉化成診斷設置以訊問患病對認知正常之人類樣本中不同tau物種之存在。
實施例22：來自AD患者之血漿樣本中tau片段之基於抗體之偵測
獲得來自經診斷患有AD之個體之6個血漿樣本及來自年齡匹配之對照之6個樣本(Logical Biological, Kent UK)，將其分成100 µl等份試樣且儲存在-80℃下(表31)。
表 31 用於本研究中之人類血漿樣本之人口統計特徵，包括認知正常之對照及確診為 AD 之患者的年齡、性別及族群。亦顯示 AD 患者之簡易精神狀態檢查 (MMSE) 得分。
| 供體編號 | 年齡 | MMSE | 性別 | 族群 | |
| 年齡匹配之對照 | PL 361 | 64 | - | F | 高加索人(Caucasian) |
| PL 362 | 61 | - | M | 高加索人 | |
| PL 363 | 61 | - | M | 高加索人 | |
| PL 364 | 63 | - | M | 非裔美國人(African American) | |
| PL 365 | 61 | - | F | 高加索人 | |
| PL 366 | 66 | - | F | 非裔美國人 | |
| AD | PL 505 | 62 | 27 | F | 高加索人 |
| PL 506 | 63 | 25 | F | 高加索意大利人(Caucasian Italian) | |
| PL 507 | 64 | 26 | M | 西班牙人(Hispanic) | |
| PL 508 | 57 | 25 | M | 非裔美國人 | |
| PL 509 | 64 | 21 | M | 非裔美國人 | |
| PL 510 | 63 | 27 | F | 高加索人 |
對於夾心ELISA，將100 µl S1D12捕獲mAb以2.5 µg/ml包被至黑色nunc 96孔『maxisorp』板之底部且在37℃下培養1小時。將板如前洗滌且然後在37℃下在2% MPBS中封閉1小時。以8 ng/ml開始以一式三份設置若干已知hT40標準溶液且在剩餘孔中使用50%綿羊血漿作為稀釋劑稀釋2倍，以考慮任何血漿基質效應。將以1:2稀釋於PBS中之100 µl之每一人類樣本以一式兩份添加至孔中，且在每一樣本組之間留有空白。以1:2稀釋樣本以考慮潛在基質效應。將該等樣本在4℃下培養過夜。將HRP結合之二級scAb ((S-1G2及C-B7) (結合係根據製造商之指南實施，Abcam))添加至每孔中且在RT下培養1小時。使用SuperSignal ELISA Femto受質(Thermo Scientific)進行ELISA且在板讀數器(BMG Labtech)上讀取總發光。在濃度曲線上使用4-參數擬合確立Tau濃度，該等濃度曲線係自以已知濃度加入樣本中之重組人類tau蛋白產生。
兩個患者組中皆偵測到Tau (圖33)。令人感興趣的是，端視所用捕獲/偵測抗體之組合偵測到不同水平。此數據提供概念之證明，即，端視抗原決定基使用不同之抗體對將允許吾人在血漿內偵測到不同的tau片段。將使用其他抗體對來全面地訊問血漿中tau片段之性質。
表 32 匯總使用如所顯示之捕獲 - 偵測對之 AD 及對照組中個別樣本之血漿 tau 水平 (* 低於分析偵測限值， ** 高於分析偵測限值 )
實施例23：LMT介導之dGAE聚集物抑制及免疫反應性之恢復
| 供體編號 | S1G2-HRP 偵測 (ng/ml) | CB7-HRP 偵測 (ng/ml) | |
| 年齡匹配之對照 | PL 361 | * | 1.89 |
| PL 362 | * | 1.04 | |
| PL 363 | 0.036 | 1.89 | |
| PL 364 | 0.565 | 1.93 | |
| PL 365 | * | * | |
| PL 366 | 0.74 | 1.84 | |
| AD | PL 505 | * | * |
| PL 506 | * | 6.75 | |
| PL 507 | 2.13 | 2.7 | |
| PL 508 | 1.83 | ** | |
| PL 509 | 0.63 | * | |
| PL 510 | 1.38 | 1.96 |
截短核心重複結構域dGAE (297-391)係構成AD中大部分PHF核心之主要片段(Wischik等人，1988)。在試管內dGAE聚集期間，dGA/dGAE上之scAb結合區域經『隱藏』或『阻塞』，此導致聚集樣本中之免疫反應性喪失。在此處，吾人已顯示聚集的dGAE樣本中結合區域之阻塞及在tau聚集抑制劑LMTM存在下免疫反應性之恢復。測試結合之scAb係核心區特異性S1D12、CA4、CB3、CE2、CE3及CA9 (結合區域於表22中給出)。為製備聚集物，將10 µl 10 mM DTT添加至1000 µl 100 µM dGAE中且在具/不具LMTM (1:5比率)下在37℃下以700 rpm攪動24 h。過夜攪動後，將每一樣本之三分之一作為『總量』保持在一邊，且使剩餘部分以16000 × g旋轉沈降30 min並分離成『上清液』及『沈澱物』。然後將沈澱物重懸浮於原始體積之一半用於其他實驗。使用夾心ELISA格式使用『E』特異性單株抗體423 mAb測試核心區特異性scAb對在具/不具LMTM下形成之dGAE聚集物之免疫反應性。已顯示此mAb特異性結合至PHF中之鏈蛋白酶抗性核心結構(Wischik等人，1988)。用10 µg/ml 423 mAb包被ELISA板且正常封閉。將10 µg/ml起始濃度之dGAE聚集物『總量』、『上清液』及『沈澱物』樣本之加倍稀釋添加至指定孔中，在1 × PBS中進行加倍稀釋。納入dGAE單體(非聚集)作為分析對照。所有加倍稀釋皆係在100 µl之最終體積中進行。將此稀釋物在實驗室工作台上培養1 h，然後添加10 µg/ml之測試scAb。如先前所述添加抗HuCk HRP標記之二級抗體且使用下圖表示所產生之ELISA數據。
表 33 在抗原決定基阻塞分析中測試之核心結合 scAb 及其於 Ht40 上之特異性結合區域
| 所測試 scAb | hT40 上之結合區域 |
| S-1D12 | 337-355 |
| CA4 | 355-367 |
| C-B3 | 360-390 |
| C-E2 | 319-331 |
| C-E3 | 297-356 |
| C-A9 | 367-379 |
當在LMTM存在下實施聚集時，所有所測試scAb皆顯示與聚集的dGAE『總量』及『上清液』樣本之結合增加。此證實dGAE上之阻塞的抗體結合區域打開或顯露，其中LMTM防止聚集事件，從而增加免疫反應性(圖34)。
Tau聚集抑制分析
實施例24：scAb介導之dGAE聚集抑制(硫代黃素T分析)
抗體介導之tau聚集級聯阻斷及隨後終止其相關神經退化性效應將係證實該等scAb之治療潛能之關鍵終點。藉由將100 μM dGAE及10 mM DTT在37℃下在熱混合器上以700 rpm培養24小時，形成具有成對螺旋細絲形態之「病理模擬」聚集物。此聚集可藉由添加最終濃度為12.5 μM之結合至纖絲樣β-褶板之硫代黃素T (螢光染料)來量化。使用480 nm之恆定發射波長及350-470 nm之掃描激發波長使用Varian Cary Eclipse螢光分光光度計來量測螢光。使用最大螢光量測值作為dGAE聚集之指示物(約450 nm激發)。使用一系列S1D12 scAb濃度(0.04 μM至25 μM)使分析最佳化且測試聚集抑制之水平，如圖35所顯示。
基於圖35，10 μM scAb視為足以比較個別scAb介導之dGAE聚集抑制事件並對其分級之濃度。此資料匯總於下文圖30中：非結合陰性對照顯示高達47%之抑制。使用10 μM牛血清白蛋白作為陰性對照可見相似之抑制(40%) (數據未顯示)。儘管對照具有此水平之非特異性空間抑制，但抗tau scAb小組達成大得多之聚集抑制水平，對所有抗tau scAb在統計學上顯著(P ＜ 0.05)，CA12、CB2、S1D9及CB8除外。
實施例25：scAb介導之聚集抑制(tau-tau免疫分析)
為進一步支持抗tau scAb小組之抗聚集性質且對其分級，進行基於ELISA之聚集抑制分析(改編自Wischik等人，1996)。
改編之方法如下：將dGA (1000 nM)吸附至Nunc 96孔MaxiSorp板且在37℃下培養1 h。隨後用PBST將板洗滌3次，其係在每培養1 h後進行。用PBS中之2% (w/v)乳粉將板在37℃下封閉1 h。將加倍稀釋濃度之測試scAb與100 nM之dGAE在結合緩衝液(25 mM KPIPES、50 mM NaCl、0.05% Tween 20、1%魚皮明膠；pH 6.8)中在4℃下在單獨聚丙烯板上一起培養過夜，且隨後在37℃下添加至封閉的免疫板中並保持1 h。將scAb E2E8 (dGAE特異性)以1:250稀釋添加至板中作為偵測抗體(1:250稀釋)且在37℃下培養1 h。所用二級抗體係HRP結合之抗小鼠IgG (1:1000稀釋，Sigma)且在RT下培養1 h。隨後使板顯影，且在吸光度450 nm下獲取讀數。分析設置匯總於圖37中。
藉由使用dGAE特異性抗體進行偵測，此允許量化防止50%之100 nM dGAE結合至1000 nM dGA所需之scAb量。此量化稱為B
50值且計算其之方法之實例以及對各種scAb達成之B
50值之匯總顯示於圖38中。對莫耳比介於2.2對1至低至0.5對1 (scAb對tau比率)範圍內之所有抗tau scAb達成B
50 。在此分析中，陰性對照scAb CB7及3aD6顯示無抑制且未達成B
50值(＞10000 nM)。
實施例26：Tau mAb基於其捕獲dGAE聚集物之能力之分級
天然解摺疊成不溶性細絲之tau之聚集級聯係AD之決定性病理特徵。因此，出於治療及診斷目的靶向聚集的tau細絲係合理的。進行以下實驗以使用捕獲ELISA方法來評價吾人之dGA mAb小組結合聚集的dGAE之能力。藉由將100 µM dGAE及10 mM dTT在37℃下培養24 h同時以700 RPM振蕩來製備聚集物。第二天，將dGAE聚集物以17,000 × g離心20 min且去除上清液。用10 mM磷酸鹽緩衝液洗滌剩餘沈澱物且如上述離心。再重複洗滌兩次以去除任何剩餘dGAE單體。將dGAE沈澱物重懸浮於100 µl之10 mM磷酸鹽緩衝液中。(使用基於單獨捕獲ELISA之量化，吾人已得出吾人之dGAE聚集效率為80%)
為評價mAb小組之聚集物結合，用1 µg/ml之每一捕獲mAb (S1D12、S1G2、CA4、NS2A1、CE2、E2E8及CB7)包被maxisorp板之指定行且如前封閉。洗滌後，將800 nM聚集的dGAE添加至指定孔中，在整個板上加倍稀釋且在RT下培養1 h。將板再洗滌且添加1 µg/ml S1G2 scAb作為偵測抗體並在RT下培養1 h。向使用S1G2 mAb進行捕獲之行中添加1 µg/ml s1D12 scAb作為捕獲抗體而非S1G2。如先前所述使用HRP標記之HuCK進行分析。
捕獲ELISA圖指示，S1D12及S1G2 mAb以及與423 mAb一樣係『391E』結合子之E2E8 mAb在捕獲聚集的dGAE方面最有效。
預言性實施例27：研究方案：S1D12治療在株1及株66 tau基因轉殖小鼠模型中之效應
1. 原理
本研究之主要目的係確定全身性投予mAb S1D12對6月齡tau基因轉殖雌性小鼠之tau病變及tau清除之效應。
該研究將根據歐洲共同體理事會(European Communities Council Directive) (63/2010/EU)及根據英國動物(科學程序)法(UK Animals (Scientific Procedures) Act) (1986)獲得當地倫理批準之項目許可證來實施。本研究並不主張GLP順從性。
2. 材料 2.1. 測試條目
2.2 測試條目調配物
2.3 用於測試條目之媒劑
3. 測試系統 3.1 動物及圈養
* 若首席科學家、高級動物技術人員或獸醫認為有必要(例如過度攻擊、健康狀況不佳)，則可替代地將動物圈養。此類變化將記錄在研究文檔中。
3.6 隨機化
| 測試條目 | S1D12 該條目將由Scottish Biologics Facility (SBF); Liberty Building, Foresterhill Road, Aberdeen AB25 2ZP (UK)供應。 |
| 劑量 | 測試條目係以10 mg/kg及50 mg/kg (注射體積：5 ml/kg)腹膜內投予。 將製備每一劑量……………………………………… |
| 製劑之頻率 | …. |
| 穩定性 | …. |
| 媒劑 | PBS…. |
| 儲存條件 | …….. |
| 物種 ( 品系 ) | 小鼠(NMRI野生型及NMRI源性基因轉殖株1及株66小鼠) |
| 供應商 | Charles River (UK) |
| 所需數量及性別 | 200隻(20隻野生型、90隻株1及90隻株66)雌性小鼠。 |
| 每籠之數量 | 5 (相同基因型及治療組)*。 |
| 寢具 | 玉米芯寢具，加環境富集之紙層(paperwool)及硬紙管(由DBM Scotland Ltd供應)。 |
| 最低馴化 | 給藥前1週 |
動物之隨機化將根據研究開始時記錄之基因型及體重來進行。
4. 研究設計
將在實驗開始時使用不同年齡之三個動物隊列(即3個月、4個月及5個月)，且將根據基因型(野生型，WT；株1，L1；株66，L66)、S1D12投予劑量(0 mg/kg、10 mg/kg或50 mg/kg)及治療持續時間(12週：第1組；8週：第2組；4週：第3組)分成三個相應組(關於組大小參見表24)。
表24：分配至研究之動物數量(數量可因實驗之整個給藥期中之潛在健康問題而發生變化)。
總體實驗設計概述於圖35中。
將向動物腹膜內(i.p.)注射媒劑或S1D12 (10 mg/kg或50 mg/kg)，每週一次(週二)連續12週(第1組)、8週(第2組)或4週(第3組)。在實驗結束時，所有三組中小鼠之年齡將相同(即6個月)。
在研究結束時，將使用腹膜內投予之過劑量之戊巴比妥鈉麻醉小鼠。將經麻醉動物仰面置於架子上，且沿胸骨切開以暴露心臟。將經由用肝素化鹽水肝素(10 U/ml)：(來自豬腸黏膜之鈉鹽；Sigma-Aldrich，目錄號9041-08-1)預沖洗之Plastipak注射器進行心臟穿刺來收集血液，且轉移至含有肝素鋰抗凝劑之塑膠小瓶(Sarstedt Ltd，添加劑：肝素鋰；容量：500 µL)中。
將在冰上保持不超過30分鐘之血液樣本在6℃下以2000 × g離心5 min以獲得血漿[離心機Sigma 3-16KL (3225 RPM，轉子：11180)]。將血漿樣本儲存在-20℃下且轉移至SBF用於tau水平量化。
收集血液後，將每隻小鼠用肝素化鹽水灌注2-3分鐘且取出整個腦，在冰上解剖且分成兩半，一半用於組織學表徵且另一半用於生物化學分析(組織學及生物化學分析之細節將提供於最終報告中)。
4.1 臨床體徵
將觀察在給藥之每一天及整個週期間所有動物對治療之反應。若可能，將記錄任何體徵之發作、強度及持續時間。每天檢查籠之血液及異常尿及/或糞便之證據。
4.2 體重
將每週兩次(週二及週五)記錄動物之體重且相應地計算給藥體積。
實施例28：重新格式化抗tau mAb之抗原決定基定位及結合親和力
對於抗tau mAb SPR量測(Biacore X100
TM)及抗原決定基定位，遵循上文所述之相同方法(參見實施例16)。下表25給出其他抗tau mAb之動力學速率及平衡結合常數以及在hT40上識別之區域。
表 25 - 新轉化之抗 tau mAb 之動力學速率、平衡結合常數及結合區域。 * 亦量測商業來源之 Tau12 mAb 結合動力學及親和力值且納入表中。實施例29：抗體顯示對L66
+/+腦均質物中人類Tau之特異性
| 純系 (mAb) | ka (1/Ms) | kd (1/s) | hT40 結合之 kD (M) | hT40 結合區域 |
| 3aH6 | 3.128 × 10 6 | 1.522 × 10 -4 | 49 pM | 1-15 |
| 3bG4 | 4.540 × 10 6 | 2.964 × 10 -4 | 65 pM | 1-15 |
| 3aG3 | 1.532 × 10 7 | 4.751 × 10 -3 | 310 pM | 1-15 |
| 3bD11 | 2.671 × 10 6 | 3.979 × 10 -3 | 1.490 nM | 37-49 |
| E1B8 | 3.238 × 10 5 | 1.367 × 10 -3 | 4.22 nM | 319-331 |
| MD9 | 6.620 × 10 4 | 1.462 × 10 -3 | 22 nM | 373-385 |
| *Tau12 | 1.030 × 10 5 | 1.718 × 10 -3 | 1.44 nM | 6-18 |
使用CB7 (hT40 13-26)及CC7 (hT40 145-157)抗體、使用自每一基因型之3隻動物(野生型(WT)小鼠；L66
+/+小鼠；及L1
+/+小鼠)腦(皆為5月齡)製備之腦均質物之西方墨點法顯示對人類tau之特異性
(L1 及 L66
+/+ 之基因型及表型描述提供於初始申請文件中 )。使用4%-20% bis-tris凝膠自每一腦提取物分離等效於20 μg之蛋白質，且在1× MES緩衝液中運行。圖41顯示用CB7抗體染色之墨點。在含有L66
+/+樣本之泳道中可見清晰的條帶，但無法偵測到其他條帶(WT或L1
+/+)。圖42顯示，當使用CC7抗體訊問含有相同樣本製劑之墨點時相似之結果。此外，在L66樣本中可見相對遷移率為65 kDa之條帶且不存在其他反應條帶。
當比較該等結果與使用核心結構域抗體結合子S1D12 (hT40 337-355) (圖3)及S1G2 (hT40 367-379) (圖44)獲得之西方墨點時，結果極其不同，在每一小鼠樣本中可見多個條帶。在每一樣本(WT、L66
+/+及L1
+/+)中偵測到表觀分子量為約55 kDa之條帶。此條帶更可能對應於具有相似大小之內源小鼠tau。在L66
+/+樣本中，亦偵測到在約68 kDa運行之第二條帶。多個其他條帶之存在指示腦均質物內tau之蛋白水解性截短。另外，在圖44中，S1G2抗體能夠偵測能夠在其他細胞中引發疾病之病理性10 kDa tau片段。
將含有CB7、CC7、S1D12及S1G2之抗原決定基之人類tau及小鼠tau區域之胺基酸序列疊加用於比較(圖45)。顯然，CB7及CC7抗原決定基皆在人類tau序列與小鼠tau序列之間不具同源性之區域內；然而，在核心區中，序列係一致的。總之，該等墨點及序列分析(圖41-45)強調該等抗體之診斷效用，此乃因其能夠在內源小鼠tau蛋白背景下識別基因轉殖小鼠腦中病理性人類tau之存在。該等抗體可用於追蹤老化期間病理性tau物種之片段化模式，且與可影響(人類) tau蛋白、其聚集、身體隔室之間(例如腦與血液之間)之移動及其片段化模式之任何藥理性治療相關。
實施例30：核心及N末端抗體配對偵測老化L66小鼠中年齡相關之tau蛋白截短或核心區阻塞
如先前所述將不同年齡(1.5個月，n=11；3個月，n=11；及5個月，n=8)之L66
+/+小鼠之腦均質化且藉由BCA分析量化蛋白質含量。然後在成對抗體ELISA中篩選該等腦均質物以評價tau片段化模式中年齡相關之變化。將腦均質物以一式兩份納入夾心ELISA中且針對hTau40標準曲線之線性部分確定tau值。
當使用S1D12抗體來捕獲該等腦均質物之tau且使用CB7作為偵測抗體時，觀察到隨著年齡增加，tau信號顯著減少(圖46A)。此發現藉由改變分析之取向並使用CB7作為捕獲抗體及S1G2作為偵測劑來確認(圖46B)。由於此分析中所用之配對偵測含有跨越13-379之胺基酸之tau片段，故因遮蔽核心之病理相關聚集所致之抗原決定基之任何截短或阻塞將降低tau偵測。在此處觀察到之信號之進行性損失間接表明在L66
+/+小鼠老化期間正在發生截短或抗原決定基阻塞事件或正在發生此性質之多個事件。
實施例31：在L66
+/+小鼠中較短N末端人類tau片段似乎隨著年齡而增加
為獲得對上文所研究樣本中tau基質之蛋白質片段化狀態之其他見解，使用與HT7配對之CB7抗體捕獲測定較小N’末端片段之水平，HT7係抗原決定基處於區域tau159-163中之商業抗體。有趣的是，存在信號隨著L66
+/+小鼠老化而增加之趨勢。因此，由於隨著年齡較長核心縮短成N’末端tau片段(圖46)，故此基因轉殖小鼠株中人類tau之較小截短片段之水平有所增加(圖47)。
實施例32：用於偵測生物流體中之Tau片段之超靈敏分析
使用單分子陣列(Simoa®)技術，吾人已實質上降低吾人之分析之偵測限值，在一些情況下降低至低於1 pg/ml tau蛋白(或蛋白質片段)。Simoa®係基於珠粒之技術，其中將捕獲抗體包被至磁珠上，然後可使用磁鐵將其自溶液濃縮出來。添加生物素化偵測劑，其結合至所關注之經捕獲分子。鏈霉抗生物素蛋白B半乳糖苷酶(SBG)結合至偵測劑且隨後將試鹵靈(resorufin) β-D-吡喃半乳糖苷(RPG)水解成用於偵測免疫複合物之螢光產物。表26匯總成功地轉移至Simoa®系統之分析之抗體配對及偵測限值。
表 26 ：已成功地轉移至 Simoa® 之分析。將捕獲抗體包被至磁珠上且將偵測抗體生物素化。納入每一分析之偵測限值。實施例33：死亡後CSF中之tau片段化水平不同
| 分析 | 捕獲抗體 | 偵測抗體 | Simoa® 偵測限值(pg/ml) |
| 核心 (Tau 337-379) | S1D12 ( 結合區域hT40 337-355) | S1G2 ( 結合區域hT40 367-379) | 0.75 |
| 核心脯胺酸 (Tau 159-379 ) | S1G2 | HT7 ( 結合區域hT40 159-163) | 0.32 |
| S1D12 | HT7 | 0.32 | |
| S1D12 | BT2 ( 結合區域hT40 194-198) | 0.32 | |
| 核心-N’ (Tau 1-379 ) | S1D12 | Tau12 ( 結合區域hT40 6-18) | 0.75 |
| S1G2 | Tau12 | 1.6 | |
| S1G2 | 3bG4 ( 結合區域hT40 1-15) | 20 | |
| 全長 (Tau 1-441 ) | CB7 ( 結合區域hT40 13-25) | Tau46 ( 結合區域hT40 409-441) | 2.2 |
| N’- 脯胺酸 (Tau 6-198 ) | CB7 | BT2 | 0.75 |
| CB7 | HT7 | 2.2 | |
| Tau12 | HT7 | 2.2 | |
| 核心-C’ (Tau 337-441 ) | S1G2 | Tau46 | 2.2 |
自西南失智症腦庫(South West Dementia Brain Bank，SWDBB)獲取人類死亡後CSF樣本且基於組織病理性診斷將其分成3組。該等組為健康對照(HC, n=6)、輕度/中度AD (n=15)及重度AD (n=12)。藉由BCA分析量化每一CSF樣本之蛋白質含量以確保tau水平係獨立於總蛋白質濃度來測定。然後在Simoa®實驗中使用如下表27中所匯總之多個不同抗體配對來篩選該等樣本。
表 27 ：匯總用於死亡後 CSF 篩選之分析之表。陳述每一分析中所用之捕獲及偵測抗體以及每一分析量測之最小 tau 片段。
| 分析 | 捕獲抗體 | 偵測抗體 | 所偵測之 Tau 蛋白片段 ( 數字係指 hT40 蛋白中之胺基酸 ) |
| 核心 | S1D12 | S1G2 | 337-379 |
| NT1 | BT2 | Tau12 | 6-198 |
| 核心-N’ | S1D12 | Tau12 | 6-349 |
| 全長 | CB7 | Tau46 | 13-441 |
| 核心-C’ | S1D12 | Tau46 | 337-441 |
| 核心-BT2’ | S1D12 | BT2 | 194-359 |
| 核心-HT7’ | S1D12 | HT7 | 159-349 |
用於CSF篩選之Simoa®實驗使用2步方案。首先，藉由將重組hTau40加入Tau 2.0稀釋劑中並進行三倍稀釋來產生hTau40 (540 pg/ml - 0.7 pg/ml)之標準曲線。基於顯示1:2000稀釋對於標準曲線最佳之先前實驗，將CSF樣本以1:10稀釋於Tau 2.0稀釋劑中且隨後再以1:100稀釋於Tau 2.0稀釋劑中。自4參數擬合標準曲線讀取Tau水平，乘以稀釋係數且使用GraphPad prism v5分析統計學差異。
藉由核心分析及先前所報導之NT1分析偵測到之tau片段水平顯示與疾病嚴重程度相關之統計學上顯著之增加(表28)。NT1分析使用商業抗體配對BT2及Tau12，其量測CSF及血液中人類tau蛋白之N-末端區域(其涵蓋hT40 6-198) (Chen
等人，2019)。使用Simoa® NT1分析，Chen等人報導與正常對照(NC)相比，患有AD生物標記物陽性-輕度認知損傷(AD-MCI)及AD生物標記物陽性-臨床AD (AD)之個體中之CSF tau水平增加。然而，偵測到之水平處於pg/ml範圍內，且AD-MCI及AD患者中之平均值為220-230 pg/ml (Chen
等人，2019)。表28中所報告之結果係相似的，其中與對照組相比，在輕度-中度及重度AD組之死亡後CSF樣本中觀察到藉由NT1及核心分析偵測到之tau片段水平增加。然而，與Chen等人相反，吾人偵測到ng/ml量之該等分析特異性tau片段。其他所測試片段未顯示因疾病所致之顯著差異。所存在全長tau及(在較小程度上)其他長片段之水平遠低於使用核心或NT1分析偵測到之水平。此提供進一步證據，即tau以小截短片段與極少較長或全長片段之基質存在且吾人之抗體配對可區分生物樣本(例如CSF)中之該等片段。
表 28 ：使用 7 個不同抗體配對來偵測死亡後 CSF 樣本中之 tau 片段之 Simoa® 實驗的結果。每一分析之抗體配對如下： NT1 (BT2-Tau12) 、核心 (S1D12-S1G2) 、核心 N’ (S1D12-Tau12) 、全長 (CB7-Tau46) 、核心 C’ (S1D12-Tau46) 、核心 BT2 (S1D12-BT2) 及 核心 HT7 (S1D12-HT7) 。 CSF 樣本中 NT1 及核心 tau 水平之顯著增加與疾病嚴重程度相關，且在死亡後 CSF 樣本中偵測到之量大於患者 CSF 中之量 ( 死亡後樣本中之 ng/ml 水平對如 Chen 等人， 2019 中所報導患者 CSF 中之 pg/ml) 。其他所測試片段在疾病組與對照組之間未顯示任何差異且該等 tau 蛋白片段之水平遠低於在核心或 NT1 分析中量測之水平。數據呈現為平均值 ( 標準誤差 ) 。未偵測到因年齡、性別、死亡後 (PM) 延遲或總蛋白質所致之關聯。實施例34：量測AD及健康對照血漿樣本中之tau片段水平
| 分析 | ||||||||||||
| 類別 | n | 年齡(yr) | 性別(F) | PM 延遲(h) | 總蛋白質(mg/ml) | NT1 (6-198) (ng/ml) | 核心 (337-379) (ng/ml) | 核心-N (6-349) (ng/ml) | 全長 (13-441) (ng/ml) | 核心-C (337-441) (ng/ml) | 核心-HT7 (194-359) (ng/ml) | 核心-BT2 (159-349) (ng/ml) |
| 對照 | 6 | 75.33 | 50% | 47.33 (9.8) | 5.17 (0.7) | 62.66 (14.1) | 163.65 (33.5) | 40.87 (10.3) | 4.52 (0.6) | 9.29 (5.1) | 2.57 (1) | 6.46 (2.5) |
| 輕度/ 中度AD | 15 | 87.73 | 60% | 67.58 (12.5) | 5.44 (0.4) | 83.17 (22.6) | 184.07 (48.1) | 34.92 (6.9) | 3.99 (0.5) | 7.61 (2.6) | 4.3 (1.2) | 7.95 (2) |
| 重度AD | 12 | 79.75 | 50% | 44.88 (5.1) | 5.27 (0.5) | 257.06 (79) | 542.9 (136.2) | 53.88 (10.7) | 3.85 (0.5) | 10.68 (2.4) | 6.07 (2.1) | 11.39 (3.6) |
| P 值 | 0.0379* | 0.0165* | 0.3262 | 0.7786 | 0.7491 | 0.4894 | 0.5396 |
人類血漿樣本源自商業供應商Logical Biological Ltd。將健康對照(HC, n=12)及來自診斷患有AD之個體之樣本(AD/MCI, n=42)等分至低吸附(low bind)微量離心管中且儲存在-80℃下。
用於血漿篩選之Simoa®實驗使用對於使用血漿樣本最佳化之3步方案。藉由將重組hTau40加入Tau 2.0稀釋劑中並進行三倍稀釋來產生標準曲線(540 pg/ml - 0.7 pg/ml)。將血漿樣本以1:100稀釋且以一式兩份添加至Simoa®板中，然後添加各別捕獲珠粒。表5中解釋用於血漿篩選之不同抗體配對。一般而言，將捕獲抗體包被之珠粒與經稀釋之血漿樣本混合，添加至板中且在30℃振蕩下培養30 min。培養後，使用Simoa®板洗滌器洗滌板，然後添加0.2 µg/ml生物素化偵測抗體，將其如前培養10 min。然後再洗滌板，隨後添加SBG並最終培養10 min。最終培養及洗滌步驟後，將板轉移至Simoa®讀數器且針對4參數擬合曲線產生血漿tau濃度。
表 28 ：表匯總用於人類血漿樣本篩選之 Simoa® 分析之抗體配對。陳述每一分析中所用之捕獲及偵測抗體以及每一分析之 tau 片段 ( 數字係指全長人類 tau 蛋白 hT40 中之胺基酸位置 ) 。
| 分析 | 捕獲抗體 | 偵測抗體 | 所量測之 Tau 蛋白片段 ( 數字係指 tau 蛋白中之胺基酸 ) |
| 核心 | S1D12 | S1G2 | 337-379 |
| NT1 | BT2 | Tau12 | 6-198 |
| 核心-Tau12 | S1D12 | Tau12 | 6-349 |
| 核心-HT7 | S1D12 | HT7 | 159-349 |
| 核心-BT2 | S1D12 | BT2 | 194-359 |
| BT2 - HT7 | BT2 | HT7 | 159-198 |
| 核心-C’ | S1D12 | Tau46 | 337-441 |
| BT2 - S1G2 | BT2 | 1G2 | 194 - 379 |
隨後在Graphpad Prism v5中分析人類血漿篩選數據。有趣的是，與如使用多個捕獲-偵測抗體配對偵測之AD組相比，吾人在年齡匹配之健康對照組中觀察到顯著較高之血漿tau片段水平(表29)。
表 29 ：使用 8 種不同配對偵測人類血漿樣本中之 tau 片段之 Simoa® 實驗的結果。分析抗體配對如下： NT1 (BT2-Tau12) 、核心 (S1D12-S1G2) 、核心 Tau12 (S1D12-Tau12) 、核心 HT7 (S1D12-HT7) 、核心 BT2 (S1D12-BT2) 、 BT2-HT7 (BT2-HT7) 、核心 C’ (S1D12-Tau46) 、 BT2-S1G2 (BT2-S1G2) 。與健康對照 (HC) 血漿相比，在診斷患有 AD (AD/MCI) 之患者中，核心脯胺酸 tau 水平 ( 使用核心 HT7 及核心 BT2 分析量測，其中 S1D12 係捕獲抗體 ) 顯著減小。在使用吾人之核心捕獲抗體 S1D12 作為抗體對之一部分時量測之 tau 水平係對人類血漿中之現有 NT1 分析可見之典型值的 1,000 倍。與其中 AD/MCI 患者通常顯示高於健康對照之分析值之所報導 NT1 分析相反，對於使用 S1D12 捕獲之分析，此模式發生逆轉，即健康對照樣本顯示高於 AD/MCI 患者之 tau 片段值。數據呈現為平均值。 n.d. - 未偵測到 ( 信號低於空白 )實施例35：核心捕獲抗體S1D12可量測人類血漿中ng水平之tau
| 類別 | n | 平均年齡(yr) | 平均性別(M) | 平均MMSE 得分 | NT1 (6-198) (pg/ml) | 核心 (337-379) (pg/ml) | 核心-Tau12 (6-349) (pg/ml) | 核心-HT7 (194-359) (pg/ml) | 核心-BT2 (159-349) (pg/ml) | BT2 -HT7 (159-198) (pg/ml) | 核心-C (337-441) (pg/ml) | BT2 -S1G2 (192-379) (pg/ml) |
| AD/MCI | 12 | 62 | 44.4 % | 21 | 0.19 | n.d. | 0.67 | 30.24 | 899.6 | 44.51 | n.d. | n.d. |
| 健康對照 | 9 | 56 | 41.6% | NA | 0.145 | n.d. | 0.67 | 1,802 | 13,619 | 123.8 | n.d. | n.d. |
| 分析偵測限值(pg/ml) | 0.25 | 2.2 | 0.25 | 0.25 | 0.75 | 0.25 | 2.2 | 2.2 |
當將S1D12-BT2或S1D12-HT7配對用於Simoa®分析中時，在人類血漿中偵測到奈克水平之tau片段(表29)。迄今報導之所有研究已量測出血漿中pg/ml濃度之tau片段，且最高水平為約850 pg/ml (Sparks等人，2012；Rani等人，2017)。有趣的是且與NT1分析相反，此核心BT2分析量測出高1,000至10,000倍之tau片段且健康對照中之水平高於AD患者(圖8)。類似地，使用核心HT7分析，在健康對照血漿中偵測到ng/ml濃度之tau且AD/MCI血漿中之水平更低。該等發現轉化為健康對照中較高水平之核心脯胺酸片段且形成定期監測測試之基礎，以鑑別值得進行其他篩選之患者，即疾病早期發作之潛在預測者。使用核心捕獲抗體偵測到之tau水平顯著大於先前所報導且間接表明使用S1D12顯露大量先前在生物樣本中未偵測到之tau片段，其可視為tau蛋白混合物(全長tau蛋白及tau蛋白片段之群體)，可稱為『tau蛋白體(tauosome)』。AD/MCI患者血漿中之tau水平降低間接表明tau自腦之缺陷性清除或許係AD之發病機制之關鍵要素。
實施例36：藉由偵測L66
+/-小鼠血漿中之tau水平來監測LMTM之「治療效應」
使用兩種分析來研究tau聚集抑制劑LMTM對L66
+/- 小鼠株中血漿tau水平之效應，該兩種分析皆使用上文所述之3步Simoa®方案。使用人類特異性NT1分析(BT2捕獲與Tau12偵測)，在用媒劑對照溶液治療之5月齡L66
+/- 之血漿中偵測到低水平之tau (0.41 ± 0.09 pg/ml) (圖50A)。同時，在該時間段期間已接受LMTM (15 mg/kg)之口服投予之L66
+/- 小鼠之血漿中量測之tau水平增加(1.28 ± 0.11 pg/ml)。此間接表明LMTM促進病理性tau自接受治療之小鼠之腦溶解至血液中。
吾人之核心脯胺酸抗體分析支持此假說，其中使用S1D12抗體包被之捕獲珠粒及BT2偵測劑(圖50B)。此分析偵測到人類tau及小鼠tau二者，從而解釋偵測到之tau水平較高。另外，LMTM治療之L66
+/- 小鼠中之血漿tau增加，其中在媒劑組中偵測到70 ± 25 pg/ml tau，且在15 mg/kg LMTM治療組中偵測到142.08 ± 12.08 pg/ml。
實施例37：S1D12 mAb作為潛在治療劑
實施兩個先導實驗以研究S1D12 mAb之治療效應、其藥物動力學性質及與抗體投予相關之潛在臨床不良事件，且最終顯示在小鼠AD模型中
活體內重複投予1個月後之mAb效能及低毒性。
1)
藥物動力學研究 (PK)，以提供關於將S1D12 mAb遞送至腦及血漿中的資訊作為其生物利用度之量度。
2)
重複給藥研究，以提供投予S1D12 1個月後之效能數據並確認無毒性。
對於PK研究，根據樣本收集時間，將總共42隻6月齡雌性NMRI小鼠(瑞士型小鼠(Swiss-type mouse)，Naval Medical Research Institute)分成6組(關於組大小參見表30)。向動物腹膜內注射S1D12 (30 mg/kg)且在注射後24小時、48小時、72小時及7天、14天及31天殺死以收集血液及腦樣本。亦納入對照組，其中將動物殺死以收集血液及腦，但不投予測試條目。
表 30 ：分配於 PK 研究中之動物數量。 i.p. ，腹膜內； na ，不適用。
| 小鼠(n) | 性別 | 投予途徑 | S1D12 劑量(mg.kg) | 注射體積(ml/kg) | 時間點 |
| 6 | F | i.p | 30 | 5 | 24小時 |
| 6 | F | i.p | 30 | 5 | 48小時 |
| 6 | F | i.p | 30 | 5 | 72小時 |
| 6 | F | i.p | 30 | 5 | 7天 |
| 6 | F | i.p | 30 | 5 | 14天 |
| 6 | F | i.p. | 30 | 5 | 31天 |
| 6 | F | 對照 | 無劑量 | na | na |
將血液樣本在6℃下以2000 ×
g離心5 min以獲得血漿且將樣本儲存在-20℃下。收集血液後，用肝素化鹽水將每隻小鼠灌注2-3分鐘且快速取出整個腦並速凍於液氮中且儲存在-80℃下。類似地，將組織樣本(例如肝(右葉)、脾、腎(右腎)、肌肉(大腿)、心臟及肺(右下葉))在解剖後速凍於液氮中。
如先前所述，使用抗原捕獲ELISA及dGAE (代表hT40之胺基酸297-391)來測定小鼠血漿中S1D12 mAb之濃度。簡言之，使用dGAE (1 μg/mL)包被ELISA板並用2% Marvel封閉。對於標準曲線，將5 nM S1D12 mAb在整個板上加倍稀釋於PBS中且將血漿樣本以1:1000及1:5000之稀釋度以一式兩份添加至各別孔中。洗滌後，添加HRP結合之抗小鼠IgG作為偵測劑，且使用TMB溶液正常進行分析。使用Clariostar板讀數器(BMG Labtech)讀取450 nm處之吸光度且使用MARS Clariostar軟體根據標準曲線計算S1D12濃度。
根據以一式兩份進行之4個個別實驗確定S1D12 mAb之個別小鼠血漿濃度。對每組之平均值(代表時間點)繪圖(圖10)，且藉由使用PKSolver2.0軟體進行血漿數據之非隔室化分析來計算
活體內半衰期、C
max及T
max(圖51、表31)。類似地，藉由進行如上文所述之dGAE配位體結合ELISA測定小鼠腦均質物中之抗體水平來評估S1D12 mAb穿過血腦障壁(BBB)之能力。在此處，使用10 ug/ml之較高dGAE包被濃度以競爭掉結合至存在於腦中之tau之抗體。基於腦均質物之分析，0.2%至0.47%之血漿S1D12能夠穿過BBB且在腦中達成48 h之Tmax及6.2 nM之Cmax。
表 31 在 NMRI 小鼠中投予 30 mg/kg 之單劑後 S1D12 之藥物動力學參數。t
1/2 係自血漿之消除半衰期， C
max-
峰值血漿濃度， T
max-
峰值血漿濃度時間。
| 參數 | 單位 | 值 |
| t 1/2 | h | 256.1778139 |
| T max | h | 24 |
| C max | nmol/L | 1455.005514 |
在6週重複劑量研究中，在研究開始時使用總共12隻WT、12隻株1 (L1)及12隻株66同型合子的(L66
+/+) 2月齡雌性小鼠(關於組大小參見表32)。向每一基因型之小鼠腹膜內(i.p.)注射媒劑或S1D12 (30 mg/kg)，每週一次連續6週。
觀察在給藥之每一天及整個週期間所有動物對治療之反應。在末次給藥後7天宰殺用S1D12治療之小鼠，而在第二天、即治療後8天將媒劑治療之動物殺死。使用腹膜內投予之過劑量之戊巴比妥鈉麻醉小鼠用於收集血液。將血液轉移至含有肝素鋰抗凝劑之塑膠小瓶，離心以獲得血漿並如先前所述取出整個腦。使血漿及腦樣本(分別儲存在-20℃及-80℃下)經受進一步生物化學分析。
表 32 ：分配於重複劑量研究中之動物。 i.p. 腹膜內。實施例38：重複給藥後小鼠血液及腦中S1D12 mAb之量化
| 基因型 (n) | 性別 | 投予途徑 | 治療 | 注射體積 (ml/kg) |
| 野生型(6) | F | i.p | 媒劑 | 5 |
| 野生型(6) | F | i.p | S1D12 (30 mg/kg) | 5 |
| 株1 (6) | F | i.p | 媒劑 | 5 |
| 株1 (6) | F | i.p | S1D12 (30 mg/kg) | 5 |
| 株66 (6) | F | i.p | 媒劑 | 5 |
| 株66 (6) | F | i.p | S1D12 (30 mg/kg) | 5 |
使用如先前所述之dGAE配位體結合ELISA來測定野生型(WT)、L1及L66
+/+小鼠之血漿及腦均質物中之游離S1D12 mAb濃度(圖42及圖43)。在以30 mg/kg S1D12每週一次持續6週重複給藥後，在WT小鼠血漿中達成S1D12濃度增加3倍以上(圖52)。顯示0.15%-0.3%之血漿S1D12抗體穿過血腦障壁且可在WT、L1及L66
+/+小鼠之腦均質物中偵測到(圖53)。
實施例39：6週S1D12 mAb療法後L66
+/+腦均質物中病理性人類tau之評價
將每一株66
+/+小鼠腦之半球懸浮於RIPA緩衝液中且均質化。將樣本在冰上保持1小時且隨後在4℃下以10,000 × g離心10分鐘。收集上清液，且使用BCA蛋白質分析套組量化總蛋白質。
經由十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)及MES運行緩衝液分離每一小鼠之腦均質物上清液。隨後將凝膠轉移至0.22 µm PVDF膜上，在2% Marvel中封閉，然後在4℃下在同一封閉劑中與S1G2抗體(hT40之367-379區域)一起培養過夜。洗滌後，添加二級抗體綿羊抗小鼠IgG-HRP，且用PBST將膜洗滌五次，並使用Clarity Western ECL受質顯影，且使用BioSpectrum凝膠成像系統(UVP)讀取。使用ImageJ-Fiji (NIH，1.53版)分析結果，其中進行密度測定分析且計算人類tau密度對小鼠tau密度之比率。
當使用核心區特異性S1G2抗體進行偵測時，與媒劑對照組相比，在L66 mAb治療之小鼠之腦中觀察到人類tau對小鼠tau之比率減小(圖54)。
實施例40：6週S1D12 mAb療法後L66
+/+小鼠腦均質物中病理性不溶性tau之評價
為提取病理特異性不溶性tau，將每一株66
+/+小鼠腦之半球重懸浮於補充有1 × Halt™蛋白酶及磷酸酶抑制劑混合劑之TBS緩衝液中並均質化。如前處理樣本以收集上清液且使用BCA蛋白質分析套組量化總蛋白質。將每一腦均質物上清液與最終濃度為1%之月桂醯肌胺酸鈉混合，以200,000 × g旋轉沈降45 min (定角轉子)且保留上清液。用TBS + 1%月桂醯肌胺酸鈉洗滌沈澱物，再以200,000 × g旋轉沈降45 min且隨後將所得沈澱物懸浮於70%甲酸中並用1 M Tris-鹼中和。
隨後藉由S1G2-BT2化學發光夾心ELISA分析月桂醯肌胺酸鈉不溶性tau之甲酸提取。簡言之，將S1G2 mAb 添加至黑色96孔Nunc MaxiSorp板中，且用2% Marvel封閉。將稀釋於PBS中之甲酸提取之月桂醯肌胺酸鈉不溶性tau添加至各別孔中且在4℃下培養過夜。使用濃度為50 ng/mL之生物素化BT2作為偵測抗體，在37℃下培養1 h且添加鏈霉抗生物素蛋白聚HRP並如前培養。對於信號產生，將SuperSignal™ ELISA Femto受質添加至板中且在添加5分鐘內使用ClarioStar Plus板讀數器(BMG Labtech)讀取。L66
+/+(媒劑治療)及L66
+/+(S1D12 mAb治療)之平均結果展示為相對發光單位。
與媒劑治療組相比，用重複劑量之S1D12 mAb治療之L66
+/+小鼠中月桂醯肌胺酸鈉不溶性tau之水平減小(圖55)。使用抗體配對S1G2-BT2特異性偵測到核心脯胺酸區域片段且在mAb治療之小鼠中減少5-6倍間接表明抗體介導之病理相關tau自腦至血液中之清除(由以下部分中之血漿tau分析數據進一步支持)。
實施例41：使用Simoa®分析評價S1D12免疫療法後L66
+/+小鼠中之血漿tau水平
為監測S1D12 mAb之『治療效應』，經由多個Simoa®分析評價媒劑及抗體治療之L66
+/+小鼠之血漿tau樣本，以全面地研究『tau蛋白體』之變化。進行三步分析且根據此文件中先前闡述之血漿篩選方法進行分析。下表33顯示所用抗體結合珠粒、生物素化偵測劑及血漿稀釋之細節：
表 33 ：用於篩選 S1D12 治療之小鼠血漿樣本之 Simoa® 分析所用之抗體配對。給出每一分析中所用之捕獲及偵測抗體以及每一分析量測之 tau 片段及每一抗體配對所需之小鼠血漿稀釋。
| 分析 | 捕獲抗體 | 偵測抗體 | 所量測之 Tau 片段 ( 代表 hT40 上之胺基酸區域 ) | 小鼠血漿稀釋 |
| 分析1 | S1G2 | BT2 | 194-379 | 1:100 |
| 分析2 | BT2 | HT7 | 159-198 | 1:6 |
| 分析3 | BT2 | Tau12 | 6-198 | 1:6 |
當在Simoa®分析中使用核心及脯胺酸區域特異性抗體配對(S1G2-BT2)時，在用S1D12 mAb治療之小鼠中偵測到血漿tau增加。此分析可偵測到人類tau及小鼠tau二者且在接受抗體治療(1438 ± 275 pg/ml)對(425 ± 83 pg/ml)之L66
+/+小鼠中觀察到tau水平顯著增加(圖56)。L1組及野生型組之差異在統計學上不顯著。使用人類特異性NT1分析(BT2捕獲與Tau12偵測)，在同一時間段期間，在S1D12治療之L66小鼠之血漿中量測之tau水平與媒劑治療組中可見之水平(0.87 ± 0.11 pg/ml)相比增加至4倍(3.2 ± 0.42 pg/ml) (圖57)。當使用人類特異性脯胺酸區域抗體配對(BT2-HT7)時，使用S1D12免疫療法觀察到血漿tau增加至兩倍，然而，此差異並未達到統計學顯著性(對於S1D12 mAb組及媒劑組分別為127 ± 55 pg/ml對61 ± 26 pg/ml) (圖58)。
在早期實驗中，顯示LMTM及S1D12二者在
試管內聚集抑制分析中防止、阻斷及/或減緩潛在致病性tau蛋白聚集物之累積(參見圖34、圖35、圖36及圖38)。作為該等
試管內觀察之擴展且類似於先前所顯示LMTM治療之小鼠中之
活體內發現(參見圖50a及圖50b)，S1D12 mAb組之血漿中N-末端及核心脯胺酸tau之增加提供該等小鼠中抗體介導之病理性tau自腦清除之證據。
實施例42：
試管內Tau聚集抑制分析
將dGAE蛋白與單株抗體s1D12一起以4:1蛋白質:Ab (100 μM dGAE + 25 μM s1D12及10 μM dGAE + 2.5 μM s1D12)或1:1 (25 μM dGAE + 25 μM s1D12)之比率稀釋至10 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4) (PB)中。
作為陽性對照，在10 mM PB中製備最終濃度為10、25或100 μM之dGAE。陰性對照係由比率為4:1 (10 μM dGAE + 2.5 μM抗卵白蛋白)之dGAE及非tau IgG抗體或單獨抗體(25或2.5 μM s1D12及2.5 μM抗卵白蛋白)組成。將樣本在37℃下以700 rpm攪動3天。
如Al-Hilaly等人(2018) J. Mol. Biol. 430, 4119-4131中所詳述進行透射電子顯微術(TEM)、圓二色性(CD)及硫代黃素S (ThS)分析。簡言之，藉由將4 μL樣本添加至碳包被之網格中、然後用milli-Q過濾水洗滌、隨後用2%乙酸氧鈾染色兩次來製備TEM網格。將網格風乾且然後使用在80 kV下操作之JEOL電子顯微鏡成像。
對於CD，將60 μL樣本置於0.1 mm石英比色管中且將該石英比色管置於JASCO分光偏光計中。將20 mM MOPS緩衝液中之100 μL ThS添加至50 μL每一樣本中至20 μM之最終濃度，充分混合，在室溫下培養10分鐘，然後在Cary Eclipse分光光度計中使用440 nm之激發波長量測螢光強度。自CD及ThS量測值減去10 mM PB之基線讀數。
該三個實驗之發現指示，s1D12抑制dGAE試管內組裝成纖絲。
首先，藉由TEM使用低至10 μM之濃度在樣本中容易地觀察到dGAE纖絲；在相同濃度下在s1D12存在下，不存在纖絲，此間接表明抑制組裝。當使用相同莫耳比之dGAE:Ab與非tau抗體時存在纖絲，此顯示抑制效應係特異性的。
圓二色性報告溶液中蛋白質之二級結構特徵。儘管10及25 μM dGAE之濃度過低而無法使用CD觀察到，但信號主要由自抗體結構預期之特徵性β褶板信號主導。在100 μM dGAE下，當自dGAE信號減去抗體CD信號時顯露無規則線圈構形。此進一步指示，對於比率為4:1之s1D12:dGAE，dGAE無法組裝成富含β-褶板之纖絲。
最後，使用硫代黃素S來報告纖絲之存在。ThS係結合至類澱粉(dGAE纖絲中之基礎結構)之染料，且當用波長為440 nm之光激發時，其在約483 nm之特徵波長下發螢光。對25及100 μM dGAE纖絲清楚地觀察到陽性信號。然而，當與s1D12以4:1或1:1之比率一起培養時，此信號被消除，從而支持當dGAE與s1D12一起培養時不存在纖絲之先前觀察。
總之，該等結果提供以下證據：(i) s1D12特異性抑制dGAE組裝成纖絲，及(ii)該等分析可用於測定其他抗體在破壞纖絲形成方面之抑制活性，該等纖絲非常類似於存在於阿茲海默氏病之tau病理特徵中之成對螺旋細絲。
無
參考如下多個圖：
[
圖 1]
.根據Kabat、Chothia及Martin之S1D12之替代性CDR定義。
[
圖 2.]
自成對螺旋細絲之蛋白水解穩定核心分離之主要片段之序列(PHF；Wischik等人，1988)。此片段(稱為『dGAE』)包含全長tau之殘基296-391且涵蓋藉由冷凍電子顯微術鑑別為構成PHF核心(Fitzpatrick等人，2017)且顯示於圖3中之片段(殘基308-378)。亦顯示所選抗體/scAb之抗原決定基之位置。
[
圖 3.]
在PHF背景下顯示之PHF核心。
[
圖 4.]
所述核心序列及相應抗原決定基相對於核心之基本C形次單元結構之位置。1D12抗原決定基形成C形次單元之關鍵摺疊或「髮夾結構」。
[
圖 5.]
顯示新dGAE單元如何逐漸解摺疊且變得與現有寡聚物之結構對準之分子建模。
[
圖 6.]
根據3個階段顯示之連接序列，該3個階段對應於dGAE之關鍵區段及其抗原決定基進行性結合至寡聚物中。如可見，由1D12識別之鉸鏈區係主要的連接位點，然後為其他結構域之進行性對稱結合。
[
圖 7.] (A)多輪免疫後綿羊多株血清之dGAE抗原特異性免疫反應。(B)多輪免疫後綿羊多株血清之hT40抗原特異性免疫反應。納入以MPBS包被之孔作為陰性對照。
[
圖 8.] 使用hT40、dGA及dGAE抗原，(A) E1E8 scAb、(B) E2B7 scAb、(C) E2C5 scAb、(D) E2E8 scAb、(E) E1B8 scAb之『E』群scAb之交叉反應性的基於ELISA之表徵。除E1B8外之所有該等scAb皆顯示特異性dGAE結合且因此需要C末端可及之『391E』抗原決定基來實現免疫反應性。E1B8與dGA交叉反應且其結合區域之詳細定位顯示於圖9中。
[
圖 9.]
E1B8 scAb之詳細定位，其顯示與代表hT40蛋白上之胺基酸313-336之tau肽特異性結合。
[
圖 10.]
使用多個短tau片段之『NS』群scAb之交叉反應性的基於ELISA之表徵，該等短tau片段中之編號對應於hT40胺基酸殘基。(A) 337-368，(B) 275-305，(C) 266-359 (R1-3)，(D) 360-378，(E) 369-391，(F) 369-390。NS scAb與該等較短抗原之特異性結合之匯總顯示於表16中。
[
圖 11.]
使用多個短tau片段之『S』群scAb之交叉反應性的基於ELISA之表徵，該等短tau片段根據其等在hT40分子上之相應胺基酸殘基編號。(A) 186-350，(B) 275-305，(C-D) 266-359 (R1-3)，(E-I) 297-391，(J) 360-378，(K-N) 369-391，(O-R) 369-390。『S』 scAb與該等較短抗原之特異性結合之匯總顯示於表16中。
[
圖 12.] 使用多個短tau片段之『C』群scAb之交叉反應性的基於ELISA之表徵，該等短tau片段根據其等在hT40分子上之相應胺基酸殘基編號。(A) 1-49，(B) 1-155，(C-D) 1-319，(E) 113-251，(F) 113-319，(G) 186-350，(H) 239-441，(I) 266-359 (R1-3)，(J) 297-441，(K) 348-441，(L) 391-441。『C』 scAb與該等較短抗原之特異性結合之匯總顯示於表17中。
[
圖 13.] 『412』群scAb與hT40之交叉反應性。(A)顯示scAb與生物素化412-441肽之結合，該生物素化412-441肽用作選擇C末端結合子之抗原。(B)在hT40結合ELISA中顯示具有交叉反應性之四種scAb之結合概況。
[
圖 14.]
使用多個短tau片段之『3a』及『3b』群scAb之交叉反應性的基於ELISA之表徵，該等短tau片段根據其等在hT40分子上之相應胺基酸殘基編號。(A) 1-49，(B) 1-111，(C-D) 1-155，(E) 113-251。『3a』及『3b』群scAb與該等較短抗原之特異性結合之匯總顯示於表18中。
[
圖 15.]
(A) CE2 scAb與親本肽及表19中所指示位置之一系列丙胺酸取代之殘基的免疫反應性。(B)相對於親本肽，500 nM scAb與該等ASM肽中每一者之結合百分比。
[
圖 16.] (A-B) S1D12 scAb與親本肽及表20中所指示位置之一系列丙胺酸取代之殘基的免疫反應性。(C)相對於親本肽，500 nM scAb與該等ASM肽中每一者之結合百分比。
[
圖 17.] (A-B) ME12 scAb與親本肽及表20中所指示位置之一系列丙胺酸取代之殘基的免疫反應性。(C)相對於親本肽，100 nM scAb與該等ASM肽中每一者之結合百分比。
[
圖 18.]
(A) CA4 scAb與親本肽及表21中所指示位置之一系列丙胺酸取代之殘基的免疫反應性。(B)相對於親本肽，500 nM scAb與該等ASM肽中每一者之結合百分比。
[
圖 19.]
(A-B) S1G2 scAb與親本肽及表22中所指示位置之一系列丙胺酸取代之殘基的免疫反應性。(C)相對於親本肽，500 nM scAb與該等ASM肽中每一者之結合百分比。
[
圖 20.] 相對於親本肽，多個367-379區域scAb與ASM肽之結合百分比。所測試scAb包括(A) S1B1、(B) CA12、(C) CB2、(D) CB8、(E) S1D9、(F) S1G10、(G) S2C6、(H) S1F4、(I) MC5、(J) MD12。該等scAb之關鍵結合殘基類似於代表性純系S1G2，其中位置370、373、374、377或378中之丙胺酸取代可減少抗體結合。
[
圖 21.]
使用hT40之抗Tau scAb之結合親和力之分級。使用具有已知kD值之scAb (例如NS2A1及S1D12)對測試scAb之相對結合親和力分級，且篩選出具有相似結合概況之scAb並選擇用於Biacore分析：(A)『S』群純系、(B-C)『C』純系、(D)『412』純系、(E)『3a』純系。
[
圖 22.]
用於計算各個抗體對之LoD之夾心ELISA格式之示意圖。
[
圖 23.]
使用S1G2 mAb作為捕獲抗體及HRP結合之S1D12 mAb用於偵測來計算LoD之夾心ELISA格式之示意圖。
[
圖 24.] 顯示使用S1G2 mAb作為捕獲抗體及HRP標記之S1D12 mAb偵測達成之LoD之夾心ELISA圖。使用化學發光來量測抗體結合，且對於此分析設置，hT40之LOD為約1 ng/ml。
[
圖 25.]
使用S1D12 mAb捕獲及CB7 scAb偵測產生之ELISA#1 hT40標準曲線。四種加料樣本(樣本A、B、C及D)之濃度係藉由在此標準曲線上對其等之各別吸光度值繪圖來確定。樣本C未產生結合信號，且因此確認在此混合物中不存在具有N末端區域之任何tau物種。表29中給出自此分析推導出之tau物種之濃度及類型。
[
圖 26.]
使用S1D12 mAb捕獲及E2E8 scAb偵測產生之ELISA#2 dGAE標準曲線。四種加料樣本(樣本A、B、C及D)之濃度係藉由在此標準曲線上對其等之各別吸光度值繪圖來確定。樣本A、C及D未產生任何結合信號，且因此確認在該等混合物內不存在dGAE物種。表29中給出自此分析推導出之tau物種之濃度及類型。
[
圖 27.]
使用S1D12 mAb捕獲及S1G2 scAb偵測產生之ELISA#3平均標準曲線。四種加料樣本(樣本A、B、C及D)之濃度係藉由在此標準曲線上對其等之各別吸光度值繪圖來確定。表29中給出自此分析推導出之tau物種之濃度及類型。
[
圖 28.] 在夾心ELISA系統中各種SDS (+/- Triton X-100)處理之dGAE單體或聚集物之結合概況之比較。使用S1D12 mAb作為捕獲抗體且使用S1G2作為偵測scAb。在此處注意到SDS + Triton X-100在恢復免疫反應性方面之效應。在簡單夾心ELISA中，此mAb-scAb配對可偵測到約2 ng/ml之dGAE聚集物。
[
圖 29.]
A)含有人類tau (hT40)及點突變P301S及G335D (2N4R Tau，441個胺基酸)之L66 cDNA，B) L1 cDNA編碼具有信號序列及如Melis等人，2015中所述之鼠類Thy1表現序列之人類tau胺基酸殘基296-390。
[
圖 30.]
(A)使用S1D12mAb捕獲及S-1G2 scAb偵測在自WT、L1、L66 +/-及L66 +/+小鼠分離之50 µg腦均質物中偵測tau蛋白。在使用核心區特異性抗體配對偵測時，所有四種樣本具有相似的tau水平，(B)使用S1D12mAb捕獲及CB7 scAb偵測在自WT、L1、L66 +/-及L66 +/+小鼠分離之50 µg腦均質物中偵測tau蛋白。N’末端定向CB7 scAb可特異性偵測株66同型合子及異型合子樣本中之人類tau且能夠區分兩組之間之表現水平。
[
圖 31.] WT中之血漿tau水平(5個月：1.947 ng/ml)、(9個月：2.177 ng/ml)；L66中之血漿tau水平(兩者均為5個月) (+/-：0.567 ng/ml)、(+/+：1.937 ng/ml)；與L1中之血漿tau水平(5個月：12.355 ng/ml) (9個月：13.661 ng/ml)。使用S1D12 mAb捕獲及S1G2 scAb偵測收集數據。使用用於WT及L66之hT40及用於L1之dGA (296-390)之標準曲線確定tau物種濃度。
[
圖 32.]
使用兩種不同的夾心ELISA配對，偵測在1.5個月時株66+/+小鼠樣本編號：23中之血漿tau水平並與年齡匹配之野生型小鼠血漿進行比較。(A)顯示使用S1D12 mAb捕獲及CB7 scAb偵測之株66+/+及野生型小鼠之化學發光信號讀數。(B)使用S1D12 mAb捕獲及S1G2 scAb偵測之相同樣本之信號讀數。株66+/+小鼠顯示在使用特異性偵測此樣本中之N末端hT40之S1D12 mAb-CB7 scAb配對時，與野生型相比，信號強度增加至少1000倍。
[
圖 33.]
使用S1D12-S1G12 (核心區)及S1D12-CB7 (N末端)偵測對之AD樣本對年齡匹配之對照中之血漿tau水平。
[
圖 34.]
顯示核心區scAb對在LMTM存在下製備之dGAE『總量』、『上清液』及『沈澱物』聚集抑制樣本之免疫反應性增加之夾心ELISA圖。納入dGAE單體作為分析對照以指示每一測試scAb與其非聚集樣本中之相應抗原決定基之結合概況。(A-C) CA4 scAb，(D-F) CA9，(G-I) CB3 scAb，(J-L) CE2 scAb，(M-O) CE3，(P-R) S1D12 scAb。在一些dGAE + LMTM沈澱物樣本中缺少抗體結合對應於在此組中不存在蛋白質，如藉由SDS凝膠所確認(未納入數據)。
[
圖 35.]
S1D12 scAb介導之dGAE聚集抑制之實例數據繪圖。
[
圖 36.]
藉由硫代黃素T分析對抗tau scAb之聚集抑制性質分級。dGAE聚集抑制係藉由在scAb不存在下計算自聚集物之變化%來量化。使用scAb 3bA3、3aD6及3aD3作為陰性對照且不顯示對dGAE之交叉反應性(數據未顯示)。n = 3，誤差槓代表SD，N.S. =不顯著，* = P ＜ 0.05，** = P ＜ 0.01，*** = P ＜ 0.001 (與scAb 3aD3相比之單因子變異數分析(ANOVA)及事後鄧尼特測試(post-hoc Dunnett’s test))。
[
圖 37.]
對在含有核心重複結構域之截短tau之聚集期間抗tau scAb之抑制效應分級的tau-tau免疫分析之示意圖。(a) Tau-tau聚集發生在將dGAE添加至用dGA預包被之孔中時，且dGAE之存在係使用391E抗原決定基特異性E2E8 scAb來偵測。(b)當dGAE與核心區結合scAb一起預培養時，此結合事件抑制dGAE-dGA相互作用，其係藉由E2E8 scAb之抗體偵測之損失來量測。
[
圖 38.]
藉由tau-tau免疫分析(B50)對抗tau scAb之聚集抑制性質分級。A - NS2A1及3aD6 (陰性對照)之B50量化之實例。聚集抑制性質之量化係藉由計算B50值(scAb之濃度，其中50%之dGAE與dGA結合係明顯的)來進行。誤差槓= SD，n = 4，-ve =陰性對照。B - scAb小組之B50分級之匯總。
[
圖 39.]
dGAE聚集物之mAb捕獲。
[
圖 40.]
研究在株1、株66及WT小鼠中腹膜內投予S1D12之效應之實驗設計。將向動物腹膜內(i.p.)注射媒劑或S1D12 (10 mg/kg或50 mg/kg)，每週一次(週二)，連續12週(第1組)、8週(第2組)或4週(第3組)。在實驗結束時，所有三組中小鼠之年齡將相同(即6個月)。
[
圖 41.]
顯示用人類特異性CB7抗體標記之tau之西方墨點(Western blot)。條帶存在於含有5月齡L66
+/+小鼠腦之20 ug蛋白質均質物之泳道中而非WT或L1
+/+泳道中。疊加在墨點左側之蛋白質階梯提供凝膠上蛋白質相對大小之近似值，但已知tau之表觀大小遠大於實際分子質量。
[
圖 42.]
顯示用人類特異性CC7標記之tau之西方墨點。結果及階梯係如圖41中所述。
[
圖 43.]
用S1D12 tau核心抗體標記之西方墨點。條帶存在於含有5月齡L66
+/+、L1及WT小鼠腦之20 ug蛋白質均質物之泳道中。在每一樣本中，小鼠tau (由下面的箭頭指示)呈現為約55 kDa條帶。人類tau (由上面的箭頭指示)呈現為僅存在於L66
+/+樣本中之68 kDa蛋白質。蛋白質階梯如圖41。
[
圖 44.]
用S1G2核心抗體標記之西方墨點。條帶存在於含有5月齡L66
+/+、L1
+/+及WT小鼠腦之20 ug蛋白質均質物之泳道中。在每一樣本中，小鼠tau (由下面的箭頭指示)呈現為約55 kDa條帶。人類tau (由上面的箭頭指示)在約68 kDa呈現，但僅在L66
+/+樣本中。使用此抗體，在L1
+/+樣本中可見約10 kDa之條帶。蛋白質階梯如圖41。
[
圖 45.]
人類tau及小鼠tau之序列比較。所顯示序列係由SEQ ID No. 1 (對於人類tau，引入兩個空位以允許序列比對)及SEQ ID NO: 589 (對於小鼠tau)組成。將含有候選抗體之抗原決定基之蛋白質區域疊加。在小鼠tau中不存在人類tau中之CB7及CC7結合區域。相比之下，含有抗體S1D12及S1G2之抗原決定基之蛋白質區域顯示2個物種之間之100%同源性。
[
圖 46.]
A)在L66
+/+小鼠中，具有S1D12捕獲及CB7偵測之成對抗體ELISA顯示信號隨年齡增長逐漸減少。B)當逆轉分析之取向並使用CB7作為捕獲以及S1G2作為偵測劑時，觀察到相似的模式。
[
圖 47.]
在L66
+/+小鼠中，具有CB7捕獲及HT7偵測之成對抗體ELISA顯示信號隨年齡逐漸增加。此間接表明由tau蛋白或蛋白質片段之核心區與N’末端區域之間之某種截短事件產生之小N末端完整片段之累積。
[
圖 48.]
(A)健康對照(HC)及確診為阿茲海默氏病(AD/MCI)之患者中之血漿tau水平。在健康對照中，使用與作為偵測劑之BT2配對之S1D12捕獲珠粒量測之核心脯胺酸區域之濃度顯著高於AD樣本中之濃度。使用Simoa®分析來分析總共12個健康對照血漿樣本及42個AD/MCI樣本。**** p＜0.0001 (B) NT1分析資料(Chen等人，2019)報告，與NC (正常對照)相比，使用Tau12-BT2抗體在AD-MCI (AD生物標記物陽性-輕度認知損傷)及AD (AD生物標記物陽性-臨床AD)患者中偵測到稍微增加的NT-1血漿tau水平。
[
圖 49.]
健康對照(HC)及確診為阿茲海默氏病(AD/MCI)之患者中之血漿tau水平。在健康對照中，使用與HT7偵測劑配對之S1D12捕獲珠粒量測之核心脯胺酸區域之濃度顯著高於AD樣本中之濃度。使用Simoa®分析來分析總共4個健康對照血漿樣本及34個AD/MCI樣本。**** p＜0.0001。
[
圖 50.]
血漿tau水平藉由用LMTM治療L66
+/-小鼠而增加。(A)使用BT2及HT7抗體之NT1分析在接受LMTM (15 mg/kg)之L66
+/-小鼠血漿中偵測到稍微升高的人類特異性N末端tau水平，(B)類似地，使用S1D2及BT2抗體之核心脯胺酸分析亦在LMTM治療之小鼠血漿中量測到較高tau水平，其濃度顯著高於使用人類特異性NT1分析可見之水平。經治療小鼠中之水平增加間接表明改善之病理性tau自腦清除至血液中。
[
圖 51.]
在多個時間點下小鼠血漿中S1D12 mAb之濃度。經繪圖之值係在以30 mg/kg投予單劑之S1D12 mAb後24小時、48小時、72小時及7天、14天及31天時分析之各組小鼠之平均濃度。
[
圖 52.]
在以30 mg/kg單次或重複給藥後7天，WT小鼠血漿中游離S1D12 mAb之濃度之比較。經繪圖之值係各組小鼠(n=6)之平均濃度(+標準誤差)。
[
圖 53.]
接受30 mg/kg S1D12 mAb之每週劑持續6週之野生型、L1及L66
+/+小鼠腦中S1D12之偵測。各值表示為接受治療之各組小鼠中腦對血漿S1D12濃度之百分比(平均值+標準誤差；n=6)。
[
圖 54.]
L66
+/+媒劑治療組及S1D12 mAb治療組之腦均質物中人類tau對小鼠tau之比率之比較。使用核心區抗體S1G2在西方墨點法中偵測時，在mAb治療之小鼠腦中觀察到人類tau之水平減小。經繪圖之值係每組人類tau及小鼠tau蛋白條帶密度之比率(平均值+標準誤差；n=6)。* p ＜0.05
[
圖 55.]
使用核心脯胺酸區域特異性抗體配對(S1G2-BT2)在媒劑及S1D12 mAb治療之L66
+/+小鼠之腦均質物中偵測到之月桂醯肌胺酸鈉（sarkosyl）不溶性tau之水平。與媒劑組相比，在接受mAb治療之小鼠中觀察到核心脯胺酸片段之水平減小5至6倍。以一式兩份分析個別小鼠樣本且各值代表每組之相對發光讀數之平均值(平均值+標準誤差；n=6)。
[
圖 56.]
血漿tau水平在用S1D12 mAb治療小鼠後增加。使用S1G2 (367-379)及BT2 (194-198)抗體，與媒劑組相比，人類特異性核心脯胺酸區域tau水平在S1D12 mAb治療之小鼠中升高。以一式兩份分析個別小鼠樣本且各值代表藉由S1G2 -BT2抗體配對偵測到之tau片段之平均濃度。在L66中，在治療組中達成三倍以上之增加，而在L1及野生型小鼠中，差異在統計學上並不顯著。(n= 6，平均值+標準誤差)。在媒劑組與治療組之間進行非配對t-檢定，**P ≤ 0.01，n.s.，不顯著。
[
圖 57.]
在L66小鼠中，N末端tau之血漿tau水平因S1D12治療而增加。使用BT2 (194-198)及Tau 12 (6-18)抗體，與媒劑組相比，人類特異性N末端tau水平在S1D12 mAb治療之小鼠中升高。以一式兩份分析個別小鼠樣本且各值代表藉由BT2-Tau12抗體配對偵測到之tau片段之平均濃度(n = 6，標準誤差槓)；在媒劑組與治療組之間進行非配對t-檢定，***P ≤ 0.001。
[
圖 58.]
在L66小鼠中，N末端tau之血漿tau水平因S1D12治療而增加。使用BT2 (194-198)及HT7 (159-163)抗體，與媒劑組相比，人類特異性脯胺酸tau水平在S1D12 mAb治療之小鼠中升高，然而差異在統計學上並不顯著。以一式兩份分析個別小鼠樣本且各值代表藉由BT2-HT7抗體配對偵測到之tau片段之平均濃度(n = 6；標準誤差槓)。
[
圖 59.]
在抗體存在及不存在下組裝之dGAE之透射電子顯微術影像。(A) dGAE (100 μM)； (B) dGAE (25 μM)； (C) dGAE (10 μM)；(D) dGAE (100 μM) + s1D12 (25 μM; 4:1)；(E) dGAE (25 μM) + s1D12 (25 μM; 1:1)；(F) dGAE (10 μM) + s1D12 (2.5 μM; 4:1)；(G) dGAE (10 μM) +抗卵白蛋白(2.5 μM; 4:1)；(H) s1D12 (25 μM)；(I)抗卵白蛋白(2.5 μM)。僅在不存在s1D12之製劑(A-C)或在非tau IgG抗體抗卵白蛋白存在下製備之dGAE對照(G)中觀察到纖絲。當將s1D12以1:1或4:1之dGAE蛋白:抗體比率添加至組裝混合物(D、E及F)中時，未觀察到纖絲形成。在不存在dGAE之抗體對照(H及I)中亦不存在纖絲。比例尺(對於所有圖，在I上)，200 nm。
[
圖 60.]
(A) 含(虛線)及不含(實線) 25 μM s1D12 (比率為4:1)之100 μM dGAE及單獨抗體(點線)的CD譜，以毫度(mdeg)表示，及(B)減掉抗體譜之CD譜，以毫度(mdeg)表示。dGAE (實線)展示β -褶板構形(陽性約200 nm，陰性約220 nm)，但當減去s1D12譜(B；虛線及點線)時顯示無規則線圈(陰性為約200 nm，陽性為約220 nm)，此指示dGAE尚未組裝成纖絲。
[
圖 61.]
與ThS一起培養之樣本之螢光。使用25 μM (A，1:1)及100 μM (B，4:1) dGAE (實線)清楚地觀察到483 nm處之發射峰，當在組裝混合物中納入s1D12時該發射峰被消除(虛線)，此顯示僅不包括s1D12之樣本含有自組裝之類澱粉纖絲。點線顯示單獨s1D12並不有助於螢光。
<![CDATA[<110> 新加坡商威斯塔實驗室公司(WisTa Laboratories Ltd.)]]>
<![CDATA[<120> 用於診斷與免疫治療用途之Tau抗體]]>
<![CDATA[<130> P136455WO]]>
<![CDATA[<140> TW110125334]]>
<![CDATA[<141> 2021-07-09]]>
<![CDATA[<150> GB2010652.2]]>
<![CDATA[<151> 2020-07-10]]>
<![CDATA[<160> 589 ]]>
<![CDATA[<170> PatentIn第3.5版]]>
<![CDATA[<210> 1]]>
<![CDATA[<211> 441]]>
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<![CDATA[<400> 1]]>
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
115 120 125
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
145 150 155 160
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
165 170 175
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
180 185 190
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
195 200 205
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
210 215 220
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys
225 230 235 240
Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val
245 250 255
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln
275 280 285
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser
305 310 315 320
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln
325 330 335
Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser
340 345 350
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn
355 360 365
Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala
370 375 380
Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
385 390 395 400
Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser
405 410 415
Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val
420 425 430
Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
435 440
<![CDATA[<210> 2]]>
<![CDATA[<211> 758]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<400> 2]]>
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
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100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Glu Pro Glu Ser
115 120 125
Gly Lys Val Val Gln Glu Gly Phe Leu Arg Glu Pro Gly Pro Pro Gly
130 135 140
Leu Ser His Gln Leu Met Ser Gly Met Pro Gly Ala Pro Leu Leu Pro
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Leu Gly Asp Leu His Gln Glu Gly Pro Pro Leu Lys Gly Ala Gly Gly
195 200 205
Lys Glu Arg Pro Gly Ser Lys Glu Glu Val Asp Glu Asp Arg Asp Val
210 215 220
Asp Glu Ser Ser Pro Gln Asp Ser Pro Pro Ser Lys Ala Ser Pro Ala
225 230 235 240
Gln Asp Gly Arg Pro Pro Gln Thr Ala Ala Arg Glu Ala Thr Ser Ile
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Pro Gly Phe Pro Ala Glu Gly Ala Ile Pro Leu Pro Val Asp Phe Leu
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Ser Lys Val Ser Thr Glu Ile Pro Ala Ser Glu Pro Asp Gly Pro Ser
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Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys
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Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro
485 490 495
Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser
500 505 510
Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg
515 520 525
Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala
530 535 540
Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu
545 550 555 560
Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys
565 570 575
Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val
580 585 590
Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys
595 600 605
Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln
610 615 620
Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly
625 630 635 640
Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val
645 650 655
Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly
660 665 670
Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile
675 680 685
Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp
690 695 700
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
705 710 715 720
Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met
725 730 735
Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser
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Leu Ala Lys Gln Gly Leu
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Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr
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Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu
35 40 45
Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp
50 55 60
Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His
65 70 75 80
Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala
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Glu
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Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile
20 25 30
His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu
35 40 45
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50 55 60
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Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu
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Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe
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Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
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Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr
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Asn Ser Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser
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Gly Asp Tyr Tyr Cys Val Thr Gly Asp Ser Thr Thr His Asp Asp Leu
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Val Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
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<![CDATA[<400> 37]]>
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Xaa Xaa Ile Xaa
1 5 10 15
Xaa
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Ser Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Val Gly
1 5 10
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Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Gly
1 5 10
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Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Ser
1 5
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<![CDATA[<223> V或I或L]]>
<![CDATA[<400> 41]]>
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
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Ser Asn Ser Val Gly
1 5
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<![CDATA[<400> 43]]>
Cys Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Cys Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ala Gly Thr Cys Gly Gly Gly Ala Cys Cys Cys Ala Gly Cys Cys Thr
20 25 30
Gly Gly Thr Gly Ala Ala Gly Cys Cys Cys Thr Cys Ala Cys Ala Gly
35 40 45
Ala Cys Cys Cys Thr Cys Thr Cys Cys Cys Thr Cys Ala Cys Cys Thr
50 55 60
Gly Cys Ala Cys Gly Gly Thr Cys Thr Cys Thr Gly Gly Ala Thr Thr
65 70 75 80
Cys Thr Cys Ala Thr Thr Ala Ala Cys Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly
85 90 95
Gly Gly Thr Gly Thr Ala Gly Cys Thr Thr Gly Gly Gly Thr Cys Cys
100 105 110
Gly Cys Cys Ala Gly Gly Cys Thr Cys Cys Ala Gly Gly Ala Ala Ala
115 120 125
Gly Gly Cys Ala Cys Thr Gly Gly Ala Gly Thr Gly Gly Cys Thr Thr
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Cys Cys Ala Thr Gly Cys Gly Thr Ala Gly Thr Gly
145 150 155 160
Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Ala Cys Ala Gly Ala Ala Thr Ala
165 170 175
Thr Ala Ala Thr Cys Cys Gly Gly Cys Cys Cys Thr Gly Ala Ala Ala
180 185 190
Thr Cys Cys Cys Gly Cys Cys Thr Cys Ala Gly Cys Ala Thr Cys Ala
195 200 205
Cys Cys Ala Gly Gly Gly Ala Cys Ala Cys Cys Thr Cys Cys Ala Ala
210 215 220
Gly Ala Gly Cys Cys Ala Ala Gly Thr Cys Thr Cys Cys Cys Thr Gly
225 230 235 240
Thr Cys Ala Cys Thr Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Gly Thr Gly Ala
245 250 255
Cys Ala Ala Cys Thr Gly Ala Gly Gly Ala Cys Ala Thr Gly Gly Cys
260 265 270
Cys Ala Thr Gly Thr Ala Cys Thr Ala Cys Thr Gly Thr Gly Cys Cys
275 280 285
Ala Gly Ala Gly Gly Thr Thr Ala Thr Thr Thr Gly Ala Gly Thr Gly
290 295 300
Gly Thr Ala Thr Thr Cys Ala Thr Thr Ala Thr Gly Cys Cys Thr Gly
305 310 315 320
Gly Gly Gly Cys Cys Gly Ala Gly Gly Ala Cys Thr Cys Cys Thr Ala
325 330 335
Gly Thr Cys Thr Cys Cys Gly Thr Cys Thr Cys Cys Thr Cys Ala Gly
340 345 350
Ala Ala Gly Gly Thr Ala Ala Ala Thr Cys Thr Thr Cys Thr Gly Gly
355 360 365
Cys Gly Cys Gly Thr Cys Thr Gly Gly Cys Gly Ala Gly Thr Cys Thr
370 375 380
Ala Ala Ala Gly Thr Gly Gly Ala Thr Gly Ala Cys Cys Ala Gly Gly
385 390 395 400
Cys Thr Gly Thr Gly Cys Thr Gly Ala Cys Thr Cys Ala Gly Cys Thr
405 410 415
Gly Thr Cys Cys Thr Cys Cys Gly Thr Gly Thr Cys Thr Gly Gly Gly
420 425 430
Thr Cys Cys Cys Thr Gly Gly Gly Cys Cys Ala Gly Ala Gly Gly Gly
435 440 445
Thr Cys Thr Cys Cys Ala Thr Cys Ala Cys Cys Thr Gly Cys Thr Cys
450 455 460
Thr Gly Gly Ala Ala Gly Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Ala Ala Cys
465 470 475 480
Gly Thr Thr Gly Gly Ala Gly Ala Thr Gly Gly Thr Gly Ala Thr Thr
485 490 495
Ala Thr Gly Thr Gly Gly Gly Cys Thr Gly Gly Thr Thr Cys Cys Ala
500 505 510
Ala Cys Ala Gly Cys Thr Cys Cys Cys Ala Gly Gly Ala Thr Cys Ala
515 520 525
Gly Cys Cys Cys Cys Cys Ala Ala Ala Cys Thr Cys Cys Thr Cys Ala
530 535 540
Thr Cys Thr Ala Thr Ala Gly Thr Gly Cys Gly Cys Gly Cys Ala Ala
545 550 555 560
Thr Cys Gly Ala Gly Cys Cys Thr Cys Gly Gly Gly Gly Gly Thr Cys
565 570 575
Cys Cys Cys Gly Ala Cys Cys Gly Ala Thr Thr Cys Thr Cys Cys Gly
580 585 590
Gly Cys Thr Cys Cys Ala Gly Gly Thr Cys Thr Gly Gly Cys Ala Ala
595 600 605
Cys Ala Cys Ala Gly Cys Gly Ala Cys Thr Cys Thr Ala Ala Cys Cys
610 615 620
Ala Thr Cys Ala Cys Cys Thr Cys Gly Cys Thr Cys Cys Ala Gly Gly
625 630 635 640
Cys Thr Gly Ala Gly Gly Ala Cys Gly Ala Gly Gly Cys Cys Gly Ala
645 650 655
Thr Thr Ala Thr Thr Ala Cys Thr Gly Thr Gly Cys Ala Thr Cys Thr
660 665 670
Ala Thr Thr Gly Ala Cys Ala Cys Cys Ala Gly Thr Cys Gly Cys Thr
675 680 685
Cys Thr Cys Ala Cys Ala Thr Thr Thr Thr Cys Gly Gly Cys Ala Gly
690 695 700
Cys Gly Gly Gly Ala Cys Cys Ala Gly Ala Cys Thr Gly Ala Cys Cys
705 710 715 720
Gly Thr Cys Cys Thr Gly Gly Gly Thr
725
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1 5
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Thr Asn Ser Val Gly
1 5
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S1E12
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Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn Ser
1 5 10 15
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1 5 10 15
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Gly Ile Asp Ser Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn Ser
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Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
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Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Phe Asn Pro Val Leu Lys Ser
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Tyr
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Ser Tyr Arg Thr Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile Asp
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Tyr
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Thr Tyr Arg Thr Asp Gly Tyr Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile Asp
1 5 10 15
Tyr
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Ser Tyr Arg Ser Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile Asp
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Tyr
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Ser Ala Asn Gly His Pro Asp Val Tyr Tyr Ile Asp Lys
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Thr Tyr Arg Thr Asp Gly Phe Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile Asp
1 5 10 15
Tyr
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Tyr
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Asn
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Ser Leu
35 40 45
Val Gly Cys Ser Ser Asp Gly Thr Cys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Asp Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly His Tyr Ser Ile Tyr Gly Tyr Asp Tyr Leu Gly Thr Ile Asp
100 105 110
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<![CDATA[<400> 66]]>
Ser Gly Ser Tyr Ile Gly Ser Ser Ala Val Gly
1 5 10
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> VLCDR1 S2D4、CC12、CB9]]>
<![CDATA[<400> 67]]>
Ser Gly Arg Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly
1 5 10
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Ser Gly Ser Tyr Ile Gly Ser Ser Gly Val Gly
1 5 10
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Ser Gly Ser Tyr Val Ser Arg Ser Arg Val Gly
1 5 10
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Ala Ser Asp Gly Arg Pro Ser
1 5
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Ala Ala Thr Ser Arg Ala Ser
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Gly Ser Ser Asp Arg Thr Pro Tyr Thr Gly Val
1 5 10
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Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val
1 5 10
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Gly Val Phe Gly Asp Arg Asn Tyr Ile
1 5
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Gly Ile Phe Gly Asp Arg Asn Tyr Ile
1 5
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Gly Ser Thr Ala Pro Thr Pro His Thr Gly Val
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Ser Ser Tyr Gln Arg Gly Asn Thr Gly Val
1 5 10
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Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Leu
1 5 10
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<![CDATA[<211> 9]]>
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<![CDATA[<400> 80]]>
Gly Ile Tyr Gly Asp Arg Asn Tyr Ile
1 5
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 81]]>
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Ala Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Val
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Pro Tyr Thr Gly Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<![CDATA[<210> 82]]>
<![CDATA[<211> 32]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<400> 82]]>
Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser
1 5 10 15
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn
20 25 30
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<![CDATA[<211> 5]]>
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NS2D3、CA4
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Ser Tyr Ser Val Tyr
1 5
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<![CDATA[<211> 16]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 337至363 VHCDR2共通、VHCDR2 NS2A3、NS2A8、NS2C5、NS2C8、]]>
NS2D3、CA4
<![CDATA[<400> 84]]>
Ile Met Tyr Ala Ser Gly Arg Val Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<![CDATA[<210> 85]]>
<![CDATA[<211> 4]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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Gly Ile Glu Xaa
1
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<![CDATA[<211> 11]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 337至363 VLCDR1共通]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<221> MISC_FEATURE]]>
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<![CDATA[<223> V或I]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<223> S或A]]>
<![CDATA[<400> 86]]>
Arg Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa
1 5 10
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<![CDATA[<211> 7]]>
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<![CDATA[<400> 87]]>
Tyr Ala Thr Tyr Leu Xaa Thr
1 5
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<![CDATA[<211> 9]]>
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<![CDATA[<400> 88]]>
Leu Gln Tyr Xaa Xaa Thr Pro Leu Xaa
1 5
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<![CDATA[<211> 4]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
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Gly Ile Glu Asn
1
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Gly Ile Glu Asp
1
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Arg Thr Ser Gln Ser Val Asn Asn Tyr Leu Ser
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Arg Thr Asn Glu Ser Val Gly Asn Tyr Leu Ser
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Arg Thr Ser Gln Asn Ile Asp Asn Gly Leu Ala
1 5 10
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Arg Thr Ser Gln Ser Val Gly Ser Tyr Leu Ser
1 5 10
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Tyr Ala Thr Arg Leu Tyr Thr
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Tyr Ala Thr Arg Leu His Thr
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Leu Gln Tyr Asp Ser Thr Pro Leu Ala
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Leu Gln Tyr Asp Ser Thr Pro Leu Thr
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Leu Gln Tyr Glu Ser Thr Pro Leu Ala
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<![CDATA[<211> 9]]>
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Leu Gln Tyr Gly Thr Thr Pro Leu Ala
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Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala
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Lys Thr Asp His Gly Ala
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MD9
<![CDATA[<400> 103]]>
Gly Val Gly Ile Asp Gly Thr Ser Tyr Tyr Ser Pro Ala Leu Lys Ser
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Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Ser
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Xaa Ser Tyr Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
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<![CDATA[<400> 108]]>
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Glu Asp Tyr Val Asn
1 5 10
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Ala Thr Tyr Asp Tyr Ser Asn Asp Met Ile Ile
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1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Val Ile Ser Asp
20 25 30
Ser Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ala Ser Gly Ser Ser Gly Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Ile Ile Ala Gly Val Asp Val Trp Gly Arg Gly Leu Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys
115 120 125
Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser
130 135 140
Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val
145 150 155 160
Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala
165 170 175
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Thr Ala Ile Arg Ala Ser Gly Val Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile
195 200 205
Thr Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr
210 215 220
Gln Ser Asn Tyr Ala Phe Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
225 230 235 240
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<![CDATA[<400> 211]]>
Asp Ser Lys Gly Gly Trp Gly His Val Tyr Gln Phe Asp Tyr
1 5 10
<![CDATA[<210> 212]]>
<![CDATA[<211> 11]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
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Ser Gly Ser Asn Ile Gly Ser Ala Ser Val Thr
1 5 10
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<![CDATA[<211> 14]]>
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<![CDATA[<213> 人工序列]]>
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Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asp Tyr Val Ser
1 5 10
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Arg Asn Arg Asn Arg Pro Ser
1 5
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Asp Ala Thr Asn Arg Ala Ser
1 5
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Ala Ser His Asp Asn Arg Ile Ser Ala Val
1 5 10
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<![CDATA[<211> 10]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 217]]>
Gly Ser Tyr Gln Ser Trp Gly Ser Gly Val
1 5 10
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<![CDATA[<211> 249]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> S1E12胺基酸序列]]>
<![CDATA[<400> 218]]>
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Gly Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Ala Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Arg Val Val Arg
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<![CDATA[<210> 219]]>
<![CDATA[<211> 747]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> S1E12核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 219]]>
caggtgcagt tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctccggatt ctcattaggc agcaattctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca ggtctctttg 240
tcattgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag aagttatagg 300
gctgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
agggtcgtgc ggactcaacc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
acctgctctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg agttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747
<![CDATA[<210> 220]]>
<![CDATA[<211> 249]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 220]]>
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Phe Asn Pro Val Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Asn Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Thr Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Ile Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Thr Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Tyr Ile Gly Ser Ser Gly Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Gly Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Leu Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
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<![CDATA[<211> 13]]>
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Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Glu
1 5 10
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Xaa Xaa Gly Val Ala
1 5
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<![CDATA[<211> 16]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<223> I或T]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> MISC_FEATURE]]>
<![CDATA[<222> (10)..(10)]]>
<![CDATA[<223> Y或D]]>
<![CDATA[<400> 224]]>
Thr Met Arg Ser Gly Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
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<![CDATA[<211> 9]]>
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<![CDATA[<400> 225]]>
Gly Tyr Leu Ser Gly Xaa Xaa Tyr Ala
1 5
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<![CDATA[<223> D或N]]>
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<![CDATA[<223> Y或D或A]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<222> (11)..(11)]]>
<![CDATA[<223> N或D或R]]>
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<![CDATA[<222> (14)..(14)]]>
<![CDATA[<223> S或G]]>
<![CDATA[<400> 226]]>
Ser Gly Ser Xaa Ser Xaa Xaa Gly Xaa Gly Xaa Tyr Val Xaa
1 5 10
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<![CDATA[<211> 7]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 379-391 VLDR2共通]]>
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<![CDATA[<223> T或A]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 227]]>
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Ala Ser
1 5
<![CDATA[<210> 228]]>
<![CDATA[<211> 10]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> MISC_FEATURE]]>
<![CDATA[<222> (8)..(8)]]>
<![CDATA[<223> S或N]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> MISC_FEATURE]]>
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<![CDATA[<400> 228]]>
Ala Xaa Ile Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
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Asp Arg Gly Val Ala
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Ser Trp Gly Val Ala
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<![CDATA[<220>]]>
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Thr Met Arg Ser Gly Gly Gly Thr Glu Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
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Thr Met Arg Ser Gly Gly Thr Thr Asp Asp Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
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Gly Tyr Leu Ser Gly Asp Arg Tyr Ala
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Gly Tyr Leu Ser Gly Ile His Tyr Ala
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Gly Tyr Leu Ser Gly Val His Tyr Ala
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Ser Gly Ser Arg Ser Asp Ile Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Ser
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<![CDATA[<211> 14]]>
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<![CDATA[<400> 239]]>
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Ala Gly Asn Tyr Val Gly
1 5 10
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<![CDATA[<211> 14]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 240]]>
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Asp Gly Asp Tyr Val Gly
1 5 10
<![CDATA[<210> 241]]>
<![CDATA[<211> 14]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 241]]>
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Asp Gly Arg Tyr Val Ser
1 5 10
<![CDATA[<210> 242]]>
<![CDATA[<211> 7]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> VLCDR2 E2E8]]>
<![CDATA[<400> 242]]>
Asp Thr Asn Thr Arg Ala Ser
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<![CDATA[<211> 7]]>
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<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> VLCDR2 E1E8]]>
<![CDATA[<400> 243]]>
Asp Thr Thr Ser Arg Ala Ser
1 5
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<![CDATA[<211> 7]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> VLCDR2 E2B7]]>
<![CDATA[<400> 244]]>
Ser Ala Arg Asn Arg Ala Ser
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<![CDATA[<211> 10]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> VLCDR3 E2E8]]>
<![CDATA[<400> 245]]>
Ala Asn Ile Asp Ser Ser Arg Ser His Leu
1 5 10
<![CDATA[<210> 246]]>
<![CDATA[<211> 10]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> VLCDR3 E1E8]]>
<![CDATA[<400> 246]]>
Ala Ser Ile Asp Ser Gly Asn Asn Leu Leu
1 5 10
<![CDATA[<210> 247]]>
<![CDATA[<211> 10]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> VLCDR3 E2A6、E2B7]]>
<![CDATA[<400> 247]]>
Ala Ser Ile Asp Thr Ser Arg Ser His Ile
1 5 10
<![CDATA[<210> 248]]>
<![CDATA[<211> 243]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 248]]>
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Arg
20 25 30
Gly Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Thr Met Arg Ser Gly Gly Thr Ile Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Met Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Tyr Leu Ser Gly Asp Arg Tyr Ala Trp Gly Arg Gly Leu Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser
115 120 125
Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys
130 135 140
Ser Leu Gly Gln Ser Val Ser Ile Ala Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asp
145 150 155 160
Ile Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Ser Trp Phe Gln Gln Ile Pro Gly Ser
165 170 175
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Asn Thr Arg Ala Ser Gly Val
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ala Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Asn Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Asn
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Ile Asp Ser Ser Arg Ser His Leu Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr
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Val Leu Gly
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Val Leu Gly
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Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
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Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
65 70 75 80
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
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Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
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Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
130 135 140
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
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Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
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Asp Tyr
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Ala Ser Tyr Asp Thr Asn Ser Gly Ser Val
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Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Ser Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ala Leu Thr His Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu
115 120 125
Thr Lys Val Asp Asp Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser
130 135 140
Gly Phe Leu Gly Gln Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
Asn Val Gly Ala Gly Ser Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly
165 170 175
Ser Gly Leu Arg Ile Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Lys Arg Ala Ser Gly
180 185 190
Leu Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Ser Tyr Gln Thr Asp Phe Thr Leu Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu
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Thr Val Leu Gly
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Arg Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asn Ile Arg Ser Gly Gly Thr Thr Trp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Ala Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Ser Ser Gly Asp Leu Tyr Ala Tyr Asp Tyr Trp Gly Pro Gly
100 105 110
Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly
115 120 125
Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val
130 135 140
Ser Arg Ser Leu Gly Gln Ser Val Ser Met Thr Cys Ser Gly Ser Ser
145 150 155 160
Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Met Ala Trp Phe Gln Gln Val Pro
165 170 175
Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Arg Ala Ser
180 185 190
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Ser Tyr Asp Ser Thr Ser Gly Gly Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
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Ala Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Asp Val Asp Gly Asp Ala Ala Tyr Asp Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Arg Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Tyr Gly Ser Trp Gly Tyr Val Ser Asp Ile Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala
115 120 125
Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Arg Val Val Arg Thr Gln Pro Ser
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly
145 150 155 160
Ser Tyr Ile Thr Gly Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly
165 170 175
Ser Gly Leu Lys Thr Val Ile Tyr Asp Asn Asn Asp Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asp Thr Ala Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Ser Tyr Asp Thr Ser Asn Ile Gly Leu Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Pro Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Glu Asn Asp Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Ala Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Glu Phe Gly Gly Ser Asp Gly Tyr Thr Tyr Phe Val Asp Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser
115 120 125
Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln Ser Val Ser Ile Thr
145 150 155 160
Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Ser Trp
165 170 175
Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Ile Leu Ile Tyr Gly Ala
180 185 190
Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Ser Gly Val Phe
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Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
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Gln Val Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile Ser Asn
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Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Ser Leu
35 40 45
Ala Gly Cys Ser Ser Asp Gly Lys Cys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Asp Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
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Arg Gly Tyr Tyr Pro Val Tyr Gly Tyr Asp Tyr Leu Gly Thr Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser
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Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr
145 150 155 160
Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Arg Asn Asp Val Ala Trp Phe
165 170 175
Gln Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Tyr Gly Thr Thr
180 185 190
Ser Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
195 200 205
Val Thr Ala Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Phe Cys Ala Ser Gly Asp Ser Ser Ala Ile Asn Asp Ile Phe
225 230 235 240
Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Val Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Ile Met Tyr Ala Ser Gly Arg Val Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly Ile Glu Asn Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Asp
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Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Thr Glu
130 135 140
Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Val Asn Asn Tyr Leu
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Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
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Tyr Ala Thr Arg Leu Tyr Thr Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
180 185 190
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Ala Asp
195 200 205
Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ser Thr Pro Leu Ala
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
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Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Asn Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
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100 105 110
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115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Thr Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Tyr Ile Gly Ser Ser Gly Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Leu Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Val
20 25 30
Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Ser Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ala Leu Thr His Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Gly Val Glu Trp Glu Gly Ser Met Asp Tyr Leu Gly Pro Gly Leu
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu
115 120 125
Thr Lys Val Asp Asp Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser
130 135 140
Gly Phe Leu Gly Gln Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
Asn Val Gly Ala Gly Ser Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly
165 170 175
Ser Gly Leu Arg Ile Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Lys Arg Ala Ser Gly
180 185 190
Leu Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Ser Tyr Gln Thr Asp Phe Thr Leu Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Ser Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe Gly
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Phe Asp Ser Tyr
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Tyr Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Ser Thr Gly Arg Ala Phe Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Ile Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Gly Ser Tyr Tyr His Gly Gly Gly Asn Gly Met Val Asp Phe Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Ser Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Val Val Arg
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Gly
165 170 175
Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala
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Ala Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
195 200 205
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Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
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Gln Val Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Ser Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Glu
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Ser Ile Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Gly Val Gly Ile Asp Gly Thr Ser Tyr Tyr Ser Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Ala Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Ala Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asn Tyr Ile Asp Phe Glu Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val
115 120 125
Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Leu Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu
130 135 140
Gly Gln Arg Ile Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly
145 150 155 160
Ile Tyr Asp Val Ser Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg
165 170 175
Thr Val Ile Tyr Gly Thr Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg
180 185 190
Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser
195 200 205
Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Asp Ser
210 215 220
Ser Thr Ile Ala Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235 240
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Thr Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Glu Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Val His Ile Tyr Tyr Asn Asp Tyr Gly Ala Ala Tyr Gly Asp
100 105 110
Arg Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly
115 120 125
Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val
130 135 140
Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Arg Val Ser
145 150 155 160
Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Gly Asn Tyr Val
165 170 175
Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Leu Ile Tyr
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Gly Thr Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu
210 215 220
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Thr Asn Ser Gly Ser
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Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
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Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp
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Arg Val Gln Ser Lys
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Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe
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acctgcacgg tctctggatt ctcattgaac aacaatgctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtc gcttgtgggt tgtagcagtg atggaacgtg ttactataat 180
tcggccctga aatcccggct cgacatcacc agggacacct ccaagaacca gatctccctg 240
tcactgagca gcgttacaac tgacgacgcg gccgtgtact attgtacaag aggccattat 300
agtatttatg gttatgacta tcttggcact atcgactact ggggcccagg actcctggtc 360
accgtctcct cagaaggtaa atcttctggc gcgtctggcg agtctaaagt ggatgaccag 420
gctgtgctga ctcagccgtc ctccgtgtcc gggtccctgg gccagagggt ctccatcacc 480
tgctctggaa gcagcagcaa cgtcgggggt ggtaatagtg tgggctggta ccaacacctc 540
ccaggctcag gcctcaaaac catcatctat gatactaaca gtcgaccctc gggggtcccg 600
gaccgattct ctggctccag gtctggcaac acggccaccc taaccatcaa ctcgctccag 660
gctgaggacg agggtgatta ttactgtgta acgggtgaca gcactactca tgatgatctt 720
gtcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg ggg 753
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caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctctttg 240
tcattgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag aagttatagg 300
gctgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
caggccgtgg tgactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
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tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
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caggttcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agctattccg tatactgggt ccgccaggct 120
ccaggccagg cactggagtg gattagtatt atgtatgcta gtggaagagt agactataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca attctccctg 240
tcattgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtctact actgtacaag aggaatcgaa 300
aactggggcc ccggactcct ggtcaccgtc tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct 360
ggcgagtcta aagtggatga cgacatccag gtgacccagt ctccgtcctc cctgtctgca 420
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agctggtatc agcagaaacc agggcaagct cctaagctcc tgatctatta tgcaaccaga 540
ttgtacaccg atgtcccatc ccggttcagt ggcagtggat ctgggacaga ttacaccctc 600
accatcacca gcctggaggc ggacgacact gcaacttatt actgtctaca atatgatagt 660
acacctcttg cattcggcgg tgggaccaac gtggaaatca aacgg 705
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caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc aactatcctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg gattggtaac atagaaaatg atggaagtgc gaactatgcc 180
tcggccctga aatcccgact cagcatcacc agggacacct ccaagaacca agtctccctg 240
tcactgagca gcgcgacaac tgaggacacg gccgtttact actgtggaag agaattcggt 300
gggagtgatg gttatactta tttcgttgat atcgactact ggggcccagg actcctggtc 360
accgtctcct cagaaggtaa atcttctggc gcgtctggcg agtctaaagt ggatgaccag 420
gctgtgctga ctcagccgtc ctccgtgtcc aagtccctgg gccagagtgt ctccatcacc 480
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caggtgcgac tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccgtc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattgatc agcaatgctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtc gcttgctggt tgtagcagtg atggaaagtg ttactataac 180
tcggccctga aatcccggct cgacatcacc agggacacct cgaagaacca gatctccctg 240
tcactgagca gcgtcacaac tgacgacgcg gccgtgtact actgtacaag aggctattat 300
cctgtttatg gttatgacta tcttggcact atcgactact ggggccccgg actcctggtc 360
accgtctcct cagaaggtaa atcttctggc gcgtctggcg agtctaaagt ggatgaccaa 420
gctgtgctga ctcaaccgtc ctccgtgtct gggtccctgg gccagagggt ctccatcacc 480
tgctctggaa gcagcagcaa cgttggtaga aatgatgtag cctggttcca acaactccca 540
ggatcaggcc tcagaaccat catctatggt actaccagtc gaccctcagg tatcccggac 600
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ggcagcggga ccaggctgac cgtcctgggt 750
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<![CDATA[<212> DNA]]>
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caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc aactatcgtg taggttgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg ggttagtaac atacggagtg gtggaactac atggtataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc gcggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtatatt attgtgcaag agattcctct 300
ggtgatcttt atgcgtatga ttactggggc ccaggactcc tggtcaccgt ctcctcagaa 360
ggtaaatctt ctggcgcgtc tggcgagtct aaagtggatg accaggccgt gctgactcag 420
ccgtcctccg tgtccaggtc cctgggccag agtgtctcca tgacctgctc tggaagcagc 480
agcaacgttg gatatggtaa ttatatggcc tggttccaac aggttccagg atcagccccc 540
aaactcctca tctatggtgc aaccagtcga gcctcggggg tccccgaccg attctccggc 600
tccaggtctg gcaacacagc gactctgacc atcagctcgc tccaggctga ggacgaggcc 660
gattactact gtgcatctta tgacagcact agcgggggtg tcttcggcag cgggaccagg 720
ctgaccgtcc tgggt 735
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<![CDATA[<211> 732]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CC7核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 386]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcactaacc agcaatgctg tgatctgggt ccggcaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctttg atagatgttg atggagatgc agcctatgac 180
ccagccctta agtcccgcct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctccctt 240
tcactgcgca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgcaag agactatggt 300
agttggggtt atgtttccga catcgactac tggggcccag gactcctggt caccgtctcc 360
tcagaaggta aatcttctgg cgcgtctggc gagtctaaag tggatgacag ggtcgtgcgg 420
actcaaccgt cctccgtgtc tgggtccctg ggccagaggg tctccatcac ctgctctgga 480
agctacatca ctggtagttc tgtaggctgg ttccaacagg tcccaggatc gggcctcaaa 540
accgtcatct atgacaataa cgatcgaccc tcaggggtcc ccgaccgatt ctctggctcc 600
aagtcgggcg acacagccac cctgaccatc agctcgctcc aggctgagga cgaggccgat 660
tattactgtg catcttatga caccagtaac attggtcttt tcggcagcgg gaccaggctg 720
accgtcctgg gt 732
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<![CDATA[<211> 723]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 412E10核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 387]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggctt ctctgtaata agcgattctg tagcctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaaag tgccggagtg gcttggtgct agcggcagtt ctggaaacaa atactataac 180
ccggccctaa aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggatacg gccgtgtact actgtgcgag aggtattatc 300
gccggtgtag atgtctgggg ccgaggactc ctggtcaccg tctcctcaga aggtaaatct 360
tctggcgcgt ctggcgagtc taaagtggat gaccaggctg tgctgactca gccgtcctcc 420
gtgtctgggt ccctgggcca gagggtctcc atcacctgct ctggaagcag cagcaacgtt 480
ggatatggta attatgtggg ctggtaccaa caggtcccag gatcagcccc caaactcctc 540
atctatggta cagccattcg agcctcgggg gtccccgacc gattctccgg ctccaggtct 600
ggggacacag ccacccttac catcacctcg ctccaggctg aggacgaggc cgattactac 660
tgtgcatctt atcagagtaa ttacgctttt ttcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg 720
ggt 723
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<![CDATA[<211> 747]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> S1B1核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 388]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattgtcc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctctttg 240
tcattgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtgtaag aagttatagg 300
actgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
caggctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
acctgctctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccgtcat cgttgcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctaact ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg agttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt ccttggt 747
<![CDATA[<210> 389]]>
<![CDATA[<211> 747]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> S1D9核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 389]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatagtg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagaatca agtctctttg 240
tcattgagca gagtgacaag tgaggacacg gccgtttact actgtggaag aacttatagg 300
actgatggtt atgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
cgggtcatgc tgactcagcc accctccgtg tccgggtccc cgggccagac ggtatccatc 480
acctgctctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccgtcat ttttgcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgatcga 600
ttctctaact ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg agttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgagt 747
<![CDATA[<210> 390]]>
<![CDATA[<211> 747]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> S1F4核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 390]]>
caggtgcagt tgcaagagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaagt agcaattctg tcggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctcattg 240
tcattgagca gcgttacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtgtaag aagttataga 300
gctgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
ctcaccatct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
caggccgtgg tgactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
acctgctctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccgtcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctaact ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg agttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747
<![CDATA[<210> 391]]>
<![CDATA[<211> 747]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> S1G10核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 391]]>
caggttcagt tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctcattg 240
tcattgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag aagttataga 300
gctgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
caggctgtgc tgactcagcc gtcctccatg tccgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
acctgttctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg agttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747
<![CDATA[<210> 392]]>
<![CDATA[<211> 750]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> S2C6核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 392]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaatc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta agtcccaata tgcagctagt gatccggaca cctccaagag tcaagtctcc 240
ttgtcattga gcagcgtgac aagtgaggac acggccgtgt actactgtgg aagaacttat 300
aggactgatg gttttgctta tggttatgtc caagccatcg actactgggg cccaggactc 360
ctgctcacta tctcctcaga aggtaaatct tctggcgcgt ctggcgagtc taaagtggat 420
gaccaggctg tgctgactca gccgtcctcc gtgtctgggt ccctgggcca gagggtctcc 480
atcacctgct ctggaagctt tattggtatt agtagtgtag gctggttcca acagctccca 540
ggatcgggcc tcagaaccat catcgtggcg agtgacggtc gaccctcagg ggtccccgac 600
cgattctcta tgtccaaatc gggcaacaca gccaccctga ccatcagctc gctccaggct 660
gaggacgagg ccgattattt ctgtggaagt agtgatagga ctcaatatac tggagttttc 720
ggcagcggga ccaggctgac cgtcctgggt 750
<![CDATA[<210> 393]]>
<![CDATA[<211> 720]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> MD9核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 393]]>
caggtgcggc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagt cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agggaatcta tagcctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg gcttggtggt gtaggcattg atggaacctc atactatagc 180
ccggccctga aatcccggct cagtatcacg agggacacct ccaagagcca agcctccctg 240
tcactgagca gcgtggcaac tgaggacacg gccatgtatt actgtgcacg taattatatt 300
gatttcgagt actggggccc aggactcctg gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct 360
ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac caggctgtgc tgactcaact gtcctccgta 420
tctgggtccc tgggccagag gatctccatc acctgctctg gaagcagcag caacgttggt 480
atatatgatg tgtcttggtt ccaacaactc ccaggatcag gcctcagaac cgtcatctat 540
ggtactaaca atcgaccctc gggtgtcccg gaccgattct ccggctccag gtctggcaac 600
acggccaccc tgactatcag ctctctccag tctgaggacg aggccattta ttactgtgct 660
gctggtgaca gcagtactat tgctgttttc ggcagcggga ccaggctgac cgtcctgggt 720
<![CDATA[<210> 394]]>
<![CDATA[<211> 726]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 412B9核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 394]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctctgtaata agcgattctg tagcctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaaag tgccggagtg gcttggtgct agcggcagtt ctggaaacaa atactataac 180
ccggccctaa aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggatacg gccgtgtact actgtgcgag aggtattatc 300
gccggtgtag atgtctgggg ccgaggactc ctggtctccg tctcctcaga aggtaaatct 360
tctggcgcgt ctggcgagtc taaagtggat gaccaggctg tgctgactca gccgtcctcc 420
gtgtctgggg ccctgggcca gagggtctcc atcacctgct ctggaagcag cagcaacgtt 480
ggatatggtg attatgtggg ctggtaccaa caggtcccag gatcagcccc caaactcctc 540
atctatggtg cagccagtcg agcctcgggg gtccccgacc gattctctgg ctccaggtct 600
ggcaacacag cgactctgac catcagctcg ctccaggctg aggacgaggc cgattattac 660
tgtgcatctt atgacagcag tgacggtggt gttttcggca gcgggaccag gctgaccgtc 720
ctgggt 726
<![CDATA[<210> 395]]>
<![CDATA[<211> 729]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 412E6核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 395]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcagagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaaca aactatggtg tgggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg gcttggtaac atatatagtg gtgggtctac atactataac 180
ccggccctga aatcccgact cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgaaca gcgtgacact tgaggacacg gccgtttatt actgtggaag aggaggtgtt 300
gggagtgtcg acgtctgggg cccaggactc ctggtcaccg tctcctcaga aggtaaatct 360
tctggcgcgt ctggcgagtc taaagtggat gaccaggctg tgctgactca gccgccctcc 420
gtgtccggtt ccccaggcca gagggtctcc atcacctgct ctggaggcag gaataacatc 480
gggcgtggta cctttgtgga ctggtaccag caactcccag gatcaggcct caaaaccgtc 540
atctatggta ctgaccgtcg accaccgggg gtcccggacc gattctccgg ctccaagact 600
ggcaacgcgg ccaccctgac catcacctcc ctccaggctg aggacgaggc cgattattgg 660
tgtgctactt atgattacag taatgatatg attattctcg gcagcgggac caggctgacc 720
gtcctgggt 729
<![CDATA[<210> 396]]>
<![CDATA[<211> 714]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 412G11核苷酸序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> misc_feature]]>
<![CDATA[<222> (522)..(522)]]>
<![CDATA[<223> n係a、c、g、或t]]>
<![CDATA[<400> 396]]>
caggtgcggc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgtacgg tctctggatt ctcattaacc agctatgctt taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaggg ctccggagtg gattggtaac atatggaggg gtggacgaat agaatataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcact agggacacct ccaagagcca agtctcgctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggatacg gccgtgtact actgttcaag aagtggcggc 300
gactggggcc caggactcct ggtcaccgtc tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct 360
ggcgagtcta aagtggatga ccaggctgtg ctgactcagc cgtcctccgt gtctgggtcc 420
ctgggccaga gggtctccat cacctgctct ggaagcagca gcaacgttgg atatggtaat 480
tatgtgggct ggtaccaaca ggtcccagga tcagccccca anctcctcat ctatggtgca 540
accagtcgag cctcgggggt ccccgaccga ttctccggct ccaggtctga gaacacagcc 600
accctgacca tcagctccct ccaggctgag gacgaggccg attattactg tgcgtcttat 660
gataggagtg agagtgttgt gttcggcagc gggaccagac tgaccgtcct gggt 714
<![CDATA[<210> 397]]>
<![CDATA[<211> 732]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CA2核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 397]]>
caggttcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaagc agcgtcgctg taaactgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg gcttggtggc attattagta atggaggcac aggctataat 180
ccggccctga aatctcggct gagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
gcactgaccc acgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag gggagttgaa 300
tgggagggct ctatggacta cttgggccca ggactcctgg tcaccgtctc ctcagaaggt 360
aaatcttctg gctctggctc tgagactaaa gtggatgacc agtctgtgct gactcagccg 420
tcctccgtgt ccgggttcct gggccagagg gtcaccatca cctgctctgg aagcagcagc 480
aacgttggag ctggtagtta tgtgggctgg taccagcagg tcccaggatc gggcctcaga 540
atcctcatct atggtgcaac caagcgagcc tcgggactcc ccgaccgatt ctccggctcc 600
aggtctggga acacagccac cctgaccatc agctcgctcc aggctgagga cgaggccgat 660
tattactgcg tatcttatca gactgatttt actttagttt tcggcagcgg gaccaggctg 720
accgtcctag gt 732
<![CDATA[<210> 398]]>
<![CDATA[<211> 747]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CA9核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 398]]>
caggtgcagc ttcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctctttg 240
tcattgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag aagttatagg 300
agtgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
caagctgtgc tgactcagcc ggcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
acctgttctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg agttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747
<![CDATA[<210> 399]]>
<![CDATA[<211> 753]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CA12核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 399]]>
caggtgcagc tgcaggggtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcttttgac agctattatg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg gcttggtaat atatatagta ctggaagggc attctataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctcccta 240
tcagtgagca gcgtgacaat tgaggacacg gccctgtact actgtgtcag aggctcgtat 300
tatcacggtg gtggcaatgg gatggtcgac tttttcgact actggagccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
caggtcgtgc ggactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
acctgctctg gaagcagcag caatgttgga tatggtaatt atgtgggctg gttccaacag 540
gtgccagggt cagcccccaa actcctcatc tatgctgcaa ccagtcgagc ctcgggggtc 600
cccgaccgat tctccggctc caggtctggg aatacagcca ccctgaccat cgactcgctc 660
caggctgagg acgaggccga ttattactgt tcatcttatc aacgcggtaa cactggtgtt 720
ttcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg ggt 753
<![CDATA[<210> 400]]>
<![CDATA[<211> 747]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CB2核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 400]]>
caggttcagc ttcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaagc actaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctttaat 180
ccagtcctta agtcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctctttg 240
tcattgagca acgtgacaag tgaagacacg gccgtgtact actgtggaag aagttatagg 300
actgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcactatct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
cagtctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tccgggtccc cgggccagac agtctccatc 480
acctgctctg gaagctatat cggtagtagt ggtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg acttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747
<![CDATA[<210> 401]]>
<![CDATA[<211> 732]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CB3核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 401]]>
caggttcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaagc agcgtcgctg taaactgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg gcttggtggc attattagta atggaggcac aggctataat 180
ccggccctga aatctcggct gagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
gcactgaccc acgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag gggagttgaa 300
tgggagggct ctatggacta cttgggccca ggactcctgg tcaccgtctc ctcagaaggt 360
aaatcttctg gctctggctc tgagactaaa gtggatgacc agtctgtgct gactcagccg 420
tcctccgtgt ccgggttcct gggccagagg gtcaccatca cctgctctgg aagcagcagc 480
aacgttggag ctggtagtta tgtgggctgg taccagcagg tcccaggatc gggcctcaga 540
atcctcatct atggtgcaac caagcgagcc tcgggactcc ccgaccgatt ctccggctcc 600
aggtctggga acacagccac cctgaccatc agctcgctcc aggctgagga cgaggccgat 660
tattactgcg tatcttatca gactgatttt actttagttt tcggcagcgg gaccaggctg 720
accgtcctag gt 732
<![CDATA[<210> 402]]>
<![CDATA[<211> 735]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CB7核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 402]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc aactatcgtg taggttgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg ggttagtaac atacggagtg gtggaactac atggtataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc gcggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtatatt attgtgcaag agattcctct 300
ggtgatcttt atgcgtatga ttactggggc ccaggactcc tggtcaccgt ctcctcagaa 360
ggtaaatctt ctggcgcgtc tggcgagtct aaagtggatg accaggccgt gctgactcag 420
ccgtcctccg tgtccaggtc cctgggccag agtgtctcca tgacctgctc tggaagcagc 480
agcaacgttg gatatggtaa ttatatggcc tggttccaac aggttccagg atcagccccc 540
aaactcctca tctatggtgc aaccagtcga gcctcggggg tccccgaccg attctccggc 600
tccaggtctg gcaacacagc gactctgacc atcagctcgc tccaggctga ggacgaggcc 660
gattactact gtgcatctta tgacagcact agcgggggtg tcttcggcag cgggaccagg 720
ctgaccgtcc tgggt 735
<![CDATA[<210> 403]]>
<![CDATA[<211> 732]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CC7核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 403]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcactaacc agcaatgctg tgatctgggt ccggcaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctttg atagatgttg atggagatgc agcctatgac 180
ccagccctta agtcccgcct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctccctt 240
tcactgcgca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgcaag agactatggt 300
agttggggtt atgtttccga catcgactac tggggcccag gactcctggt caccgtctcc 360
tcagaaggta aatcttctgg cgcgtctggc gagtctaaag tggatgacag ggtcgtgcgg 420
actcaaccgt cctccgtgtc tgggtccctg ggccagaggg tctccatcac ctgctctgga 480
agctacatca ctggtagttc tgtaggctgg ttccaacagg tcccaggatc gggcctcaaa 540
accgtcatct atgacaataa cgatcgaccc tcaggggtcc ccgaccgatt ctctggctcc 600
aagtcgggcg acacagccac cctgaccatc agctcgctcc aggctgagga cgaggccgat 660
tattactgtg catcttatga caccagtaac attggtcttt tcggcagcgg gaccaggctg 720
accgtcctgg gt 732
<![CDATA[<210> 404]]>
<![CDATA[<211> 741]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 3aA6核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 404]]>
caggtgcggc tgcaggagtc gggatccagt ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
gtctgcacgg tctctggatt cccattaacc agcaatgctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg gctaggtctc atagatattg atggagacac agcctataac 180
ccagcccttg agtcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtggcaat tgaggacacg gccgtgtact attgtgctcg tcattatgat 300
aaatggggtt atgctgattc gatcgactac tggggcccag gactcctggt caccgtctcc 360
tcagaaggta aatcttctgg cgcgtctggc gagtctaaag tggatgacca ggccctgctg 420
actcagccgt cctccgtgtt tggttccctg ggccagaggg tctccatcac ctgctctgga 480
agcagcagca acgttggata tggtgattat gtaggctggt accaacaggt cccaggatca 540
gcccccaaac tcctcatcta tgatgcaacc actcgagcct cgggggtccc cgaccgattc 600
tccggctcca ggtctgggaa cacagccacc ctgaccatca gctcgctcca ggctgaggac 660
gaggccgatt attactgtgc atcttatcag aatgaaagaa gtggtgtttt cggcagcggg 720
accaggctga ccgtcctggg t 741
<![CDATA[<210> 405]]>
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<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
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<![CDATA[<400> 405]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcactaacc agcaatgctg tgatctgggt ccggcaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctttg atagatgttg atggagatgc agcctatgac 180
ccagccctta agtcccgcct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctccctt 240
tcactgcgca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgcaag agactatggt 300
agttggggtt atgtttccga catcgactac tggggcccag gactcctggt caccgtctcc 360
tcagaaggta aatcttctgg cgcgtctggc gagtctaaag tggatgacca ggctgtgctg 420
actcagccgt cctccgtgtc tgggtccctg ggccagaggg tctccatcac ctgctctgga 480
agcgacatcg gtggtgctga tgtaggctgg ttccaacagg tcccaggatc gggcctcaga 540
accctcatct atgataatga caatcgaccc tcaggggtcc ccgaccgatt ctctggctcc 600
aagtcgggca acacagccac cctgaccatc agctcgctcc agcctgagga tgaggccgat 660
tatttctgtg gcacttattc tggtgctaac tatggtattt ttggcagcgg gaccaggctg 720
accgtcctgg gt 732
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<![CDATA[<211> 744]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
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<![CDATA[<400> 406]]>
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ccaggaaagg tgccggagtg ggttggtgat aaaagcagtg ctggaaagac atacggtaac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgtaag atgcagggat 300
ggtggtgtga cttatggtta tgacgtcgac tactggggcc caggactcct ggtcaccgtc 360
tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct ggcgagtcta aagtggatga ccaggctgtg 420
ctgactcagc cgtcctccgt gtccaagtcc ctgggccaga gtgtctccat cacctgctct 480
ggaagcagca gcaacgttgg atatggtgat gttgtgagct ggttccaaca gttcccagga 540
tcagccccca aactcctcat tttcggtaca acgactcgag cctcgggggt ccccgaccga 600
ttctccggct ccaggtctgg caacgcagcg actctaacca tcaactctct ccaggctgag 660
gacgaggccg actattactg tgcgtctttt gatagtgata gcggtggaat tgccggcagc 720
gggaccaggc tgaccgtcct gggt 744
<![CDATA[<210> 407]]>
<![CDATA[<211> 744]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 407]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctccttgagt agcaatggtg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg gcttggtgat ataagcagtg ttggaaaaaa atacgctaac 180
ccggccctga aatctcggct cagcttcact agggacacct ccaagagcca agtgtccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact attgtgtaaa atgcagggat 300
ggtggtgtga cttatggtta tgatatcgac tactggggcc caggactcct ggtcaccgtc 360
tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct ggcgagtcta aagtggatga ccaggctgtg 420
ctgactcagc cgtcctccgt gtctaagtcc acgggccaga ctgtctccat cacctgctct 480
ggaagcagca gcaacgttgg gttacgtaat tatgtgacct ggttccaaca ggtcccagga 540
tcagccccca aactcctcat ctatggtgca accagtcgag cctcggggat ccccgaccga 600
ttctccggct ccaggtctgg caacacagcg actctgatca tcagctcgct ccaggctgag 660
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gggaccaggc tgaccgtcct gggt 744
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<![CDATA[<211> 744]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
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<![CDATA[<400> 408]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaact agcaatggtg taggctgggt ccgccgggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg ggttggtgat ataagcagtg gtggaaaagt atacgggcac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcagtgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtgtaag atgcagggat 300
ggtggtgtga gttatggtta tgatagcgac tactggggcc caggactcct ggtcaccgtc 360
tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct ggcgagtcta aagtggatga ccaggctgtg 420
gtgactcagc cgtcctccgt gtccaagtcc ctgggccaga gtgtctccat cacctgctct 480
ggaagcagca gcaacgttgg atatggtgat tatgtgggct ggttccaaca ggtcccagga 540
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gggaccaggc tgaccgtcct gggt 744
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<![CDATA[<211> 744]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 409]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
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ccaggaaagg tgccggagtg gcttggtgat ataagcagtg ttggaaaaaa atacgctaac 180
ccggccctga aatctcggct cagcttcact agggacacct ccaagagcca agtgtccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact attgtgtaaa atgcagggat 300
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tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct ggcgagtcta aagtggatga ccaggccgtg 420
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gggaccaggc tgaccgtcct gggt 744
<![CDATA[<210> 410]]>
<![CDATA[<211> 744]]>
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tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgtaag atgcagggat 300
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gggaccaggc tgaccgtcct gggt 744
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<![CDATA[<211> 744]]>
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<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 3bG4核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 411]]>
caggtgcagc ttcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacaa tctctggatt ctcattaatc agcaatggtg taggctgggt ccgccaggct 120
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tcactgagga gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgtaag atgcagggat 300
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gggaccaggc tgaccgtcct gggt 744
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn
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Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Thr Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Val Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Asn Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 413]]>
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Ser Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Arg Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Thr Tyr Arg Thr Asp Gly Tyr Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Arg Val Met Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Thr Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Val Ile Phe Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Asn Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Ser
245
<![CDATA[<210> 414]]>
<![CDATA[<211> 249]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 414]]>
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Ala Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Leu Thr Ile Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Val
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Val Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Asn Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
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<![CDATA[<211> 249]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 415]]>
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Ala Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Met Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> S2C6胺基酸序列]]>
<![CDATA[<400> 416]]>
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Gln Tyr Ala Ala Ser Asp Pro Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser
65 70 75 80
Leu Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Thr Tyr Arg Thr Asp Gly Phe Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala
100 105 110
Ile Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Leu Thr Ile Ser Ser Glu Gly
115 120 125
Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser
145 150 155 160
Ile Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe
165 170 175
Gln Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp
180 185 190
Gly Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe
225 230 235 240
Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245 250
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<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 412B9胺基酸序列]]>
<![CDATA[<400> 417]]>
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Val Ile Ser Asp
20 25 30
Ser Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ala Ser Gly Ser Ser Gly Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
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100 105 110
Ser Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys
115 120 125
Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala
130 135 140
Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val
145 150 155 160
Gly Tyr Gly Asp Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala
165 170 175
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ala Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile
195 200 205
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr
210 215 220
Asp Ser Ser Asp Gly Gly Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu Gly
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<![CDATA[<211> 247]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 3aA6胺基酸序列]]>
<![CDATA[<400> 418]]>
Gln Val Arg Leu Gln Glu Ser Gly Ser Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Val Cys Thr Val Ser Gly Phe Pro Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Ile Asp Gly Asp Thr Ala Tyr Asn Pro Ala Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Ala Ile Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Tyr Asp Lys Trp Gly Tyr Ala Asp Ser Ile Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala
115 120 125
Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Leu Leu Thr Gln Pro Ser
130 135 140
Ser Val Phe Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly
145 150 155 160
Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asp Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln
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195 200 205
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210 215 220
Tyr Cys Ala Ser Tyr Gln Asn Glu Arg Ser Gly Val Phe Gly Ser Gly
225 230 235 240
Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ala Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Asp Val Asp Gly Asp Ala Ala Tyr Asp Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Arg Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Tyr Gly Ser Trp Gly Tyr Val Ser Asp Ile Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala
115 120 125
Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly
145 150 155 160
Ser Asp Ile Gly Gly Ala Asp Val Gly Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly
165 170 175
Ser Gly Leu Arg Thr Leu Ile Tyr Asp Asn Asp Asn Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu
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Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gly
210 215 220
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Thr Val Leu Gly
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20 25 30
Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Val
35 40 45
Gly Asp Lys Ser Ser Ala Gly Lys Thr Tyr Gly Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Cys Arg Asp Gly Gly Val Thr Tyr Gly Tyr Asp Val Asp Tyr Trp
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln Ser Val Ser Ile Thr Cys Ser
145 150 155 160
Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asp Val Val Ser Trp Phe Gln
165 170 175
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180 185 190
Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn
195 200 205
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210 215 220
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130 135 140
Ser Ser Val Ser Lys Ser Thr Gly Gln Thr Val Ser Ile Thr Cys Ser
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Tyr Tyr Cys Ala Ser Ala Asp Thr Asn Asp Gly Gly Val Phe Gly Ser
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Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
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Tyr Tyr Cys Gly Ser Tyr Asp Ser Asn Ser Gly Gly Ile Phe Gly Ser
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acctgcacgg tctctggatt ctcattaagc actaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctttaat 180
ccagtcctta agtcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctctttg 240
tcattgagca acgtgacaag tgaagacacg gccgtgtact actgtggaag aagttatagg 300
actgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcactatct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
cagtctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tccgggtccc cgggccagac agtctccatc 480
acctgctctg gaagctatat cggtagtagt ggtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgacgga 600
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg acttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747
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Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Xaa
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
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35 40 45
Gly Asn Ile Trp Arg Gly Gly Arg Ile Glu Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Arg Ser Gly Gly Asp Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln
115 120 125
Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg
130 135 140
Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn
145 150 155 160
Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu
165 170 175
Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
180 185 190
Gly Ser Arg Ser Glu Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
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Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Arg Ser Glu
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Ser Val Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
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Arg Leu Asp Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Ser
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Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
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Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Ser Gly Leu Lys Thr Ile Ile Tyr
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Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro
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Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val
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195 200 205
Lys Ser Leu Ser Arg Ala Asp Cys Ser
210 215
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
20 25 30
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Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Ile Ser
1 5 10
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Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Leu Ser
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
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1 5 10 15
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20 25 30
Ser Val Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Leu
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Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Thr
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Val Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Thr Arg Leu Tyr Thr Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
100 105
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Val Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Ile Met Tyr Ala Ser Gly Arg Val Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly Ile Glu Asn Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly
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130 135 140
Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
165 170 175
Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile
180 185 190
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
195 200 205
Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
210 215 220
Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
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Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
260 265 270
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
275 280 285
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
290 295 300
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
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Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
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Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
355 360 365
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
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Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
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Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
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Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
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Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Thr Arg Leu Tyr Thr Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys Gly Gln Pro Lys Ser
100 105 110
Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Glu Thr
115 120 125
Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp Phe Tyr Pro Gly Val
130 135 140
Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro Val Thr Gln Gly Met
145 150 155 160
Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Met Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu Arg His Ser Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val Glu Lys Ser Leu Ser
195 200 205
Arg Ala Asp Cys Ser
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ccaggaaagg tgccggagtc gcttgtgggt tgtagcagtg atggaacgtg ttactataat 180
tcggccctga aatcccggct cgacatcacc agggacacct ccaagaacca gatctccctg 240
tcactgagca gcgttacaac tgacgacgcg gccgtgtact attgtacaag aggccattat 300
agtatttatg gttatgacta tcttggcact atcgactact ggggcccagg actcctggtc 360
accgtctcct ca 372
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> S1D12 VL核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 568]]>
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ctcccaggct caggcctcaa aaccatcatc tatgatacta acagtcgacc ctcgggggtc 180
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caggctgagg acgagggtga ttattactgt gtaacgggtg acagcactac tcatgatgat 300
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caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctctttg 240
tcattgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag aagttatagg 300
gctgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctca 375
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<![CDATA[<223> S1G2 VL核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 570]]>
caggccgtgg tgactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 60
acctgctctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 120
tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 180
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 240
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<![CDATA[<220>]]>
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caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc aactatcgtg taggttgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg ggttagtaac atacggagtg gtggaactac atggtataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc gcggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtatatt attgtgcaag agattcctct 300
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CB7 VL核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 572]]>
caggccgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tccaggtccc tgggccagag tgtctccatg 60
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caggctgagg acgaggccga ttactactgt gcatcttatg acagcactag cgggggtgtc 300
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<![CDATA[<212> DNA]]>
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tcactgcgca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgcaag agactatggt 300
agttggggtt atgtttccga catcgactac tggggcccag gactcctggt caccgtctcc 360
tca 363
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<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CC7 VL核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 574]]>
agggtcgtgc ggactcaacc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 60
acctgctctg gaagctacat cactggtagt tctgtaggct ggttccaaca ggtcccagga 120
tcgggcctca aaaccgtcat ctatgacaat aacgatcgac cctcaggggt ccccgaccga 180
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<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CA4 VH核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 575]]>
caggttcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agctattccg tatactgggt ccgccaggct 120
ccaggccagg cactggagtg gattagtatt atgtatgcta gtggaagagt agactataac 180
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tcattgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtctact actgtacaag aggaatcgaa 300
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<![CDATA[<210> 576]]>
<![CDATA[<211> 324]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CA4 VL核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 576]]>
gacatccagg tgacccagtc tccgtcctcc ctgtctgcat ctctaacaga gagagtctcc 60
atcacttgcc ggaccagtca gagcgttaac aattacttaa gctggtatca gcagaaacca 120
gggcaagctc ctaagctcct gatctattat gcaaccagat tgtacaccga tgtcccatcc 180
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gacgacactg caacttatta ctgtctacaa tatgatagta cacctcttgc attcggcggt 300
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<![CDATA[<210> 577]]>
<![CDATA[<211> 366]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 3bG4 VH核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 577]]>
caggtgcagc ttcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacaa tctctggatt ctcattaatc agcaatggtg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg ggttggtgat attgctagta gtggaaaggc atacagtaac 180
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ggtggtgtga cttatggtta tgatatcgac tactggggcc caggactcct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<![CDATA[<210> 578]]>
<![CDATA[<211> 333]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 3bG4 VL核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 578]]>
caggctgtgc tgactcagcc gtcatccgtg tccaagtccc tgggccagag tgtctccatc 60
acctgctccg gaagcactag caacgttgga agtggtaatg atgtgagctg gttccaacag 120
gtcccaggat cagcccccaa actcctcttc tacggtgcaa ccaaccgagc ctcgggggtc 180
cccgaccgat tctccggctc caggtctggc aacacagcga ctctgaccat cacctcgctt 240
caggctgagg acgaggccga ttattactgt ggatcttatg acagcaatag cggtggtatt 300
ttcggcagtg ggaccaggct gaccgtcctg ggt 333
<![CDATA[<210> 579]]>
<![CDATA[<211> 375]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CA7 VH核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 579]]>
cgggtgcggc tgcaggggtc gggacccagc ctggtgaaac cttcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcttttgac agctattatg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg gcttggtaat atatatagta ctggaagggc attctataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctcccta 240
tcagtgagca gcgtgacaat tgaggacacg gccctgtact actgtgtcag aggctcgtat 300
tatcacggtg gtggcaatgg gatggtcgac tttttcgact actggagccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctca 375
<![CDATA[<210> 580]]>
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<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CA7 VL核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 580]]>
caggtcgtgc ggactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 60
acctgctctg gaagcagcag caatgttgga tatggtaatt atgtgggctg gttccaacag 120
gtgccagggt cagcccccaa actcctcatc tatgctgcaa ccagtcgagc ctcgggggtc 180
cccgaccgat tctccggctc caggtctggg aatacagcca ccctgaccat cgactcgctc 240
caggctgagg acgaggccga ttattactgt tcatcttatc aacgcggtaa cactggtgtt 300
ttcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg ggt 333
<![CDATA[<210> 581]]>
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<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
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caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc gaccgtggtg tagcctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg ggttggtact atgcgtagtg gtggaacgat agactataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agttttcctg 240
tcactgagca gcgtcacaac tgaggacatg gccatgtact actgtgccag aggttatttg 300
agcggtgatc gttatgcctg gggccgagga ctcctggtca ccgtctcctc a 351
<![CDATA[<210> 582]]>
<![CDATA[<211> 333]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> E2E8 VL核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 582]]>
caggctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tccaagtccc tgggccagag tgtctccatc 60
gcctgctctg gaagcaggag cgacattgga tatggtaatt atgtgagctg gttccaacag 120
atcccaggat cagcccccaa actccttatt tatgatacaa acactcgggc ctcgggggtc 180
cccgaccgat tctccggcgc caggtctggc aacacagcaa cactgaccat caactcgctc 240
caggctgagg acgaggccga ttattactgt gcaaatattg acagtagtcg cagtcatctt 300
ttcggcagtg gcaccagact gaccgtcctg ggt 333
<![CDATA[<210> 583]]>
<![CDATA[<211> 348]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 412E10 VH核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 583]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggctt ctctgtaata agcgattctg tagcctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaaag tgccggagtg gcttggtgct agcggcagtt ctggaaacaa atactataac 180
ccggccctaa aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggatacg gccgtgtact actgtgcgag aggtattatc 300
gccggtgtag atgtctgggg ccgaggactc ctggtcaccg tctcctca 348
<![CDATA[<210> 584]]>
<![CDATA[<211> 330]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 412E10 VL核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 584]]>
caggctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 60
acctgctctg gaagcagcag caacgttgga tatggtaatt atgtgggctg gtaccaacag 120
gtcccaggat cagcccccaa actcctcatc tatggtacag ccattcgagc ctcgggggtc 180
cccgaccgat tctccggctc caggtctggg gacacagcca cccttaccat cacctcgctc 240
caggctgagg acgaggccga ttactactgt gcatcttatc agagtaatta cgcttttttc 300
ggcagcggga ccaggctgac cgtcctgggt 330
<![CDATA[<210> 585]]>
<![CDATA[<211> 372]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CE2 VH核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 585]]>
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc aactatcctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg gattggtaac atagaaaatg atggaagtgc gaactatgcc 180
tcggccctga aatcccgact cagcatcacc agggacacct ccaagaacca agtctccctg 240
tcactgagca gcgcgacaac tgaggacacg gccgtttact actgtggaag agaattcggt 300
gggagtgatg gttatactta tttcgttgat atcgactact ggggcccagg actcctggtc 360
accgtctcct ca 372
<![CDATA[<210> 586]]>
<![CDATA[<211> 333]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CE2 VL核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 586]]>
caggctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tccaagtccc tgggccagag tgtctccatc 60
acctgctctg gaagcagcag caacgttgga tatggtaatt atgtgagctg gttccaacag 120
gtcccaggat cagcccccaa aatcctcatc tatggtgcaa ccagtcgagc ctcgggggtc 180
cccgaccgat tctccggctc caggtctggc aacacagcga ctctgaccat cacctcgctc 240
caggctgagg acgaggccga ttattactgt gcatcttatg acggcagtag cagtggtgtt 300
ttcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg ggt 333
<![CDATA[<210> 587]]>
<![CDATA[<211> 372]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CE3 VH核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 587]]>
caggtgcgac tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccgtc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattgatc agcaatgctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtc gcttgctggt tgtagcagtg atggaaagtg ttactataac 180
tcggccctga aatcccggct cgacatcacc agggacacct cgaagaacca gatctccctg 240
tcactgagca gcgtcacaac tgacgacgcg gccgtgtact actgtacaag aggctattat 300
cctgtttatg gttatgacta tcttggcact atcgactact ggggccccgg actcctggtc 360
accgtctcct ca 372
<![CDATA[<210> 588]]>
<![CDATA[<211> 333]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> CE3 VL核苷酸序列]]>
<![CDATA[<400> 588]]>
caagctgtgc tgactcaacc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 60
acctgctctg gaagcagcag caacgttggt agaaatgatg tagcctggtt ccaacaactc 120
ccaggatcag gcctcagaac catcatctat ggtactacca gtcgaccctc aggtatcccg 180
gaccgattct ccggctccaa gtctggcgtt acggccaccc tgaccatcga ctcgctccag 240
gctgaggacg aggccgatta tttctgtgcc tctggtgaca gtagtgccat taatgatatt 300
ttcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg ggt 333
<![CDATA[<210> 589]]>
<![CDATA[<211> 430]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 小鼠]]>
<![CDATA[<400> 589]]>
Met Ala Asp Pro Arg Gln Glu Phe Asp Thr Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Asp Tyr Thr Leu Leu Gln Asp Gln Glu Gly Asp Met Asp His Gly Leu
20 25 30
Lys Glu Ser Pro Pro Gln Pro Pro Ala Asp Asp Gly Ala Glu Glu Pro
35 40 45
Gly Ser Glu Thr Ser Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val
50 55 60
Thr Ala Pro Leu Val Asp Glu Arg Ala Pro Asp Lys Gln Ala Ala Ala
65 70 75 80
Gln Pro His Thr Glu Ile Pro Glu Gly Ile Thr Ala Glu Glu Ala Gly
85 90 95
Ile Gly Asp Thr Pro Asn Gln Glu Asp Gln Ala Ala Gly His Val Thr
100 105 110
Gln Ala Arg Val Ala Ser Lys Asp Arg Thr Gly Asn Asp Glu Lys Lys
115 120 125
Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Gly Ala Lys Ile Ala Thr Pro Arg
130 135 140
Gly Ala Ala Ser Pro Ala Gln Lys Gly Thr Ser Asn Ala Thr Arg Ile
145 150 155 160
Pro Ala Lys Thr Thr Pro Ser Pro Lys Thr Pro Pro Gly Ser Gly Glu
165 170 175
Pro Pro Lys Ser Gly Glu Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro
180 185 190
Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro
195 200 205
Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser
210 215 220
Pro Ser Ala Ser Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro
225 230 235 240
Asp Leu Lys Asn Val Arg Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys
245 250 255
His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp
260 265 270
Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His
275 280 285
Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu
290 295 300
Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys
305 310 315 320
Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys
325 330 335
Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val
340 345 350
Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg
355 360 365
Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys
370 375 380
Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val
385 390 395 400
Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr
405 410 415
Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
420 425 430
Claims (130)
- 一種特異性結合分子，其結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基的結合親和力大於抗體mAb423結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基的結合親和力。
- 如請求項1之特異性結合分子，其中該特異性結合分子之該抗原決定基係在SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5、SEQ ID NO: 6或SEQ ID NO: 7內。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含： i. 與SEQ ID NO: 8 (VEVKSEKLDFKDR)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列； ii. SEQ ID NO: 9 (XXXXXXXKXXFXXR，其中X係任一胺基酸)之胺基酸序列；或 iii. SEQ ID NO: 8之胺基酸序列，視需要其中除殘基編號343 (K)、346 (F)及/或349 (R)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。
- 如請求項1至3中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，且該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 10 (N/S N A V G)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 11 (G C S S D G T/K C Y Y/H N S A L K S)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 12 (G H/F/Y Y S/P I/V Y G Y D Y L/S G T I D Y)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 13 (S G S S S N V G/- G G/R N S/D V G/A)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 14 (D/N/G T N/T S R P S)中所示之序列； VLCDR3包含SEQ ID NO: 15 (V/A T/S G D S T/S T/A H/I D/N D L/I)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
- 如請求項1至4中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 16 (NNAVG)或SEQ ID NO: 17 (SNAVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 18 (GCSSDGTCYYNSALKS)、SEQ ID NO: 19 (GCSSDGKCYHNSALKS)或SEQ ID NO: 20 (GCSSDGKCYYNSALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 21 (GHYSIYGYDYLGTIDY)、SEQ ID NO: 22 (GFYSIYGYDYSGTIDY)或SEQ ID NO: 23 (GYYPVYGYDYLGTIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 24 (SGSSSNVGGGNSVG)或SEQ ID NO: 25 (SGSSSNVGRNDVA)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 26 (DTNSRPS)、SEQ ID NO: 27 (NTNSRPS)或SEQ ID NO: 28 (GTTSRPS)中所示之序列； VLCDR3包含SEQ ID NO: 29 (VTGDSTTHDDL)、SEQ ID NO: 30 (VTGDSSTHDDL)或SEQ ID NO: 31 (ASGDSSAINDI)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1至5中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 16 (NNAVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 18 (GCSSDGTCYYNSALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 21 (GHYSIYGYDYLGTIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 24 (SGSSSNVGGGNSVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 26 (DTNSRPS)中所示之序列； VLCDR3包含SEQ ID NO: 29 (VTGDSTTHDDL)中所示之序列。
- 如請求項1至6中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子以小於約500 pM之K D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至355之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，視需要其中 i. 與SEQ ID NO: 1結合之K D為約50 pM至約150 pM，及/或 ii. 與SEQ ID NO: 5結合之K D為約300 pM至約400 pM。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含： i. 與SEQ ID NO: 33 (GNKKIETHKLTFR)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列； ii. SEQ ID NO: 34 (XXXKXXXHXXXXX，其中X係任一胺基酸)之胺基酸序列；或 iii. SEQ ID NO: 33之胺基酸序列，視需要其中除殘基編號370 (K)及/或374 (H)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。
- 如請求項1、2或8中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，且該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 35 (S/T N/Y S/A/Y V G)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 36 (G/S/N I/V D/Y T/S D/T G E/Y/D/R E/T/A G/Y/F Y/F N P A/V L N/K S)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 37 (S/T Y/V/A R/N A/T/G/S D/- G/- L/Y/F/- A/- Y/H G/P Y/D V Q/Y A/Y I D/E Y/R/K)或SEQ ID NO: 265 (GSYYHGGGNGMVDFFDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 38 (S G S/R F/Y/D I/L/V G/S I/S/R S S/R/A/G V G)或SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 40 (A/D S/A D/S/T G/S R P/A S)中所示之序列； VLCDR3包含SEQ ID NO: 41 (G/S S/I/V S/F/Y/T D/G/A/Q R/P/- T/- P/Q/D/G Y/R/H/N T/N G/Y V/I/L)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
- 如請求項1、2、8或9中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)、SEQ ID NO: 17 (SNAVG)、SEQ ID NO: 44 (SYYVG)或SEQ ID NO: 45 (TNSVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO: 47 (SVDSDGYTYYNPALKS)、SEQ ID NO: 48 (GIDSDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO: 49 (GIDSDGEEGYNPALKS)、SEQ ID NO: 50 (SVDSDGDTYYNPALKS)、SEQ ID NO: 51 (GIDTDGEEGYNPALKS)、SEQ ID NO: 52 (NIYSTGRAFYNPALKS)或SEQ ID NO: 53 (GIDTDGEEGFNPVLKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 56 (SVNGHPDVYYIDR)、SEQ ID NO: 57 (TYRTDGYAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 58 (SYRSDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 59 (SANGHPDVYYIDK)、SEQ ID NO: 60 (TYRTDGFAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 61 (SYRTDGLAYGYVQAIEY)或SEQ ID NO: 265 (GSYYHGGGNGMVDFFDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)、SEQ ID NO: 64 (SGSYISSSRVG)、SEQ ID NO: 65 (SGSDLGSSRVG)、SEQ ID NO: 66 (SGSYIGSSAVG)、SEQ ID NO: 67 (SGRFIGISSVG)、SEQ ID NO: 68 (SGSYIGSSGVG)或SEQ ID NO: 69 (SGSYVSRSRVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)、SEQ ID NO: 71 (DSSSRPS)或SEQ ID NO: 72 (AATSRAS)中所示之序列； VLCDR3包含SEQ ID NO: 73 (GSSDRTPYTGV)、SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)、SEQ ID NO: 75 (GVFGDRNYI)、SEQ ID NO: 76 (GIFGDRNYI)、SEQ ID NO: 77 (GSTAPTPHTGV)、SEQ ID NO: 78 (SSYQRGNTGV)、SEQ ID NO: 79 (GSSDRTQYTGL)或SEQ ID NO: 80 (GIYGDRNYI)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或8至10中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 73 (GSSDRTPYTGV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或8至10中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列； VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或8至10中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 48 (GIDSDGEEGYNPALNS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 57 (TYRTDGYAYGYVQAIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列； VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或8至10中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列； VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或8至10中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 51 (GIDTDGEEGYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 60 (TYRTDGFAYGYVQAIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列； VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或8至10中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 44 (SYYVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 52 (NIYSTGRAFYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 265 (GSYYHGGGNGMVDFFDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 72 (AATSRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 78 (SSYQRGNTGV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或8至10中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 58 (SYRSDGLAYGYVQAIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或8至17中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子以小於約500 pM之K D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基367至379之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，視需要其中 i. 與SEQ ID NO: 1結合之K D為約100 pM至約200 pM，及/或 ii. 與SEQ ID NO: 5結合之K D為約400 pM至約500 pM。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 82 (VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或19中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至368之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，且該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 83 (S Y S V Y)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 84 (I M Y A S G R V D Y N P A L K S)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 85 (G I E N/D)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 86 (R T S/N Q/E S/N V/I N/G/D N/S Y/G L S/A)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 87 (Y A T Y L Y/H T)中所示之序列； VLCDR3包含SEQ ID NO: 88 (L Q Y D/G/E S/T T P L A/T)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
- 如請求項1、2、19或20中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 83 (SYSVY)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 84 (IMYASGRVDYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 89 (GIEN)或SEQ ID NO: 90 (GIED)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 91 (RTSQSVNNYLS)、SEQ ID NO: 92 (RTNESVGNYLS)、SEQ ID NO: 93 (RTSQNIDNGLA)或SEQ ID NO 94 (RTSQSVGSYLS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 95 (YATRLYT)或SEQ ID NO: 96 (YATRLHT)中所示之序列； VLCDR3包含SEQ ID NO: 97 (LQYDSTPLA)、SEQ ID NO: 98 (LQYDSTPLT)、SEQ ID NO: 99 (LQYESTPLA)或SEQ ID NO: 100 (LQYGTTPLA)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至368之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或19至21中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子以小於約25 nM之K D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基337至368之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，視需要其中 i. 與SEQ ID NO: 1結合之K D小於約25 nM，及/或 ii. 與SEQ ID NO: 5結合之K D小於約25 nM。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 120 (SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或23中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，且該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 121 (S/N D/Y S/G/A V/L A/G)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 122 (A/N S/I G/Y/W S/R S/G G N/S/R K/T/I Y/E Y N P A L K S)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 123 (G I/G I/V A/G G/S V D V)或SEQ ID NO: 124 (SGGD)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 125 (S G S/G S/N N V/I G Y/R G N/D/T Y/F V G/D)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 126 (G T/A A/D/T I/S/R R A/P S/P)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 127 (A S/T Y Q/D S/Y/R N/S Y/D/N/E A/G/D/S -/G/M/V -/I F/V/I)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
- 如請求項1、2、23或24中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 128 (SDSVA)、SEQ ID NO: 129 (NYGVG)或SEQ ID NO: 130 (SYALG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 131 (ASGSSGNKYYNPALKS)、SEQ ID NO: 132 (NIWRGGRIEYNPALKS)或SEQ ID NO: 133 (NIYSGGSTYYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 134 (GIIAGVDV)、SEQ ID NO: 135 (GGVGSVDV)或SEQ ID NO: 124 (SGGD)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)、SEQ ID NO: 137 (SGGRNNIGRGTFVD)及SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 139 (GTAIRAS)、SEQ ID NO: 140 (GAASRAS)、SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)或SEQ ID NO: 142 (GTDRRPP)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 143 (ASYQSNYAF)、SEQ ID NO: 144 (ASYDRSESVV)、SEQ ID NO: 145 (ASYDSSDGGV)或SEQ ID NO 146 (ATYDYSNDMII)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或23至25中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 128 (SDSVA)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 131 (ASGSSGNKYYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 134 (GIIAGVDV)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 139 (GTAIRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 143 (ASYQSNYAF)中所示之序列。
- 如請求項1、2或23至25中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 128 (SDSVA)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 131 (ASGSSGNKYYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 134 (GIIAGVDV)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 140 (GAASRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 145 (ASYDSSDGGV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或23至25中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 129 (NYGVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 133 (NIYSGGSTYYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 135 (GGVGSVDV)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 137 (SGGRNNIGRGTFVD)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 142 (GTDRRPP)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 146 (ATYDYSNDMII)中所示之序列。
- 如請求項1、2或23至25中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 130 (SYALG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 132 (NIWRGGRIEYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 124 (SGGD)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 39 (SGSSSNVGYGNYVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 144 (ASYDRSESVV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或23至29中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子以小於約25 nM之K D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基412至441之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，視需要其中與SEQ ID NO: 1結合之K D為約1 nM至約10 nM。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 148 (MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或31中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，且該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (S N G V G)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 150 (D I S/A S S/V/G G K A/K/V Y A/S/G N/H P A L K S)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 151 (C R D G G V S/T Y G Y D I/S D Y)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 152 (S G S S/T S/G N I/V G G/S/Y G N/D Y/D L/V S/G)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 153 (G A/V T S/N/E R/L A S)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 154 (A/G S F/Y D T/S/D S/N S G G I/V)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
- 如請求項1、2、31或32中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 155 (DISSSGKAYANPALKS)、SEQ ID NO: 156 (DISSGGKVYGHPALKS)、SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)或SEQ ID NO: 158 (DIASSGKAYSNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 159 (CRDGGVSYGYDIDY)、SEQ ID NO: 160 (CRDGGVSYGYDSDY)或SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 163 (SGSSSNIGGGNYLS)、SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)、SEQ ID NO: 165 (SGSSGNVGYGDYVS)或SEQ ID NO: 166 (SGSTSNVGSGNDVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)、SEQ ID NO: 168 (GVTERAS)、SEQ ID NO: 169 (GATNLAS)或SEQ ID NO: 170 (GATNRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 171 (ASFDTSSGGI)、SEQ ID NO: 172 (ASYDDSSGGI)、SEQ ID NO: 173 (ASYDSSSGGV)或SEQ ID NO: 174 (GSYDSNSGGI)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或31至33中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 155 (DISSSGKAYANPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 159 (CRDGGVSYGYDIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 163 (SGSSSNIGGGNYLS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 171 (ASFDTSSGGI)中所示之序列。
- 如請求項1、2或31至33中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 156 (DISSGGKVYGHPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 160 (CRDGGVSYGYDSDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 168 (GVTERAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 172 (ASYDDSSGGI)中所示之序列。
- 如請求項1、2或31至33中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 165 (SGSSGNVGYGDYVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 169 (GATNLAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 173 (ASYDSSSGGV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或31至33中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 158 (DIASSGKAYSNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 166 (SGSTSNVGSGNDVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 170 (GATNRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 174 (GSYDSNSGGI)中所示之序列。
- 如請求項1、2或31至37中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子以小於約25 nM之K D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至49之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，視需要其中與SEQ ID NO: 1結合之K D為約1 nM至約20 nM。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 175 (QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或39中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至111之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，且該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (S N G V G)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 176 (D I/K S S V/A G K K/T Y A/G N P A L K S)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 177 (C R D G G V T Y G Y D I/V D Y)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 178 (S G S S S N V G L/Y R/G N/D Y/V V T/S)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 179 (G A/T T S/T R A S)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 180 (A S A/F D T/S N/D D/S G G V/I)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
- 如請求項1、2、39或40中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)或SEQ ID NO: 182 (DKSSAGKTYGNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)或SEQ ID NO: 184 (CRDGGVTYGYDVDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 185 (SGSSSNVGLRNYVT)或SEQ ID NO: 186 (SGSSSNVGYGDVVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)或SEQ ID NO: 188 (GTTTRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 189 (ASADTNDGGV)或SEQ ID NO: 190 (ASFDSDSGGI)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至111之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或39至41中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 185 (SGSSSNVGLRNYVT)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 189 (ASADTNDGGV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或39至41中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 149 (SNGVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 182 (DKSSAGKTYGNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 184 (CRDGGVTYGYDVDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 186 (SGSSSNVGYGDVVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 188 (GTTTRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 190 (ASFDSDSGGI)中所示之序列。
- 如請求項1、2或39至43中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子以小於約250 nM之K D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基49至111之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，視需要其中與SEQ ID NO: 1結合之K D為約50 nM至約150 nM。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 191 (GKTKIATPRGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或45中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基146至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，且該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 192 (S N A V I/G)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 193 (L I D V/I D G D A/T A Y D/N P A L K/E S)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 194 (D/H Y G/D S/K W G Y V/A S/D D/S I D Y)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 195 (S G S D/S -/S -/N -/V I/G G/Y G A/D D/Y V G)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 196 (D N/A D/T N/T R P/A S)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 197 (G/A T/S Y S/Q G/N A/E N/R Y/S G I/V)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
- 如請求項1、2、45或46中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)或SEQ ID NO: 17 (SNAVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)或SEQ ID NO: 201 (LIDIDGDTAYNPALES)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)或SEQ ID NO: 203 (HYDKWGYADSIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 204 (SGSDIGGADVG)或SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 206 (DNDNRPS)或SEQ ID NO: 207 (DATTRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 208 (GTYSGANYGI)或SEQ ID NO: 209 (ASYQNERSGV)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基147至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或45至47中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 204 (SGSDIGGADVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 206 (DNDNRPS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 208 (GTYSGANYGI)中所示之序列。
- 如請求項1、2或45至47中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 17 (SNAVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 201 (LIDIDGDTAYNPALES)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 203 (HYDKWGYADSIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 138 (SGSSSNVGYGDYVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 207 (DATTRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 209 (ASYQNERSGV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或45至49中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子以小於約50 nM之K D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基147至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，視需要其中與SEQ ID NO: 1結合之K D為約10 nM至約20 nM。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含： i. 與SEQ ID NO: 221 (RENAKAKTDHGAE)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列； ii. SEQ ID NO: 222 (XXXXXXXXXXXXE，其中X係任一胺基酸)之胺基酸序列；或 iii. SEQ ID NO: 221之胺基酸序列，視需要其中除殘基編號391(E)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。
- 如請求項1、2或51中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，且該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 223 (D/S R/W G V A)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 224 (T M R S G G T/G I/T D/E Y/D N P A L K S)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 225 (G Y L S G D/I/V R/H Y A)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 226 (S G S R/S S D/N I/V G Y/D/A G N/D/R Y V S/G)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 227 (D/S/G T/A N/R/T T/N/S R A S)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 228 (A N/S I D S/T S/G R/N S/N H/L L/I))中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
- 如請求項1、2、51或52中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 229 (DRGVA)、SEQ ID NO: 230 (DWGVA)或SEQ ID NO: 231 (SWGVA)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 232 (TMRSGGTIDYNPALKS)、SEQ ID NO: 233 (TMRSGGGTEYNPALKS)或SEQ ID NO: 234 (TMRSGGTTDDNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 235 (GYLSGDRYA)、SEQ ID NO: 236 (GYLSGIHYA)或SEQ ID NO: 237 (GYLSGVHYA)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 238 (SGSRSDIGYGNYVS)、SEQ ID NO: 239 (SGSSSNVGAGNYVG)、SEQ ID NO: 240 (SGSSSNVGDGDYVG)或SEQ ID NO: 241 (SGSSSNVGDGRYVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 242 (DTNTRAS)、SEQ ID NO: 243 (DTTSRAS)、SEQ ID NO: 170 (GATNRAS)或SEQ ID NO: 244 (SARNRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 245 (ANIDSSRSHL)、SEQ ID NO: 246 (ASIDSGNNLL)或SEQ ID NO: 247 (ASIDTSRSHI)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或51至53中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 229 (DRGVA)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 232 (TMRSGGTIDYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 235 (GYLSGDRYA)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 238 (SGSRSDIGYGNYVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 242 (DTNTRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 245 (ANIDSSRSHL)中所示之序列。
- 如請求項1、2或51至53中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 230 (DWGVA)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 234 (TMRSGGTTDDNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 237 (GYLSGVHYA)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 241 (SGSSSNVGDGRYVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 243 (DTTSRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 246 (ASIDSGNNLL)中所示之序列。
- 如請求項1、2或51至53中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 230 (DWGVA)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 234 (TMRSGGTTDDNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 237 (GYLSGVHYA)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 239 (SGSSSNVGAGNYVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (GATNRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 247 (ASIDTSRSHI)中所示之序列。
- 如請求項1、2或51至53中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 231 (SWGVA)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 233 (TMRSGGGTEYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 236 (GYLSGIHYA)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 240 (SGSSSNVGDGDYVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 244 (SARNRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 247 (ASIDTSRSHI)中所示之序列。
- 如請求項1、2或51至57中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子以小於約25 nM之K D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基379至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，視需要其中 i. 該特異性結合分子與SEQ ID NO: 1不具可偵測到之結合，及/或 ii. 與SEQ ID NO: 4結合之K D為約300 pM至約10 nM。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 293 (MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或59中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 165 (SGSSGNVGYGDYVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 169 (GATNLAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 173 (ASYDSSSGGV)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基1至155之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或59至60中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 259 (SNGVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 157 (DISSVGKKYANPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 161 (CRDGGVTYGYDIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 165 (SGSSGNVGYGDYVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 169 (GATNLAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 173 (ASYDSSSGGV)中所示之序列。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 278 (DHAGTYGLGDRKD)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或62中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 279 (NYRVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 280 (NIRSGGTTWYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 281 (DSSGDLYAYDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 282 (SGSSSNVGYGNYMA)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 263 (ASYDSTSGGV)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 25之殘基13至25之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或62至63中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 279 (NYRVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 280 (NIRSGGTTWYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 281 (DSSGDLYAYDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 282 (SGSSSNVGYGNYMA)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 263 (ASYDSTSGGV)中所示之序列。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 283 (ADGKTKIATPRGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或62中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 292 (SGSYITGSSVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 284 (DNNDRPS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 285 (ASYDTSNIGL)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基145至157之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或65至66中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 198 (SNAVI)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 200 (LIDVDGDAAYDPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 202 (DYGSWGYVSDIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 292 (SGSYITGSSVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 284 (DNNDRPS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 285 (ASYDTSNIGL)中所示之序列。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含： i. 與SEQ ID NO: 319 (TSKCGSLGNIHHK)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列； ii. SEQ ID NO: 320 (XXXXGSLGNIXXX，其中X係任一胺基酸)之胺基酸序列；或 iii. SEQ ID NO: 319之胺基酸序列，視需要其中除殘基編號323 (G)、324 (S)、325 (L)、326 (G)、327 (N)及/或328 (I)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。
- 如請求項1、2或68中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 310 (NYPVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 311 (NIENDGSANYASALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 312 (EFGGSDGYTYFVDIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 313 (SGSSSNVGYGNYVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 314 (ASYDGSSSGV)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基319至331之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或68至69中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 310 (NYPVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 311 (NIENDGSANYASALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 312 (EFGGSDGYTYFVDIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 313 (SGSSSNVGYGNYVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 141 (GATSRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 314 (ASYDGSSSGV)中所示之序列。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 321 (KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或71中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 17 (SNAVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 20 (GCSSDGKCYYNSALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 23 (GYYPVYGYDYLGTIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 25 (SGSSSNVGRNDVA)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 28 (GTTSRPS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 31 (ASGDSSAINDI)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基331至360之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或71至72中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 17 (SNAVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 20 (GCSSDGKCYYNSALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 23 (GYYPVYGYDYLGTIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 25 (SGSSSNVGRNDVA)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 28 (GTTSRPS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 31 (ASGDSSAINDI)中所示之序列。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含： i. 與SEQ ID NO: 330 (GSLDNITHVPGGG)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列； ii. SEQ ID NO: 331 (XXXDXITHXPXXX，其中X係任一胺基酸)之胺基酸序列；或 iii. SEQ ID NO: 330之胺基酸序列，視需要其中除殘基編號358 (D)、360 (I)、361 (T)、362 (H)及/或364 (P)外之任一或多個殘基經保守胺基酸取代替代(根據SEQ ID NO: 1編號)。
- 如請求項1、2或74中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 83 (SYSVY)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 84 (IMYASGRVDYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 89 (GIEN)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 91 (RTSQSVNNYLS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 95 (YATRLYT)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 97 (LQYDSTPLA)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基355至367之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或74至75中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 83 (SYSVY)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 84 (IMYASGRVDYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 89 (GIEN)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 91 (RTSQSVNNYLS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 95 (YATRLYT)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 97 (LQYDSTPLA)中所示之序列。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 332 (NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或77中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 45 (TNSVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 53 (GIDTDGEEGFNPVLKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 68 (SGSYIGSSGVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 79 (GSSDRTQYTGL)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基359至391之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或77至78中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 45 (TNSVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 53 (GIDTDGEEGFNPVLKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 68 (SGSYIGSSGVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 79 (GSSDRTQYTGL)中所示之序列。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 333 (ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或80中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 334 (SVAVN)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 335 (GIISNGGTGYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 336 (GVEWEGSMDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 337 (SGSSSNVGAGSYVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 338 (GATKRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 339 (VSYQTDFTLV)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基360至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或80至81中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 334 (SVAVN)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 335 (GIISNGGTGYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 336 (GVEWEGSMDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 337 (SGSSSNVGAGSYVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 338 (GATKRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 339 (VSYQTDFTLV)中所示之序列。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 351 (THKLTFRENAKAK)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或83中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 102 (RESIA)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 103 (GVGIDGTSYYSPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 104 (NYIDFEY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 352 (SGSSSNVGIYDVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 353 (GTNNRPS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 354 (AAGDSSTIAV)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基373至385之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或83至84中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 102 (RESIA)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 103 (GVGIDGTSYYSPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 104 (NYIDFEY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 352 (SGSSSNVGIYDVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 353 (GTNNRPS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 354 (AAGDSSTIAV)中所示之序列。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 355 (VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS)及/或SEQ ID NO: 356 (VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或86中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 357 (SYGVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 358 (SISSGGTTFYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 359 (DVHIYYNDYGAAYGDRDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 360 (SGSSSNIGGGNYVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 361 (GTTSRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 362 (ASYDTNSGSV)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基275至305及/或殘基337至368之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或86至87中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 357 (SYGVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 358 (SISSGGTTFYNPALKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 359 (DVHIYYNDYGAAYGDRDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 360 (SGSSSNIGGGNYVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 361 (GTTSRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 362 (ASYDTNSGSV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或59至88中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子以小於約25 nM之K D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，視需要其中與SEQ ID NO: 1結合之K D為約1 nM至約20 nM。
- 如請求項1或2中任一項之特異性結合分子，其中該抗原決定基包含與SEQ ID NO: 5 (IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少95%或至少99%一致性之胺基酸序列。
- 如請求項1、2或90中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，且該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 426 (S/T N/H S V G)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 427 (G I D T/S D G E E G Y/F N P A/V L N/K S)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 428 (S/T Y R A/T/S D G L/Y G Y V Q A I D Y)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 429 (S G S F/Y I G I/S S S/G V G)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (A S D G R P S)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 432 (G S S D R T Q Y T G V/L)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代。
- 如請求項1、2或90中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)、SEQ ID NO: 187 (SHSVG)、SEQ ID NO: 45 (TNSVG)、SEQ ID NO: 102 (RESIA)或SEQ ID NO: 199 (DYGIG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO: 205 (GINYDGRTEYNSALKS)、SEQ ID NO: 103 (GVGIDGTSYYSPALKS)、SEQ ID NO: 53 (GIDTDGEEGFNPVLKS)或SEQ ID NO: 48 (GIDSDGEEGYNPALNS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 210 (TYRSDGYAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO: 104 (NYIDFEY)或SEQ ID NO: 211 (DSKGGWGHVYQFDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)、SEQ ID NO: 68 (SGSYIGSSGVG)、SEQ ID NO: 212 (SGSNIGSASVT)或SEQ ID NO: 213 (SGSSSNVGYGDYVS)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)、SEQ ID NO: 214 (RNRNRPS)或SEQ ID NO: 215 (DATNRAS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)、SEQ ID NO: 79 (GSSDRTQYTGL)、SEQ ID NO: 216 (ASHDNRISAV)或SEQ ID NO: 217 (GSYQSWGSGV)中所示之序列； 或對於每一CDR序列，具有以下特徵之胺基酸序列： (i) 與其具有至少85%一致性，及/或 (ii) 相對於其具有一個、兩個或三個胺基酸取代， 其中該特異性結合分子結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子。
- 如請求項1、2或91至92中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 42 (SNSVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 46 (GIDTDGEEGYNPALNS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 54 (SYRADGLAYGYVQAIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 63 (SGSFIGISSVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 74 (GSSDRTQYTGV)中所示之序列。
- 如請求項1、2或91至92中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3，其中該等CDR中之每一者包含如下胺基酸序列： VHCDR1包含SEQ ID NO: 45 (TNSVG)中所示之序列； VHCDR2包含SEQ ID NO: 53 (GIDTDGEEGFNPVLKS)中所示之序列； VHCDR3包含SEQ ID NO: 55 (SYRTDGLAYGYVQAIDY)中所示之序列； VLCDR1包含SEQ ID NO: 68 (SGSYIGSSGVG)中所示之序列； VLCDR2包含SEQ ID NO: 70 (ASDGRPS)中所示之序列；且 VLCDR3包含SEQ ID NO: 79 (GSSDRTQYTGL)中所示之序列。
- 如請求項1、2或91至94中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子以小於約25 nM之K D結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基297至390之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子，視需要其中： i. 與SEQ ID NO: 1結合之K D為約500 pM至約1 nM；或 ii. 與SEQ ID NO: 1結合之K D為約1 nM至約15 nM。
- 如請求項1至22、51至58及68至95中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子與以下結合競爭： a) SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之第一區域與SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之第二區域；及/或 b) SEQ ID NO: 1之殘基296至390內之第一區域與SEQ ID NO: 1之殘基296至390內之第二區域；及/或 c) SEQ ID NO: 1之殘基308至378內之第一區域與SEQ ID NO: 1之殘基308至378內之第二區域。
- 如請求項96之特異性結合分子，其中該第一區域及該第二區域係在不同多肽分子內，且其中該特異性結合分子與以下結合競爭： a) 包含SEQ ID NO: 1之殘基333至353之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基333至353之第二多肽； b) 包含SEQ ID NO: 1之殘基322至333之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基322至333之第二多肽； c) 包含SEQ ID NO: 1之殘基356至364之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基356至364之第二多肽； d) 包含SEQ ID NO: 1之殘基306至314之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基306至314之第二多肽；或 e) 包含SEQ ID NO: 1之殘基369至378之第一多肽與包含SEQ ID NO: 1之殘基369至378之第二多肽。
- 如請求項96之特異性結合分子，其中該第一區域及該第二區域係在相同多肽分子內，且其中該特異性結合分子與以下結合競爭： a) SEQ ID NO: 1之殘基337至355與SEQ ID NO: 1之殘基337至355； b) SEQ ID NO: 1之殘基327至331與SEQ ID NO: 1之殘基356至363； c) SEQ ID NO: 1之殘基327至331與SEQ ID NO: 1之殘基356至363； d) SEQ ID NO: 1之殘基313至322與SEQ ID NO: 1之殘基368至378；或 e) SEQ ID NO: 1之殘基306至311與SEQ ID NO: 1之殘基373至378。
- 如前述請求項中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子係抗體或其片段。
- 如請求項99之特異性結合分子，其中該抗體或其片段係人類化的。
- 如請求項99或100中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子係抗體，該抗體係單株抗體，或當該特異性結合分子係抗體片段時，該片段係Fab或F(ab') 2抗體片段、或scFv分子。
- 如前述請求項中任一項之特異性結合分子，其中該特異性結合分子以小於10 nM之K D結合至SEQ ID NO: 1或其片段。
- 一種組成物，其包含如前述請求項中任一項之特異性結合分子，其中該組成物中至少90%之結合SEQ ID NO: 1內之抗原決定基之該等特異性結合分子以小於25 nM之K D結合。
- 一種核酸分子，其包含編碼如請求項1至102中任一項之特異性結合分子之核酸序列。
- 如請求項104之核酸分子，其中該核酸序列選自由以下者組成之群：SEQ ID No: 43、219、249、251、253、380至411及431、或與SEQ ID No: 43、219、249、251、253、380至411及431中之任一者具有至少70%一致性之核酸序列。
- 一種構築體，其包含如請求項104或105之核酸分子。
- 一種載體，其包含如請求項104或105之核酸分子或如請求項106之構築體。
- 一種宿主細胞，其包含如請求項104或105之核酸分子、如請求項106之構築體或如請求項107之載體。
- 一種製備如請求項1至102中任一項之特異性結合分子之方法，其包括： i) 將如請求項104或105之核酸分子、如請求項106之構築體或如請求項107之載體引入宿主細胞中； ii) 表現該核酸分子，使得產生該特異性結合分子；及 iii) 收集該特異性結合分子，較佳係藉由純化進行。
- 一種特異性結合分子，其可藉由如請求項109之方法獲得。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至102中任一項之特異性結合分子或如請求項103之組成物及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至102中任一項之特異性結合分子、如請求項103之組成物或如請求項111之醫藥組成物，其用於療法中。
- 一種如請求項1至102中任一項之特異性結合分子、如請求項103之組成物或如請求項111之醫藥組成物，其用於治療tau蛋白病變。
- 一種治療tau蛋白病變之方法，其包括向有需要之個體投予如請求項1至102中任一項之特異性結合分子、如請求項103之組成物或如請求項111之醫藥組成物。
- 如請求項113之供使用之特異性結合分子、組成物或醫藥組成物或如請求項114之治療tau蛋白病變之方法，其中該tau蛋白病變選自由以下者組成之群：阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、原發性年齡相關之tau蛋白病變(PART)、神經原纖維纏結為主型之老年失智症、慢性創傷性腦病(CTE)、進行性核上性麻痺(PSP)、皮質基底核退化(CBD)、額顳失智症(FTD)、與染色體17相關之額顳失智症及帕金森症候群(Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17，FTDP-17)、匹克病(Pick disease)、抑制解除-失智症-帕金森症候群-肌萎縮複徵症候群(DDPAC)、蒼白球-橋腦-黑質退化(PPND)、關島-ALS症候群(Guam-ALS syndrome)；蒼白球-黑質-路易氏體退化(PNLD)、嗜銀顆粒型失智症(AgD)、唐氏症候群(Down's Syndrome，DS)、路易氏體型失智症(DLB)、腦炎後帕金森症候群(PEP)、拳擊手型失智症(DP)、創傷性腦損傷(TBI)、中風、缺血、萊-巴二氏病(Lytico-bodig disease，關島帕金森-失智症複徵症候群)、神經節神經膠質瘤、神經節細胞瘤、腦膜血管瘤病、腦炎後帕金森症候群、亞急性硬化性泛腦炎(SSPE)、鉛毒腦病、結節性硬化症、泛酸激酶相關之神經退化、脂褐質症及輕度認知損傷(MCI)。
- 一種試管內抑制tau蛋白或其片段聚集之方法，該方法包括使該tau蛋白或其片段與如請求項1至102中任一項之特異性結合分子接觸。
- 一種試管內偵測樣本中之tau蛋白或其片段之方法，其包括使該樣本與如請求項1至102中任一項之特異性結合分子接觸。
- 一種診斷方法，其包括使樣本與如請求項1至102中任一項之特異性結合分子接觸。
- 如請求項117之試管內偵測tau蛋白或其片段之方法或如請求項118之診斷方法，其包括使該樣本與結合至SEQ ID NO: 1之殘基296至391內之抗原決定基之第一特異性結合分子接觸，及使該樣本與結合至SEQ ID NO: 1內之抗原決定基之第二特異性結合分子接觸。
- 如請求項117或119之試管內偵測tau蛋白或其片段之方法或如請求項118或119之診斷方法，其包括使該樣本與至少一對第一及第二特異性結合分子接觸，其中該對第一及第二特異性結合分子選自由以下者組成之群： a) 結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基之第一特異性結合分子，及結合至SEQ ID NO: 1之殘基367至379內之抗原決定基之第二特異性結合分子； b) 結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基之第一特異性結合分子，及結合至SEQ ID NO: 1之殘基379至391內之抗原決定基之第二特異性結合分子；及 c) 結合至SEQ ID NO: 1之殘基337至355內之抗原決定基之第一特異性結合分子，及結合至SEQ ID NO: 1之殘基13至25內之抗原決定基之第二特異性結合分子。
- 如請求項117或119至120中任一項之試管內偵測tau蛋白或其片段之方法或如請求項118至120中任一項之診斷方法，其包括： a) 使該樣本與第一對特異性結合分子接觸，該第一對特異性結合分子包含如請求項3至7中任一項之特異性結合分子及如請求項8至18中任一項之特異性結合分子； b) 使該樣本與第二對特異性結合分子接觸，該第二對特異性結合分子包含如請求項3至7中任一項之特異性結合分子及如請求項50至58中任一項之特異性結合分子；及 c) 使該樣本與第三對特異性結合分子接觸，該第三對特異性結合分子包含如請求項3至7中任一項之特異性結合分子及如請求項62至64中任一項之特異性結合分子； 其中每對特異性結合分子與該樣本平行接觸。
- 如請求項117或119至121中任一項之試管內偵測tau蛋白或其片段之方法或如請求項118至121中任一項之診斷方法，其包括： a) 使該樣本與第一對特異性結合分子接觸，該第一對特異性結合分子包含如請求項6之特異性結合分子及如請求項11之特異性結合分子； b) 使該樣本與第二對特異性結合分子接觸，該第二對特異性結合分子包含如請求項6之特異性結合分子及如請求項54之特異性結合分子；及 c) 使該樣本與第三對特異性結合分子接觸，該第三對特異性結合分子包含如請求項6之特異性結合分子及如請求項64之特異性結合分子； 其中每對特異性結合分子與該樣本平行接觸。
- 如請求項117或119至122中任一項之試管內偵測tau蛋白或其片段之方法或如請求項118至122中任一項之診斷方法，其中該樣本係血漿樣本。
- 如請求項117或119至123中任一項之試管內偵測tau蛋白或其片段之方法或如請求項118至123中任一項之診斷方法，其進一步包括在使該樣本與該特異性結合分子接觸之前使該tau蛋白或其片段變性之步驟。
- 如請求項118至124中任一項之診斷方法，其包括使血漿樣本與一對特異性結合分子接觸，該對特異性結合分子包含如請求項3至7中任一項之第一特異性結合分子及如請求項8至18中任一項之第二特異性結合分子，其中該tau蛋白病變係阿茲海默氏病。
- 如請求項118至125中任一項之診斷方法，其包括使血漿樣本與一對特異性結合分子接觸，該對特異性結合分子包含如請求項6之第一特異性結合分子及如請求項11之第二特異性結合分子，其中該tau蛋白病變係阿茲海默氏病。
- 如請求項117或119中任一項之試管內偵測tau蛋白或其片段之方法或如請求項118至119中任一項之診斷方法，其包括： (a) 使該樣本與第一對特異性結合分子接觸，該第一對特異性結合分子包含如請求項3至7中任一項之特異性結合分子及如請求項62至64中任一項之特異性結合分子；及/或 (b) 使該樣本與第一對特異性結合分子接觸，該第一對特異性結合分子包含如請求項8至18中任一項之特異性結合分子及如請求項62至64中任一項之特異性結合分子。
- 如請求項117或119中任一項之試管內偵測tau蛋白或其片段之方法或如請求項118至119中任一項之診斷方法，其包括： (a) 使該樣本與第一對特異性結合分子接觸，該第一對特異性結合分子包含如請求項45至50中任一項之特異性結合分子及如請求項62至64中任一項之特異性結合分子；及/或 (b) 使該樣本與第一對特異性結合分子接觸，該第一對特異性結合分子包含結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基159至163之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子的特異性結合分子，及如請求項62至64中任一項之特異性結合分子，視需要其中結合至包含含有SEQ ID NO: 1之殘基159至163之胺基酸序列之多肽或蛋白質分子的該特異性結合分子係HT7。
- 一種診斷裝置，其用於如請求項117至128中任一項之方法中。
- 一種套組，該套組包含如請求項1至102中任一項之特異性結合分子及用於偵測樣本中之tau蛋白或其片段之試劑。
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