KR20230038721A

KR20230038721A - 항-tau 항체

Info

Publication number: KR20230038721A
Application number: KR1020237003616A
Authority: KR
Inventors: 찰스 로버트 해링턴; 소만 수미야 팔리일; 앤드류 저스틴 래드클리프 포터; 클로드 미셸 위시크; 모하마드 아라스투; 루이스 커크 페니; 리차드 로프트하우스
Original assignee: 지틴벤트 리미티드
Priority date: 2020-07-10
Filing date: 2021-07-09
Publication date: 2023-03-21
Also published as: GB202010652D0; CN116194479A; US20230257452A1; WO2022008719A1; CA3185175A1; AU2021306653A1; EP4178980A1; JP2023533768A; TW202214686A

Abstract

본 발명은 tau의 주요 에피토프에 대해 지시된, 특이적인 결합 분자, 예를 들면 항체에 관한 것이다. 본 발명의 특이적인 결합 분자는 알츠하이머 질환을 포함하는 타우병증의 진단 및 치료학적 적용이 발견되어 있다.

Description

항-TAU 항체

본 발명은 tau의 주요 에피토프(key epitope)에 대해 지시된, 특이적인 결합 분자(specific binding molecule), 예를 들면, 항체에 관한 것이다. 본 발명의 특이적인 결합 분자는 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease)을 포함하는 타우병증(tauopathy)의 진단 및 치료법에서의 적용이 발견되어 있다.

tau와 관련된 질환은 신경변성 타우병증(neurodegenerative tauopathy)으로서 총괄적으로 지칭된다. 알츠하이머 질환(AD)은 신경변성 질환의 이러한 그룹의 일부이다. 알츠하이머 질환(AD)와 같은 치매(dementia)의 상태(condition)는 흔히 영향받은 환자의 뇌에서, tau로 구성된 β-아밀로이드 플라크(plaque) 및 신경원섬유매듭(neurofibrillary tangle; NFT)과 같은 단백질성 구조의 세포내 및/또는 세포외 침착물(deposit)의 점진적인 축적에 의해 흔히 특징화된다. tau 응집 병변(tau aggregation lesion)의 외관은 병리학적 신경원성 변성(neurofibrillary degeneration) 및 뇌 위축증(brain atrophy) 뿐만 아니라 인지 손상(cognitive impairment)과 크게 관련된다. AD에서, tau 단백질은 자가-조립하여, 쌍식 나선형 필라멘트(paired helical filament; PHF), 및 뉴우런 내 신경원섬유 매듭 및 뇌의 영양실조성 신경돌기(dystrophic neurite)를 구성하는, 연속 필라멘트(straight filament)를 형성한다. 아밀로이드 원섬유를 형성하는 단백질 미스폴딩(protein misfolding)은 아밀로이드증(amyloidosis)으로서 총괄적으로 알려진 많은 상이한 질환의 특징이며, 이들 각각은 특이적인 전구체 단백질에 의해 특성화된다.

AD 및 다른 단백질 구조적 장애(protein conformational disorder)의 원인에 대한 오랜 연구의 역사는 진단 또는 치료법에서 희망하는 주요 발전을 이끌지 않았다. 제한된 진행에 대한 한 가지 이유는 tau의 주요 에피토프에 대하여 표적화한 고-친화성 특이적인 결합 분자의 결여인 것으로 고려된다. 본 발명자는 본원에 개시된 특이적인 결합 분자를 생성함으로써 이러한 단점을 해결한다. 개시된 특이적인 결합 분자는 전체 길이(full length)의 tau 단백질 및 PHF의 코어(core)로부터의 트렁케이트된(truncated) tau 단편으로 면역화시킨 양(sheep)으로부터 단리된 항체로부터 유래된다. 특이적인 결합 분자의 공급원으로서 양의 사용은 본 발명의 특이적인 결합 분자의 고 친화성에 기여하는 것으로 고려된다.

발명의 요약

제1 양태에 따라서, 본 발명은 항체 mAb423이 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 결합 친화성(binding affinity)보다 더 큰 결합 친화성으로 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 특이적인 결합 분자를 제공한다.

제2 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자를 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 조성물 내 특이적인 결합 분자의 적어도 90%는 25 nM 미만의 K_D로 결합한다.

제3의 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자를 암호화(encoding)하는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 제공한다.

제4 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제3 양태의 핵산 분자를 포함하는 작제물(작제물)을 제공한다.

제5 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제3 양태의 핵산 분자 또는 본 발명의 제4 양태의 작제물을 포함하는 벡터(vector)를 제공한다.

제6 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제3 양태의 핵산 분자, 본 발명의 제4 양태의 작제물 또는 본 발명의 제5 양태의 벡터를 포함하는 숙주 세포(host cell)를 제공한다.

제7 양태에 따라서, 본 발명은

i) 본 발명의 제3 양태의 핵산 분자, 본 발명의 제4 양태의 작제물 또는 본 발명의 제5 양태의 벡터를 숙주 세포 내로 도입시키는 단계;

ii) 핵산 분자를 발현시켜 특이적인 결합 분자가 생산되도록 하는 단계; 및

iii) 특이적인 결합 분자를, 바람직하게는 정제에 의해 수집하는 단계를 포함하여, 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자를 제조하는 방법을 제공한다.

제8 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제7 양태에 따른 방법에 의해 수득가능한 특이적인 결합 분자를 제공한다.

제9 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자 또는 본 발명의 제2 양태에 따른 조성물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제(excipient)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

제10 양태에 따라서, 본 발명은 치료요법(therapy)에서 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자, 본 발명의 제2 양태에 따른 조성물 또는 본 발명의 제9 양태에 따른 약제학적 조성물을 제공한다.

제11 양태에 따라서, 본 발명은 타우병증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자, 본 발명의 제2 양태에 따른 조성물 또는 본 발명의 제9 양태에 따른 약제학적 조성물을 제공한다.

제12 양태에 따라서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자, 본 발명의 제2 양태에 따른 조성물 또는 본 발명의 제9 양태에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 타우병증을 치료하는 방법을 제공한다.

제13 양태에 따라서, 본 발명은 tau 단백질 또는 이의 단편을 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함하여, tau 단백질 또는 이의 단편의 응집(aggregation)을 억제하는 시험관 내(in vitro) 방법을 제공한다.

제14 양태에 따라서, 본 발명은 샘플을 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함하여, 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시험관 내 방법을 제공한다.

제15 양태에 따라서, 본 발명은 샘플을 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는 진단 방법을 제공한다.

제16 양태에 따라서, 본 발명은 제15 양태에 따른 방법에서 사용하기 위한 진단 장치(diagnostic device)를 제공한다.

제17 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자 및 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시약(reagent)을 포함하는 키트(kit)를 제공한다.

다음과 같은 다수의 도에 대한 참조가 이루어진다:
도 1. 카밧(Kabat), 초티아(Chothia) 및 마르틴(Martin)에 따른 S1D12에 대한 대안적인 CDR 정의.
도 2. 쌍식 나선형 필라멘트(PHF; Wischik et al., 1988)의 단백질분해적으로 안정한 코어로부터 단리된 우세한 단편(predominant fragment)의 서열. 당해 단편('dGAE'로 지칭됨)은 전체 길이의 tau의 잔기 296 내지 391번을 포함하고 PHF 코어를 구성하고(Fitzpatrick et al., 2017) 도 3에 나타낸 바와 같은 저온-전자-현미경검사(cryo-electron-microscopy)에 의해 확인된 단편(잔기 308 내지 378번)을 포함한다. 선택된 항체/scAb의 에피토프의 위치가 또한 나타나 있다.
도 3. PHF의 문맥에 나타낸 PHF 코어.
도 4. 코어의 기본적인 C-형 소단위(subunit) 구조와 관련하여 상응하는 에피토프의 동일한 코어 서열 및 위치. 1D12 에피토프는 C-형 소단위의 중요한 폴드(critical fold) 또는 "헤어핀(hairpin)"을 형성한다.
도 5. 새로운 dGAE 단위가 점진적으로 언폴딩(unfolding)되어 존재하는 올리고머의 구조로 정렬되어지는 방법을 나타내는 분자 모델링(molecular modelling).
도 6. dGAE의 주요 분절(segment) 및 이의 에피토프의 올리고머에 대한 점전적인 결합에 상응하는 3개 단계 측면으로 나타낸 부착 서열. 알 수 있는 바와 같이, 2D12에 의해 인식된 힌지 영역(hinge region)은 부착에 이어, 다른 도메인의 점진적인 대칭적 결합의 주요 부위이다.
도 7. (A) 다양한 라운드(round)의 면역화 후 양 폴리클로날 혈청(sheep monoclonal serum)의 dGAE 항원 특이적인 면역 반응. (B) 다양한 라운드의 면역 화 후 양 폴리클로날 형청의 hT40 항원 특이적인 면역 반응. 음성 대조군으로서 포함된 MPBS 코팅된 세포.
도 8. hT40, dGA 및 dGAE 항원 (A) E1E8 scAb, (B) E2B7 scAb, (C) E2C5 scAb, (D) E2E8 scAb, (E) E1B8 scAb을 사용한 'E' 그룹 scAb의 교차-반응성의 ELISA 기반 특성화. E1B8을 제외한 모든 이러한 scAb는 특이적인 dGAE 결합을 나타내므로 면역반응성에 대한 C 말단적으로 접근가능한 '391E' 에피토프를 요구한다. E1B8은 dGA와 교차-반응하며 이의 결합 영역의 상세한 맵핑(mapping)은 도 9에 나타낸다.
도 9. hT40 단백질에서 313 내지 336번으로부터의 아미노산을 나타내는 tau 펩타이드에 대한 특이적인 결합을 나타내는 E1B8 scAb의 상세한 맵핑.
도 10. hT40 아미노산 잔기에 상응하는 번호를 지닌 다양한 짧은 tau 단편을 사용한 'NS' 그룹 sdAb의 교차-반응성의 ELISA 기반한 특성화. (A) 337-368, (B) 275-305 (C) 266-359 (R1-3) (D) 360-378 (E) 369-391, (F) 369-390. 이러한 보다 짧은 항원에 결합하는 특이적인 NS scAb는 표 16에 나타낸다.
도 11. hT40 분자 상의 이의 상응하는 아미노산 잔기에 따라 넘버링된(numbered) 다양한 짧은 tau 단편을 사용한 'S' 그룹 scAb의 교차-반응성의 ELISA 기반 특성화. (A) 186-350, (B) 275-305 (C-D) 266-359 (R1-3), (E-I) 297-391, (J) 360-378 (K-N) 369-391, (O-R) 369-390. 이러한 보다 짧은 항원에 결합하는 특이적인 'S' scAb의 요약은 표 16에 나타낸다.
도 12. hT40 분자 상의 이의 상응하는 아미노산 잔기에 따라 넘버링된 다양한 짧은 tau 단편을 사용한 'C' 그룹의 교차-반응성의 ELISA 기반 특성화. (A) 1-49, (B) 1-155 (C-D) 1-319, (E) 113-251 (F)113-319, (G) 186-350 (H) 239-441 (I) 266-359 (R1-3), (J) 297-441, (K)348-441, (L) 391-441. 이러한 보다 짧은 항원에 결합하는 특이적인 'C' scAb의 요약은 표 17에 나타낸다.
도 13. hT40에 대한 '412' 그룹 scAb의 교차-반응성. (A) C 말단 결합제의 선택을 위해 항원으로서 사용된 바이오티닐화된 412 내지 441번 펩타이드에 대한 scAb의 결합을 나타냄. (B) hT40 결합 ELISA에서 교차-반응성인 것으로 나타난 4개의 scAb의 결합 프로파일.
도 14. hT40 분자 상의 이의 상응하는 아미노산 잔기에 따라 넘버링된 다양한 짧은 tau 단편을 사용한 '3a' & '3b' 그룹의 교차-반응성의 ELISA 기반한 특성호. (A) 1-49, (B) 1-111 (C-D) 1-155, (E) 113-251. 이러한 보다 짧은 항원에 결합하는 특이적인 '3a' & '3b' 그룹의 요약은 표 18에 나타낸다.
도 15. (A) 모 펩타이드 및 표 19에 나타낸 위치에서 일련의 알라닌 치환된 잔기에 대한 CE2 scAb의 면역반응성. (B) 모 펩타이드와 관련하여 이러한 ASM 펩타이드 각각에 대한 500 nM scAb의 결합 퍼센트.
도 16. (A-B) 모 펩타이드 및 표 20에 나타낸 위치에서 일련의 알라닌 치환된 잔기에 대한 S1D12 scAb의 면역반응성. (C) 모 펩타이드와 관련하여 이러한 ASM 펩타이드 각각에 대한 500 nM scAb의 결합 퍼센트.
도 17. (A-B) 모 펩타이드 및 표 20에 나타낸 위치에서 일련의 알라닌 치환된 잔기에 대한 ME12 scAb의 면역반응성. (C) 모 펩타이드와 관련하여 이러한 ASM 펩타이드 각각에 대한 100 nM scAb의 결합 퍼센트.
도 18. (A) 모 펩타이드 및 표 21에 나타낸 위치에서 일련의 알라닌 치환된 잔기에 대한 CA4 scAb의 면역반응성. (B) 모 펩타이드와 관련하여 이러한 ASM 펩타이드 각각에 대한 500 nM scAb의 결합 퍼센트.
도 19. (A-B) 모 펩타이드 및 표 22에 나타낸 위치에서 일련의 알라닌 치환된 잔기에 대한 S1G2 scAb의 면역반응성. (C) 모 펩타이드와 관련하여 이러한 ASM 펩타이드 각각에 대한 500 nM scAb의 결합 퍼센트.
도 20. 모 펩타이드와 관련하여 ASM 펩타이드에 대한 다양한 367 내지 379번 영역의 결합 퍼센트. 시험한 scAb는 (A) S1B1, (B) CA12, (C) CB2, (D) CB8, (E) S1D9, (F) S1G10, (G) S2C6, (H) S1F4, (I) MC5, (J) MD12를 포함하였다. 이러한 scAb의 중요한 결합 잔기는 대표적인 클론 S1G2와 유사하며, 여기서 370, 373, 374, 377 또는 378번 위치에서 알라닌 치환은 항체 결합의 감소를 야기한다.
도 21. hT40을 사용한 항-Tau scAb의 결합 친화성의 순위매김. NS2A1 및 S1D12와 같이 공지된 kD 값을 지닌 scAb를 사용하여 시험 scAb의 상대적인 결합 친화성을 순위를 매기고 유사한 결합 프로파일을 지닌 것을 명단에 넣어 Biacore 분석을 위해 선택하였다 (A) 'S' 그룹 클론, (B-C) 'C' 클론, (D) '412' 클론 (E) '3a' 클론
도 22. 다양한 항체 쌍의 LoD를 계산하기 위한 샌드위치 ELISA 양식의 개략도.
도 23. 포획 항체로서 S1G2 mAb 및 검출용의 HRP 접합된 S1D12 mAb를 사용하여 LoD를 계산하기 위한 샌드위치 ELISA 양식의 개략도.
도 24. 포획 항체로서 S1G2 및 HRP 표지된 S1D12 mAb 검출을 사용하여 달성된 LoD를 나타내는 샌드위치 ELISA 그래프. 항체 결합은 발광성을 사용하여 측정하였고, hT40에 대한 LOD는 당해 검정 설정의 경우 ~1 ng/ml이다.
도 25. S1D12 mAb 포획 및 CB7 scAb 검출을 사용하여 생성된 ELISA#1 hT40 표준 곡선. 4개의 스파이크된 샘플(spiked sample)의 농도 - 샘플 A, B, C 및 D를 이러한 표준 곡선에서 이의 각각의 흡광도 값을 플롯팅함으로써 측정하였다. 샘플 C는 결합 신호를 생성하지 않았으므로 이러한 혼합물에서 N 말단 영역을 지닌 어떠한 tau 종의 부재도 입증하였다. 이러한 검정으로부터 유추된 tau 종의 농도 및 유형은 표 29에 제공된다.
도 26. S1D12 mAb 포획 및 E2E8 scAb 검출을 사용하여 생성시킨 ELISA#2 dGAE 표준 곡선. 4개의 스파이크된 샘플 - 샘플 A, B, C 및 D의 농도를 이러한 표준 곡선에서 이들 각각의 흡광도 값을 플롯팅함으로써 측정하였다. 샘플 A, C 및 D는 어떠한 결합 신호도 생성하지 않았으므로 이러한 혼합물 내 dGAE 종의 부재를 입증하였다. 이러한 검정으로부터 유추된 tau 종의 농도 및 유형은 표 29에 제공된다.
도 27. S1D12 mAb 포획 및 S1G2 scAb 검출을 사용하여 생성된 ELISA#3 평균 표준 곡선. 4개의 스파이크된 샘플 - 샘플 A, B, C 및 D의 농도를 이러한 표준 곡선에서 이들 각각의 흡광도 값을 플롯팅함으로써 측정하였다. 이러한 검정으로부터 유추된 tau 종의 농도 및 유형은 표 29에 제공된다.
도 28. 샌드위치 ELISA 시스템에서 다양한 SDS(+/- 트리톤 X-100) 처리된 dGAE 단량체 또는 응집체의 결합 프로파일의 비교. S1D12 mAb를 포획 항체로서 및 S1G2를 검출 scAb로서 사용하였다. 여기서 면역반응성을 회복하는데 있어서 SDS + 트리톤 X-100의 효과가 나타나 있다. 이러한 mAb-scAb 쌍화는 단순한 샌드위치 ELISA에서 대략 2 ng/ml의 dGAE 응집체를 검출할 수 있었다.
도 29. A) 사람 tau(hT40) 및 점 돌연변이 P301S 및 G335D를 함유하는 L66 cDNA(2N4R Tau, 441개 아미노산) B) L1 cDNA는 신호 서열 및 문헌: Melis et al., 2015에 기술된 바와 같은 뮤린(murine) Thy1 발현 서열을 지닌 사람 tau 아미노산 잔기 296 내지 390번을 암호화한다
도 30. (A) S1D12mAb 포획 및 S-1G2 scAb 검출을 사용하여 WT, L1, L66 +/- 및 L66 +/+ 마우스로부터 단리된 50 μg의 뇌 균질물 내 tau 단백질의 검출. 모든 4개의 샘플은 코어 영역 특이적인 항체 쌍화를 사용하여 검출한 경우 유사한 tau 수준을 갖는다. (B) S1D12mAb 포획 및 CB7 scAb 검출을 사용하여 WT, L1, L66 +/- 및 L66 +/+ 마우스로부터 단리한 50 μg의 뇌 균질물 중 tau 단백질의 검출. N' 말단적으로 지시된 CB7 scAb는 Line66 균질성 및 이종성(heterozygous) 샘플에서 사람 tau를 특이적으로 검출할 수 있다.
도 31. WT(5개월: 1.947 ng/ml), (9개월: 2.177 ng/ml); L66(둘 다 5개월) (+/-: 0.567 ng/ml), (+/+: 1.937 ng/ml); 및 L1(5개월: 12.355 ng/ml)(9개월 13.661 ng/ml)에서 혈장 tau 수준. S1D12 mAb 포획 및 S1G2 scAb 검출을 사용하여 수집한 데이타. Tau 종(species) 농도는 WT의 경우 hT40 및 L1의 경우 L66 및 dGA(296-390)를 사용하여 측정하였다.
도 32. 1.5개월째에 Line66+/+ 마우스 샘플 번호: 23에서 혈장 tau 수준의 검출 및 2개의 상이한 샌드위치 ELISA 쌍화를 사용한 연령 매치된 야생형 마우스 혈장과의 비교. (A) S1D12 mAb 포획 및 CB7 scAb 검출을 사용한 Line66+/+ 및 야생형 마우스에 대한 화학발광성 신호 판독을 나타냄. (b) S1D12 mAb 포획 및 S1G2 scAb 검출을 사용한 동일한 샘플에 대한 신호 판독. Line66+/+ 마우스는 당해 샘플에서 N 말단 hT40을 특이적으로 검출하는 S1D12 mAb - CB7 scAb 상화를 사용하는 경우 야생형과 비교하여 신호 강도에서 적어도 1000배 증가를 나타낸다.
도 33. S1D12-S1G12(코어 영역) 및 S1D12-CB7(N 말단) 검출 쌍을 사용한 AD 샘플 대 연령 매치된 대조군에서 혈장 tau 수준.
도 34. LMTM의 존재하에서 제조된 '전체(total)' dGAE, '상층액' 및 '펠렛' 응집 억제 샘플에 대한 코어 영역 scAb의 면역반응성의 증가를 나타내는 샌드위치 ELISA 그래프. dGAE 단량체를 검정 대조군으로서 포함시켜 비-응집된 샘플내 이의 상응하는 에피토프에 대한 각각의 시험 scAb의 결합 프로파일을 나타내는 검정 대조군으로서 포함시켰다. (A-C) CA4 scAb, (D-F) CA9, (G-I) CB3 scAb, (J-L) CE2 scAb, (M-O) CE3, (P-R) S1D12 scAb. 일부 dGAE + LMTM 펠렛 샘플에서 항체 결합의 결여는 SDS 겔에 의해 확인된 바와 같이 당해 그룹에 존재하는 단백질의 부재와 상응한다(데이타는 포함되지 않음).
도 35. dGAE의 S1D12 scAb 매개된 응집 억제의 실시예 데이타 플롯.
도 36. 티오플라빈 T 검정에 의한 항-tau scAb의 응집 억제 특성의 순위매김. 응집 억제 dGAE를 scAb의 존재하에서 응집체로부터 변화 퍼센트를 계산함으로써 정량하였다. scAb 3bA3, 3aD6 및 3aD3을 음성 대조군으로서 사용하였고 dGAE에 대한 교차 반응성은 나타내지 않는다(데이타는 나타내지 않음). n = 3, 오차 바아(error bar)는 SD를 나타냄, N.S. = 유의적이지 않음 * = P < 0.05, ** = P < 0.01, *** = P < 0.001(일원 분산 분석(one-way analysis of variance; ANOVA) 및 scAb 3aD3과 비교한 사후 던넷 시험(post-hoc Dunnett's test)).
도 37. 코어 반복체 도메인(core repeat domain)을 함유하는 트렁케이트된 tau의 응집 동안 항-tau scAb의 억제 효과를 순위매기는 tau-tau 면역검정의 개략도. (a) Tau-tau 응집은 dGAE가 dGA로 예비코팅된 웰에 가하고 dGAE의 존재를 391E 에피토프 특이적인 E2E8 scAb를 사용하여 검출하는 경우 일어난다. (b) dGAE를 코어 영역 결합 scAb와 함께 예비항온처리한 경우, 이러한 결합 현상은 E2E8 scAb에 의한 항체 검출의 상실에 의해 측정된 dGAE-dGA 상호작용을 억제한다.
도 38. tau-tau 면역검정(B50)에 의한 항-tau scAb의 응집 억제 특성의 순위매김. A - NS2A1 및 3aD6(음성 대조군)의 B50 정량화의 예. 응집 억제 특성의 정량화는 B50 값(dGA에 대한 dGAE 결합의 50%가 명백한 scAb의 농도)을 계산함으로써 이루었다. 오차 바아 = SD, n = 4, -ve = 음성 대조군. b - scAb 패널의 B50 순위매김의 요약.
도 39. dGAE 응집체의 mAb 포획.
도 40. 계통(line) 1, 계통 66 및 WT 마우스에서 S1D12의 복강내 투여의 효과를 시험하기 위한 실험 설계. 동물에게 비히클 또는 S1D12(10- 또는 50-mg/kg)를 주당 1회(화요일)로 12주(그룹 1), 8주(그룹 2) 또는 4주(그룹 3)의 연속 주 동안 복강내(i.p.) 주사할 것이다. 실험 말기(즉, 6개월재)에 마우스의 연령은 모든 3개의 그룹에서 동일할 것이다.
도 41. 사람-특이적인 CB7 항체로 표지한 tau를 나타내는 웨스턴 블롯. 밴드는 5개월령의 L66^+/+마우스 뇌로부터의 20μg의 단백질 균질물, 그러나 WT 또는 L1^+/+ 균주에서의 것은 함유하는 않는 레인에 존재한다. 블롯의 좌측에 겹쳐진(superimpose) 단백질 래더(protein ladder)는 겔 상의 단백질의 상대적인 크기의 근사치를 제공하지만, tau의 명확한 크기는 실제 분자량보다 현저히 더 큰 것이 알려져 있다.
도 42. 사람 특이적인 CC7으로 표지된 tau를 나타내는 웨스턴 블롯. 결과 및 래더는 도 41에 기술된 바와 같다.
도 43. S1D12 tau 코어 항체로 표지된 웨스턴 블롯. 밴드를 5개월령의 L66^+/+, L1 및 WT 마우스 뇌로부터의 20μg의 단백질 균질물을 함유하는 레인에 존재한다. 마우스 tau(하부 화살표로 나타냄)는 샘플 각각에서 대략 55 kDa의 밴드로서 나타난다. 사람 tau(상부 화설표로 나타냄)는 L66^+/+ 샘플에만 존재하는 단백질 68 kDa에서 단백질로서 나타난다. 도 41에 대한 단백질 래더.
도 44. S1G2 코어 항체로 표지된 웨스턴 블롯. 밴드는 5개월령의 L66^+/+, L1^+/+ 및 WT 마우스 뇌로부터의 20 ug의 단백질 균질물을 함유하는 레인에 나타낸다. 마우스 tau(하부 화설표로 나타냄)는 샘플 각각에서 약 55 kDa에서 밴드로서 나타난다. 사람 tau(상부 화살표로 나타냄)는 약 68 kDa에서 그러나 L66^+/+샘플에서만 나타난다. 이러한 항체를 사용하여 대략 10 kDa의 밴드는 L1^+/+ 샘플에서 가시성이다. 도 41에 대한 단백질 래더.
도 45. 사람 및 마우스 tau의 비교. 나타낸 서열을 사람 tau에 대한 서열 번호: 1(2개의 갭이 서열 정렬을 허용하기 위해 도입되었다) 및 마우스 tau에 대한 서열 번호: 589로 구성된다. 후보물 항체의 에피토프를 함유하는 단백질 영역은 겹쳐져 있다. 사람 tau 내 CB7 및 CC7 결합 영역 둘 다는 마우스 tau 내에 존재하지 않는다. 대조적으로, 항체 S1D12 및 S1G2에 대한 에피토프를 함유하는 단백질 영역은 2개 종 사이에서 100% 상동성(homology)을 나타낸다.
도 46. A) S1D12 포획 및 CB7 검출을 사용한 쌍식 항체 ELISA는 L66 ^+/+마우스에서 진전된 노화에 따라 신호에 점진적인 감소를 나타낸다. B) 검정의 방향을 역전시키고, 검출인자로서 S1G2와 함께 포획으로서 CB7을 사용하는 경우, 유사한 패턴이 관찰된다.
도 47. CB7 포획 및 HT7 검출을 사용한 쌍식 항체 ELISA는 L66 ^+/+마우스에서 노화와 함께 신호의 점진적인 증가를 나타낸다. 이는 tau 단백질 또는 단백질 단편의 코어 영역과 N'-말단 영역 사이의 일종의 트렁케이션 사건(truncation event)에 의해 생성된 작은 N-말단적으로 완전한 단편의 축적을 시사한다.
도 48. (A) 건강한 대조군(HC) 및 알츠하이머 질환(AD/MCI)의 진단이 확인된 환자에서 혈장 tau 수준. 검출인자로서 BT2와 쌍을 이룬 S1D12 포획 비드(capture bead)를 사용하여 측정된 코어-프롤린 영역의 농도는 AD 샘플에서보다 건강한 대조군에서 유의적으로 더 높다. 총 12개의 건강한 대조군 혈장 샘플 및 42개의 AD/MCI 샘플을 Simoa^® 검정을 사용하여 분석하였다. **** p<0.0001 (B) NT1 검정 데이타(Chen et al 2019)는 Tau12-BT2 항체를 사용하여 NC(정상 대조군)과 비교된 AD-MCI(AD 생물마커 양성 - 경도 인지 장애(mild cognitive impairment)) 및 AD(AD 생물마커 양성 - 임상 AD) 환자에서 NT-1 혈장 tau의 약간 증가된 수준이 검출됨을 보고하였다.
도 49. 건강한 대조군(HC) 및 알츠하이머 질환의 진단이 확인된 환자(AD/MCI)에서 혈장 tau 수준. HT7 검출인자와 쌍을 이룬 S1D12 포획 비드를 사용하여 측정된 코어-프롤린 영역의 농도는 AD 샘플에서보다 건강한 대조군에서 유의적으로 더 높다. 총 4명의 건강한 대조군 혈장 샘플 및 34명의 AD/MCI 샘플을 Simoa^® 검정을 사용하여 분석하였다. **** p<0.0001
도 50. 혈장 tau 수준은 L66^+/- 마우스의 LMTM 처리에 의해 증가된다. (A) BT2 및 HT7 항체를 사용한 NT1 검정은 LMTM(15 mg/kg)을 제공받은 L66^+/- 마우스의 혈장 내 사람 특이적인 N 말단 tau의 약간 상승된 수준을 검출한다. (B) 유사하게, S1D2 및 BT2 항체를 사용한 코어-프롤린 검정은 또한 사람-특이적인 NT1 검정을 사용하여 관찰된 수준보다 유의적으로 더 높은 농도를 지닌 LMTM-처리된 마우스 혈장 내 tau의 보다 높은 수준을 측정하였다. 처리된 마우스내 증가된 수준은 뇌로부터 혈액으로 병리학적 tau의 개선된 제거(clearance)를 시사한다.
도 51. 다양한 시점에서 마우스 혈장 내 S1D12 mAb의 농도. 플롯팅된 값은 30 mg/kg에서 S1D12 mAb의 단일 용량의 투여 후 24, 48, 72시간 및 7, 14 및 31일째에 분석한 마우스의 그룹 내 평균 농도이다.
도 52. 30 mg/kg에서 단일 또는 반복된 투여 후 7일째에 WT 마우스의 혈장에서 유리된 S1D12 mAb의 농도의 비교. 플롯팅된 값은 마우스의 그룹 내 평균 농도(+ 표준 오차)이다, n=6 .
도 53. 6주 동안 30 mg/kg에서 S1D12 mAb의 1주 용량을 제공받은 야생형, L1 및 L66^+/+ 마우스의 뇌 내 S1D12의 검출. 값은 처리된 마우스의 그룹에서 뇌 대 혈장 농도의 퍼센트로 나타낸다(평균 + 표준 오차; n=6).
도 54. L66^+/+비히클 처리된 및 S1D12 mAb-처리된 그룹의 뇌 균질물 내 사람 tau 대 마우스 tau의 비의 비교. 사람 tau의 수준에서의 감소는 웨스턴 블롯에서 검출하기 위해 코어 영역 항체 S1G2를 사용하는 경우 mAb-처리된 마우스 뇌에서 관찰되었다. 플롯팅된 값은 각각의 그룹으로부터의 사람 및 마우스 tau 단백질 밴드 밀도의 비이다(평균 + 표준 오차; n=6). * p <0.05
도 55. 코어-프롤린 영역 특이적인 항체 쌍화(S1G2-BT2)를 사용하여 비히클- 및 S1D12 mAb-처리된 L66 ^+/+ 마우스의 뇌 균질물에서 관측된 사르코실-불용성 tau의 수준. 코어-프롤린 단편의 수준에서 5 내지 6배 사이의 감소가 비히클 그룹에 대해 비교하여 mAb 처리받은 마우스에서 관찰되었다. 개개 마우스 샘플을 중복으로 분석하고 값은 각각의 그룹으로부터 상대적인 발광성 판독의 평균으로 나타낸다.(평균 + 표준 오차; n=6).
도 56. 혈장 tau 수준은 마우스의 S1D12 mAb 처리 후 증가한다. S1G2(367-379) 및 BT2(194-198) 항체를 사용하여, 사람 특이적인 코어-프롤린 영역 tau 수준이 비히클 그룹과 비교하여 S1D12 mAb-처리된 마우스에서 증가하였다. 개개 마우스 샘플을 중복으로 분석하고 값은 S1G2-BT2 항체 쌍화에 의해 검출된 tau 단편의 평균 농도로 나타낸다. L66에서, 3배 이상의 증가가 처리 그룹에서 달성된 반면, L1 및 야생형 마우스에서, 차이는 통계적으로 유의적이지 않았다. (n= 6, 평균 값 + 표준 오차). 비쌍식(Unpaired) t-시험을 비히클과 처리 그룹 사이에서 수행하였다, ^**P ≤ 0.01, n.s., 유의적이지 않음.
도 57. N-말단 tau의 혈장 tau 수준은 L66 마우스에서 S1D12 처리에 의해 증가한다. BT2(194-198) 및 Tau 12(6-18) 항체를 사용하면, 사람 특이적인 N-말단 tau 수준은 비히클 그룹과 비교하여 S1D12 mAb-처리된 마우스에서 상승하였다. 개개 마우스 샘플을 중복 분석하고 값은 BT2-Tau12 항체 쌍화에 의해 검출된 tau 단편의 평균 농도로 나타낸다(n= 6, 표준 오차 바아); 비쌍식 t-시험을 비히클과 처리 그룹 사이에서 수행하였다, ^***P ≤ 0.001.
도 58. N-말단 tau의 혈장 tau 수준은 L66 마우스에서 S1D12 처리에 의해 증가된다. BT2(194-198) 및 HT7(159-163) 항체를 사용하면, 사람 특이적인 프롤린 tau 수준은 비히클 그룹과 비교하여 S1D12 mAb-처리된 마우스에서 상승하였지만, 차이는 통계적으로 유의적이지 않았다. 개개 마우스 샘플을 중복으로 분석하고 값은 BT2-HT7 항체 쌍화에 의해 검출된 tau 단편의 평균 농도를 나타낸다(n= 6; 표준 오차 바아).
도 59. 항체의 존재 및 부재하에서 조립된 dGAE의 투과 전자 현미경검사(transmission electron microscopy) 영상. (A) dGAE(100 μM); (B) dGAE(25 μM); (C) dGAE(10 μM); (D) dGAE(100 μM) + s1D12(25 μM; 4:1); (E) dGAE(25 μM) + s1D12(25 μM; 1:1); (F) dGAE(10 μM) + s1D12(2.5 μM; 4:1); (G) dGAE(10 μM) + 항-오브알부민(2.5 μM; 4:1); (H) s1D12(25 μM); (I) 항-오브알부민(2.5 μM). 원섬유(fibril)는 s1D12의 부재하에서의 제제(A-C) 또는 비-tau IgG 항체, 항-오브알부민(G)의 존재하에서 제조된 dGAE의 대조군에서만 관찰된다. s1D12를 1:1 또는 4:1의 dGAE 단백질:항체 비에서 조립체 혼합물(D, E, 및 F)에 가하는 경우, 원섬유 형성은 관찰되지 않는다. 원섬유는 또한 dGAE의 부재하에서 항체 대조군으로부터는 부재한다(H 및 I). 기준자(모든 패널의 경우 I), 200 nm.
도 60. (A) 25 mM s1D12(4:1의 비)의 존재(사선) 및 부재(실선)하에 및 (B) 항체 스펙트럼이 감해진 100 mM dGAE의 밀리도(millidegree; mdeg)의 CD 스펙트럼. dGAE(실선)은 β-쉬이트 구조(양성 ~200 nm, 음성 ~220 nm)를 나타내지만 s1D12를 감한 경우(B; 사선 및 점선) 랜덤 코일(~200 nm에서 음성, ~220 nm에서 양성)을 나타내며, 이는 dGAE가 원섬유로 조립되지 않았음을 나타낸다.
도 61. ThS와 함께 항온처리된 샘플의 형광성. 483 nm에서 방출 피크(emission peak)는 s1D12가 조립체 혼합물(사선)에 포함된 경우 폐지된 25(A, 1:1) 및 100 mM(B, 4:1) dGAE(실선)으로 명확하게 관찰되며, 이는 s1D12를 포함하지 않는 샘플 만이 자가-조립된 아밀로이드 원섬유를 함유함을 낱낸다. 점선은 s1D12 단독은 형광성에 기여하지 않음을 나타낸다.

발명의 상세한 설명

제1 양태에 따라서, 본 발명은 항체 mAb423이 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 결합 친화성보다 더 큰 결합 친화성으로 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 특이적인 결합 분자를 제공한다.

본 개시내용에서 Tau 단백질 서열의 모든 잔기 번호 및 구조는 서열 번호: 1의 잔기를 지칭하고, 이는 사람 Tau 단백질(Uniprot ID P10636-8)의 4개의 반복체 동형 2N4R의 서열 또는 다른 종 내 상동성 위치 또는 이의 변이체이다. 사람 Tau 동형 2N4R(Uniprot ID P10636-8)은 서열 번호: 2로서 제공된 전체 길이의 Tau, Uniprot ID P10636 또는 P10636-1의 아미노산 1-124, 376-394 및 461-758에 상응한다. 서열 번호: 2는 말초 신경계(PNS) 내에서 발견된 Tau의 보다 긴 형태에 과난 것이나 중추 신경계(central nervous system; CNS)는 아니다. 본원에 사용된 바와 같이, "전체-길이"의 tau에 대한 참고는 서열 번호: 1(CNA에 대해 관련된 서열)을 지칭하고 서열 번호: 2(이는 CNA에서 관련되지 않는다)를 지칭하지 않는다.

서열 번호: 1(Tau-4로서 또한 공지된 동형 Tau-F, 2N4R, 441개의 아미노산):

서열 번호: 2(전체 길이의 사람 Tau, 동형 PNS-Tau, 758개의 아미노산);

본원에 사용된 바와 같은 "마우스 tau"는 서열 번호: 589로서 제공된, rUniprot ID P10637-2의 서열을 갖는 동형 Tau-A를 지칭한다:

dGAE97은 서열 번호: 3에 기술된 바와 같은, 또는 다른 종의 상동성 위치(당해 영역에서 동일한, 사람 또는 마우스 Tau 서열을 지칭하는 언급된 잔기)에서 Asp-295에 N-말단 및 잔기 Glu-391에 C-말단을 지닌 Tau(2N4R)의 97개 잔기를 지칭한다. 숙련가에게 익숙할 바와 같이, dGAE97은 Asp-612에서 N-ter(말단) 및 Glu-708에서 C-ter을 지닌 동형 PNS-Tau(P10636-1)의 단편에 상응한다.

서열 번호: 3(dGAE97, 사람/마우스, 97개의 아미노산):

dGAE95는 서열 번호: 4에 기술된 바와 같이, 또는 다른 종의 상동성 위치(당해 영역에서 동일한, 사람 또는 마우스 Tau 서열을 지칭하는 언급된 잔기)에서 잔기 Ile-297에서 N-말단 및 잔기 Glu-391에서 C-말단을 지닌 Tau(2N4R)의 95개 잔기 단편을 지칭한다. 숙련가에게 명백할 바와 같이, dGAE95는 Ile-614에서 N-ter 및 Glu-708에서 C-ter을 지닌 동형 PNS-Tau(P10636-1)의 단편에 상응한다. 이러한 서열은 때때로 단순하게 "dGAE"로서 지칭될 수 있다. Tau(2N4R)의 잔기 297 내지 391은 또한 쌍식 나선 필라멘트(PHF)의 단백질분해적으로 안정한 코어로부터 단리된 우세한 단편으로서 공지되어 있다.

서열 번호: 4(dGAE95 또는 "dGAE", 사람/마우스, 95개의 아미노산):

"dGA"는 서열 번호: 5에 기술된 바와 같이, 또는 다른 종의 상동성 위치(당해 영역에서 동일한, 사람 또는 마우스 Tau 서열을 지칭하는 언급된 잔기)에서 잔기 Ile-297에서 N-말단 및 잔기 Ala-390에서 C-말단을 지닌 Tau(2N4R)의 94개 잔기 단편을 지칭한다.

서열 번호: 5 (dGA, 사람/마우스, 94개의 아미노산):

dGAE73은 서열 번호: 6에 기술된 바와 같이, 또는 다른 종의 상동성 위치(당해 영역에서 동일한, 사람 또는 마우스 Tau 서열을 지칭하는 언급된 잔기)에서 잔기 Val-306에서 N-말단 및 잔기 Phe-378에서 C-말단을 지닌 Tau(2N4R)의 단편을 지칭한다. 이러한 단편은 AD 뇌 조직으로부터 단리된 PHF의 코어인 것으로 저온-EM에 의해 확인된 서열의 잔기 306-378에 상응한다(Fitzpatrick et al, 2017; Nature). 코어는 이러한 잔기 이상으로 연장될 수 있지만 저온-EM의 해상도에 의해 제한된다. 숙련가에게 명백할 바와 같이, dGAE73은 또한 Val-623에서 N-ter 및 Phe-695에서 C-ter을 지닌 동형 PNS-Tau(P10636-1)의 단편에 상응한다.

서열 번호: 6(dGAE73, 사람/마우스, 73개의 아미노산):

PHF 코어는 서열 번호: 3에 기술된 바와 같이, 또는 다른 종의 상동성 위치(당해 영역에서 동일한, 사람 또는 마우스 Tau 서열을 지칭하는 언급된 잔기)에서 잔기 Tau(2N4R)의 잔기 296 내지 391을 지칭한다.

PHF 코어의 추가의 단편은 서열 번호: 7에 기술된 바와 같이, 또는 다른 종의 상동성 위치(당해 영역에서 동일한, 사람 또는 마우스 Tau 서열을 지칭하는 언급된 잔기)에서 잔기 Ile-308에서 N-말단 및 잔기 Phe-378에서 C-말단을 지닌 Tau(2N4R)의 잔기 308 내지 378이다.

서열 번호: 7(dGAE71, 2N4R의 잔기 308 내지 378, 사람/마우스, 71 아미노산):

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6 또는 서열 번호: 7 내에 있을 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 391 내에 존재할 수 있다. 전체 길이의 Tau의 잔기 297 내지 391은 또한 쌍식 나선 필라멘트(PHF)의 단백질분해적으로 안정한 코어 또는 PHF-코어 단편으로부터 단리된 우세한 단편으로서 공지되어 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자의 에피토프는 PHF 내 또는 dGAE 단편 내에 존재할 수 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호 4 내에 존재할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390 내에 존재할 수 있다. 전체 길이의 Tau의 잔기 297 내지 390은 또한 dGA 단편으로서 공지되어 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자의 에피토프는 dGA 단편 내에 존재할 수 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 5 내에 존재할 수 있다. 특이적인 결합 분자의 에피토프는 dGAE73 및/또는 dGAE71 내에 존재할 수 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 6 및/또는 서열 번호: 7 내에 존재할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 308 내지 378 내에 존재할 수 있다. 전체 길이의 Tau의 잔기 308 내지 378은 또한 PHF 코어로서 공지되어 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자의 에피토프는 PHF 코어 내에 존재할 수 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 7 내에 존재할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 386 내에 존재할 수 있다. 특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 391 내에 존재할 수 있다. 특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 386 내에 존재할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355, 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379, 서열 번호: 1의 잔기 331 내지 360, 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367, 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391, 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390, 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 390, 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368, 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441, 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49, 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111, 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157, 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 155, 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 238, 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 319, 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25, 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 113, 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 155, 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 238, 서열 번호: 1의 잔기 113 내지 238, 서열 번호: 1의 잔기 155 내지 227, 서열 번호: 1의 잔기 155 내지 238, 서열 번호: 1의 잔기 186 내지 263, 서열 번호: 1의 잔기 186 내지 350, 서열 번호: 1의 잔기 239 내지 348, 서열 번호: 1의 잔기 266 내지 359, 서열 번호: 1의 잔기 277 내지 319, 서열 번호: 1의 잔기 319 내지 331, 서열 번호: 1의 잔기 348 내지 390, 서열 번호: 1의 잔기 348 내지 441, 서열 번호: 1의 잔기 359 내지 391, 서열 번호: 1의 잔기 360 내지 390으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 내에 존재할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355, 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379, 서열 번호: 1의 잔기 331 내지 360, 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367, 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391, 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390, 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 390, 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368, 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441, 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49, 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111, 및 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 내에 존재할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355, 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379, 서열 번호: 1의 잔기 331 내지 360, 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기 내에 존재할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 341 내지 353으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기 내에 존재할 수 있다.

본 발명의 특이적인 결합 분자의 에피토프는 예를 들면, 실시예 5 내지 12에 기술된 바와 같이, ELISA 또는 알라닌 스캐닌 돌연변이유발에 의해 중요한 결합 잔기를 함유하는 것으로 나타낸 서열 번호: 1의 임의의 아미노산 서열일 수 있다.

본원에 기술된 에피토프는 특정의 아미노산 서열을 "포함하는" 것으로서 또는 어구 "잔기...를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는 특이적인 결합 분자"에 의해 확인될 수 있다. 숙련가에게 명백할 바와 같이, 특이적인 결합 분자가 이의 에피토프를 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는 경우, 이는 또한 이의 에피토프로 이루어진 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 것이다. 본원에 사용된 바와 같은, 어구 "특이적인 결합 분자는 잔기...를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다"는 따라서 이것이 어구 "특이적인 결합 분자는 잔기.."로 이루어진 아미노산을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다"; 어구 "특이적인 결합 분자는 잔기..를 포함하는 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다; 또는 어구 "특이적인 결합 분자는 잔기..로 이루어진 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다"에 대해 발생하는 경우에 상관없이 대안적으로 치환될 수 있다.

숙련가는 에피토프 내 모든 잔기가 항상 필수적이지 않음을 인식하고 있다. 특이적인 결합 분자는 에피토프에 대해 적어도 70%의 동일성(identity)을 지닌 아미노산 서열에 대한 결합을 보유할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 본원에 개시된 에피토프 또는 이에 대해 적어도 70%의 동일성을 갖는 아미노산 서열 중 어느 것에도 결합할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 에피토프에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 지닌 아미노산 서열에 대한 결합을 보유할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 본원에 개시된 에피토프 또는 이에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열 중 어느 것에도 결합할 수 있다.

본 발명의 구현예에서 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 아미노산 서열(또는 서열 번호: 3 내지 7 중 어느 것 또는 본원에 정의된 다른 에피토프)에 대해 100% 미만의 동일성을 지닌 아미노산 서열에 대한 결합을 보유하는 경우, 에피토프 서열은 서열 번호: 1의 서열(또는 서열 번호: 3 내지 7 중 어느 것 또는 본원에 정의된 임의의 다른 에피토프) 내 적절한 수의 아미노산의 치환, 첨가 또는 결실에 의해 변경될 수 있다. 본 발명의 다른 구현예에서, 에피토프는 서열 번호: 1(또는 서열 번호: 3 내지 7 중 어느 것 또는 본원에 정의된 임의의 다른 에피토프)과 관련하여 2개 이하의 아미노산의 치환, 첨가 또는 결실에 의해 변형될 수 있고, 단, 수득되는 에피토프 서열은 상기 설정된 바와 같이, 서열 번호: 1(또는 서열 번호: 3 내지 7 중 어느 것 또는 본원에 정의된 임의의 다른 에피토프)에 대해 적어도 85% 또는 90% 서열 동일성을 갖는다. "치환, 첨가 또는 결실"은 치환, 첨가 및 결실의 조합을 포함한다.

에피토프 서열이 특수한 아미노산 잔기의 치환으로 변형된 경우, 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "보존적 아미노산 치환"은, 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 지닌 다른 아미노산 잔기로 대체되는, 아미노산 치환을 지칭한다. 유사한 측쇄를 지닌 아미노산은 유사한 특성을 갖는 경향이 있으므로, 폴리펩타이드의 구조 또는 기능에 중요한 아미노산의 보존적 치환은 동일한 위치에서 비-보존적 아미노산 치환 보다는 폴리펩타이드 구조/기능에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 예측될 수 있다. 유사한 측쇄, 예를 들면, 염기성 측쇄(예컨대, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예컨대, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예컨대, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 타이로신), 비-극성 측쇄(예컨대, 글리신, 시스테인, 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판) 및 방향족 측쇄(예컨대, 타이로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산 잔기의 계열이 당해 분야에 정의되어 왔다. 따라서, 보존적 아미노산 치환은 특수한 아미노산 잔기가 동일한 계열에서 상이한 아미노산에 대해 치환된 치환인 것으로 고려될 수 있다. 그러나, 에피토프 잔기의 치환은 동등하게 비-보존적 치환일 수 있고, 여기서 하나의 아미노산은 상이한 계열에 속하는 측쇄를 지닌 다른 것에 대해 치환된다.

에피토프는 길이가 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 11개, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개 또는 적어도 20개의 아미노산일 수 있다. 에피토프는 길이가 5 내지 20개의 아미노산일 수 있다. 에피토프는 길이가 5 내지 15개의 아미노산일 수 있다. 에피토프는 길이가 5 내지 12개의 아미노산일 수 있다. 에피토프는 길이가 6 내지 12개의 아미노산일 수 있다. 에피토프는 길이가 7 내지 12개의 아미노산일 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 용어 "내에서"는 "내에 함유된" 또는 "내에 충분히"를 의미한다. 이의 표적에 대해 특이적인 결합 분자의 결합에 필수적인 것으로 사료되는 잔기는 에피토프 외부에 존재하는 것으로 고려되지 않는다. 에피토프 외부의 잔기는 결합에 유의적으로 기여하지 않는다. 예를 들면, 특이적인 결합 분자의 에피토프가 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355에 존재하는 경우, 잔기 337 내지 355 외부의 잔기는 결합에 유의적으로 기여하지 않는다.

에피토프는 특이적인 결합 분자에 의해 결합된 서열 번호: 1 내의 어떠한 잔기로 포함할 수 있다. 에피토프은 연속적인 에피토프 또는 불연속적인 에피토프일 수 있다.

연속적인 에피토프는 특이적인 결합 분자에 의해 결합된 서열 번호: 1의 임의의 연속적인 잔기일 수 있다. 연속적인 잔기는 폴리펩타이드의 1차 구조 내 다른 하나에 인접한다.

불연속적인 에피토프는 특이적인 결합 분자에 의해 결합된 서열 번호: 1 내의 임의의 비-연속적인 잔기일 수 있다. 불연속적인 에피토프는 전형적으로 폴리펩타이드의 폴딩으로 인하여 3차원 공간내에서 인접한 위치를 채택하는 비-연속적인 잔기에 의해 전형적으로 형성된다.

전형적으로, 특이적인 결합 분자는 이의 에피토프를 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 따라서, 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1 또는 이의 단편에 결합할 수 있다. 특이적인 분자는 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6 및/또는 서열 번호: 7에 결합할 수 있다. 특이적인 분자는 PHF 또는 dGAE 단편에 결합할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 dGA 단편에 결합할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 PHF 코어에 결합할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355, 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379, 서열 번호: 1의 잔기 331 내지 360, 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367, 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391, 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390, 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 390, 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368, 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441, 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49, 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111, 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157, 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 155, 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 238, 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 319, 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25, 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 113, 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 155, 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 238, 서열 번호: 1의 잔기 113 내지 238, 서열 번호: 1의 잔기 155 내지 227, 서열 번호: 1의 잔기 155 내지 238, 서열 번호: 1의 잔기 186 내지 263, 서열 번호: 1의 잔기 186 내지 350, 서열 번호: 1의 잔기 239 내지 348, 서열 번호: 1의 잔기 266 내지 359, 서열 번호: 1의 잔기 277 내지 319, 서열 번호: 1의 잔기 319 내지 331, 서열 번호: 1의 잔기 348 내지 390, 서열 번호: 1의 잔기 348 내지 441, 서열 번호: 1의 잔기 359 내지 391, 및 서열 번호: 1의 잔기 360 내지 390으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 341 내지 353의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 수 있다.

이어오는 서열에서, "/"는 "또는"을 의미하고 본 발명자가 나타낸 잔기가 명시한 바와 같이 변할 수 있음을 나타낸다. 이러한 문맥에서 "-"는 갭(gap) 또는 아미노산이 없음을 의미한다. X는 임의의 아미노산이다. 예를 들면, "N/S"는 N 또는 S일 수 있는 잔기를 의미한다. 유사하게, "G/-"는 G일 수 있거나 부재할 수 있음을 의미한다. 유사하게, "H/F/Y"는 잔기가 H, F 또는 Y일 수 있음을 의미한다. 서열 동일성 값이 명시된 경우, 서열 동일성은 "/"로 분리된 잔기 중 어느 하나로부터 출발하여 계산될 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열 내 특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 341 내지 353을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 8(VEVKSEKLDFKDR)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 349를 포함하는 아미노산 서열 내에, 바람직하게는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 당해 에피토프는 본원에서 "S1D12"로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 8(VEVKSEKLDFKDR)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 8(VEVKSEKLDFKDR)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프의 중요한 잔기는 잔기 343(K), 346(F) 및/또는 349(R)(서열 번호: 1에 따른 넘버링)일 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 9(XXXXXXXKXXFXXR, 여기서 X는 임의의 아미노산이다)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 잔기 번호 343(K), 346(F) 및/또는 349(R) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 비-보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체될 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 343(K), 346(F) 및/또는 349(R) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체될 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 343(K), 346(F) 및/또는 349(R) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체될 수 있고 잔기 번호 343(K), 346(F) 및/또는 349(R) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 비-보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 349, 바람직하게는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 8(VEVKSEKLDFKDR)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 8(VEVKSEKLDFKDR)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 수 있다. 상기 특이적인 결합 분자는 CDRs VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함할 수 있고, 여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 10(N/S N A V G)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 11(G C S S D G T/K C Y Y/H N S A L K S)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 12(G H/F/Y Y S/P I/V Y G Y D Y L/S G T I D Y)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 13(S G S S S N V G/- G G/R N S/D V G/A)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 14(D/N/G T N/T S R P S)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 15(V/A T/S G D S T/S T/A H/I D/N D L/I)로 제시된 서열을 포함하거나;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열.

상기 서열 동일성은 적어도 약 85% 서열 동일성이므로 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 동일성일 수 있다. 바람직하게는 상기 서열 동일성은 적어도 90% 또는 적어도 95%이다.

특이적인 결합 분자는 CDRs VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함할 수 있고, 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 16(NNAVG) 또는 서열 번호: 17(SNAVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 18(GCSSDGTCYYNSALKS), 서열 번호: 19(GCSSDGKCYHNSALKS) 또는 서열 번호: 20(GCSSDGKCYYNSALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 21(GHYSIYGYDYLGTIDY), 서열 번호: 22(GFYSIYGYDYSGTIDY), 또는 서열 번호: 23(GYYPVYGYDYLGTIDY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 24(SGSSSNVGGGNSVG) 또는 서열 번호: 25(SGSSSNVGRNDVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 26(DTNSRPS), 서열 번호: 27(NTNSRPS), 또는 서열 번호: 28(GTTSRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 29(VTGDSTTHDDL), 서열 번호: 30(VTGDSSTHDDL), 또는 서열 번호: 31(ASGDSSAINDI)로 제시된 서열을 포함하거나;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열,

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다.

특이적인 결합 분자는 CDRs VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함할 수 있고, 여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 16(NNAVG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 18(GCSSDGTCYYNSALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 21(GHYSIYGYDYLGTIDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 24(SGSSSNVGGGNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 26(DTNSRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 29(VTGDSTTHDDL)로 제시된 서열을 포함하거나;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에서 "S1D12"(또한 "1D12"로 약술됨)로 지칭된다.

특이적인 결합 분자는 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함할 수 있고, 여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 16(NNAVG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 26(DTNSRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 29(VTGDSTTHDDL)로 제시된 서열을 포함한다.

본원에 개시된 어떠한 특이적인 결합 분자도 하나 이상의 골격 영역(framework region: FR)을 참고로 추가로 정의될 수 있다. 골격 영역(FR)은 CDR 서열과 함께 가변 도메인을 형성하는 비-CDR 서열이다.

VH 도메인은 서열식: VHFR1 - VHCDR1 - VHFR2 - VHCDR2 - VHFR3 - VHCDR3 - VHFR4를 가질 수 있다.

VL 도메인은 서열식: VLFR1 - VLCDR1 - VLFR2 - VLCDR2 - VLFR3 - VLCDR3 - VLFR4를 가질 수 있다.

숙련가는 어딘가에 기술된 공지된 방법을 사용하여 가변 도메인의 아미노산 서열 내 CDR 및 골격 영역을 확인할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 어떠한 특이적인 결합 분자도 이의 CDR 및 FR을 참고로 정의될 수 있다. 일부 예에서, FR 잔기 중 일부는 특이적인 결합 분자가 이의 표적에 결합하는 친화성에 기여할 수 있다. 그러나, 이론에 얽매이지 않고, 기능은 CDR 잔기를 대체하는 경우에서보다 FR 잔기를 대체하는 경우에 보존되는 경향이 더 크다. FR 잔기는 예를 들면, 사람화의 공정 동안 사람 서열로부터 상응하는 잔기에 의해 일반적으로 대체될 수 있다. 따라서, FR 서열은 CDR 서열 이외의 아미노산 치환에 보다 내성일 수 있다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 골격 영역(FR) VHFR1, VHFR2, VHFR3, VHFR4, VLFR1, VLFR2, VLFR3 및 VLFR4(여기서 상기 FR 각각은 본원에 개시된 어떠한 특이적인 결합 분자로부터의 아미노산 서열을 포함한다); 또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열; 및

(b) CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 본원에 개시된 어떠한 특이적인 결합 분자로부터의 아미노산 서열을 포함한다), 또는 각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

CDR 서열 내 상기 서열 동일성은 적어도 약 85% 서열 동일성이므로 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 동일성일 수 있다. 바람직하게는 상기 서열 동일성은 적어도 90% 또는 적어도 95%이다.

FR 서열 내 상기 서열 동일성은 적어도 약 50% 서열 동일성이므로 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 동일성일 수 있다. 바람직하게는 상기 서열 동일성은 적어도 90% 또는 적어도 95%이다.

FR 서열이 본원에 개시된 특이적인 결합 분자의 부분으로서 개시된 FR 서열에 대해 적어도 50%의 동일성(그러나 100% 미만의 동일성)을 갖는 경우, FR 서열은 사람화된 서열일 수 있다. 다시 말해서, 아미노산 서열에 대한 변화는 서열을 사람화시키는데 요구되는 유일한 것일 수 있다.

FR 서열이 본원에 개시된 특이적인 결합 분자의 부분으로서 개시된 FR 서열과 관련하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 갖는 경우, FR 서열은 사람화된 서열일 수 있다. 다시 말해서 치환은 서열을 사람화하는데 요구되는 유일한 것일 수 있다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 골격 영역(FR)들, VHFR1, VHFR2, VHFR3, VHFR4, VLFR1, VLFR2, VLFR3 및 VLFR4(여기서 상기 FR 각각은 본원에 개시된 어떠한 특이적인 결합 분자로부터의 아미노산 서열을 포함한다); 및

(b) CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 본원에 개시된 어떠한 특이적인 결합 분자로부터의 아미노산 서열을 포함한다)을 포함한다.

전형적으로, FR들 각각은 본원에 개시된 동일한 특이적인 결합 분자로부터 유래될 수 있다. 전형적으로 CDR들 각각은 본원에 개시된 동일한 특이적인 결합 분자로부터 유래될 수 있다. 전형적으로, 정의된 FR 및 CDR 사이에 개재하는(intervening) 추가의 아미노산 잔기가 존재하지 않을 것이므로; 상기 FR들 및 상기 CDR들 각각은 본원에 개시된 어떠한 특이적인 결합 분자로부터의 아미노산 서열로 이루어진 것으로 일컬어질 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 어구 "CDR을 포함하는"은 또한 본원에 개시된 특이적인 결합 분자의 CDR 및 FR을 포함하는 특이적인 결합 분자, 예를 들면, 상술된 것을 포함하는 FR의 변이체, 예를 들면, 사람화된 FR을 포함한다. 이는 본원에 개시된 특이적인 결합 분자의 VH 및/또는 VL 도메인을 포함하는 특이적인 결합 분자, 예를 들면, 상술된 것을 포함하는 FR의 변이체, 예를 들면, 사람화된 FR을 포함한다. 이는 본원에 개시된 특이적인 결합 분자의 중쇄 및/또는 경쇄, 예를 들면, FR의 변이체 및 상술한 것을 포함하는 불변 영역, 예를 들면, 사람화된 FR 및 사람화된 불변 영역을 포함하는 특이적인 결합 분자를 포함한다.

특이적인 결합 분자는 골격 영역(FR)들, VHFR1, VHFR2, VHFR3, VHFR4, VLFR1, VLFR2, VLFR3 및 VLFR4(여기서 상기 FR들 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHFR1은 서열 번호: 435(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLN)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR2는 서열 번호: 436(WVRQAPGKVPESLV)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR3은 서열 번호: 437(RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR4는 서열 번호: 438(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR1은 서열 번호: 439(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR2는 서열 번호: 440(WYQHLPGSGLKTIIY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR3은 서열 번호: 441(GVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR4는 서열 번호: 442(VGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

VHFR4는 서열 번호: 438(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함할 수 있고,

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자를 포함할 수 있다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에서 "S1D12"(또는 "1D12"로 약술됨)로 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 골격 영역(FR)들, VHFR1, VHFR2, VHFR3, VHFR4, VLFR1, VLFR2, VLFR3 및 VLFR4(여기서 상기 FR들 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHFR4는 서열 번호: 438(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

(b) CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 16(NNAVG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 26(DTNSRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 29(VTGDSTTHDDL)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함할 수 있고,

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합된다. 상기 주어진 것에 대해 100% 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에서 "S1D12"(또는 "1D12"로 약술됨)로 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR4는 서열 번호: 438(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산; 및

VHCDR1은 서열 번호: 16(NNAVG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 26(DTNSRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 29(VTGDSTTHDDL)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있고;

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에서 "S1D12"(또는 "1D12"로 약술됨)로 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 443(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLNNNAVGWVRQAPGKVPESLVGCSSDGTCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGHYSIYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는

(b) 서열 번호: 444(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGGGNSVGWYQHLPGSGLKTIIYDTNSRPSGVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYCVTGDSTTHDDLVGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함하는 VL 도메인;또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 445(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLNNNAVGWVRQAPGKVPESLVGCSSDGTCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGHYSIYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)로 제시된 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는

(b) 서열 번호: 446(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGGGNSVGWYQHLPGSGLKTIIYDTNSRPSGVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYCVTGDSTTHDDLVGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)로 제시된 서열을 포함하는 경쇄;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 하기 표 1에 나타낸 클론의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내에 존재할 수 있다.

[표 1]

본원에 명시된 CDR은 카밧(Kabat)에 따라 정의된다. 숙련가는 CDR을 확인하기 위한 다른 방법, 예를 들면, 초티아(Chotin) 및 마틴(Martin)이 이용가능함을 인식하고 있다. CDR을 정의하기 위한 대안의 방법의 사용은 때때로 하나 이상의 CDR에 속하는 것으로 정의된 잔기를 변경시킬 수 있다. 예를 들면, 초티아 및 마틴에 따른 S1D12에 대한 대안적인 CDR 정의는 도 1에 나타나 있다. 본원에 개시된 특이적인 결합 분자 서열에 대한 대안적인 CDR 정의는 본 발명의 영역 내에 속한다.

특이적인 결합 분자는 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 표 1에 나타낸 VHCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR2는 표 1에 나타낸 VHCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR3은 표 1에 나타낸 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR1은 표 1에 나타낸 VLCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR2는 표 1에 나타낸 VLCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR3은 표 1에 나타낸 VLCDR3 아미노산 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 500 pM 미만의 K_D로 결합할 수 있다. K_D는 대략 400 pM 미만, 대략 300 pM 미만, 대략 200 pM 미만 또는 대략 150 pM 미만일 수 있다. K_D는 바람직하게는 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 5에 대한 결합에 대한 것일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 50 pM 내지 대략 150 pM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 101 pM 또는 122 pM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 S1D12의 CDR을 포함한다. 서열 번호: 5에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 300 pM 내지 대략 400 pM일 수 있다. 서열 번호: 5에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 344 pM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 S1D12의 CDR을 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 32에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 30의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 32의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 30에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 32의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 32(S1D12 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLNNNAVGWVRQAPGKVPESLVGCSSDGTCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGHYSIYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGGGNSVGWYQHLPGSGLKTIIYDTNSRPSGVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYCVTGDSTTHDDLVGSGTRLTVLG.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 33(GNKKIETHKLTFR)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "S1G2"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 33(GNKKIETHKLTFR)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 33(GNKKIETHKLTFR)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프의 중요한 잔기는 잔기 370(K) 및/또는 374(H)(서열 번호: 1에 따른 넘버링)일 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 34(XXXKXXXHXXXXX, 여기서 X는 임의의 아미노산이다)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 370(K) 및/또는 374(H) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 비-보존적 아미노산 치환에 의해 대체될 수 있다(서열 번호: 1에 따른 넘버링). 에피토프는 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 370(K) 및/또는 374(H) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체된다. 에피토프는 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 370(K) 및/또는 374(H) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체되고 잔기 번호 370(K) 및/또는 374(H) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 비-보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체된다.

에피토프는 서열 번호: 33(GNKKIETHKLTFR)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 33(GNKKIETHKLTFR)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 수 있다. 상기 특이적인 결합 분자는 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 35(S/T N/Y S/A/Y V G)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 36(G/S/N I/V D/Y T/S D/T G E/Y/D/R E/T/A G/Y/F Y/F N P A/V L N/K S)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 37(S/T Y/V/A R/N A/T/G/S D/- G/- L/Y/F/- A/- Y/H G/P Y/D V Q/Y A/Y I D/E Y/R/K) 또는 서열 번호: 265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 38(S G S/R F/Y/D I/L/V G/S I/S/R S S/R/A/G V G) 또는 서열 번호: 39(SGSSSNVGYGNYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 40(A/D S/A D/S/T G/S R P/A S)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 41(G/S S/I/V S/F/Y/T D/G/A/Q R/P/- T/- P/Q/D/G Y/R/H/N T/N G/Y V/I/L)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

상기 서열 동일성은 적어도 약 85%의 서열 동일성이므로 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 동일성일 수 있다. 바람직하게는 상기 서열 동일성은 적어도 90% 또는 적어도 95%이다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG), 서열 번호: 17(SNAVG), 서열 번호: 44(SYYVG), 또는 서열 번호: 45(TNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 46(GIDTDGEEGYNPALNS), 서열 번호: 47(SVDSDGYTYYNPALKS), 서열 번호: 48(GIDSDGEEGYNPALNS), 서열 번호: 49(GIDSDGEEGYNPALKS), 서열 번호: 50(SVDSDGDTYYNPALKS), 서열 번호: 51(GIDTDGEEGYNPALKS), 서열 번호: 52(NIYSTGRAFYNPALKS), 또는 서열 번호: 53(GIDTDGEEGFNPVLKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 54(SYRADGLAYGYVQAIDY), 서열 번호: 55(SYRTDGLAYGYVQAIDY), 서열 번호: 56(SVNGHPDVYYIDR), 서열 번호: 57(TYRTDGYAYGYVQAIDY), 서열 번호: 58(SYRSDGLAYGYVQAIDY), 서열 번호: 59(SANGHPDVYYIDK), 서열 번호: 60(TYRTDGFAYGYVQAIDY), 서열 번호: 61(SYRTDGLAYGYVQAIEY), 또는 서열 번호: 265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG); 서열 번호: 64(SGSYISSSRVG); 서열 번호: 65(SGSDLGSSRVG); 서열 번호: 66(SGSYIGSSAVG); 서열 번호: 67(SGRFIGISSVG); 서열 번호: 68(SGSYIGSSGVG); 또는 서열 번호: 69(SGSYVSRSRVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS); 서열 번호: 71(DSSSRPS); 또는 서열 번호: 72(AATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 73(GSSDRTPYTGV); 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV); 서열 번호: 75(GVFGDRNYI); 서열 번호: 76(GIFGDRNYI); 서열 번호: 77(GSTAPTPHTGV); 서열 번호: 78(SSYQRGNTGV); 서열 번호: 79(GSSDRTQYTGL); 또는 서열 번호: 80(GIYGDRNYI)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 46(GIDTDGEEGYNPALNS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 54(SYRADGLAYGYVQAIDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 73(GSSDRTPYTGV)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는 각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에서 "S1G2"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 73(GSSDRTPYTGV)으로 제시된 서열을 포함한다.

VHFR1은 서열 번호: 447(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR2는 서열 번호: 448(WVRQAPGKAPEWVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR3은 서열 번호: 449(RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGR)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR4는 서열 번호: 450(WGPGLLVTVSS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR1은 서열 번호: 451(QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR2는 서열 번호: 452(WFQQLPGSGLRTIIV)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR3은 서열 번호: 453(GVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFC)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR4는 서열 번호: 454(FGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100% 동일성을 갖는 FR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에서 "S1G2"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 73(GSSDRTPYTGV)으로 제시된 서열을 포함한다), 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100% 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에서 "S1G2"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 73(GSSDRTPYTGV)으로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있고,

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100% 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "S1G2"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 455(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는

(b) 서열 번호: 456(QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTPYTGVFGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함하는 VL 도메인;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함한다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 457(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)로 제시된 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는

(b) 서열 번호: 458(QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTPYTGVFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)로 제시된 서열을 포함하는 경쇄;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함한다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

또는 각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "S1B1"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 48(GIDSDGEEGYNPALNS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 57(TYRTDGYAYGYVQAIDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 수 있다. 상기 주어진 것에대해 100% 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "S1D9"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 74(GSSD RTQYTGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "S1F4"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "S1G10"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 51(GIDTDGEEGYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 60(TYRTDGFAYGYVQAIDY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "S2C6"으로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

특이적인 결합 분자는 하기 표 2에 나타낸 클론의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379 내에 존재할 수 있다.

[표 2]

VHCDR1은 표 2에 나타낸 VHCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR2는 표 2에 나타낸 VHCD21 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR3은 표 2에 나타낸 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR1은 표 2에 나타낸 VLCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR2는 표 2에 나타낸 VLCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR3은 표 2에 나타낸 VLCDR3 아미노산 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 500 pM 미만의 K_D로 결합할 수 있다. K_D는 대략 400 pM 미만, 대략 300 pM 미만, 또는 대략 200 pM 미만일 수 있다. K_D는 바람직하게는 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 5에 대한 결합에 대한 것일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 100 pM 내지 대략 200 pM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 140 pM 또는 170 pM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 S1G2의 CDR을 포함한다. 서열 번호: 5에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 400 pM 내지 대략 500 pM일 수 있다. 서열 번호: 5에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 447 pM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 S1G2의 CDR을 포함한다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 81에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 특이적인 결합 분자는 분자 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 81의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 81의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 81에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 81의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 81의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 81 (S1G2 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTPYTGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 412에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 412의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 412의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 412의 CDR에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 CDR은 서열 번호: 412의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 412의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 412 (S1B1 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCVRSYRTDGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTVIVASDGRPSGVPDRFSNSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 413에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 413의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 413의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 413에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 CDR은 서열 번호: 413의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 413의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 413 (S1D9 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDSDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKNQVSLSLSRVTSEDTAVYYCGRTYRTDGYAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDRVMLTQPPSVSGSPGQTVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTVIFASDGRPSGVPDRFSNSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLS

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 414에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 414의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 414의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 414의 CDR에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 CDR은 서열 번호: 414의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 414의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 414 (S1F4 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCVRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLLTISSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTVIVASDGRPSGVPDRFSNSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 415에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 415의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일하다. CDR은 서열 번호: 415의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 415에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 CDR은 서열 번호: 415의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 415의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 415 (S1G10 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSMSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 416에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 416의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 416의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 416의 CDR에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 CDR은 서열 번호: 416의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 416의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 416 (S2C6 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLISNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALKSQYAASDPDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRTYRTDGFAYGYVQAIDYWGPGLLLTISSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 82(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "NS2A3"으로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 82(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 82(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 82(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 82(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 수 있다. 상기 특이적인 결합 분자는 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 83(S Y S V Y)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 84(I M Y A S G R V D Y N P A L K S)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 85(G I E N/D)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 86(R T S/N Q/E S/N V/I N/G/D N/S Y/G L S/A)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 87(Y A T Y L Y/H T)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 88(L Q Y D/G/E S/T T P L A/T)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 83(SYSVY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 84(IMYASGRVDYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 89(GIEN) 또는 서열 번호: 90(GIED)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 91(RTSQSVNNYLS), 서열 번호: 92(RTNESVGNYLS), 서열 번호: 93(RTSQNIDNGLA), 또는 서열 번호 94(RTSQSVGSYLS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2은 서열 번호: 95(YATRLYT) 또는 서열 번호: 96(YATRLHT)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 97(LQYDSTPLA), 서열 번호: 98(LQYDSTPLT), 서열 번호: 99(LQYESTPLA), 또는 서열 번호: 100(LQYGTTPLA)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다.

VHCDR1은 서열 번호: 83(SYSVY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 89(GIEN)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 91(RTSQSVNNYLS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 95(YATRLYT)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 97(LQYDSTPLA)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "NS2A3"으로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 83(SYSVY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 89(GIEN)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 91(RTSQSVNNYLS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 95(YATRLYT)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 97(LQYDSTPLA)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 하기 표 3에 나타낸 클론의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368 내에 존재할 수 있다.

[표 3]

VHCDR1은 표 3에 나타낸 VHCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR2는 표 3에 나타낸 VHCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR3은 표 3에 나타낸 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR1은 표 3에 나타낸 VLCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR2는 표 3에 나타낸 VLCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR3은 표 3에 나타낸 VLCDR3 아미노산 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 25 nM 미만, 바람직하게는 20 nM, 15 nM 또는 10 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다. K_D는 바람직하게는 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 5에 대한 결합을 위한 것일 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 390을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 101 (KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 390을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "NS4E3"으로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 101(KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 101(KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 101(KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 101(KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 수 있다. 상기 특이적인 결합 분자는 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 102(R E S I A)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 103(G V G I D G T S Y Y S P A L K S)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 104(N Y I D F E Y)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 105(S G S S/N/Y S/N/- N/- V/- G/I Y/S/A/G E/G/S D/N/T Y/G/D V N/S/G)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 106(G/R T/N/S T/S N/T/R R P/A S)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 107(L/A/G S Y D R/T/G/S S/T G/N S/R/- N/G/S/I F/I/V)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 102(RESIA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2은 서열 번호: 103(GVGIDGTSYYSPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 104(NYIDFEY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 108(SGSSSNVGYEDYVN), 서열 번호: 109(SGSNIAGNGVG), 서열 번호: 110(SGSSNNVGSGDYVS), 또는 서열 번호: 111(SGSYIGSTDVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 112(GTTNRPS), 서열 번호: 113(GSTRRPS), 서열 번호: 114(RNSNRPS), 또는 서열 번호: 115(RTTTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 116(LSYDRSGSNF), 서열 번호: 117(ASYDTSNRGI), 서열 번호: 118(GSYDGTNSF), 또는 서열 번호: 119(ASYDSNNSIV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다.

VHCDR1은 서열 번호: 102(RESIA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 103(GVGIDGTSYYSPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 104(NYIDFEY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 108(SGSSSNVGYEDYVN)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 112(GTTNRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 116(LSYDRSGSNF)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "NS4E4"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 102(RESIA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 104(NYIDFEY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 112(GTTNRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 116(LSYDRSGSNF)으로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 하기 표 4에 나타낸 클론의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 390 내에 존재할 수 있다.

[표 4]

VHCDR1은 표 4에 나타낸 VHCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR2는 표 4에 나타낸 VHCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR3은 표 4에 나타낸 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR1은 표 4에 나타낸 VLCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR2는 표 4에 나타낸 VLCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR3은 표 4에 나타낸 VLCDR3 아미노산 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 25 nM 미만, 바람직하게는 20 nM, 15 nM 또는 10 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다. K_D는 바람직하게는 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 5에 대한 결합에 대한 것일 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 120(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "412E10"으로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 120(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 120(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 120(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 120 (SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 수 있다. 상기 특이적인 결합 분자는 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 121(S/N D/Y S/G/A V/L A/G)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 122(A/N S/I G/Y/W S/R S/G G N/S/R K/T/I Y/E Y N P A L K S)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 123(G I/G I/V A/G G/S V D V), 또는 서열 번호: 124(SGGD)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 125(S G S/G S/N N V/I G Y/R G N/D/T Y/F V G/D)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 126(G T/A A/D/T I/S/R R A/P S/P)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 127(A S/T Y Q/D S/Y/R N/S Y/D/N/E A/G/D/S -/G/M/V -/I F/V/I)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 128(SDSVA), 서열 번호: 129(NYGVG), 또는 서열 번호: 130(SYALG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 131(ASGSSGNKYYNPALKS), 서열 번호: 132(NIWRGGRIEYNPALKS), 또는 서열 번호: 133(NIYSGGSTYYNPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 134(GIIAGVDV), 서열 번호: 135(GGVGSVDV), 또는 서열 번호: 124(SGGD)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 39(SGSSSNVGYGNYVG), 서열 번호: 137(SGGRNNIGRGTFVD), 및 서열 번호: 138(SGSSSNVGYGDYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 139(GTAIRAS), 서열 번호: 140(GAASRAS), 서열 번호: 141(GATSRAS), 또는 서열 번호: 142(GTDRRPP)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 143(ASYQSNYAF), 서열 번호: 144(ASYDRSESVV), 서열 번호: 145(ASYDSSDGGV), 또는 서열 번호 146(ATYDYSNDMII)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다.

VHCDR1은 서열 번호: 128(SDSVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 131(ASGSSGNKYYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 134(GIIAGVDV)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 39(SGSSSNVGYGNYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 139(GTAIRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 143(ASYQSNYAF)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "412E10"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 128(SDSVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 134(GIIAGVDV)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 139(GTAIRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 143(ASYQSNYAF)으로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHFR1은 서열 번호: 459(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVI)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR2는 서열 번호: 460(WVRQAPGKVPEWLG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR3은 서열 번호: 461(RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR4는 서열 번호: 462(WGRGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR1은 서열 번호: 463(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR2는 서열 번호: 464(WYQQVPGSAPKLLIY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR3은 서열 번호: 465(GVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR4는 서열 번호: 466(FGSGTRLTVLG)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHFR4는 서열 번호: 462(WGRGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "412E10"으로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR4는 서열 번호: 462(WGRGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 128(SDSVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 134(GIIAGVDV)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 139(GTAIRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100% 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "412E10"으로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR4는 서열 번호: 462(WGRGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 128(SDSVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 134(GIIAGVDV)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 139(GTAIRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 143(ASYQSNYAF)으로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있고;

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "412E10"으로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 467 (QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVISDSVAWVRQAPGKVPEWLGASGSSGNKYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARGIIAGVDVWGRGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는

(b) 서열 번호: 468(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWYQQVPGSAPKLLIYGTAIRASGVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYCASYQSNYAFFGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함하는 VL 도메인;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 469(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVISDSVAWVRQAPGKVPEWLGASGSSGNKYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARGIIAGVDVWGRGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)로 제시된 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는

(b) 서열 번호: 470(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWYQQVPGSAPKLLIYGTAIRASGVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYCASYQSNYAFFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)로 제시된 서열을 포함하는 경쇄;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 128(SDSVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 134(GIIAGVDV)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 138(SGSSSNVGYGDYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 140(GAASRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 145(ASYDSSDGGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "412B9"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 128(SDSVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 134(GIIAGVDV)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 140(GAASRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 145(ASYDSSDGGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 129(NYGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 133(NIYSGGSTYYNPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 135(GGVGSVDV)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 137(SGGRNNIGRGTFVD)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 142(GTDRRPP)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 146(ATYDYSNDMII)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "412E6"으로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 129(NYGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 135(GGVGSVDV)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 142(GTDRRPP)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 146(ATYDYSNDMII)으로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 130(SYALG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 132(NIWRGGRIEYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 124(SGGD)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 144(ASYDRSESVV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "412G11"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 130(SYALG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 124(SGGD)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 144(ASYDRSESVV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 하기 표 5에 나타낸 클론의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441 내에 존재할 수 있다.

[표 5]

VHCDR1은 표 5에 나타낸 VHCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR2는 표 5에 나타낸 VHCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR3은표 5에 나타낸 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR1은 표 5에 나타낸 VLCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR2는 표 5에 나타낸 VLCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR3은 표 5에 나타낸 VLCDR3 아미노산 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 25 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다. K_D는 대략 20 nM 미만, 대략 15 nM 미만, 또는 대략 10 nM 미만일 수있다. K_D는 바람직하게는 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 120에 대한 결합을 위한 것일 수 있다. 서열 번호: 1에 결합하기 위한 K_D는 대략 1 nM 내지 대략 10 nM일 수 있다. 서열 번호: 1에 결합하기 위한 K_D는 대략 3.16 nM 또는 9.0 nM이고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 412E10의 CDR을 포함한다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 147에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 147의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 147의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 147에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 CDR은 서열 번호: 147의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 147의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 147(412E10 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVISDSVAWVRQAPGKVPEWLGASGSSGNKYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARGIIAGVDVWGRGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWYQQVPGSAPKLLIYGTAIRASGVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYCASYQSNYAFFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 417에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 417의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 417의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 417에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 417의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 417의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 417(412B9 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVISDSVAWVRQAPGKVPEWLGASGSSGNKYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARGIIAGVDVWGRGLLVSVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGALGQRVSITCSGSSSNVGYGDYVGWYQQVPGSAPKLLIYGAASRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDSSDGGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 418에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 418의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 418의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 418에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 418의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 418의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 418(412E6 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSETLSLTCTVSGFSLTNYGVGWVRQAPGKALEWLGNIYSGGSTYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLNSVTLEDTAVYYCGRGGVGSVDVWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPPSVSGSPGQRVSITCSGGRNNIGRGTFVDWYQQLPGSGLKTVIYGTDRRPPGVPDRFSGSKTGNAATLTITSLQAEDEADYWCATYDYSNDMIILGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 434에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 434의 CDR에대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 434의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 434에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 CDR은 서열 번호: 434의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 434의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 434(412G11 아미노산 서열)

QVRLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYALGWVRQAPGRAPEWIGNIWRGGRIEYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCSRSGGDWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWYQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSENTATLTISSLQAEDEADYYCASYDRSESVVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 148(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열 내 특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 15를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "3aG3"으로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열 내에, 바람직하게는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 15를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "3bG4"로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 148(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 148(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 148(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 148(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 수 있다. 상기 특이적인 결합 분자는 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 149(S N G V G)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 150(D I S/A S S/V/G G K A/K/V Y A/S/G N/H P A L K S)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 151(C R D G G V S/T Y G Y D I/S D Y)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 152(S G S S/T S/G N I/V G G/S/Y G N/D Y/D L/V S/G)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 153(G A/V T S/N/E R/L A S)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 154(A/G S F/Y D T/S/D S/N S G G I/V)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 155(DISSSGKAYANPALKS), 서열 번호: 156(DISSGGKVYGHPALKS), 서열 번호: 157(DISSVGKKYANPALKS), 또는 서열 번호: 158(DIASSGKAYSNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 159(CRDGGVSYGYDIDY), 서열 번호: 160(CRDGGVSYGYDSDY), 또는 서열 번호: 161(CRDGGVTYGYDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 163(SGSSSNIGGGNYLS), 서열 번호: 138(SGSSSNVGYGDYVG), 서열 번호: 165(SGSSGNVGYGDYVS), 또는 서열 번호: 166(SGSTSNVGSGNDVS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS), 서열 번호: 168(GVTERAS), 서열 번호: 169(GATNLAS), 또는 서열 번호: 170(GATNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 171(ASFDTSSGGI), 서열 번호: 172(ASYDDSSGGI), 서열 번호: 173(ASYDSSSGGV), 또는 서열 번호: 174(GSYDSNSGGI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다.

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 155(DISSSGKAYANPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 159(CRDGGVSYGYDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 163(SGSSSNIGGGNYLS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 171(ASFDTSSGGI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "3aG3"으로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 171(ASFDTSSGGI)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 156(DISSGGKVYGHPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 160(CRDGGVSYGYDSDY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 168(GVTERAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 172(ASYDDSSGGI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열에 대해,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "3aD3"로 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 168(GVTERAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 172(ASYDDSSGGI)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 157(DISSVGKKYANPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 161(CRDGGVTYGYDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 165(SGSSGNVGYGDYVS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 169(GATNLAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 173(ASYDSSSGGV)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열에 대해,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "3aH6"으로 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 169(GATNLAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 173(ASYDSSSGGV)으로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 158(DIASSGKAYSNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 166(SGSTSNVGSGNDVS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 170(GATNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 174(GSYDSNSGGI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "3bG4"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 170(GATNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 174(GSYDSNSGGI)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHFR1은 서열 번호: 471(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLI)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR2는 서열 번호: 472(WVRQAPGKVPEWVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR3은 서열 번호: 473(RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVR)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR4는 서열 번호: 474(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR1은 서열 번호: 475(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR2는 서열 번호: 476(WFQQVPGSAPKLLFY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR3은 서열 번호: 477(GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR4는 서열 번호: 478(FGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHFR4는 서열 번호: 474(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100% 동일성을 갖는 FR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "3bG4"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR4는 서열 번호: 474(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 170(GATNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "3bG4"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR4는 서열 번호: 474(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR3 서열 번호: 477(GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 170(GATNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 174(GSYDSNSGGI)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있고;

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 479(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLISNGVGWVRQAPGKVPEWVGDIASSGKAYSNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는

(b) 서열 번호: 480(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSTSNVGSGNDVSWFQQVPGSAPKLLFYGATNRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCGSYDSNSGGIFGSGTRLTVLG)으로 제시된 서열을 포함하는 VL 도메인;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 481(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLISNGVGWVRQAPGKVPEWVGDIASSGKAYSNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)로 제시된 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는

(b) 서열 번호: 482(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSTSNVGSGNDVSWFQQVPGSAPKLLFYGATNRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCGSYDSNSGGIFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)로 제시된 서열을 포함하는 경쇄; 또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 하기 표 6에 나타낸 클론의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49 내에 존재할 수 있다.

[표 6]

VHCDR1은 표 6에 나타낸 VHCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR2는 표 6에 나타낸 VHCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR3은 표 6에 나타낸 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR1은 표 6에 나타낸 VLCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR2는 표 6에 나타낸 VLCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR3은 표 6에 나타낸 VLCDR3 아미노산 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 25 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다. K_D는 대략 20 nM 미만, 대략 15 nM 미만, 또는 대략 10 nM 미만일 수 있다. K_D는 바람직하게는 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 148에 대한 것일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 1 nM 내지 대략 20 nM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 1 nM 내지 대략 10 nM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 19.1 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 3aD3의 CDR을 포함한다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 3.6 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 3aH6의 CDR을 포함한다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 6.1 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 3aG3의 CDR을 포함한다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 8.9 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 3bG4의 CDR을 포함한다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 422에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 422의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 422의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 422에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 422의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 422의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 422(3aD3 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNGVGWVRRAPGKVPEWVGDISSGGKVYGHPALKSRLSITRDTSKSQVSLSVSSVTSEDTAVYYCVRCRDGGVSYGYDSDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGDYVGWFQQVPGSAPKLLIYGVTERASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSIQAEDEADYYCASYDDSSGGIFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 423에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 423의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 423의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 423에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 423의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 423의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 423(3aH6 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNGVGWVRQAPGKVPEWLGDISSVGKKYANPALKSRLSFTRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCVKCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTASSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPSSVSGSLGQSVSITCSGSSGNVGYGDYVSWFQQFHGSAPKLLIYGATNLASGVPARFSGSRSGNTATLTISSLHAEDEADYYCASYDSSSGGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 424에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 424의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일하다. CDR은 서열 번호: 424의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 424에 대해 에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 424의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 424의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 424(3aG3 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNGVGWVRQAPGKVPEWVGDISSSGKAYANPALKSRLSITRDTAKTQVFLSLSSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVSYGYDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPPSVSGSPGQRVSITCSGSSSNIGGGNYLSWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASFDTSSGGIFGAGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 425에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 425의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 425의 CDR에 대해 에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 425에 대해 에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 425의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 425의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 425 (3bG4 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLISNGVGWVRQAPGKVPEWVGDIASSGKAYSNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSTSNVGSGNDVSWFQQVPGSAPKLLFYGATNRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCGSYDSNSGGIFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 175(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "3bF4"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프 서열은 번호: 175(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 175(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 175(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 175(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 수 있다. 상기 특이적인 결합 분자는 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 149(S N G V G)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 176(D I/K S S V/A G K K/T Y A/G N P A L K S)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 177(C R D G G V T Y G Y D I/V D Y)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 178(S G S S S N V G L/Y R/G N/D Y/V V T/S)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 179(G A/T T S/T R A S)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 180(A S A/F D T/S N/D D/S G G V/I)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 157(DISSVGKKYANPALKS), 또는 서열 번호: 182(DKSSAGKTYGNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 161(CRDGGVTYGYDIDY), 또는 서열 번호: 184(CRDGGVTYGYDVDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 185(SGSSSNVGLRNYVT), 또는 서열 번호: 186(SGSSSNVGYGDVVS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS), 또는 서열 번호: 188(GTTTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 189(ASADTNDGGV), 또는 서열 번호: 190(ASFDSDSGGI)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열에 대해,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다.

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 185(SGSSSNVGLRNYVT)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 189(ASADTNDGGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "3bF4"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 186(SGSSSNVGYGDVVS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 189(ASADTNDGGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 182(DKSSAGKTYGNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 184(CRDGGVTYGYDVDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 188(GTTTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 190(ASFDSDSGGI)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "3aB7"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 188(GTTTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 190(ASFDSDSGGI)으로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 하기 표 7에 나타낸 클론의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111 내에 존재할 수 있다.

[표 7]

VHCDR1은 표 7에 나타낸 VHCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR2는 표 7에 나타낸 VHCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR3은 표 7에 나타낸 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR1은 표 7에 나타낸 VLCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR2는 표 7에 나타낸 VLCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR3은 표 7에 나타낸 VLCDR3 아미노산 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 포함할 수 있고,

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 250 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다. K_D는 대략 200 nM 미만, 대략 150 nM 미만, 또는 대략 100 nM 미만일 수 있다. K_D는 바람직하게는 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 175에 대한 결합에 대한 것일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 1 nM 내지 대략 20 nM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 50 nM 내지 대략 150 nM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 69 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 3aB7의 CDR을 포함한다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 140 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 3bF4의 CDR을 포함한다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 420에 대해 에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 420의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 420의 CDR에 대해 에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 420에 대해 에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 420의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 420의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 420(3aB7 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNGVGWVRQAPGKVPEWVGDKSSAGKTYGNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVTYGYDVDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGDVVSWFQQFPGSAPKLLIFGTTTRASGVPDRFSGSRSGNAATLTINSLQAEDEADYYCASFDSDSGGIAGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 421에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 421의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 421의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 421에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 421의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 421의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 421 (3bF4 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNGVGWVRQAPGKVPEWLGDISSVGKKYANPALKSRLSFTRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCVKCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSTGQTVSITCSGSSSNVGLRNYVTWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGIPDRFSGSRSGNTATLIISSLQAEDEADYYCASADTNDGGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 146 내지 157을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 191(GKTKIATPRGA)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "3aD6"으로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CD에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 191(GKTKIATPRGA)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 191(GKTKIATPRGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 191(GKTKIATPRGA)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 191(GKTKIATPRGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 수 있다. 상기 특이적인 결합 분자는 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 192(S N A V I/G)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 193(L I D V/I D G D A/T A Y D/N P A L K/E S)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 194(D/H Y G/D S/K W G Y V/A S/D D/S I D Y)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 195(S G S D/S -/S -/N -/V I/G G/Y G A/D D/Y V G)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 196(D N/A D/T N/T R P/A S)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 197(G/A T/S Y S/Q G/N A/E N/R Y/S G I/V)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI), 또는 서열 번호: 17(SNAVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 200(LIDVDGDAAYDPALKS), 또는 서열 번호: 201(LIDIDGDTAYNPALES)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 202(DYGSWGYVSDIDY), 또는 서열 번호: 203(HYDKWGYADSIDY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 204(SGSDIGGADVG), 또는 서열 번호: 138(SGSSSNVGYGDYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 206(DNDNRPS), 또는 서열 번호: 207(DATTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 208(GTYSGANYGI), 또는 서열 번호: 209(ASYQNERSGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다.

VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 200(LIDVDGDAAYDPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 202(DYGSWGYVSDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 204(SGSDIGGADVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 206(DNDNRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 208(GTYSGANYGI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "3aD6"으로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 204(SGSDIGGADVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 206(DNDNRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 208(GTYSGANYGI)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 17(SNAVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 201(LIDIDGDTAYNPALES)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 203(HYDKWGYADSIDY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 207(DATTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 209(ASYQNERSGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "3aA6"으로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는 하기 표 8에 나타낸 클론의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157 내에 존재할 수 있다.

[표 8]

VHCDR1은 표 8에 나타낸 VHCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR2는 표 8에 나타낸 VHCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR3은 표 8에 나타낸 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR1은 표 8에 나타낸 VLCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR2은 표 8에 나타낸 VLCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR3은 표 8에 나타낸 VLCDR3 아미노산 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 50 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다. K_D는 대략 40 nM 미만, 대략 30 nM 미만, 또는 대략 20 nM 미만일 수 있다. K_D는 바람직하게는 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 191에 대한 결합에 대한 것일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 10 nM 내지 대략 20 nM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 16.5 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 3aD6의 CDR을 포함한다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 418에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 418의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 418의 CDR에 대해 에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 418에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 418의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 418의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 418 (3aA6 아미노산 서열)

QVRLQESGSSLVKPSQTLSLVCTVSGFPLTSNAVGWVRQAPGKAPEWLGLIDIDGDTAYNPALESRLSITRDTSKSQVSLSLSSVAIEDTAVYYCARHYDKWGYADSIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQALLTQPSSVFGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGDYVGWYQQVPGSAPKLLIYDATTRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYQNERSGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 419에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 419의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 419의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 419에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 419의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 419의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 419 (3aD6 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNAVIWVRQAPGKAPEWVALIDVDGDAAYDPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCARDYGSWGYVSDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSDIGGADVGWFQQVPGSGLRTLIYDNDNRPSGVPDRFSGSKSGNTATLTISSLQPEDEADYFCGTYSGANYGIFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 221 (RENAKAKTDHGAE)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 221(RENAKAKTDHGAE)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 221(RENAKAKTDHGAE)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "E2E8"로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다. 에피토프의 중요한 잔기는 잔기 391(E)(서열 번호: 1에 따른 넘버링)일 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 222(XXXXXXXXXXXXE, 여기서 X는 임의의 아미노산이다)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 391(E) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 비-보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)에 의해 대체될 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 221의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 391(E) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)에 의해 대체될 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 221의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 391(E) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체되고, 잔기 번호 391(E) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 비-보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체된다.

에피토프는 서열 번호: 221(RENAKAKTDHGAE)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 221(RENAKAKTDHGAE)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 221(RENAKAKTDHGAE)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 221(RENAKAKTDHGAE)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 수 있다. 상기 특이적인 결합 분자는 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 223(D/S R/W G V A)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 224(T M R S G G T/G I/T D/E Y/D N P A L K S)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 225(G Y L S G D/I/V R/H Y A)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 226(S G S R/S S D/N I/V G Y/D/A G N/D/R Y V S/G)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 227(D/S/G T/A N/R/T T/N/S R A S)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 228(A N/S I D S/T S/G R/N S/N H/L L/I)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 229(DRGVA), 서열 번호: 230(DWGVA), 또는 서열 번호: 231(SWGVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 232(TMRSGGTIDYNPALKS), 서열 번호: 233(TMRSGGGTEYNPALKS), 또는 서열 번호: 234(TMRSGGTTDDNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 235(GYLSGDRYA), 서열 번호: 236(GYLSGIHYA), 또는 서열 번호: 237(GYLSGVHYA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 238(SGSRSDIGYGNYVS), 서열 번호: 239(SGSSSNVGAGNYVG), 서열 번호: 240(SGSSSNVGDGDYVG), 또는 서열 번호: 241(SGSSSNVGDGRYVS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 242(DTNTRAS), 서열 번호: 243(DTTSRAS), 서열 번호: 170(GATNRAS), 또는 서열 번호: 244(SARNRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 245(ANIDSSRSHL), 서열 번호: 246(ASIDSGNNLL), 또는 서열 번호: 247(ASIDTSRSHI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열에 대해,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산을 포함할 수 있고,

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다.

VHCDR1은 서열 번호: 229(DRGVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 232(TMRSGGTIDYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 235(GYLSGDRYA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 238(SGSRSDIGYGNYVS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 242(DTNTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 245(ANIDSSRSHL)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "E2E8"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 229(DRGVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 235(GYLSGDRYA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 242(DTNTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 245(ANIDSSRSHL)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 골격 영역(FR)들, VHFR1, VHFR2, VHFR3, VHFR4, VLFR1, VLFR2, VLFR3 및 VLFR4(여기서 상기 FR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHFR1은 서열 번호: 483(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR2는 서열 번호: 484(WVRQAPGKALEWVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR3은 서열 번호: 485(RLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCAR)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR4는 서열 번호: 486(WGRGLLVTVSS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR1은 서열 번호: 487(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIAC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR2은 서열 번호: 488(WFQQIPGSAPKLLIY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR3은 서열 번호: 489(GVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR4는 서열 번호: 490(FGSGTRLTVLG)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VLFR2는 서열 번호: 488(WFQQIPGSAPKLLIY)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

여기서, 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100% 동일성을 갖는 FR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "E2E8"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 229(DRGVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 235(GYLSGDRYA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 242(DTNTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "E2E8"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR1은 서열 번호: 483(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 229(DRGVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 235(GYLSGDRYA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 242(DTNTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 245(ANIDSSRSHL)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있고;

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 491(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDRGVAWVRQAPGKALEWVGTMRSGGTIDYNPALKSRLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGDRYAWGRGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는

(b) 서열 번호: 492(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIACSGSRSDIGYGNYVSWFQQIPGSAPKLLIYDTNTRASGVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYCANIDSSRSHLFGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함하는 VL 도메인;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 493(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDRGVAWVRQAPGKALEWVGTMRSGGTIDYNPALKSRLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGDRYAWGRGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)로 제시된 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는

(b) 서열 번호: 494(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIACSGSRSDIGYGNYVSWFQQIPGSAPKLLIYDTNTRASGVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYCANIDSSRSHLFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)로 제시된 서열을 포함하는 경쇄;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 230(DWGVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 234(TMRSGGTTDDNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 237(GYLSGVHYA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 241(SGSSSNVGDGRYVS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 243(DTTSRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 246(ASIDSGNNLL)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 겨우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "E1E8"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 230(DWGVA)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 237(GYLSGVHYA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 243(DTTSRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 246(ASIDSGNNLL)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 230(DWGVA)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 237(GYLSGVHYA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 239(SGSSSNVGAGNYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(GATNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 247(ASIDTSRSHI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "E2A6"으로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 230(DWGVA)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 237(GYLSGVHYA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(GATNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 247(ASIDTSRSHI)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 231(SWGVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 233(TMRSGGGTEYNPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 236(GYLSGIHYA)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 240(SGSSSNVGDGDYVG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 244(SARNRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "E2B7"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 231(SWGVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 236(GYLSGIHYA)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 244(SARNRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

특이적인 결합 분자는 하기 표 9에 나타낸 클론의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391 내에 존재할 수 있다.

[표 9]

VHCDR1은 표 9에 나타낸 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다;

VHCDR2는 표 9에 나타낸 VHCDR2 아미노산 서열을 포함한다;

VHCDR3은 표 9에 나타낸 VHCDR3 아미노산 서열을 포함한다;

VLCDR1은 표 9에 나타낸 VLCDR1 아미노산 서열을 포함한다;

VLCDR2는 표 9에 나타낸 VLCDR2 아미노산 서열을 포함한다; 및

VLCDR3은 표 9에 나타낸 VLCDR3 아미노산 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 25 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다. K_D는 대략 20 nM 미만, 대략 15 nM 미만, 또는 대략 10 nM 미만일 수 있다. K_D는 바람직하게는 서열 번호: 4에 대한 결합에 대한 것일 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1에 대해 검출불가능한 결합을 가질 수 있다. 서열 번호: 4에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 300 pM 내지 대략 10 nM일 수 있다. 서열 번호: 4에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 300 pM 내지 대략 500 pM일 수 있다. 서열 번호: 4에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 1 nM 내지 대략 10 nM일 수 있다. 서열 번호: 4에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 401 pM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 E1E8의 CDR을 포함한다. 서열 번호: 4에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 6.3 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 E1E8의 CDR을 포함한다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 248에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 248의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%s of 서열 번호: 248. CDR은 에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 248에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 248의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 248의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 248 (E2E8 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDRGVAWVRQAPGKALEWVGTMRSGGTIDYNPALKSRLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGDRYAWGRGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSLGQSVSIACSGSRSDIGYGNYVSWFQQIPGSAPKLLIYDTNTRASGVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYCANIDSSRSHLFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 250에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 250의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 250의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 250에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 250의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 250의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 250 (E1E8 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDWGVAWVRQAPGKALEWLGTMRSGGTTDDNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGVHYAWGRGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQSVSITCSGSSSNVGDGRYVSWFQQVPGSAPKLLIYDTTSRASGVPDRFSGSRSGNTATLIITSLQAEDEADYYCASIDSGNNLLFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 252에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 252의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일하다. CDR은 서열 번호: 252의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 252에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 252의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 252의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 252 (E2A6 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDWGVAWVRQAPGKALEWLGTMRSGGTTDDNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGVHYAWGRGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDRVVRTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGAGNYVGWFQQVPGSAPKLLIYGATNRASGVPARFSGSKSGVTATLTITSLQAEDEADYYCASIDTSRSHIFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 254에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 254의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 254의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 254에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 254의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 254의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 254 (E2B7 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSWGVAWVRQAPGKALEWLGTMRSGGGTEYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGIHYAWGRGLLVSVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQLSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGDGDYVGWFQQLPGSAPKLLIYSARNRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCASIDTSRSHIFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 113 내지 238을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 255 (SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIP AKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTP PKSPSS)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 113 내지 238을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CB11"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합된다.

에피토프는 서열 번호: 255(SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 255(SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTP PKSPSS)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 255(SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 255(SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 256(SGSNIGSNDVG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 257(DNNNRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 258(GGYAGSSSNFL)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 113 내지 238을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CB11"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 257(DNNNRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 258(GGYAGSSSNFL)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 155를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 293(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 155를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CA2"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 293(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 293(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 293(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 293(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 가질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 169(GATNLAS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 155를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA2"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 169(GATNLAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 173(ASYDSSSGGV)으로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 238을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 260(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 238을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CB6"으로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 260(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 260(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 260(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 260(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 가질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 261(SGSSSNIGTGNYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 262(GAVTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 263(ASYDSTSGGV)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 238을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CB6"으로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 262(GAVTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 263(ASYDSTSGGV)으로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 319를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 264(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 319를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CA7", "CA8", 및 "CB10"으로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 319를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있고, 바람직하게는 서열 번호: 1의 잔기 37 내지 49를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CA7"로서 지칭된 적어도 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 264(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 264(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 264(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 264(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 44(SYYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 52(NIYSTGRAFYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 72(AATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 78(SSYQRGNTGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 319를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA7"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 44(SYYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 72(AATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 78(SSYQRGNTGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHFR1은 서열 번호: 495(RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFD)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR2는 서열 번호: 496(WVRQAPGKALEWLG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR3은 서열 번호: 497(RLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVR)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR4는 서열 번호: 498(WSPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR1은 서열 번호: 499(QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR2는 서열 번호: 500(WFQQVPGSAPKLLIY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR3은 서열 번호: 501(GVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR4는 서열 번호: 502(FGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHFR4는 서열 번호: 498(WSPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 319를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100% 동일성을 갖는 FR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA7"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR4는 서열 번호: 498(WSPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 44(SYYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 72(AATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 78(SSYQRGNTGV)로 제시된 서열을 포함한다), 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 319를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA7"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR4는 서열 번호: 498(WSPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 44(SYYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 72(AATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 78(SSYQRGNTGV)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 503

(RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFDSYYVGWVRQAPGKALEWLGNIYSTGRAFYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVRGSYYHGGGNGMVDFFDYWSPGLLVTVSS)으로 제시된 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는

(b) 서열 번호: 504

(QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWFQQVPGSAPKLLIYAATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYCSSYQRGNTGVFGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함하는 VL 도메인;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 505(RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFDSYYVGWVRQAPGKALEWLGNIYSTGRAFYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVRGSYYHGGGNGMVDFFDYWSPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)로 제시된 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는

(b) 서열 번호: 506(QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWFQQVPGSAPKLLIYAATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYCSSYQRGNTGVFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)로 제시된 서열을 포함하는 경쇄;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 266(SNAVV)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 267(AIDKDGDTIYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 268(DPSGWGYPDVDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 269(SGTYIGSSDVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 270(GTSSRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 271(ATYESSYHNSV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열에 대해,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 319를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA8"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 266(SNAVV)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 268(DPSGWGYPDVDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 269(SGTYIGSSDVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 270(GTSSRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 271(ATYESSYHNSV)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 272(SNTVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 273(EINSGGSTYYNPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 274(GARSTYAAY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 275(SGSSSDVGYSTWVY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 276(HISNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 277(AAYDSSNNVWI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 319를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CB10"으로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 272(SNTVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 274(GARSTYAAY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 276(HISNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 277(AAYDSSNNVWI)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 278(DHAGTYGLGDRKD)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CB7"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 278(DHAGTYGLGDRKD)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 278(DHAGTYGLGDRKD)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 278(DHAGTYGLGDRKD)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 278(DHAGTYGLGDRKD)적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 279(NYRVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 280(NIRSGGTTWYNPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 281(DSSGDLYAYDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 282(SGSSSNVGYGNYMA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CB7"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 279(NYRVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 281(DSSGDLYAYDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 263(ASYDSTSGGV)으로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

VHFR1은 서열 번호: 507(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR2는 서열 번호: 508(WVRQAPGKALEWVS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR3은 서열 번호: 509(RLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR4는 서열 번호: 510(WGPGLLVTVSS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR1은 서열 번호: 511(QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR2는 서열 번호: 512(WFQQVPGSAPKLLIY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR3은 서열 번호: 513(GVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYC)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR4는 서열 번호: 514(FGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어딘 것에 대해 100% 동일성을 갖는 FR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CB7"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 279(NYRVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 281(DSSGDLYAYDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CB7"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 골격 영역(FR)들, VHFR1, VHFR2, VHFR3, VHFR4, VLFR1, VLFR2, VLFR3 및 VLFR4(여기서, 상기 FR들 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 279(NYRVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 281(DSSGDLYAYDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 263(ASYDSTSGGV)으로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있고;

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 515(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYRVGWVRQAPGKALEWVSNIRSGGTTWYNPALKSRLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARDSSGDLYAYDYWGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는

(b) 서열 번호: 516(QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTCSGSSSNVGYGNYMAWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDSTSGGVFGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함하는 VL 도메인;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 517(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYRVGWVRQAPGKALEWVSNIRSGGTTWYNPALKSRLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARDSSGDLYAYDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)로 제시된 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는

(b) 서열 번호: 518(QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTCSGSSSNVGYGNYMAWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDSTSGGVFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)로 제시된 서열을 포함하는 경쇄;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 145 내지 157을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 283(ADGKTKIATPRGA)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 145 내지 157을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CC7"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 283(ADGKTKIATPRGA)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 283(ADGKTKIATPRGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 283(ADGKTKIATPRGA)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 283(ADGKTKIATPRGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 292(SGSYITGSSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 284(DNNDRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 285(ASYDTSNIGL)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 145 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CC7"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 292(SGSYITGSSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 284(DNNDRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 285(ASYDTSNIGL)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

VHFR1은 서열 번호: 519(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR2는 서열 번호: 520(WVRQAPGKAPEWVA)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR3은 서열 번호: 521(RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCAR)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR4는 서열 번호: 522(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR1은 서열 번호: 523(RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR2는 서열 번호: 524(WFQQVPGSGLKTVIY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR3은 서열 번호: 525(GVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR4는 서열 번호: 526(FGSGTRLTVLG)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHFR4는 서열 번호: 522(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 145 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CC7"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR4는 서열 번호: 522(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 292(SGSYITGSSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 284(DNNDRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 145 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CC7"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR4는 서열 번호: 522(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 사열; 및

VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 292(SGSYITGSSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 284(DNNDRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 285(ASYDTSNIGL)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있고;

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 527(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNAVIWVRQAPGKAPEWVALIDVDGDAAYDPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCARDYGSWGYVSDIDYWGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는

(b) 서열 번호: 528(RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSYITGSSVGWFQQVPGSGLKTVIYDNNDRPSGVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYCASYDTSNIGLFGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함하는 VL 도메인;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 529(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNAVIWVRQAPGKAPEWVALIDVDGDAAYDPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCARDYGSWGYVSDIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)로 제시된 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는

(b) 서열 번호: 530(RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSYITGSSVGWFQQVPGSGLKTVIYDNNDRPSGVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYCASYDTSNIGLFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)으로 제시된 서열을 포함하는 경쇄;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 155 내지 227을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 294(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 155 내지 227을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CB12" 및 "CC3"으로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합된다.

에피토프는 서열 번호: 294(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 294(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 294(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 294(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 286(CRDGGVSYGYDVDY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 287(SGSSSNVGGDYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 288(DTTSRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 289(ASVDKTTGGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 155 내지 227을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CB12"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 288(DTTSRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 289(ASVDKTTGGV)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 290(SGSSSNVGYGTYVS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 188(GTTTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 291(ASYDTGSGGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 155 내지 227을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CC3"으로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 188(GTTTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 291(ASYDTGSGGV)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 155 내지 238을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 295(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 155 내지 238을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CA1"으로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합된다.

에피토프는 서열 번호: 295(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 295(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 295(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 295(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 296(DIRADGATNYNAALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 297(PGNYYYGAGRDVARLAD)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 298(SGSSSNIGGGNAVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 288(DTTSRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 299(AAMDSSSLIGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 155 내지 238을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA1"으로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 186 내지 263을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 300(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGST)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 186 내지 263을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CA3"으로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합된다.

에피토프는 서열 번호: 300(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGST)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 300(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGST)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 300(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGST)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 300(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGST)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 301(SGSSGNIGYDDYVS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 302(GATRRSS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 303(ASYDSSGGGV)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 186 내지 263을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA3"으로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 186 내지 350을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 304(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 186 내지 350을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CD2"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 304(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 304(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 304(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 304(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 305(SGSNIGDADVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 306(YNENRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 307(GSYAGDTYNHGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 186 내지 350을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CD2"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 239 내지 348을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 308(AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 239 내지 348을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CB9"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 308(AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 308(AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 308(AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 308(AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 67(SGRFIGISSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 239 내지 348을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CB9"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 266 내지 359를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 309(LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 266 내지 359를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CG11"로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 309(LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 309(LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 309(LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 309(LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 310(NYPVG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 311(NIENDGSANYASALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 312(EFGGSDGYTYFVDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 313(SGSSSNVGYGNYVS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 314(ASYDGSSSGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 266 내지 359를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CG11"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 277 내지 319를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 315(IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 277 내지 319를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CA10"으로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 315(IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 315 (IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 315(IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 315(IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 316(SGSSSNVGYGNYVT)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 317(DATTRVS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 318(AAHDSSSGGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 277 내지 319를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA10"으로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CC12"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 67(SGRFIGISSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CC12"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 319 내지 331을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 319(TSKCGSLGNIHHK)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 319 내지 331을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CE2" 또는 "E1B8"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다. 에피토프의 중요한 잔기는 잔기 323(G), 324(S), 325(L), 326(G), 327(N) 및/또는 328(I)(서열 번호: 1에 따른 넘버링)일 수 잇다. 에피토프는 서열 번호: 320(XXXXGSLGNIXXX, 여기서 X는 임의의 아미노산이다)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 319의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 323(G), 324(S), 325(L), 326(G), 327(N) 및/또는 328(I) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 비-보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체된다. 에피토프는 서열 번호: 319의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 323(G), 324(S), 325(L), 326(G), 327(N) 및/또는 328(I) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체된다. 에피토프는 서열 번호: 319의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 323(G), 324(S), 325(L), 326(G), 327(N) 및/또는 328(I) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)을 대체되고 잔기 번호 323(G), 324(S), 325(L), 326(G), 327(N) 및/또는 328(I) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 비-보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체된다.

에피토프는 서열 번호: 319(TSKCGSLGNIHHK)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 319(TSKCGSLGNIHHK)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 319(TSKCGSLGNIHHK)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 319(TSKCGSLGNIHHK)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 310(NYPVG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 319 내지 331을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CE2" 또는 "E1B8"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 310(NYPVG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 314(ASYDGSSSGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHFR1은 서열 번호: 531(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR2는 서열 번호: 532(WVRQAPGKALEWIG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR3은 서열 번호: 533(RLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGR)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR4는 서열 번호: 534(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR1은 서열 번호: 535(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR2는 서열 번호: 536(WFQQVPGSAPKILIY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR3은 서열 번호: 537(GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR4는 서열 번호: 538(FGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHFR4는 서열 번호: 534(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR4은 서열 번호: 538(FGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 319 내지 331을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100% 동일성을 갖는 FR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CE2"로 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR4는 서열 번호: 534(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 310(NYPVG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 319 내지 331을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CE2"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR4는 서열 번호: 534(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 310(NYPVG)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 314(ASYDGSSSGV)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있고;

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 539(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYPVGWVRQAPGKALEWIGNIENDGSANYASALKSRLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGREFGGSDGYTYFVDIDYWGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는

(b) 서열 번호: 540(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGNYVSWFQQVPGSAPKILIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCASYDGSSSGVFGSGTRLTVLG)으로 제시된 서열을 포함하는 VL 도메인;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 541(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYPVGWVRQAPGKALEWIGNIENDGSANYASALKSRLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGREFGGSDGYTYFVDIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)로 제시된 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는

(b) 서열 번호: 542(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGNYVSWFQQVPGSAPKILIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCASYDGSSSGVFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)로 제시된 서열을 포함하는 경쇄;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 331 내지 360을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 321(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 331 내지 360을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CE3"으로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 321(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 321(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 321(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 321(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 17(SNAVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 20(GCSSDGKCYYNSALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 23(GYYPVYGYDYLGTIDY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 25(SGSSSNVGRNDVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 28(GTTSRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 31(ASGDSSAINDI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 331 내지 360을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CE3"으로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 17(SNAVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 25(SGSSSNVGRNDVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 28(GTTSRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 31(ASGDSSAINDI)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHFR1은 서열 번호: 543(QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLI)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR2는 서열 번호: 544(WVRQAPGKVPESLA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR3은 서열 번호: 545(RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR4는 서열 번호: 546(WGPGLLVTVSS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR1은 서열 번호: 547(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR2는 서열 번호: 548(WFQQLPGSGLRTIIY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR3은 서열 번호: 549(GIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR4는 서열 번호: 550(FGSGTRLTVLG)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 331 내지 360을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CE3"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 17(SNAVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 25(SGSSSNVGRNDVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 28(GTTSRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 331 내지 360을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CE3"으로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 17(SNAVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 25(SGSSSNVGRNDVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 28(GTTSRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 31(ASGDSSAINDI)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할수 있고;

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 551(QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLISNAVGWVRQAPGKVPESLAGCSSDGKCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGYYPVYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는

(b) 서열 번호: 552(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGRNDVAWFQQLPGSGLRTIIYGTTSRPSGIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFCASGDSSAINDIFGSGTRLTVLG)로 제시된 서열을 포함하는 VL 도메인;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 553(QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLISNAVGWVRQAPGKVPESLAGCSSDGKCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGYYPVYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)로 제시된 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는

(b) 서열 번호: 554(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGRNDVAWFQQLPGSGLRTIIYGTTSRPSGIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFCASGDSSAINDIFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)로 제시된 서열을 포함하는 경쇄;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 348 내지 390을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 322 (DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 348 내지 390을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CA6"으로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 322(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 322(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 322(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 322(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 323(DKSSGGKTYGNPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 324(SGSRNNIGYGNHVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 207(DATTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 325(ASFDRGSGGI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 348 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA6"으로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 348 내지 441을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 326(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 348 내지 441을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CA11"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 326(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 326 (DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 326(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 326(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 272(SNTVA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 274(GARSTYAAY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 327(SGSGSNIGAGNWVS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 328(GATSRPS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 329(AAYDSGSSIV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 348 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA11"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 330(GSLDNITHVPGGG)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CA4"로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다. 에피토프의 중요한 잔기는 잔기 358(D), 360(I), 361(T), 362(H) 및/또는 364(P)(서열 번호: 1에 따른 넘버링)일 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 331(XXXDXITHXPXXX, 여기서 X는 임의의 아미노산이다)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 330의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 358(D), 360(I), 361(T), 362(H) 및/또는 364(P)(서열 번호: 1에 따른 넘버링) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 비-보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체될 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 330의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 358(D), 360(I), 361(T), 362(H) 및/또는 364(P)(서열 번호: 1에 따른 넘버링) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체된다. 에피토프는 서열 번호: 330의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 358(D), 360(I), 361(T), 362(H) 및/또는 364(P)(서열 번호: 1에 따른 넘버링) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체되고 잔기 번호 358(D), 360(I), 361(T), 362(H) 및/또는 364(P)(서열 번호: 1에 따른 넘버링) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 비-보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체된다.

에피토프는 서열 번호: 330(GSLDNITHVPGGG)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 330(GSLDNITHVPGGG)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 330(GSLDNITHVPGGG)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 330(GSLDNITHVPGGG)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 83(SYSVY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 89(GIEN)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 91(RTSQSVNNYLS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 95(YATRLYT)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA4"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 83(SYSVY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 89(GIEN)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 91(RTSQSVNNYLS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 95(YATRLYT)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 97(LQYDSTPLA)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함할 수 있다.

VHFR1은 서열 번호: 555(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR2는 서열 번호: 556(WVRQAPGQALEWIS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR3은 서열 번호: 557(RLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTR)로 제시된 서열을 포함하고;

VHFR4는 서열 번호: 558(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR1은 서열 번호: 559(DIQVTQSPSSLSASLTERVSITC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR2는 서열 번호: 560(WYQQKPGQAPKLLIY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR3은 서열 번호: 561(DVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYC)로 제시된 서열을 포함하고;

VLFR4는 서열 번호: 562(FGGGTNVEIK)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHFR4는 서열 번호: 558(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100% 동일성을 갖는 FR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA4"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR4는 서열 번호: 558(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 지닌 아민노산 서열; 및

VHCDR1은 서열 번호: 83(SYSVY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 89(GIEN)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 91(RTSQSVNNYLS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 95(YATRLYT)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 FR 및 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA4"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자는:

VHFR4는 서열 번호: 558(WGPGLLVTVSS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 FR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 50%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 83(SYSVY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 89(GIEN)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 91(RTSQSVNNYLS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 95(YATRLYT)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 97(LQYDSTPLA)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있고;

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 563(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYSVYWVRQAPGQALEWISIMYASGRVDYNPALKSRLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTRGIENWGPGLLVTVSS)으로 제시된 서열을 포함하는 VH 도메인; 및/또는

(b) 서열 번호: 564(DIQVTQSPSSLSASLTERVSITCRTSQSVNNYLSWYQQKPGQAPKLLIYYATRLYTDVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYCLQYDSTPLAFGGGTNVEIK)로 제시된 서열을 포함하는 VL 도메인;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함한다.

특이적인 결합 분자는:

(a) 서열 번호: 565(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYSVYWVRQAPGQALEWISIMYASGRVDYNPALKSRLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTRGIENWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)로 제시된 서열을 포함하는 중쇄; 및/또는

(b) 서열 번호: 566(DIQVTQSPSSLSASLTERVSITCRTSQSVNNYLSWYQQKPGQAPKLLIYYATRLYTDVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYCLQYDSTPLAFGGGTNVEIKGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)으로 제시된 서열을 포함하는 경쇄;

또는 이의 사람화된 변이체를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 359 내지 391을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 332 (NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 359 내지 391을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CB2"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합된다.

에피토프는 서열 번호: 332(NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 332 (NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 332(NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 332(NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 45(TNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 53(GIDTDGEEGFNPVLKS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 68(SGSYIGSSGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 79(GSSDRTQYTGL)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 359 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CB2"로 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 45(TNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 68(SGSYIGSSGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 79(GSSDRTQYTGL)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 360 내지 390을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 333(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 360 내지 390을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CB3"으로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 333(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 333(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 333(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)으의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 333 (ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 334(SVAVN)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 335(GIISNGGTGYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 336(GVEWEGSMDY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 337(SGSSSNVGAGSYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 338(GATKRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 339(VSYQTDFTLV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 360 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CB3"으로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 334(SVAVN)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 338(GATKRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 339(VSYQTDFTLV)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CA9" 및 "CA12"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다. 에피토프의 중요한 잔기는 잔기 370(K), 및/또는 374(H)(서열 번호: 1에 따른 넘버링)일 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 34(XXXKXXXHXXXXX, 여기서 X는 임의의 아미노산이다)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 370(K), 및/또는 374(H) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 비-보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체된다. 에피토프는 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 370(K), 및/또는 374(H) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)에 의해 대체된다. 에피토프는 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 잔기 번호 370(K), 및/또는 374(H) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)에 의해 대체되고 잔기 번호 370(K), 및/또는 374(H) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 비-보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)에 의해 대체된다.

에피토프는 서열 번호: 33(GNKKIETHKLTFR)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 33(GNKKIETHKLTFR)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 58(SYRSDGLAYGYVQAIDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA9"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR1은 서열 번호: 44(SYYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 72(AATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CA12"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 44(SYYVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 72(AATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 113을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 340 (QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 113을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CB5"로 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합된다.

에피토프는 서열 번호: 340(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 340 (QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 340(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 340(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 341(DITSGGRTYGNLALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 342(SGSSSNVGSGDHVN)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 343(RTTNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 344(ASHDNNSGGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 113을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CB5"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 155를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 345 (QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 155를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CC4" 및 "CD1"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 345(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 345(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 345(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 345(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)에 대한 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 346(SGSSSNVGYTNLGYSNLVT)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 170(GATNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 347(ASYDSSNGGI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 155를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CC4"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 188(GTTTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 155를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에서 "CD1"으로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 238을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 348 (QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 238을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "CC5"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 348(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 348(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 348(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 348(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 349(DISSVGKKYASPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 350(ASYDSSNGGV)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 238을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "CC5"로서 지칭된다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 373 내지 385를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 351(THKLTFRENAKAK)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 373 내지 385를 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "MD9" 또는 "MoD9"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 351(THKLTFRENAKAK)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 351(THKLTFRENAKAK)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 351(THKLTFRENAKAK)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 351(THKLTFRENAKAK)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 102(RESIA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 104(NYIDFEY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 352(SGSSSNVGIYDVS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 353(GTNNRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 354(AAGDSSTIAV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 373 내지 385를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "MD9" 또는 "MoD9"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 102(RESIA)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 104(NYIDFEY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 353(GTNNRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 354(AAGDSSTIAV)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 275 내지 305 및/또는 잔기 337 내지 368을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 355(VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS) 및/또는 서열 번호: 356(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 275 내지 305 및/또는 잔기 337 내지 368을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "NS1G7"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 의해 결합될 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 355(VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS) 및/또는 서열 번호: 356(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 355(VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS) 및/또는 서열 번호: 356(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 355(VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS) 및/또는 서열 번호: 356(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 355(VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS) 및/또는 서열 번호: 356(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 357(SYGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 358(SISSGGTTFYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 359(DVHIYYNDYGAAYGDRDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 360(SGSSSNIGGGNYVS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 361(GTTSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 362(ASYDTNSGSV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 275 내지 305 및/또는 337 내지 368을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "NS1G7"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 357(SYGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 361(GTTSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 362(ASYDTNSGSV)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 하기 표 10에 나타낸 클론의 CDR 서열을 포함할 수 있다.

[표 10]

VHCDR1은 표 10에 나타낸 VHCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR2는 표 10에 나타낸 VHCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR3은 표 10에 나타낸 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR1은 표 10에 나타낸 VLCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR2SMS 표 10에 나타낸 VLCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR3은 표 10에 나타낸 VLCDR3 아미노산 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 대략 25 nM 미만의 K_D를 갖는다.

K_D는 대략 20 nM 미만, 대략 15 nM 미만, 또는 대략 10 nM 미만일 수 있다. K_D는 바람직하게는 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 5에 대한 결합에 대한 것일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 1 nM 내지 대략 20 nM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 1 nM 내지 대략 10 nM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 1.23 nM 내지 6.9 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 CC7의 CDR을 포함한다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 1.3 nM 내지 3.61 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 CA4의 CDR을 포함한다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 3.79 nM 내지 16.7 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 CE3의 CDR을 포함한다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 5.03 nM 내지 11 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 CE2의 CDR을 포함한다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 3.7 nM 내지 5.19 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 CB7의 CDR을 포함한다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 363에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 155를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 363의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 363의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 363에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 잇고 여기서 CDR은 서열 번호; 363의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 363의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 363 (CA2 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSVAVNWVRQAPGKVPEWLGGIISNGGTGYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLALTHVTTEDTAVYYCGRGVEWEGSMDYLGPGLLVTVSSEGKSSGSGSETKVDDQSVLTQPSSVSGFLGQRVTITCSGSSSNVGAGSYVGWYQQVPGSGLRILIYGATKRASGLPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCVSYQTDFTLVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 364에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 364의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 364의 CDR에 대해 에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 364에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 CDR은 서열 번호: 364의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 364의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 364 (CB7 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYRVGWVRQAPGKALEWVSNIRSGGTTWYNPALKSRLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARDSSGDLYAYDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTCSGSSSNVGYGNYMAWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDSTSGGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 365에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 145 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 365의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 365의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 365에 대해 에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 365의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 365의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 365 (CC7 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNAVIWVRQAPGKAPEWVALIDVDGDAAYDPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCARDYGSWGYVSDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDRVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSYITGSSVGWFQQVPGSGLKTVIYDNNDRPSGVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYCASYDTSNIGLFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 366에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 319 내지 331을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 366의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 366에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 366의 CDR에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 366의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 366의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 366 (CE2/E1B8 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYPVGWVRQAPGKALEWIGNIENDGSANYASALKSRLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGREFGGSDGYTYFVDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGNYVSWFQQVPGSAPKILIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCASYDGSSSGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 367에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 331 내지 360을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 367의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 367의 CDR에 대해 에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 367에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 367의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 367의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호 367: (CE3 아미노산 서열)

QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLISNAVGWVRQAPGKVPESLAGCSSDGKCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGYYPVYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGRNDVAWFQQLPGSGLRTIIYGTTSRPSGIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFCASGDSSAINDIFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 368에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 368의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 368의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 368에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 368의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 368의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 368 (CA4 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYSVYWVRQAPGQALEWISIMYASGRVDYNPALKSRLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTRGIENWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDDIQVTQSPSSLSASLTERVSITCRTSQSVNNYLSWYQQKPGQAPKLLIYYATRLYTDVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYCLQYDSTPLAFGGGTNVEIK

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 369에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 359 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 369의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 369의 CDR에 대해 에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 369에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 369의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 369의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 369 (CB2 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSTNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGFNPVLKSRLSITRDTSKSQVSLSLSNVTSEDTAVYYCGRSYRTDGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTISSEGKSSGASGESKVDDQSVLTQPSSVSGSPGQTVSITCSGSYIGSSGVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGLFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 370에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 360 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 370의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 370의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 370에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 370의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 370의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 370 (CB3 아미노산 서열)

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 371에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 371의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일하다. CDR은 서열 번호: 371의 CDR에 대해 에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 371에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 371의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 371의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 371 (CA9 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRSDGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPASVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 372에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 371의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 372의 CDR에 대해 에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 372에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 372의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 372의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 372 (CA12 아미노산 서열)

QVQLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFDSYYVGWVRQAPGKALEWLGNIYSTGRAFYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVRGSYYHGGGNGMVDFFDYWSPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWFQQVPGSAPKLLIYAATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYCSSYQRGNTGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 373에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 373 내지 385를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 373의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 373의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 373에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 373의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 373의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 373 (MD9/MoD9 아미노산 서열)

QVRLQESGPSLVKSSQTLSLTCTVSGFSLTRESIAWVRQAPGKVPEWLGGVGIDGTSYYSPALKSRLSITRDTSKSQASLSLSSVATEDTAMYYCARNYIDFEYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQLSSVSGSLGQRISITCSGSSSNVGIYDVSWFQQLPGSGLRTVIYGTNNRPSGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQSEDEAIYYCAAGDSSTIAVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 374에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 275 내지 305 및/또는 337 내지 368을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 374의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 374의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 374에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 CDR은 서열 번호: 374의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 374의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 374 (NS1G7 아미노산 서열) QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYGVGWVRQAPGKTLEWISSISSGGTTFYNPALKSRLSITRDTSESQVSLSLSSVTTEDTAVYYCTRDVHIYYNDYGAAYGDRDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPPSVSGSPGQRVSITCSGSSSNIGGGNYVSWYQQLPGSGLRTLIYGTTSRASGVPDRFSGSGSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDTNSGSVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 따라서, 에피토프는 서열 번호: 5 (IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)의 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다.

에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열 내에 존재할 수 있다. 이러한 에피토프는 본원에 "S1E12"로서 지칭된 특이적인 결합 분자의 CDR에 결합될 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합할 수 있다. 상기 특이적인 결합 분자는 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 136(S/R/D/T N/E/Y/H S/G V/I G/A)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 162(G I/V D/G/N T/I/Y/S D G E/T/R E/S/T G/Y/E Y/F N/S P/S A/V L N/K S)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 164(S/N/D/T Y/-/S R/-/K A/-/G/S/T D/- G/- L/-/Y A/-/G Y/-/W G/- Y/-/H V/Y Q/I/Y A/D/Q I/F D/E Y)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 167(S G S F/N/S/Y I/S G/N I/S/V S/A/G S/Y/G -/G -/D -/Y V G/T/S)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 181(A/R/D S/N/A D/R/T G/N R P/A S)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 183(G/A S S/Y/H D/- R/Q/D T/S/N Q/W/R Y/G/I T/S G/A V/L)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

상기 서열 동일성은 적어도 약 85% 서열 동일성이므로 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 동일성을 가질 수 있다. 바람직하게는 상기 서열 동일성은 적어도 90% 또는 적어도 95%이다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG), 서열 번호: 187(SHSVG), 서열 번호: 45(TNSVG), 서열 번호: 102(RESIA), 또는 서열 번호: 199(DYGIG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 46(GIDTDGEEGYNPALNS), 서열 번호: 205(GINYDGRTEYNSALKS), 서열 번호: 103(GVGIDGTSYYSPALKS), 서열 번호: 53(GIDTDGEEGFNPVLKS), 또는 서열 번호: 48(GIDSDGEEGYNPALNS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 54(SYRADGLAYGYVQAIDY), 서열 번호: 55(SYRTDGLAYGYVQAIDY), 서열 번호: 210(TYRSDGYAYGYVQAIDY), 서열 번호: 104(NYIDFEY), 또는 서열 번호: 211(DSKGGWGHVYQFDY)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG), 서열 번호: 68(SGSYIGSSGVG), 서열 번호: 212(SGSNIGSASVT), 또는 서열 번호: 213(SGSSSNVGYGDYVS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS), 서열 번호: 214(RNRNRPS), 또는 서열 번호: 215(DATNRAS)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV), 서열 번호: 79(GSSDRTQYTGL), 서열 번호: 216(ASHDNRISAV), 또는 서열 번호: 217(GSYQSWGSGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다.

VHCDR1은 서열 번호: 426(S/T N/H S V G)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 427(G I D T/S D G E E G Y/F N P A/V L N/K S)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 428(S/T Y R A/T/S D G L/Y G Y V Q A I D Y)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 429(S G S F/Y I G I/S S S/G V G)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(A S D G R P S)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 432(G S S D R T Q Y T G V/L)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

상기 서열 동일성은 적어도 약 85% 서열 동일성이므로 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 동일성을 가질 수 있다. 바람직하게는 상기 서열 동일성은 적어도 90% 또는 적어도 95%일 수 있다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG), 서열 번호: 187(SHSVG) 또는 서열 번호: 45(TNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 46(GIDTDGEEGYNPALNS), 서열 번호: 53(GIDTDGEEGFNPVLKS), 또는 서열 번호: 48(GIDSDGEEGYNPALNS)로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 54(SYRADGLAYGYVQAIDY), 서열 번호: 55(SYRTDGLAYGYVQAIDY), 또는 서열 번호: 210(TYRSDGYAYGYVQAIDY)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG), 또는 서열 번호: 68(SGSYIGSSGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV), 또는 서열 번호: 79(GSSDRTQYTGL)로 제시된 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "S1E12"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

VHCDR1은 서열 번호: 45(TNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 68(SGSYIGSSGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 상기 주어진 것에 대해 100%의 동일성을 갖는 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자는 본원에 "NS2A1"로서 지칭된다.

VHCDR1은 서열 번호: 45(TNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 68(SGSYIGSSGVG)로 제시된 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;

특이적인 결합 분자는 하기 표 11에 나타낸 클론의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 에피토프는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390 내에 존재할 수 있다.

[표 11]

VHCDR1은 표 11에 나타낸 VHCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR2는 표 11에 나타낸 VHCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR3은 표 11에 나타낸 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR1은 표 11에 나타낸 VLCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR2는 표 11에 나타낸 VLCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR3은 표 11에 나타낸 VLCDR3 아미노산 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85% 동일성, 및/또는

(ii) 이에 대해 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함할 수 있고,

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 25 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다. K_D는 대략 20 nM 미만, 15 nM 미만, 또는 10 nM 미만일 수 있다. K_D는 바람직하게는 서열 번호: 1 또는 서열 번호: 5에 대한 결합에 대한 것일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 500 pM 내지 대략 15 nM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 500 pM 내지 대략 1 nM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 829 pM일 수 있고, 임의로, 여기서 특이적인 결합 분자는 S1E12의 CDR을 포함한다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 1 nM 내지 대략 15 nM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 2.9 nM 내지 10 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 NS2A1의 CDR을 포함한다. 서열 번호: 5에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 1 nM 내지 대략 15 nM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 3 nM 내지 8 nM일 수 있다. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 5.4 nM일 수 있고, 임의로 여기서 특이적인 결합 분자는 NS2A1의 CDR을 포함한다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 218에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 218의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 218의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 218에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고 여기서 CDR은 서열 번호: 218의 CDR과 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 218의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 218(S1E12 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLGSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDRVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 220에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다. 특이적인 결합 분자의 CDR은 서열 번호: 220의 CDR에 대해 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일할 수 있다. CDR은 서열 번호: 220의 CDR에 대해 100% 동일할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 220에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있고, 여기서 CDR은 서열 번호: 220의 CDR에 대해 100% 동일하다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 220의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

서열 번호: 220 (NS2A1 아미노산 서열)

QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSTNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGFNPVLKSRLSITRDTSKSQVSLSLSNVTSEDTAVYYCGRSYRTDGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTISSEGKSSGASGESKVDDQSVLTQPSSVSGSPGQTVSITCSGSYIGSSGVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDGFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGLFGSGTRLTVLG

상이한 클론과 관련하여 본원에 개시된 CDR은 특이적인 결합 분자로 조합될 수 있다.

특이적인 결합 분자는 표 1 내지 11 중 어느 하나에서 확인된 클론과 관련하여 본원에 개시된 하나 이상의 CDR 서열을 포함할 수 있고 여기서 남아있는 CDR 서열은 표 1 내지 11 중 어느 하나에 확인된 하나 이상의 클론과 관련하여 본원에 개시되어 있다. 특이적인 결합 분자는 표 1 내지 11 중 어느 하나에 확인된 2, 3, 4, 5 또는 6개의 클론으로부터의 CDR을 포함할 수 있다.

VHCDR1은 표 1 내지 11 중 어느 하나에 나타낸 VHCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR2는 표 1 내지 11 중 어느 하나에 나타낸 VHCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VHCDR3은 표 1 내지 11 중 어느 하나에 나타낸 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR1은 표 1 내지 11 중 어느 하나에 나타낸 VLCDR1 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR2는 표 1 내지 11 중 어느 하나에 나타낸 VLCDR2 아미노산 서열을 포함하고;

VLCDR3은 표 1 내지 11 중 어느 하나에 나타낸 VLCDR3 아미노산 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85% 동일성, 및/또는

여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합한다.

특이적인 결합 분자는 S1D12, E2E8, E1E8, E2A6, E2B7, NS2A1, S1E12, S1B1, S1D9, S1F4, S1G2, S1G10, S2C6, MD9, 412E10, 412B9, 412E6, 412G11, CA2, CA4, CA9, CA12, CB2, CB3, CB7, CC7, CE2, CE3, 3aA6, 3aD6, 3aB7, 3bF4, 3aD3, 3aH6, 3aG3, 3bG4 및 NS1G7로 이루어진 그룹으로부터 선택된 클론의 CDR; 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85% 동일성, 및/또는

특이적인 결합 분자는 S1D12, E2E8, E1E8, E2A6, E2B7, NS2A1, S1E12, S1B1, S1D9, S1F4, S1G2, S1G10, S2C6, MD9, 412E10, 412B9, 412E6, 412G11, CA2, CA4, CA9, CA12, CB2, CB3, CB7, CC7, CE2, CE3, 3aA6, 3aD6, 3aB7, 3bF4, 3aD3, 3aH6, 3aG3, 3bG4 및 NS1G7로 이루어진 그룹으로부터 선택된 클론의 CDR을 포함할 수 있다.

이론에 얽매이지 않고, 특이적인 결합 분자는 이의 표적에 1가로 결합하는 것으로 고려된다. 특이적인 결합 분자는 1가 결합인자(binder)일 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1 또는 이의 단편에 25 nM 미만, 20 nM 미만, 15 nM 미만, 10 nM 미만, 8 nM 미만, 6 nM 미만, 5 nM 미만, 4 nM 미만, 3 nM 미만, 2 nM 미만, 1 nM 미만, 0.5 nM 미만, 0.4 nM 미만, 0.3 nM 미만, 0.2 nM 미만, 또는 0.15 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1 또는 이의 단편에 10 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 5 내지 25 nM의 K_D를 가질 수 있다. 특이적인 결합 분자는 5 내지 20 nM의 K_D를 가질 수 있다. 특이적인 결합 분자는 6 내지 25 nM의 K_D를 가질 수 있다. 특이적인 결합 분자는 6 내지 20 nM의 K_D를 가질 수 있다.

특이적인 결합 분자는 mAb423에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 대한 결합에 대해 경쟁할 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, mAb423의 에피토프는 서열 번호: 1의 387 내지 391에 상응하는, DHGAE인 것으로 고려된다. mAb423의 경합은 Glu-391 특이적인 것으로 고려된다. 따라서, mAb423은 서열 번호: 1의 잔기 387 내지 390에 상응하는, DHGA에 특이적인 것으로 고려된다. 따라서, 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 387 내지 391에 상응하는, DHGAE에 대한 결합에 대해 경쟁할 수 있다. 따라서, 서열 번호: 1의 387 내지 391 중 하나 이상을 포함하는 에피토프를 지닌 본원에 개시된 임의의 특이적인 결합 분자는 mAb423에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 대한 결합에 대해 경쟁할 수 있다. 예를 들면, 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 390을 포함하는 아미노산 서열 내에 에피토프를 지닌 특이적인 결합 분자는 mAb423에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 대한 결합에 대해 경쟁할 수 있다. 바람직하게는, mAb423에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 대한 결합에 대해 경쟁하는 특이적인 결합 분자는 Glu-391 특이적일 수 있다. 따라서, mAb423에 의해 결합된 에피토프와동일한 에피토프에 대한 결합에 대해 경쟁하는 특이적인 결합 분자는 E1E8, E2A6, E2B7, E2E8 및 E1B8로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

dGAE 단편에 대해 지시된 클론의 에피토프는 PHF 코어의 "C 형" 구성(architecture)의 형성에 포함된 것으로 고려된 잔기를 포함할 수 있다(참고: 도 2 내지 4). 이러한 클론의 결합은 PHF 코어의 "C 형" 구성의 형성을 손상시키거나 입체적 장애 및/또는 주요 잔기의 연합을 억제함으로써 기존의 올리고머에 대한 소단위의 결합을 억제할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 제2의 영역에 대한 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 301 내의 제1의 영역의 결합과 경쟁할 수 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자는 dGAE 단편 내의 제2의 영역에 대한 dGAE 단편 내 제1의 영역의 결합과 경쟁할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 390 내의 제2의 영역에 대한 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 390 내의 제1의 영역의 결합과 경쟁할 수 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자는 dGA 단편 내의 제2의 영역에 대한 dGA 단편 내의 제1의 영역의 결합과 경쟁할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 308 내지 378 내의 제2의 영역에 대한 서열 번호: 1의 잔기 308 내지 378 내의 제1의 영역의 결합과 경쟁할 수 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자는 dGAE73 및/또는 dGAE71 내의 제2의 영역에 대한 dGAE73 및/또는 dGAE71 내의 제1의 영역의 결합과 경쟁할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 386 내의 제2의 영역에 대한 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 386 내의 제1의 영역의 결합과 경쟁할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 391 내의 제2의 잔기에 대한 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 391 내의 제1의 영역의 결합과 경쟁할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 386 내의 제2의 잔기에 대한 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 386 내의 제1의 영역의 결합과 경쟁할 수 있다.

제1 및 제2의 영역은 동일한 폴리펩타이드 분자 내에 존재할 수 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자는 PHF 코어의 헤어핀 구조(hairpin structure)의 형성을 억제할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 PHF 코어의 폴딩(folding)을 억제할 수 있다.

PHF 코어는 프로토필라멘트(protofilament)의 길이를 따라 이동하는 8개의 β-쉬이트(β1-8)로 구성되어 C-형 구성을 채택한다.

PHF의 말단으로부터 출발하여, β 1-2와 β 8 사이에 형성된 이형 교차-β 인터페이스(interface)가 존재한다. 정돈된 코어의 N-말단 끝은 소수성 그룹의 대면한 패킹(face-to-face packing)에 의해 대치하는 β8로부터 잔기 373 내지 378과 함께 상보성 패킹 인터페이스를 형성하는 헥사펩타이드 ₃₀₆VQIVYK₃₁₁(서열 번호: 430)에 의해 형성된다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 373 내지 378에 대한 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 311의 결합과 경쟁할 수 있다. 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 311 또는 서열 번호: 1의 잔기 373 내지 378과 오버랩핑된 에피토프를 지닌 본원에 개시된 임의의 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 373 내지 378에 대한 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 311의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379 내의 에피토프를 지닌 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 373 내지 378에 대한 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 311의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, S1G2의 CDR(또는 이의 유도체)을 포함하는 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 373 내지 378에 대한 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 311의 결합과 경쟁할 수 있다.

가닥 β 2(서열 번호: 1의 잔기 313 내지 322) 및 β 8(서열 번호: 1의 잔기 368 내지 378)은 극성-지퍼 모티프(polar-zipper motif)를 통해 서로에 대해 패킹된다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 368 내지 378에 대한 서열 번호: 1의 잔기 313 내지 322의 결합과 경쟁할 수 있다. 서열 번호: 1의 313 내지 322 또는 서열 번호: 1의 잔기 368 내지 378을 오버랩핑하는 에피토프를 지닌 본원에 개시된 임의의 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 368 내지 378에 대한 서열 번호: 1의 잔기 313 내지 322의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379 내의 에피토프를 지닌 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 368 내지 378에 대한 서열 번호: 1의 잔기 313 내지 322의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, S1G2의 CDR(또는 이의 유도체)을 포함하는 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 368 내지 378에 대한 서열 번호: 1의 잔기 313 내지 322의 결합과 경쟁할 수 있다.

L324, I326 및 V363의 소수성 클러스터(cluster)는 PHF 코어 내에서 회전 직 후 영역을 안정화시키며 β 3과 β 7 사이의 교차-β 인터페이스는 H328과 T361의 측쇄 사이의 수소 결합에 의해 추가로 강화된다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 363에 대한 서열 번호: 1의 잔기 327 내지 331의 결합과 경쟁할 수 있다. 서열 번호: 1의 잔기 324 내지 331 또는 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 363과 오버래핑하는 에피토프를 지닌 본원에 개시된 임의의 구체적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 363에 대한 서열 번호: 1의 잔기 327 내지 331의 결합과 경쟁할 수 있다.

예를 들면, 서열 번호: 1의 잔기 319 내지 331 내에 에피토프를 지닌 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 363에 대한 서열 번호: 1의 잔기 327 내지 331의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, CE2의 CDR(또는 이의 유도체)을 포함하는 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 363에 대한 서열 번호: 1의 잔기 327 내지 331의 결합과 경쟁할 수 있다.

추가의 예로서, 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367 내에 에피토프를 지닌 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 363에 대한 서열 번호: 1의 잔기 327 내지 331의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, CA4의 CDR(또는 이의 유도체)를 포함하는 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 363에 대한 서열 번호: 1의 잔기 327 내지 331의 결합과 경쟁할 수 있다.

PHF 의 2개의 "측면"은 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368 내의 3개의 β-가닥(β 4-6)에 의해 정의된 β-나선 구조 전체에서 만난다. PHF 코어의 "힌지" 영역은 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355로 정의될 수 있고 대안적으로 "중요한 비정상적인 폴드(critical abnormal fold)"로서 정의될 수 있다. 2개의 잔기(E342, K343) 및 3개의 잔기(₃₄₇KDR₃₄₉) β-아크(arc) 코너는 삼각 β-나선 기하를 중단시키며, 이는 중심의 ~70°글리신 구조(G355)와 근접한다. 소수성 클러스터링(hydrophobic clustering), 지방족 스태킹(aliphatic stacking)(V339, L344, V350 및 I354) 및 방향족 스태킹(aromatic stacking)(F346)은 β-나선의 내부를 안정화시킨다. 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355와 오버랩핑하는 에피토프를 지닌 본원에 개시된 어떠한 특이적인 결합 분자도 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355에 대한 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프를 지닌 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355에 대한 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, S1D12의 CDR(또는 이의 유도체)를 포함하는 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355에 대한 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355의 결합과 경쟁할 수 있다.

상술된 영역의 결합에 대해 경쟁하는 특이적인 결합 분자는 PHF 코어 구조의 형성을 방지하므로 tau 응집을 억제하는 용도를 가질 수 있다. 상술된 다수의 영역의 결합에 대해 경쟁하는 특이적인 결합 분자의 조합은 PHF 코어 구조의 형성을 방지함으로 tau 응집을 억제하는 증가된 용도를 가질 수 있다.

대안적으로, 제1 및 제2의 영역은 상이한 폴리펩타이드 분자 내에 존재할 수 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자는 제2의 폴리펩타이드에 대한 제1의 폴리펩타이드의 결합을 억제할 수 있다. 제1 및 제2의 폴리펩타이드는 PHF 코어를 포함할 수 있다.

도 5 및 6에 나타낸 바와 같이, 신규한 dGAE 단위(unit)는 점진적으로 풀려서(unfold) 기존의 올리고머의 구조로 정렬된다. 이러한 부착 서열은 dGAE의 주요 분절과 이의 에피토프의 올리고머로의 점진적인 결합에 상응하는 3개 단계의 측면에서 이해될 수 있다. 알 수 있는 바와 같이, S1D12에 의해 인식된 힌지 영역은 다른 도메인의 점진적인 대칭 결합을 수반하는, 주요 부착 부위이다.

특이적인 결합 분자는 PHF 코어를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 아미노산 서열 GGGQVEVKSEKLDFKDRVQSK(서열 번호: 375 - 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353에 상응함)을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353과 오버랩핑하는 에피토프를 지닌 본원에 개시된 어떠한 특이적인 결합 분자도 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내에 에피토프를 지닌 특이적인 결합 분자는 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353을 포함하는 제1의 폴리펩타이드와 경쟁할 수 있다. 예를 들면, S2D12의 CDR(또는 이의 유도체)을 포함하는 특이적인 결합 분자는 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353을 포함하는 제1의 폴리펩타이드와 경쟁할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 PHF 코어를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 아미노산 서열 CGSLGNIHHKPG(서열 번호: 376 - 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333에 상응함)를 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333을 포함하는 제1의 폴리펩타이드와 경쟁할 수 있다. 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333와 오버랩핑된 에피토프를 지닌 본원에 개시된 어떠한 특이적인 결합 분자도 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, 서열 번호: 1의 잔기 319 내지 331 내의 에피토프를 지닌 특이적인 결합 분자는 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, CE2의 CDR(또는 이의 유도체)를 포함하는 특이적인 결합 분자는 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 PHF 코어를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 아미노산 서열 SLDNITHVP(서열 번호: 377 - 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364에 상응함)을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364를 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364와 오버랩핑된 에피토프를 지닌 본원에 개시된 어떠한 특이적인 결합 분자도 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364를 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367 내에 에피토프를 지닌 특이적인 결합 분자는 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364를 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, CA4의 CDR(또는 이의 유도체)을 포함하는 특이적인 결합 분자는 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364를 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할수 있다.

특이적인 결합 분자는 PHF 코어를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 아미노산 서열 VQIVYKPVD(서열 번호: 378 - 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 314에 상응함)을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 314를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 314를 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 314와 오버랩핑된 에피토프를 지닌 본원에 개시된 어떠한 특이적인 결합 분자도 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 314를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 314를 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 314를 포함하는 에피토프를 지닌 특이적인 결합 분자는 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 314를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 314를 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 PHF 코어를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 아미노산 서열 KKIETHKLTF(서열 번호: 379 - 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378에 상응함)를 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378을포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378과 오버랩핑된 에피토프를 지닌 본원에 개시된 어떠한 특이적인 결합 분자도 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379 내의 에피토프를 지닌 특이적인 결합 분자는 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다. 예를 들면, S1G2의 CDR(또는 이의 유도체)을 포함하는 특이적인 결합 분자는 PHF 코어 및/또는 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁할 수 있다.

이론에 얽매이지 않고, 특이적인 결합 분자의 결합이 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내(또는 다른 범위 또는 상기 나타낸 서열 번호: 1의 잔기 내)의 제2의 영역에 대한 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 제1의 영역의 결합과 경쟁하는 어떠한 구현예에서도, 특이적인 결합 분자는 tau 응집을 나타낼 수 있다. 이는 제1 또는 제2의 영역이 동일하거나 상이한 폴리펩타이드 분자 내에 존재하는 것에 상관없이 적용된다. 따라서, 경쟁적인 결합을 측정하거나 tau 응집의 억제제를 스크리닝하기 위한 어떠한 적합한 시험도 사용하여 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 제2의 영역에 대한 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 제1의 영역의 결합과 경쟁하는지를 확인할 수 있다. 적합한 스크리닝 방법은 티오플라빈 T-검정, tau-tau 면역검정 및 세포 배양물에서 응집된 tau의 효과를 평가하는 검정을 포함한다. 세포 배양물에서 응집된 tau의 효과를 평가하기에 적합한 검정은 2020년 7월 10일자로 출원된 영국 특허원 제GB2010620.9호 및 2021년 7월 9일자로 출원되고 영국 특허원 제GB2010620.9호에 대한 우선권을 청구하는 국제((PCT) 출원 제PCT/EP2021/069138호에 개시되어 있고, 이들 둘 다는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 이의 리간드에 대해 고 친화성을 지닌 특이적인 결합 분자를 제공한다. 일반적으로 이의 리간드에 대해 고 친화성을 지닌 특이적인 결합 분자가 동일한 리간드에 대해 보다 낮은 친화성을 지닌 특이적인 결합 분자보다 특수한 효과를 달성하는데 거의 요구되지 않으므로, 이의 리간드에 대해 고 친화성을 지닌 특이적인 결합 분자가 본 발명에서 유리하다. 예를 들면, 특이적인 결합 분자가 치료학적 용도를 위한 것인 경우, 보다 적은 투여량이 동일한 리간드에 대해 보다 낮은 친화성을 지닌 특이적인 결합 분자에서보다 이의 리간드에 대해 높은 친화성을 지닌 특이적인 결합 분자에서 요구될 수 있음이 예측될 수 있다. 이는 보다 적거나 보다 작은 용량의 특이적인 결합 분자, 예컨대, 항체를 요구할 수 있는 환자의 경우 유리할 수 있고, 또한 특이적인 결합 분자가 치료요법에 거의 요구되지 않을 수 있으므로, 보다 경제적일 수 있다.

이의 리간드(또는 결합 파트너)에 대한 결합 분자의 친화성, 예를 들면, 이의 표적 항원에 대한 항체의 친화성은 결합 분자 및 리간드의 복합체에 대한 해리 상수(dissociation constant: K_D)에 의해 정량적으로 정의될 수 있다. 특이적인 결합 분자, 예컨대, 항체에 대한 K_D 값은 결합 분자 연합 속도(즉, 이것이 이의 리간드에 얼마나 신속하게 결합하는지의 여부)에 대한 결합 분자 해리 속도(즉, 이것이 이의 리간드로부터 얼마나 신속하게 해리되는지의 여부)에 상응한다. 보다 낮은 K_D 값은 이의 리간드에 대한 결합 분자의 보다 높은 결합 친화성에 상응한다. K_D는 이의 리간드에 대한 특이적인 결합 분자의 결합에 대한 어떠한 적합한 조건 하, 바람직하게는 최적으로서 확인된 조건 하에서도 측정될 수 있다. 실시에에 기술된 바와 같은 방법을 사용할 수 있다. 대안적으로, 특이적인 결합 분자에 의해 결합된 서열 번호: 1 내의 에피토프를 포함하는 펩타이드에 대한 본 발명의 특이적인 결합 분자의 결합을 촉진하는 것으로 확인된 어떠한 다른 조건도 사용할 수 있다. 특이적인 결합 분자와 이의 리간드 사이의 상호작용의 K_D가 계산될 수 있는 다수의 방법이 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 공지된 기술은 SPR(예컨대, Biacore) 및 편광-조절된 경사-입사 반사율 차이(polarization-modulated oblique-incidence reflectivity difference; OI-RD)를 포함한다.

특이적인 결합 분자는 단리된 특이적인 결합 분자일 수 있다.

나타낸 바와 같이, 본 발명의 특이적인 결합 분자는 폴리펩타이드 서열로 이루어진 6개의 CDR을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "단백질" 및 "폴리펩타이드"는 상호교환가능하며, 각각 하나 이상의 펩타이드 결합으로 결합된 2개 이상의 아미노산의 서열을 지칭한다. 따라서, 특이적인 결합 분자는 폴리펩타이드일 수 있다. 대안적으로, 특이적인 결합 분자는 CDR 서열을 포함하는 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 특이적인 결합 분자는 항체 또는 항체 단편이다.

CDR 서열이 특수한 아미노산 잔기의 치환으로 변형된 경우, 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다. 그러나, CDR 잔기의 치환은 동등하게 비-보존적 치환일 수 있고, 여기서 하나의 아미노산은 상이한 계열에 속하는 측쇄를 지닌 다른 것에 대해 치환된다.

본 발명이 명시된 CDR 서열과 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 포함하는 CDR 서열을 제공하는 경우에는 언제나, 상기 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다. 바람직하게는 CDR 서열은 2개의 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 보다 바람직하게는 CDR 서열은 1개의 보존적 아미노산 치환을 포함한다.

FR 서열이 특수한 아미노산 잔기의 치환으로 변경된 경우, 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다. 그러나, FR 잔기의 치환은 동등하게 비-보존적 치환일 수 있고, 여기서 하나의 아미노산은 상이한 계열에 속하는 측쇄를 지닌 다른 것에 대해 치환된다.

본 발명이 명시된 FR 서열과 관련하여 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환을 포함하는 FR 서열을 제공하는 경우에는 언제나, 상기 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있다. 바람직하게는 FR 서열은 4개의 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 바람직하게는 FR 서열은 3개의 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 바람직하게는 FR 서열은 2개의 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 보다 바람직하게는 FR 서열은 하나의 보존적 아미노산 치환을 포함한다.

본 발명의 영역 내에서 아미노산 치환 또는 첨가는 유전 코드에 의해 암호화된 단백질생성(proteinogenic) 아미노산, 유전 코드에 의해 암호화되지 않은 단백질생성 아미노산, 또는 비-단백질생성 아미노산을 사용하여 제조할 수 있다. 바람직하게는 어떠한 아미노산 치환 또는 첨가도 단백질생성 아미노산을 사용하여 이룬다. CDR의 서열을 제조하는 아미노산은 천연적으로 존재하지 않지만, 천연적으로 발생하는 아미노산의 변형인 아미노산을 포함할 수 있다. 단, 이러한 비-천연적으로 발생하는 아미노산은 서열을 변경시키지 않고 특이성에 영향을 미치지 않으므로, 이를 사용하여 서열 동일성을 감소시키지 않고 본원에 기술된 CDR을 생성할 수 있는데, 즉, CDR의 아미노산을 제공하는 것으로 고려된다. 예를 들면, 메틸화된 아미노산과 같은 아미노산의 유도체를 사용할 수 있다. 본 발명의 특이적인 결합 분자는 비-천연 분자일 수 있는데, 즉, 천연에서 발견되는 분자가 아니다.

CDR의 아미노산 서열에 대한 변형은 어떠한 적합한 기술, 예를 들면, 암호화된 DNA 서열의 부위-지시된 돌연변이유발 또는 고체 상 합성(solid state synthesis)을 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 특이적인 결합 분자는 본원에 기술된 바와 같은 CDR을 포함한다. 또한, 이러한 분자는 링커 모이어티 또는 골격 서열을 함유함으로써 CDR의 적절한 제시를 허용할 수 있다. 추가의 특성을 편리하게 부여할 수 있는 추가의 서열, 예컨대, 본원의 앞에서 기술된 것을 함유하는 분자의 단리 또는 확인을 허용하는 펩타이드 서열이 또한 존재할 수 있다. 이러한 경우에, 융합 단백질이 생성될 수 있다.

본 발명의 특이적인 결합 분자의 CDR은 본원에 기술된 하나 이상의 서열 번호에 대한 특정의 서열 확인 퍼센트를 갖는 것으로 정의될 수 있다. 서열 동일성은 임의의 편리한 방법으로 평가할 수 있다. 그러나, 서열 사이의 서열 동일성 정도를 측정하기 위해, 서열의 쌍식(pairwise) 또는 다중 정렬을 이루기 위한 컴퓨터 프로그램이 유용하며, 어떠한 다른 적절한 프로그램을 사용할 수 있지만, 예를 들면, EMBOSS Needle 또는 EMBOSS 스트레쳐(stretcher)(둘 다 Rice, P. et al., Trends Genet., 16, (6) pp276-277, 2000)는 쌍식 서열 정렬에 사용될 수 있는 반면 Clustal Omega(Sievers F et al., Mol. Syst. Biol. 7:539, 2011) 또는 MUSCLE(Edgar, R.C., Nucleic Acids Res. 32(5):1792-1797, 2004)은 다중 서열 정렬을 위해 사용될 수 있다. 정렬이 쌍식이거나 다중(multiple)이거나에 상관없이, 이는 국소적으로(locally) 보다는 전반적으로(globally)(즉, 참고 서열 전체에 걸쳐서) 수행되어야만 한다.

서열 정렬 및 동일성 % 계산은 예를 들면, 표준 Clustal Omega 매개변수(parameter): 매트릭스 곤넷(matrix Gonnet), 갭 개방 패널티(gap opening penalty) 6, 갭 연장 패널티(gap extension penalty) 1을 사용할 수 있다. 대안적으로, 표준 EMBOSS Needle 매개변수를 사용할 수 있다: 매트릭스(matrix) BLOSUM62, 갭 개방 패널티 10, 갭 연장 패널티 0.5. 어떠한 다른 적합한 매개변수도 대안적으로 사용될 수 있다.

이러한 적용 목적을 위하여, 상이한 방법으로 수득한 서열 동일성 값 사이에 논쟁이 존재하는 경우, 디폴트 매개변수(default parameter)를 지닌 EMBOSS Needle을 사용한 전반적인 쌍식 정렬로 수득한 값이 유효한 것으로 고려될 수 있다.

본 발명이 명시된 CDR 서열에 대해 적어도 8% 동일성을 지닌 CDR 서열을 제공하는 경우에는 언제나, 상기 서열 동일성은 적어도 약 85% 서열 동일성이므로 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일성일 수 있다. 바람직하게는 상기 서열 동일성은 적어도 90% 또는 적어도 95%이다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 특이적인 결합 분자는 바람직하게는 항체 또는 항체 단편이다. "항체"는 본원에 앞서 기술된 특징을 갖는 면역글로불린이다. 또한 CDR을 보유하지만 본원에 이후 논의된 바와 같이, 상이한 골격으로 제시되고 동일한 방식으로 기능하는, 즉, 항원에 대한 특이성을 보유하는 천연적으로 발생하는 항체의 변이체가 본 발명에 의해 고려된다. 따라서, 항체는 기능적 등가물 또는 동족체를 포함하고 여기서 천연적으로 발생하는 도메인은 동일한 방식으로 기능하는 천연 또는 비-천연 등가물 또는 동족체로 부분적으로 또는 완전히 대체된다.

본 발명의 특이적인 결합 분자가 항체인 경우, 이는 바람직하게는 모노클로날 항체(monoclonal antibody)이다. "모노클로날 항체"는 단일 항체 종으로 이루어진 항체를 의미하는데, 즉, 제제 내 모든 항체는 동일한 아미노산 서열, 예를 들면, 동일한 CDR을 포함하므로, 동일한 효과를 지닌 이의 표적 항원 상에 동일한 에피토프에 결합한다("표적 항원"은 특수한 항체에 의해 결합된 에피토프를 함유하는 항원을 의미하는데, 즉, 항-2N4R 항체의 표적 항원은 2N4R이다). 다시 말해서, 본 발명의 항체는 바람직하게는 항체의 폴리클로날 혼합물의 부분이 아니다.

상술한 바와 같은 항체에서, CDR 서열은 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인 내에 위치한다. CDR 서열은 폴리펩타이드 골격 내에 위치하며, 이는 CDR을 항원 결합에 적절하게 위치시킨다. 따라서, 가변 도메인의 나머지(즉, CDR 중 어느 하나의 부분을 형성하지 않는 가변 도메인 서열의 부분)는 골격 영역을 구성한다. 성숙한 가변 도메인의 N-말단은 골격 영역 1(FR1)을 형성하고; CDR1과 CDR2 사이의 폴리펩타이드 서열은 FR2를 형성하고; CDR2와 CDR3 사이의 폴리펩타이드 서열은 FR3을 형성하고; CDR3을 불변 영역에 연결시키는 폴리펩타이드 서열은 FR4를 형성한다. 본 발명의 항체에서, 가변 영역 골격 영역은 임의의 적절한 아미노산 서열을 가짐으로써 항체가 이의 CDR을 통해 서열 번호: 1 또는 이의 단편에 결합하도록 한다. 불변 영역은 임의의 포유동물(바람직하게는 사람) 항체 동형의 불변 영역일 수 있다.

본 발명의 특정의 구현예에서, 특이적인 결합 분자는 다중-특이적, 예컨대, 이-특이적 모노클로날 항체일 수 있다. 다중-특이적인 결합 분자는 적어도 2개의 상이한 분자 결합 파트너에 결합하는, 예컨대, 2개 이상의 상이한 항원 또는 에피토프에 결합하는 영역 또는 도메인(항원-결합 영역)을 함유한다. 이-특이적인 항체의 경우에, 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄 각각의 가변 도메인이 상이하다는 것을 제외하고는, 상술한 바와 같은 형태의 2개의 중쇄 및 경쇄를 포함하므로, 2개의 상이한 항원-결합 영역을 형성한다. 본 발명의 다중-특이적인(예컨대, 이-특이적인) 결합 분자, 예컨대, 모노클로날 항체에서, 항원-결합 영역 중 하나는 본원에 정의된 바와 같이 본 발명의 특이적인 결합 분자의 CDR 서열을 가지므로 서열 번호: 1 또는 이의 단편에 결합한다. 본 발명의 다중-특이적인 결합 분자의 다른 항원-결합 영역(들)은 본 발명의 CDR에 의해 형성된 항원-결합 영역과는 상이한데, 예컨대, 본 발명의 특이적인 결합 분자에 대해 본원에 정의된 것과 상이한 서열을 지닌 CDR을 갖는다. 예컨대, 이-특이적인 항체 내의 특이적인 결합 분자의 추가의(예컨대, 제2의) 항원-결합 영역(들)은 또한 서열 번호: 1 또는 이의 단편에 결합하지만, 상이한 에피토프에서는 서열 번호: 1 또는 이의 단편(이는, 본 발명의 특이적인 결합 분자의 CDR을 갖는다)에 결합하는 제1의 항원-결합 영역에 결합한다. 대안적으로, 추가의(예컨대, 제2의) 항원-결합 영역(들)은 서열 번호: 1 또는 이의 단편이 아닌 추가의(예컨대, 제2의), 상이한 항원(들)에 결합할 수 있다. 대안의 구현예에서, 특이적인 결합 분자, 예컨대, 항체 내 2개 이상의 항원-결합 영역은 각각 동일한 항원에 결합할 수 있는데, 즉, 다가의(예컨대, 2가의) 분자를 제공할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 사람 서열 번호: 1 또는 이의 단편에 결합할 수 있는 항체 단편 또는 합성 작제물일 수 있다. 항체 단편은 문헌: Rodrigo et al., Antibodies, Vol. 4(3), p. 259-277, 2015에 논의되어 있다. 본 발명의 항체 단편은 바람직하게는 모노클로날이다(즉, 이는 항체 단편의 폴리클로날 혼합물의 부분이 아니다). 항체 단편은, 예를 들면, Fab, F(ab')₂, Fab' 및 Fv 단편을 포함한다. Fab 단편은 문헌: Roitt et al, Immunology second edition (1989), Churchill Livingstone, London에 논의되어 있다. Fab 단편은 항체의 항원-결합 도메인으로 이루어져 있는데, 즉, 개개 항체는 각각 경쇄 및 중쇄의 이의 결합된(conjoined) N-말단 단면으로 이루어진, 2개의 Fab 단편을 함유하는 것으로 관찰된다. 따라서, Fab 단편은 이것이 결합된 중쇄의 전체 경쇄 및 중쇄의 VH 및 CH1 도메인을 함유한다. Fab 단편은 항체를 파파인으로 분해하여 수득할 수 있다.

F(ab')₂ 단편은 항체의 2개의 Fab 단편, 및 중 도메인의 힌지 영역, 예를 들면, 2개의 중쇄를 함께 연결시키는 디설파이드 결합으로 이루어진다. 다시 말해서, F(ab')₂ 단편은 2개의 공유결합으로 결합된 Fab 단편으로 관찰될 수 있다. F(ab')₂ 단편은 항체를 펩신으로 분해함으로써 수득될 수 있다. F(ab')₂ 단편의 환원은 2개의 Fab' 단편을 생성하고, 이는 다른 분자에 대한 단편의 접합에 유용할 수 있는 추가의 설프하이드릴 그룹을 함유하는 Fab 단편으로서 관찰될 수 있다.

Fv 단편은 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인으로만 이루어진다. 이는 공유결합으로 연결되지 않고 비-공유결합성 상호작용에 의해 단지 약하게 서로 유지된다. Fv 단편은 변형되어 단일 쇄 Fv(scFv)로서 공지된 합성 작제물을 생산할 수 있다. 이러한 변형은 전형적으로 재조합적으로, 항체 분자를 가공하여 단일 폴리펩타이드가 VH 및 VL 도메인 둘 다를 포함하는 융합 단백질을 생산한다. scFv 단편은 일반적으로 VH 및 VL 영역을 공유결합으로 결합시키는 펩타이드 링커를 포함하고, 이는 분자의 안정성에 기여한다. 링커는 1 내지 20개의 아미노산, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산, 5, 10 또는 15개의 아미노산, 또는 편리하게는 1 내지 20개 범위의 다른 중간 숫자를 포함할 수 있다. 펩타이드 링커는 어떠한 일반적으로 편리한 아미노산 잔기, 예를 들면, 글리신 및/또는 세린으로부터 형성될 수 있다. 적합한 링커의 하나의 예는 Gly₄Ser이다. 이러한 링커의 다량체, 예를 들면, 이량체(dimer), 삼량체(trimer), 사량체(tetramer) 또는 오량체(pentamer), 예컨대, (Gly₄Ser)₂, (Gly₄Ser)₃, (Gly₄Ser)₄ 또는(Gly₄Ser)₅를 사용할 수 있다. 그러나, 링커가 존재하는 것이 필수적이지는 않고, VL 도메인은 VH 도메인에 펩타이드 결합에 의해 연결될 수 있다. scFv는 본원에서 항체 단편으로 정의된다.

특이적인 결합 분자는 scFv의 유사체일 수 있다. 예를 들면, scFv는 다른 특이적인 결합 분자(예를 들면, 다른 scFv, Fab 항체 단편 및 키메라 IgG 항체(예컨대, 사람 골격을 지닌))에 연결될 수 있다. scFv는 다른 scFv에 연결되어 다중-특이적인 결합 단백질, 예를 들면, 이량체, 삼량체 또는 사량체인 다량체를 형성할 수 있다. 이-특이적인 scFv는 때때로 디아보디(diabody), 삼-특이적인 scFv는 트리아보디(triabody) 및 사-특이적인 scFv는 테트라보디(tetrabody)로 지칭된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 scFv는 다른 동일한 scFv 분자에 결합하므로, 일-특이적이지만 다가인 다량체를 형성시킬 수 있는데, 예컨대, 2가의 이량체 또는 3가의 삼량체가 형성될 수 있다. 사용될 수 있는 합성 작제물은 CDR 펩타이드를 포함한다. 이는 항원-결합 결정인자를 포함하는 합성 펩타이드이다. 펩타이드 모사체(mimetic)를 또한 사용할 수 있다. 이러한 분자는 일반적으로 CDR 루프의 구조를 모사하고 항원-상호작용 측쇄를 포함하는 구조적으로-제한된 유기 환이다.

특이적인 결합 분자는 scAb(단일 쇄 항체)일 수 있다. scAb는 scFv를 포함할 수 있다. scFv는 상술한 바와 같은 유연성 단백질 링커(flexible protein linker)에 의해 임의로 결합된 가변 경 도메인 및 가변 도메인을 포함할 수 있다. scAb는 경쇄 불변 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 경쇄 불변 도메인은 사람, 예를 들면, 사람 Ck 도메인일 수 있다.

본 발명의 항체 또는 항체 단편은 카메라 항체일 수 있거나, 바람직하게는 사람화될 수 있다. 이는 특히 모노클로날 항체 및 항체 단편의 경우이다. 사람화된 또는 키메라 항체 또는 항체 단편은 분자가 사람 치료제로 사용되어야 하는 경우 바람직하다. 뮤린 항체를 사용한 사람의 치료학적 치료는 다수의 원인, 예컨대, 항체의 짧은 생체내 반감기; 사람 면역 효과기 세포에서 Fc 수용체에 의한 뮤린 중쇄 불변 영역의 낮은 인식으로 인한 마우스 중쇄 불변 영역에 의해 매개된 약한 효과기 기능; 항체에 대한 환자 감작화, 및 사람 항-마우스 항체(HAMA) 반응의 생성; 및 치료학적 효능의 손실을 야기하는 HAMA에 의한 마우스 항체의 중화의 경우 비효과적일 수 있다.

상술한 바와 같이, 항체의 동형은 이의 중쇄 불변 영역의 서열에 의해 정의된다. 본 발명의 키메라 항체는 임의의 사람 항체 동형의 불변 영역, 및 각각의 동형 내 임의의 소-부류를 가질 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 항체가 IgG 동형이지만, 예를 들면, 키메라 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG 또는 IgM 항체으Fc 영역을 가질 수 있다(즉, 키메라 항체는 중쇄의 불변 도메인 α, δ, ε, γ, 또는 μ 각각을 포함할 수 있다). 따라서, 본 발명의 키메라 항체는 임의의 동형일 수 있다. 키메라 항체의 경쇄는 κ 또는 λ 경쇄일 수 있는데, 즉, 이는 사람 λ 경쇄 또는 사람 κ 경쇄의 불변 영역을 포함할 수 있다. 키메라 항체 단편은 상응하게는 불변 도메인을 포함하는 항체 단편(예컨대, Fab, Fab' 또는 F(ab')₂ 단편)이다. 본 발명의 키메라 항체 단편의 불변 도메인은 상술한 바와 같이 키메라 모노클로날 항체에 대한 것일 수 있다.

키메라 항체는 임의의 적합한 기술, 예컨대, 뮤린 가변 도메인의 DNA 서열이 사람 불변 도메인(들)의 DNA 서열에 융합됨으로써 키메라 항체를 암호화하는 재조합 DNA 기술을 사용하여 생성시킬 수 있다. 키메라 항체 단편은 이러한 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 서열을 생산하기 위한 재조합 DNA 기술을 사용하거나, 상술한 바와 같은 목적한 단편을 생산하기 위한 본 발명의 키메라 항체를 프로세싱(processing)함으로써 수득할 수 있다. 키메라 항체는 사람 치료요법에서 뮤린 항체를 사용하는 것과 관련된 짧은 생체 내 반감기 및 약한 효과기 기능의 문제를 극복하는 것으로 예측되며, 환자 감작화 및 HAMA 발생 가능성을 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자 감작화 및 HAMA는 가변 도메인 내 뮤린 서열의 존재로 인하여, 키메라 항체가 사람 환자에게 투여되는 경우 여전히 발생할 수 있다.

바람직하게는 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 따라서 충분히 사람화되어 있다. 사람화된 항체는 다른 종, 예컨대, 마우스로부터 유래된 항체이고, 여기서 항체 쇄의 불변 도메인은 사람 불변 도메인으로 대체될 뿐 아니라, 가변 영역의 아미노산 서열도 변형되어, 특히, 외부(예컨대, 뮤린) 골격 서열을 사람 골격 서열로 대체함으로써, 바람직하게는, 항체 내 비-사람 서열 만이 CDR 서열이 되도록 한다. 사람화된 항체는 사람 내 비-사람 항체의 치료학적 용도와 관련된 모든 문제를 극복할 수 있는데, 예를 들면, 환자 감작화 및 HAMA 발생 가능성을 피하거나 최소화시킬 수 있다.

항체 사람화는 일반적으로 당해 분야의 임의의 다른 기술을 사용할 수 있지만, CDR 그래프팅(CDR grafting)로서 공지된 공정에 의해 수행된다. CDR 그래프팅은 문헌: Williams, D.G. et al., Antibody Engineering Vol. 1, edited by R. Kontermann and S. DObel, Chapter 21, pp. 319-339에 잘 공지되어 있다. 이러한 공정에서, 상술한 바와 같은 키메라 항체가 먼저 생성된다. 외부, 예컨대, 뮤린의 가변 도메인의 후속적인 사람화는 가장 적절한 사람 가변 영역의 FR 내 각각의 면역글로불린 쇄로부터 뮤린 CDR을 인터컬레이팅(intercalating)시키는 단계를 포함한다. 이는 뮤린 가변 도메인을 공지된 사람 가변 도메인(예컨대, IMGT 또는 카밧)의 데이타베이스와 정렬함으로써 수행된다. 적절한 사람 골격 영역은 가장 잘 정렬된 가변 도메인, 예컨대, 사람과 뮤린 골격 영역 사이에 높은 서열 동일성을 지닌 도메인, 동일한 길이의 CDR을 함유하는 도메인, 가장 유사한 구조를 갖는 도메인(동족체 모델링을 기반으로 함) 등으로부터 확인된다. 이후에, 뮤릴 CDR 서열은 리드(lead) 사람 골격 서열 내로 적절한 위치에서 재조합 DNA 기술을 사용하여 이식되며, 이후 사람화된 항체가 생산되고 표적 항원에 대한 결합에 대해 시험된다. 항체 사람화의 공정은 공지되어 있고 추가의 설명서없이 기술을 수행할 수 있는, 숙련가에 의해 이해된다. 항체 사람화 장치는 또한 다수의 상업적인 회사, 예컨대, GenScript(미국/중국) 또는 MRC Technology(영국)에 의해 공급된다. 사람화된 항체 단편은 상술한 바와 같이, 사람화된 항체로부터 용이하게 수득될 수 있다.

따라서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 임의의 종으로부터 유래될 수 있는데, 예컨대, 이는 뮤린 항체 또는 항체 단편일 수 있다. 그러나, 항체 또는 항체 단편이 키메라 항체 또는 항체 단편, 즉, 항체 또는 항체 단편의 가변 도메인 만이 비-사람이고 불변 도메인이 모두 사람인 것이 바람직하다. 임의로, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 사람화된 항체 또는 항체 단편이다.

본 발명은 또한 상술한 특이적인 결합 분자를 포함하는 조성물을 제공한다. 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 조성물 내 특이적인 결합 분자의 적어도 90%는 25 nM 미만, 바람직하게는 20 nM, 15 nM 또는 10 nM 미만의 K_D로 결합한다. 결합 분자의 K_D가 측정될 수 있는 기술, 및 K_D가 측정될 수 있는 조건은 상기 기술되어 있다. 대안적인 구현예에서, 본 발명의 특이적인 결합 분자를 포함하는 조성물이 제공되며 여기서 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 조성물내 특이적인 결합 분자의 적어도 90%는 본원의 앞서 기술한 바와 같은 CDR을 가지고, 바람직하게는 각각의 분자(예컨대, 항체) 내에 CDR의 2개 카피를 함유한다. 여전히 추가의 구현예에서, 특이적인 결합 분자가 항체 또는 이의 단편인 본 발명의 특이적인 결합 분자를 포함하는 조성물이 제공되고 상기 조성물 내 항체 또는 단편의 적어도 90%는 본 발명의 상기 항체 또는 단편이다(즉, 바람직하게는 본원의 앞에 기술된 CDR의 2개의 카피를 함유하는, 본원의 앞에 기술된 바와 같은 CDR을 함유한다). 본 발명에 따른 추가의 바람직한 조성물은 본 발명의 항체 단편, 모노클로날 항체 또는 이의 단편, 키메라 항체 또는 이의 단편, 또는 사람화된 항체 또는 이의 단편을 포함한다.

본 발명의 제1 양태의 대안적인 설명에서, 본 발명은 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 특이적인 결합 분자를 제공한다. 이러한 대안적인 제1의 양태에서, 본 발명의 특이적인 결합 분자는 항체 mAb423과의 결합 친화성에 대한 참고 없이 정의된다. 본 발명의 이러한 대안적인 제1 양태는 본 발명의 제1 양태와 관련하여 상기 확인된 임의의 및 모든 특징 및 본 발명의 후속적인 양태와 관련하여 하기 확인된 임의의 및 모든 특징과 함께 개시되어 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "조성물"은 본 발명의 적어도 특이적인 결합 분자를 함유하는 생성물(예컨대, 용액 또는 제제)를 의미한다. 조성물은 특이적인 결합 분자가 안정하게 저장될 수 있는 형태, 즉, 특이적인 결합 분자가 분해되지 않거나 변성되거나, 또는 이의 구조 또는 활성을 상실하게 되는 형태로 제조될 수 있다. 항체가 저장될 수 있는 적합한 조건은 숙련가에게 잘 공지되어 있다. 본 발명의 조성물은 액체 조성물(즉, 용액), 예를 들면, 수성 조성물(즉, 물에서 제조된 용액) 또는 용매로 제조된 조성물, 예를 들면, 하나 이상의 유기 용매, 또는 주로 용매에서 제조된 조성물일 수 있다. 이러한 용매는 극성 또는 비-극성일 수 있다. 대안적으로, 조성물은 분말, 예를 들면, 동결건조된 분말일 수 있거나, 또는 특이적인 결합 분자의 저장을 위한 임의의 다른 적합한 형태일 수 있다.

서열 번호: 1에 결합하는 조성물 내 특이적인 결합 분자의 적어도 90%는 25 nM 미만, 바람직하게는 20 nM, 15 nM 또는 10 nM 미만의 K_D로 결합한다. 바람직하게는 서열 번호: 1에 결합하는 조성물 내 특이적인 결합 분자의 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%는 25 nM, 20 nM, 15 nM 또는 10 nM 미만의 K_D로 결합한다. 이러한 구현예에서, 특이적인 결합 분자는 본워에 앞에 기술된 정의를 가지지만 필수적으로 본 발명의 특이적인 결합 분자가 아닌데, 즉, 서열 번호: 1에 결합하는 모든 특이적인 결합 분자는 적어도 90%가 요구된 K_D를 갖는 경우 측정되는 것으로 평가된다. 바람직하게는 평가될 특이적인 결합 분자는 항체 또는 이의 단편이다. 숙련가는 이의 리간드에 대한 특이적인 결합 분자의 결합의 K_D를 계산할 수 있다. 본 발명의 특이적인 결합 분자의 K_D가 계산될 수 있는 조건, 및 이로 달성될 수 있는 방법은 상기 언급되어 있다. 90%는 서열 번호: 1에 결합하는 특이적인 결합 분자의 수의 90%(즉, 서열 번호: 1에 결합하는 10개의 특이적인 결합 분자 중 9개)를 의미하고, 90% w/w가 아니다. 나타낸 바와 같이, 서열 번호: 1에 결합하는 특이적인 결합 분자의 적어도 90%는 25 nM 미만, 바람직하게는 20 nM, 15 nM 또는 10 nM의 K_D로 결합한다. 이는 조성물이 다른 항원에 결합하는 특이적인 결합 분자의 임의의 농도를 함유하는 것을 불가능하도록 하지 않는다. 이는 서열 번호: 1에 결합하는 분자가 크게 단일형태인, 즉, 유사한 기능성을 갖는 조성물을 제공한다.

서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 조성물 내 특이적인 결합 분자의 적어도 90%는 25 nM 미만, 바람직하게는 20 nM, 15 nM 또는 10 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다.

서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 조성물 내 특이적인 결합 분자의 적어도 95%는 25 nM 미만, 바람직하게는 20 nM, 15 nM 또는 10 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다.

서열 번호: 1의 에피토프에 결합하는 조성물 내 특이적인 결합의 적어도 99%는 25 nM 미만, 바람직하게는 20 nM, 15 nM 또는 10 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다.

본 발명의 조성물(및 제제)은 부가제를 함유할 수 있고, 이는 특이적인 결합 분자, 예를 들면, 항체 또는 항체 단편의 저장에 유리할 수 있다. 예를 들어, 조성물이 액체인 경우, 조성물은 유리하게는 고 농도의 동결보호제, 예를 들면, 글리세롤 또는 에틸렌 글리콜, 예컨대, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%의 글리세롤 또는 에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 퍼센트는 w/w 또는 v/v로서 나타낼 수 있다. 동결보호제는 저온에서 동결로부터 조성물을 방지하고 특이적인 결합 분자를 저장 동안 얼음 손상으로부터 보호한다. 농축된 슈크로스(예컨대, 적어도 250 mM, 적어도 500 mM, 적어도 750 mM 또는 적어도 1M의 슈크로스)가 액체 조성물 내에 유리하게 포함될 수 있다. 액체 조성물은 또한 하나 이상의 항산화제, 예컨대, 3-머캅토에탄올 또는 디티오트레이톨, 하나 이상의 금속 킬레이팅제, 예컨대, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 및 하나 이상의 담체 단백질, 특히 소 혈청 알부민(BSA)을 포함할 수 있다. 액체 조성물은 바람직하게는 1% 이하의 BSA, 예컨대, 0.1 내지 0.5%의 BSA를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 5 내지 -8, 예컨대, 6 내지 8, 7 내지 8 또는 7내지 7.5의 pH에서 존재할 수 있다. pH는 조성물에 완충제, 예컨대, 트리스(즉, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, HEPES 또는 MOPS 를 첨가함으로써 유지될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 5 내지 50 mM의 HEPES, 예컨대, 10 내지 20 mM의 HEPES를 함유할 수 있다. 본 발명의 동결건조된 조성물(또는 조성물)은 하나 이상 안정화제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨, 및/또는 당, 예컨대, 슈크로스, 트레할로스 또는 만니톨을 함유할 수 있다. 조성물은 또한 본원에 이후에 기술된 조성물에 대해 기술된 바와 같은 추가의 구성성분을 함유할 수 있다.

제3의 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자를 제공한다.

핵산 서열은 서열 번호: 43, 219, 249, 251, 253, 380 to 411, 및 431 또는 서열 번호: 43, 219, 249, 251, 253, 380 내지 411, 및 431 중 어느 하나에 대해 적어도 70%의 동일성을 지닌 핵산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 핵산 서열은 서열 번호: 43, 219, 249, 251, 253, 380 내지 411, 및 431 중 어느 하나에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 가질 수 있다.

핵산 서열은 본원에 개시된 가변 도메인을 암호화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 가변 도메인은 VH 도메인 및/또는 VL 도메인일 수 있다. 전형적으로, 핵산 서열은 VH 도메인을 암호화하는 핵산 서열 및 VL 도메인을 암호화하는 핵산 서열을 포함한다. VH 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열 번호: 43, 219, 249, 251, 253, 380 내지 411 중 어느 것의 VH 도메인을 암호화하는 핵산 서열일 수 있다. VH 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열 번호: 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585 및 587 또는 서열 번호: 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585 및 587 중 어느 하나에 대해 적어도 70%의 동일성을 지닌 핵산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 핵산 서열은 서열 번호: 567, 569, 571, 573, 575, 577, 579, 581, 583, 585 및 587 중 어느 하나에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 가질 수 있다. VL 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열 번호: 43, 219, 249, 251, 253, 380 내지 411, 및 431 중 어느 것의 VL 도메인을 암호화하는 핵산 서열일 수 있다. VL 도메인을 암호화하는 핵산 서열은 서열 번호: 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586 및 588 또는 서열 번호: 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586, 및 588 중 어느 하나에 대해 적어도 70%의 동일성을 지닌 핵산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 핵산 서열은서열 번호: 568, 570, 572, 574, 576, 578, 580, 582, 584, 586 및 588 중 어느 하나에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 가질 수 있다.

유전 코드의 축퇴(degeneracy)의 결과로서, 임의의 주어진 아미노산 서열, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같은 CDR을 암호화할 수 있는 많은 뉴클레오타이드 서열이 존재함은 인식될 것이다. 축퇴된 뉴클레오타이드 서열은 구체적으로, 1번 위치에서 시작하는 참고 뉴클레오타이드 서열의 개방 판독프레임 내에서, 동일한 단백질(또는 단백질 서열)을 암호화하는 2개(이상)의 뉴클레오타이드 서열을 의미한다(즉, 여기서 암호화 서열의 코돈 1은 참고 뉴클레오타이드 서열의 1 내지 3번 위치에 상응한다).

본 발명의 핵산 분자는 단리된 핵산 분자일 수 있고 DNA 또는 RNA 또는 DNA 또는 RNA의 호학적 유도체를 추가로 포함할 수 있다. 용어 "핵산 분자"는 구체적으로 DNA 및 RNA의 단일 및 이중 가닥을 포함한다.

본 발명의 특이적인 결합 분자를 암호화하는 핵산 분자의 제조 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있는데, 예컨대, 통상의 폴리머라제 쇄 반응(polymerase chain reaction; PCR) 클로닝 기술을 사용하여 본 발명의 핵산 분자를 작제할 수 있다. 본 발명의 특이적인 결합 분자를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 특수한 유형 또는 기원의 세포 내에서 발현시키기 위해 코돈-최적화될 수 있는데, 예컨대, 서열은 CHO 세포 내에서 햄스터-최적화될 수 있다.

제4 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제3 양태의 핵산 분자를 포함하는 작제물을 제공한다.

작제물은 편리하게는 본 발명의 핵산 분자를 포함하는 재조합 작제물이다. 작제물에서, 본 발명의 핵산 분자는 제한 부위(즉, 하나 이상의 제한 효소레 의해 인식된 뉴클레오타이드 서열)에 의해 플랭킹(flanking)되어 본 발명의 핵산 분자의 용이한 클로닝을 가능하도록 하다. 본 발명의 작제물에서 본 발명의 특이적인 결합 분자를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 편리하게는 상기 작제물 내에서 발현 조절 서열에 작동적으로 연결될 수 있으며, 이는 핵산 분자에 대해 이종, 즉, 비-천연일 수 있다. 특이적인 결합 분자를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 대안적으로 또는 추가로 다른 발현 조절 서열, 예를 들면, 터미네이터 서열(terminator sequence), 오퍼레이터 서열(operator sequence), 인핸서 서열(inhancer sequence) 등에 작옹적으로 연결될 수 있지만, 이러한 발현 조절 서열은 전형적으로 프로모터이다. 따라서, 작제물은 천연 또는 비-천연 프로모터를 포함할 수 있다.

용어 "작동적으로 연결된"은 단일 핵산 단편 상의 2개 이상의 핵산 분자의 연합으로 하나의 기능이 다른 것에 의해 영향받음을 지칭한다. 예를 들면, 프로모터가 암호화 서열의 발현에 영향을 미칠 수 있는 경우(즉, 암호화 서열이 프로모터의 전사 제어 하에 있는 경우), 이는 암호화 서열에 작동적으로 연결된다. 암호화 서열은 센스 또는 안티센스 배향으로 조절 서열에 작동적으로 연결될 수 있다.

용어 "발현 조절 서열"은 암호화 서열의 상부(5' 비-암호화 서열), 내부, 또는 하부(3' 비-암호화 서열)에 위치하여, 관련된 암호화 서열의 전사, RNA 프로세싱 또는 안정성, 또는 해독에 영향을 미치는 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 발현 제어 서열은 프로모터, 오퍼레이터, 인핸서, 해독 리더 서열(translation leader sequence), TATA 박스(box), B 인지 성분(recognition element) 등을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "프로모터"는 암호화 서열 또는 RNA의 발현을 제어할 수 있는 뉴클레오타이드 서열을 지칭한다. 적합한 예는 본원에서 이후에 제공된다. 일반적으로, 암호화 서열은 프로모터 서열에 대해 3'에 위치한다. 프로모터는 천연 유전자로부터 이의 전체가 유래될 수 있거나, 천연에서 발견된 상이한 다른 성분으로 구성될 수 있거나, 또는 심지어 합성 뉴클레오타이드 분절을 포함할 수 있다. 대부분의 경우에 조절 서열의 정확한 경계부는 완전이 정의되지 않았으므로, 상이한 길이의 핵산 단편이 동일한 조절 활성을 가질 수 있음은 추가로 인식된다.

본 발명의 작제물을 제조하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있는데, 예컨대, 통상의 폴리머라제 쇄 반응(PCR) 클로닝 기술을 사용하여 적합한 작제물(예컨대, 발현 제어 서열) 내로 공지된 방법을 사용하여 삽입할 수 있는 본 발명의 핵산 분자를 작제할 수 있다.

제5 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제3 양태의 핵산 분자 또는 본 발명의 제4 양태의 작제물을 포함하는 벡터를 제공한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "벡터"는 이로부터 특이적인 결합 분자 또는 이를 암호화하는 mRNA가 발현될 수 있고/있거나 본 발명의 핵산 분자/작제물이 클로닝될 수 있는 본 발명의 핵산 분자 또는 작제물이 도입될 수 있는(예컨대, 공유결합으로 삽입될 수 있는) 비히클을 지칭한다. 따라서, 벡터는 클로닝 벡터 또는 발현 벡터일 수 있다.

본 발명의 핵산 분자 또는 작제물은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 벡터 내로 삽입할 수 있는데, 예를 들면, 제한 없이, 벡터 및 핵산 분자를 적절한 제한 효소를 사용하여 분해한 다음 일치하는 점성 말단(sticky end)을 지닌 핵산 분자와 연결시킬 수 있거나, 적절하게는, 분해된 핵산 분자를 평활-말단화된 클로닝(blunt-ended cloning)을 사용하여 분해된 벡터 내로 연결시킬 수 있다.

벡터는 세균 또는 원핵세포 벡터일 수 있거나, 이는 진핵세포 벡터, 특히 포유동물 벡터일 수 있다. 본 발명의 핵산 분자 또는 작제물은 일반적인 목적의 클로닝 벡터, 특히 세균 클로닝 벡터, 예컨대, 에스케리키아 콜리(Escherichia coli) 클로닝 벡터 내에서 생산하거나 도입시킬 수 있다. 이러한 벡터의 예는 Invitrogen Inc.로부터의 pUC19, pBR322, pBluescript vectors(Stratagene Inc.) 및 pCR TOPO®, 예컨대, pCR2.1-TOPO를 포함한다.

본 발명의 핵산 분자 또는 작제물은 본 발명의 특이적인 결합 분자의 발현을 위한 발현 벡터, 특히 포유동물 발현 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 발현 벡터는 다양한 발현 제어 서열을 함유할 수 있다. 전사 및 해독을 지배하는 제어 서열 외에, 벡터는 다른 기능, 예를 들면, 벡터 복제를 제공하는 추가의 핵산 서열, 선택가능한 마커 등을 함유할 수 있다.

발현 벡터는 필수적인 5' 상부 및 3' 하부 조절 성분, 예를 들면, 프로모터 서열, 에컨대, 사이토메갈로바이러스(CMV), PGK 또는 EF1a 프로모터, 특히 사람 CMV(HCMV) 프로모터, 리보소옴 인식 및 결합 TATA 박스, 해독 개시 부위에서 코작 서열(Kozak sequence), 및 이의 각각의 숙주 세포 내에서 효율적인 유전자 전사 및 해독을 위한 3' UTR AATAAA 전사 종결 서열을 가질 수 있다. 다른 프로모터는 구성적 시미안 바이러스(simian virus) 40(SV40) 얼리 프로모터(early promoter),마우스 유방 종양 바이러스(mouse mammary tumour virus; MMTV) 프로모터, HIV LTR 프로모터, MoMuLV 프로모터, 조류 백혈병 바이러스 프로모터(avian leukaemia virus promoter), EBV 이미디어트 얼리 프로모터(immediate early promoter), 및 로우스 육종 바이러스 프로모터(Rous sarcoma virus promoter)를 포함한다. 사람 유전자 프로모터, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 액틴 프로모터, 미오신 프로모터, 해모글로빈 프로모터, 및 크레아틴 키나제 프로모터를 사용할 수 있다. 특정의 구현예에서 유도성 프로모터를 사용할 수 있다. 이는 핵산 분자의 발현을 작동시키거나 작동시키지 않을 수 있는 분자 스위치(molecular switch)를 제공한다. 유도성 프로모터의 예는 메탈로티오닌 프로모커, 글루코코르티코이드 프로모터, 프로게스테론 프로모터, 또는 테트라사이클린 프로모터를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 발현 벡터는 인핸서 서열, 및/또는 핵산 분자의 효율적인 전사를 촉진할 수 있는 터미네이터 서열로서 작용할 수 있는 5' 및 3' 비해독된 조절 서열을 함유할 수 있다.

벡터의 예는 플라스미드, 자가 복제하는 서열, 및 수송가능한 성분(transposable element)이다. 추가의 예시적인 벡터는 제한없이, 파아지미드, 코스미드, 인공 염색체, 예를 들면, 효모 인공 염색체(YAC), 세균 인공 염색체(BAC), 또는 PI-유래된 인공 염색체(PAC), 박테리오파아지, 예를 들면, 람다 파아지 또는 M13 파아지, 및 동물 바이러스를 포함한다. 벡터로서 유용한 동물 바이러스의 범주의 예는 제한없이, 레트로바이러스(예를 들면, 렌티바이러스), 아데노바이러스, 아데노-관련 바이러스, 헤르페스바이러스(예컨대, 헤르페스 단성 바이러스(herpes simplex virus)), 폭스바이러스, 바큘로바이러스, 파필로마바이러스, 및 파포바이러스(예컨대, SV40)을 포함한다.

특히 바람직한 발현 벡터는 케틀보로우(Kettleborough) 등의 문헌(Protein Eng, Vol. 4(7): 773-783, 1991)에 개시된 것이고, 이는 구체적으로 포유동물 세포 내에서 키메라 또는 재성형된 사람 경쇄 및 중쇄를 발현하도록 설계된다. 이러한 벡터는 전사용의 사람 사이토메갈로바이러스(HCMV) 인핸서 및 프로모터, 적절한 사람 경쇄 또는 중쇄 불변 영역, 형질전환된 세포의 선택을 위한 네오마이신 내성(neo)과 같은 유전자, 및 숙주 세포 내에서 DNA 복제를 위한 SV40 복제 오리진을 함유한다.

제6 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제3 양태의 핵산 분자, 본 발명의 제4 양태의 작제물 또는 본 발명의 제5 양태의 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.

숙주 세포는 원핵 세포(예컨대, 세균) 또는 진핵(예컨대, 포유동물) 세포일 수 있다. 원핵 세포는 특히 본 발명의 핵산 분자, 작제물 또는 벡터에 대한 클로닝 숙주로서 사용될 수 있다. 클로닝 숙주로서 사용하기에 적합한 원핵 세포는 제한없이, 유박테리아(eubacteria), 예를 들면, 그램-음성(Gram-negative) 또는 그램-양성 유기체(Gram-positive organism), 예를 들면, 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 예를 들면, 에스케리키아, 특히, 이. 콜리(E. coli), 및 바실러스(Bacillus), 예를 들면, 비, 서브틸리스(B. subtilis)를 포함한다. 클로닝 숙주는 대안적으로 진핵 세포, 예를 들면, 진균 세포, 예컨대, 피티아 파스토리스(Pichia pastoris), 또는 효모 세포, 또는 심지어 보다 고등 진핵 세포, 예를 들면, 포유동물 세포일 수 있다.

본 발명의 숙주 세포는 대안적으로 생산 숙주, 즉, 본 발명의 특이적인 결합 분자를 발현 및 생산하는데 사용된 세포일 수 있다. 생산 숙주 세포는 상기 정의된 바와 같은 진핵 세포일 수 있지만, 바람직하게는 진핵 세포이다. 생산 숙주는 진균 세포, 예를 들면, 피키아 파스토리스(Pichia pastoris) 또는 효모 세포일 수 있지만, 바람직하게는 포유동물 세포, 특히 설치류 세포, 사람 세포 또는 대안의 영장류의 세포일 수 있다.

임의의 적합한 세포 유형 또는 세포주를 사용할 수 있지만, 본 발명에 따른 생산 숙주를 구성할 수 있는 세포의 특수한 예는 Cos 세포, 예를 들면, COS-7 세포, HEK293 세포, CHO 세포를 포함한다.

본 발명의 핵산 분자, 작제물 또는 벡터는 숙주 세포 염색체 내로 통합될 수 있거나 염색체외로 유지될 수 있다. 핵산 분자, 작제물 또는 벡터는 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 이러한 방법은 특히, 원핵 세포 형질전환, 형질도입(transduction) 및 접합을 포함한다. 형질전환은 DNA의 직접적인 흡수에 의한 컴피턴트 세균(competent bacterium)의 유전적 변경을 지칭한다. 형질도입은 박테리오파아지를 사용하여 세균을 감염시킴으로써 목적한 DNA를 도입시킴을 지칭한다. 접합은 직접적인 접촉으로 세균 벽 사이에 유전 물질의 직접적인 전달을 지칭한다.

진핵 세포의 경우, 핵산 분자, 작제물 및 벡터를 형질감염 또는 형질도입에 의해 도입할 수 있다. 형질감염은 당해 분야에 공지된 다양한 수단, 예를 들면, 그러나 이에 한정되지 않는 인산칼슘-DNA 공-침전, DEAE-덱스트란-매개된 형질감염, 폴리브렌-매개된 형질감염, 전기영동, 미세주입(microinjection), 리포좀 융합, 지질감염, 원형질 융합, 레트로바이러스 감염, 및 바이올리스틱스(biolistics)에 의해 달성할 수 있다. 형질도입은 형질감염에 의해서라기 보다는 바이러스 감염의 수단에 의한 바이러스 또는 레트로바이러스 벡터를 사용한 유전자(들)의 전달을 지칭한다. 특정의 구현예에서, 레트로바이러스 벡터는 세포와의 접촉 전에 바이러스 입자 또는 비리온(virion) 내로 벡터를 패키징시킴으로써 도입된다. 숙련가는 이러한 유전 물질을 숙주 세포 내로 도입시키는 적절한 방법을 잘 알고 있다.

제7 양태에 따라서, 본 발명은:

i) 숙주 세포 내로 본 발명의 제3 양태의 핵산 분자, 본 발명의 제4 양태의 작제물 또는 본 발명의 제5 양태의 벡터를 도입시키는 단계;

ii) 핵산 분자를 발현시킴으로써 특이적인 결합 분자가 생상되도록 하는 단계; 및

iii) 특이적인 결합 분자를, 바람직하게는 정제에 의해 수집하는 단계를 포함하는, 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자를 제조하는 방법을 제공한다.

방법에 사용된 숙주 세포는 본 발명에 의해 제공된 숙주 세포를 참고로 상술되어 있다. 본 발명의 핵산 분자, 작제물 또는 벡터를 숙주 세포 내로 도입하는 방법은 상기 기술된 바와 같다. 유리하게는, 본 발명의 핵산 분자, 작제물 또는 벡터는 이것이 도입된 숙주 세포가 선택될 수 있도록 하는 선택가능한 마커를 포함한다. 선택가능한 마커의 예는 항생제 내성 유전자, 예를 들면, 암피실린 내성 유전자(예컨대, 13-락타마제), 가나마이신 내성 유전자 또는 클로람페니콜 내성 유전자(예컨대, 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제)를 포함한다. 포유동물 숙주 세포에서 사용하기에 특히 적합한 선택가능한 마커는 하이그로마이신 B에 내성을 부여하는 하이드로마이신-B 포스포트랜스퍼라제 유전자(hph), 항생제 G418에 대한 내성을 암호화하는 아미노 글리코시드 포스포트랜스퍼라제 유전자(neo 또는 aph), 디하이드로폴레이트 라덕타제(DHFR) 유전자, 아데노신 데아미나제 유전자(ADA), 및 다중-약물 내성(multi-drug resistance; MDR) 유전자를 포함한다.

핵산 분자, 작제물 또는 벡터가 도입된 세포를 도입시킨 후 적절하게는, 예컨대, 이에 대해 선택가능한 마커가 내성을 부여하는 화합물에 대한 노출에 의해 용이하게 선택할 수 있다. 본 발명의 특수한 구현예에서, DHFR 유전자를 결여하는 CHO 세포를 DHFR 유전자를 수반하고, DHFR 기능을 세포 내에 회복시키는 본 발명의 벡터로 형질감염 또는 형질도입된다. 형질감염된 세포는 이후에 DHFR이 합성에 요구되는, 티미딘을 결여한 배지에서의 배양에 의해 선택된다. 본 발명의 핵산 분자의 "발현"은 유전자, 즉, 핵산 분자 내에 본 발명의 특이적인 결합 분자를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 전사되고 해독됨으로써 본 발명의 특이적인 결합 분자를 생산하는 유전자를 의미한다. 본 발명의 특이적인 결합 분자를 생산하기 위한, 핵산 분자의 발현은 유전자의 발현을 구동시키는데 사용된 프로모터에 따라, 구성적 또는 유도성일 수 있다. 발현 조건을 최적화시키는 것이 필수적일 수 있지만, 숙주 세포 내에서 유전자를 발현시키는 것은 숙련가에게는 간단하다. 이는 숙련가의 능력 내에 있다.

생산 숙주에 의해 생산된 특이적인 결합 분자는 미세하게 수집된다. 이러한 방법에 의해 생산된 특이적인 결합 분자의 "수집"은 이것이 생산 숙주 세포로부터 분리됨을 의미한다. 바람직하게는 특이적인 결합 분자가 정제에 의해 단리되지만, 수집은 필수적으로 특이적인 결합 분자의 단리를 포함하지 않는다. 특이적인 결합 분자를 생산함으로써, 이것이 숙주 세포로부터 분비되도록 할 수 있는데, 예컨대, 특이적인 결합 분자는 신호 서열을 사용하여 생산할 수 있다. 특이적인 결합 분자가 숙주 세포에 의해 분비된 경우, 이는, 가장 단순하게는, 배양 상층액을 예컨대, 배양물의 원심분리에 의한 단리에 의해 단순하게 수집할 수 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자는 생산 숙주 세포로부터 분리될 수 있으므로 수집할 수 있다. 항체 중쇄 및 경쇄는 N-말단 신호 서열로 천연적으로 암호화되므로, 이를 생산하는 세포로부터 분비된다. 바람직하게는, 본 발명의 특이적인 결합 분자가 생산됨으로써 이것이 숙주 세포로붙 분비되는데, 예컨대, 이는 신호 서열로 생산될 수 있다(및 따라서 본 발명의 핵산 분자는 신호 서열을 지닌 특이적인 결합 분자를 암호화할 수 있다). 관련된 막(세균에서 세포 표면 막, 진핵세포에서 ER 막)에 걸친 폴리펩타이드 쇄의 전좌(translocation)시, 신호 서열이 절단되어, 성숙한 폴리펩타이드 서열이 수득된다. 신호 서열이 있거나 없는 특이적인 결합 분자가 본 발명의 영역 하에 속한다.

본 발명의 특이적인 결합 분자가 숙주 세포로부터 분비되지 않도록 이를 생산하지 않는 경우, 특이적인 결합 분자는 분자를 생산하는 세포의 수거 및 분해에 의해 수집할 수 있다. 당해 분야의 개개 숙련가는 이러한 업무를 용이하게 수행할 수 있다. 숙주 세포는 원심분리에 의해 수거하고, 예컨대, 초음파처리, 프렌치 프레스(French Press), 단백질 추출 시약(예컨대, BugBuster®, EMD Millipore (USA))를 사용한 화학적 분해, 또는 예컨대 AbCam (UK) 또는 Sigma-Aldrich (USA))에 의해 생산된 포유동물 세포 분해 키트에 의해 분해할 수 있다. 본 발명의 특이적인 결합 분자는 이후에 바람직하게는 정제된다. 특이적인 결합 분자의 정제 방법은 앞서 기술되어 있다. 정제는 바람직하게는 용액 또는 조성물(용매 제외)에 존재하는 다른 구성성분과 관련하여 w/w 기준으로 평가한 경우, 특이적인 결합 분자가 적어도 50%(예컨대, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%)가 되도록 달성된다.

대안적으로, 특이적인 결합 분자는 세포-유리된 합성의 임의의 적합한 방법으로 제조할 수 있다.

상기 방법에 의해 수득가능한 특이적인 결합 분자는 본 발명의 범위 내에 속한다(즉, 이러한 방법을 사용하는 경우, 심지어 이러한 구체적인 방법이 사용되지 않는 경우에도, 이는 수득된 분자의 특성을 갖는다). 본 발명은 또한 이러한 방법을 사용하여 수득된 특이적인 결합 분자에 연장된다. 이러한 특이적인 결합 분자는 상술된 본 발명에 의해 제공된 특이적인 결합 분자의 특성을 갖는다. 상기 방법에 의해 수득가능한 특이적인 결합 분자는 폴리펩타이드, 바람직하게는 항체 또는 항체의 단편이다.

제9 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자 또는 본 발명의 제2의 양태에 따른 조성물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 약제학적 분야에 공지된 기술 및 과정에 따라 임의의 편리한 방식으로 제형화될 수 있다. 특이적인 결합 분자는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있고 따라서 이러한 경우에 조성물이 제조된다. 본원에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용되는"은 조성물의 다른 성분과 혼용성인 성분 뿐만 아니라 수용체에 대해 생리학적으로 허용되는 성분을 지칭한다. 조성물 및 담체의 특성 또는 부형제 물질, 투여량 등은 투여의 선택 및 바람직한 경로, 치료 목적 등에 따라 통상의 방식으로 선택할 수 있다. 투여량은 통상의 방식으로 유사하게 측정할 수 있고 분자의 특성, 치료 목적, 환자의 연령, 투여 방식 등에 의존할 수 있다.

약제학적 조성물은 임의의 적합한 방식으로 대상체에게 투여하기 위해 제조될 수 있다. 이러한 투여는 예컨대, 경구, 직장, 비강, 국소, 질 또는 비경구일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 경구 투여는 협측(buccal) 및 설하 투여를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 국소 투여는 경피 투여를 포함한다. 본원에 정의된 바와 같은 비경구 투여는 피하, 근육내, 정맥내, 복강내 및 피내 투여를 포함한다.

본원에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 액체 용액 또는 시럽, 고체 조성물, 예를 들면, 분말, 과립, 정제 또는 캡슐제, 크림제, 연고제 및 당해 분야에 일반적으로 사용된 조성물의 임의의 다른 스타일을 포함한다. 이러한 조성물에서 사용하기 위한 적합한 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 및 부형제는 당해 분야에 잘 공지되어 있다.

예를 들면, 적합한 부형제는 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 스테아르산 또는 이의 염, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 폴리올을 포함한다. 적합한 담체 또는 희석제는 카복시메틸셀룰로스(CMC), 메틸셀룰로스 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 덱스트로스, 트레할로스, 리포좀, 폴리비닐 알코올, 약제학적 등급의 전분, 만니톨, 락토스, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 슈크로스(및 다른 당), 탄산마그네슘, 젤라틴, 오일, 알코올, 붕해제 및 유화제, 예를 들면, 폴리소르베이트를 포함한다. 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제 등을 또한 사용할 수 있다.

액제 약제학적 조성물은, 이들이 용액, 현탁액 또는 다른 유사 형태인 것에 상관없이, 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들면, 주사용수, 염수 용액, 바람직하게는 생리학적 염수 용액, 링거액(Ringer's solution), 등장성 염화나트륨, 고정 오일, 예를 들면, 용매 또는 현탁 매질로서 제공될 수 있는 합성 모노- 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 항세균제, 예를 들면, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이팅제, 예를 들면, EDTA; 완충제, 예를 들면, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 등장성 조절을 위한 제제, 예를 들면, 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함한다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 주사기 또는 다중 용량 바이알(vial)에 봉입(enclosing)될 수 있다. 주사가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균성이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 치료될 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다(또는 예방될 수 있다). 적절한 투여량이 임상 시험에 의해 결정될 수 있지만, 투여의 양 및 빈도는 한자의 상태, 및 환자의 질환의 유형 및 중증도와 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 편리하게는 본 발명의 특이적인 결합 분자는 대상체에게 매일, 매주, 매월 용량으로, 또는 간혈적인 빈도의 용량으로 제공될 수 있는데, 예컨대, 용량은 2, 3, 4, 5 또는 6일마다, 2, 3, 4, 5 또는 6주마다, 2, 3, 4, 5 또는 6개월마다, 매년 또는 격년으로 제공될 수 있다. 용량은 10 ng/kg 내지 100 mg/kg의 체중, 예컨대, 1 pg/kg 내지 10 mg/kg의 체중, 예를 들면 10 pg/kg 내지 1 mg/kg의 양으로 제공될 수 있다. 숙련된 임상의는 모든 관련된 요인, 예컨대, 연령, 신장, 체중, 치료될 상태 및 이의 중증도를 기반으로 환자에 대한 적절한 용량을 계산할 수 있을 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 제2의 치료학적으로 활성인 제제를 추가로 포함할 수 있는데, 즉, 조성물은 본 발명의 특이적인 결합 분자 및 다른 치료제 둘 다를 포함할 수 있다. 제2의 치료학적으로 활성인 제제는 예컨대, 약물 분자 또는 제2의 특이적인 결합 분자일 수 있다. 제2의 특이적인 결합 분자는 사람 tau가 아닌 리간드 또는 사람 tau 상의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 제2의 치료학적으로 활성인 제제는 본 발명의 특이적인 결합 분자가 대상체에게 투여되는 치료 동안 상태의 치료를 위한 제2의 제제일 수 있는데, 즉, 본 발명의 특이적인 결합 분자 및 제2의 치료제 둘 다는 동일한 질병 또는 상태를 치료하기 위해 의도된다.

약제학적 조성물은 적어도 하나의 제2의 치료학적으로 활성인 제제를 추가로 포함할 수 있다.

적어도 하나의 제2의 치료학적으로 활성인 제제는 적어도 하나의 본 발명에 따른 제2의 특이적인 결합 분자를 포함할 수 있다. 상술된 다수의 영역의 결합에 대해 경쟁하는 특이적인 결합 분자의 조합은 PHF 코어 구조의 형성을 방지하고 따라서 tau 응집을 억제하는데 있어 증가된 활용도를 가질 수 있다.

특수한 구현예에서, 약제학적 조성물은 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355에 대한 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355의 결합과 경쟁하는 특이적인 결합 분자를 포함할 수 있다.

약제학적 조성물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상 특이적인 결합 분자를 추가로 포함할 수 있다:

· 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 363에 대한 서열 번호: 1의 잔기 327 내지 331의 결합과 경쟁하는 특이적인 결합 분자;

· 서열 번호: 1의 잔기 373 내지 378에 대한 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 311의 결합과 경쟁하는 특이적인 결합 분자; 및

· 서열 번호: 1의 잔기 368 내지 378에 대한 서열 번호: 1의 잔기 313 내지 322의 결합과 경쟁하는 특이적인 결합 분자.

특수한 구현예에서, 약제학적 조성물은 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁하는 특이적인 결합 분자를 포함할 수 있다.

약제학적 조성물은 다음으로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 특이적인 결합 분자를 추가로 포함할 수 있다:

· 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁하는 특이적인 결합 분자;

· 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁하는 특이적인 결합 분자; 및

· 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364를 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁하는 특이적인 결합 분자.

따라서, 약제학적 조성물은:

i. CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 제1의 특이적인 결합 분자(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 16(NNAVG)에 나타낸 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 18(GCSSDGTCYYNSALKS)에 나타낸 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 21(GHYSIYGYDYLGTIDY)에 나타낸 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 24(SGSSSNVGGGNSVG)에 나타낸 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 26(DTNSRPS)에 나타낸 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 29(VTGDSTTHDDL)에 나타낸 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는

(ii) 이에 대해 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열(여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다); 및

다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 특이적인 결합 분자;

ii. CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 특이적인 결합 분자(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)에 나타낸 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 46(GIDTDGEEGYNPALNS)에 나타낸 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 54(SYRADGLAYGYVQAIDY)에 나타낸 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG)에 나타낸 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)에 나타낸 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 73(GSSDRTPYTGV)에 나타낸 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85% 동일성, 및/또는

(ii) 이와 관련된 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열(여기서, 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다);

iii. CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 특이적인 결합 분자(여기서, 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 310(NYPVG)에 나타낸 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 311(NIENDGSANYASALKS)에 나타낸 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 312(EFGGSDGYTYFVDIDY)에 나타낸 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 313(SGSSSNVGYGNYVS)에 나타낸 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)에 나타낸 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 314(ASYDGSSSGV)에 나타낸 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85% 동일성, 및/또는

(ii) 이에 대해 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열(여기서, 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 319 내지 331을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다); 및

iv. CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 특이적인 결합 분자(여기서 상기 CDR들 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:

VHCDR1은 서열 번호: 83(SYSVY)에 나타낸 서열을 포함하고;

VHCDR2는 서열 번호: 84(IMYASGRVDYNPALKS)에 나타낸 서열을 포함하고;

VHCDR3은 서열 번호: 89(GIEN)에 나타낸 서열을 포함하고;

VLCDR1은 서열 번호: 91(RTSQSVNNYLS)에 나타낸 서열을 포함하고;

VLCDR2는 서열 번호: 95(YATRLYT)에 나타낸 서열을 포함하고;

VLCDR3은 서열 번호: 97(LQYDSTPLA)에 나타낸 서열을 포함한다); 또는

각각의 CDR 서열의 경우,

(i) 이에 대해 적어도 85% 동일성, 및/또는

(ii) 이에 대해 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열(여기서, 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합한다).

약제학적 조성물은 S1D12의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자 및 S1G2, CE2 및 CA4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특이적인 결합 분자의 CDR을 포함하는 하나 이상의 추가의 결합 분자를 포함할 수 있다.

적어도 하나의 제2의 치료학적 활성제는 타우병증, 예를 들면, AD에 대한 임의의 적합한 증상 치료일 수 있다. 적어도 하나의 제2의 치료학적 활성제는 아세틸콜린에스테라제(ACE) 억제제, NMDA 수용체 길항제, tau 응집 억제제 및 β-아밀로이드 응집 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

아세틸콜린에스테라제 억제제(AChEl)는 리바스티그민, 갈란타민, 도메페질 및 타크린으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

리바스티그민은 부티릴콜린에스테라제(BuChE) 및 아세틸콜린에스테라제(도네페질과는 달리, 이는 아세틸콜린에스테라제를 선택적으로 억제한다) 둘 다를 억제하는 비-선택적인 슈도가역성(pseudoreversible) 아세틸콜린에스테라제이다. 이는 이러한 콜린에스테라제 효소를 억제함으로써 작업하는 것으로 고려되며, 이는 달리 뇌 신경전달인자 아세틸콜린을 파괴할 수 있다.

갈란타민은 신체 모든 부위에서 약한 경쟁적 및 가역성 콜린에스테라제 억제제이고 또한 뇌의 특정 부위에서 사람 콜린성 아테틸콜린 수용체(nAChR) α4β2, α7/5-HT3, α3β4, 및 α6β4의 강력한 알로스테릭 효능화 리간드(allosteric potentiating ligand)이다. 이는 뇌의 특정 부분에서 농도 및 이에 의한 작용을 증가시킨다. 이는 콜린성 뉴우런에서 니코틴성 콜린성 수용체를 조절하여 아세틸콜린 방출을 증가시키는 활성이 밝혀졌다.

도네페질은 콜린에스테라제에 결합하여 이를 가역적으로 및 비-경쟁적으로 불활성화시킴으로써, 아세틸콜린의 가수분해를 억제한다. 이는 BuChe에 걸쳐 AChE에 대해 선택적이다. 이는 콜린성 시냅스에서 증가된 아세틸콜린 농도를 야기한다. 아세틸콜린에스테라제 억제제로서의 이의 작용 외에, 도네페질은 o1 수용체의 강력한 효능제로서 작용하는 것으로 밝혀졌으며(Ki = 14.6 nM), 이의 작용을 통해 주로 동물에서 특이적인 항-건망증 효과를 생산하는 것으로 밝혀졌다.

타크린은 유의적인 간 독성과 관련되어 있으므로 바람직하지 않다.

NMDA 수용체 길항제는 메만틴일 수 있다. 메만틴은 NMDA 수용체 길항제이며, 이는 뇌 세포에서 NMDA 수용체에 결합하여 신경전달인자 글루타메이트의 활성을 차단함으로써 뇌 활성의 특정 유형을 감소시킨다. 정상적인 수준에서, 글루타메이트는 기억 및 학습을 보조하지만, 수준이 너무 높은 경우, 글루타메이트는 신경 세포를 과자극시키고, 이를 흥분독성을 통해 사멸시킨다. 메만틴은 글루타머직(glutamatergic) NMDA 수용체에서 저-친화성 전압-의존성 비경쟁적 길항제이다. Mg²⁺ 이온보다 더 높은 친화성으로 NMDA 수용체에 결합함으로써, 메만틴은 특히 시냅스외부 수용체(extrasynaptic receptor)로부터 Ca²⁺ 이온의 연장된 인플락스(influx)를 억제할 수 있고, 이는 뉴우런 흥분독성의 기반을 형성한다. 메만틴은 NMDA 및 5-HT3 수용체에 대해 가능하게는 유사한 효능에서 상이한 뉴우런성 니코틴 아세틸콜린성 수용체(nAChR)에서 비-경쟁적인 길항제로서 작용하지만, 이러한 실험에서 nAChR 반응의 신속한 탈감작화의 정밀한 원인을 추정하기는 어렵다. 메만틴은 핵 아쿠벤 (nucleus accumben) 및 복측피개영역(ventral tegmental area)에서 세포외 아세틸콜린을 증가시킬 수 있는 것으로 보고되었다(참고: Shearman, E, Rossi, S, Szasz, B, Juranyi, Z, Fallon, S et al. (2006) Changes in cerebral neurotransmitters and metabolites induced by acute donepezil and memantine administrations: A microdialysis study. Brain Research Bulletin 69:204-213).

tau 응집 억제제는 메틸티오니늄(methylthioninium; MT)-함유 화합물일 수 있다. 제W096/30766호는 다양한 "타우병증" 질환의 치료 및 에방에서 사용하기 위한 MT-함유 화합물을 기술하고 있다. 하나의 예의 화합물은 메틸렌 블루로서 일반적으로 공지된, 메틸티오니늄 클로라이드("MTC")이었고, 이는 메틸티오니늄(MT)의 산화된 형태, 즉, MT⁺의 클로라이드 염이다. MT는 산화환원반응(redox) 분자이며, 환경 조건(예컨대, pH, 산소, 환원제)에 따라서, 환원된[류코메틸티오니늄(LMT)]가 산화된 형태(MT⁺) 사이에 평형상태로 존재한다.

MT 함유 화합물은 LMT 화합물일 수 있다. 바람직하게는 LMT 화합물은 제W02007/110627호 또는 제W02012/107706호에 기술된 유형의 "LMTX" 화합물이다.

MT 함유 화합물은 MT⁺ 화합물일 수 있다. 바람직하게는 MT 화합물은 제W096/30766호 또는 제W02007/110630호에 기술된 유형의 MT+ 화합물이다.

이론에 얽매이지 않고, MT 함유 화합물은 특이적인 결합 분자에 의해 결합된 에피토프의 생물이용능을 증가시킴으로써 본 발명의 특이적인 결합 분자의 활성을 향상시킬 수 있다.

β-아밀로이드 응집 억제제는 β-아밀로이드의 응집을 억제하는 임의의 적합한 물질일 수 있다. 예를 들면, 이는 β-아밀로이드와 상호작용하여 β-아밀로이드의 응집을 차단하는 분자일 수 있다. β-아밀로이드 응집 억제제는 Aβ(1-42)에 결합할 수 있다.

제10 양태에 따라서, 본 발명은 치료요법에서 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자, 본 발명의 제2 양태에 따른 조성물 또는 본 발명의 제9 양태에 따른 약제학적 조성물을 제공한다.

치료요법은 대상체의 치료를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 "치료요법'은 임의의 의학 상태의 치료를 의미한다. 이러한 치료는 예방적(prophylactic, 즉, preventative), 치유적(또는 치유시키기 위해 의도된 치료), 또는 일시적(palliative)(즉, 상태의 증상을 단지 제한, 완화 또는 개선시키기 위해 설계된 치료)를 의미한다. 본원에 정의된 바와 같은 대상체는 임의의 포유동물, 예컨대, 농장 동물, 예를 들면, 소, 말, 양, 돼지 또는 염소, 애완 동물, 예를 들면, 토끼, 고양이 또는 개, 또는 영장류, 예를 들면, 원숭이, 침팬지, 고릴라 또는 사람을 지칭한다.

따라서, 본 발명은 의약으로서 일반적인 용도를 갖는다. 따라서, 본 발명은 의약에서 사용하기 위한 또는 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자, 본 발명의 제2 양태에 따른 조성물 또는 본 발명이 제9 양태에 따른 약제학적 조성물을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명의 제1 양태의 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 에피토프에 결합한다.

가장 바람직하게는, 특이적인 결합 분자는 S1D12, S1G2, CE2 및 CA4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특이적인 결합 분자의 CDR을 포함한다.

제11의 양태에 따라서, 본 발명은 타우병증의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자, 본 발명의 제2 양태에 따른 조성물 또는 본 발명이 제9 양태에 따른 약제학적 조성물을 제공한다.

Tau 단백질의 응집은 "타우병증"으로 지칭된 질환의 특질(hallmark)이다. 뉴우런 및/또는 신경아교에서 중요한 tau 병리학을 특징으로 하는 다양한 타우병증 장애가 인식되었고 이러한 용어는 당해 분야에서 수년 동안 사용되어 왔다. AD와 같은 질환에서 이러한 병리학적 포함과 특징적인 tau 포함 사이의 유사성은 구조적 특징이 공유되어 있고 이것이 관찰된 상이한 임상적 표현형에 관여하는 병리학의 지형학적 분포임을 나타낸다. 특히, AD, 픽 질환(Pick's disease)(전두측두엽 치매(Frontotemporal Dementia)의 아형), 만성 외상성 뇌병증(chronic traumatic encephalopathy; CTE) 및 피질-기저핵 변성(cortico-basal degeneration; CBD)에서 응집된 Tau의 극저온 전자 현미경(cryo-electron microscope) 구조가 이미 수득되었고, 모두는 일반적인 구조적 특징을 나타내며, 이는 예컨대, PHF(AD에서 관찰된 바와 같이)에서 Tau 응집을 조절하는 능력을 가진 화합물이 또한 다른 타우병증에서 Tau를 조절할 수 있음을 나타낸다. 하기 논의된 특정 질환 이외에, 당해 분야의 숙련가는 인지 또는 거동 증상의 조합에 의해서, 및 추가로 제WO 02/075318호에 기술된 것과 같이, PET 또는 MRI를 사용하여 가시화시킨 응집된 tau에 대한 적절한 리간드의 사용을 통해 타우병증을 확인할 수 있다.

본 발명의 양태는 "타우병증"에 관한 것이다. 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease; AD) 뿐만 아니라, 신경변성 장애(neurodegenerative disorder), 예를 들면, 픽 질환 및 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy; PSP)의 병리학은 신피질(neocortex)의 치아 이랑(dentate gyrus) 및 별모양 피라미드 세포(stellate pyramidal cell) 각각에서 병리학적인 트렁케이트된 tau 응집체의 축적과 관련된 것으로 여겨진다. 관련된 치매(dementia))은 전두-측두 치매(fronto-temporal dementia; FTD); 염색체 17과 연결된 파킨슨증후군(parkinsonism linked to chromosome 17)(FTDP-17); 탈억제-치매-파킨슨중후군-근위축증 복합증(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex; DDPAC); 팔리도-폰토-니그릴 변성(pallido-ponto-nigral degeneration; PPND); 구암-ALS 증후군(Guam-ALS syndrome); 팔리도-니그로-루이시안 변성(pallido-nigro-luysian degeneration; PNLD); 피질-기저핵 변성(cortico-basal degeneration; CBD); 은친화성 그레인 치매(Dementia with Argyrophilic grains; AgD); 권투선수 치매(Dementia pugilistica; DP)(여기서 상이한 형태(topography)에도 불구하고, NFT는 AD에서 관찰된 것과 유사하다)(Bouras et al., 1992); 만성 외상성 뇌병증(Chronic traumatic encephalopathy; CTE), DP를 포함하는 타우병증 뿐만 아니라 반복된 및 스포츠-관련 뇌진탕(repeated and sports-related concussion)(McKee, et al., 2009)을 포함한다. 다른 것은 문헌: Wischik et al. 2000에 논의되어 있고, 상세한 논의에 대해서는, 특히 표 5.1에 논의되어 있다.

NFT에서 비정상적인 tau는 다운 증후군(Down's Syndrome; DS)(Flament et al., 1990)에서, 및 루이소체(Lewy bodies)를 지닌 치매(dementia with Lewy bodies; DLB)(Harrington et al., 1994)에서 발견된다. Tau-양성 NFT는 또한 뇌염 후 파킨슨증(Postencephalitic parkinsonism; PEP)(Charpiot et al., 1992)에서 발견된다. 아교세포 tau 꼬임상태(tangle)는 아급성 경화성 범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis; SSPE)(Ikeda et al., 1995)에서 발견된다. 다른 타우병증은 니만-피크 질환 제C형(Niemann-Pick disease type C; NPC)(Love et al., 1995); 산필립포 증후군 제B형(Sanfilippo syndrome type B)(또는 점액다당류증(mucopolysaccharidosis) III B, MPS III B)(Ohmi, et al., 2009); 근긴장 디스트로피(myotonic dystrophies; DM), DM1(Sergeant, et al., 2001 및 이에 인용된 참고문헌) 및 DM2(Maurage et al., 2005)에서 발견된다. 또한 tau 병리학은 또한 보다 일반적으로 인시 결손(cognitive deficit) 및 저하(decline), 예를 들면, 경도 인지 장애(mild cognitive impairment; MCI)에 기여할 수 있다(참고: 예컨대, Braak, et al., 2003, Wischik et al., 2018).

비정상적인 tau 응집에 의해 주로 또는 부분적으로 특징화되는, 이러한 질환 모두는 본원에서 "타우병증" 또는 "Tau 단백질 응집의 질환"으로서 지칭된다. 타우병증과 관련된 본 발명의 양태에서, 타우병증은 본원에 정의된 임의의 타우병증으로부터 선택될 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 본 발명자는 타우병증에 대해 해결된 모든 구조가 Tau의 dGAE 영역을 포함하는 것으로 믿고 있다. 따라서, dGAE에 결합함으로써 조립하지 않는 dGAE의 구조를 안정화시키는 특이적인 결합 분자는 AD를 포함하나 이에 한정되지 않는 모든 tau 질환에 적용되는 것으로 충분이 예측될 수 있다.

타우병증은 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 원발성 노화-관련 타우병증(Primary age-related tauopathy; PART), 신경섬유다발-우세한 노인성 치매(Neurofibrillary tangle-predominant senile dementia), 만성 외상성 뇌병증(Chronic traumatic encephalopathy; CTE), 진행성 핵상 마비(Progressive supranuclear palsy; PSP), 피질기저핵 변성(Corticobasal degeneration; CBD), 전두측두엽 치매(Frontotemporal dementia; FTD), 염색체 17과 연관된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증(Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17; FTDP-17), 픽 질환, 탈억제-치매-파킨슨증-근위축증 복합증(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex; DDPAC), 팔리도-폰토-니그랄 변성(pallido-ponto-nigral degeneration; PPND), 구암-ALS 증후군(Guam-ALS syndrome); 팔리도-니그로-루이시안 변성(pallido-nigro-luysian degeneration; PNLD), 은친화 과립성 치매(Dementia with Argyrophilic grain; AgD), 다운 증후군(Down's Syndrome; DS), 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies; DLB), 뇌염 후 파킨슨증(Postencephalitic parkinsonism; PEP), 권투선수 치매(Dementia pugilistica; DP), 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury; TBI), 뇌졸중(stroke), 빈혈(ischemia), 라이티코-보딕 질환(Lytico-bodig disease)(구암의 파킨슨-치매 복합증(Parkinson-dementia complex of Guam)), 신경절 교세포종(Ganglioglioma), 신경절세포종(Gangliocytoma), 수막혈관주위세포종(Meningioangiomatosis), 뇌염후 파킨슨증, 아급성 경화범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis; SSPE), 납중독 뇌병(Lead encephalopathy), 결절성 경화증(tuberous sclerosis), 판토테네이트 키나제-관련 신경변성(Pantothenate kinase-associated neurodegeneration), 리포푸신증(lipofuscinosis) 및 경도 인지 장애(mild cognitive impairment; MCI)로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

타우병증은 알츠하이머 질환일 수 있다.

본 발명은 또한 예방학적 척도로서의 치료를 포함한다. 치료는 예방학적 치료일 수 있다. 치료는 활성 면역화(active immunization) 또는 수동 면역화(passive immunization)일 수 있다.

활성 tau 면역화는 단일 또는 다수의 포스포-에피토프, 아미노 말단, 전체 길이의 정상 및 돌연변이체 tau 또는 응집된 tau를 표적화함으로써 tau 병리학을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 병리학적 tau에서의 감소는 거의 보고되지 않은 부작용으로 달성되며, 장기-지속하는 면역 반응은 활성 면역화가 촉망되는 선택사항이 되도록 한다. 그러나, 천연 단백질에 대한 항체의 도출(elicitation)은 역 면역 반응(adverse immune reaction)의 위험 및 정상 단백질의 유해한 표적화를 항상 수반한다.

수동 면역화(passive immunization)는 활성 전략으로부터 발생하는 안전성에 대한 잠재적인 해결책을 제공한다. 환자는 자체의 항체를 발달시키지 않을 것이고, 면역화의 효과는 일시적일 가능성이 있으며, 이는 면역학적 부작용의 위험을 감소시킨다. 수동 면역화는 또한 표적화되는 에피토프에 대해 보다 큰 특이성을 제공한다.

항체는 tau 병리학의 확산을 차단함으로써 질환 진행을 변형시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자, 본 발명의 제2 양태에 따른 조성물 또는 본 발명의 제9 양태에 따른 약제학적 조성물은 초기 단계 타우병증 및/또는 경증 증후군에 의해 특징화된 타우병증의 치료에 사용될 수 있다. 제제는 경도 인지 장애(MCI)의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자, 본 발명의 제2 양태에 따른 조성물 또는 본 발명의 제9 양태에 따른 약제학적 조성물은 타우병증으로 진행될 위험이 있는 대상체에서 타우병증의 치료시 사용할 수 있다. 타우병증으로 진전될 위험이 있는 대상체는 임의의 적합한 수단, 예를 들면, 의학적 병력, 신체 검사, 신경학적 검사, 뇌 영상, 정신 상태 시험(예를 들면, 미니-정신 상태 시험(Mini-Mental State Exam; MMSE) 및 미니-Cog 시험(Mini-Cog test)), 컴퓨터처리된 인지 시험(computerised cognitive test)(예를 들면, 칸탭 모바일(Cantab Mobile), 코니그램(Cognigram), 콕니뷰(Cognivue), 인지 및 자동화된 신경심리학적 평가 매트릭스(Cognision and Automated Neuropsychological Assessment Metrics; ANAM) 장치), 기분 평가(mood assessment) 및 유전 시험(genetic testing)으로 확인될 수 있다.

숙련가는 타우병증 진단이 사후까지 항상 결정적이지 않을 수 있음을 인식하고 있다. 따라서, 특이적인 결합 분자는 타우병증으로 진전될 위험이 있는 대상체에서 타우병증의 치료에 사용될 수 있다. 대상체는 타우병증을 가진 것으로 예측될 수 있다. 대상체는 타우병증의 하나 이상의 증상을 가질 수 있다. 제제는 타우병증 또는 예측된 타우병증의 진행을 늦추기 위해 사용될 수 있다.

용어 "치료"는 "조합" 치료 및 치료요법을 포함하고, 여기서 동일한 타우병증에 대한 2개 이상의 치료 또는 치료요법이 예를 들면, 순차적으로 또는 동시에 조합된다. 이는 증상적 또는 질환 개질 치료(disease modifying treatment)일 수 있다.

특수한 조합이 의사의 판단에서 존재할 수 있다. 조합 치료에서, 치료학적 활성 물질(즉, 본원에 기술된 바와 같은 특이적인 결합 분자, 조성물 또는 약제학적 조성물, 및 하나 이상의 다른 치료학적으로 활성인 물질)은 동시 또는 순차적으로 투여될 수 있고 개별적으로 용량 스케쥴을 변화시키고 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 순차적으로 투여된 경우, 치료학적 활성 물질은 근접하게 이격된 간격(에컨대, 5 내지 10분의 기간에 걸쳐) 또는 보다 긴 간력(예컨대, 1, 2, 3, 4시간 이상 떨어지거나, 심지어 필요한 경우 보다 긴 기간 떨어져서)에서 투여될 수 있고, 정밀한 투여 요법은 치료학적 활성 물질의 특성과 어울린다.

본 발명의 조합 치료의 예는 ACE 억제제, NMDA 수용체 길항제 또는 tau 응집 억제제와 조합된 특이적인 결합 분자일 수 있다.

본 발명의 조합 치료의 추가의 예는 S1D12의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자 및 본 발명의 특이적인 결합 분자의 CDR을 포함하는 하나 이상의 추가의 특이적인 결합 분자일 수 있다. 추가의 특이적인 결합 분자는 예를 들면, S1G2, CE2 및 CA4로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

다른 구현예에서, 치료는 "단독치료요법"이고, 이는 다시 말해서, 특이적인 결합 분자가 대상체에서 동일한 타우병증을 치료하기 위한 다른 할성제와 함께 사용되지 않는다.

제12의 양태에 따라서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자, 본 발명의 제2 양태에 따른 조성물 또는 본 발명의 제9 양태에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 타우병증을 치료하는 방법을 제공한다.

본원에 사용된 경우, 용어 "치료학적 유효량"은 목적한 치료 요법에 따라 투여된 경우, 충분한 이익/위험 비에 비례하는, 일부 목적한 치료학적 효과를 생산하는데 효과적인 본 발명의 조합 방법론의 실행시 사용된 제제의 양에 관한 것이다.

상기 설명된 바와 같이, 본 발명은 또한 예방학적 척도로서의 치료를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 대상체에서 타우병증의 예방학적 치료 방법을 제공하고, 이러한 방법은 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자, 본 발명의 제2 양태에 따른 조성물 또는 본 발명의 제9 양태에 따른 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본원에 사용된 경우, 용어 "예방학적 유효량"은 목적한 치료 요법에 따라 투여된 경우, 충분한 이익/위험 비와 비례하여, 일부 목적한 예방학적 효과를 생산하는데 효과적인, 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 물질, 조성물 또는 투여량의 양에 관한 것이다. 본 명세서의 문맥에서 "예방"은 완전한 성공, 즉, 완전한 보호 또는 완전한 예방에 한정되는 것으로 이해되어서는 안된다. 오히려 본 문맥에서 예방은 이러한 특수한 상태를 지연, 완화 또는 회피에 도움을 줌으로써 건강을 보존할 목적으로 증상 상태의 검출에 앞서 투여되는 조치를 지칭한다.

제13 양태에 따라서, 본 발명은 tau 단백질 또는 이의 단편을 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함하여 tau 단백질 또는 이의 단편의 응집을 억제하는 시험관 내 방법을 제공한다.

방법은 티오플라빈 T-검정(thioflavin T-assay), tau-tau 면역검정(tau-tau immunoassay) 및 세포 배양물에서 응집된 tau의 효과를 평가하기 위한 검정으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 세포 배양물에서 응집된 tau의 효과를 평가하기에 적합한 검정은 영국 특허원 2020년 7월 10일자로 출원된 제GB2010620.9호 및 2021년 7월 9일자로 출원되고 영국 특허원 제GB2010620.9호에 대한 우선권을 청구한 국제(PCT) 특허원 제PCT/EP2021/069138호에 개시되어 있고, 이들 둘 다는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

따라서, 본 발명은 tau 단백질의 응집에서 특이적인 결합 분자의 효과를 측정하기 위한 스크리닝 방법을 제공한다. tau 단백질은 사람 tau일 수 있다. 사람 tau는 서열 번호: 1, 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6 or 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.

이러한 문맥에서, "단편"은 시험관 내에서 응집할 수 있는 tau 단백질의 임의의 영역을 의미한다. 예를 들면, tau 단백질 단편은 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6 및 서열 번호: 7을 포함한다.

이러한 문맥에서, "접촉하는"은 "에 노출되는"을 의미한다. 이는 직접성을 요구하며; tau 단백질 또는 이의 단편은 특이적인 결합 분자에 노출될 수 있거나 특이적인 결합 분자는 tau 단백질 또는 이의 단편에 노출될 수 있다. 접촉은 tau 단백질 또는 이의 단편의 응집에 허용되는 조건 하에서 발생한다.

제14 양태에 따라서, 본 발명은 샘플을 본 발명의 제1 양태의 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함하여, 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시험관 내 방법을 제공한다.

바람직한 구현예에서, 특이적인 결합 분자는 S1D12, S1G2 및 E2E8로 이루어진 그룹으로부터 선택된 특이적인 결합 분자의 CDR을 포함할 수 있다.

샘플은 "환자 샘플" 또는 "생물학적 샘플"로서 정의될 수 있다. 샘플은 타우병증을 앓거나 앓을 위험이 있는 대상체로부터 유래될 수 있다.

샘플은 전형적으로 본 발명의 방법을 수행하기 전에 수득된다. 따라서, 본 발명의 방법은 시험관 내 또는 생체 외(ex vivo) 방법이다. 일부 대안적인 구현에에서, 방법은 샘플 수집 단계 또는 단계들을 추가로 포함할 수 있다.

샘플은 혈장, 전혈 샘플, 뇌 분해물 또는 뇌척수액(CSF) 샘플일 수 있다. 바람직하게는, 샘플은 혈장 샘플이다.

샘플은 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편을 검출학디 전에 어떠한 적합한 방식으로서 가공할 수 있다. tau 단백질 또는 이의 단편은 샘플로부터 단리, 추출 및/또는 정제될 수 있다. 단리, 추출 및/또는 정제는 어떠한 적합한 기술로도 수행될 수 있다.

본 발명의 방법은 샘플로부터 tau 단백질 또는 이의 단편을 단리, 추출 및/또는 정제하는 초기 단계를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 방법은 샘플로부터 tau 단백질 또는 이의 단편을 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 방법은 샘플로부터 tau 단백질 또는 이의 단편을 추출하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 방법은 샘플로부터 tau 단백질 또는 이의 단편을 정제하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

샘플을 수득하는 단계 및/또는 샘플로부터 tau 단백질 또는 이의 단편을 단리, 추출 및/또는 정제하는 단계는 방법의 후속적인 단계에 대해 상이한 위치에서 일어날 수 있다. 따라서, 방법은 샘플을 수송하는 단계 및/또는 tau 단백질 또는 이의 단편을 수송하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

샘플(용어 "샘플"은 이로부터 단리 및/또는 정제된 tau 단백질 또는 이의 단편을 포함한다)은 예를 들면, 나트륨 도데닐 설페이트(SDS)를 사용한 처리에 의해 변성시킬 수 있다. 방법은 샘플을 특이적인 결합 분자와 접촉시키기 전에 tau 단백질 또는 이의 단편을 변성시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 변성은 바람직하게는 샘플을 나트륨 도데실 설페이트(SDS)와 접촉시킴에 의해 발생할 수 있다. 따라서, 샘플은 변성된 단백질을 포함할 수 있다. tau 단백질 또는 이의 단편은 변성될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "검출하는"은 정량적 또는 정성적 검출을 포함한다. "검출하는"은 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편의 양(또는 수준)을 측정하고/하거나 정량함을 포함할 수 있다.

tau 단백질 또는 이의 단편은 면역검정을 사용하여 검출할 수 있다. 면역검정은 미세유체공학 장치(microfluidics device) 또는 시험 스트립(test-strip)에서 작동하도록 축소될 효능을 가지며 현장 의료 진단 기기(clinical point-of-care application)에 보다 적합할 수 있다. 따라서, 면역검정을 도입하는 본 발명의 구현예를 개개 환자에 대한 치료를 처방하는데 보조하기 위한 주요 보건 제공자에 의해 현장(in situ)에서 사용될 수 있다.

샘플 내 tau 단백질 또는 이의 단편의 양(또는 수준)은 동종 또는 이종 면역검정을 사용하여 측정할 수 있다.

따라서, 일부 구현예에서, tau 단백질 또는 이의 단편의 양(또는 수준)은 과량으로 존재하는 본 발명의 특이적인 결합 분자에 결합시킴으로써, 결합이 표지의 검출가능한 수준을 변경시킴에 의해 용액에서 측정할 수 있다. 따라서 tau 단백질 또는 이의 단편의 양은 특수한 검출가능한 특성을 지닌 표지의 양에 영향을 미칠 것이다. 당해 분야에 잘 공지된 바와 같이, 표지는 방사선활성 표지, 형광성 표지 또는 효소에 의해 작동하는 경우 착색되거나 형광성을 유발하거나 형광성이 되도록 하는 색소원성 또는 화학발광성 기질 갖는 효소를 포함할 수 있다.

대안적으로, 이종 양식을 사용할 수 있고 여기서 적어도 하나의 tau 단백질 또는 이의 단편은 분리 및 정량화를 위해 표면-결합된 항체에 의해 포획된다. 일부 구현예에서, 샌드위치 검정을 사용할 수 있고 여기서 표면-결합된 tau 단백질 또는 이의 단편은 표지된 제2 항체를 결합시킴으로써 정량화된다

적합하게는, 면역검정은 효소 면역검정(EIA)을 포함할 수 있고 여기서 표지는 효소, 예를 들면, 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)이다. HRP에 대한 적합한 기질은 당해 분야에 잘 공지되어 있고 예를 들면, ABTS, OPD, AmplexRed, DAB, AEC, TMB, 호모바닐산 및 루미놀을 포함한다. 일부 구현예에서, ELISA 면역검정을 사용할 수 있고; 샌드위치 ELISA 검정이 특히 바람직할 수 있다.

면역검정은 경쟁적 또는 비-경쟁적일 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, tau 단백질 또는 이의 단편의 양은 상술한 바와 같이, 동종 또는 이종 방법에 의해 직접 측정할 수 있다. 대안적으로, 샘플 내 tau 단백질 또는 이의 단편의 양은 과량으로 존재하는 특이적인 결합 분자가 들어있는 용액에 봉쇄될 수 있고, 남아있는 특이적인 결합 분자의 양은 표면-결합된 tau 단백질 또는 이의 단편에 결합시켜 원래의 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편의 양의 간접적인 판독을 제공함으로써 측정할 수 있다. 다른 변형에서, tau 단백질 또는 이의 단편을 표면 결합된 특이적인 결합 분자에 대한 결합에 대해 공지된 양의 표지된 tau 단백질 또는 이의 단편과 경쟁하도록 야기할 수 있다.

표면 결합된 특이적인 결합 분자 또는 tau 단백질 또는 이의 단편은 당해 분야에 공지된 유형의 어떠한 적합한 표면 상에도 고정될 수 있다. 예를 들면, 특이적인 결합 분자 또는 tau 단백질 또는 이의 단편은 웰 또는 플레이트의 표면 또는 다수의 자기 또는 비-자기 비드의 표면 상에 고정될 수 있다.

일부 구현예에서, 면역검정은 샘플에서 정량될 것과 동일하지만 검출가능한 표지로 태그(tag)된, 공지된 양의 tau 단백질 또는 이의 단편을 추가로 포함하는, 경쟁적 검정일 수 있다. 표지된 tau 단백질 또는 이의 단편은 tau 단백질 또는 이의 단편에 대한 특이적인 결합 분자에 의해 적합한 표면에 친화성-결합될 수 있다. 샘플을 가할 때, 표지된 tau 단백질 또는 이의 단편의 부분을 표면-결합된 특이적인 결합 분자로부터 대체함으로써, 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편의 수준의 척도(measure)를 제공할 수 있다.

일부 구현예에서, 면역검정은 샘플에서 정량될 tau 단백질 또는 이의 단편과 동일한, 표면-결합된 tau 단백질 또는 이의 단편, 및 용액에서 과량의 tau 단백질 또는 이의 단편에 대한 특이적인 결합 분자의 공지된 양을 포함할 수 있다. 샘플을 먼저 용액 내 특이적인 결합 분자와 혼합함으로써 특이적인 결합 분자의 부분이 샘플 내 tau 단백질 또는 이의 단편과 결합하도록 한다. 이후에 남아있는 비결합된 tau 단백질의 단편의 양을 표면-결합된 tau 단백질 또는 이의 단편에 결합시킴으로서 측정할 수 있다.

일부 구현예에서, 면역검정은 표면-결합된 항체에 결합된 tau 단백질 또는 이의 단편의 양 또는 표면에 고정된 tau 단백질 또는 이의 단편에 대한 제1 항체의 양을 정량하기 위한 tau 단백질 또는 이의 단편에 대한 표지된 제2의 항체 또는 tau 단백질 또는 이의 단편에 대한 제1의 항체를 포함할 수 있다.

tau 단백질 또는 이의 단편의 수준을 측정하는 것은 샘플 수집 장치 및 면역검정을 포함하여 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편의 수준을 측정하기 위한 장치에 의할 수 있다. 장치는 면역검정에서 표지된 tau 단백질 또는 이의 단편 또는 tau 단백질 또는 이의 단편에 대한 표지된 항체를 검출하기 위한 검출기를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 표지는 상기 언급되어 있지만, 바람직한 구현예에서, 표지는 효소에 의해 작용하는 경우 착색되어가 형광성을 유발하거나 형광성이 되도록 하는 생원성(chromogenic) 또는 화학발광성 기질을 갖는 효소일 수 있다.

면역검정 또는 장치는 생물학적 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편의 수준을 측정하기 위한 소형화된(miniaturised) 장치내에 포함시킬 수 있다. 적합하게는 장치는 랩-온-어-칩(lab-on-a-chip)을 포함한다.

tau 단백질 또는 이의 단편의 수준을 측정하는 것은 환자로부터 수득된 샘플에서 적어도 하나의 tau 단백질 또는 이의 단편의 수준을 측정하기 위한 장치에 의할 수 있고, 이러한 장치는 주입구 포트(inlet port) 및 반응 구역을 갖는 내부 채널을 정의하는 하나 이상의 부분을 포함하고, 여기서 샘플 내 tau 단백질 또는 이의 단편은 tau 단백질 또는 이의 단편을 포획하기 위해 tau 단백질 또는 이의 단편에 대한 고정된 제1 항체와 반응할 수 있거나, 반응 구역의 상부에서 샘플과 혼합시킨 후 용액 내 과량의 tau 단백질 또는 이의 단편에 대한 제1 항체는 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편의 양을 직접 또는 간접적으로 정량하기 위해 샘플에서 측정될 항체와 동일하지만 반응 구역 내의 표면에 고정된 tau 단백질 또는 이의 단편과 반응할 수 있다.

포획된 tau 단백질 또는 이의 단편 또는 제1 항체는 이후에 효소로 태그된, tau 단백질 또는 이의 단편 또는 제1 항체에 대한 제2 항체를 사용하여 검출할 수 있다.

상술한 바와 같이, 효소는 효소에 의해 작용하는 경우 발색되거나 형광성을 유발하거나 형광성이 되도록 하는 생원성 또는 화학발광성 기질을 가질 수 있다. 적합하게는, 적어도 반응 구역에 인접한, 채널을 정의하는 장치의 하나 이상의 부분은 적어도 기질의 색상 또는 형광성을 둘러싸서 tau 단백질 또는 이의 단편 또는 제1 항체와 제2 항체 사이의 반응이 채널 외부 또는 추가의 채널에 위치한, 적합한 검출기, 예를 들면, 포토다이오드(photodiode)를 사용하여 검출되도록 하는 파장의 범위 내에서, 광에 대해 투명할 수 있다.

일부 구현에에서, 장치는 다수의 채널을 포함할 수 있고, 각각은 샘플에서 다수의 상이한 tau 단백질 또는 이의 단편의 수준을 평행하게 측정하기 위한 이의 주입 포트를 지닌다. 따라서, 각각의 채널은 상이한 각각의 고정된 제1 항체 또는 tau 단백질 또는 이의 단편을 포함할 수 있다.

적합하게는, 장치는 상이한 시약의 서열, 예를 들면, 샘플, 세척액, 제1 항체, 제2 항체 및 효소 기질을 채널 내로 도입하는 것을 제어하기 위한 하나 이상의 주입 포트와 관련된 하나 이상의 선택적으로 작동하는 밸브를 포함할 수 있다.

따라서, 장치는 미세유체공학 장치를 포함할 수 있다. 채널은 반응 구역을 포함할 수 있다. 미세유체공학 장치는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 미세유체공학적 면역검정또는 단백질 진단 칩 미세배열(protein diagnostic chip microarray)의 고찰은 문헌 Chin et al. 2012. Lab on a Chip. 2012; 12:2118-2134에 제공되어 있다. 현장 진단(point-of-care)에서 ELISA 면역겁정을 수행하기에 적합한 미세유체공학 장치는 문헌(Chan CD, Laksanasopin T, Cheung YK, Steinmiller D et al. "Microfluidics-based diagnostics of infectious diseases in the developing world". Nature Medicine. 2011;17(8):1015-1019)에 개시되어 있고, 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

특이적인 결합 분자는 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자일 수 있다. 특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1, 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6 또는 서열 번호: 7 내에 존재할 수 있다. 특이적인 결합 분자는 서열 번호:1, 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6 또는 서열 번호: 7에 결합할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 에피토프에 결합할 수 있고 여기서 샘플은 혈장 샘플이다.

방법은 샘플을 본 발명의 제1 양태의 적어도 하나의 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함한다. 방법은 샘플을 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 에피토프에 결합하는 제1의 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계 및 샘플을 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 제2의 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다.

제1 및/또는 제2의 특이적인 결합 분자는 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자 내에 존재할 수 있다. 제제 또는 제2의 특이적인 결합 분자는 공지된 특이적인 결합 분자, 예를 들면, HT7, BT2, Tau12 또는 Tau146일 수 있다.

제1의 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1 또는 이의 단편에 25 nM 미만, 20 nM 미만, 15 nM 미만, 10 nM 미만, 8 nM 미만, 6 nM 미만, 5 nM 미만, 4 nM 미만, 3 nM 미만, 2 nM 미만, 1 nM 미만, 0.5 nM 미만, 0.4 nM 미만, 0.3 nM 미만, 0.2 nM 미만 또는 0.15 nM 미만의 K_D로 결합할 수 있다. 제1의 특이적인 결합 분자가 표면 결합된 특이적인 결합 분자인 구현예에서 고 친화성의 제1의 특이적인 결합 분자가 특히 유리할 수 있다. 바람직한 고 친화성의 제1의 특이적인 결합 분자는 S1D12의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자이다.

제1의 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 에피토프에 결합할 수 있다. 바람직하게는, 제1의 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내에 에피토프에 결합한다.

제2의 특이적인 결합 분자는 제1의 특이적인 결합 분자와 동일한 에피토프 또는 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 숙련가는 항체의 적절한 쌍이 목적한 특수한 tau 단편의 검출을 허용할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들면, 제1의 특이적인 결합 분자 및 제2의 특이적인 결합 분자의 에피토프는 서열 번호: 1의 서열에 걸쳐 광범위하게 이격되어 있는 경우(예를 들면, N-말단 및 C-말단 영역 각각에 대한 결합), 방법은 tau의 전체 길이 및 보다 긴 단편을 선택적으로 검출할 수 있고; 특이적인 결합 분자 중 하나에 의해서만 결합된(또는 결합되지 않은) tau의 보다 짧은 단편은 검출되지 않을 것이다.

환자 샘플에서 다양한 tau 종 또는 단편을 추적(interrogate)하거나 측정하는 능력은 조기 AD 진단에서 중요하다. 따라서, 본 발명은 상이한 tau 종의 농도을 측정하는 방법을 제공한다. 방법은 스파이크된 샘플(spiked sample)을 사용할 수 있다. 방법은 tau 단백질의 선택된 에피토프에 대해 지시된 특이적인 결합 분자의 쌍화(pairing)를 사용할 수 있다. 따라서, 방법은 샌드위치 ELISA 검정(sandwich ELISA assay)일 수 있다.

제2의 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379의 에피토프 내에 결합할 수 있다. 바람직한 제2의 특이적인 결합 분자는 S1G2의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자이다.

제1의 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프에 결합하고 제2의 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379 내이 에피토프에 결합하는 경우, 방법은 서열 번호: 1, 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6 및 서열 번호: 7을 검출할 수 있다. 쌍식의 나선 필라멘트(paired helical filament; PHF)의 단백질분해적으로 안정한 코어로부터 절단은 일반적이지 않은 것으로 고려되므로, 이러한 구현에는 PHF를 포함하는 총 tau를 검출할 수 있다.

제2의 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391 내의 에피토프에 결합할 수 있다. 바람직한 제2의 특이적인 결합 분자는 E2E8의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자이다.

본원에 기술된 바와 같이, 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391 내의 에피토프에 결합하는 특이적인 결합 분자는 "E-특이적"일 수 있고; E391은 결합에 중요할 수 있다. 제1의 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프에 결합하고 제2의 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391 내의 에피토프에 결합하는 경우, 방법은 서열 번호: 1, 서열 번호: 3 및 서열 번호: 4를 검출할 수 있다. E-특이적인 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 5, 서열 번호: 6 또는 서열 번호: 7을 검출하지 않으므로, 이러한 구현예는 dGAE 및 전체 길이의 tau를 검출할 수 있지만 dGA와 같은 E391을 결여하는 단편을 검출하지 않을 수 있다.

제2의 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25 내의 에피토프에 결합할 수 있다. 바람직한 제2의 특이적인 결합 분자는 CB7의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자이다.

제1의 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프에 결합하고 제2의 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25 내의 에피토프에 결합하는 경우, 방법은 서열 번호: 1을 검출할 수 있다. 그러나 이러한 구현예는 단리된 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6 및 서열 번호: 7을 검출하지 않을 것인데, 이러한 단편에 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25가 누락되어 있기 때분이다. 이러한 구현예에서 사용된 에피토프는 광범위하게 이격되어 있으므로, 본 구현예는 전체 길이의 tau를 검출할 수 있다.

방법은 샘플을 제1 및 제2의 특이적인 결합 분자의 적어도 하나의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 제1 및 제2의 특이적인 결합 분자의 쌍은 본 발명의 임의의 2개의 특이적인 결합 분자일 수 있다. 제1 및 제2의 특이적인 결합 분자의 쌍은:

· 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프에 결합하는 제1의 특이적인 결합 분자 및 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379 내의 에피토프에 결합하는 제2의 특이적인 결합 분자;

· 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프에 결합하는 제1의 특이적인 결합 분자 및 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391 내의 에피토프에 결합하는 제2의 특이적인 결합 분자; 및

· 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프에 결합하는 제1의 특이적인 결합 분자 및 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25 내의 에피토프에 결합하는 제2의 특이적인 결합 분자.

방법은 샘플을 제1 및 제2의 특이적인 결합 분자의 적어도 2 또는 3개 쌍과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 방법은 샘플을:

· 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프에 결합하는 제1의 특이적인 결합 분자 및 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25 내의 에피토프에 결합하는 제2의 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다.

방법이 샘플을 특이적인 결합 분자의 2개 이상의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함하는 경우, 특이적인 결합 분자의 각각의 쌍은 전형적으로 샘플과 별도로 및/또는 평행하게 접촉된다. 따라서, 샘플은 샘플을 특이적인 결합 분자의 쌍과 접촉시키기 전제 분취될 수 있다. 별개의 분취량을 특이적인 결합 분자의 각각의 쌍과 접촉시킬 수 있다. 평행한 접촉은 동일한 시간에 또는 동시에 접촉시키는 것일 수 있다. 평행한 접촉은 필수적으로 동일한 시간에 또는 필수적으로 동시에 접촉시키는 것일 수 있다. 평행한 접촉은 순차적으로 접촉시키거나 차례로 접촉시키는 것이 아닐 수 있다. 평행한 접촉은 전형적으로 특이적인 결합 분자의 각각의 쌍이 별개의 용기에서 샘플과 접촉됨을 의미한다. 평행한 접촉은 전형적으로 특이적인 결합 분자의 각각의 쌍이 샘플과 독립적으로 상호작용함을 의미한다.

특이적인 결합 분자의 각각의 쌍은 상이한 tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위해 구성될 수 있다. 예를 들면:

· 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프 및 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379 내의 에피토프에 결합하는 특이적인 분자의 제1의 쌍 각각은 PHF를 포함하는 전체 tau를 검출하기 위해 수행될 수 있고;

· 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프 및 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391 내의 에피토프에 결합하는 특이적인 분자의 제2의 쌍 각각은 dGAE 및 전체 길이의 tau를 검출하지만 dGA와 같은 E391을 결여하는 단편을 검출하지 않기 위해 구성될 수 있고;

· 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프 및 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25 내의 에피토프에 결합하는 특이적인 분자의 제3의 쌍 각각은 전체 길이의 tau를 검출하기 위해 구성될 수 있다.

방법은 상이한 tau 단백질 또는 이의 단편(들)의 수준을 측정하기 위한 단계를 추가로 포함할 수 있다. 방법은 상이한 tau 단백질 또는 이의 단편(들)의 수준을 비교하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

구체적인 구현예에서, 방법은:

a) 샘플을 S1D12의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자 및 S1G2의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 제1의 쌍과 접촉시키는 단계;

b) 샘플을 S1D12의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자 및 E2E8의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 제2의 쌍과 접촉시키는 단계; 및

c) 샘플을 S1D12의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자 및 CB7의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 제3의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함하는, 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편의 수준을 검출하는 단계를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 특이적인 결합 분자의 각각의 쌍은 샘플과 평행으로 접촉된다.

따라서, 본 발명은 샘플에서 hT40, dGAE 및 dGA의 수준을 구별 및/또는 측정하는 단계를 제공한다.

제15 양태에 따라서, 본 발명은 샘플과 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자를 접촉시키는 단계를 포함하는 진단 방법을 제공한다.

진단 방법은 제14 양태에 따른 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시험관 내 방법을 포함할 수 있다.

방법은 tau 단백질 또는 이의 단편이 검출되는 경우 타우병증을 진단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 에피토프에 결합할 수 있다. 바람직하게는, 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프 또는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379 내의 에피토프에 결합할 수 있다.

본 발명의 장점은 혈장 샘플을 사용하여 수행될 수 있는 타우병증에 대한 진단 시험을 제공하는 것이다. 혈장 샘플은 CSF 샘플보다 수득하기에 보다 용이하고, 보다 신속하며 보다 안정하다. 그러나, 매우 제한된 공개된 데이타가 혈장 샘플에서 타우병증, 특히 알츠하이머 질환에 대한 진단 시험을 뒷받침하는데 이용가능하다. 세포외 tau 및 알츠하이머 질환에 대한 혈액-기반 스크리닝을 개발하는 것에 관한 제한된 진행의 복잡성은 문헌(Chen et al (2019) Alzheimers Dement. 15(3): 487-496)에서 고찰할 수 있다. 첸(Chen) 등은 "대부분의 혈장 tau가 전체 길이이다"라고 결론지었다. 전체 길이의 Tau의 표적화된 잔기 296 내지 391을 기술한 항체는 없다(참고: 도 1a). 저자는 진단 문맥에서 N-말단 검정을 사용하여 제시한다. 2개의 N-말단 검정은:

· NT1이 전체 길이의 tau의 잔기 6 내지 198의 최소 서열을 요구하고.

· NT2가 전체 길이의 tau의 잔기 6 내지 224의 보다 긴 서열을 요구함을 기술하고 있다.

첸 등은 NT2 검정보다는, NT1 검정의 사용이 진단 문맥에서 바람직함을 제시하고 있다. 따라서, 첸 등은 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 에피토프에 결합하는 특이적인 결합 분자를 사용하는 것과는 반대로 교시하고 있다.

항체 쌍의 일부로서 본 발명자의 코어 포획 항체 S1D12를 사용하는 경우측정된 tau의 수준은 사람 혈장에서 기존의 NT1 검정에 대해 관찰된 대표적인 값보다 1,000배 이상이다. 보고된 NT1 검정과는 대조적으로, AD/MCI 환자는 전형적으로 건강한대조군보다 더 높은 검정 값을 나타내며, S1D12 포획을 사용하는 검정의 경우, 이러한 패턴은 AD/MCI 환자보다 더 높은 tau 단편 값을 나타내는 건강한 대조군 샘플을 사용하여 놀랍게도 역전된다. 코어 포획 항체를 사용하여 검출된 tau의 수준은 앞서 보고되닌 것보다 유의적으로 더 폭고 S1D12의 사용이 생물학적 샘플에서 이미 검출되지 않은 tau 단편의 거대 양을 나타냄을 시사한다. 따라서 S1D12의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자의 사용은 놀랍게도 사람 혈장 샘플에서 기존의 NT1 검정보다 개선된 성능을 지닌 민감한 AD/MCI 진단 검정을 제공한다. 이러한 발견은 건강한 대조군에서 코어-프롤린 단편의 보다 높은 수준을 해독하며 정규적인 모니터링 시험의 기준을 형성함으로써 추가의 스크리닝이 가치있는 환자, 즉, 질환의 조기 발병의 잠재적인 예측인자를 확인한다.

방법은 샘플을 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프 및 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379 내의 에피토프 각각에 결합하는 특이적인 결합 분자의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다.

바람직하게는, 방법은 샘플을 S1D12의 CDR을 포함하는 제1의 특이적인 결합 분자 및 S1G2의 CDR을 포함하는 제2의 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 쌍을 접촉시키는 단계를 포함한다.

본원에 개시된 사람 혈장 샘플을 사용하는 연구에서, 본 발명자는 예측하지 못하게, S1D12 및 S1G2의 조합을 사용하여 AD 환자와 건강한 대조군 사이를 구별하는 능력을 밝혔다. S1D12 및 CB7(이는 Tau13-25의 N-말단 에피토프에 결합한다)의 조합은 AD와 건강한 대조군 그룹 사이의 값에서의 전반적인 차이를 나타내지 않는다. CB7은 문헌(Chen et al (2019))의 NT1 영역 내에서 결합하고 NT1에 사용된 Tau12 항체(6-18)의 에피토프와 오버랩된다. 따라서, 이러한 데이타는 S1D12의 CDR을 포함하는 제1의 특이적인 결합 분자 및 S1G2의 CDR을 포함하는 제2의 특이적인 결합 분자를 사용하여 알츠하이머 질환을 진단하는 예측하지 못한 장점을 나타낸다.

진단 방법은 혈장 샘플을 S1D12의 CDR을 포함하는 제1의 특이적인 결합 분자 및 S1G2의 CDR을 포함하는 제2의 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 타우병증은 알츠하이머 질환이다.

본 발명의 제15 양태의 제14 양태의 방법에서 사용된 특이적인 결합 분자는 CB7 및/또는 CC7의 CDR을 포함하는 특이적인 결합 분자일 수 있다. CB7 및 CC7의 에피토프는 사람과 마우스 tau 서열 사이에 상동성이 없는 tau의 영역 내에 속한다. 이러한 특이적인 결합 분자의 진단 용도는 내인성 마우스 tau 단백질을 배경으로 유전자이식 마우스 뇌 내 병리학적 사람 tau의 존재를 인식하는 이의 능력에 의해 입증된다. 따라서, 이러한 특이적인 결합 분자를 활용하여 노화 동안 및 신체내 구획(예컨대, 뇌와 혈액 사이)과 이의 단편화 패턴 사이의 (사람) tau 단백질, 이의 응집, 운동에 영향을 미칠 수 있는 임의의 병리학적 치료와 관련하여 병리학적 tau 종의 단편화 패턴을 추적할 수 있다.

본 발명의 제15 양태에 따른 tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시험관 내 방법, 또는 본 발명의 제16 양태에 따른 진단 방법은 샘플을 제1 및 제2의 특이적인 결합 분자의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 제1 및 제2의 특이적인 결합 분자의 쌍, 여기서 제1의 특이적인 결합 분자는 tau의 코어 영역(예를 들면, 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 또는 367 내지 379 내의 에피토프) 내에 결합하고 제2의 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25의 에피토프에 결합한다. 제1의 특이적인 결합 분자는 S1D12 또는 S1G2의 CDR을 포함할 수 있다. 제2의 특이적인 결합 분자는 CB7의 CDR을 포함할 수 있다. 이러한 쌍화는 서열 번호: 1의 13 내지 379번으로부터 걸쳐있는 아미노산을 함유하는 tau 단편을 검출하는 장점을 갖는다. 본 발명자는 이러한 단편이 L66^+/+마우스에서 노화를 감소시킴을 밝혔고, 이는 트렁케이션(truncation) 또는 에피토프 폐쇄 현상이 발생하거나 이러한 특성의 다수의 현상이 L66^+/+마우스의 노화 동안 발생함을 시사한다. 따라서, 서열 번호: 1의 13 내지 379로부터 걸쳐있는 아미노산을 함유하는 tau 단편의 검출을 가능하도록 하는 방법은 병리학 관련된 현상에 대한 조기 마커(early marker)를 제공할 수 있다.

본 발명의 제15 양태에 따른 tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하는 시험관 내 방법, 또는 본 발명의 제16 양태에 따른 진단 방법은 샘플을 제1 및 제2의 특이적인 결합 분자의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 제1 및 제2의 특이적인 결합 분자의 쌍에서 제1의 특이적인 결합 분자는 tau의 코어 영역(예를 들면, 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 163, 잔기 159 내지 163, 또는 147 내지 157 내의 에피토프)에 대해 N-말단적으로 결합하고 제2의 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 13 내지 25 내의 에피토프에 결합한다. 제1의 특이적인 결합 분자는 HT7의 CDR, 또는 인접하거나 오버랩핑된 에피토프, 예를 들면, 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157 내의 인접한 에피토프에 결합하는 3aA6 및 3aD6을 지닌 본원에 개시된 대안의 특이적인 결합 분자를 포함할 수 있다. 제2의 특이적인 결합 분자는 CB7의 CDR을 포함할 수 있다. 이러한 쌍화는 서열 번호: 1의 13 내지 163 또는 13 내지 157에 걸쳐있는 아미노산을 함유하는 tau 단편을 검출하는 장점을 갖는다. 본 발명자는 이러한 단편이 L66^+/+마우스에서 노화를 증가시킴을 밝혔고, 사람 tau의 보다 작은, 트렁케이트된 단편의 수준이 L66^+/+마우스의 노화 동안 증가함을 밝혔다. 따라서, 서열 번호: 1의 13 내지 163 또는 13 내지 157에 걸쳐있는 아미노산을 함유하는 tau 단편을 검출하도록 하는 방법은 병리학 관련된 현상에 대한 조기 마커를 제공할 수 있다.

본 발명의 제15 양태에 따른 tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시험관 내 방법, 또는 본 발명의 제16 양태에 따른 진단 방법은 샘플을 제1 및 제2의 특이적인 결합 분자의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함할 수 있고, 여기서 제1 및 제2의 특이적인 결합 분자의 쌍은 표 26 또는 27에 확인된 쌍이거나, 표 26 또는 27에 확인된 항체의 쌍 각각의 CDR을 포함하는 쌍은 표 26 또는 27에 확인된 항체의 쌍으로서 오버랩핑 에피토프에 인접한 이를 표적화하는 항체의 쌍이다.

제16의 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제15 양태에 따른 방법에서 사용하기 위한 진단 장치를 제공한다.

장치는 본 발명의 제14 양태와 관련하여 기술된 어떠한 적합한 구성성분도 포함할 수 있다.

장치는 샘플 수집 장치 및 면역검정을 포함하는 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편의 수준을 측정하기 위한 장치를 포함할 수 있다. 장치는 면역검정에서 표지된 tau 단백질 또는 이의 단편 또는 tau 단백질 또는 이의 단편에 대한 표지된 항체를 검출하기 위한 검출기를 추가로 포함할 수 있다.

면역검정 또는 장치는 생물학적 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편의 수준을 측정하기 위한 소형화된 장치내로 도입시킬 수 있다. 적합하게는, 장치는 랩-온-어-칩을 포함할 수 있다.

장치는 주입구 포트 및 반응 구역을 갖는 내부 채널을 정의하는 하나 이상의 부분을 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 장치는 샘플에서 다수의 상이한 tau 단백질 또는 이의 단편(들)의 수준을 평행하게 측정하기 위한, 다수의 채널을 포함할 수 있고, 각각은 이의 자체의 주입구 포트를 지닌다. 따라서, 각각의 채널은 상이한 각각의 고정된 제1 항체 또는 tau 단백질 또는 이의 단편을 포함할 수 있다.

적합하게는, 장치는 상이한 시약, 예를 들면, 샘플, 세척액, 제1 항체, 제2 항체 및 효소 기질의 채널 내로의 투입(admission)을 제어하기 위한 하나 이상의 주입구 포트와 관련한 하나 이상의 선택적으로 작동가능한 밸브를 포함할 수 있다

따라서, 장치는 미세유체공학 장치를 포함할 수 있다. 채널은 반응 구역을 포함할 수 있다. 미세유체공학 장치는 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 미세유체공학적 면역검정 또는 단백질 진단 침 미세배열의 고찰은 문헌(Chin et al. 2012. Lab on a Chip. 2012; 12:2118-2134)에 의해 제공된다. 현장 의료에서 ELISA 면역검정을 수행하기에 적합한 미세유체공학 장치는 문헌(Chan CD, Laksanasopin T, Cheung YK, Steinmiller D et al. "Microfluidics-based diagnostics of infectious diseases in the developing world". Nature Medicine. 2011;17(8):1015-1019)에 개시되어 있고, 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다.

제 17 양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 제1 양태에 따른 특이적인 결합 분자 및 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시약을 포함하는 키트(kit)를 제공한다.

키트는 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 에피토프에 결합하는 제1의 특이적인 결합 분자 및 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 제2의 특이적인 결합 분자를 포함할 수 있다.

키트는 본 발명의 제14 양태와 관련하여 기술된 어떠한 적합한 구성성분도 포함할 수 있다.

키트는 효소, 예를 들면, 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)를 포함할 수 있다. HRP에 적합한 기질은 당해 분야에 잘 공지되어 있고 예를 들면, ABTS, OPD, AmplexRed, DAB, AEC, TMB, 호모바닐산(homovanillic acid) 및 루미놀을 포함한다.

키트는 웰 또는 플레이트의 표면 또는 다수의 자기 또는 비-자기 비드(bead)의 표면에 고정된 하나 이상 특이적인 결합 분자 또는 tau 단백질 또는 이의 단편을 포함할 수 있다.

키트는 표면-결합된 항체에 결합된 tau 단백질 또는 이의 단편의 양 또는 표면에 고정된 tau 단백질 또는 이의 단편에 결합된 제1 항체의 양을 정량하기 위한 tau 단백질 또는 이의 단편 또는 tau 단백질 또는 이의 단편에 대한 제1 항체에 대한 표지된 제2 항체를 포함할 수 있다.

본 발명을 이제 다음의 실시예 및 나열 목적으로만 나타낸 첨부된 도면을 참고로 기술할 것이며 이는 본 발명을 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다.

실시예 1: tau 단백질 항원을 사용한 양 면역화 및 항원 특이적인 면역 반응의 분석

2마리의 웰쉬 새끼 양(Welsh bred sheep)을 전체 길이의 tau 단백질(2N4R, 본 연구에서 hT40으로 지칭됨) 및 트렁케이트된 tau(hT40의 아미노산 297 내지 391에 상응하는 코어 반복체 영역을 나타내는 dGAE)를 별도로 초면역화시켜(hyperimmunisation)시켜 항원 특이적인 면역 반응을 생성하였다. 1차 면역화를 위해, 500 μg의 hT40 또는 dGAE를 프루언드 완전 보조제(Freund's complete adjuvant)와 2 ml 이하의 최종 용적에서 혼합하고 양에게 투여하였다. 4주 간격에서 후속적인 부스트(boost)를 위해, 250 μg의 각각의 항원을 프루언드 불완전 보조제와 혼합하고 양에게 투여하였다. 면역 반응을 후속적인 부스트 후 10 내지 14일째에 수집한 폴리클로날 혈청을 사용하여 결합 ELISA를 수행함으로써 모니터링하였다(도 7).

ELISA 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 또는 4℃에서 밤새 항온처리한 다음 2% Marvel(MPBS)을 함유하는 PBS로 37℃에서 1시간 동안 차단함으로써 1 μg/ml의 hT40 또는 dGAE로 코팅하였다. 각각의 단계 후 플레이트를 0.1% 트윈 20(PBST)을 함유하는 PBS로 3회 및 PBS로 3회 세척하였다. 양 폴리클로날 혈청을 분해된 웰(예비-면역 및 후속적인 부스트 샘플)에 가하고, 플레이트에 걸쳐 PBS에서 이중 희석시키고 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 항-양 IgG HRP 접합된 제2 항체(Sigma A3415)를 웰에 가하고 앞서와 같이 항온처리하였다. 수득되는 면역반응을 SureBlue TMB 기질 용액을 사용하여 전개하고, 반응을 1 M의 H2SO4를 사용하여 정지시키고 흡광도 값은 미세플레이트 판독기를 사용하여 450 nm의 흡광도에서 측정하였다.

항원 특이적인 면역 반응이 hT40 및 dGAE 면역화된 양에 대한 1차 부스트(boost) 후 달성되었고(도 7a 및 7b) 수준은 항체 역가(antibody titre)에서 어떠한 추가의 개선없이 부스트 2, 3 및 4에서 최대이었다. 따라서, 4번째 부스트 면역화 후, 대략 350 ml의 혈액을 각각의 양으로부터 수집하고, PBL을 표준 기술을 사용하여 분리하고 mRNA의 추출 및 라이브러리 작제를 위한 항체 유전자의 추가의 증폭을 위한 RNA 레이터 용액(later solution)에 저장하였다.

실시예 2: 양의 면역레퍼토리(immunorepertoire)로부터 파아지 디스플레이 항체 라이브러리의 작제

말초 혈액 림프구(PBL)를 양 혈액으로부터 Accuspin system Histopaque 1077 컬럼(Sigma, 제품 번호: A7054)을 사용하여 제조업자의 설명서에 따라 제조하였다. 총 RNA를 RNeasy 미디 키트(QIAGEN)를 사용하여 추출하고 cDNA를 RT-PCR로 양 항체 불변 영역-특이적인 프라이머(OvCHFOR 5'-GAC TTT CGG GGC TGT GGT GGA GGC-3', OvCKFOR 5'-GA TGG TTT GAA GAG GGA GAC GGA TGG CTG AGC-3', OvCLFOR 5'-A CAG GGT GAC CGA GGG TGC GGA CTT GG-3')를 사용하여 합성하였다. 양 IgG VH 및 Vλ/Vκ 레포토리를 PCR 증폭에 의해 V 영역 특이적인 프라이머를 사용하여 공지된 방법에 따라 생성시켰다(Charlton et al., 2000). 항체 유전자의 결합을 위하여, PCR 생성물을 효소적으로 분해하고 PCR 설계를 통해 포함된 15개의 아미노산 셀룰라제 링커 영역에서 중쇄에 대한 제한 부위 AscI 및 경쇄에 대한 제한 부위 MluI를 사용하여 연결시켰다. 클로닝 부위 NcoI 및 NotI를 PCR을 통해 연결된 DNA에 포함시키고 수득되는 scFv DNA 단편을 파아지미드 벡터 pHEN 2a 내로 클로닝하였다(Hoogenboom et al 1991). 별도의 VH-Vλ 및 VH-Vκ 항체 파아지 디스플레이 라이브러리를 전기수용성(electrocompetent) 이. 콜리 TG1 세포(Lucigen Corp)의 형질전환에 의해 생성시켰다.

2개의 별개의 파아지 디스플레이 라이브러리를 본원에서 tau 항체 라이브러리 1 및 라이브러리 2로 각각 지칭된 dGAE 및 hT40 면역화를 위해 작제하였다. 이러한 수득되는 VH-Vλ 및 VH-Vκ 라이브러리를 헬퍼 파아지 감염을 통해 공개된 방법(Charlton et al., 2001)에 따라 별도로 구조하고 목적한 특이성 및 결합 친화성을 지닌 파아지 결합제의 단리를 위해 강화된(forced) 에피토프 선택을 포함하는 바이오팬닝(biopanning)에 적용시켰다.

실시예 3: dGAE 및 hT40 파아지 디스플레이 항체 라이브러리의 선택 및 스크리닝

수 개의 바이오팬닝 전략을 사용하여 라이브러리 1 및 라이브러리 2로부터 tau 단백질 특이적인 결합제를 단리하였다.

헬퍼 파아지 구조된 라이브러리 1을 표 11에 요약된 바와 같은 3개의 선택 캠페인(selection campaign)에 적용시켰다. ELISA를 사용한 파아지 모노클로날의 스크리닝은 수개의 파아지 결합제를 확인하였고, 이는 즉 dGA(hT40의 아미노산 서열 297 내지 390) 및 dGAE를 선택하는데 사용된 항원에 대한 특이적인 결합을 나타내었다. 이러한 파아지 결합제를 2개 - (1) dGAE 특이적인 결합제 - (2) 인식된 dGAE, dGA 및 hT40을 인식한 dGAE 교차 반응성 결합제로 그룹화하였다. DNA 서열분석은 선택된 양성 파아지 집단에서 풍부한 다양성을 나타내었고 유일한 파아지 클론을 각각의 scFv 유전자(VH-링커-VL)를 세균 발현 벡터 pIMS147(참고) 내로 NcoI 및 NotI 제한 효소를 사용하여 클로닝함으로써 단일 쇄 항체(scAb) 내로 재포맷팅하였다. 이러한 선택으로부터의 유일한 서열을 서열 번호와 함께 별도의 서류로 제공하였다.

상이한 선택 전략으로부터 발생한 양성 클론 사이를 구별하기 위하여, 다음의 명명법을 사용하였다.

라이브러리 1 선택 1으로부터의 모든 양성 클론을 접두사 'E'(dGAE 팬닝)로 제공하였다.

라이브러리 1 선택 2로부터의 모든 양성 클론을 접두사 'NS'(엄격하지 않은(non-stringent) dGA 팬닝)으로 제공하였다.

라이브러리 1 선택 2로부터의 모든 양성 클론을 접두사 'S'(엄격한(stringent) dGA 팬닝)으로 제공하였다.

선택 2 전략의 반복이 수행된 라이브러리 1으로부터의 모든 양성 클론을 접두사 'M'으로 제공하였다.

[표 12]

유사하게, 헬퍼 파아지 구조된 라이브러리 2를 표 2에 요약된 바와 같은 다음의 항원을 사용한 5개의 상이한 선택 캠페인에 적용시키고 각각의 항원에 대한 유일한 파아지 결합제를 전술한 바와 같이 scAb 내로 재포맷팅하였다. 선택에 사용된 항체는 - hT40, R1-3(hT40 상의 영역 266 내지 359 내 아미노산을 나타냄) 및 바이오티닐화된 412 내지 441(hT40 상의 영역 412 내지 441내 아미노산을 나타냄)이다. 선택 전략 4 및 5에서, dGA 결합 파아지 집단을 탈락시키는 단계를 도입하여 tau 단백질 상의 297 내지 390 영역 외부의 클론의 농축을 장려하였다.

[표 13]

라이브러리 2 선택 1 및 선택 2로부터의 모든 양성 클론을 접두사 'C'로 제공하였다.

라이브러리 2 선택 3으로부터의 모든 양성 클론을 접두가 '412'로 제공하였다.

라이브러리 2 선택 4 및 선택 5로부터의 모든 양성 클론을 접두사 '3a' 및 '3b'로 각각 제공하였다.

실시예 4: 세균 시스템에서 재포맷팅된(reformatted) scAb의 발현 및 친화성 크로마토그래피를 사용한 정제

양성 클론의 세균 스톡(bacterial stock)을 PO4 염, 100 ug/ml의 앰피실린 및 1% w/v 글루코스가 보충된 테리픽 브로쓰(Terrific Broth; TB) 배지에서 성장시켜 목적한 세포 밀도를 달성하고, 1 mM IPTG로 유도하고 주변세포질에서 발현된 scAb를 삼투압 쇼크 용액(osmotic shock solution)(100 ml의 200 Mm 트리스-HCl-20% 슈크로스, 200 μl의 0.5 M EDTA 및 0.5 mg의 라이소자임에 이은 5Mm MgSO4)을 사용하고 빙상에서 각각 15분 동안 항온처리하여 방출시켰다. 조 주변세포질 추출물에 존재하는 재조합 항-tau scAb를 활성화된 Ni-세파로스 비드에 대한 헥사 히스티딘 태그된 단백질의 결합 및 200 mM 이미다졸을 사용한 용출을 통해 IMAC 컬럼을 사용하여 정제하였다 용출된 단백질 샘플을 1 x PBS pH 7.4에 대해 투석시키고 순도를 4 내지 12% 비스-트리스 겔 상에서 SDS-PAGE를 사용하여 분석하였다. 모든 발현된 scAb는 90% 순수한 것으로 밝혀졌다. 단백질 농도를 공지되지 않은 샘플을 따라 공지된 농도의 표준 scAb를 SDS-PAGE를 사용하여 작동시키고 단백질 밴드의 강도를 ImageJ를 사용하여 비교함으로써 측정하였다. 대안적으로, 280 nm에서의 흡광도 값을 Ultraspec 6300 pro UV/가시성 분광광도계(Amersham, Biosciences)를 사용하여 측정하고 최종 scAb 농도를 수득된 값으로부터 측정하였다.

실시예 5: 항-tau scAb의 특이적인 결합 영역 및 친화성 순위매김(ranking)의 맵핑

일련의 결합 ELISA를 tau 단백질의 다양한 트렁케이트된 버젼 및 항-tau scAb의 맵핑을 위한 전체 hT40 분자를 팬닝하는 13머 펩타이드 라이브러리를 사용하여 수행하였다(사용된 단백질 항원의 전체 목록은 표 14에 제공된다). 일반적으로, ELISA 플레이트를 1 ug/ml의 hT40 또는 dGA 또는 dGAE로 코팅하거나, 단백질의 다른 트렁케이트된 버젼 및 바이오티닐화된 펩타이드의 경우에, 플레이트를 5 μg/ml의 스트렙타비딘에 이어 1 μg/ml의 바이오티닐화된 펩타이드로 코팅하였다. 플레이트를 2% MPBS로 차단시키고 scAb 샘플을 목적한 출발 농도에서 가하고 플레이트에 걸쳐 이중 희석시켰다. 결합을 항-사람 C 카파 HRP 접합된 제2 항체를 사용하여 검출하고 수득되는 면역반응을 전개시키고 흡광도 값을 상기 기술한 바와 같이 측정하였다.

친화성 순위매김 ELISA를 위해, 플레이트를 1 μg/ml hT40 또는 dGA 또는 dGAE로 앞서와 같이 코팅하고 정상(normal)으로서 차단하였다. 항-tau scAb를 25 ug/ml 또는 1 μg/ml의 출발 농도에서 지정된 웰에 가하고 1 x PBS에서 일련 희석을 각각의 샘플에 대해 수행하였다. 결합 반응을 앞서와 같이 측정하고, scAb를 이의 흡광도 값을 기반으로 순위매기고 상위의 결합하는 scAb를 친화성 연구를 위해 표면 플라스몬 공명 기술(Surface Plasmon Resonance technology)을 사용하여 선택하였다.

[표 14]

실시예 6: 항-tau scAb를 결합시키는 코어 영역의 상세한 맵핑

라이브러리 1 선택으로부터의 양성 scAb - 'E', 'NS' 'S' 및 'M' 클론(전술한 바와 같음)을 hT40, dGA 및 dGAE 결합에 대해 직접적인 결합 ELISA를 사용하여 점검하였다. dGAE에 특이적으로 결합하는 scAb를 'E' 데펜던트(dependant)로 그룹화하였고 hT40에 대해 교차 반응성을 나타내지 않았다. 선택된 E 특이적인 데이타 및 dGAE에 대한 이의 특이적인 결합을 하기 나타낸다(도 8 A-E).

[표 15]

유사하게, dGA 결합 'NS', 'S' 및 'M' 그룹 scAb를 추가의 항원 결합 ELISA에 하기 나타낸 바와 같은 보다 짧은 tau 단백질 및 바이오티닐화된 13머 펩타이드를 사용하여 적용시켰다(도 10 a-f) 및 (도 11 a-r).

[표 16]

실시예 7: 'C ', '412', '3a' 및 '3b' 시리즈 클론의 결합의 상세한 맵핑

'C', '412', '3a' 및 '3b' 그룹 scAb를 추가의 항원 결합 ELISA에 하기 나타낸 바와 같은 보다 짧은 tau 단백질 및 바이오티닐화된 13머 펩타이드를 사용하여 적용시켰다(도 12 a-f) 및 (도 13 a-r).

[표 17]

[표 18]

실시예 8: 알라닌 스캐닝 돌연변이유발(ASM)을 사용하여 선택된 scAb 상에서 중요한 결합 잔기의 측정

scAb 패널의 에피토프를 추가로 유추하고, 결합에 필요한 중요한 아미노산을 확인하기 위하여, scAb CE2, S1D12, CA4 및 S1G2에 대한 모 13 aa 펩타이드의 알라닌 스캐닌 돌연변이유발을 수행하였다. 클론 CE2 및 CA4의 경우 에피토프 맵핑에 사용된 13머 펩타이드 라이브러리내 처음 및 마지막 3개의 오버랩핑(overlapping) 아미노산에 대한 반응성은 관찰되지 않았으므로, 7개의 코어 아미노산 서열 만을 이러한 항체에 대한 알라닌 치환에 적용하였다. 요약하면, 5 μg/ml의 스트렙타비딘(Thermo Fisher)을 Nunc 96-웰 MaxiSorp 플레이트에 흡착시키고 37℃에서 1시간 동안 항온처리한 후, 플레이트를 정상과 같이 세척하고 2%의 MPBS로 차단하였다. N-말단적으로 바이오티닐화된 펩타이드(ProImmune Ltd)를 플레이트에 가하고 1시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 후속적으로, 시험 scAb를 100 내지 500 nM의 출발 농도에서 가하고 각각의 펩타이드에 대해 플레이트에 걸쳐 이중 희석시키고 1시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. ELISA의 나머지를 상술한 바와 같이 수행하고 플레이트를 450 nm의 흡광도에서 판독하였다. 목적한 scAb의 면역반응성을 선택된 농도에서 각각의 펩타이드에 결합된 scAb의 %로서 정량하였다(도 15 내지 20).

실시예 9: hT40: 319-331에서의 CE2 결합 영역

[표 19]

실시예 10: hT40: 341 내지 353에서 S1D12 & ME12 결합 영역

[표 20]

실시예 11: hT40: 355-367에서 CA4 결합 영역

[표 21]

실시예 12: hT40에서 결합 영역 367 내지 379를 지닌 클론

수 개의 항체 클론은 hT40 분자 상의 영역 367 내지 379에 결합하는 것으로 밝혀졌고(표 16 & 17) 함께 그룹화하여 상술한 바와 같이 ASM 펩타이드를 사용한 중요한 결합 잔기의 상세한 분석에 적용시켰다. 모 펩타이드의 아미노산 서열 및 알라닌 치환된 돌연변이체를 표 22에 제공한다. 모 펩타이드 및 돌연변이체에 대한 S1G2 scAb의 결합 프로파일은 도 19 a 내지 c에 나타낸다. 유사하게, 다양한 알라닌 치환된 돌연변이체 및 모 펩타이드에 대한 hT40 367-379을 인식하는 동일한 그룹 내 다른 scAb의 결합 퍼센트는 도 20 a 내지 j에 나타낸다

[표 22]

실시예 13: hT40 결합 ELISA를 사용한 항-tau scAb의 상대적인 결합 친화성의 순위매김

항-tau scAb의 상대적인 결합 친화성을 앞서 기술한 바와 같은 hT40 항원 결합 ELISA를 수행함으로써 순위를 매겼다.

실시예 14: Biacore X100 ^TM 을 사용한 항-tau scAb의 결합 동역학(binding kinetics)의 분석

표면 플라스몬 공명(surface plasmon resonance; SPR)은 항체 결합과 같은 단백질-단백질 상호작용의 실시간 측정을 위한 금 표준으로 광범위하게 고려되어 있다. 모든 SPR 실험은 Biacore X100 기계 및 HBS EP+ 작동 완충제(GE Healthcare)를 사용하여 수행하였다. '포획' 방법을 친화성 측정을 위해 수행하였고, 여기서 항-사람 불변 카파 쇄(anti-human constant kappa chain; HuCk) 항체를 CM5 센서 칩의 표면에 아민 커플링 키트를 사용하여 접합시키고 scAb 분자를 이의 HuCk 도메인을 통해 고정시켰다. 아민 커플링은 리간드를 칩 표면에 고정시키기 위한 가장 일반적인 접근법이다. 칩 표면은 카복실 그룹으로 유도체화된 덱스트란 매트릭스를 가지며, 이는 N-하이드록시석신이미드(NHS) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC)를 사용한 활성화 후 리간드(본 경우에는 항-HuCk 항체) 상에서 임의의 이용가능한 1급 아민 그룹(예컨대, 라이신)을 통해 리간드의 공유결합성 포획을 허용하는 반응성 석신이미드 에스테르를 형성시킨다. 포획 항체를 10 mM 아세트산나트륨 완충제 pH 5.0에서 1/100으로 희석시키고 적어도 420초의 기간 동안 활성화된 칩 표면 위에 통과시켰다. 12,000 RU에 걸친 최종 리간드 고정화 수준은 만족스러운 것으로 여겨졌다.

고정화 후에, 포획될 각각의 scAb에 대한 수준을 100 RU의 이론적 R_Max를 사용한 표준 SPR 방정식을 사용하여 확인하였다. 분석물 MW는 hT40 또는 dGA/dGAE 분자의 몰 중량을 지칭하지만, 리간드 MW는 시험한 scAb의 몰 중량을 지칭한다. R_L은 목적한 포획 수준이고 S는 화학양론적 비를 지칭한다:

시험할 scAb를 유동 셀(flow cell) 2에만 가함으로써 유동 세포 1이 대조군으로서 작용하여 분석물 및 칩 표면과의 어떠한 상호작용도 감할 수 있었다. 단일 및 다중-주기 작동을 둘 다 역학적 분석의 허용된 방법인 Biacore X100 제어 소프트웨어(control software)에서 개발된 wizard를 사용하여 활용하였다(Karlsson, R., et al. Analyzing a kinetic titration series using affinity biosensors (2006) Analytical Biochemistry 349 :136-47). 다중-주기 프로토콜은 다음과 같았다 - 시험할 scAb의 목적한 수준까지, 초기 포획으로 구성된 3개의 출발 주기를 수행한 후 각각의 주기 후 글리신 완충제 pH 2.0의 30초 주입하여 칩 표면을 재생시켰다. 재생 칩은 어떠한 포획된 scAb도 제거한 반면 포획 항체는 완전하게 남겼고 다음 주기를 위해 포획을 반복할 수 있었다. 3개의 출발 주기 후 증가하는 농도(0.15625 nM 내지 100 nM)의 시험할 표적을 목적한 scAb 포획 후 칩 표면에 가하였다. 표적을 120초의 연합 기간 동안 가하고 420초 해리 기간을 다른 재생 동안 수행하고, 각각의 주기 사이에 글리신 완충제 pH 2.0을 30초 주입하였다.

단일 주기 역학 프로토콜은 유사하였고 scAb 포획의 유사한 수준을 활용하였다. 3개의 출발 주기를 120초의 연합 주기 동안 5개의 증가하는 농도의 분석물(6.25 nM 내지 100 nM)에 이어 각각의 농도에 대해 420초의 해리 주기에 따라 사용하였다. 단일 주기 동역학에서 재생 단계는 최종의 분석물 농도를 가한 후에만 수행하였다. 결합 반응을 Biacore X100 평가 소프트웨어에서 분석하고 데이타를 1:1 결합 모델에 핏팅(fitting)하여 동역학 및 친화성 특성화를 수득하였다. 리드 scAb의 동역학 속도 및 평형 결합 상수를 표 23 내지 26에 제공한다.

[표 23]

[표 24]

[표 25]

[표 26]

실시예 15: IgG 재포맷팅

상위 항-tau scAb는 각각의 VH 및 VL 유전자를 마우스 IgG2a의 불변 중쇄 및 경쇄 유전자를 별도로 암호화하고 포유동물 발현 시스템 내에서 재조합 mAb를 발현하는 본 발명자의 이중 플라스미드 진핵세포 벡터 시스템(pEE2a) 내로 삽입함으로써 양-마우스(IgG2a) 키메라 mAb 내로 재포맷팅하였다. DNA 서열분석 데이타를 기반으로, 최종후보자 항-tau scAb의 VH 및 VL 유전자를 클로닝 부위 BssHII 및 BstEII(VH 유전자의 경우) 및 BssHII 및 XhoI(VL 유전자의 경우)를 이의 5 및 3' 말단에 각각 도입함으로써 별도로 통상적으로 합성하였다(Thermofisher에 의한 GeneArt 통상의 유전자 합성 서비스). 각각의 scAb의 통상의 합성된 VH 및 VL 유전자 및 진핵세포 발현 벡터 벡터 pEE2aMH(마우스 IgG2a 불변 영역을 암호화함) 및 pEE2aML(마우스 λ/κ 불변 도메인)를 상기 언급한 제한 효소로 분해하였다. 항체 가변 영역에 상응하는 DNA 밴드 및 pEE2a 중쇄 및 경쇄 벡터 골격을 단리하고 DNA 겔 추출 및 QIAquick 겔 추출 키트 제조업자의 설멸서에 따른 정제를 사용하여 정제하였다. 정제된 DNA 단편을 연결시키고 플라스미드 증식을 위해 전기수용성 이. 콜리 TG1 세포를 형질전환시키는데 사용하였다. 추출된 플라스미드의 DNA 서열분석은 양-마우스 키메라 mAb 내로의 성공적인 리포맷팅을 확인하였다. 각각의 항-tau mAb 클론에 대한 중쇄 및 경쇄 플라스미드의 대규모 제조를 수행하고(Qiagen Plasmid Mega 키트) 폴리에틸렌이민(PEI)을 사용하여 현탁액에서 성장시킨 사람 배아 신장(HEK293F) 세포를 형질감염시키는데 사용하였다. 형질감염된 세포를 8일 동안 성장시킨 후 세포 배양 상층액을 수거한 다음 단백질 A 비드를 사용하여 표준 프로토콜에 따라 정제하였다. 정제된 mAb를 T40 결합에 대해 ELISA 및 전술한 바와 같은 Biacore 검정을 작동시켜 수득한 이의 친화성(kD) 값에 대해, 후술된 바와 같은 변화와 함께, 확인하였다.

실시예 16: Biacore X100 ^TM 을 사용한 항-tau mAb의 결합 동역학의 분석

항-tau mAb SPR 측정을 위해, htau40을 CM5 센서 칩의 표면에 앞서 설명한 바와 같은 아민 커플링을 사용하여 접합시켰다. 요약하면, 10 mM의 아세트산나트륨 완충제(pH 4.0) 중 2 μg/mL의 htau40을 유동 셀 2 내에서 활성화된 칩 표면(EDC/NHS) 위를 45초 동안 통과시킨 다음 1 M 에탄올아민-HCl pH 8.5로 차단시켰다. 유동 셀 1을 참고 대조군으로 설정하고 동시에 차단시켰다. htau40의 최종 고정화 농도(Rmax)는 대략 250 RU이었다. 최소의 3개 출발 주기 후, HBS-EP+ 완충제 내의 증가하는 농도(0.78 nM 내지 25 nM)의 mAb를 30 μL/min의 속도에서 칩에 가하였다. mAb를 120초의 연합 기간 동안 및 600초의 해리 기간 동안 가한 다음 각각의 주기 사이에 글리신 완충제 pH 1.5의 30초 주입의 재생 주기를 수행하였다. 결합 반응을 Biacore X100 평가 소프트웨어에서 분석하고 데이타를 1:1 결합 모델에 핏팅하여 동역학 및 친화성 특성화를 수득하였다. 리드 항-tau mAb의 동역학 속도 및 평형 결합 상수를 하기 표에 제공한다.

[표 27]

실시예 17: 고 친화성 항-tau 항체 쌍에 대한 검출 한계(Limits of detection; LoD)의 측정

고 친화성 항-tau 항체(scAb 및 mAb 포맷)의 다양한 패널을 다양한 조합으로 쌍화하고 샌드위치(또는 포획) ELISA 포맷으로 시험하여 이의 검출 한계(LoD) 및 상이한 tau 종 사이에서 분화하는 이의 능력을 계산하였다. 생물학적으로, tau는 6개의 상이한 동형으로 존재하며 다수의 해독 후 변형에 적용되고, 이들 중 일부는 신견변성의 진행에서 유의적인 역활을 담당한다.

비색 검출을 사용한 샌드위치 ELISA를 위해, 96 웰 막시소르프 플레이트(Maxisorp plate)를 포획 항체 S1D12 mAb로 1 μg/ml에서 1시간 동안 실온에서 코팅한 후 정상으로서 2% MPBS로 차단하였다. 전체 길이의 tau(hT40)를, 1 μg/ml의 출발 농도에서 설계된 웰에 가하고 플레이트의 나머지를 따라 이중 희석시키고 두어 R/T에서 1시간 동안 항온처리하였다. 다양한 에피토프 인식 특성을 지닌 검출 scAb의 시리즈를 10 μg/ml에서 지정된 웰에 가하였다(도 22). 비색 검출을 위해 HRP 접합된 항-HuCk 제2 항체를 사용하고 수득되는 면역반응을 전개시키고 450 nm에서의 흡광도를 앞서 기술한 바와 같이 측정하였다. 양성 결합 현상에 대한 컷-오프 점(cut-off point)은 배경을 감한 후 0.3의 흡광도 값이었다. 검정 민감성을 향상시키기 위하여, 화학발광성 검출 방법을 채택하였고 여기서 50 μL의 SuperSignal ELISA Femto 기질(Thermo Scientific)을 각각의 웰에 가한 후 항-HuCK HRP 항체와 함께 항온처리하고 후속적으로 세척하였다. 발광성을 Clariostar Plus 미세플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다. 이러한 프로토콜에 대한 추가의 변형은 다양한 검출 scAb가 HRP와 직접 접함되고 앞서와 같이 화학발광성 프로토콜을 사용하여 검출된 경우 수행하였다. 최저 수준의 검출을 상이한 검출 scAb로 달성하였고 검출의 비색 및 화학발광성 방법의 비교는 표 28에 나타낸다.

[표 28]

유사하게, 샌드위치 ELISA 포맷을 포획 항체로서 S1G2 mAb를 1 μg/ml에서 및 검출을 위해 HRP 접합된 S1D12 mAb를 사용하여 설정하였다. 검정은 상술한 바와 같은 화학발광성 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 검정 설정 및 검출 한계의 정량화는 도 23 및 24에 나타낸다.

실시예 18: 혼합된 샘플의 질의 및 항체 쌍을 사용한 이의 정량화

환자 샘플에서 다양한 tau 종 또는 단편의 수준을 질의하고 측정하는 능력은 조기 AD 진단에서 중요하다. 이러한 목적을 위해, 실험을 상이한 tau 종의 농도를 스파이크된 샘플에서 tau 단백질의 특이적인 영역에 대해 지시된 다양한 항체 쌍화를 사용하여 측정할 수 있는지의 여부를 평가하기 위해 설정하였다. 4개의 스파이크된 샘플을 다양한 농도 및 유형의 tau 종을 사용하여 제조하였다 - 5 nM의 전체 길이의 사람 tau(hT40)를 지닌 샘플 A, 3.3 nM dGA, 3.3 nM dGAE 및 3.3 nM hT40(9.9 nM의 총 단백질)을 지닌 샘플 B, 2 nM dGA를 지닌 샘플 C, 및 1 nM hT40 및 4 nM dGA(5 nM의 총 단백질)을 지닌 샘플 D. 이러한 샘플을 별도의 '블라인드(blind)' 샌드위치 ELISA로 S1D12 mAb를 사용하여 분석함으로써 혼합물 내 상이한 종을 포획하고 특이적인 에피토프를 지닌 scAb를 사용하여 검출하였다.

ELISA #1의 경우, 웰을 S1D12 mAb로 코팅하고, 차단시키고 20 nM의 hT40을 첫번째 웰에 표준 곡선 플롯팅(standard curve plotting)을 위해 가하였다. 4개의 스파이크된 샘플을 설계된 열의 첫번재 웰에 가하고 모든 샘플을 표준을 포함하는 플레이트에 걸쳐 PBS에 이중 희석시켰다. 샘플을 RT에서 1시간 동안 항온처리하고 정상으로서 세척하고 1 μg/ml의 CB7 scAb를 각각의 웰에 가하고 앞서와 같이 항온처리하였다. 제2의 항체 항 HuCk HRP를 가하고 반응을 전개하고 앞서 기술된 바와 같이 판독하였다. ELISA #2를 위해, 20 nM의 dGAE를 첫번째 웰에 가하고 표준 곡선 플롯팅을 위해 플레이트를 따라 이중 희석시켰다. ELISA #1의 경우에서와 같이, 알려지지 않은 단백질 농도의 스파이크된 샘플을 각각의 웰에 이중 희석으로 가하였다. 사용된 검출 항체는 'E' 특이적인 E2E8 scAb이고 ELISA의 나머지는 상술한 바와 같이 수행하였다. ELISA #3의 경우, 표준 곡선을 20 nM의 출발 농도에서 hT40, dGA 및 dGAE 모두의 결합 현상으로부터 수득된 평균 흡광도 값을 사용하여 플롯팅하였다. 앞서와 같이, 4개의 스파이크된 샘플을 S1D12 포획 mAb 및 코어 결합 S1G2 검출 scAb를 사용하여 결합에 대해 시험하였다. 공지되지 않은 스파이크된 샘플의 ELISA 신호를 기반으로, 혼합물에 존재하는 tau 단편의 유형 및 이의 개개 농도를 도 25, 26 및 27에 나타낸 바와 같이 측정하였다. 이러한 샘플을 스파이크하는데 사용된 tau 유형 및 이의 농도의 요약 및 ELISA로부터 유추된 농도를 표 29에 제공한다.

[표 28]

실시예 19: dGAE 응집체의 SDS 처리 및 면역반응성의 회복

dGA/dGAE 단편이 응집된 경우 코어 영역 scAb의 면역반응성이 상실되며 이는 이러한 구조 내 각각의 에피토프의 비-이용가능성에 기인할 수 있었다. 본 발명자는 나트륨 도데실 설페이트(SDS)가 dGA/dGAE 응집체를 파괴할 수 있고 이를 SDS-PAGE를 수행함으로써 보다 작은 단편으로 분리할 수 있음을 인지하여 왔다. 이를 복제하여 하기 기술된 바와 같이 ELISA를 사용하여 시험하였다.

응집을 위해, 1000 μL의 100 μM dGAE + 10 μL의 10 mM DTT를 'LoBind' 원심분리 튜브에 가하고 700 RPM/37℃에서 24시간 동안 교반하였다. 수득되는 샘플을 17,000 x g/4℃에서 60분 동안 원심분리하고 상층액을 경사제거하여 단량체 위에 남은 것을 제거하였다. 펠렛을 추가의 실험을 위해 원래의 용적으로 1/2에 재현탁시키고 이후 '응집체'로서 지칭하였다. 1 μl의 응집체를 1 ml의 PBS에 가하고 SDS를 1%(w/v)의 최종 농도로 가하였다. 이를 남겨서 랩 벤치(lab bench) 상에서 1시간 동안 15분마다 온화하게 교반하면서 항온처리하였다. ELISA에서 SDS 효과를 중화시키기 위해, 트리톤 X-100을 3%(v/v)의 최종 농도로 가하고 피펫팅하여 온화하게 혼합함으로써 임의의 버블 형성을 방지하였다. 이러한 혼합물에 가해진 200 μl를 1 μg/ml의 S1D12 mAb로 코팅한 ELISA 플레이트의 첫번째 웰에 가하고 2% MPBS로 차단하였다. 유사하게 SDS 또는 트리톤 X-100 만으로 응집시킨 응집체, 비처리된 응집체, SDS 또는 SDS+트리톤 X-100 만으로 처리한 dGAE 단량체를 또한 설계된 웰에 대조군으로서 가하였다. 이후에, 모든 샘플을 100 μl의 최종 농도에서 플레이트에 걸쳐 이중 희석시켰다. 최종 커럼을 블랭크로서 작용하는 단백질이 없도록 두었다. 이는 실온에서 1시간 동안에 이어서 검출 scAb - S1G2를 10 μg/ml에서 가하여 정치되도록 하였다. 항-HuCk HRP 표지된 제2 항체를 앞서 기술한 바와 같이 가하고 생성된 ELISA 데이타를 하기 그래프를 사용하여 나타내었다. 또한, SDS 트리톤 X-100 처리된 dGAE 응집체에 대한 다양한 코어 결합 쌍화의 검출 한계(limits of detection; LoD)를 상술한 ELISA 방법을 사용하고 표 30에 나타낸 바와 같은 포획 mAbS 및 검출 scAb를 치환시켜 계산하였다.

[표 30]

실시예 20: 유전자이식 마우스 뇌 분해물 수집에서 다양한 tau 단편의 항체 기반한 검출.

마우스 뇌 분해물을 야생형, 계통 1, 계통 66 +/+ 및 Line 66 +/-으로부터 제조하였다(Melis et al., 2015, 모두는 Charles River, 연구 R0144의 파트로부터 공급되었다). 모든 동물은 5개월령인 계통 66 +/+를 제외하고는 7 내지 8개월령의 암컷이었다. 계통 66 마우스 작제물(도 23)은 P301S 및 G335D에서 2개의 점 돌연변이를 지닌 가장 긴 사람 tau 동형(2N4R tau; 441 아미노산)을 암호화하는 사람 tau cDNA를 함유한다. L1 cDNA 작제물(도 23)은 신호 서열 및 뮤린 Thy-1 발현 카세트내 관련된 서열을 지닌 아미노산 잔기 296-390을 암호화하는 사람 tau cDNA를 함유한다. 뇌 분해물 제조를 위해, 뇌의 1/2을 4개로 단면화하고 개개 단편을 400 μl의 프로테아제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 빙냉 RIPA 완충제에서 균질화하였다. 개개 샘플의 총 단배질 농도를 BCA-검정으로 확립하고 각각의 샘플을 추가의 실험을 위해 1 mg/ml으로 순차적으로 희석시켰다.

포획 ELISA를 위해, 100 μL의 S1D12 포획 mAb를 사용하여 nunc 96 웰 막시소르프 플레이트를 1 μg/ml에서 코팅하고 1시간 동안 37℃에서 차단시켰다. 플레이트를 앞서와 같이 세척한 다음 1시간 동안 37℃에서 2% MPBS에서 차단시켰다. 각각의 마우스 유형으로부터의 뇌 균질물 샘플(50 ng의 총 단백질)을 첫번째 웰에 가하고 Pbs에서 플레이트에 걸쳐 이중 희석하였다. 이러한 샘플을 실온에서 1시간 동안 항온처리되도록 두었다. 목적한 에피토프를 포함하는 다양한 검출 scAb를 플레이트에 1 μg/ml에서 가하고 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 사용된 제2 항체는 항-HuCk HRP이었고 검정을 전술한 바와 같이 전개하였다. S1D12 mAb 포획 및 2개의 별개의 scAb 검출기, S-1G2(도 24a) 및 C-B7(도 24b)를 사용하여, L1 및 L66 샘플과 야생형 사이를 차별화시키는 것이 가능하였다. s1G2 scAb를 사용한 경우, tau 단백질을 모든 4개의 상이한 샘플 유형에서 총 뇌 단백질 50 μg에서 검출하였다. 그러나, C-B7 scAb를 사용하여, hT40 tau를 L66 샘플에서 특이적으로 검출하고 증가를 L66 이형접합체성 샘플과 비교한 l66 동형접합체 그룹에서 관찰하였다. 따라서, S1D12-CB7 쌍은 L1 및 야생형으로부터의 L66을 마우스와 사람 tau 사이의 서열 상동성의 차이에 기인한 N' 말단적으로 검출된 검출 scAb를 사용하여 차별화시킬 수 있다(Hernandez et al., 2019). 전체 단백질에 걸쳐 아미노산 수준에서 대략 77% 상동성이 존재하지만, 단백질은 N'-말단 영역에서 유의적으로 상이하다.

실시예 21: 유전자이식 마우스 혈장 수집에서 tau 단편의 항체 기반한 검출

다양한 연령(1.5 내지 9개월령)의 WT, L1, L66 +/- 및 L66 +/+로부터의 혈장 샘플을 기술한 바와 같이 취하였다. 마우스를 과용량의 나트륨 펜토바르비탈을 사용하여 마취시키고 혈액을 헤파린 처리된 염수 헤파린(10 U/ml)(헤파린 나트륨 염; Sigma-Aldrich)을 사용하여 예비-세정시킨 플라스틱팩(Plastipak) 주사기를 통한 심장 천자를 통해 수집하고 리튬 헤파린 항응고제(Sarstedt Ltd.)를 함유하는 플라스틱 바이알내로 이전하였다. 빙상에서 30분 이하 동안 유지시킨 혈액 샘플을 2000 xg에서 5분 동안 6℃에서 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 혈장 샘플을 -20℃에서 저장하였다.

마우스 혈장 포획 ELISA를 위해, 100 μL의 포획 mAb를 블랭크 nunc 96 웰 '막시소르프(maxisorp)' 플레이트의 바닥에 2.5 μg/ml에서 코팅시키고 1시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 세척 및 정상으로서 차단 후, 수개의 공지된 표준 용액을 20 ng/ml의 목적한 단백질에서 출발하여 3회 설정한 후 남아있는 웰에서 이중 희석하였다. 마우스 샘플을 각각의 웰에 이중으로 각각의 샘플 그룹 사이의 블랭크와 함께 가하였다. 계통 1 혈장을 1:10으로 희석한 후 플레이트에 첨가하여 이의 고 농도에 대해 계수한 반면 다른 샘플을 1:2로 희석하여 잠재적인 매트릭스 효과에 대해 계수하였다. 이러한 샘플을 실온에서 1시간 동안 항온처리되도록 두었다. HRP-접합된 제2의 scAb(제조업자의 가이드라인, Abcam에 따라 수행된 접합)를 각각의 웰에 가하고 실온에서 1시간 동안 항온처리되도록 하였다. ELISA를 SuperSignal ELISA Femto 기질(Thermo Scientific)을 사용하여 전개시키고 총 발광성을 Clariostar Plus 플레이트 판독기(BMG Labtech) 상에서 판독하였다. Tau 농도를 공지된 농도에서 샘플내로 스파이크된 재조합 tau 단백질로부터 생성된 농도에서 4-매개변수 핏을 사용하여 확립하였다. WT 및 L66 hT40의 경우 구경측정기로서 사용한 반면, dGA를 L1 교정(calibration)을 위해 사용하였다.

S1D12 포획 및 S1G2 검출을 사용하여, 본 발명자는 WT, L1, L66 +/- 및 L66 +/+으로부터의 샘플에서 tau 단편을 함유하는 '코어 영역'의 다양한 수준을 검출할 수 있었다. WT 및 L66에서, 검출된 수준은 낮은 ng/ml이었다(5개월째에 WT: 1.947 ng/ml, 9개월째에 WT: 2.177 ng/ml); (5개월 째에 L66+/-: 0.567 ng/ml), 5개월 째에 L66+/+: 1.937 ng/ml). 그러나 보다 높은 농도의 코어 영역 tau 종은 L1 샘플(5개월: 12.355 ng/ml, 9개월 13.661 ng/ml)에서 검출되었다. 이는 hT40의 잔기 296 내지 390에 상응하는 트렁케이트된 3개의 반복체 단편 및 소포체를 향해 이를 구동시키는 신호 서열을 함유하는 L1 마우스의 유전자 메이크업(genetic makeup)과 일치한다. 이는 본 발명자의 코어 쌍, S1D12 mAb 및 S1G2 scAb를 사용하여 검출된 L1 마우스 혈장 내 단편을 함유하는 반복체 도메인 코어의 상승된 수준의 존재를 설명할 수 있다. 이러한 영역은 또한 WT, L66+/+ 및 L66+/- 혈장 샘플에서 코어의 기본 수준 검출에 의해 반영된 마우스 tau 단백질과 서열 상동성을 공유한다.

또한, 제2의 포획-검출 항체 쌍화를 사용하여, 본 발명자는 점 돌연변이 P301S 및 G335D와 함께 4개의 반복체 영역을 함유하는 가장 긴 tau 동형(hT40, 441 아미노산)을 발현하는 계통66에서 사람 특이적인 tau 단편의 검출을 성공적으로 나타내었다(Melis et al., 2014). 포획 항체로서 S1D12 mAb 및 CB7 scAb 검출을 사용하여, 1.5개월째에 계통 66+/+ 마우스 혈장은 동일한 연령의 야생형 마우스와 비교하여 사람 tau의 검출가능한 수준을 존재를 나타내었다(도 32a). 검출 scAb CB7(hT40 상의 에피토프 13-25)은 N 말단 아미노산 서열이 사람과 마우스 tau 사이에서 현저하게 상이하므로 계통 66 유전자이식 마우스에서 내인성 마우스 tau 단백질과 교차 반응하지 않는다. 또한, S1D12-S1G2 쌍화를 사용하여, 본 발명자는 유전자이식 및 야생형 동물에서 밀접한 서열 상동성을 공유하는 코어 반복체 영역 tau 단편의 유사한 수준을 나타내었다(도 32b). 이는 질환이 있는 대 인지적으로 정상인 사람 샘플에서 상이한 tau 종의 존재를 질의하기 위한 진단 설정으로 해독될 수 있는 유전자이식 마우스 샘플내 다양한 tau 단편 및 트렁케이션을 검출하는데 있어서 본 발명자의 항체 쌍의 패널의 용도를 입증한다.

실시예 22: AD 환자로부터의 혈장 샘플에서 tau 단편의 항체 기반한 검출

AD 진단된 개체로부터의 6개의 혈장 샘플 및 연령 일치된 대조군으로부터의 6개의 샘플을 구입하고(Logical Biological, 영국 켄트 소재), 100 μl의 분취량으로 나누어 - 80℃에서 저장하였다(표 31).

[표 31]

샌드위치 ELISA를 위해, 100 μl의 S1D12 포획 mAb를 블랭크 nunc 96 웰 '미니소르프' 플레이트의 바닥에 2.5 μg/ml에서 코팅하고 1시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 플레이트를 앞서와 같이 세척한 다음 1시간 동안 37℃에서 2% MPBS에서 차단하였다. 7개의 공지된 hT40 표준 용액을 8 ng/ml에서 출발하여 3중 설정하고 및 남아있는 웰에서 희석제로서 50% 양 혈장을 사용하여 2배 희석함으로써 임의의 혈장 매트릭스 효과에 대해 계수하였다. PBS에서 1:2로 희석시킨 각각의 사람 샘플 100 μl를 웰에 각각의 샘플 그룹 사이의 블랭크와 함께 중복하여 가하였다. 샘플을 1:2로 희석하여 잠재적인 매트릭스 효과에 대해 계수하였다. 이러한 샘플을 4℃에서 밤새 항온처리되도록 남겨두었다. HRP-접합된 제2 scAb((S-1G2 및 C-B7)(제조업자의 가이드라인에 따라 수행된 접합, Abcam))를 각각의 웰에 가하고 두어 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. ELISA를 SuperSignal ELISA Femto 기질(Thermo Scientific)을 사용하여 전개하고 총 발광성을 플레이트 판독기(BMG Labtech)로 판독하였다. Tau 농도를 공지된 농도에서 샘플내로 스파이크된 재조합 사람 tau 단백질로부터 생성된 농도 곡선에서 4-매개변수 핏트(4-parameter fit)를 사용하여 확립하였다.

Tau는 환자 그룹 둘 다에서 검출하였다(도 33). 흥미롭게도 상이한 수준이 사용된 포획/검출 항체의 조합에 따라 검출되었다. 이러한 데이타는 이의 에피토프에 따라 항체의 상이한 쌍을 사용하는 것이 혈장 내 tau의 상이한 단편을 검출하도록 할 것이라는 개념의 증명을 제공한다. 추가의 항체 쌍을 사용하여 혈장에서 tau 단편의 특성을 충분히 질의할 것이다.

[표 32]

실시예 23: dGAE 응집체의 LMT 매개된 억제 및 면역반응성의 회복

트렁케이트된 코어 반복체 도메인 dGAE(297-391)은 AD에서 거대한 PHF 코어를 구성하는 우세한 단편이다(Wischik et al, 1988). 시험관 내에서 dGAE 응집 동안, dGA/dGAE에서 '감추어(hidden)'지거나 '폐색'되며 이는 응집 샘플에서 면역 반응성의 손실을 야기한다. 여기서, 본 발명자는 응집된 dGAE 샘플에서 결합 영역의 폐색 및 tau-응집 억제제인, LMTM의 존재하에서 면역 반응성의 회복을 나타내었다. 결합에 대해 시험된 scAb는 코어 영역 특이적인 S1D12, CA4, CB3, CE2, CE3 및 CA9(표 22에 제공된 결합 영역)이다. 응집체를 제조하기 위해, 10 μl의 10 mM DTT를 1000 μl의 100 μM dGAE에 가하고 LMTM(1:5 비)의 존재 또는 부재하에 700 rpm에서 24시간 동안 37℃에서 교반하였다. 밤새 교반 후, 각각의 샘플의 1/3을 '전체'로서 한쪽에 유지시키고 나머지를 16000 xg에서 30분 동안 회전시키고 '상층액' 및 '펠렛(pellet)'으로 분리하였다. 이후에, 펠렛을 추가의 실험을 위해 원래 용적의 1/2에 재현탁시켰다. LMTM의 존재/부재하에 형성된 dGAE 응집체에 대한 코어 영역 특이적인 scAb의 면역반응성을 샌드위치 ELISA 포맷을 사용하여 'E' 특이적인 모노클로날 항체 423 mAb를 사용하여 시험하였다. 이러한 mAb는 PHF 내에서 프로나제 내성 코어 구조에 특이적으로 결합하는 것으로 밝혀졌다(Wischik et al, 1988). ELISA 플레이트를 10 μg/ml의 423 mAb로 코팅하고 정상으로서 차단시켰다. 10 μg/ml의 출발하는 농도에서 dGAE 응집체 '전체', '상층액' 및 '펠렛'의 이중 희석을 지정된 웰에 이중 희석으로 1 x PBS에 가하였다. dGAE 단량체(응집되지 않음)를 검정 대조군으로서 포함시켰다. 모든 이중 희석을 100 μl의 최종 농도에서 수행하였다. 이를 랩 벤치 상에서 1시간 동안 항온처리되도록 한 후 시험 scAb를 10 μg/ml에서 가하였다. 항-HuCk HRP 표지된 제2 항체를 앞서 기술한 바와 같이 가하고 ELISA 데이타를 하기 그래프를 사용하여 나타낸다.

[표 33]

시험한 모든 scAb는, 응집을 LMTM의 존재하에 수행하는 경우, 응집된 dGAE '전체' 및 '상층액' 샘플에 대해 증가된 결합을 나타내었다. 이는 dGAE에서 폐색된 항체 결합 영역의 개반 또는 드러냄(revealing)을 입증하며 여기서 LMTM은 응집 현상을 방지하여, 증가된 면역반응성을 초래한다(도 34).

Tau 응집 억제 검정

실시예 24: scAb-매개된 dGAE 응집 억제(티오플라빈 T 검정)

tau 응집 캐스케이드(cascade)의 항체 매개된 차단 및 후속적으로 이의 관련된 신경변성 효과의 중단은 이러한 saAb의 치료학적 잠재능을 입증하기 위한 중요한 단점(key end point)일 수 있다. 100 μM의 dGAE 및 10 mM의 DTT를 37℃에서 열혼합기(thermomixer)에서 700 rpm으로 24시간 동안 항온처리함으로써, 쌍식 나선 필라멘트의 형태를 갖는 "병리학 모조(pathology mimicking)" 응집체를 형성시킨다. 응집은 원섬유 유사 β-쉬이트에 결합하는 12.5 μM의 티오플라빈 T(형광성 염료)의 최종 농도를 가함으로써 정량할 수 있다. 형광성을 480 nm의 일정한 방사 파장(constant emission wavelength) 및 350-470 nm의 스캐닝 여기 파장(scanning excitation wavelength)으로 Varian Cary Eclipse 형광성 분광광도계로 측정하였다. 최대 형광성 측정을 dGAE 응집의 지시인자(대략 450 nm의 여기)로서 사용하였다. 검정을 S1D12 scAb 농도(0.04 내지 25 μM)의 범위를 사용하여 최적화하고 도 35에 나타낸 바와 같이 응집 억제의 수준에 대해 시험하였다.

도 35를 기반으로, 10 μM의 scAb를 적절한 농도로 고려하여 개개 scAb-매개된 dGAE 응집 억제 현상을 비교하여 순위를 매겼다. 이러한 데이타는 도 30에서 하기 요약되어 있다: 비-결합된, 음성 대조군은 47% 이하의 억제를 나타내었다. 유사한 억제(40%)가 음성 대조군으로서 10 μM의 소 혈청 알부민을 사용하여 관찰되었다(데이타는 나타내지 않음). 제어에 의한 이러한 비-특이적인 입체적 억제에도 불구하고, 항-tau scAb 패널은, CA12, CB2, S1D9 및 CB8을 제외하고는, 모든 항-tau scAb에 대해 통계적으로 유의적인, 훨씬 더 큰 수준의 응집 억제를 달성하였다(P < 0.05).

실시예 25: scAb-매개된 응집 억제(tau-tau 면역검정)

항-tau scAb 패널의 항-응집 특성을 추가로 뒷받침하고 순위를 매기기 위해, ELISA-기반 응집 억제 검정을 개발하였다(Wischik et al., 1996로부터 채택함).

채택된 방법은 다음과 같다: dGA(1000 nM)를 Nunc 96-웰 막시소르프 플레이트에 흡착시키고 1시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 플레이트를 후속적으로 PBST로 3회 세척하고 이는 각각 1시간 항온처리 후 수행하였다. 플레이트를 PBS 중 2%(w/v) 탈지유 분말로 1시간 동안 37℃로 차단하였다. 시험 scAb의 이중 희석 농도를 결합 완충제(25 mM KPIPES, 50 mM NaCl, 0.05% 트윈 20, 1% 어류 피부 젤라틴; pH 6.8) 중 100 nM의 dGAE로 4℃에서 별개의 폴리프로필렌 플레이트 상에서 항온처리한 후 차단된 면역-플레이트에 1시간 동안 37℃에서 가하였다. scAb E2E8(dGAE-특이적인)를 플레이트에 250 희석 중 1에서 검출 항체(1:250 희석)로서 가하고 1시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 사용된 제2 항체는 HRP-접합된 항-마우스 IgG(1:1000 희석, Sigma)이었고 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 플레이트를 후속적으로 전개시키고, 450 nm의 흡광도에서 판독하였다. 검정 설정은 도 37에 요약되어 있다.

검출을 위해 dGAE-특이적인 항체를 사용함으로써, 이는 1000 nM의 dGA에 대한 100 nM dGAE 결합의 50%를 방지하는데 요구된 scAb의 양의 정량화를 허용하였다. 이러한 정량하는 B₅₀값으로 명명되며, 이것이 계산된 방법의 예는 다양한 scAb에 대해 달성된 B₅₀값의 요약이므로 도 38에 나타낸다. B₅₀은 2.2 내지 1의 몰 비 내지 0.5 내지 1(scAb 내지 tau 비)로 낮은 범위의 모든 항-tau scAb에 대해 달성하였다. 이러한 검정에서, 음성 대조군 scAb CB7 및 3aD6은 억제를 나타내지 않았고B₅₀값은 달성되지 않았다(>10000 nM).

실시예 26: 포획 dGAE 응집체에 대한 이의 능력을 기반으로 한 Tau mAb의 순위매김

천연적으로 폴딩되지 않은 tau의 불용설 필라멘트로의 응집 캐스케이드는 AD의 정의된 병리학적 특징이다. 따라서, 이는 치료학적 및 진단학적 목적 둘 다를 위한 응집된 tau 필라멘트를 표적화하는데 타당하다. 다음의 실험을 수행하여 본 발명자의 dGA mAb 패널을 평가함으로써 포획 ELISA 방법을 사용하여 응집된 dGAE를 결합시켰다. 응집체는 100 μM의 dGAE 및 10 mM의 dTT를 24시간 동안 37℃에서 700 RPM에서 진탕하면서 항온처리함으로써 제조하였다. 다음 날, dGAE 응집체를 17,000 xg에서 20분 동안 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 남아있는 펠렛을 10 mM의 포스페이트 완충제로 세척하고 상기와 같이 원심분리하였다. 세척을 추가로 2회 반복하여 임의의 남아있는 dGAE 단량체를 제거하였다. dGAE 펠렛을 100 μl의 10 mM 포스페이트 완충제에 재현탁시켰다. (별개의 포획 ELISA 기반 정량화를 사용하여, 본 발명자는 본 발명자의 dGAE 응집 효능을 80%로서 진행하였다)

응집체 결합에 대한 mAb 패널을 평가하기 위하여, 막시소르프 플레이트의 지정된 열을 1 μg/ml의 포획 mAb(S1D12, S1G2, CA4, NS2A1, CE2, E2E8 및 CB7) 각각으로 코팅하고 앞서와 같이 차단하였다. 세척 후, 800 nM의 응집된 dGAE를 지정된 웰에 가하고, 플레이트에 걸쳐 이중 희석시키고 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 플레이트를 다시 세척하고 1 μg/ml의 S1G2 scAb를 검출 항체로서 가하고 1시간 동안 실온에서 항온처리하였다. S1G2 mAb가 포획을 위해 사용된 열에, 1 μg/ml의 s1D12 scAb를 S1G2 대신 포획 항체로서 가하였다. 검정을 앞서 기술한 바와 같이 HRP 표지된 HuCK를 사용하여 전개하였다.

포획 ELISA 그래프는 S1D12 및 S1G2 mAb가 423 mAb와 같이 '391E' 결합제인, 응집된 dGAE를 포획하는데 가장 효율적임을 나타낸다.

예측 실시예 27: 연구 프로토콜: 계통 1 및 계통 66 tau 유전자이식 마우스 모델에서 S1D12 치료의 효과

1. 원리

본 연구의 주요 목적은 tau 병리학에서 mAb S1D12의 전신계 투여의 효과 및 6개월령의 tau 유전자이식 암컷 마우스에서 tau 제거의 효과를 측정하기 위한 것일 것이다.

연구는 유럽 공동체 이사회 지침(European Communities Council Directive)(63/2010/EU) 및 영국 동물(과학 과정) 법률(1986) 하에 승인된 지역 윤리 승인된 계획 자격에 따라 수행될 것이다. 본 연구에 대해서는 GLP 준수가 주장되지 않는다.

2. 물질

2.1. 시험 항목

2.2 시험 항목 제형

2.3 시험 항목을 위한 비히클(vehicle)

3. 시험 시스템

3.1 동물 및 수용(Housing)

3.6 무작위화

동물의 무작위화를 연구 개시에 기록된 유전자형 및 체중에 따라 수행할 것이다.

4. 연구 설계

실험 시작시에 상이한 연령의 동물의 3개의 코호트(cohort)를 사용하고(즉, 3-, 4- 및 5- 개월) 유전자형(야생형, WT; 계통 1, L1; 계통 66, L66), 투여된 S1D12의 용량(0-, 10- 또는 50-mg/kg) 및 치료 기간(12주: 그룹 1; 8주: 그룹 2; 4주: 그룹 3)에 따라 3개의 상응하는 그룹에 할당할 것이다(참고: 그룹 크기에 대해 표 24).

[표 24]

전체적인 실험 설계가 도 35에 요약되어 있다.

동물에게 복강내(i.p.)로 비히클 또는 또는 S1D12(10- 또는 50-mg/kg)을, 주당 1회(화요일)로 12주(그룹 1), 8주(그룹 2) 또는 4주(그룹 3)의 연속 주 동안 주사할 것이다. 실험 말기에 마우스의 연령은 모든 3개 그룹에 대해 동일할 것이다(즉, 6개월).

연구 말기에, 마우스를 복강내 투여된 과용량의 나트륨 펜토바르비탈을 사용하여 마취시킬 것이다. 마취된 동물은 이의 등을 바위에 놓고 흉골을 따라 절단을 수행하여 심장을 노출시킬 것이다. 혈액을 헤파린 처리된 염수 헤파린(10U/ml): (돼지 장 점막으로부터의 나트륨 염; Sigma-Aldrich, 제품 번호: 9041-08-1)으로 예비-세정한 플라스티팩(Plastipak) 주사기를 통해 심장 천자로 수집하고 리튬 헤파린 항응고제(Sarstedt Ltd, 첨가제: 리튬 헤파린; 용량: 500 μL)를 함유하는 플라스틱 바이알에 이전시킬 것이다.

빙 상에 30분 이상 동안 유지시킨 혈액 샘플을 2000 xg에서 5분 동안 6℃[원심분리기 Sigma 3-16KL (3225 RPM, 로터(rotor): 11180)]에서 원심분리하여 혈장을 수득할 것이다. 혈장 샘플을 -20℃에서 저장하고 tau 수준 정량화를 위해 SBF로 이전시킬 것이다.

혈액 수집 후, 각각의 마우스에 헤파린처리된 염수를 2 내지 3분 동안 주입하고 전체 뇌를 제거하고, 빙상에서 절개하고 하나는 조직학적 특성화를 위해 다른 것은 생화학적 분석을 위해 2개의 반구로 분할할 것이다(조직학적 및 생화학적 분석의 세부사항은 최종 보고서에 제공될 것이다).

4.1 임상 신호

모든 동물을 각각의 투여일 동안 및 주 전체에서 치료에 대한 반응에 대해 관찰할 것이다. 가능한 경우, 임의의 신호의 발생, 강도 및 기간을 기록할 것이다. 케이지를 혈액의 증거 및 비정상적인 뇨 및/또는 대변에 대해 매일 관찰할 것이다.

4.2 체중

동물의 체중을 주당 2회(화요밀 및 금요일) 기록하고 따라서 투여 용적을 계산할 것이다.

실시예 28: 재포맷팅된 항-tau mAb의 에피토프 맵핑 및 결합 친화성

항-tau mAb SPR 측정(Biacore X100^TM) 및 에피토프 맵핑을 위해, 상술된 동일한 방법론(참고: 실시예 16)을 따랐다. 추가의 항-tau mAb 및 hT40 상에서 인식된 영역의 동역학 속도 및 평형 결합 상수를 하기 표 25에 제공한다.

[표 25]

실시예 29: 항체는 L66 ^+/+ 뇌 균질물에서 사람 Tau에 대해 특이성을 나타낸다.

각각의 유전자형의 3마리 동물로부터 제조된 뇌 균질물을 사용한 웨스턴 블롯(Western blot): 야생형(WT) 마우스; L66^+/+마우스; 및 L1^+/+ 마우스 뇌(모두 5개월령)는 사람 tau에 대해 CB7(hT40 13-26) 및 CC7(hT40 145-157) 항체를 사용하여 특이성을 나타낸다(L1 및 L66 ^+/+ 에 대한 유전자형 및 표현형 설명을 초기 출원 서류에 제공한다). 각각의 뇌 추출물로부터의 20 μg과 등가인 단백질을 4 내지 20% 비스-트리스 겔을 사용하여 분리하고 1X MES 완충제에서 작동시켰다. 도 41은 CB7 항체로 염색된 블롯을 나타낸다. 선명한 밴드가 L66^+/+샘플을 함유하는 레인에서 가시적이지만, 다른 밴드는 검출불가능하다(WT 또는 L1^+/+). 도 42는 동일한 샘플 제제를 함유하는 블롯이 CC7 항체로 추적되는 경우 유사한 결과를 나타낸다. 다시 한번, 65 kdA의 상대적인 운동능을 갖는 밴드가 L66 샘플에서 가시적이며 다른 반응성 밴드는 존재하지 않는다.

이러한 결과를 코어 도메인 항체 결합인자 S1D12(hT40 337-355)(도 3) 및 S1G2(hT40 367-379)(도 44)를 사용하여 수득된 웨스턴 블롯과 비교하는 경우 결과는 각각의 마우스 샘플에서 가시적인 다수의 밴드와 함께 매우 상이하다. 밴드는 각각의 샘플(WT, L66^+/+ 및L1^+/+)에서 대략 55 kDa의 겉보기 분자량으로 검출된다. 이러한 밴드는 거의 유사하게 동일한 크기인 내인성 마우스 tau에 상응한다. L66^+/+샘플에서, 대략 68 kDa에서 작동하는 제2의 밴드가 또한 검출된다. 다수의 다른 밴드의 존재는 뇌 균질물 내의 tau의 단백질분해적 트렁케이션을 나타낸다. 또한, 도 44에서, S1G2 항체는 다른 세포 내에서 질환을 찾을 수 있는 병리학적 10-kDa tau 단편을 검출할 수 있다.

CB7, CC7, S1D12 및 S1G2의 에피토프를 함유하는 사람 및 마우스 tau 영역의 아미노산 서열을 비교를 위해 첨가한다(도 45). CB7 및 CC7 에피토프 둘 다는 사람과 마우스 tau 서열 사이에 상동성이 없는 부위에 속함이 명백하지만; 코어 영역 내에서, 서열은 동일하다. 이러한 블롯 및 서열 분석과 함께(도 41 내지 45) 이는 내인성 마우스 tau 단백질의 배경에 대해 유전자이식 마우스 뇌에서 병리학적 사람의 존재를 인식할 수 있으므로 이러한 항체의 진단적 용도를 강조한다. 이러한 항체를 활용하여 노화 동안 및 (사람) tau 단백질에 영향을 미칠 수 있는 임의의 약리학적 치료와 관련한 병리학적 tau 종의 단편화 패턴, 이의 응집, 체내 구획 사이(예컨대, 뇌와 혈액 사이)의 운동 및 이의 단편화 패턴을 추적할 수 있었다.

실시예 30: 코어 및 N-말단 항체 쌍화는 노화하는 L66 마우스에서 노화-관련된 tau 단백질 트렁케이션 또는 코어 영역의 폐색을 검출한다.

다양한 연령(1.5개월, n=11; 3개월, n=11; 및 5개월, n=8)의 L66 ^+/+마우스로부터의뇌를 앞서 기술한 바와 같이 균질화시키고 단백질 함량을 BCA 검정으로 정량화하였다. 이러한 뇌 균질물을 이어서 쌍식 항체 ELISA에서 스크리닝하여 tau 단편화 패턴에서 노화-관련된 변화를 평가하였다. 뇌 균질물을 샌드위치 ELISA에 중복하여 포함시키고 tau 값을 hTau40 표준 곡선의 선형 단면에 대해 측정하였다.

이러한 뇌 균질물로부터의 포획 tau에 대한 S1D12 항체 및 검출인자 항체로서 CB7을 사용하는 경우, tau 신호에서 현저한 감소가 나이가 증가하면서 관찰되었다(도 46a). 이러한 발견은 검정의 배향을 변화시키고 포획 항체로서 CB7 및 검출인자로서 S1G2를 사용함으로써 확인되었다(도 46b). 이러한 검정에서 사용된 쌍화는 13 내지 379에 펼쳐진 아미노산을 함유하는 tau 단편을 검출하므로, 코어를 표시하는 병리학-관련된 응집의 결과로서 임의의 트렁케이션 또는 에피토프의 폐색은 보다 낮은 tau 검출을 야기할 것이다. 본원에 관찰된 신호의 점진적인 상실은 트렁케이션 또는 에피토프 폐색 현상이 발생하거나 이의 특성의 다수의 현상이 L66^+/+마우스의 노화 동안에 발생함을 제시한다.

실시예 31: 보다 짧은 N-말단 사람 tau 단편은 L66 ^+/+ 마우스에서 연령과 함께 증가하는 것으로 여겨진다.

상기 시험한 샘플 내 tau 매트릭스의 단백질 단편화 상태로의 추가의 이해를 획득하기 위하여, 보다 작은 N'-말단 단편의 수준을 HT7과 쌍을 이룬 CB7 항체 포획물, tau159-163 영역 내에 에피토프를 지닌 시판되는 항체를 사용하여 측정하였다. 흥미롭게도, 노화된 L66^+/+ 마우스에서와 같이 신호에서 증가에 대한 경향성이 존재하였다. 따라서, N'-말단 tau 단편에 대한 보다 긴 코어는 연령에 따라 감소하므로(도 46), 사람 tau의 보다 작은, 트렁케이트된 단편의 수준은 이러한 유전자이식 마우스 계통에서 증가한다(도 47).

실시예 32: 생물학적 유체에서 Tau 단편의 검출을 위한 극민감성 검정(Ultrasensitive Assay)

단일 분자 배열(Single Molecule Array)(Simoa®) 기술을 사용하여 본 발명자는 본 발명자의 검출 한계를, 일부 예에서 1 pg/ml의 tau 단백질(또는 단백질 단편)까지 실질적으로 낮추었다. Simoa®은 비드-기반 기술(bead-based technology)이며 여기서 포획 항체는 자기 비드 상에서 코팅되고 이는 이후 자기를 사용하여 용액 외부로 농축시킨다. 포획된 목적한 분자에 결합하는 바이오티닐화된 검출기를 가한다. 스트렙타비딘 B 갈락토시다제(SBG)는 검출기에 결합하며 후속적으로 레소루핀 β-D-갈락토피라노시드(RPG)를 면역복합체의 검출에 사용된 생성물로 가수분해한다. 표 26은 항체 쌍화 및 Simoa® 시스템으로 성공적으로 이전된 검정에 대한 검출 한계를 요약한다.

[표 26]

실시예 33: 사후 CSF에서 tau 단편화의 상이한 수준

사람 사후 CSF 샘플을 South West Dementia Brain Bank(SWDBB)로부터 구입하고 조직병리학적 진단을 기반으로 3개 그룹으로 분?C였다. 이러한 그룹은 건강한 대조군(HC, n=6), 경증/중등도의 AD(n=15) 및 중증 AD(n=12)이었다. 각각의 CSF 샘플에 대한 단백질 함량을 BCA 검정으로 정량하여 tau 수준이 총 단백질 농도와는 독립적으로 측정되도록 보증하였다. 이러한 샘플을 이후에 하기 표 27에 요약한 바와 같이 다수의 상이한 항체 쌍화를 활용하는 Simoa® 실험에서 스크리닝하였다.

[표 27]

Simoa® 실험은 2-단계 프로토콜을 활용한 CSF 스크리닝에 사용하였다. 첫째로 hTau40 (540 pg/ml 내지 0.7 pg/ml)의 표준 곡선을 재조합 hTau40을 Tau 2.0 희석제에 스파이킹(spiking)하고 삼중 희석함으로써 생성시켰다. CSF 샘플을 Tau 2.0 희석제에서 1:10으로 희석하고 후적으로 다시 표준 곡선을 위히 1:2000 희석이 최적임을 나타낸 앞서의 실험을 기반으로 Tau 2.0 희석제에 1:100으로 희석시켰다. Tau 수준은 4-매개변수-핏 표준 곡선(4-parameter-fit standard curve)으로부터 판독하고, 희석 인자를 곱하고 GraphPad prism v5를 사용하여 통계적 차이에 대해 분석하였다.

코어 검정 및 앞서 보고된 NT1 검정으로 검출된 tau 단편의 수준은 질환 중증도와 관련된 통계적으로 유의적인 증가를 나타낸다(표 28). NT1 검정은 시판되는 항체 쌍화, BT2 및 Tau12를 사용하며, 이는 CSF 및 혈액에서 사람 tau 단백질(이는 hT40 6-198을 포함한다)의 N-말단 영역을 측정한다. Simoa® NT1 검정을 사용하여, 첸(Chen) 등은 AD 생물마커 양성 - 경증의 인지 손상(AD-MCI- 및 AD 생물마커 양성 - 임상적 AD(AD)를 지닌 대상체(subject)에서 정상 대조군(NC)과 비교하여 CSF tau 수준에서의 증가를 보고하였다. 그러나, 검출된 수준은 pg/ml 범위이었고, AD-MCI 및 AD 환자에서 평균 값은 220 내지 230 pg/ml이었다(Chen et al. 2019). 표 28에 보고된 이러한 결과는 유사하며, 여기서 NT1 및 코어 검정 둘 다에 의해 검출된 tau 단편의 수준은 대조군 그룹과 비교하여 경증 내지 중등도의 및 중증 AD의 사후 CSF 샘플에서 관찰된다. 그러나, 첸 등과는 대조적으로, 본 발명자는 이러한 검정-특이적인 tau 단편의 ng/ml의 양을 검출하였다. 딜환으로 인하여 유의적인 차이를 나타낸 시험한 다른 단편은 없었다. 전체 길이의 tau 및, 보다 적은 정도까지, 다른 긴 단편은 코어 또는 NT1 검정을 사용하여 검출된 것보다 훨씬 더 낮은 수준에서 존재한다. 이는 tau가 작은 트렁케이트된 단편과 매우 적은 보다 길거나 전체 길이의 단편의 매트릭스로서 존재한다는 추가의 증거를 제공하고 본 발명자의 쌍화는 CSF와 같은 생물학적 샘플에서 이러한 단편을 차별화시킬 수 있다.

[표 28]

실시예 34: AD 및 건강한 대조군 혈장 샘플에서 tau 단편 수준의 측정

사람 혈장 샘플은 시판 공급업자 Logical Biological Ltd.로부터 구입하였다. 건강한 대조군(HC, n=12) 및 및 AD로 진단된 개체로부터의 샘플(AD/MCI, n=42)을 낮은 결합 미세원심분리 튜브(microfuge tube) 내로 분취하고 -80℃에서 저장하였다.

혈장 스크리닝에 사용된 Simoa® 실험을 혈장 샘플과 함께 사용하기 위해 최적화시킨 3-단계 프로토콜을 사용하였다. 표준 곡선(540 pg/ml 내지 0.7 pg/ml)은 재조합 hTau40을 Tau 2.0 희석제로 스파이킹하고 3중 희석함으로써 생성시켰다. 혈장 샘플을 1;100으로 희석시키고 Simoa® 플레이트에 중복하여 가한 다음 각각의 포획 비드를 첨가하였다. 혈장 스크리닝에 사용된 상이한 항체 쌍화는 표 5에서 설명된다. 일반적으로, 포획 항체 코팅된 비드를 희석된 혈장 샘플과 혼합하고, 플레이트에 가하고 30분 동안 30℃에서 진탕하면서 항온처리하였다. 항온처리 후, 플레이트를 Simoa® 플레이트 세척기를 사용하여 세척한 후 0.2 μg/ml의 바이오티닐화된 검출기 항체를 첨가하고 이를 10분 동안 앞서와 같이 항온처리하였다. 이후에, 플레이트를 다시 세척한 후 SBG를 가하고 최종 10분 동안 항온처리하였다. 최종의 항온처리 및 세척 단계 후 플레이트를 Simoa® 판독기로 이전시키고 혈장 tau 농도를 4-매개변수 핏 곡선에 대해 생성시켰다.

[표 28]

사람 혈장 스크리닝 데이타를 Graphpad Prism v5에서 후속적으로 분석하였다. 흥미롭게도, 본 발명자는 다양한 포획-검출기 항체 쌍화를 사용하여 검출된 바와 같이 AD 그룹과 비교하여 연령-일치된, 건강한 대조군 그룹에서 혈장 tau 단편의 유의적으로 보다 높은 수준을 관찰하였다 (표 29).

[표 29]

실시예 35: 코어 포획 항체 S1D12는 사람 혈장 내 tau의 ng 수준을 측정할 수 있다.

S1D12-BT2 또는 S1D12-HT7 쌍화를 Simoa® 검정에 사용하는 경우, 나노그램 수준의 tau 단편을 사람 혈장에서 검출한다(표 29). 기금까지 보고된 모든 연구는 최고 수준 ~ 850 pg/ml로 혈장에서 tau 단편의 pg/ml 농도를 측정하였다(Sparks et al 2012; Rani et al 2017). 흥미롭게도, 및 NT1 검정과는 대조적으로, 이러한 코어-BT2 검정은 1,000 내지 10,000배 더 많은 단편을 측정하고, 수준은 AD 환자와 비교하여 건강한 대조군에서 더 높다(도 8). 유사하게, 코어-HT7 검정을 사용하여, ng/ml 농도의 tau를 건강한 대조군 혈장에서 검출하고 이러한 수준은 AD/MCI 혈장에서 더 낮다. 발견 둘 다는 건강한 대조군에서 코어-프롤린 단편의 보다 높은 수준으로 해독되며 정규적인 모니터링 시험의 기반을 형성하여 추가의 스크리닝의 가치, 즉, 질환의 조기 발병의 잠재적인 예측인자의 환자를 확인한다. 코어 포획 항체를 사용하여 검출된 tau의 수준은 앞서 보고된 것보다 유의적으로 더 높고 S1D12의 사용이 '타우오솜(tauosome)'으로 지칭딜 수 있는 tau 단백질 혼합물(전체 길이의 tau 단백질 및 tau 단백질 단편의 집단)으로서 고려될 수 있는 생물학적 샘플에서 이미 검출되지 않은 다량의 tau 단편을 나타낸다. AD/MCI 환자의 혈장에서 tau 수준의 감소는 뇌로부터의 결함이 있는 제거가 아마도 AD의 병인에서 중요한 요인임을 시사한다.

실시예 36: L66 ^+/- 마우스의 혈장 내 tau 수준을 검출함으로써 LMTM의 "치료 효과"의 모니터링

L66^+/- 마우스 계통에서 혈장 tau의 수준에 대한 tau 응집 억제제 LMTM의 효과를 둘 다 상술한 3-단계 Simoa® 프로토콜을 사용하는 2개 검정을 사용하여 시험하였다. 사람 특이적인 NT1 검정(Tau12 검출을 사용한 BT2 포획)을 사용하여, 낮은 수준의 tau(0.41 ± 0.09 pg/ml)를 비히클 대조군 용액으로 처리한 5개월령의 L66^+/-의 혈장에서 검출하였다(도 50a). 동시에, tau 수준에서의 증가를 당해 기간 동안 LMTM (15 mg/kg)를 경구 투여받은 L66^+/- 마우스의 혈장에서 측정하였다(1.28 ± 0.11 pg/ml). 이는 LMTM이 뇌로부터 처리된 마우스의 혈핵내로 병리학적 tau의 가용화를 촉짐함을 시사한다.

이러한 가설은 본 발명자의 코어-프롤린 항체 검정에 의해 뒷받침되며 여기서 S1D12 항체 코팅된 포획 비드 및 BT2 검출인자를 사용하였다(도 50b). 이러한 검정은 검출된 보다 높은 수준의 tau를 설명하는 사람 및 마우스 둘 다에서 검출한다. 다시, LMTM으로 처리된 L66^+/- 마우스에서 혈장 TAU의 증가가 존재하였는데, 비히클 그룹에서는 70 ± 25 pg/ml tau가 검출되었고 15 mg/kg LMTM 처리 그룹에서는 142.08 ± 12.08 pg/ml가 검출되었다.

실시예 37: 잠재적인 치료제로서의 S1D12 mAb

2개의 파일럿 실험(pilot experiment)을 수행하여 S1D12 mAb의 치료학적 효과, 이의 약동학적 특성 및 항체 투여와 관련된 잠재적인 임상 부작용을 시험하고 최종적으로 AD 마우스 모델에서 생체내에서 반복된 투여 1개월 후 mAb 효능 및 낮은 독성을 나타내었다.

1) 이의 생물이용능의 척도로서 뇌 및 혈장 내로 S1D12 mAb의 전달에 관한 정보를 제공하는 약동학적 연구(PK).

2) S1D12의 투여 1개월 후 효능 데이타를 제공하고 독성이 없음을 확인하기 위한 반복된 투여 연구.

PK 연구를 위해, 총 42마리의 6개월령의 암컷 NMRI 마우스(Swiss-유형 마우스, Naval Medical Research Institute)를 샘플 수집 시간에 따라 6개 그룹으로 할달하였다(그룹 크기에 대해서는 표 30 참고). 동물에게 S1D12(30 mg/kg)를 복강내 주사하고 주사 후 24, 48, 72시간 째 및 7, 14 및 31일째에 희생시켜 혈액 및 뇌 샘플을 수집하였다. 대조군 그룹을 또한 포함하였으며 여기서 동물은 희생시켜 혈액 및 뇌를 수집하였지만, 시험 항목은 투여하지 않았다.

[표 30]

혈액 샘플을 2000 xg에서 5분 동안 6℃에서 원심분리하여 혈장을 수집하고 샘플을 -20℃에 저장하였다. 혈액을 수집한 후, 각각의 마우스에게 헤파린처리된 염수를 2 내지 3분 동안 주입하고 전체 뇌를 신속하게 제거하여 액체 질소에 급속 냉동(snap frozen)시키고 -80℃에 저장하였다. 유사하게, 간(우측 엽(lobe)), 비장, 신장(우측 신장), 근육(넓적다리), 심장 및 폐(우측 하부 엽(inferior lobe))와 같은 조직 샘플을 절개 후 액체 질소에 신속하게 급속 냉동시켰다.

마우스 혈장 내 S1D12 mAb의 농도를 앞서 기술한 바와 같이, dGAE(hT40의 아미노산 297-391을 나타냄)를 사용한 항원-포획 ELISA를 사용하여 측정하였다. 요약하면, dGAE(1 μg/mL)를 사용하여 ELISA 플레이트를 코팅하고 2% 마블(Marvel)로 차단하였다. 표준 곡선을 위해, 5 nM의 S1D12 mAb를 PBS에서 플레이트를 따라 이중 희석시키고 혈장 샘플을 각각의 웰에 중복하여 1:1000 및 1:5000의 희석으로 가하였다. 세척 후, 검출인자로서 HRP-접합된 항-마우스 IgG를 가하고, 검정을 정상으로서 TMB 용액을 사용하여 전개하였다. 450 nm에서의 흡광도를 Clariostar 플레이트 판독기(BMG Labtech)를 사용하여 판독하고 MARS Clariostar 소프트웨어를 사용하여 표준 곡선으로부터 S1D12 농도를 계산하였다.

S1D12 mAb의 개개 마우스 혈장 농도를 중복하여 수행한 4개의 개개 실험으로부터 측정하였다. 각각의 그룹으로부터의 평균 값(시점을 나타냄)을 플롯팅하고(도 10) 생체 내 반감기, C_max 및T_max를 PKSolver2.0 소프트웨어를 사용하여 혈장 데이타의 비-구획 분석을 수행함으로써 계산하였다(도 51, 표 31). 유사하게, 혈액 뇌 장벽(BBB)을 교차하는 S1D12 mAb의 능력을 상술한 바와 같이 dGAE 리간드 결합 ELISA를 수행함으로써 마우스 뇌 균질물에서 항체 수준을 측정하여 평가하였다. 여기서 10 ug/ml에서 dGAE의 보다 높은 코팅 농도를 사용하여 뇌에 존재하는 tau에 결합하는 항체를 경쟁시켰다. 뇌 균질물의 분석을 기반으로, 0.2 내지 0.47%의 혈장 S1D12는 BBB를 교차할 수 있고 48시간의 Tmax 및 6.2 nM의 Cmax를 뇌에서 달성하였다.

[표 31]

6주의 반복된 용량 연구에서, 연구 개시에 총 12마리의 WT, 12마리의 계통 1(L1) 및 12마리의 계통 66 균질물(L66^+/+)의 2개월령 암컷 마우스를 사용하였다(그룹 크기에 대해서는 표 32 참고). 각각의 유전자형의 마우스에게 비히클 또는 S1D12(30 mg/kg)를 주당 1회, 6주 연속 동안 복강내 주사하였다.

모든 동물을 각각의 투여일 동안 및 주 전체에서 치료에 대한 반응에 대해 관찰하였다. S1D12로 처리된 마우스는 마지막 투여 후 7일째에 도태시킨 반면 비히클-처리된 마우스는 다음날, 즉, 치료 후 8일째에 희생시켰다. 혈액 수집을 위해 마우스를 과용량의 나트륨 펜토바르비탈을 복강내 투여하여 마취시켰다. 혈액을 리튬 헤파린 항응고제를 함유하는 플라스틱 바이알에 이전시키고, 원심분리하여 혈장을 수득하고 전체 뇌를 앞서 기술한 바와 같이 제거하였다. 혈장 및 뇌 샘플(각각 -20℃ 내지 -80℃에서 저장됨)을 추가의 생화학적 분석에 적용시켰다.

[표 32]

실시예 38: 반복 투여 후 마우스의 혈액 및 뇌에서 S1D12 mAb의 정량화

야생형 (WT), L1 및 L66^+/+ 마우스의 혈장 및 뇌 균질물 내 유리된 S1D12 mAb 농도를 앞서 기술한 바와 같이 dGAE 리간드 결합 ELISA를 사용하여 측정하였다(도 42 및 43). S1D12 농도에서 3배 이상의 증가가 30 mg/kg의 S1D12를 주당 1회 6주 동안 반복 투여한 후 WT 마우스 혈장에서 달성되었다(도 52). 0.15 내지 0.3% 사이의 혈장 S1D12 항체는 혈액 뇌 장벽을 횡단하는 것으로 밝혀졌고 WT, L1 및 L66^+/+ 마우스의 뇌 균질물에서 검출될 수 있었다(도 53).

실시예 39: 6주 S1D12 mAb 치료요법 후 L66 ^+/+ 뇌 균질물에서 병리학적 사람 tau의 평가

각각의 계통 66^+/+ 마우스 뇌의 반구를 RIPA 완충제에 현탁시키고 균질화하였다. 샘플을 빙상에 1시간 동안 두고 후속적으로 10분 동안 10,000 xg에서 4℃에서 원심분리하였다. 상층액을 수집하고, 총 단백질을 BCA 단백질 검정 키트를 사용하여 정량하였다. 각각의 마우스로부터의 뇌 균질물 현탁액을 MES 이동 완충제를 사용한 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)을 통해 분리하였다. 겔을 후속적으로 0.22 μm의 PVDF 막에 이전시키고, 2% 마블(Marvel)에서 차단한 후 밤새 4℃에서 동일한 차단제 내 S1G2 항체(hT40의 367-379 영역)와 함께 항온처리하였다. 세척 후, 제2 항체, 양 항-마우스 IgG-HRP를 가하고, 막을 PBST로 5회 세척하고 Clarity Western ECL 기질로 전개하고 BioSpectrum Gel 영상화 시스템(UVP)을 사용하여 판독하였다. 결과는 ImageJ-Fiji(NIH, 버젼 1.53)를 사용하여 분석하였고 여기서 농도 분석을 수행하고 사람 대 마우스 tau 밀도의 비를 계산하였다.

코어 영역 특이적인 S1G2 항체를 검출에 사용하는 경우, L66 mAb 처리된 마우스의 뇌에서 사람 tau 대 마우스 tau의 비에서의 감소를 비히클 대조군 그룹과 비교하여 관찰하였다(도 54).

실시예 40: 6주 S1D12 mAb 치료요법 후 L66 ^+/+ 마우스 뇌 균질물에서 병리학적 불용성인 tau의 평가

병리학 특이적인 불용성 tau의 추출을 위해, 각각의 계통 66^+/+ 마우스 균주의 반구를 1 x Halt^TM 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일(Phosphatase Inhibitor Cocktail)이 보충된 TBS 완충제에 재현탁시키고 균질화하였다. 샘플을 가공하여 앞서와 같이 상층액을 수집하고 총 단백질을 BCA 단백질 검정 키트를 사용하여 정량하였다. 각각의 뇌 균질물 상층액을 최종 농도의 1% 사르코실과 혼합하고, 200,000 xg에서 45분 동안 회전시키고(고정된 각 로터(fixed angle rotor)) 상층액을 남겼다. 펠렛을 TBS + 1% 사르코실로 세척하고, 다시 200,000 xg에서 45분 동안 회전시키고 수득되는 펠렛을 후속적으로 70% 포름산에 현탁시키고 1 M 트리스-염기로 중화하였다.

사르코실-불용성 tau의 포름산 추출을 후속적으로 S1G2-BT2 화학발광성 샌드위치 ELISA를 사용하여 분석하였다. 요약하면, S1G2 mAb를 블랙 96 웰 Nunc 막시소르프 플레이트에 가하고, 2% Marvel로 차단하였다. PBS에 희석시킨 포름산-추출된 사르코실 불용성 tau를 각각의 웰에 가하고 밤새 4℃에서 항온처리하였다. 50 ng/mL의 농도에서 바이오티닐화된-BT2를 검출기 항체로서 사용하고, 1시간 동안 37℃에서 항온처리하고 스트렙타비딘 폴리-HRP를 가하고 앞서와 같이 항온처리하였다. 신호 생성을 위해, SuperSignal^TM ELISA Femto 기질을 플레이트에 가하고 5분 내에 ClarioStar Plus 플레이트 판독기(BMG Labtech)를 사용하여 판독하였다. L66^+/+(비히클 처리됨) 및 L66^+/+(S1D12 mAb 처리됨)의 평균 결과는 상대적인 발광성 단위로 나타낸다.

사르코실-불용성 tau의 수준은 비히클 처리된 그룹과 비교하여 S1D12 mAb의 반복된 용량으로 처리한 L66^+/+ 마우스에서 감소하였다(도 55). 코어-프롤린 영역 단편은 항체 쌍화 S1G2-BT2를 사용하여 특이적으로 검출하였고 mAb-처리된 마우스에서 5 내지 6배의 감소는 뇌로부터 혈액으로 병리학-관련된 tau의 항체-매개된 제거를 시사한다(다음의 단락에서 혈장 tau 분석 데이타에 의해 추가로 뒤받침됨).

실시예 41: Simoa® 검정을 사용한 S1D12 면역치료요법 후 L66 ^+/+ 마우스에서 혈장 tau 수준의 평가

S1D12 mAb의 '치료 효과'를 모니터링하기 위해, 비히클 및 항체 처리된 L66^+/+마우스로부터의 혈장 tau 샘플을 다중 Simoa® 검정을 통해 분석하여 '타우오솜'내 변화를 충분히 시험하였다. 3-단계 검정을 수행하고 본 서류에서 앞서 기술된 혈장 스크리닝 방법 당 분석하였다. 항체-접합된 비드, 바이오티닐화된 검출인자 및 사용된 혈장 희석의 세부사항을 하기 표 33에 나타낸다:

[표 33]

혈장 tau의 증가를 Simoa® 검정에서 코어 및 프롤린 특이적인 항체 쌍화(S1G2-BT2)를 사용하는 경우 S1D12 mAb로 처리한 마우스에서 검출하였다. 이러한 검정은 사람 및 마우스 tau 둘 다를 검출할 수 있으며 tau 수준에서 유의적인 증가가 항체 처리된 L66^+/+마우스에서 관찰되었다 (1438 ± 275 pg/ml) 대 (425 ± 83 pg/ml)(도 56). L1 및 야생형 그룹에서의 차이는 통계적으로 유의적이지 않았다. 사람 특이적인 NT1 검정을 사용하여(Tau12 검출을 사용하는 BT2 포획), tau 수준에서의 4배 증가를 동일한 기간 동안 비히클-처리된 그룹에서 관찰된 수준(0.87 ± 0.11 pg/ml)과 비교하여 S1D12 처리된 L66 마우스(3.2 ± 0.42 pg/ml)의 혈장에서 측정하였다(도 57). 사람 특이적인, 프롤린 영역 항체 쌍화(BT2-HT7)를 사용하는 경우, 혈장 tau에서의 2배 증가가 S1D12 면역치료요법을 사용하여 관찰되었지만, 이러한 차이는 통계적인 유의성(S1D12 mAb 및 비히클 그룹 각각에 대해 127 ± 55 pg/ml 대 61 ± 26 pg/ml)에 도달하지 않았다(도 58).

조기 실험에서, LMTM 및 S1D12 둘 다는 시험관 내 응집 억제 검정에서 잠재적으로 질환-유발하는 tau 단백질 응집체의 축적을 방지, 차단 및/또는 늦추는 것이 밝혀졌다(참고: 도 34, 35, 36 및 38). 이러한 시험관 내 관찰에 대한 확장 및 앞서 나타낸 LMTM 처리된 마우스에서 생체 내 발견과 유사하게(참고: 도 50a 및 50b), S1D12 mAb 그룹의 혈장에서 N-말단 및 코어-프롤린의 증가는 이러한 마우스의 뇌로부터 병리학적 tau의 항체-매개된 제거의 증거를 제공한다.

실시예 42: 시험관 내에서 Tau 응집 억제 검정

dGAE 단백질을 10 mM의 포스페이트 완충제, pH 7.4(PB)와 모노클로날 항체 s1D12 내로 4:1의 단백질:Ab(100 mM dGAE + 25 mM s1D12 및 10 mM dGAE + 2.5 mM s1D12) 또는 1:1(25 mM dGAE + 25 mM s1D12)의 비로 희석하였다.

양성 대조군으로서, dGAE를 10 mM PB에서 10, 25 또는 100 mM의 최종 농도로 제조하였다. 음성 대조군은 4:1(10 mM dGAE + 2.5 mM 항-오브알부민)의 비의 dGAE와 비-tau IgG 항체, 또는 항체 단독(25 또는 2.5 mM s1D12 및 2.5 mM 항-오브알부민)으로 이루어졌다. 샘플을 700 rpm에서 37℃에서 3일 동안 진탕시켰다.

투과 전자 현미경검사(TEM), 원평광 이색성(circular dichroism; CD) 및 티오플라빈(Thioflavin) S(ThS) 검정을 문헌: Hilaly et. al. (2018) J. Mol. Biol. 430, 4119-4131에 상세히 설명되어 있는 바와 같이 수행하였다. 요약하면, TEM 격자를 4 μL의 샘플을 탄소-코팅된 격자에 가한 다음 milli-Q 여과된 물로 세척한 다음 2% 우라닐 아세테이트로 염색하여 제조하였다. 격자를 공기 건조시킨 다음 80 kV에서 작동하는 JEOL 전자 현미경을 사용하여 영상을 촬영하였다.

CD를 위해, 60 μL의 샘플을 0.1 mm의 석영 큐베트(quartz cuvette) 내에 위치시키고 JASCO 분광편광계 내에 위치시켰다. 20 mM MOPS 완충제 중 100 μL의 ThS를 50 mL의 각각의 샘플에 20 μM의 최종 농도로 가하고, 잘 혼합하고, 실온에서 10분 동안 항온처리한 다음, 형광성 강도를 Cary Eclipse 분광광도계에서 440 nm의 여기 파장을 사용하여 측정하였다. 10 mM PB로부터의 기본선 판독을 CD 및 ThS 측정으로부터 감하였다.

이러한 3개 실험으로부터의 결과는 S1d12가 시험관 내에서 dGAE의 원섬유내로의 조립을 억제함을 나타낸다.

우선, dGAE 원섬유를 10 μM로 낮은 농도를 사용하여 샘플 내 TEM에 의해 용이하게 관찰하고; s1D12의 존재하에 동일한 농도에서, 원섬유가 존재하지 않는 것은 조립의 억제를 시사한다. 동일한 몰 비의 dGAE:Ab와 비-tau 항체를 사용하는 경우 원섬유가 존재하였고, 이는 억제 효과가 특이적임을 나타낸다.

원편광 이색성은 용액 내 단백질의 2차 구조 특징을 보고한다. 10 및 25 μM의 dGAE는 CD를 사용하여 관찰될 농도에서 너무 낮았지만, 신호는 항체 구조로부터 예측된 특징적인 β-쉬이트 신호에 의해 지배된다. 100 μM의 dGAE에서, 항체 CD 신호를 dGAE 신호로부터 감하는 경우 무작위 코일 구조가 나타난다. 이는 또한 4:1의 비율에서 s1D12:dGAE의 경우, dGAE는 β-쉬이트가 풍부한 원섬유로 조립될 수 없음을 나타낸다. 최종적으로, 티오플라빈 S를 사용하여 원섬유의 존재를 보고하였다. ThS는 dGAE 원섬유 내 기저 구조인, 아밀로이드에 결합하는 염료이며, 440 nm의 파장의 광으로 여기시키는 경우 대략 483 nm의 특징적인 파장에서 형광을 띈다. 양성 신호가 25 및 100 mM의 dGAE 원섬유에서 명확하게 관찰되었다. 그러나, s1D12와 4:1 또는 1:1의 비에서 항온처리하는 경우, 이러한 신호는 사라졌고, 이는 dGAE를 s1D12와 함께 항온처리하는 경우 원섬유가 존재하지 않는다는 앞서의 관찰을 뒷받침한다.

종합적으로, 이러한 결과는 (i) s1D12가 dGAE의 원섬유로의 조립을 특이적으로 억제하고 (ii) 이러한 검정을 활용하여 알츠하미어 질환의 특징적인 tau 병리학에 존재하는 쌍식 나선 필라멘트를 강력하게 닮은 원섬유의 형성을 파괴하는데 있어서 다른 항체의 억제 활성을 측정할 수 있다.

SEQUENCE LISTING <110> WisTa Laboratories Ltd. <120> Tau antibodies for diagnostic and immunotherapeutic uses <130> P136455WO <150> GB2010652.2 <151> 2020-07-10 <160> 589 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 441 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 1 5 10 15 Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 20 25 30 Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 35 40 45 Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 50 55 60 Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val 65 70 75 80 Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu 85 90 95 Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro 100 105 110 Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val 115 120 125 Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly 130 135 140 Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro 145 150 155 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Ser Gly Asn 195 200 205 Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp 210 215 220 Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Pro Tyr Thr Gly Val Phe Gly 225 230 235 240 Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly 245 <210> 82 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 82 Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser 1 5 10 15 Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn 20 25 30 <210> 83 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> 337 to 363 VHCDR1 consensus, VHCDR1 NS2A3, NS2A8, NS2C5, NS2C8, NS2D3, CA4 <400> 83 Ser Tyr Ser Val Tyr 1 5 <210> 84 <211> 16 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> 337 to 363 VHCDR2 consensus, VHCDR2 NS2A3, NS2A8, NS2C5, NS2C8, NS2D3, CA4 <400> 84 Ile Met Tyr Ala Ser Gly Arg Val Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 85 <211> 4 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> 337 to 363 VHCDR3 consensus <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> N or D <400> 85 Gly Ile Glu Xaa 1 <210> 86 <211> 11 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> 337 to 363 VLCDR1 consensus <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> S or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Q or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> S or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> V or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> N or G or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Y or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> S or A <400> 86 Arg Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa 1 5 10 <210> 87 <211> 7 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> 337 to 363 VLCDR2 consensus <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Y or H <400> 87 Tyr Ala Thr Tyr Leu Xaa Thr 1 5 <210> 88 <211> 9 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> 337 to 363 VLCDR3 consensus <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D or G or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> S or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> 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(12)..(12) <223> Y or G or D <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(14) <223> N or S or G <400> 105 Ser Gly Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Xaa 1 5 10 <210> 106 <211> 7 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> 369 to 390 VLCDR2 consensus <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> G or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> T or N or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> T or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> N or T or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> P or A <400> 106 Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Ser 1 5 <210> 107 <211> 10 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> 369 To 390 VLCDR3 consensus <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> L or A or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> R or T or G or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> S or T <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> G or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> S or R or nothing <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) 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sequence <220> <223> 412 to 441 VHCDR1 consensus <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> S or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> D or Y <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> S or G or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> V or L <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> A or G <400> 121 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 122 <211> 16 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> 412 to 441 VHCDR2 consensus <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> A or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> S or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> G or Y or W <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> S or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> S or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> N or S or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> K or T or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Y or E <400> 122 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 123 <211> 8 <212> PRT 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Q <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> G or N <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> A or E <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> N or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Y or S <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> I or V <400> 197 Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa 1 5 10 <210> 198 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR1 3aD6, CB11, CC7, CA1, CD2 <400> 198 Ser Asn Ala Val Ile 1 5 <210> 199 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR1 NS1B2 <400> 199 Asp Tyr Gly Ile Gly 1 5 <210> 200 <211> 16 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR2 3aD6, CB11, CC7, CD2 <400> 200 Leu Ile Asp Val Asp Gly Asp Ala Ala Tyr Asp Pro Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 201 <211> 16 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR2 3aA6 <400> 201 Leu Ile Asp Ile Asp Gly Asp Thr Ala Tyr Asn Pro Ala Leu Glu Ser 1 5 10 15 <210> 202 <211> 13 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR3 3aD6, CB11, 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Gly Gln Arg Val Ser Ile 145 150 155 160 Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln 165 170 175 Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly 180 185 190 Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn 195 200 205 Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp 210 215 220 Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe Gly 225 230 235 240 Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly 245 <210> 219 <211> 747 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> S1E12 nucleotide sequence <400> 219 caggtgcagt tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60 acctgcacgg tctccggatt ctcattaggc agcaattctg taggctgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180 ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca ggtctctttg 240 tcattgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag aagttatagg 300 gctgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360 gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420 agggtcgtgc ggactcaacc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480 acctgctctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540 tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600 ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660 gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg agttttcggc 720 agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747 <210> 220 <211> 249 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> NS2A1 amino acid sequence <400> 220 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn 20 25 30 Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Phe Asn Pro Val Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Leu Ser Asn Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly 85 90 95 Arg Ser Tyr Arg Thr Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Ile Ser Ser Glu Gly Lys 115 120 125 Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ser Val Leu 130 135 140 Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Thr Val Ser Ile 145 150 155 160 Thr Cys Ser Gly Ser Tyr Ile Gly Ser Ser Gly Val Gly Trp Phe Gln 165 170 175 Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly 180 185 190 Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Gly Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn 195 200 205 Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp 210 215 220 Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Leu Phe Gly 225 230 235 240 Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly 245 <210> 221 <211> 13 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> E2E8, E1E8 epitope, residues 379-391 <400> 221 Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu 1 5 10 <210> 222 <211> 13 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> E2E8, E1E8 general epitope <220> <221> 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gtctaaagtg gatgaccagg ctgtgctgac tcagccgtcc 420 tccgtatctg ggtccctggg ccagagtgtc tccatcacct gctctggaag cagcagcaac 480 gtgggagatg gtagatatgt gagctggttc caacaggtcc caggatcagc ccccaaactc 540 ctcatctatg atacaaccag tcgagcctcg ggggttcccg accgattctc cggctccagg 600 tctggcaaca cagcgactct catcatcacc tcgctccagg ctgaggacga ggccgattat 660 tactgtgcat ctattgacag cggtaacaat cttcttttcg gcagcggcac caggctgacc 720 gtcctgggt 729 <210> 252 <211> 243 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> E2A6 amino acid sequence <400> 252 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Trp 20 25 30 Gly Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Thr Met Arg Ser Gly Gly Thr Thr Asp Asp Asn Pro Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu 65 70 75 80 Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Met Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Tyr Leu Ser Gly Val His Tyr Ala Trp 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cagcatcacc agggacacct ctaagagcca agtctccctg 240 tcactgagca gcgtgacaac tgaggacatg gccatgtact actgtgccag aggttatttg 300 agtggtgtgc attatgcctg gggccgagga ctcctggtca ccgtctcctc agaaggtaaa 360 tcttctggcg cgtctggcga gtctaaagtg gatgaccggg tcgtgcggac tcagccgtcc 420 tccgtgtcca agtccctggg ccagagtgtc tccatcacct gctctggaag cagcagcaac 480 gttggagctg gtaattatgt gggctggttc caacaggtcc caggatcagc ccccaaactc 540 ctcatctatg gtgcaaccaa tcgagcctcg ggggtccccg cccgattctc aggctccaag 600 tctggcgtca cagcgactct aaccatcacc tcgctccagg ctgaggacga ggccgattat 660 tactgtgcat ctattgacac cagtcgctct cacattttcg gcagcgggac caggctgacc 720 gtcctgggt 729 <210> 254 <211> 243 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> E2B7 amino acid sequence <400> 254 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Trp 20 25 30 Gly Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Thr Met Arg Ser Gly Gly Gly Thr Glu Tyr Asn Pro Ala 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artificial sequence <220> <223> VLCDR2 CA8 <400> 270 Gly Thr Ser Ser Arg Pro Ser 1 5 <210> 271 <211> 11 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR3 CA8 <400> 271 Ala Thr Tyr Glu Ser Ser Tyr His Asn Ser Val 1 5 10 <210> 272 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR1 CB10, CA11 <400> 272 Ser Asn Thr Val Ala 1 5 <210> 273 <211> 16 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR2 CB10, CA11 <400> 273 Glu Ile Asn Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 274 <211> 9 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR3 CB10, CA11 <400> 274 Gly Ala Arg Ser Thr Tyr Ala Ala Tyr 1 5 <210> 275 <211> 14 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR1 CB10 <400> 275 Ser Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Tyr Ser Thr Trp Val Tyr 1 5 10 <210> 276 <211> 7 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR2 CB10 <400> 276 His Ile Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 277 <211> 11 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR3 CB10 <400> 277 Ala Ala Tyr Asp Ser Ser Asn Asn Val Trp Ile 1 5 10 <210> 278 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 278 Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp 1 5 10 <210> 279 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR1 CB7 <400> 279 Asn Tyr Arg Val Gly 1 5 <210> 280 <211> 16 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR2 CB7 <400> 280 Asn Ile Arg Ser Gly Gly Thr Thr Trp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 281 <211> 11 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR3 CB7 <400> 281 Asp Ser Ser Gly Asp Leu Tyr Ala Tyr Asp Tyr 1 5 10 <210> 282 <211> 14 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR1 CB7 <400> 282 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Met Ala 1 5 10 <210> 283 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 283 Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala 1 5 10 <210> 284 <211> 7 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR2 CC7 <400> 284 Asp Asn Asn Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 285 <211> 10 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR3 CC7 <400> 285 Ala Ser Tyr Asp Thr Ser Asn Ile Gly Leu 1 5 10 <210> 286 <211> 14 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR3 CB12, CC3, CD1 <400> 286 Cys Arg Asp Gly Gly Val Ser Tyr Gly Tyr Asp Val Asp Tyr 1 5 10 <210> 287 <211> 13 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR1 CB12 <400> 287 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Gly Asp Tyr Val Gly 1 5 10 <210> 288 <211> 7 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR2 CB12, CA1 <400> 288 Asp Thr Thr Ser Arg Pro Ser 1 5 <210> 289 <211> 10 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR3 CB12 <400> 289 Ala Ser Val Asp Lys Thr Thr Gly Gly Val 1 5 10 <210> 290 <211> 14 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR1 CC3, CD1 <400> 290 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Thr Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 291 <211> 10 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR3 CC3, CD1 <400> 291 Ala Ser Tyr Asp Thr Gly Ser Gly Gly Val 1 5 10 <210> 292 <211> 11 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR1 CC7 <400> 292 Ser Gly Ser Tyr Ile Thr Gly Ser Ser Val Gly 1 5 10 <210> 293 <211> 155 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 293 Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly 1 5 10 15 Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His 20 25 30 Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu 35 40 45 Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 50 55 60 Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val 65 70 75 80 Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu 85 90 95 Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro 100 105 110 Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val 115 120 125 Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly 130 135 140 Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg 145 150 155 <210> 294 <211> 73 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 294 Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln 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VLCDR2 CA3 <400> 302 Gly Ala Thr Arg Arg Ser Ser 1 5 <210> 303 <211> 10 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR3 CA3 <400> 303 Ala Ser Tyr Asp Ser Ser Gly Gly Gly Val 1 5 10 <210> 304 <211> 165 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 304 Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly 1 5 10 15 Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr 20 25 30 Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro 35 40 45 Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro 50 55 60 Met Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn 65 70 75 80 Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys 85 90 95 Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile 100 105 110 Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val 115 120 125 Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His 130 135 140 His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp 145 150 155 160 Phe Lys Asp Arg Val 165 <210> 305 <211> 11 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR1 CD2 <400> 305 Ser Gly Ser Asn Ile Gly Asp Ala Asp Val Gly 1 5 10 <210> 306 <211> 7 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR2 CD2 <400> 306 Tyr Asn Glu Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 307 <211> 12 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR3 CD2 <400> 307 Gly Ser Tyr Ala Gly Asp Thr Tyr Asn His Gly Val 1 5 10 <210> 308 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 308 Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys 1 5 10 15 Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro 20 25 30 Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn 35 40 45 Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly 50 55 60 Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val 65 70 75 80 Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly 85 90 95 Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp 100 105 110 <210> 309 <211> 94 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 309 Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys 1 5 10 15 Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile 20 25 30 Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val 35 40 45 Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His 50 55 60 His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp 65 70 75 80 Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn 85 90 <210> 310 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR1 CG11, CE2/E1B8 <400> 310 Asn Tyr Pro Val Gly 1 5 <210> 311 <211> 16 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR2 CG11, CE2/E1B8 <400> 311 Asn Ile Glu Asn Asp Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Ser Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 312 <211> 16 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR3 CG11, CE2/E1B8 <400> 312 Glu Phe Gly Gly Ser Asp Gly Tyr Thr Tyr Phe Val Asp Ile Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 313 <211> 14 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR1 CG11, CE2/E1B8 <400> 313 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 314 <211> 10 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR3 CG11, CE2/E1B8 <400> 314 Ala Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Ser Gly Val 1 5 10 <210> 315 <211> 43 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 315 Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly 1 5 10 15 Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile 20 25 30 Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr 35 40 <210> 316 <211> 14 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR1 CA10 <400> 316 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Thr 1 5 10 <210> 317 <211> 7 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR2 CA10 <400> 317 Asp Ala Thr Thr Arg Val Ser 1 5 <210> 318 <211> 10 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR3 CA10 <400> 318 Ala Ala His Asp Ser Ser Ser Gly Gly Val 1 5 10 <210> 319 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 319 Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys 1 5 10 <210> 320 <211> 13 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> CE2/E1B8 general epitope <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(13) <223> Where X is any amino acid <400> 320 Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Ser Leu Gly Asn Ile Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 321 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 321 Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe 1 5 10 15 Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile 20 25 30 <210> 322 <211> 43 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 322 Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val 1 5 10 15 Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg 20 25 30 Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala 35 40 <210> 323 <211> 16 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR2 CA6 <400> 323 Asp Lys Ser Ser Gly Gly Lys Thr Tyr Gly Asn Pro Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 324 <211> 14 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR1 CA6 <400> 324 Ser Gly Ser Arg Asn 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<223> VLCDR3 CA11 <400> 329 Ala Ala Tyr Asp Ser Gly Ser Ser Ile Val 1 5 10 <210> 330 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 330 Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly 1 5 10 <210> 331 <211> 13 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> CA4 general epitope <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(13) <223> Where X is any amino acid <400> 331 Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Ile Thr His Xaa Pro Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 332 <211> 33 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 332 Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His 1 5 10 15 Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala 20 25 30 Glu <210> 333 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 333 Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys 1 5 10 15 Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala 20 25 30 <210> 334 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR1 CB3 <400> 334 Ser Val Ala Val Asn 1 5 <210> 335 <211> 16 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR2 CB3 <400> 335 Gly Ile Ile Ser Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 336 <211> 10 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR3 CB3 <400> 336 Gly Val Glu Trp Glu Gly Ser Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 337 <211> 14 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR1 CB3 <400> 337 Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Ala Gly Ser Tyr Val Gly 1 5 10 <210> 338 <211> 7 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR2 CB3 <400> 338 Gly Ala Thr Lys Arg Ala Ser 1 5 <210> 339 <211> 10 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR3 CB3 <400> 339 Val Ser Tyr Gln Thr Asp Phe Thr Leu Val 1 5 10 <210> 340 <211> 65 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 340 Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser 1 5 10 15 Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val 20 25 30 Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu 35 40 45 Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro 50 55 60 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sequence <220> <223> VLCDR2 MD9 <400> 353 Gly Thr Asn Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 354 <211> 10 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VLCDR3 MD9 <400> 354 Ala Ala Gly Asp Ser Ser Thr Ile Ala Val 1 5 10 <210> 355 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 355 Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys 1 5 10 15 Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser 20 25 30 <210> 356 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 356 Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser 1 5 10 15 Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn 20 25 30 <210> 357 <211> 5 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR1 NS1G7 <400> 357 Ser Tyr Gly Val Gly 1 5 <210> 358 <211> 16 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR2 NS1G7 <400> 358 Ser Ile Ser Ser Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 359 <211> 18 <212> PRT <213> artificial sequence <220> <223> VHCDR3 NS1G7 <400> 359 Asp Val His Ile 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cctctccctc 60 acctgcacgg tctctggctt ctctgtaata agcgattctg tagcctgggt ccgccaggct 120 ccaggaaaag tgccggagtg gcttggtgct agcggcagtt ctggaaacaa atactataac 180 ccggccctaa aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240 tcactgagca gcgtgacaac tgaggatacg gccgtgtact actgtgcgag aggtattatc 300 gccggtgtag atgtctgggg ccgaggactc ctggtcaccg tctcctca 348 <210> 584 <211> 330 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> 412E10 VL Nucleotide Sequence <400> 584 caggctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 60 acctgctctg gaagcagcag caacgttgga tatggtaatt atgtgggctg gtaccaacag 120 gtcccaggat cagcccccaa actcctcatc tatggtacag ccattcgagc ctcgggggtc 180 cccgaccgat tctccggctc caggtctggg gacacagcca cccttaccat cacctcgctc 240 caggctgagg acgaggccga ttactactgt gcatcttatc agagtaatta cgcttttttc 300 ggcagcggga ccaggctgac cgtcctgggt 330 <210> 585 <211> 372 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> CE2 VH Nucleotide Sequence <400> 585 caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60 acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc aactatcctg taggctgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg cactggagtg gattggtaac atagaaaatg atggaagtgc gaactatgcc 180 tcggccctga aatcccgact cagcatcacc agggacacct ccaagaacca agtctccctg 240 tcactgagca gcgcgacaac tgaggacacg gccgtttact actgtggaag agaattcggt 300 gggagtgatg gttatactta tttcgttgat atcgactact ggggcccagg actcctggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 586 <211> 333 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> CE2 VL Nucleotide Sequence <400> 586 caggctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tccaagtccc tgggccagag tgtctccatc 60 acctgctctg gaagcagcag caacgttgga tatggtaatt atgtgagctg gttccaacag 120 gtcccaggat cagcccccaa aatcctcatc tatggtgcaa ccagtcgagc ctcgggggtc 180 cccgaccgat tctccggctc caggtctggc aacacagcga ctctgaccat cacctcgctc 240 caggctgagg acgaggccga ttattactgt gcatcttatg acggcagtag cagtggtgtt 300 ttcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg ggt 333 <210> 587 <211> 372 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> CE3 VH Nucleotide Sequence <400> 587 caggtgcgac tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccgtc 60 acctgcacgg tctctggatt ctcattgatc agcaatgctg taggctgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg tgccggagtc gcttgctggt tgtagcagtg atggaaagtg ttactataac 180 tcggccctga aatcccggct cgacatcacc agggacacct cgaagaacca gatctccctg 240 tcactgagca gcgtcacaac tgacgacgcg gccgtgtact actgtacaag aggctattat 300 cctgtttatg gttatgacta tcttggcact atcgactact ggggccccgg actcctggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 588 <211> 333 <212> DNA <213> artificial sequence <220> <223> CE3 VL Nucleotide Sequence <400> 588 caagctgtgc tgactcaacc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 60 acctgctctg gaagcagcag caacgttggt agaaatgatg tagcctggtt ccaacaactc 120 ccaggatcag gcctcagaac catcatctat ggtactacca gtcgaccctc aggtatcccg 180 gaccgattct ccggctccaa gtctggcgtt acggccaccc tgaccatcga ctcgctccag 240 gctgaggacg aggccgatta tttctgtgcc tctggtgaca gtagtgccat taatgatatt 300 ttcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg ggt 333 <210> 589 <211> 430 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 589 Met Ala Asp Pro Arg Gln Glu Phe Asp Thr Met Glu Asp His Ala Gly 1 5 10 15 Asp Tyr Thr Leu Leu Gln Asp Gln Glu Gly Asp Met Asp His Gly Leu 20 25 30 Lys Glu Ser Pro Pro Gln Pro Pro Ala Asp Asp Gly Ala Glu Glu Pro 35 40 45 Gly Ser Glu Thr Ser Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val 50 55 60 Thr Ala Pro Leu Val Asp Glu Arg Ala Pro Asp Lys Gln Ala Ala Ala 65 70 75 80 Gln Pro His Thr Glu Ile Pro Glu Gly Ile Thr Ala Glu Glu Ala Gly 85 90 95 Ile Gly Asp Thr Pro Asn Gln Glu Asp Gln Ala Ala Gly His Val Thr 100 105 110 Gln Ala Arg Val Ala Ser Lys Asp Arg Thr Gly Asn Asp Glu Lys Lys 115 120 125 Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Gly Ala Lys Ile Ala Thr Pro Arg 130 135 140 Gly Ala Ala Ser Pro Ala Gln Lys Gly Thr Ser Asn Ala Thr Arg Ile 145 150 155 160 Pro Ala Lys Thr Thr Pro Ser Pro Lys Thr Pro Pro Gly Ser Gly Glu 165 170 175 Pro Pro Lys Ser Gly Glu Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro 180 185 190 Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro 195 200 205 Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser 210 215 220 Pro Ser Ala Ser Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro 225 230 235 240 Asp Leu Lys Asn Val Arg Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys 245 250 255 His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp 260 265 270 Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His 275 280 285 Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu 290 295 300 Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys 305 310 315 320 Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys 325 330 335 Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val 340 345 350 Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg 355 360 365 Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys 370 375 380 Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val 385 390 395 400 Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr 405 410 415 Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu 420 425 430

Claims

항체 mAb423가 서열 번호: 1 내의 에피토프(epitope)에 결합하는 결합 친화성(binding affinity)보다 더 높은 결합 친화성으로 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 특이적인 결합 분자(specific binding molecule).
제1항에 있어서, 특이적인 결합 분자의 에피토프가 서열 번호: 3, 서열 번호: 4, 서열 번호: 5, 서열 번호: 6 또는 서열 번호: 7 내에 존재하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가:
i. 서열 번호: 8(VEVKSEKLDFKDR에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성(identity)을 갖는 아미노산 서열;
ii. 서열 번호: 9(XXXXXXXKXXFXXR, 여기서 X는 임의의 아미노산이다)의 아미노산 서열; 또는
iii. 서열 번호: 8의 아미노산 서열로서, 임의로 여기서 잔기 번호 343(K), 346(F) 및/또는 349(R) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기가 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링(numbering))으로 대체되는 아미노산을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하고 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 10(N/S N A V G)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 11(G C S S D G T/K C Y Y/H N S A L K S)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 12(G H/F/Y Y S/P I/V Y G Y D Y L/S G T I D Y)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 13(S G S S S N V G/- G G/R N S/D V G/A)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 14(D/N/G T N/T S R P S)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 15(V/A T/S G D S T/S T/A H/I D/N D L/I)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 16(NNAVG) 또는 서열 번호: 17(SNAVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 18(GCSSDGTCYYNSALKS), 서열 번호: 19(GCSSDGKCYHNSALKS) 또는 서열 번호: 20(GCSSDGKCYYNSALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 21(GHYSIYGYDYLGTIDY), 서열 번호: 22(GFYSIYGYDYSGTIDY), 또는 서열 번호: 23(GYYPVYGYDYLGTIDY)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 24(SGSSSNVGGGNSVG) 또는 서열 번호: 25(SGSSSNVGRNDVA)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 26(DTNSRPS), 서열 번호: 27(NTNSRPS), 또는 서열 번호: 28(GTTSRPS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 29(VTGDSTTHDDL), 서열 번호: 30(VTGDSSTHDDL), 또는 서열 번호: 31(ASGDSSAINDI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하는 특이적인 결합 분자로서,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 16(NNAVG)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 18(GCSSDGTCYYNSALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 21(GHYSIYGYDYLGTIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 24(SGSSSNVGGGNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 26(DTNSRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 29(VTGDSTTHDDL)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 500 nM 미만의 K_D로 결합하고, 임의로 여기서
i. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D가 대략 50 pM 내지 대략 150 pM이고/이거나,
ii. 서열 번호: 5에 대한 결합에 대한 K_D가 대략 300 pM 내지 대략 400 pM인, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가:
i. 서열 번호: 33(GNKKIETHKLTFR)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열;
ii. 서열 번호: 34(XXXKXXXHXXXXX, 여기서 X는 임의의 아미노산이다)의 아미노산 서열; 또는
iii. 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 잔기 번호 370(K) 및/또는 374(H) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기는 비-보존적 아미노산 치환에 의해 대체될 수 있는(서열 번호: 1에 따른 넘버링), 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하고, 상기 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 35(S/T N/Y S/A/Y V G)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 36(G/S/N I/V D/Y T/S D/T G E/Y/D/R E/T/A G/Y/F Y/F N P A/V L N/K S)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 37(S/T Y/V/A R/N A/T/G/S D/- G/- L/Y/F/- A/- Y/H G/P Y/D V Q/Y A/Y I D/E Y/R/K) 또는 서열 번호: 265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 38(S G S/R F/Y/D I/L/V G/S I/S/R S S/R/A/G V G) 또는 서열 번호: 39(SGSSSNVGYGNYVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 40(A/D S/A D/S/T G/S R P/A S)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 41(G/S S/I/V S/F/Y/T D/G/A/Q R/P/- T/- P/Q/D/G Y/R/H/N T/N G/Y V/I/L)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함할 수 있는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제8항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG), 서열 번호: 17(SNAVG), 서열 번호: 44(SYYVG), 또는 서열 번호: 45(TNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 46(GIDTDGEEGYNPALNS), 서열 번호: 47(SVDSDGYTYYNPALKS), 서열 번호: 48(GIDSDGEEGYNPALNS), 서열 번호: 49(GIDSDGEEGYNPALKS), 서열 번호: 50(SVDSDGDTYYNPALKS), 서열 번호: 51(GIDTDGEEGYNPALKS), 서열 번호: 52(NIYSTGRAFYNPALKS), 또는 서열 번호: 53(GIDTDGEEGFNPVLKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 54(SYRADGLAYGYVQAIDY), 서열 번호: 55(SYRTDGLAYGYVQAIDY), 서열 번호: 56(SVNGHPDVYYIDR), 서열 번호: 57(TYRTDGYAYGYVQAIDY), 서열 번호: 58(SYRSDGLAYGYVQAIDY), 서열 번호: 59(SANGHPDVYYIDK), 서열 번호: 60(TYRTDGFAYGYVQAIDY), 서열 번호: 61(SYRTDGLAYGYVQAIEY), 또는 서열 번호: 265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG); 서열 번호: 64(SGSYISSSRVG); 서열 번호: 65(SGSDLGSSRVG); 서열 번호: 66(SGSYIGSSAVG); 서열 번호: 67(SGRFIGISSVG); 서열 번호: 68(SGSYIGSSGVG); 또는 서열 번호: 69(SGSYVSRSRVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS); 서열 번호: 71(DSSSRPS); 또는 서열 번호: 72(AATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 73(GSSDRTPYTGV); 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV); 서열 번호: 75(GVFGDRNYI); 서열 번호: 76(GIFGDRNYI); 서열 번호: 77(GSTAPTPHTGV); 서열 번호: 78(SSYQRGNTGV); 서열 번호: 79(GSSDRTQYTGL); 또는 서열 번호: 80(GIYGDRNYI)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 46(GIDTDGEEGYNPALNS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 54(SYRADGLAYGYVQAIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 73(GSSDRTPYTGV)으로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 46(GIDTDGEEGYNPALNS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 48(GIDSDGEEGYNPALNS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 57(TYRTDGYAYGYVQAIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:.
VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 46(GIDTDGEEGYNPALNS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 54(SYRADGLAYGYVQAIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 51(GIDTDGEEGYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 60(TYRTDGFAYGYVQAIDY)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 44(SYYVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 52(NIYSTGRAFYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 39(SGSSSNVGYGNYVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 72(AATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 78(SSYQRGNTGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 46(GIDTDGEEGYNPALNS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 58(SYRSDGLAYGYVQAIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 367 내지 379를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대해 대략 500 pM의 K_D로 결합하고, 임의로 여기서
i. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D가 대략 100 pM 내지 대략 200 pM이고/이거나,
ii. 서열 번호: 5에 대한 K_D가 대략 400 pM 내지 대략 500 pM인, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 82(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하고 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 83(S Y S V Y)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 84(I M Y A S G R V D Y N P A L K S)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 85(G I E N/D)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 86(R T S/N Q/E S/N V/I N/G/D N/S Y/G L S/A)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 87(Y A T Y L Y/H T)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 88(L Q Y D/G/E S/T T P L A/T)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 83(SYSVY)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 84(IMYASGRVDYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 89(GIEN) 또는 서열 번호: 90(GIED)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 91(RTSQSVNNYLS), 서열 번호: 92(RTNESVGNYLS), 서열 번호: 93(RTSQNIDNGLA), 또는 서열 번호 94(RTSQSVGSYLS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 95(YATRLYT) 또는 서열 번호: 96(YATRLHT)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 97(LQYDSTPLA), 서열 번호: 98(LQYDSTPLT), 서열 번호: 99(LQYESTPLA), 또는 서열 번호: 100(LQYGTTPLA)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 368을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 25 nM 미만의 K_D로 결합하고, 임의로 여기서
i. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 25 nM 미만이고/이거나,
ii. 서열 번호: 5에 대한 K_D는 대략 25 nM 미만인, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 120(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하고 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 121(S/N D/Y S/G/A V/L A/G)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 122(A/N S/I G/Y/W S/R S/G G N/S/R K/T/I Y/E Y N P A L K S)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 123(G I/G I/V A/G G/S V D V), 또는 서열 번호: 124 (SGGD)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 125(S G S/G S/N N V/I G Y/R G N/D/T Y/F V G/D)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 126(G T/A A/D/T I/S/R R A/P S/P)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 127(A S/T Y Q/D S/Y/R N/S Y/D/N/E A/G/D/S -/G/M/V -/I F/V/I)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 128(SDSVA), 서열 번호: 129(NYGVG), 또는 서열 번호: 130(SYALG)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 131(ASGSSGNKYYNPALKS), 서열 번호: 132(NIWRGGRIEYNPALKS), 또는 서열 번호: 133(NIYSGGSTYYNPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 134(GIIAGVDV), 서열 번호: 135(GGVGSVDV), 또는 서열 번호: 124(SGGD)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 39(SGSSSNVGYGNYVG), 서열 번호: 137(SGGRNNIGRGTFVD), 및 서열 번호: 138(SGSSSNVGYGDYVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 139(GTAIRAS), 서열 번호: 140(GAASRAS), 서열 번호: 141(GATSRAS), 또는 서열 번호: 142(GTDRRPP)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 143(ASYQSNYAF), 서열 번호: 144(ASYDRSESVV), 서열 번호: 145(ASYDSSDGGV), 또는 서열 번호 146(ATYDYSNDMII)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 128(SDSVA)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 131(ASGSSGNKYYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 134(GIIAGVDV)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 39(SGSSSNVGYGNYVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 139(GTAIRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 143(ASYQSNYAF)으로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는. 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 128(SDSVA)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 131(ASGSSGNKYYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 134(GIIAGVDV)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 138(SGSSSNVGYGDYVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 140(GAASRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 145(ASYDSSDGGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 129(NYGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 133(NIYSGGSTYYNPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 135(GGVGSVDV)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 137(SGGRNNIGRGTFVD)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 142(GTDRRPP)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 146(ATYDYSNDMII)으로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 130(SYALG)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 132(NIWRGGRIEYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 124(SGGD)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 39(SGSSSNVGYGNYVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 144(ASYDRSESVV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 412 내지 441을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 25 nM 미만의 K_D로 결합하고, 임의로 여기서 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D가 대략 1 nM 내지 대략 10 nM인, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 148(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하고 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 149(S N G V G)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 150(D I S/A S S/V/G G K A/K/V Y A/S/G N/H P A L K S)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 151(C R D G G V S/T Y G Y D I/S D Y)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 152(S G S S/T S/G N I/V G G/S/Y G N/D Y/D L/V S/G)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 153(G A/V T S/N/E R/L A S)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 154(A/G S F/Y D T/S/D S/N S G G I/V)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제31항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 155(DISSSGKAYANPALKS), 서열 번호: 156(DISSGGKVYGHPALKS), 서열 번호: 157(DISSVGKKYANPALKS), 또는 서열 번호: 158(DIASSGKAYSNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 159(CRDGGVSYGYDIDY), 서열 번호: 160(CRDGGVSYGYDSDY), 또는 서열 번호: 161(CRDGGVTYGYDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 163(SGSSSNIGGGNYLS), 서열 번호: 138(SGSSSNVGYGDYVG), 서열 번호: 165(SGSSGNVGYGDYVS), 또는 서열 번호: 166(SGSTSNVGSGNDVS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS), 서열 번호: 168(GVTERAS), 서열 번호: 169(GATNLAS), 또는 서열 번호: 170(GATNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 171(ASFDTSSGGI), 서열 번호: 172(ASYDDSSGGI), 서열 번호: 173(ASYDSSSGGV), 또는 서열 번호: 174(GSYDSNSGGI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 155(DISSSGKAYANPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 159(CRDGGVSYGYDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 163(SGSSSNIGGGNYLS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 171(ASFDTSSGGI)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 156(DISSGGKVYGHPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 160(CRDGGVSYGYDSDY)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 138(SGSSSNVGYGDYVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 168(GVTERAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 172(ASYDDSSGGI)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 157(DISSVGKKYANPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 161(CRDGGVTYGYDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 165(SGSSGNVGYGDYVS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 169(GATNLAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 173(ASYDSSSGGV)으로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 158(DIASSGKAYSNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 161(CRDGGVTYGYDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 166(SGSTSNVGSGNDVS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 170(GATNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 174(GSYDSNSGGI)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 49를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 25 nM 미만의 K_D로 결합하고, 임의로 여기서 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D가 대략 1 nM 내지 대략 20 nM인, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 175(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질에 결합하고, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 149(S N G V G)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 176(D I/K S S V/A G K K/T Y A/G N P A L K S)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 177(C R D G G V T Y G Y D I/V D Y)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 178(S G S S S N V G L/Y R/G N/D Y/V V T/S)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 179(G A/T T S/T R A S)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 180(A S A/F D T/S N/D D/S G G V/I)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제39항 및 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 157(DISSVGKKYANPALKS), 또는 서열 번호: 182(DKSSAGKTYGNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 161(CRDGGVTYGYDIDY), 또는 서열 번호: 184(CRDGGVTYGYDVDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 185(SGSSSNVGLRNYVT), 또는 서열 번호: 186(SGSSSNVGYGDVVS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS), 또는 서열 번호: 188(GTTTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 189(ASADTNDGGV), 또는 서열 번호: 190(ASFDSDSGGI)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 157(DISSVGKKYANPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 161(CRDGGVTYGYDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 185(SGSSSNVGLRNYVT)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 189(ASADTNDGGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 149(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 182(DKSSAGKTYGNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 184(CRDGGVTYGYDVDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 186(SGSSSNVGYGDVVS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 188(GTTTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 190(ASFDSDSGGI)으로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 49 내지 111을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 250 nM 미만의 K_D로 결합하고, 임의로 여기서 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 50 nM 내지 대략 150 nM인, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 191(GKTKIATPRGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 146 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하고, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 192(S N A V I/G)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 193(L I D V/I D G D A/T A Y D/N P A L K/E S)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 194(D/H Y G/D S/K W G Y V/A S/D D/S I D Y)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 195(S G S D/S -/S -/N -/V I/G G/Y G A/D D/Y V G)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 196(D N/A D/T N/T R P/A S)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 197(G/A T/S Y S/Q G/N A/E N/R Y/S G I/V)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제45항 및 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI), 또는 서열 번호: 17(SNAVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 200(LIDVDGDAAYDPALKS), 또는 서열 번호: 201(LIDIDGDTAYNPALES)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 202(DYGSWGYVSDIDY), 또는 서열 번호: 203(HYDKWGYADSIDY)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 204(SGSDIGGADVG), 또는 서열 번호: 138(SGSSSNVGYGDYVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 206(DNDNRPS), 또는 서열 번호: 207(DATTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 208(GTYSGANYGI), 또는 서열 번호: 209(ASYQNERSGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 200(LIDVDGDAAYDPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 202(DYGSWGYVSDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 204(SGSDIGGADVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 206(DNDNRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 208(GTYSGANYGI)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 17(SNAVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 201(LIDIDGDTAYNPALES)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 203(HYDKWGYADSIDY)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 138(SGSSSNVGYGDYVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 207(DATTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 209(ASYQNERSGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제45항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 147 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 50 nM 미만의 K_D로 결합하고, 임의로 여기서 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 10 nM 내지 대략 20 nM인, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가:
i. 서열 번호: 221(RENAKAKTDHGAE)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열;
ii. 서열 번호: 222(XXXXXXXXXXXXE, 여기서 X는 임의의 아미노산이다)의 아미노산 서열; 또는
iii. 서열 번호: 221의 아미노산 서열을 포함하고, 임의로 여기서 잔기 번호 391(E) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)으로 대체되는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하고 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 223(D/S R/W G V A)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 224(T M R S G G T/G I/T D/E Y/D N P A L K S)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 225(G Y L S G D/I/V R/H Y A)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 226(S G S R/S S D/N I/V G Y/D/A G N/D/R Y V S/G)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 227(D/S/G T/A N/R/T T/N/S R A S)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 228(A N/S I D S/T S/G R/N S/N H/L L/I)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제51항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 229(DRGVA), 서열 번호: 230(DWGVA), 또는 서열 번호: 231(SWGVA)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 232(TMRSGGTIDYNPALKS), 서열 번호: 233(TMRSGGGTEYNPALKS), 또는 서열 번호: 234(TMRSGGTTDDNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 235(GYLSGDRYA), 서열 번호: 236(GYLSGIHYA), 또는 서열 번호: 237(GYLSGVHYA)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 238(SGSRSDIGYGNYVS), 서열 번호: 239(SGSSSNVGAGNYVG), 서열 번호: 240(SGSSSNVGDGDYVG), 또는 서열 번호: 241(SGSSSNVGDGRYVS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 242(DTNTRAS), 서열 번호: 243(DTTSRAS), 서열 번호: 170(GATNRAS), 또는 서열 번호: 244(SARNRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 245(ANIDSSRSHL), 서열 번호: 246(ASIDSGNNLL), 또는 서열 번호: 247(ASIDTSRSHI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 229(DRGVA)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 232(TMRSGGTIDYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 235(GYLSGDRYA)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 238(SGSRSDIGYGNYVS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 242(DTNTRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 245(ANIDSSRSHL)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:.
VHCDR1은 서열 번호: 230(DWGVA)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 234(TMRSGGTTDDNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 237(GYLSGVHYA)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 241(SGSSSNVGDGRYVS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 243(DTTSRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 246(ASIDSGNNLL)으로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:.
VHCDR1은 서열 번호: 230(DWGVA)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 234(TMRSGGTTDDNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 237(GYLSGVHYA)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 239(SGSSSNVGAGNYVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(GATNRAS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 247(ASIDTSRSHI)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 231(SWGVA)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 233(TMRSGGGTEYNPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 236(GYLSGIHYA)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 240(SGSSSNVGDGDYVG)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 244(SARNRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 247(ASIDTSRSHI)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제51항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 379 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 25 nM 미만의 K_D로 결합하고, 임의로 여기서
i. 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1에 대해 검출불가능한 결합을 가지고/가지거나,
ii. 서열 번호: 4에 대한 결합에 대한 K_D가 대략 300 pM 내지 대략 10 nM인, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 293(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 157(DISSVGKKYANPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 161(CRDGGVTYGYDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 165(SGSSGNVGYGDYVS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 169(GATNLAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 173(ASYDSSSGGV)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 1 내지 155를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제59항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 259(SNGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 157(DISSVGKKYANPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 161(CRDGGVTYGYDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 165(SGSSGNVGYGDYVS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 169(GATNLAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 173(ASYDSSSGGV)으로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 278(DHAGTYGLGDRKD)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 279(NYRVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 280(NIRSGGTTWYNPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 281(DSSGDLYAYDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 282(SGSSSNVGYGNYMA)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 263(ASYDSTSGGV)으로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 25의 잔기 13 내지 25를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제62항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 279(NYRVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 280(NIRSGGTTWYNPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 281(DSSGDLYAYDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 282(SGSSSNVGYGNYMA)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 263(ASYDSTSGGV)으로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 283(ADGKTKIATPRGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 200(LIDVDGDAAYDPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 202(DYGSWGYVSDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 292(SGSYITGSSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 284(DNNDRPS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 285(ASYDTSNIGL)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 145 내지 157을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제65항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 198(SNAVI)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 200(LIDVDGDAAYDPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 202(DYGSWGYVSDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 292(SGSYITGSSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 284(DNNDRPS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 285(ASYDTSNIGL)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가:
i. 서열 번호: 319(TSKCGSLGNIHHK)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산;
ii. 서열 번호: 320(XXXXGSLGNIXXX, 여기서 X는 임의의 아미노산이다)의 아미노산 서열; 또는
iii. 서열 번호: 319아미노산 서열을 포함하고, 임의로 여기서 잔기 번호 323(G), 324(S), 325(L), 326(G), 327(N) 및/또는 328(I) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기가 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)에 의해 대체되는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 310(NYPVG)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 311(NIENDGSANYASALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 312(EFGGSDGYTYFVDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 313(SGSSSNVGYGNYVS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 314(ASYDGSSSGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 319 내지 331을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제68항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 310(NYPVG)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 311(NIENDGSANYASALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 312(EFGGSDGYTYFVDIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 313(SGSSSNVGYGNYVS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 141(GATSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 314(ASYDGSSSGV)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 321(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 또는 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 17(SNAVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 20(GCSSDGKCYYNSALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 23(GYYPVYGYDYLGTIDY)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 25(SGSSSNVGRNDVA)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 28(GTTSRPS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 31(ASGDSSAINDI)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 331 내지 360을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 또는 제71항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 17(SNAVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 20(GCSSDGKCYYNSALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 23(GYYPVYGYDYLGTIDY)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 25(SGSSSNVGRNDVA)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 28(GTTSRPS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 31(ASGDSSAINDI)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가:
i. 서열 번호: 330(GSLDNITHVPGGG)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열;
ii. 서열 번호: 331(XXXDXITHXPXXX, 여기서 X는 임의의 아미노산이다)의 아미노산 서열; 또는
iii. 서열 번호: 330의 아미노산 서열로서, 임의로 여기서 잔기 번호 358(D), 360(I), 361(T), 362(H) 및/또는 364(P) 이외의 임의의 하나 이상의 잔기가 보존적 아미노산 치환(서열 번호: 1에 따른 넘버링)에 의해 대체되는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 83(SYSVY)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 84(IMYASGRVDYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 89(GIEN)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 91(RTSQSVNNYLS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 95(YATRLYT)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 97(LQYDSTPLA)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 355 내지 367을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제74항 및 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 83(SYSVY)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 84(IMYASGRVDYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 89(GIEN)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 91(RTSQSVNNYLS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 95(YATRLYT)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 97(LQYDSTPLA)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 332(NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 45(TNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 53(GIDTDGEEGFNPVLKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 68(SGSYIGSSGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 79(GSSDRTQYTGL)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 359 내지 391을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제77항 및 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 45(TNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 53(GIDTDGEEGFNPVLKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 68(SGSYIGSSGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 79(GSSDRTQYTGL)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 333(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 334(SVAVN)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 335(GIISNGGTGYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 336(GVEWEGSMDY)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 337(SGSSSNVGAGSYVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 338(GATKRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 339(VSYQTDFTLV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 360 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제80항 및 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 334(SVAVN)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 335(GIISNGGTGYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 336(GVEWEGSMDY)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 337(SGSSSNVGAGSYVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 338(GATKRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 339(VSYQTDFTLV)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 351(THKLTFRENAKAK)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제83항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 102(RESIA)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 103(GVGIDGTSYYSPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 104(NYIDFEY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 352(SGSSSNVGIYDVS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 353(GTNNRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 354(AAGDSSTIAV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 373 내지 385를 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제83항 및 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 102(RESIA)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 103(GVGIDGTSYYSPALKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 104(NYIDFEY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 352(SGSSSNVGIYDVS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 353(GTNNRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 354(AAGDSSTIAV)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 355(VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS) 및/또는 서열 번호: 356(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 357(SYGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 358(SISSGGTTFYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 359(DVHIYYNDYGAAYGDRDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 360(SGSSSNIGGGNYVS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 361(GTTSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 362(ASYDTNSGSV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 275 내지 305 및/또는 잔기 337 내지 368에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제86항 및 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 357(SYGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 358(SISSGGTTFYNPALKS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 359(DVHIYYNDYGAAYGDRDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 360(SGSSSNIGGGNYVS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 361(GTTSRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 362(ASYDTNSGSV)로 제시된 서열을 포함한다)를 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제59항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 25 nM 미만의 K_D로 결합하고, 임의로 여기서 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D는 대략 1 nM 내지 대략 20 nM인, 특이적인 결합 분자.
제1항 또는 제2항에 있어서, 에피토프가 서열 번호: 5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)에 대해 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하고 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 426(S/T N/H S V G)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 427(G I D T/S D G E E G Y/F N P A/V L N/K S)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 428(S/T Y R A/T/S D G L/Y G Y V Q A I D Y)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 429(S G S F/Y I G I/S S S/G V G)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(A S D G R P S)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 432(G S S D R T Q Y T G V/L)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG), 서열 번호: 187(SHSVG), 서열 번호: 45(TNSVG), 서열 번호: 102(RESIA), 또는 서열 번호: 199(DYGIG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 46(GIDTDGEEGYNPALNS), 서열 번호: 205(GINYDGRTEYNSALKS), 서열 번호: 103(GVGIDGTSYYSPALKS), 서열 번호: 53(GIDTDGEEGFNPVLKS), 또는 SED ID NO: 48(GIDSDGEEGYNPALNS)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 54(SYRADGLAYGYVQAIDY), 서열 번호: 55(SYRTDGLAYGYVQAIDY), 서열 번호: 210(TYRSDGYAYGYVQAIDY), 서열 번호: 104(NYIDFEY), 또는 서열 번호: 211(DSKGGWGHVYQFDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG), 서열 번호: 68(SGSYIGSSGVG), 서열 번호: 212(SGSNIGSASVT), 또는 서열 번호: 213(SGSSSNVGYGDYVS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS), 서열 번호: 214(RNRNRPS), 또는 서열 번호: 215(DATNRAS)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV), 서열 번호: 79(GSSDRTQYTGL), 서열 번호: 216(ASHDNRISAV), 또는 서열 번호: 217(GSYQSWGSGV)로 제시된 서열을 포함한다); 또는
각각의 CDR 서열의 경우,
(i) 이에 대해 적어도 85%의 동일성, 및/또는
(ii) 이와 관련하여 1, 2, 또는 3개의 아미노산 치환을 지닌 아미노산 서열을 포함하고,
여기서 특이적인 결합 분자는 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제91항 및 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 42(SNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 46(GIDTDGEEGYNPALNS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 54(SYRADGLAYGYVQAIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 63(SGSFIGISSVG)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 74(GSSDRTQYTGV)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 제91항 및 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 CDR들, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3(여기서 상기 CDR 각각은 다음과 같은 아미노산 서열을 포함한다:
VHCDR1은 서열 번호: 45(TNSVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR2는 서열 번호: 53(GIDTDGEEGFNPVLKS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VHCDR3은 서열 번호: 55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR1은 서열 번호: 68(SGSYIGSSGVG)로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR2는 서열 번호: 70(ASDGRPS)으로 제시된 서열을 포함하고;
VLCDR3은 서열 번호: 79(GSSDRTQYTGL)로 제시된 서열을 포함한다)을 포함하는, 특이적인 결합 분자.
제1항, 제2항, 및 제91항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1의 잔기 297 내지 390을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 대략 25 nM 미만의 K_D로 결합하고, 임의로 여기서:
i. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D가 대략 500 pM 내지 대략 1 nM이거나;
ii. 서열 번호: 1에 대한 결합에 대한 K_D가 대략 1 nM 내지 대략 15 nM인, 특이적인 결합 분자.
제1항 내지 제22항, 제51항 내지 제58항 및 제68항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가:
a) 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 제2 영역에 대한 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 제1 영역; 및/또는
b) 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 390 내의 제2 영역에 대한 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 390 내의 제1 영역; 및/또는
c) 서열 번호: 1의 잔기 308 내지 378 내의 제2 영역에 대한 서열 번호: 1의 잔기 308 내지 378 내의 제1 영역의 결합과 경쟁하는, 특이적인 결합 분자.
제96항에 있어서, 제1 및 제2 영역이 상이한 폴리펩타이드 분자 내에 존재하고, 여기서 특이적인 결합 분자는:
a) 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 333 내지 353을 포함하는 제1의 폴리펩타이드;
b) 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 322 내지 333을 포함하는 제1의 폴리펩타이드;
c) 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 364를 포함하는 제1의 폴리펩타이드;
d) 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 314를 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 314를 포함하는 제1의 폴리펩타이드; 또는
e) 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378을 포함하는 제2의 폴리펩타이드에 대한 서열 번호: 1의 잔기 369 내지 378을 포함하는 제1의 폴리펩타이드의 결합과 경쟁하는, 특이적인 결합 분자.
제96항에 있어서, 제1 및 제2 영역이 동일한 폴리펩타이드 분자 내에 존재하고, 여기서 특이적인 결합 분자는:
a) 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355에 대한 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355;
b) 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 363에 대한 서열 번호: 1의 잔기 327 내지 331;
c) 서열 번호: 1의 잔기 356 내지 363에 대한 서열 번호: 1의 잔기 327 내지 331;
d) 서열 번호: 1의 잔기 368 내지 378에 대한 서열 번호: 1의 잔기 313 내지 322; 또는
e) 서열 번호: 1의 잔기 373 내지 378에 대한 서열 번호: 1의 잔기 306 내지 311의 결합과 경쟁하는, 특이적인 결합 분자.
제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 항체 또는 이의 단편인, 특이적인 결합 분자.
제99항에 있어서, 항체 또는 이의 단편이 사람화되는, 특이적인 결합 분자.
제96항 또는 제100항에 있어서, 상기 특이적인 결합 분자가 항체이고, 항체는 모노클로날 항체(monoclonal antibody)이거나, 상기 특이적인 결합 분자가 항체의 단편인 경우, 상기 단편은 Fab 또는 F(ab')₂ 항체 단편, 또는 scFv 분자인, 특이적인 결합 분자.
제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 특이적인 결합 분자가 서열 번호: 1 또는 이의 단편에 10 nM 미만의 K_D로 결합하는, 특이적인 항체 분자.
제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자를 포함하는 조성물로서, 여기서 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 조성물 내 특이적인 결합 분자의 적어도 90%가 25 nM 미만의 K_D로 결합하는 조성물.
제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자를 암호화(encoding)하는 핵산 서열을 포함하는 핵산 분자.
제104항에 있어서, 핵산 서열이 서열 번호: 43, 219, 249, 251, 253, 380 내지 411 및 431, 또는 서열 번호: 43, 219, 249, 251, 253, 380 내지 411 및 431 중 어느 하나에 대해 적어도 70%의 동일성을 지닌 핵산 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 핵산 분자.
제104항 또는 제105항에 따른 핵산 분자를 포함하는 작제물(construct).
제104항 또는 제105항에 따른 핵산 분자 또는 제106항에 따른 작제물을 포함하는 벡터(vector).
제104항 또는 제105항에 따른 핵산 분자, 제106항에 따른 작제물 또는 제107항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포(host cell).
i) 숙주 세포 내로 제104항 또는 제105항에 따른 핵산 분자, 제106항에 따른 작제물 또는 제107항에 따른 벡터를 도입시키는 단계;
ii) 핵산 분자를 발현시켜 특이적인 결합 분자가 생산되도록 하는 단계; 및
iii) 특이적인 결합 분자를, 바람직하게는 정제에 의해 수집하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자를 제조하는 방법.
제109항에 따른 방법에 의해 수득가능한 특이적인 결합 분자.
제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자 또는 제103항에 따른 조성물 및 하나 이상 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제(excipient)를 포함하는 약제학적 조성물.
치료요법(therapy)에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자, 제103항에 따른 조성물 또는 제111항에 따른 약제학적 조성물.
타우병증(tauopathy)의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자 또는 제111항에 따른 약제학적 조성물.
이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자, 제103항에 따른 조성물 또는 제111항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 타우병증을 치료하는 방법.
제113항; 또는 제114항에 있어서, 타우병증이 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 원발성 노화-관련 타우병증(Primary age-related tauopathy; PART), 신경섬유다발-우세한 노인성 치매(Neurofibrillary tangle-predominant senile dementia), 만성 외상성 뇌병증(Chronic traumatic encephalopathy; CTE), 진행성 핵상 마비(Progressive supranuclear palsy; PSP), 피질기저핵 변성(Corticobasal degeneration; CBD), 전두측두엽 치매(Frontotemporal dementia; FTD), 염색체 17과 연관된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증(Frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17; FTDP-17), 픽 질환(Pick disease), 탈억제-치매-파킨슨증-근위축증 복합증(disinhibition-dementia-parkinsonism-amyotrophy complex; DDPAC), 팔리도-폰토-니그랄 변성(pallido-ponto-nigral degeneration; PPND), 구암-ALS 증후군(Guam-ALS syndrome); 팔리도-니그로-루이시안 변성(pallido-nigro-luysian degeneration; PNLD), 은친화 과립성 치매(Dementia with Argyrophilic grain; AgD), 다운 증후군(Down's Syndrome; DS), 루이소체 치매(dementia with Lewy bodies; DLB), 뇌염 후 파킨슨증(Postencephalitic parkinsonism; PEP), 권투선수 치매(Dementia pugilistica; DP), 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury; TBI), 뇌졸중(stroke), 빈혈(ischemia), 라이티코-보딕 질환(Lytico-bodig disease)(구암의 파킨슨-치매 복합증(Parkinson-dementia complex of Guam)), 신경절 교세포종(Ganglioglioma), 신경절세포종(Gangliocytoma), 수막혈관주위세포종(Meningioangiomatosis), 뇌염후 파킨슨증, 아급성 경화범뇌염(Subacute sclerosing panencephalitis; SSPE), 납중독 뇌병(Lead encephalopathy), 결절성 경화증(tuberous sclerosis), 판토테네이트 키나제-관련 신경변성(Pantothenate kinase-associated neurodegeneration), 리포푸신증(lipofuscinosis) 및 경도 인지 장애(mild cognitive impairment; MCI)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용하기 위한 특이적인 결합 분자, 조성물 또는 약제학적 조성물; 또는 타우병증을 치료하는 방법.
tau 단백질 또는 이의 단편을 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함하여, tau 단백질 또는 이의 단편의 응집(aggregation)을 억제하는 시험관 내(in vitro) 방법.
샘플을 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함하여, 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시험관 내 방법.
샘플을 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는 진단 방법.
제117항; 또는 제118항에 있어서, 샘플을 서열 번호: 1의 잔기 296 내지 391 내의 에피토프에 결합하는 제1의 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계 및 샘플을 서열 번호: 1 내의 에피토프에 결합하는 제2의 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는, tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시험관 내 방법; 또는 진단 방법.
제117항 또는 제119항; 또는 제118항 또는 제119항에 있어서, 샘플을 제1 및 제2의 특이적인 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 제1 및 제2의 특이적인 결합 분자의 쌍이:
a) 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프에 결합하는 제1의 특이적인 결합 분자 및 서열 번호 1의 잔기 367 내지 379 내의 에피토프에 결합하는 제2의 특이적인 결합 분자;
b) 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프에 결합하는 제1의 특이적인 결합 분자 및 서열 번호 1의 잔기 379 내지 391 내의 에피토프에 결합하는 제2의 특이적인 결합 분자; 및
c) 서열 번호: 1의 잔기 337 내지 355 내의 에피토프에 결합하는 제1의 특이적인 결합 분자 및 서열 번호 1의 잔기 13 내지 25 내의 에피토프에 결합하는 제2의 특이적인 결합 분자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, tau 단백질 또는 이의 단편을 측정하기 위한 시험관 내 방법; 또는 진단 방법.
제117항, 제119항 및 제120항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제118항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 샘플을 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자 및 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 제1의 쌍과 접촉시키는 단계;
b) 샘플을 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자 및 제50항 내지 제58항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 제2의 쌍과 접촉시키는 단계; 및
c) 샘플을 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자 및 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 제3의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함하고;
여기서 특이적인 결합 분자의 각각의 쌍이 샘플과 평행하게 접촉되는, tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시험관 내 방법; 또는 진단 방법.
제117항 및 제119항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제118항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서,
a) 샘플을 제6항에 따른 특이적인 결합 분자 및 제11항에 따른 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 제1의 쌍과 접촉시키는 단계;
b) 샘플을 제6항에 따른 특이적인 결합 분자 및 제54항에 따른 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 제2의 쌍과 접촉시키는 단계; 및
c) 샘플을 제6항에 따른 특이적인 결합 분자 및 제64항에 따른 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 제3의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함하고;
여기서 특이적인 결합 분자의 각각의 쌍은 샘플과 평행하게 접촉되는, tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시험관 내 방법; 또는 진단 방법.
제117항 및 제119항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제118항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플이 혈장 샘플인, tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시험관 내 방법; 또는 진단 방법.
제117항 및 제119항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서; 또는 제118항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플을 특이적인 결합 분자와 접촉시키기 전에 tau 단백질 또는 이의 단편을 변성시키는 단계를 추가로 포함하는, tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시험관 내 방법; 또는 진단 방법.
제118항 내지 제124항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 샘플을 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 제1의 특이적인 결합 분자 및 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 제2의 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 타우병증이 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease)인, 진단 방법.
제118항 내지 제125항 중 어느 한 항에 있어서, 혈장 샘플을 제6항에 따른 제1의 특이적인 결합 분자 및 제11항에 따른 제2의 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 타우병증이 알츠하이머 질환인, 진단 방법.
제117항 또는 제119항에 있어서; 또는 제118항 또는 제119항에 있어서,
(a) 샘플을 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자 및 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 제1의 쌍과 접촉시키는 단계; 및/또는
(b) 샘플을 제8항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자 및 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 제1의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함하는,
tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시험관 내 방법; 또는 진단 방법.
제117항 또는 제119항에 있어서; 또는 제118항 또는 제119항에 있어서,
(a) 샘플을 제45항 내지 제50항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자 및 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 제1의 쌍과 접촉시키는 단계; 및/또는
(b) 샘플을 서열 번호: 1의 잔기 159 내지 163을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자 및 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자를 포함하는 특이적인 결합 분자의 제1의 쌍과 접촉시키는 단계를 포함하고, 임의로 여기서 서열 번호: 1의 잔기 159 내지 163을 포함하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드 또는 단백질 분자에 결합하는 특이적인 결합 분자가 HT7인, tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시험관 내 방법; 또는 진단 방법.
제117항 내지 제128항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 사용하기 위한 진단 장치(diagnostic device).
제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 따른 특이적인 결합 분자 및 샘플에서 tau 단백질 또는 이의 단편을 검출하기 위한 시약을 포함하는 키트(kit).