JP2023533768A - 抗タウ抗体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、タウの主要なエピトープに向けられる抗体などの特異的結合分子に関する。本発明の特異的結合分子は、アルツハイマー病を含むタウオパチーの診断法及び治療法に適用が見出される。
Description
本発明は、タウの主要なエピトープに向けられる抗体などの特異的結合分子に関する。本発明の特異的結合分子は、アルツハイマー病を含むタウオパチーの診断法及び治療法に適用が見出される。
タウに関係する障害は、まとめて神経変性タウオパチーと称される。アルツハイマー病（ＡＤ）は、この神経変性疾患群の一部である。アルツハイマー病（ＡＤ）などの認知症の状態は、β－アミロイド斑及びタウで構成される神経原線維のもつれ（ＮＦＴ）など、タンパク質性構造物の細胞内及び／又は細胞外沈着物が罹患患者の脳内に徐々に蓄積するものと特徴付けられることが多い。タウ凝集病変の出現は、病的な神経原線維変性及び脳萎縮並びに認知障害と大きく相関する。ＡＤでは、タウタンパク質が自己集合して対らせん状細線維（ＰＨＦ）及び線状細線維を形成し、それが脳内の神経細胞及び異栄養性神経突起における神経原線維のもつれを構成する。誤って折り畳まれたタンパク質によるアミロイド原線維の形成は、まとめてアミロイドーシスとして公知である、それぞれ特異的な前駆体タンパク質を特徴とする多くの異なる疾患の顕著な特徴である。
ＡＤ及び他のタンパク質立体構造障害の原因に関する研究の歴史は、長いものの、待ち望まれている診断法又は治療法における大きい進歩につながっていない。進展が限られている理由の１つは、タウの主要なエピトープを標的化する高親和性の特異的結合分子がないことであると考えられる。本発明者らは、本明細書に開示される特異的結合分子の創製により、この欠点に取り組む。開示される特異的結合分子は、完全長タウタンパク質及びＰＨＦのコアからのトランケート型タウ断片で免疫したヒツジから単離された抗体に由来する。ヒツジを特異的結合分子の供給源として使用することが、本発明の特異的結合分子の高親和性に寄与したと考えられる。
第１の態様によれば、本発明は、抗体ｍＡｂ４２３が配列番号１内のエピトープに結合する結合親和性よりも高い結合親和性で配列番号１内のエピトープに結合する特異的結合分子を提供する。
第２の態様によれば、本発明は、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子を含む組成物であって、配列番号１内のエピトープと結合する、組成物中の特異的結合分子の少なくとも９０％は、２５ｎＭ未満のＫＤで結合する、組成物を提供する。
第３の態様によれば、本発明は、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子をコードする核酸配列を含む核酸分子を提供する。
第４の態様によれば、本発明は、本発明の第３の態様の核酸分子を含むコンストラクトを提供する。
第５の態様によれば、本発明は、本発明の第３の態様の核酸分子又は本発明の第４の態様のコンストラクトを含むベクターを提供する。
第６の態様によれば、本発明は、本発明の第３の態様の核酸分子、本発明の第４の態様のコンストラクト又は本発明の第５の態様のベクターを含む宿主細胞を提供する。
第７の態様によれば、本発明は、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子を調製する方法であって、
ｉ）本発明の第３の態様の核酸分子、本発明の第４の態様のコンストラクト又は本発明の第５の態様のベクターを宿主細胞に導入すること；
ｉｉ）特異的結合分子が産生されるように核酸分子を発現させること；及び
ｉｉｉ）特異的結合分子を好ましくは精製によって回収すること
を含む方法を提供する。
ｉ）本発明の第３の態様の核酸分子、本発明の第４の態様のコンストラクト又は本発明の第５の態様のベクターを宿主細胞に導入すること；
ｉｉ）特異的結合分子が産生されるように核酸分子を発現させること；及び
ｉｉｉ）特異的結合分子を好ましくは精製によって回収すること
を含む方法を提供する。
第８の態様によれば、本発明は、本発明の第７の態様に係る方法によって入手可能な特異的結合分子を提供する。
第９の態様によれば、本発明は、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子又は本発明の第２の態様に係る組成物と、１つ以上の薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
第１０の態様によれば、本発明は、療法における使用のための、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子、本発明の第２の態様に係る組成物又は本発明の第９の態様に係る医薬組成物を提供する。
第１１の態様によれば、本発明は、タウオパチーの治療における使用のための、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子、本発明の第２の態様に係る組成物又は本発明の第９の態様に係る医薬組成物を提供する。
第１２の態様によれば、本発明は、タウオパチーを治療する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子、本発明の第２の態様に係る組成物又は本発明の第９の態様に係る医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
第１３の態様によれば、本発明は、タウタンパク質又はその断片の凝集を阻害するインビトロ方法であって、タウタンパク質又はその断片を、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子と接触させることを含むインビトロ方法を提供する。
第１４の態様によれば、本発明は、試料中のタウタンパク質又はその断片を検出するインビトロ方法であって、試料を、本発明の第１の態様の特異的結合分子と接触させることを含むインビトロ方法を提供する。
第１５の態様によれば、本発明は、試料を、本発明の第１の態様の特異的結合分子と接触させることを含む診断方法を提供する。
第１６の態様によれば、本発明は、本発明の第１５の態様に係る方法における使用のための診断用装置を提供する。
第１７の態様によれば、本発明は、試料中のタウタンパク質又はその断片を検出するための、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子と試薬とを含むキットを提供する。
以下の幾つかの図が参照される。
第１の態様によれば、本発明は、抗体ｍＡｂ４２３が配列番号１内のエピトープに結合する結合親和性よりも高い結合親和性で配列番号１内のエピトープに結合する特異的結合分子を提供する。
本開示におけるタウタンパク質配列及び構造の残基番号の全ては、ヒトタウタンパク質の４リピートアイソフォーム２Ｎ４Ｒ（Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ１０６３６－８）の配列である配列番号１の残基又は他の種若しくはその変異体における相同位置を参照する。ヒトタウアイソフォーム２Ｎ４Ｒ（Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ１０６３６－８）は、配列番号２として提供される完全長タウ、Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ１０６３６又はＰ１０６３６－１のアミノ酸１～１２４、３７６～３９４及び４６１～７５８に対応する。配列番号２は、中枢神経系（ＣＮＳ）ではなく、末梢神経系（ＰＮＳ）に見られる長鎖型のタウに関する。本明細書で使用されるとき、「完全長」タウへの言及は、配列番号１（ＣＮＳについての関連性のある配列）を指し、配列番号２（これは、ＣＮＳにおいて関連性がない）を指すのではない。
配列番号１（アイソフォームＴａｕ－Ｆ、別名Ｔａｕ－４、２Ｎ４Ｒ、４４１アミノ酸）：
＞ｓｐ｜Ｐ１０６３６－８｜タウ＿ヒト 微小管結合タンパク質タウのアイソフォームＴａｕ－Ｆ ＯＳ＝ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） ＯＸ＝９６０６ ＧＮ＝ＭＡＰＴ
［化１］
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配列番号２（完全長ヒトタウ、アイソフォームＰＮＳ－Ｔａｕ、７５８アミノ酸）；
＞ｓｐ｜Ｐ１０６３６－１｜タウ＿ヒト 微小管結合タンパク質タウ ＯＳ＝ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） ＯＸ＝９６０６ ＧＮ＝ＭＡＰＴ ＰＥ＝１ ＳＶ＝５
［化２］
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＥＰＥＳＧＫＶＶＱＥＧＦＬＲＥＰＧＰＰＧＬＳＨＱＬＭＳＧＭＰＧＡＰＬＬＰＥＧＰＲＥＡＴＲＱＰＳＧＴＧＰＥＤＴＥＧＧＲＨＡＰＥＬＬＫＨＱＬＬＧＤＬＨＱＥＧＰＰＬＫＧＡＧＧＫＥＲＰＧＳＫＥＥＶＤＥＤＲＤＶＤＥＳＳＰＱＤＳＰＰＳＫＡＳＰＡＱＤＧＲＰＰＱＴＡＡＲＥＡＴＳＩＰＧＦＰＡＥＧＡＩＰＬＰＶＤＦＬＳＫＶＳＴＥＩＰＡＳＥＰＤＧＰＳＶＧＲＡＫＧＱＤＡＰＬＥＦＴＦＨＶＥＩＴＰＮＶＱＫＥＱＡＨＳＥＥＨＬＧＲＡＡＦＰＧＡＰＧＥＧＰＥＡＲＧＰＳＬＧＥＤＴＫＥＡＤＬＰＥＰＳＥＫＱＰＡＡＡＰＲＧＫＰＶＳＲＶＰＱＬＫＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＴＳＴＲＳＳＡＫＴＬＫＮＲＰＣＬＳＰＫＨＰＴＰＧＳＳＤＰＬＩＱＰＳＳＰＡＶＣＰＥＰＰＳＳＰＫＹＶＳＳＶＴＳＲＴＧＳＳＧＡＫＥＭＫＬＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ
配列番号１（アイソフォームＴａｕ－Ｆ、別名Ｔａｕ－４、２Ｎ４Ｒ、４４１アミノ酸）：
＞ｓｐ｜Ｐ１０６３６－８｜タウ＿ヒト 微小管結合タンパク質タウのアイソフォームＴａｕ－Ｆ ＯＳ＝ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） ＯＸ＝９６０６ ＧＮ＝ＭＡＰＴ
［化１］
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ
配列番号２（完全長ヒトタウ、アイソフォームＰＮＳ－Ｔａｕ、７５８アミノ酸）；
＞ｓｐ｜Ｐ１０６３６－１｜タウ＿ヒト 微小管結合タンパク質タウ ＯＳ＝ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ） ＯＸ＝９６０６ ＧＮ＝ＭＡＰＴ ＰＥ＝１ ＳＶ＝５
［化２］
ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＥＰＥＳＧＫＶＶＱＥＧＦＬＲＥＰＧＰＰＧＬＳＨＱＬＭＳＧＭＰＧＡＰＬＬＰＥＧＰＲＥＡＴＲＱＰＳＧＴＧＰＥＤＴＥＧＧＲＨＡＰＥＬＬＫＨＱＬＬＧＤＬＨＱＥＧＰＰＬＫＧＡＧＧＫＥＲＰＧＳＫＥＥＶＤＥＤＲＤＶＤＥＳＳＰＱＤＳＰＰＳＫＡＳＰＡＱＤＧＲＰＰＱＴＡＡＲＥＡＴＳＩＰＧＦＰＡＥＧＡＩＰＬＰＶＤＦＬＳＫＶＳＴＥＩＰＡＳＥＰＤＧＰＳＶＧＲＡＫＧＱＤＡＰＬＥＦＴＦＨＶＥＩＴＰＮＶＱＫＥＱＡＨＳＥＥＨＬＧＲＡＡＦＰＧＡＰＧＥＧＰＥＡＲＧＰＳＬＧＥＤＴＫＥＡＤＬＰＥＰＳＥＫＱＰＡＡＡＰＲＧＫＰＶＳＲＶＰＱＬＫＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＴＳＴＲＳＳＡＫＴＬＫＮＲＰＣＬＳＰＫＨＰＴＰＧＳＳＤＰＬＩＱＰＳＳＰＡＶＣＰＥＰＰＳＳＰＫＹＶＳＳＶＴＳＲＴＧＳＳＧＡＫＥＭＫＬＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ
本明細書で使用されるとき「マウスタウ」は、配列番号５８９として提供される、Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ１０６３７－２の配列を有するアイソフォームＴａｕ－Ａを指す。
［化３］
ＭＡＤＰＲＱＥＦＤＴＭＥＤＨＡＧＤＹＴＬＬＱＤＱＥＧＤＭＤＨＧＬＫＥＳＰＰＱＰＰＡＤＤＧＡＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＲＡＰＤＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＩＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＮＱＥＤＱＡＡＧＨＶＴＱＡＲＶＡＳＫＤＲＴＧＮＤＥＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＧＡＫＩＡＴＰＲＧＡＡＳＰＡＱＫＧＴＳＮＡＴＲＩＰＡＫＴＴＰＳＰＫＴＰＰＧＳＧＥＰＰＫＳＧＥＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＡＳＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＲＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧ ＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ
［化３］
ＭＡＤＰＲＱＥＦＤＴＭＥＤＨＡＧＤＹＴＬＬＱＤＱＥＧＤＭＤＨＧＬＫＥＳＰＰＱＰＰＡＤＤＧＡＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＲＡＰＤＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＩＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＮＱＥＤＱＡＡＧＨＶＴＱＡＲＶＡＳＫＤＲＴＧＮＤＥＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＧＡＫＩＡＴＰＲＧＡＡＳＰＡＱＫＧＴＳＮＡＴＲＩＰＡＫＴＴＰＳＰＫＴＰＰＧＳＧＥＰＰＫＳＧＥＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＡＳＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＲＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧ ＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ
ｄＧＡＥ９７は、配列番号３に記載されるとおりの、Ｎ末端が残基Ａｓｐ－２９５にあり、Ｃ末端が残基Ｇｌｕ－３９１にあるか、又は他の種における相同位置にあるタウ（２Ｎ４Ｒ）の９７残基断片を指す（これらの残基は、この領域が同一であるヒト又はマウスタウ配列を参照して言及される）。当業者に明らかであろうとおり、ｄＧＡＥ９７は、Ｎ末端がＡｓｐ－６１２にあり、Ｃ末端がＧｌｕ－７０８にあるアイソフォームＰＮＳ－Ｔａｕ（Ｐ１０６３６－１）の断片にも対応する。
配列番号３（ｄＧＡＥ９７、ヒト／マウス、９７アミノ酸）：
［化４］
ＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ
配列番号３（ｄＧＡＥ９７、ヒト／マウス、９７アミノ酸）：
［化４］
ＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ
ｄＧＡＥ９５は、配列番号４に記載されるとおりの、Ｎ末端が残基Ｉｌｅ－２９７にあり、Ｃ末端が残基Ｇｌｕ－３９１にあるか、又は他の種における相同位置にあるタウ（２Ｎ４Ｒ）の９５残基断片を指す（これらの残基は、この領域が同一であるヒト又はマウスタウ配列を参照して言及される）。当業者に明らかであろうとおり、ｄＧＡＥ９５は、Ｎ末端がＩｌｅ－６１４にあり、Ｃ末端がＧｌｕ－７０８にあるアイソフォームＰＮＳ－Ｔａｕ（Ｐ１０６３６－１）の断片にも対応する。この配列は、ときに単に「ｄＧＡＥ」と称されることもある。タウ（２Ｎ４Ｒ）の残基２９７～３９１は、対らせん状細線維（ＰＨＦ）のタンパク質分解に安定なコアから単離された優勢な断片としても公知である。
配列番号４（ｄＧＡＥ９５又は「ｄＧＡＥ」、ヒト／マウス、９５アミノ酸）：
［化５］
ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ
配列番号４（ｄＧＡＥ９５又は「ｄＧＡＥ」、ヒト／マウス、９５アミノ酸）：
［化５］
ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ
「ｄＧＡ」は、配列番号５に記載されるとおりの、Ｎ末端が残基Ｉｌｅ－２９７にあり、Ｃ末端が残基Ａｌａ－３９０にあるか、又は他の種における相同位置にあるタウ（２Ｎ４Ｒ）の９４残基断片を指す（これらの残基は、この領域が同一であるヒト又はマウスタウ配列を参照して言及される）。
配列番号５（ｄＧＡ、ヒト／マウス、９４アミノ酸）：
［化６］
ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ
配列番号５（ｄＧＡ、ヒト／マウス、９４アミノ酸）：
［化６］
ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ
ｄＧＡＥ７３は、配列番号６に記載されるとおりの、Ｎ末端が残基Ｖａｌ－３０６にあり、Ｃ末端が残基Ｐｈｅ－３７８にあるか、又は他の種における相同位置にあるタウ（２Ｎ４Ｒ）の断片を指す（これらの残基は、この領域が同一であるヒト又はマウスタウ配列を参照して言及される）。この断片は、低温ＥＭによりＡＤ脳組織から単離されたＰＨＦのコアであると同定される配列の残基３０６～３７８に対応する（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ，２０１７；Ｎａｔｕｒｅ）。コアは、これらの残基を越えて伸長し得るが、低温ＥＭの分解能に制限される。当業者に明らかであろうとおり、ｄＧＡＥ７３は、Ｎ末端がＶａｌ－６２３にあり、Ｃ末端がＰｈｅ－６９５にあるアイソフォームＰＮＳ－Ｔａｕ（Ｐ１０６３６－１）の断片にも対応する。
配列番号６（ｄＧＡＥ７３、ヒト／マウス、７３アミノ酸）：
［化７］
ＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦ
配列番号６（ｄＧＡＥ７３、ヒト／マウス、７３アミノ酸）：
［化７］
ＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦ
ＰＨＦコアは、配列番号３に記載されるとおりの、タウ（２Ｎ４Ｒ）の残基２９６～３９１又は他の種における相同位置にあるものを指す（これらの残基は、この領域が同一であるヒト又はマウスタウ配列を参照して言及される）。
ＰＨＦコアの更なる断片は、配列番号７に記載されるとおりの、Ｎ末端が残基Ｉｌｅ－３０８にあり、Ｃ末端が残基Ｐｈｅ－３７８にあるか、又は他の種における相同位置にあるタウ（２Ｎ４Ｒ）の残基３０８～３７８である（これらの残基は、この領域が同一であるヒト又はマウスタウ配列を参照して言及される）。
配列番号７（ｄＧＡＥ７１、２Ｎ４Ｒの残基３０８～３７８、ヒト／マウス、７１アミノ酸）：
［化８］
ＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦ
配列番号７（ｄＧＡＥ７１、２Ｎ４Ｒの残基３０８～３７８、ヒト／マウス、７１アミノ酸）：
［化８］
ＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦ
特異的結合分子のエピトープは、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６又は配列番号７内にあり得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基２９７～３９１内にあり得る。完全長タウの残基２９７～３９１は、対らせん状細線維（ＰＨＦ）のタンパク質分解に安定なコアから単離された優勢な断片、即ちＰＨＦコア断片としても公知である。従って、特異的結合分子のエピトープは、ＰＨＦ内又はｄＧＡＥ断片内にあり得る。そのため、特異的結合分子のエピトープは、配列番号４内にあり得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基２９７～３９０内にあり得る。完全長タウの残基２９７～３９０は、ｄＧＡ断片としても公知である。従って、特異的結合分子のエピトープは、ｄＧＡ断片内にあり得る。そのため、特異的結合分子のエピトープは、配列番号５内にあり得る。特異的結合分子のエピトープは、ｄＧＡＥ７３及び／又はｄＧＡＥ７１内にあり得る。そのため、特異的結合分子のエピトープは、配列番号６及び／又は配列番号７内にあり得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３０８～３７８内にあり得る。完全長タウの残基３０８～３７８は、ＰＨＦコアとしても公知である。従って、特異的結合分子のエピトープは、ＰＨＦコア内にあり得る。そのため、特異的結合分子のエピトープは、配列番号７内にあり得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基２９７～３８６内にあり得る。特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３０６～３９１内にあり得る。特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３０６～３８６内にあり得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３３７～３５５、配列番号１の残基３６７～３７９、配列番号１の残基３３１～３６０、配列番号１の残基３５５～３６７、配列番号１の残基３７９～３９１、配列番号１の残基２９７～３９０、配列番号１の残基３６９～３９０、配列番号１の残基３３７～３６８、配列番号１の残基４１２～４４１、配列番号１の残基１～４９、配列番号１の残基４９～１１１、配列番号１の残基１４７～１５７、配列番号１の残基１～１５５、配列番号１の残基１～２３８、配列番号１の残基１～３１９、配列番号１の残基１３～２５、配列番号１の残基４９～１１３、配列番号１の残基４９～１５５、配列番号１の残基４９～２３８、配列番号１の残基１１３～２３８、配列番号１の残基１５５～２２７、配列番号１の残基１５５～２３８、配列番号１の残基１８６～２６３、配列番号１の残基１８６～３５０、配列番号１の残基２３９～３４８、配列番号１の残基２６６～３５９、配列番号１の残基２７７～３１９、配列番号１の残基３１９～３３１、配列番号１の残基３４８～３９０、配列番号１の残基３４８～４４１、配列番号１の残基３５９～３９１及び配列番号１の残基３６０～３９０からなる群から選択されるアミノ酸配列内にあり得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３３７～３５５、配列番号１の残基３６７～３７９、配列番号１の残基３３１～３６０、配列番号１の残基３５５～３６７、配列番号１の残基３７９～３９１、配列番号１の残基２９７～３９０、配列番号１の残基３６９～３９０、配列番号１の残基３３７～３６８、配列番号１の残基４１２～４４１、配列番号１の残基１～４９、配列番号１の残基４９～１１１及び配列番号１の残基１４７～１５７からなる群から選択されるアミノ酸配列内にあり得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３３７～３５５、配列番号１の残基３６７～３７９、配列番号１の残基３３１～３６０及び配列番号１の残基３５５～３６７からなる群から選択されるアミノ酸配列内にあり得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３４１～３５３からなる群から選択されるアミノ酸配列内にあり得る。
本発明の特異的結合分子のエピトープは、例えば、実施例５～１２に記載されるとおり、ＥＬＩＳＡ又はアラニンスキャニング突然変異誘発によって決定的結合残基を含んでいると指示される配列番号１の任意のアミノ酸配列であり得る。
本明細書に記載されるエピトープは、ある種のアミノ酸配列「を含む」として同定され得るか、又は語句「特異的結合分子は、残基．．．を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する」によって同定され得る。当業者に明らかであろうとおり、特異的結合分子が、そのエピトープを含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合するとき、それは、そのエピトープからなるポリペプチド又はタンパク質分子にも結合することになる。本明細書で使用されるとき、従って、語句「特異的結合分子は、残基．．．を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する」は、代わりに、それが出現するときには常に、語句「特異的結合分子は、残基．．．からなるアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する」；語句「特異的結合分子は、残基．．．を含むアミノ酸配列からなるポリペプチド又はタンパク質分子に結合する」；又は語句「特異的結合分子は、残基．．．からなるアミノ酸配列からなるポリペプチド又はタンパク質分子に結合する」に置き換えられ得る。
当業者は、エピトープ内にある全ての残基が必ずしも必須であるとは限らないことを認識している。特異的結合分子は、あるエピトープと少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列への結合性を保持し得る。この特異的結合分子は、本明細書に開示されるエピトープのいずれか又はそれと少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列に結合し得る。
特異的結合分子は、あるエピトープと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列への結合性を保持し得る。この特異的結合分子は、本明細書に開示されるエピトープのいずれか又はそれと少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列に結合し得る。
配列番号１（又は配列番号３～７のいずれか若しくは本明細書に定義される任意の他のエピトープ）のアミノ酸配列との配列同一性が１００％未満のアミノ酸配列への結合性を特異的結合分子が保持しているような本発明の実施形態において、エピトープ配列は、配列番号１（又は配列番号３～７のいずれか若しくは本明細書に定義される任意の他のエピトープ）の配列中の適切な数のアミノ酸の置換、付加又は欠失によって変化し得る。本発明の別の実施形態において、エピトープは、配列番号１（又は配列番号３～７のいずれか若しくは本明細書に定義される任意の他のエピトープ）と比べて最大２アミノ酸の置換、付加又は欠失によって修飾され得、但し、結果として得られるエピトープ配列は、上記に示されるとおり、配列番号１（又は配列番号３～７のいずれか若しくは本明細書に定義される任意の他のエピトープ）と少なくとも８５％又は９０％の配列同一性を有するものとする。「置換、付加又は欠失」には、置換、付加及び欠失の組み合わせが含まれる。
エピトープ配列が特定のアミノ酸残基の置換によって修飾されるとき、その置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。用語「保存的アミノ酸置換」は、本明細書で使用されるとき、あるアミノ酸残基が、類似の側鎖を有する別のアミノ酸残基で置き換えられるようなアミノ酸置換を指す。類似の側鎖を有するアミノ酸は、類似の特性を有する傾向があり、そのため、ポリペプチドの構造又は機能にとって重要なアミノ酸の保存的置換は、ポリペプチド構造／機能に及ぼす影響が同じ位置の非保存的アミノ酸置換よりも小さいと予想し得る。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において定義されており、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン）、非極性側鎖（例えば、グリシン、システイン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）及び芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。このように、保存的アミノ酸置換とは、特定のアミノ酸残基が同じファミリーの異なるアミノ酸に置換されるような置換と見なし得る。しかしながら、エピトープ残基の置換は、同様に非保存的置換であり得、あるアミノ酸が、異なるファミリーに属する側鎖を有する別のアミノ酸に置換される。
エピトープは、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９又は少なくとも２０アミノ酸長であり得る。エピトープは、５～２０アミノ酸長であり得る。エピトープは、５～１５アミノ酸長であり得る。エピトープは、５～１２アミノ酸長であり得る。エピトープは、６～１２アミノ酸長であり得る。エピトープは、７～１２アミノ酸長であり得る。
本明細書で使用されるとき、用語「～内」は、「～内に含まれる」又は「完全に～内」を意味する。特異的結合分子のその標的への結合に必須であると考えられる残基は、エピトープの外側にない。エピトープの外側の残基は、結合に大きく寄与しない。例えば、特異的結合分子のエピトープが配列番号１の残基３３７～３５５内にある場合、残基３３７～３５５の外側にある残基は、結合に大きく寄与しない。
エピトープは、特異的結合分子が結合する配列番号１内にある任意の残基を含み得る。エピトープは、連続エピトープ又は不連続エピトープであり得る。
連続エピトープは、特異的結合分子が結合する配列番号１内にある任意の連続する残基であり得る。連続する残基は、ポリペプチドの一次構造において互いに隣接している。
不連続エピトープは、特異的結合分子が結合する配列番号１内にある任意の非連続的な残基であり得る。不連続エピトープは、典型的には、ポリペプチドの折り畳みに起因して三次元空間で近接した位置をとる非連続的な残基によって形成される。
典型的には、特異的結合分子は、そのエピトープを含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。従って、特異的結合分子は、配列番号１又はその断片に結合し得る。特異的分子は、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６及び／又は配列番号７に結合し得る。特異的分子は、ＰＨＦ又はｄＧＡＥ断片に結合し得る。特異的結合分子は、ｄＧＡ断片に結合し得る。特異的結合分子は、ＰＨＦコアに結合し得る。特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５、配列番号１の残基３６７～３７９、配列番号１の残基３３１～３６０、配列番号１の残基３５５～３６７、配列番号１の残基３７９～３９１、配列番号１の残基２９７～３９０、配列番号１の残基３６９～３９０、配列番号１の残基３３７～３６８、配列番号１の残基４１２～４４１、配列番号１の残基１～４９、配列番号１の残基４９～１１１、配列番号１の残基１４７～１５７、配列番号１の残基１～１５５、配列番号１の残基１～２３８、配列番号１の残基１～３１９、配列番号１の残基１３～２５、配列番号１の残基４９～１１３、配列番号１の残基４９～１５５、配列番号１の残基４９～２３８、配列番号１の残基１１３～２３８、配列番号１の残基１５５～２２７、配列番号１の残基１５５～２３８、配列番号１の残基１８６～２６３、配列番号１の残基１８６～３５０、配列番号１の残基２３９～３４８、配列番号１の残基２６６～３５９、配列番号１の残基２７７～３１９、配列番号１の残基３１９～３３１、配列番号１の残基３４８～３９０、配列番号１の残基３４８～４４１、配列番号１の残基３５９～３９１及び配列番号１の残基３６０～３９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３４１～３５３のアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し得る。
以下の配列中、「／」は、「又は」を意味し、本発明者らが示した残基が、指定するとおり異なり得ることを表す。これに関連して、「－」は、ギャップ又はアミノ酸なしを意味する。Ｘは、任意のアミノ酸である。例えば、「Ｎ／Ｓ」は、Ｎ又はＳのいずれかであり得る残基を意味する。同様に、「Ｇ／－」は、Ｇ又は存在なしのいずれかであり得る残基を意味する。同様に、「Ｈ／Ｆ／Ｙ」は、残基がＨ、Ｆ又はＹであり得ることを意味する。配列同一性値が指定される場合、配列同一性は、「／」によって区切られる残基のいずれか１つから出発して計算し得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列内にあり得る。配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列内の特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３４１～３５３を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号８（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基３３７～３４９を含むアミノ酸配列内、好ましくは配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「Ｓ１Ｄ１２」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。エピトープは、配列番号８（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号８（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。エピトープの必須残基は、残基３４３（Ｋ）、３４６（Ｆ）及び／又は３４９（Ｒ）であり得る（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号９（ＸＸＸＸＸＸＸＫＸＸＦＸＸＲ、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号８のアミノ酸配列を含み得、残基番号３４３（Ｋ）、３４６（Ｆ）及び／又は３４９（Ｒ）以外のいずれか１つ以上の残基が非保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号８のアミノ酸配列を含み得、残基番号３４３（Ｋ）、３４６（Ｆ）及び／又は３４９（Ｒ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号８のアミノ酸配列を含み得、残基番号３４３（Ｋ）、３４６（Ｆ）及び／又は３４９（Ｒ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられており（番号付けは、配列番号１に従う）、且つ残基番号３４３（Ｋ）、３４６（Ｆ）及び／又は３４９（Ｒ）以外のいずれか１つ以上の残基が非保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。
エピトープは、配列番号１の残基３３７～３４９、好ましくは配列番号１の残基３３７～３５５からなり得る。エピトープは、配列番号８（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号８（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し得る。前記特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０（Ｎ／Ｓ Ｎ Ａ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１１（Ｇ Ｃ Ｓ Ｓ Ｄ Ｇ Ｔ／Ｋ Ｃ Ｙ Ｙ／Ｈ Ｎ Ｓ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１２（Ｇ Ｈ／Ｆ／Ｙ Ｙ Ｓ／Ｐ Ｉ／Ｖ Ｙ Ｇ Ｙ Ｄ Ｙ Ｌ／Ｓ Ｇ Ｔ Ｉ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３（Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｓ Ｎ Ｖ Ｇ／－Ｇ Ｇ／Ｒ Ｎ Ｓ／Ｄ Ｖ Ｇ／Ａ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４（Ｄ／Ｎ／Ｇ Ｔ Ｎ／Ｔ Ｓ Ｒ Ｐ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１５（Ｖ／Ａ Ｔ／Ｓ Ｇ Ｄ Ｓ Ｔ／Ｓ Ｔ／Ａ Ｈ／Ｉ Ｄ／Ｎ Ｄ Ｌ／Ｉ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０（Ｎ／Ｓ Ｎ Ａ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１１（Ｇ Ｃ Ｓ Ｓ Ｄ Ｇ Ｔ／Ｋ Ｃ Ｙ Ｙ／Ｈ Ｎ Ｓ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１２（Ｇ Ｈ／Ｆ／Ｙ Ｙ Ｓ／Ｐ Ｉ／Ｖ Ｙ Ｇ Ｙ Ｄ Ｙ Ｌ／Ｓ Ｇ Ｔ Ｉ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３（Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｓ Ｎ Ｖ Ｇ／－Ｇ Ｇ／Ｒ Ｎ Ｓ／Ｄ Ｖ Ｇ／Ａ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４（Ｄ／Ｎ／Ｇ Ｔ Ｎ／Ｔ Ｓ Ｒ Ｐ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１５（Ｖ／Ａ Ｔ／Ｓ Ｇ Ｄ Ｓ Ｔ／Ｓ Ｔ／Ａ Ｈ／Ｉ Ｄ／Ｎ Ｄ Ｌ／Ｉ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
前記配列同一性は、少なくとも約８５％の配列同一性であり、従って少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）又は配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）、配列番号１９（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＨＮＳＡＬＫＳ）又は配列番号２０（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）、配列番号２２（ＧＦＹＳＩＹＧＹＤＹＳＧＴＩＤＹ）又は配列番号２３（ＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）又は配列番号２５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）、配列番号２７（ＮＴＮＳＲＰＳ）又は配列番号２８（ＧＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）、配列番号３０（ＶＴＧＤＳＳＴＨＤＤＬ）又は配列番号３１（ＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）又は配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）、配列番号１９（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＨＮＳＡＬＫＳ）又は配列番号２０（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）、配列番号２２（ＧＦＹＳＩＹＧＹＤＹＳＧＴＩＤＹ）又は配列番号２３（ＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）又は配列番号２５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）、配列番号２７（ＮＴＮＳＲＰＳ）又は配列番号２８（ＧＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）、配列番号３０（ＶＴＧＤＳＳＴＨＤＤＬ）又は配列番号３１（ＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｄ１２」（又は略して「１Ｄ１２」）と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｄ１２」（又は略して「１Ｄ１２」）と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
本明細書に開示される任意の特異的結合分子は、１つ以上のフレームワーク領域（ＦＲ）を参照することにより更に定義され得る。フレームワーク領域（ＦＲ）は、ＣＤＲ配列と一緒になって可変ドメインを形成する非ＣＤＲ配列である。
ＶＨドメインは、式：ＶＨＦＲ１－ＶＨＣＤＲ１－ＶＨＦＲ２－ＶＨＣＤＲ２－ＶＨＦＲ３－ＶＨＣＤＲ３－ＶＨＦＲ４を有し得る。
ＶＬドメインは、式：ＶＬＦＲ１－ＶＬＣＤＲ１－ＶＬＦＲ２－ＶＬＣＤＲ２－ＶＬＦＲ３－ＶＬＣＤＲ３－ＶＬＦＲ４を有し得る。
当業者は、本明細書の他の部分に記載される公知の方法を用いて可変ドメインのアミノ酸配列内にあるＣＤＲ領域及びフレームワーク領域を同定すること可能である。そのため、本明細書に開示される任意の特異的結合分子は、そのＣＤＲ及びＦＲを参照することによって定義され得る。一部の例では、ＦＲ残基の一部は、特異的結合分子がその標的に結合するのに用いる親和性に寄与し得る。しかしながら、理論によって拘束されるものではないが、ＦＲ残基を置き換えたときの方が、ＣＤＲ残基を置き換えたときよりも機能が維持される可能性が高くなる。ＦＲ残基は、例えば、ヒト化の過程でヒト配列からの対応する残基によって置き換えられることがよくあり得る。従って、ＦＲ配列は、ＣＤＲ配列よりもアミノ酸置換に対して許容性が高くなり得る。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、本明細書に開示される任意の特異的結合分子からのアミノ酸配列；又は各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、本明細書に開示される任意の特異的結合分子からのアミノ酸配列又は各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、本明細書に開示される任意の特異的結合分子からのアミノ酸配列；又は各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、本明細書に開示される任意の特異的結合分子からのアミノ酸配列又は各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＣＤＲ配列における前記配列同一性は、少なくとも約８５％の配列同一性であり、従って少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
ＦＲ配列における前記配列同一性は、少なくとも約５０％の配列同一性であり、従って少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
ＦＲ配列が、本明細書に開示される特異的結合分子の一部として開示されるＦＲ配列と少なくとも５０％の同一性（但し１００％未満の同一性）を有する場合、そのＦＲ配列は、ヒト化された配列であり得る。換言すれば、アミノ酸配列の変化は、その配列をヒト化するために必要な変化のみであり得る。
ＦＲ配列が、本明細書に開示される特異的結合分子の一部として開示されるＦＲ配列と比べて１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換を有する場合、そのＦＲ配列は、ヒト化された配列であり得る。換言すれば、置換は、その配列をヒト化するために必要な置換のみであり得る。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、本明細書に開示される任意の特異的結合分子からのアミノ酸配列を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、本明細書に開示される任意の特異的結合分子からのアミノ酸配列を含む。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、本明細書に開示される任意の特異的結合分子からのアミノ酸配列を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、本明細書に開示される任意の特異的結合分子からのアミノ酸配列を含む。
典型的には、ＦＲの各々は、本明細書に開示される同じ特異的結合分子からのものであることになる。典型的には、ＣＤＲの各々は、本明細書に開示される同じ特異的結合分子からのものであることになる。典型的には、定義付けられたＦＲとＣＤＲとの間に介在する追加のアミノ酸残基はないことになり；従って、前記ＦＲの各々及び前記ＣＤＲの各々は、本明細書に開示される任意の特異的結合分子からのアミノ酸配列からなると言うことができる。
本明細書で使用されるとき、語句「ＣＤＲを含む」は、ヒト化ＦＲなど、上記に記載されるものを含むＦＲの変異体を含め、本明細書に開示される特異的結合分子のＣＤＲ及びＦＲを含む特異的結合分子も包含する。これは、ヒト化ＦＲなど、上記に記載されるものを含むＦＲの変異体を含め、本明細書に開示される特異的結合分子のＶＨ及び／又はＶＬドメインを含む特異的結合分子も包含する。これは、ヒト化ＦＲ及びヒト化定常領域など、上記に記載されるものを含むＦＲ及び定常領域の変異体を含め、本明細書に開示される特異的結合分子の重鎖及び／又は軽鎖を含む特異的結合分子も包含する。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４３５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４３６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４３７（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４３８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４３９（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４４０（ＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４４１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４４２（ＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＦＲ１は、配列番号４３５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４３６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４３７（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４３８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４３９（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４４０（ＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４４１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４４２（ＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４３５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４３６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４３７（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４３８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４３９（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４４０（ＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４４１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４４２（ＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｄ１２」（又は略して「１Ｄ１２」）と称される。
ＶＨＦＲ１は、配列番号４３５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４３６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４３７（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４３８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４３９（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４４０（ＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４４１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４４２（ＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｄ１２」（又は略して「１Ｄ１２」）と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４３５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４３６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４３７（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４３８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４３９（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４４０（ＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４４１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４４２（ＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｄ１２」（又は略して「１Ｄ１２」）と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４３５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４３６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４３７（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４３８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４３９（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４４０（ＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４４１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４４２（ＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｄ１２」（又は略して「１Ｄ１２」）と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４３５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４３６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４３７（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４３８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４３９（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４４０（ＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４４１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４４２（ＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｄ１２」（又は略して「１Ｄ１２」）と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４３５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４３６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４３７（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４３８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４３９（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４４０（ＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４４１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４４２（ＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｄ１２」（又は略して「１Ｄ１２」）と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号４４３
［化９］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮＮＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４４４
［化１０］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹＤＴＮＳＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号４４３
［化９］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮＮＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４４４
［化１０］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹＤＴＮＳＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号４４５
［化１１］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮＮＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４４６
［化１２］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹＤＴＮＳＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号４４５
［化１１］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮＮＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４４６
［化１２］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹＤＴＮＳＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、以下の表１に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基３３７～３５５内にあり得る。
本明細書に指定されるＣＤＲは、Ｋａｂａｔに基づいて定義される。当業者は、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＭａｒｔｉｎなど、ＣＤＲを同定する他の方法が利用可能であること認識している。ＣＤＲの代替的な定義方法を用いると、ときに１つ以上のＣＤＲに属するものとして定義される残基が変化することもある。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＭａｒｔｉｎに基づくＳ１Ｄ１２の代替的なＣＤＲ定義を図１に示す。本明細書に開示される特異的結合分子配列についてのいずれの代替的なＣＤＲ定義も本発明の範囲内に含まれる。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、表１に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表１に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表１に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表１に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表１に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表１に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、表１に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表１に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表１に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表１に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表１に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表１に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約５００ｐＭ未満のＫＤで結合し得る。ＫＤは、約４００ｐＭ未満、約３００ｐＭ未満、約２００ｐＭ未満又は約１５０ｐＭ未満であり得る。ＫＤは、好ましくは、配列番号１又は配列番号５への結合についてのＫＤであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約５０ｐＭ～約１５０ｐＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１０１ｐＭ又は１２２ｐＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む。配列番号５への結合についてのＫＤは、約３００ｐＭ～約４００ｐＭであり得る。配列番号５への結合についてのＫＤは、約３４４ｐＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む。
特異的結合分子は、配列番号３２と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号３０のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号３２のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号３０と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号３２のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号３２のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号３２（Ｓ１Ｄ１２アミノ酸配列）
［化１３］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮＮＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹＤＴＮＳＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号３２（Ｓ１Ｄ１２アミノ酸配列）
［化１３］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＮＮＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＶＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧＷＹＱＨＬＰＧＳＧＬＫＴＩＩＹＤＴＮＳＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＧＤＹＹＣＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬＶＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３３（ＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「Ｓ１Ｇ２」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３３（ＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３３（ＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。エピトープの必須残基は、残基３７０（Ｋ）及び／又は３７４（Ｈ）であり得る（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号３４（ＸＸＸＫＸＸＸＨＸＸＸＸＸ、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３３のアミノ酸配列を含み得、残基番号３７０（Ｋ）及び／又は３７４（Ｈ）以外のいずれか１つ以上の残基が非保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号３３のアミノ酸配列を含み得、残基番号３７０（Ｋ）及び／又は３７４（Ｈ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号３３のアミノ酸配列を含み得、残基番号３７０（Ｋ）及び／又は３７４（Ｈ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられており（番号付けは、配列番号１に従う）、且つ残基番号３７０（Ｋ）及び／又は３７４（Ｈ）以外のいずれか１つ以上の残基が非保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。
エピトープは、配列番号３３（ＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３３（ＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し得る。前記特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３５（Ｓ／Ｔ Ｎ／Ｙ Ｓ／Ａ／Ｙ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３６（Ｇ／Ｓ／Ｎ Ｉ／Ｖ Ｄ／Ｙ Ｔ／Ｓ Ｄ／Ｔ Ｇ Ｅ／Ｙ／Ｄ／Ｒ Ｅ／Ｔ／Ａ Ｇ／Ｙ／Ｆ Ｙ／Ｆ Ｎ Ｐ Ａ／Ｖ Ｌ Ｎ／Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３７（Ｓ／Ｔ Ｙ／Ｖ／Ａ Ｒ／Ｎ Ａ／Ｔ／Ｇ／Ｓ Ｄ／－ Ｇ／－ Ｌ／Ｙ／Ｆ／－ Ａ／－ Ｙ／Ｈ Ｇ／Ｐ Ｙ／Ｄ Ｖ Ｑ／Ｙ Ａ／Ｙ Ｉ Ｄ／Ｅ Ｙ／Ｒ／Ｋ）又は配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３８（Ｓ Ｇ Ｓ／Ｒ Ｆ／Ｙ／Ｄ Ｉ／Ｌ／Ｖ Ｇ／Ｓ Ｉ／Ｓ／Ｒ Ｓ Ｓ／Ｒ／Ａ／Ｇ Ｖ Ｇ）又は配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号４０（Ａ／Ｄ Ｓ／Ａ Ｄ／Ｓ／Ｔ Ｇ／Ｓ Ｒ Ｐ／Ａ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号４１（Ｇ／Ｓ Ｓ／Ｉ／Ｖ Ｓ／Ｆ／Ｙ／Ｔ Ｄ／Ｇ／Ａ／Ｑ Ｒ／Ｐ／－ Ｔ／－ Ｐ／Ｑ／Ｄ／Ｇ Ｙ／Ｒ／Ｈ／Ｎ Ｔ／Ｎ Ｇ／Ｙ Ｖ／Ｉ／Ｌ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３５（Ｓ／Ｔ Ｎ／Ｙ Ｓ／Ａ／Ｙ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３６（Ｇ／Ｓ／Ｎ Ｉ／Ｖ Ｄ／Ｙ Ｔ／Ｓ Ｄ／Ｔ Ｇ Ｅ／Ｙ／Ｄ／Ｒ Ｅ／Ｔ／Ａ Ｇ／Ｙ／Ｆ Ｙ／Ｆ Ｎ Ｐ Ａ／Ｖ Ｌ Ｎ／Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３７（Ｓ／Ｔ Ｙ／Ｖ／Ａ Ｒ／Ｎ Ａ／Ｔ／Ｇ／Ｓ Ｄ／－ Ｇ／－ Ｌ／Ｙ／Ｆ／－ Ａ／－ Ｙ／Ｈ Ｇ／Ｐ Ｙ／Ｄ Ｖ Ｑ／Ｙ Ａ／Ｙ Ｉ Ｄ／Ｅ Ｙ／Ｒ／Ｋ）又は配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３８（Ｓ Ｇ Ｓ／Ｒ Ｆ／Ｙ／Ｄ Ｉ／Ｌ／Ｖ Ｇ／Ｓ Ｉ／Ｓ／Ｒ Ｓ Ｓ／Ｒ／Ａ／Ｇ Ｖ Ｇ）又は配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号４０（Ａ／Ｄ Ｓ／Ａ Ｄ／Ｓ／Ｔ Ｇ／Ｓ Ｒ Ｐ／Ａ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号４１（Ｇ／Ｓ Ｓ／Ｉ／Ｖ Ｓ／Ｆ／Ｙ／Ｔ Ｄ／Ｇ／Ａ／Ｑ Ｒ／Ｐ／－ Ｔ／－ Ｐ／Ｑ／Ｄ／Ｇ Ｙ／Ｒ／Ｈ／Ｎ Ｔ／Ｎ Ｇ／Ｙ Ｖ／Ｉ／Ｌ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
前記配列同一性は、少なくとも約８５％の配列同一性であり、従って少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）又は配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）、配列番号４７（ＳＶＤＳＤＧＹＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）、配列番号４９（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号５０（ＳＶＤＳＤＧＤＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号５１（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５６（ＳＶＮＧＨＰＤＶＹＹＩＤＲ）、配列番号５７（ＴＹＲＴＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５８（ＳＹＲＳＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５９（ＳＡＮＧＨＰＤＶＹＹＩＤＫ）、配列番号６０（ＴＹＲＴＤＧＦＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号６１（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＥＹ）又は配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）；配列番号６４（ＳＧＳＹＩＳＳＳＲＶＧ）；配列番号６５（ＳＧＳＤＬＧＳＳＲＶＧ）；配列番号６６（ＳＧＳＹＩＧＳＳＡＶＧ）；配列番号６７（ＳＧＲＦＩＧＩＳＳＶＧ）；配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）；又は配列番号６９（ＳＧＳＹＶＳＲＳＲＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）；配列番号７１（ＤＳＳＳＲＰＳ）；又は配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）；配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）；配列番号７５（ＧＶＦＧＤＲＮＹＩ）；配列番号７６（ＧＩＦＧＤＲＮＹＩ）；配列番号７７（ＧＳＴＡＰＴＰＨＴＧＶ）；配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）；配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）；又は配列番号８０（ＧＩＹＧＤＲＮＹＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）又は配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）、配列番号４７（ＳＶＤＳＤＧＹＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）、配列番号４９（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号５０（ＳＶＤＳＤＧＤＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号５１（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５６（ＳＶＮＧＨＰＤＶＹＹＩＤＲ）、配列番号５７（ＴＹＲＴＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５８（ＳＹＲＳＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５９（ＳＡＮＧＨＰＤＶＹＹＩＤＫ）、配列番号６０（ＴＹＲＴＤＧＦＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号６１（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＥＹ）又は配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）；配列番号６４（ＳＧＳＹＩＳＳＳＲＶＧ）；配列番号６５（ＳＧＳＤＬＧＳＳＲＶＧ）；配列番号６６（ＳＧＳＹＩＧＳＳＡＶＧ）；配列番号６７（ＳＧＲＦＩＧＩＳＳＶＧ）；配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）；又は配列番号６９（ＳＧＳＹＶＳＲＳＲＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）；配列番号７１（ＤＳＳＳＲＰＳ）；又は配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）；配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）；配列番号７５（ＧＶＦＧＤＲＮＹＩ）；配列番号７６（ＧＩＦＧＤＲＮＹＩ）；配列番号７７（ＧＳＴＡＰＴＰＨＴＧＶ）；配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）；配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）；又は配列番号８０（ＧＩＹＧＤＲＮＹＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｇ２」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｇ２」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４４７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４４８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４４９（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４５０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４５１（ＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４５２（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４５３（ＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４５４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＦＲ１は、配列番号４４７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４４８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４４９（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４５０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４５１（ＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４５２（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４５３（ＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４５４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４４７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４４８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４４９（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４５０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４５１（ＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４５２（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４５３（ＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４５４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｇ２」と称される。
ＶＨＦＲ１は、配列番号４４７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４４８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４４９（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４５０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４５１（ＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４５２（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４５３（ＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４５４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｇ２」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４４７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４４８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４４９（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４５０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４５１（ＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４５２（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４５３（ＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４５４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｇ２」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４４７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４４８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４４９（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４５０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４５１（ＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４５２（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４５３（ＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４５４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｇ２」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４４７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４４８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４４９（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４５０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４５１（ＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４５２（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４５３（ＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４５４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｇ２」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４４７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４４８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４４９（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４５０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４５１（ＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４５２（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４５３（ＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４５４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｇ２」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号４５５
［化１４］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４５６
［化１５］
（ＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号４５５
［化１４］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４５６
［化１５］
（ＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号４５７
［化１６］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４５８
［化１７］
（ＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号４５７
［化１６］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４５８
［化１７］
（ＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｂ１」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｂ１」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５７（ＴＹＲＴＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｄ９」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５７（ＴＹＲＴＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｄ９」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５７（ＴＹＲＴＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５７（ＴＹＲＴＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｆ４」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｆ４」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｇ１０」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｇ１０」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５１（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号６０（ＴＹＲＴＤＧＦＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ２Ｃ６」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５１（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号６０（ＴＹＲＴＤＧＦＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ２Ｃ６」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５１（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号６０（ＴＹＲＴＤＧＦＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５１（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号６０（ＴＹＲＴＤＧＦＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
特異的結合分子は、以下の表２に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基３６７～３７９内にあり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、表２に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表２に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表２に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表２に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表２に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表２に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、表２に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表２に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表２に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表２に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表２に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表２に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約５００ｐＭ未満のＫＤで結合し得る。ＫＤは、約４００ｐＭ未満、約３００ｐＭ未満又は約２００ｐＭ未満であり得る。ＫＤは、好ましくは、配列番号１又は配列番号５への結合についてのＫＤであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１００ｐＭ～約２００ｐＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１４０ｐＭ又は１７０ｐＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、Ｓ１Ｇ２のＣＤＲを含む。配列番号５への結合についてのＫＤは、約４００ｐＭ～約５００ｐＭであり得る。配列番号５への結合についてのＫＤは、約４４７ｐＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、Ｓ１Ｇ２のＣＤＲを含む。
特異的結合分子は、配列番号８１と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号８１のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号８１のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号８１と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号８１のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号８１のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号８１（Ｓ１Ｇ２アミノ酸配列）
［化１８］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号８１（Ｓ１Ｇ２アミノ酸配列）
［化１８］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号４１２と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４１２のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４１２のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４１２と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４１２のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４１２のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４１２（Ｓ１Ｂ１アミノ酸配列）
［化１９］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＶＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＮＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４１２（Ｓ１Ｂ１アミノ酸配列）
［化１９］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＶＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＮＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号４１３と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４１３のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４１３のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４１３と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４１３のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４１３のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４１３（Ｓ１Ｄ９アミノ酸配列）
［化２０］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＲＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＴＹＲＴＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＲＶＭＬＴＱＰＰＳＶＳＧＳＰＧＱＴＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＶＩＦＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＮＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＳ
配列番号４１３（Ｓ１Ｄ９アミノ酸配列）
［化２０］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＲＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＴＹＲＴＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＲＶＭＬＴＱＰＰＳＶＳＧＳＰＧＱＴＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＶＩＦＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＮＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＳ
特異的結合分子は、配列番号４１４と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４１４のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４１４のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４１４と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４１４のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４１４のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４１４（Ｓ１Ｆ４アミノ酸配列）
［化２１］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＬＴＩＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＶＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＮＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４１４（Ｓ１Ｆ４アミノ酸配列）
［化２１］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＬＴＩＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＶＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＮＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号４１５と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４１５のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４１５のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４１５と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４１５のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４１５のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４１５（Ｓ１Ｇ１０アミノ酸配列）
［化２２］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＭＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４１５（Ｓ１Ｇ１０アミノ酸配列）
［化２２］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＭＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号４１６と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４１６のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４１６のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４１６と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４１６のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４１６のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４１６（Ｓ２Ｃ６アミノ酸配列）
［化２３］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＫＳＱＹＡＡＳＤＰＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＴＹＲＴＤＧＦＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＬＴＩＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４１６（Ｓ２Ｃ６アミノ酸配列）
［化２３］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＫＳＱＹＡＡＳＤＰＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＴＹＲＴＤＧＦＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＬＴＩＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号８２（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＮＳ２Ａ３」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号８２（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号８２（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号８２（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号８２（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し得る。前記特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（Ｓ Ｙ Ｓ Ｖ Ｙ）に示される配列を含み、
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（Ｉ Ｍ Ｙ Ａ Ｓ Ｇ Ｒ Ｖ Ｄ Ｙ Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み、
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８５（Ｇ Ｉ Ｅ Ｎ／Ｄ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号８６（Ｒ Ｔ Ｓ／Ｎ Ｑ／Ｅ Ｓ／Ｎ Ｖ／Ｉ Ｎ／Ｇ／Ｄ Ｎ／Ｓ Ｙ／Ｇ Ｌ Ｓ／Ａ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号８７（Ｙ Ａ Ｔ Ｙ Ｌ Ｙ／Ｈ Ｔ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号８８（Ｌ Ｑ Ｙ Ｄ／Ｇ／Ｅ Ｓ／Ｔ Ｔ Ｐ Ｌ Ａ／Ｔ）に示される配列を含む、アミノ酸配列、又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（Ｓ Ｙ Ｓ Ｖ Ｙ）に示される配列を含み、
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（Ｉ Ｍ Ｙ Ａ Ｓ Ｇ Ｒ Ｖ Ｄ Ｙ Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み、
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８５（Ｇ Ｉ Ｅ Ｎ／Ｄ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号８６（Ｒ Ｔ Ｓ／Ｎ Ｑ／Ｅ Ｓ／Ｎ Ｖ／Ｉ Ｎ／Ｇ／Ｄ Ｎ／Ｓ Ｙ／Ｇ Ｌ Ｓ／Ａ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号８７（Ｙ Ａ Ｔ Ｙ Ｌ Ｙ／Ｈ Ｔ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号８８（Ｌ Ｑ Ｙ Ｄ／Ｇ／Ｅ Ｓ／Ｔ Ｔ Ｐ Ｌ Ａ／Ｔ）に示される配列を含む、アミノ酸配列、又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
前記配列同一性は、少なくとも約８５％の配列同一性であり、従って少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）又は配列番号９０（ＧＩＥＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）、配列番号９２（ＲＴＮＥＳＶＧＮＹＬＳ）、配列番号９３（ＲＴＳＱＮＩＤＮＧＬＡ）又は配列番号９４（ＲＴＳＱＳＶＧＳＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）又は配列番号９６（ＹＡＴＲＬＨＴ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）、配列番号９８（ＬＱＹＤＳＴＰＬＴ）、配列番号９９（ＬＱＹＥＳＴＰＬＡ）又は配列番号１００（ＬＱＹＧＴＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）又は配列番号９０（ＧＩＥＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）、配列番号９２（ＲＴＮＥＳＶＧＮＹＬＳ）、配列番号９３（ＲＴＳＱＮＩＤＮＧＬＡ）又は配列番号９４（ＲＴＳＱＳＶＧＳＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）又は配列番号９６（ＹＡＴＲＬＨＴ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）、配列番号９８（ＬＱＹＤＳＴＰＬＴ）、配列番号９９（ＬＱＹＥＳＴＰＬＡ）又は配列番号１００（ＬＱＹＧＴＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＮＳ２Ａ３」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＮＳ２Ａ３」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む。
特異的結合分子は、以下の表３に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基３３７～３６８内にあり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、表３に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表３に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表３に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表３に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表３に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表３に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、表３に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表３に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表３に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表３に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表３に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表３に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に２５ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ、１５ｎＭ又は１０ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。ＫＤは、好ましくは、配列番号１又は配列番号５への結合についてのＫＤであり得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３６９～３９０を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号１０１（ＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基３６９～３９０を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＮＳ４Ｅ３」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号１０１（ＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号１０１（ＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号１０１（ＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号１０１（ＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３６９～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し得る。前記特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（Ｒ Ｅ Ｓ Ｉ Ａ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（Ｇ Ｖ Ｇ Ｉ Ｄ Ｇ Ｔ Ｓ Ｙ Ｙ Ｓ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（Ｎ Ｙ Ｉ Ｄ Ｆ Ｅ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１０５（Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ／Ｎ／Ｙ Ｓ／Ｎ／－ Ｎ／－ Ｖ／－ Ｇ／Ｉ Ｙ／Ｓ／Ａ／Ｇ Ｅ／Ｇ／Ｓ Ｄ／Ｎ／Ｔ Ｙ／Ｇ／Ｄ Ｖ Ｎ／Ｓ／Ｇ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１０６（Ｇ／Ｒ Ｔ／Ｎ／Ｓ Ｔ／Ｓ Ｎ／Ｔ／Ｒ Ｒ Ｐ／Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１０７（Ｌ／Ａ／Ｇ Ｓ Ｙ Ｄ Ｒ／Ｔ／Ｇ／Ｓ Ｓ／Ｔ Ｇ／Ｎ Ｓ／Ｒ／－ Ｎ／Ｇ／Ｓ／Ｉ Ｆ／Ｉ／Ｖ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（Ｒ Ｅ Ｓ Ｉ Ａ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（Ｇ Ｖ Ｇ Ｉ Ｄ Ｇ Ｔ Ｓ Ｙ Ｙ Ｓ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（Ｎ Ｙ Ｉ Ｄ Ｆ Ｅ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１０５（Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ／Ｎ／Ｙ Ｓ／Ｎ／－ Ｎ／－ Ｖ／－ Ｇ／Ｉ Ｙ／Ｓ／Ａ／Ｇ Ｅ／Ｇ／Ｓ Ｄ／Ｎ／Ｔ Ｙ／Ｇ／Ｄ Ｖ Ｎ／Ｓ／Ｇ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１０６（Ｇ／Ｒ Ｔ／Ｎ／Ｓ Ｔ／Ｓ Ｎ／Ｔ／Ｒ Ｒ Ｐ／Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１０７（Ｌ／Ａ／Ｇ Ｓ Ｙ Ｄ Ｒ／Ｔ／Ｇ／Ｓ Ｓ／Ｔ Ｇ／Ｎ Ｓ／Ｒ／－ Ｎ／Ｇ／Ｓ／Ｉ Ｆ／Ｉ／Ｖ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
前記配列同一性は、少なくとも約８５％の配列同一性であり、従って少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１０８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＥＤＹＶＮ）、配列番号１０９（ＳＧＳＮＩＡＧＮＧＶＧ）、配列番号１１０（ＳＧＳＳＮＮＶＧＳＧＤＹＶＳ）又は配列番号１１１（ＳＧＳＹＩＧＳＴＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１１２（ＧＴＴＮＲＰＳ）、配列番号１１３（ＧＳＴＲＲＰＳ）、配列番号１１４（ＲＮＳＮＲＰＳ）又は配列番号１１５（ＲＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１１６（ＬＳＹＤＲＳＧＳＮＦ）、配列番号１１７（ＡＳＹＤＴＳＮＲＧＩ）、配列番号１１８（ＧＳＹＤＧＴＮＳＦ）又は配列番号１１９（ＡＳＹＤＳＮＮＳＩＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６９～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１０８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＥＤＹＶＮ）、配列番号１０９（ＳＧＳＮＩＡＧＮＧＶＧ）、配列番号１１０（ＳＧＳＳＮＮＶＧＳＧＤＹＶＳ）又は配列番号１１１（ＳＧＳＹＩＧＳＴＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１１２（ＧＴＴＮＲＰＳ）、配列番号１１３（ＧＳＴＲＲＰＳ）、配列番号１１４（ＲＮＳＮＲＰＳ）又は配列番号１１５（ＲＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１１６（ＬＳＹＤＲＳＧＳＮＦ）、配列番号１１７（ＡＳＹＤＴＳＮＲＧＩ）、配列番号１１８（ＧＳＹＤＧＴＮＳＦ）又は配列番号１１９（ＡＳＹＤＳＮＮＳＩＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６９～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１０８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＥＤＹＶＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１１２（ＧＴＴＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１１６（ＬＳＹＤＲＳＧＳＮＦ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６９～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＮＳ４Ｅ４」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１０８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＥＤＹＶＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１１２（ＧＴＴＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１１６（ＬＳＹＤＲＳＧＳＮＦ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６９～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＮＳ４Ｅ４」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１０８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＥＤＹＶＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１１２（ＧＴＴＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１１６（ＬＳＹＤＲＳＧＳＮＦ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。特異的結合分子は、以下の表４に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基３６９～３９０内にあり得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１０８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＥＤＹＶＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１１２（ＧＴＴＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１１６（ＬＳＹＤＲＳＧＳＮＦ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。特異的結合分子は、以下の表４に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基３６９～３９０内にあり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、表４に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表４に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表４に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表４に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表４に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表４に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６９～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、表４に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表４に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表４に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表４に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表４に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表４に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６９～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３６９～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に２５ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ、１５ｎＭ又は１０ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。ＫＤは、好ましくは、配列番号１又は配列番号５への結合についてのＫＤであり得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号１２０（ＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「４１２Ｅ１０」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号１２０（ＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号１２０（ＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号１２０（ＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号１２０（ＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し得る。前記特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２１（Ｓ／Ｎ Ｄ／Ｙ Ｓ／Ｇ／Ａ Ｖ／Ｌ Ａ／Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１２２（Ａ／Ｎ Ｓ／Ｉ Ｇ／Ｙ／Ｗ Ｓ／Ｒ Ｓ／Ｇ Ｇ Ｎ／Ｓ／Ｒ Ｋ／Ｔ／Ｉ Ｙ／Ｅ Ｙ Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１２３（Ｇ Ｉ／Ｇ Ｉ／Ｖ Ａ／Ｇ Ｇ／Ｓ Ｖ Ｄ Ｖ）又は配列番号１２４（ＳＧＧＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１２５（Ｓ Ｇ Ｓ／Ｇ Ｓ／Ｎ Ｎ Ｖ／Ｉ Ｇ Ｙ／Ｒ Ｇ Ｎ／Ｄ／Ｔ Ｙ／Ｆ Ｖ Ｇ／Ｄ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１２６（Ｇ Ｔ／Ａ Ａ／Ｄ／Ｔ Ｉ／Ｓ／Ｒ Ｒ Ａ／Ｐ Ｓ／Ｐ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１２７（Ａ Ｓ／Ｔ Ｙ Ｑ／Ｄ Ｓ／Ｙ／Ｒ Ｎ／Ｓ Ｙ／Ｄ／Ｎ／Ｅ Ａ／Ｇ／Ｄ／Ｓ －／Ｇ／Ｍ／Ｖ －／Ｉ Ｆ／Ｖ／Ｉ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２１（Ｓ／Ｎ Ｄ／Ｙ Ｓ／Ｇ／Ａ Ｖ／Ｌ Ａ／Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１２２（Ａ／Ｎ Ｓ／Ｉ Ｇ／Ｙ／Ｗ Ｓ／Ｒ Ｓ／Ｇ Ｇ Ｎ／Ｓ／Ｒ Ｋ／Ｔ／Ｉ Ｙ／Ｅ Ｙ Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１２３（Ｇ Ｉ／Ｇ Ｉ／Ｖ Ａ／Ｇ Ｇ／Ｓ Ｖ Ｄ Ｖ）又は配列番号１２４（ＳＧＧＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１２５（Ｓ Ｇ Ｓ／Ｇ Ｓ／Ｎ Ｎ Ｖ／Ｉ Ｇ Ｙ／Ｒ Ｇ Ｎ／Ｄ／Ｔ Ｙ／Ｆ Ｖ Ｇ／Ｄ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１２６（Ｇ Ｔ／Ａ Ａ／Ｄ／Ｔ Ｉ／Ｓ／Ｒ Ｒ Ａ／Ｐ Ｓ／Ｐ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１２７（Ａ Ｓ／Ｔ Ｙ Ｑ／Ｄ Ｓ／Ｙ／Ｒ Ｎ／Ｓ Ｙ／Ｄ／Ｎ／Ｅ Ａ／Ｇ／Ｄ／Ｓ －／Ｇ／Ｍ／Ｖ －／Ｉ Ｆ／Ｖ／Ｉ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
前記配列同一性は、少なくとも約８５％の配列同一性であり、従って少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）、配列番号１２９（ＮＹＧＶＧ）又は配列番号１３０（ＳＹＡＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号１３２（ＮＩＷＲＧＧＲＩＥＹＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号１３３（ＮＩＹＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）、配列番号１３５（ＧＧＶＧＳＶＤＶ）又は配列番号１２４（ＳＧＧＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）、配列番号１３７（ＳＧＧＲＮＮＩＧＲＧＴＦＶＤ）及び配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１３９（ＧＴＡＩＲＡＳ）、配列番号１４０（ＧＡＡＳＲＡＳ）、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）又は配列番号１４２（ＧＴＤＲＲＰＰ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４３（ＡＳＹＱＳＮＹＡＦ）、配列番号１４４（ＡＳＹＤＲＳＥＳＶＶ）、配列番号１４５（ＡＳＹＤＳＳＤＧＧＶ）又は配列番号１４６（ＡＴＹＤＹＳＮＤＭＩＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）、配列番号１２９（ＮＹＧＶＧ）又は配列番号１３０（ＳＹＡＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号１３２（ＮＩＷＲＧＧＲＩＥＹＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号１３３（ＮＩＹＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）、配列番号１３５（ＧＧＶＧＳＶＤＶ）又は配列番号１２４（ＳＧＧＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）、配列番号１３７（ＳＧＧＲＮＮＩＧＲＧＴＦＶＤ）及び配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１３９（ＧＴＡＩＲＡＳ）、配列番号１４０（ＧＡＡＳＲＡＳ）、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）又は配列番号１４２（ＧＴＤＲＲＰＰ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４３（ＡＳＹＱＳＮＹＡＦ）、配列番号１４４（ＡＳＹＤＲＳＥＳＶＶ）、配列番号１４５（ＡＳＹＤＳＳＤＧＧＶ）又は配列番号１４６（ＡＴＹＤＹＳＮＤＭＩＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１３９（ＧＴＡＩＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４３（ＡＳＹＱＳＮＹＡＦ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｅ１０」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１３９（ＧＴＡＩＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４３（ＡＳＹＱＳＮＹＡＦ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｅ１０」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１３９（ＧＴＡＩＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４３（ＡＳＹＱＳＮＹＡＦ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１３９（ＧＴＡＩＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４３（ＡＳＹＱＳＮＹＡＦ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４５９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４６０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４６１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４６２（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４６３（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４６４（ＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４６５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４６６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＦＲ１は、配列番号４５９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４６０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４６１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４６２（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４６３（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４６４（ＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４６５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４６６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４５９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４６０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４６１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４６２（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４６３（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４６４（ＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４６５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４６６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｅ１０」と称される。
ＶＨＦＲ１は、配列番号４５９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４６０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４６１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４６２（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４６３（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４６４（ＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４６５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４６６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｅ１０」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４５９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４６０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４６１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４６２（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４６３（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４６４（ＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４６５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４６６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１３９（ＧＴＡＩＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４３（ＡＳＹＱＳＮＹＡＦ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｅ１０」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４５９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４６０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４６１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４６２（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４６３（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４６４（ＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４６５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４６６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１３９（ＧＴＡＩＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４３（ＡＳＹＱＳＮＹＡＦ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｅ１０」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４５９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４６０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４６１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４６２（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４６３（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４６４（ＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４６５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４６６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１３９（ＧＴＡＩＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４３（ＡＳＹＱＳＮＹＡＦ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｅ１０」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４５９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４６０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４６１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４６２（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４６３（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４６４（ＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４６５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４６６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１３９（ＧＴＡＩＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４３（ＡＳＹＱＳＮＹＡＦ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｅ１０」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号４６７
［化２４］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩＳＤＳＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＩＩＡＧＶＤＶＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４６８
［化２５］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＴＡＩＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＱＳＮＹＡＦＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号４６７
［化２４］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩＳＤＳＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＩＩＡＧＶＤＶＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４６８
［化２５］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＴＡＩＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＱＳＮＹＡＦＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号４６９
［化２６］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩＳＤＳＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＩＩＡＧＶＤＶＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４７０
［化２７］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＴＡＩＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＱＳＮＹＡＦＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号４６９
［化２６］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩＳＤＳＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＩＩＡＧＶＤＶＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４７０
［化２７］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＴＡＩＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＱＳＮＹＡＦＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４０（ＧＡＡＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４５（ＡＳＹＤＳＳＤＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｂ９」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４０（ＧＡＡＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４５（ＡＳＹＤＳＳＤＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｂ９」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４０（ＧＡＡＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４５（ＡＳＹＤＳＳＤＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４０（ＧＡＡＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４５（ＡＳＹＤＳＳＤＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２９（ＮＹＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３３（ＮＩＹＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３５（ＧＧＶＧＳＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３７（ＳＧＧＲＮＮＩＧＲＧＴＦＶＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４２（ＧＴＤＲＲＰＰ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４６（ＡＴＹＤＹＳＮＤＭＩＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｅ６」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２９（ＮＹＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３３（ＮＩＹＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３５（ＧＧＶＧＳＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３７（ＳＧＧＲＮＮＩＧＲＧＴＦＶＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４２（ＧＴＤＲＲＰＰ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４６（ＡＴＹＤＹＳＮＤＭＩＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｅ６」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２９（ＮＹＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３３（ＮＩＹＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３５（ＧＧＶＧＳＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３７（ＳＧＧＲＮＮＩＧＲＧＴＦＶＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４２（ＧＴＤＲＲＰＰ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４６（ＡＴＹＤＹＳＮＤＭＩＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２９（ＮＹＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３３（ＮＩＹＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３５（ＧＧＶＧＳＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３７（ＳＧＧＲＮＮＩＧＲＧＴＦＶＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４２（ＧＴＤＲＲＰＰ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４６（ＡＴＹＤＹＳＮＤＭＩＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１３０（ＳＹＡＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３２（ＮＩＷＲＧＧＲＩＥＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１２４（ＳＧＧＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４４（ＡＳＹＤＲＳＥＳＶＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｇ１１」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１３０（ＳＹＡＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３２（ＮＩＷＲＧＧＲＩＥＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１２４（ＳＧＧＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４４（ＡＳＹＤＲＳＥＳＶＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「４１２Ｇ１１」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１３０（ＳＹＡＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３２（ＮＩＷＲＧＧＲＩＥＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１２４（ＳＧＧＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４４（ＡＳＹＤＲＳＥＳＶＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１３０（ＳＹＡＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３２（ＮＩＷＲＧＧＲＩＥＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１２４（ＳＧＧＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４４（ＡＳＹＤＲＳＥＳＶＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、以下の表５に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基４１２～４４１内にあり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、表５に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表５に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表５に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表５に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表５に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表５に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、表５に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表５に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表５に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表５に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表５に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表５に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約２５ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。ＫＤは、約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満又は約１０ｎＭ未満であり得る。ＫＤは、好ましくは、配列番号１又は配列番号１２０への結合についてのＫＤであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１ｎＭ～約１０ｎＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約３．１６ｎＭ又は９．０ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、４１２Ｅ１０のＣＤＲを含む。
特異的結合分子は、配列番号１４７と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号１４７のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号１４７のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号１４７と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号１４７のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号１４７のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号１４７（４１２Ｅ１０アミノ酸配列）
［化２８］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩＳＤＳＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＩＩＡＧＶＤＶＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＴＡＩＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＱＳＮＹＡＦＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号１４７（４１２Ｅ１０アミノ酸配列）
［化２８］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩＳＤＳＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＩＩＡＧＶＤＶＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＴＡＩＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＤＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＱＳＮＹＡＦＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号４１７と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４１７のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４１７のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４１７と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４１７のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４１７のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４１７（４１２Ｂ９アミノ酸配列）
［化２９］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩＳＤＳＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＩＩＡＧＶＤＶＷＧＲＧＬＬＶＳＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＡＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＡＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＳＳＤＧＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４１７（４１２Ｂ９アミノ酸配列）
［化２９］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＶＩＳＤＳＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＩＩＡＧＶＤＶＷＧＲＧＬＬＶＳＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＡＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＡＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＳＳＤＧＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号４１８と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４１８のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４１８のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４１８と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４１８のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４１８のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４１８（４１２Ｅ６アミノ酸配列）
［化３０］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＮＩＹＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＮＳＶＴＬＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＧＶＧＳＶＤＶＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＰＳＶＳＧＳＰＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＧＲＮＮＩＧＲＧＴＦＶＤＷＹＱＱＬＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹＧＴＤＲＲＰＰＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＴＧＮＡＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＷＣＡＴＹＤＹＳＮＤＭＩＩＬＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４１８（４１２Ｅ６アミノ酸配列）
［化３０］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＮＩＹＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＮＳＶＴＬＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＧＶＧＳＶＤＶＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＰＳＶＳＧＳＰＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＧＲＮＮＩＧＲＧＴＦＶＤＷＹＱＱＬＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹＧＴＤＲＲＰＰＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＴＧＮＡＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＷＣＡＴＹＤＹＳＮＤＭＩＩＬＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号４３４と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４３４のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４３４のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４３４と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４３４のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４３４のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４３４（４１２Ｇ１１アミノ酸配列）
［化３１］
ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＡＬＧＷＶＲＱＡＰＧＲＡＰＥＷＩＧＮＩＷＲＧＧＲＩＥＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＳＧＧＤＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＥＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＲＳＥＳＶＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４３４（４１２Ｇ１１アミノ酸配列）
［化３１］
ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＡＬＧＷＶＲＱＡＰＧＲＡＰＥＷＩＧＮＩＷＲＧＧＲＩＥＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＳＧＧＤＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＥＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＲＳＥＳＶＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号１４８（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱ）のアミノ酸配列内にあり得る。好ましくは、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列内の特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基１～１５を含むアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「３ａＧ３」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列内、好ましくは配列番号１の残基１～１５を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「３ｂＧ４」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号１４８（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号１４８（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号１４８（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号１４８（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し得る。前記特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（Ｓ Ｎ Ｇ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５０（Ｄ Ｉ Ｓ／Ａ Ｓ Ｓ／Ｖ／Ｇ Ｇ Ｋ Ａ／Ｋ／Ｖ Ｙ Ａ／Ｓ／Ｇ Ｎ／Ｈ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１５１（Ｃ Ｒ Ｄ Ｇ Ｇ Ｖ Ｓ／Ｔ Ｙ Ｇ Ｙ Ｄ Ｉ／Ｓ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１５２（Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ／Ｔ Ｓ／Ｇ Ｎ Ｉ／Ｖ Ｇ Ｇ／Ｓ／Ｙ Ｇ Ｎ／Ｄ Ｙ／Ｄ Ｌ／Ｖ Ｓ／Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１５３（Ｇ Ａ／Ｖ Ｔ Ｓ／Ｎ／Ｅ Ｒ／Ｌ Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１５４（Ａ／Ｇ Ｓ Ｆ／Ｙ Ｄ Ｔ／Ｓ／Ｄ Ｓ／Ｎ Ｓ Ｇ Ｇ Ｉ／Ｖ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（Ｓ Ｎ Ｇ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５０（Ｄ Ｉ Ｓ／Ａ Ｓ Ｓ／Ｖ／Ｇ Ｇ Ｋ Ａ／Ｋ／Ｖ Ｙ Ａ／Ｓ／Ｇ Ｎ／Ｈ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１５１（Ｃ Ｒ Ｄ Ｇ Ｇ Ｖ Ｓ／Ｔ Ｙ Ｇ Ｙ Ｄ Ｉ／Ｓ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１５２（Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ／Ｔ Ｓ／Ｇ Ｎ Ｉ／Ｖ Ｇ Ｇ／Ｓ／Ｙ Ｇ Ｎ／Ｄ Ｙ／Ｄ Ｌ／Ｖ Ｓ／Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１５３（Ｇ Ａ／Ｖ Ｔ Ｓ／Ｎ／Ｅ Ｒ／Ｌ Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１５４（Ａ／Ｇ Ｓ Ｆ／Ｙ Ｄ Ｔ／Ｓ／Ｄ Ｓ／Ｎ Ｓ Ｇ Ｇ Ｉ／Ｖ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
前記配列同一性は、少なくとも約８５％の配列同一性であり、従って少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５５（ＤＩＳＳＳＧＫＡＹＡＮＰＡＬＫＳ）、配列番号１５６（ＤＩＳＳＧＧＫＶＹＧＨＰＡＬＫＳ）、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１５９（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＩＤＹ）、配列番号１６０（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＳＤＹ）又は配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６３（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＬＳ）、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）又は配列番号１６６（ＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）、配列番号１６８（ＧＶＴＥＲＡＳ）、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）又は配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７１（ＡＳＦＤＴＳＳＧＧＩ）、配列番号１７２（ＡＳＹＤＤＳＳＧＧＩ）、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）又は配列番号１７４（ＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５５（ＤＩＳＳＳＧＫＡＹＡＮＰＡＬＫＳ）、配列番号１５６（ＤＩＳＳＧＧＫＶＹＧＨＰＡＬＫＳ）、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１５９（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＩＤＹ）、配列番号１６０（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＳＤＹ）又は配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６３（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＬＳ）、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）又は配列番号１６６（ＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）、配列番号１６８（ＧＶＴＥＲＡＳ）、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）又は配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７１（ＡＳＦＤＴＳＳＧＧＩ）、配列番号１７２（ＡＳＹＤＤＳＳＧＧＩ）、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）又は配列番号１７４（ＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５５（ＤＩＳＳＳＧＫＡＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１５９（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６３（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７１（ＡＳＦＤＴＳＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ａＧ３」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５５（ＤＩＳＳＳＧＫＡＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１５９（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６３（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７１（ＡＳＦＤＴＳＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ａＧ３」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５５（ＤＩＳＳＳＧＫＡＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１５９（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６３（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７１（ＡＳＦＤＴＳＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５５（ＤＩＳＳＳＧＫＡＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１５９（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６３（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７１（ＡＳＦＤＴＳＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５６（ＤＩＳＳＧＧＫＶＹＧＨＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６０（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＳＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６８（ＧＶＴＥＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７２（ＡＳＹＤＤＳＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ａＤ３」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５６（ＤＩＳＳＧＧＫＶＹＧＨＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６０（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＳＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６８（ＧＶＴＥＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７２（ＡＳＹＤＤＳＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ａＤ３」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５６（ＤＩＳＳＧＧＫＶＹＧＨＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６０（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＳＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６８（ＧＶＴＥＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７２（ＡＳＹＤＤＳＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５６（ＤＩＳＳＧＧＫＶＹＧＨＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６０（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＳＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６８（ＧＶＴＥＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７２（ＡＳＹＤＤＳＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ａＨ６」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ａＨ６」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６６（ＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７４（ＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ｂＧ４」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６６（ＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７４（ＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ｂＧ４」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６６（ＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７４（ＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６６（ＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７４（ＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４７１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４７２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４７３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４７４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４７５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４７６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４７７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４７８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＦＲ１は、配列番号４７１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４７２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４７３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４７４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４７５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４７６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４７７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４７８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４７１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４７２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４７３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４７４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４７５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４７６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４７７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４７８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ｂＧ４」と称される。
ＶＨＦＲ１は、配列番号４７１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４７２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４７３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４７４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４７５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４７６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４７７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４７８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ｂＧ４」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４７１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４７２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４７３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４７４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４７５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４７６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４７７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４７８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６６（ＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７４（ＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ｂＧ４」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４７１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４７２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４７３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４７４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４７５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４７６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４７７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４７８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６６（ＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７４（ＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ｂＧ４」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４７１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４７２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４７３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４７４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４７５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４７６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４７７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４７８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６６（ＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７４（ＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ｂＧ４」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４７１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４７２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４７３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４７４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４７５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４７６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４７７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４７８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６６（ＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７４（ＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ｂＧ４」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号４７９
［化３２］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４８０
［化３３］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹＧＡＴＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号４７９
［化３２］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４８０
［化３３］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹＧＡＴＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号４８１
［化３４］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４８２
［化３５］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹＧＡＴＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号４８１
［化３４］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４８２
［化３５］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹＧＡＴＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、以下の表６に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基１～４９内にあり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、表６に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表６に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表６に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表６に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表６に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表６に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、表６に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表６に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表６に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表６に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表６に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表６に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約２５ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。ＫＤは、約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満又は約１０ｎＭ未満であり得る。ＫＤは、好ましくは、配列番号１又は配列番号１４８への結合についてのＫＤであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１ｎＭ～約２０ｎＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１ｎＭ～約１０ｎＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１９．１ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、３ａＤ３のＣＤＲを含む。配列番号１への結合についてのＫＤは、約３．６ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、３ａＨ６のＣＤＲを含む。配列番号１への結合についてのＫＤは、約６．１ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、３ａＧ３のＣＤＲを含む。配列番号１への結合についてのＫＤは、約８．９ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、３ｂＧ４のＣＤＲを含む。
特異的結合分子は、配列番号４２２と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４２２のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４２２のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４２２と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４２２のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４２２のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４２２（３ａＤ３アミノ酸配列）
［化３６］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＧＶＧＷＶＲＲＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧＤＩＳＳＧＧＫＶＹＧＨＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＳＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＶＴＥＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＩＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＤＳＳＧＧＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４２２（３ａＤ３アミノ酸配列）
［化３６］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＧＶＧＷＶＲＲＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧＤＩＳＳＧＧＫＶＹＧＨＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＳＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＶＴＥＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＩＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＤＳＳＧＧＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号４２３と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４２３のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４２３のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４２３と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４２３のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４２３のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４２３（３ａＨ６アミノ酸配列）
［化３７］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳＲＬＳＦＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＡＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳＷＦＱＱＦＨＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＨＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４２３（３ａＨ６アミノ酸配列）
［化３７］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳＲＬＳＦＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＡＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＶＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳＷＦＱＱＦＨＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＮＬＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＨＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号４２４と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４２４のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４２４のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４２４と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４２４のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４２４のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４２４（３ａＧ３アミノ酸配列）
［化３８］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧＤＩＳＳＳＧＫＡＹＡＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＡＫＴＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＰＳＶＳＧＳＰＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＬＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＦＤＴＳＳＧＧＩＦＧＡＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４２４（３ａＧ３アミノ酸配列）
［化３８］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧＤＩＳＳＳＧＫＡＹＡＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＡＫＴＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＰＳＶＳＧＳＰＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＬＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＦＤＴＳＳＧＧＩＦＧＡＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号４２５と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４２５のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４２５のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４２５と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４２５のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４２５のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４２５（３ｂＧ４アミノ酸配列）
［化３９］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹＧＡＴＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４２５（３ｂＧ４アミノ酸配列）
［化３９］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＩＳＧＦＳＬＩＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＦＹＧＡＴＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号１７５（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「３ｂＦ４」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号１７５（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号１７５（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号１７５（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号１７５（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し得る。前記特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（Ｓ Ｎ Ｇ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１７６（Ｄ Ｉ／Ｋ Ｓ Ｓ Ｖ／Ａ Ｇ Ｋ Ｋ／Ｔ Ｙ Ａ／Ｇ Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１７７（Ｃ Ｒ Ｄ Ｇ Ｇ Ｖ Ｔ Ｙ Ｇ Ｙ Ｄ Ｉ／Ｖ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１７８（Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｓ Ｎ Ｖ Ｇ Ｌ／Ｙ Ｒ／Ｇ Ｎ／Ｄ Ｙ／Ｖ Ｖ Ｔ／Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７９（Ｇ Ａ／Ｔ Ｔ Ｓ／Ｔ Ｒ Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１８０（Ａ Ｓ Ａ／Ｆ Ｄ Ｔ／Ｓ Ｎ／Ｄ Ｄ／Ｓ Ｇ Ｇ Ｖ／Ｉ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（Ｓ Ｎ Ｇ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１７６（Ｄ Ｉ／Ｋ Ｓ Ｓ Ｖ／Ａ Ｇ Ｋ Ｋ／Ｔ Ｙ Ａ／Ｇ Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１７７（Ｃ Ｒ Ｄ Ｇ Ｇ Ｖ Ｔ Ｙ Ｇ Ｙ Ｄ Ｉ／Ｖ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１７８（Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｓ Ｎ Ｖ Ｇ Ｌ／Ｙ Ｒ／Ｇ Ｎ／Ｄ Ｙ／Ｖ Ｖ Ｔ／Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７９（Ｇ Ａ／Ｔ Ｔ Ｓ／Ｔ Ｒ Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１８０（Ａ Ｓ Ａ／Ｆ Ｄ Ｔ／Ｓ Ｎ／Ｄ Ｄ／Ｓ Ｇ Ｇ Ｖ／Ｉ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
前記配列同一性は、少なくとも約８５％の配列同一性であり、従って少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）又は配列番号１８４（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１８５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＬＲＮＹＶＴ）又は配列番号１８６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＶＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）又は配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１８９（ＡＳＡＤＴＮＤＧＧＶ）又は配列番号１９０（ＡＳＦＤＳＤＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）又は配列番号１８４（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１８５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＬＲＮＹＶＴ）又は配列番号１８６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＶＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）又は配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１８９（ＡＳＡＤＴＮＤＧＧＶ）又は配列番号１９０（ＡＳＦＤＳＤＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１８５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＬＲＮＹＶＴ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１８９（ＡＳＡＤＴＮＤＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ｂＦ４」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１８５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＬＲＮＹＶＴ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１８９（ＡＳＡＤＴＮＤＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ｂＦ４」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１８６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＶＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１８９（ＡＳＡＤＴＮＤＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１８６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＶＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１８９（ＡＳＡＤＴＮＤＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１８４（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１８６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＶＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１９０（ＡＳＦＤＳＤＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ａＢ７」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１８４（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１８６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＶＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１９０（ＡＳＦＤＳＤＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ａＢ７」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１８４（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１８６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＶＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１９０（ＡＳＦＤＳＤＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。特異的結合分子は、以下の表７に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基４９～１１１内にあり得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１８４（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１８６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＶＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１９０（ＡＳＦＤＳＤＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。特異的結合分子は、以下の表７に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基４９～１１１内にあり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、表７に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表７に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表７に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表７に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表７に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表７に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、表７に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表７に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表７に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表７に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表７に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表７に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約２５０ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。ＫＤは、約２００ｎＭ未満、約１５０ｎＭ未満又は約１００ｎＭ未満であり得る。ＫＤは、好ましくは、配列番号１又は配列番号１７５への結合についてのＫＤであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１ｎＭ～約２０ｎＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約５０ｎＭ～約１５０ｎＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約６９ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、３ａＢ７のＣＤＲを含む。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１４０ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、３ｂＦ４のＣＤＲを含む。
特異的結合分子は、配列番号４２０と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４２０のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４２０のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４２０と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４２０のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４２０のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４２０（３ａＢ７アミノ酸配列）
［化４０］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＶＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＶＶＳＷＦＱＱＦＰＧＳＡＰＫＬＬＩＦＧＴＴＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＡＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＦＤＳＤＳＧＧＩＡＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４２０（３ａＢ７アミノ酸配列）
［化４０］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＶＧＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＲＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＶＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＶＶＳＷＦＱＱＦＰＧＳＡＰＫＬＬＩＦＧＴＴＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＡＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＦＤＳＤＳＧＧＩＡＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号４２１と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４２１のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４２１のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４２１と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４２１のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４２１のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４２１（３ｂＦ４アミノ酸配列）
［化４１］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳＲＬＳＦＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＴＧＱＴＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＬＲＮＹＶＴＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＩＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＡＤＴＮＤＧＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４２１（３ｂＦ４アミノ酸配列）
［化４１］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＮＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳＲＬＳＦＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＶＫＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＴＧＱＴＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＬＲＮＹＶＴＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＩＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＡＤＴＮＤＧＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基１４６～１５７を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号１９１（ＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「３ａＤ６」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号１９１（ＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号１９１（ＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号１９１（ＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号１９１（ＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し得る。前記特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９２（Ｓ Ｎ Ａ Ｖ Ｉ／Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１９３（Ｌ Ｉ Ｄ Ｖ／Ｉ Ｄ Ｇ Ｄ Ａ／Ｔ Ａ Ｙ Ｄ／Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ／Ｅ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１９４（Ｄ／Ｈ Ｙ Ｇ／Ｄ Ｓ／Ｋ Ｗ Ｇ Ｙ Ｖ／Ａ Ｓ／Ｄ Ｄ／Ｓ Ｉ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１９５（Ｓ Ｇ Ｓ Ｄ／Ｓ －／Ｓ －／Ｎ －／Ｖ Ｉ／Ｇ Ｇ／Ｙ Ｇ Ａ／Ｄ Ｄ／Ｙ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１９６（Ｄ Ｎ／Ａ Ｄ／Ｔ Ｎ／Ｔ Ｒ Ｐ／Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１９７（Ｇ／Ａ Ｔ／Ｓ Ｙ Ｓ／Ｑ Ｇ／Ｎ Ａ／Ｅ Ｎ／Ｒ Ｙ／Ｓ Ｇ Ｉ／Ｖ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９２（Ｓ Ｎ Ａ Ｖ Ｉ／Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１９３（Ｌ Ｉ Ｄ Ｖ／Ｉ Ｄ Ｇ Ｄ Ａ／Ｔ Ａ Ｙ Ｄ／Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ／Ｅ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１９４（Ｄ／Ｈ Ｙ Ｇ／Ｄ Ｓ／Ｋ Ｗ Ｇ Ｙ Ｖ／Ａ Ｓ／Ｄ Ｄ／Ｓ Ｉ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１９５（Ｓ Ｇ Ｓ Ｄ／Ｓ －／Ｓ －／Ｎ －／Ｖ Ｉ／Ｇ Ｇ／Ｙ Ｇ Ａ／Ｄ Ｄ／Ｙ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１９６（Ｄ Ｎ／Ａ Ｄ／Ｔ Ｎ／Ｔ Ｒ Ｐ／Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１９７（Ｇ／Ａ Ｔ／Ｓ Ｙ Ｓ／Ｑ Ｇ／Ｎ Ａ／Ｅ Ｎ／Ｒ Ｙ／Ｓ Ｇ Ｉ／Ｖ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
前記配列同一性は、少なくとも約８５％の配列同一性であり、従って少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）又は配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）又は配列番号２０１（ＬＩＤＩＤＧＤＴＡＹＮＰＡＬＥＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）又は配列番号２０３（ＨＹＤＫＷＧＹＡＤＳＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２０４（ＳＧＳＤＩＧＧＡＤＶＧ）又は配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２０６（ＤＮＤＮＲＰＳ）又は配列番号２０７（ＤＡＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２０８（ＧＴＹＳＧＡＮＹＧＩ）又は配列番号２０９（ＡＳＹＱＮＥＲＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）又は配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）又は配列番号２０１（ＬＩＤＩＤＧＤＴＡＹＮＰＡＬＥＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）又は配列番号２０３（ＨＹＤＫＷＧＹＡＤＳＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２０４（ＳＧＳＤＩＧＧＡＤＶＧ）又は配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２０６（ＤＮＤＮＲＰＳ）又は配列番号２０７（ＤＡＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２０８（ＧＴＹＳＧＡＮＹＧＩ）又は配列番号２０９（ＡＳＹＱＮＥＲＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２０４（ＳＧＳＤＩＧＧＡＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２０６（ＤＮＤＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２０８（ＧＴＹＳＧＡＮＹＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ａＤ６」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２０４（ＳＧＳＤＩＧＧＡＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２０６（ＤＮＤＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２０８（ＧＴＹＳＧＡＮＹＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ａＤ６」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２０４（ＳＧＳＤＩＧＧＡＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２０６（ＤＮＤＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２０８（ＧＴＹＳＧＡＮＹＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２０４（ＳＧＳＤＩＧＧＡＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２０６（ＤＮＤＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２０８（ＧＴＹＳＧＡＮＹＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２０１（ＬＩＤＩＤＧＤＴＡＹＮＰＡＬＥＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０３（ＨＹＤＫＷＧＹＡＤＳＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２０７（ＤＡＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２０９（ＡＳＹＱＮＥＲＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ａＡ６」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２０１（ＬＩＤＩＤＧＤＴＡＹＮＰＡＬＥＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０３（ＨＹＤＫＷＧＹＡＤＳＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２０７（ＤＡＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２０９（ＡＳＹＱＮＥＲＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「３ａＡ６」と称される。
特異的結合分子は、以下の表８に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基１４７～１５７内にあり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、表８に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表８に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表８に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表８に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表８に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表８に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、表８に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表８に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表８に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表８に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表８に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表８に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約５０ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。ＫＤは、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満又は約２０ｎＭ未満であり得る。ＫＤは、好ましくは、配列番号１又は配列番号１９１への結合についてのＫＤであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１０ｎＭ～約２０ｎＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１６．５ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、３ａＤ６のＣＤＲを含む。
特異的結合分子は、配列番号４１８と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４１８のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４１８のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４１８と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４１８のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４１８のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４１８（３ａＡ６アミノ酸配列）
［化４２］
ＱＶＲＬＱＥＳＧＳＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＶＣＴＶＳＧＦＰＬＴＳＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＬＧＬＩＤＩＤＧＤＴＡＹＮＰＡＬＥＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＡＩＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＨＹＤＫＷＧＹＡＤＳＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＬＬＴＱＰＳＳＶＦＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＤＡＴＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＱＮＥＲＳＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４１８（３ａＡ６アミノ酸配列）
［化４２］
ＱＶＲＬＱＥＳＧＳＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＶＣＴＶＳＧＦＰＬＴＳＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＬＧＬＩＤＩＤＧＤＴＡＹＮＰＡＬＥＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＡＩＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＨＹＤＫＷＧＹＡＤＳＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＬＬＴＱＰＳＳＶＦＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＤＡＴＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＱＮＥＲＳＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号４１９と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号４１９のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号４１９のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号４１９と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号４１９のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号４１９のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号４１９（３ａＤ６アミノ酸配列）
［化４３］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＡＶＩＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＤＩＧＧＡＤＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＲＴＬＩＹＤＮＤＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＥＡＤＹＦＣＧＴＹＳＧＡＮＹＧＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号４１９（３ａＤ６アミノ酸配列）
［化４３］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＡＶＩＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＤＩＧＧＡＤＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＲＴＬＩＹＤＮＤＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＥＡＤＹＦＣＧＴＹＳＧＡＮＹＧＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号２２１（ＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号２２１（ＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２２１（ＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「Ｅ２Ｅ８」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。エピトープの必須残基は、残基３９１（Ｅ）であり得る（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号２２２（ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＥ、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号８のアミノ酸配列を含み得、残基番号３９１（Ｅ）以外のいずれか１つ以上の残基が非保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号２２１のアミノ酸配列を含み得、残基番号３９１（Ｅ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号２２１のアミノ酸配列を含み得、残基番号３９１（Ｅ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられており（番号付けは、配列番号１に従う）、且つ残基番号３９１（Ｅ）以外のいずれか１つ以上の残基が非保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。
エピトープは、配列番号２２１（ＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２２１（ＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号２２１（ＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２２１（ＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し得る。前記特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２３（Ｄ／Ｓ Ｒ／Ｗ Ｇ Ｖ Ａ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２２４（Ｔ Ｍ Ｒ Ｓ Ｇ Ｇ Ｔ／Ｇ Ｉ／Ｔ Ｄ／Ｅ Ｙ／Ｄ Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２２５（Ｇ Ｙ Ｌ Ｓ Ｇ Ｄ／Ｉ／Ｖ Ｒ／Ｈ Ｙ Ａ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２２６（Ｓ Ｇ Ｓ Ｒ／Ｓ Ｓ Ｄ／Ｎ Ｉ／Ｖ Ｇ Ｙ／Ｄ／Ａ Ｇ Ｎ／Ｄ／Ｒ Ｙ Ｖ Ｓ／Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２２７（Ｄ／Ｓ／Ｇ Ｔ／Ａ Ｎ／Ｒ／Ｔ Ｔ／Ｎ／Ｓ Ｒ Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２２８（Ａ Ｎ／Ｓ Ｉ Ｄ Ｓ／Ｔ Ｓ／Ｇ Ｒ／Ｎ Ｓ／Ｎ Ｈ／Ｌ Ｌ／Ｉ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２３（Ｄ／Ｓ Ｒ／Ｗ Ｇ Ｖ Ａ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２２４（Ｔ Ｍ Ｒ Ｓ Ｇ Ｇ Ｔ／Ｇ Ｉ／Ｔ Ｄ／Ｅ Ｙ／Ｄ Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２２５（Ｇ Ｙ Ｌ Ｓ Ｇ Ｄ／Ｉ／Ｖ Ｒ／Ｈ Ｙ Ａ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２２６（Ｓ Ｇ Ｓ Ｒ／Ｓ Ｓ Ｄ／Ｎ Ｉ／Ｖ Ｇ Ｙ／Ｄ／Ａ Ｇ Ｎ／Ｄ／Ｒ Ｙ Ｖ Ｓ／Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２２７（Ｄ／Ｓ／Ｇ Ｔ／Ａ Ｎ／Ｒ／Ｔ Ｔ／Ｎ／Ｓ Ｒ Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２２８（Ａ Ｎ／Ｓ Ｉ Ｄ Ｓ／Ｔ Ｓ／Ｇ Ｒ／Ｎ Ｓ／Ｎ Ｈ／Ｌ Ｌ／Ｉ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
前記配列同一性は、少なくとも約８５％の配列同一性であり、従って少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２９（ＤＲＧＶＡ）、配列番号２３０（ＤＷＧＶＡ）又は配列番号２３１（ＳＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３２（ＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号２３３（ＴＭＲＳＧＧＧＴＥＹＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号２３４（ＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３５（ＧＹＬＳＧＤＲＹＡ）、配列番号２３６（ＧＹＬＳＧＩＨＹＡ）又は配列番号２３７（ＧＹＬＳＧＶＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３８（ＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳ）、配列番号２３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＮＹＶＧ）、配列番号２４０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＤＹＶＧ）又は配列番号２４１（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＲＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４２（ＤＴＮＴＲＡＳ）、配列番号２４３（ＤＴＴＳＲＡＳ）、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）又は配列番号２４４（ＳＡＲＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４５（ＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬ）、配列番号２４６（ＡＳＩＤＳＧＮＮＬＬ）又は配列番号２４７（ＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２９（ＤＲＧＶＡ）、配列番号２３０（ＤＷＧＶＡ）又は配列番号２３１（ＳＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３２（ＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号２３３（ＴＭＲＳＧＧＧＴＥＹＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号２３４（ＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３５（ＧＹＬＳＧＤＲＹＡ）、配列番号２３６（ＧＹＬＳＧＩＨＹＡ）又は配列番号２３７（ＧＹＬＳＧＶＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３８（ＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳ）、配列番号２３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＮＹＶＧ）、配列番号２４０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＤＹＶＧ）又は配列番号２４１（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＲＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４２（ＤＴＮＴＲＡＳ）、配列番号２４３（ＤＴＴＳＲＡＳ）、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）又は配列番号２４４（ＳＡＲＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４５（ＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬ）、配列番号２４６（ＡＳＩＤＳＧＮＮＬＬ）又は配列番号２４７（ＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２９（ＤＲＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３２（ＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３５（ＧＹＬＳＧＤＲＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３８（ＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４２（ＤＴＮＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４５（ＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ２Ｅ８」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２９（ＤＲＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３２（ＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３５（ＧＹＬＳＧＤＲＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３８（ＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４２（ＤＴＮＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４５（ＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ２Ｅ８」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２９（ＤＲＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３２（ＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３５（ＧＹＬＳＧＤＲＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３８（ＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４２（ＤＴＮＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４５（ＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２９（ＤＲＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３２（ＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３５（ＧＹＬＳＧＤＲＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３８（ＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４２（ＤＴＮＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４５（ＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４８３（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４８４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４８５（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４８６（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４８７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４８８（ＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４８９（ＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４９０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＦＲ１は、配列番号４８３（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４８４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４８５（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４８６（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４８７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４８８（ＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４８９（ＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４９０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４８３（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４８４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４８５（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４８６（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４８７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４８８（ＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４８９（ＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４９０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ２Ｅ８」と称される。
ＶＨＦＲ１は、配列番号４８３（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４８４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４８５（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４８６（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４８７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４８８（ＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４８９（ＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４９０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ２Ｅ８」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４８３（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４８４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４８５（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４８６（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４８７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４８８（ＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４８９（ＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４９０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２９（ＤＲＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３２（ＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３５（ＧＹＬＳＧＤＲＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３８（ＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４２（ＤＴＮＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４５（ＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ２Ｅ８」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４８３（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４８４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４８５（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４８６（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４８７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４８８（ＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４８９（ＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４９０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２９（ＤＲＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３２（ＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３５（ＧＹＬＳＧＤＲＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３８（ＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４２（ＤＴＮＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４５（ＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ２Ｅ８」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４８３（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４８４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４８５（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４８６（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４８７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４８８（ＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４８９（ＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４９０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２９（ＤＲＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３２（ＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３５（ＧＹＬＳＧＤＲＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３８（ＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４２（ＤＴＮＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４５（ＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ２Ｅ８」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４８３（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４８４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４８５（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４８６（ＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４８７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号４８８（ＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号４８９（ＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号４９０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２９（ＤＲＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３２（ＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３５（ＧＹＬＳＧＤＲＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３８（ＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４２（ＤＴＮＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４５（ＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ２Ｅ８」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号４９１
［化４４］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＤＲＧＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲＧＹＬＳＧＤＲＹＡＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４９２
［化４５］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＤＴＮＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号４９１
［化４４］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＤＲＧＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲＧＹＬＳＧＤＲＹＡＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４９２
［化４５］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＤＴＮＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号４９３
［化４６］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＤＲＧＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲＧＹＬＳＧＤＲＹＡＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４９４
［化４７］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＤＴＮＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号４９３
［化４６］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＤＲＧＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲＧＹＬＳＧＤＲＹＡＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号４９４
［化４７］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＤＴＮＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３０（ＤＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３４（ＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３７（ＧＹＬＳＧＶＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４１（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＲＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４３（ＤＴＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４６（ＡＳＩＤＳＧＮＮＬＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ１Ｅ８」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３０（ＤＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３４（ＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３７（ＧＹＬＳＧＶＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４１（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＲＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４３（ＤＴＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４６（ＡＳＩＤＳＧＮＮＬＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ１Ｅ８」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３０（ＤＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３４（ＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３７（ＧＹＬＳＧＶＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４１（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＲＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４３（ＤＴＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４６（ＡＳＩＤＳＧＮＮＬＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３０（ＤＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３４（ＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３７（ＧＹＬＳＧＶＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４１（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＲＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４３（ＤＴＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４６（ＡＳＩＤＳＧＮＮＬＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３０（ＤＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３４（ＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３７（ＧＹＬＳＧＶＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４７（ＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ２Ａ６」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３０（ＤＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３４（ＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３７（ＧＹＬＳＧＶＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４７（ＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ２Ａ６」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３０（ＤＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３４（ＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３７（ＧＹＬＳＧＶＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４７（ＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３０（ＤＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３４（ＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３７（ＧＹＬＳＧＶＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４７（ＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３１（ＳＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３３（ＴＭＲＳＧＧＧＴＥＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３６（ＧＹＬＳＧＩＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４４（ＳＡＲＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４７（ＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ２Ｂ７」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３１（ＳＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３３（ＴＭＲＳＧＧＧＴＥＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３６（ＧＹＬＳＧＩＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４４（ＳＡＲＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４７（ＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｅ２Ｂ７」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３１（ＳＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３３（ＴＭＲＳＧＧＧＴＥＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３６（ＧＹＬＳＧＩＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４４（ＳＡＲＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４７（ＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３１（ＳＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３３（ＴＭＲＳＧＧＧＴＥＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３６（ＧＹＬＳＧＩＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４４（ＳＡＲＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４７（ＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、以下の表９に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基３７９～３９１内にあり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、表９に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表９に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表９に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表９に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表９に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表９に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、表９に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表９に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表９に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表９に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表９に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表９に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約２５ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。ＫＤは、約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満又は約１０ｎＭ未満であり得る。ＫＤは、好ましくは、配列番号４への結合についてのＫＤであり得る。特異的結合分子は、配列番号１への検出可能な結合を有しないものであり得る。配列番号４への結合についてのＫＤは、約３００ｐＭ～約１０ｎＭであり得る。配列番号４への結合についてのＫＤは、約３００ｐＭ～約５００ｐＭであり得る。配列番号４への結合についてのＫＤは、約１ｎＭ～約１０ｎＭであり得る。配列番号４への結合についてのＫＤは、約４０１ｐＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、Ｅ１Ｅ８のＣＤＲを含む。配列番号４への結合についてのＫＤは、約６．３ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、Ｅ１Ｅ８のＣＤＲを含む。
特異的結合分子は、配列番号２４８と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号２４８のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号２４８のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号２４８と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号２４８のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号２４８のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２４８（Ｅ２Ｅ８アミノ酸配列）
［化４８］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＤＲＧＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲＧＹＬＳＧＤＲＹＡＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＤＴＮＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号２４８（Ｅ２Ｅ８アミノ酸配列）
［化４８］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＤＲＧＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＧＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＦＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲＧＹＬＳＧＤＲＹＡＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＡＣＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳＷＦＱＱＩＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＤＴＮＴＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＡＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＮＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号２５０と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号２５０のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号２５０のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号２５０と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号２５０のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号２５０のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２５０（Ｅ１Ｅ８アミノ酸配列）
［化４９］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＤＷＧＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲＧＹＬＳＧＶＨＹＡＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＲＹＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＤＴＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＩＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＩＤＳＧＮＮＬＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号２５０（Ｅ１Ｅ８アミノ酸配列）
［化４９］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＤＷＧＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲＧＹＬＳＧＶＨＹＡＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＲＹＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＤＴＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＩＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＩＤＳＧＮＮＬＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号２５２と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号２５２のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号２５２のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号２５２と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号２５２のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号２５２のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２５２（Ｅ２Ａ６アミノ酸配列）
［化５０］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＤＷＧＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲＧＹＬＳＧＶＨＹＡＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＮＹＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＮＲＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号２５２（Ｅ２Ａ６アミノ酸配列）
［化５０］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＤＷＧＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲＧＹＬＳＧＶＨＹＡＷＧＲＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＮＹＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＮＲＡＳＧＶＰＡＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号２５４と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号２５４のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号２５４のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号２５４と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号２５４のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号２５４のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２５４（Ｅ２Ｂ７アミノ酸配列）
［化５１］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＷＧＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＴＭＲＳＧＧＧＴＥＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲＧＹＬＳＧＩＨＹＡＷＧＲＧＬＬＶＳＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＬＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＤＹＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＳＡＲＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号２５４（Ｅ２Ｂ７アミノ酸配列）
［化５１］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＷＧＶＡＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＴＭＲＳＧＧＧＴＥＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＭＡＭＹＹＣＡＲＧＹＬＳＧＩＨＹＡＷＧＲＧＬＬＶＳＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＬＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＤＹＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＳＡＲＮＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基１１３～２３８を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号２５５
［化５２］
（ＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰ ＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰ ＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化５２］
（ＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰ ＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰ ＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基１１３～２３８を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＢ１１」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号２５５
［化５３］
（ＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰ ＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰ ＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２５５
［化５４］
（ＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰ ＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰ ＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化５３］
（ＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰ ＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰ ＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２５５
［化５４］
（ＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰ ＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰ ＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号２５５
［化５５］
（ＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰ ＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰ ＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２５５
［化５６］
（ＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰ ＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰ ＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化５５］
（ＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰ ＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰ ＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２５５
［化５６］
（ＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰ ＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰ ＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５６（ＳＧＳＮＩＧＳＮＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２５７（ＤＮＮＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２５８（ＧＧＹＡＧＳＳＳＮＦＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１１３～２３８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ１１」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５６（ＳＧＳＮＩＧＳＮＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２５７（ＤＮＮＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２５８（ＧＧＹＡＧＳＳＳＮＦＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１１３～２３８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ１１」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５６（ＳＧＳＮＩＧＳＮＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２５７（ＤＮＮＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２５８（ＧＧＹＡＧＳＳＳＮＦＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５６（ＳＧＳＮＩＧＳＮＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２５７（ＤＮＮＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２５８（ＧＧＹＡＧＳＳＳＮＦＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基１～１５５を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号２９３
［化５７］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化５７］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基１～１５５を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＡ２」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号２９３
［化５８］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２９３
［化５９］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化５８］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２９３
［化５９］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号２９３
［化６０］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２９３
［化６１］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化６０］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２９３
［化６１］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～１５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ２」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～１５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ２」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基１～２３８を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号２６０
［化６２］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化６２］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基１～２３８を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＢ６」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号２６０
［化６３］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２６０
［化６４］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化６３］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２６０
［化６４］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号２６０
［化６５］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２６０
［化６６］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化６５］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２６０
［化６６］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２６１（ＳＧＳＳＳＮＩＧＴＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６２（ＧＡＶＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～２３８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ６」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２６１（ＳＧＳＳＳＮＩＧＴＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６２（ＧＡＶＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～２３８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ６」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２６１（ＳＧＳＳＳＮＩＧＴＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６２（ＧＡＶＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２６１（ＳＧＳＳＳＮＩＧＴＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６２（ＧＡＶＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号２６４
［化６７］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化６７］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＡ７」、「ＣＡ８」及び「ＣＢ１０」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列内のエピトープは、好ましくは配列番号１の残基３７～４９を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、少なくとも、本明細書で「ＣＡ７」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号２６４
［化６８］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２６４
［化６９］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化６８］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２６４
［化６９］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号２６４
［化７０］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶ ＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２６４
［化７１］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化７０］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶ ＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２６４
［化７１］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ７」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ７」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４９５（ＲＶＲＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４９６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４９７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４９８（ＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４９９（ＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５００（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５０１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５０２（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＦＲ１は、配列番号４９５（ＲＶＲＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４９６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４９７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４９８（ＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４９９（ＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５００（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５０１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５０２（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４９５（ＲＶＲＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４９６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４９７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４９８（ＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４９９（ＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５００（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５０１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５０２（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ７」と称される。
ＶＨＦＲ１は、配列番号４９５（ＲＶＲＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４９６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４９７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４９８（ＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４９９（ＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５００（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５０１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５０２（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ７」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４９５（ＲＶＲＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４９６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４９７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４９８（ＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４９９（ＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５００（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５０１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５０２（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ７」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４９５（ＲＶＲＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４９６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４９７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４９８（ＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４９９（ＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５００（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５０１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５０２（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ７」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４９５（ＲＶＲＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４９６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４９７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４９８（ＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４９９（ＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５００（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５０１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５０２（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ７」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号４９５（ＲＶＲＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号４９６（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号４９７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号４９８（ＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号４９９（ＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５００（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５０１（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５０２（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ７」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号５０３
［化７２］
（ＲＶＲＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤＳＹＹＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５０４
［化７３］
（ＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＡＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号５０３
［化７２］
（ＲＶＲＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤＳＹＹＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５０４
［化７３］
（ＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＡＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号５０５
［化７４］
（ＲＶＲＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤＳＹＹＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５０６
［化７５］
（ＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＡＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号５０５
［化７４］
（ＲＶＲＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤＳＹＹＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５０６
［化７５］
（ＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＡＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２６６（ＳＮＡＶＶ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２６７（ＡＩＤＫＤＧＤＴＩＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６８（ＤＰＳＧＷＧＹＰＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２６９（ＳＧＴＹＩＧＳＳＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２７０（ＧＴＳＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２７１（ＡＴＹＥＳＳＹＨＮＳＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ８」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２６６（ＳＮＡＶＶ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２６７（ＡＩＤＫＤＧＤＴＩＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６８（ＤＰＳＧＷＧＹＰＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２６９（ＳＧＴＹＩＧＳＳＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２７０（ＧＴＳＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２７１（ＡＴＹＥＳＳＹＨＮＳＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ８」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２６６（ＳＮＡＶＶ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２６７（ＡＩＤＫＤＧＤＴＩＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６８（ＤＰＳＧＷＧＹＰＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２６９（ＳＧＴＹＩＧＳＳＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２７０（ＧＴＳＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２７１（ＡＴＹＥＳＳＹＨＮＳＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２６６（ＳＮＡＶＶ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２６７（ＡＩＤＫＤＧＤＴＩＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６８（ＤＰＳＧＷＧＹＰＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２６９（ＳＧＴＹＩＧＳＳＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２７０（ＧＴＳＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２７１（ＡＴＹＥＳＳＹＨＮＳＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７２（ＳＮＴＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２７３（ＥＩＮＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２７４（ＧＡＲＳＴＹＡＡＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２７５（ＳＧＳＳＳＤＶＧＹＳＴＷＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２７６（ＨＩＳＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２７７（ＡＡＹＤＳＳＮＮＶＷＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ１０」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７２（ＳＮＴＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２７３（ＥＩＮＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２７４（ＧＡＲＳＴＹＡＡＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２７５（ＳＧＳＳＳＤＶＧＹＳＴＷＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２７６（ＨＩＳＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２７７（ＡＡＹＤＳＳＮＮＶＷＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ１０」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７２（ＳＮＴＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２７３（ＥＩＮＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２７４（ＧＡＲＳＴＹＡＡＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２７５（ＳＧＳＳＳＤＶＧＹＳＴＷＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２７６（ＨＩＳＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２７７（ＡＡＹＤＳＳＮＮＶＷＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７２（ＳＮＴＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２７３（ＥＩＮＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２７４（ＧＡＲＳＴＹＡＡＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２７５（ＳＧＳＳＳＤＶＧＹＳＴＷＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２７６（ＨＩＳＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２７７（ＡＡＹＤＳＳＮＮＶＷＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基１３～２５を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号２７８（ＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基１３～２５を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＢ７」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号２７８（ＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２７８（ＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号２７８（ＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２７８（ＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７９（ＮＹＲＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２８０（ＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８１（ＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１３～２５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ７」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７９（ＮＹＲＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２８０（ＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８１（ＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１３～２５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ７」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７９（ＮＹＲＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２８０（ＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８１（ＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７９（ＮＹＲＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２８０（ＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８１（ＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５０７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５０８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５０９（ＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５１０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５１１（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５１２（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５１３（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５１４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＦＲ１は、配列番号５０７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５０８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５０９（ＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５１０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５１１（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５１２（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５１３（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５１４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５０７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５０８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５０９（ＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５１０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５１１（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５１２（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５１３（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５１４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１３～２５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ７」と称される。
ＶＨＦＲ１は、配列番号５０７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５０８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５０９（ＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５１０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５１１（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５１２（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５１３（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５１４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１３～２５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ７」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５０７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５０８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５０９（ＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５１０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５１１（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５１２（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５１３（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５１４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７９（ＮＹＲＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２８０（ＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８１（ＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１３～２５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ７」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５０７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５０８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５０９（ＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５１０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５１１（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５１２（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５１３（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５１４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７９（ＮＹＲＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２８０（ＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８１（ＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１３～２５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ７」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５０７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５０８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５０９（ＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５１０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５１１（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５１２（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５１３（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５１４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７９（ＮＹＲＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２８０（ＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８１（ＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１３～２５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ７」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５０７（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５０８（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５０９（ＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５１０（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５１１（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５１２（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５１３（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５１４（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７９（ＮＹＲＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２８０（ＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８１（ＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１３～２５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ７」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号５１５
［化７６］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＲＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５１６
［化７７］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号５１５
［化７６］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＲＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５１６
［化７７］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号５１７
［化７８］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＲＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５１８
［化７９］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号５１７
［化７８］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＲＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５１８
［化７９］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基１４５～１５７を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号２８３（ＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基１４５～１５７を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＣ７」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号２８３（ＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２８３（ＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号２８３（ＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２８３（ＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９２（ＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８４（ＤＮＮＤＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８５（ＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４５～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ７」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９２（ＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８４（ＤＮＮＤＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８５（ＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４５～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ７」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９２（ＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８４（ＤＮＮＤＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８５（ＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９２（ＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８４（ＤＮＮＤＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８５（ＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５１９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５２０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５２１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５２２（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５２３（ＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５２４（ＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５２５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５２６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＦＲ１は、配列番号５１９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５２０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５２１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５２２（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５２３（ＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５２４（ＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５２５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５２６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５１９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５２０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５２１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５２２（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５２３（ＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５２４（ＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５２５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５２６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４５～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ７」と称される。
ＶＨＦＲ１は、配列番号５１９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５２０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５２１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５２２（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５２３（ＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５２４（ＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５２５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５２６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４５～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ７」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５１９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５２０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５２１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５２２（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５２３（ＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５２４（ＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５２５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５２６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９２（ＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８４（ＤＮＮＤＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８５（ＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４５～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ７」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５１９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５２０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５２１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５２２（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５２３（ＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５２４（ＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５２５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５２６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９２（ＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８４（ＤＮＮＤＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８５（ＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４５～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ７」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５１９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５２０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５２１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５２２（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５２３（ＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５２４（ＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５２５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５２６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９２（ＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８４（ＤＮＮＤＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８５（ＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４５～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ７」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５１９（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５２０（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５２１（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５２２（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５２３（ＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５２４（ＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５２５（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５２６（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９２（ＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８４（ＤＮＮＤＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８５（ＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４５～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ７」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号５２７
［化８０］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＡＶＩＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５２８
［化８１］
（ＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹＤＮＮＤＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号５２７
［化８０］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＡＶＩＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５２８
［化８１］
（ＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹＤＮＮＤＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号５２９
［化８２］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＡＶＩＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５３０
［化８３］
（ＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹＤＮＮＤＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号５２９
［化８２］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＡＶＩＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５３０
［化８３］
（ＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹＤＮＮＤＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基１５５～２２７を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号２９４
［化８４］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化８４］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基１５５～２２７を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＢ１２」及び「ＣＣ３」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号２９４
［化８５］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２９４
［化８６］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化８５］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２９４
［化８６］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号２９４
［化８７］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２９４
［化８８］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化８７］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２９４
［化８８］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８６（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８７（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８８（ＤＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８９（ＡＳＶＤＫＴＴＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１５５～２２７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ１２」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８６（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８７（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８８（ＤＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８９（ＡＳＶＤＫＴＴＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１５５～２２７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ１２」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８６（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８７（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８８（ＤＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８９（ＡＳＶＤＫＴＴＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８６（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８７（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８８（ＤＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８９（ＡＳＶＤＫＴＴＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８６（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＴＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９１（ＡＳＹＤＴＧＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１５５～２２７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ３」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８６（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＴＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９１（ＡＳＹＤＴＧＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１５５～２２７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ３」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８６（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＴＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９１（ＡＳＹＤＴＧＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８６（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＴＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９１（ＡＳＹＤＴＧＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基１５５～２３８を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号２９５
［化８９］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化８９］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基１５５～２３８を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＡ１」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号２９５
［化９０］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２９５
［化９１］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化９０］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号２９５
［化９１］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号２９５
［化９２］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２９５
［化９３］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化９２］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号２９５
［化９３］
（ＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２９６（ＤＩＲＡＤＧＡＴＮＹＮＡＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２９７（ＰＧＮＹＹＹＧＡＧＲＤＶＡＲＬＡＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９８（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８８（ＤＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９９（ＡＡＭＤＳＳＳＬＩＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１５５～２３８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ１」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２９６（ＤＩＲＡＤＧＡＴＮＹＮＡＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２９７（ＰＧＮＹＹＹＧＡＧＲＤＶＡＲＬＡＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９８（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８８（ＤＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９９（ＡＡＭＤＳＳＳＬＩＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１５５～２３８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ１」と称される。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基１８６～２６３を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３００
［化９４］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化９４］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基１８６～２６３を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＡ３」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３００
［化９５］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴ ＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３００
［化９６］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴ ＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化９５］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴ ＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３００
［化９６］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴ ＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３００
［化９７］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴ ＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３００
［化９８］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴ ＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化９７］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴ ＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３００
［化９８］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴ ＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１８４（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３０１（ＳＧＳＳＧＮＩＧＹＤＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３０２（ＧＡＴＲＲＳＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３０３（ＡＳＹＤＳＳＧＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１８６～２６３を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ３」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１８４（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３０１（ＳＧＳＳＧＮＩＧＹＤＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３０２（ＧＡＴＲＲＳＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３０３（ＡＳＹＤＳＳＧＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１８６～２６３を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ３」と称される。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基１８６～３５０を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３０４
［化９９］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化９９］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基１８６～３５０を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＤ２」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３０４
［化１００］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３０４
［化１０１］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化１００］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３０４
［化１０１］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３０４
［化１０２］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３０４
［化１０３］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化１０２］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３０４
［化１０３］
（ＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３０５（ＳＧＳＮＩＧＤＡＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３０６（ＹＮＥＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３０７（ＧＳＹＡＧＤＴＹＮＨＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１８６～３５０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＤ２」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３０５（ＳＧＳＮＩＧＤＡＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３０６（ＹＮＥＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３０７（ＧＳＹＡＧＤＴＹＮＨＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基１８６～３５０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＤ２」と称される。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基２３９～３４８を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３０８
［化１０４］
（ＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化１０４］
（ＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基２３９～３４８を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＢ９」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、３０８
［化１０５］
（ＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、３０８
［化１０６］
（ＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化１０５］
（ＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、３０８
［化１０６］
（ＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、３０８
［化１０７］
（ＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫ ＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、３０８
［化１０８］
（ＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化１０７］
（ＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫ ＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、３０８
［化１０８］
（ＡＫＳＲＬＱＴＡＰＶＰＭＰＤＬＫＮＶＫＳＫＩＧＳＴＥＮＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６７（ＳＧＲＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２３９～３４８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ９」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６７（ＳＧＲＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２３９～３４８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ９」と称される。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基２６６～３５９を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３０９
［化１０９］
（ＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化１０９］
（ＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基２６６～３５９を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＧ１１」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３０９
［化１１０］
（ＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３０９
［化１１１］
（ＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化１１０］
（ＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３０９
［化１１１］
（ＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３０９
［化１１２］
（ＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３０９
［化１１３］
（ＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化１１２］
（ＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３０９
［化１１３］
（ＬＫＨＱＰＧＧＧＫＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２６６～３５９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＧ１１」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２６６～３５９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＧ１１」と称される。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基２７７～３１９を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３１５（ＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基２７７～３１９を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＡ１０」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３１５（ＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３１５（ＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３１５（ＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３１５（ＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＴ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３１７（ＤＡＴＴＲＶＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１８（ＡＡＨＤＳＳＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２７７～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ１０」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＴ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３１７（ＤＡＴＴＲＶＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１８（ＡＡＨＤＳＳＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２７７～３１９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ１０」と称される。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号５
［化１１４］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化１１４］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＣ１２」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号５
［化１１５］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号５
［化１１６］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化１１５］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号５
［化１１６］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号５
［化１１７］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号５
［化１１８］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化１１７］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号５
［化１１８］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６７（ＳＧＲＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ１２」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６７（ＳＧＲＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ１２」と称される。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３１９（ＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＥ２」又は「Ｅ１Ｂ８」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。エピトープの必須残基は、残基３２３（Ｇ）、３２４（Ｓ）、３２５（Ｌ）、３２６（Ｇ）、３２７（Ｎ）及び／又は３２８（Ｉ）であり得る（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号３２０（ＸＸＸＸＧＳＬＧＮＩＸＸＸ、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３１９のアミノ酸配列を含み得、残基番号３２３（Ｇ）、３２４（Ｓ）、３２５（Ｌ）、３２６（Ｇ）、３２７（Ｎ）及び／又は３２８（Ｉ）以外のいずれか１つ以上の残基が非保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号３１９のアミノ酸配列を含み得、残基番号３２３（Ｇ）、３２４（Ｓ）、３２５（Ｌ）、３２６（Ｇ）、３２７（Ｎ）及び／又は３２８（Ｉ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号３１９のアミノ酸配列を含み得、残基番号３２３（Ｇ）、３２４（Ｓ）、３２５（Ｌ）、３２６（Ｇ）、３２７（Ｎ）及び／又は３２８（Ｉ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられており（番号付けは、配列番号１に従う）、且つ残基番号３２３（Ｇ）、３２４（Ｓ）、３２５（Ｌ）、３２６（Ｇ）、３２７（Ｎ）及び／又は３２８（Ｉ）以外のいずれか１つ以上の残基が非保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。
エピトープは、配列番号３１９（ＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３１９（ＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３１９（ＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３１９（ＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ２」又は「Ｅ１Ｂ８」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ２」又は「Ｅ１Ｂ８」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５３１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５３２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５３３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５３４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５３５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５３６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５３７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５３８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＦＲ１は、配列番号５３１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５３２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５３３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５３４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５３５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５３６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５３７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５３８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５３１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５３２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５３３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５３４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５３５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５３６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号ｎ５３７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５３８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ２」と称される。
ＶＨＦＲ１は、配列番号５３１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５３２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５３３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５３４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５３５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５３６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号ｎ５３７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５３８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ２」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５３１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５３２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５３３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５３４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５３５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５３６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５３７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５３８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ２」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５３１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５３２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５３３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５３４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５３５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５３６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５３７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５３８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ２」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５３１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５３２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５３３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５３４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５３５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５３６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５３７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５３８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ２」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５３１（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５３２（ＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５３３（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５３４（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５３５（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５３６（ＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５３７（ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５３８（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ２」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号５３９
［化１１９］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＰＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５４０
［化１２０］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳ ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号５３９
［化１１９］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＰＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５４０
［化１２０］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳ ＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号５４１
［化１２１］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＰＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５４２
［化１２２］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号５４１
［化１２１］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＰＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５４２
［化１２２］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３３１～３６０を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３２１（ＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基３３１～３６０を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＥ３」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３２１（ＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３２１（ＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３２１（ＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３２１（ＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２０（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３（ＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８（ＧＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１（ＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３１～３６０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ３」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２０（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３（ＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８（ＧＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１（ＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３１～３６０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ３」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２０（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３（ＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８（ＧＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１（ＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２０（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３（ＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８（ＧＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１（ＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５４３（ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５４４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号ｎ５４５（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５４６（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５４７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５４８（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５４９（ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５５０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＦＲ１は、配列番号５４３（ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５４４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号ｎ５４５（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５４６（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５４７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５４８（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５４９（ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５５０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５４３（ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５４４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５４５（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５４６（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５４７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５４８（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５４９（ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５５０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３１～３６０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ３」と称される。
ＶＨＦＲ１は、配列番号５４３（ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５４４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５４５（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５４６（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５４７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５４８（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５４９（ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５５０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３１～３６０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ３」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５４３（ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５４４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５４５（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５４６（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５４７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５４８（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５４９（ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５５０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２０（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３（ＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８（ＧＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１（ＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３１～３６０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ３」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５４３（ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５４４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５４５（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５４６（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５４７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５４８（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５４９（ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５５０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２０（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３（ＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８（ＧＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１（ＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３１～３６０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ３」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５４３（ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５４４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５４５（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５４６（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５４７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５４８（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５４９（ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５５０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２０（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３（ＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８（ＧＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１（ＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３１～３６０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ３」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５４３（ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５４４（ＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５４５（ＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５４６（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５４７（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５４８（ＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５４９（ＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５５０（ＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２０（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３（ＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８（ＧＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１（ＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３１～３６０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＥ３」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号５５１
［化１２３］
（ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩＳＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５５２
［化１２４］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹＧＴＴＳＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号５５１
［化１２３］
（ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩＳＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５５２
［化１２４］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹＧＴＴＳＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号５５３
［化１２５］
（ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩＳＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５５４
［化１２６］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹＧＴＴＳＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号５５３
［化１２５］
（ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩＳＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５５４
［化１２６］
（ＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹＧＴＴＳＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３４８～３９０を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３２２（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基３４８～３９０を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＡ６」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３２２（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３２２（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３２２（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３２２（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３２３（ＤＫＳＳＧＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３２４（ＳＧＳＲＮＮＩＧＹＧＮＨＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２０７（ＤＡＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３２５（ＡＳＦＤＲＧＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３４８～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ６」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３２３（ＤＫＳＳＧＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３２４（ＳＧＳＲＮＮＩＧＹＧＮＨＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２０７（ＤＡＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３２５（ＡＳＦＤＲＧＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３４８～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ６」と称される。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３４８～４４１を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３２６
［化１２７］
（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化１２７］
（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基３４８～４４１を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＡ１１」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３２６
［化１２８］
（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３２６
［化１２９］
（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化１２８］
（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３２６
［化１２９］
（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３２６
［化１３０］
（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３２６
［化１３１］
（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化１３０］
（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３２６
［化１３１］
（ＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥＩＶＹＫＳＰＶＶＳＧＤＴＳＰＲＨＬＳＮＶＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７２（ＳＮＴＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２７３（ＥＩＮＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２７４（ＧＡＲＳＴＹＡＡＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３２７（ＳＧＳＧＳＮＩＧＡＧＮＷＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３２８（ＧＡＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３２９（ＡＡＹＤＳＧＳＳＩＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３４８～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ１１」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７２（ＳＮＴＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２７３（ＥＩＮＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２７４（ＧＡＲＳＴＹＡＡＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３２７（ＳＧＳＧＳＮＩＧＡＧＮＷＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３２８（ＧＡＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３２９（ＡＡＹＤＳＧＳＳＩＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３４８～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ１１」と称される。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３３０（ＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＡ４」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。エピトープの必須残基は、残基３５８（Ｄ）、３６０（Ｉ）、３６１（Ｔ）、３６２（Ｈ）及び／又は３６４（Ｐ）であり得る（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号３３１（ＸＸＸＤＸＩＴＨＸＰＸＸＸ、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３３０のアミノ酸配列を含み得、残基番号３５８（Ｄ）、３６０（Ｉ）、３６１（Ｔ）、３６２（Ｈ）及び／又は３６４（Ｐ）以外のいずれか１つ以上の残基（番号付けは、配列番号１に従う）が非保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号３３０のアミノ酸配列を含み得、残基番号３５８（Ｄ）、３６０（Ｉ）、３６１（Ｔ）、３６２（Ｈ）及び／又は３６４（Ｐ）以外のいずれか１つ以上の残基（番号付けは、配列番号１に従う）が保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号３３０のアミノ酸配列を含み得、残基番号３５８（Ｄ）、３６０（Ｉ）、３６１（Ｔ）、３６２（Ｈ）及び／又は３６４（Ｐ）以外のいずれか１つ以上の残基（番号付けは、配列番号１に従う）が保存的アミノ酸置換によって置き換えられており（番号付けは、配列番号１に従う）、且つ残基番号３５８（Ｄ）、３６０（Ｉ）、３６１（Ｔ）、３６２（Ｈ）及び／又は３６４（Ｐ）以外のいずれか１つ以上の残基（番号付けは、配列番号１に従う）が非保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。
エピトープは、配列番号３３０（ＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３３０（ＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３３０（ＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３３０（ＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ４」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ４」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５５５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５５６（ＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５５７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５５８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５５９（ＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５６０（ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５６１（ＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５６２（ＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＦＲ１は、配列番号５５５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５５６（ＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５５７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５５８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５５９（ＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５６０（ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５６１（ＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５６２（ＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
特異的結合分子は、フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４を含み得、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５５５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５５６（ＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５５７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５５８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５５９（ＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５６０（ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５６１（ＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５６２（ＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ４」と称される。
ＶＨＦＲ１は、配列番号５５５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５５６（ＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５５７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５５８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５５９（ＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５６０（ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５６１（ＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５６２（ＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ４」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５５５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５５６（ＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５５７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５５８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５５９（ＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５６０（ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５６１（ＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５６２（ＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ４」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５５５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５５６（ＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５５７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５５８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５５９（ＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５６０（ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５６１（ＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５６２（ＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ４」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５５５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５５６（ＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５５７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５５８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５５９（ＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５６０（ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５６１（ＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５６２（ＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ４」と称される。
（ａ）フレームワーク領域（ＦＲ）ＶＨＦＲ１、ＶＨＦＲ２、ＶＨＦＲ３、ＶＨＦＲ４、ＶＬＦＲ１、ＶＬＦＲ２、ＶＬＦＲ３及びＶＬＦＲ４であって、前記ＦＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＦＲ１は、配列番号５５５（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ２は、配列番号５５６（ＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ３は、配列番号５５７（ＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲ）に示される配列を含み；
ＶＨＦＲ４は、配列番号５５８（ＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ１は、配列番号５５９（ＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ２は、配列番号５６０（ＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ３は、配列番号５６１（ＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣ）に示される配列を含み；
ＶＬＦＲ４は、配列番号５６２（ＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＦＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも５０％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、ＦＲ；及び
（ｂ）ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３
を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＦＲ及びＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ４」と称される。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号５６３
［化１３２］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＳＶＹＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＩＥＮＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５６４
［化１３３］
（ＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹＹＡＴＲＬＹＴＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣＬＱＹＤＳＴＰＬＡＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号５６３
［化１３２］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＳＶＹＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＩＥＮＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳ）
に示される配列を含むＶＨドメイン；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５６４
［化１３３］
（ＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹＹＡＴＲＬＹＴＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣＬＱＹＤＳＴＰＬＡＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫ）
に示される配列を含むＶＬドメイン；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子は、
（ａ）配列番号５６５
［化１３４］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＳＶＹＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＩＥＮＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５６６
［化１３５］
（ＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹＹＡＴＲＬＹＴＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣＬＱＹＤＳＴＰＬＡＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
（ａ）配列番号５６５
［化１３４］
（ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＳＶＹＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＩＥＮＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＡＫＴＴＡＰＳＶＹＰＬＡＰＶＣＧＤＴＴＧＳＳＶＴＬＧＣＬＶＫＧＹＦＰＥＰＶＴＬＴＷＮＳＧＳＬＳＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＤＬＹＴＬＳＳＳＶＴＶＴＳＳＴＷＰＳＱＳＩＴＣＮＶＡＨＰＡＳＳＴＫＶＤＫＫＩＥＰＲＧＰＴＩＫＰＣＰＰＣＫＣＰＡＰＮＬＬＧＧＰＳＶＦＩＦＰＰＫＩＫＤＶＬＭＩＳＬＳＰＩＶＴＣＶＶＶＤＶＳＥＤＤＰＤＶＱＩＳＷＦＶＮＮＶＥＶＨＴＡＱＴＱＴＨＲＥＤＹＮＳＴＬＲＶＶＳＡＬＰＩＱＨＱＤＷＭＳＧＫＥＦＫＣＫＶＮＮＫＤＬＰＡＰＩＥＲＴＩＳＫＰＫＧＳＶＲＡＰＱＶＹＶＬＰＰＰＥＥＥＭＴＫＫＱＶＴＬＴＣＭＶＴＤＦＭＰＥＤＩＹＶＥＷＴＮＮＧＫＴＥＬＮＹＫＮＴＥＰＶＬＤＳＤＧＳＹＦＭＹＳＫＬＲＶＥＫＫＮＷＶＥＲＮＳＹＳＣＳＶＶＨＥＧＬＨＮＨＨＴＴＫＳＦＳＲＴＰＧＫ）
に示される配列を含む重鎖；及び／若しくは
（ｂ）配列番号５６６
［化１３５］
（ＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹＹＡＴＲＬＹＴＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣＬＱＹＤＳＴＰＬＡＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫＧＱＰＫＳＳＰＳＶＴＬＦＰＰＳＳＥＥＬＥＴＮＫＡＴＬＶＣＴＩＴＤＦＹＰＧＶＶＴＶＤＷＫＶＤＧＴＰＶＴＱＧＭＥＴＴＱＰＳＫＱＳＮＮＫＹＭＡＳＳＹＬＴＬＴＡＲＡＷＥＲＨＳＳＹＳＣＱＶＴＨＥＧＨＴＶＥＫＳＬＳＲＡＤＣＳ）
に示される配列を含む軽鎖；又は
これらのヒト化変異体
を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３５９～３９１を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３３２（ＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基３５９～３９１を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＢ２」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３３２（ＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３３２（ＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３３２（ＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３３２（ＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ２」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ２」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３６０～３９０を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３３３（ＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基３６０～３９０を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＢ３」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３３３（ＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３３３（ＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３３３（ＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３３３（ＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３３４（ＳＶＡＶＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３３５（ＧＩＩＳＮＧＧＴＧＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３３６（ＧＶＥＷＥＧＳＭＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３３７（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＳＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３３８（ＧＡＴＫＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３３９（ＶＳＹＱＴＤＦＴＬＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６０～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ３」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３３４（ＳＶＡＶＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３３５（ＧＩＩＳＮＧＧＴＧＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３３６（ＧＶＥＷＥＧＳＭＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３３７（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＳＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３３８（ＧＡＴＫＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３３９（ＶＳＹＱＴＤＦＴＬＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６０～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ３」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３３４（ＳＶＡＶＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３３５（ＧＩＩＳＮＧＧＴＧＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３３６（ＧＶＥＷＥＧＳＭＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３３７（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＳＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３３８（ＧＡＴＫＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３３９（ＶＳＹＱＴＤＦＴＬＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３３４（ＳＶＡＶＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３３５（ＧＩＩＳＮＧＧＴＧＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３３６（ＧＶＥＷＥＧＳＭＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３３７（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＳＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３３８（ＧＡＴＫＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３３９（ＶＳＹＱＴＤＦＴＬＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３３（ＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＡ９」及び「ＣＡ１２」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。エピトープの必須残基は、残基３７０（Ｋ）及び／又は３７４（Ｈ）であり得る（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号３４（ＸＸＸＫＸＸＸＨＸＸＸＸＸ、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３３のアミノ酸配列を含み得、残基番号３７０（Ｋ）及び／又は３７４（Ｈ）以外のいずれか１つ以上の残基が非保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号３３のアミノ酸配列を含み得、残基番号３７０（Ｋ）及び／又は３７４（Ｈ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。エピトープは、配列番号３３のアミノ酸配列を含み得、残基番号３７０（Ｋ）及び／又は３７４（Ｈ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられており（番号付けは、配列番号１に従う）、且つ残基番号３７０（Ｋ）及び／又は３７４（Ｈ）以外のいずれか１つ以上の残基が非保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）。
エピトープは、配列番号３３（ＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３３（ＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３３（ＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３３（ＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５８（ＳＹＲＳＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ９」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５８（ＳＹＲＳＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ９」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５８（ＳＹＲＳＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５８（ＳＹＲＳＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ１２」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＡ１２」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基４９～１１３を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３４０（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基４９～１１３を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＢ５」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３４０（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３４０（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３４０（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３４０（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３４１（ＤＩＴＳＧＧＲＴＹＧＮＬＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６０（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＳＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３４２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＳＧＤＨＶＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３４３（ＲＴＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３４４（ＡＳＨＤＮＮＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１３を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ５」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３４１（ＤＩＴＳＧＧＲＴＹＧＮＬＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６０（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＳＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３４２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＳＧＤＨＶＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３４３（ＲＴＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３４４（ＡＳＨＤＮＮＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１３を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＢ５」と称される。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基４９～１５５を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３４５
［化１３６］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化１３６］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基４９～１５５を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＣ４」及び「ＣＤ１」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３４５
［化１３７］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３４５
［化１３８］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化１３７］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３４５
［化１３８］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３４５
［化１３９］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３４５
［化１４０］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化１３９］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３４５
［化１４０］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３４６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＴＮＬＧＹＳＮＬＶＴ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３４７（ＡＳＹＤＳＳＮＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ４」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３４６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＴＮＬＧＹＳＮＬＶＴ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３４７（ＡＳＹＤＳＳＮＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ４」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８６（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＴＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９１（ＡＳＹＤＴＧＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＤ１」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８６（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＴＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９１（ＡＳＹＤＴＧＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＤ１」と称される。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基４９～２３８を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３４８
［化１４１］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化１４１］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基４９～２３８を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＣＣ５」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３４８
［化１４２］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３４８
［化１４３］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化１４２］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３４８
［化１４３］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３４８
［化１４４］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３４８
［化１４５］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化１４４］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３４８
［化１４５］
（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡＡＰＰＧＱＫＧＱＡＮＡＴＲＩＰＡＫＴＰＰＡＰＫＴＰＰＳＳＧＥＰＰＫＳＧＤＲＳＧＹＳＳＰＧＳＰＧＴＰＧＳＲＳＲＴＰＳＬＰＴＰＰＴＲＥＰＫＫＶＡＶＶＲＴＰＰＫＳＰＳＳ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３４９（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３５０（ＡＳＹＤＳＳＮＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～２３８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ５」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３４９（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３５０（ＡＳＹＤＳＳＮＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～２３８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＣＣ５」と称される。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基３７３～３８５を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３５１（ＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基３７３～３８５を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＭＤ９」又は「ＭｏＤ９」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３５１（ＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３５１（ＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３５１（ＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３５１（ＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３５２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＩＹＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３５３（ＧＴＮＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３５４（ＡＡＧＤＳＳＴＩＡＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７３～３８５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＭＤ９」又は「ＭｏＤ９」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３５２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＩＹＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３５３（ＧＴＮＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３５４（ＡＡＧＤＳＳＴＩＡＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７３～３８５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＭＤ９」又は「ＭｏＤ９」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３５２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＩＹＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３５３（ＧＴＮＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３５４（ＡＡＧＤＳＳＴＩＡＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３５２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＩＹＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３５３（ＧＴＮＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３５４（ＡＡＧＤＳＳＴＩＡＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基２７５～３０５及び／又は残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号３５５（ＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳ）及び／又は配列番号３５６（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮ）のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基２７５～３０５及び／又は残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「ＮＳ１Ｇ７」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号３５５（ＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳ）及び／又は配列番号３５６（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮ）のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号３５５（ＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳ）及び／又は配列番号３５６（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号３５５（ＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳ）及び／又は配列番号３５６（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮ）のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号３５５（ＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳ）及び／又は配列番号３５６（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３５７（ＳＹＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３５８（ＳＩＳＳＧＧＴＴＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３５９（ＤＶＨＩＹＹＮＤＹＧＡＡＹＧＤＲＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３６０（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３６１（ＧＴＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３６２（ＡＳＹＤＴＮＳＧＳＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２７５～３０５及び／又は残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＮＳ１Ｇ７」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３５７（ＳＹＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３５８（ＳＩＳＳＧＧＴＴＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３５９（ＤＶＨＩＹＹＮＤＹＧＡＡＹＧＤＲＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３６０（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３６１（ＧＴＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３６２（ＡＳＹＤＴＮＳＧＳＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２７５～３０５及び／又は残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＮＳ１Ｇ７」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３５７（ＳＹＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３５８（ＳＩＳＳＧＧＴＴＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３５９（ＤＶＨＩＹＹＮＤＹＧＡＡＹＧＤＲＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３６０（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３６１（ＧＴＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３６２（ＡＳＹＤＴＮＳＧＳＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３５７（ＳＹＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３５８（ＳＩＳＳＧＧＴＴＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３５９（ＤＶＨＩＹＹＮＤＹＧＡＡＹＧＤＲＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３６０（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３６１（ＧＴＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３６２（ＡＳＹＤＴＮＳＧＳＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、以下の表１０に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、表１０に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表１０に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表１０に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表１０に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表１０に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表１０に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１内のエピトープに結合し、任意選択で、特異的結合分子は、約２５ｎＭ未満のＫＤを有する。
ＶＨＣＤＲ１は、表１０に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表１０に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表１０に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表１０に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表１０に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表１０に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１内のエピトープに結合し、任意選択で、特異的結合分子は、約２５ｎＭ未満のＫＤを有する。
ＫＤは、約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満又は約１０ｎＭ未満であり得る。ＫＤは、好ましくは、配列番号１又は配列番号５への結合についてのＫＤであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１ｎＭ～約２０ｎＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１ｎＭ～約１０ｎＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１．２３ｎＭ～６．９ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、ＣＣ７のＣＤＲを含む。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１．３ｎＭ～３．６１ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、ＣＡ４のＣＤＲを含む。配列番号１への結合についてのＫＤは、約３．７９ｎＭ～１６．７ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、ＣＥ３のＣＤＲを含む。配列番号１への結合についてのＫＤは、約５．０３ｎＭ～１１ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、ＣＥ２のＣＤＲを含む。配列番号１への結合についてのＫＤは、約３．７ｎＭ～５．１９ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、ＣＢ７のＣＤＲを含む。
特異的結合分子は、配列番号３６３と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基１～１５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号３６３のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号３６３のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号３６３と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号３６３のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号３６３のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号３６３（ＣＡ２アミノ酸配列）
［化１４６］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＶＡＶＮＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＧＩＩＳＮＧＧＴＧＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＡＬＴＨＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＶＥＷＥＧＳＭＤＹＬＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＴＫＶＤＤＱＳＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＦＬＧＱＲＶＴＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＳＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＧＬＲＩＬＩＹＧＡＴＫＲＡＳＧＬＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＶＳＹＱＴＤＦＴＬＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号３６３（ＣＡ２アミノ酸配列）
［化１４６］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＶＡＶＮＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＧＩＩＳＮＧＧＴＧＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＡＬＴＨＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＶＥＷＥＧＳＭＤＹＬＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＴＫＶＤＤＱＳＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＦＬＧＱＲＶＴＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＳＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＧＬＲＩＬＩＹＧＡＴＫＲＡＳＧＬＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＶＳＹＱＴＤＦＴＬＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号３６４と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基１３～２５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号３６４のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号３６４のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号３６４と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号３６４のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号３６４のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号３６４（ＣＢ７アミノ酸配列）
［化１４７］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＲＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号３６４（ＣＢ７アミノ酸配列）
［化１４７］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＲＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＶＳＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＡＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＲＳＬＧＱＳＶＳＭＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号３６５と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基１４５～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号３６５のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号３６５のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号３６５と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号３６５のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号３６５のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号３６５（ＣＣ７アミノ酸配列）
［化１４８］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＡＶＩＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹＤＮＮＤＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号３６５（ＣＣ７アミノ酸配列）
［化１４８］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＡＶＩＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＲＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＧＬＫＴＶＩＹＤＮＮＤＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＤＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号３６６と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号３６６のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号３６６のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号３６６と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号３６６のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号３６６のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号３６６（ＣＥ２／Ｅ１Ｂ８アミノ酸配列）
［化１４９］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＰＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号３６６（ＣＥ２／Ｅ１Ｂ８アミノ酸配列）
［化１４９］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＰＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＩＧＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＮＱＶＳＬＳＬＳＳＡＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＫＳＬＧＱＳＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＩＬＩＹＧＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＴＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号３６７と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３１～３６０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号３６７のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号３６７のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号３６７と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号３６７のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号３６７のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号３６７：（ＣＥ３アミノ酸配列）
［化１５０］
ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩＳＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹＧＴＴＳＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号３６７：（ＣＥ３アミノ酸配列）
［化１５０］
ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＶＴＣＴＶＳＧＦＳＬＩＳＮＡＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＳＬＡＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳＲＬＤＩＴＲＤＴＳＫＮＱＩＳＬＳＬＳＳＶＴＴＤＤＡＡＶＹＹＣＴＲＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＹＧＴＴＳＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＫＳＧＶＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号３６８と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号３６８のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号３６８のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号３６８と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号３６８のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号３６８のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号３６８（ＣＡ４アミノ酸配列）
［化１５１］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＳＶＹＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＩＥＮＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹＹＡＴＲＬＹＴＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣＬＱＹＤＳＴＰＬＡＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫ
配列番号３６８（ＣＡ４アミノ酸配列）
［化１５１］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＳＶＹＷＶＲＱＡＰＧＱＡＬＥＷＩＳＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＦＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＧＩＥＮＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＤＩＱＶＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＬＴＥＲＶＳＩＴＣＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＫＬＬＩＹＹＡＴＲＬＹＴＤＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＹＴＬＴＩＴＳＬＥＡＤＤＴＡＴＹＹＣＬＱＹＤＳＴＰＬＡＦＧＧＧＴＮＶＥＩＫ
特異的結合分子は、配列番号３６９と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号３６９のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号３６９のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号３６９と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号３６９のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号３６９のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号３６９（ＣＢ２アミノ酸配列）
［化１５２］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＴＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＮＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＩＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＳＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＰＧＱＴＶＳＩＴＣＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号３６９（ＣＢ２アミノ酸配列）
［化１５２］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＴＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＮＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＩＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＳＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＰＧＱＴＶＳＩＴＣＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号３７０と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６０～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号３７０のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号３７０のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号３７０と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号３７０のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号３７０のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号３７０（ＣＢ３アミノ酸配列）
［化１５３］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＶＡＶＮＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＧＩＩＳＮＧＧＴＧＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＡＬＴＨＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＶＥＷＥＧＳＭＤＹＬＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＴＫＶＤＤＱＳＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＦＬＧＱＲＶＴＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＳＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＧＬＲＩＬＩＹＧＡＴＫＲＡＳＧＬＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＶＳＹＱＴＤＦＴＬＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号３７０（ＣＢ３アミノ酸配列）
［化１５３］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＳＶＡＶＮＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＧＩＩＳＮＧＧＴＧＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＡＬＴＨＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＧＶＥＷＥＧＳＭＤＹＬＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＴＫＶＤＤＱＳＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＦＬＧＱＲＶＴＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＳＹＶＧＷＹＱＱＶＰＧＳＧＬＲＩＬＩＹＧＡＴＫＲＡＳＧＬＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＶＳＹＱＴＤＦＴＬＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号３７１と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号３７１のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号３７１のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号３７１と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号３７１のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号３７１のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号３７１（ＣＡ９アミノ酸配列）
［化１５４］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＳＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号３７１（ＣＡ９アミノ酸配列）
［化１５４］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＳＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＰＡＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号３７２と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号３７２のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号３７２のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号３７２と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号３７２のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号３７２のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号３７２（ＣＡ１２アミノ酸配列）
［化１５５］
ＱＶＱＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤＳＹＹＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＡＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号３７２（ＣＡ１２アミノ酸配列）
［化１５５］
ＱＶＱＬＱＧＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＦＤＳＹＹＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＬＥＷＬＧＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＶＳＳＶＴＩＥＤＴＡＬＹＹＣＶＲＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹＷＳＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧＷＦＱＱＶＰＧＳＡＰＫＬＬＩＹＡＡＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＤＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号３７３と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基３７３～３８５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号３７３のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号３７３のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号３７３と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号３７３のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号３７３のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号３７３（ＭＤ９／ＭｏＤ９アミノ酸配列）
［化１５６］
ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＳＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＲＥＳＩＡＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＡＳＬＳＬＳＳＶＡＴＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＮＹＩＤＦＥＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＬＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＩＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＩＹＤＶＳＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＶＩＹＧＴＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＥＡＩＹＹＣＡＡＧＤＳＳＴＩＡＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号３７３（ＭＤ９／ＭｏＤ９アミノ酸配列）
［化１５６］
ＱＶＲＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＳＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＲＥＳＩＡＷＶＲＱＡＰＧＫＶＰＥＷＬＧＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＡＳＬＳＬＳＳＶＡＴＥＤＴＡＭＹＹＣＡＲＮＹＩＤＦＥＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＬＴＱＬＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＩＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＶＧＩＹＤＶＳＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＶＩＹＧＴＮＮＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＲＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＳＥＤＥＡＩＹＹＣＡＡＧＤＳＳＴＩＡＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号３７４と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基２７５～３０５及び／又は３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号３７４のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号３７４のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号３７４と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号３７４のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号３７４のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号３７４（ＮＳ１Ｇ７アミノ酸配列）
［化１５７］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＴＬＥＷＩＳＳＩＳＳＧＧＴＴＦＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＥＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＤＶＨＩＹＹＮＤＹＧＡＡＹＧＤＲＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＶＴＱＰＰＳＶＳＧＳＰＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＶＳＷＹＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＬＩＹＧＴＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＴＮＳＧＳＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号３７４（ＮＳ１Ｇ７アミノ酸配列）
［化１５７］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＳＹＧＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＴＬＥＷＩＳＳＩＳＳＧＧＴＴＦＹＮＰＡＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＥＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＴＥＤＴＡＶＹＹＣＴＲＤＶＨＩＹＹＮＤＹＧＡＡＹＧＤＲＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＡＶＶＴＱＰＰＳＶＳＧＳＰＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＶＳＷＹＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＬＩＹＧＴＴＳＲＡＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＡＳＹＤＴＮＳＧＳＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子のエピトープは、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列内にあり得る。そのため、エピトープは、配列番号５
［化１５８］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
［化１５８］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
のアミノ酸配列内にあり得る。
エピトープは、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列内にあり得る。このエピトープには、本明細書で「Ｓ１Ｅ１２」と称される特異的結合分子のＣＤＲが結合し得る。
エピトープは、配列番号５
［化１５９］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号５
［化１６０］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
［化１５９］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
のアミノ酸配列を含み得る。エピトープは、配列番号５
［化１６０］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
エピトープは、配列番号５
［化１６１］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号５
［化１６２］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
［化１６１］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
のアミノ酸配列からなり得る。エピトープは、配列番号５
［化１６２］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列からなり得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し得る。前記特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１３６（Ｓ／Ｒ／Ｄ／Ｔ Ｎ／Ｅ／Ｙ／Ｈ Ｓ／Ｇ Ｖ／Ｉ Ｇ／Ａ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１６２（Ｇ Ｉ／Ｖ Ｄ／Ｇ／Ｎ Ｔ／Ｉ／Ｙ／Ｓ Ｄ Ｇ Ｅ／Ｔ／Ｒ Ｅ／Ｓ／Ｔ Ｇ／Ｙ／Ｅ Ｙ／Ｆ Ｎ／Ｓ Ｐ／Ｓ Ａ／Ｖ Ｌ Ｎ／Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６４（Ｓ／Ｎ／Ｄ／Ｔ Ｙ／－／Ｓ Ｒ／－／Ｋ Ａ／－／Ｇ／Ｓ／Ｔ Ｄ／－ Ｇ／－ Ｌ／－／Ｙ Ａ／－／Ｇ Ｙ／－／Ｗ Ｇ／－ Ｙ／－／Ｈ Ｖ／Ｙ Ｑ／Ｉ／Ｙ Ａ／Ｄ／Ｑ Ｉ／Ｆ Ｄ／Ｅ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６７（Ｓ Ｇ Ｓ Ｆ／Ｎ／Ｓ／Ｙ Ｉ／Ｓ Ｇ／Ｎ Ｉ／Ｓ／Ｖ Ｓ／Ａ／Ｇ Ｓ／Ｙ／Ｇ －／Ｇ －／Ｄ －／Ｙ Ｖ Ｇ／Ｔ／Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１８１（Ａ／Ｒ／Ｄ Ｓ／Ｎ／Ａ Ｄ／Ｒ／Ｔ Ｇ／Ｎ Ｒ Ｐ／Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１８３（Ｇ／Ａ Ｓ Ｓ／Ｙ／Ｈ Ｄ／－ Ｒ／Ｑ／Ｄ Ｔ／Ｓ／Ｎ Ｑ／Ｗ／Ｒ Ｙ／Ｇ／Ｉ Ｔ／Ｓ Ｇ／Ａ Ｖ／Ｌ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１３６（Ｓ／Ｒ／Ｄ／Ｔ Ｎ／Ｅ／Ｙ／Ｈ Ｓ／Ｇ Ｖ／Ｉ Ｇ／Ａ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１６２（Ｇ Ｉ／Ｖ Ｄ／Ｇ／Ｎ Ｔ／Ｉ／Ｙ／Ｓ Ｄ Ｇ Ｅ／Ｔ／Ｒ Ｅ／Ｓ／Ｔ Ｇ／Ｙ／Ｅ Ｙ／Ｆ Ｎ／Ｓ Ｐ／Ｓ Ａ／Ｖ Ｌ Ｎ／Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６４（Ｓ／Ｎ／Ｄ／Ｔ Ｙ／－／Ｓ Ｒ／－／Ｋ Ａ／－／Ｇ／Ｓ／Ｔ Ｄ／－ Ｇ／－ Ｌ／－／Ｙ Ａ／－／Ｇ Ｙ／－／Ｗ Ｇ／－ Ｙ／－／Ｈ Ｖ／Ｙ Ｑ／Ｉ／Ｙ Ａ／Ｄ／Ｑ Ｉ／Ｆ Ｄ／Ｅ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６７（Ｓ Ｇ Ｓ Ｆ／Ｎ／Ｓ／Ｙ Ｉ／Ｓ Ｇ／Ｎ Ｉ／Ｓ／Ｖ Ｓ／Ａ／Ｇ Ｓ／Ｙ／Ｇ －／Ｇ －／Ｄ －／Ｙ Ｖ Ｇ／Ｔ／Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１８１（Ａ／Ｒ／Ｄ Ｓ／Ｎ／Ａ Ｄ／Ｒ／Ｔ Ｇ／Ｎ Ｒ Ｐ／Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１８３（Ｇ／Ａ Ｓ Ｓ／Ｙ／Ｈ Ｄ／－ Ｒ／Ｑ／Ｄ Ｔ／Ｓ／Ｎ Ｑ／Ｗ／Ｒ Ｙ／Ｇ／Ｉ Ｔ／Ｓ Ｇ／Ａ Ｖ／Ｌ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
前記配列同一性は、少なくとも約８５％の配列同一性であり、従って少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）、配列番号１８７（ＳＨＳＶＧ）、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）又は配列番号１９９（ＤＹＧＩＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）、配列番号２０５（ＧＩＮＹＤＧＲＴＥＹＮＳＡＬＫＳ）、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）又は配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号２１０（ＴＹＲＳＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）又は配列番号２１１（ＤＳＫＧＧＷＧＨＶＹＱＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）、配列番号２１２（ＳＧＳＮＩＧＳＡＳＶＴ）又は配列番号２１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）、配列番号２１４（ＲＮＲＮＲＰＳ）又は配列番号２１５（ＤＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）、配列番号２１６（ＡＳＨＤＮＲＩＳＡＶ）又は配列番号２１７（ＧＳＹＱＳＷＧＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）、配列番号１８７（ＳＨＳＶＧ）、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）又は配列番号１９９（ＤＹＧＩＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）、配列番号２０５（ＧＩＮＹＤＧＲＴＥＹＮＳＡＬＫＳ）、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）又は配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号２１０（ＴＹＲＳＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）又は配列番号２１１（ＤＳＫＧＧＷＧＨＶＹＱＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）、配列番号２１２（ＳＧＳＮＩＧＳＡＳＶＴ）又は配列番号２１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）、配列番号２１４（ＲＮＲＮＲＰＳ）又は配列番号２１５（ＤＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）、配列番号２１６（ＡＳＨＤＮＲＩＳＡＶ）又は配列番号２１７（ＧＳＹＱＳＷＧＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し得る。前記特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２６（Ｓ／Ｔ Ｎ／Ｈ Ｓ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４２７（Ｇ Ｉ Ｄ Ｔ／Ｓ Ｄ Ｇ Ｅ Ｅ Ｇ Ｙ／Ｆ Ｎ Ｐ Ａ／Ｖ Ｌ Ｎ／Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号４２８（Ｓ／Ｔ Ｙ Ｒ Ａ／Ｔ／Ｓ Ｄ Ｇ Ｌ／Ｙ Ｇ Ｙ Ｖ Ｑ Ａ Ｉ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号４２９（Ｓ Ｇ Ｓ Ｆ／Ｙ Ｉ Ｇ Ｉ／Ｓ Ｓ Ｓ／Ｇ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（Ａ Ｓ Ｄ Ｇ Ｒ Ｐ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号４３２（Ｇ Ｓ Ｓ Ｄ Ｒ Ｔ Ｑ Ｙ Ｔ Ｇ Ｖ／Ｌ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２６（Ｓ／Ｔ Ｎ／Ｈ Ｓ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４２７（Ｇ Ｉ Ｄ Ｔ／Ｓ Ｄ Ｇ Ｅ Ｅ Ｇ Ｙ／Ｆ Ｎ Ｐ Ａ／Ｖ Ｌ Ｎ／Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号４２８（Ｓ／Ｔ Ｙ Ｒ Ａ／Ｔ／Ｓ Ｄ Ｇ Ｌ／Ｙ Ｇ Ｙ Ｖ Ｑ Ａ Ｉ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号４２９（Ｓ Ｇ Ｓ Ｆ／Ｙ Ｉ Ｇ Ｉ／Ｓ Ｓ Ｓ／Ｇ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（Ａ Ｓ Ｄ Ｇ Ｒ Ｐ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号４３２（Ｇ Ｓ Ｓ Ｄ Ｒ Ｔ Ｑ Ｙ Ｔ Ｇ Ｖ／Ｌ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む。
前記配列同一性は、少なくとも約８５％の配列同一性であり、従って少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）、配列番号１８７（ＳＨＳＶＧ）又は配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）又は配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）又は配列番号２１０（ＴＹＲＳＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）又は配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）又は配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）、配列番号１８７（ＳＨＳＶＧ）又は配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）又は配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）又は配列番号２１０（ＴＹＲＳＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）又は配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）又は配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｅ１２」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「Ｓ１Ｅ１２」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＮＳ２Ａ１」と称される。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。上記に挙げたものと１００％の同一性を有するＣＤＲを含む特異的結合分子は、本明細書では「ＮＳ２Ａ１」と称される。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。特異的結合分子は、以下の表１１に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基２９７～３９０内にあり得る。
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含み得る。特異的結合分子は、以下の表１１に提示されるクローンのＣＤＲ配列を含み得る。エピトープは、配列番号１の残基２９７～３９０内にあり得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、表１１に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表１１に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表１１に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表１１に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表１１に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表１１に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、表１１に示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表１１に示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表１１に示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表１１に示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表１１に示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表１１に示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。
特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約２５ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。ＫＤは、約２０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満又は約１０ｎＭ未満であり得る。ＫＤは、好ましくは、配列番号１又は配列番号５への結合についてのＫＤであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約５００ｐＭ～約１５ｎＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約５００ｐＭ～約１ｎＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約８２９ｐＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、Ｓ１Ｅ１２のＣＤＲを含む。配列番号１への結合についてのＫＤは、約１ｎＭ～約１５ｎＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約２．９ｎＭ～１０ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、ＮＳ２Ａ１のＣＤＲを含む。配列番号５への結合についてのＫＤは、約１ｎＭ～約１５ｎＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約３ｎＭ～８ｎＭであり得る。配列番号１への結合についてのＫＤは、約５．４ｎＭであり得、任意選択で、特異的結合分子は、ＮＳ２Ａ１のＣＤＲを含む。
特異的結合分子は、配列番号２１８と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号２１８のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号２１８のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号２１８と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号２１８のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号２１８のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２１８（Ｓ１Ｅ１２アミノ酸配列）
［化１６３］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＧＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号２１８（Ｓ１Ｅ１２アミノ酸配列）
［化１６３］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＧＳＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＳＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＶＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＲＶＶＲＴＱＰＳＳＶＳＧＳＬＧＱＲＶＳＩＴＣＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＲＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
特異的結合分子は、配列番号２２０と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する。特異的結合分子のＣＤＲは、配列番号２２０のＣＤＲと少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であり得る。ＣＤＲは、配列番号２２０のＣＤＲと１００％同一であり得る。特異的結合分子は、配列番号２２０と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得、ＣＤＲは、配列番号２２０のＣＤＲと１００％同一である。特異的結合分子は、配列番号２２０のアミノ酸配列を含み得る。
配列番号２２０（ＮＳ２Ａ１アミノ酸配列）
［化１６４］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＴＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＮＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＩＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＳＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＰＧＱＴＶＳＩＴＣＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＧＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
配列番号２２０（ＮＳ２Ａ１アミノ酸配列）
［化１６４］
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＳＬＶＫＰＳＱＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＳＴＮＳＶＧＷＶＲＱＡＰＧＫＡＰＥＷＶＡＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳＲＬＳＩＴＲＤＴＳＫＳＱＶＳＬＳＬＳＮＶＴＳＥＤＴＡＶＹＹＣＧＲＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹＷＧＰＧＬＬＶＴＩＳＳＥＧＫＳＳＧＡＳＧＥＳＫＶＤＤＱＳＶＬＴＱＰＳＳＶＳＧＳＰＧＱＴＶＳＩＴＣＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧＷＦＱＱＬＰＧＳＧＬＲＴＩＩＶＡＳＤＧＲＰＳＧＶＰＤＧＦＳＭＳＫＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＥＡＤＹＦＣＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬＦＧＳＧＴＲＬＴＶＬＧ
本明細書に異なるクローンに関連して開示されるＣＤＲは、ある特異的結合分子中に組み合わされ得る。
特異的結合分子は、本明細書において表１～表１１のいずれか１つに特定されるクローンに関連して開示される１つ以上のＣＤＲ配列を含み得、残りのＣＤＲ配列は、本明細書において表１～表１１のいずれか１つに特定される１つ以上の他のクローンに関連して開示される。特異的結合分子は、表１～表１１のいずれか１つに特定される２、３、４、５又は６個のクローンからのＣＤＲを含み得る。
特異的結合分子は、ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、表１～表１１のいずれか１つに示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表１～表１１のいずれか１つに示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表１～表１１のいずれか１つに示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表１～表１１のいずれか１つに示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表１～表１１のいずれか１つに示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表１～表１１のいずれか１つに示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１内のエピトープに結合する。
ＶＨＣＤＲ１は、表１～表１１のいずれか１つに示されるＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、表１～表１１のいずれか１つに示されるＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、表１～表１１のいずれか１つに示されるＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、表１～表１１のいずれか１つに示されるＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、表１～表１１のいずれか１つに示されるＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、表１～表１１のいずれか１つに示されるＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１内のエピトープに結合する。
特異的結合分子は、Ｓ１Ｄ１２、Ｅ２Ｅ８、Ｅ１Ｅ８、Ｅ２Ａ６、Ｅ２Ｂ７、ＮＳ２Ａ１、Ｓ１Ｅ１２、Ｓ１Ｂ１、Ｓ１Ｄ９、Ｓ１Ｆ４、Ｓ１Ｇ２、Ｓ１Ｇ１０、Ｓ２Ｃ６、ＭＤ９、４１２Ｅ１０、４１２Ｂ９、４１２Ｅ６、４１２Ｇ１１、ＣＡ２、ＣＡ４、ＣＡ９、ＣＡ１２、ＣＢ２、ＣＢ３、ＣＢ７、ＣＣ７、ＣＥ２、ＣＥ３、３ａＡ６、３ａＤ６、３ａＢ７、３ｂＦ４、３ａＤ３、３ａＨ６、３ａＧ３、３ｂＧ４及びＮＳ１Ｇ７からなる群から選択されるクローンのＣＤＲ；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み得、特異的結合分子は、配列番号１内のエピトープに結合する。
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み得、特異的結合分子は、配列番号１内のエピトープに結合する。
特異的結合分子は、Ｓ１Ｄ１２、Ｅ２Ｅ８、Ｅ１Ｅ８、Ｅ２Ａ６、Ｅ２Ｂ７、ＮＳ２Ａ１、Ｓ１Ｅ１２、Ｓ１Ｂ１、Ｓ１Ｄ９、Ｓ１Ｆ４、Ｓ１Ｇ２、Ｓ１Ｇ１０、Ｓ２Ｃ６、ＭＤ９、４１２Ｅ１０、４１２Ｂ９、４１２Ｅ６、４１２Ｇ１１、ＣＡ２、ＣＡ４、ＣＡ９、ＣＡ１２、ＣＢ２、ＣＢ３、ＣＢ７、ＣＣ７、ＣＥ２、ＣＥ３、３ａＡ６、３ａＤ６、３ａＢ７、３ｂＦ４、３ａＤ３、３ａＨ６、３ａＧ３、３ｂＧ４及びＮＳ１Ｇ７からなる群から選択されるクローンのＣＤＲを含み得る。
理論によって拘束されるものではないが、特異的結合分子は、その標的に一価で結合すると考えられる。特異的結合分子は、一価結合体であり得る。
特異的結合分子は、配列番号１又はその断片に２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、８ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．４ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満又は０．１５ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。
特異的結合分子は、配列番号１又はその断片に１０ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。
特異的結合分子は、５～２５ｎＭのＫＤを有し得る。特異的結合分子は、５～２０ｎＭのＫＤを有し得る。特異的結合分子は、６～２５ｎＭのＫＤを有し得る。特異的結合分子は、６～２０ｎＭのＫＤを有し得る。
特異的結合分子は、ｍＡｂ４２３が結合するエピトープと同じエピトープへの結合に関して競合し得る。理論によって拘束されるものではないが、ｍＡｂ４２３のエピトープは、配列番号１の残基３８７～３９１に対応するＤＨＧＡＥであると考えられる。ｍＡｂ４２３の結合はＧｌｕ－３９１特異的であると考えられる。そのため、ｍＡｂ４２３は、配列番号１の残基３８７～３９０に対応するＤＨＧＡには結合しない。従って、特異的結合分子は、配列番号１の残基３８７～３９１に対応するＤＨＧＡＥへの結合に関して競合し得る。従って、配列番号１の残基３８７～３９１の１つ以上を含むエピトープを有する本明細書に開示される任意の特異的結合分子は、ｍＡｂ４２３が結合するエピトープと同じエピトープへの結合に関して競合する。例えば、配列番号１の残基３６９～３９０を含むアミノ酸配列内のエピトープを有する特異的結合分子は、ｍＡｂ４２３が結合するエピトープと同じエピトープへの結合に関して競合し得る。好ましくは、ｍＡｂ４２３が結合するエピトープと同じエピトープへの結合に関して競合する特異的結合分子は、Ｇｌｕ－３９１特異的である。従って、ｍＡｂ４２３が結合するエピトープと同じエピトープへの結合に関して競合する特異的結合分子は、Ｅ１Ｅ８、Ｅ２Ａ６、Ｅ２Ｂ７、Ｅ２Ｅ８及びＥ１Ｂ８からなる群から選択され得る。
ｄＧＡＥ断片に向けられるクローンのエピトープは、ＰＨＦコアの「Ｃ字型」構成（図２～図４を参照されたい）の形成に関与すると考えられる残基を含み得る。かかるクローンの結合は、立体障害及び／又は主要残基の会合を阻害することにより、ＰＨＦコアの「Ｃ字型」構成の形成を損ない得るか、又は既存のオリゴマーへのサブユニットの結合を阻害し得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基２９６～３９１内の第１の領域の、配列番号１の残基２９６～３９１内の第２の領域への結合と競合し得る。そのため、特異的結合分子は、ｄＧＡＥ断片内の第１の領域の、ｄＧＡＥ断片内の第２の領域への結合と競合し得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基２９６～３９０内の第１の領域の、配列番号１の残基２９６～３９０内の第２の領域への結合と競合し得る。そのため、特異的結合分子は、ｄＧＡ断片内の第１の領域の、ｄＧＡ断片内の第２の領域への結合と競合し得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３０８～３７８内の第１の領域の、配列番号１の残基３０８～３７８内の第２の領域への結合と競合し得る。そのため、特異的結合分子は、ｄＧＡＥ７３及び／又はｄＧＡＥ７１内の第１の領域の、ｄＧＡＥ７３及び／又はｄＧＡＥ７１内の第２の領域への結合と競合し得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基２９６～３８６内の第１の領域の、配列番号１の残基２９６～３８６内の第２の領域への結合と競合し得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３０６～３９１内の第１の領域の、配列番号１の残基３０６～３９１内の第２の領域への結合と競合し得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基３０６～３８６内の第１の領域の、配列番号１の残基３０６～３８６内の第２の領域への結合と競合し得る。
第１及び第２の領域は、同じポリペプチド分子内にあり得る。そのため、特異的結合分子は、ＰＨＦコアのヘアピン構造の形成を阻害し得る。特異的結合分子はＰＨＦコアの折り畳みを阻害し得る。
ＰＨＦコアは、プロトフィラメントの長さに沿って延びた８本のβシート（β１～８）で構成され、Ｃ字型構成をとる。
ＰＨＦの末端から出発して、β１～２とβ８との間に形成される異型の交差β界面がある。秩序立ったコアのＮ端側端部は、ヘキサペプチド３０６ＶＱＩＶＹＫ３１１（配列番号４３０）によって形成され、これは、疎水基の直接向かい合うパッキングにより反対側のβ８からの残基３７３～３７８と相補的なパッキング界面を形成する。特異的結合分子は、配列番号１の残基３０６～３１１の、配列番号１の残基３７３～３７８への結合と競合し得る。配列番号１の３０６～３１１又は配列番号１の残基３７３～３７８のいずれかとオーバーラップするエピトープを有する本明細書に開示される任意の特異的結合分子は、配列番号１の残基３０６～３１１の、配列番号１の残基３７３～３７８への結合と競合し得る。例えば、配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープを有する特異的結合分子は、配列番号１の残基３０６～３１１の、配列番号１の残基３７３～３７８への結合と競合し得る。例として、Ｓ１Ｇ２（又はその誘導体）のＣＤＲを含む特異的結合分子は、配列番号１の残基３０６～３１１の、配列番号１の残基３７３～３７８への結合と競合し得る。
ストランドβ２（配列番号１の残基３１３～３２２）及びβ８（配列番号１の残基３６８～３７８）は、極性ジッパーモチーフを通して互いに対してパッキングされる。特異的結合分子は、配列番号１の残基３１３～３２２の、配列番号１の残基３６８～３７８への結合と競合し得る。配列番号１の３１３～３２２又は配列番号１の残基３６８～３７８のいずれかとオーバーラップするエピトープを有する本明細書に開示される任意の特異的結合分子は、配列番号１の残基３１３～３２２の、配列番号１の残基３６８～３７８への結合と競合し得る。例えば、配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープを有する特異的結合分子は、配列番号１の残基３１３～３２２の、配列番号１の残基３６８～３７８への結合と競合し得る。例として、Ｓ１Ｇ２（又はその誘導体）のＣＤＲを含む特異的結合分子は、配列番号１の残基３１３～３２２の、配列番号１の残基３６８～３７８への結合と競合し得る。
Ｌ３２４、Ｉ３２６及びＶ３６３の疎水性クラスターにより、ＰＨＦコアのターン直後の領域が安定化し、及びβ３とβ７との間の交差β界面は、Ｈ３２８及びＴ３６１の側鎖間の水素結合によって強固になる。特異的結合分子は、配列番号１の残基３２７～３３１の、配列番号１の残基３５６～３６３への結合と競合し得る。配列番号１の３２４～３３１又は配列番号１の残基３５６～３６３のいずれかとオーバーラップするエピトープを有する本明細書に開示される任意の特異的結合分子は、配列番号１の残基３２７～３３１の、配列番号１の残基３５６～３６３への結合と競合し得る。
例えば、配列番号１の残基３１９～３３１内のエピトープを有する特異的結合分子は、配列番号１の残基３２７～３３１の、配列番号１の残基３５６～３６３への結合と競合し得る。例として、ＣＥ２（又はその誘導体）のＣＤＲを含む特異的結合分子は、配列番号１の残基３２７～３３１の、配列番号１の残基３５６～３６３への結合と競合し得る。
更なる例として、配列番号１の残基３５５～３６７内のエピトープを有する特異的結合分子は、配列番号１の残基３２７～３３１の、配列番号１の残基３５６～３６３への結合と競合し得る。例として、ＣＡ４（又はその誘導体）のＣＤＲを含む特異的結合分子は、配列番号１の残基３２７～３３１の、配列番号１の残基３５６～３６３への結合と競合し得る。
ＰＨＦコアの２つの「サイド」は、配列番号１の残基３３７～３６８にある３本のβストランド（β４～６）によって画成されるβヘリックス構造を通して接触する。ＰＨＦコアの「ヒンジ」領域は、配列番号１の残基３３７～３５５として定義され得、代わりに「決定的に重要な異常な折り畳み」として定義され得る。２残基（Ｅ３４２、Ｋ３４３）及び３残基（３４７ＫＤＲ３４９）のβアーク角部は、中心となる約７０°のグリシンコンホメーション（Ｇ３５５）で閉じられている三角形のβヘリックス幾何学的形態を強調する。疎水性クラスター形成、脂肪族スタッキング（Ｖ３３９、Ｌ３４４、Ｖ３５０及びＩ３５４）及び芳香族スタッキング（Ｆ３４６）は、このβヘリックスの内側を安定化させる。配列番号１の残基３３７～３５５とオーバーラップするエピトープを有する本明細書に開示される任意の特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５の、配列番号１の残基３３７～３５５への結合と競合し得る。例えば、配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープを有する特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５の、配列番号１の残基３３７～３５５への結合と競合し得る。例として、Ｓ１Ｄ１２（又はその誘導体）のＣＤＲを含む特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５の、配列番号１の残基３３７～３５５への結合と競合し得る。
上記に記載する領域の結合に関して競合する特異的結合分子は、ＰＨＦコア構造の形成の防止、従ってタウ凝集の阻害において有用性があり得る。上記に記載する複数の領域の結合に関して競合する特異的結合分子の組み合わせは、ＰＨＦコア構造の形成の防止、従ってタウ凝集の阻害において更に高い有用性があり得る。
代わりに、第１及び第２の領域は、異なるポリペプチド分子内にあり得る。そのため、特異的結合分子は、第１のポリペプチドの、第２のポリペプチドへの結合を阻害し得る。第１及び第２のポリペプチドは、ＰＨＦコアを含み得る。
図５及び図６に図示されるとおり、新規ｄＧＡＥ単位は折り畳みが徐々にほどけ、既存のオリゴマーの構造と整列するようになる。このアタッチメント配列は、ｄＧＡＥの主要なセグメント及びそのエピトープが徐々に結合してオリゴマーとなることに対応する３段階の観点から理解され得る。見て分かるとおり、Ｓ１Ｄ１２によって認識されるヒンジ領域が一次的なアタッチメント部位であり、続いて他のドメインが徐々に対称に結合していく。
特異的結合分子は、アミノ酸配列ＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫ（配列番号３７５－配列番号１の残基３３３～３５３に対応する）を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコアを含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。特異的結合分子は、配列番号１の残基３３３～３５３を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３３３～３５３を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。配列番号１の残基３３３～３５３とオーバーラップするエピトープを有する本明細書に開示される任意の特異的結合分子は、配列番号１の残基３３３～３５３を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３３３～３５３を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。例えば、配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープを有する特異的結合分子は、配列番号１の残基３３３～３５３を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３３３～３５３を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。例として、Ｓ１Ｄ１２（又はその誘導体）のＣＤＲを含む特異的結合分子は、配列番号１の残基３３３～３５３を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３３３～３５３を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。
特異的結合分子は、アミノ酸配列ＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧ（配列番号３７６－配列番号１の残基３２２～３３３に対応する）を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコアを含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。特異的結合分子は、配列番号１の残基３２２～３３３を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３２２～３３３を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。配列番号１の残基３２２～３３３とオーバーラップするエピトープを有する本明細書に開示される任意の特異的結合分子は、配列番号１の残基３２２～３３３を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３２２～３３３を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。例えば、配列番号１の残基３１９～３３１内のエピトープを有する特異的結合分子は、配列番号１の残基３２２～３３３を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３２２～３３３を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。例として、ＣＥ２（又はその誘導体）のＣＤＲを含む特異的結合分子は、配列番号１の残基３２２～３３３を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３２２～３３３を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。
特異的結合分子は、アミノ酸配列ＳＬＤＮＩＴＨＶＰ（配列番号３７７－配列番号１の残基３５６～３６４に対応する）を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコアを含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。特異的結合分子は、配列番号１の残基３５６～３６４を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３５６～３６４を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。配列番号１の残基３５６～３６４とオーバーラップするエピトープを有する本明細書に開示される任意の特異的結合分子は、配列番号１の残基３５６～３６４を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３５６～３６４を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。例えば、配列番号１の残基３５５～３６７内のエピトープを有する特異的結合分子は、配列番号１の残基３５６～３６４を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３５６～３６４を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。例として、ＣＡ４（又はその誘導体）のＣＤＲを含む特異的結合分子は、配列番号１の残基３５６～３６４を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３５６～３６４を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。
特異的結合分子は、アミノ酸配列ＶＱＩＶＹＫＰＶＤ（配列番号３７８－配列番号１の残基３０６～３１４に対応する）を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコアを含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。特異的結合分子は、配列番号１の残基３０６～３１４を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３０６～３１４を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。配列番号１の残基３０６～３１４とオーバーラップするエピトープを有する本明細書に開示される任意の特異的結合分子は、配列番号１の残基３０６～３１４を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３０６～３１４を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。例えば、配列番号１の残基３０６～３１４を含むエピトープを有する特異的結合分子は、配列番号１の残基３０６～３１４を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３０６～３１４を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。
特異的結合分子は、アミノ酸配列ＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦ（配列番号３７９－配列番号１の残基３６９～３７８に対応する）を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコアを含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。特異的結合分子は、配列番号１の残基３６９～３７８を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３６９～３７８を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。配列番号１の残基３６９～３７８とオーバーラップするエピトープを有する本明細書に開示される任意の特異的結合分子は、配列番号１の残基３６９～３７８を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３６９～３７８を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。例えば、配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープを有する特異的結合分子は、配列番号１の残基３６９～３７８を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３６９～３７８を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。例として、Ｓ１Ｇ２（又はその誘導体）のＣＤＲを含む特異的結合分子は、配列番号１の残基３６９～３７８を含む第１のポリペプチドの、ＰＨＦコア及び／又は配列番号１の残基３６９～３７８を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。
理論によって拘束されるものではないが、特異的結合分子の結合が、配列番号１の残基２９６～３９１内の第１の領域の、配列番号１の残基２９６～３９１内（又は上記に示される配列番号１の他の範囲又は残基内）の第２の領域への結合と競合するような任意の実施形態において、この特異的結合分子はタウ凝集を阻害し得る。これは、第１及び第２の領域が同じポリペプチド分子範囲内にあるか、それとも異なるかにかかわらず適用される。従って、競合的結合を決定するのに好適な又はタウ凝集の阻害薬をスクリーニングするのに好適な任意の試験を用いて、特異的結合分子が配列番号１の残基２９６～３９１内の第１の領域の、配列番号１の残基２９６～３９１内の第２の領域への結合と競合することを確認し得る。好適なスクリーニング方法としては、チオフラビンＴ－アッセイ、タウ－タウイムノアッセイ及び細胞培養下での凝集したタウの効果を判定するアッセイが挙げられる。細胞培養下での凝集したタウの効果を判定する好適なアッセイについては、２０２０年７月１０日に出願された英国特許出願公開第２０１０６２０．９号明細書及び２０２１年７月９日に出願された英国特許出願公開第２０１０６２０．９号明細書に対する優先権を主張する国際出願ＰＣＴ／欧州特許出願公開第２０２１／０６９１３８号明細書（これらは、両方とも参照により全体として本明細書に援用される）に開示されている。
本発明は、リガンドに対する親和性が高い特異的結合分子を提供する。概して、リガンドに対する親和性が高い特異的結合分子は、同じリガンドに対して親和性が低い特異的結合分子と比べて、特定の効果を実現するのに少なくて済むため、リガンドに対する親和性が高い特異的結合分子は、本発明において有利である。例えば、特異的結合分子が治療的使用である場合、リガンドに対する親和性が高い特異的結合分子は、同じリガンドに対して親和性が低い特異的結合分子と比べて、より低量の投薬量で済むであろうことが期待できる。これは、特異的結合分子、例えば抗体の用量の数又は量を減らすことが必要となる可能性のある患者にとって有利であり得ると共に、また治療に必要な特異的結合分子が少なくて済むであろうため、より経済的であることになる。
抗体のその標的抗原に対する親和性など、結合分子のそのリガンド（又は結合パートナー）に対する親和性は、結合分子とリガンドとの複合体の解離定数（ＫＤ）によって定量的に定義することができる。特異的結合分子、例えば抗体のＫＤ値は、結合分子会合速度（即ちそれがどの程度速くそのリガンドと結合するか）に対する結合分子解離速度（即ちそれがどの程度速くそのリガンドから解離するか）の比に対応する。低いＫＤ値ほど、結合分子のそのリガンドに対する結合親和性がより高いことに対応する。ＫＤは、特異的結合分子のそのリガンドに対する結合に好適な任意の条件下、好ましくは最適と特定される条件下で測定し得る。本実施例に記載されるとおりの方法が用いられ得る。代わりに、特異的結合分子が結合する配列番号１内のエピトープを含むペプチドに対する本発明の特異的結合分子の結合を促進すると特定される任意の他の条件が用いられ得る。特異的結合分子とそのリガンドとの間の相互作用のＫＤを計算し得る幾つもの方法が当技術分野において周知である。公知の技法としては、ＳＰＲ（例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ）及び偏光変調型斜め入射反射率差（ＯＩ－ＲＤ）が挙げられる。
特異的結合分子は、単離された特異的結合分子であり得る。
指摘されるとおり、本発明の特異的結合分子は、ポリペプチド配列からなる６つのＣＤＲを含む。本明細書で使用されるとき、「タンパク質」及び「ポリペプチド」は同義であり、それぞれ２アミノ酸以上が１つ以上のペプチド結合によってつなぎ合わされた配列を指す。このように、特異的結合分子はポリペプチドであり得る。代わりに、特異的結合分子は、ＣＤＲ配列を含む１つ以上のポリペプチドを含み得る。好ましくは、本発明の特異的結合分子は、抗体又は抗体断片である。
ＣＤＲ配列が特定のアミノ酸残基の置換によって修飾されるとき、その置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。しかしながら、ＣＤＲ残基の置換は、同様に非保存的置換であり得、１つのアミノ酸が、異なるファミリーに属する側鎖を有する別のアミノ酸に置換される。
本発明が、指定されるＣＤＲ配列と比べて１、２又は３個のアミノ酸置換を含むＣＤＲ配列を提供するときには常に、前記１、２又は３個のアミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。好ましくは、ＣＤＲ配列は、２個の保存的アミノ酸置換を含む。より好ましくは、ＣＤＲ配列は、１個の保存的アミノ酸置換を含む。
ＦＲ配列が特定のアミノ酸残基の置換によって修飾されるとき、その置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。しかしながら、ＦＲ残基の置換は、同様に非保存的置換であり得、１つのアミノ酸が、異なるファミリーに属する側鎖を有する別のアミノ酸に置換される。
本発明が、指定されるＦＲ配列と比べて１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換を含むＦＲ配列を提供するときには常に、前記１、２、３、４又は５個のアミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換であり得る。好ましくは、ＦＲ配列は、４個の保存的アミノ酸置換を含む。好ましくは、ＦＲ配列は、３個の保存的アミノ酸置換を含む。好ましくは、ＦＲ配列は、２個の保存的アミノ酸置換を含む。より好ましくは、ＦＲ配列は、１個の保存的アミノ酸置換を含む。
本発明内のアミノ酸置換又は付加は、遺伝子コードによってコードされるタンパク質原性アミノ酸、遺伝子コードによってコードされないタンパク質原性アミノ酸又は非タンパク質原性アミノ酸を使用して作られ得る。好ましくは、任意のアミノ酸置換又は付加は、タンパク質原性アミノ酸を使用して作られる。ＣＤＲの配列を作り上げるアミノ酸としては、天然に存在しないアミノ酸であって、しかし天然に存在するアミノ酸の修飾体であるアミノ酸を挙げることができる。こうした天然に存在しないアミノ酸が配列を変化させることなく、特異性に影響を及ぼさないならば、それを本明細書に記載されるＣＤＲの作成に、配列同一性の低下なく使用することができ、即ち、それは、ＣＤＲのアミノ酸を提供すると見なされる。例えば、メチル化されたアミノ酸など、アミノ酸の誘導体が使用され得る。本発明の特異的結合分子は非天然分子であり、即ち天然に見られる分子ではない。
本明細書に提示されるＣＤＲのアミノ酸配列への修飾は、コードＤＮＡ配列の部位特異的突然変異誘発又は固体合成法など、任意の好適な技術を用いて作られ得る。
本発明の特異的結合分子は、本明細書に記載されるとおりのＣＤＲを含む。加えて、かかる分子は、それらのＣＤＲの適切な提示を可能にするためのリンカー部分又はフレームワーク配列を含有し得る。追加的な特性を好都合に付与し得る追加的な配列、例えば、以上に記載したものなどのＣＤＲを含有する分子の単離又は同定を可能にするペプチド配列も存在し得る。そのような場合、融合タンパク質が作成され得る。
本発明の特異的結合分子のＣＤＲは、本明細書に記載される１つ以上の配列番号に対して特定の割合の配列同一性を有するものとして定義され得る。配列同一性は、任意の好都合な方法によって判定し得る。しかしながら、配列間の配列同一性の程度の決定には、配列のペアワイズ又は多重アラインメントを作るコンピュータプログラムが有用であり、例として、ＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅ又はＥＭＢＯＳＳストレッチャー（両方とも、Ｒｉｃｅ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ．，１６，（６）ｐｐ２７６－２７７，２０００）をペアワイズ配列アラインメントに使用し得る一方、Ｃｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａ（Ｓｉｅｖｅｒｓ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｓｙｓｔ．Ｂｉｏｌ．７：５３９，２０１１）又はＭＵＳＣＬＥ（Ｅｄｇａｒ，Ｒ．Ｃ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３２（５）：１７９２－１７９７，２００４）を多重配列アラインメントに使用し得るが、任意の他の適切なプログラムを使用し得る。アラインメントがペアワイズか多重かにかかわらず、それは局所的でなく、むしろ大域的に（即ち参照配列の全体にわたって）実施しなければならない。
配列アラインメント及び％同一性の計算は、例として、標準的なＣｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａパラメータ：行列Ｇｏｎｎｅｔ、ギャップ開始ペナルティ６、ギャップ伸長ペナルティ１を用いて決定し得る。代わりに、標準的なＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅパラメータ：行列ＢＬＯＳＵＭ６２、ギャップ開始ペナルティ１０、ギャップ伸長ペナルティ０．５が用いられ得る。任意の他の好適なパラメータが代わりに用いられ得る。
本願の目的上、異なる方法によって求められた配列同一性値間で論争がある場合、ＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅをデフォルトパラメータで用いた大域的ペアワイズアラインメントによって求められた値が有効であると考えるものとする。
本発明が、指定されるＣＤＲ配列と少なくとも８５％の同一性のＣＤＲ配列を提供するときには常に、前記配列同一性は、少なくとも約８５％の配列同一性であり、従って少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の同一性であり得る。好ましくは、前記配列同一性は、少なくとも９０％又は少なくとも９５％である。
前述のとおり、本発明の特異的結合分子は、好ましくは抗体又は抗体断片である。「抗体」は、以上に記載する特徴を備える免疫グロブリンである。また、本発明によれば、天然に存在する抗体の変異体も企図され、これは、それらのＣＤＲを保持しているが、以下で考察するとおりの異なるフレームワークに提示され、且つ同じように機能し、即ち抗原に対する特異性を保持しているものである。このように、抗体には、同じように機能する天然又は非天然の均等物又は相同体によって天然に存在するドメインが部分的又は全面的に置き換えられている機能的均等物又は相同体が含まれる。
本発明の特異的結合分子が抗体であるとき、それは、好ましくは、モノクローナル抗体である。「モノクローナル抗体」とは、単一の抗体種からなる抗体調製物が意味され、即ち、その調製物中にある全ての抗体は、同じＣＤＲを含め、同じアミノ酸配列を有し、従ってその標的抗原（「標的抗原」とは、特定の抗体が結合するエピトープを有する抗原が意味され、即ち、抗２Ｎ４Ｒ抗体の標的抗原は、２Ｎ４Ｒである）上の同じエピトープに同じ効果で結合する。換言すれば、本発明の抗体は、好ましくは、抗体のポリクローナル混合物の一部ではない。
上記に記載したとおり、抗体において、ＣＤＲ配列は、重鎖及び軽鎖の可変ドメインに位置する。ＣＤＲ配列は、ポリペプチドフレームワーク内に座位し、このフレームワークがＣＤＲを抗原結合に適切に位置させる。このように、可変ドメインの残りの部分（即ち可変ドメイン配列のうち、ＣＤＲのいずれか１つの一部を形成しない部分）がフレームワーク領域を構成する。成熟可変ドメインのＮ末端がフレームワーク領域１（ＦＲ１）を形成し；ＣＤＲ１とＣＤＲ２との間のポリペプチド配列がＦＲ２を形成し；ＣＤＲ２とＣＤＲ３との間のポリペプチド配列がＦＲ３を形成し；及びＣＤＲ３を定常ドメインに連結するポリペプチド配列がＦＲ４を形成する。本発明の抗体において、可変領域フレームワーク領域は、抗体がそのＣＤＲを介して配列番号１又はその断片に結合するような任意の適切なアミノ酸配列を有し得る。定常領域は、任意の哺乳類（好ましくはヒト）抗体アイソタイプの定常領域であり得る。
本発明の特定の実施形態において、特異的結合分子は、多重特異性、例えば二重特異性モノクローナル抗体であり得る。多重特異性結合分子は、少なくとも２つの異なる分子結合パートナーに結合する、例えば、２つ以上の異なる抗原又はエピトープに結合する領域又はドメイン（抗原結合領域）を有する。二重特異性抗体の場合、抗体は、２つの重鎖及び軽鎖を上記に記載したとおりの構成で含むが、但し、それぞれ２つの重鎖及び２つの軽鎖の可変ドメインは、異なり、従って２つの異なる抗原結合領域を形成する。本発明の多重特異性（例えば、二重特異性）結合分子、例えばモノクローナル抗体において、抗原結合領域の１つは、本明細書に定義するとおりの本発明の特異的結合分子のＣＤＲ配列を有し、従って配列番号１又はその断片と結合する。本発明の多重特異性結合分子の他の１つ又は複数の抗原結合領域は、本発明のＣＤＲによって形成される抗原結合領域と異なり、例えば本発明の特異的結合分子について本明細書に定義されるものと異なる配列のＣＤＲを有する。特異的結合分子の、例えば二重特異性抗体における追加の（例えば、第２の）１つ又は複数の抗原結合領域も配列番号１又はその断片と結合し得るが、配列番号１又はその断片に結合する第１の抗原結合領域（本発明の特異的結合分子のＣＤＲを有するもの）への結合と異なるエピトープで結合し得る。代わりに、追加の（例えば、第２の）１つ又は複数の抗原結合領域は、配列番号１又はその断片でない追加の（例えば、第２の）１つ又は複数の異なる抗原と結合し得る。代替的実施形態において、特異的結合分子、例えば抗体中の２つ以上の抗原結合領域が、各々同じ抗原に結合し、即ち多価（例えば、二価）分子を提供し得る。
特異的結合分子は、ヒト配列番号１又はその断片との結合能を有する抗体断片又は合成コンストラクトであり得る。抗体断片については、Ｒｏｄｒｉｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｖｏｌ．４（３），ｐ．２５９－２７７，２０１５に考察されている。本発明の抗体断片は、好ましくはモノクローナルである（即ち、それは、抗体断片のポリクローナル混合物の一部でない）。抗体断片には、例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’及びＦｖ断片が含まれる。Ｆａｂ断片については、Ｒｏｉｔｔ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｌｏｎｄｏｎに考察されている。Ｆａｂ断片は抗体の抗原結合ドメインからなり、即ち、個々の抗体には、軽鎖と、その一体に連結した重鎖のＮ末端部分とから各々がなる２つのＦａｂ断片が含まれると見ることができる。このように、Ｆａｂ断片には、軽鎖全体と、それが結合する重鎖のＶＨ及びＣＨ１ドメインとが含まれる。Ｆａｂ断片は、抗体をパパインで消化することによって入手し得る。
Ｆ（ａｂ’）２断片は、抗体の２つのＦａｂ断片と、それに加えて、２つの重鎖を共に連結するジスルフィド結合を含めた、重鎖ドメインのヒンジ領域からなる。換言すれば、Ｆ（ａｂ’）２断片は、２つの共有結合的につなぎ合わされたＦａｂ断片と見ることができる。Ｆ（ａｂ’）２断片は、抗体をペプシンで消化することによって入手し得る。Ｆ（ａｂ’）２断片を還元すると、２つのＦａｂ’断片が生じ、これは、他の分子とのこの断片のコンジュゲーションに有用であり得る追加的なスルフヒドリル基を有するＦａｂ断片と見ることができる。
Ｆｖ断片は、軽鎖及び重鎖の可変ドメインのみからなる。これらは、共有結合的に連結しておらず、非共有結合性の相互作用によって弱く一体に保持されているに過ぎない。Ｆｖ断片は、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子として公知の合成コンストラクトを作製するため修飾することができる。かかる修飾は、典型的には組換えで、単一のポリペプチドがＶＨドメイン及びＶＬドメインの両方を含む融合タンパク質が生み出されるように抗体遺伝子を操作することによって実施される。ｓｃＦｖ断片は、概して、ＶＨ領域とＶＬ領域とを共有結合的につなぎ合わせるペプチドリンカーを含み、これがこの分子の安定性に寄与する。リンカーは、例えば１、２、３又は４アミノ酸、５、１０又は１５アミノ酸又は適宜１～２０内の他の中間の数など、１～２０アミノ酸を含み得る。ペプチドリンカーは、グリシン及び／又はセリンなど、概して好都合な任意のアミノ酸残基で形成され得る。好適なリンカーの一例は、Ｇｌｙ４Ｓｅｒである。かかるリンカーの多量体、例えば、二量体、三量体、四量体又は五量体、例えば（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）２、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４又は（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）５などを使用し得る。しかしながら、リンカーが存在することは必須でなく、ＶＬドメインがペプチド結合によってＶＨドメインに連結され得る。ｓｃＦｖは、本明細書では抗体断片として定義される。
特異的結合分子は、ｓｃＦｖの類似体であり得る。例えば、ｓｃＦｖは、他の特異的結合分子（例えば、他のｓｃＦｖ、Ｆａｂ抗体断片及びキメラＩｇＧ抗体（例えば、ヒトフレームワークを有するもの））に連結され得る。ｓｃＦｖは、多重特異性結合タンパク質である多量体、例えば二量体、三量体又は四量体を形成するように他のｓｃＦｖに連結され得る。二重特異性ｓｃＦｖは、ときにダイアボディと称されることもあり、三重特異性ｓｃＦｖは、トリアボディと称されることもあり、及び四重特異性ｓｃＦｖは、テトラボディと称されることもある。他の実施形態において、本発明のｓｃＦｖが他の同一のｓｃＦｖ分子に結合され、従って単一特異性であるが多価である多量体を形成し得、例えば、二価二量体又は三価三量体が形成され得る。使用し得る合成コンストラクトには、ＣＤＲペプチドが含まれる。これは、抗原結合決定基を含む合成ペプチドである。ペプチド模倣物も使用することができる。この分子は、通常、ＣＤＲループの構造を模倣する、且つ抗原と相互作用性のある側鎖を含む配座固定有機環である。
特異的結合分子は、ｓｃＡｂ（単鎖抗体）であり得る。ｓｃＡｂは、ｓｃＦｖを含み得る。ｓｃＦｖは、任意選択で上記に記載したとおりの可動性タンパク質リンカーによってつなぎ合わされた可変重鎖ドメインと可変軽鎖ドメインとを含み得る。ｓｃＡｂは軽鎖定常ドメインを更に含み得る。軽鎖定常ドメインは、ヒトＣｋドメインなど、ヒトであり得る。
本発明の抗体又は抗体断片はキメラ抗体であり得るか、又は好ましくはヒト化され得る。これは、特に、モノクローナル抗体及び抗体断片の場合に当てはまる。ヒト化抗体又はキメラ抗体又は抗体断片は、分子がヒト治療薬として使用されることになるとき望ましい。マウス抗体によるヒトの治療薬治療は、例えば、抗体の短い生体内半減期；ヒト免疫エフェクター細胞上のＦｃ受容体によるマウス重鎖定常領域の認識が低いことに起因した、マウス重鎖定常領域によって媒介される弱いエフェクター機能；抗体への患者の感作及びヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）反応の発生；及び治療有効性の喪失を招くＨＡＭＡによるマウス抗体の中和といった幾つもの理由から無効となり得る。
上記に詳述したとおり、抗体のアイソタイプは、その重鎖定常領域の配列によって規定される。本発明のキメラ抗体は、任意のヒト抗体アイソタイプ及び各アイソタイプの範囲内での任意のサブクラスの定常領域を有し得る。例として、キメラ抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ又はＩｇＭ抗体のＦｃ領域を有し得るが（即ち、このキメラ抗体は、それぞれ重鎖α、δ、ε、γ又はμの定常ドメインを含み得る）、好ましくは本発明の抗体はＩｇＧアイソタイプである。従って、本発明のキメラ抗体は、任意のアイソタイプであり得る。キメラ抗体の軽鎖は、κ軽鎖又はλ軽鎖のいずれでもあり得、即ち、それは、ヒトλ軽鎖又はヒトκ軽鎖の定常領域を含み得る。キメラ抗体断片は、対応して、定常ドメインを含む抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’又はＦ（ａｂ’）２断片）である。本発明のキメラ抗体断片の定常ドメインは、上記でキメラモノクローナル抗体について記載したとおりであり得る。
キメラ抗体は、任意の好適な技術、例えば、キメラ抗体をコードするようにマウス可変ドメインのＤＮＡ配列が１つ又は複数のヒト定常ドメインのＤＮＡ配列に融合される組換えＤＮＡ技術を用いて作成し得る。キメラ抗体断片は、組換えＤＮＡ技術を用いて、かかるポリペプチドをコードするＤＮＡ配列を作り出すことによるか、又は本発明のキメラ抗体を処理して、上記に記載したとおりの所望の断片を作り出すことによるか、いずれかによって入手し得る。キメラ抗体は、ヒト療法にマウス抗体を使用することに伴う短い生体内半減期及び弱いエフェクター機能の問題を解消することを期待でき、患者感作及びＨＡＭＡ出現の確率が低下し得る。しかしながら、キメラ抗体がヒト患者に投与されるときには、可変ドメインにマウス配列が存在することに起因して、患者感作及びＨＡＭＡはなおも起こり得る。
従って、好ましくは本発明の抗体又は抗体断片は完全にヒト化される。ヒト化抗体は、別の種、例えばマウスに由来する抗体であって、抗体鎖の定常ドメインがヒト定常ドメインに置き換えられているのみならず、可変領域のアミノ酸配列が修飾されている、詳細には外来性（例えば、マウス）フレームワーク配列がヒトフレームワーク配列に置き換えられていて、好ましくは抗体中の唯一の非ヒト配列がＣＤＲ配列であるような抗体である。ヒト化抗体は、患者感作及びＨＡＭＡ出現を回避し又はその確率を最小限に抑えることを含め、ヒトにおける非ヒト抗体の治療使用に伴うあらゆる問題を解消し得る。
抗体のヒト化は、概して、ＣＤＲグラフト化として公知の処理によって実施されるが、当技術分野における任意の他の技法が用いられ得る。ＣＤＲグラフト化については、Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌ．１，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｒ．Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ ａｎｄ Ｓ．ＤＯｂｅｌ，Ｃｈａｐｔｅｒ ２１，ｐｐ．３１９－３３９に十分に説明されている。この処理では、初めに上記に記載したとおりのキメラ抗体を作成する。続く外来性、例えばマウス可変ドメインのヒト化には、最適なヒト可変領域のＦＲ内に各免疫グロブリン鎖からのマウスＣＤＲをインターカレートすることが関わる。これは、マウス可変ドメインを既知のヒト可変ドメインのデータベース（例えば、ＩＭＧＴ又はＫａｂａｔ）とアラインメントすることによって行う。最良にアラインメントされた可変ドメイン、例えばヒト及びマウスフレームワーク領域間で高い配列同一性のあるドメイン、同じ長さのＣＤＲを有するドメイン、最も類似した構造を有するドメイン（ホモロジーモデリングに基づく）等から、適切なヒトフレームワーク領域を同定する。次に組換えＤＮＡ技術を用いてマウスＣＤＲ配列をリードヒトフレームワーク配列中の適切な位置にグラフト化し、次にヒト化抗体を作製し、標的抗原への結合に関して試験する。抗体ヒト化処理は、当業者によれば公知で、理解され、当業者は、更なる指示がなくてもこの技法を実施することができる。抗体ヒト化サービスも幾つもの営利企業、例えばＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（米国／中国）又はＭＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（英国）によって提供されている。ヒト化された抗体断片は、上記に記載したとおりのヒト化抗体から容易に入手することができる。
このように、本発明の抗体又は抗体断片は、任意の種に由来することができ、例えばそれは、マウス抗体又は抗体断片であり得る。しかしながら、抗体又は抗体断片はキメラ抗体又は抗体断片であることが好ましく、即ち抗体又は抗体断片の可変ドメインのみが非ヒトであり、定常ドメインが全てヒトであるものが好ましい。最適には、本発明の抗体又は抗体断片はヒト化抗体又は抗体断片である。
本発明は、上記に記載する特異的結合分子を含む組成物も提供する。配列番号１内のエピトープに結合する、組成物中の特異的結合分子の少なくとも９０％が、２５ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ、１５ｎＭ又は１０ｎＭ未満のＫＤで結合する。結合分子のＫＤを測定し得る技法及びＫＤを測定し得る条件は、上記に記載する。代替的実施形態において、配列番号１内のエピトープに結合する、組成物中の特異的結合分子の少なくとも９０％が前述のとおりのＣＤＲを有し、好ましくは各分子につき（例えば、抗体中に）２コピーのＣＤＲを有するような本発明の特異的結合分子を含む組成物が提供される。なおも更なる実施形態において、特異的結合分子が抗体又はその断片であり、前記組成物中のそれらの抗体又は断片の少なくとも９０％が本発明の前記抗体又は断片である（即ち前述のとおりのＣＤＲを有する、好ましくは前述のＣＤＲの２つのコピーを有する）ような本発明の特異的結合分子を含む組成物が提供される。本発明に係る更に好ましい組成物は、本発明の抗体断片、モノクローナル抗体若しくはその断片、キメラ抗体若しくはその断片又はヒト化抗体若しくはその断片を含む。
本発明の第１の態様の別の記載において、本発明は、配列番号１内のエピトープに結合する特異的結合分子を提供する。この別の第１の態様では、本発明の特異的結合分子は、抗体ｍＡｂ４２３の結合親和性に言及することなく定義される。本発明のこの別の第１の態様は、本発明の第１の態様に関係する上記に特定されるありとあらゆる特徴及び本発明の後続の態様に関係する下記に特定されるありとあらゆる特徴と組み合わせて開示される。
第２の態様によれば、本発明は、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子を含む組成物であって、配列番号１内のエピトープと結合する、組成物中の特異的結合分子の少なくとも９０％が２５ｎＭ未満のＫＤで結合する、組成物を提供する。
用語「組成物」は、本明細書で使用されるとき、少なくとも本発明の特異的結合分子を含有する産物（例えば、溶液又は調製物）を意味する。組成物は、特異的結合分子が安定に保存され得る形態、即ち特異的結合分子が分解しない若しくは変性した状態にならないか、又はその構造若しくは活性を失わない形態に作り上げられなければならない。抗体を保存し得る好適な条件は、当業者に周知である。本発明の組成物は、水性組成物（即ち水中に作り上げられる溶液）又は１つ以上の有機溶媒など、溶媒中又は主に溶媒中に作り上げられる組成物など、液体組成物（即ち溶液）であり得る。かかる溶媒は、極性又は非極性であり得る。代わりに、組成物は、凍結乾燥粉末などの粉末であり得るか、又は特異的結合分子の保存に好適な任意の他の形態であり得る。
配列番号１に結合する、組成物中の特異的結合分子の少なくとも９０％は、２５ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ、１５ｎＭ又は１０ｎＭ未満のＫＤで結合する。好ましくは、配列番号１に結合する、組成物中の特異的結合分子の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％は、２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ又は１０ｎＭ未満のＫＤで結合する。この実施形態において特異的結合分子は、前述の定義を有するものの、必ずしも本発明の特異的結合分子であるとは限らず、即ち、少なくとも９０％が所要のＫＤを有するかどうかを決定するために、配列番号１と結合する全ての特異的結合分子が判定される。好ましくは、判定されることになる特異的結合分子は、抗体又はその断片である。当業者は、特異的結合分子のそのリガンドへの結合のＫＤを計算することが可能である。本発明の特異的結合分子のＫＤを計算し得る条件及びそれを実現し得る方法は、上述される。９０％とは、配列番号１と結合する特異的結合分子の数が９０％であることを意味し（即ち１０個の特異的結合分子のうち、配列番号１と結合するのが９個）、９０％ｗ／ｗではない。注記されるとおり、特異的結合分子のうち、配列番号１と結合する少なくとも９０％は、２５ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ、１５ｎＭ又は１０ｎＭ未満のＫＤで結合する。これは、組成物が、他の抗原と結合する特異的結合分子をいかなる濃度で含むことも除外しない。これは、配列番号１に結合する分子の大部分が一様である組成物、即ち類似した機能を有する組成物を提供する。
配列番号１内のエピトープと結合する、組成物中の特異的結合分子の少なくとも９０％は、２５ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ、１５ｎＭ又は１０ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。
配列番号１内のエピトープと結合する、組成物中の特異的結合分子の少なくとも９５％は、２５ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ、１５ｎＭ又は１０ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。
配列番号１内のエピトープと結合する、組成物中の特異的結合分子の少なくとも９９％は、２５ｎＭ未満、好ましくは２０ｎＭ、１５ｎＭ又は１０ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。
本発明の組成物（及び調製物）は、抗体又は抗体断片などの特異的結合分子の保存に有利であり得る添加剤を含有し得る。例として、組成物が液体である場合、組成物は有利には、グリセロール又はエチレングリコール、例えば、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％又は少なくとも５０％グリセロール又はエチレングリコールなど、高濃度の凍結保護剤を含み得る。パーセンテージはｗ／ｗ又はｖ／ｖとして表され得る。凍結保護剤は、低温で組成物が凍結するのを防止して、特異的結合分子を保存中の氷害から保護する。濃縮スクロース（例えば、少なくとも２５０ｍＭ、少なくとも５００ｍＭ、少なくとも７５０ｍＭ又は少なくとも１Ｍスクロース）が、有利には液体組成物中に含まれ得る。液体組成物は、１つ以上の抗酸化剤、例えば３－メルカプトエタノール又はジチオスレイトール、１つ以上の金属キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及び１つ以上のキャリアータンパク質、特にウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）も含み得る。液体組成物は、好ましくは、最大１％のＢＳＡ、例えば０．１～０．５％のＢＳＡを含み得る。本発明の組成物はｐＨが５～８、例えば６～８、７～８又は７～７．５であり得る。ｐＨは、組成物に緩衝液、例えばトリス（即ちトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、ＨＥＰＥＳ又はＭＯＰＳを加えることによって維持し得る。例として、組成物は、５～５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、例えば１０～２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含有し得る。本発明の凍結乾燥組成物（又は組成物）は、ポリオール、例えばグリセロール又はソルビトールなど、１つ以上の安定剤及び／又は糖、例えばスクロース、トレハロース又はマンニトールを含有し得る。組成物は、下述する組成物用の記載されるとおりの追加成分も含有し得る。
第３の態様によれば、本発明は、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子をコードする核酸配列を含む核酸分子を提供する。
核酸配列は、配列番号４３、２１９、２４９、２５１、２５３、３８０～４１１及び４３１からなる群から選択され得るか、又は配列番号４３、２１９、２４９、２５１、２５３、３８０～４１１及び４３１のいずれか１つと少なくとも７０％の同一性を有する核酸配列であり得る。好ましくは、核酸配列は、配列番号４３、２１９、２４９、２５１、２５３、３８０～４１１及び４３１のいずれか１つと少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有し得る。
配列番号３８０（Ｓ１Ｄ１２ヌクレオチド配列）
［化１６５］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＧＡＡＣＡＡＣＡＡＴＧＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＣＧＣＴＴＧＴＧＧＧＴＴＧＴＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＧＡＡＣＧＴＧＴＴＡＣＴＡＴＡＡＴＴＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＧＡＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＡＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＴＡＣＡＡＣＴＧＡＣＧＡＣＧＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＧＣＣＡＴＴＡＴＡＧＴＡＴＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＣＴＡＴＣＴＴＧＧＣＡＣＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＣＧＧＧＧＧＴＧＧＴＡＡＴＡＧＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＣＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＡＧＧＣＣＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＡＣＴＡＡＣＡＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＡＡＣＣＡＴＣＡＡＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＣＧＧＧＴＧＡＣＡＧＣＡＣＴＡＣＴＣＡＴＧＡＴＧＡＴＣＴＴＧＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＧ
配列番号２１９（Ｓ１Ｅ１２ヌクレオチド配列）
［化１６６］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＴＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＣＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＧＧＣＡＧＣＡＡＴＴＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＧＧＴＡＴＡＧＡＴＡＣＴＧＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＴＡＴＡＡＴＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＣＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＧＧＴＣＴＣＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＧＴＴＡＴＡＧＧＧＣＴＧＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＡＣＧＧＴＴＡＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＡＧＧＧＴＣＧＴＧＣＧＧＡＣＴＣＡＡＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＴＣＡＴＣＧＧＴＡＴＴＡＧＴＡＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＡＴＧＴＣＣＡＡＡＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＡＧＧＡＣＴＣＡＡＴＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８１（Ｓ１Ｇ２ヌクレオチド配列）
［化１６７］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＡＡＴＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＧＧＴＡＴＡＧＡＴＡＣＴＧＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＴＡＴＡＡＴＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＣＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＧＴＴＡＴＡＧＧＧＣＴＧＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＡＣＧＧＴＴＡＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＣＧＴＧＧＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＴＣＡＴＣＧＧＴＡＴＴＡＧＴＡＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＡＴＧＴＣＣＡＡＡＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＡＧＧＡＣＴＣＣＴＴＡＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８８（Ｓ１Ｂ１ヌクレオチド配列）
［化１６８］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＣＡＡＴＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＧＧＴＡＴＡＧＡＴＡＣＴＧＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＴＡＴＡＡＴＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＣＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＧＡＡＧＴＴＡＴＡＧＧＡＣＴＧＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＡＣＧＧＴＴＡＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＴＣＡＴＣＧＧＴＡＴＴＡＧＴＡＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＧＴＣＡＴＣＧＴＴＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＡＡＣＴＣＣＡＡＡＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＡＧＧＡＣＴＣＡＡＴＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣｔＴＧＧＴ
配列番号３８２（ＣＡ４ヌクレオチド配列）
［化１６９］
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＴＡＴＴＣＣＧＴＡＴＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＡＧＴＡＴＴＡＴＧＴＡＴＧＣＴＡＧＴＧＧＡＡＧＡＧＴＡＧＡＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＴＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＣＴＡＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＧＡＡＴＣＧＡＡＡＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＣＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＧＡＣＡＴＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＧＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＡＡＣＡＧＡＧＡＧＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＡＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＣＧＴＴＡＡＣＡＡＴＴＡＣＴＴＡＡＧＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＧＣＴＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＡＴＧＣＡＡＣＣＡＧＡＴＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＴＧＴＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＡＣＡＣＣＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＣＧＧＡＣＧＡＣＡＣＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＴＡＣＡＣＣＴＣＴＴＧＣＡＴＴＣＧＧＣＧＧＴＧＧＧＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
配列番号３８３（ＣＥ２／Ｅ１Ｂ８ヌクレオチド配列）
［化１７０］
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配列番号２４９（Ｅ２Ｅ８ヌクレオチド配列）
［化１７１］
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配列番号２５１（Ｅ１Ｅ８ヌクレオチド配列）
［化１７２］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＴＧＡＣＴＧＧＧＧＴＧＴＡＧＣＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＧＡＴＧＣＧＴＡＧＴＧＧＴＧＧＧＡＣＴＡＣＡＧＡＣＧＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＴＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＡＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＴＴＡＴＴＴＧＡＧＴＧＧＴＧＴＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＡＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＧＧＧＡＧＡＴＧＧＴＡＧＡＴＡＴＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＡＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＴＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＣＡＴＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＡＴＴＧＡＣＡＧＣＧＧＴＡＡＣＡＡＴＣＴＴＣＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号４３１（ＮＳ２Ａ１ヌクレオチド配列）
［化１７３］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＴＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＧＣＡＣＴＡＡＴＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＧＧＴＡＴＡＧＡＴＡＣＴＧＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＴＴＴＡＡＴＣＣＡＧＴＣＣＴＴＡＡＧＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＡＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＧＴＴＡＴＡＧＧＡＣＴＧＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＡＣＧＧＴＴＡＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＴＡＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＧＴＣＣＣＣＧＧＧＣＣＡＧＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＡＴＡＴＣＧＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＧＧＡＴＴＣＴＣＴＡＴＧＴＣＣＡＡＡＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＡＧＧＡＣＴＣＡＡＴＡＴＡＣＴＧＧＡＣＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８４（ＣＥ３ヌクレオチド配列）
［化１７４］
ＣＡＧＧＴＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＧＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＧＡＴＣＡＧＣＡＡＴＧＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＣＧＣＴＴＧＣＴＧＧＴＴＧＴＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＧＡＡＡＧＴＧＴＴＡＣＴＡＴＡＡＣＴＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＧＡＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＧＡＡＧＡＡＣＣＡＧＡＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＣＡＣＡＡＣＴＧＡＣＧＡＣＧＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＧＣＴＡＴＴＡＴＣＣＴＧＴＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＣＴＡＴＣＴＴＧＧＣＡＣＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＣＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＡＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＴＡＧＡＡＡＴＧＡＴＧＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＴＡＣＣＡＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＴＡＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＧＣＧＴＴＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＧＡＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＴＣＴＧＧＴＧＡＣＡＧＴＡＧＴＧＣＣＡＴＴＡＡＴＧＡＴＡＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８５（ＣＢ７ヌクレオチド配列）
［化１７５］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＡＣＴＡＴＣＧＴＧＴＡＧＧＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＡＧＴＡＡＣＡＴＡＣＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＡＡＣＴＡＣＡＴＧＧＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＧＣＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＡＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＡＡＧＡＧＡＴＴＣＣＴＣＴＧＧＴＧＡＴＣＴＴＴＡＴＧＣＧＴＡＴＧＡＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＡＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＴＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＧＣＡＣＴＡＧＣＧＧＧＧＧＴＧＴＣＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８６（ＣＣ７ヌクレオチド配列）
［化１７６］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＣＴＡＡＣＣＡＧＣＡＡＴＧＣＴＧＴＧＡＴＣＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＴＴＧＡＴＡＧＡＴＧＴＴＧＡＴＧＧＡＧＡＴＧＣＡＧＣＣＴＡＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＧＴＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＴＴＣＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＧＡＣＴＡＴＧＧＴＡＧＴＴＧＧＧＧＴＴＡＴＧＴＴＴＣＣＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＡＧＧＧＴＣＧＴＧＣＧＧＡＣＴＣＡＡＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＡＣＡＴＣＡＣＴＧＧＴＡＧＴＴＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＡＡＡＣＣＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＣＡＡＴＡＡＣＧＡＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＣＣＡＧＴＡＡＣＡＴＴＧＧＴＣＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８７（４１２Ｅ１０ヌクレオチド配列）
［化１７７］
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配列番号４３（Ｅ２Ｂ７ヌクレオチド配列）
［化１７８］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＴＧＧＧＧＴＧＴＡＧＣＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＣＡＴＧＣＧＴＡＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＡＣＡＧＡＡＴＡＴＡＡＴＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＡＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＴＴＡＴＴＴＧＡＧＴＧＧＴＡＴＴＣＡＴＴＡＴＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣＴＡＧＴＣＴＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＧＡＴＧＧＴＧＡＴＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＡＧＴＧＣＧＣＧＣＡＡＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＡＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＡＴＴＧＡＣＡＣＣＡＧＴＣＧＣＴＣＴＣＡＣＡＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＡＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号２５３（Ｅ２Ａ６ヌクレオチド配列）
［化１７９］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＴＧＡＣＴＧＧＧＧＴＧＴＡＧＣＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＧＡＴＧＣＧＴＡＧＴＧＧＴＧＧＧＡＣＴＡＣＡＧＡＣＧＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＴＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＡＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＴＴＡＴＴＴＧＡＧＴＧＧＴＧＴＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＧＧＧＴＣＧＴＧＣＧＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＡＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＣＣＣＧＡＴＴＣＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＧＣＧＴＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＡＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＡＴＴＧＡＣＡＣＣＡＧＴＣＧＣＴＣＴＣＡＣＡＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８９ Ｓ１Ｄ９ヌクレオチド配列
［化１８０］
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配列番号３９０（Ｓ１Ｆ４ヌクレオチド配列）
［化１８１］
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配列番号３９１（Ｓ１Ｇ１０ヌクレオチド配列）
［化１８２］
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配列番号３９２（Ｓ２Ｃ６ヌクレオチド配列）
［化１８３］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＴＣＡＧＣＡＡＴＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＧＧＴＡＴＡＧＡＴＡＣＴＧＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＴＡＴＡＡＴＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＧＴＣＣＣＡＡＴＡＴＧＣＡＧＣＴＡＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＣＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＴＡＴＡＧＧＡＣＴＧＡＴＧＧＴＴＴＴＧＣＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＣＴＣＡＣＴＡＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＴＴＡＴＴＧＧＴＡＴＴＡＧＴＡＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＡＴＧＴＣＣＡＡＡＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＡＧＧＡＣＴＣＡＡＴＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３９３（ＭＤ９／ＭｏＤ９ヌクレオチド配列）
［化１８４］
ＣＡＧＧＴＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＴＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＴＣＴＡＴＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＡＴＴＧＡＴＧＧＡＡＣＣＴＣＡＴＡＣＴＡＴＡＧＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＴＡＴＣＡＣＧＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＡＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＣＧＴＡＡＴＴＡＴＡＴＴＧＡＴＴＴＣＧＡＧＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＴＡＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＡＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＴＡＴＡＴＡＴＧＡＴＧＴＧＴＣＴＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＴＡＡＣＡＡＴＣＧＡＣＣＣＴＣＧＧＧＴＧＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＴＡＴＣＡＧＣＴＣＴＣＴＣＣＡＧＴＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＡＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＴＧＣＴＧＧＴＧＡＣＡＧＣＡＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３９４（４１２Ｂ９ヌクレオチド配列）
［化１８５］
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配列番号３９５（４１２Ｅ６ヌクレオチド配列）
［化１８６］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＧＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＣＴＡＴＧＧＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＡＡＣＡＴＡＴＡＴＡＧＴＧＧＴＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＡＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＡＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＡＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＣＴＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＧＧＡＧＧＴＧＴＴＧＧＧＡＧＴＧＴＣＧＡＣＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＣＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＴＴＣＣＣＣＡＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＧＧＣＡＧＧＡＡＴＡＡＣＡＴＣＧＧＧＣＧＴＧＧＴＡＣＣＴＴＴＧＴＧＧＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＧＣＣＴＣＡＡＡＡＣＣＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＴＧＡＣＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＡＧＡＣＴＧＧＣＡＡＣＧＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＧＧＴＧＴＧＣＴＡＣＴＴＡＴＧＡＴＴＡＣＡＧＴＡＡＴＧＡＴＡＴＧＡＴＴＡＴＴＣＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３９６（４１２Ｇ１１ヌクレオチド配列）
［化１８７］
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配列番号３９７（ＣＡ２ヌクレオチド配列）
［化１８８］
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＧＣＡＧＣＧＴＣＧＣＴＧＴＡＡＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＧＧＣＡＴＴＡＴＴＡＧＴＡＡＴＧＧＡＧＧＣＡＣＡＧＧＣＴＡＴＡＡＴＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＴＣＧＧＣＴＧＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＧＣＡＣＴＧＡＣＣＣＡＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＧＧＧＡＧＴＴＧＡＡＴＧＧＧＡＧＧＧＣＴＣＴＡＴＧＧＡＣＴＡＣＴＴＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＧＣＴＣＴＧＡＧＡＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＧＴＴＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＧＴＡＧＴＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＡＧＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＡＣＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＧＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＴＡＴＣＴＴＡＴＣＡＧＡＣＴＧＡＴＴＴＴＡＣＴＴＴＡＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＡＧＧＴ
配列番号３９８（ＣＡ９ヌクレオチド配列）
［化１８９］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＡＡＴＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＧＧＴＡＴＡＧＡＴＡＣＴＧＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＴＡＴＡＡＴＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＣＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＧＴＴＡＴＡＧＧＡＧＴＧＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＡＣＧＧＴＴＡＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＴＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＴＣＡＴＣＧＧＴＡＴＴＡＧＴＡＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＡＴＧＴＣＣＡＡＡＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＡＧＧＡＣＴＣＡＡＴＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３９９（ＣＡ１２ヌクレオチド配列）
［化１９０］
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配列番号４００（ＣＢ２ヌクレオチド配列）
［化１９１］
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配列番号４０１（ＣＢ３ヌクレオチド配列）
［化１９２］
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配列番号４０２（ＣＢ７ヌクレオチド配列）
［化１９３］
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配列番号４０３（ＣＣ７ヌクレオチド配列）
［化１９４］
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配列番号４０４（３ａＡ６ヌクレオチド配列）
［化１９５］
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配列番号４０５（３ａＤ６ヌクレオチド配列）
［化１９６］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＣＴＡＡＣＣＡＧＣＡＡＴＧＣＴＧＴＧＡＴＣＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＴＴＧＡＴＡＧＡＴＧＴＴＧＡＴＧＧＡＧＡＴＧＣＡＧＣＣＴＡＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＧＴＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＴＴＣＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＧＡＣＴＡＴＧＧＴＡＧＴＴＧＧＧＧＴＴＡＴＧＴＴＴＣＣＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＧＴＧＧＴＧＣＴＧＡＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＡＡＴＧＡＣＡＡＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＴＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＣＡＣＴＴＡＴＴＣＴＧＧＴＧＣＴＡＡＣＴＡＴＧＧＴＡＴＴＴＴＴＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号４０６（３ａＢ７ヌクレオチド配列）
［化１９７］
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配列番号４０７（３ｂＦ４ヌクレオチド配列）
［化１９８］
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配列番号４０８（３ａＤ３ヌクレオチド配列）
［化１９９］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＴＡＧＣＡＡＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＧＴＧＡＴＡＴＡＡＧＣＡＧＴＧＧＴＧＧＡＡＡＡＧＴＡＴＡＣＧＧＧＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＧＡＴＧＣＡＧＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＴＧＡＧＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＴＡＧＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＧＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＧＡＴＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＴＡＡＣＣＧＡＧＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＡＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＧＡＣＡＧＴＡＧＣＧＧＴＧＧＴＡＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号４０９（３ａＨ６ヌクレオチド配列）
［化２００］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＣＴＴＧＡＧＴＡＧＣＡＡＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＧＡＴＡＴＡＡＧＣＡＧＴＧＴＴＧＧＡＡＡＡＡＡＡＴＡＣＧＣＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＴＣＧＧＣＴＣＡＧＣＴＴＣＡＣＴＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＧＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＴＧＴＡＡＡＡＴＧＣＡＧＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＴＧＡＣＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＣＧＴＧＧＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＣＧＧＡＡＧＣＴＣＣＧＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＣＴＡＴＧＧＣＧＡＴＴＡＴＧＴＧＡＧＴＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＡＴＴＣＣＡＣＧＧＡＴＣＧＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＡＴＣＴＴＧＣＣＴＣＧＧＧＡＧＴＴＣＣＣＧＣＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＴＡＣＴＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＣＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＣＴＡＴＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＧＣＡＧＴＡＧＣＧＧＣＧＧＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号４１０（３ａＧ３ヌクレオチド配列）
［化２０１］
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配列番号４１１（３ｂＧ４ヌクレオチド配列）
［化２０２］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＡＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＴＣＡＧＣＡＡＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＧＴＧＡＴＡＴＴＧＣＴＡＧＴＡＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＡＴＡＣＡＧＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＧＡＴＧＣＡＧＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＴＧＡＣＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＣＧＧＡＡＧＣＡＣＴＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＡＧＴＧＧＴＡＡＴＧＡＴＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＴＴＣＴＡＣＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＡＣＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＴＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＧＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＧＣＡＡＴＡＧＣＧＧＴＧＧＴＡＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号４１２（ＮＳ１Ｇ７ヌクレオチド配列）
［化２０３］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＡＴＣＡＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＴＡＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＡＧＴＡＧＣＡＴＡＴＣＴＡＧＴＧＧＴＧＧＡＡＣＴＡＣＴＴＴＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＧＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＧＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＡＣＧＴＧＣＡＴＡＴＴＴＡＣＴＡＴＡＡＴＧＡＴＴＡＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＴＡＴＧＧＴＧＡＣＡＧＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＧＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＧＴＣＣＣＣＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＡＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＡＴＣＧＧＧＧＧＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＧＴＴＴＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＣＧＡＡＴＡＧＣＧＧＴＡＧＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８０（Ｓ１Ｄ１２ヌクレオチド配列）
［化１６５］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＧＡＡＣＡＡＣＡＡＴＧＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＣＧＣＴＴＧＴＧＧＧＴＴＧＴＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＧＡＡＣＧＴＧＴＴＡＣＴＡＴＡＡＴＴＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＧＡＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＡＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＴＡＣＡＡＣＴＧＡＣＧＡＣＧＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＧＣＣＡＴＴＡＴＡＧＴＡＴＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＣＴＡＴＣＴＴＧＧＣＡＣＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＣＧＧＧＧＧＴＧＧＴＡＡＴＡＧＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＣＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＡＧＧＣＣＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＡＣＴＡＡＣＡＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＡＡＣＣＡＴＣＡＡＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＣＧＧＧＴＧＡＣＡＧＣＡＣＴＡＣＴＣＡＴＧＡＴＧＡＴＣＴＴＧＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＧ
配列番号２１９（Ｓ１Ｅ１２ヌクレオチド配列）
［化１６６］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＴＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＣＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＧＧＣＡＧＣＡＡＴＴＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＧＧＴＡＴＡＧＡＴＡＣＴＧＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＴＡＴＡＡＴＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＣＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＧＧＴＣＴＣＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＧＴＴＡＴＡＧＧＧＣＴＧＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＡＣＧＧＴＴＡＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＡＧＧＧＴＣＧＴＧＣＧＧＡＣＴＣＡＡＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＴＣＡＴＣＧＧＴＡＴＴＡＧＴＡＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＡＴＧＴＣＣＡＡＡＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＡＧＧＡＣＴＣＡＡＴＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８１（Ｓ１Ｇ２ヌクレオチド配列）
［化１６７］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＡＡＴＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＧＧＴＡＴＡＧＡＴＡＣＴＧＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＴＡＴＡＡＴＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＣＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＧＴＴＡＴＡＧＧＧＣＴＧＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＡＣＧＧＴＴＡＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＣＧＴＧＧＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＴＣＡＴＣＧＧＴＡＴＴＡＧＴＡＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＡＴＧＴＣＣＡＡＡＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＡＧＧＡＣＴＣＣＴＴＡＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８８（Ｓ１Ｂ１ヌクレオチド配列）
［化１６８］
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配列番号３８２（ＣＡ４ヌクレオチド配列）
［化１６９］
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＴＡＴＴＣＣＧＴＡＴＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＡＧＴＡＴＴＡＴＧＴＡＴＧＣＴＡＧＴＧＧＡＡＧＡＧＴＡＧＡＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＴＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＣＴＡＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＧＡＡＴＣＧＡＡＡＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＣＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＧＡＣＡＴＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＧＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＡＡＣＡＧＡＧＡＧＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＡＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＣＧＴＴＡＡＣＡＡＴＴＡＣＴＴＡＡＧＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＧＣＴＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＡＴＧＣＡＡＣＣＡＧＡＴＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＴＧＴＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＡＣＡＣＣＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＣＧＧＡＣＧＡＣＡＣＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＴＡＣＡＣＣＴＣＴＴＧＣＡＴＴＣＧＧＣＧＧＴＧＧＧＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
配列番号３８３（ＣＥ２／Ｅ１Ｂ８ヌクレオチド配列）
［化１７０］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＡＣＴＡＴＣＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＴＡＡＣＡＴＡＧＡＡＡＡＴＧＡＴＧＧＡＡＧＴＧＣＧＡＡＣＴＡＴＧＣＣＴＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＡＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＣＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＴＴＣＧＧＴＧＧＧＡＧＴＧＡＴＧＧＴＴＡＴＡＣＴＴＡＴＴＴＣＧＴＴＧＡＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＡＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＧＧＣＡＧＴＡＧＣＡＧＴＧＧＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号２４９（Ｅ２Ｅ８ヌクレオチド配列）
［化１７１］
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配列番号２５１（Ｅ１Ｅ８ヌクレオチド配列）
［化１７２］
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配列番号４３１（ＮＳ２Ａ１ヌクレオチド配列）
［化１７３］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＴＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＧＣＡＣＴＡＡＴＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＧＧＴＡＴＡＧＡＴＡＣＴＧＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＴＴＴＡＡＴＣＣＡＧＴＣＣＴＴＡＡＧＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＡＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＧＴＴＡＴＡＧＧＡＣＴＧＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＡＣＧＧＴＴＡＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＴＡＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＴＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＧＴＣＣＣＣＧＧＧＣＣＡＧＡＣＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＡＴＡＴＣＧＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＧＧＡＴＴＣＴＣＴＡＴＧＴＣＣＡＡＡＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＡＧＧＡＣＴＣＡＡＴＡＴＡＣＴＧＧＡＣＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８４（ＣＥ３ヌクレオチド配列）
［化１７４］
ＣＡＧＧＴＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＧＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＧＡＴＣＡＧＣＡＡＴＧＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＣＧＣＴＴＧＣＴＧＧＴＴＧＴＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＧＡＡＡＧＴＧＴＴＡＣＴＡＴＡＡＣＴＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＧＡＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＧＡＡＧＡＡＣＣＡＧＡＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＣＡＣＡＡＣＴＧＡＣＧＡＣＧＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＧＣＴＡＴＴＡＴＣＣＴＧＴＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＣＴＡＴＣＴＴＧＧＣＡＣＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＣＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＡＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＴＡＧＡＡＡＴＧＡＴＧＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＴＡＣＣＡＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＴＡＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＧＣＧＴＴＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＧＡＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＴＣＴＧＧＴＧＡＣＡＧＴＡＧＴＧＣＣＡＴＴＡＡＴＧＡＴＡＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８５（ＣＢ７ヌクレオチド配列）
［化１７５］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＡＣＴＡＴＣＧＴＧＴＡＧＧＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＡＧＴＡＡＣＡＴＡＣＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＡＡＣＴＡＣＡＴＧＧＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＧＣＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＡＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＡＡＧＡＧＡＴＴＣＣＴＣＴＧＧＴＧＡＴＣＴＴＴＡＴＧＣＧＴＡＴＧＡＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＡＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＴＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＧＣＡＣＴＡＧＣＧＧＧＧＧＴＧＴＣＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８６（ＣＣ７ヌクレオチド配列）
［化１７６］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＣＴＡＡＣＣＡＧＣＡＡＴＧＣＴＧＴＧＡＴＣＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＴＴＧＡＴＡＧＡＴＧＴＴＧＡＴＧＧＡＧＡＴＧＣＡＧＣＣＴＡＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＧＴＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＴＴＣＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＧＡＣＴＡＴＧＧＴＡＧＴＴＧＧＧＧＴＴＡＴＧＴＴＴＣＣＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＡＧＧＧＴＣＧＴＧＣＧＧＡＣＴＣＡＡＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＡＣＡＴＣＡＣＴＧＧＴＡＧＴＴＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＡＡＡＣＣＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＣＡＡＴＡＡＣＧＡＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＣＣＡＧＴＡＡＣＡＴＴＧＧＴＣＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８７（４１２Ｅ１０ヌクレオチド配列）
［化１７７］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＣＴＴＣＴＣＴＧＴＡＡＴＡＡＧＣＧＡＴＴＣＴＧＴＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＡＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＴＡＧＣＧＧＣＡＧＴＴＣＴＧＧＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＡＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＴＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＧＴＡＴＴＡＴＣＧＣＣＧＧＴＧＴＡＧＡＴＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＡＴＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＣＡＧＡＧＴＡＡＴＴＡＣＧＣＴＴＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号４３（Ｅ２Ｂ７ヌクレオチド配列）
［化１７８］
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配列番号２５３（Ｅ２Ａ６ヌクレオチド配列）
［化１７９］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＴＧＡＣＴＧＧＧＧＴＧＴＡＧＣＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＡＣＧＡＴＧＣＧＴＡＧＴＧＧＴＧＧＧＡＣＴＡＣＡＧＡＣＧＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＴＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＡＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＴＴＡＴＴＴＧＡＧＴＧＧＴＧＴＧＣＡＴＴＡＴＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＧＧＧＴＣＧＴＧＣＧＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＧＣＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＡＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＣＣＣＧＡＴＴＣＴＣＡＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＧＣＧＴＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＡＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＡＴＴＧＡＣＡＣＣＡＧＴＣＧＣＴＣＴＣＡＣＡＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３８９ Ｓ１Ｄ９ヌクレオチド配列
［化１８０］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＡＡＴＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＧＧＴＡＴＡＧＡＴＡＧＴＧＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＴＡＴＡＡＴＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＣＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＡＴＣＡＡＧＴＣＴＣＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＡＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＣＴＴＡＴＡＧＧＡＣＴＧＡＴＧＧＴＴＡＴＧＣＴＴＡＣＧＧＴＴＡＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＧＧＧＴＣＡＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＧＴＣＣＣＣＧＧＧＣＣＡＧＡＣＧＧＴＡＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＴＣＡＴＣＧＧＴＡＴＴＡＧＴＡＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＧＴＣＡＴＴＴＴＴＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＴＣＧＡＴＴＣＴＣＴＡＡＣＴＣＣＡＡＡＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＡＧＧＡＣＴＣＡＡＴＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＡＧＴ
配列番号３９０（Ｓ１Ｆ４ヌクレオチド配列）
［化１８１］
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配列番号３９１（Ｓ１Ｇ１０ヌクレオチド配列）
［化１８２］
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配列番号３９２（Ｓ２Ｃ６ヌクレオチド配列）
［化１８３］
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配列番号３９３（ＭＤ９／ＭｏＤ９ヌクレオチド配列）
［化１８４］
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配列番号３９４（４１２Ｂ９ヌクレオチド配列）
［化１８５］
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配列番号３９５（４１２Ｅ６ヌクレオチド配列）
［化１８６］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＧＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＡＡＡＣＴＡＴＧＧＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＡＡＣＡＴＡＴＡＴＡＧＴＧＧＴＧＧＧＴＣＴＡＣＡＴＡＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＡＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＡＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＣＴＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＧＧＡＧＧＴＧＴＴＧＧＧＡＧＴＧＴＣＧＡＣＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＣＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＴＴＣＣＣＣＡＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＧＧＣＡＧＧＡＡＴＡＡＣＡＴＣＧＧＧＣＧＴＧＧＴＡＣＣＴＴＴＧＴＧＧＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＧＣＣＴＣＡＡＡＡＣＣＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＴＧＡＣＣＧＴＣＧＡＣＣＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＡＧＡＣＴＧＧＣＡＡＣＧＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＧＧＴＧＴＧＣＴＡＣＴＴＡＴＧＡＴＴＡＣＡＧＴＡＡＴＧＡＴＡＴＧＡＴＴＡＴＴＣＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３９６（４１２Ｇ１１ヌクレオチド配列）
［化１８７］
ＣＡＧＧＴＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＴＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＴＡＴＧＣＴＴＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＧＧＧＣＴＣＣＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＴＡＡＣＡＴＡＴＧＧＡＧＧＧＧＴＧＧＡＣＧＡＡＴＡＧＡＡＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＴＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＧＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＴＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＴＣＡＡＧＡＡＧＴＧＧＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＡＧＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＣＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＴＣＴＴＡＴＧＡＴＡＧＧＡＧＴＧＡＧＡＧＴＧＴＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＡＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３９７（ＣＡ２ヌクレオチド配列）
［化１８８］
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配列番号３９８（ＣＡ９ヌクレオチド配列）
［化１８９］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＡＡＴＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＧＧＴＡＴＡＧＡＴＡＣＴＧＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＴＡＴＡＡＴＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＣＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＧＴＴＡＴＡＧＧＡＧＴＧＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＡＣＧＧＴＴＡＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＧＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＴＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＴＣＡＴＣＧＧＴＡＴＴＡＧＴＡＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＡＴＧＴＣＣＡＡＡＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＡＧＧＡＣＴＣＡＡＴＡＴＡＣＴＧＧＡＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号３９９（ＣＡ１２ヌクレオチド配列）
［化１９０］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＧＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＴＴＴＴＧＡＣＡＧＣＴＡＴＴＡＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＡＡＴＡＴＡＴＡＴＡＧＴＡＣＴＧＧＡＡＧＧＧＣＡＴＴＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＡＴＣＡＧＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＴＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＣＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＣＡＧＡＧＧＣＴＣＧＴＡＴＴＡＴＣＡＣＧＧＴＧＧＴＧＧＣＡＡＴＧＧＧＡＴＧＧＴＣＧＡＣＴＴＴＴＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＡＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＴＣＧＴＧＣＧＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＴＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＧＧＧＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＧＡＡＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＧＡＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＡＴＣＡＡＣＧＣＧＧＴＡＡＣＡＣＴＧＧＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号４００（ＣＢ２ヌクレオチド配列）
［化１９１］
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配列番号４０１（ＣＢ３ヌクレオチド配列）
［化１９２］
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配列番号４０２（ＣＢ７ヌクレオチド配列）
［化１９３］
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配列番号４０３（ＣＣ７ヌクレオチド配列）
［化１９４］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＣＴＡＡＣＣＡＧＣＡＡＴＧＣＴＧＴＧＡＴＣＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＴＴＧＡＴＡＧＡＴＧＴＴＧＡＴＧＧＡＧＡＴＧＣＡＧＣＣＴＡＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＧＴＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＴＴＣＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＧＡＣＴＡＴＧＧＴＡＧＴＴＧＧＧＧＴＴＡＴＧＴＴＴＣＣＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＡＧＧＧＴＣＧＴＧＣＧＧＡＣＴＣＡＡＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＡＣＡＴＣＡＣＴＧＧＴＡＧＴＴＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＡＡＡＣＣＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＣＡＡＴＡＡＣＧＡＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＣＣＡＧＴＡＡＣＡＴＴＧＧＴＣＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号４０４（３ａＡ６ヌクレオチド配列）
［化１９５］
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配列番号４０５（３ａＤ６ヌクレオチド配列）
［化１９６］
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配列番号４０６（３ａＢ７ヌクレオチド配列）
［化１９７］
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＴＡＧＣＡＡＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＧＴＧＡＴＡＡＡＡＧＣＡＧＴＧＣＴＧＧＡＡＡＧＡＣＡＴＡＣＧＧＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＧＡＴＧＣＡＧＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＴＧＡＣＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＣＧＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＧＡＴＧＴＴＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＴＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＴＴＴＣＧＧＴＡＣＡＡＣＧＡＣＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＧＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＡＡＣＣＡＴＣＡＡＣＴＣＴＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＴＣＴＴＴＴＧＡＴＡＧＴＧＡＴＡＧＣＧＧＴＧＧＡＡＴＴＧＣＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号４０７（３ｂＦ４ヌクレオチド配列）
［化１９８］
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配列番号４０８（３ａＤ３ヌクレオチド配列）
［化１９９］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＴＡＧＣＡＡＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＧＴＧＡＴＡＴＡＡＧＣＡＧＴＧＧＴＧＧＡＡＡＡＧＴＡＴＡＣＧＧＧＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＧＡＴＧＣＡＧＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＴＧＡＧＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＴＡＧＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＧＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＧＡＴＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＴＡＡＣＣＧＡＧＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＡＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＧＡＣＡＧＴＡＧＣＧＧＴＧＧＴＡＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号４０９（３ａＨ６ヌクレオチド配列）
［化２００］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＣＴＴＧＡＧＴＡＧＣＡＡＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＧＡＴＡＴＡＡＧＣＡＧＴＧＴＴＧＧＡＡＡＡＡＡＡＴＡＣＧＣＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＴＣＧＧＣＴＣＡＧＣＴＴＣＡＣＴＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＧＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＴＧＴＡＡＡＡＴＧＣＡＧＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＴＧＡＣＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＣＧＴＧＧＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＣＧＧＡＡＧＣＴＣＣＧＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＣＴＡＴＧＧＣＧＡＴＴＡＴＧＴＧＡＧＴＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＡＴＴＣＣＡＣＧＧＡＴＣＧＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＡＴＣＴＴＧＣＣＴＣＧＧＧＡＧＴＴＣＣＣＧＣＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＴＡＣＴＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＣＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＣＴＡＴＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＧＣＡＧＴＡＧＣＧＧＣＧＧＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号４１０（３ａＧ３ヌクレオチド配列）
［化２０１］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＧＴＡＧＴＡＡＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＧＴＧＡＴＡＴＡＡＧＴＡＧＴＡＧＴＧＧＡＡＡＡＧＣＡＴＡＣＧＣＴＡＡＴＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＡＡＧＡＣＣＣＡＡＧＴＣＴＴＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＧＡＴＧＣＡＧＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＴＡＡＧＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＧＴＣＣＣＣＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＡＴＣＣＡＴＴＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＡＴＣＧＧＧＧＧＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＡＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＡＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＴＴＧＡＣＡＣＣＡＧＴＡＧＣＧＧＴＧＧＴＡＴＴＴＴＣＧＧＣＧＣＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号４１１（３ｂＧ４ヌクレオチド配列）
［化２０２］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＡＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＴＣＡＧＣＡＡＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＧＴＧＡＴＡＴＴＧＣＴＡＧＴＡＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＡＴＡＣＡＧＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＧＡＴＧＣＡＧＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＴＧＡＣＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＣＧＧＡＡＧＣＡＣＴＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＡＧＴＧＧＴＡＡＴＧＡＴＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＴＴＣＴＡＣＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＡＣＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＴＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＧＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＧＣＡＡＴＡＧＣＧＧＴＧＧＴＡＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号４１２（ＮＳ１Ｇ７ヌクレオチド配列）
［化２０３］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＡＴＣＡＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＴＡＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＡＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＡＧＴＡＧＣＡＴＡＴＣＴＡＧＴＧＧＴＧＧＡＡＣＴＡＣＴＴＴＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＧＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＧＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＡＣＧＴＧＣＡＴＡＴＴＴＡＣＴＡＴＡＡＴＧＡＴＴＡＴＧＧＴＧＣＴＧＣＴＴＡＴＧＧＴＧＡＣＡＧＧＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＡＡＧＧＴＡＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＣＧＣＧＴＣＴＧＧＣＧＡＧＴＣＴＡＡＡＧＴＧＧＡＴＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＴＧＧＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＧＴＣＣＣＣＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＡＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＡＴＣＧＧＧＧＧＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＧＴＴＴＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＡＧＣＴＧＡＡＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＣＧＡＡＴＡＧＣＧＧＴＡＧＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
核酸配列は、本明細書に開示される可変ドメインをコードする核酸配列を含み得る。可変ドメインは、ＶＨドメイン及び／又はＶＬドメインであり得る。典型的には、核酸配列は、ＶＨドメインをコードする核酸配列と、ＶＬドメインをコードする核酸配列とを含む。ＶＨドメインをコードする核酸配列は、配列番号４３、２１９、２４９、２５１、２５３、３８０～４１１及び４３１のいずれかのＶＨドメインをコードする核酸配列であり得る。ＶＨドメインをコードする核酸配列は、配列番号５６７、５６９、５７１、５７３、５７５、５７７、５７９、５８１、５８３、５８５及び５８７からなる群から選択され得るか、又は配列番号５６７、５６９、５７１、５７３、５７５、５７７、５７９、５８１、５８３、５８５及び５８７のいずれか１つと少なくとも７０％の同一性を有する核酸配列であり得る。好ましくは、核酸配列は、配列番号５６７、５６９、５７１、５７３、５７５、５７７、５７９、５８１、５８３、５８５及び５８７のいずれか１つと少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有し得る。ＶＬドメインをコードする核酸配列は、配列番号４３、２１９、２４９、２５１、２５３、３８０～４１１及び４３１のいずれかのＶＬドメインをコードする核酸配列であり得る。ＶＬドメインをコードする核酸配列は、配列番号５６８、５７０、５７２、５７４、５７６、５７８、５８０、５８２、５８４、５８６及び５８８からなる群から選択され得るか、又は配列番号５６８、５７０、５７２、５７４、５７６、５７８、５８０、５８２、５８４、５８６及び５８８のいずれか１つと少なくとも７０％の同一性を有する核酸配列であり得る。好ましくは、核酸配列は、配列番号５６８、５７０、５７２、５７４、５７６、５７８、５８０、５８２、５８４、５８６及び５８８のいずれか１つと少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有し得る。
配列番号５６７（Ｓ１Ｄ１２ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２０４］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＧＡＡＣＡＡＣＡＡＴＧＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＣＧＣＴＴＧＴＧＧＧＴＴＧＴＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＧＡＡＣＧＴＧＴＴＡＣＴＡＴＡＡＴＴＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＧＡＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＡＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＴＡＣＡＡＣＴＧＡＣＧＡＣＧＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＧＣＣＡＴＴＡＴＡＧＴＡＴＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＣＴＡＴＣＴＴＧＧＣＡＣＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５６８（Ｓ１Ｄ１２ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２０５］
ＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＣＧＧＧＧＧＴＧＧＴＡＡＴＡＧＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＣＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＡＧＧＣＣＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＡＣＴＡＡＣＡＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＡＡＣＣＡＴＣＡＡＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＣＧＧＧＴＧＡＣＡＧＣＡＣＴＡＣＴＣＡＴＧＡＴＧＡＴＣＴＴＧＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＧ
配列番号５６９（Ｓ１Ｇ２ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２０６］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＡＡＴＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＧＧＴＡＴＡＧＡＴＡＣＴＧＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＴＡＴＡＡＴＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＣＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＧＴＴＡＴＡＧＧＧＣＴＧＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＡＣＧＧＴＴＡＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５７０（Ｓ１Ｇ２ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２０７］
ＣＡＧＧＣＣＧＴＧＧＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＴＣＡＴＣＧＧＴＡＴＴＡＧＴＡＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＡＴＧＴＣＣＡＡＡＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＡＧＧＡＣＴＣＣＴＴＡＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５７１（ＣＢ７ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２０８］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＡＣＴＡＴＣＧＴＧＴＡＧＧＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＡＧＴＡＡＣＡＴＡＣＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＡＡＣＴＡＣＡＴＧＧＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＧＣＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＡＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＡＡＧＡＧＡＴＴＣＣＴＣＴＧＧＴＧＡＴＣＴＴＴＡＴＧＣＧＴＡＴＧＡＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５７２（ＣＢ７ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２０９］
ＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＡＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＴＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＧＣＡＣＴＡＧＣＧＧＧＧＧＴＧＴＣＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５７３（ＣＣ７ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２１０］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＣＴＡＡＣＣＡＧＣＡＡＴＧＣＴＧＴＧＡＴＣＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＴＴＧＡＴＡＧＡＴＧＴＴＧＡＴＧＧＡＧＡＴＧＣＡＧＣＣＴＡＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＧＴＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＴＴＣＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＧＡＣＴＡＴＧＧＴＡＧＴＴＧＧＧＧＴＴＡＴＧＴＴＴＣＣＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５７４（ＣＣ７ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２１１］
ＡＧＧＧＴＣＧＴＧＣＧＧＡＣＴＣＡＡＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＡＣＡＴＣＡＣＴＧＧＴＡＧＴＴＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＡＡＡＣＣＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＣＡＡＴＡＡＣＧＡＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＣＣＡＧＴＡＡＣＡＴＴＧＧＴＣＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５７５（ＣＡ４ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２１２］
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＴＡＴＴＣＣＧＴＡＴＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＡＧＴＡＴＴＡＴＧＴＡＴＧＣＴＡＧＴＧＧＡＡＧＡＧＴＡＧＡＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＴＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＣＴＡＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＧＡＡＴＣＧＡＡＡＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＣＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５７６（ＣＡ４ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２１３］
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＧＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＡＡＣＡＧＡＧＡＧＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＡＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＣＧＴＴＡＡＣＡＡＴＴＡＣＴＴＡＡＧＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＧＣＴＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＡＴＧＣＡＡＣＣＡＧＡＴＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＴＧＴＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＡＣＡＣＣＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＣＧＧＡＣＧＡＣＡＣＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＴＡＣＡＣＣＴＣＴＴＧＣＡＴＴＣＧＧＣＧＧＴＧＧＧＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
配列番号５７７（３ｂＧ４ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２１４］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＡＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＴＣＡＧＣＡＡＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＧＴＧＡＴＡＴＴＧＣＴＡＧＴＡＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＡＴＡＣＡＧＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＧＡＴＧＣＡＧＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＴＧＡＣＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５７８（３ｂＧ４ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２１５］
ＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＣＧＧＡＡＧＣＡＣＴＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＡＧＴＧＧＴＡＡＴＧＡＴＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＴＴＣＴＡＣＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＡＣＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＴＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＧＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＧＣＡＡＴＡＧＣＧＧＴＧＧＴＡＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５７９（ＣＡ７ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２１６］
ＣＧＧＧＴＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＧＧＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＡＣＣｔＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＴＴＴＴＧＡＣＡＧＣＴＡＴＴＡＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＡＡＴＡＴＡＴＡＴＡＧＴＡＣＴＧＧＡＡＧＧＧＣＡＴＴＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＡＴＣＡＧＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＴＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＣＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＣＡＧＡＧＧＣＴＣＧＴＡＴＴＡＴＣＡＣＧＧＴＧＧＴＧＧＣＡＡＴＧＧＧＡＴＧＧＴＣＧＡＣＴＴＴＴＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＡＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５８０（ＣＡ７ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２１７］
ＣＡＧＧＴＣＧＴＧＣＧＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＴＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＧＧＧＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＧＡＡＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＧＡＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＡＴＣＡＡＣＧＣＧＧＴＡＡＣＡＣＴＧＧＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５８１（Ｅ２Ｅ８ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２１８］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＧＡＣＣＧＴＧＧＴＧＴＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＧＴＡＣＴＡＴＧＣＧＴＡＧＴＧＧＴＧＧＡＡＣＧＡＴＡＧＡＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＴＴＴＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＣＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＡＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＴＴＡＴＴＴＧＡＧＣＧＧＴＧＡＴＣＧＴＴＡＴＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５８２（Ｅ２Ｅ８ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２１９］
ＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＧＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＡＣＡＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＡＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＴＡＴＴＴＡＴＧＡＴＡＣＡＡＡＣＡＣＴＣＧＧＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＧＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＡＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＡＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＡＴＴＧＡＣＡＧＴＡＧＴＣＧＣＡＧＴＣＡＴＣＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＴＧＧＣＡＣＣＡＧＡＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５８３（４１２Ｅ１０ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２２０］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＣＴＴＣＴＣＴＧＴＡＡＴＡＡＧＣＧＡＴＴＣＴＧＴＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＡＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＴＡＧＣＧＧＣＡＧＴＴＣＴＧＧＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＡＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＴＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＧＴＡＴＴＡＴＣＧＣＣＧＧＴＧＴＡＧＡＴＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５８４（４１２Ｅ１０ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２２１］
ＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＡＴＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＣＡＧＡＧＴＡＡＴＴＡＣＧＣＴＴＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５８５（ＣＥ２ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２２２］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＡＣＴＡＴＣＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＴＡＡＣＡＴＡＧＡＡＡＡＴＧＡＴＧＧＡＡＧＴＧＣＧＡＡＣＴＡＴＧＣＣＴＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＡＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＣＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＴＴＣＧＧＴＧＧＧＡＧＴＧＡＴＧＧＴＴＡＴＡＣＴＴＡＴＴＴＣＧＴＴＧＡＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５８６（ＣＥ２ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２２３］
ＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＡＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＧＧＣＡＧＴＡＧＣＡＧＴＧＧＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５８７（ＣＥ３ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２２４］
ＣＡＧＧＴＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＧＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＧＡＴＣＡＧＣＡＡＴＧＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＣＧＣＴＴＧＣＴＧＧＴＴＧＴＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＧＡＡＡＧＴＧＴＴＡＣＴＡＴＡＡＣＴＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＧＡＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＧＡＡＧＡＡＣＣＡＧＡＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＣＡＣＡＡＣＴＧＡＣＧＡＣＧＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＧＣＴＡＴＴＡＴＣＣＴＧＴＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＣＴＡＴＣＴＴＧＧＣＡＣＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＣＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５８８（ＣＥ３ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２２５］
ＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＡＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＴＡＧＡＡＡＴＧＡＴＧＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＴＡＣＣＡＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＴＡＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＧＣＧＴＴＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＧＡＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＴＣＴＧＧＴＧＡＣＡＧＴＡＧＴＧＣＣＡＴＴＡＡＴＧＡＴＡＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５６７（Ｓ１Ｄ１２ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２０４］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＧＡＡＣＡＡＣＡＡＴＧＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＣＧＣＴＴＧＴＧＧＧＴＴＧＴＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＧＡＡＣＧＴＧＴＴＡＣＴＡＴＡＡＴＴＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＧＡＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＡＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＴＡＣＡＡＣＴＧＡＣＧＡＣＧＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＧＣＣＡＴＴＡＴＡＧＴＡＴＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＣＴＡＴＣＴＴＧＧＣＡＣＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５６８（Ｓ１Ｄ１２ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２０５］
ＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＣＧＧＧＧＧＴＧＧＴＡＡＴＡＧＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＣＣＴＣＣＣＡＧＧＣＴＣＡＧＧＣＣＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＴＡＣＴＡＡＣＡＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＡＡＣＣＡＴＣＡＡＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＧＴＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＣＧＧＧＴＧＡＣＡＧＣＡＣＴＡＣＴＣＡＴＧＡＴＧＡＴＣＴＴＧＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＧ
配列番号５６９（Ｓ１Ｇ２ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２０６］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＡＡＴＴＣＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＡＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＧＧＴＡＴＡＧＡＴＡＣＴＧＡＴＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＧＣＴＡＴＡＡＴＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＣＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＴＴＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＧＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＡＧＴＴＡＴＡＧＧＧＣＴＧＡＴＧＧＴＣＴＴＧＣＴＴＡＣＧＧＴＴＡＴＧＴＣＣＡＡＧＣＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５７０（Ｓ１Ｇ２ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２０７］
ＣＡＧＧＣＣＧＴＧＧＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＴＣＡＴＣＧＧＴＡＴＴＡＧＴＡＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＧＴＧＧＣＧＡＧＴＧＡＣＧＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＡＴＧＴＣＣＡＡＡＴＣＧＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＧＡＡＧＴＡＧＴＧＡＴＡＧＧＡＣＴＣＣＴＴＡＴＡＣＴＧＧＧＧＴＣＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５７１（ＣＢ７ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２０８］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＡＣＴＡＴＣＧＴＧＴＡＧＧＴＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＡＧＴＡＡＣＡＴＡＣＧＧＡＧＴＧＧＴＧＧＡＡＣＴＡＣＡＴＧＧＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＧＣＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＡＴＡＴＴＡＴＴＧＴＧＣＡＡＧＡＧＡＴＴＣＣＴＣＴＧＧＴＧＡＴＣＴＴＴＡＴＧＣＧＴＡＴＧＡＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５７２（ＣＢ７ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２０９］
ＣＡＧＧＣＣＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＧＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＡＴＧＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＴＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＧＣＡＣＴＡＧＣＧＧＧＧＧＴＧＴＣＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５７３（ＣＣ７ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２１０］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＣＴＡＡＣＣＡＧＣＡＡＴＧＣＴＧＴＧＡＴＣＴＧＧＧＴＣＣＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＣＴＴＴＧＡＴＡＧＡＴＧＴＴＧＡＴＧＧＡＧＡＴＧＣＡＧＣＣＴＡＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＣＴＴＡＡＧＴＣＣＣＧＣＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＴＴＣＡＣＴＧＣＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＧＡＧＡＣＴＡＴＧＧＴＡＧＴＴＧＧＧＧＴＴＡＴＧＴＴＴＣＣＧＡＣＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５７４（ＣＣ７ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２１１］
ＡＧＧＧＴＣＧＴＧＣＧＧＡＣＴＣＡＡＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＴＡＣＡＴＣＡＣＴＧＧＴＡＧＴＴＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＧＧＧＣＣＴＣＡＡＡＡＣＣＧＴＣＡＴＣＴＡＴＧＡＣＡＡＴＡＡＣＧＡＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＴＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＧＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＣＣＡＧＴＡＡＣＡＴＴＧＧＴＣＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５７５（ＣＡ４ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２１２］
ＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＧＣＴＡＴＴＣＣＧＴＡＴＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＣＣＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＡＧＴＡＴＴＡＴＧＴＡＴＧＣＴＡＧＴＧＧＡＡＧＡＧＴＡＧＡＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＴＣＡＡＴＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＴＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＣＴＡＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＧＡＡＴＣＧＡＡＡＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＣＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５７６（ＣＡ４ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２１３］
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＧＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＧＴＣＣＴＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＣＴＡＡＣＡＧＡＧＡＧＡＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＡＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＣＧＴＴＡＡＣＡＡＴＴＡＣＴＴＡＡＧＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＣＡＡＧＣＴＣＣＴＡＡＧＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＴＡＴＧＣＡＡＣＣＡＧＡＴＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＴＧＴＣＣＣＡＴＣＣＣＧＧＴＴＣＡＧＴＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＴＴＡＣＡＣＣＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＣＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＣＧＧＡＣＧＡＣＡＣＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＴＡＣＡＡＴＡＴＧＡＴＡＧＴＡＣＡＣＣＴＣＴＴＧＣＡＴＴＣＧＧＣＧＧＴＧＧＧＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＡＣＧＧ
配列番号５７７（３ｂＧ４ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２１４］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＴＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＡＡＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＴＣＡＧＣＡＡＴＧＧＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＧＴＧＡＴＡＴＴＧＣＴＡＧＴＡＧＴＧＧＡＡＡＧＧＣＡＴＡＣＡＧＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＧＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＡＡＧＡＴＧＣＡＧＧＧＡＴＧＧＴＧＧＴＧＴＧＡＣＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５７８（３ｂＧ４ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２１５］
ＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＡＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＣＧＧＡＡＧＣＡＣＴＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＡＧＴＧＧＴＡＡＴＧＡＴＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＴＴＣＴＡＣＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＡＣＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＴＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＧＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＡＧＣＡＡＴＡＧＣＧＧＴＧＧＴＡＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＴＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５７９（ＣＡ７ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２１６］
ＣＧＧＧＴＧＣＧＧＣＴＧＣＡＧＧＧＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＡＣＣｔＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＴＴＴＴＧＡＣＡＧＣＴＡＴＴＡＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＡＡＴＡＴＡＴＡＴＡＧＴＡＣＴＧＧＡＡＧＧＧＣＡＴＴＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＡＴＣＡＧＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＴＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＣＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＴＣＡＧＡＧＧＣＴＣＧＴＡＴＴＡＴＣＡＣＧＧＴＧＧＴＧＧＣＡＡＴＧＧＧＡＴＧＧＴＣＧＡＣＴＴＴＴＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＡＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５８０（ＣＡ７ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２１７］
ＣＡＧＧＴＣＧＴＧＣＧＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＴＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＧＣＣＡＧＧＧＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＣＴＧＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＧＡＡＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＧＡＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＡＴＣＡＡＣＧＣＧＧＴＡＡＣＡＣＴＧＧＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５８１（Ｅ２Ｅ８ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２１８］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＧＡＣＣＧＴＧＧＴＧＴＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＴＧＧＴＡＣＴＡＴＧＣＧＴＡＧＴＧＧＴＧＧＡＡＣＧＡＴＡＧＡＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＴＴＴＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＣＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＡＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＣＡＧＡＧＧＴＴＡＴＴＴＧＡＧＣＧＧＴＧＡＴＣＧＴＴＡＴＧＣＣＴＧＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５８２（Ｅ２Ｅ８ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２１９］
ＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＧＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＡＣＡＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＡＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＴＡＴＴＴＡＴＧＡＴＡＣＡＡＡＣＡＣＴＣＧＧＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＧＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＡＡＣＡＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＡＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＡＴＴＧＡＣＡＧＴＡＧＴＣＧＣＡＧＴＣＡＴＣＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＴＧＧＣＡＣＣＡＧＡＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５８３（４１２Ｅ１０ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２２０］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＣＴＴＣＴＣＴＧＴＡＡＴＡＡＧＣＧＡＴＴＣＴＧＴＡＧＣＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＡＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＧＧＣＴＴＧＧＴＧＣＴＡＧＣＧＧＣＡＧＴＴＣＴＧＧＡＡＡＣＡＡＡＴＡＣＴＡＴＡＡＣＣＣＧＧＣＣＣＴＡＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＧＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＴＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＧＴＡＴＴＡＴＣＧＣＣＧＧＴＧＴＡＧＡＴＧＴＣＴＧＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５８４（４１２Ｅ１０ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２２１］
ＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＧＧＣＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＣＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＡＧＣＣＡＴＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＧＧＡＣＡＣＡＧＣＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＣＡＧＡＧＴＡＡＴＴＡＣＧＣＴＴＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５８５（ＣＥ２ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２２２］
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＣＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＡＡＣＣＡＡＣＴＡＴＣＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＣＡＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＴＡＡＣＡＴＡＧＡＡＡＡＴＧＡＴＧＧＡＡＧＴＧＣＧＡＡＣＴＡＴＧＣＣＴＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＡＣＴＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＣＧＡＣＡＡＣＴＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＣＧＴＴＴＡＣＴＡＣＴＧＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＴＴＣＧＧＴＧＧＧＡＧＴＧＡＴＧＧＴＴＡＴＡＣＴＴＡＴＴＴＣＧＴＴＧＡＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＡＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５８６（ＣＥ２ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２２３］
ＣＡＧＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＴＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＡＴＡＴＧＧＴＡＡＴＴＡＴＧＴＧＡＧＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＧＧＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＡＡＴＣＣＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＡＧＴＣＧＡＧＣＣＴＣＧＧＧＧＧＴＣＣＣＣＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＧＧＴＣＴＧＧＣＡＡＣＡＣＡＧＣＧＡＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＴＡＴＧＡＣＧＧＣＡＧＴＡＧＣＡＧＴＧＧＴＧＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
配列番号５８７（ＣＥ３ ＶＨヌクレオチド配列）
［化２２４］
ＣＡＧＧＴＧＣＧＡＣＴＧＣＡＧＧＡＧＴＣＧＧＧＡＣＣＣＡＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＴＣＡＣＡＧＡＣＣＣＴＣＴＣＣＧＴＣＡＣＣＴＧＣＡＣＧＧＴＣＴＣＴＧＧＡＴＴＣＴＣＡＴＴＧＡＴＣＡＧＣＡＡＴＧＣＴＧＴＡＧＧＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＡＧＧＡＡＡＧＧＴＧＣＣＧＧＡＧＴＣＧＣＴＴＧＣＴＧＧＴＴＧＴＡＧＣＡＧＴＧＡＴＧＧＡＡＡＧＴＧＴＴＡＣＴＡＴＡＡＣＴＣＧＧＣＣＣＴＧＡＡＡＴＣＣＣＧＧＣＴＣＧＡＣＡＴＣＡＣＣＡＧＧＧＡＣＡＣＣＴＣＧＡＡＧＡＡＣＣＡＧＡＴＣＴＣＣＣＴＧＴＣＡＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＣＡＣＡＡＣＴＧＡＣＧＡＣＧＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＴＡＣＡＡＧＡＧＧＣＴＡＴＴＡＴＣＣＴＧＴＴＴＡＴＧＧＴＴＡＴＧＡＣＴＡＴＣＴＴＧＧＣＡＣＴＡＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＣＣＧＧＡＣＴＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ
配列番号５８８（ＣＥ３ ＶＬヌクレオチド配列）
［化２２５］
ＣＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＡＣＴＣＡＡＣＣＧＴＣＣＴＣＣＧＴＧＴＣＴＧＧＧＴＣＣＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＧＧＧＴＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＴＣＴＧＧＡＡＧＣＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＴＴＧＧＴＡＧＡＡＡＴＧＡＴＧＴＡＧＣＣＴＧＧＴＴＣＣＡＡＣＡＡＣＴＣＣＣＡＧＧＡＴＣＡＧＧＣＣＴＣＡＧＡＡＣＣＡＴＣＡＴＣＴＡＴＧＧＴＡＣＴＡＣＣＡＧＴＣＧＡＣＣＣＴＣＡＧＧＴＡＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＡＴＴＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＡＡＧＴＣＴＧＧＣＧＴＴＡＣＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＧＡＣＴＣＧＣＴＣＣＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＣＧＡＴＴＡＴＴＴＣＴＧＴＧＣＣＴＣＴＧＧＴＧＡＣＡＧＴＡＧＴＧＣＣＡＴＴＡＡＴＧＡＴＡＴＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＧＧＧＡＣＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＧＴＣＣＴＧＧＧＴ
当業者によれば、遺伝子コードの縮重の結果として、本明細書に記載されるとおりのＣＤＲなど、いずれか所与のアミノ酸配列をコードし得るヌクレオチド配列が多数あることは理解されるであろう。縮重ヌクレオチド配列とは、特に、位置１から始まる参照ヌクレオチド配列のオープンリーディングフレームにある、同じタンパク質（又はタンパク質配列）をコードする２つ（以上）のヌクレオチド配列が意味される（即ち、ここで、コード配列のコドン１が参照ヌクレオチド配列の位置１～３位に対応する）。
本発明の核酸分子は、単離核酸分子であり得、ＤＮＡ又はＲＮＡ又はＤＮＡ若しくはＲＮＡの化学的誘導体を更に含み得る。用語「核酸分子」は、特に、一本鎖及び二本鎖形態のＤＮＡ及びＲＮＡを含む。
本発明の特異的結合分子をコードする核酸分子の調製方法は、当技術分野において周知であり、例えば従来のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）クローニング技術を用いて本発明の核酸分子を構築することができる。本発明の特異的結合分子をコードするヌクレオチド配列は、特定の種類又は起源の細胞での発現用にコドン最適化され得、例えば、配列は、ＣＨＯ細胞での発現用にハムスター最適化され得る。
第４の態様によれば、本発明は、本発明の第３の態様の核酸分子を含むコンストラクトを提供する。
コンストラクトは、好都合には、本発明の核酸分子を含む組換えコンストラクトである。コンストラクトにおいて、本発明の核酸分子に、本発明の核酸分子の容易なクローニングを可能にするための制限部位（即ち１つ以上の制限酵素によって認識されるヌクレオチド配列）が隣接し得る。本発明のコンストラクトにおいて、本発明の特異的結合分子をコードするヌクレオチド配列は、好都合には、前記コンストラクト内で、核酸分子にとって異種、即ち非天然であり得る発現制御配列に作動可能に連結され得る。かかる発現制御配列は、典型的にはプロモーターであるが、それに代えて又は加えて、特異的結合分子をコードするヌクレオチド配列は、ターミネーター配列、オペレーター配列、エンハンサー配列などの他の発現制御配列に作動可能に連結され得る。そのため、コンストラクトは天然又は非天然プロモーターを含み得る。
用語「作動可能に連結された」は、一方の機能が他方によって影響を受けるような単一の核酸断片上への２つ以上の核酸分子の会合を指す。例えば、プロモーターは、それがコード配列の発現に影響を及ぼす能力を有するとき、そのコード配列に作動可能に連結されている（即ち、コード配列は、プロモーターの転写制御下にある）。コード配列は調節配列に対し、センス又はアンチセンスの向きで作動可能に連結され得る。
用語「発現制御配列」は、コード配列の上流（５’非コード配列）、その範囲内又はその下流（３’非コード配列）に位置するヌクレオチド配列であって、会合しているコード配列の転写、ＲＮＡプロセシング若しくは安定性又は翻訳に影響を与えるヌクレオチド配列を指す。発現制御配列には、プロモーター、オペレーター、エンハンサー、翻訳リーダー配列、ＴＡＴＡボックス、Ｂ認識要素などが含まれ得る。本明細書で使用されるとき、用語「プロモーター」は、コード配列又はＲＮＡの発現を制御する能力を有するヌクレオチド配列を指す。好適な例を以下に提供する。一般に、コード配列はプロモーター配列の３’側に位置する。プロモーターは、全体が天然遺伝子に由来し得るか、又は天然に見られる異なるプロモーターに由来する異なるエレメントで構成され得るか、又は更に合成ヌクレオチドセグメントを含み得る。ほとんどの場合、調節配列の正確な境界は、完全には定義されていないため、異なる長さの核酸断片は、同一の調節活性を有し得ることが更に認識される。
本発明のコンストラクトの調製方法は、当技術分野において周知であり、例えば従来のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）クローニング技術を用いて本発明の核酸分子を構築することができ、それを公知の方法を用いて好適なコンストラクト（例えば、発現制御配列を有する）に挿入し得る。
第５の態様によれば、本発明は、本発明の第３の態様の核酸分子又は本発明の第４の態様のコンストラクトを含むベクターを提供する。
用語「ベクター」は、本明細書で使用されるとき、特異的結合分子又はそれをコードするｍＲＮＡがそこから発現し得る本発明の核酸分子又はコンストラクトを導入し得（例えば、共有結合的に挿入し得る）、且つ／又は本発明の核酸分子／コンストラクトをクローニングし得る媒体を指す。そのため、ベクターは、クローニングベクター又は発現ベクターであり得る。
本発明の核酸分子又はコンストラクトは、当技術分野において公知の任意の好適な方法を用いてベクターに挿入され得、例えば、限定なしに、ベクター及び核酸分子を、適切な制限酵素を用いて消化し得、次に対応する付着末端を有する核酸分子とライゲートし得るか、又は適宜、消化した核酸分子を消化したベクターに平滑末端クローニングを用いてライゲートし得る。
ベクターは、細菌若しくは原核生物ベクターであり得るか、又はそれは、真核生物ベクター、特に哺乳類ベクターであり得る。本発明の核酸分子又はコンストラクトは、汎用クローニングベクター、特に細菌クローニングベクター、例えば大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）クローニングベクターに作製されるか又はそこに導入され得る。かかるベクターの例としては、ｐＵＣ１９、ｐＢＲ３２２、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｉｎｃ．）及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｉｎｃ．からのｐＣＲ ＴＯＰＯ（登録商標）、例えばｐＣＲ２．１－ＴＯＰＯが挙げられる。
本発明の核酸分子又はコンストラクトは、本発明の特異的結合分子を発現させるための発現ベクター、特に哺乳類発現ベクターにサブクローニングされ得る。発現ベクターは、種々の発現制御配列を有することができる。転写及び翻訳を統制する制御配列に加えて、ベクターには、例えばベクター複製、選択マーカー等を含め、他の機能を果たす追加的な核酸配列が含まれ得る。
発現ベクターは、プロモーター配列、例えばサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ＰＧＫ又はＥＦ１ａプロモーター、特にヒトＣＭＶ（ＨＣＭＶ）プロモーター、リボソーム認識・結合ＴＡＴＡボックス、翻訳開始部位におけるコザック配列及び３’ＵＴＲ ＡＡＴＡＡＡ転写終結配列など、そのそれぞれの宿主細胞における効率的な遺伝子転写及び翻訳のための必須の５’上流及び３’下流調節エレメントを有しなければならない。他のプロモーターとしては、構成的シミアンウイルス４０（ＳＶ４０）初期プロモーター、マウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭＭＴＶ）プロモーター、ＨＩＶ ＬＴＲプロモーター、ＭｏＭｕＬＶプロモーター、トリ白血病ウイルスプロモーター、ＥＢＶ前初期プロモーター及びラウス肉腫ウイルスプロモーターが挙げられる。ヒト遺伝子プロモーターも使用され得、限定はされないが、アクチンプロモーター、ミオシンプロモーター、ヘモグロビンプロモーター及びクレアチンキナーゼプロモーターが挙げられる。特定の実施形態では、誘導性プロモーターが使用され得る。これは、核酸分子の発現をオン又はオフにする能力を有する分子スイッチを提供する。誘導性プロモーターの例としては、限定はされないが、メタロチオネインプロモーター、グルココルチコイドプロモーター、プロゲステロンプロモーター又はテトラサイクリンプロモーターが挙げられる。更に、発現ベクターには、核酸分子の効率的な転写を容易にするか又は増強することのできる、エンハンサー配列及び／又はターミネーター配列として機能し得る５’及び３’非翻訳調節配列が含まれ得る。
ベクターの例は、プラスミド、自己複製配列及び転移因子である。更なる例示的ベクターとしては、限定なしに、ファージミド、コスミド、人工染色体、例えば、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）又はＰＩ由来の人工染色体（ＰＡＣ）など、バクテリオファージ、例えば、λファージ又はＭ１３ファージなど、及び動物ウイルスが挙げられる。ベクターとして有用な動物ウイルスの分類の例としては、限定なしに、レトロウイルス（レンチウイルスを含む）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス）、ポックスウイルス、バキュロウイルス、パピローマウイルス及びパポバウイルス（例えば、ＳＶ４０）が挙げられる。
特に好ましい発現ベクターは、Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ，Ｖｏｌ．４（７）：７７３－７８３，１９９１）に開示されるものであり、これは、哺乳類細胞においてキメラの又はリシェーピングされたヒト軽鎖及び重鎖を発現するように特別に設計された。このようなベクターは、転写用のヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）エンハンサー及びプロモーター、適切なヒト軽鎖又は重鎖定常領域、ネオマイシン耐性（ｎｅｏ）など、形質転換細胞の選択用の遺伝子及び宿主細胞におけるＤＮＡ複製用のＳＶ４０複製起点を含む。
第６の態様によれば、本発明は、本発明の第３の態様の核酸分子、本発明の第４の態様のコンストラクト又は本発明の第５の態様のベクターを含む宿主細胞を提供する。
宿主細胞は、原核生物（例えば、細菌）又は真核生物（例えば、哺乳類）細胞であり得る。原核細胞は、詳細には、本発明の核酸分子、コンストラクト又はベクターのクローニング用宿主として用いられ得る。クローニング用宿主としての使用に好適な原核細胞としては、限定なしに、グラム陰性又はグラム陽性生物、例えば、大腸菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、詳細には大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）などの腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）及び枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）などのバチルス綱（Ｂａｃｉｌｌｉ）など、真正細菌が挙げられる。代わりに、クローニング用宿主は、真菌細胞、例えばピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）若しくは酵母細胞又は更に哺乳類細胞などの高等真核細胞など、真核細胞であり得る。
代わりに、本発明の宿主細胞は、産生宿主、即ち本発明の特異的結合分子の発現及び産生に使用される細胞であり得る。産生宿主細胞は、上記に定義したとおりの原核細胞であり得るが、好ましくは真核細胞である。産生宿主は、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）など、真菌細胞又は酵母細胞であり得るが、好ましくは哺乳類細胞、特にげっ歯類細胞、ヒト細胞又は別の霊長類の細胞である。
本発明に係る産生宿主を構成し得る細胞の詳細な例としては、ＣＯＳ－７細胞などのＣｏｓ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＣＨＯ細胞が挙げられるが、任意の好適な細胞型又は細胞株を使用し得る。
本発明の核酸分子、コンストラクト又はベクターは、宿主細胞染色体に組み込まれ得るか、又は染色体外に維持され得る。核酸分子、コンストラクト又はベクターは、当技術分野において公知の任意の方法により宿主細胞に導入し得る。かかる方法には、詳細には、原核細胞について形質転換、形質導入及び接合が含まれる。形質転換とは、直接的なＤＮＡ取込みによるコンピテント細菌の遺伝子変化を指す。形質導入とは、目的のＤＮＡを導入するためのバクテリオファージを使用した細菌の感染を指す。接合とは、直接接触している細菌細胞間での遺伝子材料の直接の移し替えを指す。
真核細胞について、核酸分子、コンストラクト及びベクターは、トランスフェクション又は形質導入によって導入され得る。トランスフェクションは、限定はされないが、リン酸カルシウム－ＤＮＡ共沈殿、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介性トランスフェクション、ポリブレン媒介性トランスフェクション、電気穿孔、マイクロインジェクション、リポソーム融合、リポフェクション、プロトプラスト融合、レトロウイルス感染及び遺伝子銃を含め、当技術分野において公知の種々の手段により達成し得る。形質導入とは、トランスフェクションによるのでなく、むしろウイルス感染を用いるウイルス又はレトロウイルスベクターを使用した１つ又は複数の遺伝子の送達を指す。特定の実施形態において、レトロウイルスベクターは、ベクターをウイルス粒子又はビリオンにパッケージングした後、細胞と接触させることによって形質導入される。当業者は、かかる遺伝子材料を宿主細胞に導入するための適切な方法を十分に認識している。
第７の態様によれば、本発明は、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子を調製する方法であって、
ｉ）本発明の第３の態様の核酸分子、本発明の第４の態様のコンストラクト又は本発明の第５の態様のベクターを宿主細胞に導入すること；
ｉｉ）特異的結合分子が産生されるように核酸分子を発現させること；及び
ｉｉｉ）特異的結合分子を好ましくは精製によって回収すること
を含む方法を提供する。
ｉ）本発明の第３の態様の核酸分子、本発明の第４の態様のコンストラクト又は本発明の第５の態様のベクターを宿主細胞に導入すること；
ｉｉ）特異的結合分子が産生されるように核酸分子を発現させること；及び
ｉｉｉ）特異的結合分子を好ましくは精製によって回収すること
を含む方法を提供する。
この方法において使用される宿主細胞は、本発明により提供される宿主細胞に関して上記に記載したとおりである。本発明の核酸分子、コンストラクト又はベクターを宿主細胞に導入する方法は、上記に記載したとおりである。有利には、本発明の核酸分子、コンストラクト又はベクターは、それを導入した宿主細胞を選択し得るように選択マーカーを含む。選択マーカーの例としては、アンピシリン耐性遺伝子（例えば、１３－ラクタマーゼ）、カナマイシン耐性遺伝子又はクロラムフェニコール耐性遺伝子（例えば、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ）など、抗生物質耐性遺伝子が挙げられる。哺乳類宿主細胞における使用に特に好適な選択マーカーとしては、ハイグロマイシンＢに対する耐性を付与するハイグロマイシン－Ｂホスホトランスフェラーゼ遺伝子（ｈｐｈ）、抗生物質Ｇ４１８に対する耐性をコードするＴｎ５からのアミノグリコシドホスホトランスフェラーゼ遺伝子（ｎｅｏ又はａｐｈ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子、アデノシンデアミナーゼ遺伝子（ＡＤＡ）及び多剤耐性（ＭＤＲ）遺伝子が挙げられる。
核酸分子、コンストラクト又はベクターが導入された細胞は、次に適宜、例えば、選択マーカーが耐性を付与する化合物への曝露によって容易に選択し得る。本発明の詳細な実施形態では、ＤＨＦＲ遺伝子を欠くＣＨＯ細胞に、ＤＨＦＲ遺伝子を担持する本発明のベクターをトランスフェクト又は形質導入することにより、細胞にＤＨＦＲ機能が復元される。次に、ＤＨＦＲが合成に必要とするチミジンを欠く培地中で培養することにより、トランスフェクト細胞が選択される。本発明の核酸分子の「発現」とは、核酸分子内にある、本発明の特異的結合分子をコードする遺伝子、即ちヌクレオチド配列が、本発明の特異的結合分子を産生するように転写及び翻訳されることが意味される。本発明の特異的結合分子の産生のための核酸分子の発現は、遺伝子の発現をドライブするプロモーターに依存して構成的又は誘導性であり得る。宿主細胞において遺伝子を発現させることは、当業者にとって単純明快であるが、発現条件を最適化させることが必要となることもある。これは、十分に当業者の能力の範囲内にある。
産生宿主によって産生される特異的結合分子は、最後に回収される。この方法によって産生される特異的結合分子の「回収」とは、単にそれが産生宿主細胞から分離されることを意味する。回収は、必ずしも特異的結合分子の単離を伴うわけではないが、好ましくは、特異的結合分子は、精製によって単離される。特異的結合分子は、それが宿主細胞から分泌されるように産生され得、例えば、特異的結合分子は、シグナル配列を伴い産生され得る。特異的結合分子が宿主細胞によって分泌される場合、それは、最も単純には、単に培養上清を例えば培養物の遠心によって単離することにより回収し得る。従って、特異的結合分子は、それが産生宿主細胞から分離されたであろうとおりに回収されることになる。抗体重鎖及び軽鎖は、天然でＮ末端シグナル配列と共にコードされ、従ってそれを産生する細胞から分泌される。好ましくは、本発明の特異的結合分子は、それが宿主細胞から分泌されるように産生され、例えばそれは、シグナル配列と共に産生され得る（従って、本発明の核酸分子は、シグナル配列を有する特異的結合分子をコードし得る）。ポリペプチド鎖が関連性のある膜（細菌の細胞表面膜、真核生物のＥＲ膜）を越えて移行すると、シグナル配列が切断され、成熟ポリペプチド配列が生じる。シグナル配列の有る及び無い特異的結合分子は、本発明の範囲内に入る。
本発明の特異的結合分子が、それが宿主細胞から分泌されるように産生されない場合、特異的結合分子は、その分子を産生する宿主細胞を収集し、溶解させることにより回収され得る。当業者は、この作業を容易に実施することができる。宿主細胞は遠心によって収集され、例えば音波処理、フレンチプレス、タンパク質抽出試薬（例えば、ＢｕｇＢｕｓｔｅｒ（登録商標）、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（ＵＳＡ））を使用した化学的溶解又は例えばＡｂＣａｍ（英国）又はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（米国））によって生産されるとおりの哺乳類細胞溶解キットにより溶解され得る。本発明の特異的結合分子は、次に好ましくは精製される。特異的結合分子の精製方法については、先述している。精製は、好ましくは、溶液又は組成物中に存在する他の成分（溶媒を除く）と比べた相対的なｗ／ｗ基準で判定したとき、特異的結合分子が少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％）の純度となるように実現される。
代わりに、特異的結合分子は、任意の好適な無細胞合成方法によって調製され得る。
第８の態様によれば、本発明は、本発明の第７の態様に係る方法によって入手可能な特異的結合分子を提供する。
上記の方法によって入手可能な特異的結合分子は、本発明の範囲の下に入る（即ちそれは、その具体的な方法が用いられなかったとしても、かかる方法が用いられるときに入手される分子の特徴を有する）。本発明は、その方法を用いることによって入手される特異的結合分子にも関する。かかる特異的結合分子は、上記に記載される本発明により提供される特異的結合分子の特徴を有する。上記の方法によって入手可能な特異的結合分子は、ポリペプチド、好ましくは抗体又は抗体の断片である。
第９の態様によれば、本発明は、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子又は本発明の第２の態様に係る組成物と、１つ以上の薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、製薬技術分野で公知の技法及び手順に従い任意の好都合な方式で製剤化され得る。特異的結合分子は、薬学的に許容可能な塩の形態で提供され得、そのような場合、組成物はそれに応じて調製される。「薬学的に許容可能」は、本明細書で使用されるとき、組成物の他の原料と適合性があると共に、被投与者にとって生理学的に許容可能な原料を指す。組成物及び担体又は賦形剤材料の性質、投薬量等は、選択及び所望の投与経路、治療目的等に基づき常法どおりに選択され得る。投薬量も同様に、常法どおりに決定され得、分子の性質、治療の目的、患者の年齢、投与様式等に依存し得る。
本医薬組成物は、任意の好適な手段による対象への投与用に調製され得る。かかる投与は、例えば、経口、直腸、鼻腔、局所、経膣又は非経口であり得る。経口投与は、本明細書で使用されるとき、頬側及び舌下投与を含む。局所投与は、本明細書で使用されるとき、経皮投与を含む。非経口投与は、本明細書で定義されるとき、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内及び皮内投与を含む。
本明細書に開示されるとおりの医薬組成物には、液状溶液又はシロップ、粉末、顆粒、錠剤又はカプセルなどの固形組成物、クリーム、軟膏及び当技術分野で一般的に使用される任意の他の体裁の組成物が含まれる。かかる組成物における使用に好適な薬学的に許容可能な希釈剤、担体及び賦形剤は、当技術分野において周知である。
例えば、好適な賦形剤としては、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、ステアリン酸又はその塩、植物油、ワックス、脂肪及びポリオール類が挙げられる。好適な担体又は希釈剤としては、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、デキストロース、トレハロース、リポソーム、ポリビニルアルコール、医薬品等級デンプン、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロース（及び他の糖類）、炭酸マグネシウム、ゼラチン、油、アルコール、界面活性剤及びポリソルベート類などの乳化剤が挙げられる。安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料等も使用し得る。
液体医薬組成物は、それが溶液であれ、懸濁液であれ、又は他の類似の形態であれ、以下の１つ以上を含み得る：注射用水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム、溶媒又は懸濁媒としての役割を果たし得る合成モノ又はジグリセリド類などの固定油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール又は他の溶媒など、滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなど、抗細菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなど、抗酸化剤；ＥＤＴＡなど、キレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩など、緩衝液及び塩化ナトリウム又はデキストロースなど、張性調整剤。非経口製剤は、ガラス製又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回用量バイアルに密封することができる。注射用医薬組成物は、好ましくは無菌である。
本発明の医薬組成物は、治療（又は予防）しようとする疾患に適切な方式で投与され得る。投与の分量及び頻度は、患者の状態並びに患者の疾患の種類及び重症度といった要因によって決まることになるが、適切な投薬量は臨床治験によって決定され得る。好都合には、本発明の特異的結合分子は、毎日、毎週若しくは毎月の用量又は中間的な頻度の用量で対象に提供され得、例えば、用量は、２、３、４、５又は６日毎、２、３、４、５又は６週間毎、２、３、４、５又は６ヵ月毎、毎年又は半年毎に提供され得る。用量は、１０ｎｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば１ｐｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１０ｐｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの量で提供され得る。当業者である臨床医は、あらゆる関連性のある要因、例えば、年齢、身長、体重、治療しようとする病態及びその重症度に基づいて、患者に適切な用量を計算することが可能であろう。本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療活性薬剤を更に含み得、即ち、組成物は、本発明の特異的結合分子と別の治療用薬剤との両方を含み得る。第２の治療活性薬剤は、例えば薬物分子又は第２の特異的結合分子であり得る。第２の特異的結合分子は、ヒトタウでないリガンドと結合し得るか、又はヒトタウ上の異なるエピトープに結合し得る。第２の治療活性薬剤は、その治療中に本発明の特異的結合分子が対象に投与される病態の治療用の第２の薬剤であり得、即ち、組成物中の本発明の特異的結合分子及び第２の治療用薬剤は、両方とも同じ病気又は病態を治療することが意図される。
本医薬組成物は、少なくとも１つの第２の治療活性薬剤を更に含み得る。
少なくとも１つの第２の治療活性薬剤は、本発明に係る少なくとも１つの第２の特異的結合分子を含み得る。上記に記載する複数領域の結合に関して競合する特異的結合分子の組み合わせは、ＰＨＦコア構造の形成の防止、従ってタウ凝集の阻害において更に高い有用性があり得る。
詳細な実施形態において本医薬組成物は、配列番号１の残基３３７～３５５の、配列番号１の残基３３７～３５５への結合と競合する特異的結合分子を含み得る。
本医薬組成物は、以下からなる群から選択される１つ以上の特異的結合分子を更に含み得る：
・配列番号１の残基３２７～３３１の、配列番号１の残基３５６～３６３への結合と競合する特異的結合分子；
・配列番号１の残基３０６～３１１の、配列番号１の残基３７３～３７８への結合と競合する特異的結合分子；及び
・特異的結合分子は、配列番号１の残基３１３～３２２の、配列番号１の残基３６８～３７８への結合と競合し得る。
・配列番号１の残基３２７～３３１の、配列番号１の残基３５６～３６３への結合と競合する特異的結合分子；
・配列番号１の残基３０６～３１１の、配列番号１の残基３７３～３７８への結合と競合する特異的結合分子；及び
・特異的結合分子は、配列番号１の残基３１３～３２２の、配列番号１の残基３６８～３７８への結合と競合し得る。
詳細な実施形態において本医薬組成物は、配列番号１の残基３３３～３５３を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３３３～３５３を含む第２のポリペプチドへの結合と競合する特異的結合分子を含み得る。
本医薬組成物は、以下からなる群から選択される１つ以上の特異的結合分子を更に含み得る：
・配列番号１の残基３６９～３７８を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３６９～３７８を含む第２のポリペプチドへの結合と競合する特異的結合分子；
・配列番号１の残基３２２～３３３を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３２２～３３３を含む第２のポリペプチドへの結合と競合する特異的結合分子；及び
・特異的結合分子は、配列番号１の残基３５６～３６４を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３５６～３６４を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。
・配列番号１の残基３６９～３７８を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３６９～３７８を含む第２のポリペプチドへの結合と競合する特異的結合分子；
・配列番号１の残基３２２～３３３を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３２２～３３３を含む第２のポリペプチドへの結合と競合する特異的結合分子；及び
・特異的結合分子は、配列番号１の残基３５６～３６４を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３５６～３６４を含む第２のポリペプチドへの結合と競合し得る。
従って、本医薬組成物は、
ｉ．ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む第１の特異的結合分子であって、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、第１の特異的結合分子と；
以下：
ｉｉ．ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む特異的結合分子であって、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、特異的結合分子；
ｉｉｉ．ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む特異的結合分子であって、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、特異的結合分子；及び
ｉｖ．ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む特異的結合分子であって、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、特異的結合分子
からなる群から選択される１つ以上の更なる特異的結合分子と
を含む。
ｉ．ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む第１の特異的結合分子であって、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、第１の特異的結合分子と；
以下：
ｉｉ．ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む特異的結合分子であって、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、特異的結合分子；
ｉｉｉ．ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む特異的結合分子であって、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、特異的結合分子；及び
ｉｖ．ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含む特異的結合分子であって、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、特異的結合分子は、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、特異的結合分子
からなる群から選択される１つ以上の更なる特異的結合分子と
を含む。
本医薬組成物は、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む特異的結合分子と、Ｓ１Ｇ２、ＣＥ２及びＣＡ４からなる群から選択される特異的結合分子のＣＤＲを含む１つ以上の更なる特異的結合分子とを含み得る。
少なくとも１つの第２の治療活性薬剤は、ＡＤに好適な任意の対症療法など、タウオパチーに好適な任意の対症療法であり得る。少なくとも１つの第２の治療活性薬剤は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣＥ）阻害薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、タウ凝集阻害薬及びβ－アミロイド凝集阻害薬からなる群から選択され得る。
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ＡＣｈＥｌ）は、リバスチグミン、ガランタミン、ドネペジル及びタクリンからなる群から選択され得る。
リバスチグミンは、ブチリルコリンエステラーゼ（ＢｕＣｈＥ）及びアセチルコリンエステラーゼの両方を阻害する非選択的擬可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害薬である（アセチルコリンエステラーゼを選択的に阻害するドネペジルと異なる）。これは、それがなければ脳神経伝達物質アセチルコリンを壊すであろうこれらのコリンエステラーゼ酵素を阻害することによって機能すると考えられている。
ガランタミンは、体のあらゆる部分における弱い競合的及び可逆的コリンエステラーゼ阻害薬であり、また脳の特定の部分におけるヒトニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）α４β２、α７／５－ＨＴ３、α３β４及びα６β４の強力なアロステリック増強リガンドでもある。これは、脳の特定の部位におけるアセチルコリンの濃度、従って作用を増加させる。これは、アセチルコリン放出を増加させるためのコリン作動性ニューロン上のニコチン性コリン作動性受容体の調節において活性を示している。
ドネペジルは、コリンエステラーゼに結合してそれを可逆的且つ非競合的に不活性化し、従ってアセチルコリンの加水分解を阻害する。これは、ＢｕＣｈＥよりもＡＣｈＥに選択的である。その結果、コリン作動性シナプスのアセチルコリン濃度が上昇する。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としてのその作用に加えて、ドネペジルは、ｏ１受容体の強力なアゴニストとして作用することが分かっており（Ｋｉ＝１４．６ｎＭ）、動物において主にこの作用を介して特異的抗健忘効果を生じることが示されている。
タクリンは、重大な肝毒性を伴うため好ましくない。
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、メマンチンであり得る。メマンチンはＮＭＤＡ受容体拮抗薬であり、脳細胞上のＮＭＤＡ受容体に結合して神経伝達物質グルタミン酸塩の活性を遮断することにより、特定の種類の脳活性を低下させる。正常レベルでは、グルタミン酸塩は、記憶及び学習を促進するが、レベルが高くなり過ぎると、グルタミン酸塩は、神経細胞を過剰に刺激して、それらを興奮毒性によって死滅させるように見える。メマンチンは、グルタミン酸作動性ＮＭＤＡ受容体における低親和性電位依存性非競合性拮抗薬である。メマンチンは、Ｍｇ２＋イオンよりも高い親和性でＮＭＤＡ受容体に結合することにより、特にシナプス外受容体からの、神経細胞興奮毒性の基礎となる持続的なＣａ２＋イオンの内向きフラックスを阻害することが可能である。メマンチンは、異なる神経細胞ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）において、恐らくはＮＭＤＡ及び５－ＨＴ３受容体と同様の力価で非競合的拮抗薬として作用するが、これらの実験ではｎＡＣｈＲ反応が急速に脱感作するため、これを正確に確認するのは困難である。また、メマンチンが側坐核及び腹側被蓋野の細胞外アセチルコリンを増加させ得ることも報告されている（Ｓｈｅａｒｍａｎ，Ｅ，Ｒｏｓｓｉ，Ｓ，Ｓｚａｓｚ，Ｂ，Ｊｕｒａｎｙｉ，Ｚ，Ｆａｌｌｏｎ，Ｓ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｃｕｔｅ ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ ａｎｄ ｍｅｍａｎｔｉｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｓ：Ａ ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｓｔｕｄｙ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ６９：２０４－２１３を参照されたい）。
タウ凝集阻害薬は、メチルチオニニウム（ＭＴ）含有化合物であり得る。国際公開第９６／３０７６６号パンフレットは、様々な「タウオパチー」疾患の治療及び予防に使用されるＭＴ含有化合物について記載している。１つの例示的化合物は、メチレンブルーとして一般に知られているメチルチオニニウム塩化物（「ＭＴＣ」）であり、これは、酸化型のメチルチオニニウム（ＭＴ）、即ちＭＴ＋の塩化物塩である。ＭＴはレドックス分子であり、環境条件（例えば、ｐＨ、酸素、還元剤）に応じて、還元型［ロイコメチルチオニニウム（ＬＭＴ）］と酸化型（ＭＴ＋）との間の平衡状態で存在する。
ＭＴ含有化合物は、ＬＭＴ化合物であり得る。好ましくは、ＬＭＴ化合物は、国際公開第２００７／１１０６２７号パンフレット又は国際公開第２０１２／１０７７０６号パンフレットに開示される種類の「ＬＭＴＸ」化合物である。
ＭＴ含有化合物は、ＭＴ＋化合物であり得る。好ましくは、ＭＴ化合物は、国際公開第９６／３０７６６号パンフレット又は国際公開第２００７／１１０６３０号パンフレットに開示される種類のＭＴ＋化合物である。
理論によって拘束されるものではないが、ＭＴ含有化合物は、特異的結合分子による結合に利用可能なエピトープを増加させることによって本発明の特異的結合分子の活性を増強し得る。
β－アミロイド凝集阻害薬は、β－アミロイドの凝集を阻害する任意の好適な物質であり得る。例えば、それは、β－アミロイドと相互作用してβ－アミロイドの凝集を遮断することのできる分子であり得る。β－アミロイド凝集阻害薬は、Ａβ（１－４２）に結合し得る。
第１０の態様によれば、本発明は、療法における使用のための、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子、本発明の第２の態様に係る組成物又は本発明の第９の態様に係る医薬組成物を提供する。
療法とは、対象の治療が意味される。「療法」とは、本明細書で使用されるとき、任意の医学的状態の治療が意味される。かかる治療は、予防的（即ち防止する）、治癒的（又は治癒的であることが意図される治療）又は姑息的（即ち単に病態の症状を制限、緩和又は改善するように設計された治療）であり得る。本明細書に定義するとおりの対象とは、任意の哺乳類、例えば雌ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ又はヤギなどの農業動物、ウサギ、ネコ又はイヌなどの愛玩動物又はサル、チンパンジー、ゴリラ又はヒトなどの霊長類を指す。最も好ましくは、対象は、ヒトである。
従って、本発明は、医学に一般的な用途がある。そのため、本発明は、医学における使用又は医薬としての使用のための、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子、本発明の第２の態様に係る組成物又は本発明の第９の態様に係る医薬組成物を提供する。
好ましくは、本発明の第１の態様の特異的結合分子は、配列番号１の残基２９６～３９１内のエピトープに結合する。
最も好ましくは、特異的結合分子は、Ｓ１Ｄ１２、Ｓ１Ｇ２、ＣＥ２及びＣＡ４からなる群から選択される特異的結合分子のＣＤＲを含む。
第１１の態様によれば、本発明は、タウオパチーの治療における使用のための、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子、本発明の第２の態様に係る組成物又は本発明の第９の態様に係る医薬組成物を提供する。
好ましくは、本発明の第１の態様の特異的結合分子は、配列番号１の残基２９６～３９１内のエピトープに結合する。
最も好ましくは、特異的結合分子は、Ｓ１Ｄ１２、Ｓ１Ｇ２、ＣＥ２及びＣＡ４からなる群から選択される特異的結合分子のＣＤＲを含む。
タウタンパク質の凝集は、「タウオパチー」と称される疾患の顕著な特徴である。認識されている様々なタウオパチー障害は、ニューロン及び／又はグリアにおける目立つタウ病変を特徴とし、ここ数年、当技術分野ではこの用語が用いられている。これらの病的封入体とＡＤなどの疾患における特徴的なタウ封入体との間の類似性から、構造的特徴が共有されていることと、観察される異なる臨床表現型の原因となるのは、病変のトポグラフィー分布であることとが指摘される。詳細には、これまでに、ＡＤ、ピック病（前頭側頭型認知症の亜型）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）及び大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）で凝集タウの低温電子顕微鏡構造が入手されており、全てが共通のコンホメーション特徴を示していることから、例えばＰＨＦ（ＡＤで観察されるとおり）におけるタウ凝集を調節する能力のある化合物がまた、他のタウオパチーにおけるタウの凝集も調節し得ることが指摘される。以下で考察する具体的な疾患に加えて、当業者は、認知又は行動症状の組み合わせによることと、加えて更に、国際公開第０２／０７５３１８号パンフレットに記載されるものなど、ＰＥＴ又はＭＲＩを使用して視覚化されるとおりの凝集タウの適切なリガンドの使用を通してタウオパチーを同定することができる。
本発明の態様は、「タウオパチー」に関する。また、アルツハイマー病（ＡＤ）、ピック病及び進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）などの神経変性障害の病因は、それぞれ歯状回及び新皮質の星状錐体細胞における病的トランケート型タウ凝集体の蓄積と相関するように見える。関連性のある認知症としては、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）；染色体１７に連鎖するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）；脱抑制－認知症－パーキンソニズム－筋萎縮症複合（ＤＤＰＡＣ）；淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）；グアム島人型ＡＬＳ症候群；淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）；大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）；嗜銀顆粒性認知症（ＡｇＤ）；異なるトポグラフィーにもかかわらず、ＮＦＴはＡＤで観察されるものと類似しているボクサー痴呆（ＤＰ）（Ｂｏｕｒａｓ ｅｔ ａｌ．，１９９２）；ＤＰ並びに繰り返されるスポーツ関連の脳振盪を含めたタウオパチーである慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）（ＭｃＫｅｅ，ｅｔ ａｌ．，２００９）が挙げられる。他にも、詳細な考察について、Ｗｉｓｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ． ２０００－特に表５．１で考察されている）。
ＮＦＴの異常なタウは、ダウン症候群（ＤＳ）（Ｆｌａｍｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９０）及びレビー小体型認知症（ＤＬＢ）（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４）にも見られる。タウ陽性ＮＦＴは、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）（Ｃｈａｒｐｉｏｔ ｅｔ ａｌ．，１９９２）にも見られる。グリアタウのもつれが亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）（Ｉｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，１９９５）に観察される。他のタウオパチーとしては、ニーマン・ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）（Ｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，１９９５）；サンフィリポ症候群Ｂ型（又はムコ多糖症ＩＩＩ Ｂ、ＭＰＳ ＩＩＩ Ｂ）（Ｏｈｍｉ，ｅｔ ａｌ．，２００９）；筋強直性ジストロフィー（ＤＭ）、ＤＭ１（Ｓｅｒｇｅａｎｔ，ｅｔ ａｌ．，２００１及びそこに引用される文献）及びＤＭ２（Ｍａｕｒａｇｅ ｅｔ ａｌ．，２００５）が挙げられる。加えて、文献中では、タウ病変がまた、より一般的に、軽度認知障害（ＭＣＩ）を含めた認知欠損及び認知低下にも寄与し得るとの考え方が広がっている（例えば、Ｂｒａａｋ，ｅｔ ａｌ．，２００３、Ｗｉｓｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，２０１８を参照されたい）。
これらの疾患は、全て異常なタウ凝集によって主に又は部分的に特徴付けられるものであり、本明細書では「タウオパチー」又は「タウタンパク質凝集疾患」と称される。タウオパチーに関する本発明の態様では、タウオパチーは、本明細書に定義される任意のタウオパチーから選択され得る。理論によって拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、タウオパチーについて解かれる全ての構造が、タウのｄＧＡＥ領域を包含すると考える。そのため、ｄＧＡＥへの結合によってｄＧＡＥのコンホメーションを集合する傾向のないものに安定化させる特異的結合分子は、限定はされないがＡＤを含め、全てのタウ疾患に適用されると合理的に予想し得る。
タウオパチーは、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、神経原線維のもつれ優位型老年認知症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ピック病、脱抑制－認知症－パーキンソニズム－筋萎縮症複合（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）、グアム島人型ＡＬＳ症候群；淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）、嗜銀顆粒性認知症（ＡｇＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、ボクサー痴呆（ＤＰ）、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、虚血、リティコ－ボディグ病（グアム島パーキンソン認知症複合）、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、鉛脳症、結節性硬化症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、リポフスチン沈着症及び軽度認知障害（ＭＣＩ）からなる群から選択され得る。
タウオパチーはアルツハイマー病であり得る。
本発明は、予防的処置としての治療も包含する。この治療は、予防的治療であり得る。この治療は、能動免疫化又は受動免疫化によるものであり得る。
能動的タウ免疫化は、単一又は複数のホスホエピトープ、アミノ末端にある完全長の正常な及び突然変異体のタウ又は凝集タウを標的化することによってタウ病変を低減することが示されている。病的タウの低減は、有害作用の報告がほとんどなく実現し、免疫反応が長く持続するため、能動免疫化は有望な選択肢となる。しかしながら、天然タンパク質に対して抗体を引き出すため、常に有害な免疫反応及び正常タンパク質の好ましくない標的化のリスクを抱えている。
受動免疫化は、能動的戦略から生じる安全性への懸念に対する解決法となる可能性を提供する。患者が自身の抗体を発生させることがなく、免疫化の効果は一過性であるものと思われ、そのため免疫学的有害作用のリスクが低下する。受動免疫化は、標的化しようとしているエピトープに対するより高い特異性も提供する。
抗体も、タウ病変の広がりを阻止することによって疾患進行を修飾し得る可能性がある。
従って、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子、本発明の第２の態様に係る組成物又は本発明の第９の態様に係る医薬組成物は、初期段階のタウオパチー及び／又は軽度の症状によって特徴付けられるタウオパチーの治療における使用のためのものであり得る。特異的結合分子は、軽度認知障害（ＭＣＩ）の治療における使用のためのものであり得る。
本発明の第１の態様に係る特異的結合分子、本発明の第２の態様に係る組成物又は本発明の第９の態様に係る医薬組成物は、タウオパチーを発症するリスクがある対象のタウオパチーの治療における使用のためのものであり得る。タウオパチーを発症するリスクがある対象は、病歴、理学的検査、神経学的検査、脳イメージング、精神状態テスト（ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）及びミニコグ（Ｍｉｎｉ－Ｃｏｇ）テストなど）、コンピューター化された認知テスト（Ｃａｎｔａｂ Ｍｏｂｉｌｅ、Ｃｏｇｎｉｇｒａｍ、Ｃｏｇｎｉｖｕｅ、Ｃｏｇｎｉｓｉｏｎ及び自動神経心理学的評価測定（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍｅｔｒｉｃｓ：ＡＮＡＭ）装置など）、気分評価及び遺伝子検査の１つ以上など、任意の好適な手段によって同定し得る。
当業者は、タウオパチー診断が必ずしも死後まで確定的であるとは限らないこともあると認識している。そのため、特異的結合分子は、タウオパチーを発症するリスクがある対象のタウオパチーの治療における使用のためのものであり得る。対象は、タウオパチーを有する疑いがあり得る。対象は、タウオパチーの１つ以上の症状を有し得る。特異的結合分子は、タウオパチー又は疑わしいタウオパチーの進行を遅らせることにおける使用のためのものであり得る。
用語「治療」には、「組み合わせ」治療及び療法が含まれ、同じタウオパチーに対する２つ以上の治療又は療法は、例えば、逐次的に又は同時に組み合わされる。これは、対症治療又は疾患修飾治療であり得る。
詳細な組み合わせは、医師の裁量によることになり得る。組み合わせ治療では、治療活性物質（即ち本明細書に記載されるとおりの特異的結合分子、組成物又は医薬組成物と、加えて１つ以上の他の治療活性物質）は、同時に又は逐次的に投与され得、個別に変更した用量スケジュールで且つ異なる経路によって投与され得る。例えば、逐次的に投与するとき、治療活性物質は、間を詰めた間隔（例えば、５～１０分の時間）又はより長い間隔で（例えば、１、２、３、４時間若しくはそれを超えて離して又は必要に応じて更に長い時間を離して）投与することができ、正確な投薬量レジメンは、治療活性物質の特性に見合ったものとなる。
本発明の組み合わせ治療の例を挙げれば、ＡＣＥ阻害薬、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬又はタウ凝集阻害薬と組み合わせた特異的結合分子となるであろう。
本発明の組み合わせ治療の更なる例を挙げれば、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む特異的結合分子及び本発明の特異的結合分子のＣＤＲを含む１つ以上の更なる特異的結合分子となるであろう。この更なる特異的結合分子は、例えば、Ｓ１Ｇ２、ＣＥ２及びＣＡ４からなる群から選択され得る。
他の実施形態において治療は「単剤療法」であり、これは、特異的結合分子が、対象の同じタウオパチーを治療するための別の活性薬剤との組み合わせ（上記で考察される意味の範囲内での組み合わせ）で使用されないということである。
第１２の態様によれば、本発明は、タウオパチーを治療する方法であって、それを必要としている対象に、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子、本発明の第２の態様に係る組成物又は本発明の第９の態様に係る医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
好ましくは、本発明の第１の態様の特異的結合分子は、配列番号１の残基２９６～３９１内のエピトープに結合する。
最も好ましくは、特異的結合分子は、Ｓ１Ｄ１２、Ｓ１Ｇ２、ＣＥ２及びＣＡ４からなる群から選択される特異的結合分子のＣＤＲを含む。
用語「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の治療レジメンに従い投与したとき、合理的なリスク対効果比に見合った、何らかの所望の治療効果を生じさせるのに有効な、本発明の組み合わせ方法論の実践で使用される薬剤の量に関する。
上記に説明したとおり、本発明は、予防的処置としての治療も包含する。例えば、本発明は、対象のタウオパチーの予防的治療方法を提供し、この方法は、前記対象に、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子、本発明の第２の態様に係る組成物又は本発明の第９の態様に係る医薬組成物を投与することを含む。
用語「予防有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の治療レジメンに従い投与したとき、合理的なリスク対効果比に見合った、何らかの所望の予防効果を生じさせるのに有効な、本発明の化合物又は前記化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。「予防」とは、本明細書の文脈では、完全な成功、即ち完全な防御又は完全な予防に限定するものと理解されてはならない。むしろ予防とは、本文脈では、症候性の病態の検出に先立ち、その特定の病態の遅延、軽減又は回避を促進することによる健康の維持を目的として投与される処置を指す。
第１３の態様によれば、本発明は、タウタンパク質又はその断片の凝集を阻害するインビトロ方法であって、タウタンパク質又はその断片を本発明の第１の態様に係る特異的結合分子と接触させることを含むインビトロ方法を提供する。
好ましくは、本発明の第１の態様の特異的結合分子は、配列番号１の残基２９６～３９１内のエピトープに結合する。
最も好ましくは、特異的結合分子は、Ｓ１Ｄ１２、Ｓ１Ｇ２、ＣＥ２及びＣＡ４からなる群から選択される特異的結合分子のＣＤＲを含む。
本方法は、チオフラビンＴ－アッセイ、タウ－タウイムノアッセイ及び細胞培養下での凝集したタウの効果を判定するアッセイからなる群から選択され得る。細胞培養下での凝集したタウの効果を判定する好適なアッセイについては、２０２０年７月１０日に出願された英国特許出願公開第２０１０６２０．９号明細書及び２０２１年７月９日に出願された英国特許出願公開第２０１０６２０．９号明細書に対する優先権を主張する国際出願ＰＣＴ／欧州特許出願公開第２０２１／０６９１３８号明細書（これらは、両方とも参照により全体として本明細書に援用される）に開示されている。
従って、本発明は、特異的結合分子がタウタンパク質の凝集に及ぼす効果を測定するためのスクリーニング方法を提供する。タウタンパク質は、ヒトタウであり得る。ヒトタウは、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６又は配列番号７のアミノ酸配列を含み得る。
これに関連して、「断片」とは、インビトロで凝集能を有するタウタンパク質中の任意の領域が意味される。例えば、タウタンパク質断片には、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６及び配列番号７が含まれる。
これに関連して、「～を接触させること」とは、「～に曝露すること」が意味される。これには方向性は要求されない；タウタンパク質又はその断片が特異的結合分子に曝露され得るか、又は特異的結合分子がタウタンパク質又はその断片に曝露され得る。この接触は、タウタンパク質又はその断片の凝集に許容的な条件下で行われる。
第１４の態様によれば、本発明は、試料中のタウタンパク質又はその断片を検出するインビトロ方法であって、試料を本発明の第１の態様の特異的結合分子と接触させることを含むインビトロ方法を提供する。
好ましい実施形態において、特異的結合分子は、Ｓ１Ｄ１２、Ｓ１Ｇ２及びＥ２Ｅ８からなる群から選択される特異的結合分子のＣＤＲを含み得る。
試料は、「患者試料」又は「生体試料」として定義され得る。試料は、タウオパチーに罹患しているか、又はそのリスクがある対象からのものであり得る。
試料は、典型的には本発明の方法が実施される前に入手される。本発明の方法は、それに応じてインビトロ方法又はエキソビボ方法である。一部の代替的実施形態において、本方法は、１つ又は複数の試料採取ステップを更に含み得る。
試料は、血漿、全血試料、脳ライセート又は脳脊髄液（ＣＳＦ）試料であり得る。好ましくは、試料は、血漿試料である。
試料は、試料中のタウタンパク質又はその断片を検出する前に、任意の好適な方法で処理され得る。タウタンパク質又はその断片が試料から単離、抽出及び／又は精製され得る。単離、抽出及び／又は精製は、任意の好適な技術によって実施され得る。
本発明の方法は、試料からタウタンパク質又はその断片を単離、抽出及び／又は精製する最初のステップを更に含み得る。従って、本方法は、試料からタウタンパク質又はその断片を単離することを更に含む。本方法は、試料からタウタンパク質又はその断片を抽出することを更に含み得る。本方法は、試料からタウタンパク質又はその断片を精製することを更に含み得る。
試料を入手するステップ及び／又は試料からタウタンパク質又はその断片を単離、抽出及び／又は精製するステップは、本方法の後続のステップと異なる場所で行われ得る。そのため、本方法は、試料を輸送するステップ及び／又はタウタンパク質若しくはその断片を輸送するステップを更に含み得る。
試料（用語「試料」には、そこから単離及び／又は精製されるタウタンパク質又はその断片が含まれる）は、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）による処理により変性され得る。本方法は、試料を特異的結合分子と接触させる前に、タウタンパク質又はその断片を変性させるステップを更に含み得る。変性は、好ましくは試料をドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）と接触させることにより得る。従って、試料は、変性タンパク質を含み得る。タウタンパク質又はその断片は、変性され得る。
用語「検出すること」は、本明細書で使用されるとき、定量的又は定性的検出を包含する。「検出すること」には、試料中のタウタンパク質又はその断片の量（又はレベル）を測定及び／又は定量化することが含まれ得る。
タウタンパク質又はその断片は、イムノアッセイを用いて検出され得る。イムノアッセイは、マイクロフルイディクス装置又は試験紙上でのラン向けに小型化できる余地があり、臨床ポイントオブケア適用に一層適したものであり得る。従って、イムノアッセイを取り入れる本発明の実施形態は、プライマリーケア提供者が現場で個別の患者向けに治療を処方するのを支援するために使用され得る。
試料中のタウタンパク質又はその断片の量（又はレベル）は、均一又は不均一イムノアッセイを用いて測定し得る。
このように、一部の実施形態では、タウタンパク質又はその断片の量（又はレベル）は、溶液中で過剰に存在する本発明の特異的結合分子に結合し、そのため結合によって標識の検出可能な特性が変化することによって測定され得る。従って、存在するタウタンパク質又はその断片の量が、特定の検出可能な特性を備える標識の量に影響を及ぼすことになる。当技術分野において周知のとおり、標識は、放射性標識、蛍光標識又は発色基質若しくは化学発光基質を有する酵素であって、その酵素による作用を受けたときに呈色するか、又は蛍光発光を生じさせる若しくは可能にするものを含み得る。
代わりに、不均一フォーマットが用いられ得、少なくとも１つのタウタンパク質又はその断片が分離及び定量化用の表面結合抗体によって捕捉される。一部の実施形態において、サンドイッチアッセイが用いられ得、表面結合タウタンパク質又はその断片が標識二次抗体の結合によって定量化される。
好適には、イムノアッセイは、標識が例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）のような酵素である酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）を含み得る。ＨＲＰに好適な基質は、当技術分野において周知であり、例えばＡＢＴＳ、ＯＰＤ、ＡｍｐｌｅｘＲｅｄ、ＤＡＢ、ＡＥＣ、ＴＭＢ、ホモバニリン酸及びルミノールが挙げられる。一部の実施形態において、ＥＬＩＳＡイムノアッセイが用いられ得；サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイが特に好ましいものであり得る。
イムノアッセイは、競合的又は非競合的であり得る。このように、一部の実施形態では、タウタンパク質又はその断片の量は、上記に記載したとおりの均一方法又は不均一方法によって直接測定され得る。代わりに、試料中のタウタンパク質又はその断片の量は、溶液中で過剰に存在する特異的結合分子で封鎖され、次に残存する特異的結合分子の量が表面結合タウタンパク質又はその断片への結合によって決定され、それにより元の試料中にあるタウタンパク質又はその断片の量の間接的な読取りを得ることができる。別の変形形態では、タウタンパク質又はその断片を、表面結合した特異的結合分子への結合に関して既知量の標識されたタウタンパク質又はその断片と競合させ得る。
表面結合した特異的結合分子又はタウタンパク質若しくはその断片は、当技術分野において公知の種類の任意の好適な表面上に固定化され得る。例えば、特異的結合分子又はタウタンパク質若しくはその断片は、ウェル若しくはプレートの表面上又は複数の磁気若しくは非磁気ビーズの表面上に固定化され得る。
一部の実施形態において、イムノアッセイは、競合アッセイであり得、これは、試料中に定量化しようとするものと同じであるが、検出可能標識でタグが付加されている既知量のタウタンパク質又はその断片を更に含む。標識されたタウタンパク質又はその断片は、そのタウタンパク質又はその断片に対する特異的結合分子によって好適な表面に親和性結合され得る。試料を加えると、ある割合の標識されたタウタンパク質又はその断片が表面結合特異的結合分子から押しのけられ、それにより試料中のタウタンパク質又はその断片のレベルの測定値が提供される。
一部の実施形態において、イムノアッセイは、試料中に定量化しようとするタウタンパク質又はその断片と同じである表面結合したタウタンパク質又はその断片と、溶液中に過剰にあるタウタンパク質又はその断片に対する既知量の特異的結合分子とを含み得る。初めに試料を溶液中の特異的結合分子と混合し、それにより、ある割合の特異的結合分子が試料中のタウタンパク質又はその断片と結合する。次に残存する未結合の特異的結合分子の量を、表面結合タウタンパク質又はその断片への結合によって測定することができる。
一部の実施形態において、イムノアッセイは、表面結合抗体に結合したタウタンパク質又はその断片の量又は表面に固定化されたタウタンパク質又はその断片に結合した一次抗体の量を定量化するための、タウタンパク質若しくはその断片又はタウタンパク質若しくはその断片に対する一次抗体に対する標識された二次抗体を含み得る。
タウタンパク質又はその断片のレベルの測定は、試料採取装置及びイムノアッセイを含む、試料中のタウタンパク質又はその断片のレベルを測定するための機器によるものであり得る。この機器は、イムノアッセイにおいて標識されたタウタンパク質若しくはその断片又はタウタンパク質若しくはその断片に対する標識された抗体を検出するための検出器を更に含み得る。好適な標識については、上述しているが、好ましい実施形態では、標識は、酵素による作用を受けたときに呈色するか、又は蛍光発光を生じさせる若しくは可能にする発色又は化学発光基質を有する酵素であり得る。
イムノアッセイ又は機器は、生体試料中のタウタンパク質又はその断片のレベルを測定するための小型装置に取り入れられ得る。好適には、この装置は、ラボオンチップを含み得る。
タウタンパク質又はその断片のレベルの測定は、患者から入手した試料中の少なくとも１つのタウタンパク質又はその断片のレベルを測定するための装置によるものであり得、この装置は、入口ポートと反応域とを有する内側チャネルを画成する１つ以上の部品を含み、そこで試料中のタウタンパク質又はその断片が、そのタウタンパク質又はその断片を捕捉するためのタウタンパク質又はその断片に対する固定化された一次抗体と反応し得るか、又は溶液中に過剰にあるタウタンパク質又はその断片に対する一次抗体が、反応域の上流で試料と混合された後、試料中に測定しようとするものと同じであるが、反応域内の表面に固定化されたタウタンパク質又はその断片と反応し得、それにより試料中のタウタンパク質又はその断片の量が直接又は間接的に定量化される。
次に、酵素のタグが付加されている、タウタンパク質若しくはその断片又は一次抗体に対する二次抗体を使用して、捕捉されたタウタンパク質若しくはその断片又は一次抗体を検出し得る。
上記に記載したとおり、酵素は、その酵素による作用を受けたときに呈色するか、又は蛍光発光を生じさせる若しくは可能にする発色又は化学発光基質を有し得る。好適には、装置のうち、少なくとも反応域に隣接する、チャネルを画成する１つ以上の部品は、例えば、フォトダイオードなど、そのチャネル又は更なるチャネルの外側に位置する好適な検出器を使用した、タウタンパク質若しくはその断片又は一次抗体と二次抗体との間の反応の検出を可能にするため、少なくとも基質の色又は蛍光を包含する波長範囲の光を透過するものであり得る。
一部の実施形態において、本装置は、試料中の複数の異なるタウタンパク質又はその断片のレベルを並行して測定するための、各々がそれ専用の入口ポートを備えた複数のチャネルを含み得る。従って、各チャネルが、固定化されたそれぞれの異なる一次抗体又はタウタンパク質若しくはその断片を含み得る。
好適には、本装置は、例えば、試料、洗浄溶液、一次抗体、二次抗体及び酵素基質など、一連の異なる試薬がチャネルに流入するのを制御するための、１つ以上の入口ポートと関連付けられた１つ以上の選択的に作動可能なバルブを含み得る。
従って、本装置は、マイクロフルイディクス装置を含み得る。チャネルは反応域を備え得る。マイクロフルイディクス装置は当業者に公知である。マイクロフルイディクス型イムノアッセイ又はタンパク質診断チップマイクロアレイについてのレビューは、Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１２．Ｌａｂ ｏｎ ａ Ｃｈｉｐ．２０１２；１２：２１１８－２１３４によって提供される。ポイントオブケアにおけるＥＬＩＳＡイムノアッセイの実施に好適なマイクロフルイディクス装置は、Ｃｈａｎ ＣＤ，Ｌａｋｓａｎａｓｏｐｉｎ Ｔ，Ｃｈｅｕｎｇ ＹＫ，Ｓｔｅｉｎｍｉｌｌｅｒ Ｄ ｅｔ ａｌ．“Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ－ｂａｓｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｗｏｒｌｄ”．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１１；１７（８）：１０１５－１０１９（この内容は、参照により本明細書に援用される）により開示される。
特異的結合分子は、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子であり得る。特異的結合分子のエピトープは、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６又は配列番号７内にあり得る。特異的結合分子は、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６又は配列番号７に結合し得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基２９６～３９１内のエピトープに結合し得るものであり、試料は、血漿試料である。
本方法は、試料を、本発明の第１の態様の少なくとも１つの特異的結合分子と接触させることを含み得る。本方法は、試料を、配列番号１の残基２９６～３９１内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子と接触させることと、試料を、配列番号１内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子と接触させることとを含み得る。
第１及び／又は第２の特異的結合分子は、本発明の第１の態様に係る特異的結合分子であり得る。第１又は第２の特異的結合分子は、ＨＴ７、ＢＴ２、Ｔａｕ１２又はＴａｕ１４６など、公知の特異的結合分子であり得る。
第１の特異的結合分子は、配列番号１又はその断片に２５ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、８ｎＭ未満、６ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．４ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満又は０．１５ｎＭ未満のＫＤで結合し得る。高親和性の第１の特異的結合分子は、第１の特異的結合分子が表面結合した特異的結合分子である実施形態において特に有利であり得る。好ましい高親和性の第１の特異的結合分子は、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む特異的結合分子である。
第１の特異的結合分子は、配列番号１の残基２９６～３９１内のエピトープに結合し得る。好ましくは、第１の特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する。
第２の特異的結合分子は、第１の特異的結合分子と同じエピトープ又は異なるエピトープに結合し得る。当業者は、適切な抗体ペアが詳細な目的のタウ断片の検出を可能にし得ることを理解するであろう。例えば、第１の特異的結合分子及び第２の特異的結合分子のエピトープが配列番号１の配列にわたって広く間隔が空いている場合（それぞれがＮ末端領域及びＣ末端領域に結合するなど）、本方法は、完全長のタウ及び更に長いタウ断片を選択的に検出し得；特異的結合分子の一方による結合のみを受ける（又はいずれによる結合も受けない）より短いタウ断片は、検出されないことになる。
患者試料中の様々なタウ種又は断片を識別して、そのレベルを決定する能力は、早期ＡＤ診断に決定的に重要である。本発明は、それに応えて、異なるタウ種の濃度を決定する方法を提供する。この方法は、スパイクした試料を使用し得る。この方法は、タウタンパク質の選択されたエピトープに向けられる特異的結合分子をペアに組み合わせることを用い得る。そのため、本方法は、サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイであり得る。
第２の特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープに結合し得る。好ましい第２の特異的結合分子は、Ｓ１Ｇ２のＣＤＲを含む特異的結合分子である。
第１の特異的結合分子が配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合し、第２の特異的結合分子が配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープに結合するとき、本方法は、配列番号１、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６及び配列番号７を検出し得る。対らせん状細線維（ＰＨＦ）のタンパク質分解に安定なコアからの範囲内での切断は、めったに起こらないと考えられるため、従って、この実施形態は、ＰＨＦを含む全タウを検出する。
第２の特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１内のエピトープに結合し得る。好ましい第２の特異的結合分子は、Ｅ２Ｅ８のＣＤＲを含む特異的結合分子である。
本明細書に記載されるとおり、配列番号１の残基３７９～３９１内のエピトープに結合する特異的結合分子は、「Ｅ特異的」であり得；このＥ３９１は、結合に決定的に重要であり得る。第１の特異的結合分子が配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合し、第２の特異的結合分子が配列番号１の残基３７９～３９１内のエピトープに結合するとき、本方法は、配列番号１、配列番号３及び配列番号４を検出し得る。Ｅ特異的な特異的結合分子は配列番号５、配列番号６又は配列番号７を検出しないため、従ってこの実施形態は、ｄＧＡＥ及び完全長タウを検出し得るが、ｄＧＡなど、Ｅ３９１を欠く断片は検出しない。
第２の特異的結合分子は、配列番号１の残基１３～２５内のエピトープに結合し得る。好ましい第２の特異的結合分子は、ＣＢ７のＣＤＲを含む特異的結合分子である。
第１の特異的結合分子が配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合し、第２の特異的結合分子が配列番号１の残基１３～２５内のエピトープに結合するとき、本方法は、配列番号１を検出し得る。しかしながら、この実施形態は、単離された配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６及び配列番号７については、これらの断片が配列番号１の残基１３～２５を省いているため、検出しないことになる。この実施形態に使用されるエピトープは、広い間隔を空けて離されているため、従ってこの実施形態は完全長タウを検出し得る。
本方法は、試料を、第１及び第２の特異的結合分子の少なくとも１つのペアと接触させることを含み得、第１及び第２の特異的結合分子のペアは、本発明の任意の２つの特異的結合分子であり得る。第１及び第２の特異的結合分子の好ましいペアとしては、以下が挙げられる：
・配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子；
・配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基３７９～３９１内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子；及び
・配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基１３～２５内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子。
・配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子；
・配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基３７９～３９１内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子；及び
・配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基１３～２５内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子。
本方法は、試料を、第１及び第２の特異的結合分子の少なくとも２つ又は少なくとも３つのペアと接触させることを含み得る。例として、本方法は、以下と試料を接触させることを含み得る：
・配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子；
・配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基３７９～３９１内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子；及び
・配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基１３～２５内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子。
・配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子；
・配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基３７９～３９１内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子；及び
・配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基１３～２５内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子。
本方法が、試料を、特異的結合分子の２つ以上のペアと接触させることを含む場合、特異的結合分子の各ペアは、典型的には、試料に別々に及び／又は並行して接触させる。従って、試料は、試料を、特異的結合分子のペアと接触させる前にアリコートに分けられ得る。別々のアリコートを特異的結合分子の各ペアと接触させ得る。並行して接触させるとは、同じ時点で又は同時に接触させることであり得る。並行して接触させるとは、本質的に同じ時点で又は本質的に同時に接触させることであり得る。並行して接触させるとは、逐次的に接触させるのではないこと又は順々に接触させるのではないことであり得る。並行して接触させるとは、典型的には、特異的結合分子の各ペアが別々の容器内で試料に接触することを意味する。並行して接触させるとは、典型的には、特異的結合分子の各ペアが独立して試料と相互作用し得ることを意味する。
特異的結合分子の各ペアは、異なるタウタンパク質又はその断片を検出するように構成され得る。例えば、
・それぞれ配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープ及び配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープに結合する特異的結合分子の第１のペアは、ＰＨＦを含む全タウを検出するように構成され得；
・それぞれ配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープ及び配列番号１の残基３７９～３９１内のエピトープに結合する特異的結合分子の第２のペアは、ｄＧＡＥ及び完全長タウを検出するが、ｄＧＡなど、Ｅ３９１を欠く断片を検出しないように構成され得；及び
・それぞれ配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープ及び配列番号１の残基１３～２５内のエピトープに結合する特異的結合分子の第３のペアは、完全長タウを検出するように構成され得る。
・それぞれ配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープ及び配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープに結合する特異的結合分子の第１のペアは、ＰＨＦを含む全タウを検出するように構成され得；
・それぞれ配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープ及び配列番号１の残基３７９～３９１内のエピトープに結合する特異的結合分子の第２のペアは、ｄＧＡＥ及び完全長タウを検出するが、ｄＧＡなど、Ｅ３９１を欠く断片を検出しないように構成され得；及び
・それぞれ配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープ及び配列番号１の残基１３～２５内のエピトープに結合する特異的結合分子の第３のペアは、完全長タウを検出するように構成され得る。
本方法は、異なるタウタンパク質又は１つ又は複数のその断片のレベルを決定するステップを更に含み得る。本方法は、異なるタウタンパク質又は１つ又は複数のその断片のレベルを比較するステップを更に含み得る。
具体的な実施形態において、本方法は、
ａ）試料を、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む特異的結合分子と、Ｓ１Ｇ２のＣＤＲを含む特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第１のペアと接触させること；
ｂ）試料を、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む特異的結合分子と、Ｅ２Ｅ８のＣＤＲを含む特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第２のペアと接触させること；及び
ｃ）試料を、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む特異的結合分子と、ＣＢ７のＣＤＲを含む特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第３のペアと接触させること
を含む、試料中のタウタンパク質又はその断片を検出すること
を含み、特異的結合分子の各ペアは、並行して試料に接触される。
ａ）試料を、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む特異的結合分子と、Ｓ１Ｇ２のＣＤＲを含む特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第１のペアと接触させること；
ｂ）試料を、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む特異的結合分子と、Ｅ２Ｅ８のＣＤＲを含む特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第２のペアと接触させること；及び
ｃ）試料を、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む特異的結合分子と、ＣＢ７のＣＤＲを含む特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第３のペアと接触させること
を含む、試料中のタウタンパク質又はその断片を検出すること
を含み、特異的結合分子の各ペアは、並行して試料に接触される。
本発明は、それに応じて試料中のｈＴ４０、ｄＧＡＥ及びｄＧＡのレベルを区別及び／又は決定することを提供する。
第１５の態様によれば、本発明は、試料を本発明の第１の態様の特異的結合分子と接触させることを含む診断方法を提供する。
この診断方法は、第１４の態様に係る試料中のタウタンパク質又はその断片を検出するインビトロ方法を含み得る。
本方法は、タウタンパク質又はその断片が検出された場合にタウオパチーを診断することを更に含み得る。
特異的結合分子は、配列番号１の残基２９６～３９１内のエピトープに結合し得る。好ましくは、特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープ又は配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープに結合する。
本発明の利点は、血漿試料を使用して実施することのできるタウオパチーの診断検査の提供である。血漿試料は、ＣＳＦ試料と比べて入手が容易で速く、安全である。しかしながら、血漿試料でのタウオパチー、特にアルツハイマー病の診断検査を裏付けるのに利用可能な既発表のデータは、極めて限られている。細胞外タウの複雑さ及びアルツハイマー病に関する血液ベースのスクリーニングの開発に向けた進歩の制約について、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ（２０１９）Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ．１５（３）：４８７－４９６にレビューされている。Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌは、「ほとんどの血漿タウは完全長である」と結論付けた。記載される抗体の中に、完全長タウの残基２９６～３９１を標的化するものはなかった（図１Ａを参照されたい）。この著者らは、診断のコンテクストではＮ末端アッセイを用いることを提案している。２つのＮ末端アッセイが記載されている：
・ＮＴ１は、完全長タウの残基６～１９８の最小配列を必要とする。
・ＮＴ２は、完全長タウの残基６～２２４のより長い配列を必要とする。
・ＮＴ１は、完全長タウの残基６～１９８の最小配列を必要とする。
・ＮＴ２は、完全長タウの残基６～２２４のより長い配列を必要とする。
Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌは、診断のコンテクストではＮＴ２アッセイよりむしろＮＴ１アッセイを用いる方が好ましいと提案している。従ってＣｈｅｎ ｅｔ ａｌは、配列番号１の残基２９６～３９１内のエピトープに結合する特異的結合分子の使用から離れた教示を与えている。
本発明者らのコア捕捉抗体Ｓ１Ｄ１２を抗体ペアの一部として使用したときに測定されるタウのレベルは、既存のＮＴ１アッセイについてヒト血漿中に見られる典型的な値の１，０００倍である。報告されるＮＴ１アッセイでは、ＡＤ／ＭＣＩ患者は、典型的には、健常対照よりも高いアッセイ値を示すが、それと対照的に、Ｓ１Ｄ１２捕捉を使用したアッセイについては、意外にもこのパターンが逆転し、健常対照試料がＡＤ／ＭＣＩ患者よりも高いタウ断片値を示す。このコア捕捉抗体を使用して検出されるタウのレベルは、既報告よりも有意に高く、Ｓ１Ｄ１２の使用によって生体試料中のこれまで検出されてこなかった大量のタウ断片が明らかになることが示唆される。従ってＳ１Ｄ１２のＣＤＲを含む特異的結合分子を使用すると、意外にも、ヒト血漿試料中における既存のＮＴ１アッセイと比べて性能が向上した高感度ＡＤ／ＭＣＩ診断アッセイが提供される。これらの知見を換言すれば、健常対照のコア－プロリン断片レベルがより高いということになり、追加的なスクリーニングに値する患者を同定するための定期的モニタリング検査の基礎、即ち早期発症型疾患の潜在的な予測因子を形成する。
本方法は、試料を、配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープ及び配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープにそれぞれ結合する特異的結合分子のペアと接触させることを含み得る。
好ましくは、本方法は、試料を、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む第１の特異的結合分子とＳ１Ｇ２のＣＤＲを含む第２の特異的結合分子とを含む特異的結合分子のペアと接触させることを含む。
本明細書に開示されるヒト血漿試料を用いた研究において、本発明者らは、予想外にも、Ｓ１Ｄ１２とＳ１Ｇ２との組み合わせを使用すると、ＡＤ患者と健常対照とを見分けることが可能であることを示した。一方で、Ｓ１Ｄ１２とＣＢ７（これはＴａｕ１３～２５のＮ末端エピトープと結合する）との組み合わせは、ＡＤ群と健常対照群との間で全体的な値の差を示さない。ＣＢ７は、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ（２０１９）のＮＴ１領域内に結合し、ＮＴ１で使用されるＴａｕ１２抗体のエピトープ（６～１８）とオーバーラップする。従ってこれらのデータは、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む第１の特異的結合分子及びＳ１Ｇ２のＣＤＲを含む第２の特異的結合分子を使用してアルツハイマー病を診断するという予期せぬ利点を示している。
本診断方法は、血漿試料を、Ｓ１Ｄ１２のＣＤＲを含む第１の特異的結合分子とＳ１Ｇ２のＣＤＲを含む第２の特異的結合分子とを含む特異的結合分子のペアと接触させることを含み得、タウオパチーは、アルツハイマー病である。
本発明の第１５の態様の第１４の方法で使用される特異的結合分子は、ＣＢ７及び／又はＣＣ７のＣＤＲを含む特異的結合分子であり得る。ＣＢ７及びＣＣ７のエピトープは、ヒトタウ配列とマウスタウ配列との間で相同性のないタウの領域に入る。これらの特異的結合分子の診断上の有用性は、内因性マウスタウタンパク質のバックグラウンドに対してトランスジェニックマウス脳に病的ヒトタウの存在を認識するその能力によって実証される。従ってこれらの特異的結合分子を利用して、加齢に伴う且つ（ヒト）タウタンパク質、その凝集、体内でのコンパートメント間の（例えば、脳と血液との間の）移動及びその断片化パターンに影響を及ぼし得る任意の薬理学的治療との関連での病的タウ種の断片化パターンを追跡し得る。
本発明の第１５の態様に係るタウタンパク質又はその断片を検出するインビトロ方法又は本発明の第１６の態様に係る診断方法は、試料を、第１及び第２の特異的結合分子のペアと接触させることを含み得、第１及び第２の特異的結合分子のペアにおいて、ここでは第１の特異的結合分子がタウのコア領域内に結合し（配列番号１の残基３３７～３５５又は３６７～３７９内のエピトープに結合するなど）、第２の特異的結合分子が配列番号１の残基１３～２５内のエピトープに結合する。第１の特異的結合分子は、Ｓ１Ｄ１２又はＳ１Ｇ２のＣＤＲを含み得る。第２の特異的結合分子は、ＣＢ７のＣＤＲを含み得る。かかるペアの組み合わせには、配列番号１の１３～３７９にわたるアミノ酸を有するタウ断片を検出するという利点がある。本発明者らは、Ｌ６６＋／＋マウスにおいてかかる断片が加齢に伴い減少することを示しており、Ｌ６６＋／＋マウスが加齢する間にトランケーション又はエピトープ遮蔽のいずれかのイベントが起こっていること又はこの性質の複数のイベントが起こっていることが示唆される。従って、配列番号１の１３～３７９にわたるアミノ酸を有するタウ断片の検出を可能にする方法は、病変関連イベントの初期マーカーを提供し得る。
本発明の第１５の態様に係るタウタンパク質又はその断片を検出するインビトロ方法又は本発明の第１６の態様に係る診断方法は、試料を、第１及び第２の特異的結合分子のペアと接触させることを含み得、第１及び第２の特異的結合分子のペアにおいて、ここでは第１の特異的結合分子がタウのコア領域にＮ末端で結合し（配列番号１の残基１４７～１６３、残基１５９～１６３又は１４７～１５７内のエピトープに結合するなど）、第２の特異的結合分子が配列番号１の残基１３～２５内のエピトープに結合する。第１の特異的結合分子は、ＨＴ７のＣＤＲ又は配列番号１の残基１４７～１５７内の隣接するエピトープに結合する３ａＡ６及び３ａＤ６など、近傍の又はオーバーラップするエピトープを有する本明細書に開示される代替的な特異的結合分子を含み得る。第２の特異的結合分子は、ＣＢ７のＣＤＲを含み得る。かかるペアの組み合わせには、配列番号１の１３～１６３又は１３～１５７にわたるアミノ酸を有するタウ断片を検出するという利点がある。本発明者らは、Ｌ６６＋／＋マウスにおいてかかる断片が加齢に伴い増加することを示しており、Ｌ６６＋／＋マウスが加齢する間にヒトタウの小型のトランケート断片のレベルが増加することが示唆される。従って、配列番号１の１３～１６３又は１３～１５７にわたるアミノ酸を有するタウ断片の検出を可能にする方法は、病変関連イベントの初期マーカーを提供し得る。
本発明の第１５の態様に係るタウタンパク質又はその断片を検出するインビトロ方法又は本発明の第１６の態様に係る診断方法は、試料を、第１及び第２の特異的結合分子のペアと接触させることを含み得、第１及び第２の特異的結合分子のペアは、表２６若しくは表２７に同定されるペア又は表２６若しくは表２７に同定される抗体のペアの各々のＣＤＲを含むペアであるか、又は表２６若しくは表２７に同定される抗体のペアと同じ、隣接する又はオーバーラップするエピトープを標的化する抗体のペアである。
第１６の態様によれば、本発明は、本発明の第１５の態様に係る方法における使用のための診断用装置を提供する。
本装置は、本発明の第１４の態様に関連して記載される任意の好適な構成要素を含み得る。
本装置は、試料中のタウタンパク質又はその断片のレベルを測定するための機器であって、試料採取装置及びイムノアッセイを含む機器を含み得る。本機器は、イムノアッセイにおいて標識されたタウタンパク質若しくはその断片又はタウタンパク質若しくはその断片に対する標識された抗体を検出するための検出器を更に含み得る。
イムノアッセイ又は機器は、生体試料中のタウタンパク質又はその断片のレベルを測定するための小型化した装置に取り入れられ得る。好適には、本装置は、ラボオンチップを含み得る。
本装置は、入口ポートと反応域とを有する内側チャネルを画成する１つ以上の部品を含み得る。
一部の実施形態において、本装置は、試料中の複数の異なるタウタンパク質又は１つ又は複数のその断片のレベルを並行して測定するための、各々がそれ専用の入口ポートを備えた複数のチャネルを含み得る。従って、各チャネルが、固定化されたそれぞれの異なる一次抗体又はタウタンパク質若しくはその断片を含み得る。
好適には、本装置は、例えば、試料、洗浄溶液、一次抗体、二次抗体及び酵素基質など、一連の異なる試薬がチャネルに流入するのを制御するための、１つ以上の入口ポートと関連付けられた１つ以上の選択的に作動可能なバルブを含み得る。
従って、本装置は、マイクロフルイディクス装置を含み得る。チャネルは反応域を備え得る。マイクロフルイディクス装置は当業者に公知である。マイクロフルイディクス型イムノアッセイ又はタンパク質診断チップマイクロアレイについてのレビューは、Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１２．Ｌａｂ ｏｎ ａ Ｃｈｉｐ．２０１２；１２：２１１８－２１３４によって提供される。ポイントオブケアにおけるＥＬＩＳＡイムノアッセイの実施に好適なマイクロフルイディクス装置は、Ｃｈａｎ ＣＤ，Ｌａｋｓａｎａｓｏｐｉｎ Ｔ，Ｃｈｅｕｎｇ ＹＫ，Ｓｔｅｉｎｍｉｌｌｅｒ Ｄ ｅｔ ａｌ．“Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ－ｂａｓｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｗｏｒｌｄ”．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１１；１７（８）：１０１５－１０１９（この内容は、参照により本明細書に援用される）により開示される。
第１７の態様によれば、本発明は、試料中のタウタンパク質又はその断片を検出するための本発明の第１の態様に係る特異的結合分子と試薬とを含むキットを提供する。
本キットは、配列番号１の残基２９６～３９１内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子と、配列番号１内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子とを含み得る。
本キットは、本発明の第１４の態様に関連して記載される任意の好適な構成要素を含み得る。
本キットは、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）のような酵素を含み得る。ＨＲＰに好適な基質は、当技術分野において周知であり、例えばＡＢＴＳ、ＯＰＤ、ＡｍｐｌｅｘＲｅｄ、ＤＡＢ、ＡＥＣ、ＴＭＢ、ホモバニリン酸及びルミノールが挙げられる。
本キットは、ウェル若しくはプレートの表面上又は複数の磁気若しくは非磁気ビーズの表面上に固定化された１つ以上の特異的結合分子又はタウタンパク質若しくはその断片を含み得る。
本キットは、表面結合抗体に結合したタウタンパク質若しくはその断片の量又は表面に固定化されたタウタンパク質若しくはその断片に結合した一次抗体の量を定量化するための、タウタンパク質若しくはその断片又はタウタンパク質若しくはその断片に対する一次抗体に対する標識された二次抗体を含み得る。
ここで、本発明は、あくまでも例示目的で提示される、本発明を限定するものであると解釈されてはならない以下の実施例及び添付の図面を参照することによって説明される。
実施例１：タウタンパク質抗原を使用したヒツジの免疫化及び抗原特異的免疫反応の分析
２匹のウェールズ品種のヒツジを完全長タウタンパク質（２Ｎ４Ｒ、本研究ではｈＴ４０と称される）及びトランケート型タウ（ｄＧＡＥ、ｈＴ４０のアミノ酸２９７～３９１に対応するコアリピート領域に相当する）で別々に過免疫し、抗原特異的免疫反応を生じさせた。一次免疫化には、各ヒツジにつき５００μｇのｈＴ４０又はｄＧＡＥを最大２ｍｌの最終容積でフロイント完全アジュバントと混合して投与した。４週間間隔の後続のブーストについては、各ヒツジにつき２５０μｇの各抗原をフロイント不完全アジュバントと混合して投与した。後続のブーストから１０～１４日後に採取したポリクローナル血清を使用した結合ＥＬＩＳＡを実施することにより、免疫反応をモニタした（図７）。
２匹のウェールズ品種のヒツジを完全長タウタンパク質（２Ｎ４Ｒ、本研究ではｈＴ４０と称される）及びトランケート型タウ（ｄＧＡＥ、ｈＴ４０のアミノ酸２９７～３９１に対応するコアリピート領域に相当する）で別々に過免疫し、抗原特異的免疫反応を生じさせた。一次免疫化には、各ヒツジにつき５００μｇのｈＴ４０又はｄＧＡＥを最大２ｍｌの最終容積でフロイント完全アジュバントと混合して投与した。４週間間隔の後続のブーストについては、各ヒツジにつき２５０μｇの各抗原をフロイント不完全アジュバントと混合して投与した。後続のブーストから１０～１４日後に採取したポリクローナル血清を使用した結合ＥＬＩＳＡを実施することにより、免疫反応をモニタした（図７）。
ＥＬＩＳＡプレートを１μｇ／ｍｌ ｈＴ４０又はｄＧＡＥで３７℃にて１時間又は４℃にて一晩のインキュベーションによってコートし、続いて２％Ｍａｒｖｅｌ（ＭＰＢＳ）を含有するＰＢＳで３７℃にて１時間ブロックした。ステップ後に毎回、プレートを、０．１％ｔｗｅｅｎ２０（ＰＢＳＴ）を含有するＰＢＳで３回及びＰＢＳで３回洗浄した。ヒツジポリクローナル血清を指定のウェル（免疫前及び後続のブースト試料）に加え、プレート全体にわたってＰＢＳで二倍希釈し、室温で１時間インキュベートした。抗ヒツジＩｇＧ ＨＲＰコンジュゲート二次抗体（Ｓｉｇｍａ Ａ３４１５）をウェルに加え、前述のとおりインキュベートした。ＳｕｒｅＢｌｕｅ ＴＭＢ基質溶液を加えることにより、得られた免疫反応を発色させて、１Ｍ Ｈ２ＳＯ４を使用して反応を停止させ、吸光度値をマイクロプレートリーダー使用して吸光度４５０ｎｍで測定した。
ｈＴ４０及びｄＧＡＥの両方の免疫ヒツジについて初回ブースト後に抗原特異的免疫反応が実現し（図７ａ及び図７ｂ）、レベルはブースト２、３及び４でピークに達し、抗体力価にそれ以上のいかなる改善もなかった。従って４回目のブースト免疫化後、各ヒツジから約３５０ｍｌの血液を採取し、標準技法を用いてＰＢＬを分離し、ライブラリ構築のためのｍＲＮＡの抽出及び抗体遺伝子の更なる増幅用にＲＮＡ ｌａｔｅｒ溶液に保存した。
実施例２：ヒツジの免疫レパートリーからのファージディスプレイ抗体ライブラリの構築
ＡｃｃｕｓｐｉｎシステムＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ １０７７カラム（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ７０５４）を製造者の指示に従い使用して、ヒツジ血液から末梢血リンパ球（ＰＢＬ）を調製した。ＲＮｅａｓｙ ｍｉｄｉキット（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して全ＲＮＡを抽出し、ヒツジ抗体定常領域特異的プライマー（ＯｖＣＨＦＯＲ ５’－ＧＡＣ ＴＴＴ ＣＧＧ ＧＧＣ ＴＧＴ ＧＧＴ ＧＧＡ ＧＧＣ－３’、ＯｖＣＫＦＯＲ ５’－ＧＡ ＴＧＧ ＴＴＴ ＧＡＡ ＧＡＧ ＧＧＡ ＧＡＣ ＧＧＡ ＴＧＧ ＣＴＧ ＡＧＣ－３’、ＯｖＣＬＦＯＲ ５’－Ａ ＣＡＧ ＧＧＴ ＧＡＣ ＣＧＡ ＧＧＧ ＴＧＣ ＧＧＡ ＣＴＴ ＧＧ－３’）を使用したＲＴ－ＰＣＲによりｃＤＮＡを合成した。Ｖ領域特異的プライマーを使用した既発表の方法に従いＰＣＲ増幅によってヒツジＩｇＧ ＶＨ及びＶλ／Ｖκレパートリーを作成した（Ｃｈａｒｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０００）。抗体遺伝子をつなぎ合わせるため、重鎖についてＡｓｃＩ及び軽鎖についてＭｌｕＩの制限部位を用いてＰＣＲ産物を酵素消化し、ＰＣＲ設計を通して取り込んだ１５アミノ酸セルラーゼリンカー領域にライゲートした。ライゲートしたＤＮＡにＰＣＲによってクローニング部位ＮｃｏＩ及びＮｏｔＩを取り込み、得られたｓｃＦｖ ＤＮＡ断片をファージミドベクターｐＨＥＮ２ａにクローニングした（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ １９９１）。エレクトロコンピテントな大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴＧ１細胞（Ｌｕｃｉｇｅｎ Ｃｏｒｐ）の形質転換により、別々のＶＨ－Ｖλ及びＶＨ－Ｖκ抗体ファージディスプレイライブラリを作成した。
ＡｃｃｕｓｐｉｎシステムＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ １０７７カラム（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ７０５４）を製造者の指示に従い使用して、ヒツジ血液から末梢血リンパ球（ＰＢＬ）を調製した。ＲＮｅａｓｙ ｍｉｄｉキット（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して全ＲＮＡを抽出し、ヒツジ抗体定常領域特異的プライマー（ＯｖＣＨＦＯＲ ５’－ＧＡＣ ＴＴＴ ＣＧＧ ＧＧＣ ＴＧＴ ＧＧＴ ＧＧＡ ＧＧＣ－３’、ＯｖＣＫＦＯＲ ５’－ＧＡ ＴＧＧ ＴＴＴ ＧＡＡ ＧＡＧ ＧＧＡ ＧＡＣ ＧＧＡ ＴＧＧ ＣＴＧ ＡＧＣ－３’、ＯｖＣＬＦＯＲ ５’－Ａ ＣＡＧ ＧＧＴ ＧＡＣ ＣＧＡ ＧＧＧ ＴＧＣ ＧＧＡ ＣＴＴ ＧＧ－３’）を使用したＲＴ－ＰＣＲによりｃＤＮＡを合成した。Ｖ領域特異的プライマーを使用した既発表の方法に従いＰＣＲ増幅によってヒツジＩｇＧ ＶＨ及びＶλ／Ｖκレパートリーを作成した（Ｃｈａｒｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０００）。抗体遺伝子をつなぎ合わせるため、重鎖についてＡｓｃＩ及び軽鎖についてＭｌｕＩの制限部位を用いてＰＣＲ産物を酵素消化し、ＰＣＲ設計を通して取り込んだ１５アミノ酸セルラーゼリンカー領域にライゲートした。ライゲートしたＤＮＡにＰＣＲによってクローニング部位ＮｃｏＩ及びＮｏｔＩを取り込み、得られたｓｃＦｖ ＤＮＡ断片をファージミドベクターｐＨＥＮ２ａにクローニングした（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ １９９１）。エレクトロコンピテントな大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴＧ１細胞（Ｌｕｃｉｇｅｎ Ｃｏｒｐ）の形質転換により、別々のＶＨ－Ｖλ及びＶＨ－Ｖκ抗体ファージディスプレイライブラリを作成した。
ｄＧＡＥ及びｈＴ４０免疫化について、本明細書によってそれぞれタウ抗体ライブラリ１及びライブラリ２と称される２つの別々のファージディスプレイライブラリを構築した。これらの得られたＶＨ－Ｖλ及びＶＨ－Ｖκライブラリを既発表の方法（Ｃｈａｒｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００１）に従いヘルパーファージ感染によって別々にレスキューし、所望の特異性及び結合親和性を有するファージ結合体を単離するための強制的エピトープ選択を含むバイオパニングに供した。
実施例３：ｄＧＡＥ及びｈＴ４０ファージディスプレイ抗体ライブラリの選択及びスクリーニング
幾つかのバイオパニング戦略を用いて、ライブラリ１及びライブラリ２からタウタンパク質特異的結合体を単離した。
幾つかのバイオパニング戦略を用いて、ライブラリ１及びライブラリ２からタウタンパク質特異的結合体を単離した。
ヘルパーファージによってレスキューしたライブラリ１を、表１１に概要を示すとおりの３つの選択キャンペーンに供した。ＥＬＩＳＡを用いたファージモノクローナルのスクリーニングにより、幾つかのファージ結合体が同定され、これらは選択に使用した抗原、即ちｄＧＡ（ｈＴ４０のアミノ酸配列２９７～３９０に相当する）及びｄＧＡＥへの特異的結合を示した。これらのファージ結合体を２つに分けた－（１）ｄＧＡＥ特異的結合体－（２）ｄＧＡＥ、ｄＧＡ及びｈＴ４０を認識したｄＧＡＥ交差反応性結合体。ＤＮＡシーケンシングにより、選択された陽性ファージ集団における豊かな多様性が明らかになり、それぞれのｓｃＦｖ遺伝子（ＶＨ－リンカー－ＶＬ）をＮｃｏＩ及びＮｏｔＩ制限酵素を使用して細菌発現ベクターｐＩＭＳ１４７（参照）にクローニングすることにより、ユニークなファージクローンを単鎖抗体（ｓｃＡｂ）に再フォーマット化した。これらの選択からのユニークな配列を、配列番号と共に別個の文書に提供した。
異なる選択戦略から生じる陽性クローン間を区別するため、以下の命名法を使用した。
ライブラリ１選択１からの全ての陽性クローンに接頭語「Ｅ」を付した（ｄＧＡＥパニング）
ライブラリ１選択２からの全ての陽性クローンに接頭語「ＮＳ」を付した（非ストリンジェントなｄＧＡパニング）
ライブラリ１選択２からの全ての陽性クローンに接頭語「Ｓ」を付した（ストリンジェントなｄＧＡパニング）
選択２の繰り返し戦略を実施したライブラリ１からの全ての陽性クローンに接頭語「Ｍ」を付した。
ライブラリ１選択１からの全ての陽性クローンに接頭語「Ｅ」を付した（ｄＧＡＥパニング）
ライブラリ１選択２からの全ての陽性クローンに接頭語「ＮＳ」を付した（非ストリンジェントなｄＧＡパニング）
ライブラリ１選択２からの全ての陽性クローンに接頭語「Ｓ」を付した（ストリンジェントなｄＧＡパニング）
選択２の繰り返し戦略を実施したライブラリ１からの全ての陽性クローンに接頭語「Ｍ」を付した。
同様に、ヘルパーファージによってレスキューしたライブラリ２を、表２に概要を示すとおり、以下の抗原を使用して５つの異なる選択キャンペーンに供し、それぞれの抗原に対するユニークなファージ結合体を先述のとおりｓｃＡｂに再フォーマット化した。選択に使用した抗原は、ｈＴ４０、Ｒ１－３（ｈＴ４０上の領域２６６～３５９にあるアミノ酸に相当する）及びビオチン化４１２～４４１（ｈＴ４０上の領域４１２～４４１にあるアミノ酸に相当する）である。選択戦略４及び５では、タウタンパク質上の２９７～３９０領域の外側にあるクローンのエンリッチメントを奨励するため、ｄＧＡ結合ファージ集団を除外するステップを導入した。
異なる選択戦略から生じた陽性クローン間を区別するため、以下の命名法を使用した。
ライブラリ２選択１及び選択２からの全ての陽性クローンに接頭語「Ｃ」を付した
ライブラリ２選択３からの全ての陽性クローンに接頭語「４１２」を付した
ライブラリ２選択４及び選択５からの全ての陽性クローンに、それぞれ接頭語「３ａ」及び「３ｂ」を付した
ライブラリ２選択１及び選択２からの全ての陽性クローンに接頭語「Ｃ」を付した
ライブラリ２選択３からの全ての陽性クローンに接頭語「４１２」を付した
ライブラリ２選択４及び選択５からの全ての陽性クローンに、それぞれ接頭語「３ａ」及び「３ｂ」を付した
実施例４：細菌システムにおける再フォーマット化したｓｃＡｂの発現及びアフィニティークロマトグラフィーを用いた精製
ＰＯ４塩、１００ｕｇ／ｍｌアンピシリン及び１％ｗ／ｖグルコースを補足したＴｅｒｒｉｆｉｃ Ｂｒｏｔｈ（ＴＢ）培地で陽性クローンの細菌ストックを所望の細胞密度に達するまで成長させて、１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導し、ペリプラズムにおける発現したｓｃＡｂを、浸透圧ショック溶液（１００ｍｌ ２００Ｍｍトリス－ＨＣｌ－２０％スクロース、２００μｌ ０．５Ｍ ＥＤＴＡ及び０．５ｍｇリゾチーム、続いて５Ｍｍ ＭｇＳＯ４）を使用し、氷上で各１５分間インキュベートして放出させた。粗ペリプラズム抽出物に存在する組換え抗タウｓｃＡｂを、ＩＭＡＣカラムを使用して、活性化Ｎｉ－セファロースビーズへのヘキサヒスチジンタグ付加タンパク質の結合及び２００ｍＭイミダゾールを使用した溶出によって精製した。溶出したタンパク質試料を１×ＰＢＳ ｐＨ７．４で透析し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥを用いて４～１２％ビストリスゲル上で純度を分析した。全ての発現したｓｃＡｂが、９０％純度であることが分かった。ＳＤＳ－ＰＡＧＥを用いて既知の濃度の標準ｓｃＡｂを未知の試料と並行して流し、ＩｍａｇｅＪを使用してタンパク質バンドの強度を比較することにより、タンパク質濃度を決定した。代わりに、２８０ｎｍでの吸光度値をＵｌｔｒａｓｐｅｃ ６３００ ｐｒｏ紫外可視分光光度計（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して測定し、入手された値から最終的なｓｃＡｂ濃度を決定した。
ＰＯ４塩、１００ｕｇ／ｍｌアンピシリン及び１％ｗ／ｖグルコースを補足したＴｅｒｒｉｆｉｃ Ｂｒｏｔｈ（ＴＢ）培地で陽性クローンの細菌ストックを所望の細胞密度に達するまで成長させて、１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導し、ペリプラズムにおける発現したｓｃＡｂを、浸透圧ショック溶液（１００ｍｌ ２００Ｍｍトリス－ＨＣｌ－２０％スクロース、２００μｌ ０．５Ｍ ＥＤＴＡ及び０．５ｍｇリゾチーム、続いて５Ｍｍ ＭｇＳＯ４）を使用し、氷上で各１５分間インキュベートして放出させた。粗ペリプラズム抽出物に存在する組換え抗タウｓｃＡｂを、ＩＭＡＣカラムを使用して、活性化Ｎｉ－セファロースビーズへのヘキサヒスチジンタグ付加タンパク質の結合及び２００ｍＭイミダゾールを使用した溶出によって精製した。溶出したタンパク質試料を１×ＰＢＳ ｐＨ７．４で透析し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥを用いて４～１２％ビストリスゲル上で純度を分析した。全ての発現したｓｃＡｂが、９０％純度であることが分かった。ＳＤＳ－ＰＡＧＥを用いて既知の濃度の標準ｓｃＡｂを未知の試料と並行して流し、ＩｍａｇｅＪを使用してタンパク質バンドの強度を比較することにより、タンパク質濃度を決定した。代わりに、２８０ｎｍでの吸光度値をＵｌｔｒａｓｐｅｃ ６３００ ｐｒｏ紫外可視分光光度計（Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して測定し、入手された値から最終的なｓｃＡｂ濃度を決定した。
実施例５：抗タウｓｃＡｂの特異的結合領域のマッピング及び親和性の順位付け
様々なトランケートバージョンのタウタンパク質及びｈＴ４０分子全体にわたる１３ｍｅｒペプチドライブラリを使用して一連の結合ＥＬＩＳＡを実施し、抗タウｓｃＡｂのエピトープをマッピングした（使用したタンパク質抗原の全リストは表１４に示す）。一般に、ＥＬＩＳＡプレートを１ｕｇ／ｍｌ ｈＴ４０又はｄＧＡ又はｄＧＡＥ又は他のトランケートバージョンのタンパク質でコートし、ビオチン化ペプチドの場合、プレートを５μｇ／ｍｌストレプトアビジン、続いて１μｇ／ｍｌビオチン化ペプチドでコートした。これらのプレートを２％ＭＰＢＳでブロックし、所望の出発濃度のｓｃＡｂ試料を加え、プレート全体で二倍希釈した。抗ヒトＣカッパＨＲＰコンジュゲート二次抗体を使用して結合を検出し、得られた免疫反応を発色させて、上記に記載したとおり吸光度値を測定した。
様々なトランケートバージョンのタウタンパク質及びｈＴ４０分子全体にわたる１３ｍｅｒペプチドライブラリを使用して一連の結合ＥＬＩＳＡを実施し、抗タウｓｃＡｂのエピトープをマッピングした（使用したタンパク質抗原の全リストは表１４に示す）。一般に、ＥＬＩＳＡプレートを１ｕｇ／ｍｌ ｈＴ４０又はｄＧＡ又はｄＧＡＥ又は他のトランケートバージョンのタンパク質でコートし、ビオチン化ペプチドの場合、プレートを５μｇ／ｍｌストレプトアビジン、続いて１μｇ／ｍｌビオチン化ペプチドでコートした。これらのプレートを２％ＭＰＢＳでブロックし、所望の出発濃度のｓｃＡｂ試料を加え、プレート全体で二倍希釈した。抗ヒトＣカッパＨＲＰコンジュゲート二次抗体を使用して結合を検出し、得られた免疫反応を発色させて、上記に記載したとおり吸光度値を測定した。
親和性順位付けのＥＬＩＳＡのため、プレートを前述のとおり１μｇ／ｍｌ ｈＴ４０又はｄＧＡ又はｄＧＡＥでコートし、通常どおりブロックした。２５ｕｇ／ｍｌ又は１μｇ／ｍｌの出発濃度の抗タウｓｃＡｂを指定のウェルに加え、各試料について１×ＰＢＳで段階希釈を実施した。前述のとおり結合反応を決定し、ｓｃＡｂをその吸光度値に基づき順位付けし、上位の結合ｓｃＡｂを、表面プラズモン共鳴技術を用いた親和性研究に選択した。
実施例６：コア領域結合性抗タウｓｃＡｂの詳細なマッピング
ライブラリ１選択からの陽性ｓｃＡｂ－「Ｅ」、「ＮＳ」「Ｓ」及び「Ｍ」クローン（先述のとおり）について、直接結合ＥＬＩＳＡを用いてｈＴ４０、ｄＧＡ及びｄＧＡＥ結合を確かめた。ｄＧＡＥに特異的に結合するｓｃＡｂは「Ｅ」依存性と分類し、これはｈＴ４０との交差反応性を示さなかった。選択されたＥ特異的ｓｃＡｂ及びそのｄＧＡＥに対する特異的結合を以下に示す（図８Ａ～図８Ｅ）。
ライブラリ１選択からの陽性ｓｃＡｂ－「Ｅ」、「ＮＳ」「Ｓ」及び「Ｍ」クローン（先述のとおり）について、直接結合ＥＬＩＳＡを用いてｈＴ４０、ｄＧＡ及びｄＧＡＥ結合を確かめた。ｄＧＡＥに特異的に結合するｓｃＡｂは「Ｅ」依存性と分類し、これはｈＴ４０との交差反応性を示さなかった。選択されたＥ特異的ｓｃＡｂ及びそのｄＧＡＥに対する特異的結合を以下に示す（図８Ａ～図８Ｅ）。
同様に、ｄＧＡに結合する「ＮＳ」、「Ｓ」及び「Ｍ」グループｓｃＡｂを、以下に示すとおりのより短いタウタンパク質及びビオチン化１３ｍｅｒペプチドを使用して更なる抗原結合ＥＬＩＳＡに供した（図１０Ａ～図１０Ｆ）及び（図１１Ａ～図１１Ｒ）。
実施例７：「Ｃ」、「４１２」、「３ａ」及び「３ｂ」シリーズクローンの結合の詳細なマッピング
「Ｃ」、「４１２」、「３ａ」及び「３ｂ」グループｓｃＡｂを、以下に示すとおりのより短いタウタンパク質及びビオチン化１３ｍｅｒペプチドを使用した更なる抗原結合ＥＬＩＳＡに供した（図１２Ａ～図１２Ｆ）及び（図１３Ａ～図１３Ｒ）。
「Ｃ」、「４１２」、「３ａ」及び「３ｂ」グループｓｃＡｂを、以下に示すとおりのより短いタウタンパク質及びビオチン化１３ｍｅｒペプチドを使用した更なる抗原結合ＥＬＩＳＡに供した（図１２Ａ～図１２Ｆ）及び（図１３Ａ～図１３Ｒ）。
実施例８：アラニンスキャニング突然変異誘発（ＡＳＭ）を用いた選択のｓｃＡｂ上の決定的結合残基の決定
ｓｃＡｂパネルのエピトープを更に解明し、結合に必要な決定的アミノ酸を同定するため、ｓｃＡｂ ＣＥ２、Ｓ１Ｄ１２、ＣＡ４及びＳ１Ｇ２に対する親１３ａａペプチドのアラニンスキャニング突然変異誘発を実施した。クローンＣＥ２及びＣＡ４について、エピトープマッピングに使用した１３ｍｅｒペプチドライブラリ中の最初及び最後の３つのオーバーラップアミノ酸に対する反応性は、観察されず、従って７コアアミノ酸配列のみをこれらの抗体についてのアラニン置換に供した。簡潔に言えば、５μｇ／ｍｌストレプトアビジン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）をＮｕｎｃ ９６ウェルＭａｘｉＳｏｒｐプレートに吸着させて、３７℃で１時間インキュベートした後、プレートを通常どおり洗浄し、２％ＭＰＢＳでブロックした。プレートにＮ末端ビオチン化ペプチド（ＰｒｏＩｍｍｕｎｅ Ｌｔｄ）を加え、３７℃で１時間インキュベートした。続いて、１００～５００ｎＭの出発濃度の試験ｓｃＡｂを加え、各ペプチドについてプレート全体で二倍希釈し、３７℃で１時間インキュベートした。残りのＥＬＩＳＡは上記に記載したとおり行い、プレートを吸光度４５０ｎｍで読み取った。目的のｓｃＡｂの免疫反応性は、選択の濃度で各ペプチドに結合したｓｃＡｂの％として定量化した（図１５～図２０）。
ｓｃＡｂパネルのエピトープを更に解明し、結合に必要な決定的アミノ酸を同定するため、ｓｃＡｂ ＣＥ２、Ｓ１Ｄ１２、ＣＡ４及びＳ１Ｇ２に対する親１３ａａペプチドのアラニンスキャニング突然変異誘発を実施した。クローンＣＥ２及びＣＡ４について、エピトープマッピングに使用した１３ｍｅｒペプチドライブラリ中の最初及び最後の３つのオーバーラップアミノ酸に対する反応性は、観察されず、従って７コアアミノ酸配列のみをこれらの抗体についてのアラニン置換に供した。簡潔に言えば、５μｇ／ｍｌストレプトアビジン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）をＮｕｎｃ ９６ウェルＭａｘｉＳｏｒｐプレートに吸着させて、３７℃で１時間インキュベートした後、プレートを通常どおり洗浄し、２％ＭＰＢＳでブロックした。プレートにＮ末端ビオチン化ペプチド（ＰｒｏＩｍｍｕｎｅ Ｌｔｄ）を加え、３７℃で１時間インキュベートした。続いて、１００～５００ｎＭの出発濃度の試験ｓｃＡｂを加え、各ペプチドについてプレート全体で二倍希釈し、３７℃で１時間インキュベートした。残りのＥＬＩＳＡは上記に記載したとおり行い、プレートを吸光度４５０ｎｍで読み取った。目的のｓｃＡｂの免疫反応性は、選択の濃度で各ペプチドに結合したｓｃＡｂの％として定量化した（図１５～図２０）。
実施例９：ｈＴ４０上のＣＥ２結合領域：３１９～３３１
実施例１０：ｈＴ４０上のＳ１Ｄ１２及びＭＥ１２結合領域：３４１～３５３
実施例１１：ｈＴ４０上のＣＡ４結合領域：３５５～３６７
実施例１２：ｈＴ４０上の結合領域３６７～３７９を有するクローン
幾つかの抗体クローンがｈＴ４０分子上の領域３６７～３７９に結合することが示され（表１６及び表１７）、それらを一緒に分類し、上記に記載したとおりのＡＳＭペプチドを使用して決定的結合残基の詳細な分析に供した。親ペプチド及びアラニン置換した突然変異体のアミノ酸配列を表２２に提供する。親ペプチド及び突然変異体に対するＳ１Ｇ２ ｓｃＡｂの結合プロファイルを図１９Ａ～図１９Ｃに示す。同様に、ｈＴ４０ ３６７－３７９を認識する同じグループ中の他のｓｃＡｂによる様々なアラニン置換突然変異体及び親ペプチドに対する結合率を図２０Ａ～図２０Ｊに示す。
幾つかの抗体クローンがｈＴ４０分子上の領域３６７～３７９に結合することが示され（表１６及び表１７）、それらを一緒に分類し、上記に記載したとおりのＡＳＭペプチドを使用して決定的結合残基の詳細な分析に供した。親ペプチド及びアラニン置換した突然変異体のアミノ酸配列を表２２に提供する。親ペプチド及び突然変異体に対するＳ１Ｇ２ ｓｃＡｂの結合プロファイルを図１９Ａ～図１９Ｃに示す。同様に、ｈＴ４０ ３６７－３７９を認識する同じグループ中の他のｓｃＡｂによる様々なアラニン置換突然変異体及び親ペプチドに対する結合率を図２０Ａ～図２０Ｊに示す。
実施例１３：ｈＴ４０結合ＥＬＩＳＡを使用した抗タウｓｃＡｂの相対的結合親和性の順位付け
ｈＴ４０抗原結合ＥＬＩＳＡを先述のとおり実施することにより、抗タウｓｃＡｂの相対的結合親和性を順位付けした。
ｈＴ４０抗原結合ＥＬＩＳＡを先述のとおり実施することにより、抗タウｓｃＡｂの相対的結合親和性を順位付けした。
実施例１４：Ｂｉａｃｏｒｅ Ｘ１００（商標）を使用した抗タウｓｃＡｂの結合反応速度の分析
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）は、抗体結合などのタンパク質間相互作用のリアルタイム測定のゴールドスタンダードとして広く認められている。ＳＰＲ実験は、全てＢｉａｃｏｒｅ Ｘ１００機及びＨＢＳ ＥＰ＋ランニング緩衝液（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して行った。親和性測定について、「捕捉」方法に従い、抗ヒト定常κ鎖（ＨｕＣｋ）抗体を、アミンカップリングキットを使用してＣＭ５センサーチップの表面にコンジュゲートし、ｓｃＡｂ分子をそのＨｕＣｋドメインを介して固定化した。アミンカップリングは、チップ表面へのリガンドの固定化に極めてよく用いられる手法である。チップ表面は、カルボキシル基で誘導体化されたデキストランマトリックスを有し、これは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）で活性化した後、反応性スクシンイミドエステルを形成し、これは、リガンド（この場合には抗ＨｕＣｋ抗体）上の任意の利用可能な第一級アミン基（例えば、リジン）を介したリガンドの共有結合性の捕捉を可能にする。捕捉抗体は、１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５．０で１／１００希釈し、活性化したチップ表面に少なくとも４２０秒間にわたって流した。１２，０００ＲＵを上回る最終的なリガンド固定化レベルが、満足すべきものと見なされた。
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）は、抗体結合などのタンパク質間相互作用のリアルタイム測定のゴールドスタンダードとして広く認められている。ＳＰＲ実験は、全てＢｉａｃｏｒｅ Ｘ１００機及びＨＢＳ ＥＰ＋ランニング緩衝液（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して行った。親和性測定について、「捕捉」方法に従い、抗ヒト定常κ鎖（ＨｕＣｋ）抗体を、アミンカップリングキットを使用してＣＭ５センサーチップの表面にコンジュゲートし、ｓｃＡｂ分子をそのＨｕＣｋドメインを介して固定化した。アミンカップリングは、チップ表面へのリガンドの固定化に極めてよく用いられる手法である。チップ表面は、カルボキシル基で誘導体化されたデキストランマトリックスを有し、これは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）で活性化した後、反応性スクシンイミドエステルを形成し、これは、リガンド（この場合には抗ＨｕＣｋ抗体）上の任意の利用可能な第一級アミン基（例えば、リジン）を介したリガンドの共有結合性の捕捉を可能にする。捕捉抗体は、１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ５．０で１／１００希釈し、活性化したチップ表面に少なくとも４２０秒間にわたって流した。１２，０００ＲＵを上回る最終的なリガンド固定化レベルが、満足すべきものと見なされた。
固定化後、捕捉しようとする各ｓｃＡｂのレベルを、理論的ＲＭａｘを１００ＲＵとする標準的ＳＰＲ式を用いて同定した。アナライトＭＷは、ｈＴ４０又はｄＧＡ／ｄＧＡＥ分子の分子量を指す一方、リガンドＭＷは、試験したｓｃＡｂの分子量を指す。ＲＬは、所望の捕捉レベルであり、Ｓは、化学量論比を指す。
供試ｓｃＡｂはフローセル２のみに加えたため、フローセル１は、アナライト及びチップ表面との任意の相互作用を差し引くための対照としての役割を果たすことができた。Ｂｉａｃｏｒｅ Ｘ１００制御ソフトウェアに開発されたウィザードを使用して、両方とも一般に認められている反応速度分析法である単回サイクル及び複数回サイクルの両方のランを利用した（Ｋａｒｌｓｓｏｎ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．“Ａｎａｌｙｚｉｎｇ ａ ｋｉｎｅｔｉｃ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ ｓｅｒｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ”（２００６）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４９：１３６－４７）。複数回サイクルプロトコルは、以下のとおりであった－供試ｓｃＡｂの所望のレベルになるまでの初期捕捉で構成される３回の始動サイクルを実施し、続いてサイクル後に毎回、グリシン緩衝液ｐＨ２．０を３０秒間注入してチップ表面を再生させた。この再生ステップにより、捕捉されたｓｃＡｂが全て除去された一方、捕捉抗体はインタクトなまま残り、次のサイクルで捕捉を繰り返すことが可能であった。３回の始動サイクル後、所望のｓｃＡｂ捕捉後に漸増濃度（０．１５６２５ｎＭ～１００ｎＭ）の供試標的をチップ表面に加えた。標的を加えて１２０秒間の会合時間及び４２０秒間の解離時間を置いた後、続いてもう一回再生し、各サイクル間でグリシン緩衝液ｐＨ２．０を３０秒間注入した。
単回サイクル反応速度プロトコルも同様であり、同じレベルのｓｃＡｂ捕捉を利用した。３回の始動サイクルを用いた後、続いて５段階の漸増濃度のアナライト（６．２５ｎＭ～１００ｎＭ）を各濃度につき１２０秒間の会合時間と、続く４２０秒間の解離時間にわたって用いた。単回サイクル反応速度法では、再生ステップは、最後のアナライト濃度を加えた後にのみ実施した。結合反応をＢｉａｃｏｒｅ Ｘ１００評価ソフトウェアで分析し、１：１結合モデルにデータを当てはめて反応速度論的特性及び親和性特性を入手した。リードｓｃＡｂの反応速度論的速度及び平衡結合定数は、表２３～表２６に提供する。
実施例１５：ＩｇＧ再フォーマット化
上位の抗タウｓｃＡｂについて、ヒツジ－マウス（ＩｇＧ２ａ）キメラｍＡｂへの再フォーマット化を、マウスＩｇＧ２ａの定常重鎖及び軽鎖遺伝子を別々にコードする本発明者らの二重プラスミド真核生物ベクターシステム（ｐＥＥ２ａ）にそれぞれのＶＨ及びＶＬ遺伝子を挿入し、哺乳類発現システムで組換えｍＡｂを発現させることにより行った。ＤＮＡシーケンシングデータに基づき、最終候補に残った抗タウｓｃＡｂのＶＨ及びＶＬ遺伝子について、クローニング部位ＢｓｓＨＩＩ及びＢｓｔＥＩＩ（ＶＨ遺伝子について）並びにＢｓｓＨＩＩ及びＸｈｏＩ（ＶＬ遺伝子について）をそれぞれその５及び３’末端に導入することにより、別々にカスタム合成した（ＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒによるＧｅｎｅＡｒｔカスタム遺伝子合成サービス）。それぞれのｓｃＡｂのカスタム合成したＶＨ及びＶＬ遺伝子並びに真核細胞発現ベクターｐＥＥ２ａＭＨ（マウスＩｇＧ２ａ定常領域をコードする）及びｐＥＥ２ａＭＬ（マウスλ／κ定常ドメイン）を上述の制限酵素で消化した。ＱＩＡｑｕｉｃｋゲル抽出キットの製造者の指示に従いＤＮＡゲル抽出及び精製を用いて、抗体可変領域並びにｐＥＥ２ａ重鎖及び軽鎖ベクター骨格に対応するＤＮＡバンドを分離し、精製した。精製したＤＮＡ断片をライゲートし、それを使用してプラスミド伝播用のエレクトロコンピテントな大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴＧ１細胞を形質転換した。抽出したプラスミドのＤＮＡシーケンシングにより、ヒツジ－マウスキメラｍＡｂへの再フォーマット化の成功が確認された。各抗タウｍＡｂクローンの重鎖及び軽鎖プラスミドの大規模調製を実施し（Ｑｉａｇｅｎ Ｐｌａｓｍｉｄ Ｍｅｇａキット）、それを使用してヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３Ｆ）細胞を形質転換し、それを、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を使用して浮遊培養下成長させた。このトランスフェクト細胞を８日間成長させた後、細胞培養上清を回収し、次にそれを標準プロトコルに従いプロテインＡビーズを使用して精製した。精製したｍＡｂについて、ＥＬＩＳＡを用いてＴ４０結合を確認し、以下に記載するとおりの変更を加えた先述のとおりのＢｉａｃｏｒｅアッセイのランによってその親和性（ｋＤ）値を入手した。
上位の抗タウｓｃＡｂについて、ヒツジ－マウス（ＩｇＧ２ａ）キメラｍＡｂへの再フォーマット化を、マウスＩｇＧ２ａの定常重鎖及び軽鎖遺伝子を別々にコードする本発明者らの二重プラスミド真核生物ベクターシステム（ｐＥＥ２ａ）にそれぞれのＶＨ及びＶＬ遺伝子を挿入し、哺乳類発現システムで組換えｍＡｂを発現させることにより行った。ＤＮＡシーケンシングデータに基づき、最終候補に残った抗タウｓｃＡｂのＶＨ及びＶＬ遺伝子について、クローニング部位ＢｓｓＨＩＩ及びＢｓｔＥＩＩ（ＶＨ遺伝子について）並びにＢｓｓＨＩＩ及びＸｈｏＩ（ＶＬ遺伝子について）をそれぞれその５及び３’末端に導入することにより、別々にカスタム合成した（ＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒによるＧｅｎｅＡｒｔカスタム遺伝子合成サービス）。それぞれのｓｃＡｂのカスタム合成したＶＨ及びＶＬ遺伝子並びに真核細胞発現ベクターｐＥＥ２ａＭＨ（マウスＩｇＧ２ａ定常領域をコードする）及びｐＥＥ２ａＭＬ（マウスλ／κ定常ドメイン）を上述の制限酵素で消化した。ＱＩＡｑｕｉｃｋゲル抽出キットの製造者の指示に従いＤＮＡゲル抽出及び精製を用いて、抗体可変領域並びにｐＥＥ２ａ重鎖及び軽鎖ベクター骨格に対応するＤＮＡバンドを分離し、精製した。精製したＤＮＡ断片をライゲートし、それを使用してプラスミド伝播用のエレクトロコンピテントな大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴＧ１細胞を形質転換した。抽出したプラスミドのＤＮＡシーケンシングにより、ヒツジ－マウスキメラｍＡｂへの再フォーマット化の成功が確認された。各抗タウｍＡｂクローンの重鎖及び軽鎖プラスミドの大規模調製を実施し（Ｑｉａｇｅｎ Ｐｌａｓｍｉｄ Ｍｅｇａキット）、それを使用してヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３Ｆ）細胞を形質転換し、それを、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を使用して浮遊培養下成長させた。このトランスフェクト細胞を８日間成長させた後、細胞培養上清を回収し、次にそれを標準プロトコルに従いプロテインＡビーズを使用して精製した。精製したｍＡｂについて、ＥＬＩＳＡを用いてＴ４０結合を確認し、以下に記載するとおりの変更を加えた先述のとおりのＢｉａｃｏｒｅアッセイのランによってその親和性（ｋＤ）値を入手した。
実施例１６：Ｂｉａｃｏｒｅ Ｘ１００（商標）を使用した抗タウｍＡｂの結合反応速度の分析
抗タウｍＡｂ ＳＰＲ測定のため、上記に説明したとおりＣＭ５センサーチップの表面にアミンカップリングを用いてｈｔａｕ４０をコンジュゲートした。簡潔に言えば、１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）中の２μｇ／ｍＬ ｈｔａｕ４０をフローセル２の活性化したチップ表面（ＥＤＣ／ＮＨＳ）に４５秒間にわたって流し、続いて１Ｍエタノールアミン－ＨＣｌ ｐＨ８．５でブロックした。フローセル１は、参照対照としてセットアップし、同時にブロックした。最終的なｈｔａｕ４０の固定化レベル（Ｒｍａｘ）は、約２５０ＲＵであった。最低３回の始動サイクル後、ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液中の漸増濃度（０．７８ｎＭ～２５ｎＭ）のｍＡｂを３０μＬ／分の速度でチップに加えた。ｍＡｂを加えて１２０秒間の会合時間及び６００秒間の解離時間を置いた後、続いて各サイクルの合間にグリシン緩衝液ｐＨ１．５を３０秒間注入する再生サイクルを行った。結合反応をＢｉａｃｏｒｅ Ｘ１００評価ソフトウェアで分析し、データを１：１結合モデルに当てはめて反応速度論的特性及び親和性特性を入手した。リード抗タウｍＡｂの反応速度論的速度及び平衡結合定数を以下の表に提供する。
抗タウｍＡｂ ＳＰＲ測定のため、上記に説明したとおりＣＭ５センサーチップの表面にアミンカップリングを用いてｈｔａｕ４０をコンジュゲートした。簡潔に言えば、１０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）中の２μｇ／ｍＬ ｈｔａｕ４０をフローセル２の活性化したチップ表面（ＥＤＣ／ＮＨＳ）に４５秒間にわたって流し、続いて１Ｍエタノールアミン－ＨＣｌ ｐＨ８．５でブロックした。フローセル１は、参照対照としてセットアップし、同時にブロックした。最終的なｈｔａｕ４０の固定化レベル（Ｒｍａｘ）は、約２５０ＲＵであった。最低３回の始動サイクル後、ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液中の漸増濃度（０．７８ｎＭ～２５ｎＭ）のｍＡｂを３０μＬ／分の速度でチップに加えた。ｍＡｂを加えて１２０秒間の会合時間及び６００秒間の解離時間を置いた後、続いて各サイクルの合間にグリシン緩衝液ｐＨ１．５を３０秒間注入する再生サイクルを行った。結合反応をＢｉａｃｏｒｅ Ｘ１００評価ソフトウェアで分析し、データを１：１結合モデルに当てはめて反応速度論的特性及び親和性特性を入手した。リード抗タウｍＡｂの反応速度論的速度及び平衡結合定数を以下の表に提供する。
実施例１７：高親和性抗タウ抗体ペアの検出限界（ＬｏＤ）の決定
高親和性抗タウ抗体（ｓｃＡｂ及びｍＡｂフォーマット）の多様なパネルを様々な組み合わせでペアにし、サンドイッチ（又は捕捉）ＥＬＩＳＡフォーマットで試験することにより、その検出限界（ＬｏＤ）及び異なるタウ種間を区別するその能力を計算した。生物学的には、タウは６つの異なるアイソフォームで存在し、数多くの翻訳後修飾に供され、その一部は神経変性の進行において重要な役割を果たす。
高親和性抗タウ抗体（ｓｃＡｂ及びｍＡｂフォーマット）の多様なパネルを様々な組み合わせでペアにし、サンドイッチ（又は捕捉）ＥＬＩＳＡフォーマットで試験することにより、その検出限界（ＬｏＤ）及び異なるタウ種間を区別するその能力を計算した。生物学的には、タウは６つの異なるアイソフォームで存在し、数多くの翻訳後修飾に供され、その一部は神経変性の進行において重要な役割を果たす。
比色分析検出を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡのため、９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐプレートを１μｇ／ｍｌの捕捉抗体Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂによって室温で１時間コートした後、続いて２％ＭＰＢＳで通常どおりブロックした。１μｇ／ｍｌの出発濃度の完全長タウ（ｈＴ４０）を指定のウェルに加え、プレートの残りにわたって二倍希釈し、そのまま室温で１時間インキュベートさせておいた。様々なエピトープ認識特性を備える一連の検出ｓｃＡｂを１０μｇ／ｍｌで指定のウェルに加えた（図２２）。比色分析検出にはＨＲＰコンジュゲート抗ＨｕＣｋ二次抗体を使用し、先述のとおり得られた免疫反応を発色させて、４５０ｎｍでの吸光度を測定した。陽性結合イベントのカットオフ点は、バックグラウンド減算後の０．３の吸光度値であった。アッセイ感度を増強するため、化学発光検出法を採用し、抗ＨｕＣＫ ＨＲＰ抗体とのインキュベーション及び続く洗浄後、各ウェルに５０μＬ ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｆｅｍｔｏ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えた。Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ Ｐｌｕｓマイクロプレートリーダーを使用して発光を読み取った。このプロトコルの更なる修正を行い、様々な検出ｓｃＡｂをＨＲＰと直接コンジュゲートし、前述のとおりの化学発光プロトコルを用いて検出した。異なる検出ｓｃＡｂを使用して実現した検出下限並びに比色分析検出法及び化学発光検出法の比較を表２８に示す。
同様に、１μｇ／ｍｌのＳ１Ｇ２ ｍＡｂを捕捉抗体として使用し、且つＨＲＰコンジュゲートＳ１Ｄ１２ ｍＡｂを検出に使用して、サンドイッチＥＬＩＳＡフォーマットをセットアップした。このアッセイは、上記に記載した化学発光プロトコルを用いて実行した。アッセイセットアップ及び検出限界の定量化を図２３及び図２４に示す。
実施例１８：混合試料の識別及び抗体ペアを使用したその定量化
患者試料中の様々なタウ種又は断片を識別して、そのレベルを決定する能力は、早期ＡＤ診断に決定的に重要である。この目的で、タウタンパク質の特異的領域に向けられる様々な抗体ペアの組み合わせを使用して、スパイクした試料中の異なるタウ種の濃度を決定することができるかどうかを判定する実験をセットアップした。４つのスパイクした試料を様々な濃度及び種類のタウ種で調製した－試料Ａは５ｎＭ完全長ヒトタウ（ｈＴ４０）、試料Ｂは３．３ｎＭ ｄＧＡ、３．３ｎＭ ｄＧＡＥ及び３．３ｎＭ ｈＴ４０（９．９ｎＭ総タンパク質）、試料Ｃは２ｎＭ ｄＧＡ及び試料Ｄは、１ｎＭ ｈＴ４０及び４ｎＭ ｄＧＡ（５ｎＭ総タンパク質）。これらの試料を、混合物中の異なる種を捕捉するためのＳ１Ｄ１２ ｍＡｂ及び特異的エピトープのｓｃＡｂを使用した検出を使用して３つの別々の「盲検」サンドイッチＥＬＩＳＡを実施することにより分析した。
患者試料中の様々なタウ種又は断片を識別して、そのレベルを決定する能力は、早期ＡＤ診断に決定的に重要である。この目的で、タウタンパク質の特異的領域に向けられる様々な抗体ペアの組み合わせを使用して、スパイクした試料中の異なるタウ種の濃度を決定することができるかどうかを判定する実験をセットアップした。４つのスパイクした試料を様々な濃度及び種類のタウ種で調製した－試料Ａは５ｎＭ完全長ヒトタウ（ｈＴ４０）、試料Ｂは３．３ｎＭ ｄＧＡ、３．３ｎＭ ｄＧＡＥ及び３．３ｎＭ ｈＴ４０（９．９ｎＭ総タンパク質）、試料Ｃは２ｎＭ ｄＧＡ及び試料Ｄは、１ｎＭ ｈＴ４０及び４ｎＭ ｄＧＡ（５ｎＭ総タンパク質）。これらの試料を、混合物中の異なる種を捕捉するためのＳ１Ｄ１２ ｍＡｂ及び特異的エピトープのｓｃＡｂを使用した検出を使用して３つの別々の「盲検」サンドイッチＥＬＩＳＡを実施することにより分析した。
ＥＬＩＳＡ ＃１については、ウェルをＳ１Ｄ１２ ｍＡｂでコートし、ブロックし、１番目のウェルに検量線のプロット用の２０ｎＭ ｈＴ４０を加えた。指定した列の１番目のウェルに４つのスパイクした試料を加え、全ての試料を、検量線用を含め、プレート全体にわたってＰＢＳで二倍希釈した。試料を室温で１時間インキュベートし、通常どおり洗浄し、各ウェルに１μｇ／ｍｌ ＣＢ７ ｓｃＡｂを加え、前述のとおりインキュベートした。二次抗体抗ＨｕＣｋ ＨＲＰを加え、この反応液を発色させて、先述のとおり読み取った。ＥＬＩＳＡ ＃２については、１番目のウェルに２０ｎＭ ｄＧＡＥを加え、検量線のプロット用にプレート全体にわたって二倍希釈した。ＥＬＩＳＡ ＃１に関しては、未知のタンパク質濃度のスパイクした試料をそれぞれのウェルに二倍希釈で加えた。使用した検出抗体は「Ｅ」特異的Ｅ２Ｅ８ ｓｃＡｂであり、ＥＬＩＳＡの他の部分は上記に記載したとおり実施した。ＥＬＩＳＡ ＃３については、いずれも２０ｎＭの出発濃度のｈＴ４０、ｄＧＡ及びｄＧＡＥの結合イベントから入手された平均吸光度値を用いて検量線をプロットした。前述のとおり、４つのスパイクした試料について、Ｓ１Ｄ１２捕捉ｍＡｂ及びコア結合Ｓ１Ｇ２検出ｓｃＡｂを使用して結合に関して試験した。未知のスパイク試料のＥＬＩＳＡシグナルに基づき、混合物中に存在するタウ断片の種類及びその個別の濃度を図２５、図２６及び図２７に示されるとおり決定した。タウの種類並びにそのそれらの試料をスパイクするために使用した濃度及びＥＬＩＳＡからの推定濃度の概要を表２９に提供する。
実施例１９：ｄＧＡＥ凝集体のＳＤＳ治療及び免疫反応性の回復
ｄＧＡ／ｄＧＡＥ断片が凝集すると、コア領域ｓｃＡｂの免疫反応性が失われ、これはこのコンホメーションでそれぞれのエピトープを利用できないことが原因である可能性がある。本発明者らは、ＳＤＳ－ＰＡＧＥを実施することにより、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）がｄＧＡ／ｄＧＡＥ凝集体を壊してばらばらにし、それを小さい断片に分解することに気付いた。このことは、以下に記載するとおりＥＬＩＳＡを用いて再現され、試験されている。
ｄＧＡ／ｄＧＡＥ断片が凝集すると、コア領域ｓｃＡｂの免疫反応性が失われ、これはこのコンホメーションでそれぞれのエピトープを利用できないことが原因である可能性がある。本発明者らは、ＳＤＳ－ＰＡＧＥを実施することにより、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）がｄＧＡ／ｄＧＡＥ凝集体を壊してばらばらにし、それを小さい断片に分解することに気付いた。このことは、以下に記載するとおりＥＬＩＳＡを用いて再現され、試験されている。
凝集のため、「ＬｏＢｉｎｄ」マイクロチューブに１０００μＬ １００μＭ ｄＧＡＥ＋１０μＬ １０ｍＭ ＤＴＴを加え、７００ＲＰＭ／３７℃で２４時間撹拌した。得られた試料を１７，０００×ｇ／４℃で６０分間遠心し、上清を廃棄して残った単量体を取り出した。将来の実験用にペレットを元の容積の半分に再懸濁し、以下「凝集体」と称する。１μｌの凝集体を１ｍｌのＰＢＳに加え、１％（ｗ／ｖ）の最終濃度でＳＤＳを加えた。これをそのまま実験台上で１時間、１５分毎に穏やかに撹拌しながらインキュベートさせておいた。ＥＬＩＳＡに対するＳＤＳ効果を中和するため、３％（ｖ／ｖ）の最終濃度及でＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を加え、いかなる気泡も形成されないようにピペッティングにより穏やかに混合した。１μｇ／ｍｌ Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂでコートして２％ＭＰＢＳでブロックしたＥＬＩＳＡプレートの１番目のウェルに、この混合物２００μｌを加えた。同様に、ＳＤＳ又はＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００のみによって処理した凝集体、未処理の凝集体、ＳＤＳのみ又はＳＤＳ＋Ｔｉｔｏｎ Ｘ－１００によって処理したｄＧＡＥ単量体も指定のウェルに対照として加えた。次に全ての試料を１００μｌの最終容積でプレート全体にわたって二倍希釈した。最後の列は、ブランクとしての役割を果たすように、タンパク質がないままにしておいた。これを室温で１時間静置させておいた後、続いて検出ｓｃＡｂ－Ｓ１Ｇ２を１０μｇ／ｍｌで加えた。抗ＨｕＣｋ ＨＲＰ標識二次抗体を先述のとおり加え、以下のグラフを用いて生成されたＥＬＩＳＡデータを表した。加えて、ＳＤＳ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００処理したｄＧＡＥ凝集体に対する様々なコア結合抗体ペアの組み合わせの検出限界（ＬｏＤ）を上述のＥＬＩＳＡ方法を用いて、捕捉ｍＡｂ及び検出ｓｃＡｂを表３０に示されるとおり置き換えて計算した。
実施例２０：トランスジェニックマウス脳ライセートコレクションにおける様々なタウ断片の抗体ベースの検出。
野生型、系統１、系統６６＋／＋及び系統６６＋／－（Ｍｅｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５、全てＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒからの余剰、研究Ｒ０１４４の一部）からマウス脳ライセートを調製した。動物は、全て雌であり、５ヵ月齢であった系統６６＋／＋を除き、７～８ヵ月齢であった。系統６６マウスコンストラクト（図２３）は、２つの点突然変異をＰ３０１Ｓ及びＧ３３５Ｄに有する最も長いヒトタウアイソフォーム（２Ｎ４Ｒタウ；４４１アミノ酸）をコードするヒトタウｃＤＮＡを含む。Ｌ１ ｃＤＮＡコンストラクト（図２３）は、マウスＴｈｙ－１発現カセットに、シグナル配列及び関連する配列と共に、アミノ酸残基２９６～３９０をコードするヒトタウｃＤＮＡを含む。脳ライセートを調製するため、脳の半分を４つに分割し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害薬を含有する４００μｌの氷冷ＲＩＰＡ緩衝液（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）中で個々の分割分をホモジナイズした。個々の試料の総タンパク質濃度をＢＣＡアッセイによって確立し、続いて各試料を将来の実験用に１ｍｇ／ｍｌに希釈した。
野生型、系統１、系統６６＋／＋及び系統６６＋／－（Ｍｅｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５、全てＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒからの余剰、研究Ｒ０１４４の一部）からマウス脳ライセートを調製した。動物は、全て雌であり、５ヵ月齢であった系統６６＋／＋を除き、７～８ヵ月齢であった。系統６６マウスコンストラクト（図２３）は、２つの点突然変異をＰ３０１Ｓ及びＧ３３５Ｄに有する最も長いヒトタウアイソフォーム（２Ｎ４Ｒタウ；４４１アミノ酸）をコードするヒトタウｃＤＮＡを含む。Ｌ１ ｃＤＮＡコンストラクト（図２３）は、マウスＴｈｙ－１発現カセットに、シグナル配列及び関連する配列と共に、アミノ酸残基２９６～３９０をコードするヒトタウｃＤＮＡを含む。脳ライセートを調製するため、脳の半分を４つに分割し、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害薬を含有する４００μｌの氷冷ＲＩＰＡ緩衝液（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）中で個々の分割分をホモジナイズした。個々の試料の総タンパク質濃度をＢＣＡアッセイによって確立し、続いて各試料を将来の実験用に１ｍｇ／ｍｌに希釈した。
捕捉ＥＬＩＳＡについては、１００μＬ Ｓ１Ｄ１２捕捉ｍＡｂを使用してｎｕｎｃ ９６ウェルＭａｘｉｓｏｒｐプレートを１μｇ／ｍｌでコートし、３７℃で１時間インキュベートした。先述のとおりプレートを洗浄し、次に２％ＭＰＢＳ中３７℃で１時間ブロックした。各マウスタイプからの脳ホモジネート試料（５０ｎｇ総タンパク質）を１番目のウェルに加え、プレート全体にわたってＰＢＳで二倍希釈した。これらの試料をそのまま室温で１時間インキュベートさせておいた。次に、目的のエピトープを包含する様々な検出ｓｃＡｂをプレートに１μｇ／ｍｌで加え、室温で１時間インキュベートした。使用した二次抗体は抗ＨｕＣｋ ＨＲＰであり、このアッセイを先述のとおり発色させた。Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂ捕捉及び２つの別々のｓｃＡｂ検出体、Ｓ－１Ｇ２（図２４Ａ）及びＣ－Ｂ７（図２４Ｂ）を使用して、Ｌ１及びＬ６６試料と野生型との間を区別することが可能であった。ｓ１Ｇ２ ｓｃＡｂを使用したとき、４つの異なる種類の試料の全てにおいて、５０μｇの全脳タンパク質にタウタンパク質が検出された。しかしながら、Ｃ－Ｂ７ ｓｃＡｂでは、Ｌ６６試料にｈＴ４０タウが特異的に検出され、Ｌ６６ヘテロ接合試料と比較してＬ６６ホモ接合群で増加が観察された。従ってＳ１Ｄ１２－ＣＢ７ペアは、Ｎ’末端に向けられる検出ｓｃＡｂの使用により、マウスタウとヒトタウとの間の配列相同性の差に起因して（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１９）、Ｌ６６をＬ１及び野生型と区別することが可能であった。全タンパク質にわたってアミノ酸レベルで約７７％の相同性があるが、Ｎ’末端領域ではタンパク質は大きく異なる。
実施例２１：トランスジェニックマウス血漿コレクションにおけるタウ断片の抗体ベースの検出
様々な年齢（１．５～９ヵ月齢）のＷＴ、Ｌ１、Ｌ６６＋／－及びＬ６６＋／＋からの血漿試料を記載されるとおり採取した。過量のペントバルビタールナトリウムを使用してマウスを麻酔で死に至らせ、ヘパリン添加生理食塩水ヘパリン（１０Ｕ／ｍｌ）（ヘパリンナトリウム塩；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で予めリンスしたＰｌａｓｔｉｐａｋシリンジによる心穿刺により血液を採取し、リチウムヘパリン抗凝固薬（Ｓａｒｓｔｅｄｔ Ｌｔｄ．）が入ったプラスチックバイアルに移し替えた。氷上に置いておいた時間が３０分を超えない血液試料を６℃にて２０００×ｇで５分間遠心して血漿を入手した。血漿試料は－２０℃で保存した。
様々な年齢（１．５～９ヵ月齢）のＷＴ、Ｌ１、Ｌ６６＋／－及びＬ６６＋／＋からの血漿試料を記載されるとおり採取した。過量のペントバルビタールナトリウムを使用してマウスを麻酔で死に至らせ、ヘパリン添加生理食塩水ヘパリン（１０Ｕ／ｍｌ）（ヘパリンナトリウム塩；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で予めリンスしたＰｌａｓｔｉｐａｋシリンジによる心穿刺により血液を採取し、リチウムヘパリン抗凝固薬（Ｓａｒｓｔｅｄｔ Ｌｔｄ．）が入ったプラスチックバイアルに移し替えた。氷上に置いておいた時間が３０分を超えない血液試料を６℃にて２０００×ｇで５分間遠心して血漿を入手した。血漿試料は－２０℃で保存した。
マウス血漿捕捉ＥＬＩＳＡについては、１００μＬ捕捉ｍＡｂを黒色ｎｕｎｃ ９６ウェル「ｍａｘｉｓｏｒｐ」プレートの底面に２．５μｇ／ｍｌでコートし、３７℃で１時間インキュベートした。通常どおり洗浄し、ブロックした後、幾つかの公知の標準溶液を２０ｎｇ／ｍｌの所望のタンパク質から出発してトリプリケートでセットアップした後、残りのウェルに二倍希釈した。マウス試料をウェルにデュプリケートで加え、各試料群間にブランクを置いた。系統１の血漿は、その高い濃度を考慮して１：１０希釈した後にプレートに加えた一方、他の試料は、潜在的なマトリックス効果を考慮して１：２希釈した。これらの試料をそのまま室温で１時間インキュベートさせておいた。ＨＲＰコンジュゲート二次ｓｃＡｂ（コンジュゲーションは製造者のガイドラインに従い行われた、Ａｂｃａｍ）を各ウェルに加え、そのまま室温で１時間インキュベートさせておいた。ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｆｅｍｔｏ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してＥＬＩＳＡを発色させ、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ Ｐｌｕｓプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で全発光を読み取った。タウ濃度は、組換えタウタンパク質を既知の濃度で試料中にスパイクすることにより作成した濃度曲線への４パラメータの当てはめを用いて確立した。ＷＴ及びＬ６６についてｈＴ４０を検量用物質として使用した一方、Ｌ１検量用にはｄＧＡを使用した。
本発明者らは、Ｓ１Ｄ１２捕捉及びＳ１Ｇ２検出を用いて、ＷＴ、Ｌ１、Ｌ６６＋／－及びＬ６６＋／＋からの試料中に様々なレベルの「コア領域」含有タウ断片を検出することができた。ＷＴ及びＬ６６では、検出されたレベルは低いｎｇ／ｍｌであった（５ヵ月齢のＷＴ：１．９４７ｎｇ／ｍｌ、９ヵ月齢のＷＴ：２．１７７ｎｇ／ｍｌ）；（５ヵ月齢のＬ６６＋／－：０．５６７ｎｇ／ｍｌ）、５ヵ月齢のＬ６６＋／＋：１．９３７ｎｇ／ｍｌ）。しかしながら、Ｌ１試料では、より高い濃度のコア領域タウ種が検出された（５ヵ月齢：１２．３５５ｎｇ／ｍｌ、９ヵ月齢１３．６６１ｎｇ／ｍｌ）。これは、ｈＴ４０の残基２９６～３９０に対応するトランケート型の３リピート断片及びそれを小胞体に向かってドライブするシグナル配列を有するＬ１マウスの遺伝子構成と合致する。これは、本発明者らのコア領域ペア、Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂ及びＳ１Ｇ２ ｓｃＡｂを使用して検出されたＬ１マウス血漿中における上昇したレベルのリピートドメインコア含有断片の存在を説明し得るものであった。この領域は、マウスタウタンパク質と配列相同性も共有し、それがＷＴ、Ｌ６６＋／＋及びＬ６６＋／－血漿試料中のコアの基礎レベル検出に反映される。
加えて、本発明者らは、第２の捕捉－検出抗体ペアの組み合わせを用いて、点突然変異Ｐ３０１Ｓ及びＧ３３５Ｄのある４リピート領域を有する最も長いタウアイソフォーム（ｈＴ４０、４４１アミノ酸）を発現する、系統６６マウスにおけるヒト特異的タウ断片の検出を示すことに成功した（Ｍｅｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。捕捉抗体としてのＳ１Ｄ１２ ｍＡｂ及びＣＢ７ ｓｃＡｂ検出を使用すると、１．５ヵ月齢の系統６６＋／＋マウス血漿は、同じ年齢の野生型マウスと比較したとき、検出可能なレベルのヒトタウの存在を示した（図３２Ａ）。ヒトタウとマウスタウとの間でＮ末端アミノ酸配列がかなり異なるため、検出ｓｃＡｂ ＣＢ７（エピトープｈＴ４０上の１３～２５）は、系統６６トランスジェニックモデルの内因性マウスタウタンパク質と交差反応しない。加えて、本発明者らは、Ｓ１Ｄ１２－Ｓ１Ｇ２ペアの組み合わせを用いて、トランスジェニック動物及び野生型動物において近い配列相同性を共有するコアリピート領域タウ断片が同様のレベルであることを示した（図３２Ｂ）。これは、トランスジェニックマウス試料中の様々なタウ断片及びトランケーションの検出における本発明者らの抗体ペアパネルの有用性を実証しており、これは、ヒトの罹患試料と認知正常試料とにおける異なるタウ種の存在を識別する診断セッティングにつなげることができる。
実施例２２：ＡＤ患者からの血漿試料中におけるタウ断片の抗体ベースの検出
ＡＤ診断を有する個人からの６つの血漿試料及び年齢対応対照からの６つの試料が供給され（Ｌｏｇｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、Ｋｅｎｔ、英国）、それを１００μｌアリコートに分け、－８０℃で保存した（表３１）
ＡＤ診断を有する個人からの６つの血漿試料及び年齢対応対照からの６つの試料が供給され（Ｌｏｇｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ、Ｋｅｎｔ、英国）、それを１００μｌアリコートに分け、－８０℃で保存した（表３１）
サンドイッチＥＬＩＳＡについては、１００μｌ Ｓ１Ｄ１２捕捉ｍＡｂを黒色ｎｕｎｃ ９６ウェル「ｍａｘｉｓｏｒｐ」プレートの底面に２．５μｇ／ｍｌでコートし、３７℃で１時間インキュベートした。先述のとおりプレートを洗浄し、次に２％ＭＰＢＳ中３７℃で１時間ブロックした。幾つかの公知のｈＴ４０標準溶液を８ｎｇ／ｍｌから出発してトリプリケートでセットアップし、任意の血漿マトリックス効果を考慮するため、残りのウェルにおいて５０％ヒツジ血漿を希釈剤として使用して２倍希釈した。ＰＢＳで１：２希釈した１００μｌの各ヒト試料をウェルにデュプリケートで加え、各試料群間にブランクを置いた。試料は、潜在的なマトリックス効果を考慮して１：２希釈した。これらの試料をそのまま４℃で一晩インキュベートさせておいた。ＨＲＰコンジュゲート二次ｓｃＡｂ（（Ｓ－１Ｇ２及びＣ－Ｂ７）（コンジュゲーションは製造者のガイドラインに従い行われた、Ａｂｃａｍ））を各ウェルに加え、そのまま室温で１時間インキュベートさせておいた。ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ ＥＬＩＳＡ Ｆｅｍｔｏ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してＥＬＩＳＡを発色させ、プレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で全発光を読み取った。タウ濃度は、組換えヒトタウタンパク質を既知の濃度で試料中にスパイクすることにより作成した濃度曲線への４パラメータの当てはめを用いて確立した。
両方の患者群でタウが検出された（図３３）。興味深いことに、使用した捕捉／検出抗体の組み合わせに応じて異なるレベルが検出された。このデータは、そのエピトープに応じて異なる抗体ペアを使用すると、血漿中にある異なるタウ断片を検出することが可能になるという概念実証を提供する。血漿中のタウ断片の性質を完全に識別するには、更なる抗体ペアが使用されることになるであろう。
実施例２３：ｄＧＡＥ凝集体のＬＭＴ媒介性阻害及び免疫反応性の回復
トランケート型コアリピートドメインｄＧＡＥ（２９７－３９１）は、ＡＤにおけるＰＨＦコアのバルクを占める優勢な断片である（Ｗｉｓｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ，１９８８）。インビトロでのｄＧＡＥ凝集時、ｄＧＡ／ｄＧＡＥ上のｓｃＡｂ結合領域は、「隠されている」か又は「遮られている」ため、それが凝集試料中の免疫反応性の喪失につながる。ここで、本発明者らは、凝集したｄＧＡＥ試料における結合領域の遮蔽及びタウ凝集阻害薬であるＬＭＴＭの存在下での免疫反応性の回復を示した。結合に関して試験したｓｃＡｂは、コア領域特異的Ｓ１Ｄ１２、ＣＡ４、ＣＢ３、ＣＥ２、ＣＥ３及びＣＡ９である（結合領域は表２２に提供する）。凝集体を調製するため、１０００μｌ １００μＭ ｄＧＡＥに１０μｌ １０ｍＭ ＤＴＴを加え、ＬＭＴＭ（１：５比）あり／なしで３７℃にて７００ｒｐｍで２４時間撹拌した。一晩撹拌した後、各試料の３分の１を「全体」として別に確保しておき、残りを１６０００×ｇで３０分間スピンダウンし、「上清」及び「ペレット」に分けた。次にペレットを、更なる実験用に元の容積の半分に再懸濁した。ＬＭＴＭあり／なしで形成したｄＧＡＥ凝集体に対するコア領域特異的ｓｃＡｂの免疫反応性について、サンドイッチＥＬＩＳＡフォーマットを用いて「Ｅ」特異的モノクローナル抗体４２３ ｍＡｂを使用して試験した。このｍＡｂは、ＰＨＦのプロナーゼ耐性コア構造に特異的に結合することが示されている（Ｗｉｓｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ，１９８８）。ＥＬＩＳＡプレートを１０μｇ／ｍｌ ４２３ ｍＡｂでコートし、通常どおりブロックした。ｄＧＡＥ凝集体「全体」、「上清」及び「ペレット」試料の１０μｇ／ｍｌ出発濃度での二倍希釈を、１×ＰＢＳでの二倍希釈で指定のウェルに加えた。ｄＧＡＥ単量体（凝集していない）をアッセイ対照として含めた。二倍希釈は、全て１００μｌの最終容積で行った。これをそのまま実験台上で１時間インキュベートさせておいた後、続いて試験ｓｃＡｂを１０μｇ／ｍｌで加えた。抗ＨｕＣｋ ＨＲＰ標識二次抗体を先述のとおり加えた。生成されたＥＬＩＳＡデータは以下のグラフを用いて表される。
トランケート型コアリピートドメインｄＧＡＥ（２９７－３９１）は、ＡＤにおけるＰＨＦコアのバルクを占める優勢な断片である（Ｗｉｓｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ，１９８８）。インビトロでのｄＧＡＥ凝集時、ｄＧＡ／ｄＧＡＥ上のｓｃＡｂ結合領域は、「隠されている」か又は「遮られている」ため、それが凝集試料中の免疫反応性の喪失につながる。ここで、本発明者らは、凝集したｄＧＡＥ試料における結合領域の遮蔽及びタウ凝集阻害薬であるＬＭＴＭの存在下での免疫反応性の回復を示した。結合に関して試験したｓｃＡｂは、コア領域特異的Ｓ１Ｄ１２、ＣＡ４、ＣＢ３、ＣＥ２、ＣＥ３及びＣＡ９である（結合領域は表２２に提供する）。凝集体を調製するため、１０００μｌ １００μＭ ｄＧＡＥに１０μｌ １０ｍＭ ＤＴＴを加え、ＬＭＴＭ（１：５比）あり／なしで３７℃にて７００ｒｐｍで２４時間撹拌した。一晩撹拌した後、各試料の３分の１を「全体」として別に確保しておき、残りを１６０００×ｇで３０分間スピンダウンし、「上清」及び「ペレット」に分けた。次にペレットを、更なる実験用に元の容積の半分に再懸濁した。ＬＭＴＭあり／なしで形成したｄＧＡＥ凝集体に対するコア領域特異的ｓｃＡｂの免疫反応性について、サンドイッチＥＬＩＳＡフォーマットを用いて「Ｅ」特異的モノクローナル抗体４２３ ｍＡｂを使用して試験した。このｍＡｂは、ＰＨＦのプロナーゼ耐性コア構造に特異的に結合することが示されている（Ｗｉｓｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ，１９８８）。ＥＬＩＳＡプレートを１０μｇ／ｍｌ ４２３ ｍＡｂでコートし、通常どおりブロックした。ｄＧＡＥ凝集体「全体」、「上清」及び「ペレット」試料の１０μｇ／ｍｌ出発濃度での二倍希釈を、１×ＰＢＳでの二倍希釈で指定のウェルに加えた。ｄＧＡＥ単量体（凝集していない）をアッセイ対照として含めた。二倍希釈は、全て１００μｌの最終容積で行った。これをそのまま実験台上で１時間インキュベートさせておいた後、続いて試験ｓｃＡｂを１０μｇ／ｍｌで加えた。抗ＨｕＣｋ ＨＲＰ標識二次抗体を先述のとおり加えた。生成されたＥＬＩＳＡデータは以下のグラフを用いて表される。
試験した全てのｓｃＡｂが、凝集をＬＭＴＭの存在下で行ったとき、凝集したｄＧＡＥ「全体」及び「上清」試料への結合の増加を示した。これは、ＬＭＴＭが凝集イベントを防いでいる場合にｄＧＡＥ上の遮蔽されている抗体結合領域が開放又は露出され、免疫反応性の増加につながることを証明している（図３４）。
タウ凝集阻害アッセイ
実施例２４：ｓｃＡｂ媒介性ｄＧＡＥ凝集阻害（チオフラビンＴアッセイ）
抗体の媒介によるタウ凝集カスケードの遮断及び続くその関連する神経変性効果の停止は、こうしたｓｃＡｂの治療可能性を実証するための主要なエンドポイントとなり得る。１００ μＭ ｄＧＡＥ及び１０ｍＭ ＤＴＴをサーモミキサー上３７℃にて７００ｒｐｍで２４時間インキュベートすることにより、対らせん状細線維の形態を有する「病変を模擬する」凝集体が形成される。この凝集は、原線維様βシートに結合する１２．５μＭの最終濃度のチオフラビンＴ（蛍光色素）を加えることによって定量化することができる。蛍光をＶａｒｉａｎ Ｃａｒｙ Ｅｃｌｉｐｓｅ蛍光分光光度計を用いて４８０ｎｍの一定の発光波長及び３５０～４７０ｎｍの走査用励起波長で測定した。最高蛍光測定値をｄＧＡＥ凝集の指標として使用した（約４５０ｎｍ励起）。このアッセイは、ある範囲のＳ１Ｄ１２ ｓｃＡｂ濃度（０．０４～２５μＭ）を使用して最適化し、図３５に示されるとおり凝集阻害レベルについて試験した。
実施例２４：ｓｃＡｂ媒介性ｄＧＡＥ凝集阻害（チオフラビンＴアッセイ）
抗体の媒介によるタウ凝集カスケードの遮断及び続くその関連する神経変性効果の停止は、こうしたｓｃＡｂの治療可能性を実証するための主要なエンドポイントとなり得る。１００ μＭ ｄＧＡＥ及び１０ｍＭ ＤＴＴをサーモミキサー上３７℃にて７００ｒｐｍで２４時間インキュベートすることにより、対らせん状細線維の形態を有する「病変を模擬する」凝集体が形成される。この凝集は、原線維様βシートに結合する１２．５μＭの最終濃度のチオフラビンＴ（蛍光色素）を加えることによって定量化することができる。蛍光をＶａｒｉａｎ Ｃａｒｙ Ｅｃｌｉｐｓｅ蛍光分光光度計を用いて４８０ｎｍの一定の発光波長及び３５０～４７０ｎｍの走査用励起波長で測定した。最高蛍光測定値をｄＧＡＥ凝集の指標として使用した（約４５０ｎｍ励起）。このアッセイは、ある範囲のＳ１Ｄ１２ ｓｃＡｂ濃度（０．０４～２５μＭ）を使用して最適化し、図３５に示されるとおり凝集阻害レベルについて試験した。
図３５に基づき、１０μＭ ｓｃＡｂは、個々のｓｃＡｂ媒介性ｄＧＡＥ凝集阻害イベントを比較し、且つ順位付けするのに適切な濃度と見なされた。このデータは以下の図３０に要約する：結合のない陰性対照は、最大４７％の阻害を示した。陰性対照として１０μＭウシ血清アルブミンを使用して、同様の阻害（４０％）が見られた（データは示さず）。対照によるこの非特異的な立体化学的阻害レベルにもかかわらず、抗タウｓｃＡｂパネルは、はるかに高いレベルの凝集阻害を実現し、ＣＡ１２、ＣＢ２、Ｓ１Ｄ９及びＣＢ８を除いては、全ての抗タウｓｃＡｂが統計的に有意であった（Ｐ＜０．０５）。
実施例２５：ｓｃＡｂ媒介性凝集阻害（タウ－タウイムノアッセイ）
抗タウｓｃＡｂパネルの抗凝集特性を更に裏付け、順位付けするため、ＥＬＩＳＡベースの凝集阻害アッセイを開発した（Ｗｉｓｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，１９９６からの応用）。
抗タウｓｃＡｂパネルの抗凝集特性を更に裏付け、順位付けするため、ＥＬＩＳＡベースの凝集阻害アッセイを開発した（Ｗｉｓｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，１９９６からの応用）。
応用した方法は、以下のとおりである：ｄＧＡ（１０００ｎＭ）をＮｕｎｃ ９６ウェルＭａｘｉＳｏｒｐプレートに吸着させて、３７℃で１時間インキュベートした。続いてプレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、これは毎回、１時間のインキュベーション後に実施した。プレートをＰＢＳ中２％（ｗ／ｖ）の粉乳によって３７℃で１時間ブロックした。二倍希釈濃度の試験ｓｃＡｂを別個のポリプロピレンプレート上で結合緩衝液（２５ｍＭ ＫＰＩＰＥＳ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、１％魚皮ゼラチン；ｐＨ６．８）中の１００ｎＭのｄＧＡＥと共に４℃で一晩インキュベートし、続いてブロックしたイムノプレートに３７℃で１時間加えた。このプレートにｓｃＡｂ Ｅ２Ｅ８（ｄＧＡＥ特異的）を検出抗体として２５０分の１希釈で加え（１：２５０希釈）、３７℃で１時間インキュベートした。使用した二次抗体は、ＨＲＰコンジュゲート抗マウスＩｇＧ（１：１０００希釈、Ｓｉｇｍａ）であり、室温で１時間インキュベートした。続いてプレートを発色させ、吸光度４５０ｎｍで読取り値を取った。アッセイセットアップについては、図３７に要約する。
検出にｄＧＡＥ特異的抗体を使用することにより、１０００ｎＭ ｄＧＡへの１００ｎＭ ｄＧＡＥ結合の５０％を防ぐのに必要なｓｃＡｂの量を定量化することがこうして可能となった。この定量化はＢ５０値と呼ばれており、これをどのように計算するかの一例が、様々なｓｃＡｂについて実現したＢ５０値の概要と同じく図３８に示される。全ての抗タウｓｃＡｂについて、２．２対１～０．５対１もの低いモル比（ｓｃＡｂ対タウ比）に至るまでの範囲のＢ５０が実現した。このアッセイでは、陰性対照ｓｃＡｂ ＣＢ７及び３ａＤ６は阻害を示さず、Ｂ５０値は実現しなかった（＞１００００ｎＭ）。
実施例２６：タウｍＡｂのそのｄＧＡＥ凝集体捕捉能力に基づく順位付け
天然にタウの折り畳みがほどけて不溶性細線維となる凝集カスケードは、ＡＤを定義付ける病的特徴である。従って、治療目的及び診断目的の両方について凝集したタウ細線維を標的とすることは、理に適っている。本発明者らのｄＧＡ ｍＡｂパネルが凝集したｄＧＡＥと結合する能力を、捕捉ＥＬＩＳＡ方法を用いて判定するため、以下の実験を実施した。１００μＭ ｄＧＡＥ及び１０ｍＭ ｄＴＴを３７℃で２４時間、７００ＲＰＭで振盪しながらインキュベートすることにより、凝集体を調製した。翌日、ｄＧＡＥ凝集体を１７，０００×ｇで２０分間遠心し、上清を除去した。残りのペレットを１０ｍＭリン酸緩衝液で洗浄し、上記のとおり遠心した。洗浄を更に２回繰り返して、残るｄＧＡＥ単量体を全て除去した。ｄＧＡＥペレットを１００μｌの１０ｍＭリン酸緩衝液に再懸濁した（本発明者らは、別個の捕捉ＥＬＩＳＡベースの定量化を用いて、本発明者らのｄＧＡＥ凝集の効率を８０％と算出した）
天然にタウの折り畳みがほどけて不溶性細線維となる凝集カスケードは、ＡＤを定義付ける病的特徴である。従って、治療目的及び診断目的の両方について凝集したタウ細線維を標的とすることは、理に適っている。本発明者らのｄＧＡ ｍＡｂパネルが凝集したｄＧＡＥと結合する能力を、捕捉ＥＬＩＳＡ方法を用いて判定するため、以下の実験を実施した。１００μＭ ｄＧＡＥ及び１０ｍＭ ｄＴＴを３７℃で２４時間、７００ＲＰＭで振盪しながらインキュベートすることにより、凝集体を調製した。翌日、ｄＧＡＥ凝集体を１７，０００×ｇで２０分間遠心し、上清を除去した。残りのペレットを１０ｍＭリン酸緩衝液で洗浄し、上記のとおり遠心した。洗浄を更に２回繰り返して、残るｄＧＡＥ単量体を全て除去した。ｄＧＡＥペレットを１００μｌの１０ｍＭリン酸緩衝液に再懸濁した（本発明者らは、別個の捕捉ＥＬＩＳＡベースの定量化を用いて、本発明者らのｄＧＡＥ凝集の効率を８０％と算出した）
凝集体結合に関してｍＡｂパネルを判定するため、ｍａｘｉｓｏｒｐプレートの指定された列を捕捉ｍＡｂ（Ｓ１Ｄ１２、Ｓ１Ｇ２、ＣＡ４、ＮＳ２Ａ１、ＣＥ２、Ｅ２Ｅ８及びＣＢ７）の各々によって１μｇ／ｍｌでコートし、前述のとおりブロックした。洗浄後、８００ｎＭの凝集ｄＧＡＥを指定のウェルに加え、プレート全体で二倍希釈し、室温で１時間インキュベートした。プレートを再び洗浄し、１μｇ／ｍｌ Ｓ１Ｇ２ ｓｃＡｂを検出抗体として加え、室温で１時間インキュベートした。Ｓ１Ｇ２ ｍＡｂを捕捉に使用した列に、Ｓ１Ｇ２の代わりに１μｇ／ｍｌ ｓ１Ｄ１２ ｓｃＡｂを捕捉抗体として加えた。アッセイを、ＨＲＰ標識ＨｕＣＫを用いて先述のとおり発色させた。
捕捉ＥＬＩＳＡグラフから、凝集したｄＧＡＥの捕捉において、Ｓ１Ｄ１２及びＳ１Ｇ２ ｍＡｂが、４２３ ｍＡｂと同様に「３９１Ｅ」結合体であるＥ２Ｅ８ ｍＡｂと共に、最も効率的であることが指摘される。
仮想例２７：研究プロトコル：系統１及び系統６６タウトランスジェニックマウスモデルにおけるＳ１Ｄ１２治療の効果
１．理論的根拠
本研究の主な目的は、６ヵ月齢タウトランスジェニック雌マウスにおいてｍＡｂ Ｓ１Ｄ１２の全身投与がタウ病変及びタウクリアランスに及ぼす効果を決定することになる。
１．理論的根拠
本研究の主な目的は、６ヵ月齢タウトランスジェニック雌マウスにおいてｍＡｂ Ｓ１Ｄ１２の全身投与がタウ病変及びタウクリアランスに及ぼす効果を決定することになる。
本研究は、欧州共同体評議会指令（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ Ｃｏｕｎｃｉｌ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ）（６３／２０１０／ＥＵ）及び英国の動物（科学的処置）法（Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ）（１９８６年）に基づく各施設の倫理審査承認を得た実験免許（ｐｒｏｊｅｃｔ ｌｉｃｅｎｃｅ）に準じて行われることになる。ＧＬＰ遵守は本研究には求められない。
２．材料
３．試験システム
３．６ 無作為化
動物の無作為化は、本研究の開始時に記録された遺伝子型及び体重に基づき実施されることになる。
動物の無作為化は、本研究の開始時に記録された遺伝子型及び体重に基づき実施されることになる。
４．研究デザイン
実験開始時の年齢が異なる３つの動物コホートを使用することになり（即ち３ヵ月齢、４ヵ月齢及び５ヵ月齢）、遺伝子型（野生型、ＷＴ；系統１、Ｌ１；系統６６、Ｌ６６）、Ｓ１Ｄ１２の投与用量（０、１０又は５０ｍｇ／ｋｇ）及び治療期間（１２週間：群１；８週間：群２；４週間：群３）に従い３つの対応する群に割り付けることになる（群の大きさについては、表２４を参照されたい）。
実験開始時の年齢が異なる３つの動物コホートを使用することになり（即ち３ヵ月齢、４ヵ月齢及び５ヵ月齢）、遺伝子型（野生型、ＷＴ；系統１、Ｌ１；系統６６、Ｌ６６）、Ｓ１Ｄ１２の投与用量（０、１０又は５０ｍｇ／ｋｇ）及び治療期間（１２週間：群１；８週間：群２；４週間：群３）に従い３つの対応する群に割り付けることになる（群の大きさについては、表２４を参照されたい）。
全体的な実験計画の概要を図３５に示す。
動物に媒体又はＳ１Ｄ１２（１０又は５０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを週１回（毎火曜日）、１２週間（群１）、８週間（群２）又は４週間（群３）連続して腹腔内（ｉ．ｐ．）注射することになる。実験終了時のマウスの年齢は、３群全てが同じ（即ち６ヵ月齢）であることになる。
研究終了時、過量のペントバルビタールナトリウムの腹腔内投与を用いてマウスを麻酔することになる。麻酔動物を仰臥位で台上に置くことになり、胸骨に沿った切開を行って心臓を露出させることになる。ヘパリン添加生理食塩水ヘパリン（１０Ｕ／ｍｌ）：（ブタ腸粘膜由来のナトリウム塩；Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＣＡＳ番号９０４１－０８－１）で予めリンスしたＰｌａｓｔｉｐａｋシリンジによる心穿刺により血液を採取し、リチウムヘパリン抗凝固薬（Ｓａｒｓｔｅｄｔ Ｌｔｄ、添加剤：リチウムヘパリン；容量：５００μＬ）が入ったプラスチックバイアルに移し替えることになる。
氷上に置いておいた時間が３０分を超えない血液試料を６℃にて２０００×ｇで５分間遠心して、血漿を入手することになる［遠心機Ｓｉｇｍａ ３－１６ＫＬ（３２２５ＲＰＭ、ローター：１１１８０）］。血漿試料を－２０℃で保存し、タウレベル定量化のためＳＢＦに移し替えることになる。
採血後、各マウスをヘパリン添加生理食塩水で２～３分間灌流し、脳全体を取り出し、氷上で解剖して、半分ずつ、一方を組織学的特性評価用及び他方を生化学分析用に２分割することになる（組織学的及び生化学分析の詳細は、最終報告書に提供されることになる）。
４．１ 臨床徴候
毎回投与日中及びその週全体にわたり、治療に対する反応に関して全ての動物を観察することになる。可能な場合、任意の徴候の発生、強度及び持続時間を記録することになる。血液並びに異常尿及び／又は異常便のエビデンスに関してケージを毎日点検することになる。
毎回投与日中及びその週全体にわたり、治療に対する反応に関して全ての動物を観察することになる。可能な場合、任意の徴候の発生、強度及び持続時間を記録することになる。血液並びに異常尿及び／又は異常便のエビデンスに関してケージを毎日点検することになる。
４．２ 体重
動物の体重を週２回記録し（毎週火曜日及び金曜日）、それに応じて投薬容積を計算することになる。
動物の体重を週２回記録し（毎週火曜日及び金曜日）、それに応じて投薬容積を計算することになる。
実施例２８：エピトープマッピング及び再フォーマット化した抗タウｍＡｂの結合親和性
抗タウｍＡｂ ＳＰＲ測定（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｘ１００（商標））及びエピトープマッピングについては、上記に記載する同じ方法論（実施例１６を参照されたい）に従った。追加的な抗タウｍＡｂの反応速度論的速度及び平衡結合定数並びにｈＴ４０上の認識される領域を以下の表２５に提供する。
抗タウｍＡｂ ＳＰＲ測定（Ｂｉａｃｏｒｅ Ｘ１００（商標））及びエピトープマッピングについては、上記に記載する同じ方法論（実施例１６を参照されたい）に従った。追加的な抗タウｍＡｂの反応速度論的速度及び平衡結合定数並びにｈＴ４０上の認識される領域を以下の表２５に提供する。
実施例２９：抗体はＬ６６＋／＋脳ホモジネート中のヒトタウに特異性を示す
各遺伝子型の３匹の動物：野生型（ＷＴ）マウス；Ｌ６６＋／＋マウス；及びＬ１＋／＋マウス脳（全て５ヵ月齢）から調製した脳ホモジネートによるウエスタンブロットでは、ＣＢ７（ｈＴ４０ １３－２６）及びＣＣ７（ｈＴ４０ １４５－１５７）抗体を使用して、ヒトタウに対する特異性が示される（Ｌ１及びＬ６６＋／＋についての遺伝子型及び表現型の説明は、最初の出願文書に提供される）。各脳抽出物からの２０μｇ当量のタンパク質を４～２０％ビストリスゲルを使用して分離し、１×ＭＥＳ緩衝液に流した。図４１は、ＣＢ７抗体で染色されたブロットを示す。Ｌ６６＋／＋試料を含むレーンに明確なバンドが見えるが、他のバンドは検出不能である（ＷＴ又はＬ１＋／＋）。図４２も、同じ試料調製物を含むブロットをＣＣ７抗体で識別したとき同様の結果を示す。この場合もやはり、Ｌ６６試料には６５ｋＤａの相対的移動度を有するバンドが見え、他に反応したバンドは存在しない。
各遺伝子型の３匹の動物：野生型（ＷＴ）マウス；Ｌ６６＋／＋マウス；及びＬ１＋／＋マウス脳（全て５ヵ月齢）から調製した脳ホモジネートによるウエスタンブロットでは、ＣＢ７（ｈＴ４０ １３－２６）及びＣＣ７（ｈＴ４０ １４５－１５７）抗体を使用して、ヒトタウに対する特異性が示される（Ｌ１及びＬ６６＋／＋についての遺伝子型及び表現型の説明は、最初の出願文書に提供される）。各脳抽出物からの２０μｇ当量のタンパク質を４～２０％ビストリスゲルを使用して分離し、１×ＭＥＳ緩衝液に流した。図４１は、ＣＢ７抗体で染色されたブロットを示す。Ｌ６６＋／＋試料を含むレーンに明確なバンドが見えるが、他のバンドは検出不能である（ＷＴ又はＬ１＋／＋）。図４２も、同じ試料調製物を含むブロットをＣＣ７抗体で識別したとき同様の結果を示す。この場合もやはり、Ｌ６６試料には６５ｋＤａの相対的移動度を有するバンドが見え、他に反応したバンドは存在しない。
これらの結果を、コアドメイン抗体結合体Ｓ１Ｄ１２（ｈＴ４０ ３３７－３５５）（図３）及びＳ１Ｇ２（ｈＴ４０ ３６７－３７９）（図４４）で得られたウエスタンブロットと比較すると、結果は大きく異なり、各マウス試料に多数のバンドが見える。あるバンドが各試料で検出され（ＷＴ、Ｌ６６＋／＋及びＬ１＋／＋）、見かけの分子量は、約５５ｋＤａである。このバンドが、サイズが類似している内因性マウスタウに対応する可能性が最も高い。Ｌ６６＋／＋試料では、約６８ｋＤａで流れた第２のバンドも検出される。他のバンドが多数存在するというのは、脳ホモジネート中のタウのタンパク質分解性トランケーションを示している。加えて、図４４では、Ｓ１Ｇ２抗体は、他の細胞に疾患を播種する能力を有する病的１０ｋＤａタウ断片を検出することが可能である。
ＣＢ７、ＣＣ７、Ｓ１Ｄ１２及びＳ１Ｇ２のエピトープを有するヒト及びマウスタウ領域のアミノ酸配列を比較のため重ねて表示する（図４５）。ＣＢ７及びＣＣ７の両方のエピトープとも、ヒトタウ配列とマウスタウ配列との間で相同性がない範囲に入り；しかしながら、コア領域では、配列は同一であることが明らかである。まとめると、これらのブロット及び配列解析によれば（図４１～図４５）、これらの抗体はトランスジェニックマウス脳において内因性マウスタウタンパク質のバックグラウンドに対抗して病的ヒトタウの存在を認識することが可能であるため、その診断上の有用性が強調される。これらの抗体は、加齢を通した且つ（ヒト）タウタンパク質、その凝集、体内のコンパートメント間（例えば、脳と血液との間）での移動及びその断片化パターンに影響を及ぼし得る任意の薬理学的治療との関連での、病的タウ種の断片化パターンの追跡に利用される可能性がある。
実施例３０：コア及びＮ末端抗体ペアの組み合わせは、老齢Ｌ６６マウスにおける加齢に伴うタウタンパク質トランケーション又はコア領域の遮蔽を検出する
様々な年齢（１．５ヵ月齢、ｎ＝１１；３ヵ月齢、ｎ＝１１；及び５ヵ月齢、ｎ＝８）のＬ６６＋／＋マウスからの脳を先述のとおりホモジナイズし、タンパク質含量をＢＣＡアッセイにより定量化した。次に、ペアに組み合わせた抗体ＥＬＩＳＡでこれらの脳ホモジネートをスクリーニングして、加齢に伴うタウ断片化パターンの変化を判定した。脳ホモジネートはサンドイッチＥＬＩＳＡにデュプリケートで含め、タウ値はｈＴａｕ４０検量線の直線部分に対して決定した。
様々な年齢（１．５ヵ月齢、ｎ＝１１；３ヵ月齢、ｎ＝１１；及び５ヵ月齢、ｎ＝８）のＬ６６＋／＋マウスからの脳を先述のとおりホモジナイズし、タンパク質含量をＢＣＡアッセイにより定量化した。次に、ペアに組み合わせた抗体ＥＬＩＳＡでこれらの脳ホモジネートをスクリーニングして、加齢に伴うタウ断片化パターンの変化を判定した。脳ホモジネートはサンドイッチＥＬＩＳＡにデュプリケートで含め、タウ値はｈＴａｕ４０検量線の直線部分に対して決定した。
Ｓ１Ｄ１２抗体を使用してこれらの脳ホモジネートからのタウを捕捉し、ＣＢ７を検出抗体として使用したとき、年齢が上がることに伴うタウシグナルの顕著な減少が観察された（図４６Ａ）。この知見は、アッセイの向きを変更して、ＣＢ７を捕捉抗体として使用し、Ｓ１Ｇ２を検出体として使用することによって確認された（図４６Ｂ）。このアッセイで使用したペアの組み合わせは、１３～３７９にわたるアミノ酸を含むタウ断片を検出するため、任意のトランケーション又はコアを覆い隠す病変関連凝集の結果としてのエピトープの遮蔽は、タウ検出の低下をもたらすことになる。シグナルが徐々に失われていくことがここで観察され、Ｌ６６＋／＋マウスが加齢していく間にトランケーション又はエピトープ遮蔽のいずれかのイベントが起こっていること又はこの性質の複数のイベントが起こっていることが示唆される。
実施例３１：Ｌ６６＋／＋マウスでは、加齢に伴いより短いＮ末端ヒトタウ断片が増加するように見える
上記で調べた試料中のタウマトリックスのタンパク質断片化状態に関する更なる洞察を得るため、領域タウ１５９～１６３におけるエピトープを有する市販の抗体である、ＨＴ７とペアに組み合わせたＣＢ７抗体捕捉を用いて、より小さいＮ’末端断片のレベルを決定した。興味深いことに、Ｌ６６＋／＋マウスの加齢に伴いシグナルが増加する傾向があった。そのため、より長いコアからＮ’末端タウまでの断片が加齢と共に減少するにつれて（図４６）、このトランスジェニックマウス系統では、より小さいトランケートされたヒトタウ断片のレベルが増加する（図４７）。
上記で調べた試料中のタウマトリックスのタンパク質断片化状態に関する更なる洞察を得るため、領域タウ１５９～１６３におけるエピトープを有する市販の抗体である、ＨＴ７とペアに組み合わせたＣＢ７抗体捕捉を用いて、より小さいＮ’末端断片のレベルを決定した。興味深いことに、Ｌ６６＋／＋マウスの加齢に伴いシグナルが増加する傾向があった。そのため、より長いコアからＮ’末端タウまでの断片が加齢と共に減少するにつれて（図４６）、このトランスジェニックマウス系統では、より小さいトランケートされたヒトタウ断片のレベルが増加する（図４７）。
実施例３２：生体液中のタウ断片を検出する超高感度アッセイ
本発明者らは、単一分子アレイ（Ｓｉｍｏａ（登録商標））技術を利用して我々のアッセイの検出限界を実質的に下げ、一部の例では１ｐｇ／ｍｌタウタンパク質（又はタンパク質断片）未満にまで下げた。Ｓｉｍｏａ（登録商標）はビーズベースの技術であって、磁気ビーズに捕捉抗体をコートし、次には磁石を使用してそれを濃縮し、溶液中から取り出すことができる。ビオチン化検出体を加えると、それが捕捉された目的の分子に結合する。ストレプトアビジンＢガラクトシダーゼ（ＳＢＧ）が検出体に結合し、続いてレゾルフィンβ－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＲＰＧ）を蛍光産物に加水分解し、これを免疫複合体の検出に使用する。表２６は、Ｓｉｍｏａ（登録商標）システムへの移動に成功したアッセイの抗体ペアの組み合わせ及び検出限界をまとめる。
本発明者らは、単一分子アレイ（Ｓｉｍｏａ（登録商標））技術を利用して我々のアッセイの検出限界を実質的に下げ、一部の例では１ｐｇ／ｍｌタウタンパク質（又はタンパク質断片）未満にまで下げた。Ｓｉｍｏａ（登録商標）はビーズベースの技術であって、磁気ビーズに捕捉抗体をコートし、次には磁石を使用してそれを濃縮し、溶液中から取り出すことができる。ビオチン化検出体を加えると、それが捕捉された目的の分子に結合する。ストレプトアビジンＢガラクトシダーゼ（ＳＢＧ）が検出体に結合し、続いてレゾルフィンβ－Ｄ－ガラクトピラノシド（ＲＰＧ）を蛍光産物に加水分解し、これを免疫複合体の検出に使用する。表２６は、Ｓｉｍｏａ（登録商標）システムへの移動に成功したアッセイの抗体ペアの組み合わせ及び検出限界をまとめる。
実施例３３：死後ＣＳＦ中における異なるレベルのタウ断片化
サウスウエスト認知症脳バンク（Ｓｏｕｔｈ Ｗｅｓｔ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｂｒａｉｎ Ｂａｎｋ：ＳＷＤＢＢ）からヒト死後ＣＳＦ試料を入手し、病理組織学的診断に基づき３群に分割した。これらの群は、健常対照（ＨＣ、ｎ＝６）、軽度／中等度ＡＤ（ｎ＝１５）及び重度ＡＤ（ｎ＝１２）であった。各ＣＳＦ試料のタンパク質含量をＢＣＡアッセイにより定量化して、タウレベルが総タンパク質濃度とは無関係に決定されたことを確実にした。次に、これらの試料を、Ｓｉｍｏａ（登録商標）実験において、以下の表２７に要約するとおりの幾つもの異なる抗体ペアの組み合わせを利用してスクリーニングした。
サウスウエスト認知症脳バンク（Ｓｏｕｔｈ Ｗｅｓｔ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｂｒａｉｎ Ｂａｎｋ：ＳＷＤＢＢ）からヒト死後ＣＳＦ試料を入手し、病理組織学的診断に基づき３群に分割した。これらの群は、健常対照（ＨＣ、ｎ＝６）、軽度／中等度ＡＤ（ｎ＝１５）及び重度ＡＤ（ｎ＝１２）であった。各ＣＳＦ試料のタンパク質含量をＢＣＡアッセイにより定量化して、タウレベルが総タンパク質濃度とは無関係に決定されたことを確実にした。次に、これらの試料を、Ｓｉｍｏａ（登録商標）実験において、以下の表２７に要約するとおりの幾つもの異なる抗体ペアの組み合わせを利用してスクリーニングした。
ＣＳＦスクリーニングに用いたＳｉｍｏａ（登録商標）実験では、二段階プロトコルを利用した。第一に、組換えｈＴａｕ４０をＴａｕ ２．０希釈剤にスパイクし、三倍希釈することにより、ｈＴａｕ４０の検量線（５４０ｐｇ／ｍｌ～０．７ｐｇ／ｍｌ）を作成した。検量線には１：２０００希釈が最適であることを示す前出の実験に基づき、ＣＳＦ試料をＴａｕ ２．０希釈剤で１：１０希釈し、続いて再度Ｔａｕ ２．０希釈剤で１：１００希釈した。４パラメータ当てはめ検量線からタウレベルを読み取り、希釈係数を乗じ、ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ ｖ５を使用して統計学的差異に関して分析した。
このコアアッセイ及び既報告のＮＴ１アッセイにより検出されるタウ断片のレベルは、疾患重症度に関連した統計的に有意な増加を示す（表２８）。ＮＴ１アッセイでは、市販の抗体ペアの組み合わせ、ＢＴ２及びＴａｕ１２を使用し、これは、ＣＳＦ中及び血中のヒトタウタンパク質のＮ末端領域（ｈＴ４０ ６～１９８を包含する）を測定するものである（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１９）。Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌは、Ｓｉｍｏａ（登録商標）ＮＴ１アッセイを用いて、ＡＤバイオマーカー陽性－軽度認知障害（ＡＤ－ＭＣＩ）及びＡＤバイオマーカー陽性－臨床ＡＤ（ＡＤ）の対象における正常対照（ＮＣ）と比較したＣＳＦタウレベルの増加を報告した。しかしながら、検出されるレベルはｐｇ／ｍｌ範囲であり、ＡＤ－ＭＣＩ及びＡＤ患者の平均値は２２０～２３０ｐｇ／ｍｌであった（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．２０１９）。表２８に報告する結果は、類似しており、ＮＴ１アッセイ及びコアアッセイの両方によるタウ断片のレベルの増加は、対照群と比較して軽度～中等度及び重度ＡＤ群の死後ＣＳＦ試料中で観察される。しかしながら、本発明者らは、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌと対照的に、ｎｇ／ｍｌ分量のこれらのアッセイ特異的タウ断片を検出した。試験した断片で疾患に起因する有意差を示したものは他になかった。完全長タウ及びそれよりも程度は低いが、他の長い断片は、コアアッセイ又はＮＴ１アッセイのいずれを用いて検出されたものよりもはるかに低いレベルで存在する。これは、タウが小型のトランケートされた断片のマトリックスとして存在し、より長い又は完全長の断片はほとんどなく、本発明者らの抗体ペアの組み合わせがＣＳＦなどの生体試料中でこれらの断片を区別し得るという更なる証拠を提供する。
実施例３４：ＡＤ及び健常対照血漿試料中のタウ断片レベルの測定
ヒト血漿試料が商業的供給業者Ｌｏｇｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌｔｄ．から供給され、健常対照（ＨＣ、ｎ＝１２）及びＡＤの診断を有する個体からの試料（ＡＤ／ＭＣＩ、ｎ＝４２）を低結合性マイクロチューブへとアリコートに分け、－８０℃で保存した。
ヒト血漿試料が商業的供給業者Ｌｏｇｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌｔｄ．から供給され、健常対照（ＨＣ、ｎ＝１２）及びＡＤの診断を有する個体からの試料（ＡＤ／ＭＣＩ、ｎ＝４２）を低結合性マイクロチューブへとアリコートに分け、－８０℃で保存した。
血漿スクリーニングに使用したＳｉｍｏａ（登録商標）実験では、血漿試料との使用に最適化した三段階プロトコルを利用した。組換えｈＴａｕ４０をＴａｕ ２．０希釈剤にスパイクし、三倍希釈することにより、検量線（５４０ｐｇ／ｍｌ～０．７ｐｇ／ｍｌ）を作成した。血漿試料を１：１００希釈し、Ｓｉｍｏａ（登録商標）プレートにデュプリケートで加えた後、続いてそれぞれの捕捉ビーズを加えた。血漿スクリーニングに使用した異なる抗体ペアの組み合わせを表５に説明する。一般に、捕捉抗体でコートしたビーズを希釈血漿試料と混合し、プレートに加え、３０℃で３０分間、振盪しながらインキュベートする。インキュベーション後、Ｓｉｍｏａ（登録商標）プレート洗浄液を使用してプレートを洗浄した後、０．２μｇ／ｍｌビオチン化検出抗体を加え、これを前述のとおりそのまま１０分間インキュベートさせておいた。次にプレートを再び洗浄した後ＳＢＧを加え、最後に１０分間インキュベートした。最後のインキュベーション及び洗浄ステップの後、プレートをＳｉｍｏａ（登録商標）リーダーに移し替え、４パラメータ当てはめ曲線に対して血漿タウ濃度を生成した。
続いてヒト血漿スクリーニングデータをＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ５で分析した。興味深いことに、本発明者らは、様々な捕捉－検出抗体ペアの組み合わせを使用して検出したとき、年齢対応健常対照群において、ＡＤ群と比較して有意に高いレベルの血漿タウ断片を観察した（表２９）。
実施例３５：コア捕捉抗体Ｓ１Ｄ１２はヒト血漿中のｎｇレベルのタウを測定することができる
Ｓｉｍｏａ（登録商標）アッセイでＳ１Ｄ１２－ＢＴ２又はＳ１Ｄ１２－ＨＴ７ペアの組み合わせを使用すると、ヒト血漿中にナノグラムレベルのタウ断片が検出される（表２９）。これまで報告されている研究は、全て血漿中にｐｇ／ｍｌ濃度のタウ断片を測定しており、最も高いレベルは、約８５０ｐｇ／ｍｌであった（Ｓｐａｒｋｓ ｅｔ ａｌ ２０１２；Ｒａｎｉ ｅｔ ａｌ ２０１７）。興味深いことに、ＮＴ１アッセイに反して、このコア－ＢＴ２アッセイはタウ断片を１，０００～１０，０００倍多く測定し、そのレベルはＡＤ患者と比較して健常対照で一層高い（図８）。同様に、コア－ＨＴ７アッセイを用いると、健常対照の血漿でｎｇ／ｍｌ濃度のタウが検出され、そのレベルはＡＤ／ＭＣＩ血漿よりも低かった。いずれの知見も、換言すれば、健常対照のコア－プロリン断片レベルがより高いということになり、追加的なスクリーニングに値する患者を同定するための定期的モニタリング検査の基礎、即ち早期発症型疾患の潜在的な予測因子を形成する。コア捕捉抗体を使用して検出されるタウのレベルは既報告よりも有意に高く、Ｓ１Ｄ１２の使用により、「タウオソーム」と称し得るタウタンパク質混合物（完全長タウタンパク質及びタウタンパク質断片の集団）と見なすことのできる、これまで検出されてこなかった大量のタウ断片が生体試料中に明らかになることが示唆される。ＡＤ／ＭＣＩ患者の血漿中のタウレベルの減少は、恐らく脳からのタウのクリアランスに欠陥のあることが、ＡＤの病因の決定的因子であることを示唆している。
Ｓｉｍｏａ（登録商標）アッセイでＳ１Ｄ１２－ＢＴ２又はＳ１Ｄ１２－ＨＴ７ペアの組み合わせを使用すると、ヒト血漿中にナノグラムレベルのタウ断片が検出される（表２９）。これまで報告されている研究は、全て血漿中にｐｇ／ｍｌ濃度のタウ断片を測定しており、最も高いレベルは、約８５０ｐｇ／ｍｌであった（Ｓｐａｒｋｓ ｅｔ ａｌ ２０１２；Ｒａｎｉ ｅｔ ａｌ ２０１７）。興味深いことに、ＮＴ１アッセイに反して、このコア－ＢＴ２アッセイはタウ断片を１，０００～１０，０００倍多く測定し、そのレベルはＡＤ患者と比較して健常対照で一層高い（図８）。同様に、コア－ＨＴ７アッセイを用いると、健常対照の血漿でｎｇ／ｍｌ濃度のタウが検出され、そのレベルはＡＤ／ＭＣＩ血漿よりも低かった。いずれの知見も、換言すれば、健常対照のコア－プロリン断片レベルがより高いということになり、追加的なスクリーニングに値する患者を同定するための定期的モニタリング検査の基礎、即ち早期発症型疾患の潜在的な予測因子を形成する。コア捕捉抗体を使用して検出されるタウのレベルは既報告よりも有意に高く、Ｓ１Ｄ１２の使用により、「タウオソーム」と称し得るタウタンパク質混合物（完全長タウタンパク質及びタウタンパク質断片の集団）と見なすことのできる、これまで検出されてこなかった大量のタウ断片が生体試料中に明らかになることが示唆される。ＡＤ／ＭＣＩ患者の血漿中のタウレベルの減少は、恐らく脳からのタウのクリアランスに欠陥のあることが、ＡＤの病因の決定的因子であることを示唆している。
実施例３６：Ｌ６６＋／－マウスの血漿中のタウレベルを検出することによるＬＭＴＭの「治療効果」のモニタリング
タウ凝集阻害薬ＬＭＴＭがＬ６６＋／－マウス系統の血漿タウレベルに及ぼす効果について、いずれも上記に記載した三段階Ｓｉｍｏａ（登録商標）プロトコルを利用する２つのアッセイで調べた。ヒト特異的ＮＴ１アッセイ（ＢＴ２捕捉とＴａｕ１２検出）を用いると、媒体対照溶液で治療した５ヵ月齢Ｌ６６＋／－の血漿中で低いレベルのタウ（０．４１±０．０９ｐｇ／ｍｌ）が検出された（図５０Ａ）。同時に、この期間中にＬＭＴＭ（１５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を受けていたＬ６６＋／－マウスの血漿中にタウレベルの増加が測定された（１．２８±０．１１ｐｇ／ｍｌ）。これは、ＬＭＴＭが、治療を受けているマウスの病的タウの脳から血中への可溶化を促進することを示唆している。
タウ凝集阻害薬ＬＭＴＭがＬ６６＋／－マウス系統の血漿タウレベルに及ぼす効果について、いずれも上記に記載した三段階Ｓｉｍｏａ（登録商標）プロトコルを利用する２つのアッセイで調べた。ヒト特異的ＮＴ１アッセイ（ＢＴ２捕捉とＴａｕ１２検出）を用いると、媒体対照溶液で治療した５ヵ月齢Ｌ６６＋／－の血漿中で低いレベルのタウ（０．４１±０．０９ｐｇ／ｍｌ）が検出された（図５０Ａ）。同時に、この期間中にＬＭＴＭ（１５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与を受けていたＬ６６＋／－マウスの血漿中にタウレベルの増加が測定された（１．２８±０．１１ｐｇ／ｍｌ）。これは、ＬＭＴＭが、治療を受けているマウスの病的タウの脳から血中への可溶化を促進することを示唆している。
この仮説は、Ｓ１Ｄ１２抗体をコートした捕捉ビーズ及びＢＴ２検出体を使用した本発明者らのコア－プロリン抗体アッセイによって裏付けられた（図５０Ｂ）。このアッセイはヒトタウ及びマウスタウの両方を検出し、これは、より高いレベルのタウの検出を説明する。この場合もやはり、ＬＭＴＭ治療Ｌ６６＋／－マウスでは血漿タウの増加があり、媒体群では７０±２５ｐｇ／ｍｌタウ及び１５ｍｇ／ｋｇ ＬＭＴＭ治療群では１４２．０８±１２．０８ｐｇ／ｍｌが検出された。
実施例３７：潜在的な治療用薬剤としてのＳ１Ｄ１２ ｍＡｂ
Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂの治療効果、その薬物動態特性及び抗体投与に関連する潜在的な臨床有害事象を調し、且つ最後にＡＤのマウスモデルにおいてインビボ反復投与後１ヵ月におけるｍＡｂの有効性及び低毒性を示すため、２つのパイロット実験を行った。
１）薬物動態学的研究（ＰＫ）、そのバイオアベイラビリティの尺度としての脳内及び血漿中へのＳ１Ｄ１２ ｍＡｂの送達に関する情報を提供する。
２）反復投与研究、有効性データを提供し、１ヵ月間のＳ１Ｄ１２投与後に毒性がないことを確認する。
Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂの治療効果、その薬物動態特性及び抗体投与に関連する潜在的な臨床有害事象を調し、且つ最後にＡＤのマウスモデルにおいてインビボ反復投与後１ヵ月におけるｍＡｂの有効性及び低毒性を示すため、２つのパイロット実験を行った。
１）薬物動態学的研究（ＰＫ）、そのバイオアベイラビリティの尺度としての脳内及び血漿中へのＳ１Ｄ１２ ｍＡｂの送達に関する情報を提供する。
２）反復投与研究、有効性データを提供し、１ヵ月間のＳ１Ｄ１２投与後に毒性がないことを確認する。
ＰＫ研究については、合計４２匹の６ヵ月齢の雌ＮＭＲＩマウス（スイス型マウス、海軍医学研究センター（Ｎａｖａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ））を試料採取時間に基づき６群に割り付けた（群の大きさについては表３０）。動物にＳ１Ｄ１２（３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射し、注射後２４時間、４８時間、７２時間及び７日、１４日及び３１日で犠牲死させることにより、血液及び脳試料を採取した。対照群も含めて、ここでは、動物を犠牲死させて血液及び脳を採取したが、試験品は投与しなかった。
血液試料を６℃にて２０００×ｇで５分間遠心して血漿を入手し、試料を－２０℃で保存した。採血後、各マウスにヘパリン添加生理食塩水を２～３分間灌流させて、脳全体を速やかに取り出し、液体窒素中でスナップ凍結し、－８０℃で保存した。同様に、肝臓（右葉）、脾臓、腎臓（右腎）、筋肉（大腿）、心臓及び肺（右下葉）などの組織試料を解剖後に液体窒素中に速やかにスナップ凍結した。
先述のとおり、ｄＧＡＥ（ｈＴ４０のアミノ酸２９７～３９１に相当する）による抗原捕捉ＥＬＩＳＡを用いてマウス血漿中のＳ１Ｄ１２ ｍＡｂ濃度を決定した。簡潔に言えば、ｄＧＡＥ（１μｇ／ｍＬ）を使用してＥＬＩＳＡプレートをコートし、２％Ｍａｒｖｅｌでブロックした。検量線用に、５ｎＭ Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂをプレート全体にわたってＰＢＳで二倍希釈し、それぞれのウェルに血漿試料を１：１０００及び１：５０００の希釈においてデュプリケートで加えた。洗浄後、検出体としてＨＲＰコンジュゲート抗マウスＩｇＧを加え、通常どおりＴＭＢ溶液を使用してアッセイを発色させた。Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して４５０ｎｍでの吸光度を読み取り、ＭＡＲＳ Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒソフトウェアを使用して検量線からＳ１Ｄ１２濃度を計算した。
デュプリケートで実施した４つの個別の実験から、個別のマウス血漿Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂ濃度を決定した。各群（時点に相当する）の平均値をプロットし（図１０）、ＰＫＳｏｌｖｅｒ２．０ソフトウェアを使用して血漿データのノンコンパートメント解析を実施することにより、生体内半減期、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘを計算した（図５１、表３１）。同様に、上記に記載したとおりのｄＧＡＥリガンド結合ＥＬＩＳＡを実施することによってマウス脳ホモジネート中の抗体レベルを決定することにより、Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂが血液脳関門（ＢＢＢ）を越える能力を評価した。ここで、１０ｕｇ／ｍｌというより高いコーティング濃度のｄＧＡＥを使用して、脳に存在するタウへの抗体結合を阻むよう競合させた。脳ホモジネートの分析に基づいて、０．２～０．４７％の血漿Ｓ１Ｄ１２がＢＢＢを越えることができ、脳内で４８時間のＴｍａｘ及び６．２ｎＭのＣｍａｘが実現した。
６週間反復投与研究において、研究開始時点で２ヵ月齢の合計１２匹のＷＴ、１２匹の系統１（Ｌ１）及び１２匹の系統６６ホモ接合（Ｌ６６＋／＋）の雌マウスを使用した（群の大きさについては表３２）。各遺伝子型のマウスに媒体又はＳ１Ｄ１２（３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを週１回、６週間連続して腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。
全ての動物について、毎回投与日中及びその週全体にわたり、治療に対する反応を観察した。Ｓ１Ｄ１２で治療したマウスは、最終回投与から７日後に殺処分した一方、媒体治療動物は、その翌日、即ち治療８日後に犠牲死させた。マウスは、採血のため過量のペントバルビタールナトリウムの腹腔内投与を用いて麻酔した。血液をリチウムヘパリン抗凝固薬が入ったプラスチックバイアルに移し替え、遠心して血漿を入手し、先述のとおり脳全体を取り出した。血漿及び脳試料（それぞれ－２０℃及び－８０℃で保存する）を更なる生化学分析に供した。
実施例３８：反復投与後のマウスの血液及び脳におけるＳ１Ｄ１２ ｍＡｂの定量化
野生型（ＷＴ）、Ｌ１及びＬ６６＋／＋マウスの血漿及び脳ホモジネート中の遊離Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂ濃度を、先述のとおりｄＧＡＥリガンド結合ＥＬＩＳＡを用いて決定した（図４２及び図４３）。３０ｍｇ／ｋｇ Ｓ１Ｄ１２の週１回、６週間にわたる反復投与後、ＷＴマウス血漿中でＳ１Ｄ１２濃度の３倍を超える増加が実現した（図５２）。血漿Ｓ１Ｄ１２抗体の０．１５～０．３％が血液脳関門を越えることが示され、ＷＴ、Ｌ１及びＬ６６＋／＋マウスの脳ホモジネート中に検出することができた（図５３）。
野生型（ＷＴ）、Ｌ１及びＬ６６＋／＋マウスの血漿及び脳ホモジネート中の遊離Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂ濃度を、先述のとおりｄＧＡＥリガンド結合ＥＬＩＳＡを用いて決定した（図４２及び図４３）。３０ｍｇ／ｋｇ Ｓ１Ｄ１２の週１回、６週間にわたる反復投与後、ＷＴマウス血漿中でＳ１Ｄ１２濃度の３倍を超える増加が実現した（図５２）。血漿Ｓ１Ｄ１２抗体の０．１５～０．３％が血液脳関門を越えることが示され、ＷＴ、Ｌ１及びＬ６６＋／＋マウスの脳ホモジネート中に検出することができた（図５３）。
実施例３９：６週間Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂ療法後のＬ６６＋／＋脳ホモジネートにおける病的ヒトタウの判定
各系統６６＋／＋マウス脳の半球をＲＩＰＡ緩衝液に懸濁し、ホモジナイズした。試料を氷上に１時間そのままにしておき、続いて４℃にて１０，０００×ｇで１０分間遠心した。上清を回収し、ＢＣＡタンパク質アッセイキットを使用して総タンパク質を定量化した。各マウスからの脳ホモジネート上清をＭＥＳランニング緩衝液でのドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によって分離した。続いてゲルを０．２２μｍ ＰＶＤＦ膜に転写し、２％Ｍａｒｖｅｌでブロックした後、同じブロッキング剤中にてＳ１Ｇ２抗体（ｈＴ４０の３６７～３７９領域）と共に４℃で一晩インキュベートした。洗浄後、二次抗体、ヒツジ抗マウスＩｇＧ－ＨＲＰを加え、膜をＰＢＳＴで５回洗浄し、Ｃｌａｒｉｔｙ Ｗｅｓｔｅｒｎ ＥＣＬ基質で発色させて、ＢｉｏＳｐｅｃｔｒｕｍゲルイメージングシステム（ＵＶＰ）を使用して読み取った。ＩｍａｇｅＪ－Ｆｉｊｉ（ＮＩＨ、バージョン１．５３）を使用して結果を分析し、デンシトメトリー分析を実施し、マウスタウに対するヒトタウの密度比を計算した。
各系統６６＋／＋マウス脳の半球をＲＩＰＡ緩衝液に懸濁し、ホモジナイズした。試料を氷上に１時間そのままにしておき、続いて４℃にて１０，０００×ｇで１０分間遠心した。上清を回収し、ＢＣＡタンパク質アッセイキットを使用して総タンパク質を定量化した。各マウスからの脳ホモジネート上清をＭＥＳランニング緩衝液でのドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）によって分離した。続いてゲルを０．２２μｍ ＰＶＤＦ膜に転写し、２％Ｍａｒｖｅｌでブロックした後、同じブロッキング剤中にてＳ１Ｇ２抗体（ｈＴ４０の３６７～３７９領域）と共に４℃で一晩インキュベートした。洗浄後、二次抗体、ヒツジ抗マウスＩｇＧ－ＨＲＰを加え、膜をＰＢＳＴで５回洗浄し、Ｃｌａｒｉｔｙ Ｗｅｓｔｅｒｎ ＥＣＬ基質で発色させて、ＢｉｏＳｐｅｃｔｒｕｍゲルイメージングシステム（ＵＶＰ）を使用して読み取った。ＩｍａｇｅＪ－Ｆｉｊｉ（ＮＩＨ、バージョン１．５３）を使用して結果を分析し、デンシトメトリー分析を実施し、マウスタウに対するヒトタウの密度比を計算した。
コア領域特異的Ｓ１Ｇ２抗体を検出に使用したとき、媒体対照群と比較して、Ｌ６６ ｍＡｂ治療マウスの脳におけるマウスタウに対するヒトタウの比の減少が観察された（図５４）。
実施例４０：６週間Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂ療法後のＬ６６＋／＋マウス脳ホモジネートにおける病的不溶性タウの判定
病変特異的不溶性タウを抽出するため、１×Ｈａｌｔ（商標）プロテアーゼ・ホスファターゼ阻害薬カクテルを補足したＴＢＳ緩衝液中に各系統６６＋／＋マウス脳の半球を再懸濁し、ホモジナイズした。試料を前述のとおり処理して上清を収集し、ＢＣＡタンパク質アッセイキットを使用して総タンパク質を定量化した。各脳ホモジネート上清を１％サルコシルの最終濃度で混合し、２００，０００×ｇで４５分間スピンダウンし（固定角ローター）、上清を確保した。ペレットをＴＢＳ＋１％サルコシルで洗浄し、再び２００，０００×ｇで４５分間スピンダウンし、続いて得られたペレットを７０％ギ酸中に懸濁し、１Ｍトリス塩基で中和した。
病変特異的不溶性タウを抽出するため、１×Ｈａｌｔ（商標）プロテアーゼ・ホスファターゼ阻害薬カクテルを補足したＴＢＳ緩衝液中に各系統６６＋／＋マウス脳の半球を再懸濁し、ホモジナイズした。試料を前述のとおり処理して上清を収集し、ＢＣＡタンパク質アッセイキットを使用して総タンパク質を定量化した。各脳ホモジネート上清を１％サルコシルの最終濃度で混合し、２００，０００×ｇで４５分間スピンダウンし（固定角ローター）、上清を確保した。ペレットをＴＢＳ＋１％サルコシルで洗浄し、再び２００，０００×ｇで４５分間スピンダウンし、続いて得られたペレットを７０％ギ酸中に懸濁し、１Ｍトリス塩基で中和した。
続いてサルコシル不溶性タウのギ酸抽出物をＳ１Ｇ２－ＢＴ２化学発光サンドイッチＥＬＩＳＡにより分析した。簡潔に言えば、Ｓ１Ｇ２ ｍＡｂを黒色９６ウェルＮｕｎｃ ＭａｘｉＳｏｒｐプレートに加え、２％Ｍａｒｖｅｌでブロックした。ギ酸抽出したサルコシル不溶性タウのＰＢＳ希釈液をそれぞれのウェルに加え、４℃で一晩インキュベートした。５０ｎｇ／ｍＬの濃度のビオチン化－ＢＴ２を検出抗体として使用し、３７℃で１時間インキュベートし、ストレプトアビジンポリＨＲＰを加え、前述のとおりインキュベートした。シグナルを発生させるため、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）ＥＬＩＳＡ Ｆｅｍｔｏ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅをプレートに加え、加えてから５分以内にＣｌａｒｉｏＳｔａｒ Ｐｌｕｓプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で読み取った。Ｌ６６＋／＋（媒体治療）及びＬ６６＋／＋（Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂ治療）の平均結果を相対発光単位として提示する。
反復用量のＳ１Ｄ１２ ｍＡｂで治療したＬ６６＋／＋マウスでは、媒体治療群と比較して、サルコシル不溶性タウレベルが低下する（図５５）。コア－プロリン領域断片は、抗体ペアの組み合わせＳ１Ｇ２－ＢＴ２を用いると特異的に検出され、ｍＡｂ治療マウスにおける５～６分の１への減少は、病変関連タウの脳から血中への抗体媒介性クリアランスを示唆している（以下の節中の血漿タウ分析データによって更に裏付けられる）。
実施例４１：Ｓｉｍｏａ（登録商標）アッセイを用いたＳ１Ｄ１２免疫療法後のＬ６６＋／＋マウスにおける血漿タウレベルの判定
Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂの「治療効果」をモニタするため、媒体治療及び抗体治療Ｌ６６＋／＋マウスからの血漿タウ試料を複数のＳｉｍｏａ（登録商標）アッセイによって判定して、「タウオソーム」の変化を徹底的に調べた。本文書の先述の血漿スクリーニング方法のとおりに三段階アッセイを実施し、分析した。使用した抗体コンジュゲートビーズ、ビオチン化検出体及び血漿希釈の詳細を以下の表３３に示す。
Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂの「治療効果」をモニタするため、媒体治療及び抗体治療Ｌ６６＋／＋マウスからの血漿タウ試料を複数のＳｉｍｏａ（登録商標）アッセイによって判定して、「タウオソーム」の変化を徹底的に調べた。本文書の先述の血漿スクリーニング方法のとおりに三段階アッセイを実施し、分析した。使用した抗体コンジュゲートビーズ、ビオチン化検出体及び血漿希釈の詳細を以下の表３３に示す。
Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂで治療したマウスでは、Ｓｉｍｏａ（登録商標）アッセイにおいてコア及びプロリン領域特異的抗体ペアの組み合わせ（Ｓ１Ｇ２－ＢＴ２）を使用したとき、血漿タウの増加が検出された。このアッセイは、ヒトタウ及びマウスタウの両方を検出することができ、抗体治療を受けたＬ６６＋／＋マウス（１４３８±２７５ｐｇ／ｍｌ）では、（４２５±８３ｐｇ／ｍｌ）に対して、タウレベルの有意な増加が観察された（図５６）。Ｌ１群と野生型群との差は統計的に有意でなかった。ヒト特異的ＮＴ１アッセイ（ＢＴ２捕捉とＴａｕ１２検出）を用いると、同じ期間中に媒体治療群で見られるレベル（０．８７±０．１１ｐｇ／ｍｌ）と比較して、Ｓ１Ｄ１２治療Ｌ６６マウスの血漿中では（３．２±０．４２ｐｇ／ｍｌ）、タウレベルの４倍の増加が測定された（図５７）。ヒト特異的プロリン領域抗体ペアの組み合わせ（ＢＴ２－ＨＴ７）を使用したとき、Ｓ１Ｄ１２免疫療法では血漿タウの２倍の増加が観察されたが、しかしながらこの差は統計的有意性に達しなかった（Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂ及び媒体群について、それぞれ１２７±５５ｐｇ／ｍｌ対６１±２６ｐｇ／ｍｌ）（図５８）。
前出の実験では、ＬＭＴＭ及びＳ１Ｄ１２の両方が、インビトロ凝集阻害アッセイにおいて、疾患を引き起こす可能性のあるタウタンパク質凝集体の蓄積を防止し、遮断し、且つ／又は遅延させることを示した（図３４、図３５、図３６及び図３８を参照されたい）。これらのインビトロ観察の延長として、以前示されたＬＭＴＭ治療マウスにおけるインビボでの知見と同様に（図５０ａ及び図５０ｂを参照されたい）、Ｓ１Ｄ１２ ｍＡｂ群の血漿中のＮ末端及びコア－プロリンタウの増加は、これらのマウスにおける脳からの病的タウの抗体媒介性クリアランスのエビデンスを提供する。
実施例４２：インビトロタウ凝集阻害アッセイ
ｄＧＡＥタンパク質を１０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．４（ＰＢ）中に、モノクローナル抗体ｓ１Ｄ１２と共に４：１のタンパク質：Ａｂ（１００μＭ ｄＧＡＥ＋２５μＭ ｓ１Ｄ１２及び１０μＭ ｄＧＡＥ＋２．５μＭ ｓ１Ｄ１２）又は１：１（２５μＭ ｄＧＡＥ＋２５μＭ ｓ１Ｄ１２）の比で希釈した。
ｄＧＡＥタンパク質を１０ｍＭリン酸緩衝液、ｐＨ７．４（ＰＢ）中に、モノクローナル抗体ｓ１Ｄ１２と共に４：１のタンパク質：Ａｂ（１００μＭ ｄＧＡＥ＋２５μＭ ｓ１Ｄ１２及び１０μＭ ｄＧＡＥ＋２．５μＭ ｓ１Ｄ１２）又は１：１（２５μＭ ｄＧＡＥ＋２５μＭ ｓ１Ｄ１２）の比で希釈した。
陽性対照として、１０ｍＭ ＰＢ中１０、２５又は１００μＭの最終濃度でｄＧＡＥを調製した。陰性対照は、４：１の比のｄＧＡＥと非タウＩｇＧ抗体（１０μＭ ｄＧＡＥ＋２．５μＭ抗オボアルブミン）又は抗体単独（２５又は２．５μＭ ｓ１Ｄ１２及び２．５μＭ抗オボアルブミン）からなった。試料を７００ｒｐｍで３７℃にて３日間撹拌した。
透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）、円偏光二色性（ＣＤ）及びチオフラビンＳ（ＴｈＳ）アッセイを、Ａｌ－Ｈｉｌａｌｙ ｅｔ．ａｌ．（２０１８）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４３０，４１１９－４１３１に詳述されるとおり実施した。簡潔に言えば、炭素コートされたグリッドに４μＬの試料を加え、続いてｍｉｌｌｉ－Ｑろ過水で洗浄し、次に２％酢酸ウラニルで２回染色することにより、ＴＥＭグリッドを調製した。グリッドを風乾させて、次に８０ｋＶで動作するＪＥＯＬ電子顕微鏡を使用して画像化した。
ＣＤについては、６０μＬ試料を０．１ｍｍ石英キュベットに入れ、ＪＡＳＣＯ分光偏光計に置いた。５０μＬの各試料に２０ｍＭ ＭＯＰＳ緩衝液中の１００μＬ ＴｈＳを２０μＭの最終濃度となるように加え、十分に混合し、室温で１０分間インキュベートし、次に蛍光強度をＣａｒｙ Ｅｃｌｉｐｓｅ分光光度計で４４０ｎｍの励起波長を用いて測定した。ＣＤ及びＴｈＳ測定値から１０ｍＭ ＰＢによるベースライン読取り値を差し引いた。
これらの３つの実験からの知見によれば、ｓ１Ｄ１２はインビトロでｄＧＡＥが集合して原線維となるのを阻害することが指摘される。
第一に、ｄＧＡＥ原線維は、１０μＭもの低い濃度を使用しても、ＴＥＭによって試料中に容易に観察された；ｓ１Ｄ１２の存在下で同じ濃度では、原線維は存在しなかったことから、集合の阻害が示唆される。非タウ抗体で同じモル比のｄＧＡＥ：Ａｂを使用したとき原線維は存在し、阻害効果が特異的であることが示された。
円偏光二色性は、溶液中にあるタンパク質の二次構造特性について報告する。１０及び２５μＭ ｄＧＡＥは、ＣＤを用いて観察するには濃度が低過ぎたが、シグナルは、抗体構造から予想される特徴的なβシートシグナルが優勢となった。１００μＭ ｄＧＡＥでは、ｄＧＡＥシグナルから抗体ＣＤシグナルを差し引くと、ランダムコイルの確認が明らかになる。このことから、４：１の比のｓ１Ｄ１２：ｄＧＡＥについては、ｄＧＡＥはβシートに富む原線維に集合できないことが更に指摘される。
最後に、原線維の存在に関して報告するためチオフラビンＳを使用した。ＴｈＳは、ｄＧＡＥ原線維の基礎構造であるアミロイドに結合する色素であり、４４０ｎｍの波長の光で励起すると、約４８３ｎｍの特徴的な波長の蛍光を発する。２５及び１００μＭ ｄＧＡＥ原線維について、陽性シグナルが明確に観察された。しかしながら、ｓ１Ｄ１２と４：１又は１：１のいずれかの比でインキュベートすると、このシグナルが消失したことから、ｄＧＡＥをｓ１Ｄ１２とインキュベートしたとき原線維が存在しないという前出の観察が裏付けられる。
まとめると、これらの結果は、（ｉ）ｓ１Ｄ１２が、ｄＧＡＥが原線維に集合することを特異的に阻害し、及び（ｉｉ）これらのアッセイを利用して、アルツハイマー病に特有のタウ病変に存在する対らせん状細線維に極めて良く似た原線維の形成の破壊における他の抗体の阻害活性を決定することができるというエビデンスを提供する。
Claims (130)
- 抗体ｍＡｂ４２３が配列番号１内のエピトープに結合する結合親和性よりも高い結合親和性で配列番号１内のエピトープに結合する特異的結合分子。
- 前記特異的結合分子の前記エピトープは、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６又は配列番号７内にある、請求項１に記載の特異的結合分子。
- 前記エピトープは、
ｉ．配列番号８（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号９（ＸＸＸＸＸＸＸＫＸＸＦＸＸＲ、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）のアミノ酸配列；又は
ｉｉｉ．任意選択で残基番号３４３（Ｋ）、３４６（Ｆ）及び／又は３４９（Ｒ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）、配列番号８のアミノ酸配列
を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し、且つＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０（Ｎ／Ｓ Ｎ Ａ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１１（Ｇ Ｃ Ｓ Ｓ Ｄ Ｇ Ｔ／Ｋ Ｃ Ｙ Ｙ／Ｈ Ｎ Ｓ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１２（Ｇ Ｈ／Ｆ／Ｙ Ｙ Ｓ／Ｐ Ｉ／Ｖ Ｙ Ｇ Ｙ Ｄ Ｙ Ｌ／Ｓ Ｇ Ｔ Ｉ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３（Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｓ Ｎ Ｖ Ｇ／－Ｇ Ｇ／Ｒ Ｎ Ｓ／Ｄ Ｖ Ｇ／Ａ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４（Ｄ／Ｎ／Ｇ Ｔ Ｎ／Ｔ Ｓ Ｒ Ｐ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１５（Ｖ／Ａ Ｔ／Ｓ Ｇ Ｄ Ｓ Ｔ／Ｓ Ｔ／Ａ Ｈ／Ｉ Ｄ／Ｎ Ｄ Ｌ／Ｉ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）又は配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）、配列番号１９（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＨＮＳＡＬＫＳ）又は配列番号２０（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）、配列番号２２（ＧＦＹＳＩＹＧＹＤＹＳＧＴＩＤＹ）又は配列番号２３（ＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）又は配列番号２５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）、配列番号２７（ＮＴＮＳＲＰＳ）又は配列番号２８（ＧＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）、配列番号３０（ＶＴＧＤＳＳＴＨＤＤＬ）又は配列番号３１（ＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１～４のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１６（ＮＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８（ＧＣＳＳＤＧＴＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２１（ＧＨＹＳＩＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４（ＳＧＳＳＳＮＶＧＧＧＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２６（ＤＴＮＳＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２９（ＶＴＧＤＳＴＴＨＤＤＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１の残基３３７～３５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約５００ｐＭ未満のＫＤで結合し、任意選択で、
ｉ．配列番号１への結合についての前記ＫＤは、約５０ｐＭ～約１５０ｐＭであり、及び／又は
ｉｉ．配列番号５への結合についての前記ＫＤは、約３００ｐＭ～約４００ｐＭである、請求項１～６のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記エピトープは、
ｉ．配列番号３３（ＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号３４（ＸＸＸＫＸＸＸＨＸＸＸＸＸ、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）のアミノ酸配列；又は
ｉｉｉ．任意選択で残基番号３７０（Ｋ）及び／又は３７４（Ｈ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）、配列番号３３のアミノ酸配列
を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し、且つＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み得、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３５（Ｓ／Ｔ Ｎ／Ｙ Ｓ／Ａ／Ｙ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３６（Ｇ／Ｓ／Ｎ Ｉ／Ｖ Ｄ／Ｙ Ｔ／Ｓ Ｄ／Ｔ Ｇ Ｅ／Ｙ／Ｄ／Ｒ Ｅ／Ｔ／Ａ Ｇ／Ｙ／Ｆ Ｙ／Ｆ Ｎ Ｐ Ａ／Ｖ Ｌ Ｎ／Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３７（Ｓ／Ｔ Ｙ／Ｖ／Ａ Ｒ／Ｎ Ａ／Ｔ／Ｇ／Ｓ Ｄ／－Ｇ／－Ｌ／Ｙ／Ｆ／－Ａ／－Ｙ／Ｈ Ｇ／Ｐ Ｙ／Ｄ Ｖ Ｑ／Ｙ Ａ／Ｙ Ｉ Ｄ／Ｅ Ｙ／Ｒ／Ｋ）又は配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３８（Ｓ Ｇ Ｓ／Ｒ Ｆ／Ｙ／Ｄ Ｉ／Ｌ／Ｖ Ｇ／Ｓ Ｉ／Ｓ／Ｒ Ｓ Ｓ／Ｒ／Ａ／Ｇ Ｖ Ｇ）又は配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号４０（Ａ／Ｄ Ｓ／Ａ Ｄ／Ｓ／Ｔ Ｇ／Ｓ Ｒ Ｐ／Ａ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号４１（Ｇ／Ｓ Ｓ／Ｉ／Ｖ Ｓ／Ｆ／Ｙ／Ｔ Ｄ／Ｇ／Ａ／Ｑ Ｒ／Ｐ／－Ｔ／－Ｐ／Ｑ／Ｄ／Ｇ Ｙ／Ｒ／Ｈ／Ｎ Ｔ／Ｎ Ｇ／Ｙ Ｖ／Ｉ／Ｌ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１、２又は８のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）又は配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）、配列番号４７（ＳＶＤＳＤＧＹＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）、配列番号４９（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号５０（ＳＶＤＳＤＧＤＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号５１（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５６（ＳＶＮＧＨＰＤＶＹＹＩＤＲ）、配列番号５７（ＴＹＲＴＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５８（ＳＹＲＳＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５９（ＳＡＮＧＨＰＤＶＹＹＩＤＫ）、配列番号６０（ＴＹＲＴＤＧＦＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号６１（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＥＹ）又は配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）；配列番号６４（ＳＧＳＹＩＳＳＳＲＶＧ）；配列番号６５（ＳＧＳＤＬＧＳＳＲＶＧ）；配列番号６６（ＳＧＳＹＩＧＳＳＡＶＧ）；配列番号６７（ＳＧＲＦＩＧＩＳＳＶＧ）；配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）；又は配列番号６９（ＳＧＳＹＶＳＲＳＲＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）；配列番号７１（ＤＳＳＳＲＰＳ）；又は配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）；配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）；配列番号７５（ＧＶＦＧＤＲＮＹＩ）；配列番号７６（ＧＩＦＧＤＲＮＹＩ）；配列番号７７（ＧＳＴＡＰＴＰＨＴＧＶ）；配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）；配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）；又は配列番号８０（ＧＩＹＧＤＲＮＹＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２、８又は９のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７３（ＧＳＳＤＲＴＰＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は８～１０のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は８～１０のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５７（ＴＹＲＴＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は８～１０のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は８～１０のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５１（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号６０（ＴＹＲＴＤＧＦＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は８～１０のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４４（ＳＹＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５２（ＮＩＹＳＴＧＲＡＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２６５（ＧＳＹＹＨＧＧＧＮＧＭＶＤＦＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７２（ＡＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７８（ＳＳＹＱＲＧＮＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は８～１０のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５８（ＳＹＲＳＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は８～１０のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１の残基３６７～３７９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約５００ｐＭ未満のＫＤで結合し、任意選択で、
ｉ．配列番号１への結合についての前記ＫＤは、約１００ｐＭ～約２００ｐＭであり、及び／又は
ｉｉ．配列番号５への結合についての前記ＫＤは、約４００ｐＭ～約５００ｐＭである、請求項１、２又は８～１７のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記エピトープは、配列番号８２（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。
- 配列番号１の残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し、且つＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（Ｓ Ｙ Ｓ Ｖ Ｙ）に示される配列を含み、
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（Ｉ Ｍ Ｙ Ａ Ｓ Ｇ Ｒ Ｖ Ｄ Ｙ Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み、
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８５（Ｇ Ｉ Ｅ Ｎ／Ｄ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号８６（Ｒ Ｔ Ｓ／Ｎ Ｑ／Ｅ Ｓ／Ｎ Ｖ／Ｉ Ｎ／Ｇ／Ｄ Ｎ／Ｓ Ｙ／Ｇ Ｌ Ｓ／Ａ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号８７（Ｙ Ａ Ｔ Ｙ Ｌ Ｙ／Ｈ Ｔ）に示される配列を含み、
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号８８（Ｌ Ｑ Ｙ Ｄ／Ｇ／Ｅ Ｓ／Ｔ Ｔ Ｐ Ｌ Ａ／Ｔ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１、２又は１９のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）又は配列番号９０（ＧＩＥＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）、配列番号９２（ＲＴＮＥＳＶＧＮＹＬＳ）、配列番号９３（ＲＴＳＱＮＩＤＮＧＬＡ）又は配列番号９４（ＲＴＳＱＳＶＧＳＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）又は配列番号９６（ＹＡＴＲＬＨＴ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）、配列番号９８（ＬＱＹＤＳＴＰＬＴ）、配列番号９９（ＬＱＹＥＳＴＰＬＡ）又は配列番号１００（ＬＱＹＧＴＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２、１９又は２０のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１の残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約２５ｎＭ未満のＫＤで結合し、任意選択で、
ｉ．配列番号１への結合についての前記ＫＤは、約２５ｎＭ未満であり、及び／又は
ｉｉ．配列番号５への結合についての前記ＫＤは、約２５ｎＭ未満である、請求項１、２又は１９～２１のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記エピトープは、配列番号１２０（ＳＳＴＧＳＩＤＭＶＤＳＰＱＬＡＴＬＡＤＥＶＳＡＳＬＡＫＱＧＬ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。
- 配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し、且つＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２１（Ｓ／Ｎ Ｄ／Ｙ Ｓ／Ｇ／Ａ Ｖ／Ｌ Ａ／Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１２２（Ａ／Ｎ Ｓ／Ｉ Ｇ／Ｙ／Ｗ Ｓ／Ｒ Ｓ／Ｇ Ｇ Ｎ／Ｓ／Ｒ Ｋ／Ｔ／Ｉ Ｙ／Ｅ Ｙ Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１２３（Ｇ Ｉ／Ｇ Ｉ／Ｖ Ａ／Ｇ Ｇ／Ｓ Ｖ Ｄ Ｖ）又は配列番号１２４（ＳＧＧＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１２５（Ｓ Ｇ Ｓ／Ｇ Ｓ／Ｎ Ｎ Ｖ／Ｉ Ｇ Ｙ／Ｒ Ｇ Ｎ／Ｄ／Ｔ Ｙ／Ｆ Ｖ Ｇ／Ｄ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１２６（Ｇ Ｔ／Ａ Ａ／Ｄ／Ｔ Ｉ／Ｓ／Ｒ Ｒ Ａ／Ｐ Ｓ／Ｐ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１２７（Ａ Ｓ／Ｔ Ｙ Ｑ／Ｄ Ｓ／Ｙ／Ｒ Ｎ／Ｓ Ｙ／Ｄ／Ｎ／Ｅ Ａ／Ｇ／Ｄ／Ｓ－／Ｇ／Ｍ／Ｖ－／Ｉ Ｆ／Ｖ／Ｉ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１、２又は２３のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）、配列番号１２９（ＮＹＧＶＧ）又は配列番号１３０（ＳＹＡＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号１３２（ＮＩＷＲＧＧＲＩＥＹＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号１３３（ＮＩＹＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）、配列番号１３５（ＧＧＶＧＳＶＤＶ）又は配列番号１２４（ＳＧＧＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）、配列番号１３７（ＳＧＧＲＮＮＩＧＲＧＴＦＶＤ）及び配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１３９（ＧＴＡＩＲＡＳ）、配列番号１４０（ＧＡＡＳＲＡＳ）、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）又は配列番号１４２（ＧＴＤＲＲＰＰ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４３（ＡＳＹＱＳＮＹＡＦ）、配列番号１４４（ＡＳＹＤＲＳＥＳＶＶ）、配列番号１４５（ＡＳＹＤＳＳＤＧＧＶ）又は配列番号１４６（ＡＴＹＤＹＳＮＤＭＩＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２、２３又は２４のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１３９（ＧＴＡＩＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４３（ＡＳＹＱＳＮＹＡＦ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は２３～２５のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２８（ＳＤＳＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３１（ＡＳＧＳＳＧＮＫＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３４（ＧＩＩＡＧＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４０（ＧＡＡＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４５（ＡＳＹＤＳＳＤＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は２３～２５のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１２９（ＮＹＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３３（ＮＩＹＳＧＧＳＴＹＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１３５（ＧＧＶＧＳＶＤＶ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３７（ＳＧＧＲＮＮＩＧＲＧＴＦＶＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４２（ＧＴＤＲＲＰＰ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４６（ＡＴＹＤＹＳＮＤＭＩＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は２３～２５のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１３０（ＳＹＡＬＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１３２（ＮＩＷＲＧＧＲＩＥＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１２４（ＳＧＧＤ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１４４（ＡＳＹＤＲＳＥＳＶＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は２３～２５のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１の残基４１２～４４１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約２５ｎＭ未満のＫＤで結合し、任意選択で、配列番号１への結合についての前記ＫＤは、約１ｎＭ～約１０ｎＭである、請求項１、２又は２３～２９のいずれか一項に記載の特異的結合分子。
- 前記エピトープは、配列番号１４８（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。
- 配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し、且つＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（Ｓ Ｎ Ｇ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５０（Ｄ Ｉ Ｓ／Ａ Ｓ Ｓ／Ｖ／Ｇ Ｇ Ｋ Ａ／Ｋ／Ｖ Ｙ Ａ／Ｓ／Ｇ Ｎ／Ｈ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１５１（Ｃ Ｒ Ｄ Ｇ Ｇ Ｖ Ｓ／Ｔ Ｙ Ｇ Ｙ Ｄ Ｉ／Ｓ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１５２（Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ／Ｔ Ｓ／Ｇ Ｎ Ｉ／Ｖ Ｇ Ｇ／Ｓ／Ｙ Ｇ Ｎ／Ｄ Ｙ／Ｄ Ｌ／Ｖ Ｓ／Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１５３（Ｇ Ａ／Ｖ Ｔ Ｓ／Ｎ／Ｅ Ｒ／Ｌ Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１５４（Ａ／Ｇ Ｓ Ｆ／Ｙ Ｄ Ｔ／Ｓ／Ｄ Ｓ／Ｎ Ｓ Ｇ Ｇ Ｉ／Ｖ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１、２又は３１のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５５（ＤＩＳＳＳＧＫＡＹＡＮＰＡＬＫＳ）、配列番号１５６（ＤＩＳＳＧＧＫＶＹＧＨＰＡＬＫＳ）、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１５９（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＩＤＹ）、配列番号１６０（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＳＤＹ）又は配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６３（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＬＳ）、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）又は配列番号１６６（ＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）、配列番号１６８（ＧＶＴＥＲＡＳ）、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）又は配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７１（ＡＳＦＤＴＳＳＧＧＩ）、配列番号１７２（ＡＳＹＤＤＳＳＧＧＩ）、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）又は配列番号１７４（ＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２、３１又は３２のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５５（ＤＩＳＳＳＧＫＡＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１５９（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６３（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７１（ＡＳＦＤＴＳＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は３１～３３のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５６（ＤＩＳＳＧＧＫＶＹＧＨＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６０（ＣＲＤＧＧＶＳＹＧＹＤＳＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６８（ＧＶＴＥＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７２（ＡＳＹＤＤＳＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は３１～３３のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は３１～３３のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５８（ＤＩＡＳＳＧＫＡＹＳＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６６（ＳＧＳＴＳＮＶＧＳＧＮＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７４（ＧＳＹＤＳＮＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は３１～３３のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１の残基１～４９を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約２５ｎＭ未満のＫＤで結合し、任意選択で、配列番号１への結合についての前記ＫＤは、約１ｎＭ～約２０ｎＭである、請求項１、２又は３１～３７のいずれか一項に記載の特異的結合分子。
- 前記エピトープは、配列番号１７５（ＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。
- 配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し、且つＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（Ｓ Ｎ Ｇ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１７６（Ｄ Ｉ／Ｋ Ｓ Ｓ Ｖ／Ａ Ｇ Ｋ Ｋ／Ｔ Ｙ Ａ／Ｇ Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１７７（Ｃ Ｒ Ｄ Ｇ Ｇ Ｖ Ｔ Ｙ Ｇ Ｙ Ｄ Ｉ／Ｖ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１７８（Ｓ Ｇ Ｓ Ｓ Ｓ Ｎ Ｖ Ｇ Ｌ／Ｙ Ｒ／Ｇ Ｎ／Ｄ Ｙ／Ｖ Ｖ Ｔ／Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１７９（Ｇ Ａ／Ｔ Ｔ Ｓ／Ｔ Ｒ Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１８０（Ａ Ｓ Ａ／Ｆ Ｄ Ｔ／Ｓ Ｎ／Ｄ Ｄ／Ｓ Ｇ Ｇ Ｖ／Ｉ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１、２又は３９のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）又は配列番号１８４（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１８５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＬＲＮＹＶＴ）又は配列番号１８６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＶＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）又は配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１８９（ＡＳＡＤＴＮＤＧＧＶ）又は配列番号１９０（ＡＳＦＤＳＤＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２、３９又は４０のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１８５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＬＲＮＹＶＴ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１８９（ＡＳＡＤＴＮＤＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は３９～４１のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１４９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１８２（ＤＫＳＳＡＧＫＴＹＧＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１８４（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＶＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１８６（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＶＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１８８（ＧＴＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１９０（ＡＳＦＤＳＤＳＧＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は３９～４１のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１の残基４９～１１１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約２５０ｎＭ未満のＫＤで結合し、任意選択で、配列番号１への結合についての前記ＫＤは、約５０ｎＭ～約１５０ｎＭである、請求項１、２又は３９～４３のいずれか一項に記載の特異的結合分子。
- 前記エピトープは、配列番号１９１（ＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。
- 配列番号１の残基１４６～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し、且つＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９２（Ｓ Ｎ Ａ Ｖ Ｉ／Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１９３（Ｌ Ｉ Ｄ Ｖ／Ｉ Ｄ Ｇ Ｄ Ａ／Ｔ Ａ Ｙ Ｄ／Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ／Ｅ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１９４（Ｄ／Ｈ Ｙ Ｇ／Ｄ Ｓ／Ｋ Ｗ Ｇ Ｙ Ｖ／Ａ Ｓ／Ｄ Ｄ／Ｓ Ｉ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１９５（Ｓ Ｇ Ｓ Ｄ／Ｓ－／Ｓ－／Ｎ－／Ｖ Ｉ／Ｇ Ｇ／Ｙ Ｇ Ａ／Ｄ Ｄ／Ｙ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１９６（Ｄ Ｎ／Ａ Ｄ／Ｔ Ｎ／Ｔ Ｒ Ｐ／Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１９７（Ｇ／Ａ Ｔ／Ｓ Ｙ Ｓ／Ｑ Ｇ／Ｎ Ａ／Ｅ Ｎ／Ｒ Ｙ／Ｓ Ｇ Ｉ／Ｖ））に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１、２又は４５のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）又は配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）又は配列番号２０１（ＬＩＤＩＤＧＤＴＡＹＮＰＡＬＥＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）又は配列番号２０３（ＨＹＤＫＷＧＹＡＤＳＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２０４（ＳＧＳＤＩＧＧＡＤＶＧ）又は配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２０６（ＤＮＤＮＲＰＳ）又は配列番号２０７（ＤＡＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２０８（ＧＴＹＳＧＡＮＹＧＩ）又は配列番号２０９（ＡＳＹＱＮＥＲＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２、４５又は４６のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２０４（ＳＧＳＤＩＧＧＡＤＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２０６（ＤＮＤＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２０８（ＧＴＹＳＧＡＮＹＧＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は４５～４７のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２０１（ＬＩＤＩＤＧＤＴＡＹＮＰＡＬＥＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０３（ＨＹＤＫＷＧＹＡＤＳＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１３８（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２０７（ＤＡＴＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２０９（ＡＳＹＱＮＥＲＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は４５～４７のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１の残基１４７～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約５０ｎＭ未満のＫＤで結合し、任意選択で、配列番号１への結合についての前記ＫＤは、約１０ｎＭ～約２０ｎＭである、請求項１、２又は４５～４９のいずれか一項に記載の特異的結合分子。
- 前記エピトープは、
ｉ．配列番号２２１（ＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号２２２（ＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＥ、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）のアミノ酸配列；又は
ｉｉｉ．任意選択で残基番号３９１（Ｅ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）、配列番号２２１のアミノ酸配列
を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し、且つＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２３（Ｄ／Ｓ Ｒ／Ｗ Ｇ Ｖ Ａ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２２４（Ｔ Ｍ Ｒ Ｓ Ｇ Ｇ Ｔ／Ｇ Ｉ／Ｔ Ｄ／Ｅ Ｙ／Ｄ Ｎ Ｐ Ａ Ｌ Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２２５（Ｇ Ｙ Ｌ Ｓ Ｇ Ｄ／Ｉ／Ｖ Ｒ／Ｈ Ｙ Ａ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２２６（Ｓ Ｇ Ｓ Ｒ／Ｓ Ｓ Ｄ／Ｎ Ｉ／Ｖ Ｇ Ｙ／Ｄ／Ａ Ｇ Ｎ／Ｄ／Ｒ Ｙ Ｖ Ｓ／Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２２７（Ｄ／Ｓ／Ｇ Ｔ／Ａ Ｎ／Ｒ／Ｔ Ｔ／Ｎ／Ｓ Ｒ Ａ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２２８（Ａ Ｎ／Ｓ Ｉ Ｄ Ｓ／Ｔ Ｓ／Ｇ Ｒ／Ｎ Ｓ／Ｎ Ｈ／Ｌ Ｌ／Ｉ））に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１、２又は５１のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２９（ＤＲＧＶＡ）、配列番号２３０（ＤＷＧＶＡ）又は配列番号２３１（ＳＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３２（ＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳ）、配列番号２３３（ＴＭＲＳＧＧＧＴＥＹＮＰＡＬＫＳ）又は配列番号２３４（ＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３５（ＧＹＬＳＧＤＲＹＡ）、配列番号２３６（ＧＹＬＳＧＩＨＹＡ）又は配列番号２３７（ＧＹＬＳＧＶＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３８（ＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳ）、配列番号２３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＮＹＶＧ）、配列番号２４０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＤＹＶＧ）又は配列番号２４１（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＲＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４２（ＤＴＮＴＲＡＳ）、配列番号２４３（ＤＴＴＳＲＡＳ）、配列番号１７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）又は配列番号２４４（ＳＡＲＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４５（ＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬ）、配列番号２４６（ＡＳＩＤＳＧＮＮＬＬ）又は配列番号２４７（ＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２、５１又は５２のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２２９（ＤＲＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３２（ＴＭＲＳＧＧＴＩＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３５（ＧＹＬＳＧＤＲＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３８（ＳＧＳＲＳＤＩＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４２（ＤＴＮＴＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４５（ＡＮＩＤＳＳＲＳＨＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は５１～５３のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３０（ＤＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３４（ＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３７（ＧＹＬＳＧＶＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４１（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＲＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４３（ＤＴＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４６（ＡＳＩＤＳＧＮＮＬＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は５１～５３のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３０（ＤＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３４（ＴＭＲＳＧＧＴＴＤＤＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３７（ＧＹＬＳＧＶＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２３９（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＮＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＧＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４７（ＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は５１～５３のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２３１（ＳＷＧＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２３３（ＴＭＲＳＧＧＧＴＥＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３６（ＧＹＬＳＧＩＨＹＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２４０（ＳＧＳＳＳＮＶＧＤＧＤＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２４４（ＳＡＲＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２４７（ＡＳＩＤＴＳＲＳＨＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は５１～５３のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１の残基３７９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約２５ｎＭ未満のＫＤで結合し、任意選択で、
ｉ．配列番号１への検出可能な結合を有さず、及び／又は
ｉｉ．配列番号４への結合についての前記ＫＤは、約３００ｐＭ～約１０ｎＭである、請求項１、２又は５１～５７のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記エピトープは、配列番号２９３
［化１］
（ＭＡＥＰＲＱＥＦＥＶＭＥＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤＱＧＧＹＴＭＨＱＤＱＥＧＤＴＤＡＧＬＫＥＳＰＬＱＴＰＴＥＤＧＳＥＥＰＧＳＥＴＳＤＡＫＳＴＰＴＡＥＤＶＴＡＰＬＶＤＥＧＡＰＧＫＱＡＡＡＱＰＨＴＥＩＰＥＧＴＴＡＥＥＡＧＩＧＤＴＰＳＬＥＤＥＡＡＧＨＶＴＱＡＲＭＶＳＫＳＫＤＧＴＧＳＤＤＫＫＡＫＧＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基１～１５５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２又は５９のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２５９（ＳＮＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１５７（ＤＩＳＳＶＧＫＫＹＡＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１６１（ＣＲＤＧＧＶＴＹＧＹＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号１６５（ＳＧＳＳＧＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１６９（ＧＡＴＮＬＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号１７３（ＡＳＹＤＳＳＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は５９若しくは６０のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記エピトープは、配列番号２７８（ＤＨＡＧＴＹＧＬＧＤＲＫＤ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。
- ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７９（ＮＹＲＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２８０（ＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８１（ＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号２５の残基１３～２５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２又は６２のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号２７９（ＮＹＲＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２８０（ＮＩＲＳＧＧＴＴＷＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２８１（ＤＳＳＧＤＬＹＡＹＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２８２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＭＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２６３（ＡＳＹＤＳＴＳＧＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は６２若しくは６３のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記エピトープは、配列番号２８３（ＡＤＧＫＴＫＩＡＴＰＲＧＡ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。
- ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９２（ＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８４（ＤＮＮＤＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８５（ＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基１４５～１５７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２又は６２のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１９８（ＳＮＡＶＩ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２００（ＬＩＤＶＤＧＤＡＡＹＤＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２０２（ＤＹＧＳＷＧＹＶＳＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２９２（ＳＧＳＹＩＴＧＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８４（ＤＮＮＤＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号２８５（ＡＳＹＤＴＳＮＩＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は６５若しくは６６のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記エピトープは、
ｉ．配列番号３１９（ＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号３２０（ＸＸＸＸＧＳＬＧＮＩＸＸＸ、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）のアミノ酸配列；又は
ｉｉｉ．任意選択で残基番号３２３（Ｇ）、３２４（Ｓ）、３２５（Ｌ）、３２６（Ｇ）、３２７（Ｎ）及び／又は３２８（Ｉ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）、配列番号３１９のアミノ酸配列
を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基３１９～３３１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２又は６８のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３１０（ＮＹＰＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３１１（ＮＩＥＮＤＧＳＡＮＹＡＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３１２（ＥＦＧＧＳＤＧＹＴＹＦＶＤＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号１４１（ＧＡＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１４（ＡＳＹＤＧＳＳＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は６８若しくは６９のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記エピトープは、配列番号３２１（ＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。
- ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２０（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３（ＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８（ＧＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１（ＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基３３１～３６０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２又は７１のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１７（ＳＮＡＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号２０（ＧＣＳＳＤＧＫＣＹＹＮＳＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号２３（ＧＹＹＰＶＹＧＹＤＹＬＧＴＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号２５（ＳＧＳＳＳＮＶＧＲＮＤＶＡ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号２８（ＧＴＴＳＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３１（ＡＳＧＤＳＳＡＩＮＤＩ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は７１若しくは７２のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記エピトープは、
ｉ．配列番号３３０（ＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列；
ｉｉ．配列番号３３１（ＸＸＸＤＸＩＴＨＸＰＸＸＸ、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）のアミノ酸配列；又は
ｉｉｉ．任意選択で残基番号３５８（Ｄ）、３６０（Ｉ）、３６１（Ｔ）、３６２（Ｈ）及び／又は３６４（Ｐ）以外のいずれか１つ以上の残基が保存的アミノ酸置換によって置き換えられている（番号付けは、配列番号１に従う）、配列番号３３０のアミノ酸配列
を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基３５５～３６７を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２又は７４のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号８３（ＳＹＳＶＹ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号８４（ＩＭＹＡＳＧＲＶＤＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号８９（ＧＩＥＮ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号９１（ＲＴＳＱＳＶＮＮＹＬＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号９５（ＹＡＴＲＬＹＴ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号９７（ＬＱＹＤＳＴＰＬＡ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は７４若しくは７５のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記エピトープは、配列番号３３２（ＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡＥ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。
- ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基３５９～３９１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２又は７７のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は７７若しくは７８のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記エピトープは、配列番号３３３（ＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。
- ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３３４（ＳＶＡＶＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３３５（ＧＩＩＳＮＧＧＴＧＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３３６（ＧＶＥＷＥＧＳＭＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３３７（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＳＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３３８（ＧＡＴＫＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３３９（ＶＳＹＱＴＤＦＴＬＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基３６０～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２又は８０のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３３４（ＳＶＡＶＮ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３３５（ＧＩＩＳＮＧＧＴＧＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３３６（ＧＶＥＷＥＧＳＭＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３３７（ＳＧＳＳＳＮＶＧＡＧＳＹＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３３８（ＧＡＴＫＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３３９（ＶＳＹＱＴＤＦＴＬＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は８０若しくは８１のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記エピトープは、配列番号３５１（ＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。
- ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３５２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＩＹＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３５３（ＧＴＮＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３５４（ＡＡＧＤＳＳＴＩＡＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基３７３～３８５を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２又は８３のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３５２（ＳＧＳＳＳＮＶＧＩＹＤＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３５３（ＧＴＮＮＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３５４（ＡＡＧＤＳＳＴＩＡＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は８３若しくは８４のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記エピトープは、配列番号３５５（ＶＱＩＩＮＫＫＬＤＬＳＮＶＱＳＫＣＧＳＫＤＮＩＫＨＶＰＧＧＧＳ）及び／又は配列番号３５６（ＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮ）と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。
- ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３５７（ＳＹＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３５８（ＳＩＳＳＧＧＴＴＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３５９（ＤＶＨＩＹＹＮＤＹＧＡＡＹＧＤＲＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３６０（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３６１（ＧＴＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３６２（ＡＳＹＤＴＮＳＧＳＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基２７５～３０５及び／又は残基３３７～３６８を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２又は８６のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３５７（ＳＹＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号３５８（ＳＩＳＳＧＧＴＴＦＹＮＰＡＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号３５９（ＤＶＨＩＹＹＮＤＹＧＡＡＹＧＤＲＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号３６０（ＳＧＳＳＳＮＩＧＧＧＮＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号３６１（ＧＴＴＳＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号３６２（ＡＳＹＤＴＮＳＧＳＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は８６若しくは８７のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約２５ｎＭ未満のＫＤで結合し、任意選択で、配列番号１への結合についての前記ＫＤは、約１ｎＭ～約２０ｎＭである、請求項１、２又は５９～８８のいずれか一項に記載の特異的結合分子。
- 前記エピトープは、配列番号５
［化２］
（ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬＧＮＩＨＨＫＰＧＧＧＱＶＥＶＫＳＥＫＬＤＦＫＤＲＶＱＳＫＩＧＳＬＤＮＩＴＨＶＰＧＧＧＮＫＫＩＥＴＨＫＬＴＦＲＥＮＡＫＡＫＴＤＨＧＡ）
と少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合し、且つＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２６（Ｓ／Ｔ Ｎ／Ｈ Ｓ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４２７（Ｇ Ｉ Ｄ Ｔ／Ｓ Ｄ Ｇ Ｅ Ｅ Ｇ Ｙ／Ｆ Ｎ Ｐ Ａ／Ｖ Ｌ Ｎ／Ｋ Ｓ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号４２８（Ｓ／Ｔ Ｙ Ｒ Ａ／Ｔ／Ｓ Ｄ Ｇ Ｌ／Ｙ Ｇ Ｙ Ｖ Ｑ Ａ Ｉ Ｄ Ｙ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号４２９（Ｓ Ｇ Ｓ Ｆ／Ｙ Ｉ Ｇ Ｉ／Ｓ Ｓ Ｓ／Ｇ Ｖ Ｇ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（Ａ Ｓ Ｄ Ｇ Ｒ Ｐ Ｓ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号４３２（Ｇ Ｓ Ｓ Ｄ Ｒ Ｔ Ｑ Ｙ Ｔ Ｇ Ｖ／Ｌ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含む、請求項１、２又は９０のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）、配列番号１８７（ＳＨＳＶＧ）、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）、配列番号１０２（ＲＥＳＩＡ）又は配列番号１９９（ＤＹＧＩＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）、配列番号２０５（ＧＩＮＹＤＧＲＴＥＹＮＳＡＬＫＳ）、配列番号１０３（ＧＶＧＩＤＧＴＳＹＹＳＰＡＬＫＳ）、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）又は配列番号４８（ＧＩＤＳＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号２１０（ＴＹＲＳＤＧＹＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）、配列番号１０４（ＮＹＩＤＦＥＹ）又は配列番号２１１（ＤＳＫＧＧＷＧＨＶＹＱＦＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）、配列番号２１２（ＳＧＳＮＩＧＳＡＳＶＴ）又は配列番号２１３（ＳＧＳＳＳＮＶＧＹＧＤＹＶＳ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）、配列番号２１４（ＲＮＲＮＲＰＳ）又は配列番号２１５（ＤＡＴＮＲＡＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）、配列番号２１６（ＡＳＨＤＮＲＩＳＡＶ）又は配列番号２１７（ＧＳＹＱＳＷＧＳＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列；又は
各ＣＤＲ配列について、
（ｉ）それと少なくとも８５％の同一性、及び／又は
（ｉｉ）それに対して１、２又は３個のアミノ酸置換
を有するアミノ酸配列
を含み、前記特異的結合分子は、配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する、請求項１、２又は９０のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４２（ＳＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４６（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＹＮＰＡＬＮＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５４（ＳＹＲＡＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６３（ＳＧＳＦＩＧＩＳＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７４（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＶ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は９１若しくは９２のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ＣＤＲ ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２及びＶＬＣＤＲ３を含み、前記ＣＤＲの各々は、アミノ酸配列であって、
ＶＨＣＤＲ１は、配列番号４５（ＴＮＳＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ２は、配列番号５３（ＧＩＤＴＤＧＥＥＧＦＮＰＶＬＫＳ）に示される配列を含み；
ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５５（ＳＹＲＴＤＧＬＡＹＧＹＶＱＡＩＤＹ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６８（ＳＧＳＹＩＧＳＳＧＶＧ）に示される配列を含み；
ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７０（ＡＳＤＧＲＰＳ）に示される配列を含み；及び
ＶＬＣＤＲ３は、配列番号７９（ＧＳＳＤＲＴＱＹＴＧＬ）に示される配列を含む、アミノ酸配列を含む、請求項１、２又は９１若しくは９２のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 配列番号１の残基２９７～３９０を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に約２５ｎＭ未満のＫＤで結合し、任意選択で、
ｉ．配列番号１への結合についての前記ＫＤは、約５００ｐＭ～約１ｎＭであるか；又は
ｉｉ．配列番号１への結合についての前記ＫＤは、約１ｎＭ～約１５ｎＭである、請求項１、２又は９１～９４のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - ａ）配列番号１の残基２９６～３９１内の第１の領域の、配列番号１の残基２９６～３９１内の第２の領域への結合；及び／又は
ｂ）配列番号１の残基２９６～３９０内の第１の領域の、配列番号１の残基２９６～３９０内の第２の領域への結合；及び／又は
ｃ）配列番号１の残基３０８～３７８内の第１の領域の、配列番号１の残基３０８～３７８内の第２の領域への結合
と競合する、請求項１～２２、５１～５８又は６８～９５のいずれか一項に記載の特異的結合分子。 - 前記第１及び第２の領域は、異なるポリペプチド分子内にあり、前記特異的結合分子は、
ａ）配列番号１の残基３３３～３５３を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３３３～３５３を含む第２のポリペプチドへの結合；
ｂ）配列番号１の残基３２２～３３３を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３２２～３３３を含む第２のポリペプチドへの結合；
ｃ）配列番号１の残基３５６～３６４を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３５６～３６４を含む第２のポリペプチドへの結合；
ｄ）配列番号１の残基３０６～３１４を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３０６～３１４を含む第２のポリペプチドへの結合；又は
ｅ）配列番号１の残基３６９～３７８を含む第１のポリペプチドの、配列番号１の残基３６９～３７８を含む第２のポリペプチドへの結合
と競合する、請求項９６に記載の特異的結合分子。 - 前記第１及び第２の領域は、同じポリペプチド分子内にあり、前記特異的結合分子は、
ａ）配列番号１の残基３３７～３５５の、配列番号１の残基３３７～３５５への結合；
ｂ）配列番号１の残基３２７～３３１の、配列番号１の残基３５６～３６３への結合；
ｃ）配列番号１の残基３２７～３３１の、配列番号１の残基３５６～３６３への結合；
ｄ）配列番号１の残基３１３～３２２の、配列番号１の残基３６８～３７８への結合；又は
ｅ）配列番号１の残基３０６～３１１の、配列番号１の残基３７３～３７８への結合
と競合する、請求項９６に記載の特異的結合分子。 - 抗体又はその断片である、請求項１～９８のいずれか一項に記載の特異的結合分子。
- 前記抗体又はその断片は、ヒト化されている、請求項９９に記載の特異的結合分子。
- 抗体であり、前記抗体は、モノクローナル抗体であるか、又は前記特異的結合分子が抗体の断片であるとき、前記断片は、Ｆａｂ若しくはＦ（ａｂ’）２抗体断片又はｓｃＦｖ分子である、請求項９９又は１００に記載の特異的結合分子。
- 配列番号１又はその断片に１０ｎＭ未満のＫＤで結合する、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の特異的結合分子。
- 請求項１～１０２のいずれか一項に記載の特異的結合分子を含む組成物であって、配列番号１内のエピトープと結合する、前記組成物中の前記特異的結合分子の少なくとも９０％は、２５ｎＭ未満のＫＤで結合する、組成物。
- 請求項１～１０２のいずれか一項に記載の特異的結合分子をコードする核酸配列を含む核酸分子。
- 前記核酸配列は、配列番号４３、２１９、２４９、２５１、２５３、３８０～４１１及び４３１からなる群から選択されるか、又は配列番号４３、２１９、２４９、２５１、２５３、３８０～４１１及び４３１のいずれか１つと少なくとも７０％の同一性を有する核酸配列である、請求項１０４に記載の核酸分子。
- 請求項１０４又は１０５に記載の核酸分子を含むコンストラクト。
- 請求項１０４若しくは１０５に記載の核酸分子又は請求項１０６に記載のコンストラクトを含むベクター。
- 請求項１０４若しくは１０５に記載の核酸分子、請求項１０６に記載のコンストラクト又は請求項１０７に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項１～１０２のいずれか一項に記載の特異的結合分子を調製する方法であって、
ｉ）請求項１０４若しくは１０５に記載の核酸分子、請求項１０６に記載のコンストラクト又は請求項１０７に記載のベクターを宿主細胞に導入すること；
ｉｉ）前記特異的結合分子が産生されるように前記核酸分子を発現させること；及び
ｉｉｉ）前記特異的結合分子を好ましくは精製によって回収すること
を含む方法。 - 請求項１０９に記載の方法によって入手可能な特異的結合分子。
- 請求項１～１０２のいずれか一項に記載の特異的結合分子又は請求項１０３に記載の組成物と、１つ以上の薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 治療法における使用のための、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の特異的結合分子、請求項１０３に記載の組成物又は請求項１１１に記載の医薬組成物。
- タウオパチーの治療における使用のための、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の特異的結合分子、請求項１０３に記載の組成物又は請求項１１１に記載の医薬組成物。
- タウオパチーを治療する方法であって、それを必要としている対象に、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の特異的結合分子、請求項１０３に記載の組成物又は請求項１１１に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 前記タウオパチーは、アルツハイマー病、原発性年齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、神経原線維のもつれ優位型老年認知症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ－１７）、ピック病、脱抑制－認知症－パーキンソニズム－筋萎縮症複合（ＤＤＰＡＣ）、淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）、グアム島人型ＡＬＳ症候群；淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）、嗜銀顆粒性認知症（ＡｇＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、脳炎後パーキンソニズム（ＰＥＰ）、ボクサー痴呆（ＤＰ）、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、虚血、リティコ－ボディグ病（グアム島パーキンソン認知症複合）、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎（ＳＳＰＥ）、鉛脳症、結節性硬化症、パントテン酸キナーゼ関連神経変性症、リポフスチン沈着症及び軽度認知障害（ＭＣＩ）からなる群から選択される、請求項１１３に記載の使用のための特異的結合分子、組成物若しくは医薬組成物又は請求項１１４に記載のタウオパチーを治療する方法。
- タウタンパク質又はその断片の凝集を阻害するインビトロ方法であって、前記タウタンパク質又はその断片を、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の特異的結合分子と接触させることを含むインビトロ方法。
- 試料中のタウタンパク質又はその断片を検出するインビトロ方法であって、前記試料を、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の特異的結合分子と接触させることを含むインビトロ方法。
- 試料を、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の特異的結合分子と接触させることを含む診断方法。
- 前記試料を、配列番号１の残基２９６～３９１内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子と接触させることと、前記試料を、配列番号１内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子と接触させることとを含む、請求項１１７に記載のタウタンパク質若しくはその断片を検出するインビトロ方法又は請求項１１８に記載の診断方法。
- 前記試料を、第１及び第２の特異的結合分子の少なくとも１つのペアと接触させることを含み、前記第１及び第２の特異的結合分子のペアは、
ａ）配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基３６７～３７９内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子；
ｂ）配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基３７９～３９１内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子；及び
ｃ）配列番号１の残基３３７～３５５内のエピトープに結合する第１の特異的結合分子及び配列番号１の残基１３～２５内のエピトープに結合する第２の特異的結合分子
からなる群から選択される、請求項１１７若しくは１１９に記載のタウタンパク質若しくはその断片を検出するインビトロ方法又は請求項１１８若しくは１１９に記載の診断方法。 - ａ）前記試料を、請求項３～７のいずれか一項に記載の特異的結合分子と、請求項８～１８のいずれか一項に記載の特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第１のペアと接触させること；
ｂ）前記試料を、請求項３～７のいずれか一項に記載の特異的結合分子と、請求項５０～５８のいずれか一項に記載の特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第２のペアと接触させること；及び
ｃ）前記試料を、請求項３～７のいずれか一項に記載の特異的結合分子と、請求項６２～６４のいずれか一項に記載の特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第３のペアと接触させること
を含み、特異的結合分子の各ペアは、並行して前記試料と接触される、請求項１１７又は１１９若しくは１２０のいずれか一項に記載のタウタンパク質又はその断片を検出するインビトロ方法或いは請求項１１８～１２０のいずれか一項に記載の診断方法。 - ａ）前記試料を、請求項６に記載の特異的結合分子と、請求項１１に記載の特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第１のペアと接触させること；
ｂ）前記試料を、請求項６に記載の特異的結合分子と、請求項５４に記載の特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第２のペアと接触させること；及び
ｃ）前記試料を、請求項６に記載の特異的結合分子と、請求項６４に記載の特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第３のペアと接触させること
を含み、特異的結合分子の各ペアは、並行して前記試料と接触される、請求項１１７若しくは１１９～１２１のいずれか一項に記載のタウタンパク質若しくはその断片を検出するインビトロ方法又は請求項１１８～１２１のいずれか一項に記載の診断方法。 - 前記試料は、血漿試料である、請求項１１７若しくは１１９～１２２のいずれか一項に記載のタウタンパク質若しくはその断片を検出するインビトロ方法又は請求項１１８～１２２のいずれか一項に記載の診断方法。
- 前記試料を前記特異的結合分子と接触させる前に、前記タウタンパク質又はその断片を変性させるステップを更に含む、請求項１１７若しくは１１９～１２３のいずれか一項に記載のタウタンパク質若しくはその断片を検出するインビトロ方法又は請求項１１８～１２３のいずれか一項に記載の診断方法。
- 血漿試料を、請求項３～７のいずれか一項に記載の第１の特異的結合分子と、請求項８～１８のいずれか一項に記載の第２の特異的結合分子とを含む特異的結合分子のペアと接触させることを含み、タウオパチーは、アルツハイマー病である、請求項１１８～１２４のいずれか一項に記載の診断方法。
- 血漿試料を、請求項６に記載の第１の特異的結合分子と、請求項１１に記載の第２の特異的結合分子とを含む特異的結合分子のペアと接触させることを含み、前記タウオパチーは、アルツハイマー病である、請求項１１８～１２５のいずれか一項に記載の診断方法。
- （ａ）前記試料を、請求項３～７のいずれか一項に記載の特異的結合分子と、請求項６２～６４のいずれか一項に記載の特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第１のペアと接触させること；及び／又は
（ｂ）前記試料を、請求項８～１８のいずれか一項に記載の特異的結合分子と、請求項６２～６４のいずれか一項に記載の特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第１のペアと接触させること
を含む、請求項１１７若しくは１１９に記載のタウタンパク質若しくはその断片を検出するインビトロ方法又は請求項１１８若しくは１１９に記載の診断方法。 - （ａ）前記試料を、請求項４５～５０のいずれか一項に記載の特異的結合分子と、請求項６２～６４のいずれか一項に記載の特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第１のペアと接触させること；及び／又は
（ｂ）前記試料を、配列番号１の残基１５９～１６３を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する特異的結合分子と、請求項６２～６４のいずれか一項に記載の特異的結合分子とを含む特異的結合分子の第１のペアと接触させること
を含み、任意選択で、配列番号１の残基１５９～１６３を含むアミノ酸配列を含むポリペプチド又はタンパク質分子に結合する前記特異的結合分子は、ＨＴ７である、請求項１１７若しくは１１９に記載のタウタンパク質若しくはその断片を検出するインビトロ方法又は請求項１１８若しくは１１９に記載の診断方法。 - 請求項１１７～１２８のいずれか一項に記載の方法における使用のための診断用装置。
- 試料中のタウタンパク質又はその断片を検出するための、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の特異的結合分子と試薬とを含むキット。
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