CN116194479A - 抗tau抗体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及针对tau的关键表位的特异性结合分子，例如抗体。本发明的特异性结合分子可用于诊断和治疗包括阿尔茨海默病在内的tau病。

Description

抗TAU抗体
本发明涉及针对tau的关键表位的特异性结合分子，例如抗体。本发明的特异性结合分子可用于诊断和治疗包括阿尔茨海默病在内的tau病。
与tau相关的疾病统称为神经退行性tau病。阿尔茨海默病(AD)是这组神经退行性疾病的一部分。诸如阿尔茨海默病(AD)等痴呆症的特征通常是受影响患者大脑中蛋白质结构的细胞内和/或细胞外沉积物(β-淀粉样斑块和由tau组成的神经原纤维缠结(NFT))的进行性积累，例如。tau聚集病变的出现在很大程度上与病理性神经原纤维变性和脑萎缩以及认知障碍相关。在AD中，tau蛋白自组装形成成对螺旋丝(PHF)和直丝，构成神经元内的神经原纤维缠结和大脑中的营养不良性神经突。蛋白质错误折叠形成淀粉样原纤维是许多不同疾病的标志，这些疾病统称为淀粉样变性病，其中每一种疾病都以特定的前体蛋白为特征。
对AD和其他蛋白质构象障碍的病因的长期研究并未在诊断或治疗方面得到所希望的重大进展。进展有限的原因之一被认为是缺乏针对tau关键表位的高亲和力特异性结合分子。本发明人通过创建本文公开的特异性结合分子解决了这个缺点。所公开的特异性结合分子源自从用全长tau蛋白和来自PHF核心的截短tau片段免疫的绵羊中分离的抗体。使用绵羊作为特异性结合分子的来源被认为有助于本发明的特异性结合分子的高亲和力。
发明内容
根据第一方面，本发明提供了一种特异性结合分子，其与SEQ ID NO：1内的表位结合的结合亲和力大于抗体mAb423与SEQ ID NO：1内的表位结合的结合亲和力。
根据第二方面，本发明提供了一种组合物，其包含根据本发明第一方面的特异性结合分子，其中所述组合物中至少90％的结合SEQ ID NO：1内的表位的特异性结合分子以小于25nM的KD结合。
根据第三方面，本发明提供了一种核酸分子，其包含编码根据本发明第一方面的特异性结合分子的核酸序列。
根据第四方面，本发明提供了一种构建体，其包含本发明第三方面的核酸分子。
根据第五方面，本发明提供了一种运载体，其包含本发明第三方面的核酸分子或本发明第四方面的构建体。
根据第六方面，本发明提供了一种宿主细胞，其包含本发明第三方面的核酸分子、本发明第四方面的构建体或本发明第五方面的运载体。
根据第七方面，本发明提供了一种制备根据本发明第一方面的特异性结合分子的方法，包括：
i)将本发明第三方面的核酸分子、本发明第四方面的构建体或本发明第五方面的运载体引入宿主细胞；
ii)表达核酸分子使得产生特异性结合分子；以及
iii)收集特异性结合分子，优选地通过纯化进行。
根据第八方面，本发明提供了能够通过根据本发明第七方面的方法获得的特异性结合分子。
根据第九方面，本发明提供一种药物组合物，其包含根据本发明第一方面的特异性结合分子或根据本发明第二方面的组合物以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
根据第十方面，本发明提供了用于治疗的根据本发明第一方面的特异性结合分子、根据本发明第二方面的组合物或根据本发明第九方面的药物组合物。
根据第十一方面，本发明提供了用于治疗tau病的根据本发明第一方面的特异性结合分子、根据本发明第二方面的组合物或根据本发明第九方面的药物组合物。
根据第十二方面，本发明提供了一种治疗tau病的方法，包括向有需要的对象施用根据本发明第一方面的特异性结合分子、根据本发明第二方面的组合物或根据本发明第九方面的药物组合物。
根据第十三方面，本发明提供了一种抑制tau蛋白或其片段聚集的体外方法，包括使tau蛋白或其片段与根据本发明第一方面的特异性结合分子接触。
根据第十四方面，本发明提供了一种用于检测样本中tau蛋白或其片段的体外方法，包括使样本与本发明第一方面的特异性结合分子接触。
根据第十五方面，本发明提供了一种诊断方法，包括使样本与本发明第一方面的特异性结合分子接触。
根据第十六方面，本发明提供了一种用于根据本发明第十五方面的方法的诊断装置。
根据第十七方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含根据本发明第一方面的特异性结合分子和用于检测样本中tau蛋白或其片段的试剂。
参考如下多个附图：
图1.根据Kabat、Chothia和Martin对S1D12的不同的CDR定义。
图2.从成对螺旋丝(PHF；Wischik et al.,1988)的蛋白水解稳定核心中分离出来的主要片段的序列。该片段(称为“dGAE”)包含全长tau的残基296至391，并包含通过低温电子显微镜鉴定的构成PHF核心的片段(残基308至378)(Fitzpatrick et al.,2017)，如图3所示。还显示了所选抗体/scAb的表位的位置。
图3.PHF背景下显示的PHF核心。
图4.同一核心序列和与核心的基本C形亚基结构相关的相应表位的位置。1D12表位形成C形亚基的关键折叠或“发夹”。
图5.分子建模，显示新的dGAE单元如何逐渐展开并与现有寡聚体的结构对齐。
图6.根据对应于dGAE的关键区段及其表位逐渐结合到寡聚体中的3个阶段而示出的连接序列。可以看出，1D12识别的铰链区是主要的连接位点，其次是其他结构域的逐渐对称结合。
图7.(A)多轮免疫后绵羊多克隆血清的dGAE抗原特异性免疫反应。(B)多轮免疫后绵羊多克隆血清的hT40抗原特异性免疫反应。包括MPBS包被的孔作为阴性对照。
图8.使用hT40、dGA和dGAE抗原对“E”组scAb的交叉反应性进行基于ELISA的表征，(A)E1E8scAb、(B)E2B7 scAb、(C)E2C5 scAb、(D)E2E8 scAb、(E)E1B8 scAb。除E1B8外，所有这些scAb均显示特异性dGAE结合，因此其免疫反应性需要可在C端接近的'391E'表位。E1B8与dGA发生交叉反应，其结合区域的详细图谱如图9所示。
图9.E1B8 scAb的详细图谱，其显示了与代表hT40蛋白上氨基酸313至336的tau肽的特异性结合。
图10.使用具有对应于hT40氨基酸残基的编号的各种短tau片段对‘NS’组scAb的交叉反应性进行基于ELISA的表征。(A)337-368，(B)275-305，(C)266-359(R1-3)，(D)360-378，(E)369-391，(F)369-390。表16显示了与这些较短抗原结合的特异性NS scAb的汇总。
图11.使用根据在hT40分子上其对应的氨基酸残基编号的各种短tau片段对‘S’组scAb的交叉反应性进行基于ELISA的表征。(A)186-350，(B)275-305，(C-D)266-359(R1-3)，(E-I)297-391，(J)360-378，(K-N)369-391，(O-R)369-390。表16显示了与这些较短抗原结合的特异性‘S’scAb的汇总。
图12.使用根据在hT40分子上其对应的氨基酸残基编号的各种短tau片段对‘C’组scAb的交叉反应性进行基于ELISA的表征。(A)1-49，(B)1-155，(C-D)1-319，(E)113-251，(F)113-319，(G)186-350，(H)239-441，(I)266-359(R1-3)，(J)297-441，(K)348-441，(L)391-441。表17显示了与这些较短抗原结合的特异性‘C’scAb的汇总。
图13.‘412’组scAb与hT40的交叉反应性。(A)显示scAb与生物素化412-441肽的结合，该肽用作选择C端结合物的抗原。(B)在hT40结合ELISA中显示出交叉反应的四种scAb的结合谱。
图14.使用根据在hT40分子上其对应的氨基酸残基编号的各种短tau片段对“3a”和“3b”组scAb的交叉反应性进行基于ELISA的表征。(A)1-49，(B)1-111(C-D)1-155，(E)113-251。表18显示了与这些较短抗原结合的特异性‘3a’和‘3b’组scAb的总结。
图15.(A)CE2 scAb对亲本肽和一系列在表19所示位置处丙氨酸取代残基的免疫反应性。(B)500nM scAb与这些ASM肽中的每一个的结合相比于与亲本肽结合的百分比。
图16.(A-B)S1D12 scAb对亲本肽和一系列在表20所示位置处丙氨酸取代残基的免疫反应性。(C)500nM scAb与这些ASM肽中的每一个的结合相比于与亲本肽结合的百分比。
图17.(A-B)ME12 scAb对亲本肽和一系列在表20所示位置处丙氨酸取代残基的免疫反应性。(C)100nM scAb与这些ASM肽中的每一个的结合相比于与亲本肽结合的百分比。
图18.(A)CA4 scAb对亲本肽和一系列在表21所示位置处丙氨酸取代残基的免疫反应性。(B)500nM scAb与这些ASM肽中的每一个的结合相比于与亲本肽结合的百分比。
图19.(A-B)S1G2 scAb对亲本肽和一系列在表22所示位置处丙氨酸取代残基的免疫反应性。(C)500nM scAb与这些ASM肽中的每一个的结合相比于与亲本肽结合的百分比。
图20.各367-379区域scAb与ASM肽的结合相比于与亲本肽结合百分比。测试的scAb包括(A)S1B1、(B)CA12、(C)CB2、(D)CB8、(E)S1D9、(F)S1G10、(G)S2C6、(H)S1F4、(I)MC5、(J)MD12。这些scAb的关键结合残基与代表性克隆S1G2相似，其中第370、373、374、377或378位的丙氨酸取代导致抗体结合减少。
图21.使用hT40对抗Tau scAb的结合亲和力进行排序。使用具有已知kD值的scAb(例如NS2A1和S1D12)对测试scAb的相对结合亲和力进行排序，具有相似结合谱的那些入围，并被选择进行Biacore分析(A)‘S’组克隆，(B-C)‘C’克隆，(D)‘412’克隆，(E)‘3a’克隆。
图22.用于计算各种抗体配对的LoD的夹心ELISA形式的示意图。
图23.用于计算LoD的夹心ELISA形式的示意图，其中使用S1G2 mAb作为捕获抗体和HRP缀合的S1D12 mAb用于检测。
图24.夹心ELISA图，显示使用S1G2 mAb作为捕获抗体和HRP标记的S1D12 mAb检测所获得的LoD。使用化学发光测量抗体结合，对于此测定设置，hT40的LOD约为1ng/ml。
图25.使用S1D12 mAb捕获和CB7 scAb检测生成的ELISA#1hT40标准曲线。四个加标样本(样本A、B、C和D)的浓度通过在该标准曲线上标绘其各自的吸光度值来确定。样本C没有产生结合信号，因此证实该混合物中不存在任何具有N端区域的tau种类。表29中给出了从此测定中推导出的tau种类的浓度和类型。
图26.使用S1D12 mAb捕获和E2E8 scAb检测生成的ELISA#2dGAE标准曲线。四个加标样本(样本A、B、C和D)的浓度通过在该标准曲线上标绘其各自的吸光度值来确定。样本A、C和D不产生任何结合信号，因此证实了这些混合物中不存在dGAE种类。表29中给出了从此测定中推导出的tau种类的浓度和类型。
图27.使用S1G2 mAb捕获和E2E8 scAb检测生成的ELISA#3平均标准曲线。四个加标样本(样本A、B、C和D)的浓度通过在该标准曲线上标绘其各自的吸光度值来确定。表29中给出了从此测定中推导出的tau种类的浓度和类型。
图28.夹心ELISA系统中各种SDS(+/-Triton X-100)处理的dGAE单体或聚集体的结合谱的比较。S1D12 mAb用作捕获抗体，S1G2用作检测scAb。此处注意到SDS+Triton X-100在恢复免疫反应性方面的作用。这种mAb-scAb配对可以在简单的夹心ELISA中检测大约2ng/ml dGAE聚集体。
图29.A)L66 cDNA，包含人tau(hT40)和点突变P301S和G335D(2N4R Tau，441个氨基酸)；B)L1 cDNA编码具有信号序列和如Melis et al.,2015中描述的鼠Thy1表达序列的人tau氨基酸残基296至390。
图30.(A)使用S1D12 mAb捕获和S-1G2 scAb检测在从WT、L1、L66+/-和L66+/+小鼠中分离的50μg脑匀浆中检测tau蛋白。使用核心区域特异性抗体配对进行检测时，所有四个样本都具有相似的tau水平；(B)使用S1D12 mAb捕获和CB7 scAb检测在从WT、L1、L66+/-和L66+/+小鼠分离的50μg脑匀浆中检测tau蛋白。N'端定向的CB7 scAb可以特异性检测Line66纯合子和杂合子样本中的人tau，并能够区分两组之间的表达水平。
图31.以下中的血浆tau水平：WT(5个月：1.947ng/ml)，(9个月：2.177ng/ml)；L66(两个都是5个月)(+/-：0.567ng/ml)，(+/+：1.937ng/ml)；和L1(5个月：12.355ng/ml)(9个月13.661ng/ml)。数据使用S1D12 mAb捕获和S1G2 scAb检测收集。对于WT和L66使用hT40的标准曲线以及对于L1使用dGA(296至390)的标准曲线来确定Tau种类浓度。
图32.Line66+/+小鼠样本编号：23在1.5个月时血浆tau水平的检测，并使用两种不同的夹心ELISA配对与年龄匹配的野生型小鼠血浆进行比较。(A)显示使用S1D12 mAb捕获和CB7 scAb检测对Line66+/+和野生型小鼠的化学发光信号读数。(b)使用S1D12 mAb捕获和S1G2 scAb检测对相同样本的信号读数。使用S1D12 mAb-CB7 scAb配对(该配对特异性检测该样本中的N端hT40)时，与野生型相比，Line66+/+小鼠的信号强度至少增加1000倍。
图33.使用S1D12-S1G12(核心区域)和S1D12-CB7(N端)检测配对，AD样本对比年龄匹配对照的的血浆tau水平。
图34.夹心ELISA图，显示了核心区域scAb对在LMTM存在下制备的dGAE“总”、“上清液”和“沉淀”聚集抑制样本的免疫反应性的增加。包括dGAE单体作为测定对照，以指示在非聚集样本中每个测试scAb与其相应表位的结合谱。(A-C)CA4 scAb，(D-F)CA9，(G-I)CB3scAb，(J-L)CE2 scAb，(M-O)CE3，(P-R)S1D12 scAb。一些dGAE+LMTM沉淀样本中缺乏抗体结合对应于该组中存在蛋白质缺失，如SDS凝胶所证实的(数据未包括在内)。
图35.S1D12 scAb介导的dGAE聚集抑制的示例数据图。
图36.通过硫黄素T测定对抗tau scAb的聚集抑制特性进行排序。通过计算相比于不存在scAb时的聚集体的百分比变化来量化聚集抑制dGAE。scAb 3bA3、3aD6和3aD3用作阴性对照，没有显示出与dGAE的交叉反应性(数据未显示)。n＝3，误差条代表SD，N.S.＝不显著，*＝P＜0.05，**＝P＜0.01，***＝P＜0.001(单因素方差分析(ANOVA)和与scAb 3aD3相比的事后Dunnett检验)。
图37.tau-tau免疫测定的示意图，该免疫测定对包含核心重复结构域的截短tau聚集期间抗tau scAb的抑制作用进行排序。(a)当将dGAE添加到预包被有dGA的孔中时会发生tau-tau聚集，并使用391E表位特异性E2E8 scAb检测dGAE的存在。(b)当dGAE与结合核心区域的scAb预孵育时，该结合事件抑制dGAE-dGA相互作用，这是通过用E2E8 scAb进行抗体检测的损失来测量的。
图38.通过tau-tau免疫测定(B50)对抗tau scAb的聚集抑制特性进行排序。A：NS2A1和3aD6(阴性对照)的B50量化的示例。通过计算B50值(50％的dGAE与dGA明显结合时的scAb浓度)进行聚集抑制特性的量化。误差条＝SD，n＝4，-ve＝阴性对照。b：scAb小组的B50排名汇总。
图39.dGAE聚集体的mAb捕获。
图40.研究腹膜内施用S1D12对line 1、line 66和WT小鼠的影响的实验设计。动物将被腹膜内(i.p.)注射溶媒或S1D12(10-或50-mg/kg)，每周一次(星期二)进行连续十二周(第1组)、连续八周(第2组)或连续四周(第3组)。所有三组小鼠在实验结束时的年龄相同(即6个月)。
图41.蛋白质印迹显示了用人类特异性CB7抗体标记的tau。条带存在于含有来自5月龄的L66+/+小鼠大脑的20ug蛋白质匀浆的泳道中，但不存在于WT或L1+/+泳道中。叠加在印迹左侧的蛋白梯提供了凝胶上蛋白质相对大小的近似值，但众所周知，tau的表观大小远大于实际分子量。
图42.蛋白质印迹显示了用人类特异性CC7标记的tau。结果和梯如图41中所述。
图43.蛋白质印迹用S1D12 tau核心抗体标记。条带出现在含有来自5月龄的L66+/+、L1和WT小鼠大脑的20ug蛋白质匀浆的泳道中。小鼠tau(由下方箭头指示)在每个样本中显示为大约55kDa的条带。人tau(由上方箭头指示)显示为68kDa的蛋白质，仅存在于L66+/+样本中。蛋白梯同图41。
图44.蛋白质印迹用S1G2核心抗体标记。条带出现在含有来自5月龄的L66+/+、L1+/+和WT小鼠大脑的20ug蛋白质匀浆的泳道中。小鼠tau(由下方箭头指示)在每个样本中显示为大约55kDa的条带。人tau(由上方箭头指示)显示为约68kDa，但仅存在于L66+/+样本中。使用该抗体，在L1+/+样本中可见到约10kDa的条带。蛋白梯同图41。
图45.人和小鼠tau的序列比较。显示的序列由人tau的SEQ ID NO：1(引入两个空位以允许序列对齐)和小鼠tau的SEQ ID NO：589组成。叠加了包含候选抗体表位的蛋白质区域。人tau中的CB7和CC7结合区域在小鼠tau中不存在。相反，包含抗体S1D12和S1G2的表位的蛋白质区域在这两个物种之间显示出100％的同源性。
图46.A)具有S1D12捕获和CB7检测的配对抗体ELISA显示L66+/+小鼠中随着年龄的增长信号逐渐减少。B)当反转测定的方向，并使用CB7作为捕获以及S1G2作为检测物时，观察到类似的模式。
图47.具有CB7捕获和HT7检测的配对抗体ELISA显示L66+/+小鼠中信号随年龄逐渐增加。这表明由tau蛋白或蛋白质片段的核心区域和N'端区域之间的某种截短事件产生的小N端完整片段的积累。
图48.(A)健康对照(HC)和确诊为阿尔茨海默病(AD/MCI)的患者的血浆tau水平。使用S1D12捕获珠与BT2作为检测物进行配对测量的核心脯氨酸区域的浓度在健康对照中明显高于AD样本。使用
Figure BDA0004119609440000051
测定分析了总共12个健康对照血浆样本和42个AD/MCI样本。****p＜0.0001(B)NT1测定数据(Chen et al 2019)报告了与使用Tau12-BT2抗体的NC(正常对照)相比，在AD-MCI(AD生物标志物阳性–轻度认知障碍)和AD(AD生物标志物阳性–临床AD)患者中检测到NT-1血浆tau水平略有增加。
图49.健康对照(HC)和确诊为阿尔茨海默病(AD/MCI)的患者的血浆tau水平。使用S1D12捕获珠与HT7作为检测物进行配对测量的核心脯氨酸区域的浓度在健康对照中明显高于AD样本。使用
Figure BDA0004119609440000052
测定分析了总共4个健康对照血浆样本和34个AD/MCI样本。****p＜0.0001。
图50.L66+/-小鼠的LMTM处理增加了血浆tau水平。(A)使用BT2和HT7抗体的NT1测定检测到接受LMTM(15mg/kg)的L66+/-小鼠血浆中人类特异性N端tau水平略有升高；(B)同样，使用S1D2和BT2抗体的核心-脯氨酸测定也在LMTM处理的小鼠血浆中测量到更高水平的tau，其浓度显著高于使用人类特异性NT1测定所见的水平。处理的小鼠中的水平升高表明将病理性tau从大脑清除到血液中的清除率有所提高。
图51.不同时间点小鼠血浆中S1D12 mAb的浓度。标绘的值是在施用30mg/kg的单剂量S1D12 mAb后24、48、72小时和7、14和31天分析的小鼠组的平均浓度。
图52.以30mg/kg单次或重复施用后7天，WT小鼠血浆中游离S1D12 mAb浓度的比较。标绘的值是小鼠组的平均浓度(+标准误差)，n＝6。
图53.每周接受30mg/kg剂量的S1D12 mAb、持续6周的野生型、L1和L66+/+小鼠的脑中S1D12的检测。值表示为经处理的小鼠组中大脑相比血浆的S1D12浓度的百分比(平均值+标准误差；n＝6)。
图54.L66+/+溶媒处理组和S1D12 mAb处理组的脑匀浆中人tau与小鼠tau的比率的比较。当在蛋白质印迹中使用核心区抗体S1G2检测时，在mAb处理的小鼠脑中观察到人tau水平降低。标绘的值是每组的人和小鼠tau蛋白条带密度的比率(平均值+标准误差；n＝6)。*p＜0.05。
图55.使用核心-脯氨酸区域特异性抗体配对(S1G2-BT2)在溶媒和S1D12 mAb处理的L66+/+小鼠的脑匀浆中检测到的肌氨酰不溶性tau水平。与溶媒组相比，在mAb处理的小鼠中观察到核心脯氨酸片段水平降低到1/6到1/5。一式两份地分析单个小鼠样本，值代表每组的相对发光读数的平均值。(平均值+标准误差；n＝6)。
图56.对小鼠进行S1D12 mAb处理后血浆tau水平增加。使用S1G2(367至379)和BT2(194至198)抗体，与溶媒组相比，S1D12 mAb处理的小鼠中人特异性核心-脯氨酸区域tau水平升高。一式两份地分析单个小鼠样本，值代表通过S1G2-BT2抗体配对检测到的tau片段的平均浓度。在L66中，治疗组增加至超过三倍，而在L1和野生型小鼠中，差异无统计学意义。(n＝6，平均值+标准误差)。在溶媒组和治疗组之间进行非配对t检验，**P≤0.01，n.s.：不显著。
图57.L66小鼠的S1D12处理增加了N端tau的血浆tau水平。使用BT2(194至198)和Tau12(6至18)抗体，与溶媒组相比，S1D12 mAb处理的小鼠中人特异性N端tau水平升高。一式两份地分析单个小鼠样本，值代表通过BT2-Tau12抗体配对检测到的tau片段的平均浓度(n＝6，标准误差条)；在溶媒组和治疗组之间进行非配对t检验，***P≤0.001。
图58.L66小鼠的S1D12处理增加了N端tau的血浆tau水平。使用BT2(194至198)和HT7(159至163)抗体，与溶媒组相比，S1D12 mAb处理的小鼠中人特异性脯氨酸tau水平升高，但差异无统计学意义。一式两份地分析单个小鼠样本，值代表通过BT2-HT7抗体配对检测到的tau片段的平均浓度(n＝6；标准误差条)。
图59.在存在和不存在抗体的情况下组装的dGAE的透射电子显微镜图像。(A)dGAE(100μM)；(B)dGAE(25μM)；(C)dGAE(10μM)；(D)dGAE(100μM)+s1D12(25μM；4:1)；(E)dGAE(25μM)+s1D12(25μM；1:1)；(F)dGAE(10μM)+s1D12(2.5μM；4:1)；(G)dGAE(10μM)+抗卵清蛋白(2.5μM；4:1)；(H)s1D12(25μM)；(I)抗卵清蛋白(2.5μM)。仅在没有s1D12的制剂(A-C)中或在存在非tau IgG抗体、抗卵清蛋白的情况下制备的dGAE对照(G)中观察到原纤维。当s1D12以dGAE蛋白质：抗体比例为1:1或4:1(D、E和F)添加到组装混合物中时，没有观察到原纤维形成。在不存在dGAE的情况(H和I)下，抗体对照中也不存在原纤维。比例尺(I上比例尺的适用于所有图)，200nm。
图60.以下的CD光谱(单位为毫度，mdeg)：(A)100μM dGAE与25μM s1D12一起(虚线)(比例4:1)或不与25μM s1D12一起(实线)、以及仅抗体(点虚线)，(B)减除抗体光谱。dGAE(实线)显示β折叠构象(在约200nm处为正，约220nm为负)，但在减去s1D12光谱(B；点划线)时显示无规卷曲(在约200nm为负，约220nm为正)，表明dGAE尚未组装成原纤维。
图61.用ThS孵育的样本的荧光。使用25μM(A，1:1)和100μM(B，4:1)的dGAE(实线)可以清楚地观察到483nm处的发射峰，当s1D12包含在组装混合物(虚线)中时，该发射峰被消除，显示只有不包括s1D12的样本才含有自组装淀粉样原纤维。虚线表明单独的s1D12对荧光没有贡献。
具体实施方式
根据第一方面，本发明提供了一种特异性结合分子，其与SEQ ID NO：1内的表位结合的结合亲和力大于抗体mAb423与SEQ ID NO：1内的表位结合的结合亲和力。
本公开中Tau蛋白序列和结构的所有残基编号均指SEQ ID NO：1的残基，即人Tau蛋白的四重复同种型2N4R的序列(Uniprot ID P10636-8)，或其他物种中的同源位置或其变体。人Tau同种型2N4R(Uniprot ID P10636-8)对应于全长Tau(Uniprot ID P10636或P10636-1，如SEQ ID NO：2所示)的氨基酸1-124、376-394和461-758。SEQ ID NO：2涉及在周围神经系统(PNS)而非中枢神经系统(CNS)中发现的较长形式的Tau。如本文所用，提及“全长”tau是指SEQ ID NO：1(CNS的相关序列)而不是SEQ ID NO：2(与CNS无关)。
SEQ ID NO：1(同种型Tau-F，也称为Tau-4，2N4R，441个氨基酸)：
>sp|P10636-8|TAU_HUMAN微管相关蛋白tau的同种型Tau-F OS＝智人OX＝9606GN＝MAPTMAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
SEQ ID NO：2(全长人Tau，同种型PNS-Tau，758个氨基酸)；
>sp|P10636-1|TAU_HUMAN微管相关蛋白tau OS＝智人OX＝9606GN＝MAPT PE＝1SV＝5MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQEPESGKVVQEGFLREPGPPGLSHQLMSGMPGAPLLPEGPREATRQPSGTGPEDTEGGRHAPELLKHQLLGDLHQEGPPLKGAGGKERPGSKEEVDEDRDVDESSPQDSPPSKASPAQDGRPPQTAAREATSIPGFPAEGAIPLPVDFLSKVSTEIPASEPDGPSVGRAKGQDAPLEFTFHVEITPNVQKEQAHSEEHLGRAAFPGAPGEGPEARGPSLGEDTKEADLPEPSEKQPAAAPRGKPVSRVPQLKARMVSKSKDGTGSDDKKAKTSTRSSAKTLKNRPCLSPKHPTPGSSDPLIQPSSPAVCPEPPSSPKYVSSVTSRTGSSGAKEMKLKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
如本文所用，“小鼠tau”指同种型Tau-A，其具有序列Uniprot ID P10637-2，如SEQID NO：589所提供：
MADPRQEFDTMEDHAGDYTLLQDQEGDMDHGLKESPPQPPADDGAEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDERAPDKQAAAQPHTEIPEGITAEEAGIGDTPNQEDQAAGHVTQARVASKDRTGNDEKKAKGADGKTGAKIATPRGAASPAQKGTSNATRIPAKTTPSPKTPPGSGEPPKSGERSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSASKSRLQTAPVPMPDLKNVRSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI
THVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSG
DTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL
dGAE97是指Tau(2N4R)的97个残基的片段，其N端位于残基Asp-295，C端位于残基Glu-391(如SEQ ID NO：3所述)，或在其他物种的同源位置的片段(提到的残基是指人或小鼠的Tau序列，它们在该区域中是相同的)。对于本领域技术人员显而易见的是，dGAE97也对应于同种型PNS-Tau(P10636-1)的片段，其N端在Asp-612，C端在Glu-708。
SEQ ID NO：3(dGAE97，人/小鼠，97个氨基酸)：
DNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE
dGAE95是指Tau(2N4R)的95个残基的片段，其N端位于残基Ile-297，C端位于残基Glu-391(如SEQ ID NO：4所述)，或在其他物种的同源位置的片段(提到的残基是指人或小鼠的Tau序列，它们在该区域中是相同的)。对于本领域技术人员显而易见的是，dGAE95也对应于同种型PNS-Tau(P10636-1)的片段，其N端在Ile-614，C端在Glu-708。该序列有时可简称为“dGAE”。Tau(2N4R)的残基297至391也被称为从成对螺旋丝(PHF)的蛋白水解稳定的核心中分离出来的主要片段。
SEQ ID NO：4(dGAE95或“dGAE”，人/小鼠，95个氨基酸)：
IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE
“dGA”是指Tau(2N4R)的94个残基的片段，其N端位于残基Ile-297，C端位于残基Ala-390(如SEQ ID NO：5所述)，或在其他物种的同源位置的片段(提到的残基是指人或小鼠的Tau序列，它们在该区域中是相同的)。
SEQ ID NO：5(dGA，人/小鼠，94个氨基酸)：
IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA
dGAE73是指Tau(2N4R)的片段，其N端位于残基Val-306，C端位于残基Phe-378(如SEQ ID NO：6所述)，或在其他物种的同源位置的片段(提到的残基是指人或小鼠的Tau序列，它们在该区域中是相同的)。该片段对应于通过冷冻电镜(cryo-EM)鉴定为从AD脑组织中分离出的PHF核心的序列的残基306-378(Fitzpatrick et al,2017；Nature)。核心可以延伸到这些残基之外，但受到冷冻电镜分辨率的限制。对于本领域技术人员显而易见的是，dGAE73也对应于同种型PNS-Tau(P10636-1)的片段，其N端在Val-623，C端在Phe-695。
SEQ ID NO：6(dGAE73，人/小鼠，73个氨基酸)：
VQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTF
PHF核心是指如SEQ ID NO：3中所述的Tau(2N4R)的残基296至391，或在其他物种中的同源位置的片段(提到的残基是指人或小鼠的Tau序列，它们在该区域中是相同的)。
PHF核心的另一个片段是Tau(2N4R)的残基308至378，其N端位于残基Ile-308，C端位于残基Phe-378(如SEQ ID NO：7所述)，或在其他物种的同源位置的片段(提到的残基是指人或小鼠的Tau序列，它们在该区域中是相同的)。
SEQ ID NO：7(dGAE71，2N4R的残基308至378，人/小鼠，71个氨基酸)：
IVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTF
特异性结合分子的表位可以在SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ IDNO：6或SEQ ID NO：7内。
特异性结合分子的表位可以在SEQ ID NO：1的残基297至391内。全长Tau的残基297至391也被称为从成对螺旋丝(PHF)的蛋白水解稳定的核心中分离出来的主要片段或PHF核心片段。因此，特异性结合分子的表位可以在PHF内或在dGAE片段内。因此，特异性结合分子的表位可以在SEQ ID NO：4内。
特异性结合分子的表位可以在SEQ ID NO：1的残基297至390内。全长Tau的残基297至390也称为dGA片段。因此，特异性结合分子的表位可以在dGA片段内。因此，特异性结合分子的表位可以在SEQ ID NO：5内。特异性结合分子的表位可以在dGAE73和/或dGAE71内。因此，特异性结合分子的表位可以在SEQ ID NO：6和/或SEQ ID NO：7内。
特异性结合分子的表位可以在SEQ ID NO：1的残基308至378内。全长Tau的残基308至378也称为PHF核心。因此，特异性结合分子的表位可以在PHF核心内。因此，特异性结合分子的表位可以在SEQ ID NO：7内。
特异性结合分子的表位可以在SEQ ID NO：1的残基297至386内。特异性结合分子的表位可以在SEQ ID NO：1的残基306至391内。特异性结合分子的表位可以在SEQ ID NO：1的残基306至386内。
特异性结合分子的表位可以在选自由以下组成的组中的氨基酸序列内：SEQ IDNO：1的残基337至355、SEQ ID NO：1的残基367至379、SEQ ID NO：1的残基331至360、SEQ IDNO：1的残基355至367、SEQ ID NO：1的残基379至391、SEQ ID NO：1的残基297至390、SEQ IDNO：1的残基369至390、SEQ ID NO：1的残基337至368、SEQ ID NO：1的残基412至441、SEQ IDNO：1的残基1至49、SEQ ID NO：1的残基49至111、SEQ ID NO：1的残基147至157、SEQ ID NO：1的残基1至155、SEQ ID NO：1的残基1至238、SEQ ID NO：1的残基1至319、SEQ ID NO：1的残基13至25、SEQ ID NO：1的残基49至113、SEQ ID NO：1的残基49至155、SEQ ID NO：1的残基49至238、SEQ ID NO：1的残基113至238、SEQ ID NO：1的残基155至227、SEQ ID NO：1的残基155至238、SEQ ID NO：1的残基186至263、SEQ ID NO：1的残基186至350、残基SEQ ID NO：1的残基239至348、SEQ ID NO：1的残基266至359、SEQ ID NO：1的残基277至319、SEQ ID NO：1的残基319至331、SEQ ID NO：1的残基348至390、SEQ ID NO：1的残基348至441、SEQ IDNO：1的残基359至391、以及SEQ ID NO：1的残基360至390。
特异性结合分子的表位可以在选自由以下组成的组中的氨基酸序列内：SEQ IDNO：1的残基337至355、SEQ ID NO：1的残基367至379、SEQ ID NO：1的残基331至360、SEQ IDNO：1的残基355至367、SEQ ID NO：1的残基379至391、SEQ ID NO：1的残基297至390、SEQ IDNO：1的残基369至390、SEQ ID NO：1的残基337至368、SEQ ID NO：1的残基412至441、SEQ IDNO：1的残基1至49、SEQ ID NO：1的残基49至111、以及SEQ ID NO：1的残基147至157。
特异性结合分子的表位可以在选自由以下组成的组中的氨基酸序列内：SEQ IDNO：1的残基337至355、SEQ ID NO：1的残基367至379、SEQ ID NO：1的残基331至360和SEQID NO：1的残基355至367。
特异性结合分子的表位可以在选自SEQ ID NO：1的残基341至353的氨基酸序列内。
本发明的特异性结合分子的表位可以是SEQ ID NO：1的通过ELISA或丙氨酸扫描诱变表明含有关键结合残基的任何氨基酸序列，例如，如实施例5至12中所述。
本文描述的表位可被鉴定为“包含”某个氨基酸序列，或通过短语“特异性结合分子与包含含有残基……的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合”来鉴定。对于本领域技术人员显而易见的是，当特异性结合分子与包含其表位的多肽或蛋白质分子结合时，它也将结合由其表位组成的多肽或蛋白质分子。如本文所用，短语“特异性结合分子与包含含有残基……的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合”因此可替代地在出现的任何地方替代以下短语：短语“特异性结合分子与包含由残基……组成的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合”；短语“特异性结合分子与由包含残基……的氨基酸序列组成的多肽或蛋白质分子结合”；或短语“特异性结合分子与由由残基……组成的氨基酸序列组成的多肽或蛋白质分子结合”。
技术人员知道并非表位内的所有残基总是必需的。特异性结合分子可以保持与与表位具有至少70％同一性的氨基酸序列的结合。特异性结合分子可以与本文公开的任何表位或与其具有至少70％同一性的氨基酸序列结合。
特异性结合分子可以保持与与表位具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列的结合。特异性结合分子可以与本文公开的任何表位或与其具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列结合。
在本发明的实施方式中，其中特异性结合分子保持与与SEQ ID NO：1(或SEQ IDNO：3至7中的任一个或本文定义的任何其他表位)的氨基酸序列具有小于100％序列同一性的氨基酸序列的结合，表位序列可以通过取代、添加或缺失SEQ ID NO：1(或任何SEQ IDNO：3至7中的任一个或本文定义的任何其他表位)的序列中适当数量的氨基酸来改变。在本发明的另一个实施方式中，表位可以通过相对于SEQ ID NO：1(或任何SEQ ID NO：3至7中的任一个或本文定义的任何其他表位)取代、添加或缺失最多2个氨基酸来修饰，条件是所得表位序列与SEQ ID NO：1(或任何SEQ ID NO：3至7中的任一个或本文定义的任何其他表位)具有至少85％或90％的序列同一性，如上文所列。“取代、添加或缺失”包括取代、添加和缺失的组合。
当通过取代特定氨基酸残基来修饰表位序列时，取代可以是保守氨基酸取代。如本文所用，术语“保守氨基酸取代”是指其中氨基酸残基被具有相似侧链的氨基酸残基替换的氨基酸取代。具有相似侧链的氨基酸往往具有相似的性质，因此对对多肽的结构或功能重要的氨基酸进行保守取代可能预计对多肽结构/功能的影响小于在同一位置上进行非保守氨基酸取代。具有相似侧链的氨基酸残基的家族已在本领域中定义，包括碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电荷的极性侧链(如天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸)、非极性侧链(如甘氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)和芳香族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此保守氨基酸取代可被认为是其中特定氨基酸残基被同一家族中的不同氨基酸取代的取代。然而，表位残基的取代同样可以是非保守取代，其中一个氨基酸被另一个属于不同家族的具有侧链的氨基酸取代。
表位的长度可以是至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个氨基酸。表位的长度可以是5至20个氨基酸。表位的长度可以是5至15个氨基酸。表位的长度可以是5至12个氨基酸。表位的长度可以是6至12个氨基酸。表位的长度可以是7至12个氨基酸。
如本文所用，术语“在......内”是指“包含在......内”或“完全在......内”。在表位之外没有被认为对于特异性结合分子与其靶标的结合所必需的残基。表位外的残基对结合没有显著贡献。例如，当特异性结合分子的表位在SEQ ID NO：1的残基337至355内时，残基337至355之外的残基对结合没有显著贡献。
表位可包含由特异性结合分子结合的SEQ ID NO：1内的任何残基。表位可以是连续表位或不连续表位。
连续表位可以是由特异性结合分子结合的SEQ ID NO：1内的任何连续的残基。连续的残基在多肽的一级结构中彼此相邻。
不连续表位可以是由特异性结合分子结合的SEQ ID NO：1内的任何非连续的残基。不连续表位通常由由于多肽的折叠而在三维空间中定位在邻近位置的非连续的残基形成。
通常，特异性结合分子与包含其表位的多肽或蛋白质分子结合。因此，特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1或其片段结合。特异性分子可以与SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQID NO：5、SEQ ID NO：6和/或SEQ ID NO：7结合。特异性分子可以与PHF或dGAE片段结合。特异性结合分子可以与dGA片段结合。特异性结合分子可以与PHF核心结合。特异性结合分子可以与包含选自由以下组成的组中的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合：SEQ ID NO：1的残基337至355、SEQ ID NO：1的残基367至379、SEQ ID NO：1的残基331至360、SEQ ID NO：1的残基355至367、SEQ ID NO：1的残基379至391、SEQ ID NO：1的残基297至390、SEQ IDNO：1的残基369至390、SEQ ID NO：1的残基337至368、SEQ ID NO：1的残基412至441、SEQ IDNO：1的残基1至49、SEQ ID NO：1的残基49至111、SEQ ID NO：1的残基147至157、SEQ ID NO：1的残基1至155、SEQ ID NO：1的残基1至238、SEQ ID NO：1的残基1至319、SEQ ID NO：1的残基13至25、SEQ ID NO：1的残基49至113、SEQ ID NO：1的残基49至155、SEQ ID NO：1的残基49至238、SEQ ID NO：1的残基113至238、SEQ ID NO：1的残基155至227、SEQ ID NO：1的残基155至238、SEQ ID NO：1的残基186至263、SEQ ID NO：1的残基186至350、残基SEQ ID NO：1的残基239至348、SEQ ID NO：1的残基266至359、SEQ ID NO：1的残基277至319、SEQ ID NO：1的残基319至331、SEQ ID NO：1的残基348至390、SEQ ID NO：1的残基348至441、SEQ IDNO：1的残基359至391、以及SEQ ID NO：1的残基360至390。
特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基341至353的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
在随后的序列中，“/”表示“或”并且指示发明人已经表明可以如指定的那样变化的残基。在上下文中，“-”表示空位或无氨基酸。X是任意氨基酸。例如，“N/S”表示可以是残基N或S。同样，“G/-”表示可以是残基G或不存在。同样，“H/F/Y”表示可以是残基H、F或Y。在指定序列同一性值的情况下，序列同一性可以基于由“/”分隔的任何一个残基来计算。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列内。特异性结合分子的在包含SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列内的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基341至353的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：8(VEVKSEKLDFKDR)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基337至349的氨基酸序列内，优选可以在包含SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“S1D12”的特异性结合分子的CDR结合。表位可包含SEQ ID NO：8(VEVKSEKLDFKDR)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：8(VEVKSEKLDFKDR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。表位的关键残基可以是残基343(K)、346(F)和/或349(R)(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：9(XXXXXXXKXXFXXR，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列。表位可包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列，其中除了残基编号343(K)、346(F)和/或349(R)之外的任何一个或多个残基被非保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列，其中除了残基编号343(K)、346(F)和/或349(R)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列，其中除了残基编号343(K)、346(F)和/或349(R)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID No：1编号)，并且除了残基编号343(K)、346(F)和/或349(R)之外的任何一个或多个残基被非保守氨基酸取代替换(根据SEQID NO：1编号)。
表位可由SEQ ID NO：1的残基337至349、优选SEQ ID NO：1的残基337至355组成。表位可由SEQ ID NO：8(VEVKSEKLDFKDR)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：8(VEVKSEKLDFKDR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。所述特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：10(N/S N AV G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：11(G C S S D G T/K C Y Y/H N S A L K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：12(G H/F/Y Y S/P I/V Y G Y D Y L/S G T I D Y)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：13(S G S S S N V G/-G G/R N S/D V G/A)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：14(D/N/G T N/T S R P S)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：15(V/A T/S G D S T/S T/A H/I D/N D L/I)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
所述序列同一性是至少约85％的序列同一性，因此可以是至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：16(NNAVG)或SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：18(GCSSDGTCYYNSALKS)、SEQ ID NO：19(GCSSDGKCYHNSALKS)或SEQ ID NO：20(GCSSDGKCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：21(GHYSIYGYDYLGTIDY)、SEQ ID NO：22(GFYSIYGYDYSGTIDY)或SEQ ID NO：23(GYYPVYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：24(SGSSSNVGGGNSVG)或SEQ ID NO：25(SGSSSNVGRNDVA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：26(DTNSRPS)、SEQ ID NO：27(NTNSRPS)或SEQ ID NO：28(GTTSRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：29(VTGDSTTHDDL)、SEQ ID NO：30(VTGDSSTHDDL)或SEQ IDNO：31(ASGDSSAINDI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：16(NNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：18(GCSSDGTCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：21(GHYSIYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：24(SGSSSNVGGGNSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：26(DTNSRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：29(VTGDSTTHDDL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“S1D12”(或缩写为“1D12”)。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：16(NNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：18(GCSSDGTCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：21(GHYSIYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：24(SGSSSNVGGGNSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：26(DTNSRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：29(VTGDSTTHDDL)中列出的序列。
本文公开的任何特异性结合分子可通过参考一个或多个骨架区(FR)来进一步定义。骨架区(FR)是非CDR序列，其与CDR序列一起形成可变结构域。
VH结构域可具有下式：VHFR1-VHCDR1-VHFR2-VHCDR2-VHFR3-VHCDR3-VHFR4。
VL结构域可具有下式：VLFR1-VLCDR1-VLFR2-VLCDR2-VLFR3-VLCDR3-VLFR4。
技术人员能够使用本文别处描述的已知方法来鉴定可变结构域的氨基酸序列内的CDR和骨架区。因此，本文公开的任何特异性结合分子可通过参考其CDR和FR来定义。在某些情况下，一些FR残基可有助于特异性结合分子结合其靶标的亲和力。然而，不受理论的束缚，替换FR残基比替换CDR残基更可能保留功能。例如，在人源化过程中，FR残基可能通常被来自人序列的相应残基替换。因此，FR序列可比CDR序列更能容忍氨基酸取代。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含来自本文公开的任何特异性结合分子的氨基酸序列；或者对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含来自本文公开的任何特异性结合分子的氨基酸序列，或对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
CDR序列中的所述序列同一性是至少约85％的序列同一性，因此可以是至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
FR序列中的所述序列同一性是至少约50％的序列同一性，因此可以是至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％，至少80％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
当FR序列与作为本文公开的特异性结合分子的一部分公开的FR序列具有至少50％同一性(但小于100％同一性)时，FR序列可以是人源化序列。换句话说，氨基酸序列的变化可以只是序列人源化所需的变化。
当FR序列相对于作为本文公开的特异性结合分子的一部分公开的FR序列具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代时，FR序列可以是人源化序列。换句话说，取代可以只是序列人源化所需的取代。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含来自本文公开的任何特异性结合分子的氨基酸序列；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含来自本文公开的任何特异性结合分子的氨基酸序列。
通常，每个FR将来自本文公开的相同特异性结合分子。通常，每个CDR将来自本文公开的相同特异性结合分子。通常，在确定的FR和CDR之间不会插入额外的氨基酸残基；因此可以说所述FR中的每个FR和所述CDR中的每个CDR由来自本文公开的任何特异性结合分子的氨基酸序列组成。
如本文所用，短语“包含CDR”还涵盖包含本文公开的特异性结合分子的CDR和FR的特异性结合分子，包括FR(包括上述那些FR)的变体，例如人源化FR。它还涵盖包含本文公开的特异性结合分子的VH和/或VL结构域的特异性结合分子，包括FR(包括上述那些FR)的变体，例如人源化FR。它还涵盖包含本文公开的特异性结合分子的重链和/或轻链的特异性结合分子，包括FR和恒定区(包括上述那些FR和恒定区)的变体，例如人源化FR和人源化恒定区。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：435(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLN)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：436(WVRQAPGKVPESLV)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：437(RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：438(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：439(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：440(WYQHLPGSGLKTIIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：441(GVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：442(VGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：435(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLN)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：436(WVRQAPGKVPESLV)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：437(RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：438(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：439(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：440(WYQHLPGSGLKTIIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：441(GVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：442(VGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR具有100％同一性的FR的特异性结合分子在本文中称为“S1D12”(或缩写为“1D12”)。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：435(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLN)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：436(WVRQAPGKVPESLV)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：437(RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：438(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：439(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：440(WYQHLPGSGLKTIIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：441(GVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：442(VGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：16(NNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：18(GCSSDGTCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：21(GHYSIYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：24(SGSSSNVGGGNSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：26(DTNSRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：29(VTGDSTTHDDL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“S1D12”(或缩写为“1D12”)。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：435(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLN)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：436(WVRQAPGKVPESLV)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：437(RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：438(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：439(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：440(WYQHLPGSGLKTIIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：441(GVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：442(VGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：16(NNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：18(GCSSDGTCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：21(GHYSIYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：24(SGSSSNVGGGNSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：26(DTNSRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：29(VTGDSTTHDDL)中列出的序列；
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“S1D12”(或缩写为“1D12”)。
特异性结合分子可以包括：
(a)VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：443(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLNNNAVGWVRQAPGKVPESLVGCSSDGTCYYNSALKSRLDI TRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGHYSIYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSS)中列出的序列；和/或
(b)VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：444(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGGGNSVGWYQHLPGSGLKTIIYDTNSRPSGVPDRFSGSRSG NTATLTINSLQAEDEGDYYCVTGDSTTHDDLVGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包括：
(a)重链，该重链包含SEQ ID NO：445(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLNNNAVGWVRQAPGKVPESLVGCSSDGTCYYNSALKSRLDI TRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGHYSIYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中列出的序列；和/或
(b)轻链，该轻链包含SEQ ID NO：446(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGGGNSVGWYQHLPGSGLKTIIYDTNSRPSGVPDRFSGSRSG NTATLTINSLQAEDEGDYYCVTGDSTTHDDLVGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTI TDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEK SLSRADCS)中列出的序列；
或其人源化变体。
Figure BDA0004119609440000171
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含表1中列出的VHCDR1氨基酸序列；
VHCDR2包含表1中列出的VHCDR2氨基酸序列；
VHCDR3包含表1中列出的VHCDR3氨基酸序列；
VLCDR1包含表1中列出的VLCDR1氨基酸序列；
VLCDR2包含表1中列出的VLCDR2氨基酸序列；以及
VLCDR3包含表1中列出的VLCDR3氨基酸序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以以小于约500pM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。KD可以小于约400pM、小于约300pM、小于约200pM或小于约150pM。KD可优选是与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：5结合的KD。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约50pM至约150pM。与SEQ ID NO：1结合的KD可以是约101pM或122pM，可选地其中特异性结合分子包含S1D12的CDR。与SEQ ID NO：5结合的KD可以为约300pM至约400pM。与SEQ ID NO：5结合的KD可以约为344pM，可选地其中特异性结合分子包含S1D12的CDR。
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：32具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：30的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：32的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：30具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：32的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：32的氨基酸序列。
SEQ ID NO：32(S1D12氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLNNNAVGWVRQAPGKVPESLVGCSSDGTCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGHYSIYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGGGNSVGWYQHLPGSGLKTIIYDTNSRPSGVPDRFSGSRSGNTATLTINSLQAEDEGDYYCVTGDSTTHDDLVGSGTRLTVLG
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：33(GNKKIETHKLTFR)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“S1G2”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：33(GNKKIETHKLTFR)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ IDNO：33(GNKKIETHKLTFR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。表位的关键残基可以是残基370(K)和/或374(H)(根据SEQ IDNO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：34(XXXKXXXHXXXXX，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列。表位可包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列，其中除了残基编号370(K)和/或374(H)之外的任何一个或多个残基被非保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQID NO：33的氨基酸序列，其中除了残基编号370(K)和/或374(H)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列，其中除了残基编号370(K)和/或374(H)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID No：1编号)，并且除了残基编号370(K)和/或374(H)之外的任何一个或多个残基被非保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。
表位可由SEQ ID NO：33(GNKKIETHKLTFR)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ IDNO：33(GNKKIETHKLTFR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。所述特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：35(S/T N/Y S/A/Y V G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：36(G/S/N I/V D/Y T/S D/T G E/Y/D/R E/T/A G/Y/F Y/F N P A/V L N/K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：37(S/T Y/V/A R/N A/T/G/S D/-G/-L/Y/F/-A/-Y/H G/PY/D V Q/Y A/Y I D/E Y/R/K)或SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：38(S G S/R F/Y/D I/L/V G/S I/S/R S S/R/A/G V G)或SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：40(A/D S/A D/S/T G/S R P/A S)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：41(G/S S/I/V S/F/Y/T D/G/A/Q R/P/-T/-P/Q/D/G Y/R/H/N T/N G/Y V/I/L)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
所述序列同一性是至少约85％的序列同一性，因此可以是至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)、SEQ ID NO：17(SNAVG)、SEQ ID NO：44(SYYVG)或SEQ ID NO：45(TNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO：47(SVDSDGYTYYNPALKS)、SEQ ID NO：48(GIDSDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO：49(GIDSDGEEGYNPALKS)、SEQ ID NO：50(SVDSDGDTYYNPALKS)、SEQ ID NO：51(GIDTDGEEGYNPALKS)、SEQ ID NO：52(NIYSTGRAFYNPALKS)或SEQ ID NO：53(GIDTDGEEGFNPVLKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：56(SVNGHPDVYYIDR)、SEQ ID NO：57(TYRTDGYAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：58(SYRSDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：59(SANGHPDVYYIDK)、SEQ ID NO：60(TYRTDGFAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：61(SYRTDGLAYGYVQAIEY)或SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)、SEQ ID NO：64(SGSYISSSRVG)、SEQ IDNO：65(SGSDLGSSRVG)、SEQ ID NO：66(SGSYIGSSAVG)、SEQ ID NO：67(SGRFIGISSVG)、SEQ IDNO：68(SGSYIGSSGVG)或SEQ ID NO：69(SGSYVSRSRVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)、SEQ ID NO：71(DSSSRPS)或SEQ ID NO：72(AATSRAS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：73(GSSDRTPYTGV)、SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)、SEQ IDNO：75(GVFGDRNYI)、SEQ ID NO：76(GIFGDRNYI)、SEQ ID NO：77(GSTAPTPHTGV)、SEQ ID NO：78(SSYQRGNTGV)、SEQ ID NO：79(GSSDRTQYTGL)或SEQ ID NO：80(GIYGDRNYI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：73(GSSDRTPYTGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“S1G2”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：73(GSSDRTPYTGV)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：447(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：448(WVRQAPGKAPEWVA)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：449(RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：450(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：451(QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：452(WFQQLPGSGLRTIIV)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：453(GVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：454(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：447(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：448(WVRQAPGKAPEWVA)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：449(RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：450(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：451(QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：452(WFQQLPGSGLRTIIV)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：453(GVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：454(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR具有100％同一性的FR的特异性结合分子在本文中称为“S1G2”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：447(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：448(WVRQAPGKAPEWVA)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：449(RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：450(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：451(QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：452(WFQQLPGSGLRTIIV)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：453(GVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：454(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：73(GSSDRTPYTGV)中列出的序列。
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“S1G2”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：447(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：448(WVRQAPGKAPEWVA)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：449(RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：450(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：451(QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：452(WFQQLPGSGLRTIIV)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：453(GVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：454(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：73(GSSDRTPYTGV)中列出的序列。
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“S1G2”。
特异性结合分子可以包括：
(a)VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：455(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSI TRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSS)中列出的序列；和/或
(b)VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：456(QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATL TISSLQAEDEADYFCGSSDRTPYTGVFGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包括：
(a)重链，该重链包含SEQ ID NO：457(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSI TRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中列出的序列；和/或
(b)轻链，该轻链包含SEQ ID NO：458(QAVVTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATL TISSLQAEDEADYFCGSSDRTPYTGVFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPG VVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRAD CS)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“S1B1”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：48(GIDSDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：57(TYRTDGYAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“S1D9”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：48(GIDSDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：57(TYRTDGYAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“S1F4”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“S1G10”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：51(GIDTDGEEGYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：60(TYRTDGFAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“S2C6”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：51(GIDTDGEEGYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：60(TYRTDGFAYGYVQAIDY)中列出的序列；VLCDR1包含SEQID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。
Figure BDA0004119609440000271
/>
Figure BDA0004119609440000281
/>
Figure BDA0004119609440000291
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含表2中列出的VHCDR1氨基酸序列；
VHCDR2包含表2中列出的VHCDR2氨基酸序列；
VHCDR3包含表2中列出的VHCDR3氨基酸序列；
VLCDR1包含表2中列出的VLCDR1氨基酸序列；
VLCDR2包含表2中列出的VLCDR2氨基酸序列；以及
VLCDR3包含表2中列出的VLCDR3氨基酸序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以以小于约500pM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。KD可以小于约400pM、小于约300pM或小于约200pM。KD可优选是与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：5结合的KD。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约100pM至约200pM。与SEQ ID NO：1结合的KD可以是约140pM或170pM，可选地其中特异性结合分子包含S1G2的CDR。与SEQ ID NO：5结合的KD可以为约400pM至约500pM。与SEQ ID NO：5结合的KD可以约为447pM，可选地其中特异性结合分子包含S1G2的CDR。
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：81具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：81的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：81的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：81具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：81的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：81的氨基酸序列。
SEQ ID NO：81(S1G2氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTPYTGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：412具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：412的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：412的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：412具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：412的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：412的氨基酸序列。
SEQ ID NO：412(S1B1氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCVRSYRTDGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTVIVASDGRPSGVPDRFSNSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：413具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：413的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：413的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：413具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：413的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：413的氨基酸序列。
SEQ ID NO：413(S1D9氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDSDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKNQVSLSLSRVTSEDTAVYYCGRTYRTDGYAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDRVMLTQPPSVSGSPGQTVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTVIFASDGRPSGVPDRFSNSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLS
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：414具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：414的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：414的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：414具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：414的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：414的氨基酸序列。
SEQ ID NO：414(S1F4氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCVRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLLTISSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTVIVASDGRPSGVPDRFSNSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：415具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：415的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：415的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：415具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：415的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：415的氨基酸序列。
SEQ ID NO：415(S1G10氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSMSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：416具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：416的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：416的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：416具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：416的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：416的氨基酸序列。
SEQ ID NO：416(S2C6氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLISNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALKSQYAASDPDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRTYRTDGFAYGYVQAIDYWGPGLLLTISSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基337至368的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：82(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基337至368的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“NS2A3”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：82(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：82(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：82(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：82(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。所述特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(S Y S V Y)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：84(I M Y A S G R V D Y N P A L K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：85(G I E N/D)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：86(R T S/N Q/E S/N V/I N/G/D N/S Y/G L S/A)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：87(Y A T Y L Y/H T)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：88(L Q Y D/G/E S/T T P L A/T)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
所述序列同一性是至少约85％的序列同一性，因此可以是至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(SYSVY)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：84(IMYASGRVDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：89(GIEN)或SEQ ID NO：90(GIED)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：91(RTSQSVNNYLS)、SEQ ID NO：92(RTNESVGNYLS)、SEQ IDNO：93(RTSQNIDNGLA)或SEQ ID NO：94(RTSQSVGSYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：95(YATRLYT)或SEQ ID NO：96(YATRLHT)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：97(LQYDSTPLA)、SEQ ID NO：98(LQYDSTPLT)、SEQ ID NO：99(LQYESTPLA)或SEQ ID NO：100(LQYGTTPLA)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(SYSVY)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：84(IMYASGRVDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：89(GIEN)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：91(RTSQSVNNYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：95(YATRLYT)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：97(LQYDSTPLA)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“NS2A3”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(SYSVY)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：84(IMYASGRVDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：89(GIEN)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：91(RTSQSVNNYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：95(YATRLYT)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：97(LQYDSTPLA)中列出的序列；
Figure BDA0004119609440000341
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含表3中列出的VHCDR1氨基酸序列；
VHCDR2包含表3中列出的VHCDR2氨基酸序列；
VHCDR3包含表3中列出的VHCDR3氨基酸序列；
VLCDR1包含表3中列出的VLCDR1氨基酸序列；
VLCDR2包含表3中列出的VLCDR2氨基酸序列；以及
VLCDR3包含表3中列出的VLCDR3氨基酸序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以以小于25pM、优选小于20nM、15nM或10nM的KD与包含含有SEQID NO：1的残基337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。KD可优选是与SEQ IDNO：1或SEQ ID NO：5结合的KD。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基369至390的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：101(KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基369至390的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“NS4E3”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：101(KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：101(KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：101(KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：101(KKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以与包含含有SEQ ID NO：1的残基369至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。所述特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：102(R E S I A)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：103(G V G I D G T S Y Y S P A L K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：104(N Y I D F E Y)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：105(S G S S/N/Y S/N/-N/-V/-G/I Y/S/A/G E/G/S D/N/T Y/G/D V N/S/G)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：106(G/R T/N/S T/S N/T/R R P/A S)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：107(L/A/G S Y D R/T/G/S S/T G/N S/R/-N/G/S/I F/I/V)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
所述序列同一性是至少约85％的序列同一性，因此可以是至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：102(RESIA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：103(GVGIDGTSYYSPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：104(NYIDFEY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：108(SGSSSNVGYEDYVN)、SEQ ID NO：109(SGSNIAGNGVG)、SEQ ID NO：110(SGSSNNVGSGDYVS)或SEQ ID NO：111(SGSYIGSTDVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：112(GTTNRPS)、SEQ ID NO：113(GSTRRPS)、SEQ ID NO：114(RNSNRPS)或SEQ ID NO：115(RTTTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：116(LSYDRSGSNF)、SEQ ID NO：117(ASYDTSNRGI)、SEQ IDNO：118(GSYDGTNSF)或SEQ ID NO：119(ASYDSNNSIV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基369至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：102(RESIA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：103(GVGIDGTSYYSPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：104(NYIDFEY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：108(SGSSSNVGYEDYVN)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：112(GTTNRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：116(LSYDRSGSNF)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基369至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“NS4E4”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：102(RESIA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：103(GVGIDGTSYYSPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：104(NYIDFEY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：108(SGSSSNVGYEDYVN)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：112(GTTNRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：116(LSYDRSGSNF)中列出的序列。
Figure BDA0004119609440000371
/>
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含表4中列出的VHCDR1氨基酸序列；
VHCDR2包含表4中列出的VHCDR2氨基酸序列；
VHCDR3包含表4中列出的VHCDR3氨基酸序列；
VLCDR1包含表4中列出的VLCDR1氨基酸序列；
VLCDR2包含表4中列出的VLCDR2氨基酸序列；以及
VLCDR3包含表4中列出的VLCDR3氨基酸序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基369至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以以小于25pM、优选小于20nM、15nM或10nM的KD与包含含有SEQID NO：1的残基369至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。KD可优选是与SEQ IDNO：1或SEQ ID NO：5结合的KD。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：120(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“412E10”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：120(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：120(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：120(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：120(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。所述特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：121(S/N D/Y S/G/A V/L A/G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：122(A/N S/I G/Y/W S/R S/G G N/S/R K/T/I Y/E Y N PA L K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：123(G I/G I/V A/G G/S V D V)或SEQ ID NO：124(SGGD)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：125(S G S/G S/N N V/I G Y/R G N/D/T Y/F V G/D)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：126(G T/A A/D/T I/S/R R A/P S/P)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：127(AS/T Y Q/D S/Y/R N/S Y/D/N/E A/G/D/S-/G/M/V-/I F/V/I)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
所述序列同一性是至少约85％的序列同一性，因此可以是至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：128(SDSVA)、SEQ ID NO：129(NYGVG)或SEQ ID NO：130(SYALG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：131(ASGSSGNKYYNPALKS)、SEQ ID NO：132(NIWRGGRIEYNPALKS)或SEQ ID NO：133(NIYSGGSTYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：134(GILAGVDV)、SEQ ID NO：135(GGVGSVDV)或SEQ ID NO：124(SGGD)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)、SEQ ID NO：137(SGGRNNIGRGTFVD)和SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：139(GTAIRAS)、SEQ ID NO：140(GAASRAS)、SEQ ID NO：141(GATSRAS)或SEQ ID NO：142(GTDRRPP)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：143(ASYQSNYAF)、SEQ ID NO：144(ASYDRSESVV)、SEQ IDNO：145(ASYDSSDGGV)或SEQ ID NO：146(ATYDYSNDMII)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：128(SDSVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：131(ASGSSGNKYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：134(GIIAGVDV)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：139(GTAIRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：143(ASYQSNYAF)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“412E10”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：128(SDSVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：131(ASGSSGNKYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：134(GIIAGVDV)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：139(GTAIRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：143(ASYQSNYAF)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：459(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVI)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：460(WVRQAPGKVPEWLG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：461(RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：462(WGRGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：463(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：464(WYQQVPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：465(GVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：466(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：459(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVI)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：460(WVRQAPGKVPEWLG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：461(RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：462(WGRGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：463(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：464(WYQQVPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：465(GVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：466(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR具有100％同一性的FR的特异性结合分子在本文中称为“412E10”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：459(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVI)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：460(WVRQAPGKVPEWLG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：461(RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：462(WGRGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：463(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：464(WYQQVPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：465(GVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：466(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：128(SDSVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：131(ASGSSGNKYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：134(GIIAGVDV)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：139(GTAIRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：143(ASYQSNYAF)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“412E10”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：459(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVI)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：460(WVRQAPGKVPEWLG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：461(RLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：462(WGRGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：463(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：464(WYQQVPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：465(GVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：466(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：128(SDSVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：131(ASGSSGNKYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：134(GIIAGVDV)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：139(GTAIRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：143(ASYQSNYAF)中列出的序列；
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“412E10”。
特异性结合分子可以包括：
(a)VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：467(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVISDSVAWVRQAPGKVPEWLGASGSSGNKYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARGIIAGVDVWGRGLLVTVSS)中列出的序列；和/或
(b)VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：468(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWYQQVPGSAPKLLIYGTAIRASGVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYCASYQSNYAFFGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包括：
(a)重链，该重链包含SEQ ID NO：469(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVISDSVAWVRQAPGKVPEWLGASGSSGNKYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARGIIAGVDVWGRGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中列出的序列；和/或
(b)轻链，该轻链包含SEQ ID NO：470(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWYQQVPGSAPKLLIYGTAIRASGVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYCASYQSNYAFFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：128(SDSVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：131(ASGSSGNKYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：134(GIIAGVDV)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：140(GAASRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：145(ASYDSSDGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“412B9”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：128(SDSVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：131(ASGSSGNKYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：134(GIIAGVDV)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：140(GAASRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：145(ASYDSSDGGV)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：129(NYGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：133(NIYSGGSTYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：135(GGVGSVDV)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：137(SGGRNNIGRGTFVD)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：142(GTDRRPP)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：146(ATYDYSNDMII)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“412E6”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：129(NYGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：133(NIYSGGSTYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：135(GGVGSVDV)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：137(SGGRNNIGRGTFVD)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：142(GTDRRPP)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：146(ATYDYSNDMII)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：130(SYALG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：132(NIWRGGRIEYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：124(SGGD)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：144(ASYDRSESVV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“412G11”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：130(SYALG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：132(NIWRGGRIEYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：124(SGGD)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：144(ASYDRSESVV)中列出的序列。
Figure BDA0004119609440000451
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含表5中列出的VHCDR1氨基酸序列；
VHCDR2包含表5中列出的VHCDR2氨基酸序列；
VHCDR3包含表5中列出的VHCDR3氨基酸序列；
VLCDR1包含表5中列出的VLCDR1氨基酸序列；
VLCDR2包含表5中列出的VLCDR2氨基酸序列；以及
VLCDR3包含表5中列出的VLCDR3氨基酸序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以以小于约25nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。KD可以小于约20nM、小于约15nM或小于约10nM。KD可优选是与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：120结合的KD。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约1nM至约10nM。与SEQ ID NO：1结合的KD可以是约3.16nM或9.0nM，可选地其中特异性结合分子包含412E10的CDR。
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：147具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：147的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：147的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：147具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：147的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：147的氨基酸序列。
SEQ ID NO：147(412E10氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVISDSVAWVRQAPGKVPEWLGASGSSGNKYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARGIIAGVDVWGRGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWYQQVPGSAPKLLIYGTAIRASGVPDRFSGSRSGDTATLTITSLQAEDEADYYCASYQSNYAFFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：417具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：417的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：417的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：417具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：417的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：417的氨基酸序列。
SEQ ID NO：417(412B9氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSVISDSVAWVRQAPGKVPEWLGASGSSGNKYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARGIIAGVDVWGRGLLVSVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGALGQRVSITCSGSSSNVGYGDYVGWYQQVPGSAPKLLIYGAASRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDSSDGGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：418具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：418的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：418的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：418具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：418的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：418的氨基酸序列。
SEQ ID NO：418(412E6氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSETLSLTCTVSGFSLTNYGVGWVRQAPGKALEWLGNIYSGGSTYYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLNSVTLEDTAVYYCGRGGVGSVDVWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPPSVSGSPGQRVSITCSGGRNNIGRGTFVDWYQQLPGSGLKTVIYGTDRRPPGVPDRFSGSKTGNAATLTITSLQAEDEADYWCATYDYSNDMIILGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：434具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：434的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：434的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：434具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：434的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：434的氨基酸序列。
SEQ ID NO：434(412G11氨基酸序列)
QVRLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYALGWVRQAPGRAPEWIGNIWRGGRIEYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCSRSGGDWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWYQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSENTATLTISSLQAEDEADYYCASYDRSESVVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：148(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)的氨基酸序列内。优选地，特异性结合分子的在包含SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列内的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基1至15的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“3aG3”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列内，优选可以在包含SEQID NO：1的残基1至15的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“3bG4”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：148(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：148(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：148(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：148(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。所述特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(S N G V G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：150(D I S/AS S/V/G G K A/K/V Y A/S/G N/H P A L KS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：151(C R D G G V S/T Y G Y D I/S D Y)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：152(S G S S/T S/G N I/V G G/S/Y G N/D Y/D L/V S/G)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：153(G A/V T S/N/E R/L AS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：154(A/G S F/Y D T/S/D S/N S G G I/V)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
所述序列同一性是至少约85％的序列同一性，因此可以是至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：155(DISSSGKAYANPALKS)、SEQ ID NO：156(DISSGGKVYGHPALKS)、SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)或SEQ ID NO：158(DIASSGKAYSNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：159(CRDGGVSYGYDIDY)、SEQ ID NO：160(CRDGGVSYGYDSDY)或SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：163(SGSSSNIGGGNYLS)、SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)、SEQ ID NO：165(SGSSGNVGYGDYVS)或SEQ ID NO：166(SGSTSNVGSGNDVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)、SEQ ID NO：168(GVTERAS)、SEQ ID NO：169(GATNLAS)或SEQ ID NO：170(GATNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：171(ASFDTSSGGI)、SEQ ID NO：172(ASYDDSSGGI)、SEQ IDNO：173(ASYDSSSGGV)或SEQ ID NO：174(GSYDSNSGGI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：155(DISSSGKAYANPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：159(CRDGGVSYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：163(SGSSSNIGGGNYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：171(ASFDTSSGGI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“3aG3”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：155(DISSSGKAYANPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：159(CRDGGVSYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：163(SGSSSNIGGGNYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：171(ASFDTSSGGI)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：156(DISSGGKVYGHPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：160(CRDGGVSYGYDSDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：168(GVTERAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：172(ASYDDSSGGI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“3aD3”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：156(DISSGGKVYGHPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：160(CRDGGVSYGYDSDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：168(GVTERAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：172(ASYDDSSGGI)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：165(SGSSGNVGYGDYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：169(GATNLAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：173(ASYDSSSGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“3aH6”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：165(SGSSGNVGYGDYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：169(GATNLAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：173(ASYDSSSGGV)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：158(DIASSGKAYSNPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：166(SGSTSNVGSGNDVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：170(GATNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：174(GSYDSNSGGI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“3bG4”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：158(DIASSGKAYSNPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：166(SGSTSNVGSGNDVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：170(GATNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：174(GSYDSNSGGI)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：471(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLI)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：472(WVRQAPGKVPEWVG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：473(RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：474(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：475(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：476(WFQQVPGSAPKLLFY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：477(GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：478(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：471(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLI)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：472(WVRQAPGKVPEWVG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：473(RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：474(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：475(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：476(WFQQVPGSAPKLLFY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：477(GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：478(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR具有100％同一性的FR的特异性结合分子在本文中称为“3bG4”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：471(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLI)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：472(WVRQAPGKVPEWVG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：473(RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：474(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：475(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：476(WFQQVPGSAPKLLFY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：477(GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：478(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：158(DIASSGKAYSNPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：166(SGSTSNVGSGNDVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：170(GATNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：174(GSYDSNSGGI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“3bG4”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：471(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLI)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：472(WVRQAPGKVPEWVG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：473(RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：474(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：475(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：476(WFQQVPGSAPKLLFY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：477(GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：478(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：158(DIASSGKAYSNPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：166(SGSTSNVGSGNDVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：170(GATNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：174(GSYDSNSGGI)中列出的序列；
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“3bG4”。
特异性结合分子可以包括：
(a)VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：479(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLISNGVGWVRQAPGKVPEWVGDIASSGKAYSNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTVSS)中列出的序列；和/或
(b)VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：480(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSTSNVGSGNDVSWFQQVPGSAPKLLFYGATNRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCGSYDSNSGGIFGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包括：
(a)重链，该重链包含SEQ ID NO：481(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLISNGVGWVRQAPGKVPEWVGDIASSGKAYSNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中列出的序列；和/或
(b)轻链，该轻链包含SEQ ID NO：482(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSTSNVGSGNDVSWFQQVPGSAPKLLFYGATNRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCGSYDSNSGGIFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中列出的序列；
或其人源化变体。
Figure BDA0004119609440000541
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含表6中列出的VHCDR1氨基酸序列；
VHCDR2包含表6中列出的VHCDR2氨基酸序列；
VHCDR3包含表6中列出的VHCDR3氨基酸序列；
VLCDR1包含表6中列出的VLCDR1氨基酸序列；
VLCDR2包含表6中列出的VLCDR2氨基酸序列；以及
VLCDR3包含表6中列出的VLCDR3氨基酸序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以以小于约25nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。KD可以小于约20nM、小于约15nM或小于约10nM。KD可优选是与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：148结合的KD。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约1nM至约20nM。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约1nM至约10nM。与SEQ ID NO：1结合的KD可以约为19.1nM，可选地其中特异性结合分子包含3aD3的CDR。与SEQ ID NO：1结合的KD可以约为3.6nM，可选地其中特异性结合分子包含3aH6的CDR。与SEQ ID NO：1结合的KD可以约为6.1nM，可选地其中特异性结合分子包含3aG3的CDR。与SEQ ID NO：1结合的KD可以约为8.9nM，可选地其中特异性结合分子包含3bG4的CDR。
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：422具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：422的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：422的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：422具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：422的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：422的氨基酸序列。
SEQ ID NO：422(3aD3氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNGVGWVRRAPGKVPEWVGDISSGGKVYGHPALKSRLSITRDTSKSQVSLSVSSVTSEDTAVYYCVRCRDGGVSYGYDSDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGDYVGWFQQVPGSAPKLLIYGVTERASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSIQAEDEADYYCASYDDSSGGIFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：423具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：423的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：423的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：423具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：423的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：423的氨基酸序列。
SEQ ID NO：423(3aH6氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNGVGWVRQAPGKVPEWLGDISSVGKKYANPALKSRLSFTRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCVKCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTASSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPSSVSGSLGQSVSITCSGSSGNVGYGDYVSWFQQFHGSAPKLLIYGATNLASGVPARFSGSRSGNTATLTISSLHAEDEADYYCASYDSSSGGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：424具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：424的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：424的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：424具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：424的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：424的氨基酸序列。
SEQ ID NO：424(3aG3氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNGVGWVRQAPGKVPEWVGDISSSGKAYANPALKSRLSITRDTAKTQVFLSLSSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVSYGYDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPPSVSGSPGQRVSITCSGSSSNIGGGNYLSWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASFDTSSGGIFGAGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：425具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：425的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：425的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：425具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：425的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：425的氨基酸序列。
SEQ ID NO：425(3bG4氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTISGFSLISNGVGWVRQAPGKVPEWVGDIASSGKAYSNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSTSNVGSGNDVSWFQQVPGSAPKLLFYGATNRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCGSYDSNSGGIFGSGTRLTVLG
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：175(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“3bF4”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：175(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：175(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：175(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：175(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。所述特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(S N G V G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：176(D I/K S S V/AG K K/T Y A/G N P A L K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：177(C R D G G V T Y G Y D I/V D Y)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：178(S G S S S N V G L/Y R/G N/D Y/V V T/S)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：179(G A/T T S/T R A S)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：180(A S A/F D T/S N/D D/S G G V/I)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
所述序列同一性是至少约85％的序列同一性，因此可以是至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)或SEQ ID NO：182(DKSSAGKTYGNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)或SEQ ID NO：184(CRDGGVTYGYDVDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：185(SGSSSNVGLRNYVT)或SEQ ID NO：186(SGSSSNVGYGDVVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)或SEQ ID NO：188(GTTTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：189(ASADTNDGGV)或SEQ ID NO：190(ASFDSDSGGI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：185(SGSSSNVGLRNYVT)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：189(ASADTNDGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“3bF4”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：186(SGSSSNVGYGDVVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：189(ASADTNDGGV)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：182(DKSSAGKTYGNPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：184(CRDGGVTYGYDVDY)中列出的序列。
VLCDR1包含SEQ ID NO：186(SGSSSNVGYGDVVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：188(GTTTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：190(ASFDSDSGGI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“3aB7”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：182(DKSSAGKTYGNPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：184(CRDGGVTYGYDVDY)中列出的序列。
VLCDR1包含SEQ ID NO：186(SGSSSNVGYGDVVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：188(GTTTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：190(ASFDSDSGGI)中列出的序列。
Figure BDA0004119609440000601
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含表7中列出的VHCDR1氨基酸序列；
VHCDR2包含表7中列出的VHCDR2氨基酸序列；
VHCDR3包含表7中列出的VHCDR3氨基酸序列；
VLCDR1包含表7中列出的VLCDR1氨基酸序列；
VLCDR2包含表7中列出的VLCDR2氨基酸序列；以及
VLCDR3包含表7中列出的VLCDR3氨基酸序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以以小于约250nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。KD可以小于约200nM、小于约150nM或小于约100nM。KD可优选是与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：175结合的KD。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约1nM至约20nM。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约50nM至约150nM。与SEQ ID NO：1结合的KD可以约为69nM，可选地其中特异性结合分子包含3aB7的CDR。与SEQ ID NO：1结合的KD可以约为140nM，可选地其中特异性结合分子包含3bF4的CDR。
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：420具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：420的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：420的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：420具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：420的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：420的氨基酸序列。
SEQ ID NO：420(3aB7氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNGVGWVRQAPGKVPEWVGDKSSAGKTYGNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCVRCRDGGVTYGYDVDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGDVVSWFQQFPGSAPKLLIFGTTTRASGVPDRFSGSRSGNAATLTINSLQAEDEADYYCASFDSDSGGIAGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：421具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：421的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：421的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：421具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：421的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：421的氨基酸序列。
SEQ ID NO：421(3bF4氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSNGVGWVRQAPGKVPEWLGDISSVGKKYANPALKSRLSFTRDTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCVKCRDGGVTYGYDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSTGQTVSITCSGSSSNVGLRNYVTWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGIPDRFSGSRSGNTATLIISSLQAEDEADYYCASADTNDGGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基146至157的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：191(GKTKIATPRGA)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基147至157的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“3aD6”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：191(GKTKIATPRGA)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ IDNO：191(GKTKIATPRGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：191(GKTKIATPRGA)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ IDNO：191(GKTKIATPRGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以与包含含有SEQ ID NO：1的残基147至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。所述特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：192(S N A V I/G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：193(L I D V/I D G D A/T A Y D/N P A L K/E S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：194(D/H Y G/D S/K W G Y V/A S/D D/S I D Y)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：195(S G S D/S-/S-/N-/V I/G G/Y G A/D D/Y V G)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：196(D N/A D/T N/T R P/A S)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：197(G/A T/S Y S/Q G/N A/E N/R Y/S G I/V)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
所述序列同一性是至少约85％的序列同一性，因此可以是至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)或SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)或SEQ ID NO：201(LIDIDGDTAYNPALES)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)或SEQ ID NO：203(HYDKWGYADSIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：204(SGSDIGGADVG)或SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：206(DNDNRPS)或SEQ ID NO：207(DATTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：208(GTYSGANYGI)或SEQ ID NO：209(ASYQNERSGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基147至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列。
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)中列出的序列。
VLCDR1包含SEQ ID NO：204(SGSDIGGADVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：206(DNDNRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：208(GTYSGANYGI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基147至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“3aD6”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列。
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)中列出的序列。
VLCDR1包含SEQ ID NO：204(SGSDIGGADVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：206(DNDNRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：208(GTYSGANYGI)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列。
VHCDR2包含SEQ ID NO：201(LIDIDGDTAYNPALES)中列出的序列。
VHCDR3包含SEQ ID NO：203(HYDKWGYADSIDY)中列出的序列。
VLCDR1包含SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：207(DATTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：209(ASYQNERSGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基147至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“3aA6”。
Figure BDA0004119609440000651
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含表8中列出的VHCDR1氨基酸序列；
VHCDR2包含表8中列出的VHCDR2氨基酸序列；
VHCDR3包含表8中列出的VHCDR3氨基酸序列；
VLCDR1包含表8中列出的VLCDR1氨基酸序列；
VLCDR2包含表8中列出的VLCDR2氨基酸序列；以及
VLCDR3包含表8中列出的VLCDR3氨基酸序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基147至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以以小于约50nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基147至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。KD可以小于约40nM、小于约30nM或小于约20nM。KD可优选是与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：191结合的KD。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约10nM至约20nM。与SEQ ID NO：1结合的KD可以约为16.5nM，可选地其中特异性结合分子包含3aD6的CDR。
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：418具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基147至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：418的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：418的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：418具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：418的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：418的氨基酸序列。
SEQ ID NO：418(3aA6氨基酸序列)
QVRLQESGSSLVKPSQTLSLVCTVSGFPLTSNAVGWVRQAPGKAPEWLGLIDIDGDTAYNPALESRLSITRDTSKSQVSLSLSSVAIEDTAVYYCARHYDKWGYADSIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQALLTQPSSVFGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGDYVGWYQQVPGSAPKLLIYDATTRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYQNERSGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：419具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基147至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：419的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：419的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：419具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：419的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：419的氨基酸序列。
SEQ ID NO：419(3aD6氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNAVIWVRQAPGKAPEWVALIDVDGDAAYDPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCARDYGSWGYVSDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSDIGGADVGWFQQVPGSGLRTLIYDNDNRPSGVPDRFSGSKSGNTATLTISSLQPEDEADYFCGTYSGANYGIFGSGTRLTVLG
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：221(RENAKAKTDHGAE)的氨基酸序列内。
表位可包含SEQ ID NO：221(RENAKAKTDHGAE)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ IDNO：221(RENAKAKTDHGAE)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“E2E8”的特异性结合分子的CDR结合。表位的关键残基可以是残基391(E)(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：222(XXXXXXXXXXXXE，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列。表位可包含SEQ ID NO：8的氨基酸序列，其中除了残基编号391(E)之外的任何一个或多个残基被非保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：221的氨基酸序列，其中除了残基编号391(E)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：221的氨基酸序列，其中除了残基编号391(E)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQID NO：1编号)，并且除了残基编号391(E)之外的任何一个或多个残基被非保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。
表位可包含SEQ ID NO：221(RENAKAKTDHGAE)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ IDNO：221(RENAKAKTDHGAE)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：221(RENAKAKTDHGAE)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ IDNO：221(RENAKAKTDHGAE)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。所述特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：223(D/S R/W G V A)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：224(T M R S G G T/G I/T D/E Y/D N P A L K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：225(G Y L S G D/I/V R/H Y A)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：226(S G S R/S S D/N I/V G Y/D/A G N/D/R Y V S/G)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：227(D/S/G T/A N/R/T T/N/S R A S)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：228(A N/S I D S/T S/G R/N S/N H/L L/I)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
所述序列同一性是至少约85％的序列同一性，因此可以是至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：229(DRGVA)、SEQ ID NO：230(DWGVA)或SEQ ID NO：231(SWGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：232(TMRSGGTIDYNPALKS)、SEQ ID NO：233(TMRSGGGTEYNPALKS)或SEQ ID NO：234(TMRSGGTTDDNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：235(GYLSGDRYA)、SEQ ID NO：236(GYLSGIHYA)或SEQ IDNO：237(GYLSGVHYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：238(SGSRSDIGYGNYVS)、SEQ ID NO：239(SGSSSNVGAGNYVG)、SEQ ID NO：240(SGSSSNVGDGDYVG)或SEQ ID NO：241(SGSSSNVGDGRYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：242(DTNTRAS)、SEQ ID NO：243(DTTSRAS)、SEQ ID NO：170(GATNRAS)或SEQ ID NO：244(SARNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：245(ANIDSSRSHL)、SEQ ID NO：246(ASIDSGNNLL)或SEQ IDNO：247(ASIDTSRSHI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：229(DRGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：232(TMRSGGTIDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：235(GYLSGDRYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：238(SGSRSDIGYGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：242(DTNTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：245(ANIDSSRSHL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“E2E8”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：229(DRGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：232(TMRSGGTIDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：235(GYLSGDRYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：238(SGSRSDIGYGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：242(DTNTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：245(ANIDSSRSHL)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：483(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：484(WVRQAPGKALEWVG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：485(RLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：486(WGRGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：487(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIAC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：488(WFQQIPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：489(GVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：490(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：483(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：484(WVRQAPGKALEWVG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：485(RLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：486(WGRGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：487(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIAC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：488(WFQQIPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：489(GVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：490(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR具有100％同一性的FR的特异性结合分子在本文中称为“E2E8”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：483(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：484(WVRQAPGKALEWVG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：485(RLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：486(WGRGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：487(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIAC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：488(WFQQIPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：489(GVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：490(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：229(DRGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：232(TMRSGGTIDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：235(GYLSGDRYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：238(SGSRSDIGYGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：242(DTNTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：245(ANIDSSRSHL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“E2E8”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：483(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：484(WVRQAPGKALEWVG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：485(RLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：486(WGRGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：487(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIAC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：488(WFQQIPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：489(GVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：490(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：229(DRGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：232(TMRSGGTIDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：235(GYLSGDRYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：238(SGSRSDIGYGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：242(DTNTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：245(ANIDSSRSHL)中列出的序列；
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“E2E8”。
特异性结合分子可以包括：
(a)VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：491(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDRGVAWVRQAPGKALEWVGTMRSGGTIDYNPALKSRLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGDRYAWGRGLLVTVSS)中列出的序列；和/或
(b)VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：492(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIACSGSRSDIGYGNYVSWFQQIPGSAPKLLIYDTNTRASGVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYCANIDSSRSHLFGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包括：
(a)重链，该重链包含SEQ ID NO：493(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDRGVAWVRQAPGKALEWVGTMRSGGTIDYNPALKSRLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGDRYAWGRGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中列出的序列；和/或
(b)轻链，该轻链包含SEQ ID NO：494(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSIACSGSRSDIGYGNYVSWFQQIPGSAPKLLIYDTNTRASGVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYCANIDSSRSHLFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：230(DWGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：234(TMRSGGTTDDNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：237(GYLSGVHYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：241(SGSSSNVGDGRYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：243(DTTSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：246(ASIDSGNNLL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“E1E8”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：230(DWGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：234(TMRSGGTTDDNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：237(GYLSGVHYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：241(SGSSSNVGDGRYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：243(DTTSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：246(ASIDSGNNLL)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：230(DWGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：234(TMRSGGTTDDNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：237(GYLSGVHYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：239(SGSSSNVGAGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(GATNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：247(ASIDTSRSHI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“E2A6”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：230(DWGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：234(TMRSGGTTDDNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：237(GYLSGVHYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：239(SGSSSNVGAGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(GATNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：247(ASIDTSRSHI)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：231(SWGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：233(TMRSGGGTEYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：236(GYLSGIHYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：240(SGSSSNVGDGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：244(SARNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：247(ASIDTSRSHI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“E2B7”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：231(SWGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：233(TMRSGGGTEYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：236(GYLSGIHYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：240(SGSSSNVGDGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：244(SARNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：247(ASIDTSRSHI)中列出的序列。
Figure BDA0004119609440000741
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含表9中列出的VHCDR1氨基酸序列；
VHCDR2包含表9中列出的VHCDR2氨基酸序列；
VHCDR3包含表9中列出的VHCDR3氨基酸序列；
VLCDR1包含表9中列出的VLCDR1氨基酸序列；
VLCDR2包含表9中列出的VLCDR2氨基酸序列；以及
VLCDR3包含表9中列出的VLCDR3氨基酸序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以以小于约25nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。KD可以小于约20nM、小于约15nM或小于约10nM。KD可优选是与SEQ ID NO：4结合的KD。特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1没有可检测的结合。与SEQ ID NO：4结合的KD可为约300pM至约10nM。与SEQ ID NO：4结合的KD可为约300pM至约500pM。与SEQ ID NO：4结合的KD可为约1nM至约10nM。与SEQ ID NO：4结合的KD可以约为401pM，可选地其中特异性结合分子包含E1E8的CDR。与SEQ ID NO：1结合的KD可以约为6.3nM，可选地其中特异性结合分子包含E1E8的CDR。
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：248具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：248的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：248的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：248具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：248的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：248的氨基酸序列。
SEQ ID NO：248(E2E8氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDRGVAWVRQAPGKALEWVGTMRSGGTIDYNPALKSRLSITRDTSKSQVFLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGDRYAWGRGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSLGQSVSIACSGSRSDIGYGNYVSWFQQIPGSAPKLLIYDTNTRASGVPDRFSGARSGNTATLTINSLQAEDEADYYCANIDSSRSHLFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：250具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：250的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：250的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：250具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：250的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：250的氨基酸序列。
SEQ ID NO：250(E1E8氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDWGVAWVRQAPGKALEWLGTMRSGGTTDDNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGVHYAWGRGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQSVSITCSGSSSNVGDGRYVSWFQQVPGSAPKLLIYDTTSRASGVPDRFSGSRSGNTATLIITSLQAEDEADYYCASIDSGNNLLFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：252具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：252的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：252的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：252具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：252的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：252的氨基酸序列。
SEQ ID NO：252(E2A6氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTDWGVAWVRQAPGKALEWLGTMRSGGTTDDNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGVHYAWGRGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDRVVRTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGAGNYVGWFQQVPGSAPKLLIYGATNRASGVPARFSGSKSGVTATLTITSLQAEDEADYYCASIDTSRSHIFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：254具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：254的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：254的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：254具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：254的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：254的氨基酸序列。
SEQ ID NO：254(E2B7氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSWGVAWVRQAPGKALEWLGTMRSGGGTEYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTTEDMAMYYCARGYLSGIHYAWGRGLLVSVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQLSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGDGDYVGWFQQLPGSAPKLLIYSARNRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCASIDTSRSHIFGSGTRLTVLG
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基113至238的氨基酸序列内。因此，表位可以在 SEQ ID NO：255(SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基113至238的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CB11”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可以包含SEQ ID NO ：255(SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：255(SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可以由SEQ ID NO ：255(SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)的氨基酸序列组成。表位可以由与SEQ ID NO：255(SLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：256(SGSNIGSNDVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：257(DNNNRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：258(GGYAGSSSNFL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基113至238的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CB11”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：256(SGSNIGSNDVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：257(DNNNRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：258(GGYAGSSSNFL)中列出的序列。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基1至155的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：293(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基1至155的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CA2”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：293(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：293(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：293(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：293(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：165(SGSSGNVGYGDYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：169(GATNLAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：173(ASYDSSSGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至155的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA2”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：165(SGSSGNVGYGDYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：169(GATNLAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：173(ASYDSSSGGV)中列出的序列。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基1至238的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：260(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基1至238的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CB6”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：260(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ IDNO：260(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：260(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ IDNO：260(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：261(SGSSSNIGTGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：262(GAVTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：263(ASYDSTSGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至238的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CB6”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：261(SGSSSNIGTGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：262(GAVTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：263(ASYDSTSGGV)中列出的序列。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基1至319的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：264(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基1至319的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CA7”、“CA8”和“CB10”的特异性结合分子的CDR结合。
在包含SEQ ID NO：1的残基1至319的氨基酸序列内的表位优选可以在包含SEQ IDNO：1的残基37至49的氨基酸序列内。该表位可以至少与本文中称为“CA7”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：264(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)的氨基酸序列。表位可包含与SEQID NO：264
(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：264(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQID NO：264
(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：44(SYYVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：52(NIYSTGRAFYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：72(AATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：78(SSYQRGNTGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至319的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA7”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：44(SYYVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：52(NIYSTGRAFYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：72(AATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：78(SSYQRGNTGV)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：495(RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFD)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：496(WVRQAPGKALEWLG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：497(RLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：498(WSPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：499(QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：500(WFQQVPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：501(GVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：502(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：495(RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFD)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：496(WVRQAPGKALEWLG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：497(RLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：498(WSPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：499(QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：500(WFQQVPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：501(GVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：502(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至319的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些具有100％同一性的FR的特异性结合分子在本文中称为“CA7”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：495(RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFD)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：496(WVRQAPGKALEWLG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：497(RLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：498(WSPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：499(QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：500(WFQQVPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：501(GVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：502(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：44(SYYVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：52(NIYSTGRAFYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：72(AATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：78(SSYQRGNTGV)中列出的序列。
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至319的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA7”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：495(RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFD)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：496(WVRQAPGKALEWLG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：497(RLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：498(WSPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：499(QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：500(WFQQVPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：501(GVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：502(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：44(SYYVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：52(NIYSTGRAFYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：72(AATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：78(SSYQRGNTGV)中列出的序列。
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至319的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA7”。
特异性结合分子可以包括：
(a)VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：503
(RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFDSYYVGWVRQAPGKALEWLGNIYSTGRAFYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVRGSYYHGGGNGMVDFFDYWSPGLLVTVSS)中列出的序列；和/或)中列出的序列；和/或
(b)VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：504
(QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWFQQVPGSAPKLLIYAATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYCSSYQRGNTGVFGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包括：
(a)重链，该重链包含SEQ ID NO：505(RVRLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFDSYYVGWVRQAPGKALEWLGNIYSTGRAFYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVRGSYYHGGGNGMVDFFDYWSPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中列出的序列；和/或
(b)轻链，该轻链包含SEQ ID NO：506(QVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWFQQVPGSAPKLLIYAATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYCSSYQRGNTGVFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：266(SNAVV)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：267(AIDKDGDTIYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：268(DPSGWGYPDVDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：269(SGTYIGSSDVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：270(GTSSRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：271(ATYESSYHNSV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至319的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定CDR那些具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA8”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：266(SNAVV)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：267(AIDKDGDTIYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：268(DPSGWGYPDVDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：269(SGTYIGSSDVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：270(GTSSRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：271(ATYESSYHNSV)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：272(SNTVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：273(EINSGGSTYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：274(GARSTYAAY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：275(SGSSSDVGYSTWVY)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：276(HISNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：277(AAYDSSNNVWI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至319的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CB10”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：272(SNTVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：273(EINSGGSTYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：274(GARSTYAAY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：275(SGSSSDVGYSTWVY)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：276(HISNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：277(AAYDSSNNVWI)中列出的序列。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基13至25的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：278(DHAGTYGLGDRKD)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基13至25的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CB7”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：278(DHAGTYGLGDRKD)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ IDNO：278(DHAGTYGLGDRKD)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：278(DHAGTYGLGDRKD)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ IDNO：278(DHAGTYGLGDRKD)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：279(NYRVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：280(NIRSGGTTWYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：281(DSSGDLYAYDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：282(SGSSSNVGYGNYMA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：263(ASYDSTSGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基13至25的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CB7”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：279(NYRVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：280(NIRSGGTTWYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：281(DSSGDLYAYDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：282(SGSSSNVGYGNYMA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：263(ASYDSTSGGV)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：507(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：508(WVRQAPGKALEWVS)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：509(RLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：510(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：511(QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：512(WFQQVPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：513(GVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：514(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：507(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：508(WVRQAPGKALEWVS)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：509(RLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：510(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：511(QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：512(WFQQVPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：513(GVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：514(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基13至25的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR具有100％同一性的FR的特异性结合分子在本文中称为“CB7”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：507(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：508(WVRQAPGKALEWVS)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：509(RLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：510(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：511(QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：512(WFQQVPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：513(GVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：514(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：279(NYRVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：280(NIRSGGTTWYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：281(DSSGDLYAYDY)中列出的序列。
VLCDR1包含SEQ ID NO：282(SGSSSNVGYGNYMA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：263(ASYDSTSGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基13至25的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“CB7”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：507(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：508(WVRQAPGKALEWVS)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：509(RLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：510(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：511(QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：512(WFQQVPGSAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：513(GVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：514(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：279(NYRVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：280(NIRSGGTTWYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：281(DSSGDLYAYDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：282(SGSSSNVGYGNYMA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：263(ASYDSTSGGV)中列出的序列；
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基13至25的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“CB7”。
特异性结合分子可以包括：
(a)VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：515(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYRVGWVRQAPGKALEWVSNIRSGGTTWYNPALKSRLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARDSSGDLYAYDYWGPGLLVTVSS)中列出的序列；和/或
(b)VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：516(QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTCSGSSSNVGYGNYMAWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDSTSGGVFGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包括：
(a)重链，该重链包含SEQ ID NO：517(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYRVGWVRQAPGKALEWVSNIRSGGTTWYNPALKSRLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARDSSGDLYAYDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中列出的序列；和/或
(b)轻链，该轻链包含SEQ ID NO：518(QAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTCSGSSSNVGYGNYMAWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDSTSGGVFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基145至157的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：283(ADGKTKIATPRGA)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基145至157的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CC7”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：283(ADGKTKIATPRGA)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ IDNO：283(ADGKTKIATPRGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：283(ADGKTKIATPRGA)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ IDNO：283(ADGKTKIATPRGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：292(SGSYITGSSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：284(DNNDRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：285(ASYDTSNIGL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基145至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CC7”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：292(SGSYITGSSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：284(DNNDRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：285(ASYDTSNIGL)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：519(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：520(WVRQAPGKAPEWVA)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：521(RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：522(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：523(RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：524(WFQQVPGSGLKTVIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：525(GVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：526(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：519(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：520(WVRQAPGKAPEWVA)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：521(RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：522(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：523(RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：524(WFQQVPGSGLKTVIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：525(GVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：526(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基145至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR具有100％同一性的FR的特异性结合分子在本文中称为“CC7”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：519(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：520(WVRQAPGKAPEWVA)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：521(RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：522(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：523(RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：524(WFQQVPGSGLKTVIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：525(GVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：526(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：292(SGSYITGSSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：284(DNNDRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：285(ASYDTSNIGL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基145至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“CC7”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：519(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：520(WVRQAPGKAPEWVA)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：521(RLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCAR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：522(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：523(RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：524(WFQQVPGSGLKTVIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：525(GVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：526(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：292(SGSYITGSSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：284(DNNDRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：285(ASYDTSNIGL)中列出的序列；
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基145至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“CC7”。
特异性结合分子可以包括：
(a)VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：527(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNAVIWVRQAPGKAPEWVALIDVDGDAAYDPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCARDYGSWGYVSDIDYWGPGLLVTVSS)中列出的序列；和/或
(b)VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：528(RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSYITGSSVGWFQQVPGSGLKTVIYDNNDRPSGVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYCASYDTSNIGLFGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包括：
(a)重链，该重链包含SEQ ID NO：529(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNAVIWVRQAPGKAPEWVALIDVDGDAAYDPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCARDYGSWGYVSDIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中列出的序列；和/或
(b)轻链，该轻链包含SEQ ID NO：530(RVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSYITGSSVGWFQQVPGSGLKTVIYDNNDRPSGVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYCASYDTSNIGLFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基155至227的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：294(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基155至227的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CB12”和“CC3”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：294(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：294(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：294(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：294(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：182(DKSSAGKTYGNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：286(CRDGGVSYGYDVDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：287(SGSSSNVGGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：288(DTTSRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：289(ASVDKTTGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基155至227的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CB12”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：182(DKSSAGKTYGNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：286(CRDGGVSYGYDVDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：287(SGSSSNVGGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：288(DTTSRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：289(ASVDKTTGGV)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：182(DKSSAGKTYGNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：286(CRDGGVSYGYDVDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：290(SGSSSNVGYGTYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：188(GTTTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：291(ASYDTGSGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基155至227的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CC3”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：182(DKSSAGKTYGNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：286(CRDGGVSYGYDVDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：290(SGSSSNVGYGTYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：188(GTTTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：291(ASYDTGSGGV)中列出的序列。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基155至238的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：295(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基155至238的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CA1”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：295(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：295(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：295(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：295(RGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：296(DIRADGATNYNAALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：297(PGNYYYGAGRDVARLAD)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：298(SGSSSNIGGGNAVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：288(DTTSRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：299(AAMDSSSLIGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基155至238的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA1”。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基186至263的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：300(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGST)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基186至263的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CA3”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：300(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGST)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：300(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGST)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：300(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGST)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：300(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGST)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：182(DKSSAGKTYGNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：184(CRDGGVTYGYDVDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：301(SGSSGNIGYDDYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：302(GATRRSS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：303(ASYDSSGGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基186至263的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA3”。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基186至350的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：304(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基186至350的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CD2”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：304(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ IDNO：304(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：304(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ IDNO：304(GEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRV)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：305(SGSNIGDADVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：306(YNENRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：307(GSYAGDTYNHGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基186至350的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CD2”。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基239至348的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：308(AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基239至348的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CB9”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：308(AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：308
(AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：308(AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：308(AKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKD)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：48(GIDSDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：67(SGRFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基239至348的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CB9”。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基266至359的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：309(LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基266至359的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CG11”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：309(LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：309(LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：309(LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：309(LKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDN)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：310(NYPVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：311(NIENDGSANYASALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：312(EFGGSDGYTYFVDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：313(SGSSSNVGYGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：314(ASYDGSSSGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基266至359的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CG11”。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基277至319的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：315(IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基277至319的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CA10”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：315(IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：315(IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：315(IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：315(IINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVT)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：316(SGSSSNVGYGNYVT)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：317(DATTRVS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：318(AAHDSSSGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基277至319的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA10”。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CC12”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列。表位可包含与SEQID NO：5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQID NO：5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：48(GIDSDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：67(SGRFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CC12”。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基319至331的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：319(TSKCGSLGNIHHK)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基319至331的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CE2”或“E1B8”的特异性结合分子的CDR结合。表位的关键残基可以是残基323(G)、324(S)、325(L)、326(G)、327(N)和/或328(I)(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQID NO：320(XXXXGSLGNIXXX，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列。表位可包含SEQ ID NO：319的氨基酸序列，其中除了残基编号323(G)、324(S)、325(L)、326(G)、327(N)和/或328(I)之外的任何一个或多个残基被非保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：319的氨基酸序列，其中除了残基编号323(G)、324(S)、325(L)、326(G)、327(N)和/或328(I)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：319的氨基酸序列，其中除了残基编号323(G)、324(S)、325(L)、326(G)、327(N)和/或328(I)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQID NO：1编号)，并且除了残基编号323(G)、324(S)、325(L)、326(G)、327(N)和/或328(I)之外的任何一个或多个残基被非保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。
表位可包含SEQ ID NO：319(TSKCGSLGNIHHK)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ IDNO：319(TSKCGSLGNIHHK)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：319(TSKCGSLGNIHHK)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ IDNO：319(TSKCGSLGNIHHK)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：310(NYPVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：311(NIENDGSANYASALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：312(EFGGSDGYTYFVDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：313(SGSSSNVGYGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：314(ASYDGSSSGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基319至331的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CE2”或“E1B8”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：310(NYPVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：311(NIENDGSANYASALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：312(EFGGSDGYTYFVDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：313(SGSSSNVGYGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：314(ASYDGSSSGV)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：531(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：532(WVRQAPGKALEWIG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：533(RLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：534(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：535(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：536(WFQQVPGSAPKILIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：537(GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：538(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：531(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：532(WVRQAPGKALEWIG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：533(RLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：534(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：535(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：536(WFQQVPGSAPKILIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：537(GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：538(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基319至331的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定FR那些具有100％同一性的FR的特异性结合分子在本文中称为“CE2”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：531(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：532(WVRQAPGKALEWIG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：533(RLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：534(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：535(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：536(WFQQVPGSAPKILIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：537(GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：538(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：310(NYPVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：311(NIENDGSANYASALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：312(EFGGSDGYTYFVDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：313(SGSSSNVGYGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：314(ASYDGSSSGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基319至331的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“CE2”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：531(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：532(WVRQAPGKALEWIG)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：533(RLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：534(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：535(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：536(WFQQVPGSAPKILIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：537(GVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：538(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：310(NYPVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：311(NIENDGSANYASALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：312(EFGGSDGYTYFVDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：313(SGSSSNVGYGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：314(ASYDGSSSGV)中列出的序列；
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基319至331的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“CE2”。
特异性结合分子可以包括：
(a)VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：539(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYPVGWVRQAPGKALEWIGNIENDGSANYASALKSRLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGREFGGSDGYTYFVDIDYWGPGLLVTVSS)中列出的序列；和/或
(b)VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：540(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGNYVSWFQQVPGSAPKILIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCASYDGSSSGVFGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包括：
(a)重链，该重链包含SEQ ID NO：541(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYPVGWVRQAPGKALEWIGNIENDGSANYASALKSRLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGREFGGSDGYTYFVDIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中列出的序列；和/或
(b)轻链，该轻链包含SEQ ID NO：542(QAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGNYVSWFQQVPGSAPKILIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCASYDGSSSGVFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基331至360的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：321(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基331至360的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CE3”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：321(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：321(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：321(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：321(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：20(GCSSDGKCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：23(GYYPVYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：25(SGSSSNVGRNDVA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：28(GTTSRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：31(ASGDSSAINDI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基331至360的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CE3”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：20(GCSSDGKCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：23(GYYPVYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：25(SGSSSNVGRNDVA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：28(GTTSRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：31(ASGDSSAINDI)中列出的序列。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：543(QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLI)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：544(WVRQAPGKVPESLA)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：545(RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：546(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：547(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：548(WFQQLPGSGLRTIIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：549(GIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：550(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：543(QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLI)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：544(WVRQAPGKVPESLA)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：545(RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：546(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：547(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：548(WFQQLPGSGLRTIIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：549(GIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：550(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基331至360的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR具有100％同一性的FR的特异性结合分子在本文中称为“CE3”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：543(QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLI)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：544(WVRQAPGKVPESLA)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：545(RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：546(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：547(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：548(WFQQLPGSGLRTIIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：549(GIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：550(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：20(GCSSDGKCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：23(GYYPVYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：25(SGSSSNVGRNDVA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：28(GTTSRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：31(ASGDSSAINDI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基331至360的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“CE3”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：543(QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLI)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：544(WVRQAPGKVPESLA)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：545(RLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：546(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：547(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：548(WFQQLPGSGLRTIIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：549(GIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：550(FGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：20(GCSSDGKCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：23(GYYPVYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：25(SGSSSNVGRNDVA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：28(GTTSRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：31(ASGDSSAINDI)中列出的序列；
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基331至360的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“CE3”。
特异性结合分子可以包括：
(a)VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：551(QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLISNAVGWVRQAPGKVPESLAGCSSDGKCYYNSALKSRLDI TRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGYYPVYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSS)中列出的序列；和/或
(b)VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：552(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGRNDVAWFQQLPGSGLRTIIYGTTSRPSGIPDRFSGSKSGVT ATLTIDSLQAEDEADYFCASGDSSAINDIFGSGTRLTVLG)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包括：
(a)重链，该重链包含SEQ ID NO：553(QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLISNAVGWVRQAPGKVPESLAGCSSDGKCYYNSALKSRLDI TRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGYYPVYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中列出的序列；和/或
(b)轻链，该轻链包含SEQ ID NO：554(QAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGRNDVAWFQQLPGSGLRTIIYGTTSRPSGIPDRFSGSKSGVT ATLTIDSLQAEDEADYFCASGDSSAINDIFGSGTRLTVLGGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDF YPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLS RADCS)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基348至390的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：322(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基348至390的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CA6”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：322(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：322(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：322(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：322(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：323(DKSSGGKTYGNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：324(SGSRNNIGYGNHVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：207(DATTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：325(ASFDRGSGGI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基348至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA6”。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基348至441的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：326(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基348至441的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CA11”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：326(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：326(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：326(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：326(DRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：272(SNTVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：273(EINSGGSTYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：274(GARSTYAAY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：327(SGSGSNIGAGNWVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：328(GATSRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：329(AAYDSGSSIV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基348至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA11”。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基355至367的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：330(GSLDNITHVPGGG)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基355至367的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CA4”的特异性结合分子的CDR结合。表位的关键残基可以是残基358(D)、360(I)、361(T)、362(H)和/或364(P)(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：331(XXXDXITHXPXXX，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列。表位可包含SEQ ID NO：330的氨基酸序列，其中除了残基编号358(D)、360(I)、361(T)、362(H)和/或364(P)(根据SEQ ID NO：1编号)之外的任何一个或多个残基被非保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：330的氨基酸序列，其中除了残基编号358(D)、360(I)、361(T)、362(H)和/或364(P)(根据SEQ ID NO：1编号)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：330的氨基酸序列，其中除了残基编号358(D)、360(I)、361(T)、362(H)和/或364(P)(根据SEQ ID NO：1编号)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)，并且除了残基编号358(D)、360(I)、361(T)、362(H)和/或364(P)(根据SEQ ID NO：1编号)之外的任何一个或多个残基被非保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。
表位可包含SEQ ID NO：330(GSLDNITHVPGGG)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ IDNO：330(GSLDNITHVPGGG)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：330(GSLDNITHVPGGG)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ IDNO：330(GSLDNITHVPGGG)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(SYSVY)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：84(IMYASGRVDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：89(GIEN)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：91(RTSQSVNNYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：95(YATRLYT)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：97(LQYDSTPLA)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基355至367的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA4”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(SYSVY)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：84(IMYASGRVDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：89(GIEN)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：91(RTSQSVNNYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：95(YATRLYT)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：97(LQYDSTPLA)中列出的序列；
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：555(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：556(WVRQAPGQALEWIS)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：557(RLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：558(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：559(DIQVTQSPSSLSASLTERVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：560(WYQQKPGQAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：561(DVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：562(FGGGTNVEIK)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代。
特异性结合分子可以包含骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：555(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：556(WVRQAPGQALEWIS)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：557(RLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：558(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：559(DIQVTQSPSSLSASLTERVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：560(WYQQKPGQAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：561(DVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：562(FGGGTNVEIK)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基355至367的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR具有100％同一性的FR的特异性结合分子在本文中称为“CA4”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：555(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：556(WVRQAPGQALEWIS)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：557(RLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：558(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：559(DIQVTQSPSSLSASLTERVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：560(WYQQKPGQAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：561(DVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：562(FGGGTNVEIK)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(SYSVY)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：84(IMYASGRVDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：89(GIEN)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：91(RTSQSVNNYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：95(YATRLYT)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：97(LQYDSTPLA)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基355至367的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA4”。
特异性结合分子可以包括：
(a)骨架区(FR)VHFR1、VHFR2、VHFR3、VHFR4、VLFR1、VLFR2、VLFR3和VLFR4，其中所述FR中的每个FR包含如下氨基酸序列：
VHFR1包含SEQ ID NO：555(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLT)中列出的序列；
VHFR2包含SEQ ID NO：556(WVRQAPGQALEWIS)中列出的序列；
VHFR3包含SEQ ID NO：557(RLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTR)中列出的序列；
VHFR4包含SEQ ID NO：558(WGPGLLVTVSS)中列出的序列；
VLFR1包含SEQ ID NO：559(DIQVTQSPSSLSASLTERVSITC)中列出的序列；
VLFR2包含SEQ ID NO：560(WYQQKPGQAPKLLIY)中列出的序列；
VLFR3包含SEQ ID NO：561(DVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYC)中列出的序列；
VLFR4包含SEQ ID NO：562(FGGGTNVEIK)中列出的序列；
或者，对于每个FR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少50％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代；和
(b)CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(SYSVY)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：84(IMYASGRVDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：89(GIEN)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：91(RTSQSVNNYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：95(YATRLYT)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：97(LQYDSTPLA)中列出的序列；
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基355至367的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些FR和CDR具有100％同一性的FR和CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA4”。
特异性结合分子可以包括：
(a)VH结构域，该VH结构域包含SEQ ID NO：563(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYSVYWVRQAPGQALEWISIMYASGRVDYNPALKSRLSIT RDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTRGIENWGPGLLVTVSS)中列出的序列；和/或
(b)VL结构域，该VL结构域包含SEQ ID NO：564(DIQVTQSPSSLSASLTERVSITCRTSQSVNNYLSWYQQKPGQAPKLLIYYATRLYTDVPSRFSGSGSGTD YTLTITSLEADDTATYYCLQYDSTPLAFGGGTNVEIK)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子可以包括：
(a)重链，该重链包含SEQ ID NO：565(QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYSVYWVRQAPGQALEWISIMYASGRVDYNPALKSRLSIT RDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTRGIENWGPGLLVTVSSAKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK)中列出的序列；和/或
(b)轻链，该轻链包含SEQ ID NO：566(DIQVTQSPSSLSASLTERVSITCRTSQSVNNYLSWYQQKPGQAPKLLIYYATRLYTDVPSRFSGSGSGTD YTLTITSLEADDTATYYCLQYDSTPLAFGGGTNVEIKGQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPG VVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRAD CS)中列出的序列；
或其人源化变体。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基359至391的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：332(NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基359至391的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CB2”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：332(NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：332(NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：332(NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：332(NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：45(TNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：53(GIDTDGEEGFNPVLKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：68(SGSYIGSSGVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：79(GSSDRTQYTGL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基359至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CB2”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：45(TNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：53(GIDTDGEEGFNPVLKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：68(SGSYIGSSGVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：79(GSSDRTQYTGL)中列出的序列。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基360至390的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：333(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基360至390的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CB3”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：333(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：333(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：333(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：333(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：334(SVAVN)中列出的序列。
VHCDR2包含SEQ ID NO：335(GIISNGGTGYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：336(GVEWEGSMDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：337(SGSSSNVGAGSYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：338(GATKRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：339(VSYQTDFTLV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基360至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CB3”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：334(SVAVN)中列出的序列。
VHCDR2包含SEQ ID NO：335(GIISNGGTGYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：336(GVEWEGSMDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：337(SGSSSNVGAGSYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：338(GATKRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：339(VSYQTDFTLV)中列出的序列。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：33(GNKKIETHKLTFR)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CA9”和“CA12”的特异性结合分子的CDR结合。表位的关键残基可以是残基370(K)和/或374(H)(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：34(XXXKXXXHXXXXX，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列。表位可包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列，其中除了残基编号370(K)和/或374(H)之外的任何一个或多个残基被非保守氨基酸取代替换(根据SEQ IDNO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列，其中除了残基编号370(K)和/或374(H)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。表位可包含SEQ ID NO：33的氨基酸序列，其中除了残基编号370(K)和/或374(H)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)，并且除了残基编号370(K)和/或374(H)之外的任何一个或多个残基被非保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。
表位可包含SEQ ID NO：33(GNKKIETHKLTFR)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ IDNO：33(GNKKIETHKLTFR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：33(GNKKIETHKLTFR)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ IDNO：33(GNKKIETHKLTFR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：58(SYRSDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA9”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：58(SYRSDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列；
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：44(SYYVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：52(NIYSTGRAFYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：72(AATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：78(SSYQRGNTGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CA12”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：44(SYYVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：52(NIYSTGRAFYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：72(AATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：78(SSYQRGNTGV)中列出的序列。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基49至113的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：340(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基49至113的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CB5”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：340(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：340(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：340(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：340(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPS)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：341(DITSGGRTYGNLALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：160(CRDGGVSYGYDSDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：342(SGSSSNVGSGDHVN)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：343(RTTNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：344(ASHDNNSGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至113的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CB5”。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基49至155的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：345(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEA AGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基49至155的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CC4”和“CD1”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：345(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEA AGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：345(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：345(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：345
(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：158(DIASSGKAYSNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：346(SGSSSNVGYTNLGYSNLVT)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：170(GATNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：347(ASYDSSNGGI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至155的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CC4”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：182(DKSSAGKTYGNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：286(CRDGGVSYGYDVDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：290(SGSSSNVGYGTYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：188(GTTTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：291(ASYDTGSGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至155的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CD1”。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基49至238的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：348(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEA AGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGE PPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基49至238的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“CC5”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：348(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：348(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：348(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：348(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSS)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：349(DISSVGKKYASPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：350(ASYDSSNGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至238的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“CC5”。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基373至385的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：351(THKLTFRENAKAK)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基373至385的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“MD9”或“MoD9”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：351(THKLTFRENAKAK)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ IDNO：351(THKLTFRENAKAK)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：351(THKLTFRENAKAK)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ IDNO：351(THKLTFRENAKAK)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：102(RESIA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：103(GVGIDGTSYYSPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：104(NYIDFEY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：352(SGSSSNVGIYDVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：353(GTNNRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：354(AAGDSSTIAV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基373至385的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“MD9”或“MoD9”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：102(RESIA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：103(GVGIDGTSYYSPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：104(NYIDFEY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：352(SGSSSNVGIYDVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：353(GTNNRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：354(AAGDSSTIAV)中列出的序列。
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基275至305和/或残基337至368的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：355(VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS)和/或SEQ ID NO：356(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基275至305和/或残基337至368的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“NS1G7”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可以包含SEQ ID NO：355(VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS)和/或SEQ IDNO：356(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：355(VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS)和/或SEQ ID NO：356(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可以由SEQ ID NO：355(VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS)和/或SEQ IDNO：356(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：355(VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS)和/或SEQ ID NO：356(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：357(SYGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：358(SISSGGTTFYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：359(DVHIYYNDYGAAYGDRDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：360(SGSSSNIGGGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：361(GTTSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：362(ASYDTNSGSV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基275至305和/或残基337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定CDR那些具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“NS1G7”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：357(SYGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：358(SISSGGTTFYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：359(DVHIYYNDYGAAYGDRDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：360(SGSSSNIGGGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：361(GTTSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：362(ASYDTNSGSV)中列出的序列。
Figure BDA0004119609440001191
/>
Figure BDA0004119609440001201
/>
Figure BDA0004119609440001211
/>
Figure BDA0004119609440001221
/>
Figure BDA0004119609440001231
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含表10中列出的VHCDR1氨基酸序列；
VHCDR2包含表10中列出的VHCDR2氨基酸序列；
VHCDR3包含表10中列出的VHCDR3氨基酸序列；
VLCDR1包含表10中列出的VLCDR1氨基酸序列；
VLCDR2包含表10中列出的VLCDR2氨基酸序列；以及
VLCDR3包含表10中列出的VLCDR3氨基酸序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中，特异性结合分子与SEQ ID NO：1内的表位结合，可选地其中特异性结合分子的KD小于约25nM。
KD可以小于约20nM、小于约15nM或小于约10nM。KD可优选是与SEQ ID NO：1或SEQID NO：5结合的KD。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约1nM至约20nM。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约1nM至约10nM。与SEQ ID NO：1结合的KD可以是约1.23nM至6.9nM，可选地其中特异性结合分子包含CC7的CDR。与SEQ ID NO：1结合的KD可以是约1.3nM至3.61nM，可选地其中特异性结合分子包含CA4的CDR。与SEQ ID NO：1结合的KD可以是约3.79nM至16.7nM，可选地其中特异性结合分子包含CE3的CDR。与SEQ ID NO：1结合的KD可以是约5.03nM至11nM，可选地其中特异性结合分子包含CE2的CDR。与SEQ ID NO：1结合的KD可以是约3.7nM至5.19nM，可选地其中特异性结合分子包含CB7的CDR。
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：363具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基1至155的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：363的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：363的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：363具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：363的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：363的氨基酸序列。
SEQ ID NO：363(CA2氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSVAVNWVRQAPGKVPEWLGGIISNGGTGYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLALTHVTTEDTAVYYCGRGVEWEGSMDYLGPGLLVTVSSEGKSSGSGSETKVDDQSVLTQPSSVSGFLGQRVTITCSGSSSNVGAGSYVGWYQQVPGSGLRILIYGATKRASGLPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCVSYQTDFTLVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：364具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基13至25的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：364的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：364的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：364具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：364的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：364的氨基酸序列。
SEQ ID NO：364(CB7氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYRVGWVRQAPGKALEWVSNIRSGGTTWYNPALKSRLSITADTSKSQVSLSLSSVTTEDTAVYYCARDSSGDLYAYDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSRSLGQSVSMTCSGSSSNVGYGNYMAWFQQVPGSAPKLLIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDSTSGGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：365具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基145至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：365的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：365的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：365具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：365的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：365的氨基酸序列。
SEQ ID NO：365(CC7氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNAVIWVRQAPGKAPEWVALIDVDGDAAYDPALKSRLSITRDTSKSQVSLSLRSVTTEDTAVYYCARDYGSWGYVSDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDRVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSYITGSSVGWFQQVPGSGLKTVIYDNNDRPSGVPDRFSGSKSGDTATLTISSLQAEDEADYYCASYDTSNIGLFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：366具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基319至331的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：366的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：366的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：366具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：366的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：366的氨基酸序列。
SEQ ID NO：366(CE2/E1B8氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTNYPVGWVRQAPGKALEWIGNIENDGSANYASALKSRLSITRDTSKNQVSLSLSSATTEDTAVYYCGREFGGSDGYTYFVDIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSKSLGQSVSITCSGSSSNVGYGNYVSWFQQVPGSAPKILIYGATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTITSLQAEDEADYYCASYDGSSSGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：367具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基331至360的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：367的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：367的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：367具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：367的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：367的氨基酸序列。
SEQ ID NO 367：(CE3氨基酸序列)
QVRLQESGPSLVKPSQTLSVTCTVSGFSLISNAVGWVRQAPGKVPESLAGCSSDGKCYYNSALKSRLDITRDTSKNQISLSLSSVTTDDAAVYYCTRGYYPVYGYDYLGTIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGRNDVAWFQQLPGSGLRTIIYGTTSRPSGIPDRFSGSKSGVTATLTIDSLQAEDEADYFCASGDSSAINDIFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：368具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基355至367的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：368的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：368的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：368具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：368的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：368的氨基酸序列。
SEQ ID NO：368(CA4氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYSVYWVRQAPGQALEWISIMYASGRVDYNPALKSRLSITRDTSKSQFSLSLSSVTTEDTAVYYCTRGIENWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDDIQVTQSPSSLSASLTERVSITCRTSQSVNNYLSWYQQKPGQAPKLLIYYATRLYTDVPSRFSGSGSGTDYTLTITSLEADDTATYYCLQYDSTPLAFGGGTNVEIK
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：369具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基359至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：369的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：369的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：369具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：369的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：369的氨基酸序列。
SEQ ID NO：369(CB2氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSTNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGFNPVLKSRLSITRDTSKSQVSLSLSNVTSEDTAVYYCGRSYRTDGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTISSEGKSSGASGESKVDDQSVLTQPSSVSGSPGQTVSITCSGSYIGSSGVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGLFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：370具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基360至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：370的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：370的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：370具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：370的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：370的氨基酸序列。
SEQ ID NO：370(CB3氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSSVAVNWVRQAPGKVPEWLGGIISNGGTGYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLALTHVTTEDTAVYYCGRGVEWEGSMDYLGPGLLVTVSSEGKSSGSGSETKVDDQSVLTQPSSVSGFLGQRVTITCSGSSSNVGAGSYVGWYQQVPGSGLRILIYGATKRASGLPDRFSGSRSGNTATLTISSLQAEDEADYYCVSYQTDFTLVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：371具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：371的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：371的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：371具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：371的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：371的氨基酸序列。
SEQ ID NO：371(CA9氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRSDGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQPASVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：372具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：372的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：372的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：372具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：372的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：372的氨基酸序列。
SEQ ID NO：372(CA12氨基酸序列)
QVQLQGSGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSFDSYYVGWVRQAPGKALEWLGNIYSTGRAFYNPALKSRLSITRDTSKSQVSLSVSSVTIEDTALYYCVRGSYYHGGGNGMVDFFDYWSPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSSSNVGYGNYVGWFQQVPGSAPKLLIYAATSRASGVPDRFSGSRSGNTATLTIDSLQAEDEADYYCSSYQRGNTGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：373具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基373至385的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：373的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：373的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：373具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：373的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：373的氨基酸序列。
SEQ ID NO：373(MD9/MoD9氨基酸序列)
QVRLQESGPSLVKSSQTLSLTCTVSGFSLTRESIAWVRQAPGKVPEWLGGVGIDGTSYYSPALKSRLSITRDTSKSQASLSLSSVATEDTAMYYCARNYIDFEYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVLTQLSSVSGSLGQRISITCSGSSSNVGIYDVSWFQQLPGSGLRTVIYGTNNRPSGVPDRFSGSRSGNTATLTISSLQSEDEAIYYCAAGDSSTIAVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：374具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基275至305和/或337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：374的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：374的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：374具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：374的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：374的氨基酸序列。
SEQ ID NO：374(NS1G7氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLTSYGVGWVRQAPGKTLEWISSISSGGTTFYNPALKSRLSITRDTSESQVSLSLSSVTTEDTAVYYCTRDVHIYYNDYGAAYGDRDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDQAVVTQPPSVSGSPGQRVSITCSGSSSNIGGGNYVSWYQQLPGSGLRTLIYGTTSRASGVPDRFSGSGSGNTATLTISSLQAEDEADYYCASYDTNSGSVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子的表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列内。因此，表位可以在SEQ ID NO：5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPG GGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列内。
表位可以在包含SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列内。该表位可以与本文中称为“S1E12”的特异性结合分子的CDR结合。
表位可包含SEQ ID NO：5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPG GGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列。表位可包含与SEQ ID NO：5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPG GGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
表位可由SEQ ID NO：5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPG GGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)的氨基酸序列组成。表位可由与SEQ ID NO：5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPG GGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列组成。
特异性结合分子可以与包含含有SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。所述特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：136(S/R/D/T N/E/Y/H S/G V/I G/A)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：162(G I/V D/G/N T/I/Y/S D G E/T/R E/S/T G/Y/E Y/FN/S P/S A/V L N/K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：164(S/N/D/T Y/-/S R/-/K A/-/G/S/T D/-G/-L/-/YA/-/G Y/-/W G/-Y/-/H V/Y Q/I/Y A/D/Q I/F D/E Y)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：167(S G S F/N/S/Y I/S G/N I/S/V S/A/G S/Y/G-/G-/D-/Y V G/T/S)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：181(A/R/D S/N/A D/R/T G/N R P/A S)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：183(G/A S S/Y/H D/-R/Q/D T/S/N Q/W/R Y/G/I T/S G/A V/L)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
所述序列同一性是至少约85％的序列同一性，因此可以是至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)、SEQ ID NO：187(SHSVG)、SEQ ID NO：45(TNSVG)、SEQ ID NO：102(RESIA)或SEQ ID NO：199(DYGIG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO：205(GINYDGRTEYNSALKS)、SEQ ID NO：103(GVGIDGTSYYSPALKS)、SEQ ID NO：53(GIDTDGEEGFNPVLKS)或SEQ ID NO：48(GIDSDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：210(TYRSDGYAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：104(NYIDFEY)或SEQ ID NO：211(DSKGGWGHVYQFDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)、SEQ ID NO：68(SGSYIGSSGVG)、SEQ IDNO：212(SGSNIGSASVT)或SEQ ID NO：213(SGSSSNVGYGDYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)、SEQ ID NO：214(RNRNRPS)或SEQ ID NO：215(DATNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)、SEQ ID NO：79(GSSDRTQYTGL)、SEQ IDNO：216(ASHDNRISAV)或SEQ ID NO：217(GSYQSWGSGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以与包含含有SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。所述特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：426(S/T N/H S V G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：427(G I D T/S D G E E G Y/F N P A/V L N/K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：428(S/T Y R A/T/S D G L/Y G Y V Q A I D Y)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：429(S G S F/Y I G I/S S S/G V G)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(A S D G R P S)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：432(G S S D R T Q Y T G V/L)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
所述序列同一性是至少约85％的序列同一性，因此可以是至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)、SEQ ID NO：187(SHSVG)或SEQ ID NO：45(TNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO：53(GIDTDGEEGFNPVLKS)或SEQ ID NO：48(GIDSDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)或SEQ ID NO：210(TYRSDGYAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)或SEQ ID NO：68(SGSYIGSSGVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)或SEQ ID NO：79(GSSDRTQYTGL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些CDR具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“S1E12”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列；
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：45(TNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：53(GIDTDGEEGFNPVLKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：68(SGSYIGSSGVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：79(GSSDRTQYTGL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。包含与上述给定那些具有100％同一性的CDR的特异性结合分子在本文中称为“NS2A1”。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：45(TNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：53(GIDTDGEEGFNPVLKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：68(SGSYIGSSGVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：79(GSSDRTQYTGL)中列出的序列。
Figure BDA0004119609440001321
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含表11中列出的VHCDR1氨基酸序列；
VHCDR2包含表11中列出的VHCDR2氨基酸序列；
VHCDR3包含表11中列出的VHCDR3氨基酸序列；
VLCDR1包含表11中列出的VLCDR1氨基酸序列；
VLCDR2包含表11中列出的VLCDR2氨基酸序列；以及
VLCDR3包含表11中列出的VLCDR3氨基酸序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
特异性结合分子可以以小于约25nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。KD可以小于约20nM、小于约15nM或小于约10nM。KD可优选是与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：5结合的KD。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约500pM至约15nM。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约500pM至约1nM。与SEQ ID NO：1结合的KD可以约为829pM，可选地其中特异性结合分子包含S1E12的CDR。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约1nM至约15nM。与SEQ ID NO：1结合的KD可以是约2.9nM至10nM，可选地其中特异性结合分子包含NS2A1的CDR。与SEQ ID NO：5结合的KD可为约1nM至约15nM。与SEQ ID NO：1结合的KD可为约3nM至约8nM。与SEQ ID NO：1结合的KD可以约为5.4nM，可选地其中特异性结合分子包含NS2A1的CDR。
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：218具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：218的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：218的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：218具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：218的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：218的氨基酸序列。
SEQ ID NO：218(S1E12氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLGSNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGYNPALNSRLSITRDTSKSQVSLSLSSVTSEDTAVYYCGRSYRADGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTVSSEGKSSGASGESKVDDRVVRTQPSSVSGSLGQRVSITCSGSFIGISSVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDRFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGVFGSGTRLTVLG
特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：220具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中该特异性结合分子与包含含有SEQID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。特异性结合分子的CDR可以与SEQ ID NO：220的CDR至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％相同。CDR可与SEQ ID NO：220的CDR 100％相同。特异性结合分子可包含与SEQ ID NO：220具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列，其中CDR与SEQ ID NO：220的CDR 100％相同。特异性结合分子可以包括SEQ ID NO：220的氨基酸序列。
SEQ ID NO：220(NS2A1氨基酸序列)
QVQLQESGPSLVKPSQTLSLTCTVSGFSLSTNSVGWVRQAPGKAPEWVAGIDTDGEEGFNPVLKSRLSITRDTSKSQVSLSLSNVTSEDTAVYYCGRSYRTDGLAYGYVQAIDYWGPGLLVTISSEGKSSGASGESKVDDQSVLTQPSSVSGSPGQTVSITCSGSYIGSSGVGWFQQLPGSGLRTIIVASDGRPSGVPDGFSMSKSGNTATLTISSLQAEDEADYFCGSSDRTQYTGLFGSGTRLTVLG
本文公开的与不同克隆相关的CDR可以组合成特异性结合分子。
特异性结合分子可以包含本文公开的与表1至11中任一个表中鉴定的克隆相关的一个或多个CDR序列，其中本文公开了与表1至11中任一个表中鉴定的一个或多个其他克隆相关的其余CDR序列。特异性结合分子可以包含来自表1至11中任一个表中鉴定的两个、三个、四个、五个或六个克隆的CDR。
特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含表1至11中任一个表中列出的VHCDR1氨基酸序列；
VHCDR2包含表1至11中任一个表中列出的VHCDR2氨基酸序列；
VHCDR3包含表1至11中任一个表中列出的VHCDR3氨基酸序列；
VLCDR1包含表1至11中任一个表中列出的VLCDR1氨基酸序列；
VLCDR2包含表1至11中任一个表中列出的VLCDR2氨基酸序列；以及
VLCDR3包含表1至11中任一个表中列出的VLCDR3氨基酸序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中特异性结合分子与SEQ ID NO：1内的表位结合。
特异性结合分子可以包含选自由以下组成的组中的克隆的CDR：S1D12、E2E8、E1E8、E2A6、E2B7、NS2A1、S1E12、S1B1、S1D9、S1F4、S1G2、S1G10、S2C6、MD9、412E10、412B9、412E6、412G11、CA2、CA4、CA9、CA12、CB2、CB3、CB7、CC7、CE2、CE3、3aA6、3aD6、3aB7、3bF4、3aD3、3aH6、3aG3、3bG4和NS1G7；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中特异性结合分子与SEQ ID NO：1内的表位结合。
特异性结合分子可以包含选自由以下组成的组中的克隆的CDR：S1D12、E2E8、E1E8、E2A6、E2B7、NS2A1、S1E12、S1B1、S1D9、S1F4、S1G2、S1G10、S2C6、MD9、412E10、412B9、412E6、412G11、CA2、CA4、CA9、CA12、CB2、CB3、CB7、CC7、CE2、CE3、3aA6、3aD6、3aB7、3bF4、3aD3、3aH6、3aG3、3bG4和NS1G7。
不受理论的束缚，特异性结合分子被认为以单价方式结合其靶标。特异性结合分子可以是单价结合物。
特异性结合分子可以以小于25nM、小于20nM、小于15nM、小于10nM、小于8nM、小于6nM、小于5nM、小于4nM、小于3nM、小于2nM、小于1nM、小于0.5nM、小于0.4nM、小于0.3nM、小于0.2nM或小于0.15nM的KD与SEQ ID NO：1或其片段结合。
特异性结合分子可以以小于10nM的KD与SEQ ID NO：1或其片段结合。
特异性结合分子的KD可以为5nM至25nM。特异性结合分子的KD可以为5nM至20nM。特异性结合分子的KD可以为6nM至25nM。特异性结合分子的KD可以为6nM至20nM。
特异性结合分子可以竞争结合与mAb423所结合的表位相同的表位。不受理论的束缚，mAb423的表位被认为是DHGAE(对应于SEQ ID NO：1的残基387至391)。mAb423的结合被认为是Glu-391特异性的。因此，mAb423不与DHGA(对应于SEQ ID NO：1的残基387至390)结合。特异性结合分子因此可以竞争结合DHGAE(对应于SEQ ID NO：1的残基387至391)。因此本文公开的任何具有如下表位的特异性结合分子可以竞争结合与mAb423所结合的表位相同的表位，该表位包含一个或多个SEQ ID NO：1的残基387至391。例如，具有在包含SEQ IDNO：1的残基369至390的氨基酸序列内的表位的特异性结合分子可以竞争结合与mAb423所结合的表位相同的表位。优选地，竞争结合与mAb423所结合的表位相同的表位的特异性结合分子是Glu-391特异性的。因此竞争结合与mAb423所结合的表位相同的表位的特异性结合分子可以选自由E1E8、E2A6、E2B7、E2E8和E1B8组成的组。
针对dGAE片段的克隆的表位可包括被认为参与形成PHF核心“C形”架构的残基(参见图2至4)。此类克隆的结合可能会损害PHF核心“C形”架构的形成，或通过空间位阻和/或抑制关键残基的缔合来抑制亚基与现有寡聚体的结合。
特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基296至391内的第一区域与SEQ ID NO：1的残基296至391内的第二区域的结合相竞争。因此，特异性结合分子可以与dGAE片段内的第一区域与dGAE片段内的第二区域的结合相竞争。
特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基296至390内的第一区域与SEQ ID NO：1的残基296至390内的第二区域的结合相竞争。因此，特异性结合分子可以与dGA片段内的第一区域与dGA片段内的第二区域的结合相竞争。
特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基308至378内的第一区域与SEQ ID NO：1的残基308至378内的第二区域的结合相竞争。因此，特异性结合分子可以与dGAE73和/或dGAE71内的第一区域与dGAE73和/或dGAE71内的第二区域的结合相竞争。
特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基296至386内的第一区域与SEQ ID NO：1的残基296至386内的第二区域的结合相竞争。
特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基306至391内的第一区域与SEQ ID NO：1的残基306至391内的第二区域的结合相竞争。
特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基306至386内的第一区域与SEQ ID NO：1的残基306至386内的第二区域的结合相竞争。
第一和第二区域可以在同一多肽分子内。因此，特异性结合分子可以抑制PHF核心的发夹结构的形成。特异性结合分子可以抑制PHF核心的折叠。
PHF核心由八个沿着原丝的长度延伸、采用C形架构的β折叠(β1-8)组成。
从PHF的末端开始，在β1-2和β8之间形成了异型交叉-β界面。有序核的N端由六肽306VQIVYK311(SEQ ID NO：430)形成，该六肽通过疏水基团的面对面堆积与来自相反β8的残基373至378形成互补堆积界面。特异性结合分子可与SEQ ID NO：1的残基306至311与SEQID NO：1的残基373至378的结合相竞争。本文公开的任何具有与SEQ ID NO：1的306至311或SEQ ID NO：1的残基373至378重叠的表位的特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基306至311与SEQ ID NO：1的残基373至378的结合相竞争。例如，具有SEQ ID NO：1的残基367至379内的表位的特异性结合分子可与SEQ ID NO：1的残基306至311与SEQ ID NO：1的残基373至378的结合相竞争。例如，包含S1G2(或其衍生物)的CDR的特异性结合分子可与SEQ IDNO：1的残基306至311与SEQ ID NO：1的残基373至378的结合相竞争。
β2链(SEQ ID NO：1的残基313至322)和β8链(SEQ ID NO：1的残基368至378)通过极性拉链基序相互堆积。特异性结合分子可与SEQ ID NO：1的残基313至322与SEQ ID NO：1的残基368至378的结合相竞争。本文公开的任何具有与SEQ ID NO：1的313至322或SEQ IDNO：1的残基368至378重叠的表位的特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基313至322与SEQ ID NO：1的残基368至378的结合相竞争。例如，具有SEQ ID NO：1的残基367至379内的表位的特异性结合分子可与SEQ ID NO：1的残基313至322与SEQ ID NO：1的残基368至378的结合相竞争。例如，包含S1G2(或其衍生物)的CDR的特异性结合分子可与SEQ ID NO：1的残基313至322与SEQ ID NO：1的残基368至378的结合相竞争。
L324、I326和V363的疏水簇使紧接在PHF核心中的转弯后的区域稳定，并且β3和β7之间的交叉β界面通过H328和T361的侧链之间的氢键进一步巩固。特异性结合分子可与SEQID NO：1的残基327至331与SEQ ID NO：1的残基356至363的结合相竞争。本文公开的任何具有与SEQ ID NO：1的324至331或SEQ ID NO：1的残基356至363重叠的表位的特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基327至331与SEQ ID NO：1的残基356至363的结合相竞争。
例如，具有SEQ ID NO：1的残基319至331内的表位的特异性结合分子可与SEQ IDNO：1的残基327至331与SEQ ID NO：1的残基356至363的结合相竞争。例如，包含CE2(或其衍生物)的CDR的特异性结合分子可与SEQ ID NO：1的残基327至331与SEQ ID NO：1的残基356至363的结合相竞争。
作为进一步的实例，具有SEQ ID NO：1的残基355至367内的表位的特异性结合分子可与SEQ ID NO：1的残基327至331与SEQ ID NO：1的残基356至363的结合相竞争。例如，包含CA4(或其衍生物)的CDR的特异性结合分子可与SEQ ID NO：1的残基327至331与SEQ IDNO：1的残基356至363的结合相竞争。
PHF核心的两个“侧面”通过β螺旋结构相遇，该β螺旋结构由SEQ ID NO：1的残基337至368中的三个β链(β4至β6)定义。PHF核心的“铰链”区可定义为SEQ ID NO：1的残基337至355，并且可替代地定义为“关键异常折叠”。双残基(E342、K343)和三残基(347KDR349)β弧角点缀(punctuate)了三角形β螺旋几何结构，其通过枢轴状的～70°甘氨酸构象(G355)闭合。疏水聚类、脂肪族堆叠(V339、L344、V350和I354)和芳香族堆叠(F346)稳定了β-螺旋的内部。本文公开的任何具有与SEQ ID NO：1的残基337至355重叠的表位的特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基337至355与SEQ ID NO：1的残基337至355的结合相竞争。例如，具有SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位的特异性结合分子可与SEQ ID NO：1的残基337至355与SEQ ID NO：1的残基337至355的结合相竞争。例如，包含S1D12(或其衍生物)的CDR的特异性结合分子可与SEQ ID NO：1的残基337至355与SEQ ID NO：1的残基337至355的结合相竞争。
竞争结合上述区域的特异性结合分子可用于防止PHF核心结构的形成并因此抑制tau聚集。竞争结合上述多个区域的特异性结合分子的组合可在防止PHF核心结构的形成并因此抑制tau聚集方面具有增加的效用。
或者，第一和第二区域可以在不同的多肽分子内。因此，特异性结合分子可以抑制第一多肽与第二多肽的结合。第一和第二多肽可包含PHF核心。
如图5和6所示，新的dGAE单元逐渐展开并与现有寡聚体的结构对齐。可以根据对应于dGAE的关键区段及其表位逐渐结合到寡聚体中的3个阶段来理解该连接序列。可以看出，S1D12识别的铰链区是主要的连接位点，其次是其他结构域的逐渐对称结合。
特异性结合分子可以与包含氨基酸序列GGGQVEVKSEKLDFKDRVQSK(SEQ ID NO：375—对应于SEQ ID NO：1的残基333至353)的第一多肽与包含PHF核心的第二多肽的结合相竞争。特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基333至353的第一多肽与包含SEQID NO：1的残基333至353的第二多肽的结合相竞争。本文公开的任何具有与SEQ ID NO：1的残基333至353重叠的表位的特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基333至353的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基333至353的第二多肽的结合相竞争。例如，具有SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位的特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基333至353的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基333至353的第二多肽的结合相竞争。例如，包含S1D12(或其衍生物)的CDR的特异性结合分子可以与包含SEQ IDNO：1的残基333至353的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基333至353的第二多肽的结合相竞争。
特异性结合分子可以与包含氨基酸序列CGSLGNIHHKPG(SEQ ID NO：376—对应于SEQ ID NO：1的残基322至333)的第一多肽与包含PHF核心的第二多肽的结合相竞争。特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基322至333的第一多肽与包含SEQ ID NO：1的残基322至333的第二多肽的结合相竞争。本文公开的任何具有与SEQ ID NO：1的残基322至333重叠的表位的特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基322至333的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基322至333的第二多肽的结合相竞争。例如，具有SEQID NO：1的残基319至331内的表位的特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基322至333的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基322至333的第二多肽的结合相竞争。例如，包含CE2(或其衍生物)的CDR的特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基322至333的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基322至333的第二多肽的结合相竞争。
特异性结合分子可以与包含氨基酸序列SLDNITHVP(SEQ ID NO：377—对应于SEQID NO：1的残基356至364)的第一多肽与包含PHF核心的第二多肽的结合相竞争。特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基356至364的第一多肽与包含SEQ ID NO：1的残基356至364的第二多肽的结合相竞争。本文公开的任何具有与SEQ ID NO：1的残基356至364重叠的表位的特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基356至364的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基356至364的第二多肽的结合相竞争。例如，具有SEQ ID NO：1的残基356至364内的表位的特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基356至364的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基356至364的第二多肽的结合相竞争。例如，包含CA4(或其衍生物)的CDR的特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基356至364的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基356至364的第二多肽的结合相竞争。
特异性结合分子可以与包含氨基酸序列VQIVYKPVD(SEQ ID NO：378—对应于SEQID NO：1的残基306至314)的第一多肽与包含PHF核心的第二多肽的结合相竞争。特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基306至314的第一多肽与包含SEQ ID NO：1的残基306至314的第二多肽的结合相竞争。本文公开的任何具有与SEQ ID NO：1的残基306至314重叠的表位的特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基306至314的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基306至314的第二多肽的结合相竞争。例如，具有包含SEQ IDNO：1的残基306至314的表位的特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基306至314的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基306至314的第二多肽的结合相竞争。
特异性结合分子可以与包含氨基酸序列KKIETHKLTF(SEQ ID NO：379—对应于SEQID NO：1的残基369至378)的第一多肽与包含PHF核心的第二多肽的结合相竞争。特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基369至378的第一多肽与包含SEQ ID NO：1的残基369至378的第二多肽的结合相竞争。本文公开的任何具有与SEQ ID NO：1的残基369至378重叠的表位的特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基369至378的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基369至378的第二多肽的结合相竞争。例如，具有SEQ ID NO：1的残基367至379内的表位的特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基369至378的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基369至378的第二多肽的结合相竞争。例如，包含S1G2(或其衍生物)的CDR的特异性结合分子可以与包含SEQ ID NO：1的残基369至378的第一多肽与包含PHF核心和/或SEQ ID NO：1的残基369至378的第二多肽的结合相竞争。
不受理论的束缚，在其中特异性结合分子的结合与SEQ ID NO：1的残基296至391内的第一区域与SEQ ID NO：1的残基296至391内的第二区域(或在上述SEQ ID NO：1的其他范围或残基内)的结合相竞争的任何实施方式中，特异性结合分子可以抑制tau聚集。这适用于无论第一和第二区域在相同或不同的多肽分子内。用于确定竞争性结合或用于筛选tau聚集抑制剂的任何合适的测试因此可用于确认特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基296至391内的第一区域与SEQ ID NO：1的残基296至391内的第二区域的结合相竞争。合适的筛选方法包括硫黄素T-测定、tau-tau免疫测定和用于评估聚集的tau在细胞培养物中的影响的测定。用于评估聚集的tau在细胞培养物中的影响的合适测定公开于于2020年7月10日提交的英国申请号GB2010620.9、于2021年7月9日提交的国际(PCT)申请号PCT/EP2021/069138(要求英国申请号GB2010620.9的优先权)，两者均通过引用整体并入本文。
本发明提供了对其配体具有高亲和力的特异性结合分子。对其配体具有高亲和力的特异性结合分子在本发明中是有利的，因为要实现特定的效果，通常所需要的对其配体具有高亲和力的特异性结合分子比对同一配体具有较低亲和力的特异性结合分子更少。例如，如果特异性结合分子用于治疗用途，可以预期对其配体具有高亲和力的特异性结合分子比对同一配体具有较低亲和力的特异性结合分子所需要的剂量更低。这对于可能需要更少或更小剂量的特异性结合分子(例如抗体)的患者可能是有利的，并且还将更经济，因为治疗需要更少的特异性结合分子。
结合分子对其配体(或结合伴侣)的亲和力，例如抗体对其靶抗原的亲和力，可以通过结合分子和配体的复合物的解离常数(KD)来定量地定义。特异性结合分子例如抗体的KD值对应于结合分子解离速率(即它与其配体解离的速度)与结合分子缔合速率(即它与其配体结合的速度)的比值。较低的KD值对应于结合分子对其配体的较高结合亲和力。KD可在特异性结合分子与其配体结合的任何合适条件下测量，优选在确定为最佳的条件下测量。可以使用实施例中描述的方法。或者，可以使用被鉴定为促进本发明的特异性结合分子与包含与特异性结合分子结合的SEQ ID NO：1内的表位的肽结合的任何其他条件。可以用来计算特异性结合分子与其配体之间的相互作用的KD的许多方法是本领域众所周知的。已知技术包括SPR(例如Biacore)和偏振调制斜入射反射率差(OI-RD)。
特异性结合分子可以是分离的特异性结合分子。
如所指出的，本发明的特异性结合分子包含6个由多肽序列组成的CDR。如本文所用，“蛋白质”和“多肽”是可互换的，并且各自指由一个或多个肽键连接的2个或更多个氨基酸的序列。因此，特异性结合分子可以是多肽。或者，特异性结合分子可包含一种或多种包含CDR序列的多肽。优选地，本发明的特异性结合分子是抗体或抗体片段。
当通过取代特定氨基酸残基来修饰CDR序列时，取代可以是保守氨基酸取代。然而，CDR残基的取代同样可以是非保守取代，其中一个氨基酸被另一个属于不同家族的具有侧链的氨基酸取代。
当本发明提供包含相对于特定CDR序列的一个、两个或三个氨基酸取代的CDR序列时，所述一个、两个或三个氨基酸取代可以是保守氨基酸取代。优选地，CDR序列包含两个保守氨基酸取代。更优选地，CDR序列包含一个保守氨基酸取代。
当通过取代特定氨基酸残基来修饰FR序列时，取代可以是保守氨基酸取代。然而，FR残基的取代同样可以是非保守取代，其中一个氨基酸被另一个属于不同家族的具有侧链的氨基酸取代。
当本发明提供包含相对于特定FR序列的一个、二个、三个、四个或五个氨基酸取代的FR序列时，所述一个、二个、三个、四个或五个氨基酸取代可以是保守氨基酸取代。优选地，FR序列包含四个保守氨基酸取代。优选地，FR序列包含三个保守氨基酸取代。优选地，FR序列包含两个保守氨基酸取代。更优选地，FR序列包含一个保守氨基酸取代。
可以使用由遗传密码编码的蛋白氨基酸、不由遗传密码编码的蛋白氨基酸或非蛋白氨基酸进行本发明范围内的氨基酸取代或添加。优选地，任何氨基酸取代或添加是使用蛋白氨基酸进行的。构成CDR序列的氨基酸可以包括天然不存在的氨基酸，但它们是天然存在的氨基酸的修饰形式。假设这些非天然存在的氨基酸不改变序列并且不影响特异性，那么它们可用于产生本文所述的CDR而不降低序列同一性，即被认为提供CDR的氨基酸。例如可以使用氨基酸的衍生物如甲基化氨基酸。本发明的特异性结合分子是非天然分子，即不是在自然界中发现的分子。
可以使用任何合适的技术对本文中列出的CDR的氨基酸序列进行修饰，例如编码DNA序列的定点诱变或固态合成。
本发明的特异性结合分子包含如本文所述的CDR。此外，此类分子可包含接头部分或骨架序列以允许适当呈递CDR。还可以存在可以方便地赋予额外的特性的额外的序列，例如允许分离或鉴定含有CDR(例如上文所述的那些)的分子的肽序列。在这种情况下，可以产生融合蛋白。
本发明的特异性结合分子的CDR可以定义为与本文所述的一个或多个SEQ ID NO具有一定百分比的序列同一性。可以通过任何方便的方法评估序列同一性。然而，为了确定序列之间的序列同一性程度，对序列进行成对或多重比对的计算机程序很有用，例如EMBOSS Needle或EMBOSS stretcher(Rice,P.et al.,Trends Genet.,16,(6)pp276-277,2000)可用于成对序列比对，而Clustal Omega(Sievers F et al.,Mol.Syst.Biol.7:539,2011)或MUSCLE(Edgar,R.C.,Nucleic Acids Res.32(5):1792-1797,2004)可用于多重序列比对，但也可使用任何其他合适的程序。无论比对是成对的还是多重的，都必须全局执行(即跨整个参考序列)而不是局部执行。
可以使用例如标准Clustal Omega参数：矩阵Gonnet，空位开放罚分6，空位延伸罚分1，来确定序列比对和％同一性计算。或者，可以使用标准EMBOSS针参数：矩阵BLOSUM62，空位开放罚分10，空位延伸罚分0.5。可以可选地使用任何其他合适的参数。
出于本申请的目的，当通过不同方法获得的序列同一性值之间存在争议时，应认为使用EMBOSS Needle以默认参数通过全局成对比对获得的值是有效的。
当本发明提供与指定的CDR序列具有至少85％同一性的CDR序列时，所述序列同一性是至少约85％的序列同一性，并且因此可以是至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的同一性。优选地所述序列同一性为至少90％或至少95％。
如上所述，本发明的特异性结合分子优选是抗体或抗体片段。“抗体”是具有上文所述特征的免疫球蛋白。本发明还考虑了天然存在的抗体的变体，这种变体保留CDR但呈现在不同的骨架中，如下文所讨论的，并且这种变体以相同方式发挥作用，即保留对抗原的特异性。因此，抗体包括功能等同物或同系物，其中天然存在的结构域部分或全部被以相同方式发挥作用的天然或非天然等同物或同系物替换。
当本发明的特异性结合分子是抗体时，优选是单克隆抗体。“单克隆抗体”是指由单一抗体种类组成的抗体制剂，即制剂中的所有抗体都具有相同的氨基酸序列，包括相同的CDR，因此以相同的作用结合其靶抗原上的相同表位(称为“靶抗原”是指含有与特定抗体结合的表位的抗原，即抗2N4R抗体的靶抗原是2N4R)。换句话说，本发明的抗体优选不是多克隆抗体混合物的一部分。
在抗体中，如上所述，CDR序列位于重链和轻链的可变结构域中。CDR序列位于多肽骨架内，该骨架将CDR适当定位以进行抗原结合。因此，可变结构域的剩余部分(即，不形成任何一个CDR的部分的可变结构域序列的部分)构成骨架区。成熟可变结构域的N端形成骨架区1(FR1)；CDR1和CDR2之间的多肽序列形成FR2；CDR2和CDR3之间的多肽序列形成FR3；并且连接CDR3和恒定域的多肽序列形成FR4。在本发明的抗体中，可变区骨架区可以具有任何合适的氨基酸序列，使得抗体通过其CDR与SEQ ID NO：1或其片段结合。恒定区可以是任何哺乳动物(优选人)抗体同种型的恒定区。
在本发明的某些实施方式中，特异性结合分子可以是多特异性的，例如双特异性单克隆抗体。多特异性结合分子包含与至少两个不同分子结合伴侣结合(例如与两个或更多不同抗原或表位结合)的区域或结构域(抗原结合区)。在双特异性抗体的情况下，如上所述，该抗体在构成上包含两条重链和轻链，只是两条重链和两条轻链的可变结构域分别不同，从而形成两个不同的抗原结合区。在本发明的多特异性(例如双特异性)结合分子例如单克隆抗体中，其中一个抗原结合区具有如本文定义的本发明的特异性结合分子的CDR序列，因此结合SEQ ID NO：1或其片段。本发明的多特异性结合分子的其他抗原结合区不同于由本发明的CDR形成的抗原结合区，例如具有不同于针对本发明特异性结合分子定义的那些序列的序列的CDR。例如在双特异性抗体中的特异性结合分子的额外(例如第二)抗原结合区也可以结合SEQ ID NO：1或其片段，但在与与SEQ ID NO：1或其片段结合的第一抗原结合区(其具有本发明特异性结合分子的CDR)不同的表位处结合。或者，额外的(例如第二)抗原结合区可以结合额外的(例如第二)不同的抗原，其不是SEQ ID NO：1或其片段。在可选的实施方式中，特异性结合分子中、例如在抗体中的两个或更多个抗原结合区可以各自与相同的抗原结合，即提供多价(例如二价)分子。
特异性结合分子可以是能够结合人SEQ ID NO：1或其片段的抗体片段或合成构建体。抗体片段在Rodrigo et al.,Antibodies,Vol.4(3),p.259-277,2015中有所讨论。本发明的抗体片段优选是单克隆的(即它们不是抗体片段的多克隆混合物的一部分)。抗体片段包括例如Fab、F(ab')2、Fab'和Fv片段。Fab片段在Roitt et al,Immunology secondedition(1989),Churchill Livingstone,London.中进行了讨论。Fab片段由抗体的抗原结合结构域组成，即可以看到单个抗体含有两个Fab片段，每个片段由轻链及其相连的重链N端部分组成。因此，Fab片段包含完整的轻链和它所结合的重链的VH结构域和CH1结构域。Fab片段可以通过用木瓜蛋白酶消化抗体来获得。
F(ab')2片段由抗体的两个Fab片段以及重链结构域的铰链区组成，包括将两条重链连接在一起的二硫键。换句话说，F(ab')2片段可以看作是两个共价连接的Fab片段。F(ab')2片段可以通过用胃蛋白酶消化抗体来获得。F(ab')2片段的还原产生两个Fab'片段，可以将其视为包含额外巯基的Fab片段，该巯基可用于将该片段与其他分子缀合。
Fv片段仅由轻链和重链的可变结构域组成。它们不是共价连接的，仅通过非共价相互作用微弱地结合在一起。可以修饰Fv片段以产生称为单链Fv(scFv)分子的合成构建体。这种修饰通常通过改造抗体基因以产生融合蛋白而重组地进行，其中单个多肽包含VH结构域和VL结构域。scFv片段通常包括共价连接VH区和VL区的肽接头，该肽接头有助于分子的稳定性。接头可包含1至20个氨基酸，例如1、2、3或4个氨基酸，5、10或15个氨基酸，或1至20范围内的其他中间数目(方便的话)。肽接头可以由任何通常方便的氨基酸残基形成，例如甘氨酸和/或丝氨酸。合适的接头的一个例子是Gly4Ser。可以使用此类接头的多聚体，例如二聚体、三聚体、四聚体或五聚体，例如(Gly4Ser)2、(Gly4Ser)3、(Gly4Ser)4或(Gly4Ser)5。然而，接头的存在不是必需的，VL结构域可以通过肽键与VH结构域连接。scFv在本文中定义为抗体片段。
特异性结合分子可以是scFv的类似物。例如，scFv可以与其他特异性结合分子(例如其他scFv、Fab抗体片段和嵌合IgG抗体(例如具有人骨架))连接。scFv可以与其他scFv连接以形成多聚体，该多聚体是多特异性结合蛋白，例如二聚体、三聚体或四聚体。双特异性scFv有时称为双抗体，三特异性scFv称为三抗体，四特异性scFv称为四抗体。在其他实施方式中，本发明的scFv可以与其他相同的scFv分子结合，从而形成单特异性但多价的多聚体，例如可以形成二价二聚体或三价三聚体。可以使用的合成构建体包括CDR肽。这些是包含抗原结合决定簇的合成肽。也可以使用肽模拟物。这些分子通常是构象受限的有机环，它们模仿CDR环的结构，并包含与抗原相互作用的侧链。
特异性结合分子可以是scAb(单链抗体)。scAb可包含scFv。scFv可包含可变重结构域和可变轻结构域，该可变重结构域和可变轻结构域可选地通过如上所述的柔性蛋白质接头连接。scAb还可包含轻链恒定结构域。轻链恒定结构域可以是人的，例如人的Ck结构域。
本发明的抗体或抗体片段可以是嵌合抗体，或优选可以是人源化的。单克隆抗体和抗体片段尤其如此。当分子将用作人类治疗剂时，人源化或嵌合抗体或抗体片段是理想的。由于以下多种原因，用鼠抗体对人进行治疗可能是无效的：例如抗体的体内半衰期短；由于人免疫效应细胞上的Fc受体对鼠重链恒定区的识别率较低，因此小鼠重链恒定区介导的效应子功能较弱；患者对抗体致敏，和人抗小鼠抗体(HAMA)反应的产生；以及HAMA对小鼠抗体的中和作用导致治疗效果的丧失。
如上所述，抗体的同种型由其重链恒定区的序列定义。本发明的嵌合抗体可以具有任何人抗体同种型和每个同种型内的任何亚类的恒定区。例如，嵌合抗体可具有IgA、IgD、IgE、IgG或IgM抗体的Fc区(即嵌合抗体可分别包含重链α、δ、ε、γ或μ的恒定结构域)，尽管优选本发明的抗体是IgG同种型。因此，本发明的嵌合抗体可以具有任何同种型。嵌合抗体的轻链可以是κ或λ轻链，即它可以包含人λ轻链或人κ轻链的恒定区。相应地，嵌合抗体片段是包含恒定结构域的抗体片段(例如Fab、Fab'或F(ab')2片段)。本发明的嵌合抗体片段的恒定结构域可以如上文对嵌合单克隆抗体所描述的。
可以使用任何合适的技术产生嵌合抗体，例如重组DNA技术，其中鼠可变结构域的DNA序列与人恒定结构域的DNA序列融合以编码嵌合抗体。嵌合抗体片段可通过使用重组DNA技术以产生编码此类多肽的DNA序列，或通过加工本发明的嵌合抗体以产生所需片段来获得，如上所述。嵌合抗体有望克服与在人体治疗中使用鼠抗体相关的体内半衰期短和效应子功能弱等问题，并可降低患者致敏和HAMA发生的概率。然而，当将嵌合抗体施用于人患者时，由于可变结构域中存在鼠序列，患者致敏和HAMA仍可能发生。
优选地，本发明的抗体或抗体片段因此是完全人源化的。人源化抗体是源自另一个物种(例如小鼠)的抗体，其中不仅抗体链的恒定结构域被人恒定结构域替换，而且可变区的氨基酸序列也被修饰，特别是用人骨架序列替换外来(例如鼠)骨架序列，使得优选地，抗体中唯一的非人序列是CDR序列。人源化抗体可以克服与在人中治疗性使用非人抗体相关的所有问题，包括避免或最小化患者致敏和HAMA发生的可能性。
抗体人源化通常通过称为CDR嫁接的过程进行，尽管可以使用本领域的任何其他技术。CDR嫁接在Williams,D.G.et al.,Antibody Engineering Vol.1,edited byR.Kontermann and S.DObel,Chapter 21,pp.319-339中描述。在这个过程中，首先产生如上所述的嵌合抗体。外源(例如鼠)可变结构域的后续人源化涉及将来自各免疫球蛋白链的鼠CDR插入在最合适的人可变区的FR内。这是通过将鼠可变结构域与已的知人可变结构域(例如IMGT或Kabat)的数据库对齐来完成的。合适的人骨架区从最佳对齐的可变结构域中鉴定，例如人和鼠骨架区之间具有高序列同一性的结构域、包含相同长度的CDR的结构域、具有最相似结构(基于同源建模)的结构域等。然后使用重组DNA技术将鼠CDR序列在适当位置嫁接到主要人类骨架序列中，然后产生人源化抗体并测试其与靶抗原的结合。抗体人源化的过程是技术人员已知和理解的，他们可以在没有进一步指导的情况下执行该技术。许多商业公司也提供抗体人源化服务，例如GenScript(美国/中国)或MRC Technology(英国)。如上所述，人源化抗体片段可以很容易地从人源化抗体中获得。
因此，本发明的抗体或抗体片段可以源自任何物种，例如它可以是鼠抗体或抗体片段。然而，优选抗体或抗体片段是嵌合抗体或抗体片段，即只有抗体或抗体片段的可变结构域是非人的，而恒定结构域都是人的。最佳地，本发明的抗体或抗体片段是人源化抗体或抗体片段。
本发明还提供了包含上述特异性结合分子的组合物。组合物中至少90％的与SEQID NO：1内的表位结合的特异性结合分子可以以小于25nM、优选小于20nM、15nM或10nM的KD结合。可测量结合分子的KD的技术和可测量KD的条件如上所述。在可选的实施方式中，提供了包含本发明的特异性结合分子的组合物，其中组合物中至少90％的与SEQ ID NO：1内的表位结合的特异性结合分子具有如上文所述的CDR，并且优选地在每个分子中(例如在抗体中)含有两个拷贝的CDR。在又一个实施方式中，提供了包含本发明特异性结合分子的组合物，其中特异性结合分子是抗体或其片段，并且所述组合物中至少90％的抗体或片段是本发明的抗体或其片段(即包含如上文所述的CDR，优选地包含上文所述的两个拷贝的CDR)。根据本发明的进一步优选的组合物包含本发明的抗体片段、单克隆抗体或其片段、嵌合抗体或其片段、或人源化抗体或其片段。
在本发明第一方面的可选记载中，本发明提供了与SEQ ID NO：1内的表位结合的特异性结合分子。在该可选的第一方面中，本发明的特异性结合分子的定义没有参考与抗体mAb423的结合亲和力。本发明的该可选第一方面是结合以上关于本发明的第一方面确定的任何和所有特征以及下文关于本发明的后续方面确定的任何和所有特征而公开的。
根据第二方面，本发明提供了一种组合物，其包含根据本发明第一方面的特异性结合分子，其中所述组合物中至少90％的结合SEQ ID NO：1内的表位的特异性结合分子以小于25nM的KD结合。
本文所用的术语“组合物”是指至少包含本发明的特异性结合分子的产品(例如溶液或制剂)。组合物应制成特异性结合分子可以稳定储存的形式，即特异性结合分子不会降解或变性，或失去其结构或活性的形式。可以储存抗体的合适条件是本领域技术人员熟知的。本发明的组合物可以是液体组合物(即溶液)，例如水性组合物(即在水中制成的溶液)或在溶剂(例如一种或多种有机溶剂，或主要在溶剂)中制成的组合物。这种溶剂可以是极性的或非极性的。或者，该组合物可以是粉末，例如冻干粉末，或者可以是任何其他适用于储存特异性结合分子的形式。
组合物中至少90％的与SEQ ID NO：1结合的特异性结合分子以小于25nM、优选小于20nM、15nM或10nM的KD结合。优选地，组合物中至少95％、96％、97％、98％或99％的与SEQID NO：1结合的特异性结合分子以小于25nM、20nM、15nM或10nM的KD结合。在该实施方式中，特异性结合分子具有上文所述的定义，但不一定是本发明的特异性结合分子，即评估所有结合SEQ ID NO：1的特异性结合分子以确定是否至少90％具有所需的KD。优选地，待评估的特异性结合分子是抗体或其片段。技术人员能够计算特异性结合分子与其配体结合的KD。上面提到了可以计算本发明的特异性结合分子的KD的条件，以及可以实现其方法。90％是指结合SEQ ID NO：1的特异性结合分子数量的90％(即10个结合SEQ ID NO：1的特异性结合分子中的9个)，而不是90％w/w。如所指出的，至少90％的结合SEQ ID NO：1的特异性结合分子以小于25nM、优选小于20nM、15nM或10nM的KD结合。这并不排除该组合物含有任何浓度的结合其他抗原的特异性结合分子。这提供了其中与SEQ ID NO：1结合的分子在很大程度上是一致的、即具有相似功能性的组合物。
组合物中结合SEQ ID NO：1内的表位的特异性结合分子的至少90％可以以小于25nM、优选小于20nM、15nM或10nM的KD结合。
组合物中结合SEQ ID NO：1内的表位的特异性结合分子的至少95％可以以小于25nM、优选小于20nM、15nM或10nM的KD结合。
组合物中结合SEQ ID NO：1内的表位的特异性结合分子的至少99％可以以小于25nM、优选小于20nM、15nM或10nM的KD结合。
本发明的组合物(和制剂)可以包含添加剂，其可以有利于储存特异性结合分子，例如抗体或抗体片段。例如，如果该组合物是液体，则该组合物可以有利地包含高浓度的冷冻保护剂，例如甘油或乙二醇，例如至少20％、至少25％、至少30％、至少40％或至少50％的甘油或乙二醇。百分比可以表示为w/w或v/v。冷冻保护剂防止组合物在低温下冻结，从而保护特异性结合分子在储存期间免受冰损伤。浓蔗糖(例如至少250mM、至少500mM、至少750mM或至少1M蔗糖)可有利地包含在液体组合物中。液体组合物还可以包含一种或多种抗氧化剂(例如3-巯基乙醇或二硫苏糖醇)、一种或多种金属螯合剂(例如乙二胺四乙酸(EDTA))、以及一种或多种载体蛋白，特别是牛血清白蛋白(BSA)。液体组合物可优选包含至多1％的BSA，例如0.1-0.5％的BSA。本发明组合物的pH值可以为5-8，例如6-8、7-8或7-7.5。pH值可通过向组合物中添加缓冲液来维持，例如Tris(即三(羟甲基)氨基甲烷)、HEPES或MOPS。例如，组合物可以含有5-50mM HEPES，例如10-20mM HEPES。本发明的冻干组合物(或组合物)可以包含一种或多种稳定剂，例如多元醇(例如甘油或山梨糖醇)和/或糖(例如蔗糖、海藻糖或甘露糖醇)。组合物还可以包含针对以下所述组合物所描述的附加成分。
根据第三方面，本发明提供了一种核酸分子，其包含编码根据本发明第一方面的特异性结合分子的核酸序列。
核酸序列可选自SEQ ID NO：43、219、249、251、253、380至411和431或与SEQ IDNO：43、219、249、251、253、380至411和431中的任何一个序列具有至少70％同一性的核酸序列。优选地，核酸序列可以与SEQ ID NO：43、219、249、251、253、380至411和431中的任何一个序列具有至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的同一性。
SEQ ID NO：380(S1D12核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTGAACAACAATGCTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTCGCTTGTGGGTTGTAGCAGTGATGGAACGTGTTACTATAATTCGGCCCTGAAATCCCGGCTCGACATCACCAGGGACACCTCCAAGAACCAGATCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTTACAACTGACGACGCGGCCGTGTACTATTGTACAAGAGGCCATTATAGTATTTATGGTTATGACTATCTTGGCACTATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTCGGGGGTGGTAATAGTGTGGGCTGGTACCAACACCTCCCAGGCTCAGGCCTCAAAACCATCATCTATGATACTAACAGTCGACCCTCGGGGGTCCCGGACCGATTCTCTGGCTCCAGGTCTGGCAACACGGCCACCCTAACCATCAACTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGGTGATTATTACTGTGTAACGGGTGACAGCACTACTCATGATGATCTTGTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGG
SEQ ID NO：219(S1E12核苷酸序列)CAGGTGCAGTTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCCGGATTCTCATTAGGCAGCAATTCTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTGGTATAGATACTGATGGAGAAGAAGGCTATAATCCAGCCCTTAACTCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAGGTCTCTTTGTCATTGAGCAGCGTGACAAGTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGGAAGAAGTTATAGGGCTGATGGTCTTGCTTACGGTTATGTCCAAGCCATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACAGGGTCGTGCGGACTCAACCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCTTCATCGGTATTAGTAGTGTAGGCTGGTTCCAACAGCTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCATCATCGTGGCGAGTGACGGTCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTATGTCCAAATCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGGAAGTAGTGATAGGACTCAATATACTGGAGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：381(S1G2核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAGCAATTCTGTGGGCTGGGTCCGACAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTGGTATAGATACTGATGGAGAAGAAGGCTATAATCCAGCCCTTAACTCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCTTTGTCATTGAGCAGCGTGACAAGTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGGAAGAAGTTATAGGGCTGATGGTCTTGCTTACGGTTATGTCCAAGCCATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCCGTGGTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCTTCATCGGTATTAGTAGTGTAGGCTGGTTCCAACAGCTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCATCATCGTGGCGAGTGACGGTCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTATGTCCAAATCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGGAAGTAGTGATAGGACTCCTTATACTGGGGTCTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：388(S1B1核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTGTCCAGCAATTCTGTGGGCTGGGTCCGACAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTGGTATAGATACTGATGGAGAAGAAGGCTATAATCCAGCCCTTAACTCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCTTTGTCATTGAGCAGCGTGACAAGTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGTAAGAAGTTATAGGACTGATGGTCTTGCTTACGGTTATGTCCAAGCCATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCTTCATCGGTATTAGTAGTGTAGGCTGGTTCCAACAGCTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCGTCATCGTTGCGAGTGACGGTCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTAACTCCAAATCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGGAAGTAGTGATAGGACTCAATATACTGGAGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCtTGGT
SEQ ID NO：382(CA4核苷酸序列)
CAGGTTCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAGCTATTCCGTATACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCCAGGCACTGGAGTGGATTAGTATTATGTATGCTAGTGGAAGAGTAGACTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAATTCTCCCTGTCATTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTCTACTACTGTACAAGAGGAATCGAAAACTGGGGCCCCGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACGACATCCAGGTGACCCAGTCTCCGTCCTCCCTGTCTGCATCTCTAACAGAGAGAGTCTCCATCACTTGCCGGACCAGTCAGAGCGTTAACAATTACTTAAGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCAACCAGATTGTACACCGATGTCCCATCCCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTACACCCTCACCATCACCAGCCTGGAGGCGGACGACACTGCAACTTATTACTGTCTACAATATGATAGTACACCTCTTGCATTCGGCGGTGGGACCAACGTGGAAATCAAACGG
SEQ ID NO：383(CE2/E1B8核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAACTATCCTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGATTGGTAACATAGAAAATGATGGAAGTGCGAACTATGCCTCGGCCCTGAAATCCCGACTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAACCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGCGACAACTGAGGACACGGCCGTTTACTACTGTGGAAGAGAATTCGGTGGGAGTGATGGTTATACTTATTTCGTTGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGATATGGTAATTATGTGAGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAAATCCTCATCTATGGTGCAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCACCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTTATGACGGCAGTAGCAGTGGTGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：249(E2E8核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCGACCGTGGTGTAGCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGGTTGGTACTATGCGTAGTGGTGGAACGATAGACTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTTTTCCTGTCACTGAGCAGCGTCACAACTGAGGACATGGCCATGTACTACTGTGCCAGAGGTTATTTGAGCGGTGATCGTTATGCCTGGGGCCGAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCGCCTGCTCTGGAAGCAGGAGCGACATTGGATATGGTAATTATGTGAGCTGGTTCCAACAGATCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTTATTTATGATACAAACACTCGGGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCGCCAGGTCTGGCAACACAGCAACACTGACCATCAACTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCAAATATTGACAGTAGTCGCAGTCATCTTTTCGGCAGTGGCACCAGACTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：251(E1E8核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACTGACTGGGGTGTAGCTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGCTTGGTACGATGCGTAGTGGTGGGACTACAGACGATAACCCGGCCCTGAAATCCCGCCTCAGCATCACCAGGGACACCTCTAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACATGGCCATGTACTACTGTGCCAGAGGTTATTTGAGTGGTGTGCATTATGCCTGGGGCCGAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTATCTGGGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTGGGAGATGGTAGATATGTGAGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGATACAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTTCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTCATCATCACCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTATTGACAGCGGTAACAATCTTCTTTTCGGCAGCGGCACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：431(NS2A1核苷酸序列)
CAGGTGCAGTTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTCGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAAGCACTAATTCTGTGGGCTGGGTCCGACAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTGGTATAGATACTGATGGAGAAGAAGGCTTTAATCCAGTCCTTAAGTCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCTTTGTCATTGAGCAACGTGACAAGTGAAGACACGGCCGTGTACTACTGTGGAAGAAGTTATAGGACTGATGGTCTTGCTTACGGTTATGTCCAAGCCATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACTATCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGTCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCGGGTCCCCGGGCCAGACAGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCTATATCGGTAGTAGTGGTGTAGGCTGGTTCCAACAGCTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCATCATCGTGGCGAGTGACGGTCGACCCTCAGGGGTCCCCGACGGATTCTCTATGTCCAAATCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGGAAGTAGTGATAGGACTCAATATACTGGACTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：384(CE3核苷酸序列)
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SEQ ID NO：385(CB7核苷酸序列)
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SEQ ID NO：386(CC7核苷酸序列)
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SEQ ID NO：387(412E10核苷酸序列)
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SEQ ID NO：43(E2B7核苷酸序列)
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SEQ ID NO：253(E2A6核苷酸序列)
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SEQ ID NO：389(S1D9核苷酸序列)
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SEQ ID NO：390(S1F4核苷酸序列)
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SEQ ID NO：391(S1G10核苷酸序列)
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SEQ ID NO：392(S2C6核苷酸序列)
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SEQ ID NO：393(MD9/MoD9核苷酸序列)
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SEQ ID NO：394(412B9核苷酸序列)
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SEQ ID NO：395(412E6核苷酸序列)
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SEQ ID NO：396(412G11核苷酸序列)
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SEQ ID NO：397(CA2核苷酸序列)
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SEQ ID NO：399(CA12核苷酸序列)
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SEQ ID NO：404(3aA6核苷酸序列)
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SEQ ID NO：405(3aD6核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCACTAACCAGCAATGCTGTGATCTGGGTCCGGCAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTTTGATAGATGTTGATGGAGATGCAGCCTATGACCCAGCCCTTAAGTCCCGCCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCCCTTTCACTGCGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGCAAGAGACTATGGTAGTTGGGGTTATGTTTCCGACATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCGACATCGGTGGTGCTGATGTAGGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCCTCATCTATGATAATGACAATCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGCCTGAGGATGAGGCCGATTATTTCTGTGGCACTTATTCTGGTGCTAACTATGGTATTTTTGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：406(3aB7核苷酸序列)
CAGGTTCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACTAGCAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGGTTGGTGATAAAAGCAGTGCTGGAAAGACATACGGTAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGTAAGATGCAGGGATGGTGGTGTGACTTATGGTTATGACGTCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGATATGGTGATGTTGTGAGCTGGTTCCAACAGTTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATTTTCGGTACAACGACTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACGCAGCGACTCTAACCATCAACTCTCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGACTATTACTGTGCGTCTTTTGATAGTGATAGCGGTGGAATTGCCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：407(3bF4核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCCTTGAGTAGCAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGCTTGGTGATATAAGCAGTGTTGGAAAAAAATACGCTAACCCGGCCCTGAAATCTCGGCTCAGCTTCACTAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTGTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTATTGTGTAAAATGCAGGGATGGTGGTGTGACTTATGGTTATGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTAAGTCCACGGGCCAGACTGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGGTTACGTAATTATGTGACCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTGCAACCAGTCGAGCCTCGGGGATCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGATCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTGCTGACACCAATGACGGTGGTGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：408(3aD3核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACTAGCAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCGGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGGTTGGTGATATAAGCAGTGGTGGAAAAGTATACGGGCACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCAGTGAGCAGCGTGACAAGTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGTAAGATGCAGGGATGGTGGTGTGAGTTATGGTTATGATAGCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGGTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGATATGGTGATTATGTGGGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTGTAACCGAGCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCAGCTCGATCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTTATGACGACAGTAGCGGTGGTATTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：409(3aH6核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCCTTGAGTAGCAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGCTTGGTGATATAAGCAGTGTTGGAAAAAAATACGCTAACCCGGCCCTGAAATCTCGGCTCAGCTTCACTAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTGTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTATTGTGTAAAATGCAGGGATGGTGGTGTGACTTATGGTTATGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTACTGGTCACCGCCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCCGTGGTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCCGGAAGCTCCGGCAACGTTGGCTATGGCGATTATGTGAGTTGGTTCCAACAATTCCACGGATCGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTGCAACCAATCTTGCCTCGGGAGTTCCCGCCCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACGGCCACCCTTACTATCAGCTCGCTCCACGCTGAGGACGAGGCCGATTACTATTGTGCATCTTATGACAGCAGTAGCGGCGGTGTGTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：410(3aG3核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAAGTAGTAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGGTTGGTGATATAAGTAGTAGTGGAAAAGCATACGCTAATCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCGCCAAGACCCAAGTCTTCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGTAAGATGCAGGGATGGTGGTGTAAGTTATGGTTATGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCCGTGTCCGGGTCCCCGGGCCAGAGGGTATCCATTACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACATCGGGGGTGGTAATTATCTGAGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTGCAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGATCTGGCAACACAGCGACTCTGACAATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTTTTGACACCAGTAGCGGTGGTATTTTCGGCGCCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：411(3bG4核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACAATCTCTGGATTCTCATTAATCAGCAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGGTTGGTGATATTGCTAGTAGTGGAAAGGCATACAGTAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGGAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGTAAGATGCAGGGATGGTGGTGTGACTTATGGTTATGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCATCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCCGGAAGCACTAGCAACGTTGGAAGTGGTAATGATGTGAGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCTTCTACGGTGCAACCAACCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCACCTCGCTTCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGGATCTTATGACAGCAATAGCGGTGGTATTTTCGGCAGTGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：412(NS1G7核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAATCAGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAGCTATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGACACTGGAGTGGATTAGTAGCATATCTAGTGGTGGAACTACTTTCTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGCCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCGAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACGACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTACAAGAGACGTGCATATTTACTATAATGATTATGGTGCTGCTTATGGTGACAGGGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCAGAAGGTAAATCTTCTGGCGCGTCTGGCGAGTCTAAAGTGGATGACCAGGCTGTGGTGACTCAGCCACCCTCCGTGTCCGGGTCCCCGGGCCAGAGGGTATCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACATCGGGGGTGGTAATTATGTGAGCTGGTACCAACAACTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCCTCATCTATGGTACAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGGTTTTCCGGCTCCGGATCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCAGCTCGCTCCAAGCTGAAGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTTATGACACGAATAGCGGTAGTGTTTTCGGCAGTGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
核酸序列可包含编码本文公开的可变结构域的核酸序列。可变结构域可以是VH结构域和/或VL结构域。通常，核酸序列包含编码VH结构域的核酸序列和编码VL结构域的核酸序列。编码VH结构域的核酸序列可以是编码SEQ ID NO：43、219、249、251、253、380至411和431中任一个的VH结构域的核酸序列。编码VH结构域的核酸序列可以选自由以下组成的组：SEQ ID NO：567、569、571、573、575、577、579、581、583、585和587或与SEQ ID NO：567、569、571、573、575、577、579、581、583、585和587中的任一个具有至少70％同一性的核酸序列。优选地，核酸序列可以与SEQ ID NO：567、569、571、573、575、571、573、575、577、579、581、583、585和587中的任一个具有至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的同一性。编码VL结构域的核酸序列可以是编码SEQ ID NO：43、219、249、251、253、380至411和431中任一个的VL结构域的核酸序列。编码VL结构域的核酸序列可以选自由以下组成的组：SEQID NO：568、570、572、574、576、578、580、582、584、586和588或与SEQ ID NO：568、570、572、574、576、578、580、582、584、586和588中的任一个具有至少70％同一性的核酸序列。优选地，核酸序列可以与SEQ ID NO：568、570、572、574、576、578、580、582、584、586和588中的任一个具有至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％的同一性。
SEQ ID NO：567(S1D12 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTGAACAACAATGCTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTCGCTTGTGGGTTGTAGCAGTGATGGAACGTGTTACTATAATTCGGCCCTGAAATCCCGGCTCGACATCACCAGGGACACCTCCAAGAACCAGATCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTTACAACTGACGACGCGGCCGTGTACTATTGTACAAGAGGCCATTATAGTATTTATGGTTATGACTATCTTGGCACTATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：568(S1D12 VL核苷酸序列)
CAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTCGGGGGTGGTAATAGTGTGGGCTGGTACCAACACCTCCCAGGCTCAGGCCTCAAAACCATCATCTATGATACTAACAGTCGACCCTCGGGGGTCCCGGACCGATTCTCTGGCTCCAGGTCTGGCAACACGGCCACCCTAACCATCAACTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGGTGATTATTACTGTGTAACGGGTGACAGCACTACTCATGATGATCTTGTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGG
SEQ ID NO：569(S1G2 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAGCAATTCTGTGGGCTGGGTCCGACAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTGGTATAGATACTGATGGAGAAGAAGGCTATAATCCAGCCCTTAACTCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCTTTGTCATTGAGCAGCGTGACAAGTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGGAAGAAGTTATAGGGCTGATGGTCTTGCTTACGGTTATGTCCAAGCCATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：570(S1G2 VL核苷酸序列)
CAGGCCGTGGTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCTTCATCGGTATTAGTAGTGTAGGCTGGTTCCAACAGCTCCCAGGATCGGGCCTCAGAACCATCATCGTGGCGAGTGACGGTCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTATGTCCAAATCGGGCAACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGGAAGTAGTGATAGGACTCCTTATACTGGGGTCTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：571(CB7 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAACTATCGTGTAGGTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGGTTAGTAACATACGGAGTGGTGGAACTACATGGTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCGCGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTATATTATTGTGCAAGAGATTCCTCTGGTGATCTTTATGCGTATGATTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：572(CB7 VL核苷酸序列)
CAGGCCGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAGGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATGACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGATATGGTAATTATATGGCCTGGTTCCAACAGGTTCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTGCAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTACTACTGTGCATCTTATGACAGCACTAGCGGGGGTGTCTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：573(CC7 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCACTAACCAGCAATGCTGTGATCTGGGTCCGGCAGGCTCCAGGAAAGGCGCCGGAGTGGGTTGCTTTGATAGATGTTGATGGAGATGCAGCCTATGACCCAGCCCTTAAGTCCCGCCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAAGTCTCCCTTTCACTGCGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGCAAGAGACTATGGTAGTTGGGGTTATGTTTCCGACATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：574(CC7 VL核苷酸序列)
AGGGTCGTGCGGACTCAACCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCTACATCACTGGTAGTTCTGTAGGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCGGGCCTCAAAACCGTCATCTATGACAATAACGATCGACCCTCAGGGGTCCCCGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCGGGCGACACAGCCACCCTGACCATCAGCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTTATGACACCAGTAACATTGGTCTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：575(CA4 VH核苷酸序列)
CAGGTTCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAGCTATTCCGTATACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCCAGGCACTGGAGTGGATTAGTATTATGTATGCTAGTGGAAGAGTAGACTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGTCAATTCTCCCTGTCATTGAGCAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTCTACTACTGTACAAGAGGAATCGAAAACTGGGGCCCCGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：576(CA4 VL核苷酸序列)
GACATCCAGGTGACCCAGTCTCCGTCCTCCCTGTCTGCATCTCTAACAGAGAGAGTCTCCATCACTTGCCGGACCAGTCAGAGCGTTAACAATTACTTAAGCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCAACCAGATTGTACACCGATGTCCCATCCCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTACACCCTCACCATCACCAGCCTGGAGGCGGACGACACTGCAACTTATTACTGTCTACAATATGATAGTACACCTCTTGCATTCGGCGGTGGGACCAACGTGGAAATCAAACGG
SEQ ID NO：577(3bG4 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACAATCTCTGGATTCTCATTAATCAGCAATGGTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTGGGTTGGTGATATTGCTAGTAGTGGAAAGGCATACAGTAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGGAGCGTGACAACTGAGGACACGGCCGTGTACTACTGTGTAAGATGCAGGGATGGTGGTGTGACTTATGGTTATGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：578(3bG4 VL核苷酸序列)
CAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCATCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCCGGAAGCACTAGCAACGTTGGAAGTGGTAATGATGTGAGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCTTCTACGGTGCAACCAACCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCACCTCGCTTCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGGATCTTATGACAGCAATAGCGGTGGTATTTTCGGCAGTGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGTSEQ ID NO：579(CA7 VH核苷酸序列)
CGGGTGCGGCTGCAGGGGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAACCtTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCTTTTGACAGCTATTATGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGCTTGGTAATATATATAGTACTGGAAGGGCATTCTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTATCAGTGAGCAGCGTGACAATTGAGGACACGGCCCTGTACTACTGTGTCAGAGGCTCGTATTATCACGGTGGTGGCAATGGGATGGTCGACTTTTTCGACTACTGGAGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：580(CA7 VL核苷酸序列)
CAGGTCGTGCGGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAATGTTGGATATGGTAATTATGTGGGCTGGTTCCAACAGGTGCCAGGGTCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGCTGCAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGGAATACAGCCACCCTGACCATCGACTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTTCATCTTATCAACGCGGTAACACTGGTGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：581(E2E8 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCGACCGTGGTGTAGCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGGTTGGTACTATGCGTAGTGGTGGAACGATAGACTATAACCCGGCCCTGAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTTTTCCTGTCACTGAGCAGCGTCACAACTGAGGACATGGCCATGTACTACTGTGCCAGAGGTTATTTGAGCGGTGATCGTTATGCCTGGGGCCGAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：582(E2E8 VL核苷酸序列)
CAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCGCCTGCTCTGGAAGCAGGAGCGACATTGGATATGGTAATTATGTGAGCTGGTTCCAACAGATCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTTATTTATGATACAAACACTCGGGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCGCCAGGTCTGGCAACACAGCAACACTGACCATCAACTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCAAATATTGACAGTAGTCGCAGTCATCTTTTCGGCAGTGGCACCAGACTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：583(412E10 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGCTTCTCTGTAATAAGCGATTCTGTAGCCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAAGTGCCGGAGTGGCTTGGTGCTAGCGGCAGTTCTGGAAACAAATACTATAACCCGGCCCTAAAATCCCGGCTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAGCCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTGACAACTGAGGATACGGCCGTGTACTACTGTGCGAGAGGTATTATCGCCGGTGTAGATGTCTGGGGCCGAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：584(412E10 VL核苷酸序列)
CAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGATATGGTAATTATGTGGGCTGGTACCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAACTCCTCATCTATGGTACAGCCATTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGGGACACAGCCACCCTTACCATCACCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTACTACTGTGCATCTTATCAGAGTAATTACGCTTTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：585(CE2 VH核苷酸序列)
CAGGTGCAGCTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCCTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTAACCAACTATCCTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGCACTGGAGTGGATTGGTAACATAGAAAATGATGGAAGTGCGAACTATGCCTCGGCCCTGAAATCCCGACTCAGCATCACCAGGGACACCTCCAAGAACCAAGTCTCCCTGTCACTGAGCAGCGCGACAACTGAGGACACGGCCGTTTACTACTGTGGAAGAGAATTCGGTGGGAGTGATGGTTATACTTATTTCGTTGATATCGACTACTGGGGCCCAGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：586(CE2 VL核苷酸序列)
CAGGCTGTGCTGACTCAGCCGTCCTCCGTGTCCAAGTCCCTGGGCCAGAGTGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGATATGGTAATTATGTGAGCTGGTTCCAACAGGTCCCAGGATCAGCCCCCAAAATCCTCATCTATGGTGCAACCAGTCGAGCCTCGGGGGTCCCCGACCGATTCTCCGGCTCCAGGTCTGGCAACACAGCGACTCTGACCATCACCTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTACTGTGCATCTTATGACGGCAGTAGCAGTGGTGTTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
SEQ ID NO：587(CE3 VH核苷酸序列)
CAGGTGCGACTGCAGGAGTCGGGACCCAGCCTGGTGAAGCCCTCACAGACCCTCTCCGTCACCTGCACGGTCTCTGGATTCTCATTGATCAGCAATGCTGTAGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGAAAGGTGCCGGAGTCGCTTGCTGGTTGTAGCAGTGATGGAAAGTGTTACTATAACTCGGCCCTGAAATCCCGGCTCGACATCACCAGGGACACCTCGAAGAACCAGATCTCCCTGTCACTGAGCAGCGTCACAACTGACGACGCGGCCGTGTACTACTGTACAAGAGGCTATTATCCTGTTTATGGTTATGACTATCTTGGCACTATCGACTACTGGGGCCCCGGACTCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：588(CE3 VL核苷酸序列)
CAAGCTGTGCTGACTCAACCGTCCTCCGTGTCTGGGTCCCTGGGCCAGAGGGTCTCCATCACCTGCTCTGGAAGCAGCAGCAACGTTGGTAGAAATGATGTAGCCTGGTTCCAACAACTCCCAGGATCAGGCCTCAGAACCATCATCTATGGTACTACCAGTCGACCCTCAGGTATCCCGGACCGATTCTCCGGCTCCAAGTCTGGCGTTACGGCCACCCTGACCATCGACTCGCTCCAGGCTGAGGACGAGGCCGATTATTTCTGTGCCTCTGGTGACAGTAGTGCCATTAATGATATTTTCGGCAGCGGGACCAGGCTGACCGTCCTGGGT
本领域普通技术人员应当理解，由于遗传密码的简并性，存在许多可以编码任何给定氨基酸序列(例如本文所述的CDR)的核苷酸序列。简并核苷酸序列是指编码相同蛋白质(或蛋白质序列)的两个(或更多个)核苷酸序列，特别是在开始于位置1(即编码序列的密码子1对应于参考核苷酸序列的位置1至3)的参考核苷酸序列的开放阅读框中。
本发明的核酸分子可以是分离的核酸分子并且可以进一步包括DNA或RNA或DNA或RNA的化学衍生物。术语“核酸分子”具体包括单链和双链形式的DNA和RNA。
制备编码本发明特异性结合分子的核酸分子的方法是本领域熟知的，例如可以使用常规聚合酶链式反应(PCR)克隆技术来构建本发明的核酸分子。编码本发明的特异性结合分子的核苷酸序列可以针对在特定类型或来源的细胞中表达而进行密码子优化，例如该序列可以针对在CHO细胞中表达而进行仓鼠优化。
根据第四方面，本发明提供了一种构建体，其包含本发明第三方面的核酸分子。
该构建体便利地是包含本发明的核酸分子的重组构建体。在该构建体中，本发明的核酸分子的侧翼可以是限制性位点(即被一种或多种限制酶识别的核苷酸序列)以使得能够容易地克隆本发明的核酸分子。在本发明的构建体中，编码本发明的特异性结合分子的核苷酸序列可以便利地在所述构建体中可操作地连接至表达控制序列，该表达控制序列可以与核酸分子异源，即是非天然的。此类表达控制序列通常是启动子，尽管编码特异性结合分子的核苷酸序列可替代地或额外地可操作地连接至其他表达控制序列，例如终止子序列、操纵子序列、增强子序列等。因此，构建体可包含天然或非天然启动子。
术语“可操作地连接”是指两个或更多个核酸分子在单个核酸片段上关联，使得一个核酸分子的功能受到另一个核酸分子的影响。例如，当启动子能够影响编码序列的表达时(即编码序列处于启动子的转录控制之下)，启动子可操作地连接至编码序列。编码序列可以在有义或反义方向上可操作地连接至调控序列。
术语“表达控制序列”是指位于编码序列上游(5'非编码序列)、内部或下游(3'非编码序列)并且影响转录、RNA加工或稳定性、或相关编码序列的翻译的核苷酸序列。表达控制序列可包括启动子、操纵子、增强子、翻译前导序列、TATA盒、B识别元件等。如本文所用，术语“启动子”是指能够控制编码序列或RNA表达的核苷酸序列。合适的例子在下文中提供。通常，编码序列位于启动子序列的3'。启动子可以全部源自天然基因，或由源自自然界中发现的不同启动子的不同元件组成，或甚至包含合成核苷酸片段。进一步认识到，由于在大多数情况下调节序列的确切边界尚未完全确定，因此不同的长度的核酸片段可能具有相同的调节活性。
用于制备本发明的构建体的方法是本领域众所周知的，例如可以使用常规聚合酶链式反应(PCR)克隆技术来构建本发明的核酸分子，该核酸分子可以使用已知方法插入到合适的构建体(例如含有表达控制序列)中。
根据第五方面，本发明提供了一种运载体，其包含本发明第三方面的核酸分子或本发明第四方面的构建体。
如本文所用的术语“运载体”是指这样的运载工具：可以将本发明的核酸分子或构建体引入(例如共价插入)其中，特异性结合分子或编码该特异性结合分子的mRNA可以由其表达和/或本发明的核酸分子/构建体可以由其克隆。该运载体因此可以是克隆运载体或表达运载体。
可以使用本领域已知的任何合适的方法将本发明的核酸分子或构建体插入运载体中，例如但不限于，可以使用合适的限制酶消化运载体和核酸分子，然后可以将其与具有匹配的粘性末端的核酸分子，或适当时可以使用平末端克隆将消化的核酸分子连接到消化的运载体中。
运载体可以是细菌或原核运载体，或者它可以是真核运载体，特别是哺乳动物运载体。本发明的核酸分子或构建体可以在通用克隆运载体中产生或引入通用克隆运载体中，特别是细菌克隆运载体，例如大肠杆菌克隆运载体。此类运载体的实例包括pUC19、pBR322、pBluescript运载体(Stratagene有限公司)和来自Invitrogen有限公司的pCR
Figure BDA0004119609440001601
例如pCR2.1-TOPO。
可以将本发明的核酸分子或构建体亚克隆到用于表达本发明的特异性结合分子的表达运载体中，特别是哺乳动物表达运载体中。表达运载体可以包含多种表达控制序列。除了掌控转录和翻译的控制序列外，运载体还可以包含发挥其他功能(包括例如运载体复制、选择性标记等)的额外的核酸序列。
表达运载体应具有必要的5'上游和3'下游调控元件，例如启动子序列，例如巨细胞病毒(CMV)、PGK或EF1a启动子，特别是人CMV(HCMV)启动子、核糖体识别和结合TATA盒、翻译起始位点处的Kozak序列，以及3'UTR AATAAA转录终止序列，以用于在其各自的宿主细胞中进行高效的基因转录和翻译。其他启动子包括组成型猿猴病毒40(SV40)早期启动子、小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)启动子、HIV LTR启动子、MoMuLV启动子、禽白血病病毒启动子、EBV立早启动子和Rous肉瘤病毒启动子。也可以使用人基因启动子，包括但不限于肌动蛋白启动子、肌球蛋白启动子、血红蛋白启动子和肌酸激酶启动子。在某些实施方式中，可使用诱导型启动子。这些诱导型启动子提供了能够打开或关闭核酸分子表达的分子开关。诱导型启动子的实例包括但不限于金属硫氨酸启动子、糖皮质激素启动子、孕酮启动子或四环素启动子。此外，表达运载体可包含5'和3'非翻译调节序列，其可作为可促进或增强核酸分子的有效转录的增强子序列和/或终止子序列。
运载体的实例是质粒、自主复制序列和转座因子。其他示例性运载体包括但不限于噬菌粒、粘粒、人工染色体如酵母人工染色体(YAC)、细菌人工染色体(BAC)或PI衍生的人工染色体(PAC)、噬菌体(如λ噬菌体或M13噬菌体)和动物病毒。可用作运载体的动物病毒类别的实例包括但不限于逆转录病毒(包括慢病毒)、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒(例如单纯疱疹病毒)、痘病毒、杆状病毒、乳头瘤病毒和乳多空病毒(例如SV40)。
特别优选的表达运载体是在Kettleborough等人(Protein Eng,Vol.4(7):773-783,1991)中公开的那些，这些运载体专门设计用于在哺乳动物细胞中表达嵌合或重塑的人轻链和重链。这些运载体含有用于转录的人巨细胞病毒(HCMV)增强子和启动子、合适的人轻链或重链恒定区、用于选择转化细胞的新霉素抗性(neo)等基因，以及用于在宿主细胞中复制DNA的SV40起点。
根据第六方面，本发明提供了一种宿主细胞，其包含本发明第三方面的核酸分子、本发明第四方面的构建体或本发明第五方面的运载体。
宿主细胞可以是原核(例如细菌)或真核(例如哺乳动物)细胞。原核细胞尤其可以用作本发明的核酸分子、构建体或运载体的克隆宿主。用作克隆宿主的合适的原核细胞包括但不限于真细菌，例如革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体，例如肠杆菌科(例如埃希氏杆菌属，特别是大肠杆菌)和杆菌(例如枯草芽孢杆菌(B.subtilis))。或者，克隆宿主可以是真核细胞，例如真菌细胞(例如巴斯德毕赤酵母)，或酵母细胞，或甚至是高等真核细胞(例如哺乳动物细胞)。
或者，本发明的宿主细胞可以是生产宿主，即用于表达和产生本发明的特异性结合分子的细胞。生产宿主细胞可以是如上所定义的原核细胞，但优选是真核细胞。生产宿主可以是真菌细胞，例如毕赤酵母或酵母细胞，但优选哺乳动物细胞，特别是啮齿动物细胞、人细胞或其他灵长类动物的细胞。
可构成根据本发明的生产宿主的细胞的具体实例包括Cos细胞，例如COS-7细胞、HEK293细胞、CHO细胞，尽管可使用任何合适的细胞类型或细胞系。
本发明的核酸分子、构建体或运载体可以整合到宿主细胞染色体中或可以保持在染色体外。可以通过本领域已知的任何方法将核酸分子、构建体或运载体引入宿主细胞。此类方法尤其包括原核细胞转化、转导和接合。转化是指通过直接摄取DNA对感受态细菌进行遗传改变。转导是指使用噬菌体感染细菌以引入感兴趣的DNA。接合是指直接接触的细菌细胞之间遗传物质的直接转移。
对于真核细胞，可以通过转染或转导引入核酸分子、构建体和运载体。转染可以通过本领域已知的多种方式完成，包括但不限于磷酸钙-DNA共沉淀、DEAE-葡聚糖介导的转染、聚凝胺介导的转染、电穿孔、显微注射、脂质体融合、脂质转染、原生质体融合、逆转录病毒感染和基因枪。转导是指使用病毒或逆转录病毒运载体通过病毒感染而非转染来传递基因。在某些实施方式中，通过在与细胞接触之前将运载体包装成病毒颗粒或病毒粒子来转导逆转录病毒运载体。技术人员熟知将此类遗传物质引入宿主细胞的合适方法。
根据第七方面，本发明提供了一种制备根据本发明第一方面的特异性结合分子的方法，包括：
i)将本发明第三方面的核酸分子、本发明第四方面的构建体或本发明第五方面的运载体引入宿主细胞；
ii)表达核酸分子使得产生特异性结合分子；以及
iii)收集特异性结合分子，优选地通过纯化进行。
该方法中使用的宿主细胞如上文所述参考本发明提供的宿主细胞。将核酸分子、构建体或将本发明的运载体引入宿主细胞的方法如上所述。有利地，本发明的核酸分子、构建体或运载体包含选择性标记，使得可以选择已经引入了它的宿主细胞。选择性标记的示例包括抗生素抗性基因，例如氨苄青霉素抗性基因(例如13-内酰胺酶)、卡那霉素抗性基因或氯霉素抗性基因(例如氯霉素乙酰转移酶)。特别适用于哺乳动物宿主细胞的选择性标记包括赋予对潮霉素B抗性的潮霉素B磷酸转移酶基因(hph)、来自Tn5的编码对抗生素G418抗性的氨基糖苷磷酸转移酶基因(neo或aph)、二氢叶酸还原酶(DHFR)基因、腺苷脱氨酶基因(ADA)和多药耐药(MDR)基因。
然后例如可以通过暴露于化合物(选择性标记赋予对该化合物的抗性)而容易地适当地选择已引入核酸分子、构建体或运载体的细胞。在本发明的特定实施方式中，缺乏DHFR基因的CHO细胞被携带DHFR基因的本发明运载体转染或转导，从而恢复细胞中的DHFR功能。然后通过在缺乏胸苷的培养基中培养来选择转染的细胞，DHFR是其合成所需的。本发明核酸分子的“表达”是指核酸分子内编码本发明特异性结合分子的基因(即核苷酸序列)被转录并翻译以产生本发明的特异性结合分子。产生本发明的特异性结合分子的核酸分子的表达可以是组成型的或诱导型的，这取决于用于驱动基因表达的启动子。对于技术人员来说，在宿主细胞中表达基因是简单的，尽管可能需要优化表达条件。这完全在本领域技术人员的能力范围内。
最终收集生产宿主产生的特异性结合分子。通过这种方法产生的特异性结合分子的“收集”仅仅意味着将它与生产宿主细胞分隔开。收集不一定需要分离特异性结合分子，但优选地通过纯化分离特异性结合分子。可以产生特异性结合分子，使得它由宿主细胞分泌，例如可以产生具有信号序列的特异性结合分子。如果特异性结合分子由宿主细胞分泌，它可以最简单地通过例如培养物的离心分离以培养物上清液来简单地收集。因此将收集特异性结合分子，因为它将与生产宿主细胞分隔开。抗体重链和轻链天然编码有N端信号序列，因此从产生它们的细胞中分泌出来。优选地，产生本发明的特异性结合分子使得它从宿主细胞中分泌出来，例如可以产生具有信号序列的本发明的特异性结合分子(并且因此本发明的核酸分子可以编码具有信号序列的特异性结合分子)。当多肽链迁移穿过相关膜(细菌中的细胞表面膜，真核生物中的ER膜)时，信号序列被切割，从而产生成熟的多肽序列。具有和不具有信号序列的特异性结合分子都落在本发明的范围内。
如果本发明的特异性结合分子不是由宿主细胞分泌产生的，那么特异性结合分子可以通过收获和裂解产生该分子的宿主细胞来收集。本领域的技术人员可以很容易地执行这项任务。可通过离心收集宿主细胞，并通过例如超声处理、French Press、使用蛋白质提取试剂(例如
Figure BDA0004119609440001621
EMD Millipore(美国))或由例如AbCam(英国)或Sigma-Aldrich(美国)生产的哺乳动物细胞裂解试剂盒进行化学裂解来裂解宿主细胞。然后优选纯化本发明的特异性结合分子。前面描述了特异性结合分子的纯化方法。当相对于溶液或组合物(不包括溶剂)中存在的其他组分以w/w为基础评估时，优选地实现纯化以使得特异性结合分子的纯度为至少50％(例如60％、70％、80％、90％、95％)。
或者，可以通过任何合适的无细胞合成方法制备特异性结合分子。
根据第八方面，本发明提供了能够通过根据本发明第七方面的方法获得的特异性结合分子。
可通过上述方法获得的特异性结合分子落在本发明的范围内(即，其具有当使用这种方法时获得的分子的特征，即使没有使用该特定方法)。本发明还扩展到通过使用该方法获得的特异性结合分子。这种特异性结合分子具有上述本发明提供的特异性结合分子的特征。可通过上述方法获得的特异性结合分子是多肽，优选抗体或抗体片段。
根据第九方面，本发明提供一种药物组合物，其包含根据本发明第一方面的特异性结合分子或根据本发明第二方面的组合物以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
可以根据制药领域已知的技术和程序以任何方便的方式配制本发明的组合物。特异性结合分子可以药学上可接受的盐的形式存在，并且在这种情况下相应地制备组合物。如本文所用，“药学上可接受的”是指与组合物的其他成分相容并且为接受者生理上可接受的成分。用量、组合物和载体或赋形剂材料的性质等可以根据选择和期望的施用途径、治疗目的等以常规方式进行选择。用量同样可以以常规方式确定并且可以取决于分子的性质、治疗目的、患者年龄、施用方式等。
可以制备药物组合物以用于通过任何合适的方式施用于对象。这种施用可以是例如口服、直肠、鼻腔、局部、阴道或肠胃外施用。本文所用的口服施用包括口腔和舌下施用。本文所用的局部施用包括透皮施用。本文定义的肠胃外施用包括皮下、肌内、静脉内、腹膜内和皮内施用。
本文公开的药物组合物包括液体溶液或糖浆、固体组合物例如粉末、颗粒、片剂或胶囊、乳膏、软膏以及本领域常用的任何其他类型的组合物。用于此类组合物的合适的药学上可接受的稀释剂、载体和赋形剂是本领域众所周知的。
例如，合适的赋形剂包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、硬脂酸或其盐、植物油、蜡、脂肪和多元醇。合适的载体或稀释剂包括羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、葡萄糖、海藻糖、脂质体、聚乙烯醇、医药级淀粉、甘露醇、乳糖、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖(和其他糖)、碳酸镁、明胶、油、酒精、洗涤剂和乳化剂(如聚山梨醇酯)。也可以使用稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂等。
液体药物组合物，无论是溶液、悬浮液或其他类似形式，可包括以下一种或多种：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水，林格氏溶液，等渗氯化钠，固定油，如可用作溶剂或悬浮介质的合成的甘油单酯或甘油二酯，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如EDTA；缓冲液，例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。可注射药物组合物优选是无菌的。
本发明的药物组合物可以以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。施用的量和频率将由诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度等因素来确定，尽管合适的用量可以通过临床试验来确定。方便地，本发明的特异性结合分子可以以每天、每周或每月的剂量或中等频率的剂量提供给对象，例如，可以每2、3、4、5或6天、每2、3、4、5或6周，每2、3、4、5或6个月，每年或每半年提供一剂。剂量可以以10ng/kg至100mg/kg的量提供，例如1pg/kg至10mg/kg体重，例如10pg/kg至1mg/kg。熟练的临床医生将能够基于所有相关因素，例如年龄、身高、体重、待治疗的病症及其严重性，计算出适合患者的剂量。本发明的药物组合物还可包含至少一种第二治疗活性剂，即该组合物可包含本发明的特异性结合分子和另一种治疗剂。第二治疗活性剂可以是例如药物分子或第二特异性结合分子。第二特异性结合分子可以结合非人tau的配体或人tau上的不同表位。第二治疗活性剂可以是在将本发明的特异性结合分子施用于对象的治疗期间用于治疗该病症的第二药剂，即组合物中的本发明的特异性结合分子和第二治疗剂两者都旨在治疗相同的疾病或病症。
药物组合物还可包含至少一种第二治疗活性剂。
至少一种第二治疗活性剂可包含至少一种根据本发明的第二特异性结合分子。竞争结合上述多个区域的特异性结合分子的组合可在防止PHF核心结构的形成以及由此的抑制tau聚集方面具有增加的效用。
在特定实施方式中，药物组合物可包含可与SEQ ID NO：1的残基337至355与SEQID NO：1的残基337至355的结合相竞争的特异性结合分子。
药物组合物可以进一步包含一种或多种选自由以下组成的组中的特异性结合分子：
·与SEQ ID NO：1的残基327至331与SEQ ID NO：1的残基356至363的结合相竞争的特异性结合分子；
·与SEQ ID NO：1的残基306至311与SEQ ID NO：1的残基373至378的结合相竞争的特异性结合分子；和
·与SEQ ID NO：1的残基313至322与SEQ ID NO：1的残基368至378的结合相竞争的特异性结合分子。
在一个特定的实施方式中，药物组合物可以包含与包含SEQ ID NO：1的残基333至353的第一多肽与包含SEQ ID NO：1的残基333至353的第二多肽的结合相竞争的特异性结合分子。
药物组合物可以进一步包含一种或多种选自下组的特异性结合分子：
·与包含SEQ ID NO：1的残基369至378的第一多肽与包含SEQ ID NO：1的残基369至378的第二多肽的结合相竞争的特异性结合分子；
·与包含SEQ ID NO：1的残基322至333的第一多肽与包含SEQ ID NO：1的残基322至333的第二多肽的结合相竞争的特异性结合分子；和
·可以与包含SEQ ID NO：1的残基356至364的第一多肽与包含SEQ ID NO：1的残基356至364的第二多肽的结合相竞争的特异性结合分子。
因此，药物组合物可以包含：
i.包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3的第一特异性结合分子，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：16(NNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：18(GCSSDGTCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：21(GHYSIYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：24(SGSSSNVGGGNSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：26(DTNSRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：29(VTGDSTTHDDL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合；和
一种或多种选自下组的其他特异性结合分子：
ii.包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3的特异性结合分子，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：73(GSSDRTPYTGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合；
iii.包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3的特异性结合分子，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：310(NYPVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：311(NIENDGSANYASALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：312(EFGGSDGYTYFVDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：313(SGSSSNVGYGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：314(ASYDGSSSGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基319至331的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合；和
iv.包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3的特异性结合分子，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(SYSVY)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：84(IMYASGRVDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：89(GIEN)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：91(RTSQSVNNYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：95(YATRLYT)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：97(LQYDSTPLA)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基355至367的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
药物组合物可包含含有S1D12的CDR的特异性结合分子和一种或多种包含选自由S1G2、CE2和CA4组成的组中的特异性结合分子的CDR的另外的特异性结合分子。
至少一种第二治疗活性剂可以是任何适合的对tau病的对症治疗，例如任何适合的对AD的对症治疗。至少一种第二治疗活性剂可选自由乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂、NMDA受体拮抗剂、tau聚集抑制剂和β-淀粉样蛋白聚集抑制剂组成的组。
乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE1)可选自由卡巴拉汀、加兰他敏、多奈哌齐和他克林组成的组。
卡巴拉汀是一种非选择性假可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂，其同时抑制丁酰胆碱酯酶(BuChE)和乙酰胆碱酯酶(与多奈哌齐不同，多奈哌齐可选择性抑制乙酰胆碱酯酶)。它被认为通过抑制这些胆碱酯酶起作用，否则胆碱酯酶会分解大脑神经递质乙酰胆碱。
加兰他敏是身体所有区域的弱竞争性且可逆胆碱酯酶抑制剂，也是大脑某些区域的人烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)α4β2、α7/5-HT3、α3β4和α6β4的有效变构增强配体。它增加大脑某些部位中乙酰胆碱的浓度，从而增加乙酰胆碱的作用。它在调节胆碱能神经元上的烟碱胆碱能受体以增加乙酰胆碱释放方面表现出活性。
多奈哌齐可逆且非竞争性地结合胆碱酯酶并使其失活，从而抑制乙酰胆碱的水解。它对AChE的选择性高于BuChE。这导致胆碱能突触中乙酰胆碱浓度增加。除了作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用外，还发现多奈哌齐可作为o1受体的有效激动剂(Ki＝14.6nM)，并且已证明主要通过该作用在动物中产生特异性抗遗忘作用。
他克林不是优选的，因为它与显著的肝毒性有关。
NMDA受体拮抗剂可以是美金刚。美金刚是一种NMDA受体拮抗剂，它通过与脑细胞上的NMDA受体结合并阻断神经递质谷氨酸盐的活性来减少某些类型的大脑活动。在正常水平下，谷氨酸盐有助于记忆和学习，但如果水平过高，谷氨酸盐似乎会过度刺激神经细胞，从而通过兴奋性毒性杀死神经细胞。美金刚是谷氨酸能NMDA受体的低亲和力电压依赖性非竞争性拮抗剂。通过以比Mg2+离子更高的亲和力与NMDA受体结合，美金刚能够抑制Ca2+离子的长时间内流，特别是来自突触外受体的内流，这种内流构成了神经元兴奋性毒性的基础。美金刚作为不同神经元烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的非竞争性拮抗剂，效力可能与NMDA和5-HT3受体相似，但这很难准确确定，因为在这些实验中nAChR反应迅速脱敏。还有报道称，美金刚可以增加伏隔核和腹侧被盖区的细胞外乙酰胆碱(参见Shearman,E,Rossi,S,Szasz,B,Juranyi,Z,Fallon,S et al.(2006)Changes in cerebral neurotransmittersand metabolites induced by acute donepezil and memantine administrations:Amicrodialysis study.Brain Research Bulletin 69:204-213)。
tau聚集抑制剂可以是含甲基硫鎓(MT)的化合物。WO96/30766描述了用于治疗和预防各种“tau病”疾病的含MT化合物。一种示例性化合物是通常称为亚甲蓝的甲基硫鎓氯化物(methylthioninium chloride，“MTC”)，它是甲基硫鎓(MT)的氧化形式(即MT+)的氯化物盐。MT是一种氧化还原分子，并且取决于环境条件(例如，pH、氧气、还原剂)，以还原形式[无色甲基硫鎓(LMT)]和氧化形式(MT+)之间的平衡状态存在。
含MT化合物可以是LMT化合物。优选地，LMT化合物是WO2007/110627或WO2012/107706中描述的类型的“LMTX”化合物。
含MT化合物可以是MT+化合物。优选地，MT化合物是WO96/30766或WO2007/110630中描述的类型的MT+化合物。
不受理论的束缚，含MT化合物可以通过增加由特异性结合分子结合的表位的可用性来增强本发明的特异性结合分子的活性。
β-淀粉样蛋白聚集抑制剂可以是抑制β-淀粉样蛋白聚集的任何合适的物质。例如，它可以是可与β-淀粉样蛋白相互作用以阻断β-淀粉样蛋白聚集的分子。β-淀粉样蛋白聚集抑制剂可以与Aβ(1-42)结合。
根据第十方面，本发明提供了用于治疗的根据本发明第一方面的特异性结合分子、根据本发明第二方面的组合物或根据本发明第九方面的药物组合物。
疗法是指对象的治疗。本文所用的“疗法”是指治疗任何医学病症。这样的治疗可以是预防性的(即预防的)、治愈性的(或旨在治愈的治疗)或姑息性的(即仅设计用于限制、缓解或改善病症的症状的治疗)。如本文所定义，对象是指任何哺乳动物，例如家畜(如牛、马、绵羊、猪或山羊)、宠物(如兔、猫或狗)、或灵长类动物(如猴子、黑猩猩、大猩猩或人)。最优选对象是人。
因此，本发明在医学上具有一般用途。因此，本发明提供了用于医药中或用作药物的根据本发明第一方面的特异性结合分子、根据本发明第二方面的组合物或根据本发明第九方面的药物组合物。
优选地，本发明第一方面的特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基296至391内的表位结合。
最优选地，特异性结合分子包含选自由S1D12、S1G2、CE2和CA4组成的组中的特异性结合分子的CDR。
根据第十一方面，本发明提供了用于治疗tau病的根据本发明第一方面的特异性结合分子、根据本发明第二方面的组合物或根据本发明第九方面的药物组合物。
优选地，本发明第一方面的特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基296至391内的表位结合。
最优选地，特异性结合分子包含选自由S1D12、S1G2、CE2和CA4组成的组中的特异性结合分子的CDR。
tau蛋白的聚集是被称为“tau病”的疾病的标志。已经认识到的各种tau病症以神经元和/或神经胶质中突出的tau病理学为特征，并且该术语已在本领域中使用了数年。这些病理内含物与AD等疾病中特有的tau内含物之间的相似性表明结构特征是共享的，并且正是病理学的局部解剖学分布导致了观察到的不同临床表型。特别是，先前已经获得了AD、匹克病(额颞叶痴呆的亚型)、慢性创伤性脑病(CTE)和皮质基底变性(CBD)中聚集的Tau的冷冻电子显微镜结构，并且都显示出共同的构象特征，从而表明能够调节例如PHF中的Tau聚集(如在AD中观察到的)的化合物也可以调节其他tau病中的Tau聚集。除了下面讨论的特定疾病之外，本领域技术人员还可以通过结合认知或行为症状，加之通过使用用PET或MRI可视化时对于聚集的tau来说适当的配体(例如WO02/075318中描述的那些)，来识别tau病。
本发明的方面涉及“tau病”。除了阿尔茨海默病(AD)，匹克病和进行性核上性麻痹(PSP)等神经退行性疾病的发病机制似乎还分别与新皮质的齿状回和星状锥体细胞中病理性截短的tau聚集体的积累相关。相关痴呆包括：额颞叶痴呆(FTD)；与17号染色体相关的帕金森症(FTDP-17)；脱抑制-痴呆-帕金森综合征-肌萎缩征群(DDPAC)；苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)；关岛ALS综合征；苍白球-黑质-丘脑底核变性(PNLD)；皮质基底节变性(CBD)；嗜银粒痴呆(AgD)；拳击痴呆(DP)，其中尽管局部解剖学不同，但NFT与在AD中观察到的相似(Bouras et al.,1992)；慢性创伤性脑病(CTE)，一种包括DP以及反复的和运动相关的脑震荡的tau病(McKee,et al.,2009)。其他在Wischik et al.2000中进行了讨论，详细讨论特别是在表5.1中。
NFT中的异常tau也在唐氏综合征(DS)(Flament et al.,1990)和路易体痴呆(DLB)(Harrington et al.,1994)中发现。Tau阳性NFT也见于脑炎后帕金森综合征(PEP)(Charpiot et al.,1992)。在亚急性硬化性全脑炎(SSPE)中观察到神经胶质tau缠结(Ikeda et al.,1995)。其他tau病包括C型尼曼匹克病(NPC)(Love et al.,1995)；圣菲利波综合征B型(或粘多糖贮积症III B、MPS III B)(Ohmi,et al.,2009)；强直性肌营养不良(DM)、DM1(Sergeant,et al.,2001和其中引用的参考文献)和DM2(Maurage et al.,2005)。此外，文献中越来越多地达成共识，即tau病理学也可更普遍地导致认知缺陷和衰退，包括轻度认知障碍(MCI)(参见Braak,et al.,2003、Wischik et al.,2018)。
所有这些主要或部分以异常tau聚集为特征的疾病在本文中称为“tau病”或“tau蛋白聚集疾病”。在本发明涉及tau病的方面，tau病可以选自本文定义的任何tau病。不希望受理论的束缚，本发明人认为解决tau病的所有结构包括tau的dGAE区域。因此，特异性结合分子通过与dGAE结合而使dGAE稳定在不易于进行组装的构象，可以合理地预期适用于所有tau疾病，包括但不限于AD。
tau病可以选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、原发性年龄相关tau病(PART)、神经原纤维缠结为主的老年性痴呆、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、额颞叶痴呆(FTD)、与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森综合征(FTDP-17)、匹克病、脱抑制-痴呆-帕金森综合征-肌萎缩征群(DDPAC)、苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)、关岛-ALS综合征、苍白球-黑质-丘脑底核变性(PNLD)、嗜银粒痴呆(AgD)、唐氏综合征(DS)、路易体痴呆(DLB)、脑炎后帕金森综合征(PEP)、拳击痴呆(DP)、创伤性脑损伤(TBI)、中风、缺血、Lytico-bodig病(关岛帕金森痴呆征群)、神经节胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森综合征、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、铅毒性脑病、结节性硬化症、泛酸激酶相关神经变性、脂褐质沉积症和轻度认知功能障碍(MCI)。
tau病可以是阿尔茨海默病。
本发明还包括作为预防措施的治疗。治疗可以是预防性治疗。治疗可以是主动免疫或被动免疫。
已证明主动tau免疫可以通过靶向单个或多个磷酸表位、氨基末端、全长正常和突变的tau或聚集的tau来减少tau病理学。实现病理性tau蛋白减少几乎没有不良反应的报道，而且持久的免疫反应使主动免疫成为有前途的选择。然而，针对天然蛋白质的抗体的引发总是带有不良免疫反应和有害地靶向正常蛋白质的风险。
被动免疫为主动策略引起的安全问题提供了潜在的解决方案。患者不会产生自己的抗体，免疫效果可能是短暂的，这降低了免疫不良反应的风险。被动免疫还为被靶向的表位提供了更大的特异性。
抗体还可以通过阻断tau病理学的传播来改变疾病进展。
因此，根据本发明第一方面的特异性结合分子、根据本发明第二方面的组合物或根据本发明第九方面的药物组合物可用于治疗早期tau病和/或一种以轻微症状为特征的tau病。特异性结合分子可用于治疗轻度认知障碍(MCI)。
根据本发明第一方面的特异性结合分子、根据本发明第二方面的组合物或根据本发明第九方面的药物组合物可以用于治疗有发展tau病风险的对象的tau病。可以通过任何合适的方式，例如以下中的一种或多种来识别有发展tau病风险的对象：病史、身体检查、神经学检查、脑成像、精神状态测试(例如简易精神状态检查(MMSE)和简易认知测试)、计算机化认知测试(例如Cantab Mobile、Cognigram、Cognivue、Cognision和自动神经心理评估指标(ANAM)设备)、情绪评估和基因测试。
技术人员知晓tau病诊断可能并不总是确定性的，直到死亡后。因此，特异性结合分子可用于治疗有发展tau病风险的对象的tau病。对象可被怀疑患有tau病。对象可具有tau病的一种或多种症状。特异性结合分子可用于减缓tau病或疑似tau病的进展。
术语“治疗”包括“组合”治疗和疗法，其中例如依次或同时组合针对同一tau病的两种或更多种治疗或疗法。这些可以是对症治疗或疾病缓解治疗。
具体的组合将由医生决定。在联合治疗中，治疗活性物质(即，如本文所述的特异性结合分子、组合物或药物组合物，加上一种或多种其他治疗活性物质)可以同时或依次施用，并且可以以个体不同的剂量方案并且经由不同的途径施用。例如，当依次施用时，治疗活性物质可以以密集间隔(例如，在5-10分钟的时间段内)或以更长的间隔(例如，相隔1、2、3、4或更多小时，或甚至必要时隔更长的时间)施用，精确的用量方案与治疗活性物质的特性相称。
本发明的联合治疗的例子是特异性结合分子与ACE抑制剂、NMDA受体拮抗剂或tau聚集抑制剂联合。
本发明的联合治疗的另一个例子是包含S1D12的CDR的特异性结合分子和一种或多种包含本发明的特异性结合分子的CDR的另外的特异性结合分子。另外的特异性结合分子可以例如选自由S1G2、CE2和CA4组成的组。
在其他实施方式中，治疗是“单一疗法”，也就是说特异性结合分子不与用于治疗对象的同一tau病的另一种活性剂联合使用(在上述含义内)。
根据第十二方面，本发明提供了一种治疗tau病的方法，包括向有需要的对象施用根据本发明第一方面的特异性结合分子、根据本发明第二方面的组合物或根据本发明第九方面的药物组合物。
优选地，本发明第一方面的特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基296至391内的表位结合。
最优选地，特异性结合分子包含选自由S1D12、S1G2、CE2和CA4组成的组中的特异性结合分子的CDR。
本文所用的术语“治疗有效量”是指当根据所需的治疗方案施用时，有效产生一些所需的治疗效果、与合理的收益/风险比相称的用于实施本发明联合方法的药剂的量。
如上所述，本发明还包括作为预防措施的治疗。例如，本发明提供了一种预防性治疗对象的tau病的方法，该方法包括向所述对象施用根据本发明第一方面的特异性结合分子、根据本发明第二方面的组合物或根据本发明第九方面的药物组合物。
本文使用的术语“预防有效量”是指当根据所需的治疗方案施用时，有效产生一些所需的预防效果，、与合理的收益/风险比相称的本发明化合物或包含所述化合物的材料、组合物或用量的量。本说明书上下文中的“预防”不应理解为限定在完全成功，即完全保护或完全预防。相反，在本上下文中，预防指的是在检测到症状状况之前实施的措施，目的是通过帮助延迟、减轻或避免该特定状况来保持健康。
根据第十三方面，本发明提供了一种抑制tau蛋白或其片段聚集的体外方法，包括使tau蛋白或其片段与根据本发明第一方面的特异性结合分子接触。
优选地，本发明第一方面的特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基296至391内的表位结合。
最优选地，特异性结合分子包含选自由S1D12、S1G2、CE2和CA4组成的组中的特异性结合分子的CDR。
该方法可以选自由硫黄素T-测定、tau-tau免疫测定和用于评估聚集的tau在细胞培养物中的影响的测定组成的组。用于评估聚集的tau在细胞培养物中的影响的合适测定公开于于2020年7月10日提交的英国申请号GB2010620.9、于2021年7月9日提交的国际(PCT)申请号PCT/EP2021/069138(要求英国申请号GB2010620.9的优先权)，两者均通过引用整体并入本文。
因此，本发明提供了一种用于测量特异性结合分子对tau蛋白聚集的影响的筛选方法。tau蛋白可以是人tau。人tau可包含SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ IDNO：5、SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：7的氨基酸序列。
在本文中，“片段”是指tau蛋白的能够在体外聚集的任何区域。例如，tau蛋白片段包括SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：7。
在本文中，“接触”的意思是“暴露于”。它不需要方向性；tau蛋白或其片段可暴露于特异性结合分子，或特异性结合分子可暴露于tau蛋白或其片段。接触发生在允许tau蛋白或其片段聚集的条件下。
根据第十四方面，本发明提供了一种用于检测样本中tau蛋白或其片段的体外方法，包括使样本与本发明第一方面的特异性结合分子接触。
在优选的实施方式中，特异性结合分子可包含选自由S1D12、S1G2和E2E8组成的组中的特异性结合分子的CDR。
样本可定义为“患者样本”或“生物样本”。样本可以来自患有tau病或有tau病风险的对象。
通常在实施本发明的方法之前获得样本。因此，本发明的方法是体外或离体方法。在一些替代实施方式中，该方法还可以包括一个或多个样本收集步骤。
样本可以是血浆、全血样本、脑裂解物或脑脊液(CSF)样本。优选地，样本是血浆样本。
在检测样本中的tau蛋白或其片段之前，可以以任何合适的方式处理样本。tau蛋白或其片段可以从样本中分离、提取和/或纯化。分离、提取和/或纯化可以通过任何合适的技术来进行。
本发明的方法还可包括从样本中分离、提取和/或纯化tau蛋白或其片段的初始步骤。该方法因此可以进一步包括从样本中分离tau蛋白或其片段。该方法还可以包括从样本中提取tau蛋白或其片段。该方法还可以包括从样本中纯化tau蛋白或其片段。
获得样本的步骤和/或从样本中分离、提取和/或纯化tau蛋白或其片段的步骤可以发生在与该方法的后续步骤不同的位置。因此，该方法可以进一步包括运输样本和/或运输tau蛋白或其片段的步骤。
样本(术语“样本”包括从中分离和/或纯化的tau蛋白或其片段)可以是变性的，例如通过用十二烷基硫酸钠(SDS)处理。该方法还可包括在使样本与特异性结合分子接触之前使tau蛋白或其片段变性的步骤。变性可优选通过使样本与十二烷基硫酸钠(SDS)接触来进行。因此，样本可包含变性蛋白质。tau蛋白或其片段可以是变性的。
本文所用的术语“检测”包括定量或定性检测。“检测”可包括测量和/或量化样本中tau蛋白或其片段的量(或水平)。
tau蛋白或其片段可以使用免疫测定来检测。免疫测定有可能被小型化以在微流体装置或试纸上运行，并且可以更适合临床即时应用。因此，包含免疫测定的本发明的实施方式可由初级保健提供者原位使用以帮助为个体患者开出治疗处方。
样本中tau蛋白或其片段的量(或水平)可以使用均相或异相免疫测定法测量。
因此，在一些实施方式中，tau蛋白或其片段的量(或水平)可以通过与过量存在的本发明的特异性结合分子结合，由此结合改变标记的可检测特性，来测量溶液中的量(或水平)。因此，存在的tau蛋白或其片段的量将影响具有特定可检测特性的标记的量。如本领域所熟知的，标记可包括放射性标记、荧光标记或具有显色或化学发光底物的酶(当受酶作用时，该底物被着色或引起或允许发出荧光)。
或者，可以使用异质形式，其中至少一种tau蛋白或其片段被表面结合的抗体捕获以用于分离和定量。在一些实施方式中，可以使用夹心测定法，其中通过结合带标记的二抗来定量表面结合的tau蛋白或其片段。
适当地，免疫测定可包括酶免疫测定(EIA)，其中标记是酶，例如辣根过氧化物酶(HRP)。适用于HRP的底物是本领域熟知的，包括例如ABTS、OPD、AmplexRed、DAB、AEC、TMB、高香草酸和鲁米诺。在一些实施方式中，可使用ELISA免疫测定；夹心ELISA测定可能是特别优选的。
免疫测定可以是竞争性的或非竞争性的。因此，在一些实施方式中，tau蛋白或其片段的量可通过均相或异相方法直接测量，如上所述。或者，样本中tau蛋白或其片段的量可以与过量存在的特异性结合分子在溶液中钳合，然后通过与表面结合的tau蛋白或其片段结合来确定剩余的特异性结合分子的量，以间接读出原始样本中tau蛋白或其片段的量。在另一个变体中，可以使tau蛋白或其片段与已知量的带标记的tau蛋白或其片段竞争结合表面结合的特异性结合分子。
表面结合的特异性结合分子或tau蛋白或其片段可以固定在本领域已知类型的任何合适的表面上。例如，可以将特异性结合分子或tau蛋白或其片段固定在孔或板的表面上或多个磁珠或非磁珠的表面上。
在一些实施方式中，免疫测定可以是竞争性测定，进一步包含已知量的tau蛋白或其片段，其与样本中待定量的tau蛋白或其片段相同，但带有可检测标记标签。带标记的tau蛋白或其片段可以通过针对tau蛋白或其片段的特异性结合分子亲和结合到合适的表面。添加样本后，一部分带标记的tau蛋白或其片段可以从表面结合的特异性结合分子上转移，从而提供样本中tau蛋白或其片段水平的量度。
在一些实施方式中，免疫测定可包含：与样本中待定量的tau蛋白或其片段相同的表面结合的tau蛋白或其片段，以及溶液中过量的针对tau蛋白或其片段的已知量的特异性结合分子。首先将样本与溶液中的特异性结合分子混合，使得一部分特异性结合分子与样本中的tau蛋白或其片段结合。然后可以通过与表面结合的tau蛋白或其片段的结合来测量剩余的未结合的特异性结合分子的量。
在一些实施方式中，免疫测定可包含针对tau蛋白或其片段的带标记的二抗或针对tau蛋白或其片段的一抗，以用于定量与表面结合的抗体结合的tau蛋白或其片段的量，或与固定在表面上的tau蛋白或其片段结合的一抗的量。
测量tau蛋白或其片段的水平可以通过用于测量样本中tau蛋白或其片段水平的设备来进行，该设备包括样本收集装置和免疫测定。该设备还可以包括检测器，该检测器用于在免疫测定中检测带标记的tau蛋白或其片段或针对tau蛋白或其片段的带标记的抗体。上面提到了合适的标记，但在优选的实施方式中，标记可以是具有显色或化学发光底物的酶(当受酶作用时，该底物被着色或引起或允许发出荧光)。
免疫测定或设备可整合到用于测量生物样本中tau蛋白或其片段的水平的小型化装置中。适当地，该装置可以包括芯片实验室。
测量tau蛋白或其片段的水平可以通过用于测量从患者获得的样本中至少一种tau蛋白或其片段的水平的装置来进行，该装置包括限定具有入口的内部通道和反应区的一个或多个部件，其中样本中的tau蛋白或其片段可以与固定化的针对tau蛋白或其片段的一抗反应以捕获tau蛋白或其片段，或者与反应区上游的样本混合后，溶液中针对过量的tau蛋白或其片段的一抗可与tau蛋白或其片段反应，该tau蛋白或其片段与样本中待测的相同，但固定在反应区内的表面上，用于直接或间接定量样本中tau蛋白或其片段的量。
然后可以使用带有酶标签的针对tau蛋白或其片段或一抗的二抗来检测捕获的tau蛋白或其片段或一抗。
如上所述，酶可具有显色或化学发光底物，当受酶作用时，该底物被着色或引起或允许发出荧光。适当地，至少邻近反应区的限定通道的装置的一个或多个部件可以是透光的，至少在包含底物的颜色或荧光的波长范围内，以允许使用位于该通道或其他通道外部的合适的检测器(例如，光电二极管)来检测tau蛋白或其片段或一抗与二抗之间的反应。
在一些实施方式中，该装置可包括多个通道，每个通道具有其自己的入口，用于平行测量样本中多种不同tau蛋白或其片段的水平。因此，每个通道可以包括不同的相应的固定化的一抗或tau蛋白或其片段。
适当地，装置可以包括与一个或多个入口相关联的一个或多个可选择性操作的阀，用于控制允许一系列不同试剂(例如样本、洗涤溶液、一抗、二抗抗体和酶底物)进入通道。
因此，该装置可以包括微流体装置。通道可包括反应区。微流体装置是本领域技术人员已知的。Chin et al.2012.Lab on a Chip.2012；12:2118-2134提供了微流体免疫测定或蛋白质诊断芯片微阵列的综述，Chan CD,Laksanasopin T,Cheung YK,Steinmiller Det al.“Microfluidics-based diagnostics of infectious diseases in thedeveloping world”.Nature Medicine.2011；17(8):1015-1019公开了一种适用于即时进行ELISA免疫测定的微流体装置，其内容通过引用并入本文。
特异性结合分子可以是根据本发明第一方面的特异性结合分子。特异性结合分子的表位可以在SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6或SEQID NO：7内。特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：7结合。
特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基296至391内的表位结合，其中样本是血浆样本。
该方法可包括使样本与本发明第一方面的至少一种特异性结合分子接触。该方法可包括使样本与结合SEQ ID NO：1的残基296至391内的表位的第一特异性结合分子接触并使样本与结合SEQ ID NO：1内的表位的第二特异性结合分子接触。
第一和/或第二特异性结合分子可以是根据本发明第一方面的特异性结合分子。第一或第二特异性结合分子可以是已知的特异性结合分子，例如HT7、BT2、Tau12或Tau146。
第一特异性结合分子可以以小于25nM、小于20nM、小于15nM、小于10nM、小于8nM、小于6nM、小于5nM、小于4nM、小于3nM、小于2nM、小于1nM、小于0.5nM、小于0.4nM、小于0.3nM、小于0.2nM或小于0.15nM的KD与SEQ ID NO：1或其片段结合。在第一特异性结合分子是表面结合的特异性结合分子的实施方式中，高亲和力第一特异性结合分子可能特别有利。优选的高亲和力第一特异性结合分子是包含S1D12的CDR的特异性结合分子。
第一特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基296至391内的表位结合。优选地，第一特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位结合。
第二特异性结合分子可以结合与第一特异性结合分子相同的表位或不同的表位。技术人员将理解，合适的抗体配对可以允许检测特定的目标tau片段。例如，当第一特异性结合分子和第二特异性结合分子的表位在SEQ ID NO：1的序列中间隔很宽时(例如分别与N端区域和C端区域结合)，该方法可以选择性地检测tau的全长和较长片段；不会检测仅与特异性结合分子之一(或两者均不结合)结合的tau的较短片段。
询问和确定患者样本中各种tau种类或片段的水平的能力对于早期AD诊断至关重要。本发明提供了一种相应地确定不同tau种类的浓度的方法。该方法可以使用加标样本。该方法可以使用针对选定的tau蛋白表位的特异性结合分子的配对。因此，该方法可以是夹心ELISA测定。
第二特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基367至379内的表位结合。优选的第二特异性结合分子是包含S1G2的CDR的特异性结合分子。
当第一特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位结合并且第二特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基367至379内的表位结合时，该方法可以检测SEQ IDNO：1、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：7。由于在成对螺旋丝(PHF)的蛋白水解稳定核心内的切割被认为是不常见的，因此该实施方式可以检测包含PHF的总tau。
第二特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基379至391内的表位结合。优选的第二特异性结合分子是包含E2E8的CDR的特异性结合分子。
如本文所述，与SEQ ID NO：1的残基379至391内的表位结合的特异性结合分子可以是“E-特异性的”；E391可能对结合至关重要。当第一特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位结合并且第二特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基379至391内的表位结合时，该方法可以检测SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4。由于E-特异性的特异性结合分子不检测SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：7，因此该实施方式可以检测dGAE和全长tau，但不包括缺少E391的片段，例如dGA。
第二特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基13至25内的表位结合。优选的第二特异性结合分子是包含CB7的CDR的特异性结合分子。
当第一特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位结合并且第二特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基13至25内的表位结合时，该方法可以检测SEQ ID NO：1。然而，该实施方式不会检测分离的SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6和SEQ ID NO：7，因为这些片段省略了SEQ ID NO：1的残基13至25。由于本实施方式中使用的表位间隔很宽，因此本实施方式可以检测全长tau。
该方法可包括使样本与至少一对第一和第二特异性结合分子的配对接触，其中第一和第二特异性结合分子的配对可以是本发明的任意两个特异性结合分子。优选的第一和第二特异性结合分子的配对包括：
·结合SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位的第一特异性结合分子和结合SEQID NO：1的残基367至379内的表位的第二特异性结合分子；
·结合SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位的第一特异性结合分子和结合SEQID NO：1的残基379至391内的表位的第二特异性结合分子；以及
·结合SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位的第一特异性结合分子和结合SEQID NO：1的残基13至25内的表位的第二特异性结合分子。
该方法可以包括使样本与至少两对或至少三对第一和第二特异性结合分子的配对接触。例如，该方法可以包括使样本与以下接触：
·结合SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位的第一特异性结合分子和结合SEQID NO：1的残基367至379内的表位的第二特异性结合分子；
·结合SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位的第一特异性结合分子和结合SEQID NO：1的残基379至391内的表位的第二特异性结合分子；以及
·结合SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位的第一特异性结合分子和结合SEQID NO：1的残基13至25内的表位的第二特异性结合分子。
当该方法包括使样本与两对或更多对特异性结合分子的配对接触时，每对特异性结合分子的配对通常分别和/或平行地与样本接触。因此可以在使样本与特异性结合分子的配对接触之前将样本等分。可以将单独的等分试样与每对特异性结合分子的配对接触。平行接触可以是在同一时间或同时接触。平行接触可以是基本上在同一时间接触或基本上同时接触。平行接触可以不是依次接触或是一个接一个接触。平行接触通常意味着每对特异性结合分子的配对在单独的容器中与样本接触。平行接触通常意味着每对特异性结合分子的配对可以独立地与样本相互作用。
每对特异性结合分子的配对可被配置为检测不同的tau蛋白或其片段。例如：
·分别与SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位和与SEQ ID NO：1的残基367至379内的表位结合的第一对特异性结合分子的配对可以被配置为检测包含PHF的总tau；
·分别与SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位和与SEQ ID NO：1的残基379至391内的表位结合的第二对特异性结合分子的配对可以被配置为检测dGAE和全长tau但不检测缺少E391的片段，例如dGA；和
·分别与SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位和与SEQ ID NO：1的残基13至25内的表位结合的第三对特异性结合分子的配对可以被配置为检测全长tau。
该方法可以进一步包括确定不同tau蛋白或其片段的水平的步骤。该方法还可以包括比较不同tau蛋白或其片段的水平的步骤。
在具体实施方式中，该方法包括检测样本中的tau蛋白或其片段，包括：
a)使样本与第一对特异性结合分子的配对接触，该第一对特异性结合分子的配对包含含有S1D12的CDR的特异性结合分子和含有S1G2的CDR的特异性结合分子；
b)使样本与第二对特异性结合分子的配对接触，该第二对特异性结合分子的配对包含含有S1D12的CDR的特异性结合分子和含有E2E8的CDR的特异性结合分子；以及
c)使样本与第三对特异性结合分子的配对接触，该第三对特异性结合分子的配对包含含有S1D12的CDR的特异性结合分子和含有CB7的CDR的特异性结合分子；
其中每对特异性结合分子的配对与样本平行接触。
本发明相应地提供了区分和/或确定样本中hT40、dGAE和dGA的水平。
根据第十五方面，本发明提供了一种诊断方法，包括使样本与本发明第一方面的特异性结合分子接触。
诊断方法可以包括根据第十四方面的用于检测样本中tau蛋白或其片段的体外方法。
如果检测到tau蛋白或其片段，则该方法还可以包括诊断tau病。
特异性结合分子可以与SEQ ID NO：1的残基296至391内的表位结合。优选地，特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位或与SEQ ID NO：1的残基367至379内的表位结合。
本发明的优点是提供可以使用血浆样本进行的tau病的诊断测试。与CSF样本相比，血浆样本更容易、更快速且更安全。然而，可用于支持对血浆样本中的tau病(特别是阿尔茨海默病)进行诊断测试的公开数据非常有限。Chen et al(2019)AlzheimersDement.15(3):487–496综述了细胞外tau的复杂性以及开发基于血液的阿尔茨海默病筛查的有限进展。Chen等人得出结论：“大多数血浆tau是全长的”。没有描述靶向全长Tau的残基296至391的抗体(参见图1A)。作者建议在诊断环境中使用N端测定。描述了两个N端测定：
·NT1需要全长tau的残基6至198的最小序列。
·NT2需要全长tau的残基6至224的较长序列。
Chen等人建议在诊断环境中优选使用NT1测定，而不是NT2测定。因此，Chen等人教导不要使用与SEQ ID NO：1的残基296至391内的表位结合的特异性结合分子。
在人血浆中，使用我们的核心捕获抗体S1D12作为抗体配对的一部分时测得的tau水平是现有NT1检测所见的典型值的1000倍。与报道的NT1测定相比，在AD/MCI患者通常显示出比健康对照更高的检测值的情况下，对于使用S1D12捕获的检测，这种模式出人意料地反转，健康对照样本显示出比AD/MCI患者更高的tau片段值。使用核心捕获抗体检测到的tau水平明显高于以前报道的水平，这表明使用S1D12揭示了生物样本中以前未检测到的大量tau片段。因此，使用包含S1D12的CDR的特异性结合分子提供了一种出乎意料的灵敏的AD/MCI诊断测定，其在人血浆样本中的性能优于现有的NT1测定。这些发现转化为健康对照中更高水平的核心脯氨酸片段，并形成定期监测测试的基础，以确定值得额外筛查的患者，即疾病早期发作的潜在预测因子。
该方法可以包括使样本与特异性结合分子的配对接触，该特异性结合分子的配对分别与SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位和SEQ ID No：1的残基367至379内的表位结合。
优选地，该方法包括使样本与特异性结合分子的配对接触，该第一对特异性结合分子的配对包含含有S1D12的CDR的第一特异性结合分子和含有S1G2的CDR的第二特异性结合分子。
在使用本文公开的人血浆样本的研究中，发明人出人意料地示出了使用S1D12和S1G2的组合区分AD患者和健康对照的能力。不过，S1D12和CB7(结合Tau13-25的N端表位)的组合并未显示AD和健康对照组之间的值的总体差异。CB7在Chen等人(2019)的NT1区域内结合，并与NT1中使用的Tau12抗体(6-18)的表位重叠。因此，这些数据显示出使用包含S1D12的CDR的第一特异性结合分子和包含S1G2的CDR的第二特异性结合分子来诊断阿尔茨海默病的意想不到的优势。
诊断方法可包括使血浆样本与特异性结合分子的配对接触，该第一对特异性结合分子的配对包含含有S1D12的CDR的第一特异性结合分子和含有S1G2的CDR的第二特异性结合分子，其中tau病是阿尔茨海默病。
本发明第十四方面或第十五方面的方法中使用的特异性结合分子可以是包含CB7和/或CC7的CDR的特异性结合分子。CB7和CC7的表位落在tau的在人和小鼠tau序列之间没有同源性的区域。这些特异性结合分子的诊断效用通过它们能够识别内源性小鼠tau蛋白背景下转基因小鼠大脑中病理性人tau的存在而得到证明。因此，这些特异性结合分子可用于追踪病理性tau种类在衰老过程中的片段化模式，以及与可能影响(人)tau蛋白的任何药物治疗、其聚集、身体隔室之间(例如大脑与血液之间)的运动及其片段化模式有关。
根据本发明的第十五方面的用于检测tau蛋白或其片段的体外方法，或根据本发明的第十六方面的诊断方法可以包括使样本与第一和第二特异性结合分子的配对接触，其中第一和第二特异性结合分子的配对其中第一特异性结合分子在tau的核心区域内(例如与SEQ ID NO：1的残基337至355或367至379内的表位结合)结合，第二特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基13至25内的表位结合。第一特异性结合分子可包含S1D12或S1G2的CDR。第二特异性结合分子可包含CB7的CDR。这样的配对具有检测包含跨越SEQ ID NO：1的13-379的氨基酸的tau片段的优势。发明人已表明，此类片段在L66+/+小鼠中随着衰老而减少，表明在L66+/+小鼠的衰老过程中正在发生截短或表位阻塞事件，或者正在发生多个具有这种性质的事件。因此，能够检测包含跨越SEQ ID NO：1的13-379的氨基酸的tau片段的方法可以为病理学相关事件提供早期标志物。
根据本发明的第十五方面的用于检测tau蛋白或其片段的体外方法，或根据本发明的第十六方面的诊断方法可以包括使样本与第一和第二特异性结合分子的配对接触，其中第一和第二特异性结合分子的配对其中第一特异性结合分子的N端与tau的核心区域结合(例如与SEQ ID NO：1的残基147至163、残基159至163或147至157内的表位结合)结合，第二特异性结合分子与SEQ ID NO：1的残基13至25内的表位结合。第一特异性结合分子可包含HT7的CDR，或本文公开的具有邻近或重叠表位的替代的特异性结合分子，例如与SEQ IDNO：1的残基147至157内的相邻表位结合的3aA6和3aD6。第二特异性结合分子可包含CB7的CDR。这样的配对具有检测包含跨越SEQ ID NO：1的13-163或13-157的氨基酸的tau片段的优势。发明人已经表明，此类片段在L66+/+小鼠中随着衰老而增加，这表明在L66+/+小鼠的衰老过程中，人tau的较小的截短片段的水平增加。因此，能够检测包含跨越SEQ ID NO：1的13-163或13-157的氨基酸的tau片段的方法可以为病理学相关事件提供早期标志物。
根据本发明的第十五方面的用于检测tau蛋白或其片段的体外方法，或根据本发明的第十六方面的诊断方法可以包括使样本与第一和第二特异性结合分子的配对接触，其中第一和第二特异性结合分子的配对是表26或27中鉴定的配对，或包含表26或27中鉴定的抗体配对中每个的CDR的配对，或者是靶向与表26或27中鉴定的抗体配对相同、相邻的重叠表位的抗体配对。
根据第十六方面，本发明提供了一种用于根据本发明第十五方面的方法的诊断装置。
该装置可以包括结合本发明的第十四方面描述的任何合适的组件。
该装置可包括用于测量样本中tau蛋白或其片段水平的设备，该设备包括样本收集装置和免疫测定。该设备还可以包括检测器，该检测器用于在免疫测定中检测带标记的tau蛋白或其片段或针对tau蛋白或其片段的带标记的抗体。
免疫测定或设备可整合到用于测量生物样本中tau蛋白或其片段的水平的小型化装置中。适当地，该装置可以包括芯片实验室。
该装置可包括限定具有入口和反应区的内部通道的一个或多个部件。
在一些实施方式中，该装置可包括多个通道，每个通道具有其自己的入口，用于平行测量样本中多种不同tau蛋白或其片段的水平。因此，每个通道可以包括不同的相应的固定化的一抗或tau蛋白或其片段。
适当地，装置可以包括与一个或多个入口相关联的一个或多个可选择性操作的阀，用于控制允许一系列不同试剂(例如样本、洗涤溶液、一抗、二抗抗体和酶底物)进入通道。
因此，该装置可以包括微流体装置。通道可包括反应区。微流体装置是本领域技术人员已知的。Chin et al.2012.Lab on a Chip.2012；12:2118-2134提供了微流体免疫测定或蛋白质诊断芯片微阵列的综述。Chan CD,Laksanasopin T,Cheung YK,Steinmiller Det al.“Microfluidics-based diagnostics of infectious diseases in thedeveloping world”.Nature Medicine.2011；17(8):1015-1019公开了一种适用于在即时点进行ELISA免疫测定的微流体装置，其内容通过引用并入本文。
根据第十七方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含根据本发明第一方面的特异性结合分子和用于检测样本中tau蛋白或其片段的试剂。
该试剂盒可包括与SEQ ID NO：1的残基296至391内的表位结合的第一特异性结合分子和与SEQ ID NO：1内的表位结合的第二特异性结合分子。
该试剂盒可以包括结合本发明的第十四方面描述的任何合适的组件。
该试剂盒可包含酶，例如辣根过氧化物酶(HRP)。适用于HRP的底物是本领域熟知的，包括例如ABTS、OPD、AmplexRed、DAB、AEC、TMB、高香草酸和鲁米诺。
试剂盒可包含固定在孔或板的表面上或多个磁珠或非磁珠的表面上一个或多个特异性结合分子或tau蛋白或其片段。
试剂盒可包含针对tau蛋白或其片段的带标记的二抗或针对tau蛋白或其片段的一抗，以用于定量与表面结合的抗体结合的tau蛋白或其片段的量，或与固定在表面上的tau蛋白或其片段结合的一抗的量。
现将通过参考以下实施例和附图来描述本发明，这些实施例和附图仅用于说明的目的，不应被解释为对本发明的限制。
实施例1：使用tau蛋白抗原对绵羊进行免疫并分析抗原特异性免疫反应
两只威尔士种绵羊分别用全长tau蛋白(2N4R，在本研究中称为hT40)和截短的tau(dGAE，代表对应于hT40的氨基酸297至391的核心重复区域)进行超免疫，以产生抗原特异性免疫反应。对于初次免疫，将500μg的hT40或dGAE与弗氏完全佐剂混合，使最终体积达到2ml，并给每只绵羊施用。对于以4周为间隔的后续加强，将250μg的每种抗原与弗氏不完全佐剂混合并施用于每只绵羊。通过使用在后续加强10-14天后收集的多克隆血清进行结合ELISA来监测免疫反应(图7)。
使用1μg/ml hT40或dGAE，通过在37℃下孵育1小时或4℃过夜包被ELISA板，然后在37℃下用含有2％ Marvel(MPBS)的PBS封闭1小时。在每个步骤后，将板用含有0.1％吐温20(PBST)的PBS洗涤3次，并用PBS洗涤3次。将绵羊多克隆血清添加到指定的孔(预免疫和随后的加强样本)中，在整个板中在PBS中进行两倍稀释，并在室温下孵育1小时。将抗绵羊IgGHRP缀合的二抗(Sigma A3415)添加到孔中并如前所述进行孵育。通过添加SureBlue TMB底物溶液对所得免疫反应显色，使用1M H2SO4终止反应，并使用酶标仪在450nm吸光度下测量吸光度值。
hT40和dGAE免疫的绵羊(图7a和7b)在第一次加强后实现了抗原特异性免疫反应，并且水平在加强2、3和4次时达到峰值，抗体滴度没有任何进一步提高。因此，在第4次加强免疫后，从每只绵羊身上采集约350ml血液，使用标准技术分离PBL并储存在RNA后续溶液中用于mRNA的提取，并且进一步扩增抗体基因用于库的构建。
实施例2：从绵羊免疫库构建噬菌体展示抗体库
根据制造商的说明，使用Accuspin系统Histopaque 1077柱(Sigma，货号：A7054)从绵羊血中制备外周血淋巴细胞(PBL)。使用RNeasy midi试剂盒(QIAGEN)提取总RNA，并使用绵羊抗体恒定区-特异性引物(OvCHFOR 5’-GAC TTT CGG GGC TGT GGT GGA GGC-3’，OvCKFOR 5’-GA TGG TTT GAA GAG GGA GAC GGA TGG CTG AGC-3’，OvCLFOR 5’-A CAG GGTGAC CGA GGG TGC GGA CTT GG-3’)通过RT-PCR合成cDNA。绵羊IgG VH和Vλ/Vκ库是根据已发表的使用V区特异性引物的方法通过PCR扩增产生的(Charlton et al.,2000)。为了连接抗体基因，在通过PCR设计掺入的15个氨基酸的纤维素酶接头区域使用限制位点AscI(针对重链)和限制位点MluI(针对轻链)对PCR产物进行酶促消化和连接。通过PCR将克隆位点NcoI和NotI掺入到连接的DNA中，并将所得的scFv DNA片段克隆到噬菌粒运载体pHEN 2a中(Hoogenboom et al 1991)。单独的VH-Vλ和VH-Vκ抗体噬菌体展示库是通过转化电感受态大肠杆菌TG1细胞(Lucigen Corp)创建的。
针对dGAE和hT40免疫构建了两个独立的噬菌体展示库，在此分别称为tau抗体库1和tau抗体库2。这些所得的VH-Vλ和VH-Vκ库按照已发表的方法(Charlton et al.,2001)通过辅助噬菌体感染分别拯救，并进行生物淘选，包括强制表位选择，以分离具有所需特异性和结合亲和力的噬菌体结合剂。
实施例3：dGAE和hT40噬菌体展示抗体库的选择和筛选
采用多种生物淘选策略从库1和库2中分离出tau蛋白特异性结合剂。
辅助噬菌体拯救的库1经历了表11中概述的三个选择活动。使用ELISA筛选噬菌体单克隆抗体鉴定了几种噬菌体结合剂，这几种噬菌体结合剂显示与用于选择的抗原即dGA(代表hT40的氨基酸序列297至390)和dGAE的特异性结合。这些噬菌体结合剂分成两组：(1)dGAE特异性结合剂；(2)可识别dGAE、dGA和hT40的dGAE交叉反应结合剂。DNA测序揭示了所选阳性噬菌体群体具有丰富的多样性，并且通过使用NcoI和NotI限制酶将相应的scFv基因(VH-接头-VL)克隆到细菌表达运载体pIMS147(参考)中，以将独特的噬菌体克隆重新格式化为单链抗体(scAb)。来自这些选择的独特序列连同序列ID在单独的文档中给出。
为了区分由不同选择策略产生的阳性克隆，使用了以下命名法。
来自库1选择1的所有阳性克隆都被赋予前缀‘E’(dGAE淘选)
来自库1选择2的所有阳性克隆都被赋予前缀‘NS’(非严格的dGA淘选)
来自库1选择2的所有阳性克隆都被赋予前缀‘S’(严格的dGA淘选)
来自库1的并重复了选择2策略的所有阳性克隆都被赋予了前缀‘M’。
表12：显示库1的三种不同选择策略和用于不同轮次淘选的dGA或dGAE抗原的浓度。
Figure BDA0004119609440001771
类似地，辅助噬菌体拯救的库2使用表2中概述的以下抗原进行五种不同的选择活动，并且如前所述将针对各个抗原的独特的噬菌体结合剂重新格式化为scAb。用于选择的抗原是hT40、R1-3(代表hT40上的区域266至359中的氨基酸)和生物素化412至441(代表hT40上区域412至441中的氨基酸)。在选择策略4和5中，引入了取消选择dGA结合噬菌体种群的步骤，以促进在tau蛋白上297至390区域之外的克隆的富集。
表13：显示库2的五种不同选择策略和用于不同轮次淘选的各种抗原的浓度。
Figure BDA0004119609440001772
为了区分由不同选择策略产生的阳性克隆，使用了以下命名法。
来自库2选择1和选择2的所有阳性克隆都被赋予前缀‘C’。
来自库2选择3的所有阳性克隆都被赋予前缀‘412’。
来自库2选择4和选择5的所有阳性克隆分别被赋予前缀‘3a’和‘3b’。
实施例4：重新格式化的scAb在细菌系统中的表达和使用亲和层析的纯化
阳性克隆的细菌原种在补充有PO4盐、100ug/ml氨苄青霉素和1％w/v葡萄糖的极品肉汤(TB)培养基中生长以达到所需的细胞密度，用1mM IPTG诱导并使用渗透压休克溶液(100ml 200Mm Tris-HCl-20％蔗糖、200μl 0.5M EDTA和0.5mg溶菌酶，然后加入5MmMgSO4)释放周质中表达的scAb，并各自在冰上孵育15分钟。使用IMAC柱通过带六组氨酸标签的蛋白与活化的Ni琼脂珠的结合并使用200mM咪唑洗脱来纯化粗周质提取物中存在的重组抗tau scAb。洗脱的蛋白质样本用1xPBS pH 7.4进行透析，并使用SDS-PAGE在4-12％Bis-Tris凝胶上分析纯度。发现所有表达的scAb的纯度都是90％。通过使用SDS-PAGE将已知浓度的标准scAb和未知样本跑样，并使用ImageJ比较蛋白质条带的强度来确定蛋白质浓度。或者，使用Ultraspec 6300pro UV/可见分光光度计(Amersham，Biosciences)测量280nm处的吸光度值，并根据获得的值确定最终的scAb浓度。
实施例5：抗tau scAb的特异性结合区域的绘制和亲和力排序
使用各种截短版本的tau蛋白和跨越整个hT40分子的13聚体肽库进行一系列结合ELISA以绘制抗tau scAb的表位(所用蛋白抗原的完整列表在表14中给出)。一般来说，ELISA板用1ug/ml hT40或dGA或dGAE或其他截短形式的蛋白质包被，在生物素化肽的情况下，板用5μg/ml链霉亲和素包被，然后用1μg/ml生物素化肽包被。将板用2％ MPBS封闭，并以所需的起始浓度添加scAb样本，并在整个板上进行加倍稀释。使用抗人C Kappa HRP缀合的二抗检测结合，并对免疫反应显色并如上所述测量吸光度值。
对于亲和力排序ELISA，板如先前一样用1μg/ml hT40或dGA或dGAE包被并正常封闭。将起始浓度为25ug/ml或1μg/ml的抗tau scAb添加到指定的孔中，并在1xPBS中对每个样本进行连续稀释。如前所述确定结合反应，并根据其吸光度值对scAb进行排序，并选择最佳结合scAb以使用表面等离子共振技术进行亲和力研究。
表14：列出了用于抗tau scAb表位绘制的hT40和生物素化肽抗原的各种截短版本。
Figure BDA0004119609440001781
实施例6：核心区结合抗tau scAb的详细绘制
使用直接结合ELISA检查来自库1选择的阳性scAb-‘E’、‘NS’、‘S’和‘M’克隆(如前所述)的hT40、dGA和dGAE结合。与dGAE特异性结合的scAb被归类为‘E’依赖性，并且没有显示出对hT40的交叉反应性。选择的E特异性scAb及其与dGAE的特异性结合如下所示(图8A-E)。
表15：特异性scAb与各种tau截短和代表tau分子区域的蛋白质片段结合的汇总。显示一些scAb实现了结合区域的进一步缩小，这些scAb包括那些对13聚体肽内的更短表位显示阳性反应性的scAb。
Figure BDA0004119609440001791
类似地，dGA结合‘NS’、‘S’和‘M’组scAb使用更短的tau蛋白和生物素化的13聚体肽进行进一步的抗原结合ELISA，如下所示(图10A-F)和(图11A-R)。
表16：特异性scAb与各种tau截短和代表tau分子区域的蛋白质片段结合的汇总。显示一些scAb实现了表位的进一步缩小，这些scAb包括那些对包含在13聚体内的更短表位显示阳性反应性或识别两个表位的scAb。
Figure BDA0004119609440001792
Figure BDA0004119609440001801
实施例7：‘C’、‘412’、‘3a’和‘3b’系列克隆的结合的详细绘制
‘C’、‘412’、‘3a’和‘3b’组scAb使用更短的tau蛋白和生物素化13聚体肽进行进一步的抗原结合ELISA，如下所示(图12A-F)和(图13A-R)。
表17：‘C’组scAb与各种tau截短和代表tau分子区域的蛋白质片段结合的汇总。显示一些scAb实现了结合区域的进一步缩小，这些scAb包括那些对更短的表位和13聚体肽库显示阳性反应的scAb。
Figure BDA0004119609440001802
表18：‘3a’和‘3b’系列scAb与各种tau截短和代表tau分子区域的蛋白质片段结合的汇总。一些scAb实现了结合区域的进一步缩小，这些scAb包括那些对更短的表位和13聚体肽库显示阳性反应的scAb。
scAb克隆 具有阳性scAb反应性的Tau蛋白/片段 hT40上的短的表位
3aD3 1-155,1-111,1-49 1-49
3aH6 1-155,1-111,1-49 1-49
3aG3 1-155,1-111,1-49 1-49
3bG4 1-155,1-111,1-49 1-49
3aB7 1-155,1-111 49-111
3bF4 1-155,1-111 49-111
3aA6 1-155,113-251,145-157 147-157
3aD6 1-155,113-251,145-157 147-157
实施例8：使用丙氨酸扫描诱变(ASM)确定所选scAb上的关键结合残基
为了进一步阐明scAb小组的表位，并确定结合所需的关键氨基酸，对scAb CE2、S1D12、CA4和S1G2的亲本13aa肽进行丙氨酸扫描诱变。对于克隆CE2和CA4，未观察到用于表位绘制的13聚体肽库中第一个和最后三个重叠氨基酸的反应性，因此对这些抗体，只有7个核心氨基酸序列进行了丙氨酸取代。简而言之，将5μg/ml链霉抗生物素(Thermo Fisher)吸附到Nunc 96孔MaxiSorp板上，并在37℃下孵育1小时后，正常洗涤板并用2％ MPBS封闭。将N端生物素化肽(ProImmune Ltd)添加到板中并在37℃下孵育1小时。随后，添加起始浓度为100-500nM的测试scAb，并在整个板上对每种肽进行加倍稀释，并在37℃下孵育1小时。其余的ELISA如上所述进行，并以450nm吸光度读板。目标scAb的免疫反应性被量化为scAb在选定浓度下与每个肽结合的百分比(图15-20)。
实施例9：hT40上的CE2结合区域：319-331
表19用于鉴定CE2 scAb的关键结合序列的亲本肽和丙氨酸取代的肽的氨基酸序列
Figure BDA0004119609440001811
实施例10：hT40上的S1D12&ME12结合区域：341-353
表20：用于鉴定S1D12 scAb和ME12 scAb的关键结合序列的亲本肽和丙氨酸取代的肽的氨基酸序列
Figure BDA0004119609440001812
Figure BDA0004119609440001821
实施例11：hT40上的CA4结合区域：355-367
表21：用于鉴定CA4 scAb的关键结合序列的亲本肽和丙氨酸取代的肽的氨基酸序列
Figure BDA0004119609440001822
实施例12：具有hT40上的结合区域367-379的克隆
显示出几个抗体克隆与hT40分子上的区域367-379结合(表16和17)，并且被组合在一起并使用如上所述的ASM肽进行关键结合残基的详细分析。亲本肽和丙氨酸取代的突变体的氨基酸序列在表22中给出。S1G2 scAb与亲本肽和突变体的结合谱在图19A-C中显示。类似地，同一组中识别hT40 367-379的其他scAb与各种丙氨酸取代的突变体和亲本肽结合的百分比如图20A-J所示。
表22用于鉴定S1G2和与367-379区域结合的相关scAb的关键结合序列的亲本肽和丙氨酸取代肽的氨基酸序列
Figure BDA0004119609440001823
实施例13：使用hT40结合ELISA对抗tau scAb的相对结合亲和力进行排序
通过如前所述进行hT40抗原结合ELISA来对抗tau scAb的相对结合亲和力进行排序。
实施例14：使用Biacore X100TM分析抗tau scAb的结合动力学
表面等离子共振(SPR)被广泛认为是实时测量蛋白质-蛋白质相互作用(例如抗体结合)的黄金标准。所有SPR实验均使用Biacore X100机器和HBS EP+运行缓冲液(GEHealthcare)进行。遵循“捕获”方法进行亲和力测量，其中使用胺偶联试剂盒将抗人恒定kappa链(HuCk)抗体缀合到CM5传感器芯片的表面，并通过其HuCk结构域固定scAb分子。胺偶联是一种非常常用的将配体固定到芯片表面的方法。芯片表面具有用羧基衍生的葡聚糖基质，在用N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)活化后，形成反应性琥珀酰亚胺酯，其允许通过配体上(在本例中为抗HuCk抗体)任何可用的伯胺基团(例如赖氨酸)来共价捕获配体。捕获抗体在10mM醋酸钠缓冲液(pH5.0)中以1/100稀释，并通过激活的芯片表面至少420秒。超过12000RU的最终配体固定水平被认为是令人满意的。
固定后，使用标准SPR方程确定要捕获的每个scAb的水平，理论R最大为100RU。分析物MW是指hT40或dGA/dGAE分子的分子量，而配体MW是指测试的scAb的分子量。RL是所需的捕获水平，S是指化学计量比：
Figure BDA0004119609440001831
要测试的scAb仅添加到流动池2中，以便流动池1可以作为对照，以减去与分析物和芯片表面的任何相互作用。使用在Biacore X100控制软件中开发的向导来利用单循环和多循环运行，这都是公认的动力学分析方法(Karlsson,R.,et al.Analyzing a kinetictitration series using affinity biosensors(2006)Analytical Biochemistry 349:136-47)。多循环方案如下：三个启动循环，每个启动循环由以下组成：对待测试的scAb进行初始捕获(达到所需水平)，然后在每个循环后注射pH2.0的甘氨酸缓冲液30秒以再生芯片表面。再生步骤去除了任何捕获的scAb，同时使捕获抗体保持完整，并能够在下一个循环中重复捕获。在三个启动循环之后，在所需的scAb捕获后，将递增浓度(0.15625nM-100nM)的待测试的靶标添加到芯片表面。添加靶标持续120秒的缔合期和420秒的解离期，然后进行另一次再生，即在每个循环之间注射甘氨酸缓冲液(pH2.0)30秒。
单循环动力学方案是相似的，并使用相同水平的scAb捕获。使用三个启动循环，然后使用5个递增浓度(6.25nM-100nM)的分析物，每个浓度的缔合期为120秒，随后的解离期为420秒。在单循环动力学中，只有在添加最终分析物浓度后才执行再生步骤。在BiacoreX100评估软件中分析结合反应，并将数据拟合到1:1结合模型以获得动力学和亲和力表征。先导scAb的动力学速率和平衡结合常数在表编号：23-26中给出。
表23先导scAb对T441的动力学速率和平衡结合常数
Figure BDA0004119609440001832
Figure BDA0004119609440001841
表24先导scAb对dGA或dGAE的动力学速率和平衡结合常数
Figure BDA0004119609440001842
表25‘3a’和‘3b’scAb对hT40的动力学速率和平衡结合常数
Figure BDA0004119609440001843
表26-顶级抗tau scAb的平衡结合常数和结合区域的汇总
Figure BDA0004119609440001844
实施例15：IgG重新格式化
通过将各自的VH和VL基因插入到我们的双质粒真核运载体系统(pEE2a)(其分别编码小鼠IgG2a的恒定重链和轻链基因)中，并在哺乳动物表达系统中表达重组mAb，将顶级抗tau scAb重新格式化为绵羊-小鼠(IgG2a)嵌合mAb。基于DNA测序数据，通过在其5和3’末端分别引入克隆位点BssHII和BstEII(针对VH基因)以及BssHII和XhoI(针对VL基因)，分别定制合成入围的抗tau scAb的VH和VL基因(Thermofisher的GeneArt定制基因合成服务)。各scAb的定制合成的VH和VL基因以及真核表达运载体pEE2aMH(编码小鼠IgG2a恒定区)和pEE2aML(小鼠λ/κ恒定结构域)用上述限制酶消化。根据QIAquick凝胶提取试剂盒制造商的说明，使用DNA凝胶提取和纯化来分离和纯化对应于抗体可变区和pEE2a重链和轻链运载体骨架的DNA条带。连接纯化的DNA片段并用于转化电感受态大肠杆菌TG1细胞以进行质粒扩增。提取的质粒的DNA测序证实了成功重新格式化为绵羊-小鼠嵌合mAb。对每个抗tau mAb克隆的重链和轻链质粒进行了大规模制备(Qiagen Plasmid Mega试剂盒)，并用于使用聚乙烯亚胺(PEI)转染悬浮生长的人胚肾(HEK293F)细胞。转染细胞生长8天，然后收获细胞培养上清液，然后按照标准方案使用蛋白A珠进行纯化。使用ELISA确认纯化的mAb的T40结合，并如前所述通过运行Biacore测定(其中包含如下所述的改变)获得它们的亲和力(kD)值。
实施例16：使用Biacore X100TM分析抗tau mAb的结合动力学
对于抗tau mAb SPR测量，如前所述，使用胺偶联将htau40缀合到CM5传感器芯片的表面。简而言之，使2μg/mL htau40在10mM乙酸钠缓冲液中的溶液(pH4.0)通过流动池2中的活化芯片表面(EDC/NHS)45秒，然后用1M乙醇胺-HCl pH8.5封闭。流动池1设置为参考对照并同时封闭。htau40(Rmax)的最终固定水平约为250RU。在至少三个启动循环后，以30μL/分钟的速率将递增浓度(0.78nM-25nM)的mAb在HBS-EP+缓冲液中的溶液添加到芯片中。添加mAb持续120秒的缔合期和600秒的解离期，然后进行再生循环，再生循环即在每个循环之间注射甘氨酸缓冲液(pH1.5)30秒。在Biacore X100评估软件中分析结合反应，并将数据拟合到1:1结合模型以获得动力学和亲和力表征。先导抗tau mAb的动力学速率和平衡结合常数在下表中给出。
表27先导抗tau mAb对hT40的动力学速率和平衡结合常数(TBD，待测定)
Figure BDA0004119609440001851
实施例17：高亲和力抗tau抗体配对的检测限(LoD)的确定
不同小组的高亲和力抗tau抗体(scAb和mAb形式)以各种组合配对，并以夹心(或捕获)ELISA形式进行测试，以计算它们的检测限(LoD)及其区分不同tau种类的能力。在生物学上，tau存在6种不同的同种型，并受到许多翻译后修饰，其中一些在神经退行性变的进展中发挥重要作用。
对于使用比色检测的夹心ELISA，96孔Maxisorp板在室温下用1μg/ml的捕获抗体S1D12 mAb包被1小时，然后正常使用2％MPBS进行封闭。将起始浓度为1μg/ml的全长tau(hT40)添加到指定的孔中，并在板的其余部分中进行加倍稀释，然后在R/T下孵育1小时。将一系列具有不同表位识别特性的检测scAb以10μg/ml添加到指定的孔中(图22)。对于比色检测，使用HRP缀合的抗HuCk二抗，并对免疫反应显色，并如前所述测量450nm处的吸光度。阳性结合事件的截止点是减去背景后吸光度值为0.3。为了提高测定灵敏度，采用化学发光检测方法，其中与抗HuCK HRP抗体孵育并随后洗涤，然后将50μL SuperSignal ELISAFemto底物(Thermo Scientific)添加到每个孔中。使用Clariostar Plus酶标仪读出发光。对该方案进行了进一步修改，其中各种检测scAb直接与HRP缀合，并像先前那样使用化学发光方案进行检测。表28显示了使用不同检测scAb实现的最低检测水平以及比色法和化学发光检测方法的比较。
表28.使用S1D12 mAb捕获和各种检测scAb实现的LoD以及比色法和化学发光检测方法的比较
Figure BDA0004119609440001861
类似地，使用1μg/ml的S1G2 mAb作为捕获抗体以及HRP偶联的S1D12 mAb用于检测，设置了夹心ELISA形式。使用上述化学发光方案进行测定。检测限的测定设置和量化如图23和24所示。
实施例18：混合样本的询问及其使用抗体对的量化
询问和确定患者样本中各种tau种类或片段的水平的能力对于早期AD诊断至关重要。为此，开展了一项实验，以评估是否可以使用针对tau蛋白的特定区域的各种抗体配对来确定加标样本中不同tau种类的浓度。用不同浓度和类型的tau种类制备四个加标样本：样本A含5nM全长人tau(hT40)，样本B含3.3nM dGA、3.3nM dGAE和3.3nM hT40(9.9nM总蛋白)，样本C含2nM dGA，样本D含1nM hT40和4nM dGA(5nM总蛋白)。通过使用S1D12 mAb执行三次单独的“盲”夹心ELISA来分析这些样本，以捕获混合物中的不同种类，检测使用具有特异性表位的scAb进行。
对于ELISA#1，孔用S1D12 mAb包被，封闭，并将20nM hT40添加到第一个孔中用于标准曲线标绘。四个加标样本被添加到指定行的第一个孔中，在整个板以PBS加倍稀释所有样本，包括标准品。将样本在室温下孵育1小时，正常洗涤，然后将1μg/ml CB7 scAb添加到每个孔中，并如前所述孵育。添加二抗抗HuCk HRP，并如前所述显色和读出反应。对于ELISA#2，将20nM dGAE添加到第一个孔中，并在整个板上进行加倍稀释以标绘标准曲线。对于ELISA#1，未知蛋白质浓度的加标样本以加倍稀释的方式添加到相应的孔中。使用的检测抗体是‘E’特异性E2E8 scAb，其余ELISA如上所述进行。对于ELISA#3，使用平均吸光度值标绘标准曲线，该平均吸光度值从起始浓度20nM时hT40、dGA和dGAE全部的结合事件获得。像先前那样，使用S1D12捕获mAb和核心结合S1G2检测scAb，测试了四个加标样本的结合情况。基于未知加标样本的ELISA信号，确定了混合物中存在的tau片段类型及其各自的浓度，如图25、26和27所示。表29给出了用于对这些样本进行加标的tau类型及其浓度、以及从ELISA中推导出的浓度的汇总。
表28各种tau种类及其在加标样本中的浓度、以及它们在夹心ELISA形式中使用三种不同抗体配对推导出的浓度和反应性的汇总。
Figure BDA0004119609440001871
实施例19：dGAE聚集体的SDS处理和免疫反应性的恢复
当dGA/dGAE片段聚集时，核心区域scAb的免疫反应性丢失，这可能是由于该构象中各个表位不可用。我们注意到十二烷基硫酸钠(SDS)可以将dGA/dGAE聚集体分解开，并通过执行SDS-PAGE将它们分离成更小的片段。这已被重复并使用ELISA进行了测试，如下所述。
对于聚集，将1000μL 100μM dGAE+10μL 10mM DTT添加到“LoBind”微量离心管中，并在700RPM/37℃下搅拌24小时。将所得样本在17,000xg/4℃下离心60分钟，弃去上清液以去除残留的单体。将沉淀重新悬浮在原始体积的一半中以供将来的实验使用，下文称为“聚集体”。将1μl聚集体添加到1ml PBS中，并添加SDS至终浓度为1％(w/v)。将其放在实验室工作台上孵育1小时，每15分钟轻轻搅拌一次。为了中和SDS对ELISA的影响，添加Triton X-100至终浓度为3％(v/v)，并轻轻吹打混合以防止形成任何气泡。向包被有1μg/ml S1D12mAb并用2％ MPBS封闭的ELISA板的第一个孔中添加200μl该混合物。类似地，仅用SDS或Triton X-100处理的聚集体、未处理的聚集体、仅用SDS或SDS+Titon X-100处理的dGAE单体也被添加到指定的孔中作为对照。然后将所有样本在整个板上以100μl的最终体积进行加倍稀释。最后一列没有蛋白质，作为空白。将其在室温下静置1小时，然后添加10μg/ml的检测scAb–S1G2。如前所述添加抗HuCk HRP标记的二抗，并使用下图表示生成的ELISA数据。此外，使用上述ELISA方法和替代的捕获mAb和检测scAb，计算各种核心结合抗体配对对SDSTriton X-100处理的dGAE聚集体的检测限(LoD)，如表30所示。
表30显示了夹心ELISA系统中各种捕获mAb-检测scAb配对对SDS Triton X-100处理的dGAE聚集体的检测限(LoD)。NB表示没有结合。
Figure BDA0004119609440001881
实施例20：转基因小鼠脑裂解物收集物中各种tau片段的基于抗体的检测。
小鼠脑裂解物是从野生型、Line 1、Line 66+/+和Line 66+/-制备的(Melis etal.,2015,all surplus from Charles River,part of study R0144)。所有动物都是雌性，7-8月龄，除了Line 66+/+是5月龄。Line 66小鼠构建体(图23)包含人tau cDNA，该人tau cDNA编码在P301S和G335D处有两个点突变的最长人tau同种型(2N4R tau；441个氨基酸)。L1 cDNA构建体(图23)包含人tau cDNA，该人tau cDNA编码带有信号序列和鼠Thy-1表达盒中相关序列的氨基酸残基296-390。对于脑裂解物的制备，将半个脑分成四个部分，并将各个部分在400μl含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的冰冷RIPA缓冲液(Cell signallingTechnology)中匀浆化。通过BCA测定来确立单个样本的总蛋白浓度，随后将每个样本稀释至1mg/ml以用于未来的实验。
对于捕获ELISA，使用100μL S1D12捕获mAb以1μg/ml包被nunc 96孔Maxisorp板，并在37℃下孵育1小时。如前所述清洗板，然后将板在37℃下在2％ MPBS中封闭1小时。将来自每种小鼠类型的脑匀浆样本(50ng总蛋白)添加到第一个孔中，并对整个板以PBS加倍稀释。这些样本在室温下孵育1小时。然后将包含目标表位的各种检测scAb以1μg/ml添加到板中，并在室温下孵育1小时。使用的二抗是抗HuCk HRP，并且如前所述对测定显色。使用S1D12 mAb捕获和两个单独的scAb检测物S-1G2(图24A)和C-B7(图24B)，可以区分L1和L66样本与野生型。当使用s1G2 scAb时，在所有四种不同样本类型的50μg总脑蛋白中检测到tau蛋白。然而，对于C-B7 scAb，hT40 tau在L66样本中被特异性检测到，并且与L66杂合样本相比，在L66纯合子组中观察到增加。因此，使用N'端定向的检测scAb，S1D12-CB7配对能够将L66与L1和野生型区分开来，这是由于小鼠和人tau之间序列同源性的差异(Hernandezet al.,2019)。整个蛋白质在氨基酸水平上有大约77％的同源性，但蛋白质在N’端区域有显著差异。
实施例21：转基因小鼠血浆收集物中tau片段的基于抗体的检测
如所述采集来自不同年龄(1.5-9个月)的WT、L1、L66+/-和L66+/+的血浆样本。使用过量的戊巴比妥钠对小鼠进行终末麻醉，并通过用肝素化盐水肝素(10U/ml)(肝素钠盐；Sigma-Aldrich)预冲洗的Plastipak注射器通过心脏穿刺收集血液，并将血液转移到含有肝素锂抗凝剂的塑料小瓶(Sarstedt Ltd.)中。将血液样本(在冰上保存不超过30分钟)在6℃下以2000xg离心5分钟以获得血浆。血浆样本储存在-20℃。
对于小鼠血浆捕获ELISA，将100μL捕获mAb以2.5μg/ml包被到黑色nunc 96孔“maxisorp”板的底部，并在37℃下孵育1小时。正常洗涤和封闭后，将几种已知的标准溶液以一式三份设置，起始浓度为20ng/ml所需蛋白质，然后在其余孔中进行加倍稀释。将小鼠样本以一式两份加入孔中，每个样本组之间留有空白。考虑到Line1血浆的高浓度，Line1血浆在添加到板之前以1:10稀释，而考虑到潜在的基质效应，其他样本以1:2稀释。这些样本在室温下孵育1小时。将HRP缀合的二抗scAb(根据制造商指南进行缀合，Abcam)添加到每个孔中，并在室温下孵育1小时。使用SuperSignal ELISA Femto Substrate(ThermoScientific)进行ELISA，并在Clariostar Plus酶标仪(BMG Labtech)上读出总发光。Tau浓度是使用4-参数拟合浓度曲线确定的，该浓度曲线由以已知浓度加标到样本中的重组tau蛋白生成。对于WT和L66，hT40用作校准物，而dGA用于L1校准。
使用S1D12捕获和S1G2检测，我们能够在来自WT、L1、L66+/-和L66+/+的样本中检测到不同水平的包含tau片段的“核心区域”。在WT和L66中，检测到的水平为较低的ng/ml(5个月时的WT：1.947ng/ml，9个月时的WT：2.177ng/ml)；(5个月时的L66+/-：0.567ng/ml)，5个月时的L66+/+：1.937ng/ml)。然而，在L1样本中检测到更高浓度的核心区域tau种类(5个月：12.355ng/ml，9个月：13.661ng/ml)。这与L1小鼠的基因组成一致，其包含截短的3重复片段，对应于hT40的残基296-390和将其驱动朝向内质网的信号序列。这可以解释使用我们的核心区域配对S1D12 mAb和S1G2 scAb检测到L1小鼠血浆中含有片段的重复结构域核心的水平升高的原因。该区域还与小鼠tau蛋白具有序列同源性，这通过WT、L66+/+和L66+/-血浆样本中核心的基底水平检测反映出来。
此外，使用第二捕获-检测抗体配对，我们成功地在Line66小鼠中检测到人特异性tau片段，其表达包含4个具有点突变P301S和G335D的重复区域的最长tau同种型(hT40，441个氨基酸)(Melis et al.,2014)。使用S1D12 mAb作为捕获抗体和CB7 scAb检测，Line 66+/+小鼠血浆在1.5个月时显示与同龄野生型小鼠相比存在可检测水平的人tau(图32A)。检测scAb CB7(hT40上的表位13-25)不会与Line66转基因模型中的内源性小鼠tau蛋白发生交叉反应，因为人和小鼠tau之间的N端氨基酸序列有很大差异。此外，使用S1D12-S1G2配对，我们已经显示出相似水平的核心重复区域tau片段，它们在转基因和野生型动物中具有密切的序列同源性(图32B)。这证明了我们的抗体配对小组在检测各种tau片段和转基因小鼠样本中的截短中是有用的，这可以转化为诊断设置以询问患病人样本与认知正常人样本中不同tau种类的存在。
实施例22：AD患者血浆样本中tau片段的基于抗体的检测
获得了来自诊断患有AD的个体的6个血浆样本和来自年龄匹配的对照的6个样本(Logical Biological，Kent UK)，分成100μl等分试样并储存在–80℃(表31)。
表31本研究中使用的人血浆样本的人口统计学特征，包括认知正常的对照和确诊为AD的患者的年龄、性别和种族。还显示了AD患者的简易心理状态检查(MMSE)分数。
Figure BDA0004119609440001901
对于夹心ELISA，将100μl S1D12捕获mAb以2.5μg/ml包被到黑色nunc 96孔“maxisorp”板的底部，并在37℃下孵育1小时。如前所述清洗板，然后在37℃下在2％ MPBS中封闭1小时。几种已知的hT40标准溶液以一式三份设置，从8ng/ml开始，并且考虑到任何血浆基质效应，在剩余的孔中使用50％绵羊血浆作为稀释剂2倍稀释。将100μl在PBS中以1:2稀释的每个人样本以一式两份添加到孔中，每个样本组之间留有空白。考虑潜在的基质效应，样本按1:2稀释。使这些样本在4℃下孵育过夜。将HRP缀合的二抗scAb((S-1G2和C-B7)(根据制造商指南进行缀合，Abcam))添加到每个孔中，并在室温下孵育1小时。使用SuperSignal ELISA Femto Substrate(Thermo Scientific)进行ELISA，并在酶标仪(BMGLabtech)上读出总发光。Tau浓度是使用4-参数拟合浓度曲线确定的，该浓度曲线由以已知浓度加标到样本中的重组人tau蛋白生成。
在两个患者组中均检测到Tau(图33)。有趣的是，根据使用的捕获/检测抗体的组合，检测到了不同的水平。该数据提供了这样的概念验证，即根据其表位使用不同的抗体对将使我们能够检测血浆中不同的tau片段。进一步的抗体配对将用于全面研究血浆中tau片段的性质。
表32总结了使用所示的捕获-检测配对的AD组和对照组中单个样本的血浆tau水平(*低于测定检测限，**高于测定检测限)
Figure BDA0004119609440001911
实施例23：LMT介导的dGAE聚集体的抑制和免疫反应性的恢复
截短的核心重复结构域dGAE(297-391)是构成AD中PHF核心主体的主要片段(Wischik et al,1988)。在体外dGAE聚集过程中，dGA/dGAE上的scAb结合区域被“隐藏”或“阻塞”，导致聚集样本中的免疫反应性丧失。在这里，我们展示了聚集的dGAE样本中结合区域的阻塞以及在LMTM(一种tau聚集抑制剂)存在下免疫反应性的恢复。对结合进行测试的scAb是核心区域特异性S1D12、CA4、CB3、CE2、CE3和CA9(结合区域在表22中给出)。为了制备聚集体，将10μl 10mM DTT添加到1000μl 100μM dGAE中，并在37℃下以700rpm在具有/不具有LMTM(1:5比例)的情况下搅拌24小时。过夜搅拌后，将每个样本的三分之一作为“总物质”放在一边，其余的在16000xg下离心30分钟并分成“上清液”和“沉淀”。然后将沉淀重新悬浮在原始体积的一半中用于进一步的实验。使用夹心ELISA形式，使用‘E’特异性单克隆抗体423mAb测试核心区域特异性scAb对具有/不具有LMTM的情况下形成的dGAE聚集体的免疫反应性。该mAb已显示出与PHF中的链霉蛋白酶抗性核心结构特异性结合(Wischik et al,1988)。ELISA板用10μg/ml423mAb包被并正常封闭。将起始浓度为10μg/ml的dGAE聚集“总物质”、“上清液”和“沉淀”样本的加倍稀释加倍稀释添加到指定孔中，加倍稀释在1xPBS中进行。dGAE单体(非聚集)作为测定对照。所有加倍稀释均以100μl的最终体积进行。将其留在实验室工作台上孵育1小时，然后添加10μg/ml的测试scAb。如前所述添加抗HuCk HRP标记的二抗，并使用下图表示生成的ELISA数据。
表33在表位阻塞测定中测试的核心结合scAb及其在Ht40上的特异性结合区域
Figure BDA0004119609440001921
当在LMTM存在的情况下进行聚合时，所有测试的scAb都显示出与聚集的dGAE“总物质”和“上清液”样本的结合增加。这证明了dGAE上被阻塞的抗体结合区域的打开或显露，在此LMTM阻止了聚集事件，从而导致免疫反应性增加(图34)。
Tau聚集抑制测定
实施例24：scAb介导的dGAE聚集抑制(硫黄素T测定)
抗体介导的对tau聚集级联的封闭以及随后停止其相关的神经退行性效应将是证明这些scAb治疗潜力的关键终点。通过将100μM dGAE和10mM DTT在恒温混合器上以700rpm在37℃下孵育24小时，形成具有成对螺旋丝形态的“病理学模拟”聚集体。这种聚集可以通过添加终浓度为12.5μM的硫黄素T(荧光染料)来量化，硫黄素T与原纤维样β-折叠结合。使用Varian Cary Eclipse荧光分光光度计以480nm的恒定发射波长和350-470nm的扫描激发波长测量荧光。最大荧光测量值用作dGAE聚集的指标(大约450nm激发)。使用一系列S1D12scAb浓度(0.04μ至25μM)优化测定并测试聚集抑制水平，如图35所示。
基于图35，10μM scAb被认为是比较和排序单个scAb介导的dGAE聚集抑制事件的足够的浓度。该数据汇总在下面的图30中：非结合的阴性对照显示出高达47％的抑制。使用10μM牛血清白蛋白作为阴性对照，观察到类似的抑制(40％)(数据未显示)。尽管对照存在这种水平的非特异性空间抑制，但抗tau scAb组实现了高得多的水平的聚集抑制，除CA12、CB2、S1D9和CB8外，所有抗tau scAb的这种水平均具有统计学意义(P＜0.05)。
实施例25：scAb介导的聚集抑制(tau-tau免疫测定)
为了进一步支持和排序抗tau scAb组的抗聚集特性，开发了基于ELISA的聚集抑制测定(调整自Wischik et al.,1996)。
调整后的方法如下：将dGA(1000nM)吸附到Nunc 96孔MaxiSorp板上，并在37℃下孵育1小时。随后用PBST洗涤板3次，每次1小时孵育后进行。在37℃下，将板用2％(w/v)干奶粉在PBS中溶液封闭1小时。加倍稀释浓度的测试scAb与100nM dGAE在结合缓冲液(25mMKPIPES、50mM NaCl、0.05％Tween20、1％鱼皮明胶；pH6.8)中在单独的聚丙烯板上在4℃下孵育过夜，随后在37℃下添加到封闭的免疫板中1小时。将scAb E2E8(dGAE特异性)以1:250稀释添加到板中作为检测抗体(1:250稀释)，并在37℃下孵育1小时。使用的二抗是HRP缀合的抗小鼠IgG(1:1000稀释，Sigma)并在室温下孵育1小时。随后使该板显色，并在450nm的吸光度处读出读数。图37总结了测定设置。
通过使用dGAE特异性抗体进行检测，这使得能够量化防止50％的100nM dGAE与1000nM dGA结合所需的scAb量。这种量化被称为B50值，其计算方式的示例如图38所示，图38是各种scAb获得的B50值的汇总。摩尔比从2.2:1到低至0.5:1(scAb与tau的比例)的所有抗tau scAb都得到了B50。在该测定中，阴性对照scAb CB7和3aD6显示没有抑制作用，没有得到B50值(＞10000nM)。
实施例26：根据Tau mAb捕获dGAE聚集体的能力对Tau mAb进行排序
天然展开的tau聚集级联成不溶性丝是AD的决定性病理特征。因此，出于治疗和诊断目的，靶向聚集的tau丝是合乎逻辑的。使用捕获ELISA方法，进行以下实验以评估我们的dGA mAb小组结合聚集的dGAE的能力。将100μM dGAE和10mM dTT在37℃下以700RPM摇动孵育24小时来制备聚集体。第二天，将dGAE聚集体以17,000xg离心20分钟并去除上清液。剩余的沉淀用10mM磷酸盐缓冲液洗涤并如上所述进行离心。再重复洗涤两次以去除任何剩余的dGAE单体。将dGAE沉淀重悬于100μl 10mM磷酸盐缓冲液中(使用基于单独的捕获ELISA的量化，我们计算出我们dGAE聚集的效率为80％)。
为了评估mAb组的聚集结合，将maxisorp板的指定行用1μg/ml的每种捕获mAb(S1D12、S1G2、CA4、NS2A1、CE2、E2E8和CB7)包被并像先前那样封闭。洗涤后，将800nM聚集的dGAE添加到指定的孔中，在整个板上进行加倍稀释，并在室温下孵育1小时。再次洗涤板，加入1μg/ml S1G2 scAb作为检测抗体，室温孵育1小时。在使用S1G2 mAb捕获的行中，添加1μg/ml s1D12 scAb作为捕获抗体而不是S1G2。如前所述，使用HRP标记的HuCK进行该测定。
捕获ELISA图表明S1D12和S1G2 mAb在捕获聚集的dGAE时最有效，E2E8 mAb与423mAb一样是‘391E’结合剂。
预言性实施例27：研究方案：S1D12处理对line 1和line 66tau转基因小鼠模型的 影响
1.基本原理
本研究的主要目的是确定全身施用mAb S1D12对6月龄的tau转基因雌性小鼠的tau病理学和tau清除率的影响。
该研究将根据欧洲共同体委员会指令(63/2010/EU)并根据英国动物(科学程序)法(1986年)获得当地伦理批准的项目许可证进行。本研究未声明GLP合规性。
2.材料
2.1.测试项目
Figure BDA0004119609440001931
2.2测试项目制定
Figure BDA0004119609440001932
/>
2.3测试项目溶媒
Figure BDA0004119609440001933
3.测试系统
3.1动物和饲养
Figure BDA0004119609440001941
*如果首席科学家、高级动物技术员或兽医认为有必要(例如，过度攻击、健康欠佳)，可以对动物进行其他方式的饲养。此类变更将记录在研究档案中。
3.6随机化
动物的随机化将根据研究开始时记录的基因型和体重进行。
4.研究设计
将使用三队在实验开始时年龄不同的动物(即3月龄、4月龄和5月龄)，并将根据基因型(野生型，WT；line 1，L1；line 66，L66)、施用的S1D12剂量(0、10或50mg/kg)和治疗持续时间(12周：第1组；8周：第2组；4周：第3组)分配到三个相应的组(组大小参见表24)。
表24：分配给研究的动物数量(由于整个实验给药阶段的潜在健康问题，数量可能会发生变化)。
Figure BDA0004119609440001942
总体实验设计如图35所示。
动物将被腹膜内(i.p.)注射溶媒或S1D12(10mg/kg或50mg/kg)，每周一次(星期二)进行连续十二周(第1组)、连续八周(第2组)或连续四周(第3组)。所有三组小鼠在实验结束时的年龄相同(即6月龄)。
在研究结束时，将使用过量的戊巴比妥钠腹膜内麻醉小鼠。麻醉的动物将被放在架子上，并沿着胸骨切开以暴露心脏。通过用肝素化盐水肝素(10U/ml)：(来自猪肠粘膜的钠盐；Sigma-Aldrich，CAS号9041-08-1)预冲洗的Plastipak注射器经由心脏穿刺收集血液，并将血液转移到含有肝素锂抗凝剂的塑料小瓶(Sarstedt Ltd，添加剂：肝素锂；容量：500μL)中。
将血液样本(在冰上保存不超过30分钟)在6℃下以2000xg离心5分钟以获得血浆[Centrifuge Sigma3-16KL(3225RPM，转子：11180)]。血浆样本将储存在-20℃并转移到SBF进行tau水平量化。
收集血液样本后，将每只小鼠用肝素化盐水灌注2-3分钟，取出整个脑，在冰上切开并分成两半，一半用于组织学表征，另一半用于生化分析(组织学和生化分析的细节将在最终报告中提供)。
4.1临床体征
在给药的每一天和整个星期内将观察所有动物对治疗的反应。在可能的情况下，将记录任何体征的发作、强度和持续时间。每天检查笼子是否有血液和异常尿液和/或粪便的证据。
4.2体重
每周两次(周二和周五)记录动物的体重，并相应地计算给药量。
实施例28：重新格式化的抗tau mAb的表位绘制和结合亲和力
对于抗tau mAb SPR测量(Biacore X100TM)和表位绘制，遵循与上述相同的方法(见实施例16)。其他抗tau mAb的动力学速率和平衡结合常数以及hT40上识别的区域在下表25中给出。
克隆(mAbs) ka(1/Ms) kd(1/s) hT40结合的kD(M) hT40结合区域
3aH6 3.128x106 1.522x10-4 49pM 1-15
3bG4 4.540x106 2.964x10-4 65pM 1-15
3aG3 1.532x107 4.751x10-3 310pM 1-15
3bD11 2.671x106 3.979x10-3 1.490nM 37-49
E1B8 3.238x105 1.367x10-3 4.22nM 319-331
MD9 6.620x104 1.462x10-3 22nM 373-385
*Tau12 1.030x105 1.718x10-3 1.44nM 6-18
表25-新转化的抗tau mAb的动力学速率、平衡结合常数和结合区域。*商业来源的Tau12 mAb结合动力学和亲和力值也进行了测量并包含在表中。
实施例29：抗体显示出对L66+/+脑匀浆中的人Tau的特异性
用从每种基因型的3只动物制备的脑匀浆(野生型(WT)小鼠；L66+/+小鼠；和L1+/+小鼠脑)进行蛋白质印迹，显示出使用CB7(hT40 13-26)和CC7(hT40 145-157)抗体(L1和L66+/+的基因型和表型描述见初始备案文件)对人tau具有特异性。使用4-20％bis-tris凝胶从每个脑提取物中分离出相当于20μg的蛋白质，并在1X MES缓冲液中跑样。图41显示了用CB7抗体染色的印迹。在包含L66+/+样本的泳道中可以看到清晰的条带，但无法检测到其他条带(WT或L1+/+)。图42显示了当用CC7抗体询问含有相同样本制备物的印迹时的类似结果。再一次，在L66样本中可以看到具有65kDa相对迁移率的条带，而不存在其他反应性条带。
当将这些结果与使用核心域抗体结合剂S1D12(hT40 337-355)(图3)和S1G2(hT40367-379)(图44)获得的蛋白质印迹进行比较时，结果非常不同，在每个小鼠样本中都能见到许多条带。在每个样本(WT、L66+/+和L1+/+)中检测到表观分子量约为55kDa的条带。该条带很可能对应于大小相似的内源性小鼠tau。在L66+/+样本中，还检测到跑到大约68kDa处的第二个条带。许多其他条带的存在表明脑匀浆中tau的蛋白水解截短。此外，在图44中，S1G2抗体能够检测能够在其他细胞中发展疾病的病理性10-kDa tau片段。
将包含CB7、CC7、S1D12和S1G2的表位的人和小鼠tau区域的氨基酸序列叠加以进行比较(图45)。很明显，CB7和CC7表位都落在人和小鼠tau序列之间没有同源性的区域；然而，在核心区域，序列是相同的。这些印迹和序列分析(图41-45)一起突出强调了这些抗体的诊断效用，因为它们能够在内源性小鼠tau蛋白的背景下识别转基因小鼠脑中病理性人tau的存在。这些抗体可用于追踪病理性tau种类在衰老过程中的片段化模式，以及与可能影响(人)tau蛋白的任何药物治疗、其聚集、身体隔室之间(例如大脑与血液之间)的运动及其片段化模式有关。
实施例30：核心和N端抗体配对检测衰老L66小鼠中与年龄相关的tau蛋白截短或 核心区域的阻塞
将来自不同年龄(1.5月龄，n＝11；3月龄，n＝11；和5月龄，n＝8)的L66+/+小鼠的脑如前所述匀浆化，并通过BCA测定量化蛋白质含量。然后在配对抗体ELISA中筛选这些脑匀浆，以评估tau片段化模式中与年龄相关的变化。脑匀浆以一式两份包括在夹心ELISA中，tau值是根据hTau40标准曲线的线性部分确定的。
当使用S1D12抗体从这些脑匀浆中捕获tau并使用CB7作为检测抗体时，随着年龄的增加观察到tau信号显著降低(图46A)。这一发现通过改变测定的方向并使用CB7作为捕获抗体和S1G2作为检测物得到证实(图46B)。由于此测定中使用的配对所检测的tau片段包含横跨13-379的氨基酸，因此由于掩盖核心的病理学相关聚集而导致的任何截短或表位阻塞将导致较低的tau检测。此处观察到的信号逐渐丢失表明，在L66+/+小鼠的衰老过程中正在发生截短或表位阻塞事件，或者正在发生具有这种性质的多个事件。
实施例31：在L66+/+小鼠中较短的N端人tau片段似乎随着衰老而增加
为了进一步了解上述样本中tau基质的蛋白质片段化状态，使用CB7抗体捕获与HT7配对，确定了较小的N'端片段的水平，HT7是一种表位在区域tau 159-163的商业抗体。有趣的是，随着L66+/+小鼠的衰老，信号有增加的趋势。因此，随着N'端tau片段的较长核心随衰老而减少(图46)，此转基因小鼠品系中人tau的较小截短片段的水平增加(图47)。
实施例32：用于检测生物体液中Tau片段的超灵敏测定
利用单分子阵列
Figure BDA0004119609440001961
技术，我们大幅降低了我们测定的检测限，在某些情况下，检测限低于1pg/ml tau蛋白(或蛋白片段)。/>
Figure BDA0004119609440001962
是一种基于珠的技术，其中捕获抗体包被在磁珠上，然后可以使用磁铁将其从溶液中富集出来。添加与捕获的目标分子结合的生物素化检测物。链霉亲和素B半乳糖苷酶(SBG)与检测物结合，随后将试卤灵β-D-吡喃半乳糖苷(RPG)水解成用于检测免疫复合物的荧光产物。
表26汇总了成功转移到
Figure BDA0004119609440001963
系统的测定的抗体配对和检测限。/>
Figure BDA0004119609440001971
表26：已成功转移到
Figure BDA0004119609440001972
的测定。捕获抗体被包被到磁珠上，检测抗体被生物素化。包括每个测定的检测限。
实施例33：死亡后CSF中不同水平的tau片段化
人死亡后CSF样本是从西南痴呆脑库(SWDBB)获得的，并根据组织病理学诊断分为3组。这些组是健康对照(HC，n＝6)、轻度/中度AD(n＝15)和重度AD(n＝12)。每个CSF样本的蛋白质含量通过BCA测定进行量化，以确保tau水平的确定独立于总蛋白质浓度。然后使用许多不同的抗体配对在
Figure BDA0004119609440001973
实验中筛选这些样本，如下表27中汇总的。/>
Figure BDA0004119609440001981
表27：表格汇总了用于死亡后CSF筛选的测定。记述了每个测定中使用的捕获抗体和检测抗体以及每个测定测量的最小tau片段。
用于CSF筛选的
Figure BDA0004119609440001982
实验采用两步方案。首先，通过将重组hTau40加标到Tau2.0稀释液中并进行三倍稀释，创建了hTau40(540pg/ml-0.7pg/ml)的标准曲线。CSF样本在Tau 2.0稀释液中以1:10稀释，随后在Tau 2.0稀释液中再次以1:100稀释，之前的实验表明1:2000稀释对于标准曲线是最佳的。从4-参数拟合标准曲线读出Tau水平，乘以稀释因子并使用GraphPad prism v5分析统计差异。
通过核心测定和先前报道的NT1测定检测到tau片段水平，显示出与疾病严重程度相关的统计学上显著的增加(表28)。NT1测定使用商业抗体配对BT2和Tau12，该商业抗体配对BT2和Tau12测量CSF和血液中人tau蛋白(包括hT40 6-198)的N端区域(Chen etal.2019)。使用
Figure BDA0004119609440001983
NT1测定，Chen等人报道了，与正常对照(NC)相比，AD生物标志物阳性–轻度认知障碍(AD-MCI)和AD生物标志物阳性–临床AD(AD)的对象的CSF tau水平增加。然而，检测到的水平在pg/ml范围内，AD-MCI和AD患者的平均值为220-230pg/ml(Chen etal.2019)。表28中报告的结果相似，其中与对照组相比，在轻度-中度和重度AD组的死亡后CSF样本中观察到通过NT1和核心测定检测到的tau片段水平均增加。然而，与Chen等人不同的是，我们检测到了ng/ml量的这些测定特异性tau片段。没有其他测试片段显示出由于疾病导致的显著差异。全长tau和(在较小程度上)其他长片段的以低得多的水平存在，远低于使用核心或NT1测定检测到的水平。这进一步证明tau以一系列小截短片段的形式存在，只有很少的较长或全长片段，我们的抗体配对可以区分CSF等生物样本中的这些片段。/>
Figure BDA0004119609440001991
实施例34：测量AD和健康对照血浆样本中的tau片段水平
人血浆样本来自商业供应商Logical Biological Ltd。健康对照(HC，n＝12)和来自诊断为AD(AD/MCI，n＝42)的个体的样本被等分到低结合微量离心管中并储存在–80℃。
用于血浆筛查的
Figure BDA0004119609440002001
实验采用了针对血浆样本优化的三步方案。通过将重组hTau40加标到Tau 2.0稀释液中并进行三倍稀释，创建了标准曲线(540pg/ml-0.7pg/ml)。血浆样本按1:100稀释并以一式两份添加到/>
Figure BDA0004119609440002002
板中，然后添加相应的捕获珠。用于血浆筛选的不同抗体配对在表5中进行了解释。通常，捕获抗体包被的珠与稀释的血浆样本混合，添加到板中并在30℃下振荡孵育30分钟。孵育后，使用/>
Figure BDA0004119609440002003
洗板机清洗板，然后加入0.2μg/ml生物素化的检测抗体，如前所述继续孵育10分钟。然后再次洗涤板，之后添加SBG并进行最后10分钟孵育。在最后的孵育和洗涤步骤后，将板转移到/>
Figure BDA0004119609440002004
读取器，并根据4-参数拟合曲线生成血浆tau浓度。
Figure BDA0004119609440002005
表28：表汇总了用于
Figure BDA0004119609440002006
人血浆样本筛选的/>
Figure BDA0004119609440002007
测定的抗体配对。记述了每个测定中使用的捕获抗体和检测抗体以及每个测定的tau片段(数字是指全长人tau蛋白hT40中的氨基酸位置)。
随后在Graphpad Prism v5中对人血浆筛选数据进行分析。有趣的是，我们观察到，正如使用各种捕获-检测抗体配对所检测的，与AD组相比，年龄匹配的健康对照组中血浆tau片段的水平显著更高(表29)。
Figure BDA0004119609440002011
实施例35：核心捕获抗体S1D12可以测量人血浆中tau的ng水平
当S1D12-BT2或S1D12-HT7配对用于
Figure BDA0004119609440002021
测定时，在人血浆中检测到纳克水平的tau片段(表29)。迄今为止报告的所有研究所测量都是血浆中tau片段的pg/ml浓度，其中最高水平约为850pg/ml(Sparks et al 2012；Rani et al 2017)。有趣并且与NT1测定相反的是，这种核心-BT2测定测量出1,000到10,000倍的更多tau片段，并且与AD患者相比，健康对照中的水平更高(图8)。类似地，通过核心-HT7测定，在健康对照血浆中检测到tau的ng/ml浓度，而在AD/MCI血浆中水平较低。这两项发现转化为健康对照中核心脯氨酸片段的水平更高，形成了定期监测测试的基础，以确定值得额外筛查的患者，即疾病早期发作的潜在预测因子。使用核心捕获抗体检测到的tau水平明显高于之前报道的水平，这表明使用S1D12可以揭示生物样本中大量以前未检测到的tau片段，它们可以被视为tau蛋白混合物(全长tau蛋白和tau蛋白片段的群体)，可以称为“tauosome”。AD/MCI患者血浆中tau水平的降低表明，tau从脑中清除的缺陷可能是AD发病机制中的关键因素。
实施例36：通过检测L66+/-小鼠血浆中的tau水平来监测LMTM的“治疗效果”
tau聚集抑制剂LMTM对L66+/-小鼠品系的血浆tau水平的影响通过两种测定来进行研究，均采用上述三步
Figure BDA0004119609440002022
方案。使用人特异性NT1测定(BT2捕获与Tau12检测)，在用溶媒对照溶液处理的5月龄L66+/-的血浆中检测到低水平的tau(0.41±0.09pg/ml)(图50A)。同时，测量到在这段时间内接受口服施用LMTM(15mg/kg)的L66+/-小鼠的血浆中tau水平的增加(1.28±0.11pg/ml)。这表明LMTM促进病理性tau从脑增溶到接受治疗的小鼠的血液中。
我们的核心-脯氨酸抗体测定支持这一假设，其中使用了S1D12抗体包被的捕获珠和BT2检测物(图50B)。该测定检测人tau和小鼠tau，这解释了检测到更高水平的tau。再次地，在LMTM处理的L66+/-小鼠中血浆tau增加，溶媒组中检测到为70±25pg/ml的tau，15mg/kg LMTM处理组中检测到为142.08±12.08pg/ml。
实施例37：作为潜在治疗剂的S1D12 mAb
进行了两个试验性实验，以研究S1D12 mAb的治疗效果、其药代动力学特性以及与抗体施用相关的潜在临床不良事件，并最终显示出在AD小鼠模型中体内重复施用1个月后mAb的功效和低毒性。
1)药代动力学研究(PK)：提供有关将S1D12 mAb递送到脑和血浆中以其衡量生物利用度的信息。
2)重复给药研究：提供疗效数据并确认S1D12施用1个月后无毒性。
对于PK研究，将42只6月龄的雌性NMRI小鼠(瑞士型小鼠，海军医学研究所)根据样本采集时间分为六组(组大小参见表30)。给动物腹膜内注射S1D12(30mg/kg)，并在注射后24、48、72小时和7、14和31天处死动物以收集血液和脑样本。还包括对照组，其中动物被处死以收集血液和脑，但不施用测试项目。
Figure BDA0004119609440002023
表30：PK研究中分配的动物数量。i.p.：腹膜内；na：不适用。
在6℃下以2000xg对血液样本进行离心5分钟以获得血浆，并将样本储存在-20℃。收集血液后，将每只小鼠用肝素化盐水灌注2-3分钟，然后迅速取出整个脑并快速冷冻在液氮中并储存在-80℃。类似地，肝脏(右叶)、脾脏、肾脏(右肾)、肌肉(大腿)、心脏和肺(右下叶)等组织样本在解剖后迅速冷冻在液氮中。
如前所述，使用抗原捕获ELISA用dGAE(代表hT40的氨基酸297-391)测定小鼠血浆中S1D12 mAb的浓度。简而言之，使用dGAE(1μg/mL)包被ELISA板并用2％ Marvel封闭。对于标准曲线，将5nM S1D12mAb在整个板中以PBS加倍稀释，血浆样本以1:1000和1:5000的稀释度以一式两份添加到相应的孔中。洗涤后，加入HRP缀合的抗小鼠IgG作为检测物，并正常使用TMB溶液对测定显色。使用Clariostar酶标仪(BMG Labtech)读出450nm处的吸光度，使用MARS Clariostar软件根据标准曲线计算S1D12浓度。
从以一式两份进行的4个单独实验来确定S1D12 mAb的单个小鼠血浆浓度。标绘每组的平均值(代表时间点)(图10)，并通过使用PKSolver2.0软件对血浆数据进行非房室分析以计算体内半衰期、C最大和T最大(图51，表31)。类似地，通过如上所述执行dGAE配体结合ELISA测定小鼠脑匀浆中的抗体水平，由此评估S1D12 mAb穿过血脑屏障(BBB)的能力。此处使用10ug/ml的更高包被浓度的dGAE来竞争抗体与脑中存在的tau的结合。根据对脑匀浆的分析，0.2％至0.47％的血浆S1D12能够穿过BBB，并且在脑中实现了48小时的T最大和6.2nM的C最大。
Figure BDA0004119609440002031
表31在NMRI小鼠中以30mg/kg单剂量施用后S1D12的药代动力学参数。t1/2是血浆消除半衰期，C最大–峰值血浆浓度，T最大–峰值血浆浓度时间。
在六周的重复给药研究中，使用研究开始时2月龄的总共12只WT、12只Line 1(L1)和12只Line66纯合子(L66+/+)雌性小鼠(组大小参见表32)。对每种基因型的小鼠腹膜内(i.p.)注射溶媒或S1D12(30mg/kg)，每周一次，连续六周。
在给药的每一天和整个星期内观察所有动物对治疗的反应。用S1D12处理的小鼠在最后一次给药后7天被处死，而溶媒处理的动物在后一天即处理后8天被处死。腹膜内施用过量的戊巴比妥钠对小鼠进行麻醉以进行血液采集。将血液转移到含有肝素锂抗凝剂的塑料小瓶中，离心以获得血浆，并如前所述取出整个脑。对血浆样本和脑样本(分别储存在-20℃和-80℃)进行进一步的生化分析。
Figure BDA0004119609440002041
表32：在重复给药研究中分配的动物。i.p.：腹膜内。
实施例38：重复给药后小鼠血液和脑中S1D12 mAb的定量
如前所述，使用dGAE配体结合ELISA测定野生型(WT)、L1和L66+/+小鼠的血浆和脑匀浆中的游离S1D12 mAb浓度(图42和43)。在以30mg/kg S1D12每周一次重复给药6周后，WT小鼠血浆中的S1D12浓度增加到超过3倍(图52)。显示出0.15％–0.3％的血浆S1D12抗体穿过了血脑屏障，并可在WT、L1和L66+/+小鼠的脑匀浆中检测到(图53)。
实施例39：6周S1D12 mAb治疗后L66+/+脑匀浆中病理性人tau的评估
各Line 66+/+小鼠脑的脑半球悬浮在RIPA缓冲液中并匀浆化。将样本在冰上放置1小时，随后在4℃下以10,000xg离心10分钟。收集上清液，并使用BCA蛋白检测试剂盒对总蛋白进行定量。通过使用MES跑样缓冲液的十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分离来自每只小鼠的脑匀浆上清液。随后将凝胶转移到0.22μm PVDF膜上，在2％ Marvel中封闭，然后与S1G2抗体(hT40的367-379区域)在相同的封闭剂中的溶液在4℃下孵育过夜。洗涤后，加入二抗绵羊抗小鼠IgG-HRP，膜用PBST洗涤5次，用Clarity Western ECL底物显色，并使用BioSpectrum凝胶成像系统(UVP)读出。使用ImageJ-Fiji(NIH，版本1.53)分析结果，其中进行了光密度分析并计算了人与小鼠tau密度的比率。
当使用核心区特异性S1G2抗体进行检测时，与溶媒对照组相比，观察到L66 mAb处理的小鼠的脑中人tau与小鼠tau的比率降低(图54)。
实施例40：6周S1D12 mAb治疗后L66+/+小鼠脑匀浆中病理性不溶性tau的评估
为了提取病理学特异性不溶性tau，将每个Line 66+/+小鼠脑的脑半球重新悬浮在补充有1xHaltTM蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物的TBS缓冲液中并进行匀浆化。如前所述处理样本以收集上清液，并使用BCA蛋白检测试剂盒对总蛋白进行定量。将各脑匀浆上清液与终浓度为1％的肌氨酰混合，以200,000xg离心45分钟(定角转子)并保留上清液。用TBS+1％肌氨酰洗涤沉淀物，再次以200,000xg离心45分钟，随后将所得沉淀物悬浮在70％甲酸中并用1M Tris碱中和。
随后通过S1G2-BT2化学发光夹心ELISA分析肌氨酰不溶性tau的甲酸提取物。简而言之，将S1G2 mAb添加到黑色96孔Nunc MaxiSorp板中，并用2％ Marvel封闭。将用PBS稀释的甲酸提取的肌氨酰不溶性tau添加到相应的孔中，并在4℃下孵育过夜。使用浓度为50ng/mL的生物素化BT2作为检测抗体，在37℃下孵育1小时，然后加入链霉亲和素多聚HRP并如前所述进行孵育。对于信号生成，将SuperSignalTMELISA Femto底物添加到板中，并在添加后5分钟内用ClarioStar Plus酶标仪(BMG Labtech)读出。L66+/+(溶媒处理)和L66+/+(S1D12mAb处理)的平均结果以相对发光单位显示。
与溶媒处理组相比，用重复给药S1D12 mAb处理的L66+/+小鼠中肌氨酰不溶性tau的水平降低(图55)。使用抗体配对S1G2-BT2特异地检测到核心-脯氨酸区域片段，mAb处理的小鼠减少到1/6到1/5表明抗体介导的病理相关的tau从脑中清除到血液中(这被下一节中的血浆tau分析数据支持)。
实施例41：使用
Figure BDA0004119609440002051
测定评估S1D12免疫疗法后L66+/+小鼠的血浆tau水平
为了监测S1D12 mAb的“治疗效果”，通过多种
Figure BDA0004119609440002052
测定评估了来自溶媒和抗体治疗的L66+/+小鼠的血浆tau样本，以全面研究“tauosome”的变化。按照本文件中先前描述的血浆筛选方法执行和分析三步
Figure BDA0004119609440002053
测定。所用的抗体缀合的珠、生物素化检测器和血浆稀释度的详细信息如下表33所示：
表33：用于筛选经S1D12处理的小鼠血浆样本的
Figure BDA0004119609440002054
测定中使用的抗体配对。提供了每个测定中使用的捕获抗体和检测抗体以及每个测定测量的tau片段和每个抗体配对所需的小鼠血浆稀释度。
在
Figure BDA0004119609440002055
测定中使用核心和脯氨酸区域特异性抗体配对(S1G2-BT2)时，在用S1D12mAb处理的小鼠中检测到血浆tau增加。该测定可以检测人和小鼠tau，并且在接受抗体治疗的L66+/+小鼠中观察到tau水平显著增加(1438±275pg/ml)对比(425±83pg/ml)(图56)。L1和野生型组的差异无统计学意义。使用人特异性NT1测定(BT2捕获与Tau12检测)，在同一时间段内，与溶媒处理组中观察到的水平(0.87±0.11pg/ml)相比，S1D12处理的L66小鼠血浆中的tau水平增加到四倍(3.2±0.42pg/ml)(图57)。当使用人特异性脯氨酸区域抗体配对(BT2-HT7)时，观察到进行S1D12免疫疗法的血浆tau增加到两倍，但是这种差异没有达到统计学显著性(S1D12 mAb和溶媒组分别为127±55pg/ml和61±26pg/ml)(图58)。
在早期的实验中，LMTM和S1D12都在体外聚集抑制测定中显示出可以预防、阻断和/或减缓潜在致病的tau蛋白聚集体的积累(见图34、35、36和38)。作为这些体外观察结果的延伸且与之前显示的LMTM处理的小鼠的体内发现相类似地(参见图50a和50b)，S1D12mAb组血浆中N端和核心-脯氨酸tau的增加提供了在这些小鼠中抗体介导的病理性tau蛋白从脑中清除的证据。
实施例42：体外Tau聚集抑制测定
将dGAE蛋白稀释到含有单克隆抗体s1D12的10mM磷酸盐缓冲液pH7.4(PB)中，蛋白:Ab的比例为4:1(100μM dGAE+25μM s1D12和10μM dGAE+2.5μM s1D12)或1:1(25μM dGAE+25μM s1D12)。
作为阳性对照，在10mM PB中以10、25或100μM的最终浓度制备dGAE。阴性对照由比例为4:1的dGAE和非tau IgG抗体(10μM dGAE+2.5μM抗卵清蛋白)、或单独的抗体(25μM或2.5μM s1D12和2.5μM抗卵清蛋白)组成。在37℃下以700rpm的速度搅拌样本3天。
透射电子显微镜(TEM)、圆二色性(CD)和硫黄素S(ThS)测定按照Al-Hilalyet.al.(2018)J.Mol.Biol.430,4119-4131中的详述进行。简而言之，通过将4μL样本添加到碳包覆的网格，然后用milli-Q过滤水洗涤，再用2％乙酸双氧铀染色两次，来制备TEM网格。将网格风干，然后使用在80kV下运行的JEOL电子显微镜成像。
对于CD，将60μL样本置于0.1mm石英比色皿中并置于JASCO分光旋光仪中。将100μLThS在20mM MOPS缓冲液中的溶液添加到50μL的每个样本中，至最终浓度为20μM，充分混合，在室温下孵育10分钟，然后在Cary Eclipse分光光度计中使用440nm的激发波长测量荧光强度。从CD和ThS测量中减去10mM PB的基线读数。
这三个实验的结果表明，s1D12在体外抑制dGAE组装成原纤维。
首先，使用低至10μM的浓度，通过TEM很容易观察到样本中的dGAE原纤维；在存在s1D12的情况下，在相同浓度下，不存在原纤维，这表明组装被抑制。当与非tau抗体使用相同的dGAE:Ab摩尔比时，存在原纤维，表明抑制作用是特异性的。
圆二色性报告了溶液中蛋白质的二级结构特征。尽管10μM和25μM dGAE的浓度太低而无法使用CD观察到，但信号主要由从抗体结构预期的特征性β-折叠信号控制。在100μMdGAE下，当从dGAE信号中减去抗体CD信号时，揭示了对随机卷曲的证实。这进一步表明，对于比例为4:1的s1D12:dGAE，dGAE无法组装成富含β-折叠的原纤维。
最后，使用硫黄素S报告原纤维的存在。ThS是一种与淀粉样蛋白(dGAE原纤维的底层结构)结合的染料，并在被440nm波长的光激发时发出约483nm的特征波长的荧光。对于25μM和100μM dGAE原纤维，可以清楚地观察到阳性信号。然而，当以4:1或1:1的比例与s1D12一起孵育时，该信号被消除，这支持了之前的观察结果，即当dGAE与s1D12一起孵育时不存在原纤维。
综上，这些结果提供的证据表明：(i)s1D12特异性抑制dGAE组装成原纤维；以及(ii)这些测定可用于确定其他抗体在破坏与存在于阿尔茨海默病的tau病理学特征中的成对螺旋丝非常相似的原纤维形成方面的抑制活性。
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Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
115 120 125
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
145 150 155 160
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
165 170 175
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
180 185 190
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
195 200 205
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
210 215 220
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys
225 230 235 240
Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val
245 250 255
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln
275 280 285
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser
305 310 315 320
Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln
325 330 335
Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser
340 345 350
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn
355 360 365
Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala
370 375 380
Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser
385 390 395 400
Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser
405 410 415
Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val
420 425 430
Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
435 440
<210> 2
<211> 758
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Glu Pro Glu Ser
115 120 125
Gly Lys Val Val Gln Glu Gly Phe Leu Arg Glu Pro Gly Pro Pro Gly
130 135 140
Leu Ser His Gln Leu Met Ser Gly Met Pro Gly Ala Pro Leu Leu Pro
145 150 155 160
Glu Gly Pro Arg Glu Ala Thr Arg Gln Pro Ser Gly Thr Gly Pro Glu
165 170 175
Asp Thr Glu Gly Gly Arg His Ala Pro Glu Leu Leu Lys His Gln Leu
180 185 190
Leu Gly Asp Leu His Gln Glu Gly Pro Pro Leu Lys Gly Ala Gly Gly
195 200 205
Lys Glu Arg Pro Gly Ser Lys Glu Glu Val Asp Glu Asp Arg Asp Val
210 215 220
Asp Glu Ser Ser Pro Gln Asp Ser Pro Pro Ser Lys Ala Ser Pro Ala
225 230 235 240
Gln Asp Gly Arg Pro Pro Gln Thr Ala Ala Arg Glu Ala Thr Ser Ile
245 250 255
Pro Gly Phe Pro Ala Glu Gly Ala Ile Pro Leu Pro Val Asp Phe Leu
260 265 270
Ser Lys Val Ser Thr Glu Ile Pro Ala Ser Glu Pro Asp Gly Pro Ser
275 280 285
Val Gly Arg Ala Lys Gly Gln Asp Ala Pro Leu Glu Phe Thr Phe His
290 295 300
Val Glu Ile Thr Pro Asn Val Gln Lys Glu Gln Ala His Ser Glu Glu
305 310 315 320
His Leu Gly Arg Ala Ala Phe Pro Gly Ala Pro Gly Glu Gly Pro Glu
325 330 335
Ala Arg Gly Pro Ser Leu Gly Glu Asp Thr Lys Glu Ala Asp Leu Pro
340 345 350
Glu Pro Ser Glu Lys Gln Pro Ala Ala Ala Pro Arg Gly Lys Pro Val
355 360 365
Ser Arg Val Pro Gln Leu Lys Ala Arg Met Val Ser Lys Ser Lys Asp
370 375 380
Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Thr Ser Thr Arg Ser Ser
385 390 395 400
Ala Lys Thr Leu Lys Asn Arg Pro Cys Leu Ser Pro Lys His Pro Thr
405 410 415
Pro Gly Ser Ser Asp Pro Leu Ile Gln Pro Ser Ser Pro Ala Val Cys
420 425 430
Pro Glu Pro Pro Ser Ser Pro Lys Tyr Val Ser Ser Val Thr Ser Arg
435 440 445
Thr Gly Ser Ser Gly Ala Lys Glu Met Lys Leu Lys Gly Ala Asp Gly
450 455 460
Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys
465 470 475 480
Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro
485 490 495
Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser
500 505 510
Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg
515 520 525
Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala
530 535 540
Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu
545 550 555 560
Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys
565 570 575
Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val
580 585 590
Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys
595 600 605
Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln
610 615 620
Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly
625 630 635 640
Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val
645 650 655
Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly
660 665 670
Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile
675 680 685
Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp
690 695 700
His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr
705 710 715 720
Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met
725 730 735
Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser
740 745 750
Leu Ala Lys Gln Gly Leu
755
<210> 3
<211> 97
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr
1 5 10 15
Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly
20 25 30
Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu
35 40 45
Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp
50 55 60
Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His
65 70 75 80
Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala
85 90 95
Glu
<210> 4
<211> 95
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro
1 5 10 15
Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile
20 25 30
His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu
35 40 45
Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile
50 55 60
Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu
65 70 75 80
Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu
85 90 95
<210> 5
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro
1 5 10 15
Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile
20 25 30
His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu
35 40 45
Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile
50 55 60
Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu
65 70 75 80
Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala
85 90
<210> 6
<211> 73
<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys
1 5 10 15
Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val
20 25 30
Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys
35 40 45
Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys
50 55 60
Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe
65 70
<210> 7
<211> 71
<212> PRT
<213> 智人
<400> 7
Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val
20 25 30
Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly
35 40 45
Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile
50 55 60
Glu Thr His Lys Leu Thr Phe
65 70
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12表位
<400> 8
Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg
1 5 10
<210> 9
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12一般表位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(13)
<223> 其中X是任意氨基酸
<400> 9
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Arg
1 5 10
<210> 10
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 337-355 VHCDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> N或S
<400> 10
Xaa Asn Ala Val Gly
1 5
<210> 11
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 337-355 VHCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> T或K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Y或H
<400> 11
Gly Cys Ser Ser Asp Gly Xaa Cys Tyr Xaa Asn Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 12
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 337-355 VHCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> H或F或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> S或P
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> I或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> L或S
<400> 12
Gly Xaa Tyr Xaa Xaa Tyr Gly Tyr Asp Tyr Xaa Gly Thr Ile Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 13
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 337-355 VLCDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> G或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> G或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> S或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> G或A
<400> 13
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Xaa Gly Xaa Asn Xaa Val Xaa
1 5 10
<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 337-355 VLCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> D或N或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> N或T
<400> 14
Xaa Thr Xaa Ser Arg Pro Ser
1 5
<210> 15
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 337-355 VLCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> V或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> T或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> T或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> T或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> H或I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> D或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> L或I
<400> 15
Xaa Xaa Gly Asp Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Xaa
1 5 10
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 S1D12, S2C1
<400> 16
Asn Asn Ala Val Gly
1 5
<210> 17
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 ME12, NS3D9; VHCDR1 S1D2, S1H6, S2C3; VHCDR1 MC5, MD12;
VHCDR1 3aA6, VHCDR1 CE3
<400> 17
Ser Asn Ala Val Gly
1 5
<210> 18
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 S1D12, S2C1
<400> 18
Gly Cys Ser Ser Asp Gly Thr Cys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 19
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 ME12
<400> 19
Gly Cys Ser Ser Asp Gly Lys Cys Tyr His Asn Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 20
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 NS3D9, CE3
<400> 20
Gly Cys Ser Ser Asp Gly Lys Cys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 21
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 S1D12
<400> 21
Gly His Tyr Ser Ile Tyr Gly Tyr Asp Tyr Leu Gly Thr Ile Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 22
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 ME12
<400> 22
Gly Phe Tyr Ser Ile Tyr Gly Tyr Asp Tyr Ser Gly Thr Ile Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 23
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 NS3D9, CE3
<400> 23
Gly Tyr Tyr Pro Val Tyr Gly Tyr Asp Tyr Leu Gly Thr Ile Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 24
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 S1D12, ME12
<400> 24
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Gly Gly Asn Ser Val Gly
1 5 10
<210> 25
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 NS3D9, CE3
<400> 25
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Arg Asn Asp Val Ala
1 5 10
<210> 26
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 S1D12
<400> 26
Asp Thr Asn Ser Arg Pro Ser
1 5
<210> 27
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 ME12
<400> 27
Asn Thr Asn Ser Arg Pro Ser
1 5
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 NS3D9, CE3
<400> 28
Gly Thr Thr Ser Arg Pro Ser
1 5
<210> 29
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 S1D12
<400> 29
Val Thr Gly Asp Ser Thr Thr His Asp Asp Leu
1 5 10
<210> 30
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 ME12
<400> 30
Val Thr Gly Asp Ser Ser Thr His Asp Asp Leu
1 5 10
<210> 31
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 NS3D9, CE3
<400> 31
Ala Ser Gly Asp Ser Ser Ala Ile Asn Asp Ile
1 5 10
<210> 32
<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12氨基酸序列
<400> 32
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Asn
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Ser Leu
35 40 45
Val Gly Cys Ser Ser Asp Gly Thr Cys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Asp Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly His Tyr Ser Ile Tyr Gly Tyr Asp Tyr Leu Gly Thr Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser
115 120 125
Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr
145 150 155 160
Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Gly Gly Asn Ser Val Gly Trp
165 170 175
Tyr Gln His Leu Pro Gly Ser Gly Leu Lys Thr Ile Ile Tyr Asp Thr
180 185 190
Asn Ser Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Gly Asp Tyr Tyr Cys Val Thr Gly Asp Ser Thr Thr His Asp Asp Leu
225 230 235 240
Val Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 33
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 33
Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg
1 5 10
<210> 34
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2, CA9, CA12一般表位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(13)
<223> 其中X是任意氨基酸
<400> 34
Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Xaa His Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 35
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 367至379 VHCDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> N或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> S或A或Y
<400> 35
Xaa Xaa Xaa Val Gly
1 5
<210> 36
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 367至379 VHCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> G或S或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> I或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> T或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> D或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> E或Y或D或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> E或T或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> G或Y或F
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Y或F
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> A或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> N或K
<400> 36
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Pro Xaa Leu Xaa Ser
1 5 10 15
<210> 37
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 367至379 VHCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Y或V或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> R或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> A或T或G或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> D或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> G或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> L或Y或F或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> A或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Y或H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> G或P
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Y或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Q或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> A或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> D或E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Y或R或K
<400> 37
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Xaa Xaa Ile Xaa
1 5 10 15
Xaa
<210> 38
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 367至379 VLCDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> S或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> F或Y或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> I或L或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> G或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> I或S或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> S或R或A或G
<400> 38
Ser Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Val Gly
1 5 10
<210> 39
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CC5, CA12, CA7, 412E10和412G11 VLCDR1
<400> 39
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Gly
1 5 10
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 367至379 VLCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> A或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> S或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D或S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> G或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> P或A
<400> 40
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Ser
1 5
<210> 41
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 367至379 VLCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> G或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> S或I或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> S或F或Y或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D或G或A或Q
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> R或P或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> T或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> P或Q或D或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Y或R或H或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> T或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> G或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> V或I或L
<400> 41
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 42
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 S1G2, S1B1, S1D9, S1F4, S1G10, S1H9, S2C6, S2D1, S2D4,
CA9, CC12, S1A12, S1A5, S1E12, CB9
<400> 42
Ser Asn Ser Val Gly
1 5
<210> 43
<211> 729
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> E2B7核苷酸序列
<400> 43
Cys Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Cys Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ala Gly Thr Cys Gly Gly Gly Ala Cys Cys Cys Ala Gly Cys Cys Thr
20 25 30
Gly Gly Thr Gly Ala Ala Gly Cys Cys Cys Thr Cys Ala Cys Ala Gly
35 40 45
Ala Cys Cys Cys Thr Cys Thr Cys Cys Cys Thr Cys Ala Cys Cys Thr
50 55 60
Gly Cys Ala Cys Gly Gly Thr Cys Thr Cys Thr Gly Gly Ala Thr Thr
65 70 75 80
Cys Thr Cys Ala Thr Thr Ala Ala Cys Cys Ala Gly Cys Thr Gly Gly
85 90 95
Gly Gly Thr Gly Thr Ala Gly Cys Thr Thr Gly Gly Gly Thr Cys Cys
100 105 110
Gly Cys Cys Ala Gly Gly Cys Thr Cys Cys Ala Gly Gly Ala Ala Ala
115 120 125
Gly Gly Cys Ala Cys Thr Gly Gly Ala Gly Thr Gly Gly Cys Thr Thr
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Cys Cys Ala Thr Gly Cys Gly Thr Ala Gly Thr Gly
145 150 155 160
Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Ala Cys Ala Gly Ala Ala Thr Ala
165 170 175
Thr Ala Ala Thr Cys Cys Gly Gly Cys Cys Cys Thr Gly Ala Ala Ala
180 185 190
Thr Cys Cys Cys Gly Cys Cys Thr Cys Ala Gly Cys Ala Thr Cys Ala
195 200 205
Cys Cys Ala Gly Gly Gly Ala Cys Ala Cys Cys Thr Cys Cys Ala Ala
210 215 220
Gly Ala Gly Cys Cys Ala Ala Gly Thr Cys Thr Cys Cys Cys Thr Gly
225 230 235 240
Thr Cys Ala Cys Thr Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Gly Thr Gly Ala
245 250 255
Cys Ala Ala Cys Thr Gly Ala Gly Gly Ala Cys Ala Thr Gly Gly Cys
260 265 270
Cys Ala Thr Gly Thr Ala Cys Thr Ala Cys Thr Gly Thr Gly Cys Cys
275 280 285
Ala Gly Ala Gly Gly Thr Thr Ala Thr Thr Thr Gly Ala Gly Thr Gly
290 295 300
Gly Thr Ala Thr Thr Cys Ala Thr Thr Ala Thr Gly Cys Cys Thr Gly
305 310 315 320
Gly Gly Gly Cys Cys Gly Ala Gly Gly Ala Cys Thr Cys Cys Thr Ala
325 330 335
Gly Thr Cys Thr Cys Cys Gly Thr Cys Thr Cys Cys Thr Cys Ala Gly
340 345 350
Ala Ala Gly Gly Thr Ala Ala Ala Thr Cys Thr Thr Cys Thr Gly Gly
355 360 365
Cys Gly Cys Gly Thr Cys Thr Gly Gly Cys Gly Ala Gly Thr Cys Thr
370 375 380
Ala Ala Ala Gly Thr Gly Gly Ala Thr Gly Ala Cys Cys Ala Gly Gly
385 390 395 400
Cys Thr Gly Thr Gly Cys Thr Gly Ala Cys Thr Cys Ala Gly Cys Thr
405 410 415
Gly Thr Cys Cys Thr Cys Cys Gly Thr Gly Thr Cys Thr Gly Gly Gly
420 425 430
Thr Cys Cys Cys Thr Gly Gly Gly Cys Cys Ala Gly Ala Gly Gly Gly
435 440 445
Thr Cys Thr Cys Cys Ala Thr Cys Ala Cys Cys Thr Gly Cys Thr Cys
450 455 460
Thr Gly Gly Ala Ala Gly Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Ala Ala Cys
465 470 475 480
Gly Thr Thr Gly Gly Ala Gly Ala Thr Gly Gly Thr Gly Ala Thr Thr
485 490 495
Ala Thr Gly Thr Gly Gly Gly Cys Thr Gly Gly Thr Thr Cys Cys Ala
500 505 510
Ala Cys Ala Gly Cys Thr Cys Cys Cys Ala Gly Gly Ala Thr Cys Ala
515 520 525
Gly Cys Cys Cys Cys Cys Ala Ala Ala Cys Thr Cys Cys Thr Cys Ala
530 535 540
Thr Cys Thr Ala Thr Ala Gly Thr Gly Cys Gly Cys Gly Cys Ala Ala
545 550 555 560
Thr Cys Gly Ala Gly Cys Cys Thr Cys Gly Gly Gly Gly Gly Thr Cys
565 570 575
Cys Cys Cys Gly Ala Cys Cys Gly Ala Thr Thr Cys Thr Cys Cys Gly
580 585 590
Gly Cys Thr Cys Cys Ala Gly Gly Thr Cys Thr Gly Gly Cys Ala Ala
595 600 605
Cys Ala Cys Ala Gly Cys Gly Ala Cys Thr Cys Thr Ala Ala Cys Cys
610 615 620
Ala Thr Cys Ala Cys Cys Thr Cys Gly Cys Thr Cys Cys Ala Gly Gly
625 630 635 640
Cys Thr Gly Ala Gly Gly Ala Cys Gly Ala Gly Gly Cys Cys Gly Ala
645 650 655
Thr Thr Ala Thr Thr Ala Cys Thr Gly Thr Gly Cys Ala Thr Cys Thr
660 665 670
Ala Thr Thr Gly Ala Cys Ala Cys Cys Ala Gly Thr Cys Gly Cys Thr
675 680 685
Cys Thr Cys Ala Cys Ala Thr Thr Thr Thr Cys Gly Gly Cys Ala Gly
690 695 700
Cys Gly Gly Gly Ala Cys Cys Ala Gly Ala Cys Thr Gly Ala Cys Cys
705 710 715 720
Gly Thr Cys Cys Thr Gly Gly Gly Thr
725
<210> 44
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 CA12, VHCDR1 CA7
<400> 44
Ser Tyr Tyr Val Gly
1 5
<210> 45
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 CB2, NS2A1
<400> 45
Thr Asn Ser Val Gly
1 5
<210> 46
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 S1G2, S1B1, S1F4, S1G10, S2D1, S2D4, CA9, S1A12, S1A5,
S1E12
<400> 46
Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn Ser
1 5 10 15
<210> 47
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 S1D2, S1H6, MD12
<400> 47
Ser Val Asp Ser Asp Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 48
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 S1D9, CC12, S1D5, CB9
<400> 48
Gly Ile Asp Ser Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn Ser
1 5 10 15
<210> 49
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 S1H9
<400> 49
Gly Ile Asp Ser Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 50
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 S2C3, MC5
<400> 50
Ser Val Asp Ser Asp Gly Asp Thr Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 51
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 S2C6
<400> 51
Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 52
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 CA12, VHCDR2 CA7
<400> 52
Asn Ile Tyr Ser Thr Gly Arg Ala Phe Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 53
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 CB2, NS2A1
<400> 53
Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Phe Asn Pro Val Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 54
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 S1F4, S1G2, S1G10, CC12, S1E12, S1D5, CB9
<400> 54
Ser Tyr Arg Ala Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 55
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 S1B1, S2D1, CB2, NS2A1
<400> 55
Ser Tyr Arg Thr Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 56
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 S1D2, S1H6, MC5, MD12
<400> 56
Ser Val Asn Gly His Pro Asp Val Tyr Tyr Ile Asp Arg
1 5 10
<210> 57
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 S1D9
<400> 57
Thr Tyr Arg Thr Asp Gly Tyr Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 S1H9, CA9
<400> 58
Ser Tyr Arg Ser Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 59
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 S2C3
<400> 59
Ser Ala Asn Gly His Pro Asp Val Tyr Tyr Ile Asp Lys
1 5 10
<210> 60
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 S2C6
<400> 60
Thr Tyr Arg Thr Asp Gly Phe Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 61
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 S2D4
<400> 61
Ser Tyr Arg Thr Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile Glu
1 5 10 15
Tyr
<210> 62
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12抗体可变重链
<400> 62
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Asn
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Ser Leu
35 40 45
Val Gly Cys Ser Ser Asp Gly Thr Cys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Asp Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly His Tyr Ser Ile Tyr Gly Tyr Asp Tyr Leu Gly Thr Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 63
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 S1G2, S1B1, S1D9, S1F4, S1G10, S1H9, CA9, S1A12, S1D5,
S1E12, S2C6
<400> 63
Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly
1 5 10
<210> 64
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 S1D2, S2C3, MD12
<400> 64
Ser Gly Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Arg Val Gly
1 5 10
<210> 65
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 S1H6
<400> 65
Ser Gly Ser Asp Leu Gly Ser Ser Arg Val Gly
1 5 10
<210> 66
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 S2D1
<400> 66
Ser Gly Ser Tyr Ile Gly Ser Ser Ala Val Gly
1 5 10
<210> 67
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 S2D4, CC12, CB9
<400> 67
Ser Gly Arg Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly
1 5 10
<210> 68
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CB2, NS2A1
<400> 68
Ser Gly Ser Tyr Ile Gly Ser Ser Gly Val Gly
1 5 10
<210> 69
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 MC5
<400> 69
Ser Gly Ser Tyr Val Ser Arg Ser Arg Val Gly
1 5 10
<210> 70
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 297-390 VLCDR2 替代共有序列, VLCDR2 S1G2, S1B1,
S1D9, S1F4, S1G10, S1H9, S2D1, S2D4, CA9, CB2, CC12, NS2A1,
S1A12, S1D5, S1E12, CB9, S2C6
<400> 70
Ala Ser Asp Gly Arg Pro Ser
1 5
<210> 71
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 S1D2, S1H6, S2C3, MC5, MD12
<400> 71
Asp Ser Ser Ser Arg Pro Ser
1 5
<210> 72
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 CA12和CA7
<400> 72
Ala Ala Thr Ser Arg Ala Ser
1 5
<210> 73
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 S1G2
<400> 73
Gly Ser Ser Asp Arg Thr Pro Tyr Thr Gly Val
1 5 10
<210> 74
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 S1B1, S1D9, S1F4, S1G10, S1H9, CA9, CC12, S1A12, S1D5,
S1E12, CB9, S2C6
<400> 74
Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val
1 5 10
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 S1D2, MD12
<400> 75
Gly Val Phe Gly Asp Arg Asn Tyr Ile
1 5
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 S1H6, S2C3
<400> 76
Gly Ile Phe Gly Asp Arg Asn Tyr Ile
1 5
<210> 77
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 S2D4
<400> 77
Gly Ser Thr Ala Pro Thr Pro His Thr Gly Val
1 5 10
<210> 78
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CA12和CA7
<400> 78
Ser Ser Tyr Gln Arg Gly Asn Thr Gly Val
1 5 10
<210> 79
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CB2和NS2A1
<400> 79
Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Leu
1 5 10
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 MC5
<400> 80
Gly Ile Tyr Gly Asp Arg Asn Tyr Ile
1 5
<210> 81
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2氨基酸序列
<400> 81
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Ala Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Val
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Pro Tyr Thr Gly Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 82
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<400> 82
Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser
1 5 10 15
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn
20 25 30
<210> 83
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 337至363 VHCDR1共有序列, VHCDR1 NS2A3, NS2A8, NS2C5, NS2C8,
NS2D3, CA4
<400> 83
Ser Tyr Ser Val Tyr
1 5
<210> 84
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 337至363 VHCDR2共有序列, VHCDR2 NS2A3, NS2A8, NS2C5, NS2C8,
NS2D3, CA4
<400> 84
Ile Met Tyr Ala Ser Gly Arg Val Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 85
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 337至363 VHCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> N或D
<400> 85
Gly Ile Glu Xaa
1
<210> 86
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 337至363 VLCDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> S或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Q或E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> S或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> V或I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> N或G或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> N或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Y或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> S或A
<400> 86
Arg Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa
1 5 10
<210> 87
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 337至363 VLCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Y或H
<400> 87
Tyr Ala Thr Tyr Leu Xaa Thr
1 5
<210> 88
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 337至363 VLCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D或G或E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> A或T
<400> 88
Leu Gln Tyr Xaa Xaa Thr Pro Leu Xaa
1 5
<210> 89
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 NS2A3, NS2A8, NS2C8, CA4
<400> 89
Gly Ile Glu Asn
1
<210> 90
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 NS2C5, NS2D3
<400> 90
Gly Ile Glu Asp
1
<210> 91
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 NS2A3, NS2C8, CA4
<400> 91
Arg Thr Ser Gln Ser Val Asn Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 92
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 NS2A8
<400> 92
Arg Thr Asn Glu Ser Val Gly Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 93
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 NS2C5
<400> 93
Arg Thr Ser Gln Asn Ile Asp Asn Gly Leu Ala
1 5 10
<210> 94
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 NS2D3
<400> 94
Arg Thr Ser Gln Ser Val Gly Ser Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 95
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 NS2A3, NS2C8, CA4
<400> 95
Tyr Ala Thr Arg Leu Tyr Thr
1 5
<210> 96
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 NS2A8, NS2C5, NS2D3
<400> 96
Tyr Ala Thr Arg Leu His Thr
1 5
<210> 97
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 NS2A3, NS2C8, CA4
<400> 97
Leu Gln Tyr Asp Ser Thr Pro Leu Ala
1 5
<210> 98
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLDDR3 NS2D3
<400> 98
Leu Gln Tyr Asp Ser Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 99
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 NS2C5
<400> 99
Leu Gln Tyr Glu Ser Thr Pro Leu Ala
1 5
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 NS2A8
<400> 100
Leu Gln Tyr Gly Thr Thr Pro Leu Ala
1 5
<210> 101
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人
<400> 101
Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala
1 5 10 15
Lys Thr Asp His Gly Ala
20
<210> 102
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 369至390 VHCDR1共有序列, NS4E3, NS3E5, NS3H4, NS4F2, NS2B6,
MD9
<400> 102
Arg Glu Ser Ile Ala
1 5
<210> 103
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 369至390 VHCDR2共有序列, NS4E3, NS3E5, NS3H4, NS4F2, NS2B6,
MD9
<400> 103
Gly Val Gly Ile Asp Gly Thr Ser Tyr Tyr Ser Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 104
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 369至390 VHCDR3共有序列, VHCDR3 NS4E3, NS3E5, NS3H4, NS4F2,
NS2B6, MD9
<400> 104
Asn Tyr Ile Asp Phe Glu Tyr
1 5
<210> 105
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 369至390 VLCDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> S或N或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> S或N或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> N或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> V或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> G或I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Y或S或A或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> E或G或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> D或N或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Y或G或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> N或S或G
<400> 105
Ser Gly Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Xaa
1 5 10
<210> 106
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 369至390 VLCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> G或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> T或N或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> T或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> N或T或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> P或A
<400> 106
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Ser
1 5
<210> 107
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 369至390 VLCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> L或A或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> R或T或G或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> G或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> S或R或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> N或G或S或I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> F或I或V
<400> 107
Xaa Ser Tyr Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 108
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 NS4E3
<400> 108
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Glu Asp Tyr Val Asn
1 5 10
<210> 109
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 NS3H4
<400> 109
Ser Gly Ser Asn Ile Ala Gly Asn Gly Val Gly
1 5 10
<210> 110
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 NS4F2
<400> 110
Ser Gly Ser Ser Asn Asn Val Gly Ser Gly Asp Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 111
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 NS3E5
<400> 111
Ser Gly Ser Tyr Ile Gly Ser Thr Asp Val Gly
1 5 10
<210> 112
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 NS4E3
<400> 112
Gly Thr Thr Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 113
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 NS3E5
<400> 113
Gly Ser Thr Arg Arg Pro Ser
1 5
<210> 114
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 NS3H4
<400> 114
Arg Asn Ser Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 NS4F2
<400> 115
Arg Thr Thr Thr Arg Ala Ser
1 5
<210> 116
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 NS4E3
<400> 116
Leu Ser Tyr Asp Arg Ser Gly Ser Asn Phe
1 5 10
<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 NS4F2
<400> 117
Ala Ser Tyr Asp Thr Ser Asn Arg Gly Ile
1 5 10
<210> 118
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 NS3H4
<400> 118
Gly Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Ser Phe
1 5
<210> 119
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 NS3E5
<400> 119
Ala Ser Tyr Asp Ser Asn Asn Ser Ile Val
1 5 10
<210> 120
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人
<400> 120
Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr
1 5 10 15
Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
20 25 30
<210> 121
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412至441 VHCDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> S或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> D或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> S或G或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> V或L
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> A或G
<400> 121
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 122
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412至441 VHCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> A或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> S或I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> G或Y或W
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> S或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> S或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> N或S或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> K或T或I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Y或E
<400> 122
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 123
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412至441 VHCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> I或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> I或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> A或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> G或S
<400> 123
Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Val Asp Val
1 5
<210> 124
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHDR3 412G11
<400> 124
Ser Gly Gly Asp
1
<210> 125
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412至441 VLCDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> S或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> S或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> V或I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Y或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> N或D或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Y或F
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> G或D
<400> 125
Ser Gly Xaa Xaa Asn Xaa Gly Xaa Gly Xaa Xaa Val Xaa
1 5 10
<210> 126
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412至441 VLCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> T或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> A或D或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> I或S或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> A或P
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> S或P
<400> 126
Gly Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Xaa
1 5
<210> 127
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412至441 VLCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Q或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> S或Y或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> N或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Y或D或N或E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> A或G或D或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> 不存在或G或M或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 不存在或I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> F或V或I
<400> 127
Ala Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 128
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 412E10和412B9
<400> 128
Ser Asp Ser Val Ala
1 5
<210> 129
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 412E6
<400> 129
Asn Tyr Gly Val Gly
1 5
<210> 130
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 412G11
<400> 130
Ser Tyr Ala Leu Gly
1 5
<210> 131
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 412E10和412B9
<400> 131
Ala Ser Gly Ser Ser Gly Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 132
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 412G11
<400> 132
Asn Ile Trp Arg Gly Gly Arg Ile Glu Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 133
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 412E6
<400> 133
Asn Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 412E10和412B9
<400> 134
Gly Ile Ile Ala Gly Val Asp Val
1 5
<210> 135
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 412E6
<400> 135
Gly Gly Val Gly Ser Val Asp Val
1 5
<210> 136
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 297至390 VHCDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> S或R或D或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> N或E或Y或H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> S或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> V或I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> G或A
<400> 136
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 137
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 412E6
<400> 137
Ser Gly Gly Arg Asn Asn Ile Gly Arg Gly Thr Phe Val Asp
1 5 10
<210> 138
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 412B9, 3aD3, 3aA6
<400> 138
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asp Tyr Val Gly
1 5 10
<210> 139
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 412E10
<400> 139
Gly Thr Ala Ile Arg Ala Ser
1 5
<210> 140
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 412B9
<400> 140
Ala Ala Ser Arg Ala Ser
1 5
<210> 141
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 412G11, VLCDR2 3aG3, VLCDR2 3bF4, VLCDR2 CB7, CG11,
CE2/E1B8, CC5
<400> 141
Gly Ala Thr Ser Arg Ala Ser
1 5
<210> 142
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 412E6
<400> 142
Gly Thr Asp Arg Arg Pro Pro
1 5
<210> 143
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 412E10
<400> 143
Ala Ser Tyr Gln Ser Asn Tyr Ala Phe
1 5
<210> 144
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 412G11
<400> 144
Ala Ser Tyr Asp Arg Ser Glu Ser Val Val
1 5 10
<210> 145
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 412B9
<400> 145
Ala Ser Tyr Asp Ser Ser Asp Gly Gly Val
1 5 10
<210> 146
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 412E6
<400> 146
Ala Thr Tyr Asp Tyr Ser Asn Asp Met Ile Ile
1 5 10
<210> 147
<211> 241
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412E10氨基酸序列
<400> 147
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Val Ile Ser Asp
20 25 30
Ser Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ala Ser Gly Ser Ser Gly Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Ile Ile Ala Gly Val Asp Val Trp Gly Arg Gly Leu Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys
115 120 125
Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser
130 135 140
Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val
145 150 155 160
Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala
165 170 175
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Thr Ala Ile Arg Ala Ser Gly Val Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile
195 200 205
Thr Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr
210 215 220
Gln Ser Asn Tyr Ala Phe Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu
225 230 235 240
Gly
<210> 148
<211> 49
<212> PRT
<213> 智人
<400> 148
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln
<210> 149
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 1至49 VHCDR1共有序列, VHCDR1 3aG3, VHCDR1 3aD3, VHCDR1 3aH6,
VHCDR1 3bG4; 49至111 VHCDR1共有序列, VHCDR1 3aB7, VHCDR1 3bF4
<400> 149
Ser Asn Gly Val Gly
1 5
<210> 150
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 1至49 VHDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> S或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> S或V或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> A或K或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> A或S或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> N或H
<400> 150
Asp Ile Xaa Ser Xaa Gly Lys Xaa Tyr Xaa Xaa Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 151
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 1至49 VHDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> I或S
<400> 151
Cys Arg Asp Gly Gly Val Xaa Tyr Gly Tyr Asp Xaa Asp Tyr
1 5 10
<210> 152
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 1至49 VLDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> S或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> I或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> G或S或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> N或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Y或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> L或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> S或G
<400> 152
Ser Gly Ser Xaa Xaa Asn Xaa Gly Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 153
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 1至49 VLDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> A或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> S或N或E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> R或L
<400> 153
Gly Xaa Thr Xaa Xaa Ala Ser
1 5
<210> 154
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 1至49 VLDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> A或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> F或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> T或S或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> S或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> I或V
<400> 154
Xaa Ser Xaa Asp Xaa Xaa Ser Gly Gly Xaa
1 5 10
<210> 155
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 3aG3
<400> 155
Asp Ile Ser Ser Ser Gly Lys Ala Tyr Ala Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 156
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 3aD3
<400> 156
Asp Ile Ser Ser Gly Gly Lys Val Tyr Gly His Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 157
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 3aH6, VHCDR2 3bF4, VHCDR2 CA2, VHCDR2 CB6, VHCDR2 CA10
<400> 157
Asp Ile Ser Ser Val Gly Lys Lys Tyr Ala Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 158
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 3bG4, CC4
<400> 158
Asp Ile Ala Ser Ser Gly Lys Ala Tyr Ser Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 159
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 3aG3
<400> 159
Cys Arg Asp Gly Gly Val Ser Tyr Gly Tyr Asp Ile Asp Tyr
1 5 10
<210> 160
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 3aD3, CB5
<400> 160
Cys Arg Asp Gly Gly Val Ser Tyr Gly Tyr Asp Ser Asp Tyr
1 5 10
<210> 161
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 3aH6, VHCDR3 3bG4 VHCDR3 3bF4, VHCDR3 CA2, VHCDR3 CB6,
VHCDR3 CA10, VHCDR3 CA6, VHCDR3 CC4, VHCDR3 CC5, VHCDR3 CA2
<400> 161
Cys Arg Asp Gly Gly Val Thr Tyr Gly Tyr Asp Ile Asp Tyr
1 5 10
<210> 162
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 297至390 VHCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> I或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D或G或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> T或I或Y或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> E或T或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> E或S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> G或Y或E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Y或F
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> N或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> P或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> A或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> N或K
<400> 162
Gly Xaa Xaa Xaa Asp Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Ser
1 5 10 15
<210> 163
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 3aG3
<400> 163
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Gly Asn Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 164
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 297至390 VHCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> S或N或D或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Y或不存在或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> R或不存在或K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> A或不存在或G或S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> D或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> G或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> L或不存在或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> A或不存在或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Y或不存在或W
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> G或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> Y或不存在或H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> V或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Q或I或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> A或D或Q
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> I或F
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> D或E
<400> 164
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10 15
Tyr
<210> 165
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 3aH6, VLCDR1 CA2
<400> 165
Ser Gly Ser Ser Gly Asn Val Gly Tyr Gly Asp Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 166
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 3bG4
<400> 166
Ser Gly Ser Thr Ser Asn Val Gly Ser Gly Asn Asp Val Ser
1 5 10
<210> 167
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 297至390 VLCDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> F或N或S或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> I或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> G或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> I或S或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> S或A或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> S或Y或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> 不存在或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> 不存在或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> 不存在或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> G或T或S
<400> 167
Ser Gly Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Val Xaa
1 5 10
<210> 168
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 3aD3
<400> 168
Gly Val Thr Glu Arg Ala Ser
1 5
<210> 169
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 3aH6, VLCDR2 CA2
<400> 169
Gly Ala Thr Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 170
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 E2A6, 3bG4, CC4
<400> 170
Gly Ala Thr Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 171
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 3aG3
<400> 171
Ala Ser Phe Asp Thr Ser Ser Gly Gly Ile
1 5 10
<210> 172
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 3aD3
<400> 172
Ala Ser Tyr Asp Asp Ser Ser Gly Gly Ile
1 5 10
<210> 173
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 3aH6, VLCDR3 CA2
<400> 173
Ala Ser Tyr Asp Ser Ser Ser Gly Gly Val
1 5 10
<210> 174
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 3bG4
<400> 174
Gly Ser Tyr Asp Ser Asn Ser Gly Gly Ile
1 5 10
<210> 175
<211> 63
<212> PRT
<213> 智人
<400> 175
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
1 5 10 15
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
20 25 30
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
35 40 45
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr
50 55 60
<210> 176
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 49至111 VHCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> I或K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> V或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> K或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> A或G
<400> 176
Asp Xaa Ser Ser Xaa Ser Lys Xaa Tyr Xaa Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 177
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 49至111 VHCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> I或V
<400> 177
Cys Arg Asp Gly Gly Val Thr Tyr Gly Tyr Asp Xaa Asp Tyr
1 5 10
<210> 178
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 49至111 VLCDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> L或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> R或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> N或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Y或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> T或S
<400> 178
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Val Xaa
1 5 10
<210> 179
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 49至111 VLCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> A或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> S或T
<400> 179
Gly Xaa Thr Xaa Arg Ala Ser
1 5
<210> 180
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 49至111 VLCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> A或F
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> T或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> N或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> D或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> V或I
<400> 180
Ala Ser Xaa Asp Xaa Xaa Xaa Gly Gly Xaa
1 5 10
<210> 181
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 297至390 VLCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> A或R或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> S或N或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D或R或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> G或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> P或A
<400> 181
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Ser
1 5
<210> 182
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 3aB7, CB12, CC3, CA3, CD1
<400> 182
Asp Lys Ser Ser Ala Gly Lys Thr Tyr Gly Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 183
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 297至390 VLCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> G或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> S或Y或H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D或不存在
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> R或Q或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> T或S或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Q或W或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Y或G或I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> T或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> G或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> V或L
<400> 183
Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 184
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 3aB7, CA3
<400> 184
Cys Arg Asp Gly Gly Val Thr Tyr Gly Tyr Asp Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 185
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 3bF4
<400> 185
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Leu Arg Asn Tyr Val Thr
1 5 10
<210> 186
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 3aB7
<400> 186
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asp Val Val Ser
1 5 10
<210> 187
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 S1D5
<400> 187
Ser His Ser Val Gly
1 5
<210> 188
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 3aB7, CC3, CD1
<400> 188
Gly Thr Thr Thr Arg Ala Ser
1 5
<210> 189
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 3bF4
<400> 189
Ala Ser Ala Asp Thr Asn Asp Gly Gly Val
1 5 10
<210> 190
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 3aB7
<400> 190
Ala Ser Phe Asp Ser Asp Ser Gly Gly Ile
1 5 10
<210> 191
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 191
Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala
1 5 10
<210> 192
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 147至157 VHCDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> I或G
<400> 192
Ser Asn Ala Val Xaa
1 5
<210> 193
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 147至157 VHCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> V或I
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> A或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> D或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> K或E
<400> 193
Leu Ile Asp Xaa Asp Gly Asp Xaa Ala Tyr Xaa Pro Ala Leu Xaa Ser
1 5 10 15
<210> 194
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 147至157 VHCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> D或H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> G或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> S或K
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> V或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> S或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> D或S
<400> 194
Xaa Tyr Xaa Xaa Trp Gly Tyr Xaa Xaa Xaa Ile Asp Tyr
1 5 10
<210> 195
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 147至157 VLCDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> D或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> 不存在或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> 不存在或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> 不存在或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> I或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> G或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> A或D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> D或Y
<400> 195
Ser Gly Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Val Gly
1 5 10
<210> 196
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 147至157 VLCDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> N或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> D或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> N或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> P或A
<400> 196
Asp Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Ser
1 5
<210> 197
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 147至157 VLCDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> G或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> T或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> S或Q
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> G或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> A或E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> N或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> Y或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> I或V
<400> 197
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa
1 5 10
<210> 198
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 3aD6, CB11, CC7, CA1, CD2
<400> 198
Ser Asn Ala Val Ile
1 5
<210> 199
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 NS1B2
<400> 199
Asp Tyr Gly Ile Gly
1 5
<210> 200
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 3aD6, CB11, CC7, CD2
<400> 200
Leu Ile Asp Val Asp Gly Asp Ala Ala Tyr Asp Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 201
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 3aA6
<400> 201
Leu Ile Asp Ile Asp Gly Asp Thr Ala Tyr Asn Pro Ala Leu Glu Ser
1 5 10 15
<210> 202
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 3aD6, CB11, CC7, CD2
<400> 202
Asp Tyr Gly Ser Trp Gly Tyr Val Ser Asp Ile Asp Tyr
1 5 10
<210> 203
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 3aA6
<400> 203
His Tyr Asp Lys Trp Gly Tyr Ala Asp Ser Ile Asp Tyr
1 5 10
<210> 204
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 3aD6
<400> 204
Ser Gly Ser Asp Ile Gly Gly Ala Asp Val Gly
1 5 10
<210> 205
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHDR2 NS1B2
<400> 205
Gly Ile Asn Tyr Asp Gly Arg Thr Glu Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 206
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 3aD6
<400> 206
Asp Asn Asp Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 207
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 3aA6, CA6
<400> 207
Asp Ala Thr Thr Arg Ala Ser
1 5
<210> 208
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 3aD6
<400> 208
Gly Thr Tyr Ser Gly Ala Asn Tyr Gly Ile
1 5 10
<210> 209
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 3aA6
<400> 209
Ala Ser Tyr Gln Asn Glu Arg Ser Gly Val
1 5 10
<210> 210
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 S1A12, S1A5
<400> 210
Thr Tyr Arg Ser Asp Gly Tyr Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 211
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 NS1B2
<400> 211
Asp Ser Lys Gly Gly Trp Gly His Val Tyr Gln Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 212
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 NS2B6
<400> 212
Ser Gly Ser Asn Ile Gly Ser Ala Ser Val Thr
1 5 10
<210> 213
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 NS1B2
<400> 213
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asp Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 214
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 NS2B6
<400> 214
Arg Asn Arg Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 215
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 NS1B2
<400> 215
Asp Ala Thr Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 216
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 NS1B2
<400> 216
Ala Ser His Asp Asn Arg Ile Ser Ala Val
1 5 10
<210> 217
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 NS2B6
<400> 217
Gly Ser Tyr Gln Ser Trp Gly Ser Gly Val
1 5 10
<210> 218
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1E12氨基酸序列
<400> 218
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Gly Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Ala Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Arg Val Val Arg
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 219
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S1E12核苷酸序列
<400> 219
caggtgcagt tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctccggatt ctcattaggc agcaattctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca ggtctctttg 240
tcattgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag aagttatagg 300
gctgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
agggtcgtgc ggactcaacc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
acctgctctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg agttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747
<210> 220
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> NS2A1氨基酸序列
<400> 220
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Phe Asn Pro Val Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Asn Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Thr Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Ile Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Thr Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Tyr Ile Gly Ser Ser Gly Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Gly Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Leu Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 221
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8, E1E8表位, 残基379-391
<400> 221
Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu
1 5 10
<210> 222
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8, E1E8一般表位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(12)
<223> 其中X是任意氨基酸
<400> 222
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Glu
1 5 10
<210> 223
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 379-391 VHDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> D或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> R或W
<400> 223
Xaa Xaa Gly Val Ala
1 5
<210> 224
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 379-391 VHDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> T或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> I或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> D或E
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Y或D
<400> 224
Thr Met Arg Ser Gly Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 225
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 379-391 VHDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> D或I或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> R或H
<400> 225
Gly Tyr Leu Ser Gly Xaa Xaa Tyr Ala
1 5
<210> 226
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 379-391 VLDR1共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> R或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> D或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> I或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Y或D或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> N或D或R
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> S或G
<400> 226
Ser Gly Ser Xaa Ser Xaa Xaa Gly Xaa Gly Xaa Tyr Val Xaa
1 5 10
<210> 227
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 379-391 VLDR2共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> D或S或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> T或A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> N或R或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> T或N或S
<400> 227
Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Ala Ser
1 5
<210> 228
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 379-391 VLDR3共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> N或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> S或G
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> R或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(8)
<223> S或N
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> H或L
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> L或I
<400> 228
Ala Xaa Ile Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 229
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 E2E8
<400> 229
Asp Arg Gly Val Ala
1 5
<210> 230
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 E1E8, E2A6
<400> 230
Asp Trp Gly Val Ala
1 5
<210> 231
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 E2B7
<400> 231
Ser Trp Gly Val Ala
1 5
<210> 232
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 E2E8
<400> 232
Thr Met Arg Ser Gly Gly Thr Ile Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 233
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 E2B7
<400> 233
Thr Met Arg Ser Gly Gly Gly Thr Glu Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 234
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 E1E8, E2A6
<400> 234
Thr Met Arg Ser Gly Gly Thr Thr Asp Asp Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 235
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 E2E8
<400> 235
Gly Tyr Leu Ser Gly Asp Arg Tyr Ala
1 5
<210> 236
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 E2B7
<400> 236
Gly Tyr Leu Ser Gly Ile His Tyr Ala
1 5
<210> 237
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 E1E8, E2A6
<400> 237
Gly Tyr Leu Ser Gly Val His Tyr Ala
1 5
<210> 238
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 E2E8
<400> 238
Ser Gly Ser Arg Ser Asp Ile Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 239
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 E2A6
<400> 239
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Ala Gly Asn Tyr Val Gly
1 5 10
<210> 240
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 E2B7
<400> 240
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Asp Gly Asp Tyr Val Gly
1 5 10
<210> 241
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 E1E8
<400> 241
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Asp Gly Arg Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 242
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 E2E8
<400> 242
Asp Thr Asn Thr Arg Ala Ser
1 5
<210> 243
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 E1E8
<400> 243
Asp Thr Thr Ser Arg Ala Ser
1 5
<210> 244
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 E2B7
<400> 244
Ser Ala Arg Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 245
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 E2E8
<400> 245
Ala Asn Ile Asp Ser Ser Arg Ser His Leu
1 5 10
<210> 246
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 E1E8
<400> 246
Ala Ser Ile Asp Ser Gly Asn Asn Leu Leu
1 5 10
<210> 247
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 E2A6, E2B7
<400> 247
Ala Ser Ile Asp Thr Ser Arg Ser His Ile
1 5 10
<210> 248
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8氨基酸序列
<400> 248
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Arg
20 25 30
Gly Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Thr Met Arg Ser Gly Gly Thr Ile Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Met Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Tyr Leu Ser Gly Asp Arg Tyr Ala Trp Gly Arg Gly Leu Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser
115 120 125
Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys
130 135 140
Ser Leu Gly Gln Ser Val Ser Ile Ala Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asp
145 150 155 160
Ile Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Ser Trp Phe Gln Gln Ile Pro Gly Ser
165 170 175
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Asn Thr Arg Ala Ser Gly Val
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ala Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Asn Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Asn
210 215 220
Ile Asp Ser Ser Arg Ser His Leu Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 249
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8核苷酸序列
<400> 249
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc gaccgtggtg tagcctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg ggttggtact atgcgtagtg gtggaacgat agactataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agttttcctg 240
tcactgagca gcgtcacaac tgaggacatg gccatgtact actgtgccag aggttatttg 300
agcggtgatc gttatgcctg gggccgagga ctcctggtca ccgtctcctc agaaggtaaa 360
tcttctggcg cgtctggcga gtctaaagtg gatgaccagg ctgtgctgac tcagccgtcc 420
tccgtgtcca agtccctggg ccagagtgtc tccatcgcct gctctggaag caggagcgac 480
attggatatg gtaattatgt gagctggttc caacagatcc caggatcagc ccccaaactc 540
cttatttatg atacaaacac tcgggcctcg ggggtccccg accgattctc cggcgccagg 600
tctggcaaca cagcaacact gaccatcaac tcgctccagg ctgaggacga ggccgattat 660
tactgtgcaa atattgacag tagtcgcagt catcttttcg gcagtggcac cagactgacc 720
gtcctgggt 729
<210> 250
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> E1E8氨基酸序列
<400> 250
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Trp
20 25 30
Gly Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Thr Met Arg Ser Gly Gly Thr Thr Asp Asp Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Met Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Tyr Leu Ser Gly Val His Tyr Ala Trp Gly Arg Gly Leu Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser
115 120 125
Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly
130 135 140
Ser Leu Gly Gln Ser Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn
145 150 155 160
Val Gly Asp Gly Arg Tyr Val Ser Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser
165 170 175
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Ile
195 200 205
Ile Thr Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser
210 215 220
Ile Asp Ser Gly Asn Asn Leu Leu Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 251
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> E1E8核苷酸序列
<400> 251
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaact gactggggtg tagcttgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg gcttggtacg atgcgtagtg gtgggactac agacgataac 180
ccggccctga aatcccgcct cagcatcacc agggacacct ctaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacatg gccatgtact actgtgccag aggttatttg 300
agtggtgtgc attatgcctg gggccgagga ctcctggtca ccgtctcctc agaaggtaaa 360
tcttctggcg cgtctggcga gtctaaagtg gatgaccagg ctgtgctgac tcagccgtcc 420
tccgtatctg ggtccctggg ccagagtgtc tccatcacct gctctggaag cagcagcaac 480
gtgggagatg gtagatatgt gagctggttc caacaggtcc caggatcagc ccccaaactc 540
ctcatctatg atacaaccag tcgagcctcg ggggttcccg accgattctc cggctccagg 600
tctggcaaca cagcgactct catcatcacc tcgctccagg ctgaggacga ggccgattat 660
tactgtgcat ctattgacag cggtaacaat cttcttttcg gcagcggcac caggctgacc 720
gtcctgggt 729
<210> 252
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> E2A6氨基酸序列
<400> 252
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Trp
20 25 30
Gly Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Thr Met Arg Ser Gly Gly Thr Thr Asp Asp Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Met Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Tyr Leu Ser Gly Val His Tyr Ala Trp Gly Arg Gly Leu Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser
115 120 125
Lys Val Asp Asp Arg Val Val Arg Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys
130 135 140
Ser Leu Gly Gln Ser Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn
145 150 155 160
Val Gly Ala Gly Asn Tyr Val Gly Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser
165 170 175
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Asn Arg Ala Ser Gly Val
180 185 190
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Val Thr Ala Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Thr Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser
210 215 220
Ile Asp Thr Ser Arg Ser His Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 253
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> E2A6核苷酸序列
<400> 253
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaact gactggggtg tagcttgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg gcttggtacg atgcgtagtg gtgggactac agacgataac 180
ccggccctga aatcccgcct cagcatcacc agggacacct ctaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacatg gccatgtact actgtgccag aggttatttg 300
agtggtgtgc attatgcctg gggccgagga ctcctggtca ccgtctcctc agaaggtaaa 360
tcttctggcg cgtctggcga gtctaaagtg gatgaccggg tcgtgcggac tcagccgtcc 420
tccgtgtcca agtccctggg ccagagtgtc tccatcacct gctctggaag cagcagcaac 480
gttggagctg gtaattatgt gggctggttc caacaggtcc caggatcagc ccccaaactc 540
ctcatctatg gtgcaaccaa tcgagcctcg ggggtccccg cccgattctc aggctccaag 600
tctggcgtca cagcgactct aaccatcacc tcgctccagg ctgaggacga ggccgattat 660
tactgtgcat ctattgacac cagtcgctct cacattttcg gcagcgggac caggctgacc 720
gtcctgggt 729
<210> 254
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> E2B7氨基酸序列
<400> 254
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Trp
20 25 30
Gly Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Thr Met Arg Ser Gly Gly Gly Thr Glu Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Met Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Tyr Leu Ser Gly Ile His Tyr Ala Trp Gly Arg Gly Leu Leu
100 105 110
Val Ser Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser
115 120 125
Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Leu Ser Ser Val Ser Gly
130 135 140
Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn
145 150 155 160
Val Gly Asp Gly Asp Tyr Val Gly Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Ser
165 170 175
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Arg Asn Arg Ala Ser Gly Val
180 185 190
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Thr Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser
210 215 220
Ile Asp Thr Ser Arg Ser His Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr
225 230 235 240
Val Leu Gly
<210> 255
<211> 126
<212> PRT
<213> 智人
<400> 255
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
1 5 10 15
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
20 25 30
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
35 40 45
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
50 55 60
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
65 70 75 80
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
85 90 95
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
100 105 110
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser
115 120 125
<210> 256
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CB11
<400> 256
Ser Gly Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asp Val Gly
1 5 10
<210> 257
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 CB11
<400> 257
Asp Asn Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 258
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CB11
<400> 258
Gly Gly Tyr Ala Gly Ser Ser Ser Asn Phe Leu
1 5 10
<210> 259
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 CA2, CB6, CB12, CC3, CA3, CA10, CA6, CB5, CC4, CD1, CC5
<400> 259
Ser Asn Gly Val Gly
1 5
<210> 260
<211> 238
<212> PRT
<213> 智人
<400> 260
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
115 120 125
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
145 150 155 160
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
165 170 175
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
180 185 190
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
195 200 205
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
210 215 220
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser
225 230 235
<210> 261
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CB6
<400> 261
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Gly Asn Tyr Val Gly
1 5 10
<210> 262
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 CB6
<400> 262
Gly Ala Val Thr Arg Ala Ser
1 5
<210> 263
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CB6, CB7
<400> 263
Ala Ser Tyr Asp Ser Thr Ser Gly Gly Val
1 5 10
<210> 264
<211> 319
<212> PRT
<213> 智人
<400> 264
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
115 120 125
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
145 150 155 160
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
165 170 175
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
180 185 190
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
195 200 205
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
210 215 220
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys
225 230 235 240
Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn Val
245 250 255
Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro Gly Gly
260 265 270
Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln
275 280 285
Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly
290 295 300
Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr
305 310 315
<210> 265
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 CA7, CA12
<400> 265
Gly Ser Tyr Tyr His Gly Gly Gly Asn Gly Met Val Asp Phe Phe Asp
1 5 10 15
Tyr
<210> 266
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 CA8
<400> 266
Ser Asn Ala Val Val
1 5
<210> 267
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 CA8
<400> 267
Ala Ile Asp Lys Asp Gly Asp Thr Ile Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 268
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 CA8
<400> 268
Asp Pro Ser Gly Trp Gly Tyr Pro Asp Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 269
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CA8
<400> 269
Ser Gly Thr Tyr Ile Gly Ser Ser Asp Val Gly
1 5 10
<210> 270
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 CA8
<400> 270
Gly Thr Ser Ser Arg Pro Ser
1 5
<210> 271
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CA8
<400> 271
Ala Thr Tyr Glu Ser Ser Tyr His Asn Ser Val
1 5 10
<210> 272
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 CB10, CA11
<400> 272
Ser Asn Thr Val Ala
1 5
<210> 273
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 CB10, CA11
<400> 273
Glu Ile Asn Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 274
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 CB10, CA11
<400> 274
Gly Ala Arg Ser Thr Tyr Ala Ala Tyr
1 5
<210> 275
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CB10
<400> 275
Ser Gly Ser Ser Ser Asp Val Gly Tyr Ser Thr Trp Val Tyr
1 5 10
<210> 276
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 CB10
<400> 276
His Ile Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 277
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CB10
<400> 277
Ala Ala Tyr Asp Ser Ser Asn Asn Val Trp Ile
1 5 10
<210> 278
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 278
Asp His Ala Gly Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp
1 5 10
<210> 279
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 CB7
<400> 279
Asn Tyr Arg Val Gly
1 5
<210> 280
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 CB7
<400> 280
Asn Ile Arg Ser Gly Gly Thr Thr Trp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 281
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 CB7
<400> 281
Asp Ser Ser Gly Asp Leu Tyr Ala Tyr Asp Tyr
1 5 10
<210> 282
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CB7
<400> 282
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Met Ala
1 5 10
<210> 283
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 283
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala
1 5 10
<210> 284
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 CC7
<400> 284
Asp Asn Asn Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 285
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CC7
<400> 285
Ala Ser Tyr Asp Thr Ser Asn Ile Gly Leu
1 5 10
<210> 286
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 CB12, CC3, CD1
<400> 286
Cys Arg Asp Gly Gly Val Ser Tyr Gly Tyr Asp Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 287
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CB12
<400> 287
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Gly Asp Tyr Val Gly
1 5 10
<210> 288
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 CB12, CA1
<400> 288
Asp Thr Thr Ser Arg Pro Ser
1 5
<210> 289
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CB12
<400> 289
Ala Ser Val Asp Lys Thr Thr Gly Gly Val
1 5 10
<210> 290
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CC3, CD1
<400> 290
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Thr Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 291
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CC3, CD1
<400> 291
Ala Ser Tyr Asp Thr Gly Ser Gly Gly Val
1 5 10
<210> 292
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CC7
<400> 292
Ser Gly Ser Tyr Ile Thr Gly Ser Ser Val Gly
1 5 10
<210> 293
<211> 155
<212> PRT
<213> 智人
<400> 293
Met Ala Glu Pro Arg Gln Glu Phe Glu Val Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Leu Gly Asp Arg Lys Asp Gln Gly Gly Tyr Thr Met His
20 25 30
Gln Asp Gln Glu Gly Asp Thr Asp Ala Gly Leu Lys Glu Ser Pro Leu
35 40 45
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
50 55 60
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
65 70 75 80
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
85 90 95
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
100 105 110
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
115 120 125
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
130 135 140
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg
145 150 155
<210> 294
<211> 73
<212> PRT
<213> 智人
<400> 294
Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg
1 5 10 15
Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly
20 25 30
Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser
35 40 45
Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro
50 55 60
Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala
65 70
<210> 295
<211> 84
<212> PRT
<213> 智人
<400> 295
Arg Gly Ala Ala Pro Pro Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg
1 5 10 15
Ile Pro Ala Lys Thr Pro Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly
20 25 30
Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser
35 40 45
Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro
50 55 60
Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys
65 70 75 80
Ser Pro Ser Ser
<210> 296
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 CA1
<400> 296
Asp Ile Arg Ala Asp Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Ala Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 297
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 CA1
<400> 297
Pro Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Ala Gly Arg Asp Val Ala Arg Leu Ala
1 5 10 15
Asp
<210> 298
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CA1
<400> 298
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Gly Asn Ala Val Gly
1 5 10
<210> 299
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CA1
<400> 299
Ala Ala Met Asp Ser Ser Ser Leu Ile Gly Val
1 5 10
<210> 300
<211> 78
<212> PRT
<213> 智人
<400> 300
Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly
1 5 10 15
Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr
20 25 30
Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro
35 40 45
Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro
50 55 60
Met Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr
65 70 75
<210> 301
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CA3
<400> 301
Ser Gly Ser Ser Gly Asn Ile Gly Tyr Asp Asp Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 302
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 CA3
<400> 302
Gly Ala Thr Arg Arg Ser Ser
1 5
<210> 303
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CA3
<400> 303
Ala Ser Tyr Asp Ser Ser Gly Gly Gly Val
1 5 10
<210> 304
<211> 165
<212> PRT
<213> 智人
<400> 304
Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly
1 5 10 15
Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr
20 25 30
Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro
35 40 45
Lys Ser Pro Ser Ser Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro
50 55 60
Met Pro Asp Leu Lys Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn
65 70 75 80
Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys
85 90 95
Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile
100 105 110
Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
115 120 125
Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His
130 135 140
His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp
145 150 155 160
Phe Lys Asp Arg Val
165
<210> 305
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CD2
<400> 305
Ser Gly Ser Asn Ile Gly Asp Ala Asp Val Gly
1 5 10
<210> 306
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 CD2
<400> 306
Tyr Asn Glu Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 307
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CD2
<400> 307
Gly Ser Tyr Ala Gly Asp Thr Tyr Asn His Gly Val
1 5 10
<210> 308
<211> 110
<212> PRT
<213> 智人
<400> 308
Ala Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro Asp Leu Lys
1 5 10 15
Asn Val Lys Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys His Gln Pro
20 25 30
Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn
35 40 45
Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly
50 55 60
Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val
65 70 75 80
Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly Gly
85 90 95
Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp
100 105 110
<210> 309
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人
<400> 309
Leu Lys His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys
1 5 10 15
Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile
20 25 30
Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val
35 40 45
Asp Leu Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His
50 55 60
His Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp
65 70 75 80
Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn
85 90
<210> 310
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 CG11, CE2/E1B8
<400> 310
Asn Tyr Pro Val Gly
1 5
<210> 311
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 CG11, CE2/E1B8
<400> 311
Asn Ile Glu Asn Asp Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Ser Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 312
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 CG11, CE2/E1B8
<400> 312
Glu Phe Gly Gly Ser Asp Gly Tyr Thr Tyr Phe Val Asp Ile Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 313
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CG11, CE2/E1B8
<400> 313
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 314
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CG11, CE2/E1B8
<400> 314
Ala Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Ser Gly Val
1 5 10
<210> 315
<211> 43
<212> PRT
<213> 智人
<400> 315
Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile
20 25 30
Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu Ser Lys Val Thr
35 40
<210> 316
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CA10
<400> 316
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Thr
1 5 10
<210> 317
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 CA10
<400> 317
Asp Ala Thr Thr Arg Val Ser
1 5
<210> 318
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CA10
<400> 318
Ala Ala His Asp Ser Ser Ser Gly Gly Val
1 5 10
<210> 319
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 319
Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys
1 5 10
<210> 320
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE2/E1B8一般表位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(13)
<223> 其中X是任意氨基酸
<400> 320
Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Ser Leu Gly Asn Ile Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 321
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人
<400> 321
Lys Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe
1 5 10 15
Lys Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile
20 25 30
<210> 322
<211> 43
<212> PRT
<213> 智人
<400> 322
Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg
20 25 30
Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala
35 40
<210> 323
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 CA6
<400> 323
Asp Lys Ser Ser Gly Gly Lys Thr Tyr Gly Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 324
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CA6
<400> 324
Ser Gly Ser Arg Asn Asn Ile Gly Tyr Gly Asn His Val Gly
1 5 10
<210> 325
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CA6
<400> 325
Ala Ser Phe Asp Arg Gly Ser Gly Gly Ile
1 5 10
<210> 326
<211> 94
<212> PRT
<213> 智人
<400> 326
Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val
1 5 10 15
Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg
20 25 30
Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys
35 40 45
Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val
50 55 60
Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr
65 70 75 80
Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
85 90
<210> 327
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CA11
<400> 327
Ser Gly Ser Gly Ser Asn Ile Gly Ala Gly Asn Trp Val Ser
1 5 10
<210> 328
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 CA11
<400> 328
Gly Ala Thr Ser Arg Pro Ser
1 5
<210> 329
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CA11
<400> 329
Ala Ala Tyr Asp Ser Gly Ser Ser Ile Val
1 5 10
<210> 330
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 330
Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly
1 5 10
<210> 331
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4一般表位
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(13)
<223> 其中X是任意氨基酸
<400> 331
Xaa Xaa Xaa Asp Xaa Ile Thr His Xaa Pro Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 332
<211> 33
<212> PRT
<213> 智人
<400> 332
Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His
1 5 10 15
Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala
20 25 30
Glu
<210> 333
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人
<400> 333
Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys
1 5 10 15
Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala
20 25 30
<210> 334
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 CB3
<400> 334
Ser Val Ala Val Asn
1 5
<210> 335
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 CB3
<400> 335
Gly Ile Ile Ser Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 336
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 CB3
<400> 336
Gly Val Glu Trp Glu Gly Ser Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 337
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CB3
<400> 337
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Ala Gly Ser Tyr Val Gly
1 5 10
<210> 338
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 CB3
<400> 338
Gly Ala Thr Lys Arg Ala Ser
1 5
<210> 339
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CB3
<400> 339
Val Ser Tyr Gln Thr Asp Phe Thr Leu Val
1 5 10
<210> 340
<211> 65
<212> PRT
<213> 智人
<400> 340
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
1 5 10 15
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
20 25 30
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
35 40 45
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
50 55 60
Ser
65
<210> 341
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 CB5
<400> 341
Asp Ile Thr Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Gly Asn Leu Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 342
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CB5
<400> 342
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Ser Gly Asp His Val Asn
1 5 10
<210> 343
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 CB5
<400> 343
Arg Thr Thr Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 344
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CB5
<400> 344
Ala Ser His Asp Asn Asn Ser Gly Gly Val
1 5 10
<210> 345
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 345
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
1 5 10 15
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
20 25 30
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
35 40 45
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
50 55 60
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
65 70 75 80
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
85 90 95
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg
100 105
<210> 346
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 CC4
<400> 346
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Thr Asn Leu Gly Tyr Ser Asn
1 5 10 15
Leu Val Thr
<210> 347
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CC4
<400> 347
Ala Ser Tyr Asp Ser Ser Asn Gly Gly Ile
1 5 10
<210> 348
<211> 190
<212> PRT
<213> 智人
<400> 348
Gln Thr Pro Thr Glu Asp Gly Ser Glu Glu Pro Gly Ser Glu Thr Ser
1 5 10 15
Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val Thr Ala Pro Leu Val
20 25 30
Asp Glu Gly Ala Pro Gly Lys Gln Ala Ala Ala Gln Pro His Thr Glu
35 40 45
Ile Pro Glu Gly Thr Thr Ala Glu Glu Ala Gly Ile Gly Asp Thr Pro
50 55 60
Ser Leu Glu Asp Glu Ala Ala Gly His Val Thr Gln Ala Arg Met Val
65 70 75 80
Ser Lys Ser Lys Asp Gly Thr Gly Ser Asp Asp Lys Lys Ala Lys Gly
85 90 95
Ala Asp Gly Lys Thr Lys Ile Ala Thr Pro Arg Gly Ala Ala Pro Pro
100 105 110
Gly Gln Lys Gly Gln Ala Asn Ala Thr Arg Ile Pro Ala Lys Thr Pro
115 120 125
Pro Ala Pro Lys Thr Pro Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Lys Ser Gly
130 135 140
Asp Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser
145 150 155 160
Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys
165 170 175
Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser Pro Ser Ser
180 185 190
<210> 349
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 CC5
<400> 349
Asp Ile Ser Ser Val Gly Lys Lys Tyr Ala Ser Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 350
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 CC5
<400> 350
Ala Ser Tyr Asp Ser Ser Asn Gly Gly Val
1 5 10
<210> 351
<211> 13
<212> PRT
<213> 智人
<400> 351
Thr His Lys Leu Thr Phe Arg Glu Asn Ala Lys Ala Lys
1 5 10
<210> 352
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 MD9
<400> 352
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Ile Tyr Asp Val Ser
1 5 10
<210> 353
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 MD9
<400> 353
Gly Thr Asn Asn Arg Pro Ser
1 5
<210> 354
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 MD9
<400> 354
Ala Ala Gly Asp Ser Ser Thr Ile Ala Val
1 5 10
<210> 355
<211> 31
<212> PRT
<213> 智人
<400> 355
Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys
1 5 10 15
Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His Val Pro Gly Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 356
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<400> 356
Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp Arg Val Gln Ser
1 5 10 15
Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro Gly Gly Gly Asn
20 25 30
<210> 357
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR1 NS1G7
<400> 357
Ser Tyr Gly Val Gly
1 5
<210> 358
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR2 NS1G7
<400> 358
Ser Ile Ser Ser Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 359
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VHCDR3 NS1G7
<400> 359
Asp Val His Ile Tyr Tyr Asn Asp Tyr Gly Ala Ala Tyr Gly Asp Arg
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 360
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR1 NS1G7
<400> 360
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Gly Asn Tyr Val Ser
1 5 10
<210> 361
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR2 NS1G7
<400> 361
Gly Thr Thr Ser Arg Ala Ser
1 5
<210> 362
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VLCDR3 NS1G7
<400> 362
Ala Ser Tyr Asp Thr Asn Ser Gly Ser Val
1 5 10
<210> 363
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA2氨基酸序列
<400> 363
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Val
20 25 30
Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Ser Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ala Leu Thr His Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Gly Val Glu Trp Glu Gly Ser Met Asp Tyr Leu Gly Pro Gly Leu
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu
115 120 125
Thr Lys Val Asp Asp Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser
130 135 140
Gly Phe Leu Gly Gln Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
Asn Val Gly Ala Gly Ser Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly
165 170 175
Ser Gly Leu Arg Ile Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Lys Arg Ala Ser Gly
180 185 190
Leu Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Ser Tyr Gln Thr Asp Phe Thr Leu Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 364
<211> 245
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CB7氨基酸序列
<400> 364
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Arg Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asn Ile Arg Ser Gly Gly Thr Thr Trp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Ala Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Ser Ser Gly Asp Leu Tyr Ala Tyr Asp Tyr Trp Gly Pro Gly
100 105 110
Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly
115 120 125
Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val
130 135 140
Ser Arg Ser Leu Gly Gln Ser Val Ser Met Thr Cys Ser Gly Ser Ser
145 150 155 160
Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Met Ala Trp Phe Gln Gln Val Pro
165 170 175
Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Arg Ala Ser
180 185 190
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Ser Tyr Asp Ser Thr Ser Gly Gly Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 365
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CC7氨基酸序列
<400> 365
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ala Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Asp Val Asp Gly Asp Ala Ala Tyr Asp Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Arg Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Tyr Gly Ser Trp Gly Tyr Val Ser Asp Ile Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala
115 120 125
Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Arg Val Val Arg Thr Gln Pro Ser
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly
145 150 155 160
Ser Tyr Ile Thr Gly Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly
165 170 175
Ser Gly Leu Lys Thr Val Ile Tyr Asp Asn Asn Asp Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asp Thr Ala Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Ser Tyr Asp Thr Ser Asn Ile Gly Leu Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 366
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE2/E1B8氨基酸序列
<400> 366
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Pro Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Glu Asn Asp Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Ala Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Glu Phe Gly Gly Ser Asp Gly Tyr Thr Tyr Phe Val Asp Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser
115 120 125
Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln Ser Val Ser Ile Thr
145 150 155 160
Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Ser Trp
165 170 175
Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Ile Leu Ile Tyr Gly Ala
180 185 190
Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser
195 200 205
Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu
210 215 220
Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Gly Ser Ser Ser Gly Val Phe
225 230 235 240
Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 367
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE3氨基酸序列
<400> 367
Gln Val Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile Ser Asn
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Ser Leu
35 40 45
Ala Gly Cys Ser Ser Asp Gly Lys Cys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Asp Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly Tyr Tyr Pro Val Tyr Gly Tyr Asp Tyr Leu Gly Thr Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser
115 120 125
Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr
130 135 140
Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr
145 150 155 160
Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Arg Asn Asp Val Ala Trp Phe
165 170 175
Gln Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Tyr Gly Thr Thr
180 185 190
Ser Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly
195 200 205
Val Thr Ala Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Phe Cys Ala Ser Gly Asp Ser Ser Ala Ile Asn Asp Ile Phe
225 230 235 240
Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 368
<211> 234
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4氨基酸序列
<400> 368
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Val Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Ile Met Tyr Ala Ser Gly Arg Val Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly Ile Glu Asn Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Asp
115 120 125
Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Thr Glu
130 135 140
Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Val Asn Asn Tyr Leu
145 150 155 160
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
165 170 175
Tyr Ala Thr Arg Leu Tyr Thr Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
180 185 190
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Ala Asp
195 200 205
Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ser Thr Pro Leu Ala
210 215 220
Phe Gly Gly Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
225 230
<210> 369
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CB2氨基酸序列
<400> 369
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Phe Asn Pro Val Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Asn Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Thr Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Ile Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ser Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Thr Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Tyr Ile Gly Ser Ser Gly Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Leu Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 370
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CB3氨基酸序列
<400> 370
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Val
20 25 30
Ala Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Ser Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ala Leu Thr His Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Gly Val Glu Trp Glu Gly Ser Met Asp Tyr Leu Gly Pro Gly Leu
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ser Gly Ser Glu
115 120 125
Thr Lys Val Asp Asp Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser
130 135 140
Gly Phe Leu Gly Gln Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser
145 150 155 160
Asn Val Gly Ala Gly Ser Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly
165 170 175
Ser Gly Leu Arg Ile Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Lys Arg Ala Ser Gly
180 185 190
Leu Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Val
210 215 220
Ser Tyr Gln Thr Asp Phe Thr Leu Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 371
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA9氨基酸序列
<400> 371
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Ser Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 372
<211> 251
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA12氨基酸序列
<400> 372
Gln Val Gln Leu Gln Gly Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Phe Asp Ser Tyr
20 25 30
Tyr Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Ser Thr Gly Arg Ala Phe Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Ile Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Gly Ser Tyr Tyr His Gly Gly Gly Asn Gly Met Val Asp Phe Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Ser Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Val Val Arg
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn Tyr Val Gly
165 170 175
Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala
180 185 190
Ala Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg
195 200 205
Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Ala Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Gln Arg Gly Asn Thr Gly Val
225 230 235 240
Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 373
<211> 240
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MD9氨基酸序列
<400> 373
Gln Val Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Ser Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Arg Glu
20 25 30
Ser Ile Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Gly Val Gly Ile Asp Gly Thr Ser Tyr Tyr Ser Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Ala Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Ala Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asn Tyr Ile Asp Phe Glu Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val
115 120 125
Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Leu Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu
130 135 140
Gly Gln Arg Ile Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly
145 150 155 160
Ile Tyr Asp Val Ser Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg
165 170 175
Thr Val Ile Tyr Gly Thr Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg
180 185 190
Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser
195 200 205
Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Ala Gly Asp Ser
210 215 220
Ser Thr Ile Ala Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235 240
<210> 374
<211> 252
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> NS1G7氨基酸序列
<400> 374
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Thr Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Gly Gly Thr Thr Phe Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Glu Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Asp Val His Ile Tyr Tyr Asn Asp Tyr Gly Ala Ala Tyr Gly Asp
100 105 110
Arg Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly
115 120 125
Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val
130 135 140
Val Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Arg Val Ser
145 150 155 160
Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Gly Asn Tyr Val
165 170 175
Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Leu Ile Tyr
180 185 190
Gly Thr Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu
210 215 220
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Thr Asn Ser Gly Ser
225 230 235 240
Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 375
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<400> 375
Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys Asp
1 5 10 15
Arg Val Gln Ser Lys
20
<210> 376
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 376
Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys Pro Gly
1 5 10
<210> 377
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 377
Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val Pro
1 5
<210> 378
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 378
Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp
1 5
<210> 379
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<400> 379
Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe
1 5 10
<210> 380
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12核苷酸序列
<400> 380
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattgaac aacaatgctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtc gcttgtgggt tgtagcagtg atggaacgtg ttactataat 180
tcggccctga aatcccggct cgacatcacc agggacacct ccaagaacca gatctccctg 240
tcactgagca gcgttacaac tgacgacgcg gccgtgtact attgtacaag aggccattat 300
agtatttatg gttatgacta tcttggcact atcgactact ggggcccagg actcctggtc 360
accgtctcct cagaaggtaa atcttctggc gcgtctggcg agtctaaagt ggatgaccag 420
gctgtgctga ctcagccgtc ctccgtgtcc gggtccctgg gccagagggt ctccatcacc 480
tgctctggaa gcagcagcaa cgtcgggggt ggtaatagtg tgggctggta ccaacacctc 540
ccaggctcag gcctcaaaac catcatctat gatactaaca gtcgaccctc gggggtcccg 600
gaccgattct ctggctccag gtctggcaac acggccaccc taaccatcaa ctcgctccag 660
gctgaggacg agggtgatta ttactgtgta acgggtgaca gcactactca tgatgatctt 720
gtcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg ggg 753
<210> 381
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2核苷酸序列
<400> 381
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctctttg 240
tcattgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag aagttatagg 300
gctgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
caggccgtgg tgactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
acctgctctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc cttatactgg ggtcttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747
<210> 382
<211> 705
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4核苷酸序列
<400> 382
caggttcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agctattccg tatactgggt ccgccaggct 120
ccaggccagg cactggagtg gattagtatt atgtatgcta gtggaagagt agactataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca attctccctg 240
tcattgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtctact actgtacaag aggaatcgaa 300
aactggggcc ccggactcct ggtcaccgtc tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct 360
ggcgagtcta aagtggatga cgacatccag gtgacccagt ctccgtcctc cctgtctgca 420
tctctaacag agagagtctc catcacttgc cggaccagtc agagcgttaa caattactta 480
agctggtatc agcagaaacc agggcaagct cctaagctcc tgatctatta tgcaaccaga 540
ttgtacaccg atgtcccatc ccggttcagt ggcagtggat ctgggacaga ttacaccctc 600
accatcacca gcctggaggc ggacgacact gcaacttatt actgtctaca atatgatagt 660
acacctcttg cattcggcgg tgggaccaac gtggaaatca aacgg 705
<210> 383
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CE2核苷酸序列
<400> 383
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc aactatcctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg gattggtaac atagaaaatg atggaagtgc gaactatgcc 180
tcggccctga aatcccgact cagcatcacc agggacacct ccaagaacca agtctccctg 240
tcactgagca gcgcgacaac tgaggacacg gccgtttact actgtggaag agaattcggt 300
gggagtgatg gttatactta tttcgttgat atcgactact ggggcccagg actcctggtc 360
accgtctcct cagaaggtaa atcttctggc gcgtctggcg agtctaaagt ggatgaccag 420
gctgtgctga ctcagccgtc ctccgtgtcc aagtccctgg gccagagtgt ctccatcacc 480
tgctctggaa gcagcagcaa cgttggatat ggtaattatg tgagctggtt ccaacaggtc 540
ccaggatcag cccccaaaat cctcatctat ggtgcaacca gtcgagcctc gggggtcccc 600
gaccgattct ccggctccag gtctggcaac acagcgactc tgaccatcac ctcgctccag 660
gctgaggacg aggccgatta ttactgtgca tcttatgacg gcagtagcag tggtgttttc 720
ggcagcggga ccaggctgac cgtcctgggt 750
<210> 384
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CE3核苷酸序列
<400> 384
caggtgcgac tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccgtc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattgatc agcaatgctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtc gcttgctggt tgtagcagtg atggaaagtg ttactataac 180
tcggccctga aatcccggct cgacatcacc agggacacct cgaagaacca gatctccctg 240
tcactgagca gcgtcacaac tgacgacgcg gccgtgtact actgtacaag aggctattat 300
cctgtttatg gttatgacta tcttggcact atcgactact ggggccccgg actcctggtc 360
accgtctcct cagaaggtaa atcttctggc gcgtctggcg agtctaaagt ggatgaccaa 420
gctgtgctga ctcaaccgtc ctccgtgtct gggtccctgg gccagagggt ctccatcacc 480
tgctctggaa gcagcagcaa cgttggtaga aatgatgtag cctggttcca acaactccca 540
ggatcaggcc tcagaaccat catctatggt actaccagtc gaccctcagg tatcccggac 600
cgattctccg gctccaagtc tggcgttacg gccaccctga ccatcgactc gctccaggct 660
gaggacgagg ccgattattt ctgtgcctct ggtgacagta gtgccattaa tgatattttc 720
ggcagcggga ccaggctgac cgtcctgggt 750
<210> 385
<211> 735
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CB7核苷酸序列
<400> 385
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc aactatcgtg taggttgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg ggttagtaac atacggagtg gtggaactac atggtataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc gcggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtatatt attgtgcaag agattcctct 300
ggtgatcttt atgcgtatga ttactggggc ccaggactcc tggtcaccgt ctcctcagaa 360
ggtaaatctt ctggcgcgtc tggcgagtct aaagtggatg accaggccgt gctgactcag 420
ccgtcctccg tgtccaggtc cctgggccag agtgtctcca tgacctgctc tggaagcagc 480
agcaacgttg gatatggtaa ttatatggcc tggttccaac aggttccagg atcagccccc 540
aaactcctca tctatggtgc aaccagtcga gcctcggggg tccccgaccg attctccggc 600
tccaggtctg gcaacacagc gactctgacc atcagctcgc tccaggctga ggacgaggcc 660
gattactact gtgcatctta tgacagcact agcgggggtg tcttcggcag cgggaccagg 720
ctgaccgtcc tgggt 735
<210> 386
<211> 732
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CC7核苷酸序列
<400> 386
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcactaacc agcaatgctg tgatctgggt ccggcaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctttg atagatgttg atggagatgc agcctatgac 180
ccagccctta agtcccgcct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctccctt 240
tcactgcgca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgcaag agactatggt 300
agttggggtt atgtttccga catcgactac tggggcccag gactcctggt caccgtctcc 360
tcagaaggta aatcttctgg cgcgtctggc gagtctaaag tggatgacag ggtcgtgcgg 420
actcaaccgt cctccgtgtc tgggtccctg ggccagaggg tctccatcac ctgctctgga 480
agctacatca ctggtagttc tgtaggctgg ttccaacagg tcccaggatc gggcctcaaa 540
accgtcatct atgacaataa cgatcgaccc tcaggggtcc ccgaccgatt ctctggctcc 600
aagtcgggcg acacagccac cctgaccatc agctcgctcc aggctgagga cgaggccgat 660
tattactgtg catcttatga caccagtaac attggtcttt tcggcagcgg gaccaggctg 720
accgtcctgg gt 732
<210> 387
<211> 723
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 412E10核苷酸序列
<400> 387
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggctt ctctgtaata agcgattctg tagcctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaaag tgccggagtg gcttggtgct agcggcagtt ctggaaacaa atactataac 180
ccggccctaa aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggatacg gccgtgtact actgtgcgag aggtattatc 300
gccggtgtag atgtctgggg ccgaggactc ctggtcaccg tctcctcaga aggtaaatct 360
tctggcgcgt ctggcgagtc taaagtggat gaccaggctg tgctgactca gccgtcctcc 420
gtgtctgggt ccctgggcca gagggtctcc atcacctgct ctggaagcag cagcaacgtt 480
ggatatggta attatgtggg ctggtaccaa caggtcccag gatcagcccc caaactcctc 540
atctatggta cagccattcg agcctcgggg gtccccgacc gattctccgg ctccaggtct 600
ggggacacag ccacccttac catcacctcg ctccaggctg aggacgaggc cgattactac 660
tgtgcatctt atcagagtaa ttacgctttt ttcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg 720
ggt 723
<210> 388
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S1B1核苷酸序列
<400> 388
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattgtcc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctctttg 240
tcattgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtgtaag aagttatagg 300
actgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
caggctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
acctgctctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccgtcat cgttgcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctaact ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg agttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt ccttggt 747
<210> 389
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D9核苷酸序列
<400> 389
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatagtg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagaatca agtctctttg 240
tcattgagca gagtgacaag tgaggacacg gccgtttact actgtggaag aacttatagg 300
actgatggtt atgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
cgggtcatgc tgactcagcc accctccgtg tccgggtccc cgggccagac ggtatccatc 480
acctgctctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccgtcat ttttgcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgatcga 600
ttctctaact ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg agttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgagt 747
<210> 390
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S1F4核苷酸序列
<400> 390
caggtgcagt tgcaagagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaagt agcaattctg tcggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctcattg 240
tcattgagca gcgttacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtgtaag aagttataga 300
gctgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
ctcaccatct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
caggccgtgg tgactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
acctgctctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccgtcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctaact ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg agttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747
<210> 391
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G10核苷酸序列
<400> 391
caggttcagt tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctcattg 240
tcattgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag aagttataga 300
gctgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
caggctgtgc tgactcagcc gtcctccatg tccgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
acctgttctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg agttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747
<210> 392
<211> 750
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S2C6核苷酸序列
<400> 392
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaatc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta agtcccaata tgcagctagt gatccggaca cctccaagag tcaagtctcc 240
ttgtcattga gcagcgtgac aagtgaggac acggccgtgt actactgtgg aagaacttat 300
aggactgatg gttttgctta tggttatgtc caagccatcg actactgggg cccaggactc 360
ctgctcacta tctcctcaga aggtaaatct tctggcgcgt ctggcgagtc taaagtggat 420
gaccaggctg tgctgactca gccgtcctcc gtgtctgggt ccctgggcca gagggtctcc 480
atcacctgct ctggaagctt tattggtatt agtagtgtag gctggttcca acagctccca 540
ggatcgggcc tcagaaccat catcgtggcg agtgacggtc gaccctcagg ggtccccgac 600
cgattctcta tgtccaaatc gggcaacaca gccaccctga ccatcagctc gctccaggct 660
gaggacgagg ccgattattt ctgtggaagt agtgatagga ctcaatatac tggagttttc 720
ggcagcggga ccaggctgac cgtcctgggt 750
<210> 393
<211> 720
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MD9核苷酸序列
<400> 393
caggtgcggc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagt cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agggaatcta tagcctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg gcttggtggt gtaggcattg atggaacctc atactatagc 180
ccggccctga aatcccggct cagtatcacg agggacacct ccaagagcca agcctccctg 240
tcactgagca gcgtggcaac tgaggacacg gccatgtatt actgtgcacg taattatatt 300
gatttcgagt actggggccc aggactcctg gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct 360
ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac caggctgtgc tgactcaact gtcctccgta 420
tctgggtccc tgggccagag gatctccatc acctgctctg gaagcagcag caacgttggt 480
atatatgatg tgtcttggtt ccaacaactc ccaggatcag gcctcagaac cgtcatctat 540
ggtactaaca atcgaccctc gggtgtcccg gaccgattct ccggctccag gtctggcaac 600
acggccaccc tgactatcag ctctctccag tctgaggacg aggccattta ttactgtgct 660
gctggtgaca gcagtactat tgctgttttc ggcagcggga ccaggctgac cgtcctgggt 720
<210> 394
<211> 726
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 412B9核苷酸序列
<400> 394
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctctgtaata agcgattctg tagcctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaaag tgccggagtg gcttggtgct agcggcagtt ctggaaacaa atactataac 180
ccggccctaa aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggatacg gccgtgtact actgtgcgag aggtattatc 300
gccggtgtag atgtctgggg ccgaggactc ctggtctccg tctcctcaga aggtaaatct 360
tctggcgcgt ctggcgagtc taaagtggat gaccaggctg tgctgactca gccgtcctcc 420
gtgtctgggg ccctgggcca gagggtctcc atcacctgct ctggaagcag cagcaacgtt 480
ggatatggtg attatgtggg ctggtaccaa caggtcccag gatcagcccc caaactcctc 540
atctatggtg cagccagtcg agcctcgggg gtccccgacc gattctctgg ctccaggtct 600
ggcaacacag cgactctgac catcagctcg ctccaggctg aggacgaggc cgattattac 660
tgtgcatctt atgacagcag tgacggtggt gttttcggca gcgggaccag gctgaccgtc 720
ctgggt 726
<210> 395
<211> 729
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 412E6核苷酸序列
<400> 395
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcagagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaaca aactatggtg tgggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg gcttggtaac atatatagtg gtgggtctac atactataac 180
ccggccctga aatcccgact cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgaaca gcgtgacact tgaggacacg gccgtttatt actgtggaag aggaggtgtt 300
gggagtgtcg acgtctgggg cccaggactc ctggtcaccg tctcctcaga aggtaaatct 360
tctggcgcgt ctggcgagtc taaagtggat gaccaggctg tgctgactca gccgccctcc 420
gtgtccggtt ccccaggcca gagggtctcc atcacctgct ctggaggcag gaataacatc 480
gggcgtggta cctttgtgga ctggtaccag caactcccag gatcaggcct caaaaccgtc 540
atctatggta ctgaccgtcg accaccgggg gtcccggacc gattctccgg ctccaagact 600
ggcaacgcgg ccaccctgac catcacctcc ctccaggctg aggacgaggc cgattattgg 660
tgtgctactt atgattacag taatgatatg attattctcg gcagcgggac caggctgacc 720
gtcctgggt 729
<210> 396
<211> 714
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 412G11核苷酸序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (522)..(522)
<223> n是a, c, g,或t
<400> 396
caggtgcggc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgtacgg tctctggatt ctcattaacc agctatgctt taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaggg ctccggagtg gattggtaac atatggaggg gtggacgaat agaatataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcact agggacacct ccaagagcca agtctcgctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggatacg gccgtgtact actgttcaag aagtggcggc 300
gactggggcc caggactcct ggtcaccgtc tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct 360
ggcgagtcta aagtggatga ccaggctgtg ctgactcagc cgtcctccgt gtctgggtcc 420
ctgggccaga gggtctccat cacctgctct ggaagcagca gcaacgttgg atatggtaat 480
tatgtgggct ggtaccaaca ggtcccagga tcagccccca anctcctcat ctatggtgca 540
accagtcgag cctcgggggt ccccgaccga ttctccggct ccaggtctga gaacacagcc 600
accctgacca tcagctccct ccaggctgag gacgaggccg attattactg tgcgtcttat 660
gataggagtg agagtgttgt gttcggcagc gggaccagac tgaccgtcct gggt 714
<210> 397
<211> 732
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CA2核苷酸序列
<400> 397
caggttcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaagc agcgtcgctg taaactgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg gcttggtggc attattagta atggaggcac aggctataat 180
ccggccctga aatctcggct gagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
gcactgaccc acgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag gggagttgaa 300
tgggagggct ctatggacta cttgggccca ggactcctgg tcaccgtctc ctcagaaggt 360
aaatcttctg gctctggctc tgagactaaa gtggatgacc agtctgtgct gactcagccg 420
tcctccgtgt ccgggttcct gggccagagg gtcaccatca cctgctctgg aagcagcagc 480
aacgttggag ctggtagtta tgtgggctgg taccagcagg tcccaggatc gggcctcaga 540
atcctcatct atggtgcaac caagcgagcc tcgggactcc ccgaccgatt ctccggctcc 600
aggtctggga acacagccac cctgaccatc agctcgctcc aggctgagga cgaggccgat 660
tattactgcg tatcttatca gactgatttt actttagttt tcggcagcgg gaccaggctg 720
accgtcctag gt 732
<210> 398
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CA9核苷酸序列
<400> 398
caggtgcagc ttcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctctttg 240
tcattgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag aagttatagg 300
agtgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
caagctgtgc tgactcagcc ggcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
acctgttctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg agttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747
<210> 399
<211> 753
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CA12核苷酸序列
<400> 399
caggtgcagc tgcaggggtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcttttgac agctattatg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg gcttggtaat atatatagta ctggaagggc attctataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctcccta 240
tcagtgagca gcgtgacaat tgaggacacg gccctgtact actgtgtcag aggctcgtat 300
tatcacggtg gtggcaatgg gatggtcgac tttttcgact actggagccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
caggtcgtgc ggactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 480
acctgctctg gaagcagcag caatgttgga tatggtaatt atgtgggctg gttccaacag 540
gtgccagggt cagcccccaa actcctcatc tatgctgcaa ccagtcgagc ctcgggggtc 600
cccgaccgat tctccggctc caggtctggg aatacagcca ccctgaccat cgactcgctc 660
caggctgagg acgaggccga ttattactgt tcatcttatc aacgcggtaa cactggtgtt 720
ttcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg ggt 753
<210> 400
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CB2核苷酸序列
<400> 400
caggttcagc ttcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaagc actaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctttaat 180
ccagtcctta agtcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctctttg 240
tcattgagca acgtgacaag tgaagacacg gccgtgtact actgtggaag aagttatagg 300
actgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcactatct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
cagtctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tccgggtccc cgggccagac agtctccatc 480
acctgctctg gaagctatat cggtagtagt ggtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 600
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg acttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747
<210> 401
<211> 732
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CB3核苷酸序列
<400> 401
caggttcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaagc agcgtcgctg taaactgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg gcttggtggc attattagta atggaggcac aggctataat 180
ccggccctga aatctcggct gagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
gcactgaccc acgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag gggagttgaa 300
tgggagggct ctatggacta cttgggccca ggactcctgg tcaccgtctc ctcagaaggt 360
aaatcttctg gctctggctc tgagactaaa gtggatgacc agtctgtgct gactcagccg 420
tcctccgtgt ccgggttcct gggccagagg gtcaccatca cctgctctgg aagcagcagc 480
aacgttggag ctggtagtta tgtgggctgg taccagcagg tcccaggatc gggcctcaga 540
atcctcatct atggtgcaac caagcgagcc tcgggactcc ccgaccgatt ctccggctcc 600
aggtctggga acacagccac cctgaccatc agctcgctcc aggctgagga cgaggccgat 660
tattactgcg tatcttatca gactgatttt actttagttt tcggcagcgg gaccaggctg 720
accgtcctag gt 732
<210> 402
<211> 735
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CB7核苷酸序列
<400> 402
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc aactatcgtg taggttgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg ggttagtaac atacggagtg gtggaactac atggtataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc gcggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtatatt attgtgcaag agattcctct 300
ggtgatcttt atgcgtatga ttactggggc ccaggactcc tggtcaccgt ctcctcagaa 360
ggtaaatctt ctggcgcgtc tggcgagtct aaagtggatg accaggccgt gctgactcag 420
ccgtcctccg tgtccaggtc cctgggccag agtgtctcca tgacctgctc tggaagcagc 480
agcaacgttg gatatggtaa ttatatggcc tggttccaac aggttccagg atcagccccc 540
aaactcctca tctatggtgc aaccagtcga gcctcggggg tccccgaccg attctccggc 600
tccaggtctg gcaacacagc gactctgacc atcagctcgc tccaggctga ggacgaggcc 660
gattactact gtgcatctta tgacagcact agcgggggtg tcttcggcag cgggaccagg 720
ctgaccgtcc tgggt 735
<210> 403
<211> 732
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CC7核苷酸序列
<400> 403
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcactaacc agcaatgctg tgatctgggt ccggcaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctttg atagatgttg atggagatgc agcctatgac 180
ccagccctta agtcccgcct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctccctt 240
tcactgcgca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgcaag agactatggt 300
agttggggtt atgtttccga catcgactac tggggcccag gactcctggt caccgtctcc 360
tcagaaggta aatcttctgg cgcgtctggc gagtctaaag tggatgacag ggtcgtgcgg 420
actcaaccgt cctccgtgtc tgggtccctg ggccagaggg tctccatcac ctgctctgga 480
agctacatca ctggtagttc tgtaggctgg ttccaacagg tcccaggatc gggcctcaaa 540
accgtcatct atgacaataa cgatcgaccc tcaggggtcc ccgaccgatt ctctggctcc 600
aagtcgggcg acacagccac cctgaccatc agctcgctcc aggctgagga cgaggccgat 660
tattactgtg catcttatga caccagtaac attggtcttt tcggcagcgg gaccaggctg 720
accgtcctgg gt 732
<210> 404
<211> 741
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 3aA6核苷酸序列
<400> 404
caggtgcggc tgcaggagtc gggatccagt ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
gtctgcacgg tctctggatt cccattaacc agcaatgctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg gctaggtctc atagatattg atggagacac agcctataac 180
ccagcccttg agtcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtggcaat tgaggacacg gccgtgtact attgtgctcg tcattatgat 300
aaatggggtt atgctgattc gatcgactac tggggcccag gactcctggt caccgtctcc 360
tcagaaggta aatcttctgg cgcgtctggc gagtctaaag tggatgacca ggccctgctg 420
actcagccgt cctccgtgtt tggttccctg ggccagaggg tctccatcac ctgctctgga 480
agcagcagca acgttggata tggtgattat gtaggctggt accaacaggt cccaggatca 540
gcccccaaac tcctcatcta tgatgcaacc actcgagcct cgggggtccc cgaccgattc 600
tccggctcca ggtctgggaa cacagccacc ctgaccatca gctcgctcca ggctgaggac 660
gaggccgatt attactgtgc atcttatcag aatgaaagaa gtggtgtttt cggcagcggg 720
accaggctga ccgtcctggg t 741
<210> 405
<211> 732
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 3aD6核苷酸序列
<400> 405
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcactaacc agcaatgctg tgatctgggt ccggcaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctttg atagatgttg atggagatgc agcctatgac 180
ccagccctta agtcccgcct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctccctt 240
tcactgcgca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgcaag agactatggt 300
agttggggtt atgtttccga catcgactac tggggcccag gactcctggt caccgtctcc 360
tcagaaggta aatcttctgg cgcgtctggc gagtctaaag tggatgacca ggctgtgctg 420
actcagccgt cctccgtgtc tgggtccctg ggccagaggg tctccatcac ctgctctgga 480
agcgacatcg gtggtgctga tgtaggctgg ttccaacagg tcccaggatc gggcctcaga 540
accctcatct atgataatga caatcgaccc tcaggggtcc ccgaccgatt ctctggctcc 600
aagtcgggca acacagccac cctgaccatc agctcgctcc agcctgagga tgaggccgat 660
tatttctgtg gcacttattc tggtgctaac tatggtattt ttggcagcgg gaccaggctg 720
accgtcctgg gt 732
<210> 406
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 3aB7核苷酸序列
<400> 406
caggttcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaact agcaatggtg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg ggttggtgat aaaagcagtg ctggaaagac atacggtaac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgtaag atgcagggat 300
ggtggtgtga cttatggtta tgacgtcgac tactggggcc caggactcct ggtcaccgtc 360
tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct ggcgagtcta aagtggatga ccaggctgtg 420
ctgactcagc cgtcctccgt gtccaagtcc ctgggccaga gtgtctccat cacctgctct 480
ggaagcagca gcaacgttgg atatggtgat gttgtgagct ggttccaaca gttcccagga 540
tcagccccca aactcctcat tttcggtaca acgactcgag cctcgggggt ccccgaccga 600
ttctccggct ccaggtctgg caacgcagcg actctaacca tcaactctct ccaggctgag 660
gacgaggccg actattactg tgcgtctttt gatagtgata gcggtggaat tgccggcagc 720
gggaccaggc tgaccgtcct gggt 744
<210> 407
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bF4核苷酸序列
<400> 407
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctccttgagt agcaatggtg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg gcttggtgat ataagcagtg ttggaaaaaa atacgctaac 180
ccggccctga aatctcggct cagcttcact agggacacct ccaagagcca agtgtccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact attgtgtaaa atgcagggat 300
ggtggtgtga cttatggtta tgatatcgac tactggggcc caggactcct ggtcaccgtc 360
tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct ggcgagtcta aagtggatga ccaggctgtg 420
ctgactcagc cgtcctccgt gtctaagtcc acgggccaga ctgtctccat cacctgctct 480
ggaagcagca gcaacgttgg gttacgtaat tatgtgacct ggttccaaca ggtcccagga 540
tcagccccca aactcctcat ctatggtgca accagtcgag cctcggggat ccccgaccga 600
ttctccggct ccaggtctgg caacacagcg actctgatca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attattactg tgcatctgct gacaccaatg acggtggtgt tttcggcagc 720
gggaccaggc tgaccgtcct gggt 744
<210> 408
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 3aD3核苷酸序列
<400> 408
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaact agcaatggtg taggctgggt ccgccgggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg ggttggtgat ataagcagtg gtggaaaagt atacgggcac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcagtgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtgtaag atgcagggat 300
ggtggtgtga gttatggtta tgatagcgac tactggggcc caggactcct ggtcaccgtc 360
tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct ggcgagtcta aagtggatga ccaggctgtg 420
gtgactcagc cgtcctccgt gtccaagtcc ctgggccaga gtgtctccat cacctgctct 480
ggaagcagca gcaacgttgg atatggtgat tatgtgggct ggttccaaca ggtcccagga 540
tcagccccca aactcctcat ctatggtgta accgagcgag cctcgggggt ccccgaccga 600
ttctccggct ccaggtctgg caacacagcg actctgacca tcagctcgat ccaggctgag 660
gacgaggccg attattactg tgcatcttat gacgacagta gcggtggtat tttcggcagc 720
gggaccaggc tgaccgtcct gggt 744
<210> 409
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 3aH6核苷酸序列
<400> 409
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctccttgagt agcaatggtg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg gcttggtgat ataagcagtg ttggaaaaaa atacgctaac 180
ccggccctga aatctcggct cagcttcact agggacacct ccaagagcca agtgtccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact attgtgtaaa atgcagggat 300
ggtggtgtga cttatggtta tgatatcgac tactggggcc caggactact ggtcaccgcc 360
tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct ggcgagtcta aagtggatga ccaggccgtg 420
gtgactcagc cgtcctccgt gtctgggtcc ctgggccaga gtgtctccat cacctgctcc 480
ggaagctccg gcaacgttgg ctatggcgat tatgtgagtt ggttccaaca attccacgga 540
tcggccccca aactcctcat ctatggtgca accaatcttg cctcgggagt tcccgcccga 600
ttctccggct ccaggtctgg caacacggcc acccttacta tcagctcgct ccacgctgag 660
gacgaggccg attactattg tgcatcttat gacagcagta gcggcggtgt gttcggcagc 720
gggaccaggc tgaccgtcct gggt 744
<210> 410
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 3aG3核苷酸序列
<400> 410
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaagt agtaatggtg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg ggttggtgat ataagtagta gtggaaaagc atacgctaat 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacaccg ccaagaccca agtcttcctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgtaag atgcagggat 300
ggtggtgtaa gttatggtta tgatatcgac tactggggcc caggactcct ggtcaccgtc 360
tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct ggcgagtcta aagtggatga ccaggctgtg 420
ctgactcagc caccctccgt gtccgggtcc ccgggccaga gggtatccat tacctgctct 480
ggaagcagca gcaacatcgg gggtggtaat tatctgagct ggttccaaca ggtcccagga 540
tcagccccca aactcctcat ctatggtgca accagtcgag cctcgggggt ccccgaccga 600
ttctccggct ccagatctgg caacacagcg actctgacaa tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attattactg tgcatctttt gacaccagta gcggtggtat tttcggcgcc 720
gggaccaggc tgaccgtcct gggt 744
<210> 411
<211> 744
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4核苷酸序列
<400> 411
caggtgcagc ttcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacaa tctctggatt ctcattaatc agcaatggtg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg ggttggtgat attgctagta gtggaaaggc atacagtaac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagga gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgtaag atgcagggat 300
ggtggtgtga cttatggtta tgatatcgac tactggggcc caggactcct ggtcaccgtc 360
tcctcagaag gtaaatcttc tggcgcgtct ggcgagtcta aagtggatga ccaggctgtg 420
ctgactcagc cgtcatccgt gtccaagtcc ctgggccaga gtgtctccat cacctgctcc 480
ggaagcacta gcaacgttgg aagtggtaat gatgtgagct ggttccaaca ggtcccagga 540
tcagccccca aactcctctt ctacggtgca accaaccgag cctcgggggt ccccgaccga 600
ttctccggct ccaggtctgg caacacagcg actctgacca tcacctcgct tcaggctgag 660
gacgaggccg attattactg tggatcttat gacagcaata gcggtggtat tttcggcagt 720
gggaccaggc tgaccgtcct gggt 744
<210> 412
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1B1氨基酸序列
<400> 412
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Thr Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Val Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Asn Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 413
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D9氨基酸序列
<400> 413
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Ser Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Arg Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Thr Tyr Arg Thr Asp Gly Tyr Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Arg Val Met Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Thr Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Val Ile Phe Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Asn Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Ser
245
<210> 414
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1F4氨基酸序列
<400> 414
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Ala Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Leu Thr Ile Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Val
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Val Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Asn Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 415
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G10氨基酸序列
<400> 415
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Ala Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys
115 120 125
Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu
130 135 140
Thr Gln Pro Ser Ser Met Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile
145 150 155 160
Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp Gly
180 185 190
Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe Gly
225 230 235 240
Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 416
<211> 250
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S2C6氨基酸序列
<400> 416
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Gln Tyr Ala Ala Ser Asp Pro Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser
65 70 75 80
Leu Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Thr Tyr Arg Thr Asp Gly Phe Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala
100 105 110
Ile Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Leu Thr Ile Ser Ser Glu Gly
115 120 125
Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val
130 135 140
Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser
145 150 155 160
Ile Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val Gly Trp Phe
165 170 175
Gln Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val Ala Ser Asp
180 185 190
Gly Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly
195 200 205
Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala
210 215 220
Asp Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Val Phe
225 230 235 240
Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245 250
<210> 417
<211> 242
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412B9氨基酸序列
<400> 417
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Val Ile Ser Asp
20 25 30
Ser Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ala Ser Gly Ser Ser Gly Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Ile Ile Ala Gly Val Asp Val Trp Gly Arg Gly Leu Leu Val
100 105 110
Ser Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys
115 120 125
Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ala
130 135 140
Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val
145 150 155 160
Gly Tyr Gly Asp Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala
165 170 175
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ala Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro
180 185 190
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile
195 200 205
Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr
210 215 220
Asp Ser Ser Asp Gly Gly Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val
225 230 235 240
Leu Gly
<210> 418
<211> 247
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3aA6氨基酸序列
<400> 418
Gln Val Arg Leu Gln Glu Ser Gly Ser Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Val Cys Thr Val Ser Gly Phe Pro Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Leu Ile Asp Ile Asp Gly Asp Thr Ala Tyr Asn Pro Ala Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Ala Ile Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg His Tyr Asp Lys Trp Gly Tyr Ala Asp Ser Ile Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala
115 120 125
Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Leu Leu Thr Gln Pro Ser
130 135 140
Ser Val Phe Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly
145 150 155 160
Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asp Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Thr Thr Arg
180 185 190
Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr
195 200 205
Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Ser Tyr Gln Asn Glu Arg Ser Gly Val Phe Gly Ser Gly
225 230 235 240
Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 419
<211> 244
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3aD6氨基酸序列
<400> 419
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ala Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Asp Val Asp Gly Asp Ala Ala Tyr Asp Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Arg Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Tyr Gly Ser Trp Gly Tyr Val Ser Asp Ile Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala
115 120 125
Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser
130 135 140
Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly
145 150 155 160
Ser Asp Ile Gly Gly Ala Asp Val Gly Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly
165 170 175
Ser Gly Leu Arg Thr Leu Ile Tyr Asp Asn Asp Asn Arg Pro Ser Gly
180 185 190
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu
195 200 205
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gly
210 215 220
Thr Tyr Ser Gly Ala Asn Tyr Gly Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu
225 230 235 240
Thr Val Leu Gly
<210> 420
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3aB7氨基酸序列
<400> 420
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Val
35 40 45
Gly Asp Lys Ser Ser Ala Gly Lys Thr Tyr Gly Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Cys Arg Asp Gly Gly Val Thr Tyr Gly Tyr Asp Val Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly
115 120 125
Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln Ser Val Ser Ile Thr Cys Ser
145 150 155 160
Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asp Val Val Ser Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Phe Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Phe Gly Thr Thr Thr
180 185 190
Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn
195 200 205
Ala Ala Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Ser Phe Asp Ser Asp Ser Gly Gly Ile Ala Gly Ser
225 230 235 240
Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 421
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bF4氨基酸序列
<400> 421
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn
20 25 30
Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Asp Ile Ser Ser Val Gly Lys Lys Tyr Ala Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Phe Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Lys Cys Arg Asp Gly Gly Val Thr Tyr Gly Tyr Asp Ile Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly
115 120 125
Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Ser Ser Val Ser Lys Ser Thr Gly Gln Thr Val Ser Ile Thr Cys Ser
145 150 155 160
Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Leu Arg Asn Tyr Val Thr Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser
180 185 190
Arg Ala Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Ile Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Ser Ala Asp Thr Asn Asp Gly Gly Val Phe Gly Ser
225 230 235 240
Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 422
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3aD3氨基酸序列
<400> 422
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Gly Val Gly Trp Val Arg Arg Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Val
35 40 45
Gly Asp Ile Ser Ser Gly Gly Lys Val Tyr Gly His Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Cys Arg Asp Gly Gly Val Ser Tyr Gly Tyr Asp Ser Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly
115 120 125
Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Val Thr Gln Pro
130 135 140
Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln Ser Val Ser Ile Thr Cys Ser
145 150 155 160
Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asp Tyr Val Gly Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Val Thr Glu
180 185 190
Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Ile Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Asp Ser Ser Gly Gly Ile Phe Gly Ser
225 230 235 240
Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 423
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3aH6氨基酸序列
<400> 423
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn
20 25 30
Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Asp Ile Ser Ser Val Gly Lys Lys Tyr Ala Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Phe Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Lys Cys Arg Asp Gly Gly Val Thr Tyr Gly Tyr Asp Ile Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Ala Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly
115 120 125
Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Val Thr Gln Pro
130 135 140
Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Ser Val Ser Ile Thr Cys Ser
145 150 155 160
Gly Ser Ser Gly Asn Val Gly Tyr Gly Asp Tyr Val Ser Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Phe His Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Asn
180 185 190
Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu His Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Ser Ser Ser Gly Gly Val Phe Gly Ser
225 230 235 240
Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 424
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3aG3氨基酸序列
<400> 424
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn
20 25 30
Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Val
35 40 45
Gly Asp Ile Ser Ser Ser Gly Lys Ala Tyr Ala Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ala Lys Thr Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Cys Arg Asp Gly Gly Val Ser Tyr Gly Tyr Asp Ile Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly
115 120 125
Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Pro Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser
145 150 155 160
Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Gly Gly Asn Tyr Leu Ser Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser
180 185 190
Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Ser Phe Asp Thr Ser Ser Gly Gly Ile Phe Gly Ala
225 230 235 240
Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 425
<211> 248
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4氨基酸序列
<400> 425
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ile Ser Gly Phe Ser Leu Ile Ser Asn
20 25 30
Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Val
35 40 45
Gly Asp Ile Ala Ser Ser Gly Lys Ala Tyr Ser Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Arg Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Cys Arg Asp Gly Gly Val Thr Tyr Gly Tyr Asp Ile Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Gly Lys Ser Ser Gly
115 120 125
Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro
130 135 140
Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln Ser Val Ser Ile Thr Cys Ser
145 150 155 160
Gly Ser Thr Ser Asn Val Gly Ser Gly Asn Asp Val Ser Trp Phe Gln
165 170 175
Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Gly Ala Thr Asn
180 185 190
Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn
195 200 205
Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp
210 215 220
Tyr Tyr Cys Gly Ser Tyr Asp Ser Asn Ser Gly Gly Ile Phe Gly Ser
225 230 235 240
Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
245
<210> 426
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 297-390 VHCDR1 替代共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> N或H
<400> 426
Xaa Xaa Ser Val Gly
1 5
<210> 427
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 297-390 VHCDR2 替代共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> T或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(10)
<223> Y或F
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> A或V
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> N或K
<400> 427
Gly Ile Asp Xaa Asp Gly Glu Glu Gly Xaa Asn Pro Xaa Leu Xaa Ser
1 5 10 15
<210> 428
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 297-390 VHCDR3 替代共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> S或T
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> A或T或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> L或Y
<400> 428
Xaa Tyr Arg Xaa Asp Gly Xaa Gly Tyr Val Gln Ala Ile Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 429
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 297-390 VLCDR1 替代共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> F或Y
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> I或S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> S或G
<400> 429
Ser Gly Ser Xaa Ile Gly Xaa Ser Xaa Val Gly
1 5 10
<210> 430
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 430 hexapeptide
<400> 430
Val Gln Ile Val Tyr Lys
1 5
<210> 431
<211> 747
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> NS2A1核苷酸序列
<400> 431
caggtgcagt tgcaggagtc gggacccagc ctcgtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaagc actaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctttaat 180
ccagtcctta agtcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctctttg 240
tcattgagca acgtgacaag tgaagacacg gccgtgtact actgtggaag aagttatagg 300
actgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcactatct cctcagaagg taaatcttct ggcgcgtctg gcgagtctaa agtggatgac 420
cagtctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tccgggtccc cgggccagac agtctccatc 480
acctgctctg gaagctatat cggtagtagt ggtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 540
tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgacgga 600
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 660
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc aatatactgg acttttcggc 720
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 747
<210> 432
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 297-390 VLCDR3 替代共有序列
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (11)..(11)
<223> V或L
<400> 432
Gly Ser Ser Asp Arg Thr Gln Tyr Thr Gly Xaa
1 5 10
<210> 433
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12抗体可变轻链
<400> 433
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Gly Gly
20 25 30
Asn Ser Val Gly Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Ser Gly Leu Lys Thr
35 40 45
Ile Ile Tyr Asp Thr Asn Ser Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Val Thr Gly Asp Ser Thr
85 90 95
Thr His Asp Asp Leu Val Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 434
<211> 238
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412G11氨基酸序列
<400> 434
Gln Val Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ala Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Ala Pro Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Trp Arg Gly Gly Arg Ile Glu Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser
85 90 95
Arg Ser Gly Gly Asp Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
Glu Gly Lys Ser Ser Gly Ala Ser Gly Glu Ser Lys Val Asp Asp Gln
115 120 125
Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln Arg
130 135 140
Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly Asn
145 150 155 160
Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu
165 170 175
Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
180 185 190
Gly Ser Arg Ser Glu Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
195 200 205
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Arg Ser Glu
210 215 220
Ser Val Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
225 230 235
<210> 435
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 VHFR1
<400> 435
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn
20 25 30
<210> 436
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 VHFR2
<400> 436
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Ser Leu Val
1 5 10
<210> 437
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 VHFR3
<400> 437
Arg Leu Asp Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu Ser
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 438
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 VHFR4
<400> 438
Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 439
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 VLFR1
<400> 439
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys
20
<210> 440
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 VLFR2
<400> 440
Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Ser Gly Leu Lys Thr Ile Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 441
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 VLFR3
<400> 441
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 442
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 VLFR4
<400> 442
Val Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
1 5 10
<210> 443
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 VH结构域
<400> 443
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Asn
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Ser Leu
35 40 45
Val Gly Cys Ser Ser Asp Gly Thr Cys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Asp Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly His Tyr Ser Ile Tyr Gly Tyr Asp Tyr Leu Gly Thr Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 444
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 VL结构域
<400> 444
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Gly Gly
20 25 30
Asn Ser Val Gly Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Ser Gly Leu Lys Thr
35 40 45
Ile Ile Tyr Asp Thr Asn Ser Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Val Thr Gly Asp Ser Thr
85 90 95
Thr His Asp Asp Leu Val Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 445
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 mAB重链
<400> 445
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Asn Asn Asn
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Ser Leu
35 40 45
Val Gly Cys Ser Ser Asp Gly Thr Cys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Asp Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly His Tyr Ser Ile Tyr Gly Tyr Asp Tyr Leu Gly Thr Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr
115 120 125
Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly
130 135 140
Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val
180 185 190
Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val
195 200 205
Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg
210 215 220
Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp
245 250 255
Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn
275 280 285
Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys
355 360 365
Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile
370 375 380
Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn
385 390 395 400
Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys
420 425 430
Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe
435 440 445
Ser Arg Thr Pro Gly Lys
450
<210> 446
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 mAB轻链
<400> 446
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Gly Gly
20 25 30
Asn Ser Val Gly Trp Tyr Gln His Leu Pro Gly Ser Gly Leu Lys Thr
35 40 45
Ile Ile Tyr Asp Thr Asn Ser Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Gly Asp Tyr Tyr Cys Val Thr Gly Asp Ser Thr
85 90 95
Thr His Asp Asp Leu Val Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gly Gln Pro Lys Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
115 120 125
Glu Glu Leu Glu Thr Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp
130 135 140
Phe Tyr Pro Gly Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro
145 150 155 160
Val Thr Gln Gly Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
165 170 175
Lys Tyr Met Ala Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu
180 185 190
Arg His Ser Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val
195 200 205
Glu Lys Ser Leu Ser Arg Ala Asp Cys Ser
210 215
<210> 447
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 VHFR1
<400> 447
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
20 25 30
<210> 448
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 VHFR2
<400> 448
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 449
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 VHFR3
<400> 449
Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu Ser
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Arg
20 25 30
<210> 450
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 VHFR4
<400> 450
Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 451
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 VLFR1
<400> 451
Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys
20
<210> 452
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 VLFR2
<400> 452
Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val
1 5 10 15
<210> 453
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 VLFR3
<400> 453
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 454
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 VLFR4
<400> 454
Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 VH结构域
<400> 455
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Ala Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 VL结构域
<400> 456
Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val
20 25 30
Gly Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val
35 40 45
Ala Ser Asp Gly Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser
50 55 60
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Pro Tyr Thr
85 90 95
Gly Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
100 105
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<211> 455
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 mAB重链
<400> 457
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ser Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Gly Ile Asp Thr Asp Gly Glu Glu Gly Tyr Asn Pro Ala Leu Asn
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Ser Tyr Arg Ala Asp Gly Leu Ala Tyr Gly Tyr Val Gln Ala Ile
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr
115 120 125
Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr
130 135 140
Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser
180 185 190
Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn
195 200 205
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro
210 215 220
Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys
245 250 255
Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn
275 280 285
Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg
340 345 350
Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp
370 375 380
Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser
420 425 430
Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser
435 440 445
Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
450 455
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<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 mAB轻链
<400> 458
Gln Ala Val Val Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Phe Ile Gly Ile Ser Ser Val
20 25 30
Gly Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Val
35 40 45
Ala Ser Asp Gly Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Met Ser
50 55 60
Lys Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gly Ser Ser Asp Arg Thr Pro Tyr Thr
85 90 95
Gly Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly Gly Gln Pro
100 105 110
Lys Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
115 120 125
Glu Thr Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp Phe Tyr Pro
130 135 140
Gly Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro Val Thr Gln
145 150 155 160
Gly Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Met
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu Arg His Ser
180 185 190
Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val Glu Lys Ser
195 200 205
Leu Ser Arg Ala Asp Cys Ser
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<213> 人工序列
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1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Val Ile
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<213> 人工序列
<220>
<223> 412E10 VHFR2
<400> 460
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu Gly
1 5 10
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 461
Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412E10 VLFR1
<400> 463
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412E10 VLFR2
<400> 464
Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 465
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412E10 VLFR3
<400> 465
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asp Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 466
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412E10 VLFR4
<400> 466
Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412E10 VH结构域
<400> 467
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Val Ile Ser Asp
20 25 30
Ser Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ala Ser Gly Ser Ser Gly Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Ile Ile Ala Gly Val Asp Val Trp Gly Arg Gly Leu Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412E10 VL结构域
<400> 468
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly
20 25 30
Asn Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Thr Ala Ile Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Gln Ser Asn
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Tyr Ala Phe Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412E10 mAB重链
<400> 469
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Val Ile Ser Asp
20 25 30
Ser Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Ala Ser Gly Ser Ser Gly Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Ile Ile Ala Gly Val Asp Val Trp Gly Arg Gly Leu Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp
165 170 175
Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro
180 185 190
Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys
195 200 205
Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro
245 250 255
Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val
260 265 270
Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr
275 280 285
Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala
290 295 300
Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro
340 345 350
Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val
355 360 365
Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly
370 375 380
Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp
405 410 415
Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His
420 425 430
Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
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<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 412E10 mAB轻链
<400> 470
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly
20 25 30
Asn Tyr Val Gly Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Thr Ala Ile Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Gln Ser Asn
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Tyr Ala Phe Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Glu Thr Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro Val Thr
145 150 155 160
Gln Gly Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Met Ala Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu Arg His
180 185 190
Ser Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val Glu Lys
195 200 205
Ser Leu Ser Arg Ala Asp Cys Ser
210 215
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 VHFR1
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ile Ser Gly Phe Ser Leu Ile
20 25 30
<210> 472
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 VHFR2
<400> 472
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Val Gly
1 5 10
<210> 473
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 VHFR3
<400> 473
Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu Ser
1 5 10 15
Leu Arg Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
20 25 30
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 VHFR4
<400> 474
Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 475
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 VLFR1
<400> 475
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
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20
<210> 476
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 VLFR2
<400> 476
Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Phe Tyr
1 5 10 15
<210> 477
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 VLFR3
<400> 477
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 478
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 VLFR4
<400> 478
Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
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<210> 479
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 VH结构域
<400> 479
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
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Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Val
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Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Arg Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
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100 105 110
Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 480
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 VL结构域
<400> 480
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Val Gly Ser Gly
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Asn Asp Val Ser Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Tyr Asp Ser Asn
85 90 95
Ser Gly Gly Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 481
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 mAB重链
<400> 481
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Ile Ser Gly Phe Ser Leu Ile Ser Asn
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Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Trp Val
35 40 45
Gly Asp Ile Ala Ser Ser Gly Lys Ala Tyr Ser Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Arg Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val
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100 105 110
Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro
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Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser
130 135 140
Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val
180 185 190
Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His
195 200 205
Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro
210 215 220
Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu
245 250 255
Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu
275 280 285
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser
305 310 315 320
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val
355 360 365
Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val
370 375 380
Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg
405 410 415
Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val
420 425 430
Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg
435 440 445
Thr Pro Gly Lys
450
<210> 482
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 mAB轻链
<400> 482
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Val Gly Ser Gly
20 25 30
Asn Asp Val Ser Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu
35 40 45
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65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Tyr Asp Ser Asn
85 90 95
Ser Gly Gly Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Glu Thr Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro Val
145 150 155 160
Thr Gln Gly Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Met Ala Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu Arg
180 185 190
His Ser Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val Glu
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Arg Ala Asp Cys Ser
210 215
<210> 483
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8 VHFR1
<400> 483
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
20 25 30
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<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8 VHFR2
<400> 484
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Val Gly
1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8 VHFR3
<400> 485
Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu Ser
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Met Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
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<213> 人工序列
<220>
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1 5 10
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<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8 VLFR1
<400> 487
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Ser Ile Ala Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8 VLFR2
<400> 488
Trp Phe Gln Gln Ile Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 489
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ala Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
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<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8 VH结构域
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Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Arg
20 25 30
Gly Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Val
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Gly Thr Met Arg Ser Gly Gly Thr Ile Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
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Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Met Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Tyr Leu Ser Gly Asp Arg Tyr Ala Trp Gly Arg Gly Leu Leu
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Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8 VL结构域
<400> 492
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Ser Ile Ala Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asp Ile Gly Tyr Gly
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Phe Gln Gln Ile Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Thr Asn Thr Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ala Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Asn Ile Asp Ser Ser
85 90 95
Arg Ser His Leu Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8 mAB重链
<400> 493
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Arg
20 25 30
Gly Val Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Thr Met Arg Ser Gly Gly Thr Ile Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Met Ala Met Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Tyr Leu Ser Gly Asp Arg Tyr Ala Trp Gly Arg Gly Leu Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp
180 185 190
Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser
245 250 255
Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp
260 265 270
Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser
290 295 300
Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro
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Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met
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Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn
370 375 380
Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser
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His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
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<211> 217
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<213> 人工序列
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<223> E2E8 mAB轻链
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Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln
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Ser Val Ser Ile Ala Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asp Ile Gly Tyr Gly
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Asn Tyr Val Ser Trp Phe Gln Gln Ile Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu
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Leu Ile Tyr Asp Thr Asn Thr Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
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Gln Pro Lys Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
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Glu Leu Glu Thr Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro Val
145 150 155 160
Thr Gln Gly Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Met Ala Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu Arg
180 185 190
His Ser Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val Glu
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Lys Ser Leu Ser Arg Ala Asp Cys Ser
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Arg Val Arg Leu Gln Gly Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Phe Asp
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<400> 500
Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
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<212> PRT
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<223> CA7 VLFR3
<400> 501
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
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<223> CA7 VLFR4
<400> 502
Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> CA7 VH结构域
<400> 503
Arg Val Arg Leu Gln Gly Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Phe Asp Ser Tyr
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Tyr Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
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Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Ile Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Val
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Arg Gly Ser Tyr Tyr His Gly Gly Gly Asn Gly Met Val Asp Phe Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Ser Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA7 VL结构域
<400> 504
Gln Val Val Arg Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly
20 25 30
Asn Tyr Val Gly Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Ala Ala Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Gln Arg Gly
85 90 95
Asn Thr Gly Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
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<213> 人工序列
<220>
<223> CA7 mAB重链
<400> 505
Arg Val Arg Leu Gln Gly Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Phe Asp Ser Tyr
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Tyr Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Asn Ile Tyr Ser Thr Gly Arg Ala Phe Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Val Ser Ser Val Thr Ile Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys Val
85 90 95
Arg Gly Ser Tyr Tyr His Gly Gly Gly Asn Gly Met Val Asp Phe Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Ser Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr
115 120 125
Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr
130 135 140
Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser
180 185 190
Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn
195 200 205
Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro
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Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys
245 250 255
Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn
275 280 285
Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg
340 345 350
Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp
370 375 380
Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser
420 425 430
Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser
435 440 445
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450 455
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<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA7 mAB轻链
<400> 506
Gln Val Val Arg Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
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Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly
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Asn Tyr Val Gly Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Gln Arg Gly
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Gln Pro Lys Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Glu Thr Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro Val
145 150 155 160
Thr Gln Gly Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Met Ala Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu Arg
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His Ser Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
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<213> 人工序列
<220>
<223> CB7 VHFR2
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<400> 511
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20
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<211> 15
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<213> 人工序列
<220>
<223> CB7 VLFR2
<400> 512
Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CB7 VLFR3
<400> 513
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CB7 VLFR4
<400> 514
Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
1 5 10
<210> 515
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CB7 VH结构域
<400> 515
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
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100 105 110
Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CB7 VL结构域
<400> 516
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Arg Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Ser Met Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly
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Asn Tyr Met Ala Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Ser Thr
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Ser Gly Gly Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 517
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CB7 mAB重链
<400> 517
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Arg Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser
180 185 190
Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser
195 200 205
Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys
210 215 220
Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser
245 250 255
Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp
260 265 270
Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr
275 280 285
Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val
290 295 300
Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu
305 310 315 320
Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val
340 345 350
Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr
355 360 365
Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr
370 375 380
Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys
405 410 415
Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu
420 425 430
Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 518
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CB7 mAB轻链
<400> 518
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Arg Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Ser Met Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly
20 25 30
Asn Tyr Met Ala Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Ser Thr
85 90 95
Ser Gly Gly Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Glu Thr Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro Val
145 150 155 160
Thr Gln Gly Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Met Ala Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu Arg
180 185 190
His Ser Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val Glu
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Arg Ala Asp Cys Ser
210 215
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CC7 VHFR1
<400> 519
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
20 25 30
<210> 520
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 520
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 521
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CC7 VHFR3
<400> 521
Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu Ser
1 5 10 15
Leu Arg Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
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<213> 人工序列
<220>
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Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 523
Arg Val Val Arg Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys
20
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<211> 15
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 524
Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Gly Leu Lys Thr Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 525
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 525
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asp Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
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<213> 人工序列
<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> CC7 VH结构域
<400> 527
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ala Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Asp Val Asp Gly Asp Ala Ala Tyr Asp Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Arg Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Asp Tyr Gly Ser Trp Gly Tyr Val Ser Asp Ile Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> CC7 VL结构域
<400> 528
Arg Val Val Arg Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Tyr Ile Thr Gly Ser Ser Val
20 25 30
Gly Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Gly Leu Lys Thr Val Ile Tyr
35 40 45
Asp Asn Asn Asp Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Lys Ser Gly Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Thr Ser Asn Ile Gly
85 90 95
Leu Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
100 105
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CC7 mAB重链
<400> 529
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn
20 25 30
Ala Val Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ala Leu Ile Asp Val Asp Gly Asp Ala Ala Tyr Asp Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Arg Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Tyr Gly Ser Trp Gly Tyr Val Ser Asp Ile Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Thr
180 185 190
Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
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210 215 220
Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met
245 250 255
Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu
260 265 270
Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val
275 280 285
His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu
290 295 300
Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly
305 310 315 320
Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr
355 360 365
Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu
370 375 380
Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val
405 410 415
Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val
420 425 430
His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr
435 440 445
Pro Gly Lys
450
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Arg Val Val Arg Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
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Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Tyr Ile Thr Gly Ser Ser Val
20 25 30
Gly Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Gly Leu Lys Thr Val Ile Tyr
35 40 45
Asp Asn Asn Asp Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Lys Ser Gly Asp Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Thr Ser Asn Ile Gly
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Leu Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly Gly Gln Pro Lys
100 105 110
Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Glu
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Thr Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp Phe Tyr Pro Gly
130 135 140
Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro Val Thr Gln Gly
145 150 155 160
Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Met Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu Arg His Ser Ser
180 185 190
Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val Glu Lys Ser Leu
195 200 205
Ser Arg Ala Asp Cys Ser
210
<210> 531
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
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<211> 14
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<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 533
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Leu Ser Ser Ala Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE2 VLFR1
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Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln
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Ser Val Ser Ile Thr Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Ile Leu Ile Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 537
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Thr Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE2 VLFR4
<400> 538
Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE2 VH结构域
<400> 539
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Pro Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Glu Asn Asp Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Ala Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Glu Phe Gly Gly Ser Asp Gly Tyr Thr Tyr Phe Val Asp Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE2 VL结构域
<400> 540
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Ile
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Gly Ser
85 90 95
Ser Ser Gly Val Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 541
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE2 mAB重链
<400> 541
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr
20 25 30
Pro Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Asn Ile Glu Asn Asp Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Ala Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly
85 90 95
Arg Glu Phe Gly Gly Ser Asp Gly Tyr Thr Tyr Phe Val Asp Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr
115 120 125
Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly
130 135 140
Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val
180 185 190
Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val
195 200 205
Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg
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Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn
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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp
245 250 255
Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn
275 280 285
Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys
355 360 365
Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile
370 375 380
Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn
385 390 395 400
Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys
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Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys
420 425 430
Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe
435 440 445
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450
<210> 542
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE2 mAB轻链
<400> 542
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Lys Ser Leu Gly Gln
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Ser Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Tyr Gly
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Asn Tyr Val Ser Trp Phe Gln Gln Val Pro Gly Ser Ala Pro Lys Ile
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Ser Gly Ser Arg Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr Asp Gly Ser
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Gln Pro Lys Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
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130 135 140
Tyr Pro Gly Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro Val
145 150 155 160
Thr Gln Gly Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Met Ala Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu Arg
180 185 190
His Ser Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val Glu
195 200 205
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE3 VHFR2
<400> 544
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Ser Leu Ala
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<211> 32
<212> PRT
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<220>
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<211> 11
<212> PRT
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<220>
<223> CE3 VHFR4
<400> 546
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<210> 547
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE3 VLFR1
<400> 547
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20
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 548
Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile Ile Tyr
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Val Thr Ala Thr
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Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE3 VLFR4
<400> 550
Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly
1 5 10
<210> 551
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE3 VH结构域
<400> 551
Gln Val Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile Ser Asn
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Ser Leu
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Ala Gly Cys Ser Ser Asp Gly Lys Cys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
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Arg Gly Tyr Tyr Pro Val Tyr Gly Tyr Asp Tyr Leu Gly Thr Ile Asp
100 105 110
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115 120
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE3 VL结构域
<400> 552
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
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100 105 110
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE3 mAB重链
<400> 553
Gln Val Arg Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Val Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile Ser Asn
20 25 30
Ala Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Val Pro Glu Ser Leu
35 40 45
Ala Gly Cys Ser Ser Asp Gly Lys Cys Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Asp Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Ile Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly Tyr Tyr Pro Val Tyr Gly Tyr Asp Tyr Leu Gly Thr Ile Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr
115 120 125
Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly Asp Thr Thr Gly
130 135 140
Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val
180 185 190
Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile Thr Cys Asn Val
195 200 205
Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Glu Pro Arg
210 215 220
Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn
225 230 235 240
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp
245 250 255
Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn
275 280 285
Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro
325 330 335
Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys
355 360 365
Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile
370 375 380
Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn
385 390 395 400
Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys
420 425 430
Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe
435 440 445
Ser Arg Thr Pro Gly Lys
450
<210> 554
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CE3 mAB轻链
<400> 554
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Gly Ser Leu Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Ser Ile Thr Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Arg Asn
20 25 30
Asp Val Ala Trp Phe Gln Gln Leu Pro Gly Ser Gly Leu Arg Thr Ile
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Thr Ser Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Val Thr Ala Thr Leu Thr Ile Asp Ser Leu Gln
65 70 75 80
Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Ala Ser Gly Asp Ser Ser Ala
85 90 95
Ile Asn Asp Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Glu Thr Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro Val
145 150 155 160
Thr Gln Gly Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Met Ala Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu Arg
180 185 190
His Ser Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val Glu
195 200 205
Lys Ser Leu Ser Arg Ala Asp Cys Ser
210 215
<210> 555
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 VHFR1
<400> 555
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr
20 25 30
<210> 556
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 VHFR2
<400> 556
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Ile Ser
1 5 10
<210> 557
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 VHFR3
<400> 557
Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Leu Ser
1 5 10 15
Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 558
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 VHFR4
<400> 558
Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 559
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 VLFR1
<400> 559
Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Thr
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Ile Thr Cys
20
<210> 560
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 VLFR2
<400> 560
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 561
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 VLFR3
<400> 561
Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Ala Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 562
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 VLFR4
<400> 562
Phe Gly Gly Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 563
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 VH结构域
<400> 563
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Val Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Ile Met Tyr Ala Ser Gly Arg Val Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly Ile Glu Asn Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
<210> 564
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 VL结构域
<400> 564
Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Thr
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Val Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Thr Arg Leu Tyr Thr Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 565
<211> 442
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 mAB重链
<400> 565
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Ser Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Ser Val Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Ala Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Ile Met Tyr Ala Ser Gly Arg Val Asp Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Ser Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Ser Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
85 90 95
Arg Gly Ile Glu Asn Trp Gly Pro Gly Leu Leu Val Thr Val Ser Ser
100 105 110
Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly
115 120 125
Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr
130 135 140
Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser
145 150 155 160
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu
165 170 175
Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile
180 185 190
Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys
195 200 205
Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys
210 215 220
Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
225 230 235 240
Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys
245 250 255
Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp
260 265 270
Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg
275 280 285
Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln
290 295 300
His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn
305 310 315 320
Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly
325 330 335
Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu
340 345 350
Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met
355 360 365
Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu
370 375 380
Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe
385 390 395 400
Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn
405 410 415
Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr
420 425 430
Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
435 440
<210> 566
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 mAB轻链
<400> 566
Asp Ile Gln Val Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Thr
1 5 10 15
Glu Arg Val Ser Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Val Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Thr Arg Leu Tyr Thr Asp Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Ala
65 70 75 80
Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ser Thr Pro Leu
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys Gly Gln Pro Lys Ser
100 105 110
Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Glu Thr
115 120 125
Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp Phe Tyr Pro Gly Val
130 135 140
Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro Val Thr Gln Gly Met
145 150 155 160
Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Met Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu Arg His Ser Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val Glu Lys Ser Leu Ser
195 200 205
Arg Ala Asp Cys Ser
210
<210> 567
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 VH核苷酸序列
<400> 567
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattgaac aacaatgctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtc gcttgtgggt tgtagcagtg atggaacgtg ttactataat 180
tcggccctga aatcccggct cgacatcacc agggacacct ccaagaacca gatctccctg 240
tcactgagca gcgttacaac tgacgacgcg gccgtgtact attgtacaag aggccattat 300
agtatttatg gttatgacta tcttggcact atcgactact ggggcccagg actcctggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 568
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S1D12 VL核苷酸序列
<400> 568
caggctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tccgggtccc tgggccagag ggtctccatc 60
acctgctctg gaagcagcag caacgtcggg ggtggtaata gtgtgggctg gtaccaacac 120
ctcccaggct caggcctcaa aaccatcatc tatgatacta acagtcgacc ctcgggggtc 180
ccggaccgat tctctggctc caggtctggc aacacggcca ccctaaccat caactcgctc 240
caggctgagg acgagggtga ttattactgt gtaacgggtg acagcactac tcatgatgat 300
cttgtcggca gcgggaccag gctgaccgtc ctgggg 336
<210> 569
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 VH核苷酸序列
<400> 569
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agcaattctg tgggctgggt ccgacaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctggt atagatactg atggagaaga aggctataat 180
ccagccctta actcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctctttg 240
tcattgagca gcgtgacaag tgaggacacg gccgtgtact actgtggaag aagttatagg 300
gctgatggtc ttgcttacgg ttatgtccaa gccatcgact actggggccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 570
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> S1G2 VL核苷酸序列
<400> 570
caggccgtgg tgactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 60
acctgctctg gaagcttcat cggtattagt agtgtaggct ggttccaaca gctcccagga 120
tcgggcctca gaaccatcat cgtggcgagt gacggtcgac cctcaggggt ccccgaccga 180
ttctctatgt ccaaatcggg caacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 240
gacgaggccg attatttctg tggaagtagt gataggactc cttatactgg ggtcttcggc 300
agcgggacca ggctgaccgt cctgggt 327
<210> 571
<211> 357
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CB7 VH核苷酸序列
<400> 571
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc aactatcgtg taggttgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg ggttagtaac atacggagtg gtggaactac atggtataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc gcggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtatatt attgtgcaag agattcctct 300
ggtgatcttt atgcgtatga ttactggggc ccaggactcc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 572
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CB7 VL核苷酸序列
<400> 572
caggccgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tccaggtccc tgggccagag tgtctccatg 60
acctgctctg gaagcagcag caacgttgga tatggtaatt atatggcctg gttccaacag 120
gttccaggat cagcccccaa actcctcatc tatggtgcaa ccagtcgagc ctcgggggtc 180
cccgaccgat tctccggctc caggtctggc aacacagcga ctctgaccat cagctcgctc 240
caggctgagg acgaggccga ttactactgt gcatcttatg acagcactag cgggggtgtc 300
ttcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg ggt 333
<210> 573
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CC7 VH核苷酸序列
<400> 573
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcactaacc agcaatgctg tgatctgggt ccggcaggct 120
ccaggaaagg cgccggagtg ggttgctttg atagatgttg atggagatgc agcctatgac 180
ccagccctta agtcccgcct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca agtctccctt 240
tcactgcgca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgcaag agactatggt 300
agttggggtt atgtttccga catcgactac tggggcccag gactcctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 574
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CC7 VL核苷酸序列
<400> 574
agggtcgtgc ggactcaacc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 60
acctgctctg gaagctacat cactggtagt tctgtaggct ggttccaaca ggtcccagga 120
tcgggcctca aaaccgtcat ctatgacaat aacgatcgac cctcaggggt ccccgaccga 180
ttctctggct ccaagtcggg cgacacagcc accctgacca tcagctcgct ccaggctgag 240
gacgaggccg attattactg tgcatcttat gacaccagta acattggtct tttcggcagc 300
gggaccaggc tgaccgtcct gggt 324
<210> 575
<211> 336
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 VH核苷酸序列
<400> 575
caggttcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc agctattccg tatactgggt ccgccaggct 120
ccaggccagg cactggagtg gattagtatt atgtatgcta gtggaagagt agactataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagtca attctccctg 240
tcattgagca gcgtgacaac tgaggacacg gccgtctact actgtacaag aggaatcgaa 300
aactggggcc ccggactcct ggtcaccgtc tcctca 336
<210> 576
<211> 324
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CA4 VL核苷酸序列
<400> 576
gacatccagg tgacccagtc tccgtcctcc ctgtctgcat ctctaacaga gagagtctcc 60
atcacttgcc ggaccagtca gagcgttaac aattacttaa gctggtatca gcagaaacca 120
gggcaagctc ctaagctcct gatctattat gcaaccagat tgtacaccga tgtcccatcc 180
cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat tacaccctca ccatcaccag cctggaggcg 240
gacgacactg caacttatta ctgtctacaa tatgatagta cacctcttgc attcggcggt 300
gggaccaacg tggaaatcaa acgg 324
<210> 577
<211> 366
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 VH核苷酸序列
<400> 577
caggtgcagc ttcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacaa tctctggatt ctcattaatc agcaatggtg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtg ggttggtgat attgctagta gtggaaaggc atacagtaac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagga gcgtgacaac tgaggacacg gccgtgtact actgtgtaag atgcagggat 300
ggtggtgtga cttatggtta tgatatcgac tactggggcc caggactcct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 578
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 3bG4 VL核苷酸序列
<400> 578
caggctgtgc tgactcagcc gtcatccgtg tccaagtccc tgggccagag tgtctccatc 60
acctgctccg gaagcactag caacgttgga agtggtaatg atgtgagctg gttccaacag 120
gtcccaggat cagcccccaa actcctcttc tacggtgcaa ccaaccgagc ctcgggggtc 180
cccgaccgat tctccggctc caggtctggc aacacagcga ctctgaccat cacctcgctt 240
caggctgagg acgaggccga ttattactgt ggatcttatg acagcaatag cggtggtatt 300
ttcggcagtg ggaccaggct gaccgtcctg ggt 333
<210> 579
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CA7 VH核苷酸序列
<400> 579
cgggtgcggc tgcaggggtc gggacccagc ctggtgaaac cttcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcttttgac agctattatg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg gcttggtaat atatatagta ctggaagggc attctataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctcccta 240
tcagtgagca gcgtgacaat tgaggacacg gccctgtact actgtgtcag aggctcgtat 300
tatcacggtg gtggcaatgg gatggtcgac tttttcgact actggagccc aggactcctg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 580
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CA7 VL核苷酸序列
<400> 580
caggtcgtgc ggactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 60
acctgctctg gaagcagcag caatgttgga tatggtaatt atgtgggctg gttccaacag 120
gtgccagggt cagcccccaa actcctcatc tatgctgcaa ccagtcgagc ctcgggggtc 180
cccgaccgat tctccggctc caggtctggg aatacagcca ccctgaccat cgactcgctc 240
caggctgagg acgaggccga ttattactgt tcatcttatc aacgcggtaa cactggtgtt 300
ttcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg ggt 333
<210> 581
<211> 351
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8 VH核苷酸序列
<400> 581
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc gaccgtggtg tagcctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg ggttggtact atgcgtagtg gtggaacgat agactataac 180
ccggccctga aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agttttcctg 240
tcactgagca gcgtcacaac tgaggacatg gccatgtact actgtgccag aggttatttg 300
agcggtgatc gttatgcctg gggccgagga ctcctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 582
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> E2E8 VL核苷酸序列
<400> 582
caggctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tccaagtccc tgggccagag tgtctccatc 60
gcctgctctg gaagcaggag cgacattgga tatggtaatt atgtgagctg gttccaacag 120
atcccaggat cagcccccaa actccttatt tatgatacaa acactcgggc ctcgggggtc 180
cccgaccgat tctccggcgc caggtctggc aacacagcaa cactgaccat caactcgctc 240
caggctgagg acgaggccga ttattactgt gcaaatattg acagtagtcg cagtcatctt 300
ttcggcagtg gcaccagact gaccgtcctg ggt 333
<210> 583
<211> 348
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 412E10 VH核苷酸序列
<400> 583
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggctt ctctgtaata agcgattctg tagcctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaaag tgccggagtg gcttggtgct agcggcagtt ctggaaacaa atactataac 180
ccggccctaa aatcccggct cagcatcacc agggacacct ccaagagcca agtctccctg 240
tcactgagca gcgtgacaac tgaggatacg gccgtgtact actgtgcgag aggtattatc 300
gccggtgtag atgtctgggg ccgaggactc ctggtcaccg tctcctca 348
<210> 584
<211> 330
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 412E10 VL核苷酸序列
<400> 584
caggctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 60
acctgctctg gaagcagcag caacgttgga tatggtaatt atgtgggctg gtaccaacag 120
gtcccaggat cagcccccaa actcctcatc tatggtacag ccattcgagc ctcgggggtc 180
cccgaccgat tctccggctc caggtctggg gacacagcca cccttaccat cacctcgctc 240
caggctgagg acgaggccga ttactactgt gcatcttatc agagtaatta cgcttttttc 300
ggcagcggga ccaggctgac cgtcctgggt 330
<210> 585
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CE2 VH核苷酸序列
<400> 585
caggtgcagc tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccctc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattaacc aactatcctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg cactggagtg gattggtaac atagaaaatg atggaagtgc gaactatgcc 180
tcggccctga aatcccgact cagcatcacc agggacacct ccaagaacca agtctccctg 240
tcactgagca gcgcgacaac tgaggacacg gccgtttact actgtggaag agaattcggt 300
gggagtgatg gttatactta tttcgttgat atcgactact ggggcccagg actcctggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 586
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CE2 VL核苷酸序列
<400> 586
caggctgtgc tgactcagcc gtcctccgtg tccaagtccc tgggccagag tgtctccatc 60
acctgctctg gaagcagcag caacgttgga tatggtaatt atgtgagctg gttccaacag 120
gtcccaggat cagcccccaa aatcctcatc tatggtgcaa ccagtcgagc ctcgggggtc 180
cccgaccgat tctccggctc caggtctggc aacacagcga ctctgaccat cacctcgctc 240
caggctgagg acgaggccga ttattactgt gcatcttatg acggcagtag cagtggtgtt 300
ttcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg ggt 333
<210> 587
<211> 372
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CE3 VH核苷酸序列
<400> 587
caggtgcgac tgcaggagtc gggacccagc ctggtgaagc cctcacagac cctctccgtc 60
acctgcacgg tctctggatt ctcattgatc agcaatgctg taggctgggt ccgccaggct 120
ccaggaaagg tgccggagtc gcttgctggt tgtagcagtg atggaaagtg ttactataac 180
tcggccctga aatcccggct cgacatcacc agggacacct cgaagaacca gatctccctg 240
tcactgagca gcgtcacaac tgacgacgcg gccgtgtact actgtacaag aggctattat 300
cctgtttatg gttatgacta tcttggcact atcgactact ggggccccgg actcctggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 588
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> CE3 VL核苷酸序列
<400> 588
caagctgtgc tgactcaacc gtcctccgtg tctgggtccc tgggccagag ggtctccatc 60
acctgctctg gaagcagcag caacgttggt agaaatgatg tagcctggtt ccaacaactc 120
ccaggatcag gcctcagaac catcatctat ggtactacca gtcgaccctc aggtatcccg 180
gaccgattct ccggctccaa gtctggcgtt acggccaccc tgaccatcga ctcgctccag 240
gctgaggacg aggccgatta tttctgtgcc tctggtgaca gtagtgccat taatgatatt 300
ttcggcagcg ggaccaggct gaccgtcctg ggt 333
<210> 589
<211> 430
<212> PRT
<213> 小家鼠
<400> 589
Met Ala Asp Pro Arg Gln Glu Phe Asp Thr Met Glu Asp His Ala Gly
1 5 10 15
Asp Tyr Thr Leu Leu Gln Asp Gln Glu Gly Asp Met Asp His Gly Leu
20 25 30
Lys Glu Ser Pro Pro Gln Pro Pro Ala Asp Asp Gly Ala Glu Glu Pro
35 40 45
Gly Ser Glu Thr Ser Asp Ala Lys Ser Thr Pro Thr Ala Glu Asp Val
50 55 60
Thr Ala Pro Leu Val Asp Glu Arg Ala Pro Asp Lys Gln Ala Ala Ala
65 70 75 80
Gln Pro His Thr Glu Ile Pro Glu Gly Ile Thr Ala Glu Glu Ala Gly
85 90 95
Ile Gly Asp Thr Pro Asn Gln Glu Asp Gln Ala Ala Gly His Val Thr
100 105 110
Gln Ala Arg Val Ala Ser Lys Asp Arg Thr Gly Asn Asp Glu Lys Lys
115 120 125
Ala Lys Gly Ala Asp Gly Lys Thr Gly Ala Lys Ile Ala Thr Pro Arg
130 135 140
Gly Ala Ala Ser Pro Ala Gln Lys Gly Thr Ser Asn Ala Thr Arg Ile
145 150 155 160
Pro Ala Lys Thr Thr Pro Ser Pro Lys Thr Pro Pro Gly Ser Gly Glu
165 170 175
Pro Pro Lys Ser Gly Glu Arg Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro
180 185 190
Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro
195 200 205
Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala Val Val Arg Thr Pro Pro Lys Ser
210 215 220
Pro Ser Ala Ser Lys Ser Arg Leu Gln Thr Ala Pro Val Pro Met Pro
225 230 235 240
Asp Leu Lys Asn Val Arg Ser Lys Ile Gly Ser Thr Glu Asn Leu Lys
245 250 255
His Gln Pro Gly Gly Gly Lys Val Gln Ile Ile Asn Lys Lys Leu Asp
260 265 270
Leu Ser Asn Val Gln Ser Lys Cys Gly Ser Lys Asp Asn Ile Lys His
275 280 285
Val Pro Gly Gly Gly Ser Val Gln Ile Val Tyr Lys Pro Val Asp Leu
290 295 300
Ser Lys Val Thr Ser Lys Cys Gly Ser Leu Gly Asn Ile His His Lys
305 310 315 320
Pro Gly Gly Gly Gln Val Glu Val Lys Ser Glu Lys Leu Asp Phe Lys
325 330 335
Asp Arg Val Gln Ser Lys Ile Gly Ser Leu Asp Asn Ile Thr His Val
340 345 350
Pro Gly Gly Gly Asn Lys Lys Ile Glu Thr His Lys Leu Thr Phe Arg
355 360 365
Glu Asn Ala Lys Ala Lys Thr Asp His Gly Ala Glu Ile Val Tyr Lys
370 375 380
Ser Pro Val Val Ser Gly Asp Thr Ser Pro Arg His Leu Ser Asn Val
385 390 395 400
Ser Ser Thr Gly Ser Ile Asp Met Val Asp Ser Pro Gln Leu Ala Thr
405 410 415
Leu Ala Asp Glu Val Ser Ala Ser Leu Ala Lys Gln Gly Leu
420 425 430

Claims (130)

1.一种特异性结合分子，其与SEQ ID NO：1内的表位结合的结合亲和力大于抗体mAb423与SEQ ID NO：1内的表位结合的结合亲和力。
2.根据权利要求1所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子的表位在SEQ IDNO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：7内。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包括：
i.与SEQ ID NO：8(VEVKSEKLDFKDR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列；
ii.SEQ ID NO：9(XXXXXXXKXXFXXR，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列；或
iii.SEQ ID NO：8的氨基酸序列，可选地，其中除了残基编号343(K)、346(F)和/或349(R)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：10(N/S N A V G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：11(G C S S D G T/K C Y Y/H N S A L K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：12(G H/F/Y Y S/P I/V Y G Y D Y L/S G T ID Y)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：13(S G S S S N V G/-G G/R N S/D V G/A)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：14(D/N/G T N/T S R P S)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：15(V/A T/S G D S T/S T/A H/I D/N D L/I)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：16(NNAVG)或SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：18(GCSSDGTCYYNSALKS)、SEQ ID NO：19(GCSSDGKCYHNSALKS)或SEQ ID NO：20(GCSSDGKCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：21(GHYSIYGYDYLGTIDY)、SEQ ID NO：22(GFYSIYGYDYSGTIDY)或SEQ ID NO：23(GYYPVYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：24(SGSSSNVGGGNSVG)或SEQ ID NO：25(SGSSSNVGRNDVA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：26(DTNSRPS)、SEQ ID NO：27(NTNSRPS)或SEQ ID NO：28(GTTSRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：29(VTGDSTTHDDL)、SEQ ID NO：30(VTGDSSTHDDL)或SEQ ID NO：31(ASGDSSAINDI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：16(NNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：18(GCSSDGTCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：21(GHYSIYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：24(SGSSSNVGGGNSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：26(DTNSRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：29(VTGDSTTHDDL)中列出的序列。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约500pM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至355的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中
i.与SEQ ID NO：1结合的KD为约50pM至约150pM，和/或
ii.与SEQ ID NO：5结合的KD为约300pM至约400pM。
8.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包括：
i.与SEQ ID NO：33(GNKKIETHKLTFR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列；
ii.SEQ ID NO：34(XXXKXXXHXXXXX，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列；或
iii.SEQ ID NO：33的氨基酸序列，可选地，其中除了残基编号370(K)和/或374(H)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。
9.根据权利要求1、2或8中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，所述特异性结合分子可以包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：35(S/T N/Y S/A/Y V G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：36(G/S/N I/V D/Y T/SD/T G E/Y/D/R E/T/A G/Y/F Y/F N PA/V L N/K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：37(S/T Y/V/A R/N A/T/G/SD/-G/-L/Y/F/-A/-Y/H G/P Y/D VQ/Y A/Y ID/EY/R/K)或SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：38(S G S/R F/Y/D I/L/V G/S I/S/R S S/R/A/G V G)或SEQID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：40(A/D S/A D/S/T G/S R P/A S)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：41(G/S S/I/V S/F/Y/T D/G/A/Q R/P/-T/-P/Q/D/G Y/R/H/NT/N G/Y V/I/L)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
10.根据权利要求1、2、8或9中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)、SEQ ID NO：17(SNAVG)、SEQ ID NO：44(SYYVG)或SEQ ID NO：45(TNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO：47(SVDSDGYTYYNPALKS)、SEQ ID NO：48(GIDSDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO：49(GIDSDGEEGYNPALKS)、SEQ ID NO：50(SVDSDGDTYYNPALKS)、SEQ ID NO：51(GIDTDGEEGYNPALKS)、SEQ ID NO：52(NIYSTGRAFYNPALKS)或SEQ ID NO：53(GIDTDGEEGFNPVLKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：56(SVNGHPDVYYIDR)、SEQ ID NO：57(TYRTDGYAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：58(SYRSDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：59(SANGHPDVYYIDK)、SEQ ID NO：60(TYRTDGFAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：61(SYRTDGLAYGYVQAIEY)或SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)、SEQ ID NO：64(SGSYISSSRVG)、SEQ ID NO：65(SGSDLGSSRVG)、SEQ ID NO：66(SGSYIGSSAVG)、SEQ ID NO：67(SGRFIGISSVG)、SEQ IDNO：68(SGSYIGSSGVG)或SEQ ID NO：69(SGSYVSRSRVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)、SEQ ID NO：71(DSSSRPS)或SEQ ID NO：72(AATSRAS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：73(GSSDRTPYTGV)、SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)、SEQ ID NO：75(GVFGDRNYI)、SEQ ID NO：76(GIFGDRNYI)、SEQ ID NO：77(GSTAPTPHTGV)、SEQ ID NO：78(SSYQRGNTGV)、SEQ ID NO：79(GSSDRTQYTGL)或SEQ ID NO：80(GIYGDRNYI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
11.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：73(GSSDRTPYTGV)中列出的序列。
12.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。
13.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：48(GIDSDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：57(TYRTDGYAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。
14.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。
15.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：51(GIDTDGEEGYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：60(TYRTDGFAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。
16.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：44(SYYVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：52(NIYSTGRAFYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：265(GSYYHGGGNGMVDFFDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：72(AATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：78(SSYQRGNTGV)中列出的序列。
17.根据权利要求1、2或8至10中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：58(SYRSDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。
18.根据权利要求1、2或8至17中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约500pM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基367至379的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中
i.与SEQ ID NO：1结合的KD为约100pM至约200pM，和/或
ii.与SEQ ID NO：5结合的KD为约400pM至约500pM。
19.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：82(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
20.根据权利要求1、2或19中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(S Y S V Y)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：84(I M Y A S G R V D Y N P A L K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：85(G I E N/D)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：86(R T S/N Q/E S/N V/I N/G/D N/S Y/G L S/A)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：87(Y A T Y L Y/H T)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：88(L Q Y D/G/E S/T T P L A/T)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
21.根据权利要求1、2、19或20中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(SYSVY)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：84(IMYASGRVDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：89(GIEN)或SEQ ID NO：90(GIED)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：91(RTSQSVNNYLS)、SEQ ID NO：92(RTNESVGNYLS)、SEQ ID NO：93(RTSQNIDNGLA)或SEQ ID NO：94(RTSQSVGSYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：95(YATRLYT)或SEQ ID NO：96(YATRLHT)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：97(LQYDSTPLA)、SEQ ID NO：98(LQYDSTPLT)、SEQ ID NO：99(LQYESTPLA)或SEQ ID NO：100(LQYGTTPLA)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
22.根据权利要求1、2或19至21中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约25nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中
i.与SEQ ID NO：1结合的KD小于约25nM，和/或
ii.与SEQ ID NO：5结合的KD小于约25nM。
23.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：120(SSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
24.根据权利要求1、2或23中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：121(S/N D/Y S/G/A V/L A/G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：122(A/N S/I G/Y/W S/R S/G G N/S/R K/T/I Y/E Y N P A LK S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：123(G I/G I/V A/G G/S V D V)或SEQ ID NO：124(SGGD)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：125(S G S/G S/N N V/I G Y/R G N/D/T Y/F V G/D)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：126(G T/A A/D/T I/S/R R A/P S/P)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：127(A S/T Y Q/D S/Y/R N/S Y/D/N/E A/G/D/S-/G/M/V-/IF/V/I)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
25.根据权利要求1、2、23或24中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：128(SDSVA)、SEQ ID NO：129(NYGVG)或SEQ ID NO：130(SYALG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：131(ASGSSGNKYYNPALKS)、SEQ ID NO：132(NIWRGGRIEYNPALKS)或SEQ ID NO：133(NIYSGGSTYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：134(GILAGVDV)、SEQ ID NO：135(GGVGSVDV)或SEQ ID NO：124(SGGD)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)、SEQ ID NO：137(SGGRNNIGRGTFVD)和SEQID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：139(GTAIRAS)、SEQ ID NO：140(GAASRAS)、SEQ ID NO：141(GATSRAS)或SEQ ID NO：142(GTDRRPP)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：143(ASYQSNYAF)、SEQ ID NO：144(ASYDRSESVV)、SEQ ID NO：145(ASYDSSDGGV)或SEQ ID NO：146(ATYDYSNDMII)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
26.根据权利要求1、2或23至25中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：128(SDSVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：131(ASGSSGNKYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：134(GIIAGVDV)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：139(GTAIRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：143(ASYQSNYAF)中列出的序列。
27.根据权利要求1、2或23至25中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：128(SDSVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：131(ASGSSGNKYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：134(GIIAGVDV)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：140(GAASRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：145(ASYDSSDGGV)中列出的序列。
28.根据权利要求1、2或23至25中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：129(NYGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：133(NIYSGGSTYYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：135(GGVGSVDV)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：137(SGGRNNIGRGTFVD)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：142(GTDRRPP)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：146(ATYDYSNDMII)中列出的序列。
29.根据权利要求1、2或23至25中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：130(SYALG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：132(NIWRGGRIEYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：124(SGGD)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：39(SGSSSNVGYGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：144(ASYDRSESVV)中列出的序列。
30.根据权利要求1、2或23至29中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约25nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基412至441的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中与SEQ ID NO：1结合的KD为约1nM至约10nM。
31.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：148(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQ)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
32.根据权利要求1、2或31中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(S N G V G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：150(D I S/A S S/V/G G K A/K/V Y A/S/G N/H P A L K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：151(C R D G G V S/T Y G Y D I/SD Y)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：152(S G S S/T S/G N I/V G G/S/Y G N/D Y/D L/V S/G)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：153(G A/V T S/N/E R/L A S)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：154(A/G S F/Y D T/S/D S/N S G G I/V)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
33.根据权利要求1、2、31或32中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：155(DISSSGKAYANPALKS)、SEQ ID NO：156(DISSGGKVYGHPALKS)、SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)或SEQ ID NO：158(DIASSGKAYSNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：159(CRDGGVSYGYDIDY)、SEQ ID NO：160(CRDGGVSYGYDSDY)或SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：163(SGSSSNIGGGNYLS)、SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)、SEQID NO：165(SGSSGNVGYGDYVS)或SEQ ID NO：166(SGSTSNVGSGNDVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)、SEQ ID NO：168(GVTERAS)、SEQ ID NO：169(GATNLAS)或SEQ ID NO：170(GATNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：171(ASFDTSSGGI)、SEQ ID NO：172(ASYDDSSGGI)、SEQ ID NO：173(ASYDSSSGGV)或SEQ ID NO：174(GSYDSNSGGI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
34.根据权利要求1、2或31至33中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：155(DISSSGKAYANPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：159(CRDGGVSYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：163(SGSSSNIGGGNYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：171(ASFDTSSGGI)中列出的序列。
35.根据权利要求1、2或31至33中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：156(DISSGGKVYGHPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：160(CRDGGVSYGYDSDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：168(GVTERAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：172(ASYDDSSGGI)中列出的序列。
36.根据权利要求1、2或31至33中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：165(SGSSGNVGYGDYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：169(GATNLAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：173(ASYDSSSGGV)中列出的序列。
37.根据权利要求1、2或31至33中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：158(DIASSGKAYSNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：166(SGSTSNVGSGNDVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：170(GATNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：174(GSYDSNSGGI)中列出的序列。
38.根据权利要求1、2或31至37中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约25nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至49的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中与SEQ ID NO：1结合的KD为约1nM至约20nM。
39.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：175(QTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDT)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
40.根据权利要求1、2或39中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(S N G V G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：176(D I/K S S V/A G K K/T Y A/G N P A L K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：177(C R D G G V T Y G Y D I/V D Y)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：178(S G S S S N V G L/Y R/G N/D Y/V V T/S)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：179(G A/T T S/T R A S)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：180(A S A/F D T/S N/D D/S G G V/I)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
41.根据权利要求1、2、39或40中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)或SEQ ID NO：182(DKSSAGKTYGNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)或SEQ ID NO：184(CRDGGVTYGYDVDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：185(SGSSSNVGLRNYVT)或SEQ ID NO：186(SGSSSNVGYGDVVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)或SEQ ID NO：188(GTTTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：189(ASADTNDGGV)或SEQ ID NO：190(ASFDSDSGGI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
42.根据权利要求1、2或39至41中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：185(SGSSSNVGLRNYVT)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：189(ASADTNDGGV)中列出的序列。
43.根据权利要求1、2或39至41中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：149(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：182(DKSSAGKTYGNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：184(CRDGGVTYGYDVDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：186(SGSSSNVGYGDVVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：188(GTTTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：190(ASFDSDSGGI)中列出的序列。
44.根据权利要求1、2或39至43中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约250nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基49至111的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中与SEQ ID NO：1结合的KD为约50nM至约150nM。
45.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：191(GKTKIATPRGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
46.根据权利要求1、2或45中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基146至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：192(S N A V I/G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：193(L ID V/ID G D A/T A Y D/N P A L K/E S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：194(D/H Y G/D S/K W G Y V/A S/D D/S ID Y)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：195(S G SD/S-/S-/N-/V I/G G/Y G A/D D/Y V G)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：196(D N/A D/T N/T R P/A S)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：197(G/A T/S Y S/Q G/N A/E N/R Y/S G I/V)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
47.根据权利要求1、2、45或46中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)或SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)或SEQ ID NO：201(LIDIDGDTAYNPALES)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)或SEQ ID NO：203(HYDKWGYADSIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：204(SGSDIGGADVG)或SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：206(DNDNRPS)或SEQ ID NO：207(DATTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：208(GTYSGANYGI)或SEQ ID NO：209(ASYQNERSGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基147至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
48.根据权利要求1、2或45至47中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：204(SGSDIGGADVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：206(DNDNRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：208(GTYSGANYGI)中列出的序列。
49.根据权利要求1、2或45至47中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：201(LIDIDGDTAYNPALES)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：203(HYDKWGYADSIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：138(SGSSSNVGYGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：207(DATTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：209(ASYQNERSGV)中列出的序列。
50.根据权利要求1、2或45至49中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约50nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基147至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中与SEQ ID NO：1结合的KD为约10nM至约20nM。
51.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包括：
i.与SEQ ID NO：221(RENAKAKTDHGAE)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列；
ii.SEQ ID NO：222(XXXXXXXXXXXXE，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列；或
iii.SEQ ID NO：221的氨基酸序列，可选地，其中除了残基编号391(E)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。
52.根据权利要求1、2或51中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：223(D/S R/W G V A)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：224(T M R S G G T/G I/T D/E Y/D N P A L K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：225(G Y L S G D/I/V R/H Y A)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：226(S G S R/SSD/N I/V G Y/D/A G N/D/R Y V S/G)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：227(D/S/G T/A N/R/T T/N/S R A S)中列出的序列；
VLCDR3包含SEQ ID NO：228(AN/S ID S/T S/G R/N S/N H/L L/I)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
53.根据权利要求1、2、51或52中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：229(DRGVA)、SEQ ID NO：230(DWGVA)或SEQ ID NO：231(SWGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：232(TMRSGGTIDYNPALKS)、SEQ ID NO：233(TMRSGGGTEYNPALKS)或SEQ ID NO：234(TMRSGGTTDDNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：235(GYLSGDRYA)、SEQ ID NO：236(GYLSGIHYA)或SEQ ID NO：237(GYLSGVHYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：238(SGSRSDIGYGNYVS)、SEQ ID NO：239(SGSSSNVGAGNYVG)、SEQID NO：240(SGSSSNVGDGDYVG)或SEQ ID NO：241(SGSSSNVGDGRYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：242(DTNTRAS)、SEQ ID NO：243(DTTSRAS)、SEQ ID NO：170(GATNRAS)或SEQ ID NO：244(SARNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：245(ANIDSSRSHL)、SEQ ID NO：246(ASIDSGNNLL)或SEQ ID NO：247(ASIDTSRSHI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
54.根据权利要求1、2或51至53中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：229(DRGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：232(TMRSGGTIDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：235(GYLSGDRYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：238(SGSRSDIGYGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：242(DTNTRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：245(ANIDSSRSHL)中列出的序列。
55.根据权利要求1、2或51至53中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：230(DWGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：234(TMRSGGTTDDNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：237(GYLSGVHYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：241(SGSSSNVGDGRYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：243(DTTSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：246(ASIDSGNNLL)中列出的序列。
56.根据权利要求1、2或51至53中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：230(DWGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：234(TMRSGGTTDDNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：237(GYLSGVHYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：239(SGSSSNVGAGNYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(GATNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：247(ASIDTSRSHI)中列出的序列。
57.根据权利要求1、2或51至53中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：231(SWGVA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：233(TMRSGGGTEYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：236(GYLSGIHYA)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：240(SGSSSNVGDGDYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：244(SARNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：247(ASIDTSRSHI)中列出的序列。
58.根据权利要求1、2或51至57中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约25nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基379至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中
i.所述特异性结合分子与SEQ ID NO：1没有可检测的结合，和/或
ii.与SEQ ID NO：4结合的KD为约300pM至约10nM。
59.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：293(MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDA KSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPR)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
60.根据权利要求1、2或59中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：165(SGSSGNVGYGDYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：169(GATNLAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：173(ASYDSSSGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基1至155的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
61.根据权利要求1、2或59至60中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：259(SNGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：157(DISSVGKKYANPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：161(CRDGGVTYGYDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：165(SGSSGNVGYGDYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：169(GATNLAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：173(ASYDSSSGGV)中列出的序列。
62.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：278(DHAGTYGLGDRKD)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
63.根据权利要求1、2或62中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：279(NYRVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：280(NIRSGGTTWYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：281(DSSGDLYAYDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：282(SGSSSNVGYGNYMA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：263(ASYDSTSGGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：25的残基13至25的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
64.根据权利要求1、2或62至63中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：279(NYRVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：280(NIRSGGTTWYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：281(DSSGDLYAYDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：282(SGSSSNVGYGNYMA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：263(ASYDSTSGGV)中列出的序列。
65.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：283(ADGKTKIATPRGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
66.根据权利要求1、2或62中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：292(SGSYITGSSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：284(DNNDRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：285(ASYDTSNIGL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基145至157的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
67.根据权利要求1、2或65至66中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：198(SNAVI)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：200(LIDVDGDAAYDPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：202(DYGSWGYVSDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：292(SGSYITGSSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：284(DNNDRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：285(ASYDTSNIGL)中列出的序列。
68.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包括：
i.与SEQ ID NO：319(TSKCGSLGNIHHK)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列；
ii.SEQ ID NO：320(XXXXGSLGNIXXX，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列；或
iii.SEQ ID NO：319的氨基酸序列，可选地，其中除了残基编号323(G)、324(S)、325(L)、326(G)、327(N)和/或328(I)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ ID NO：1编号)。
69.根据权利要求1、2或68中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：310(NYPVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：311(NIENDGSANYASALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：312(EFGGSDGYTYFVDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：313(SGSSSNVGYGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：314(ASYDGSSSGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基319至331的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
70.根据权利要求1、2或68至69中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：310(NYPVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：311(NIENDGSANYASALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：312(EFGGSDGYTYFVDIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：313(SGSSSNVGYGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：141(GATSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：314(ASYDGSSSGV)中列出的序列。
71.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：321(KPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNI)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
72.根据权利要求1、2或71中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：20(GCSSDGKCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：23(GYYPVYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：25(SGSSSNVGRNDVA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：28(GTTSRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：31(ASGDSSAINDI)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基331至360的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
73.根据权利要求1、2或71至72中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：17(SNAVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：20(GCSSDGKCYYNSALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：23(GYYPVYGYDYLGTIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：25(SGSSSNVGRNDVA)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：28(GTTSRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：31(ASGDSSAINDI)中列出的序列。
74.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包括：
i.与SEQ ID NO：330(GSLDNITHVPGGG)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列；
ii.SEQ ID NO：331(XXXDXITHXPXXX，其中X是任意氨基酸)的氨基酸序列；或
iii.SEQ ID NO：330的氨基酸序列，可选地，其中除了残基编号358(D)、360(I)、361(T)、362(H)和/或364(P)之外的任何一个或多个残基被保守氨基酸取代替换(根据SEQ IDNO：
1编号)。
75.根据权利要求1、2或74中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(SYSVY)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：84(IMYASGRVDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：89(GIEN)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：91(RTSQSVNNYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：95(YATRLYT)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：97(LQYDSTPLA)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基355至367的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
76.根据权利要求1、2或74至75中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：83(SYSVY)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：84(IMYASGRVDYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：89(GIEN)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：91(RTSQSVNNYLS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：95(YATRLYT)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：97(LQYDSTPLA)中列出的序列。
77.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：332(NITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAE)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
78.根据权利要求1、2或77中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：45(TNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：53(GIDTDGEEGFNPVLKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：68(SGSYIGSSGVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：79(GSSDRTQYTGL)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基359至391的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
79.根据权利要求1、2或77至78中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：45(TNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：53(GIDTDGEEGFNPVLKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：68(SGSYIGSSGVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：79(GSSDRTQYTGL)中列出的序列。
80.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：333(ITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
81.根据权利要求1、2或80中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：334(SVAVN)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：335(GIISNGGTGYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：336(GVEWEGSMDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：337(SGSSSNVGAGSYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：338(GATKRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：339(VSYQTDFTLV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基360至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
82.根据权利要求1、2或80至81中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：334(SVAVN)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：335(GIISNGGTGYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：336(GVEWEGSMDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：337(SGSSSNVGAGSYVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：338(GATKRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：339(VSYQTDFTLV)中列出的序列。
83.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：351(THKLTFRENAKAK)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
84.根据权利要求1、2或83中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：102(RESIA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：103(GVGIDGTSYYSPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：104(NYIDFEY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：352(SGSSSNVGIYDVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：353(GTNNRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：354(AAGDSSTIAV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基373至385的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
85.根据权利要求1、2或83至84中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：102(RESIA)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：103(GVGIDGTSYYSPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：104(NYIDFEY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：352(SGSSSNVGIYDVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：353(GTNNRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：354(AAGDSSTIAV)中列出的序列。
86.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：355(VQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGS)和/或SEQ ID NO：356(VEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGN)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
87.根据权利要求1、2或86中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：357(SYGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：358(SISSGGTTFYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：359(DVHIYYNDYGAAYGDRDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：360(SGSSSNIGGGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：361(GTTSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：362(ASYDTNSGSV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基275至305和/或残基337至368的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
88.根据权利要求1、2或86至87中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：357(SYGVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：358(SISSGGTTFYNPALKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：359(DVHIYYNDYGAAYGDRDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：360(SGSSSNIGGGNYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：361(GTTSRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：362(ASYDTNSGSV)中列出的序列。
89.根据权利要求1、2或59至88中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约25nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中与SEQ ID NO：1结合的KD为约1nM至约20nM。
90.根据权利要求1或2中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述表位包含与SEQ IDNO：5(IKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGA)具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。
91.根据权利要求1、2或90中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，并且所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：426(S/T N/H S V G)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：427(G ID T/SD G E E G Y/F N P A/V L N/K S)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：428(S/T Y R A/T/S D G L/Y G Y V Q AID Y)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：429(S G S F/Y I G I/S S S/G V G)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(A S D G R P S)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：432(G S S D R T Q Y T G V/L)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代。
92.根据权利要求1、2或90中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)、SEQ ID NO：187(SHSVG)、SEQ ID NO：45(TNSVG)、SEQ ID NO：102(RESIA)或SEQ ID NO：199(DYGIG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)、SEQ ID NO：205(GINYDGRTEYNSALKS)、SEQ ID NO：103(GVGIDGTSYYSPALKS)、SEQ ID NO：53(GIDTDGEEGFNPVLKS)或SEDIDNO:48(GIDSDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：210(TYRSDGYAYGYVQAIDY)、SEQ ID NO：104(NYIDFEY)或SEQ ID NO：211(DSKGGWGHVYQFDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)、SEQ ID NO：68(SGSYIGSSGVG)、SEQ ID NO：212(SGSNIGSASVT)或SEQ ID NO：213(SGSSSNVGYGDYVS)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)、SEQ ID NO：214(RNRNRPS)或SEQ ID NO：215(DATNRAS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)、SEQ ID NO：79(GSSDRTQYTGL)、SEQ ID NO：216(ASHDNRISAV)或SEQ ID NO：217(GSYQSWGSGV)中列出的序列；
或者，对于每个CDR序列，具有以下特征的氨基酸序列：
(i)与其具有至少85％的同一性，和/或
(ii)相对于其具有一个、两个或三个氨基酸取代，
其中所述特异性结合分子与包含含有SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合。
93.根据权利要求1、2或91至92中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：42(SNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：46(GIDTDGEEGYNPALNS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：54(SYRADGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：63(SGSFIGISSVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：74(GSSDRTQYTGV)中列出的序列。
94.根据权利要求1、2或91至92中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子包含CDR VHCDR1、VHCDR2、VHCDR3、VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其中所述CDR中的每个CDR包含如下氨基酸序列：
VHCDR1包含SEQ ID NO：45(TNSVG)中列出的序列；
VHCDR2包含SEQ ID NO：53(GIDTDGEEGFNPVLKS)中列出的序列；
VHCDR3包含SEQ ID NO：55(SYRTDGLAYGYVQAIDY)中列出的序列；
VLCDR1包含SEQ ID NO：68(SGSYIGSSGVG)中列出的序列；
VLCDR2包含SEQ ID NO：70(ASDGRPS)中列出的序列；以及
VLCDR3包含SEQ ID NO：79(GSSDRTQYTGL)中列出的序列。
95.根据权利要求1、2或91至94中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于约25nM的KD与包含含有SEQ ID NO：1的残基297至390的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合，可选地其中：
i.与SEQ ID NO：1结合的KD为约500pM至约1nM；或
ii.与SEQ ID NO：1结合的KD为约1nM至约15nM。
96.根据权利要求1至22、51至58和68至95中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子与以下的结合相竞争：
a)SEQ ID NO：1的残基296至391内的第一区域与SEQ ID NO：1的残基296至391内的第二区域的结合；和/或
b)SEQ ID NO：1的残基296至390内的第一区域与SEQ ID NO：1的残基296至390内的第二区域的结合；和/或
c)SEQ ID NO：1的残基308至378内的第一区域与SEQ ID NO：1的残基308至378内的第二区域的结合。
97.根据权利要求96所述的特异性结合分子，其中，所述第一区域和所述第二区域在不同的多肽分子内，并且其中所述特异性结合分子与以下的结合相竞争：
a)包含SEQ ID NO：1的残基333至353的第一多肽与包含SEQ ID NO：1的残基333至353的第二多肽的结合；
b)包含SEQ ID NO：1的残基322至333的第一多肽与包含SEQ ID NO：1的残基322至333的第二多肽的结合；
c)包含SEQ ID NO：1的残基356至364的第一多肽与包含SEQ ID NO：1的残基356至364的第二多肽的结合；
d)包含SEQ ID NO：1的残基306至314的第一多肽与包含SEQ ID NO：1的残基306至314的第二多肽的结合；或
e)包含SEQ ID NO：1的残基369至378的第一多肽与包含SEQ ID NO：1的残基369至378的第二多肽的结合。
98.根据权利要求96所述的特异性结合分子，其中，所述第一区域和所述第二区域在同一多肽分子内，并且其中所述特异性结合分子与以下的结合相竞争：
a)SEQ ID NO：1的残基337至355与SEQ ID NO：1的残基337至355的结合；
b)SEQ ID NO：1的残基327至331与SEQ ID NO：1的残基356至363的结合；
c)SEQ ID NO：1的残基327至331与SEQ ID NO：1的残基356至363的结合；
d)SEQ ID NO：1的残基313至322与SEQ ID NO：1的残基368至378的结合；或
e)SEQ ID NO：1的残基306至311与SEQ ID NO：1的残基373至378的结合。
99.根据前述权利要求中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子是抗体或其片段。
100.根据权利要求99所述的特异性结合分子，其中，所述抗体或其片段是人源化的。
101.根据权利要求99或100中任一项所述的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子是抗体，所述抗体是单克隆抗体，或者当所述特异性结合分子是抗体的片段时，所述片段是Fab或F(ab’)2抗体片段，或scFv分子。
102.前述权利要求中任一项的特异性结合分子，其中，所述特异性结合分子以小于10nM的KD与SEQ ID NO：1或其片段结合。
103.一种组合物，包含根据前述权利要求中任一项所述的特异性结合分子，其中所述组合物中至少90％的结合SEQ ID NO：1内的表位的特异性结合分子以小于25nM的KD结合。
104.一种核酸分子，包含编码根据权利要求1至102中任一项所述的特异性结合分子的核酸序列。
105.根据权利要求104所述的核酸分子，其中，所述核酸序列选自由SEQ ID NO：43、219、249、251、253、380至411和431组成的组，或者是与SEQ ID NO：43、219、249、251、253、380至411和431中的任何一个序列具有至少70％同一性的核酸序列。
106.一种构建体，包含根据权利要求104或权利要求105所述的核酸分子。
107.一种运载体，包含根据权利要求104或权利要求105所述的核酸分子或根据权利要求106所述的构建体。
108.一种宿主细胞，包含根据权利要求104或权利要求105所述的核酸分子、根据权利要求106所述的构建体或根据权利要求107所述的运载体。
109.一种制备根据权利要求1至102中任一项所述的特异性结合分子的方法，包括：
i)将根据权利要求104或权利要求105所述的核酸分子、根据权利要求106所述的构建体或根据权利要求107所述的运载体引入宿主细胞；
ii)表达所述核酸分子使得产生所述特异性结合分子；以及
iii)收集所述特异性结合分子，优选地通过纯化进行。
110.一种能够通过根据权利要求109所述的方法获得的特异性结合分子。
111.一种药物组合物，包含根据权利要求1至102中任一项所述的特异性结合分子或根据权利要求103所述的组合物以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
112.用于治疗的根据权利要求1至102中任一项所述的特异性结合分子、根据权利要求103所述的组合物或根据权利要求111所述的药物组合物。
113.用于治疗tau病的根据权利要求1至102中任一项所述的特异性结合分子、根据权利要求103所述的组合物或根据权利要求111所述的药物组合物。
114.一种治疗tau病的方法，包括向有需要的对象施用根据权利要求1至102中任一项所述的特异性结合分子、根据权利要求103所述的组合物或根据权利要求111所述的药物组合物。
115.根据权利要求113所述用途的特异性结合分子、组合物或药物组合物或根据权利要求114所述的治疗tau病的方法，其中，所述tau病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、原发性年龄相关tau病(PART)、神经原纤维缠结为主的老年性痴呆、慢性创伤性脑病(CTE)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底节变性(CBD)、额颞叶痴呆(FTD)、与17号染色体相关的额颞叶痴呆和帕金森综合征(FTDP-17)、匹克病、脱抑制-痴呆-帕金森综合征-肌萎缩征群(DDPAC)、苍白球-脑桥-黑质变性(PPND)、关岛-ALS综合征、苍白球-黑质-丘脑底核变性(PNLD)、嗜银粒痴呆(AgD)、唐氏综合征(DS)、路易体痴呆(DLB)、脑炎后帕金森综合征(PEP)、拳击痴呆(DP)、创伤性脑损伤(TBI)、中风、缺血、Lytico-bodig病(关岛帕金森痴呆征群)、神经节胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病、脑炎后帕金森综合征、亚急性硬化性全脑炎(SSPE)、铅毒性脑病、结节性硬化症、泛酸激酶相关神经变性、脂褐质沉积症和轻度认知功能障碍(MCI)。
116.一种抑制tau蛋白或其片段聚集的体外方法，包括使所述tau蛋白或其片段与根据权利要求1至102中任一项所述的特异性结合分子接触。
117.一种检测样本中tau蛋白或其片段的体外方法，包括使所述样本与根据权利要求1至102中任一项所述的特异性结合分子接触。
118.一种诊断方法，包括使样本与根据权利要求1至102中任一项所述的特异性结合分子接触。
119.根据权利要求117所述的检测tau蛋白或其片段的体外方法或根据权利要求118所述的诊断方法，包括使所述样本与结合SEQ ID NO：1的残基296至391内的表位的第一特异性结合分子接触并使样本与结合SEQ ID NO：1内的表位的第二特异性结合分子接触。
120.根据权利要求117或119所述的检测tau蛋白或其片段的体外方法或根据权利要求118或119所述的诊断方法，包括使所述样本与至少一对第一和第二特异性结合分子的配对接触，其中所述第一和第二特异性结合分子的配对选自由以下组成的组：
a)结合SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位的第一特异性结合分子和结合SEQ IDNO：
1的残基367至379内的表位的第二特异性结合分子；
b)结合SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位的第一特异性结合分子和结合SEQ IDNO：
1的残基379至391内的表位的第二特异性结合分子；以及
c)结合SEQ ID NO：1的残基337至355内的表位的第一特异性结合分子和结合SEQ IDNO：
1的残基13至25内的表位的第二特异性结合分子。
121.根据权利要求117或119至120中任一项所述的检测tau蛋白或其片段的体外方法或根据权利要求118至120中任一项所述的诊断方法，包括：
a)使所述样本与第一对特异性结合分子的配对接触，所述第一对特异性结合分子的配对包含根据权利要求3至7中任一项所述的特异性结合分子和根据权利要求8至18中任一项所述的特异性结合分子；
b)使所述样本与第二对特异性结合分子的配对接触，所述第二对特异性结合分子的配对包含根据权利要求3至7中任一项所述的特异性结合分子和根据权利要求50至58中任一项所述的特异性结合分子；以及
c)使所述样本与第三对特异性结合分子的配对接触，所述第三对特异性结合分子的配对包含根据权利要求3至7中任一项所述的特异性结合分子和根据权利要求62至64中任一项所述的特异性结合分子；
其中每对特异性结合分子的配对与样本平行接触。
122.根据权利要求117或119至121中任一项所述的检测tau蛋白或其片段的体外方法或根据权利要求118至121中任一项所述的诊断方法，包括：
a)使所述样本与第一对特异性结合分子的配对接触，所述第一对特异性结合分子的配对包含根据权利要求6所述的特异性结合分子和根据权利要求11所述的特异性结合分子；
b)使所述样本与第二对特异性结合分子的配对接触，所述第二对特异性结合分子的配对包含根据权利要求6所述的特异性结合分子和根据权利要求54所述的特异性结合分子；以及
c)使所述样本与第三对特异性结合分子的配对接触，所述第三对特异性结合分子的配对包含根据权利要求6所述的特异性结合分子和根据权利要求64所述的特异性结合分子；
其中每对特异性结合分子的配对与样本平行接触。
123.根据权利要求117或119至122中任一项所述的检测tau蛋白或其片段的体外方法或根据权利要求118至122中任一项所述的诊断方法，其中，所述样本是血浆样本。
124.根据权利要求117或119至123中任一项所述的检测tau蛋白或其片段的体外方法或根据权利要求118至123中任一项所述的诊断方法，还包括在使所述样本与所述特异性结合分子接触之前使所述tau蛋白或其片段变性的步骤。
125.根据权利要求118至124中任一项所述的诊断方法，包括使血浆样本与特异性结合分子的配对接触，所述特异性结合分子的配对包含根据权利要求3至7中任一项所述的第一特异性结合分子和根据权利要求8至18中任一项所述的第二特异性结合分子，其中所述tau病是阿尔茨海默病。
126.根据权利要求118至125中任一项所述的诊断方法，包括使血浆样本与特异性结合分子的配对接触，所述特异性结合分子的配对包含根据权利要求6项所述的第一特异性结合分子和根据权利要求11所述的第二特异性结合分子，其中所述tau病是阿尔茨海默病。
127.根据权利要求117或119中任一项所述的检测tau蛋白或其片段的体外方法或根据权利要求118至119中任一项所述的诊断方法，包括：
(a)使所述样本与第一对特异性结合分子的配对接触，所述第一对特异性结合分子的配对包含根据权利要求3至7中任一项所述的特异性结合分子和根据权利要求62至64中任一项所述的特异性结合分子；和/或
(b)使所述样本与第一对特异性结合分子的配对接触，所述第一对特异性结合分子的配对包含根据权利要求8至18中任一项所述的特异性结合分子和根据权利要求62至64中任一项所述的特异性结合分子。
128.根据权利要求117或119中任一项所述的检测tau蛋白或其片段的体外方法或根据权利要求118至119中任一项所述的诊断方法，包括：
(a)使所述样本与第一对特异性结合分子的配对接触，所述第一对特异性结合分子的配对包含根据权利要求45至50中任一项所述的特异性结合分子和根据权利要求62至64中任一项所述的特异性结合分子；和/或
(b)使所述样本与第一对特异性结合分子的配对接触，所述第一对特异性结合分子的配对包括：与包含含有SEQ ID NO：1的残基159至163的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合的特异性结合分子；和根据权利要求62至64中任一项所述的特异性结合分子，可选地其中与包含含有SEQID NO：1的残基159至163的氨基酸序列的多肽或蛋白质分子结合的特异性结合分子是HT7。
129.一种用于根据权利要求117至128中任一项所述的方法的诊断装置。
130.一种试剂盒，包含根据权利要求1至102中任一项所述的特异性结合分子和用于检测样本中tau蛋白或其片段的试剂。
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