JP7362636B2 - 抗phf-タウ抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、抗PHF-タウ抗体及びこのような抗体の使用に関する。このような抗PHF-タウ抗体は、PHF-タウにてリン酸化エピトープを結合させる特性、又はPHF-タウにて非リン酸化エピトープを結合させる特性を有することができる。抗PHF-タウ抗体は治療薬として有用であり得、また、生体サンプル、例えば組織又は細胞中のPHF-タウを検出するための研究又は診断試薬としても有用であり得る。
配列番号1のHCDR1;配列番号2のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号4のLCDR1、配列番号5のLCDR2;及び配列番号6のLCDR3;
配列番号7のHCDR1;配列番号8のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号9のLCDR1;配列番号5のLCDR2;及び配列番号6のLCDR3;
配列番号7のHCDR1;配列番号10のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号11のLCDR1;配列番号5のLCDR2;及び配列番号6のLCDR3;
配列番号7のHCDR1;配列番号12のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号11のLCDR1;配列番号5のLCDR2;及び配列番号6のLCDR3;
配列番号7のHCDR1;配列番号13のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号11のLCDR1;配列番号5のLCDR2;及び配列番号6のLCDR3;又は
配列番号7のHCDR1;配列番号14のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号11のLCDR1;配列番号5のLCDR2;及び配列番号6のLCDR3を含む。
配列番号15を含む重鎖可変領域及び配列番号16を含む軽鎖可変領域;
配列番号17を含む重鎖可変領域及び配列番号18を含む軽鎖可変領域;
配列番号19を含む重鎖可変領域及び配列番号20を含む軽鎖可変領域;
配列番号21を含む重鎖可変領域及び配列番号22を含む軽鎖可変領域;
配列番号23を含む重鎖可変領域及び配列番号20を含む軽鎖可変領域;又は
配列番号24を含む重鎖可変領域及び配列番号25を含む軽鎖可変領域を含む。
Fab、(Fab’)2、scFv断片を含む本発明の抗PHF-タウ抗体又はその抗原結合断片、又は本発明の抗体の抗原結合部位を含む抗体を用いて、脳内にタウの病理学的凝集を伴う神経変性疾患を有する患者における症状を治療、低減、又は予防することができる。
本発明の抗PHF-タウ抗体又はその抗原結合断片は、AD又は他のタウ異常症など、タウの病理学的凝集を伴う神経変性疾患を治療又は予防するための治療剤及び予防剤の両方として好適である。無症候性患者では、治療は何歳から開始してもよい(例えば、約10、15、20、25、30歳)。しかし、通常、患者が約40、50、60、又は70歳に達するまで治療を始める必要はない。治療は、典型的には、ある期間にわたる複数回投与を伴う。治療は、経時的に治療剤に対する抗体、又は活性化T細胞若しくはB細胞の応答を評価することによってモニタリングしてもよい。反応が低下した場合、追加投与が指示される。
本発明の抗体は、対象におけるAD又は他のタウ異常症を診断する方法において使用することができる。この方法は、本発明の抗体又はその断片などの診断試薬を用いてPHF-タウの存在を対象において検出することを含む。
Greenberg及びDavies(Greenberg and Davies Proc Natl Acad Sci U S A 87:5827-31,1990)の変法によって、PHF-タウを部分的に精製した。簡潔に述べると、組織学的に確認されたアルツハイマー患者から得られた皮質の死後組織を部分的に精製した。典型的に、1000rpmでガラス/テフロンポッター組織ホモジナイザー(IKA Works,Inc;Staufen,Germany)を用いて、前頭皮質5mgを10体積の冷バッファBuffer H(10mM Tris、800mM NaCl、1mM EGTA、及び10%スクロース/pH7.4)中でホモジナイズした。ホモジナイズされた材料を、SorvallローターSS34において27000gで20分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を1%(w/v)N-ラウロイルサルコシン及び1%(v/v)2-メルカプトエタノールの最終濃度に調整し、37℃で2時間インキュベートした。次いで、上清を、Beckman 60Tiローターにおいて20℃で35分間108000gで遠心分離した。ペレットを慎重にPBSで洗浄し、PBSに懸濁させた。上記のとおり上清を2回目の遠心分離にかけ、最後のペレットを溶解させ、分注し、-80℃で冷凍した。PHF-タウ調製物の量を、12% SDS-PAGEと、抗タウ抗体AT8及びHT7(ThermoScientific,Rockford,IL)を用いたウエスタンブロットとで評価した。優れた品質のPHF-タウ調製物は、AT8などの過剰リン酸化PHF-タウと反応する抗体で検出された、ウエスタンブロット上の約60、64、66、及び72kDaの分子量を有する4本のバンドからなる。同等の量及び純度を有する2つの別々のPHF-タウ調製物を同じ脳サンプルから作製した。調製物1を免疫に用いた。
正常Balb/cマウスにおいて標準的なハイブリドーマ技術を用いて抗PHF-タウ抗体を作製した(Kohler and Milstein Nature 256:495-7,1975)。得られたハイブリドーマを96ウェルプレートに播種し、10日後に、下記のとおり25ng/ウェルでコーティングされたPHF-タウにおいて直接ELISAでスクリーニングした。陽性細胞を、大腸菌(E.Coli)BL21細胞で発現させた対照タウ(配列番号31)でコーティングされたウェルあたり10ngで交差反応性について試験し、熱処理及び硫酸アンモニウム沈殿によって精製した。PT82は、PHFタウ及び対照タウ(配列番号31)の両方に結合することが見出された。
PHF及び可溶性(2N4R)タウとPT82及びそのFab断片について、ProteOn XPR36(Bio-Rad,Hercules,CA)又はBiacore T200(Biacore,Uppsala,Sweden)機器においてSPRによってPHF-タウ及び組み換えタウとの相互作用を評価した。表2は、PT82及びそのFabとPHF-タウ及び可溶性タウとの親和性評価の代表的な結果を示す。
25ng/ウェルのPHF-タウを、NUNC Maxisorp(Life Technologies)平底高結合96ウェルマイクロタイタープレートにおいて4℃で一晩、50μL/ウェルのコーティングバッファ(10mMのトリス、10mMのNaCl、及び10mMのNaN3、pH8.5)でコーティングした。次の日、室温で60分間75μL/ウェルのPBS中0.1%カゼインでプレートをブロッキングした。次に、50μLのハイブリドーマ上清を添加し、37℃で1時間インキュベートした。洗浄後、結合しているモノクローナル抗体を、37℃で1時間、50μL/ウェルのセイヨウワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートしているヒツジ抗マウスIgGで検出した(Amersham-Pharmacia Biotech)。両試薬を0.1%カゼイン/PBSで希釈した。プレートを洗浄し、0.42mMの3,5,3’,5’-テトラメチル-ベンジジン、100mMのクエン酸中0.003%(v/v)H2O2、及び100mMのリン酸水素二ナトリウム(pH4.3)溶液50μLを基質として添加した。室温でプレートシェーカー上において最長15分間反応を進行させることができ、その後、50μL/ウェルの2N H2SO4で発色を停止させ、マイクロタイタープレートリーダーで450nmにてプレートを読み取った(Thermomax,Molecular Devices)。
コインキュベーションするためのタウ種を含有するホモジネートは、凝集したトランスジェニックヒトタウを含有する22~23週齢のP301Sトランスジェニック動物の脊髄組織に由来していた(図3A)。アッセイで使用したレシピエント細胞は、K18/P301L-YFP及びK18/P301L-CFPを安定的に発現しているHEK細胞であった(Holmes et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.111(41):E4376-85,2014)。タウ種を含有するホモジネートを陰性対照又はPT82抗体とコインキュベートし、この混合物を添加して、72時間、発色団-K18含有HEK細胞を受容させた。FACSによりFRET陽性細胞を計数することによって、K18凝集体形成を測定した。
最大阻害率(%)の値が、当該種におけるエピトープの密度、又はPT82エピトープを含有する種の数に関係しているかどうかを調べるために、免疫枯渇アッセイを実施した(図4A)。免疫枯渇アッセイにおいて、タウ種を陰性対照又はPT82抗体と共にインキュベートし、プロテインGビーズを用いて溶液から除去した。枯渇した上清を、発色団-K18含有HEK細胞内における残存播種能(residual seeding capacity)について試験し、上記のとおりFACSによって分析した(Holmes et al.,Proc Natl Acad Sci U S A.111(41):E4376-85,2014)、又は凝集選択的タウアッセイを使用して凝集タウのレベルについて試験した。
合成K18原線維(Li and Lee,Biochemistry.45(51):15692-701,2006)又はヒトAD脳由来のPFH-タウ種などのタウの凝集促進断片を、細胞自律的凝集が始まっていない年齢でP301Lトランスジェニックマウスモデルの皮質又は海馬領域に注射する、トランスジェニックP301Lマウス注射モデルが確立されている。注射モデルは、タウ拡散の決定的な細胞外播種構成成分を再現することを目的としている。注射されるK18又はPHF-タウ種は、注入部位にてタウ異常症を誘発し、また、接続した反対側の領域において、より軽度に、タウ異常症を誘発する(Peeraer et al.,Neurobiol Dis.73:83-95,2015)。このモデルにより、AD脳由来のPHF-タウ種又はK18原線維と同時注射したときに、本発明の抗タウ抗体などの抗体の、抗播種能の試験が可能となる(Iba et al.,2015,J Neurosci.33(3):1024-37,2013;Iba et al.,Acta Neuropathol.130(3):349-62)。
注射の検討のために、P301L変異を有する最長のヒトタウアイソフォーム(タウ-4R/2N-P301L)(Terwel et al.,2005,Id.)を発現するトランスジェニックタウ-P301Lマウスを、月齢3ヶ月にて手術に使用した。現地の倫理委員会が認可した手順を遵守して、全ての実験を実施した。定位脳手術については、モノクローナル抗体の存在下又は不存在下において、死後AD組織(富化した対らせん状細線維、ePHF)由来のサルコシル不溶性prep3μL(速度:0.25μL/分)を、マウスの海馬(AP-2.0、ML+2.0(ブレグマから)、DV1.8mm(硬膜から))に片側(右半球)注射した。マウスを切開するために屠殺した(頭蓋内注射の2ヶ月後)。
注射された半球由来のマウス組織を計量し、6体積のホモジナイゼーションバッファ(10mMのTris HCl(pH7.6)、0.8MのNaCl、10%w/vのスクロース、1mMのEGTA、PhosStopホスファターゼ阻害剤カクテル、完全EDTA不含ミニプロテアーゼ阻害剤)中でホモジナイズした。28000×gにて20分間、ホモジネートを遠心分離し、得られた上清(全ホモジネート)からアリコートを取り出した後、1%のN-ラウロイルサルコシンを添加した。90分後(900rpm、37℃)、溶液を再び、184000×gにて1時間遠心分離にかけた。上清はサルコシル可溶性画分として保持したが、サルコシル不溶性材料を含有するペレットは、均質化緩衝液中に懸濁させた。
コーティング抗体(AT8)をPBS(1μg/mL)で希釈し、MSDプレート(30μL/ウェル)(L15XA、Mesoscale Discoveries)に分注し、これを4℃で一晩インキュベートした。5×200μLのPBS/0.5%のTween-20で洗浄した後、プレートをPBS中の0.1%のカゼインでブロックし、5×200μLのPBS/0.5%のTween-20で再び洗浄した。サンプル及び標準(共に、PBS中の0.1%のカゼインに希釈)を添加した後、プレートを4℃で一晩インキュベーションした。その後、プレートを5×200μLのPBS/0.5%Tween-20で洗浄し、PBS中の0.1%カゼイン中SULFO-TAG(商標)コンジュゲート検出抗体(AT8)を添加し、600rpmで振盪しながら室温で2時間インキュベーションした。最後の洗浄(5×200μLのPBS/0.5%のTween-20)の後、150μLの2×緩衝液Tを添加し、プレートをMSDイメージャで読み取った。死後のAD脳(ePHF)のサルコシル不溶性prepの16個の希釈物からなる検量線に対してそのままのシグナルを正規化し、任意の単位(AU)ePHFとして表した。GraphPadプリズムソフトウェア及び自動分析のために「インハウス」で開発したアプリケーションを用いて、統計分析(Bonferroni事後検定を伴うANOVA)を実施した。
海馬同時注射モデル下のマウスPT82(IgG2aとして組換え的に発現)の活性を、1つの研究においてAT180及びPT3の活性と比較した(図5、表3)。抗体(4.5ピコモル)をePHFタウ(0.6ピコモル)と共に皮質に同時注射した。各群で15頭の動物を使用した。したがって、PT82の同時注射は、P301LマウスにおけるePHF誘導性タウ凝集を減弱した(図5A及び5B)。全ホモジネート(図5A)及びサルコシル不溶性ホモジネート(図5B)において効果が観察された。
標的分子のエピトープを再構築するために、タウ441配列を網羅するペプチド(18アミノ酸が重複している20mer)のライブラリを合成した。独自の親水性ポリマー製剤でグラフト化し、続いて、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)と共にジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を用いてt-ブチルオキシカルボニル-ヘキサメチレンジアミン(BocHMDA)と反応させ、その後、トリフルオロ酢酸(TFA)を用いてBoc基を切断することにより、アミノ官能化ポリプロピレン担体を得た。標準的なFmocペプチド合成を使用して、カスタム変性JANUS液体ハンドリングステーション(Perkin Elmer)によってアミノ官能化固体担体上でペプチドを合成した。Pepscan独自のスカフォールド上で化学的に結合したペプチド(Chemically Linked Peptides on Scaffolds、CLIPS)技術を用いて構造ミミックの合成を行った(Timmerman P,Puijk WC,Meloen RH(2007)Functional reconstruction and synthetic mimicry of a conformational epitope using CLIPS technology.J Mol Recognit 20:283-299.10.1002/jmr.846[doi])。CLIPS技術により、ペプチドを単ループ、二重ループ、三重ループ、シート状折畳み、らせん状折畳み、及びこれらの組み合わせにペプチドを構造化することが可能になる。CLIPSテンプレートは、システイン残基に結合する。ペプチド中の複数のシステインの側鎖が、1つ又は2つのCLIPSテンプレートに結合する。例えば、P2 CLIPS(2,6-ビス(ブロモメチル)ピリジン)の0.5mM溶液を重炭酸アンモニウム(20mM、pH7.8)/アセトニトリル(1:3(v/v))に溶解させる。この溶液をペプチドアレイに添加する。CLIPSテンプレートは、ペプチドアレイの固相結合ペプチド(3μLのウェルを有する455ウェルプレート)中に存在するとき、2つのシステインの側鎖に結合する。ペプチドアレイを、溶液中で完全に被覆しながら、溶液中で30~60分間穏やかに振盪する。最後に、ペプチドアレイを過剰のH2Oで広範に洗浄し、70℃で30分間PBS(pH7.2)中1%SDS/0.1%β-メルカプトエタノールを含有する破壊バッファ中で超音波処理し、続いて、更に45分間H2O中で超音波処理する。T3 CLIPS担持ペプチドを同様の方法で作製したが、ここでは3つのシステインを用いて作製した。
各合成ペプチドに対する抗体の結合(IgG2aとして組換え的に発現)を、ペプスキャン系ELISAにおいて試験した。ペプチドアレイを、一次抗体溶液と共にインキュベートした(4℃で一晩)。洗浄後、ペプチドアレイを、適切な抗体ペルオキシダーゼコンジュゲート(SBA)の1/1000希釈物と共に25℃で1時間インキュベートした。洗浄後、ペルオキシダーゼ基質2,2’-アジノ-ジ-3-エチルベンズチアゾリンスルホネート(ABTS)及び20μL/mLの3%H2O2を添加した。1時間後、発色を測定した。発色を電荷結合素子(CCD)カメラ及び画像処理システムを用いて定量した。
図7のデータは、タウ441配列中の残基103から出発して残基140までの一連のペプチドに対するPT82の結合を示す。これらの抗体については、他のタウペプチドに対する結合は観察されなかった。詳細なマッピングは、PT82が、共通モチーフ119AGHVTQ124(配列番号32)でペプチドに結合することを実証した。
ヒト化重鎖及び軽鎖の最良の組み合わせを見つけるために、いくつかのヒトV領域配列を試験のために選択した。ヒト生殖細胞系及びJ領域の選択は、フレームワーク(FR)領域におけるマウス抗体との全体的な配列類似性にのみ基づくものであった。CDR配列も、その長さ又は標準構造も、この選択には考慮しなかった。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
[発明1]
相補的決定領域1(HCDR1)、HCDR2、及びHCDR3を含む重鎖可変領域(V H )と、相補的決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含む軽鎖可変領域(V L )とを含む、PHF-タウに結合する単離抗体又はその抗原結合断片であって、
(a)前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号1のHCDR1、配列番号2のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号4のLCDR1、配列番号5のLCDR2、及び配列番号6のLCDR3を含むか;
(b)前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号7のHCDR1、配列番号8のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号9のLCDR1、配列番号5のLCDR2、及び配列番号6のLCDR3を含むか;
(c)前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号7のHCDR1、配列番号10のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号11のLCDR1、配列番号5のLCDR2、及び配列番号6のLCDR3を含むか;
(d)前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号7のHCDR1、配列番号12のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号11のLCDR1、配列番号5のLCDR2、及び配列番号6のLCDR3を含むか;
(e)前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号7のHCDR1、配列番号13のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号11のLCDR1、配列番号5のLCDR2、及び配列番号6のLCDR3を含むか;あるいは
(f)前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号7のHCDR1、配列番号14のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号11のLCDR1、配列番号5のLCDR2、及び配列番号6のLCDR3を含む、
前記単離抗体又はその抗原結合断片。
[発明2]
(a)配列番号15と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変領域及び配列番号16と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号17と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変領域及び配列番号18と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号19と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変領域及び配列番号20と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号21と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変領域及び配列番号22と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号23と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変領域及び配列番号20と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変領域;又は
(f)配列番号24と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変領域及び配列番号25と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変領域
を含む、発明1に記載の単離抗体又は抗原結合断片。
[発明3]
(a)配列番号15の重鎖可変領域及び配列番号16を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号17を含む重鎖可変領域及び配列番号18を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号19を含む重鎖可変領域及び配列番号20を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号21を含む重鎖可変領域及び配列番号22を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号23を含む重鎖可変領域及び配列番号20を含む軽鎖可変領域;又は
(f)配列番号24を含む重鎖可変領域及び配列番号25を含む軽鎖可変領域
を含む、発明1又は2に記載の単離抗体又は抗原結合断片。
[発明4]
発明1~3のいずれか一つに記載の抗体又は抗原結合断片をコードしている、単離核酸。
[発明5]
発明4に記載の単離核酸を含む、ベクター。
[発明6]
発明4に記載の核酸又は発明5に記載のベクターを含む、宿主細胞。
[発明7]
発明1~3のいずれか一つに記載の単離抗体又は抗原結合断片と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
[発明8]
病理学的タウ凝集又はタウ異常症の拡散の低減を必要とする対象における、病理学的タウ凝集又はタウ異常症の拡散を低減する方法であって、発明7に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[発明9]
タウ異常症の治療を必要とする対象における、タウ異常症を治療する方法であって、発明7に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[発明10]
タウ異常症の治療を必要とする対象における、タウ異常症を治療する方法であって、発明7に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含み、前記タウ異常症が、アルツハイマー病(家族性アルツハイマー病及び散発性アルツハイマー病を含む)、染色体17に関連したパーキンソン症候群による前頭側頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性皮質下神経膠症、神経原線維型認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、嗜銀顆粒性認知症、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合、ダウン症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーフォルデン-シュパッツ病、封入体筋炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、C型ニーマン・ピック病、プリオンタンパク質脳アミロイド血管障害、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、脳炎後パーキンソン症候群、慢性外傷性脳症、及び拳闘家認知症(ボクサー病)からなる群から選択される、前記方法。
[発明11]
発明1~3のいずれか一つに記載の抗体又は抗原結合断片を生成する方法であって、前記抗体又は抗原結合断片を生成する条件下で前記抗体又は抗原結合断片をコードしている核酸を含む細胞を培養することと、前記細胞又は細胞培養物から前記抗体又は抗原結合断片を回収することとを含む、前記方法。
[発明12]
発明1~3のいずれか一つに記載のヒト化抗体又は抗原結合断片を含む医薬組成物を生成する方法であって、前記抗体又は抗原結合断片を医薬的に許容される担体と組み合わせて前記医薬組成物を得ることを含む、前記方法。
[発明13]
対象由来の生体サンプルにおけるPHF-タウの存在を検出する方法であって、前記生体サンプルを発明1~3のいずれか一つに記載の抗体又は抗原結合断片と接触させることと、前記対象由来の前記サンプル中のPHF-タウへの前記抗体又は抗原結合断片の結合を検出することとを含む、前記方法。
[発明14]
前記生体サンプルが、血液、尿、又は脳脊髄液のサンプルである、発明13に記載の方法。
Claims (14)
- 相補的決定領域1(HCDR1)、HCDR2、及びHCDR3を含む重鎖可変領域(VH)と、相補的決定領域1(LCDR1)、LCDR2、及びLCDR3を含む軽鎖可変領域(VL)とを含む、PHF-タウに結合する単離抗体又はその抗原結合断片であって、
(a)前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号1のHCDR1、配列番号2のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号4のLCDR1、配列番号5のLCDR2、及び配列番号6のLCDR3を含むか;
(b)前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号1のHCDR1、配列番号8のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号9のLCDR1、配列番号5のLCDR2、及び配列番号6のLCDR3を含むか;
(c)前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号1のHCDR1、配列番号10のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号11のLCDR1、配列番号5のLCDR2、及び配列番号6のLCDR3を含むか;
(d)前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号1のHCDR1、配列番号12のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号11のLCDR1、配列番号5のLCDR2、及び配列番号6のLCDR3を含むか;
(e)前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号1のHCDR1、配列番号13のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号11のLCDR1、配列番号5のLCDR2、及び配列番号6のLCDR3を含むか;あるいは
(f)前記抗体又はその抗原結合断片が、配列番号1のHCDR1、配列番号14のHCDR2、及び配列番号3のHCDR3、並びに配列番号11のLCDR1、配列番号5のLCDR2、及び配列番号6のLCDR3を含む、
前記単離抗体又はその抗原結合断片。 - (a)配列番号15と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変領域及び配列番号16と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号17と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変領域及び配列番号18と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号19と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変領域及び配列番号20と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号21と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変領域及び配列番号22と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号23と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変領域及び配列番号20と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変領域;又は
(f)配列番号24と少なくとも95%同一である配列を含む重鎖可変領域及び配列番号25と少なくとも95%同一である配列を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1に記載の単離抗体又は抗原結合断片。 - (a)配列番号15の重鎖可変領域及び配列番号16を含む軽鎖可変領域;
(b)配列番号17を含む重鎖可変領域及び配列番号18を含む軽鎖可変領域;
(c)配列番号19を含む重鎖可変領域及び配列番号20を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号21を含む重鎖可変領域及び配列番号22を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号23を含む重鎖可変領域及び配列番号20を含む軽鎖可変領域;又は
(f)配列番号24を含む重鎖可変領域及び配列番号25を含む軽鎖可変領域
を含む、請求項1又は2に記載の単離抗体又は抗原結合断片。 - 請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片をコードしている、単離核酸。
- 請求項4に記載の単離核酸を含む、ベクター。
- 請求項4に記載の核酸又は請求項5に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1~3のいずれか一項に記載の単離抗体又は抗原結合断片と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 病理学的タウ凝集又はタウ異常症の拡散の低減を必要とする対象における、病理学的タウ凝集又はタウ異常症の拡散を低減するために用いられるものである、請求項7に記載の医薬組成物。
- タウ異常症の治療を必要とする対象における、タウ異常症を治療するために用いられるものである、請求項7に記載の医薬組成物。
- タウ異常症の治療を必要とする対象における、タウ異常症を治療するために用いられるものであり、前記タウ異常症が、アルツハイマー病(家族性アルツハイマー病及び散発性アルツハイマー病を含む)、染色体17に関連したパーキンソン症候群による前頭側頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性皮質下神経膠症、神経原線維型認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、嗜銀顆粒性認知症、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合、ダウン症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーフォルデン-シュパッツ病、封入体筋炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多系統萎縮症、C型ニーマン・ピック病、プリオンタンパク質脳アミロイド血管障害、亜急性硬化性全脳炎、筋強直性ジストロフィー、神経原線維変化を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、脳炎後パーキンソン症候群、慢性外傷性脳症、及び拳闘家認知症(ボクサー病)からなる群から選択されるものである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片を生成する方法であって、前記抗体又は抗原結合断片を生成する条件下で前記抗体又は抗原結合断片をコードしている核酸を含む細胞を培養することと、前記細胞又は細胞培養物から前記抗体又は抗原結合断片を回収することとを含む、前記方法。
- 請求項1~3のいずれか一項に記載のヒト化抗体又は抗原結合断片を含む医薬組成物を生成する方法であって、前記抗体又は抗原結合断片を医薬的に許容される担体と組み合わせて前記医薬組成物を得ることを含む、前記方法。
- 対象由来の生体サンプルにおけるPHF-タウの存在を検出する方法であって、前記生体サンプルを請求項1~3のいずれか一項に記載の抗体又は抗原結合断片と接触させることと、前記対象由来の前記サンプル中のPHF-タウへの前記抗体又は抗原結合断片の結合を検出することとを含む、前記方法。
- 前記生体サンプルが、血液、尿、又は脳脊髄液のサンプルである、請求項13に記載の方法。
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