TW202200582A - Cbp/連環蛋白訊息傳遞路徑抑制劑及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供式(Ia)、(Ib)及(IIa)化合物,及其醫藥上可接受之鹽。另外提供包含該等化合物之組合物及醫藥組合物,於使用其來調節(例如,抑制) CREB結合蛋白(CBP)/β-連環蛋白介導之訊息傳遞以治療由異常CBP/β-連環蛋白訊息傳遞介導之病狀、疾病或病症(例如,纖維化、癌症、神經病狀、代謝病症(例如,糖尿病等)及皮膚病狀(皮膚炎、牛皮癬、瘢痕、脫髮等))中之治療方法,及用於治療皮膚狀況(例如,老化等)之美容方法。另外提供使用該等化合物及組合物增強疫苗功效之方法。進一步提供有效合成臨床級藥物之方法,其包括在GMP條件下於倒數第二或最後反應步驟中使用中間體2-丙炔基-化合物形成臨床級異噁唑衍生物(例如,經由3+2環加成)。
Description
本發明之態樣大體上係關於調節哺乳動物(人類及非人類二者)細胞及組織中之Wnt/β-連環蛋白路徑,更特定言之關於CREB結合蛋白(CBP)/β-連環蛋白訊息傳遞之小分子抑制劑,及甚至更特定言之關於具有調節及治療CBP/β-連環蛋白訊息傳遞介導之病狀及病症之寬廣效用之出人意料的活性及生物可利用小分子CBP/β-連環蛋白抑制劑,該等病狀及病症包括(但不限於)下列中之一或多者:纖維化、癌症、神經病、代謝病症(包括糖尿病及脂肪性肝病,例如酒精性肝脂肪變性(ALD)及非酒精性肝脂肪變性(各自為ALD及NAFLD),及包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、皮膚病狀(例如,皮膚炎、牛皮癬、脫髮、老化等)、創面癒合、老化,及視情況進一步包括肺動脈高壓、充血性心臟衰竭、慢性腎病、腎纖維化、子宮內膜異位症、心肌纖維化、多囊卵巢症候群(PCOS)及/或全身纖維化/硬皮病中之一或多者。另外態樣係關於使用所揭示之化合物及組合物增強疫苗功效。
進化上保守之Wnt/β-連環蛋白訊息傳遞路徑於胚胎發育及成人體內平衡二者中起著基本且必需作用。因此,鑑於失調/過度活性CBP/β-連環蛋白訊息傳遞於纖維化、癌症、神經病、皮膚病症及代謝病症(包括糖尿病及脂肪性肝病)及老化及其他Wnt/β-連環蛋白介導之病狀及病症中之已確立及關鍵作用,已於藉由調節(例如,抑制) CBP/β-連環蛋白訊息傳遞及/或增加p300/β-連環蛋白訊息傳遞,較佳地使用CBP/β-連環蛋白相互作用之小分子抑制劑追求治療性及美容性介入二者中存在相當大關注。然而,開發具有足夠活性及生物可利用率二者(較佳地於治療應用之許多實例中經口可用)之CBP/β-連環蛋白相互作用之特異性小分子抑制劑仍有挑戰,該挑戰至今實質上阻礙其治療及美容潛力之實現。
本發明之特定態樣提供此等化合物,連同包含該等化合物之組合物、醫藥組合物,及在治療上及美容上,合成及使用該等化合物及組合物之方法,如下進一步所述。
本發明之態樣可述於下列條項中:
1.一種式(Ia)化合物:
(Ia)
及其醫藥上可接受之鹽,其中:
Ra
為氫或-CH3
;
Rb
為具有5至7個環成員之單環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至2個雜原子,且其可具有選自由鹵化物、氰基及低碳數烷基組成之群之一或多個取代基;
R為苯基;具有一或多個取代基之經取代之苯基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4
烷胺基、C1-4
二烷胺基、鹵素、全氟C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-3
烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;苄基;具有一或多個取代基之經取代之苄基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4
烷胺基、C1-4
二烷胺基、鹵素、全氟C1-4
烷基、C1-3
烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;或具有8至11個環成員之雙環芳基,或經取代之雙環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至3個雜原子,其中該經取代之雙環芳基環可具有獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4
烷胺基、C1-4
二烷胺基、鹵素、全氟C1-4
烷基、C1-3
烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者之一或多個取代基;
R2
為氫或-CH3
;
Y係選自:氫、氘或鹵素;
W為氫、磷酸酯或磷酸鹽、烷基酸或脂肪酸之酯、或X,其中X係選自:或,其中Z為OR4
,其中R4
為氫或C1
-C6
烷基,或Z為胺基酸或胺基酸酯,且n為1或2;
L為-CH2
-、-CF2
-或-C(CH3
)2
-;且
Q為經0至2個取代基取代之5-或6-員含氮雜環,其係選自:、或,其中A、B及D獨立地選自O、S、N或-CH,其中Z1
、Z2
獨立地選自氫、氘、鹵素、C1
-C4
烷基、-OH、-OC1
-C6
烷基,及,其中R1
、R2
及R3
獨立地選自氫、C1
-C6
烷基或含有一或多個-OH之C1
-C6
烷基,且其中Z3
係選自氫、鹵素、或直接鍵結、或-NH-連接之、連接-OC1
-C3
烷基、或連接-NHC1
-C3
烷基之芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、或氮鍵結之環烷基、雜環烷基、或-NHC1
-C4
烷基、-N(C1
-C4
烷基)2
,其各經獨立地選自以下之0至4個取代基取代:氫、氘、鹵素、C1
-C4
烷基、C1
-C3
鹵烷基、-OH、-OC1
-C6
烷基、-OC1
-C6
烷基-C(O)NH-OH、-NH2
、-C(O)NH-C1
-C6
烷基-雜芳基、-NHC(O)C1
-C6
烷基-C(O)NH-OH、雜芳基、環烷基、雜環烷基、或氮鍵結之環烷基或雜環烷基、-NHC1
-C4
烷基、或-N(C1
-C4
烷基)2
。
2.如條項1之化合物,其中該烷基酸或脂肪酸之酯係選自:其中m為1至14、或。
3.如條項1或2之化合物,其中R為選自以下之雙環芳基:萘基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉、或萘啶、或其經取代之變異體。
4.如條項1至3中任一項之化合物,其中該化合物為式(Ib)之化合物:
(Ib),其中X1
及X2
獨立地選自:N或-CH。
5.如條項4之化合物,其中:
L為-CH2
-;
Q為,其中A、B及D獨立地選自O、S、N或-CH。
6.如條項5之化合物,其中A為-CH,B為N,且D為O (Q為Z3
-異噁唑-),且其中W為氫、磷酸酯或磷酸鹽、烷基酸或脂肪酸之酯、或X,其中X係選自:或,其中Z為OR4
,其中R4
為氫或C1
-C6
烷基,或Z為胺基酸或胺基酸酯,且n為1或2。
7.如條項6之化合物,其中Z3
係選自芳基或雜芳基,其各經獨立地選自以下之0至4個取代基取代:氫、氘、鹵素、C1
-C4
烷基、C1
-C3
鹵烷基、-OH、-OC1
-C6
烷基、-OC1
-C6
烷基-C(O)NH-OH、-NH2
、-C(O)NH-C1
-C6
烷基-雜芳基、-NHC(O)C1
-C6
烷基-C(O)NH-OH、雜芳基、環烷基、雜環烷基、或氮鍵結之環烷基或雜環烷基、-NHC1
-C4
烷基、或-N(C1
-C4
烷基)2
。
8.如條項7之化合物,其中Z3
係選自芳基或雜芳基,其經獨立地選自以下之0至4個取代基取代:氫、氘、鹵素、C1
-C4
烷基、C1
-C3
鹵烷基、-OH、-OC1
-C6
烷基、或氮鍵結之雜環烷基。
9.如條項8之化合物,其中該化合物為:
10.一種組合物或醫藥組合物,其包含如條項1至9中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑。
11.一種治療疾病或病症之方法,其包括向患有由異常CREB結合蛋白(CBP)/β-連環蛋白訊息傳遞介導之疾病或病症之患者或溫血哺乳動物投與一定量之如條項1至10中任一項之化合物以抑制該CBP/連環蛋白介導之訊息傳遞及/或增強p300/連環蛋白介導之訊息傳遞。
12.如條項11之方法,其中該所投與化合物之量包括治療上有效量。
13.如條項11或12之方法,其中,於該化合物中,W為X,其中X係選自:或,其中Z為OR4
,其中R4
為氫或C1
-C6
烷基,或Z為胺基酸或胺基酸酯,且n為1或2。
14.如條項11至13中任一項之方法,其中,於該化合物中,X為或,其中Z為OR4
,其中R4
為氫或C1
-C6
烷基,或Z為胺基酸或酯,且n為1或2。
15.如條項11至14中任一項之方法,其中該疾病或病症包括纖維化、癌症、神經病狀、代謝病症及皮膚病狀中之一或多者。
16.如條項15之方法,其中該代謝病症包括糖尿病及/或脂肪性肝病中之一或多者。
17.如條項16之方法,其中該脂肪性肝病包括酒精性肝脂肪變性(ALD)、非酒精性肝脂肪變性(NAFLD)及/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中之一或多者。
18.如條項15之方法,其中該纖維化為肺、肝、腎、心臟、子宮內膜、皮膚之纖維化或全身纖維化。
19.如條項18之方法,其中該纖維化包括SARS-CoV-2 (COVID-19)患者組織之纖維化。
20.如條項15之方法,其中治療癌症包括與細胞毒性及/或指導化療,及/或放射療法,及/或免疫療法(包括檢查點抑制(例如,利用抗PD1、抗PD-L1或抗CTLA4等)、嵌合抗原受體(CAR-T)及/或以CAR-NK細胞為主療法)中之一或多者組合投與該CBP/β-連環蛋白拮抗劑,或作為與其等之輔助療法。
21.如條項15之方法,其中該神經病狀包括亨廷頓氏病(Huntington’s) (HD)、帕金森氏病(Parkinson’s) (PD)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s) (AD)、多發性硬化(MS)、及/或肌萎縮性側索硬化症(ALS)、肌營養不良(MD)、及/或脊髓性肌萎縮(SMA)中之一或多者。
22.如條項15之方法,其中該皮膚病狀包括異位性皮膚炎、牛皮癬、痤瘡、纖維化、受創、瘢痕、燒傷、曬傷或紫外線損傷、糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍及/或脫髮中之一或多者。
23.如條項22之方法,其中W為烷基酸或脂肪酸之酯,且其中投與包括局部投與。
24.一種用於治療皮膚病狀之美容方法,其包括向患有皮膚病狀之患者或溫血哺乳動物投與藥妝上有效量之如條項1至10中任一項之化合物,其中W為烷基酸或脂肪酸之酯,且其中投與包括局部投與。
25.如條項24之方法,其中該皮膚病狀包括選自皺紋、色素沉著過度、發紅、酒渣鼻、乾燥、開裂、失去活力、失去彈性、變薄、失去活力、瘢痕、痤瘡、曬傷、脫髮、頭髮褪色、表皮生長減慢、指甲生長減慢之一或多種老化皮膚病狀。
26.一種有效合成臨床級藥物之方法,其包括在GMP條件下於倒數第二或最後反應步驟中使用中間體2-丙炔基-化合物以經由3+2環加成形成臨床級異噁唑衍生物。
27.如條項26之方法,其中製備該臨床級異噁唑衍生物包括於倒數第二或最後反應步驟中使用式(IIa)之中間體2-丙炔基-化合物製備如條項6至9中任一項之化合物,該步驟在任何視情況可選形成最終醫藥上可接受之鹽、磷酸酯或磷酸鹽之前:
(IIa)
其中:
Ra
為氫或-CH3
;
Rb
為具有5至7個環成員之單環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至2個雜原子,且其可具有選自由鹵化物、氰基及低碳數烷基組成之群之一或多個取代基;
R為苯基;具有一或多個取代基之經取代之苯基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4
烷胺基、C1-4
二烷胺基、鹵素、全氟C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-3
烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;苄基;具有一或多個取代基之經取代之苄基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4
烷胺基、C1-4
二烷胺基、鹵素、全氟C1-4
烷基、C1-3
烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;或具有8至11個環成員之雙環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至3個雜原子;
R2
為氫或-CH3
;
Y係選自:氫、氘或鹵素;
W為氫、烷基酸或脂肪酸之酯、或X,其中X係選自:或,其中Z為OR4
,其中R4
為氫或C1
-C6
烷基,或Z為胺基酸或胺基酸酯,且n為1或2。
28.如條項26或27之方法,其中在GMP條件下進行之該最後或倒數第二步驟之前為在非GMP條件下之一或多個反應步驟,作為用於製備該臨床級異噁唑衍生物之總反應圖之一部分。
29.一種式(IIa)化合物:
(IIa)
其中:
Ra
為甲基或氫;
Rb
為具有5至7個環成員之單環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至2個雜原子,且其可具有選自由鹵化物、氰基及低碳數烷基組成之群之一或多個取代基;
R為苯基;具有一或多個取代基之經取代之苯基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4
烷胺基、C1-4
二烷胺基、鹵素、全氟C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-3
烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;苄基;具有一或多個取代基之經取代之苄基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4
烷胺基、C1-4
二烷胺基、鹵素、全氟C1-4
烷基、C1-3
烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;或具有8至11個環成員之雙環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至3個雜原子;
R2
為氫或-CH3
;
Y係選自:氫、氘或鹵素;
W為X,其中X係選自:或,其中Z為OR4
,其中R4
為氫或C1
-C6
烷基,或Z為胺基酸或胺基酸酯,且n為1或2。
30.一種增強疫苗功效之方法,其包括在疫苗接種之前及/或期間及/或之後向個體投與一定量之如條項1至10中任一項之化合物,該量足以抑制CBP/β-連環蛋白介導之訊息傳遞及/或增強p300/連環蛋白介導之訊息傳遞。
31.如條項31之方法,其中所投與化合物之該量包括治療上有效量。
32.如條項30或31之方法,其中增強疫苗功效包括以下中之一或多者:疫苗抗原特異性抗體之含量增加、所提供之保護百分比增加、分化記憶T-細胞之數目及/或持久性增加、及/或保護之持續時間增加。
33.如條項30至32中任一項之方法,其中抑制該CBP/β-連環蛋白介導之訊息傳遞及/或增強該p300/連環蛋白介導之訊息傳遞包括以下中之一或多者:於該個體之活化T細胞之分裂後細胞不對稱之代謝維持;藉由增加分化記憶T-細胞之數目及/或持久性來增強抗原特異性免疫;及/或增強由抗原呈遞細胞呈遞抗原給T-細胞以增強先天性免疫系統與獲得性免疫系統之間之協同性。
34.如條項30至33中任一項之方法,其中該疫苗接種包括投與抗病毒疫苗。
35.如條項30至34中任一項之方法,其中該疫苗接種包括投與選自流感、SARS、SARS-CoV-2、HPV-A、HPV-B及/或帶狀皰疹之抗病毒疫苗。
36.如條項30至35中任一項之方法,其中該個體為年齡為55至75歲、55至85歲、≥50歲、≥60歲或≥65歲之人類。
37.如條項30至36中任一項之方法,其中投與包括:在疫苗接種之前作為引子投與;及/或與疫苗接種共同投與;及/或初始疫苗後投與或共同投與。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2020年3月12日申請之美國臨時專利申請案序列號62/988,827之優先權之權益,該案之全文以引用的方式併入本文中。
本發明提供式(Ia)化合物:
(Ia)
及立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物(例如,水合物)代謝物、前藥、同位素標記之衍生物及包括其醫藥上可接受之鹽之任何鹽,其中:
Ra
為氫或-CH3
;
Rb
為具有5至7個環成員之單環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至2個雜原子,且其可具有選自由鹵化物、氰基及低碳數烷基組成之群之一或多個取代基;
R為苯基;具有一或多個取代基之經取代之苯基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4
烷胺基、C1-4
二烷胺基、鹵素、全氟C1-4
烷基、C1-4
烷基、C1-3
烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;苄基;具有一或多個取代基之經取代之苄基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4
烷胺基、C1-4
二烷胺基、鹵素、全氟C1-4
烷基、C1-3
烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;或具有8至11個環成員之雙環芳基,或經取代之雙環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至3個雜原子,其中該經取代之雙環芳基可具有獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4
烷胺基、C1-4
二烷胺基、鹵素、全氟C1-4
烷基、C1-3
烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基之一或多個取代基;
R2
為氫或-CH3
;
Y係選自:氫、氘或鹵素;
W為氫、磷酸酯或磷酸鹽、烷基酸或脂肪酸之酯、或X,其中X係選自:或,其中Z為OR4
,其中R4
為氫或C1
-C6
烷基,或Z為胺基酸或胺基酸酯,且n為1或2;
L為-CH2
-、-CF2
-或-C(CH3
)2
-;且
Q為經0至2個取代基取代之5-或6-員含氮雜芳基,其係選自:、或,其中A、B及D獨立地選自O、S、N或-CH,其中Z1
、Z2
獨立地選自氫、氘、鹵素、C1
-C4
烷基、-OH、-OC1
-C6
烷基及,其中R1
、R2
及R3
獨立地選自氫、C1
-C6
烷基或含有一或多個-OH之C1
-C6
烷基,且其中Z3
係選自氫、鹵素、或直接鍵結、或-NH-連接之、-OC1
-C3
烷基連接之、或-NHC1
-C3
烷基連接之芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、或氮鍵結之環烷基、雜環烷基、或-NHC1
-C4
烷基、-N(C1
-C4
烷基)2
,其各經獨立地選自以下之0至4個取代基取代:氫、氘、鹵素、C1
-C4
烷基、C1
-C3
鹵烷基、-OH、-OC1
-C6
烷基、-OC1
-C6
烷基-C(O)NH-OH、-NH2
、-C(O)NH-C1
-C6
烷基-雜芳基、-NHC(O)C1
-C6
烷基-C(O)NH-OH、雜芳基或環烷基、雜環烷基、或氮鍵結之環烷基或雜環烷基、-NHC1
-C4
烷基、或-N(C1
-C4
烷基)2
。
於該等化合物中,R可為選自以下之雙環芳基:萘基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉、萘啶或其經取代之變異體。
於該等化合物之較佳態樣中:
L為-CH2
-;
Q為,其中A、B及D獨立地選自O、S、N或-CH (較佳地其中A為-CH,B為N,且D為O) (Q為Z3
-異噁唑-),且其中W為氫、磷酸酯或磷酸鹽、烷基酸或脂肪酸之酯、或X,其中X係選自:或,其中Z為OR4
,其中R4
為氫或C1
-C6
烷基,或Z為胺基酸或胺基酸酯,且n為1或2。
於該等化合物中,Z3
可係選自芳基或雜芳基,其各經獨立地選自以下之0至4個取代基取代:氫、氘、鹵素、C1
-C4
烷基、C1
-C3
鹵烷基、-OH、-OC1
-C6
烷基、-OC1
-C6
烷基-C(O)NH-OH、-NH2
、-C(O)NH-C1
-C6
烷基-雜芳基、-NHC(O)C1
-C6
烷基-C(O)NH-OH、或雜芳基、環烷基、雜環烷基、或氮鍵結之環烷基或雜環烷基、-NHC1
-C4
烷基、或-N(C1
-C4
烷基)2
(較佳地,Z3
係選自芳基或雜芳基),經獨立地選自以下之0至4個取代基取代:氫、氘、鹵素、C1
-C4
烷基、C1
-C3
鹵烷基、-OH、-OC1
-C6
烷基)或氮鍵結之雜環烷基。
本發明之另一態樣提供式(Ia)、(Ib)及(IIa)之化合物,其為Wnt/β-連環蛋白路徑之強效調節劑。提供抑制CREB結合蛋白(CBP)/β-連環蛋白介導之訊息傳遞之強效化合物,包含此等化合物之組合物及醫藥組合物,及此等化合物用於治療任何異常CBP/β-連環蛋白介導之訊息傳遞疾病或病症之用途,該等疾病或病症包括(但不限於)纖維化、癌症、神經病、代謝病症(包括糖尿病及脂肪性肝病,例如,酒精性肝脂肪變性(ALD)及非酒精性肝脂肪變性(各自為ALD及NAFLD),及包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH))、皮膚病狀(例如,皮膚炎、牛皮癬、脫髮、皮膚老化等)、老化,及視情況進一步包括肺動脈高壓、充血性心臟衰竭、慢性腎病、腎纖維化、心肌纖維化、多囊卵巢症候群(PCOS)、子宮內膜異位症症及/或全身纖維化/硬皮病中之一或多者。提供治療及美容方法二者。
本發明之式(Ia)、(Ib)及(IIa)化合物可含有對掌性中心及因此可以不同對映異構體及非對映異構體形式存在。本發明係關於具有如上所定義之結構之化合物之所有光學異構體及所有立體異構體,均呈此等化合物之外消旋混合物及呈個別對映異構體及非對映異構體,及其混合物,及關於各自含有或採用其之以下所定義之所有醫藥組合物及治療方法。於一些實施例中,該等化合物為(S
)-對映異構體。於其他實施例中,該等化合物為(R
)-對映異構體。
因為本發明化合物可具有至少兩個不對稱中心,所以其能以各種立體異構體形式或構型出現。因此,該等化合物可以分離(+)-及(-)-光學活性形式,以及其混合物存在。本發明包含所有此等形式於其範圍內。個別異構體可於製備最終產物或其中間體中藉由已知方法,諸如光學解析、光學選擇性反應或層析分離獲得。
本發明亦提供包含一定量之所揭示化合物中之一或多者之醫藥組合物及調配物,當向患有由異常CREB結合蛋白(CBP)/β-連環蛋白訊息傳遞介導之疾病或病症之溫血哺乳動物個體投與時,該量足以特異性抑制溫血哺乳動物個體內之CBP/連環蛋白介導之訊息傳遞。所投與化合物之量較佳地包括治療上有效量,及於此等情況下,該等醫藥組合物及調配物可包含治療上有效量之具有本文中所揭示結構之化合物或其治療上可接受之鹽及針對其之醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。所有此等形式包含於本發明之範圍內。
定義
除非另有指定,否則「低碳數」意指構成給定基團之碳原子之數目介於1與6之間。
「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。
「鹵基」意指氟、氯、溴或碘。
「烷基」意指具有碳原子鏈之直鏈或分支鏈飽和脂族基團。
「烯基」意指含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈碳鏈。
「炔基」意指含有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或分支鏈碳鏈。
除非另有指定,否則「伸烷基」意指直鏈或分支鏈飽和脂族多價碳鏈。
「氧基」意指基團-O-。應注意,氧基可進一步經各種取代基取代以形成不同氧基,包括羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基及類似者。
「磷酸酯」或「磷酸鹽」各自意指PO3
H2
或PO3 —
及適宜抗衡離子(例如,1至2個Na+
、1至2個K+
或Ca++
等)。
「硫基」意指基團-S-。應注意,硫基可進一步經各種取代基取代以形成不同硫基,包括巰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基及類似者。
「亞磺醯基」意指基團-SO-。應注意,亞磺醯基可進一步經各種取代基取代以形成不同亞磺醯基,包括烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜芳基亞磺醯基及類似者。
「磺醯基」意指基團-SO2
-。應注意,磺醯基可進一步經各種取代基取代以形成不同磺醯基,包括烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜芳基磺醯基及類似者。
「烷氧基」意指具有另外烷基取代基之氧部分。
「雜原子」係指非碳原子及氫原子之原子。雜原子之特定實例包括(但不限於)氮、氧及硫。
「芳基」意指單環或多環基團,其中各環係芳族或當與一或多個環稠合時形成芳族環。
「雜芳基」意指單環或多環芳族基團,其中至少一個環原子為雜原子及其餘環原子為碳。「環烷基」意指非芳族飽和或部分不飽和單環、稠合雙環或橋接多環基團。
「雜環烷基」意指如本申請案中所定義之環烷基,限制條件為形成該環之原子中之一或多者為獨立地選自N、O或S之雜原子。
如本文中所用,「稠合環」係指鍵結至另一環以形成具有雙環結構之化合物之環,此時兩個環共用之環原子彼此直接鍵結。
如本文中所用,「橋接環」係指鍵結至另一環以形成具有雙環結構之化合物之環,其中兩個環共用之兩個環原子彼此不直接鍵結。
「經保護衍生物」意指化合物之衍生物,其中一個或多個反應性位點經保護基阻斷。適宜保護基之綜合列表可見於T.W. Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis
,第3版,John Wiley & Sons, Inc. 1999。
「異構體」意指具有相同分子式但是其原子之鍵結性質或順序或其原子在空間之排列不同之任何化合物。將其原子在空間之排列不同之異構體稱作「立體異構體」。將非彼此之鏡像之立體異構體稱作「非對映異構體」及將為非可疊加鏡像之立體異構體稱作「對映異構體」或有時稱作「光學異構體」。將鍵結至四個不相同取代基之碳原子稱作「對掌性中心」。具有一個對掌性中心之化合物具有相反對掌性之兩種對映異構體形式。將兩種對映異構體形式之混合物稱作「外消旋混合物」。具有超過一個對掌性中心之化合物具有2 n -1
個對映異構體對,其中n
為對掌性中心之數目。具有超過一個對掌性中心之化合物可呈個別非對映異構體或呈非對映異構體之混合物,稱作「非對映異構體混合物」存在。當存在一個對掌性中心時,立體異構體可藉由該對掌性中心之絕對構型表徵。絕對構型係指連接至對掌性中心之取代基之空間排列。對映異構體藉由其對掌性中心之絕對構型表徵及藉由Cahn、Ingold及Prelog之R
-及S
-定序規則描述。立體化學命名之慣例、用於測定立體化學之方法及立體異構體之分離係此項技術中熟知(例如,參見「Advanced Organic Chemistry」,第4版,March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992)。
「動物」包括人類、非人類哺乳動物(例如,小鼠、大鼠、狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、豬、鹿及類似者)及非哺乳動物(例如,鳥及類似者)。
「疾病」具體而言包括動物或其部分之任何不健康狀況且包括可由施用至該動物之藥劑或獸醫療法引起或與之伴隨的不健康狀況,即,此療法之「副作用」。
「醫藥上可接受」意指可用於製備醫藥組合物者,其一般係安全無毒且非生物上或原本非所需且包括可接受用於獸醫用途以及人類醫藥用途者。
「醫藥上可接受之鹽」或「鹽」意指本發明化合物之鹽,其係如上所定義的醫藥上可接受,且其具有所需藥理學活性。此等鹽包括與以下形成之酸加成鹽:無機酸,諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者;或有機酸,諸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏酸及類似者。醫藥上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽,當存在之酸性質子能與無機或有機鹼反應時,可形成該等鹼加成鹽。可接受之無機鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N
-甲基葡糖胺及類似者。
「有效治療……之量」或「治療上有效量」意指當向動物投與以治療疾病時,足以實現對該疾病之此治療之量。
「有效預防……之量」意指當向動物投與以預防疾病時,足以實現對該疾病之此預防之量。
「治療(Treatment/treat)」意指本發明化合物之任何投與及包括:(i)預防疾病於可易患該疾病但是尚未經歷或顯示該疾病之病理學或症狀之動物中發生;(ii)於正在經歷或顯示患病之病理學或症狀之動物中抑制該疾病(即,抑制病理學及/或症狀之進一步發展);或(iii)於正在經歷或顯示患病之病理學或症狀之動物中改善該疾病(即,逆轉病理學及/或症狀)。
「美容上有效量」為當投與(例如,經皮、局部)時,足以實現美容狀況(例如,皺紋、色素沉著過度、發紅、酒渣鼻、乾燥、開裂、失去活力、失去彈性、變薄、失去活力、瘢痕、痤瘡、曬傷、脫髮、頭髮褪色、表皮生長減慢、指甲生長減慢)之美容治療的量。
本發明化合物之治療用途及醫藥組合物
根據本發明之態樣,如下所討論之示例性疾病及病狀可藉由調節由疾病狀態共享之共同路徑(WNT–β‑連環蛋白訊息傳遞)來治療,而與病因或表現其之組織無關。例如,治療疾病或病症可包括向患有由異常CREB結合蛋白(CBP)/β-連環蛋白訊息傳遞介導之疾病或病症之患者或溫血哺乳動物投與足以抑制CBP/連環蛋白訊息傳遞及/或增強p300/連環蛋白介導之訊息傳遞之量之本發明之化合物。
WNT-β-連環蛋白路徑於寬範圍之疾病中起著重要作用。鑑於WNT訊息傳遞於幾乎每個器官系統中之正常體內平衡及損傷後修復中之重要作用,不出人意料此訊息傳遞級聯之異常調節與一系列疾病相關聯(參見,例如,Kahn, M., NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY第13卷|2014年7月| 513)。除了於多種惡性腫瘤中具有明確作用,異常WNT訊息傳遞作為重要部分於各種其他疾病有牽連,該等疾病包括神經病、發炎性及纖維化疾病、及成人之內分泌功能及骨代謝病症。
於特定態樣中,異常WNT訊息傳遞於以下中有牽涉:癌症(例如,實體腫瘤(例如,結腸、胰臟、肺、肝、膀胱、前列腺、黑色素瘤、膠質瘤、脊髓母細胞瘤、骨肉瘤、子宮、子宮內膜及乳房等)及液體腫瘤(例如,CML、CLL、AML、ALL等)二者中之最小殘留疾病之癌症幹細胞累及);多發性骨髓瘤;自體免疫性病症,包括I型糖尿病、類風濕性關節炎、發炎性腸病;局部病症(例如,牛皮癬、白斑病及異位性皮膚炎);纖維化,包括心、肝、肺、腎全身及腹膜(子宮內膜異位症)及眼部纖維化;骨關節炎及骨質疏鬆症;代謝疾病,包括II型糖尿病;高血壓;家族性腺瘤性息肉病;骨髓增生異常症候群(MDS);骨髓增生性腫瘤(MPN);CHIP (不確定潛在之選殖造血);預纖維化病狀(例如,AFLD、NASH、NAFLD、硬化);多囊腎病;多囊卵巢症候群(PCOS)、子宮內膜異位症、代謝疾病;II型糖尿病;高血壓;肺病(例如,哮喘及COPD);神經病,包括(但不限於)神經發育、自閉症、譜系障礙、精神分裂症及神經退化性疾病(包括ALS、亨廷頓氏病、帕金森氏病、阿茲海默氏病、額顳葉癡呆、多發性硬化(MS));及甚至更一般而言老化。以下更詳細概述WNT訊息傳遞於特定代表性疾病中之累及。
癌症 。
WNT訊息傳遞之異常調節已成為癌症生物學之重複的主題。WNT訊息傳遞之成分基本上可表徵為正面或負面作用組分,其中發現主要用於抑制腫瘤發生之負面作用組分於癌症中突變或處於喪失功能狀態,然而正面組分經活化。1991年發現,腫瘤抑制劑APC中之突變係與絕大多數經由WNT訊息傳遞之異常活化的偶發性結腸直腸癌相關聯,這提供嘗試治療上靶向此路徑之相當大動力。APC之生殖系缺陷引起家族性腺瘤性息肉病,其中受感染個體在早期年齡於大腸中發展幾百個息肉及最終進展成結腸直腸癌,具有100%外顯率。APC
之兩個對偶基因之功能喪失為腫瘤發生所必需且與蛋白質調節β-連環蛋白穩定性以及染色體穩定性之能力相關。APC現在被指出為人類癌症中之總體最頻繁突變基因。影響WNT路徑之突變不限於結腸癌。例如,已於肝細胞癌中發現AXIN之功能喪失型突變,及隨後發現最初述於結腸癌及黑色素瘤中之致癌性β‑連環蛋白突變於各種實體腫瘤(包括肝細胞癌、甲狀腺瘤及卵巢子宮內膜樣腺癌)中出現。亦頻繁觀察到表觀遺傳沉默以改變WNT-β-連環蛋白路徑之負面調節劑之表現程度。例如,編碼假定細胞外WNT拮抗劑(諸如分泌之Frizzled相關蛋白(SFRP))之基因之甲基化已述於結腸癌、乳癌、胰癌、肺癌及其他癌症中。亦已描述WNT配位體或效應蛋白(包括散亂蛋白(DVL))之增加之表現。特定言之,異常WNT訊息傳遞牽涉最小殘留疾病及實體腫瘤(例如,結腸、胰臟、肺、肝、膀胱、前列腺、黑色素瘤、膠質瘤、脊髓母細胞瘤、骨肉瘤、子宮、子宮內膜及乳腺等)及液體腫瘤(例如,CML、CLL、AML、ALL等)二者之復發之癌症幹細胞。特異性小分子CBP/β‑連環蛋白拮抗劑於消除癌症幹細胞、最小殘留疾病及疾病復發中係有效的(例如,Kim等人,Exp. Hematol. 2017 doi: 10.1016/j.exphem.2017.04.010)。此外,惡性腫瘤前期及症候群,諸如由缺陷幹細胞驅動之不確定潛在之選殖造血(CHIP)、骨髓增生異常症候群(MDS)、骨髓纖維化(MF)及骨髓增生性腫瘤(MPN)、巴雷特氏(Barrett’s)食道可由特異性小分子CBP/β‑連環蛋白拮抗劑預防消除(Thomas及Kahn Cell Biol. Toxicol. 2016 doi: 10:1007/s10565-016-9318-0)。
纖維化 。
纖維化特徵在於細胞外基質組分之過量累積,其破壞生理組織架構,導致受感染器官之功能障礙。總之,已表明纖維化佔工業化國家之死亡之約45%,從而強調對有效抗纖維化療法之極大醫療需求。經活化之WNT-β‑連環蛋白訊息傳遞已牽涉許多器官系統(包括肺)之纖維化,其指示此發展路徑可於損傷後於成人組織中再活化。已證明纖維化之若干鼠科模型(諸如肺及腎模型)中之特異性小分子WNT調節係極其有效的。顯示CBP-β‑連環蛋白相互作用之特異性抑制不僅改善而且逆轉肺、腎、肝、心、全身纖維化及子宮內膜異位症之鼠科模型中之後期纖維化損傷(Sci Rep. 2019年12月27日;9(1):20056。doi: 10.1038/s41598-019-56302-4;Akcora等人,Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018年3月;1864(3):804-818。doi: 10.1016/j.bbadis.2017.12.001;Xiao等人,Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019年6月1日;1865(6):1313-1322。doi: 10.1016/j.bbadis.2019.01.027. Epub 2019年1月30日;Zhao等人,Sci Rep. 2018年6月12日;8(1):8996. doi: 10.1038/s41598-018-27064-2;Kimura等人,EBioMedicine 2017年9月;23:79-87. doi: 10.1016/j.ebiom.2017.08.016. Epub 2017年8月19日.Safety, Tolerability, and Preliminary Efficacy of the Anti-Fibrotic Small Molecule PRI-724, a CBP/β-Catenin Inhibitor, in Patients with Hepatitis C Virus-related Cirrhosis: A Single-Center, Open-Label, Dose Escalation Phase 1 Trial)。於此試驗中,藉由以10及40 mg/m2
/天之劑量向患有HCV硬化之患者靜脈內注射投與CBP/β-連環蛋白拮抗劑PRI-724持續12週(1週進行及1週停止)似乎係安全的,提供藥物之劑量依賴性血漿暴露,及導致若干患者之肝組織學及Child Pugh評分之改良。
肺纖維化 。
肺纖維化破壞肺將氧氣及其他氣體輸送至或輸送出血液之能力。此疾病修改肺之嬌嫩且彈性組織,將此等組織改變成更厚僵硬纖維組織。原始組織之此改變或替換類似於可對其他損傷組織產生之永久瘢痕。肺之瘢痕化降低肺允許氣體(即,氧氣、二氧化碳)進入或出血液之能力。逐漸地,肺之氣囊經纖維組織替換。當瘢痕形成時,組織變得更厚,造成組織將氧轉移至血流之能力之不可逆喪失。症狀包括呼吸淺短,特定言之用力;慢性乾咳;疲乏及虛弱;胸部不適;食欲不振;及快速體重損失。肺纖維化之若干原因係已知及其包括職業及環境暴露。許多工作,特定言之涉及採礦或使工人暴露於石棉或金屬粉塵之彼等可造成肺纖維化。做此等類型工作之工人可吸入可損傷肺,尤其小氣道及氣囊之小粒子(如二氧化矽粉塵或石棉纖維),及造成與纖維化相關聯之瘢痕。工業工人亦可受影響。一些有機物質(諸如黴草)造成肺之過敏反應。此反應稱作農民肺(Farmer's Lung)及可造成肺纖維化。在農場所見之其他煙霧對肺有直接毒性。另一原因為結節病,特徵在於形成肉芽腫(發炎性細胞之區域)之疾病,其可攻擊身體之任何區域但是最頻繁影響肺。某些藥劑可具有造成肺纖維化之非所需副作用,如可輻射,諸如針對乳癌之治療。結締組織或膠原病(諸如全身性硬化)亦與肺纖維化相關聯。雖然可涉及遺傳及家族因素,但是此原因不與以上所列之其他原因一樣常見。於慢性阻塞性肺病(COPD)中,結締組織增生及纖維化可表徵嚴重COPD。COPD可作為抽煙或慢性哮喘之結果而發展。
特發性肺纖維化 (IPF) 。
當已排除間質性肺病之所有已知原因時,該病狀被稱作「特發性」(未知起源)肺纖維化(IPF)。超過83,000明美國人伴隨IPF生活,及每年超過31,000個新病例發展。此使人虛弱病狀涉及肺瘢痕化。肺之氣囊發展瘢痕或纖維組織,其逐漸干涉身體將氧轉移至血流至能力,防止重要器官及組織獲得足夠氧以正常起作用。存在IPF之若干潛在原因,包括病毒疾病(例如,SARS-CoV-2)及過敏或環境暴露(包括煙草煙霧)。亦存在該疾病之家族形式,稱作家族性特發性肺纖維化。患有IPF之患者遭受與患有肺纖維化之彼等相似症狀,當其肺失去將氧轉移至血流之能力時。該等症狀包括呼吸淺短,特定言之在身體活動期間或之後;痙攣性乾咳;逐漸非意欲體重損失;疲乏及虛弱;胸部不適;由於組織形成,杵狀指或手指(或有時腳趾)末端擴大。此等症狀可極大降低IPF患者之生活品質。肺復原及氧氣療法可減少IPF之改變生活方式效應,但是不提供治癒。
糖尿病及代謝疾病 。
Wnt訊息傳遞不僅於幹細胞維持、分化及遷移中,而且於器官形成中係至關重要。WNT訊息傳遞亦於各種內分泌功能中具有重要作用及因此牽涉若干內分泌病症。WNT訊息傳遞於調節胰島素敏感性中係重要的及其功能失調牽涉糖尿病之發展。特定言之,WNT10B增加骨骼肌細胞之胰島素敏感性。WNT5B之過度表現誘導脂肪形成。已證明於2型糖尿病患者中之β-連環蛋白獨立性WNT5B之減少之表現可增加對2型糖尿病之易感性。β-連環蛋白/TCF7L2依賴性Wnt訊息傳遞(典型路徑)涉及胰臟發展、小島功能及胰島素產生及分泌。類胰高血糖素肽-1 (GLP-1)及趨化因子基質細胞衍化因子-1 (SDF1)調節典型Wnt訊息傳遞。此外,轉錄因子TCF7L2 (亦稱作TCF4)之多形性與對2型糖尿病增加之易感性相關。具有TCF7L2
之處於危險中對偶基因之個體展示受損胰島素分泌,及胰β-細胞中之TCF7L2似乎通過調節胰β-細胞質量於葡萄糖代謝中具有重要作用。
TCF7L2功能於小島中之實驗損失損害葡萄糖刺激之胰島素分泌,表明Wnt訊息傳遞路徑中之擾動可實質上促進對T2D之易感性及T2D之發病機理。有趣的是,已顯示尼古丁在高葡萄糖下部分經由活化Wnt/β-連環蛋白路徑增強腎細胞增殖及纖連蛋白產生。增加之Wnt/CBP/β-連環蛋白訊息傳遞最初可誘導胰β-細胞擴增;然而,連續Wnt驅動之促有絲分裂訊息傳遞最終可導致分化能力及功能性之喪失。
最近,研究者利用來自構成產生WNT3A、R-spondin 3及Noggin之L-細胞之條件培養基處理源自屍體之完整人類小島,向其中添加RHO相關聯之蛋白激酶(ROCK)及RHOA之抑制劑以增加細胞生存。此導致β-細胞增殖與利用單獨葡萄糖相比約20倍增加。重要的是,利用此條件培養基處理不損害葡萄糖刺激之胰島素分泌或減少細胞之胰島素含量。於寬轉錄組基因表現譜及隨訪訊息傳遞研究中,研究者顯示該條件培養基處理特異性促進WNT訊息傳遞。
神經病 。
良好建立WNT訊息傳遞在中樞神經系統之胚胎發育期間之重要性。WNT路徑亦調節神經系統模式及調節神經可塑性。WNT亦於軸突導向以及影響突觸形成中具有作用。因此,不出人意料已於成年期神經病中觀察到WNT訊息傳遞異常。例如,發現具有精神分裂症、抑鬱症及雙相障礙之高發病率之蘇格蘭家族進行涉及基因DISC1
之平衡染色體轉位(於精神分裂症1中破壞)。隨後,發現DISC1
之蛋白質產物於神經發育及神經祖細胞增殖中具有重要作用。DISC1
直接與GSK3β相互作用及抑制GSK3β活性,從而增強β-連環蛋白介導之轉錄。
神經解剖學觀察及功能磁共振造影(MRI)已指示自閉症個體之主要病理標誌可為大腦皮層、海馬體、杏仁體及小腦之過早過度生長。有趣的是,於神經祖細胞中表現β‑連環蛋白之構成活性形式之轉殖基因小鼠發展極其增大之大腦皮層、海馬體及杏仁體。重要的是,涉及典型WNT訊息傳遞路徑之基因(例如,Frizzled 9 (FZD9
)、B細胞淋巴瘤9 (BCL9
)或鈣黏素8 (CDH8
))之微缺失及微複製副本數目變化見於患有自閉症譜系障礙之患者中。調查WNT2
、DISC1
、MET
、胞質分裂蛋白4之專用劑(DOCK4
)或Abelson輔助整合位點1 (AHI1
;亦稱作喬貝林(jouberin))之相關研究已提供典型WNT路徑可於自閉症中受影響之另外證據。
WNT訊息傳遞級聯亦牽涉阿茲海默氏病。與早發型阿茲海默氏病相關聯之早老素蛋白為典型WNT訊息傳遞之負面調節劑。WNT受體LRP6 (低密度脂蛋白受體相關之蛋白質6)中之變異對偶基因於基於群體之關聯分析中與阿茲海默氏病相關聯。此表明導致成人神經形成之異常WNT介導之調節之多重機理可與阿茲海默氏病相關聯。因為阿茲海默氏病之潛在原因尚未明確闡明,所以異常WNT調節可於阿茲海默氏病中具有作用之機理亦未知。WNT訊息傳遞涉及腦血管化及血腦屏障形成,突觸發生,澱粉樣蛋白-β誘導之神經發炎及神經毒性,以及神經退化。此等過程中之任一者或所有之異常調節可促進疾病開始及進展。
皮膚 。
WNT訊息傳遞級聯亦牽涉皮膚發育及維持(參見,例如,STEM CELLS 2018;36:22-35)。分泌之Wnt蛋白可刺激多重細胞內訊息傳遞路徑及充當調節各種過程(包括細胞增殖、分化、遷移及極化)之生長因子。在經Wnt刺激之路徑中,Wnt/β-連環蛋白訊息傳遞被稱作重要調節路徑,其控制發育過程及在組織形態發生期間之命運選擇。Wnt訊息傳遞為指導皮膚發育及維持之主要線索中之一者。雖然Wnt訊息傳遞在皮膚發育期間主要牽涉HF (毛囊)誘導,最近亦顯示其調節表皮成層。於初級人類角化細胞中,Wnt5a充當自分泌刺激物以藉由與Wnt/β-聯合蛋白路徑偶合來促進細胞外鈣誘導之角化細胞分化。整個生命中,皮膚表皮定期更新。能自我更新及分化之皮膚表皮SC提供細胞之無限來源以維持組織穩態,以及再生HF及於損傷後癒合表皮。Wnt訊息傳遞於所有此等過程中係關鍵的及Wnt依賴性訊息傳遞於SC群體之維持、活化及命運決定中起著關鍵作用。
疫苗 ( 例如, SARS-CoV-2 (COVID-19) 、流感等 ) 增強 老化。
隨著年齡,免疫系統失去其活力中之一些(由更少初始T細胞及B細胞反映之免疫衰老),拒信其促進對COVID-19之更高易損性及於更高年齡個體組(例如,針對人類,≥60歲或≥65歲)中更廣泛感染。此外,疫苗可於此等更老個體組中表現差,該等組經常經歷慢性發炎(發炎,特徵在於死亡及垂死細胞自免疫活性位點受損清除,及C反應蛋白(CRP)及細胞激素(例如,介白素-6 (IL-6)及IL-8)之高基線血清濃度),該等因素可抑制抗原特異性(例如,抗病毒)免疫,例如,流感病毒(Willyard, C.,Nature
第586卷,2020;Akbar及Gilroy,Science
369
(6501), 256-257, 2020, DOI: 10.1126/science.abb0762;A. Parmigiani等人,PLOS ONE
8, e79816 (2013))。
已發現優先考慮老年人(55至75歲)之目前流感疫苗策略較拒信在降低此群體之嚴重發病率及死亡率方面更少有效,表明基本上依賴於免疫記憶及召回之提高疫苗有效性之補充策略可係必需(Anderson等人,Ann Intern Med.
2020;172:445-452. doi:10.7326/M19-3075)。
同樣,SARS-CoV-2引起嚴重呼吸疾病(冠狀病毒疾病2019,COVID-19),其於年輕個體中主要誘導輕度至中度症狀,但是於老年個體中誘導毀滅性的發病率及死亡率。嚴重疾病之重要標誌為患者之呼吸道之旺盛發炎(Merad及Martin,Nat. Rev. Immunol
. 20, 355, 2020)。
記憶 T 細胞 。
老化免疫系統之標誌為其失敗誘導長期記憶(Kim, Chulwoo等人,Cell Reports 25, 2148-2162,2018年11月20日)。此外,加強不對稱細胞分裂(ACD)速率可提高長期生存及T細胞功能且打開疫苗之新觀點(Borsa等人,Sci. Immunol.
4, eaav1730 (2019)。已證明不對稱細胞分裂為記憶T細胞與效應細胞自於抗原呈遞細胞背景下由抗原識別活化之常見前驅體產生之間之二分法的原因(Morrot, Alexandre,Ann Transl Med
2017;5(5):121;引用Verbist KC、Guy CS、Milasta S等人,Metabolic maintenance of cell asymmetry following division in activated T lymphocytes (Nature 2016;532:389-93))。此外,當面對病原體再攻擊時,記憶T細胞似乎使用不對稱細胞分裂產生細胞異質性(Ciocca、Maria, L.等人,The Journal of Immunology, 2012, 188: 4145-4148)。
目前表明之疫苗增強之方法可涉及使用疫苗佐劑,高劑量之病毒抗原或識別可於老年群體組中提高免疫反應之藥物(例如,復原免疫系統)。例如,已建議mTOR抑制劑(Mannick, J. B.等人,Sci. Transl. Med.
10, 449, eaaq1564, 2020) (例如,RTB101、雷帕黴素(rapamycin)、二甲雙胍(metformin))。亦已建議抗發炎藥物(例如,洛吡莫德(losmapimod)、地塞米松(dexamethasone))及衰老細胞裂解法(例如,非瑟酮(fisetin))用於提高免疫。
然而,對更有效組合物及用於增強疫苗(例如,針對例如,流感、SARS、SARS-CoV-2、HPV、HEP-A、HEP-B、帶狀皰疹等之抗病毒疫苗)反應之方法(例如,藉由:於個體之活化T細胞中代謝維持細胞於分裂後之不對稱;及/或藉由增加分化記憶T細胞之數目及/或持久性來增強抗原特異性免疫;及/或增強抗原藉由抗原呈遞細胞呈遞至T細胞以增強先天性與獲得性免疫系統之間之協同性(Ljungberg、Johanna K.等人,Front. of Immunol. 10;2521, 2019),特定言之於老年個體(例如,55至75;≥60歲;≥65歲)中)仍存在迫切需求。
CBP/ 連環蛋白抑制劑 。
已顯示ART抑制之感染SIVmac251之RM之PRI-724 (特異性CBP/β-連環蛋白抑制劑)治療減少T記憶幹細胞(SCM)及中樞記憶(CM) T-細胞之增殖且修改SCM及CM CD4+ T-細胞轉錄組朝向更分化記憶T-細胞之譜系,證實長期記憶CD4+ T-細胞之幹細胞路徑可於活體內藥理學調節,因此建立靶向HIV持久性之新穎策略(Mavigner, M.等人,J. Virol. doi:10.1128/JVI.01094-19)。
根據本發明之特定態樣,對在約「疫苗接種」時靶向基本老化機理之安全且有效治療方法(例如,預防性及/或治療性)存在需求。
根據本發明之特定態樣,所揭示之CBP/連環蛋白抑制劑具有用於增強疫苗(例如,針對例如,流感、SARS、SARS-CoV-2、HPV-A、HPV-B、帶狀皰疹等之抗病毒疫苗)之實質效用,特定言之於老年個體(例如,55至75;≥60歲;≥65歲)中,例如,藉由:於個體之活化T細胞中代謝維持細胞於分裂後之不對稱;及/或藉由增加分化記憶T細胞之數目及/或持久性來增強抗原特異性免疫;及/或增強抗原藉由抗原呈遞細胞呈遞至T細胞以增強先天性與獲得性免疫系統之間之協同性,特定言之於老年個體(例如,55至75;≥60歲;≥65歲)中。根據另外態樣,該等化合物可預防上及/或治療上投與,包括在疫苗接種之前作為引子投與,及/或與疫苗共同投與,及/或跟隨初始疫苗接種投與或共同投與(例如,連同疫苗增強劑)。
根據另外態樣,該等化合物可用於增強哺乳動物(例如,人類)個體利用任何疫苗之疫苗接種。
SARS-CoV-2 (COVID-19) 組織 ( 肺、肝、腎、心臟等 ) 破壞 ( 例如,肺纖維化、 ARDS)
如上所討論,發炎對COVID-19患者具有許多暗示(例如,如Akbar & Gilroy中所討論,見上)。雖然衰老細胞於老年患者之呼吸道中之累積可涉及啟動可抑制對存在之病毒感染細胞之T細胞反應之發炎級聯,大量發炎單獨不解釋於患有嚴重疾病之COVID-19患者之肺中觀察到之毀滅性組織破壞,及其可為T細胞之年齡相關變化於免疫病理學中具有作用。高度分化且展示類衰老特徵之T淋巴細胞於老年個體中累積。雖然此等老化T細胞失去於活化後增殖之能力且表現衰老之多重標誌物,包括DNA損傷相關聯之蛋白[例如,磷酸化組蛋白H2AX (gH2AX)]及細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑(例如,p16INK4A),然而其為高效細胞毒性細胞,表現NKR,且可殺死表現NKR配位體之不同細胞類型,包括衰老非淋巴樣細胞。發炎之另一結果為誘導NKR配位體藉由肺中細胞之表現,其將使該等細胞易藉由浸潤表現NKR (Id
)之T細胞殺死。
肺纖維化 。
幾乎所有COVID-19相關嚴重結果特徵為肺炎,及許多具有毛玻璃樣等,許多(約40%)發展急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。關注到一些器官(包括肺)可於感染後具有長期損傷,發炎及缺少解析度(例如,肺纖維化,其為ARDS之公認之後遺症)。機械通氣為患有ARDS之患者,包括COVID-19患者之最重要支持性療法,但是其可誘導或加重肺損傷,稱作呼吸機誘導之肺損傷(VILI) (Slutsky及Ranieri NEJM 2013)。雖然病毒於已自COVID-19恢復之患者中根除,但是肺損傷之原因之移除自身不阻止進行性纖維化不可逆間質性肺病之發展。此外,即使相對小程度之殘留但是非進行性纖維化可導致患有COVID-19之老年患者群體之相當發病率及死亡率,該等患者中許多將患有先已存在之肺病(Bem, Reinout A.; https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30222-8)。SARS-CoV-2感染最致命之組之描述亦高度代表患有特發性肺纖維化(IPF)之患者。可用或在開發中之抗纖維化療法可於預防患有IPF之患者之嚴重COVID-19中有價值,具有治療不患有IPF之患者之嚴重COVID-19之潛力,及可於預防於SARS-CoV-2感染後之纖維化中具有作用(George等人,Lancet 2020年8月)。
急性肺損傷及ARDS為COVID-19之死亡率之主要原因。雖然利用此等藥劑,如吡非尼酮(pirfenidone)及尼達尼佈(nintedanib)之習知療法可係可能,但是吡非尼酮及尼達尼佈目前僅以口服形式可市面上購得及因此不可用於插管及機械通氣患者中,從而限制其於在加強護理病房(ICU)之患有嚴重COVID-19之彼等個體中之使用。此外,若患者具有小於30 mL/min / 1.73 m2
之預估之腎小球過濾速率,則應避免吡非尼酮。此外,吡非尼酮及尼達尼佈二者均可與肝毒性相關聯,及肝功能失調於經SARS-CoV-2感染之患者中常見。另外不確定性關於抗纖維化劑作用之速度(速率),其中已知藥劑可於通氣患者中具有少量價值,其中有效治療之機會已通過(Id
)。
根據本發明之特定態樣,對治療(例如,預防及/或治療) SARS-CoV-2 (COVID-19)肺組織破壞(例如,肺纖維化、ARDS)之安全且有效方法存在需求。
如以上在「本發明之治療用途及醫藥組合物」 (第29至34頁)下所概述,已知曉CBP/β-連環蛋白抑制劑用於治療纖維化態樣之效用。
因此,根據本發明之特定態樣,所揭示之CBP/連環蛋白抑制劑具有實質效用,特定言之於老年個體(例如,55至75;≥60歲;≥65歲)中,用於治療SARS-CoV-2 (COVID-19)組織(例如,肺、肝等)破壞(例如,肺纖維化、ARDS),包括疾病之急性期及預防長期併發症二者。根據另外態樣,該等化合物可預防上及/或治療上投與,於任一情況下較佳地在ARDS發作之前1至3週之前或內開始,較佳地在ARDS發作之第一週之前或內開始。
投與:
本發明之醫藥組合物經調配以與其意欲投與途徑相容。投與途徑之實例包括非經腸,例如,口服(例如,呈膠囊或錠劑)、靜脈內、皮內、皮下、吸入、經皮(局部)、經黏膜及直腸投與。用於非經腸(特定言之,靜脈內)、皮內或皮下應用之溶液或懸浮液(例如,注射)可包括下列組分:無菌稀釋劑,諸如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑;抗菌劑,諸如苄基醇或對羥基苯甲酸甲酯;抗氧化劑,諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑,諸如乙二胺四乙酸;緩衝劑,諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽及用於調整張力之劑(諸如氯化鈉或右旋糖)。此外,pH可利用酸或鹼(諸如鹽酸或氫氧化鈉)調整。非經腸製劑可封裝於安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑膠製得之多劑量小瓶中。
適用於可注射用途之醫藥組合物包含無菌水溶液(在水可溶之情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。針對靜脈內投與,適宜載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。於所有情況下,該組合物必須無菌且在易注射性存在之程度下應為流體。其在製造及儲存條件下必須穩定及必須保存對抗微生物(諸如細菌及真菌)之污染活動。載體可為含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及類似者)及其適宜混合物之溶劑或分散介質。適當流動性可(例如)藉由使用塗料(諸如卵磷脂),藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用表面活性劑來維持。微生物作用之預防可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如,對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫汞撒及類似者)達成。於許多情況下,其較佳地包含等滲劑,例如,糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)、氯化鈉於組合物中。可注射組合物之延長吸收可藉由於組合物中包含延遲吸收之劑(例如,單硬脂酸鋁及明膠)帶來。
無菌可注射溶液可藉由將所需量之活性化合物(例如,具有通式(Ia)之化合物)併入具有以上列舉之成分中之一者或組合之適宜溶劑中,根據需要,接著過濾滅菌來製備。一般而言,分散液藉由將活性化合物併入含有分散介質及來自以上列舉之彼等之所需其他成分之無菌媒劑中來製備。於用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下,較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥,其產生活性成分加上來自其先前無菌過濾溶液之任何另外所需成分之粉末。
口服組合物一般包含惰性稀釋劑或可食用載劑。其可封裝於明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於口服治療投與之目的,活性化合物可與賦形劑合併及以錠劑、糖錠或膠囊之形式使用。口服組合物亦可使用用作漱口水之流體載劑製備,其中將含化合物之流體載劑經口施覆及漱口及咳出或吞嚥。可包含醫藥上相容結合劑及/或佐劑材料作為組合物之部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖錠及類似者可含有下列成分中之任一者,或相似性質之化合物:黏合劑,諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠;賦形劑,諸如澱粉或乳糖;崩解劑,諸如藻酸、Primogel或玉米澱粉;潤滑劑,諸如硬脂酸鎂或Sterote;助流劑,諸如膠體二氧化矽;甜味劑,諸如蔗糖或糖精;或調味劑I,諸如薄荷、水楊酸甲酯或柳丁調味劑。
針對藉由吸入投與,該等化合物以氣溶膠噴霧之形式自含有適宜推進劑(例如,氣體(諸如二氧化碳)或噴霧劑)之加壓容器或分配器遞送。
全身投與亦可藉由經黏膜或經皮方法。針對經黏膜或經皮投與,於調配物中使用適於待滲透之屏障之滲透劑。此等滲透劑一般係此項技術中已知,且針對經黏膜投與包括(例如)清潔劑、膽汁鹽及夫西地酸衍生物。經黏膜投與可通過使用鼻噴霧或栓劑實現。針對經皮投與,將活性化合物調配成軟膏、藥膏、凝膠或乳霜,如此項技術中眾所周知。
該等化合物亦可以栓劑(例如,利用習知栓劑基,諸如可可油及其他甘油酯)或滯留灌腸劑之形式製備用於直腸遞送。
於特定實施例中,活性化合物係利用將保護該化合物免於自身體快速消除之載劑製備,諸如可控釋放調配物,包括移植物及微封裝遞送系統。可使用可生物降解生物相容聚合物,諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯及聚乳酸。製備此等調配物之方法將對熟習此項技術者顯然。該等材料亦可自Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc.市面上獲得。脂質體懸浮液亦可用作醫藥上可接受之載劑。
為了易於投與及劑量均勻性,以單位劑型調配口服或非經腸組合物可係有利。如本文中所用,單位劑型係指針對待治療之個體適宜作為單位劑量之物理離散單元;各單元含有經計算以產生所需治療效應之與所需醫藥載劑相關聯之預定量之活性化合物。本發明之單位劑型之規格由以下指定且直接依賴於以下:活性化合物之獨特特徵及待達成之特定治療效應,及將此活性化合物復合用於治療個體之技術之固有限制。例如,於某些實施例中,本發明之醫藥組合物為適用於以單位劑型口服投與者,諸如含有約1 mg至約10 g本發明化合物之錠劑或膠囊。於一些其他實施例中,本發明之醫藥組合物為適用於靜脈內、皮下或肌肉內注射者。患者可接受(例如)約1 μg/kg至約1 g/kg本發明化合物之靜脈內、皮下或肌肉內劑量。該靜脈內、皮下及肌肉內劑量可藉助團式注射或藉由歷時一段時間之連續輸註提供。或者,患者將接受與每日非經腸劑量近似等效之每日口服劑量,每天1至4次投與該組合物。
該等化合物可經靜脈內(例如,藉由連續點滴輸註或快速靜脈內投與)向包含人類之哺乳動物投與。於此情況下,劑量可取決於諸如患者之體重及/或年齡及/或症狀之程度及投與途徑之各種因素適宜選擇。例如,藉由連續點滴輸註投與,用於靜脈內投與之化合物之劑量一般於1至10000 mg/天/m2
人類身體表面積之範圍內,較佳地於1至5000 mg/天/m2
人類身體表面積之範圍內,及更佳地10至5000 mg/天/m2
人類身體表面積。
此等治療劑可根據每天多久一次(每24小時週期一或多次)投與,包括劑量之間之時間(例如,每6小時),劑量待投與之時間(例如,每日早上8點及下午4點)及在特定時間提供之治療劑之量(例如,膠囊數目)。
工作實例:
本發明之示例性化合物之製備之說明示於以下代表性實例及反應圖中,其中化合物之特定非限制性工作實例意欲說明本發明之特定示例性實施例,且不意欲以任何方式限制本說明書或申請專利範圍之範圍。本發明之化合物可藉由以下非限制性實例及反應圖中所示之合成順序製備。熟習技工應瞭解,亦可採用其他合成途徑。特定言之,其他合成途徑實際上可應用於本發明之某些態樣。熟習技工參考一般教科書,諸如March's Advanced Organic Chemistry (Michael B. Smith及Jerry March, Wiley- Interscience, 2000)、The Practice of Medicinal Chemistry (Camile G. Wermuth, Academia Press, 2003)及Protective Groups in Organic Synthesis (Theosora W. Greene及Peter G.M. Wuts; John Wiley & Sons Inc, 1999),針對其各自教示,其均以引用的方式併入本文中。
實例1所用之試劑、合成方法及生物表徵檢定
除非另有指定,否則所有試劑、起始物質及溶劑係獲自商業供應商且無需進一步純化即可使用。濃縮或蒸發係指在真空下使用Buchi旋轉蒸發儀蒸發及/或接着在高真空下蒸發至乾。反應產物係藉由矽膠層析法利用指定溶劑體系,或藉由HPLC純化使用C18逆相半製備型HPLC管柱利用溶劑A (0.1% TFA/水)及溶劑B (0.1% TFA / CH3
CN)作為溶離劑純化。所有最終產物具有至少95%純度,如由分析型HPLC分析利用210 nm及/或254 nm下之UV檢測所測定。所報告之產率為經分離產率。
分析型HPLC分析係在具有Phenomenex Luna C18 (2)管柱(3 μm,150 x 4.6 mm內徑)之Agilent 1100 HPLC上以0.6 mL/min之流率,利用二元溶劑體系A及B溶離,使用10%至90% B於20分鐘內及然後90%至95% B於5分鐘內梯度溶離(梯度溶離1),或70%至95% B於25分鐘內及然後95%至100% B於3分鐘內梯度溶離(梯度溶離2) (A:Milli-Q水與0.1% TFA;B:CH3
CN與0.1% TFA)利用120至140巴之範圍內之初始操作壓力進行。NMR光譜係在Bruker AV-300或AV-301 300 MHz NMR儀器上使用DMSO-d6
或CDCl3
與TMS作為內部標準記錄。質譜數據係利用Bruker Esquire液相層析法-離子阱質譜儀獲得。
於合成實例中使用下列縮略語:aq (水溶液),h (小時),min (分鐘),sat'd (飽和),THF (四氫呋喃),rt (室溫),Et3
N (三乙胺),NaCl (氯化鈉),MgSO4
(硫酸鎂),CDCl3
(氘代氯仿),H2
O (水),HCl (鹽酸),MeOH (甲醇),NaOH (氫氧化鈉),TFA (三氟乙酸),Na2
CO3
(碳酸鈉),CH2
Cl2
(二氯甲烷),EtOAC (乙酸乙酯),DMF (二甲基甲醯胺),EtOH (乙醇),DMSO (二甲亞碸),DMSO-d6
(二甲亞碸-d6
),NaHCO3
(碳酸氫鈉),HPLC (高效液相層析法),ESI-MS或MS (ESI) (電噴霧電離-質譜法),NMR (核磁共振),DIEA (二異丙基乙胺),鹽水(飽和NaCl水溶液),NH4
Cl (氯化銨),Boc2
O (二碳酸二第三丁酯),HATU (六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物),NaI (碘化鈉),KI (碘化鉀),Pd(OAc)2
(乙酸鈀(II)),BINAP (2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘),DIEA或DIPEA (N,N-二異丙基乙胺),DCC (二環己基碳二亞胺),NCS (N-氯琥珀醯亞胺),PPTS (對甲苯磺酸吡啶鎓),及本文中使用其他相似標準縮略語。
本發明之示例性化合物之生物表徵於至少下列檢定中進行:SuperTOPFLASH 細胞基螢光素酶檢定 。
將Hek-293,STF1.1細胞維持於補充有200 µg/mL G418之DMEM,10% FBS,盤尼西林-鏈黴素(Pen-Strep)中。在檢定前一天,將細胞於不含G418之50 μL完全培養基中以10,000個細胞/孔分離至白色不透明96孔板中(用於篩選Wnt-訊息傳遞抑制劑,在篩選過程期間可不考慮G418)。於允許細胞穩定及附著過夜後,將含有2.5X最終濃度之化合物或DMSO對照之40 μL完全培養基(不含G418)添加至細胞中及允許在37℃,5% CO2
下培育1小時,之後添加10 μL於完全培養基(不含G418)中製備之100 mM LiCl溶液。於24小時後,將100 μL BrightGlo (Promega,目錄號:G7573)添加至各孔及將板振盪5分鐘,之後在Perkin-Elmer EnVision板讀取器上讀取。例如,在檢定前一天:將細胞於50 μL完全生長培養基中以10,000個細胞/孔分離至白色不透明96孔板中;將板在37℃,5% CO2
下培育過夜及允許細胞附著;第二天於完全生長培養基中以2.5X所需最終濃度製備待測試之抑制劑(所有條件以一式兩份進行),及將含有2.5X濃度之化合物之40 μL培養基添加至各孔(包含用於刺激對照之2個孔,用於DMSO對照之2個孔,及用於陽性對照ICG-001之孔(例如,2、5及10 µM));一旦添加所有抑制劑及對照,將板在37℃,5% CO2
下培育1小時(在板正在培育時,製備新鮮100 mM LiCl含在完全生長培養基);於1小時後,將板自培養箱移除及將10 μL含100 mM LiCl之培養基添加至各孔(除了未經刺激之對照之兩個孔,向其中添加50 μL僅完全培養基);將板在37℃,5% CO2
下培育24小時;於24小時後,將100 μL BrightGlo (Promega,目錄號:G7573)添加至各孔,將板振盪5分鐘以確保完全裂解,然後將板在Perkin-Elmer EnVision 96孔板讀取器上讀取。
經穩定轉染之細胞系 1Kb Hu- 生存素 \luc-Hek293 中之人類生存素 1Kb- 啟動子驅動之螢光素酶活性 之 檢定 。
簡言之,將1Kb Hu-生存素\luc-Hek293細胞維持於補充有1 µg/mL嘌呤黴素(puromycin)之DMEM,10% FBS,盤尼西林-鏈黴素中。在檢定前一天,將細胞於不含嘌呤黴素之50 μL完全培養基中以10,000個細胞/孔分離至白色不透明96孔板中(用於篩選CBP/β-連環蛋白相互作用抑制劑,在篩選過程期間可不考慮嘌呤黴素)。於允許細胞穩定及附著過夜後,將含有2X最終濃度之化合物或DMSO對照之50 μL完全培養基(不含G418)添加至細胞中。於24小時後,將100 μL BrightGlo (Promega,目錄號:G7573)添加至各孔及將板振盪5分鐘,之後在Perkin-Elmer EnVision板讀取器上讀取。例如,在檢定前一天:將細胞於50 μL完全生長培養基中以10,000個細胞/孔分離至白色不透明96孔板中;將板在37℃,5% CO2
下培育過夜及允許細胞附著;第二天於完全生長培養基中以2X所需最終濃度製備待測試之抑制劑(所有條件以一式兩份進行),及將含有2X濃度之化合物之50 μL培養基添加至各孔(包含用於刺激對照之2個孔,用於DMSO對照之2個孔,及用於陽性對照ICG-001之孔(例如,2、5、10及20 µM)),及然後將板在37℃,5% CO2
下培育24小時;於24小時後,將100 μL BrightGlo (Promega,目錄號:G7573)添加至各孔,將板振盪5分鐘以確保完全裂解,及在Perkin-Elmer EnVision 96孔板讀取器上讀取。
實例2合成 (S)-2- 胺基 -3-(4- 第三丁氧基苯基 )-N-(2,2- 二乙氧基乙基 )-N-( 喹啉 -5- 基甲基 ) 丙醯胺 (1)
呈淡黃色油之化合物1係根據US 7,671,054中所揭示之程序,如反應圖1中所示,自喹啉-5-甲醛開始製備。MS (ESI):m/z 494.2 (M+H)+
。反應圖 1 :
實例3合成 (S)-2- 胺基 -3-(4- 第三丁氧基苯基 )-N-(2,2- 二乙氧基乙基 )-N-( 萘 -1- 基甲基 ) 丙醯胺 (2)
呈無色油之化合物2係根據US 7,671,054中所揭示之程序,如反應圖2中所示,自1-萘甲醛開始製備。MS (ESI):m/z 493.3 (M+H)+
。反應圖 2 :
步驟1:2-(苄基胺甲醯基)肼甲酸第三丁酯
在0℃下,向含於無水CH2
Cl2
(50 mL)中之肼甲酸第三丁酯(2.5 g,19 mmol)之溶液中添加DIEA,接著逐滴添加異氰酸苄酯(2.35 mL,19 mmol)。將反應混合物在室溫下在氬氣下攪拌過夜,及然後放入CH2
Cl2
(150 mL)及10% KHSO4
(100 mL)中。將有機層用飽和NaHCO3
(100 mL)、飽和NaCl (100 mL)洗滌,乾燥(MgSO4
)及蒸發至乾。將呈白色固體之標題化合物(5.4 g)用於下個步驟而無需進一步純化。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 8.54 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.26 (m, 5H), 6.81 (br s, 1H), 4.22 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。
步驟2:N-苄基肼甲醯胺
在室溫下,在氬氣下,將2-(苄基胺甲醯基)肼甲酸第三丁酯(5.4 g)於CH2
Cl2
(50 mL)及TFA (50 mL)中歷時3小時處理。蒸發及與CHCl3
共蒸發兩次至乾,得到呈淺黃色固體之標題化合物(TFA鹽;5.6 g),將其用於下個步驟而無需進一步純化。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 7.24 (m, 5H), 7.03 (br s, 1H), 6.82 (br s, 1H), 4.24 (m, 4H)。
步驟3:2-(2-(苄基胺甲醯基)肼基)乙酸第三丁酯
向含於無水CH3
CN (38 mL)中之N-苄基肼甲醯胺(5.6 g)之懸浮液中添加NaHCO3
(4.8 g,57 mmol)、2-溴乙酸第三丁酯(4.2 mL,28.5 mmol)及NaI (0.28 g)。將反應混合物在60℃下在氬氣下歷時24小時攪拌,及放入EtOAc (100 mL)中。將不可溶物質過濾。將濾液用水(100 mL)洗滌。將水層用EtOAc進一步萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2
SO4
)及蒸發至乾。藉由矽膠層析法使用EtOAc/CH2
Cl2
(25%及50%)純化,得到呈白色固體之標題化合物(2.3 g)。1
H-NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 7.30 (m, 5H), 6.38 (br s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.43(d, J = 6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
實例5合成 (6S,9aS)-N- 苄基 -6-(4- 羥基苄基 )-4,7- 二側氧基 -2-( 丙 -2- 炔基 )-8-( 喹啉 -5- 基甲基 ) 八氫 -1H- 吡嗪 并 [2,1-c][1,2,4] 三嗪 -1- 甲醯胺 (4)
化合物4係根據以下反應圖4之步驟1至4中所闡述之程序製備。反應圖 4 :
步驟1:2-(2-(苄基胺甲醯基)-1-(丙-2-炔基)肼基)乙酸第三丁酯
將含於無水CH3
CN (30 mL)中之2-(2-(苄基胺甲醯基)肼基)乙酸第三丁酯(1.0 g,3.58 mmol)、炔丙基溴(0.7 mL,在9.2M下含於甲苯中)、NaHCO3
(0.6 g,7.14 mmol)及KI (60 mg)之混合物於密封管中在75℃下攪拌3天。將反應混合物冷卻至室溫及過濾。將濾液蒸發及藉由矽膠層析法使用50% EtOAc/己烷純化,得到呈無色油之標題化合物(0.63 g)。MS (ESI):m/z 318.0 (M+H)+
;分析型HPLC:17.0分鐘。
步驟2至3:(S)-N-苄基-2-(2-(3-(4-第三丁氧基苯基)-1-((2,2-二乙氧基乙基)(喹啉-5-基甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-側氧基乙基)-2-(丙-2-炔基)肼甲醯胺
在室溫下,在氬氣下,將2-(2-(苄基胺甲醯基)-1-(丙-2-炔基)肼基)乙酸第三丁酯(0.31 g,0.98 mmol)於CH2
Cl2
(10 mL)及TFA (10 mL)中歷時2小時處理。蒸發及與CHCl3
共蒸發兩次至乾,得到呈黃色油之2-(2-(苄基胺甲醯基)-1-(丙-2-炔基)肼基)乙酸(TFA鹽),將其用於下個步驟無需進一步純化。MS (ESI):m/z 261.9 (M+H)+
;分析型HPLC:12.1分鐘。
向含於DMF (7 mL)中之(S)-2-胺基-3-(4-第三丁氧基苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(喹啉-5-基甲基)丙醯胺(0.48 g,0.98 mmol)之溶液中添加DIEA (0.51 mL,2.93 mmol)及以上製備之2-(2-(苄基胺甲醯基)-1-(丙-2-炔基)肼基)乙酸(TFA鹽)。於冷卻至0℃後,添加HATU (0.37 g,0.98 mmol)。將反應混合物在氬氣下在0℃下攪拌0.5小時及在室溫下攪拌過夜,及放入乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)中。將水層用乙酸乙酯(25 mL x 2)萃取,及將合併之有機萃取物用鹽水(25 mL)洗滌,乾燥(Na2
SO4
)及蒸發。藉由矽膠層析法使用5% MeOH/CH2
Cl2
純化,得到呈淡黃色發泡體之所需產物(0.79 g)。MS (ESI):m/z 737.4 (M+H)+
;分析型HPLC:16.1分鐘。
步驟4:(6S,9aS)-N-苄基-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧基-2-(丙-2-炔基)-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲醯胺
將含於甲酸(25 mL)中之(S)-N-苄基-2-(2-(3-(4-第三丁氧基苯基)-1-((2,2-二乙氧基乙基)(喹啉-5-基甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-側氧基乙基)-2-(丙-2-炔基)肼甲醯胺(0.79 g,1.07 mmol)之溶液在室溫下歷時20小時攪拌。移除溶劑,及將所得殘餘物放入EtOAc (25 mL)及飽和NaHCO3
(25 mL)中。將水層用EtOAc (25 mL x 1)進一步萃取。將合併之有機萃取物乾燥(MgSO4
)及蒸發。將粗物質藉由矽膠層析法使用EtOAc純化,以得到呈淡黃色發泡體之所需產物(0.36 g)。MS (ESI):m/z 589.2 (M+H)+
;分析型HPLC:12.5分鐘。
實例6合成 (6S,9aS)-N- 苄基 -6-(4- 羥基苄基 )-4,7- 二側氧基 -2-((3- 苯基異噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-8-( 喹啉 -5- 基甲基 ) 八氫 -1H- 吡嗪并 [2,1-c][1,2,4] 三嗪 -1- 甲醯胺 (5)
化合物5係根據以下反應圖5之步驟1至6中所闡述之程序製備。反應圖 5 :
步驟1至2:5-(溴甲基)-3-苯基異噁唑
向含於MeOH (18 mL)中之苯甲醛(2.0 g,18.8 mmol)之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(1.6 g,22.6 mmol)及K2
CO3
(3.1 g,22.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜,用水(50 mL)稀釋及用EtOAc (50 mL x 1,25 mL x 2)萃取。將有機萃取物乾燥(Na2
SO4
)及蒸發至乾。將所獲得之呈無色液體之苯甲醛肟(2.4 g)用於下個步驟無需進一步純化。
在室溫下,向含於水(60 mL)中之苯甲醛肟(2.4 g,19.4 mmol)之混合物中添加KCl (1.5 g,20.1 mmol)及炔丙基溴(5.6 mL,在9.2M含於甲苯中)。將所得混合物冷卻至0℃及以小份添加發氧方(9.2 g,15 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時及在室溫下攪拌過夜,用EtOAc (50 mL x 2)萃取。將有機萃取物用飽和NaCl (25 mL)洗滌,乾燥(MgSO4
)及蒸發至乾。獲得呈淡黃色固體之標題化合物(4.2 g)及用於下個步驟無需進一步純化。1
H-NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 7.80 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 4.52 (s, 2H)。
步驟3:2-(2-(苄基胺甲醯基)-1-((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)肼基)乙酸第三丁酯
將含於無水CH3
CN (1.5 mL)中之5-(溴甲基)-3-苯基異噁唑(56 mg,0.24 mmol)、2-(2-(苄基胺甲醯基)肼基)乙酸第三丁酯(60 mg,0.22 mmol)、NaHCO3
(36 mg,0.43 mmol)及KI (3.7 mg)之混合物在65℃下攪拌20小時。將反應混合物冷卻至室溫及過濾。將濾液蒸發及將所得殘餘物藉由矽膠層析法使用EtOAc/己烷(比率:1:1至2:1)純化,得到呈白色固體之標題化合物(61 mg)。MS (ESI):m/z 437.2 (M+H)+
。
步驟4:2-(2-(苄基胺甲醯基)-1-((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)肼基)乙酸
在室溫下,在氬氣下,將2-(2-(苄基胺甲醯基)-1-((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)肼基)乙酸第三丁酯(61 mg,0.14 mmol)於CH2
Cl2
(1.5 mL)及TFA (1.5 mL)中歷時3小時處理。蒸發及與CHCl3
共蒸發兩次至乾,得到呈灰白色固體之標題化合物(TFA鹽),將其用於下個步驟無需進一步純化。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 7.82 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (s, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.17 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H)。
步驟5:(S)-N-苄基-2-(2-(3-(4-第三丁氧基苯基)-1-((2,2-二乙氧基乙基)(喹啉-5-基甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-側氧基乙基)-2-((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)肼甲醯胺
向含於DMF (1 mL)中之(S)-2-胺基-3-(4-第三丁氧基苯基)-N-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(喹啉-5-基甲基)丙醯胺(69 mg,0.14 mmol)之溶液中添加DIEA (73 mL,0.42 mmol)及2-(2-(苄基胺甲醯基)-1-((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)肼基)乙酸(TFA鹽;於步驟4中製備)。於冷卻至0℃後,添加HATU (53 mg,0.14 mmol)。將反應混合物在氬氣下在0℃下攪拌0.5小時及在室溫下攪拌過夜,及然後放入乙酸乙酯(10 mL)及水(10 mL)中。將水層用乙酸乙酯(10 mL x 2)萃取,及將合併之有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌,乾燥(Na2
SO4
)及蒸發。藉由矽膠層析法使用MeOH/CH2
Cl2
(5%及10%)純化,得到呈白色發泡體之所需產物(104 mg)。MS (ESI):m/z 856.7 (M+H)+
;分析型HPLC:18.0分鐘。
步驟6:(6S,9aS)-N-苄基-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧基-2-((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲醯胺
在室溫下,將含於甲酸(5 mL)中之(S)-N-苄基-2-(2-(3-(4-第三丁氧基苯基)-1-((2,2-二乙氧基乙基)(喹啉-5-基甲基)胺基)-1-側氧基丙-2-基胺基)-2-側氧基乙基)-2-((3-苯基異噁唑-5-基)甲基)肼甲醯胺(100 mg)之溶液歷時20小時攪拌。蒸發至乾,藉由矽膠層析法(CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH:270:9:1及180:9:1)純化及凍乾,得到呈白色固體之所需產物(67 mg)。MS (ESI):m/z 708.3 (M+H)+
;分析型HPLC:14.9分鐘 (> 99%純)。
實例7合成 (6S,9aS)-N- 苄基 -6-(4- 羥基苄基 )-2-((3-(6- 嗎啉基吡啶 ) 異噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-4,7- 二側氧基 -8-( 喹啉 -5- 基甲基 ) 八氫 -1H- 吡嗪并 [2,1-c][1,2,4] 三嗪 -1- 甲醯胺 (6)
化合物6係根據以下反應圖6之步驟1至9中所闡述之程序製備。反應圖 6 :
步驟1:2-溴-6-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶
將含於1,2-二氯乙烷(14.4 mL)及DMSO (0.32 mL)中之6-溴吡啶甲醛(0.4 g,2.15 mmol)、乙二醇(0.62 mL,11.1 mmol)、對甲苯磺酸單水合物(0.46 g,2.67 mmol)之反應混合物在95℃下在氬氣下攪拌過夜及於冷卻至室溫後蒸發至乾。將所得殘餘物用EtOAc (25 mL)稀釋及用0.5N NaOH (20 mL)、飽和NaCl (15 mL)洗滌,乾燥(Na2
SO4
)及蒸發。將粗物質藉由矽膠層析法(25% EtOAc/己烷)純化,以得到呈無色油之所需產物(0.32 g)。1
H-NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 7.61 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 4H)。
步驟2:4-(6-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)嗎啉
將含於甲苯(14 mL)中之2-溴-6-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶(0.32 g,1.38 mmol)、嗎啉(0.14 mL,1.65 mmol)、Pd(OAc)2
(40 mg)、BINAP (104 mg)、Cs2
CO3
(0.62 g)之混合物用氬氣淨化2分鐘,及然後於密封管中在100℃下歷時22小時攪拌。將反應混合物經由矽藻土過濾及蒸發。藉由矽膠層析法利用25%及50% EtOAc/己烷純化,得到呈棕色固體之標題化合物(0.26 g)。1
H-NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 7.53 (t, J = 4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 4 Hz, 1H), 6..61 (d, J = 6 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 4H), 3.81 (t, J = 4 Hz, 4H), 3.52 (t, H = 4 Hz, 4H)。
步驟3:6-嗎啉基吡啶甲醛
向含於丙酮(7 mL)及水(7 mL)中之4-(6-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)嗎啉(0.26 g,1.10 mmol)之懸浮液中添加甲苯磺酸吡啶鎓(83 mg)。將反應混合物回流過夜及於真空中濃縮。添加EtOAc (30 mL),及將混合物用飽和NaHCO3
(15 mL)、飽和NaCl (15 mL)洗滌及乾燥(Na2
SO4
)。蒸發及藉由矽膠層析法(25% EtOAc/己烷)純化,得到呈淡黃色固體之所需產物(0.19 g)。1
H-NMR (300 MHz, CDCl3
) δ 10.1 (s, 1H), 7.71 (t, J = 9, and 4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 1H), 6..93 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.68 (t, H = 4.5 Hz, 4H)。
步驟4:6-嗎啉基吡啶甲醛肟
向含於MeOH (18 mL)中之6-嗎啉基吡啶甲醛(0.19 g,0.99 mmol)之溶液中添加羥胺鹽酸鹽(81 mg,1.17 mmol)及K2
CO3
(0.16 g,1.16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜,用水(15 mL)稀釋及用EtOAc (10 mL x 3)萃取。將有機萃取物乾燥(Na2
SO4
)及蒸發至乾。藉由矽膠層析法(30% EtOAc/己烷)純化,得到呈白色固體之所需產物(0.18 g)。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11.5 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9, and 4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.46 (t, H = 4.5 Hz, 4H)。
步驟5:4-(6-(5-(溴甲基)異噁唑-3-基)吡啶-2-基)嗎啉
向含於50% t-BuOH/水(2 mL)中之6-嗎啉基吡啶甲醛肟(62 mg,0.30 mmol)之懸浮液中添加氯胺-T三水合物(88.5 mg,0.31 mmol)、硫酸銅(II)五水合物(3 mg)、銅切屑(1 mg),及接著添加炔丙基溴(35.9 mL,在9.2M含於甲苯中)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜,及放入EtOAc (10 mL)及水(10 mL)中。將水層用EtOAc (10 mL x 2)萃取。將合併之有機萃取物用飽和NaCl (10 mL)洗滌及乾燥(Na2
SO4
)。蒸發及藉由矽膠層析法(25% EtOAc/己烷)純化,得到呈白色固體之標題化合物(34 mg)。MS (ESI):m/z 324.0, 326.0 (M+H)+
;分析型HPLC:17.8分鐘。
步驟6至9:(6S,9aS)-N-苄基-6-(4-羥基苄基)-2-((3-(6-嗎啉基吡啶)異噁唑-5-基)甲基)-4,7-二側氧基-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲醯胺。根據實例6之步驟3至6中所述程序獲得標題化合物6。MS (ESI):m/z 794.4 (M+H)+
;分析型HPLC:14.1分鐘 (> 99%純)。
實例8合成 (6S,9aS)-N- 苄基 -2-((3-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 異噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-6-(4- 羥基苄基 )-4,7- 二側氧基 -8-( 喹啉 -5- 基甲基 ) 八氫 -1H- 吡嗪并 [2,1-c][1,2,4] 三嗪 -1- 甲醯胺甲磺酸鹽 (7)
化合物7係根據以下反應圖7之步驟1至5中所闡述之程序製備。反應圖 7 :
步驟1:5-氟吡啶甲醛肟
向含於MeOH (4 mL)中之5-氟吡啶甲醛(0.5 g,4.0 mmol)之溶液中添加羥基胺鹽酸鹽(0.33 g,4.8 mmol)及K2
CO3
(0.67 g,4.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜,用水(10 mL)稀釋及用EtOAc (10 mL x 3)萃取。將有機萃取物乾燥(Na2
SO4
)及蒸發至乾。將呈白色固體之標題化合物(0.52 g)用於下個步驟無需進一步純化。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 11.7 (s, 1H), 8.59 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.77 (m, 1H)。
步驟2:5-氟-N-羥基吡啶甲基亞胺醯氯
向含於DMF (3 mL)中之5-氟吡啶甲醛肟(0.4 g,2.85 mmol)之溶液中添加N-氯琥珀醯亞胺(0.42 g,3.14 mmol)。將反應混合物在氬氣下在50℃下攪拌過夜,冷卻至室溫及倒入Et2
O (15 mL)及水(15 mL)中。將水層用Et2
O (15 mL x 2)萃取。將有機萃取物用水(10 mL)、飽和NH4
Cl (10 mL)及飽和NaCl (10 mL)洗滌,乾燥(Na2
SO4
)及蒸發至乾。將呈白色固體之標題化合物(0.49 g)用於下個步驟無需進一步純化。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 12.7 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.84 (m, 1H)。
步驟3:乙酸4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺甲醯基)-2-((3-(5-氟吡啶-2-基)異噁唑-5-基)甲基)-4,7-二側氧基-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯酯。
在0℃下,向含於無水CH2
Cl2
(27 mL)中之乙酸4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺甲醯基)-4,7-二側氧基-2-(丙-2-炔基)-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯酯(0.60 g,0.95 mmol;根據實例11中所揭示之程序,代替使用乙醯氯製備)之溶液中添加5-氟-N-羥基吡啶甲基亞胺醯氯(0.16 g,0.90 mmol),接著逐滴添加含Et3
N (0.25 mL,1.80 mmol)之CH2
Cl2
(1 mL)。將反應混合物在氬氣下在0℃下攪拌1小時及在室溫下歷時24小時攪拌。蒸發至乾及藉由矽膠層析法利用CH3
OH/CH2
Cl2
純化,得經部分純化之到呈油性殘留物之標題化合物(0.54 g)。MS (ESI):m/z 769.3 (M+H)+
;分析型HPLC:14.9分鐘。
步驟4:(6S,9aS)-N-苄基-2-((3-(5-氟吡啶-2-基)異噁唑-5-基)甲基)-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧基-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲醯胺
向含於CH3
OH (16 mL)中之乙酸4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺甲醯基)-2-((3-(5-氟吡啶-2-基)異噁唑-5-基)甲基)-4,7-二側氧基-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯酯(0.54 g;如以上步驟3中所示製備)之溶液中逐滴添加飽和NaHCO3
(5.3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時,於真空中蒸發及放入EtOAc (15 mL)及水(15 mL)中。將水層用EtOAc (15 mL x 2)萃取。將有機萃取物用飽和NaCl (15 mL)洗滌,乾燥(Na2
SO4
)及蒸發至乾。藉由矽膠層析法利用EtOAc/CH2
Cl2
純化,得到呈白色固體之標題化合物(0.26 g)。MS (ESI):m/z 727.3 (M+H)+
;分析型HPLC:13.8分鐘 (> 96%純)。
步驟5:(6S,9aS)-N-苄基-2-((3-(5-氟吡啶-2-基)異噁唑-5-基)甲基)-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧基-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲醯胺甲磺酸鹽
向含於CH2
Cl2
(6 mL)中之(6S,9aS)-N-苄基-2-((3-(5-氟吡啶-2-基)異噁唑-5-基)甲基)-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧基-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲醯胺(176 mg,0.24 mmol)之溶液中緩慢添加含於丙酮及CH2
Cl2
中之甲磺酸(23.3 mg,0.24 mmol)之溶液。於室溫下攪拌幾分鐘後,緩慢添加己烷(約10 mL)。經由過濾收集所形成之白色沉澱及用己烷及EtOAc洗滌。空氣乾燥及利用Milli-Q水凍乾,得到呈淺黃色固體之所需產物(173 mg)。MS (ESI):m/z 727.2 (M+H)+
;分析型HPLC:13.8分鐘 (> 97%純)。
實例9合成 (6S,9aS)-N- 苄基 -6-(4- 羥基苄基 )-4,7- 二側氧基 -2-((3-( 吡嗪 -2- 基 ) 異噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-8-( 喹啉 -5- 基甲基 ) 八氫 -1H- 吡嗪并 [2,1-c][1,2,4] 三嗪 -1- 甲醯胺 (8)
化合物8係根據以下反應圖8之步驟1至2中所闡述之程序製備。反應圖 8 :
步驟1:N-羥基吡嗪-2-碳亞胺醯氯
呈淺黃色固體之標題化合物係根據實例8之步驟2中所述之程序獲得。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 9.10 (s, 1H), 8.77 - 8.73 (m, 3H)。
步驟2:(6S,9aS)-N-苄基-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧基-2-((3-(吡嗪-2-基)異噁唑-5-基)甲基)-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲醯胺
在0℃下,向含於無水CH2
Cl2
(15 mL)中之乙酸4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺甲醯基)-4,7-二側氧基-2-(丙-2-炔基)-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯酯(0.30 g,0.51 mmol)之溶液中添加N-羥基吡嗪-2-碳亞胺醯氯(76.1 mg,0.48 mmol),接著逐滴添加Et3
N (134 mL,0.97 mmol)。將反應混合物在氬氣下在0℃下攪拌1小時及在室溫下歷時20小時攪拌。蒸發至乾,藉由矽膠層析法利用CH3
OH/EtOAc純化及於CH3
CN及Milli-Q水中凍乾,得到呈白色固體之標題化合物(0.12 g)。MS (ESI):m/z 710.3 (M+H)+
;分析型HPLC:12.6分鐘 (> 95%純)。
實例10合成 (6S,9aS)-N- 苄基 -6-(4- 羥基苄基 )-4,7- 二側氧基 -2-((3-( 吡咯啶 -2- 基 ) 異噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-8-( 喹啉 -5- 基甲基 ) 八氫 -1H- 吡嗪并 [2,1-c][1,2,4] 三嗪 -1- 甲醯胺 (9)
化合物9係根據以下反應圖9之步驟1至4中所闡述之程序製備。反應圖 9 :
步驟1至2:2-(氯(羥基亞胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係根據實例8之步驟1至2中所述程序獲得。分析型HPLC:15.4分鐘 (> 97%純)。
步驟3:2-(5-(((6S,9aS)-1-(苄基胺甲醯基)-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧基-8-(喹啉-5-基甲基)二氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)甲基)異噁唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向含於無水CH2
Cl2
(5 mL)中之(6S,9aS)-N-苄基-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧基-2-(丙-2-炔基)-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲醯胺(70 mg,0.12 mmol)之溶液中添加2-(氯(羥基亞胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(118 mg,0.48 mmol),接著逐滴添加Et3
N (0.13 mL,0.93 mmol)。將反應混合物在氬氣下在40℃下攪拌2天。蒸發至乾及藉由矽膠層析法利用EtOAc純化,得到呈白色殘留物之標題化合物(26 mg)。MS (ESI):m/z 801.5 (M+H)+
;分析型HPLC:14.7分鐘(94%純)。
步驟4:(6S,9aS)-N-苄基-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧基-2-((3-(吡咯啶-2-基)異噁唑-5-基)甲基)-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲醯胺
在室溫下,在氬氣下,將2-(5-(((6S,9aS)-1-(苄基胺甲醯基)-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧基-8-(喹啉-5-基甲基)二氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基)甲基)異噁唑-3-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(26 mg,0.032 mmol)於CH2
Cl2
(1 mL)及TFA (1 mL)中攪拌歷時2小時。蒸發及與CHCl3
共蒸發兩次至乾,藉由矽膠層析法(CH2
Cl2
/CH3
OH/NH4
OH:180:9:1及90:9:1)純化及接著用CH3
CN及Milli-Q水凍乾,得到呈白色粉末之所需產物(14 mg)。MS (ESI):m/z 701.3 (M+H)+
;分析型HPLC:10.6分鐘 (>99%純)。
實例11合成十二酸 4-(((6S,9aS)-1-( 苄基胺甲醯基 )-2-((3-(4- 氟苯基 ) 異噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-4,7- 二側氧基 -8-( 喹啉 -5- 基甲基 ) 八氫 -1H- 吡嗪并 [2,1-c][1,2,4] 三嗪 -6- 基 ) 甲基 ) 苯酯 (10)
化合物10係根據反應圖10使用以下所揭示之程序製備。反應圖 10 :
在0℃下,向含於無水CH2
Cl2
(47 mL)中之(6S,9aS)-N-苄基-2-((3-(4-氟苯基)異噁唑-5-基)甲基)-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧基-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲醯胺(1.2 g,1.67 mmol)之溶液中添加Et3
N (0.47 mL,3.34 mmol),接著緩慢添加月桂醯氯(0.58 mL,2.51 mmol)。將反應混合物在氬氣下在0℃下攪拌1小時及在室溫下攪拌過夜,及蒸發至乾。將所得殘留物放入EtOAc (100 mL)及飽和NaHCO3
(50 mL)中,及將有機層用飽和NaCl (50 mL)洗滌及乾燥(MgSO4
)。蒸發,藉由矽膠層析法使用EtOAc/CH2
Cl2
純化及凍乾,得到呈白色發泡體之標題產物(1.1 g)。MS (ESI):m/z 908.7 (M+H)+
。
實例12合成 2-(2-((4-(((6S,9aS)-1-( 苄基胺甲醯基 )-4,7- 二側氧基 -2-((3- ( 吡啶 -2- 基 ) 異噁唑 -5- 基 ) 甲基 )-8-( 喹啉 -5- 基甲基 ) 八氫 -1H- 吡嗪并 [2,1-c][1,2,4] 三嗪 -6- 基 ) 甲基 ) 苯氧基 ) 羰基胺基 ) 乙醯胺基 ) 乙酸乙酯 (11)
化合物11係根據反應圖11使用以下所揭示之程序製備。反應圖 11 :
步驟1:2-(2-(第三丁氧羰基胺基)乙醯胺基)乙酸乙酯
向含於CH2
Cl2
(8 mL)中之2-(2-(第三丁氧羰基胺基)乙醯胺基)乙酸(0.5 g,2.15 mmol)之懸浮液中添加EtOH (0.14 mL,2.37 mmol)、DCC (0.49 g,2.37 mmol)及DMAP (29 mg,0.24 mmol)。將反應混合物在室溫下在氬氣下攪拌過夜及過濾。將濾液用CH2
Cl2
(25 mL)稀釋及用水(25 mL)及10% KHSO4
(25 mL)洗滌,乾燥(MgSO4
)及蒸發。將粗物質藉由矽膠層析法使用EtOAc/己烷純化,以得到呈白色油性殘留物之標題產物(0.53 g)。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 8.17 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.0 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.16 (t, J = 6 Hz, 3H)。
步驟2:氯化2-(2-乙氧基-2-側氧基乙胺基)-2-側氧基乙銨
在室溫下,將2-(2-(第三丁氧羰基胺基)乙醯胺基)乙酸乙酯(0.53 g,2.04 mmol)用6N HCl (5 mL)之EtOH溶液(5 mL)處理過夜。蒸發以移除所有揮發物,得到呈白色固體之所需產物(0.36 g)。1
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6
) d 8.84 (br s, 3H), 8.71 (br s, 1H), 4.11 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.6 (d, J = 3 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
步驟3:2-(2-((4-(((6S,9aS)-1-(苄基胺甲醯基)-4,7-二側氧基-2-((3-(吡啶-2-基)異噁唑-5-基)甲基)-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯氧基)羰基胺基)乙醯胺基)乙酸乙酯
在-15℃下,在氬氣下,向含於CH2
Cl2
中之(6S,9aS)-N-苄基-6-(4-羥基苄基)-4,7-二側氧基-2-((3-(吡啶-2-基)異噁唑-5-基)甲基)-8-(喹啉-5-基甲基)八氫-1H-吡嗪并[2,1-c][1,2,4]三嗪-1-甲醯胺(0.13 g,0.18 mmol)之溶液中添加雙光氣(31 mL,0.26 mmol)及DIEA (44.6 mL,0.26 mmol)。將反應混合物在室溫下在氬氣下攪拌2小時。在-5℃下,向此反應混合物中添加氯化2-(2-乙氧基-2-側氧基乙胺基)-2-側氧基乙銨(0.22,1.13 mmol)、DIEA (0.29 mL,1.67 mmol)及CH2
Cl2
(2.3 mL)。將反應混合物繼續在氬氣下在室溫下再攪拌2小時,之後添加Et2
O (5 mL)。經由過濾移除不可溶物質。蒸發至乾及藉由矽膠層析法使用EtOAc/CH3
OH純化,得到呈白色固體之標題產物(116 mg)。MS (ESI):m/z 895.3 (M+H)+
。
實例13
因此,表1中所列之化合物12至34係基於類似於實例6至12中所用之程序之程序,使用於實例2至5中所例示之化合物1至4及於表2中所列之起始物質製備。表 1 :
化合物 | 結構 | 分析型HPLC純度 | MS (ESI) [m/z (M+H)+ ] |
12 | 99% | 707.3 | |
13 | 98% | 727.3 | |
14 | > 99% | 726.4 | |
15 | > 99% | 708.2 | |
16 | > 99% | 738.4 | |
17 | > 99% | 709.3 | |
18 | 99% | 744.4 | |
19 | >97% | 709.3 | |
20 | 98% | 709.2 | |
21 | 98% | 787.4, 789.2 | |
22 | 95% | 775.2 | |
23 | 96% | 737.2 | |
24 | 98% | 793.4 | |
25 | 94% | 737.2 | |
26 | 100% | 709.3 | |
27 | > 98% | 646.3 | |
28 | 99% | 710.3,712.2 | |
29 | 98% | 716.5 | |
30 | 99% | 715.3 | |
31 | 100% | 794.4 | |
32 | >98% | 727.4 | |
33 | 100% | 739.2 | |
34 | > 99% | 889.5 |
實例14
表2中列出用於製備實例及表1中所列之本發明之示例性化合物之起始物質。表 2 :
中間體及起始物質 | 結構 | CAS號或對合成之評論 |
35 | 886364-40-5 | |
36 | 26114-48-7 | |
37 | 5262-25-9 | |
38 | 721428-34-8 | |
39 | 14372-43-1 | |
40 | 36958-61-9 | |
41 | 88982-28-9 | |
42 | 根據以上於實例6中所述之程序,自4-甲氧基苯甲醛開始製備 | |
43 | 根據以上於實例6中所述之程序,自3-甲氧基苯甲醛開始製備 | |
44 | 根據以上於實例6中所述之程序,自4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛開始製備 | |
45 | 根據以上於實例6中所述之程序,自4-(三氟甲基)苯甲醛開始製備 | |
46 | 根據以上於實例6中所述之程序,自吡啶-2-醛肟開始製備 | |
47 | 根據以上於實例8中所述之程序,自吡啶甲醛或吡啶-2-醛肟開始製備 | |
48 | 根據以上於實例6中所述之程序,自5-溴吡啶甲醛開始製備 | |
49 | 865610-66-8 | |
50 | 根據以上於實例8及10中所述之程序,自四氫-2H- 哌喃-4-甲醛開始製備 | |
51 | 根據以上於實例8及10中所述之程序,自4-甲醯基哌啶-1-甲酸第三丁酯開始製備 | |
52 | 根據以上於實例6中所述之程序,自6-氟吡啶甲醛開始製備 | |
53 | 根據以上於實例6中所述之程序,自5-甲氧基吡啶甲醛開始製備 | |
54 | 根據WO 2009027746中所述之程序,自5-氟吡啶甲醛開始製備 |
實例15於技術公認之 SuperTOPFLASH 細胞基螢光素酶檢定中 顯示三種代表性異噁唑化合物 ([3+2]-101 、 [3+2]-117 及 [3+2]-229) 一般具有較陽性對照化合物 ICG-001 之效能 約 10X 或更大效能
圖1顯示根據本發明之非限制性態樣,SuperTOPFLASH細胞基螢光素酶檢定(經穩定轉染之細胞系Hek293,STF1.1中之Wnt驅動之螢光素酶活性)之結果,其比較本發明之三種示例性異噁唑化合物(編碼為[3+2]-101、[3+2]-117及[3+2]-229;各以16與1000 nM之間之濃度比較)與用作陽性對照之技術公認之CBP/β-連環蛋白抑制劑ICG-001 (以1.25、2.5、5及10 μM)之CBP/β-連環蛋白抑制活性。如顯而易見,於此檢定中三種代表性本發明異噁唑化合物具有較對照化合物ICG-001至少約10X或更大效能。於此檢定中,大多數所揭示之CBP/β-連環蛋白抑制劑化合物之效能經測定一般為對照化合物ICG-001之效能的至少約3X或更大。
實例16於技術公認之生存素啟動子驅動之螢光素酶活性檢定中顯示三種代表性異噁唑化合物 ([3+2]-101 、 [3+2]-117 及 [3+2]-229) 一般具有較陽性對照化合物 ICG-001 之效能 約 10X 或更大效能
圖2顯示根據本發明之另外非限制性態樣,生存素啟動子驅動之螢光素酶活性檢定(經穩定轉染之Hek293細胞系中之人類生存素1Kb-啟動子驅動之螢光素酶活性檢定;1Kb Hu-生存素\luc-Hek293)之結果,其比較本發明之三種示例性異噁唑化合物(編碼為[3+2]-101、[3+2]-117及[3+2]-229;各以0.1與10 μM之間之濃度比較)與用作陽性對照之技術公認之CBP/β-連環蛋白抑制劑ICG-001 (以1.25、2.5、5及10 μM)之CBP/β-連環蛋白抑制活性。如顯而易見,於此檢定中此等三種代表性本發明異噁唑化合物具有較對照化合物ICG-001之效能至少約10X或更大效能之IC50
值。於此檢定中大多數所揭示之CBP/β-連環蛋白抑制劑化合物之IC50
值經測定一般為對照化合物ICG-001之效能至少約3X或更大。
實例17於針對生存素 /BIRC5 之技術公認之 SYBR-Green qPCR 檢定中一般顯示代表性異噁唑化合物 [3+2]-101 具有 針對 減少基於 CBP/ β- 連環蛋白之轉錄較陽性對照化合物 ICG-001 之效能 至少約 10X 或更大之效能
圖3A及圖3B顯示根據本發明之又另外非限制性態樣,針對生存素
/BIRC5
(CBP特異性)及EphB2
(p300特異性)基因表現之SYBR-Green qPCR檢定之結果,該檢定使用GAPDH作為對照基因。圖3A在抑制CBP/β-連環蛋白特異性基因(H. Ma等人Oncogene 2005, 24,3619-31)生存素基因表現(反映為ΔΔCt
之增加)方面比較本發明化合物[3+2]-101 (以1 μM)與技術公認之陽性對照ICG-001 (以10 μM)。如顯而易見,本發明異噁唑之CBP/β-連環蛋白表現抑制活性大於對照至少10X。圖3B在刺激EphB2
(p300/β-連環蛋白特異性基因(Kumar S等人,Cancer Res. 2009, 69,3736-45)基因表現(反映為ΔΔCt
之減少)方面比較本發明化合物[3+2]-101 (以1 μM)
與技術公認之陽性對照ICG-001 (以10 μM)。如顯而易見,代表性本發明異噁唑之EphB2
基因表現刺激活性大於對照至少10X。此反映由[3+2]-101及ICG-001之特異性CBP/β-連環蛋白抑制活性介導之基於CBP/β-連環蛋白之轉錄之減少與基於p300/β-連環蛋白之轉錄之增加。
實例18於 SW480 細胞中進行共免疫沉澱檢定以進一步證實陽性對照化合物 ICG-001 及代表性本發明化合物 [3+2]-117 選擇性破壞 β- 連環蛋白結合至 CBP ,同時增強 β- 連環蛋白結合至 p300
圖4A及圖4B顯示根據本發明之另外非限制性態樣,於SW480細胞中進行共免疫沉澱檢定,如先前所述(Emami K.等人,PNAS USA, 2004年8月24日;101(34):12682-7)以進一步證實陽性對照化合物ICG-001及[3+2]-117選擇性破壞β-連環蛋白結合至CBP (圖4A),同時增強β-連環蛋白結合至p300 (圖4B)。β-連環蛋白與CBP之免疫沉澱藉由10 mM之ICG-001 (圖3A)及藉由500 nM之[3+2]-117抑制。[3+2]-117與ICG-001相比(比較泳道1 (DMSO對照)與泳道2及3)活性高約20倍。於SW480細胞中所見之β-連環蛋白與p300之間之最小相互作用不由ICG-001阻斷,儘管CBP及p300係高度同源之事實。實際上,用10 μM ICG-001治療稍微增加與p300共免疫沉澱之β-連環蛋白之量(圖4B p300 IP,比較泳道1與2),與自CBP/β-連環蛋白轉錄切換至與開始分化相關聯之p300/β-連環蛋白轉錄一致。500 nM之[3+2]-117急劇增加β-連環蛋白與p300之相互作用(圖4B p300 IP,比較泳道1及3)。基於像素化之免疫墨點數據之定量示於以下免疫墨點中。
實例19使用博來黴素誘導之特發性肺纖維化 (IPF) 之小鼠模型證實代表性本發明化合物 [3+2]-120A 及 [3+2]-120B 之功效與吡非尼酮及尼達尼布二者之歷史對照資料有利相比 博來黴素誘導之 IPF 之模型
.代表性本發明化合物[3+2]-120A (化合物20),如先前利用第一(ICG-001)及第二(PRI-724)代CBP/β-連環蛋白拮抗劑所示,證實於小鼠之博來黴素誘導之IPF之模型中之功效(SMC Laboratories, Tokyo, Japan)。具體而言,當在博來黴素後第7天開始投與及連續投與2週時,藉由以100 mg/kg/天(A-低)及400 mg/kg/天(A-高)管飼[3+2]-120A之口服(經口)投與與FDA批准之針對IPF之治療劑二者,即,吡非尼酮(400 mg/kg/天經口)及尼達尼布(100 mg/kg/天經口)之總生存及阿什克羅夫特評分之歷史對照資料有利相比。400 mg/kg/天(高)之代表性本發明化合物 [3+2]-120B (化合物11)亦與歷史對照資料有利相比。
結果 。
圖5顯示根據本發明之另外非限制性態樣,經[3+2]-120A (兩個劑量組)及經[3+2]-20B (高劑量組)治療之小鼠之體重增加之顯著增加,及所有小鼠生存(圖6),然而歷史上約30%小鼠在第21之前死亡,即使當於此模型中經治療時。此外,於經[3+2]-120A治療之小鼠(兩個劑量組)及經[3+2]-120B (高劑量組)治療之小鼠中看到肺重量及阿什克羅夫特評分(表3)之顯著減少(圖7A至7D),基於組織學分析(圖8A至8E)。圖8A至8E係如下:經博來黴素鹽水治療之歷史對照(8A,「ID:103」);[3+2]-120A低劑量(8B,「ID:102」);[3+2]-120A高劑量(8C,「ID:201」);[3+2]-120B低劑量(8D,「ID:302」);及[3+2]-120B高劑量(8E,「ID:401」)。於所有治療組中,與經博來黴素鹽水治療之歷史對照相比,存在細胞外膠原沉積之顯著減少,如由馬森氏三色藍染色所判斷。
基於此等結果,當經口(orally/per os
/p.o)給藥時,[3+2]系列化合物於博來黴素誘導之特發性肺纖維化之模型中係有效的。
表3
參數 ( 平均值 +/- SD) | 化合物 A 低 (n=3) | 化合物 A 高 (n=3) | 化合物 B 低 (n=3) | 化合物 B 高 (n=3) |
體重(g) | 18.2 +/- 0.7 | 16.9 +/- 3.8 | 15.1 +/- 3.8 | 19.5 +/- 1.6 |
腔靜脈後葉重量(mg) | 21 +/- 9 | 25 +/- 18 | 39 +/- 17 | 21 +/- 6 |
左肺重量(mg) | 65 +/- 19 | 66 +/- 33 | 77 +/- 15 | 65 +/- 13 |
參數 ( 平均值 +/- SD) | 化合物 A 低 (n=3) | 化合物 A 高 (n=3) | 化合物 B 低 (n=3) | 化合物 B 高 (n=3) |
阿什克羅夫特評分 | 2.2 +/- 1.7 | 2.5 +/- 2.0 | 3.9 +/- 1.4 | 2.1 +/- 0.7 |
實例20使用 NASH-HCC 之 STAMTM 小鼠模型證實代表性本發明化合物 [3+2]-120A 之功效
代表性本發明化合物[3+2]-120A (化合物20)證實於小鼠之NASH-HCC之專有STAMTM
小鼠模型中之功效(SMC Laboratories,Tokyo, Japan)。具體而言,於進行之研究中,於治療4週後,藉由以100 mg/kg/天(A-低)及400 mg/kg/天(A-高)管飼[3+2]-120A之口服(經口)投與與針對總生存之媒劑對照資料有利相比。於媒劑對照治療組中,僅5/8小鼠生存,然而於100 mg/kg/天(A-低)及400 mg/kg/天(A-高)之[3+2]-120A中,各自7/8及8/8小鼠生存。
實例21使用異位性皮膚炎之 NG/Nga 小鼠模型證實代表性本發明化合物 [3+2]-121A 與媒劑對照相比於降低 TEWL 評分及皮膚炎評分中之功效 異位性皮膚炎之 NG/Nga 小鼠模型:
NC/Nga小鼠(雌性)係獲自CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN INC。在第0天,基於小鼠體重及皮膚炎評分將其隨機分成4組(8隻小鼠/組)。自第0天至第13天每日一次向NC/Nga小鼠局部投與含測試化合物[3+2]-121A (化合物34)之軟膏(容積100 mg)或媒劑對照(親水性礦脂)。低(100 μM)及高(500 μM)劑量水平二者之代表性化合物[3+2]-121A與媒劑對照相比顯著降低TEWL評分及皮膚炎評分。
代表性測試物質[3+2]-121A係於親水性礦脂中以低(100 μM)及高(500 μM)劑量(於該研究中各自稱作[3+2]-121A及[3+2]-121B)調配。使用7週齡雌性NC/Nga小鼠。在化合物投與之前3週進行異位性皮膚炎之第一次誘導,針對其將小鼠用剪刀及剃刀將其背部及耳後之毛髮剃除。然後將小鼠之毛髮用脫毛劑(EpilatTM
,Kracie Home Products, Ltd.)完全移除,之後將100 mg Biostir AD®軟膏用塑膠勺均勻施覆至剃過之背部皮膚及各耳朵之兩個表面。隨後進行異位性皮膚炎之第二次誘導。將小鼠背部及耳後之毛髮剃除,然後將150 μl 4%月桂基硫酸鈉溶液用塑膠勺施覆至背部及耳後。之後,將其用毛髮烘乾機(冷空氣)乾燥及然後自然乾燥約1至2小時。將100 mg Biostir AD®軟膏用塑膠勺均勻施覆至剃過之背部皮膚及各耳朵之兩個表面。一週兩次重複此程序持續3週。在第0天早上,將24隻異位性皮膚炎模型小鼠分成3組(8隻小鼠/組),基於其體重及皮膚炎嚴重度評分。自第0天至第13天每日一次以100 mg之體積局部投與媒劑對照(親水性礦脂)、[3+2]-121A或[3+2]-121B。在第0、7及14天每週一次量測體重及食物消耗。在第0、3、7、10及14天評價皮膚炎之嚴重度。將1)紅斑/出血,2)瘢痕/乾燥,3)浮腫,4)剝落/侵蝕之發展評分為0 (無),1 (輕度),2 (中度)及3 (嚴重)。將個別評分之加總視作皮膚炎評分。於投與後第0天及第14天評價TEWL。在下頸背部皮膚及耳部進行組織學分析,將其固定於10%中性福爾馬林中,嵌入石蠟中及切成3至4 μm切片及用蘇木精-曙紅使用卡拉齊氏(Carrazzi's)蘇木精溶液染色。針對皮膚區域之分析,使用數碼相機(DS-Fi3; Nikon)在2倍及4倍放大下隨機捕獲經HE染色之切片之亮場影像。使用Prism軟體6 (GraphPad軟體,USA)進行統計分析。使用鄧尼特氏(Dunnett’s)比較試驗進行統計分析。在下列組之間進行比較;組1 (媒劑)相對於組2 ([3+2]-121A)及組3 ([3+2]-121B)。認為P
值<0.05係統計顯著。將結果表示為平均值± SD。在治療期期間之任一天在媒劑組與治療組之間不存在平均體重之顯著差異,證明缺少治療毒性(圖9)。在媒劑組與治療組之間不存在食物消耗/小鼠之顯著差異(圖10)。
皮膚炎嚴重度評分:
[3+2]-121A組與媒劑組相比顯示在第10天及第14天背部之皮膚炎嚴重度評分之顯著降低(圖11A背部11B總計)。
TEWL 分析 (
經表皮水損失(TEWL)為由於在皮膚屏障兩側之水蒸氣壓力梯度,通過皮膚被動蒸發至外部環境之水之量及用於表徵皮膚屏障功能):[3+2]-121A及121B組顯示在第14天TEWL之顯著減少(圖12),證明與治療相關聯之增加之屏障功能。
組織學分析
:顯示[3+2]-121A及[3+2]-121B組二者中之發炎及發炎性細胞流入之顯著減少,如於代表性顯微鏡照片中所示(圖13A至13C)。
本發明及製備及使用其之方式及方法現於此等完全清楚簡潔且精確術語中描述以便使任何熟習本發明從屬之技術者能製備及使用本發明。
應瞭解,雖然本文中出於說明目的描述本發明之特定實施例,但是可在不背離本發明之精神及範圍下作出各種修改。因此,本發明不受限制,除了受隨附申請專利範圍限制外。
本說明書中提及之所有以上美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利出版物係以引用的方式併入本文中。
圖1顯示根據本發明之非限制性態樣,SuperTOPFLASH細胞基螢光素酶檢定(經穩定轉染之細胞系Hek293,STF1.1中之Wnt驅動之螢光素酶活性)之結果,其比較本發明之三種示例性異噁唑化合物(編碼為[3+2]-101、[3+2]-117及[3+2]-229;各以介於16與1000 nM之間之濃度比較)與用作陽性對照之技術公認之特異性CBP/β-連環蛋白抑制劑ICG-001 (以1.25、2.5、5及10 μM)之CBP/β-連環蛋白抑制活性。如顯而易見,三種本發明異噁唑化合物於此檢定中一般具有約10X或更高倍於對照化合物ICG-001效能之效能。
圖2顯示根據本發明之另外非限制性態樣,生存素啟動子驅動之螢光素酶活性檢定(經穩定轉染之Hek293細胞系中之人類生存素1Kb啟動子驅動之螢光素酶活性之檢定;1Kb Hu-生存素/luc-Hek293)之結果,其比較本發明之三種示例性異噁唑化合物(編碼為[3+2]-101、[3+2]-117及[3+2]-229;各以介於0.1與10 μM之間之濃度比較)與用作陽性對照之技術公認之特異性CBP/β-連環蛋白抑制劑ICG-001 (以1.25、2.5、5及10 μM)之CBP/β-連環蛋白抑制活性。如顯而易見,三種本發明異噁唑化合物於此檢定中一般具有至少約10X或更高倍於對照化合物ICG-001效能之之效能的IC50
值。
圖3A及圖3B顯示根據本發明之又另外非限制性態樣,生存素
/BIRC5
(CBP特異性)及EphB2
(p300特異性)基因表現之SYBR-Green qPCR檢定之結果,其使用GAPDH作為對照基因。圖3A在抑制CBP/β-連環蛋白特異性基因(H. Ma等人,Oncogene 2005, 24,3619-31)生存素 /Birc5
基因表現(反映為ΔΔCt
之增加)方面比較本發明化合物[3+2]-101 (以1 μM)與技術公認之陽性對照ICG-001 (以10 μM)。如顯而易見,本發明異噁唑之CBP/β-連環蛋白表現抑制活性比對照大至少10X。圖3B在刺激EphB2
(p300/β-連環蛋白特異性基因(
Kumar S等人,Cancer Res. 2009, 69,3736-45)基因表現(反映為ΔΔCt
之減少)方面比較本發明化合物[3+2]-101 (以1 μM)與技術公認之陽性對照ICG-001 (以10 μM)。如顯而易見,本發明異噁唑之EphB2
基因表現刺激活性比對照大至少10X。此反映基於CBP/β-連環蛋白之轉錄減少與基於p300/β-連環蛋白之轉錄增加,該等轉錄由[3+2]-101及ICG-001之特異性CBP/β-連環蛋白抑制活性介導。
圖4A及圖4B顯示根據本發明之另外非限制性態樣,如先前所述於SW480結腸直腸癌細胞中進行之共免疫沉澱檢定(Emami K.等人,PNAS USA, 2004年8月24日;101(34):12682-7)以進一步證實ICG-001及[3+2]-117選擇性破壞β-連環蛋白結合至CBP (圖4A),同時增強β-連環蛋白結合至p300 (圖4B)。β-連環蛋白與CBP之免疫沉澱由10 μM之ICG-001抑制(圖3A)及由500 nM之[3+2]-117抑制。[3+2]-117與ICG-001 (比較泳道1 (DMSO對照)與泳道2及3)相比活性高約20倍。於SW480細胞中所見之β-連環蛋白與p300之間之最小相互作用不由ICG-001阻斷,儘管CBP及p300係高度同源之事實。實際上,用10 μM ICG-001處理稍微增加與p300共免疫沉澱之β-連環蛋白之量(圖4B p300 IP,比較泳道1與2),與與啟動分化相關聯之自CBP/β-連環蛋白介導之轉錄切換至p300/β-連環蛋白介導之轉錄一致。500 nM之[3+2]-117急劇增加β-連環蛋白與p300之間之相互作用(圖4B p300 IP,比較泳道1與3)。基於像素化之免疫墨點數據之定量示於以下免疫墨點中。
圖5顯示根據本發明之另外非限制性態樣,於小鼠之博來黴素(bleomycin)誘導之肺纖維化模型研究中存在經[3+2]-120A及[3+2]-120B處理之小鼠體重增量之顯著(邦費羅尼 ( Bonferroni) 多重比較試驗;平均值 +/- SD
)增加(處理期:第7至20天)。
圖6顯示根據本發明之另外非限制性態樣,於圖5之研究中,所有小鼠生存(因此將不同處理組曲線之生存曲線疊加;對數秩試驗),然而於此博來黴素誘導之肺纖維化模型中歷史上約30%小鼠在第21天之前死亡,即使當治療時。
圖7A至7D顯示根據本發明之另外非限制性態樣,於圖5及圖6之此研究中,於經[3+2]-120A處理及經[3+2]-120B處理之小鼠中存在肺重量及阿什克羅夫特(Ashcroft)評分之顯著(邦費羅尼 多重比較試驗;平均值 +/- SD
)減少,此係基於組織學分析。圖7A至圖7D係如下:處死當天之體重(7A);左肺重量(7B);腔靜脈後葉重量(7C);及阿什克羅夫特評分(7D)。
圖8A至8E顯示根據本發明之另外非限制性態樣,圖5至圖7之研究之代表性組織學數據(經馬森氏(Masson’s)三色染色之肺切片之顯微鏡照片;原始放大X 100),其顯示[3+2]系列化合物於博來黴素誘導之肺纖維化模型中於減少細胞外膠原沉積中係有效的。圖8A至圖8E係如下:歷史僅博來黴素對照(8A,「ID:103」);[3+2]-120A低劑量(8B,「ID:102」);[3+2]-120A高劑量(8C,「ID:201」);[3+2]-120B低劑量(8D,「ID:302」);及[3+2]-120B高劑量(8E,「ID:401」)。
圖9顯示根據本發明之另外非限制性態樣,於異位性皮膚炎之NG/Nga小鼠模型中,在處理期期間之任一天媒劑組與處理(代表性本發明化合物[3+2]-121A (低劑量)及[3+2]-121B (化合物[3+2]-121A之高劑量))組之間的平均體重不存在顯著差異,證明該處理之安全性。
圖10顯示根據本發明之另外非限制性態樣,於圖9之研究中,在媒劑對照組與處理組之間的每隻小鼠食物消耗(「食物攝入」)不存在顯著差異。
圖11A及11B顯示根據本發明之另外非限制性態樣,於圖9及圖10之研究中,[3+2]-121A組(低劑量)顯示與媒劑對照組相比第10天及第14天皮膚炎嚴重度總評分(主要在背部)之顯著降低。圖11A及圖11B係如下:背部區域(11A);及總計(背部區域加上耳廓區域) (11B)。
圖12顯示根據本發明之另外非限制性態樣,於圖9至圖11之研究中,[3+2]-121A及[3+2]-121B組顯示第14天TEWL之顯著減少,這證明屏障功能之改善。
圖13A至13C顯示根據本發明之另外非限制性態樣,於圖9至圖12之研究中採用之代表性組織學切片證實[3+2]-121A及[3+2]-121B組二者中之發炎及發炎性細胞流入之顯著減少,如於代表性顯微鏡照片中所示。圖13A至圖13C係如下:媒劑對照(13A);[3+2]-121A (13B);及[3+2]-121B (13C)。
Claims (37)
- 一種式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽, (Ia) 其中: Ra 為氫或-CH3 ; Rb 為具有5至7個環成員之單環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至2個雜原子,且其可具有選自由鹵化物、氰基及低碳數烷基組成之群之一或多個取代基; R為苯基;具有一或多個取代基之經取代之苯基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4 烷胺基、C1-4 二烷胺基、鹵素、全氟C1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;苄基;具有一或多個取代基之經取代之苄基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4 烷胺基、C1-4 二烷胺基、鹵素、全氟C1-4 烷基、C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;或具有8至11個環成員之雙環芳基,或經取代之雙環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至3個雜原子,其中該經取代之雙環芳基可具有獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4 烷胺基、C1-4 二烷胺基、鹵素、全氟C1-4 烷基、C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基之一或多個取代基; R2 為氫或-CH3 ; Y係選自:氫、氘或鹵素; W為氫、磷酸酯或磷酸鹽、烷基酸或脂肪酸之酯、或X,其中X係選自:或,其中Z為OR4 ,其中R4 為氫或C1 -C6 烷基,或Z為胺基酸或胺基酸酯,且n為1或2; L為-CH2 -、-CF2 -或-C(CH3 )2 -;且 Q為經0至2個取代基取代之5-或6-員含氮雜芳基,其係選自:、或,其中A、B及D獨立地選自O、S、N或-CH,其中Z1 、Z2 獨立地選自氫、氘、鹵素、C1 -C4 烷基、-OH、-OC1 -C6 烷基,及,其中R1 、R2 及R3 獨立地選自氫、C1 -C6 烷基或含有一或多個-OH之C1 -C6 烷基,且其中Z3 係選自氫,鹵素,或直接鍵結、或-NH-連接、-OC1 -C3 烷基連接、或-NHC1 -C3 烷基連接之芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、或氮鍵結之環烷基、雜環烷基、或-NHC1 -C4 烷基、-N(C1 -C4 烷基)2 ,其各經獨立地選自以下之0至4個取代基取代:氫、氘、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、-OH、-OC1 -C6 烷基、-OC1 -C6 烷基-C(O)NH-OH、-NH2 、-C(O)NH-C1 -C6 烷基-雜芳基、-NHC(O)C1 -C6 烷基-C(O)NH-OH、雜芳基、環烷基、雜環烷基、或氮鍵結之環烷基或雜環烷基、-NHC1 -C4 烷基、或-N(C1 -C4 烷基)2 。
- 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中R為選自以下之雙環芳基:萘基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉、萘啶、或經取代之其變異體。
- 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中Z3 係選自芳基或雜芳基,其各經獨立地選自以下之0至4個取代基取代:氫、氘、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、-OH、-OC1 -C6 烷基、-OC1 -C6 烷基-C(O)NH-OH、-NH2 、-C(O)NH-C1 -C6 烷基-雜芳基、-NHC(O)C1 -C6 烷基-C(O)NH-OH、雜芳基、環烷基、雜環烷基、或氮鍵結之環烷基或雜環烷基、-NHC1 -C4 烷基、或-N(C1 -C4 烷基)2 。
- 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽,其中Z3 係選自芳基或雜芳基,其經獨立地選自以下之0至4個取代基取代:氫、氘、鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C3 鹵烷基、-OH、-OC1 -C6 烷基、或氮鍵結之雜環烷基。
- 一種醫藥組合物,其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
- 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項10之醫藥組合物之用途,其用於製造用於治療患有由CREB結合蛋白(CBP)/β-連環蛋白訊息傳遞介導之疾病或病症之患者或溫血哺乳動物之疾病或病症之藥劑,其中該藥劑抑制該CBP/連環蛋白訊息傳遞及/或增強p300/連環蛋白介導之訊息傳遞。
- 如請求項11之用途,其中該藥劑係用於以治療上有效量之該化合物或其醫藥上可接受之鹽投與。
- 如請求項11或12之用途,其中該疾病或病症包括纖維化、癌症、神經病狀、代謝病症、皮膚病狀及老化中之一或多者。
- 如請求項15之用途,其中該代謝病症包括糖尿病及/或脂肪性肝病中之一或多者。
- 如請求項16之用途,其中該脂肪性肝病包括酒精性肝脂肪變性(ALD)、非酒精性肝脂肪變性(NAFLD)及/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中之一或多者。
- 如請求項15之用途,其中該纖維化為肺、肝、腎、心臟、子宮內膜、皮膚之纖維化或全身纖維化。
- 如請求項18之用途,其中該纖維化包括SARS-CoV-2 (COVID-19)患者組織中之纖維化。
- 如請求項15之用途,其中治療癌症包括與細胞毒性及/或指導化療,及/或放射療法,及/或免疫療法(包括檢查點抑制、嵌合抗原受體(CAR-T)及/或CAR-NK)中之一或多者組合投與該藥劑,或作為與其等之輔助療法。
- 如請求項15之用途,其中該神經病狀包括亨廷頓氏病(Huntington’s) (HD)、帕金森氏病(Parkinson’s) (PD)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s) (AD)、多發性硬化(MS)、及/或肌萎縮性側索硬化症(ALS)、肌營養不良(MD)、及/或脊髓性肌萎縮(SMA)中之一或多者。
- 如請求項15之用途,其中該皮膚病狀包括異位性皮膚炎、牛皮癬、痤瘡、纖維化、受創、瘢痕、燒傷、曬傷或紫外線損傷、糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍及/或脫髮中之一或多者。
- 如請求項22之用途,其中W為烷基酸或脂肪酸之酯,且其中投與包括局部或經皮投與。
- 如請求項24之方法,其中該皮膚病狀包括選自皺紋、色素沉著過度、發紅、酒渣鼻、乾燥、開裂、失去活力、失去彈性、變薄、失去活力、瘢痕、痤瘡、曬傷、脫髮、頭髮褪色、表皮生長減慢、指甲生長減慢之一或多種老化皮膚病狀。
- 一種有效合成臨床級藥物之方法,其包括在GMP條件下於倒數第二或最後反應步驟中使用中間體2-丙炔基-化合物以經由3+2環加成形成臨床級異噁唑衍生物。
- 如請求項26之方法,其中製備該臨床級異噁唑衍生物包括於倒數第二或最後反應步驟中使用式(IIa)之中間體2-丙炔基-化合物製備如請求項6至9中任一項之化合物,該步驟在最終醫藥上可接受之鹽、磷酸酯或磷酸鹽之任何視情況可選的形成之前: (IIa) 其中: Ra 為氫或-CH3 ; Rb 為具有5至7個環成員之單環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至2個雜原子,且其可具有選自由鹵化物、氰基及低碳數烷基組成之群之一或多個取代基; R為苯基;具有一或多個取代基之經取代之苯基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4 烷胺基、C1-4 二烷胺基、鹵素、全氟C1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;苄基;具有一或多個取代基之經取代之苄基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4 烷胺基、C1-4 二烷胺基、鹵素、全氟C1-4 烷基、C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;或具有8至11個環成員之雙環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至3個雜原子; R2 為氫或-CH3 ; Y係選自:氫、氘或鹵素; W為氫、烷基酸或脂肪酸之酯、或X,其中X係選自:或,其中Z為OR4 ,其中R4 為氫或C1 -C6 烷基,或Z為胺基酸或胺基酸酯,且n為1或2。
- 如請求項26或27之方法,其中在GMP條件下進行之該最後或倒數第二步驟藉由在非GMP條件下之一或多個反應步驟進行,作為用於製備該臨床級異噁唑衍生物之總反應圖之部分。
- 一種式(IIa)化合物: (IIa) 其中: Ra 為甲基或氫; Rb 為具有5至7個環成員之單環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至2個雜原子,且其可具有選自由鹵化物、氰基及低碳數烷基組成之群之一或多個取代基; R為苯基;具有一或多個取代基之經取代之苯基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4 烷胺基、C1-4 二烷胺基、鹵素、全氟C1-4 烷基、C1-4 烷基、C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;苄基;具有一或多個取代基之經取代之苄基,其中該一或多個取代基獨立地選自胺基、脒基、胍基、肼基、醯胺腙基、C1-4 烷胺基、C1-4 二烷胺基、鹵素、全氟C1-4 烷基、C1-3 烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫醯基及羥基中之一或多者;或具有8至11個環成員之雙環芳基,其可具有選自氮、氧或硫之1至3個雜原子; R2 為氫或-CH3 ; Y係選自:氫、氘或鹵素; W為X,其中X係選自:烷基酸或脂肪酸、或,其中Z為OR4 ,其中R4 為氫或C1 -C6 烷基,或Z為胺基酸或胺基酸酯,且n為1或2。
- 一種如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項10之醫藥組合物於製造用於增強疫苗功效之藥劑中的用途,其中在疫苗接種之前及/或期間及/或之後向個體投與該藥劑,其中該藥劑抑制CBP/β-連環蛋白介導之訊息傳遞及/或增強p300/連環蛋白介導之訊息傳遞。
- 如請求項31之用途,其中該所投與藥劑之量包括治療上有效量。
- 如請求項30或31之用途,其中增強疫苗功效包括以下中之一或多者:疫苗抗原特異性抗體之含量增加、提供之保護百分比增加、分化之記憶T-細胞之數目及/或持久性增加、及/或保護之持續時間增加。
- 如請求項30或31之用途,其中抑制該CBP/β-連環蛋白介導之訊息傳遞及/或增強該p300/連環蛋白介導之訊息傳遞包括以下中之一或多者:於該個體之活化T細胞之分裂後細胞不對稱之代謝維持;藉由增加分化之記憶T-細胞之數目及/或持久性來增強抗原特異性免疫;及/或增強抗原藉由抗原呈遞細胞呈遞至T-細胞以增強先天性免疫系統與獲得性免疫系統之間之協同性。
- 如請求項30或31之用途,其中該疫苗接種包括投與抗病毒疫苗。
- 如請求項30或31之用途,其中該疫苗接種包括投與選自流感、SARS、SARS-CoV-2、HPV-A、HPV-B及/或帶狀皰疹之抗病毒疫苗。
- 如請求項30或31之用途,其中該個體為年齡在55至75歲、55至85歲、≥ 50歲、≥60歲或≥65歲之人類。
- 如請求項30或31之用途,其中該藥劑待在疫苗接種之前作為引子投與;及/或與疫苗接種共同投與;及/或跟隨疫苗投與或共同投與。
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