TW202120073A - 軟膠囊 - Google Patents

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日商三生醫藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種新穎之軟膠囊。該軟膠囊係具有含有結冷膠之皮膜者，且滿足下述(A)及/或(B)。 (A)由使用水作為試液之日本藥典崩解試驗法所得出之崩解時間為60分鐘以內 (B)破壞強度(g)與外徑(mm)之比(破壞強度/外徑)為210以上

Description

軟膠囊
本發明係關於一種膠囊(軟膠囊)。更詳細而言，係關於一種用於醫藥、食品、工業等領域之膠囊。
先前，關於軟膠囊之皮膜基劑，已知有諸如明膠之各種材料。作為此種材料，在嘗試使用結冷膠。
例如，於專利文獻1中，記載有一種無縫可崩解膠囊，其係含有核及殼者，上述殼含有膠化劑，該膠化劑僅含有結冷膠，或者含有結冷膠與其他膠化劑、填充劑、及二價金屬離子封阻劑之混合物。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第5529415號
[發明所欲解決之問題]
如上所述，雖然已在嘗試使用結冷膠，但似乎尚有諸多不足之處。 根據本發明人之研究可知：結冷膠在皮膜材料中屬於品質、物性方面(例如水崩解性、口腔內崩解性等)、以及製造、生產方面難以進行調整之材料，要將其用作膠囊材料，尚需實施諸多改良。 尤其是將結冷膠作為皮膜材料之膠囊(例如實質上不使用明膠等或明膠等之使用量較少之膠囊)，如專利文獻1所述，有時需要進行繁雜之步驟，例如浸漬於含有包含二價離子(鈣離子等)之硬化劑之水溶液中等，有時所獲得之膠囊之水崩解性會變差，從而尋找實質上可高效率地生產、使用之膠囊變得極為困難。
本發明之目的在於提供一種含有結冷膠之新穎之膠囊等。 [解決問題之技術手段]
本發明人等為了達成上述目的而進行了銳意研究，結果發現藉由向含有結冷膠之膠囊中調配一價金屬離子等，可獲得新穎之膠囊，且此種膠囊具有優異之物性(例如，一方面含有結冷膠，另一方面水崩解性優異且具有較高之強度，進而可兼顧上述兩個方面等)等，經過進一步研究後終於完成了本發明。
即，本發明係關於下述發明等。 [1] 一種膠囊(軟膠囊)，其係具有含有結冷膠之皮膜者，且滿足下述(A)及/或(B)。 (A)由使用水作為試液之日本藥典崩解試驗法所得出之崩解時間為60分鐘以內 (B)破壞強度(g)與外徑(mm)之比(破壞強度/外徑)為210以上 再者，於該膠囊中，皮膜可不含(實質上不含)明膠。 [2] 一種膠囊(軟膠囊)，其具有含有結冷膠及一價金屬離子之皮膜。 再者，於該膠囊中，皮膜可不含(實質上不含)明膠。 [3] 如[1]或[2]之膠囊，其中(A)由使用水作為試液之日本藥典崩解試驗法所得出之崩解時間為60分鐘以內，且(B)破壞強度(g)與外徑(mm)之比(破壞強度/外徑)為210以上。 [4] 如[1]至[3]中任一項之膠囊，其中(C)破壞距離(mm)與外徑(mm)之比(破壞距離/外徑)為0.1以上。 [5] 如[1]至[4]中任一項之膠囊，其中皮膜中之結冷膠之比率為5質量%以上。 [6] 如[1]至[5]中任一項之膠囊，其以一價金屬化合物之形式含有一價金屬離子。 [7] 如[1]至[6]中任一項之膠囊，其以選自鹼金屬鹵化物、有機酸之鹼金屬鹽、糖或多糖類之鹼金屬鹽中之至少1種一價金屬化合物之形式含有一價金屬離子。 [8] 如[1]至[6]中任一項之膠囊，其至少以海藻酸鹼金屬鹽之形式含有一價金屬離子。 [9] 如[1]至[8]中任一項之膠囊，其中以金屬原子換算，一價金屬離子相對於結冷膠100質量份之比率為0.1質量份以上。 [10] 如[1]至[9]中任一項之膠囊，其中於皮膜中以相對於結冷膠100質量份為100質量份以下之比率含有其他皮膜基劑。 [11] 如[1]至[10]中任一項之膠囊，其中於皮膜中含有塑化劑。 [12] 如[1]至[11]中任一項之膠囊，其中於皮膜中含有選自多元醇、糖醇、二糖類、多糖類及該等之衍生物中之至少1種塑化劑。 [13] 如[1]至[12]中任一項之膠囊，其中膠囊之外徑為0.1～15 mm。 [14] 如[1]至[13]中任一項之膠囊，其皮膜率為3質量%以上。 [15] 如[1]至[14]中任一項之膠囊，其具有內容物，皮膜率為3～50質量%。 [16] 如[1]至[15]中任一項之膠囊，其破壞強度之標準偏差(SD)值為500 g以下，破壞距離之標準偏差(SD)值為1 mm以下。 [17] 如[1]至[16]中任一項之膠囊，其係無縫膠囊。 [18] 一種製造如[1]至[17]中任一項之膠囊之方法，其至少經過膠囊製造步驟及乾燥步驟，上述膠囊製造步驟藉由滴下法，獲得含水率為80質量%以上、且破壞強度(g)與外徑(mm)之比(破壞強度/外徑)為5.0以上之膠囊；上述乾燥步驟對經過該膠囊製造步驟所獲得之膠囊進行乾燥。 [發明之效果]
本發明可提供一種含有結冷膠之新穎之膠囊(軟膠囊)。
於本發明之其他形態中，可提供即便含有結冷膠，對於水之溶解性或崩解性亦優異之膠囊(軟膠囊)。此種膠囊尤其可為例如於日本藥典(第17修訂版)崩解試驗中，可於較短時間(例如60分鐘以內，尤其是20分鐘以內)內崩解者。
本發明之其他形態之膠囊(軟膠囊)可具有較高之強度。例如，此種軟膠囊即便含有內容物，亦可具有較高之皮膜強度。
本發明之其他形態之膠囊可兼顧優異之強度及水崩解性。根據本發明人之研究，於含有結冷膠之膠囊中，通常情況下強度與水崩解性似乎互為取捨關係，但於本發明中，藉由對膠囊之組成、比率等進行適當選擇等，竟然地可高效率地獲得可兼顧該等性質之膠囊。
本發明之其他形態之膠囊即便含有結冷膠，亦可高效率地進行製造。例如，此種膠囊可不經過如專利文獻1之浸漬步驟而製造。又，可高效率地抑制膠囊製造時、乾燥時之破裂。因此，此種膠囊於量產性等方面亦優異。
本發明之膠囊(軟膠囊)至少含有結冷膠。此種膠囊尤其可含有結冷膠及一價金屬離子。此種膠囊通常於皮膜(膠囊皮膜)中具有結冷膠(進而具有一價金屬離子等其他成分)。具體而言，本發明之軟膠囊包括：含有單球體(僅皮膜)之膠囊，上述單球體含有結冷膠(進而含有一價金屬離子等其他成分)；以及於皮膜中含有結冷膠(進而含有一價金屬離子等其他成分)之膠囊(含有內容物及皮膜之膠囊，上述皮膜含有結冷膠及一價金屬離子)。
結冷膠係直鏈狀之異元多醣，係由非病原性微生物伊樂假單胞菌(Pseudomonas elodea)產生者。 作為結冷膠，有脫醯基型結冷膠、天然型結冷膠等，於本發明中，可無特別限定地使用，自軟膠囊之製造性之觀點而言，適合使用脫醯基型結冷膠。
脫醯基型結冷膠係天然型結冷膠所具有之醯基(例如乙醯基及甘油基)經脫醯基化而成者，可為醯基之全部經脫醯基化而成者(完全脫醯基化結冷膠)，亦可為醯基之一部分(或部分性地)經脫醯基化而成者(部分脫醯基化結冷膠)。
再者，於部分脫醯基化結冷膠中，醯基之量並無特別限定，例如以NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)測定(分析)中之醯基之峰強度相對於甲基之峰強度之比表示的醯基化度可為1.06以下(例如未達1.06、1.05以下、1以下、0.95以下、0.9以下、0.8以下、0.7以下、0.6以下、0.5以下、0.4以下、0.3以下、0.2以下、0.1以下)。再者，醯基化度之下限值超過0即可，例如可為0.001、0.002、0.003、0.005、0.007、0.01、0.015、0.02、0.025、0.03、0.035、0.04等。
結冷膠之比率[或皮膜中之結冷膠之比率(於膠囊含有內容物之情形時為皮膜中之結冷膠之比率)]並無特別限定，以固形物成分換算[或相對於水等溶劑以外之成分(構成皮膜之成分)整體之比率]計，自提高膠囊強度等觀點而言，為5質量%以上(例如10質量%以上、15質量%以上、18質量%以上)，較佳為20質量%以上，亦可為23質量%以上、25質量%以上、27質量%以上、30質量%以上、33質量%以上。又，上限無特別限制，例如自製造時之操作性及膠囊之乾燥性等觀點而言，可為80質量%以下、70質量%以下等。
膠囊(皮膜)可含有一價金屬離子。藉由使膠囊(皮膜)中含有此種一價金屬離子，容易高效率地獲得具有優異物性(例如強度及水崩解性)之軟膠囊。 作為一價金屬離子(或一價金屬)，可列舉鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀、銣、銫、鈁)離子。 一價金屬離子可單獨使用或將2種以上組合而使用。
膠囊可以含有一價離子之化合物的形式含有一價金屬離子。 作為此種化合物，例如可列舉無機化合物[例如鹼金屬鹵化物(例如氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀)等]、有機化合物{例如有機酸之鹼金屬鹽(例如乙酸鈉、酒石酸鈉、檸檬酸鈉等)、糖或多糖類之鹼金屬鹽[例如海藻酸鹼金屬鹽(例如海藻酸鈉、海藻酸鉀)等]等}等。 該等可單獨使用或將2種以上組合而使用。
自膠囊形成性等觀點而言，有機化合物(例如海藻酸鹼金屬鹽等多糖類之鹼金屬鹽)優於無機化合物，其中海藻酸鈉、海藻酸鉀較佳，尤其是海藻酸鈉更佳。
再者，有時於結冷膠中含有鹼金屬(例如以構成結冷膠之羧基之鹼金屬鹽等形式含有)，但此種鹼金屬不屬於本發明中之「一價金屬離子」(一價金屬)。 即，於本發明(膠囊、皮膜)中，所謂「一價金屬離子」只要不特別說明，即意指與結冷膠分開添加或調配者[並非結冷膠本來含有之鹼金屬的一價金屬(離子)]。
於含有一價金屬離子之情形時，一價金屬離子之比率[或皮膜中之一價金屬離子之比率(於軟膠囊含有內容物之情形時為皮膜中之一價金屬離子之比率)]並無特別限定，以固形物成分換算[或相對於水等溶劑以外之成分(構成皮膜之成分)整體之比率]計，可自0.01質量%以上(例如0.03質量%以上)之程度之範圍中選擇，可為0.05質量%以上(例如0.07質量%以上)，較佳為0.1質量%以上，進而較佳為0.3質量%以上，尤其是0.5質量%以上[例如0.8質量%以上(例如1質量%以上、1.15質量%以上)]等，可為30質量%以下，較佳為20質量%以下(例如18質量%以下)，進而較佳為15質量%以下(例如12質量%以下)，尤其是10質量%以下(例如8質量%以下、5質量%以下)等。
於以化合物之形式含有一價金屬離子之情形時，一價金屬化合物之比率[或皮膜中之一價金屬化合物之比率(於膠囊含有內容物之情形時為皮膜中之一價金屬化合物之比率)]可根據化合物之種類、化合物所含之一價金屬之比率(濃度)等進行適當選擇，以固形物成分換算[或相對於水等溶劑以外之成分(構成皮膜之成分)整體之比率]計，可自0.01質量%以上(例如0.03質量%以上)之程度之範圍中選擇，可為0.1質量%以上(例如0.15質量%以上)，較佳為0.2質量%以上，進而較佳為0.5質量%以上，尤其是1質量%以上[例如1.5質量%以上(例如2質量%以上、2.5質量%以上、3質量%以上)]等，可為80質量%以下(例如70質量%以下)，較佳為60質量%以下(例如55質量%以下)，進而較佳為50質量%以下(例如45質量%以下)，尤其是40質量%以下(例如35質量%以下、30質量%以下、25質量%以下、20質量%以下)等。
尤其是於以有機化合物(例如海藻酸鹼金屬鹽等糖或多糖類之鹼金屬鹽)之形式含有一價金屬離子之情形時，該化合物之比率以固形物成分換算[或相對於水等溶劑以外之成分(構成皮膜之成分)整體之比率]計，可為0.1質量%以上，較佳為1質量%以上，進而較佳為5質量%以上，尤其是10質量%以上等，可為80質量%以下(例如70質量%以下)，較佳為60質量%以下(例如55質量%以下)，進而較佳為50質量%以下(例如45質量%以下)，尤其是40質量%以下等。
又，於含有一價金屬離子之情形時，一價金屬離子相對於結冷膠100質量份之比率例如可為0.01質量份以上(例如0.05質量份以上)，較佳為0.1質量份以上(例如0.3質量份以上)，進而較佳為0.5質量份以上(例如0.8質量份以上)，尤其是1質量份以上(例如1.5質量份以上、2質量份以上、2.5質量份以上、3質量份以上)等，可為100質量份以下(例如80質量份以下)，較佳為50質量份以下(例如40質量份以下)，進而較佳為30質量份以下(例如25質量份以下)等，亦可為20質量份以下(例如18質量份以下、15質量份以下等)等。
於以化合物之形式含有一價金屬離子之情形時，一價金屬化合物相對於結冷膠100質量份之比率例如可為0.1質量份以上(例如0.5質量份以上)，較佳為1質量份以上(例如2質量份以上)，進而較佳為3質量份以上(例如4質量份以上)，尤其是5質量份以上(例如7質量份以上、8質量份以上、10質量份以上)等，可為500質量份以下(例如400質量份以下)，較佳為300質量份以下(例如250質量份以下)，進而較佳為200質量份以下(例如150質量份以下)等，亦可為120質量份以下(例如100質量份以下、90質量份以下、80質量份以下、70質量份以下等)等。
尤其是於以有機化合物(例如海藻酸鹼金屬鹽等糖或多糖類之鹼金屬鹽)之形式含有一價金屬離子之情形時，該化合物相對於結冷膠100質量份之比率例如可為0.1質量份以上(例如0.5質量份以上)，較佳為1質量份以上(例如3質量份以上)，進而較佳為5質量份以上(例如8質量份以上)，尤其是10質量份以上(例如15質量份以上、20質量份以上、25質量份以上、30質量份以上)等，可為500質量份以下(例如400質量份以下)，較佳為350質量份以下(例如300質量份以下)，進而較佳為250質量份以下(例如200質量份以下)等，亦可為150質量份以下(例如120質量份以下、100質量份以下)等。
藉由按照如上所述之比率使用一價金屬離子(化合物)，容易高效率地獲得於崩解性、膠囊強度等方面較佳之膠囊。
本發明之膠囊(或皮膜)除了上述一價金屬離子以外，可含有多價金屬離子(例如鈣等二價金屬離子等)，亦可不含。於含有之情形時，其含有比率(於皮膜中之含有比率)並無特別限定，較少者為佳，例如相對於一價金屬離子(或一價金屬)100質量份，多價金屬離子(或多價金屬)可為5質量份以下，較佳為3質量份以下，更佳為1質量份以下，進而較佳為0.1質量份以下等。 再者，於結冷膠中有時含有多價金屬離子(例如以構成結冷膠之羧基之鹼土類金屬鹽等形式含有)，此種多價金屬不屬於上述「多價金屬離子」(多價金屬)。
於膠囊(皮膜)中，結冷膠可視需要與其他皮膜基劑組合。作為此種其他皮膜基劑，並無特別限定，例如可列舉：明膠、角叉菜膠、瓊脂、果膠、刺槐豆膠、三仙膠、瓜爾膠、塔拉膠、文萊膠、羅望子膠、印度樹膠、洋車前籽膠、黃耆膠、亞麻籽膠、定優膠、阿拉伯膠、卡德蘭膠、叉紅藻膠、聚三葡萄糖、葡甘露聚醣、海藻酸、該等之分解物(例如瓜爾膠分解物等)、該等之鹽等。 尤其是膠囊[構成膠囊之皮膜(基劑)]較佳為植物性(以植物性成分為主成分)。自此種觀點而言，即便於使用其他皮膜基劑之情形時，其他皮膜基劑(或皮膜) 亦較佳為植物性(以植物性成分為主成分)，具有代表性的是，膠囊[構成膠囊之皮膜(基劑)]較佳為不含(實質上不含)動物性成分(例如明膠等)。
再者，可使用其他皮膜基劑作為含有一價金屬離子之成分(一價金屬化合物)。例如，亦可使用上述海藻酸鹼金屬鹽作為其他皮膜基劑。
其他皮膜基劑可單獨使用或將2種以上組合而使用。
於使用其他皮膜基劑之情形時，其他皮膜基劑之比率無特別限定，取決於其他皮膜基劑之種類等，尤其是可以結冷膠成為主成分之方式構成皮膜基劑。例如，其他皮膜基劑相對於結冷膠100質量份之比率可為200質量份以下(例如150質量份以下)，較佳為100質量份以下，進而較佳為80質量份以下(例如60質量份以下、50質量份以下、40質量份以下、30質量份以下、20質量份以下)等。於使用其他皮膜基劑之情形時，下限值並無特別限定，例如相對於結冷膠100質量份，可為0.1質量份、0.5質量份、1質量份、2質量份、3質量份、5質量份、8質量份、10質量份、12質量份、15質量份等。 再者，如上所述，其他皮膜基劑較佳為植物性。因此，即便於其他皮膜基劑含有動物性成分(明膠等)之情形時，動物性成分(明膠等)相對於結冷膠100質量份之比率可為10質量份以下之程度，亦可為實質上不含[例如相對於結冷膠100質量份，可為5質量份以下(例如3質量份以下、2質量份以下、1質量份以下、0質量份)]。
例如自調整皮膜強度等觀點而言，膠囊(皮膜)可進而含有塑化劑。作為塑化劑，只要是於該技術領域中公知者，即可無特別限制地使用。具體而言，例如可列舉：多元醇(例如乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等(聚)伸烷基二醇；甘油等具有3個以上羥基之多元醇)、糖類[例如單糖類(例如葡萄糖、果糖、葡萄糖(glucose)、半乳糖等)、二糖類(例如蔗糖、麥芽糖、海藻糖、偶合糖等)、寡醣(例如麥芽寡醣等)、糖醇(例如山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、巴糖醇、木糖醇、甘露醇、半乳糖醇、赤藻糖醇、還原飴糖等)、多糖類或其衍生物[例如澱粉、澱粉衍生物(例如聚葡萄糖、糊精、麥芽糊精、難消化性糊精、環糊精(α、β或γ)等)、纖維素衍生物(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素等)等]、聚乙烯醇、甘油三乙酸酯等。
該等可單獨使用一種或可將2種以上組合而使用。
其中，多元醇、糖醇、二糖類、多糖類、該等之衍生物(例如澱粉衍生物、纖維素衍生物等多糖類之衍生物)自使乾燥後之膠囊具有彈力性、提高水崩解性、改良皮膜之觸感或食感、提高皮膜液之操作性(操作容易性)、以及藉由調配塑化劑使皮膜液中之固形物成分濃度變高而縮短膠囊之乾燥時間等觀點而言較佳，其中更佳為甘油、丙二醇、山梨糖醇、赤藻糖醇、海藻糖、澱粉、澱粉衍生物、及纖維素衍生物。例如，於皮膜中含有塑化劑之情形時，皮膜中之塑化劑含量無特別限定，例如可舉出10～50質量%。
膠囊(皮膜)除了上述成分以外，可含有該技術領域中公知之成分。作為相關成分，例如可列舉：著色劑(色素、顏料)、調味劑、甜味料、抗氧化劑、防腐劑、調味料、香辛料、酸味料(例如檸檬酸或其鹽等)、苦味料、鹽分、鮮味成分、其他下述內容物之項中所記載之成分(例如生理活性物質、生物活性物質等)等。該等可單獨使用一種或可將2種以上組合而使用。再者，甜味料亦可根據其種類，如上所述地作為皮膜基劑、塑化劑而使用。上述成分之含量無特別限制，例如可為50質量%以下。
如上所述，膠囊可僅由皮膜構成，亦可由皮膜及內容物構成。於此種具有內容物之膠囊中，膠囊內容物無特別限制。內容物之形狀無特別限定，例如可為液體狀，可為固體狀，亦可該等混合存在。
作為具體的內容物，例如可列舉：香料、化妝料、界面活性劑、洗劑、沐浴劑、清涼劑、生理活性物質(例如維生素類、胺基酸、膠原蛋白、膠原蛋白肽、脂質{油脂[油(例如中鏈三酸甘油酯(MCT)、橄欖油、魚油、亞麻籽油等)、脂肪(例如黃油、人造奶油、椰子油、乳油木果油等)]、蠟等}、異黃酮類、礦物質類、酵素、激素等)、生物活性物質(醫藥等)、微生物類(例如乳酸菌、雙叉乳酸桿菌、納豆菌、酵母菌等細菌類；酵母等菌類等)、飲食物(或其萃取物)、植物(或其萃取物)、甜味料、酸味料、調味料、強壯劑等。 該等可單獨使用一種或可將2種以上組合而使用。
膠囊中之內容物之含量無特別限制，可根據膠囊之大小、其用途進行適當設定。例如，至於內容物與皮膜之質量比，若將皮膜設為1，則內容物可為1以上。
膠囊(軟膠囊)可為無縫膠囊。至於具有代表性的膠囊(軟膠囊)，可舉出具有內容物及皮膜之無縫膠囊等。
膠囊之形狀並無特別限定，例如可為球狀(例如真球狀等)，亦可為橄欖球狀。
膠囊之外徑無特別限定，可為0.1 mm以上、0.5 mm以上、1 mm以上、1.5 mm以上、2 mm以上等，可為30 mm以下、25 mm以下、20 mm以下、18 mm以下、15 mm以下、12 mm以下、10 mm以下、8 mm以下等，代表性的是可為0.1～20 mm(例如0.1～15 mm)、1～15 mm、1.5～10 mm、2～8 mm等。所謂外徑，於膠囊之平面形狀(截面)為圓形之情形時意指長軸，於非圓形之情形時意指最大直徑。 外徑例如可使用數位卡尺(商品名：Quick-Mini25，型號：PK-0510SU，測定範圍：0～25 mm，三豐製造)進行測定。 再者，於膠囊不具有內容物(或僅由皮膜構成)之情形時，上述外徑即皮膜之直徑。 再者，外徑亦可為特定之條件(例如40～60%RH、45%RH等)下之測定值。以下，只要無諸如「乾燥前」之特別規定，則於軟膠囊之物性(例如皮膜厚度、破壞強度、彈力性等)方面相同。
於膠囊具有內容物之情形時，膠囊之皮膜之厚度無特別限定，例如可為5～120 μm、10～100 μm、20～90 μm、20～60 μm之程度。 皮膜之厚度(厚度)例如可使用數位顯微鏡(商品名：VHX-900，基恩士製造)進行測定。
於膠囊具有內容物之情形時，皮膜與內容物之質量比可根據膠囊之厚度(外徑)等進行選擇，並無特別限定，例如相對於皮膜100質量份，可自內容物1質量份以上(例如10質量份以上)之程度之範圍中選擇，較佳為30質量份以上(例如50質量份以上)，進而較佳為60質量份以上(例如100質量份以上)之程度，可為4000質量份以下(例如3500質量份以下)，較佳為3000質量份以下(例如2500質量份以下)，進而較佳為2000質量份以下等。
又，膠囊之皮膜率並無特別限定，例如可為1質量%以上、2質量%以上、3質量%以上等。於膠囊具有內容物之情形時，皮膜率(皮膜之質量相對於皮膜及內容物之總量之比率)之上限值並無特別限定，例如可為80質量%、70質量%、60質量%、50質量%、40質量%、35質量%、30質量%、25質量%、22質量%、20質量%、18質量%等。 尤其是於膠囊具有內容物之情形時，皮膜率例如可為1～50質量%(例如2～40質量%)，較佳為3～20質量%，進而較佳為3～18質量%之程度，通常可為3～50質量%(例如3～40質量%之程度)。 再者，於膠囊不具有內容物(或僅由皮膜構成)之情形時，皮膜率即100質量%。當然，本發明亦包括此種不具有內容物之膠囊(皮膜率100%之膠囊)。
再者，於膠囊中，含水率(皮膜之含水率)可根據膠囊之用途等進行適當設定，例如可為30質量%以下、25質量%以下、20質量%以下，可為1質量%以上、3質量%以上、5質量%以上、8質量%以上等。含水率於實用上可為10～18質量%等。 含水率無特別限定，可使用慣用之方法[例如測定乾燥減量之方法(使用乾燥前後之質量之方法)]進行確定。
本發明之膠囊在多數情況下可實現充分之水崩解性(水崩解性優異)。於此種情形時，膠囊例如可為由使用水(37±2℃)作為試液之日本藥典(第17修訂版)崩解試驗法所得出之崩解時間為較短時間(例如60分鐘以內)者，該崩解時間可為40分鐘以內、30分鐘以內等，尤其可為20分鐘以內、10分鐘以內等。該崩解時間之下限值無特別限制，例如可為30秒、1分鐘、2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘等。於上述崩解試驗中，可視需要使用輔助盤。
膠囊之破壞強度取決於外徑等，例如可為100 g以上、200 g以上、300 g以上、400 g以上、500 g以上、600 g以上、700 g以上、800 g以上、900 g以上、1000 g以上等。 膠囊之破壞強度之上限值並無特別限定，例如可為20000 g以下、15000 g以下、12000 g以下、10000 g以下等。 破壞強度例如可藉由流變儀CR-3000EX(太陽科學公司製造)進行測定。
於膠囊(例如具有內容物之膠囊)中，破壞強度(g)與外徑(mm)之比(破壞強度/外徑)並無特別限定，例如可為200以上(例如超過200)，較佳為210以上(例如220以上)，進而較佳為230以上(例如240以上)，亦可為250以上、300以上、400以上等。 再者，破壞強度與外徑之比(破壞強度/外徑)之上限無特別限定，例如可為20000、15000、10000、8000、6000、5000等。
因亦假定即便破壞強度較大但仍容易破壞之情形(例如外徑較大之情形等)等，故可以認為此種破壞強度與外徑之比是反映實質上的膠囊之破壞容易度之指標。
膠囊之破壞距離取決於外徑等，例如可為0.1 mm以上、0.2 mm以上、0.5 mm以上、1.0 mm以上等。 軟膠囊之破壞距離之上限值並無特別限定，例如可為15 mm以下、10 mm以下、8 mm以下等。 破壞距離例如可藉由流變儀CR-3000EX(太陽科學公司製造)進行測定。
於膠囊中，破壞距離(mm)與外徑(mm)之比(破壞距離/外徑)並無特別限定，例如可為0.1以上，較佳為0.12以上，進而較佳為0.15以上，亦可為0.18以上、0.2以上等。
再者，破壞距離與外徑之比(破壞距離/外徑)之上限無特別限定，例如可為1.0、0.98、0.97、0.96、0.95等。
破壞距離與外徑之比可說是表示彈力性之程度(到膠囊破壞為止之變形容易度)，這樣一來，可認為其係補充反映膠囊之強度(破壞容易度)之指標者。
本發明之膠囊於多數情況下具有如此較高(或充分)之機械強度。本發明之膠囊之特佳形態可含有結冷膠，並且可兼顧此種機械強度及如上所述之水崩解性。 一般而言，為了使膠囊可承受製造步驟(尤其是乾燥步驟)，有必要使膠囊之皮膜厚(皮膜率)增大，但另一方面，若使皮膜厚增大，則水崩解性容易變差。即，於膠囊中，難以兼顧充分之機械強度與崩解性。尤其根據本發明人之研究，此種傾向於皮膜中含有結冷膠之膠囊中尤其顯著。 但是，於本發明中，藉由調整皮膜配方等，可高效率地兼顧該等性質。 再者，此種膠囊可藉由適當選擇與結冷膠組合之成分(例如一價金屬離子及金屬化合物、其他皮膜基劑、塑化劑等其他成分)、其比率(進而，膠囊之製造條件)等而高效率地製造。
於本發明中，複數個膠囊可以比較均一之形態獲得。 例如，於膠囊(複數個膠囊)中，破壞強度之標準偏差(SD)值取決於破壞強度等，例如可為800 g以下、700 g以下、600 g以下、500 g以下、400 g以下、350 g以下等。 又，於膠囊(複數個膠囊)中，破壞距離之標準偏差(SD)值取決於破壞強度等，例如可為2 mm以下、1.5 mm以下、1 mm以下、0.8 mm以下、0.7 mmg以下、0.6 mm以下、0.5 mm以下等。
膠囊(軟膠囊)可按照公知之方法製造。例如，可使用含有與膠囊(或皮膜) 對應之成分(例如結冷膠，進而，一價金屬化合物、其他皮膜基劑、塑化劑等其他成分)之液體(皮膜液)，藉由滴下法[使用噴嘴(例如多重噴嘴)之滴下法]而製造。
再者，皮膜液多數情況下通常使用水作為溶劑成分。
於皮膜液中，固形物成分濃度例如可為3質量%以上(例如4質量%以上)，較佳為5質量%以上，進而較佳為6質量%以上，可為20質量%以下(例如15質量%以下)，較佳為12質量%以下，進而較佳為10質量%以下等。
製造條件可根據膠囊之組成、膠囊直徑之大小、皮膜率等而適當設定。又，亦可適當設定滴下後之冷卻溫度、冷卻時間、乾燥溫度、乾燥時間。
再者，可於乾燥前將滴下後之膠囊浸漬於浸漬液(例如含有諸如鈣的多價金屬離子之液)中，但於本發明中，因膠囊(皮膜)含有如上所述之成分等，故不需要此種浸漬，反倒存在由於此種浸漬而有損水崩解性之情況。
於本發明中，對結冷膠賦予適度之強度，並且容易高效率地進行凝膠化。因此，於本發明中，容易高效率地獲得具有可製造之適度強度，並且在物性方面(例如水崩解性、機械強度)優異之膠囊(軟膠囊)。 如此，本發明之膠囊可藉由上述滴下法等高效率地製造，具有代表性的是至少經過膠囊製造步驟及乾燥步驟而製造，在上述膠囊製造步驟中，藉由滴下法獲得膠囊(高含水率之膠囊)，在上述乾燥步驟中，對經過該膠囊製造步驟所獲得之膠囊進行乾燥。
並且，於此種一連串之步驟中，尤其是藉由適當設定乾燥前(乾燥步驟前之膠囊)之條件，會進一步抑制乾燥後之變形、破裂等，從而容易實現高效率之製造。
乾燥前(乾燥前之膠囊)通常含水率(於皮膜中之含水率)較高，例如可為70質量%以上、75質量%以上、80質量%以上、85質量%以上、90質量%以上等，可為99質量%以下、98質量%以下、97質量%以下、96質量%以下、95質量%以下等。
乾燥前之膠囊之外徑無特別限定，通常為0.1 mm以上(例如1～20 mm)，可為0.75～22.5 mm、25 mm以下(例如0.5～25 mm)等。 再者，外徑例如可使用數位卡尺(商品名：Quick-Mini25，型號：PK-0510SU，測定範圍：0～25 mm，三豐製造)進行測定。
乾燥前之膠囊之破壞強度不可根據外徑而一概地設定，為10 g以上(例如50～1000 g)，可為30～1500 g、3000 g以下(例如10～3000 g)等。上述破壞強度可藉由流變儀CR-3000EX(太陽科學公司製造)進行測定。
於乾燥前之膠囊中，破壞強度(g)與外徑(mm)之比(破壞強度/外徑)可為3以上、3.5以上、4以上、4.5以上，尤其可為5.0以上。若為上述值以上，則乾燥後所獲得之膠囊具有可進行製造之強度，並且可於水中崩解。自不使膠囊因乾燥而破裂之觀點而言，上述破壞強度/外徑例如可為5.5以上，亦可為6.0以上。上限無特別限定，例如可舉出15以下。
本發明之膠囊例如可藉由如上所述之製造方法而製造，但此種製造方法亦可依照具體的公知之製造方法，例如日本專利第5047285號公報或日本專利特表平10-506841號公報中所記載之方法。具體而言，可列舉利用雙重或多重(三重以上)噴嘴之滴下方式(無縫膠囊法)等。例如可舉出包括如下步驟之製造方法：將膠囊內容物填充至含有結冷膠(進而含有一價金屬離子等其他成分)之膠囊皮膜中而製備填充物。上述製造方法亦可包括於製備填充物之後進行成形之步驟、進行乾燥之步驟。再者，上述膠囊內容物可為與膠囊皮膜液相同之組成，亦可參照上述本發明之膠囊之項而進行設定。
關於上述滴下方式，例如恰當地使用以大致同心圓狀排列之複合噴嘴裝置。於複合噴嘴裝置中，例如具有接收並分配膠囊內容物之內側噴嘴、接收並分配膠囊皮膜液之外側噴嘴，內側噴嘴及外側噴嘴以大致同心圓狀排列。使用上述複合噴嘴裝置，將膠囊內容物自內側噴嘴之噴出口噴出，將膠囊皮膜液自外側噴嘴之噴出口噴出。膠囊內容物與膠囊皮膜液藉由泵或重力，分別以一定速度自內側噴嘴及外側噴嘴同時向油液或氣體中噴出，於流動至下游之載體流內形成同軸的流體，施加振動等物理力，每隔一定時間切斷該噴出液，藉由油液或氣體與上述膠囊皮膜液之界面或表面張力而使切斷部成為球狀，藉由冷卻使膜層凝膠化，從而可製造膠囊。
作為上述界面或表面張力，並無特別限定，例如於膠囊皮膜液與內容液之界面，較佳為15～50 mN/m。界面或表面張力之測定例如可使用芬蘭KSV儀器公司製造之Sigma702。
於本發明中，較佳為於膠囊製造時對多重噴嘴附近之溫度條件之調節進行恰當地控制。於膠囊(無縫膠囊)製造裝置之多重噴嘴附近，例如較佳為設定在以下之溫度範圍內。 (1)於根據內容物之性狀，內容物顯示為液狀(或流動性)之特定溫度{例如，(i)於內容物(在常溫下)為液狀之情形時，將膠囊內容物之溫度設定為5～25℃(更佳為12～22℃)，(ii)於內容物在常溫下為固體狀之情形時，將膠囊內容物之溫度設定為其成為液狀之溫度[例如於使用脂肪(例如黃油、人造奶油等40℃以下之室溫之油)之情形時，將膠囊內容物之溫度設定為30～60℃(更佳為40～50℃)等]等}之範圍內，將膠囊內容物之溫度控制為設定值±2℃(更佳為±1℃)， (2)於50～99℃(更佳為60～95℃)之範圍內，將膠囊皮膜液之溫度控制為設定值±2℃(更佳為±1℃)。 又，於向膠囊之內容物之油性成分中加入親油性溶劑而使用之情形時，較佳為(3)於1～25℃(更佳為5～20℃)之範圍內，將親油性溶劑之溫度控制為設定值±1℃(更佳為±0.5℃)。 進而，除了上述條件之外，更佳為(4)膠囊內容物之溫度與膠囊皮膜液之溫度差為25℃以上94℃以下(更佳為38℃以上85℃以下)。 又，於向膠囊之內容物之油性成分中加入親油性溶劑而使用之情形時，更佳為(5)膠囊皮膜液之溫度與親油性溶劑之溫度差為35℃以上94℃以下(更佳為49℃以上85℃以下)。 進而，於通過噴嘴之後，藉由冷卻使膜層凝膠化時，利用冷卻油進行冷卻。利用冷卻油時之冷卻溫度例如為5～35℃左右。
以上之溫度條件(1)～(5)係只要為業者即可根據膠囊(無縫膠囊)所需之品質之程度而適當地選擇或組合。上述溫度控制例如藉由將PID(Proportional Integral Differential，比例積分微分)控制與反饋控制組合，只要為業者即可容易地進行，但並不限定於該等控制方法。
上述膠囊皮膜液只要含有結冷膠(進而，視需要含有一價金屬離子等其他成分)則無特別限制，例如可溶解於溶劑中而製備。作為上述溶劑，只要不妨礙本發明之效果則無特別限定，例如可列舉水、及乙醇等醇類，水較為合適。
進而，於對所獲得之膠囊進行冷卻之情形時，冷卻溫度並無特別限定，通常為20℃以下，較佳為10℃以下。冷卻時間並無特別限定，通常為10分鐘～30小時左右。
於藉由上述方式製造濕潤膠囊之後，可進行乾燥。該乾燥通常使用例如附帶通風裝置之「轉筒式乾燥機」而進行，另外，針對無縫膠囊等小膠囊，亦可使用將其吹起使其流動並進行乾燥之流動式。乾燥溫度並無特別限定，可為20～50℃左右。 [實施例]
以下，藉由實施例對本發明進行詳細說明，但本發明並不限定於該等。
按照下述方法對所獲得之膠囊進行測定或評價。 [膠囊破壞強度及彈力性(破壞距離)] 膠囊(乾燥前及乾燥後之膠囊)之破壞強度係於室溫(22～27℃)、40～60%RH下，藉由太陽科學(股)製造之流變儀CR-3000EX所測定出之值。 再者，乾燥後之膠囊之強度係針對在濕度為45%RH之環境中充分(半天左右)放置者(大致含水率成為10～18質量%之程度)而進行測定(針對乾燥後之膠囊，以下相同)。 又，於上述測定中，將膠囊被破壞之前變形之距離(膠囊被破壞之前被壓入至流變儀之距離)作為膠囊之彈力性指標。 進而，藉由n＝20，算出破壞強度及破壞距離之標準偏差(SD)值。 [膠囊外徑] 膠囊外徑使用三豐(股)製造之數位卡尺(商品名：Quick-Mini25，型號：PK-0510SU，測定範圍：0～25 mm)，於室溫(22～27℃)、40～60%RH下進行測定。 [膠囊皮膜率] 皮膜率藉由皮膜率(%)＝膠囊皮膜重量/膠囊總重量×100算出。 再者，重量藉由艾安得(股)製造之電子天平GX-200進行測定。 [膠囊皮膜之厚度] 膠囊皮膜之厚度(皮膜厚)係使用基恩士(股)製造之數位顯微鏡(商品名：VHX-900，使用10 μm之校正標度)進行測定。 [膠囊崩解性] 對於所獲得之膠囊，基於日本藥典(第十七修訂版)之崩解試驗法，向試驗器中放入膠囊及輔助盤，使用37±2℃之水作為試液進行試驗，將成為膠囊明顯不保持原形、或僅剩膠囊皮膜碎片之狀態所需的時間定義為崩解時間。再者，對於同一配方，試驗中之膠囊數至少為6顆以上，將該等膠囊之崩解時間之平均值作為崩解時間。 [含水率] 藉由測定下述式所示之乾燥減量而得出含水率。 乾燥減量(%)＝[膠囊重量(mg)－乾燥膠囊重量(mg)]/膠囊重量(mg)×100 再者，乾燥膠囊重量係使膠囊充分乾燥之後(於110℃下2小時)之膠囊重量。 [有無乾燥後之破裂] 將乾燥後之膠囊未破裂者記為「無」(0%)，對於有破裂者，評價其破裂之比率。
實施例1～8 按照下述(表1)之配方製備皮膜液，藉由使用多重噴嘴之滴下法，於表4所示之條件下獲得膠囊[內容物：MCT(花王：COCONARD ML)]。 再者，結冷膠使用脫醯基型者(斯比凱可公司製造，「Kelcogel」)(下同)。 又，海藻酸鈉中之一價金屬(鈉)離子之比率是在1 g中為0.0923 g(下同)。
[表1]
皮膜液組成 調配量 (g) 固形物成分整體中之比率 (質量%) 在100質量份結冷膠中所占之質量份
結冷膠 3 37.5 -
海藻酸鈉 1 12.5 (以一價金屬計為1.15) 33.3 (以一價金屬計為3.08)
瓜爾膠分解物 2 25 -
甘油 2 25 -
水 100 - -
比較例1 按照下述(表2)之配方製備皮膜液，藉由使用多重噴嘴之滴下法，於表4所示之條件下獲得膠囊[內容物：MCT(花王：COCONARD ML)]。
[表2]
皮膜液組成 調配量 (g) 固形物成分整體中之比率 (質量%) 在100質量份結冷膠中所占之質量份
結冷膠 1.5 93.75 -
乳酸鈣 0.1 6.25 (以一價金屬計為0) 6.67 (以一價金屬計為0)
水 100 - -
實施例9～10 按照下述(表3)之配方製備皮膜液，藉由使用多重噴嘴之滴下法，於表4所示之條件下獲得膠囊[內容物：MCT(花王：COCONARD ML)]。再者，於實施例10中，於乾燥前在乳酸鈣水溶液中進行浸漬處理。 再者，檸檬酸鈉中之一價金屬(鈉)離子之比率是在1 g中為0.0891 g(下同)。
[表3]
皮膜液組成 調配量 固形物成分整體中之比率 在100質量份結冷膠中所占之質量份
(g) (質量%)
結冷膠 2 13.5 -
山梨糖醇 1 6.76 -
糊精 11.5 77.7 -
檸檬酸鈉 0.2 1.35 (以一價金屬計為0.120) 10.0 (以一價金屬計為0.891)
檸檬酸 0.1 0.676 -
水 85 - -
將結果示於表4。
[表4]
   一價金屬離子相對於結冷膠100質量份之量 (質量份) 乾燥前 有無乾燥後之破裂 外徑 (mm) 皮膜 率 (%) 皮膜厚 (μm) 膠囊 重量 (mg) 破壞 強度 (g) 破壞強度 SD (g) 破壞強度/外徑 破壞 距離 (mm) 破壞距離SD (mm) 破壞距離/外徑 崩解 時間 (分鐘)
外徑 (mm) 含水率 (%) 破壞 強度 (g) 破壞強度/外徑
實施例 1 3.08 5.2 92.6 40 7.7 無 4 10 62 31.9 1000 240 250 1.8 0.2 0.45 5分鐘
實施例 2 3.08 5.7 92.6 50 8.8 無 4 15 95 32.2 1300 260 325 2.0 0.2 0.50 10分鐘
實施例 3 3.08 7.5 92.6 60 8.0 無 6 8 72 107.2 2000 280 333 2.4 0.3 0.40 5分鐘
實施例 4 3.08 7.9 92.6 70 8.9 無 6 12 142 108.0 2400 300 400 2.5 0.3 0.42 10分鐘
實施例 5 3.08 9.2 92.6 60 6.5 無 8 5 54 253 2600 300 325 2.6 0.3 0.33 5分鐘
實施例 6 3.08 9.7 92.6 90 9.3 無 8 7 84 254 2800 300 350 2.7 0.3 0.34 5分鐘
實施例 7 3.08 9.9 92.6 100 10.1 無 8 8 94 254 3000 320 375 2.8 0.3 0.35 5分鐘
實施例 8 3.08 10.8 92.6 140 13.0 無 8 12 150 256 3600 340 450 3.2 0.4 0.40 10分鐘
比較例1 0.00 7.1 98.4 30 4.2 75% 4 8 95 31.7 800 270 200 1.4 0.3 0.35 超過 60分鐘
實施例 9 0.891 4.5 85.2 20 4.4 25% 4 8 95 31.7 1000 280 250 1.6 0.2 0.40 10分鐘
實施例 10 0.891 4.5 85.2 40 8.9 無 4 8 95 31.7 2500 340 625 1.8 0.3 0.45 超過 60分鐘
由上述表之結果可知，於實施例中，獲得了水崩解性、機械強度優異之膠囊。 尤其是根據實施例9之結果可知，藉由選擇膠囊之製造條件(乾燥前之條件)，可高效率地獲得乾燥後無破裂之膠囊。 又，根據實施例10之結果，藉由乾燥前之浸漬處理，獲得了雖然提高了機械強度但水崩解性差之膠囊。 另一方面，於實施例1～8中，成功獲得了不發生破裂且可兼顧水崩解性及優異之機械強度之膠囊。
實施例11～19 按照下述(表5)之配方製備皮膜液，藉由使用多重噴嘴之滴下法，於表6所示之條件下獲得膠囊[內容物：MCT(花王：COCONARD ML)]。
[表5]
皮膜液組成 調配量(g)
實施例 11〜12 實施例 13〜14 實施例 15〜16 實施例 17 實施例 18〜19
結冷膠 1.5 2.5 2.5 2.5 1
瓊脂 1.5 0.5 --- --- 3
角叉菜膠 --- --- 0.5 --- ---
果膠 --- --- --- 0.5 ---
海藻酸鈉 1 1 1 1 1
瓜爾膠分解物 2 2 2 2 2
甘油 2 2 2 2 2
水 100 100 100 100 100
再者，於皮膜液中，結冷膠相對於固形物成分整體之比率為18.75質量%(實施例11～12)、31.25質量%(實施例13～17)、或12.5質量%(實施例18～19)，海藻酸鈉相對於固形物成分整體之比率為12.5質量%(以一價金屬計為0.092質量%)，海藻酸鈉相對於結冷膠100質量份之比率為66.7質量份(以一價金屬計為6.15質量份)[實施例11～12]、40.0質量份(以一價金屬計為3.69質量份)[實施例13～17]或100質量份(以一價金屬計為9.23質量份)[實施例18～19]。
將結果示於表6。
[表6]
   一價金屬離子相對於結冷膠100質量份之量(質量份) 乾燥前 有無乾燥後之破裂 外徑 (mm) 皮膜率 (%) 皮膜厚 (μm) 膠囊重量 (mg) 破壞強度 (g) 破壞強度SD (g) 破壞強度/外徑 破壞距離 (mm) 破壞距離 SD (mm) 破壞距離/外徑 崩解時間 (分鐘)
外徑 (mm) 含水率 (%) 破壞 強度 (g) 破壞強度/外徑
實施例 11 6.15 5 92.6 30 6.0 無 4 8 95 31.7 1200 230 300 2.0 0.3 0.50 5分鐘
實施例 12 6.15 9.9 92.6 100 10.1 無 8 8 94 254 3600 370 450 2.9 0.4 0.36 10分鐘
實施例 13 3.69 7.5 92.6 60 8.0 無 6 8 72 107 1700 290 283 2.5 0.3 0.42 5分鐘
實施例 14 3.69 9.5 92.6 90 9.2 無 8 8 94 254 3200 330 400 2.8 0.3 0.35 5分鐘
實施例 15 3.69 7.5 92.6 60 8.0 無 6 8 72 107 1600 270 267 2.5 0.3 0.42 5分鐘
實施例 16 3.69 9.8 92.6 90 9.2 無 8 8 94 254 3100 310 388 2.8 0.3 0.35 5分鐘
實施例 17 3.69 7.5 92.6 50 6.7 無 6 8 72 107 1500 250 250 2.3 0.3 0.38 5分鐘
實施例 18 9.23 9.2 92.6 40 4.3 20% 8 5 54 253 3200 390 400 2.7 0.5 0.34 超過 60分鐘
實施例 19 9.23 9.8 92.6 90 9.2 無 8 8 94 254 4200 470 525 3.0 0.4 0.38 超過 60分鐘
由上述可知，即便向結冷膠中調配其他皮膜基劑(瓊脂、角叉菜膠、果膠)，亦可獲得水崩解性、機械強度充分之膠囊。 其中，由實施例11～17與實施例18及19之結果可知，藉由適當選擇結冷膠占皮膜基劑整體之比率(使其不過少)，可高效率地兼顧水崩解性與機械強度。 再者，由實施例18之結果可知，於使用其他皮膜基劑之情形時，藉由選擇膠囊之製造條件(乾燥前之條件)，亦存在可高效率地獲得乾燥後無破裂之膠囊之傾向。
實施例20～26 按照下述(表7)之配方製備皮膜液，藉由使用多重噴嘴之滴下法，於表8所示之條件下獲得膠囊[內容物：MCT(花王：COCONARD ML)]。再者，為了進行對比，一併記入實施例7。 又，海藻酸鉀中之一價金屬(鉀)離子之比率是在1 g中為0.112 g。
[表7]
皮膜液組成 調配量(g)
實施例 7 實施例 20 實施例 21 實施例 22 實施例 23 實施例 24 實施例 25 實施例 26
結冷膠 3 3 3 3 3 3 3 3
NaCl --- 0.3 --- 0.2 --- --- --- ---
KCl --- --- 0.3 --- 0.2 --- --- ---
海藻酸鈉 1 --- --- 1 1 3 1 ---
海藻酸鉀 --- --- --- --- --- --- 2 3
瓜爾膠分解物 2 2.7 2.7 1.8 1.8 --- --- ---
甘油 2 2 2 2 2 2 2 2
水 100 100 100 100 100 100 100 100
再者，於皮膜液中，結冷膠相對於固形物成分整體之比率為37.5質量%，一價金屬化合物相對於固形物成分整體之比率為3.75質量%(以一價金屬計為1.48質量%)[實施例20]、3.75質量%(以一價金屬計為1.97質量%)[實施例21]、15.0質量%(以一價金屬計為2.14質量%)[實施例22]、15.0質量%(以一價金屬計為2.47質量%)[實施例23]、37.5質量%(以一價金屬計為3.46質量%)[實施例24]、37.5質量%(以一價金屬計為3.95質量%)[實施例25]、37.5質量%(以一價金屬計為4.20質量%)[實施例26]，一價金屬化合物相對於結冷膠100質量份之比率為10.0質量份(以一價金屬計為3.93質量份)[實施例20]、10.0質量份(以一價金屬計為5.25質量份)[實施例21]、40.0質量份(以一價金屬計為5.70質量份)[實施例22]、40.0質量份(以一價金屬計為6.57質量份)[實施例23]、100質量份(以一價金屬計為9.23質量份)[實施例24]、100質量份(以一價金屬計為10.54質量份)[實施例25]、100質量份(以一價金屬計為11.20質量份)[實施例26]。
將結果示於表8。
[表8]
   一價金屬離子相對於結冷膠100質量份之量 (質量份) 乾燥前 有無乾燥後之破裂 外徑 (mm) 皮膜 率 (%) 皮膜 厚 (μm) 膠囊重量 (mg) 破壞強度 (g) 破壞強度SD (g) 破壞強度/外徑 破壞距離 (mm) 破壞距離SD (mm) 破壞距離/外徑 崩解時間 (分鐘)
外徑 (mm) 含水率 (%) 破壞強度 (g) 破壞強度/外徑
實施例 7 3.08 9.9 92.6 100 10.1 無 8 8 94 254 3000 320 375 2.8 0.3 0.35 5分鐘
實施例 20 3.93 9.9 92.6 110 11.1 無 8 8 94 254 3200 360 400 2.8 0.4 0.35 10分鐘
實施例 21 5.25 9.9 92.6 100 10.1 無 8 8 94 254 2800 380 350 2.8 0.5 0.35 10分鐘
實施例 22 5.70 9.9 92.6 140 14.1 無 8 8 94 254 4000 390 500 3.0 0.4 0.38 5分鐘
實施例 23 6.57 9.9 92.6 120 12.1 無 8 8 94 254 3500 420 438 3.0 0.5 0.38 5分鐘
實施例 24 9.23 9.9 92.6 160 16.2 無 8 8 94 254 4200 300 525 3.3 0.2 0.41 5分鐘
實施例 25 10.54 9.9 92.6 150 15.2 無 8 8 94 254 4000 400 500 2.9 0.3 0.36 5分鐘
實施例 26 11.20 9.9 92.6 140 14.1 無 8 8 94 254 3800 440 475 2.8 0.4 0.35 10分鐘
由上述表之結果可知，即便使用各種一價鹼金屬鹽，亦可獲得水崩解性、機械強度優異之膠囊。
實施例27～31 按照下述(表9)之配方製備皮膜液，藉由使用多重噴嘴之滴下法，於表10所示之條件下獲得膠囊[內容物：MCT(花王：COCONARD ML)]。再者，為了進行對比，一併記入實施例24。
[表9]
皮膜液組成 調配量(g)
實施例 24 實施例 27 實施例 28 實施例 29 實施例 30 實施例 31
結冷膠 3 3 3 3 3 3
海藻酸鈉 3 3 3 3 3 3
甘油 2 4 2 2 2 2
丙二醇 --- --- 2 --- --- ---
山梨糖醇 --- --- --- 2 --- ---
赤藻糖醇 --- --- --- --- 2 ---
海藻糖 --- --- --- --- --- 2
水 100 100 100 100 100 100
再者，於皮膜液中，結冷膠相對於固形物成分整體之比率為30.0質量%，海藻酸鈉相對於固形物成分整體之比率為30.0質量%(以一價金屬計為2.77質量%)，海藻酸鈉相對於結冷膠100質量份之比率為100質量份(以一價金屬計為9.23質量份)。
將結果示於表10。
[表10]
   一價金屬離子相對於結冷膠100質量份之量(質量份) 乾燥前 有無乾燥後之破裂 外徑 (mm) 皮膜率 (%) 皮膜厚 (μm) 膠囊重量 (mg) 破壞強度 (g) 破壞強度 SD (g) 破壞強度/外徑 破壞距離 (mm) 破壞距離 SD (mm) 破壞距離/外徑 崩解時間 (分鐘)
外徑 (mm) 含水率 (%) 破壞強度 (g) 破壞強度/外徑
實施例 24 9.23 9.9 92.6 160 16.2 無 8 8 94 254 4200 300 525 3.3 0.2 0.41 5分鐘
實施例 27 9.23 9.7 90.9 150 15.5 無 8 8 94 254 4900 320 613 3.6 0.3 0.45 5分鐘
實施例 28 9.23 9.7 90.9 140 14.4 無 8 8 94 254 4600 320 575 3.5 0.3 0.44 5分鐘
實施例 29 9.23 9.7 90.9 150 15.5 無 8 8 94 254 4400 310 550 3.4 0.3 0.43 5分鐘
實施例 30 9.23 9.7 90.9 150 15.5 無 8 8 94 254 4800 270 600 3.6 0.3 0.45 5分鐘
實施例 31 9.23 9.8 90.9 150 15.3 無 8 8 94 254 4800 290 600 3.6 0.3 0.45 5分鐘
由上述表之結果可知，即便使用各種塑化劑，亦可獲得水崩解性、機械強度優異之膠囊。
實施例32～33 按照下述(表11)之配方製備皮膜液，藉由使用單一噴嘴之滴下法，獲得無內容物之僅皮膜之膠囊(單球體)。
[表11]
皮膜液組成 調配量(g)
結冷膠 3
海藻酸鈉 4
瓜爾膠分解物 4
甘油 4
水 70
再者，於皮膜液中，結冷膠相對於固形物成分整體之比率為20.0質量%，海藻酸鈉相對於固形物成分整體之比率為26.7質量%，海藻酸鈉相對於結冷膠100質量份之比率為133質量份(以一價金屬計為12.31質量份)。
將結果示於表12。
[表12]
   金屬離子相對於結冷膠100質量份之量(質量份) 乾燥前 有無乾燥後之破裂 外徑 (mm) 皮膜 率 (%) 皮膜 厚 (μm) 膠囊重量 (mg) 破壞強度 (g) 破壞強度SD (g) 破壞強度/外徑 破壞距離 (mm) 破壞距離 SD (mm) 破壞距離/外徑 崩解時間 (分鐘)
外徑 (mm) 含水率 (%) 破壞強度 (g) 破壞強度/外徑
實施例 32 12.31 5.4 82.4 1000 185 無 3 100 3000 15.0 12000 800 4000 2.8 0.2 0.93 30分鐘
實施例 33 12.31 9.1 82.4 1800 198 無 5 100 5000 69.5 16000 1400 3200 4.7 0.2 0.94 40分鐘
由上述表之結果可知，即便於不具有內容物之情形時，亦可獲得水崩解性、機械強度優異之膠囊。
實施例34～35 按照與實施例24(表9)相同之配方製備皮膜液，藉由使用多重噴嘴之滴下法，於表13所示之條件下獲得膠囊[實施例34之內容物：精製橄欖油(Dcoop S. Coop. And.：橄欖油 精製)；實施例35之內容物：魚油(丸羽日朗：DHA-46MK)80質量%及MCT(花王：COCONARD ML)20質量%]。再者，為了進行對比，一併記入實施例24。
將結果示於表13。
[表13]
   一價金屬離子相對於結冷膠100質量份之量(質量份) 乾燥前 有無乾燥後之破裂 外徑 (mm) 皮膜率 (%) 皮膜厚(μm) 膠囊重量 (mg) 破壞強度 (g) 破壞強度 SD (g) 破壞強度/外徑 破壞距離 (mm) 破壞距離 SD (mm) 破壞距離/外徑 崩解時間 (分鐘)
外徑 (mm) 含水率 (%) 破壞強度 (g) 破壞強度/外徑
實施例 24 9.23 9.9 92.6 160 16.2 無 8 8 94 254 4200 300 525 3.3 0.2 0.41 5分鐘
實施例 34 9.23 9.9 92.6 160 16.2 無 8 8 93 248 4200 300 525 3.3 0.2 0.41 5分鐘
實施例 35 9.23 9.9 92.6 150 15.2 無 8 8 94 256 4000 320 500 3.2 0.3 0.40 5分鐘
由上述表之結果可知，即便改變內容物，亦可獲得水崩解性、機械強度優異之膠囊。
實施例36～43 按照下述(表14)之配方(於表1(實施例1～8)中，不使用海藻酸鈉，將海藻酸鈉及瓜爾膠分解物之總量全部設為瓜爾膠分解物之配方)製備皮膜液，藉由使用多重噴嘴之滴下法，於表15所示之條件下獲得膠囊[內容物：MCT(花王：COCONARD ML)]。再者，為了進行對比，一併記入實施例1～8。
[表14]
皮膜液組成 調配量 (g) 固形物成分整體中之比率 (質量%)
結冷膠 3 37.5
瓜爾膠分解物 3 37.5
甘油 2 25.0
水 100 -
將結果示於表15。
[表15]
   一價金屬離子相對於結冷膠100質量份之量(質量份) 乾燥前 有無乾燥後之破裂 外徑 (mm) 皮膜率 (%) 皮膜厚 (μm) 膠囊重量 (mg) 破壞強度 (g) 破壞強度 SD (g) 破壞強度/外徑 破壞距離 (mm) 破壞距離 SD (mm) 破壞距離/外徑 崩解 時間 (分鐘)
外徑 (mm) 含水率 (%) 破壞強度 (g) 破壞強度/外徑
實施例 1 3.08 5.2 92.6 40 7.7 無 4 10 62 31.9 1000 240 250 1.8 0.2 0.45 5分鐘
實施例 36 - 5.2 92.6 25 4.8 25% 4 10 62 31.9 500 160 125 1.2 0.2 0.3 20分鐘
實施例 2 3.08 5.7 92.6 50 8.8 無 4 15 95 32.2 1300 260 325 2.0 0.2 0.50 10分鐘
實施例 37 - 5.7 92.6 30 5.3 15% 4 15 95 32.2 800 220 200 1.7 0.3 0.43 40分鐘
實施例 3 3.08 7.5 92.6 60 8.0 無 6 8 72 107.2 2000 280 333 2.4 0.3 0.40 5分鐘
實施例 38 - 7.5 92.6 35 4.7 30% 6 8 72 107.2 1200 260 200 1.9 0.4 0.32 25分鐘
實施例 4 3.08 7.9 92.6 70 8.9 無 6 12 142 108.0 2400 300 400 2.5 0.3 0.42 10分鐘
實施例 39 - 7.9 92.6 40 5.1 10% 6 12 142 108 1400 350 230 2.1 0.4 0.35 45分鐘
實施例 5 3.08 9.2 92.6 60 6.5 無 8 5 54 253 2600 300 325 2.6 0.3 0.33 5分鐘
實施例 40 - 9.2 92.6 35 3.8 70% 8 5 54 253 1600 400 200 2.2 0.4 0.28 10分鐘
實施例 6 3.08 9.7 92.6 90 9.3 無 8 7 84 254 2800 300 350 2.7 0.3 0.34 5分鐘
實施例 41 - 9.7 92.6 55 5.7 25% 8 7 84 254 1700 400 213 2.3 0.4 0.29 30分鐘
實施例 7 3.08 9.9 92.6 100 10.1 無 8 8 94 254 3000 320 375 2.8 0.3 0.35 5分鐘
實施例 42 - 9.9 92.6 60 6.0 20% 8 8 94 254 1800 400 225 2.3 0.4 0.29 40分鐘
實施例 8 3.08 10.8 92.6 140 13.0 無 8 12 150 256 3600 340 450 3.2 0.4 0.40 10分鐘
實施例 43 - 10.8 92.6 80 704 10% 8 12 150 156 2100 440 263 2.4 0.4 0.30 60分鐘
[產業上之可利用性]
本發明之膠囊可適用於例如醫藥、食品、工業等領域。

Claims (18)

  1. 一種軟膠囊，其係具有實質上不含明膠、含有結冷膠之皮膜者，且滿足下述(A)及/或(B)： (A)由使用水作為試液之日本藥典崩解試驗法所得出之崩解時間為60分鐘以內； (B)破壞強度(g)與外徑(mm)之比(破壞強度/外徑)為210以上。
  2. 一種軟膠囊，其具有實質上不含明膠、含有結冷膠及一價金屬離子之皮膜。
  3. 如請求項1或2之膠囊，其中(A)由使用水作為試液之日本藥典崩解試驗法所得出之崩解時間為60分鐘以內，且(B)破壞強度(g)與外徑(mm)之比(破壞強度/外徑)為210以上。
  4. 如請求項1至3中任一項之膠囊，其中(C)破壞距離(mm)與外徑(mm)之比(破壞距離/外徑)為0.1以上。
  5. 如請求項1至4中任一項之膠囊，其中皮膜中之結冷膠之比率為5質量%以上。
  6. 如請求項1至5中任一項之膠囊，其以一價金屬化合物之形式含有一價金屬離子。
  7. 如請求項1至6中任一項之膠囊，其以選自鹼金屬鹵化物、有機酸之鹼金屬鹽、糖或多糖類之鹼金屬鹽中之至少1種一價金屬化合物之形式含有一價金屬離子。
  8. 如請求項1至6中任一項之膠囊，其至少以海藻酸鹼金屬鹽之形式含有一價金屬離子。
  9. 如請求項1至8中任一項之膠囊，其中以金屬原子換算，一價金屬離子相對於結冷膠100質量份之比率為0.1質量份以上。
  10. 如請求項1至9中任一項之膠囊，其中於皮膜中以相對於結冷膠100質量份為100質量份以下之比率含有其他皮膜基劑。
  11. 如請求項1至10中任一項之膠囊，其中於皮膜中含有塑化劑。
  12. 如請求項1至11中任一項之膠囊，其中於皮膜中含有選自多元醇、糖醇、二糖類、多糖類及該等之衍生物中之至少1種塑化劑。
  13. 如請求項1至12中任一項之膠囊，其中膠囊之外徑為0.1～15 mm。
  14. 如請求項1至13中任一項之膠囊，其皮膜率為3質量%以上。
  15. 如請求項1至14中任一項之膠囊，其具有內容物，皮膜率為3～50質量%。
  16. 如請求項1至15中任一項之膠囊，其破壞強度之標準偏差(SD)值為500 g以下，破壞距離之標準偏差(SD)值為1 mm以下。
  17. 如請求項1至16中任一項之膠囊，其係無縫膠囊。
  18. 一種製造如請求項1至17中任一項之膠囊之方法，其至少經過膠囊製造步驟及乾燥步驟，上述膠囊製造步驟藉由滴下法，獲得含水率為80質量%以上、且破壞強度(g)與外徑(mm)之比(破壞強度/外徑)為5.0以上之膠囊；上述乾燥步驟對經過該膠囊製造步驟所獲得之膠囊進行乾燥。
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