TW202107067A - 併合光學系統 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種光學系統(10)，其包含：第一光學路徑(21)，其係配置為供應具有第一波長範圍的第一光(11)；第二光學路徑(22)，其係配置為供應具有比該第一波長範圍短之第二波長範圍的第二光(12)；第三光學路徑(23)，其係配置為供應具有比該第二波長範圍短之第三波長範圍的第三光(13)；光學I/O單元(25)，其係配置為將該第一光、該第二光和該第三光發射到標靶(5)，並從該標靶獲取光；參考單元，其係配置為從該第三光中分割出參考光(13r)；及檢測器(50)，其包括與CARS光(17)和干涉光(16)共用的檢測波長範圍。

Description

併合光學系統
本發明大體上關於一種併合光學系統，其整合拉曼光譜術(RS)和光學同調斷層掃描術(optical coherence tomography) (OCT)。
公開案WO2014/061147中揭示一種顯微鏡。該顯微鏡包括：將來自光源的光之光通量分成第一泵浦光通量(pump light flux)和第二泵浦光通量的第一分光部(light dividing part)；接收該第二泵浦光通量作為輸入並輸出斯托克斯光通量的斯托克斯(Stokes)光源；多路複用部(multiplexing part)，其多路傳輸該第一泵浦光通量和斯托克斯光通量以產生多路複用光通量；第一光收集部，其收集樣品中的多路複用光通量；第一檢測器，其檢測該樣品所產生的CARS光，該CARS光的波長與該多路複用光通量不同；第二分光部，其使該第二泵浦光(pump light)通量和該斯托克斯光通量中的至少其一部分分支作為參考光通量(reference light flux)；第二多路複用部，其多路傳輸來自樣品的光通量和該參考光通量以產生干涉光(interfering light)；第二檢測器，其檢測該干涉光。
本發明大體上關於一種整合拉曼光譜術(RS)和光學同調斷層掃描術(OCT)的系統，該系統具有用於RS和OCT的通用檢測系統，並且更特別地關於一種整合相干反斯托克斯拉曼散射(Coherent Anti-Stokes Raman Scattering) (CARS)和OCT的系統。該系統可適用於用於對活體受試者感興趣的靶標進行生物化學和結構表徵化之系統，並且更特別地，適用於對活體受試者感興趣的靶標之生化組成物進行非侵入性評估及其應用。
光學成像和光譜學都已應用於標靶受試者的非侵入性表徵化。成像技術例如OCT在分程傳遞該標靶對象微觀結構的圖像方面很突出，而光譜方法例如CARS則可以以優異的特異性探測該標靶對象的分子組成。
OCT係一種利用來自物體(樣品、標靶)的反射光與未照射物體的參考光之間的干涉來獲得反映折射率變化的波形信息的方法。CARS係建基於非線性光學現象，其中當二具有不同波長的光束入射到物體上時，將獲得具有與形成該物體的分子的振動相對應之波長的CARS光。關於檢測CARS光相對於泵和斯托克斯光的入射方向之方向，可以安排多數不同的方法，例如透射式CARS和反射式CARS。
CARS可獲得有關測量標靶的分子信息，並且OCT可獲得波形信息(shape information)。因此，該二技術處在相互互補的關係，並且將CARS和OCT整合成小巧尺寸的系統對於在許多應用中的使用非常重要。
本發明的態樣之一係一種系統，其包含：第一光學路徑，其係配置為供應具有第一波長範圍的第一光；第二光學路徑，其係配置為供應具有比該第一波長範圍短之第二波長範圍的第二光；第三光學路徑，其係配置為供應具有比該第二波長範圍短之第三波長範圍的第三光；光學I/O單元，其係配置為將該第一光、該第二光和該第三光發射到標靶，並從該標靶獲取光；參考單元，其係配置為從該第三光中分割出參考光；及檢測器，其包括一檢測波長範圍，該檢測波長範圍的至少一部分與CARS光和干涉光共用，該CARS光係至少由該第一光和該第二光在該標靶處產生並且具有至少部分地與該第三波長範圍重疊的波長範圍，並且該干涉光係由該參考光和來自該標靶的反射光產生。該第一光可為斯托克斯光(斯托克斯光束)，該第二光可為泵浦光(泵浦光束)，該第三光可為用於OCT的光(光束)。
本發明的另一態樣係一種方法，其包含： (i)　通過光學單元發射具有第一波長範圍的第一光和具有比該第一波長範圍短之第二波長範圍的第二光，該光學單元係配置為將該第一光和該第二光輸出到該標靶並且從該標靶獲取光； (ii)　藉由檢測器檢測由至少該第一光和該第二光在該標靶處產生的CARS光； (iii)　發射具有比該第二波長範圍短之第三波長範圍的第三光，該第三光通過該光學單元到達該標靶；及 (iv)　藉由檢測器檢測干擾光。該第三波長範圍至少部分地與該CARS光的波長範圍重疊，該干涉光係由從該第三光分割的參考光和來自該標靶的反射光產生，並且該檢測器包括檢測範圍與該CARS光和該干涉光共用的檢測波長範圍。
在上述系統和方法中，藉由使用波長範圍(第三範圍)比OCT光的第二光(泵浦光)和第一光(斯托克斯光)短的波長範圍之第三光(光束)，變得可獲得波長範圍(第三範圍) 比該第一光和該第二光的波長短的OCT之干涉光，並且該干涉光的波長範圍(第三範圍)至少部分地與該CARS光的波長範圍重疊。因此，在CARS和OCT檢測之間共用檢測波長範圍的通用檢測器可被用以簡化系統配置並且提高CARS檢測器的光譜解析度及OCT成像深度。在此系統和方法中，在該干涉儀與CARS光交疊之後，CARS光和OCT信號都可通過該干涉儀撞擊該檢測器而不需重選OCT信號的工作路線排定。
該系統可包括第四光學路徑，該第四光學路徑係配置為供應波長範圍比該第二波長範圍短並且比該第三波長範圍大或包括於該第三波長範圍中的第四光(探測光(probe light)、探測束)，以經由該光學I/O單元發射藉由該第一光、該第二光和該第四光產生該CARS (TD-CARS、延時CARS、時間解析CARS)光。該CARS (TD-CARS)的波長範圍至少部分地與該OCT信號的第三波長範圍重疊並且比該第四波長範圍短。該第四光學路徑可包括被配置為控制發射該第四光與發射該第二光之間的時間差之時間延遲單元(time delay unit)。另外，該方法可另外包括以與該第二光的發射具有時間差的方式發射具有比該第二範圍短並且比該第三範圍大或包括於該第三範圍內之第四波長範圍的第四光，以產生波長範圍比該第四範圍短並且至少部分地與該第三範圍重疊的TD-CARS。
本發明的又另一態樣係一種系統，其包含：斯托克斯單元，其係配置為供應具有第一波長範圍的斯托克斯光以經由光學單元發射到標靶；泵浦單元，其係配置為供應具有比該第一波長範圍短之第二波長範圍的泵浦光，以經由該光學單元發射到該標靶；探測單元，其係配置為供應波長範圍比由該斯托克斯光和該泵浦光所產生的CARS光的波長範圍短並與該泵浦光的發射之間有一時間差之探測光，以經由該光學單元發射到該標靶；及檢測器，其係配置為檢測波長範圍比由該斯托克斯光、泵浦光和該探測光在該標靶處產生的第四範圍短之TD-CARS光。
本發明的又另一態樣係一種方法，其包含：將具有第一波長範圍的斯托克斯光和具有比該第一波長範圍短之第二波長範圍的泵浦光發射到標靶；發射具有比由該斯托克斯光和該泵浦光所產生的CARS光之波長範圍短之第四波長範圍並與從該泵浦光向該標靶發射之間有一時間差之探測光；及檢測波長範圍比由該斯托克斯光、該泵浦光和該探測光在該標靶處產生的第四範圍短之TD-CARS光。
該TD-CARS係由該斯托克斯光、該泵浦光和該探測光產生，其波長範圍比該探測光的第四波長範圍短，並且與由該斯托克斯光和泵浦光所產生的CARS範圍分開。因此，可以在沒有CARS干擾的情況下檢測TD-CARS。
本發明的又另一態樣係一種用於使電腦操作裝置之電腦程式，該裝置包括用於經由光學單元向標靶發射光的單元及用於檢測來自該標靶之光的檢測器。該電腦程式包括用於執行以下步驟的可執行代碼(executable code)： (a) 經由該光學單元將具有第一波長範圍的第一光和具有比該第一波長範圍短之第二波長範圍的第二光發射到該標靶； (b) 藉由該檢測器檢測由至少該第一光和該第二光在該標靶處產生的CARS光； (c) 經由該光學單元向該標靶發射具有比該第二波長範圍短之第三波長範圍之第三光，該第三波長範圍至少部分地與該CARS光的波長範圍重疊；及 (d) 藉由該檢測器檢測該干涉光，其中該干涉光係由從該第三光分割出的參考光和通過該光學單元獲取的反射光產生。
本發明另外包括一種儲存上述程式(程式產品，軟體)的非暫態電腦可讀媒體(non-transitory computer readable medium)，該程式係用於控制和操作該裝置或使用該裝置進行檢測和分析。
本文之具體實例及其各種特徵和有利細節將參照舉例說明於附圖中並詳細描述於以下說明中的非限制具體實例更全面地解釋。將眾所周知的組件和處理技術的描述予以省略以免不必要地混淆本文之具體實例。本文中使用的實例僅意在促進對可實踐本文之具體實例的方式的理解，並且進一步使本領域之習知技藝者能實踐本文之具體實例。因此，這些實施例不應解釋為限制本文之具體實例的範疇。
圖1舉例說明根據一具體實例的包括併合光學系統10之系統1。該系統1包括併合光學系統10和控制器55。該併合光學系統10使用OCT (光學同調斷層掃描術)和CARS (相干反斯托克斯拉曼散射法)來獲取指出表面和內部條件及標靶5的組分例如人體之數據。該控制器55包括藉由OCT驗證(確認)該標靶5的狀態並且藉由CARS分析內部組成(成分)之分析器56。
該併合光學系統(光學系統) 10包括一雷射源30，其係用於產生供斯托克斯光(斯托克斯光束、斯托克斯脈衝、第一光) 11和泵浦光(泵浦光束、泵浦脈衝、第二光) 12用之具有第一波長1040 nm的第一雷射30a、具有第二波長780 nm的第二雷射30b、OCT光13及探測光(探針光束、第四光) 14。較佳的雷射源30之一係光纖雷射。該第一雷射30a可包括數十到數百mW的一到幾百fS (飛秒(femtosecond))級脈衝。該第二雷射30b可包括數十到數百mW的一到幾十pS (皮秒(pico second))級脈衝，並且該具有780 nm的波長之第二雷射30b可由具有1560 nm的波長之源振盪器產生。
該光學系統10包括多數用於佈置光學路徑以分開和合併該雷射光的光學元件32例如濾光器、鏡子、分色鏡​​(dichroic mirror)和稜鏡。該光學系統10包括斯托克斯光路徑(第一光學路徑、斯托克斯單元) 21，該斯托克斯光路徑21係配置為從與該泵浦光12共有的第一雷射30a，通過PCF (光子晶體光纖(Photonic Crystal Fiber)，光纖) 21，供應具有波長1080至1300 nm的第一範圍R1之斯托克斯光(第一光) 11。該光學系統10包括泵浦光路徑(第二光學路徑、泵浦單元) 22，該泵浦光路徑22其係配置為從與該斯托克斯光11共有的第一雷射30a供應具有比該第一波長範圍(第一範圍) R1短之波長1070 nm的第二範圍R2之泵浦光(第二光) 12。該光學系統10包括一共通光學路徑28a，該共通光學路徑28a將由該路徑21所提供的斯托克斯光11及由該路徑22所提供的泵浦光12供應給該光學I/O單元25。該光學路徑21、22和28a包括必要的光學元件32例如濾光器、光纖、分色鏡​​和稜鏡以配置各光學路徑。以下描述的光學路徑也相同。
該光學系統10另外包括一OCT光路徑(第三光學路徑) 23，該OCT光路徑23係配置為從與該探測光14共有的雷射30b，通過光纖23a，供應具有比該第二波長範圍R2短之波長620至780 nm的第三範圍R3之OCT光(第三光) 13。該光學系統10另外包括一探測光路徑(第四光學路徑，探測單元) 24，該探測光路徑24係配置為從與該OCT光13共有的第二雷射30b供應具有比該第二波長範圍R2短並比該第三波長範圍R3大或包括於該第三波長範圍R3中之波長780 nm的第四範圍R4之探測光(探針光束、探針脈衝、第四光) 14。該光學系統10包括一共通光學路徑28b，該共通光學路徑28b將由行經干涉儀35之路徑23所提供的OCT光13及由路徑24所提供的探測光14供應給該光學I/O單元25之探測光14。
該探測光路徑24包括一時間延遲單元24a，該時間延遲單元24a係配置為控制該探測光(第四光) 14的發射與該泵浦光(第二光) 12的發射之間的時間差。該時間延遲單元可具有準直儀(collimator)及可控制準直儀之間的距離之電動延遲台(motorized delay stage)。時間延遲可藉由該控制器55中的雷射控制單元58來控制。藉由使用該時間延遲單元24a，該探測光路徑24可供應該探測光14並與該泵浦光12的發射之間有一時間差，以經由該光學I/O單元25發射到該標靶5。
該光學系統10另外包括該光學I/O單元(光學單元) 25，該光學I/O單元25係配置為將該斯托克斯光11、該泵浦光12、該探測光14和該OCT光13同軸輸出到該標靶5並獲取來自該標靶經由共通光學路徑28c的光。典型的光學I/O單元25係面向該標靶5的接物鏡或透鏡系統，並且通過該透鏡25，將該斯托克斯光11、該泵浦光12和該探測光14發射或照射到該標靶5，並且從該標靶5獲取或接收該CARS光(TD-CARS光) 17。另外，通過該透鏡25，將該OCT光13發射或照射到該標靶，並且從該標靶5獲取或接收反射光15。因而，該光學系統10獲得返回的CARS光(Epi-CARS) 17，並且包括經配置為引導來自該光學I/O單元25之返回的CARS光17之第一輸入光學路徑28c。
圖2顯示干涉儀35的實例。該干涉儀35包括被配置為利用參考鏡34m從該OCT光13分割出參考光13r的參考單元34。該光纖干涉儀35包括四臂(光徑)以分開及混合該光。對於該OCT光13，從端口35a輸入的光之一部分被分離作為該參考光13r經由端口35c送到該參考鏡34m，而且其他部分係經由端口35b輸出到樣品(物體、標靶) 5。從該標靶5返回的(反射的) OCT光15經由該端口35b輸入，與該參考光13r合併或多路複用以產生該干涉光16。將該干涉光16經由端口35d輸出到檢測器50。該CARS光17也使用該端口35b和35d通過該干涉儀35供應給該檢測器50。
在該光學系統10中，使用以上的光學路徑，以從該雷射源30側起依次將該OCT光13與該探測光14合併，該併合光進一步與該斯托克斯光11和該泵浦光12合併，然後通過該光學I/O單元25例如接物鏡(透鏡系統)，將該併合光發射到並且照射在該標靶5例如人類的皮膚上。來自該標靶5的反射或產生的光(該反射光15和該CARS光17)係通過該光學單元25的接物鏡獲取，並且返回該光學系統10的路徑。
用於合併該OCT光13和該探測光14的光學元件例如分色鏡可為被配置為選擇具有620至780 nm的OCT光之反射光15和CARS光的分離器或選擇單元(selecting unit)。在此系統10中，將比該波長範圍R4短且至少部分地與該第三波長範圍R3重疊之波長範圍R5為680至760 nm的TD-CARS光17從所獲取的光中濾出，並且供應給該檢測器50。該TD-CARS光17係由該斯托克斯光11、該泵浦光12和該探測光14於該標靶5處生成。該TD-CARS光17和該干涉光16均通過此光學系統10中的干涉儀35供應給該檢測器50，但是也可在該光學系統10中設置其他用於製造該干涉光16並將該干涉光16和該TD-CARS光17供應給該檢測器50的光學路徑。
該光學系統10的檢測器50包括與該TD-CARS光17和該干涉光16共用的檢測波長範圍DR。典型地，該檢測器50可具有與該OCT光13的波長範圍R3和該TD-CARS光17的波長範圍R5中之較大者相同的檢測範圍(測量範圍) DR。舉例來說，在此光學系統10中，該TD-CARS光17係檢測目標並且其波長範圍R5為680至760 nm，因此施以具有620至780 nm的第三波長範圍R3之OCT光13，並且可將該檢測範圍DR設為涵蓋波長620至780 nm或以上的範圍。藉由運用在CARS和OCT檢測之間共用該檢測波長範圍DR的單一共通檢測器50，使該系統配置變得簡化，並且使CARS檢測器的光譜解析度和OCT成像深度提高。當由該斯托克斯光11和該泵浦光12產生的CARS光(使用具有與該泵浦光12的波長範圍相同之波長範圍R2的探測光)係該檢測目標時，因為該CARS光具有比該波長範圍R2短的約900至1000 nm之波長範圍，所以施以具有超出900至1000 nm的波長範圍之OCT光13並且可將該檢測範圍DR設為涵蓋該OCT光的波長範圍(舉例來說800至1000 nm)。在任何情況下，將該檢測器50的檢測波長範圍DR設定為低於該第二波長範圍R2。在此光學系統10中，可能需要進行分時掃描(time-division scan)，因為該CARS光17和OCT光13使用與該單一檢測器50相同的光譜範圍。
該光學系統10另外包含用於採分時方式切換產生或供應該CARS光17和該干涉光16的光學元件33a。該光學系統10另外包含一生成光學路徑33，該生成光學路徑33係配置為從該第二雷射光(共通光源) 30b產生該OCT光(第三光) 13和該探測光(第四光) 14中的至少其一，並且該光學路徑33包括該光學元件(切換單元) 33a以藉由在該OCT光(第三光) 13和該探測光(第四光) 14之間切換來產生。該光學元件33a可為在該控制器55中的雷射控制單元58獲得控制之下將該源雷射30b的方向換到該探測光路徑24和該OCT光路徑23之MEMS鏡。到該光學元件33a的所有入射光都可用於藉用移動鏡33a將其轉向而產生CARS光17或OCT光13。在此光學系統中，該OCT光13係由與該探測光14相同的光源產生，並且該OCT光的產生與斯托克斯產生無關，這使得該OCT光13更彈性且更容易獲得良好的光譜，但是該OCT光生成和斯托克斯光生成則分別需要PCF 23a和21a。
在此光學系統10中，藉由使用該光學元件33a來分割該探測光14，在該標靶5處沒產生具有該範圍R5的TD-CARS光17，而是如下所述該斯托克斯光11和該泵浦光12僅產生波長範圍比該範圍R3長的CARS光，並且此光學系統10的檢測器50並未檢測到僅由該斯托克斯光11和該泵浦光12產生的CARS光。該控制器55中的分析器56可與該光學元件33的切換同步地掌握來自該檢測器50的信號是OCT或TD-CARS，並且適當地分析各信號。
將CARS顯微鏡與OCT合併在一起的習用系統使用二檢測器，或將一檢測器分成一半用於CARS，另一半用於OCT進行檢測。這是因為該CARS光和OCT光具有不同的光譜範圍。使用二檢測器的系統變得複雜又龐大，而使用單一檢測器的系統降低了CARS的光譜解析度和OCT的成像深度。圖1所示的系統1使用一個單一檢測器50，但是對於CARS和OCT具有(幾乎)相同的光譜範圍。當使用單一檢測器50時，可在該干涉儀35之後重選OCT信號(干涉光) 16的工作路線，使其與該TD-CARS光17重疊並撞擊該單一檢測器50。在此光學系統10中，TD-CARS 17和OCT信號(反射光) 16將同時通過該干涉儀35。
圖3顯示此光學系統10的波長規劃之一。該光學系統10應以最少硬體和成本來滿足幾種操作模式的要求。對於此光學系統10的要求之一可能是CARS排放不得與TD-CARS排放重疊。對於此光學系統10的另一要求可能是TD-CARS發射必須就共用的光譜儀範圍與OCT激發重疊。此光學系統10的又另一要求可為，如圖4所示，激發必須很有效率地通過組織。
圖4顯示對於檢測活體例如人體的內部狀態有效之用於組織的光學窗口R9之一。圖4描繪活體主要物質例如水、黑色素、還原的血紅蛋白(Hb)和氧化的血紅蛋白(HbO2 )的相對吸收率。波長範圍在600 nm至1300 nm的光幾乎不會被吸收，適用於活體測量。從圖4所示的光學窗口之觀點來看，具有該第一範圍R1的斯托克斯光11、具有該第二範圍R2的泵浦光12、具有該第四範圍R4的探測光14及具有該第三範圍R3和R5的OCT光13和TD-CARS光17應該佈置在600 nm至1300 nm之間的光學窗口之範圍內。
在圖3所示的規劃中，斯托克斯光11具有1085至1230 nm (400cm-1 至1500cm-1 )之第一範圍R1的波長，泵浦光12具有1040 nm之第二範圍R2的波長，探測光14具有780 nm之第四範圍R4的波長，該OCT光13具有620至780 nm之第三範圍R3的波長，並且TD-CARS光17具有680至760 nm之範圍R5的波長。所有範圍R1、R2、R3、R4和R5都包括在600 nm至1300 nm的波長範圍內。該第二範圍R2比該第一範圍R1短，該第三範圍R3比該第二範圍R2短，該第四範圍R4比該第二範圍R2短且比該第三範圍R3大或包括在該第三範圍R3中，而且TD-CARS 17的的範圍R5比該第四範圍R4短且至少部分地與該第三範圍R 3重疊。
圖5至7顯示當施加具有與該泵浦光(非延遲探測) 12相同的波長(舉例來說1040 nm)之探測光(時間延遲探測) 14時的波長規劃。因為由該探測光14所引起的TD-CARS 17產生在與該CARS 18相同的範圍，該CARS 18僅由該斯托克斯光11和該泵浦光12在對應該泵浦光12波長所致的分子振動ƒ¶之波長下產生，所以該 TD-CARS信號17受到干擾或被插入該CARS信號18中並且不能與該CARS信號18區分開。因此，該時間延遲信號必須於不同的頻率下產生，並且該探測脈衝14必需要偏移。
圖8和9顯示當施加具有比該泵浦光12的範圍R2短之波長範圍R4 (舉例來說780 nm)的探測光14時的波長規劃。產生了具有比該探測光14的範圍R4短的波長範圍R5之TD-CARS 17。也就是說，藉由使用波長範圍R4比僅由該斯托克斯光11和該泵浦光12產生且與該泵浦光12的發射之間有一時間差之CARS光的波長範圍短之探測光14，產生波長範圍R5比該CARS光18的波長範圍短之TD-CARS 17。因此，在該TD-CARS 17與該CARS 18之間不會產生干擾，並且可檢測到不同的TD-CARS 17而不會與該CARS光18發生干擾。檢測由該斯托克斯光11、該泵浦光12和該探測光14所產生的時間差CARS (TD-CARS) 17可能需要波長範圍比僅由該斯托克斯光11和該泵浦光12產生之CARS光18的波長範圍短之探測光14。
圖10顯示具有窄帶寬的探測光14之清楚的TD-CARS光譜17，而且圖11顯示由於寬廣的探測光14所致的較寬廣TD-CARS光譜17。在該頻域中，該探測波長R4必須從該泵浦波長12偏移一定的最小量。如圖中清楚顯示的，窄的探頭帶寬將產生清楚的光譜。寬廣探測暗示幾個窄頻率分量的組合而且各頻率分量產生相同的光譜但是在不同的位置。因而，平滑的光譜已經洗掉了特徵，並且喪失光譜解析度。該探測光14必須具有窄的帶寬R4以確保在分子共振線寬(linewidth)量級的最佳光譜解析度。由於典型的拉曼線寬為約5至15 cm-1 ，因此該探測帶寬R4也是約15 cm-1 。在該時域(time domain)中，探照光14可具有約幾皮秒持續時間量級的時間寬度以在時間上分離激發(excitation)和探測(probing)。泵浦光12和斯托克斯光11必須在fs範圍，舉例來說，該泵浦光12和該斯托克斯光11的持續時間可大致低於200 fs。
圖12(a)顯示該斯托克斯光11、該泵浦光12和該探測光14的時域。圖12(a)也包括來自泵浦光11的信號(CARS光) 18和來自延遲的探測光14的信號(TD-CARS光) 17。為了獲得不同的TD-CARS信號17，可能需要具有較高頻率和狹窄光譜之延遲的探測光14。
圖12(b)顯示該TD-CARS信號如何作用。在時間t0時，該斯托克斯光11和該泵浦光12係以fs量級激發。線19a顯示電子響應(NRB，負響應偏差(negative response bias))，而且線19b顯示振動響應(vibrational response)。藉由使用延時探測信號14，可檢測振動響應作為TD-CARS信號17。
圖13(a)顯示具有變化的延遲時間(時間差)的TD-CARS光譜之實例。圖13(a)描繪高濃度葡萄糖溶液的光譜，該線41顯示無延遲的光譜，該線42顯示在400 fs (飛秒)情況下的光譜，該線43顯示在600 fs情況下的光譜，該線44顯示在750 fs情況下的光譜，該線45顯示在850 fs情況下的光譜，該線46顯示950 fs情況下的光譜，而且該線47顯示在1025 fs情況下的光譜。
圖13(b)顯示TD-CARS信號17的總信號下降(total signal drop-off)。該線48顯示在621至635 nm情況下的信號，而且該線49顯示在685至745 nm情況下的信號。如圖所示，探測延遲將因為NRB更快的衰減而導致信號緩慢降低並且改善對比度。葡萄糖峰隨著探測延遲的增加而明顯增強。可為皮秒脈衝的探測脈衝14可從該電子響應的結束或接近結束時開始產生以將該振動響應與該非共振分量分開。
圖14描繪了該探測光14的另一具體實例。該探測脈衝14可在該斯托克斯光11和該泵浦光12之前或同時產生並發射直到該振動響應的持續時間為止。
圖15係顯示舉例說明該系統1所執行的程序之流程圖。在此具體實例中，提供了儲存在該控制器55的記憶體中之程式(程式產品、軟體、應用程式) 59以便於具有電腦資源例如記憶體及CPU等的控制器55上運行該程序。該程式(軟體) 59可以處理器或電腦可讀取的其他記憶媒體之方式提供。
在步驟71，該雷射控制器58控制該雷射源30和該光學系統10以發射具有第一波長範圍R1的斯托克斯光(第一光) 11及具有比該第一波長範圍R1短之第二波長範圍R2的泵浦光(第二光) 12通過該光學I/O單元(光學單元) 25。在步驟72，該雷射控制器58控制該雷射源30和該光學系統10以發射具有第四波長範圍R4並與該泵浦光12的發射之間有一時間差的探測光(第四光) 14。在步驟72，該探測光14可利用該時間延遲單元24a來變化與該泵浦光的發射之時間差而發射到該標靶5。
在步驟73，該檢測器50檢測由該斯托克斯光11、該泵浦光12和該探測光14在該標靶5處產生的TD-CARS光。在步驟74，該分析器56的TD-CARS分析模組56b可使用該TD-CARS光17的檢測結果來分析該標靶5的一部分之至少一部分組成。
在步驟75，在步驟74前後，或與其並行地，該雷射控制器58控制該雷射源30和該光學系統10以發射具有與該探測光14分時的第三波長範圍R3之OCT光13 (第三光)通過該光學單元25到達該標靶5。在步驟76，該檢測器50檢測由來自該標靶5的參考光13r和反射光15所產生並與該TD-CARS光17分時的干涉光16，因為該干涉光16的第三範圍R3至少部分地與該TD-CARS光17的範圍R5重疊並且該檢測器50包括與該TD-CARS光17和該干涉光16共用的檢測波長範圍。
在步驟77，該分析器56的OCT分析模組56a可由該檢測器50檢測到的干涉光16生成OCT圖像，並且該分析器56的監視模組56c可驗證產生該TD-CARS光的標靶5部分，以便確認該TD-CARS光17的資訊之可靠性並且與該OCT圖像的資訊和該TD-CARS光的資訊協作來分析該標靶5。
圖16顯示包括光學系統10a的系統1之另一具體實例。此光學系統10a包括：光學輸入單元26，其係佈置在與該光學I/O單元25相對的標靶(樣品) 5相反側；及第二輸入光學路徑27，其係配置為將來自該光學輸入單元26的CARS光(前向TD-CARS光) 17引導至與該OCT光13和反射光15共用的共通光學路徑28b。此圖中所描繪的光學系統10a之其他光學路徑和元件與圖1所描繪的光學系統10之光學路徑和元件共用。
圖17顯示包括光學系統10b的系統1之又另一具體實例。該光學系統10b包括被配置為與用於製造該TD-CARS 17的光無關地供應具有該波長範圍R3的OCT光13之雷射源31。該雷射源31可輸出具有該波長範圍R3的雷射光31a，並且可包括用於擴展或擴寬波長範圍的光纖24a。用於輸出該斯托克斯光11的雷射源30、該泵浦光12、該探測光14及用於輸出該OCT光13的雷射源31可藉由該控制器55中的雷射控制單元58來控制以分時或輪流發射各雷射光。用於切換供應該探測光14的雷射光30b和該OCT光13之光學元件33a可以不需要。該光學系統10b的其他光學路徑和元件與圖1所描繪的光學系統10之光學路徑和元件共用。
圖18顯示包括光學系統10c的系統1的又另一具體實例。此光學系統10c包含被配置為從與該斯托克斯光(第一光) 11共用的光源37產生該OCT光(第三光) 13之生成光學路徑36。在此光學系統10c中，該PCF 21a擴展該雷射光30a以涵蓋該斯托克斯光11的波長範圍R1加上該OCT光13的波長範圍R3之寬度，分色鏡​​21b將該OCT光13分割到該OCT光路徑23。
圖19顯示包括光學系統10d的系統1之又另一具體實例。此光學系統10d包括被配置成從與該斯托克斯光(第一光) 11共用的光源37產生該OCT光(第三光) 13之生成光學路徑36。在此光學系統10d中，該PCF 21a擴展該雷射光30a以涵蓋該斯托克斯光11的範圍R1並且分色鏡21b將850 nm附近的光13x分割成該第二光纖23a的輸入以製造具有該範圍R3的OCT光13。在此光學系統10d中，從與該斯托克斯光11共通的光37產生該OCT光13，但是分別運用該纖維21a和23a產生該斯托克斯光11和該OCT光13以獲得用於產生該CARS光17和OCT干涉光16之最佳光譜。
圖20顯示包括光學系統10e的系統1之又另一具體實例。此光學系統10e包括被配置成從與該斯托克斯光(第一光) 11和該泵浦光(第二光) 12共通的雷射光30a產生該OCT光(第三光) 13之生成光學路徑38。在此光學系統10e中，由於該探測信號14係一皮秒脈衝，該泵浦信號12的雷射源30a係一飛秒脈衝，因此對於上述具體實例而言，所產生的OCT光譜之品質可能完全不同。
圖21顯示包括光學系統10f的系統1之又另一具體實例。此光學系統10f包括被配置為藉由一切換元件38a從該共通雷射光30a產生該OCT光(第三光) 13之生成光學路徑38，該切換元件38a將該雷射光30a以分時方式切換到該OCT光路徑23及供該斯托克斯光11和該泵浦光12用的光學路徑21和22。
在本說明書中，用於使用該CARS光和該OCT光的系統1包含：(a) 該第一單元21，其係配置為發射具有第一波長範圍的第一光11；(b) 第二單元22，其係配置為發射具有比該第一範圍短之第二波長範圍的第二光12；(c) 第三單元23，其係配置為發射具有比該第二範圍短之第三波長範圍的第三光13；(d) 光學單元25，其係配置為將該第一光11、該第二光12和該第三光13同軸地輸出到標靶(樣品) 5並且從該標靶5獲取光；(e) 參考單元34，其係配置為從該第三光13分割出參考光13r；(f) 選擇單元28b，其係配置為從所獲取的光中選擇該第三光的反射光15及具有與該第三範圍至少部分地重疊之波長範圍的CARS光17，並且該CARS光係由該第一光和該第二光在該標靶處產生；及(g) 檢測器50，其係配置為檢測該CARS光17和由該參考光13r和該反射的第三光15合併而成的干涉光16。該第一光11可為斯托克斯光(斯托克斯光束)，該第二光可為泵浦光(泵浦光束)，並且該第三光13可為用於OCT的光(光束)。
在本說明書中也揭示一種方法。該方法包含：(i) 經由光學單元25發射具有第一波長範圍的第一光11和具有比該第一範圍短之第二波長的第二光12，該光學單元25係配置成同軸地輸出該第一光11和該第二光12到標靶5，並且從該標靶5獲取光；(ii) 藉由檢測器通過選擇單元28b檢測CARS光17，該選擇單元28b係配置為從所獲取的光中選擇由該第一光11和該第二光12所產生的CARS光17；(iii) 發射具有比該第二範圍短之第三波長範圍並至少部分地與該CARS光17的波長範圍重疊之第三光13，通過該光學單元25到該標靶5；及(iv) 藉由該檢測器50檢測干涉光16，其中該干涉光16係從該第三光13分割出的參考光13r和通過該光學單元25獲取之反射的第三光16的組合(多路複用)。
在本說明書中也揭示另外包括第四單元24的系統1。該第四單元24係配置為發射具有比該第二範圍短且比該第三範圍大之第四波長範圍的第四光(探測光、探測光束) 14，以產生具有至少部分地與該OCT光13的第三範圍重疊且比該第四範圍短之波長範圍的CARS (TD-CARS、延時CARS、時間解析的CARS)光17。該第四單元24可包括被配置為控制該第四光與該第二光之間的時間差之時間延遲單元24a。另外，本說明書揭示另外包括發射該第四光14的方法。
先前特定具體實例的描述將如此充分地揭示本文具體實例的一般性質，以致於其他人可藉由應用當前知識而輕易地修飾及/或適應各種應用例如此等特定具體實例而不會脫離通用概念，因此這樣的改編和修飾應當並且意圖在所揭示之具體實例的等同形式之含義和範圍內被理解。應當理解本文採用的措詞或術語係出於描述的目的而不是限制。因此，儘管本文之具體實例已經從較佳具體實例的觀點加以描述，但是此領域之習知技藝者將會明白可在後附請求項的精神和範疇以內進行修飾的情況下實踐本文之具體實例。
DR:檢測波長範圍 R1:第一波長範圍 R2:第二波長範圍 R3:第三波長範圍 R4:第四波長範圍 R5:波長範圍 R9:光學窗口 t0:時間 1:系統 5:標靶 10:併合光學系統 10a、10b、10c、10d、10e:光學系統 11:斯托克斯光 12:泵浦光 13:OCT光 13r:參考光 13x:光 14:探測光 15:反射光 16:干涉光 17:返回的CARS光 18:CARS 19a、19b:線 21:斯托克斯光路徑 21a:光子晶體光纖 21b:分色鏡 22:泵浦光路徑 23:OCT光路徑 23a:光子晶體光纖 24:探測光路徑 24a:時間延遲單元 25:光學I/O單元 26:光學輸入單元 27:第二輸入光學路徑 28a:共通光學路徑 28b:共通光學路徑 28c:共通光學路徑 30:雷射源 30a:第一雷射 30b:第二雷射 31:雷射源 31a:雷射光 32:光學元件 33:生成光學路徑 33a:光學元件 34:參考單元 34m:參考鏡 35:干涉儀 35a、35b、35c、35d:端口 36:生成光學路徑 37:光源 38:生成光學路徑 38a:切換元件 41、42、43、44、45、46、47、48、49:線 50:檢測器 55:控制器 56:分析器 56a:OCT分析模組 56b:TD-CARS分析模組 56c:監視模組 58:雷射控制單元 59:程式
由以下參考附圖的詳細描述將會使本文的具體實例更易於理解，其中： 圖1舉例說明包括光學系統的系統之具體實例。 圖2顯示干涉儀中的光學路徑。 圖3顯示波長規劃之一。 圖4顯示用於組織的光學窗口。 圖5顯示CARS信號的頻域(frequency domain)的實例。 圖6顯示CARS信號的頻域的另一實例。 圖7顯示TD-CARS信號和CARS信號的實例。 圖8顯示TD-CARS信號和CARS信號的頻域的另一實例。 圖9顯示TD-CARS信號和CARS信號的頻域(frequency domain)的又另一實例。 圖10顯示具有窄探測帶寬(probe bandwidth)的頻域。 圖11顯示具有更寬的探測帶寬之頻域。 圖12顯示具有斯托克斯光、泵浦光和探測光的時域(time domain)。 圖13(a)顯示變化延遲時間(delay time) (時間差)的TD-CARS光譜之實例。圖13(b)顯示TD-CARS信號的總信號下降(total signal drop-off)。 圖14顯示具有斯托克斯光、泵浦光和探測光的另一時域。 圖15顯示於此系統中的流程之流程圖。 圖16顯示該光學系統的另一具體實例。 圖17顯示該光學系統的又另一具體實例。 圖18顯示該光學系統的又另一具體實例。 圖19顯示該光學系統的又另一具體實例。 圖20顯示該光學系統的又另一具體實例。 圖21顯示該光學系統的又另一具體實例。
1:系統
5:標靶
10:併合光學系統
11:斯托克斯光
12:泵浦光
13:OCT光
13r:參考光
14:探測光
15:反射光
16:干涉光
17:返回的CARS光
21:斯托克斯光路徑
21a:光子晶體光纖
22:泵浦光路徑
23:OCT光路徑
23a:光子晶體光纖
24:探測光路徑
24a:時間延遲單元
25:光學I/O單元
28a:共通光學路徑
28b:共通光學路徑
28c:共通光學路徑
30:雷射源
30a:第一雷射
30b:第二雷射
32:光學元件
33:生成光學路徑
33a:光學元件
34m:參考鏡
35:干涉儀
50:檢測器
55:控制器
56:分析器
56a:OCT分析模組
56b:TD-CARS分析模組
56c:監視模組
58:雷射控制單元
59:程式

Claims (22)

  1. 一種系統，其包含： 第一光學路徑，其係配置為供應具有第一波長範圍的第一光； 第二光學路徑，其係配置為供應具有比該第一波長範圍短之第二波長範圍的第二光； 第三光學路徑，其係配置為供應具有比該第二波長範圍短之第三波長範圍的第三光； 光學I/O單元，其係配置為將該第一光、該第二光和該第三光發射到標靶，並從該標靶獲取光； 參考單元，其係配置為從該第三光中分割出參考光；及 檢測器，其包括一檢測波長範圍，其中該檢測波長範圍的至少一部分與CARS光和干涉光共用，該CARS光係至少由該第一光和該第二光在該標靶處產生並且具有至少部分地與該第三波長範圍重疊的波長範圍，並且該干涉光係由該參考光和來自該標靶的反射光產生。
  2. 如請求項1之系統，其另外包含用於採分時方式切換產生或供應該CARS光17和該干涉光的光學元件。
  3. 如請求項1或2之系統，其另外包含第四光學路徑，該第四光學路徑係配置為供應具有比該第二波長範圍短並且比該第三波長範圍大或包括於該第三波長範圍中的第四波長範圍之第四光，以經由該光學I/O單元發射， 其中具有比該第四波長範圍短並且至少部分地與該第三波長範圍重疊的波長範圍之CARS光係由該第一光、該第二光和該第四光產生。
  4. 如請求項3之系統，其中該第四光學路徑包括被配置為控制該第四光的發射與該第二光的發射之間的時間差之時間延遲單元。
  5. 如請求項3或4之系統，其另外包含被配置為從共通光源產生該第三光和該第四光中的至少其一之生成光學路徑。
  6. 如請求項5之系統，其中該生成光學路徑包括一切換單元以藉由在該第三光和該第四光之間切換來產生。
  7. 如請求項1至4中任一項之系統，其另外包含被配置為從與該第一光或該第二光共通的光源產生該第三光之生成光學路徑。
  8. 如請求項1至7中任一項之系統，其另外包含被配置為引導來自該光學I/O單元的CARS光之第一輸入光學路徑。
  9. 如請求項1至8中的任一項之系統，其另外包含被配置為引導來自光學輸入單元的CARS光之第二輸入光學路徑，該光學輸入單元係佈置在與該光學I/O單元相對的標靶相反側上。
  10. 如請求項1至9中的任一項之系統，其另外包含被配置為使用PCF從該第二光產生該第一光之第二生成路徑。
  11. 如請求項1至10中任一項之系統，其中該第一波長範圍、該第二波長範圍和該第三波長範圍係包括在600 nm至1300 nm之間的波長範圍內。
  12. 如請求項1至11中的任一項之系統，其另外包含用於使用該CARS光的檢測結果來分析該標靶的至少一部分組成之分析器。
  13. 如請求項12之系統，其中該分析器包括用於分析經該干涉光驗證的標靶的一部分之單元。
  14. 一種方法，其包含： 通過光學單元發射具有第一波長範圍的第一光和具有比該第一波長範圍短之第二波長範圍的第二光，該光學單元係配置為將該第一光和該第二光輸出到標靶並且從該標靶獲取光； 藉由檢測器檢測由至少該第一光和該第二光在該標靶處產生的CARS光； 發射具有比該第二波長範圍短之第三波長範圍並通過該光學單元到達該標靶的第三光，該第三波長範圍至少部分地與該CARS光的波長範圍重疊；及 藉由該檢測器檢測該干涉光，其中該干涉光係由從該第三光分割出來的參考光和來自該標靶的反射光產生，並且該檢測器包括與該CARS光和該干涉光共用的檢測波長範圍。
  15. 如請求項14之方法，其另外包含發射具有比該第二波長範圍短並且比該第三波長範圍大或包括在該第三波長範圍內的第四波長範圍之第四光，並且與該第二光的發射之間有一時間差， 其中檢測CARS光包括檢測由該第一光、該第二光和該第四光所產生的CARS光，該CARS光具有比該第四波長範圍短的波長範圍。
  16. 如請求項15之方法，其中發射該第四光包括變化與該第二光的發射之時間差。
  17. 如請求項14至16中任一項之方法，其另外包含： 驗證該標靶的一部分以進行分析；及 使用該CARS光的檢測結果來分析該標靶部分的至少一部分組成。
  18. 一種系統，其包含： 斯托克斯單元，其係配置為供應具有第一波長範圍的斯托克斯光以經由光學單元發射到標靶； 泵浦單元，其係配置為供應具有比該第一波長範圍短的第二波長範圍的泵浦光，以經由該光學單元發射到該標靶； 探測單元，其係配置為供應具有比由該斯托克斯光和該泵浦光所產生的CARS光之波長範圍短的波長範圍並與該泵浦光的發射之間有一時間差之探測光，以經由該光學單元發射到該標靶；及 檢測器，其係配置為檢測具有比由該斯托克斯光、該泵浦光和該探測光在該標靶處產生之第四範圍短的波長範圍之TD-CARS光。
  19. 如請求項18之系統，其中該探測單元包括被配置為控制發射該探測光與發射該泵浦光之間的時間差之時間延遲單元。
  20. 一種方法，其包含： 將具有第一波長範圍的斯托克斯光和具有比該第一波長範圍短之第二波長範圍的泵浦光發射到標靶； 發射探測光，該探測光具有比由該斯托克斯光和該泵浦光所產生的CARS光之波長範圍短的波長範圍並與從該泵浦光向該標靶的發射之間有一時間差；及 檢測具有比由該斯托克斯光、該泵浦光和該探測光在該標靶處產生的第四範圍短的波長範圍之TD-CARS光。
  21. 如請求項20之方法，其中發射探測光包括藉著變化與該斯托克斯光和該泵浦光的發射之間的時間差來發射該探測光。
  22. 一種用於使電腦操作裝置之電腦程式，該裝置包括用於經由光學單元向標靶發射光的單元及用於檢測來自該標靶之光的檢測器，其中該電腦程式包括用於執行以下步驟的可執行代碼： 經由該光學單元將具有第一波長範圍的第一光和具有比該第一波長範圍短之第二波長範圍的第二光發射到該標靶； 藉由該檢測器檢測由至少該第一光和該第二光在該標靶處產生的CARS光； 經由該光學單元向該標靶發射具有比該第二波長範圍短之第三波長範圍的第三光，該第三波長範圍至少部分地與該CARS光的波長範圍重疊；及 藉由該檢測器檢測干涉光，其中該干涉光係由從該第三光分割出的參考光和通過該光學單元獲取的反射光產生。
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