TW202045172A

TW202045172A - 包含tno155和pd-1抑制劑之藥物組合

Info

Publication number: TW202045172A
Application number: TW109104043A
Authority: TW
Inventors: 潘瀛楠陳; 郝淮湘; 劉晨; 莫維里德莫桑尼
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2019-02-12
Filing date: 2020-02-10
Publication date: 2020-12-16
Also published as: JP2022519385A; AU2020222295B2; CL2021002100A1; KR20210126652A; US20220160706A1; WO2020165733A1; EP3923940A1; IL284837A; AU2020222295A1; CA3129031A1; BR112021015487A2; CN113395967A; MX2021009562A

Abstract

本發明關於包含TNO155和PD-1抑制劑之藥物組合；包含該藥物組合之藥物組成物；以及在治療或預防SHP2抑制劑與PD-1抑制組合係例如在治療癌症中有益的病症中使用此類組合和組成物之方法。

Description

包含TNO155和PD-1抑制劑之藥物組合

序列表

本申請含有已經以ASCII格式電子遞交的序列表並且該序列表特此藉由引用以其全文併入。創建於2020年1月17日的該ASCII副本名為PAT058373-WO-PCT_SL.txt且大小為40,129位元組。

本發明關於包含TNO155和PD-1抑制劑的藥物組合；包含該藥物組合的藥物組成物；以及在治療或預防其中SHP2抑制與PD-1抑制組合係有益的病症中、例如在治療癌症中使用此類組合和組成物之方法。

TNO155係含有蛋白酪胺酸磷酸酶-2(SHP2，由PTPN11基因編碼)的口服生物可利用的Src同源-2結構域變構抑制劑，該蛋白酪胺酸磷酸酶-2將來自激活的受體酪胺酸激酶(RTK)的訊息傳導到下游途徑(包括促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑)。SHP2還涉及免疫檢查點和細胞介素受體傳訊。TNO155已在多種RTK依賴性人癌細胞系和體內腫瘤異種移植物中顯示出功效。

計劃性死亡1(PD-1)蛋白係T細胞調節子的擴展的CD28/CTLA-4家族的抑制性成員。已經鑒定出PD-1的兩種配位基PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，已經證實兩者在結合PD-1時下調T細胞激活。PD-L1在多種人癌症中大量存在。

PD-1被認為係負調節TCR訊號的免疫抑制性蛋白。PD-1和PD-L1之間的相互作用可以充當免疫檢查點，該相互作用可以導致例如腫瘤浸潤性淋巴細胞的減少、T細胞受體介導的增殖的減少和/或癌細胞的免疫逃避。藉由抑制PD-1與PD-L1或PD-L2的局部相互作用可以逆轉免疫抑制；當PD-1與PD-L2的相互作用被阻斷時，效果也是累加的。

鑒於免疫檢查點途徑在調節免疫應答中的重要性，需要開發新的激活免疫系統的組合療法。

本發明提供了藥物組合，該藥物組合包含：

(a)(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺(TNO155)或其藥學上可接受的鹽，具有以下結構：

(b)PD-1抑制劑。

在另一個實施方式中，PD-1抑制劑選自PDR001(斯巴達珠單抗(spartalizumab)，諾華公司(Novartis))、納武單抗(Nivolumab)(百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb))、派姆單抗(Pembrolizumab)(默克公司(Merck & Co))、匹地利珠單抗(Pidilizumab)(醫好科技公司(CureTech))、MEDI0680(米迪繆尼公司(Medimmune))、REGN2810(再生元公司(Regeneron))、TSR-042(泰薩羅公司(Tesaro))、PF-06801591(輝瑞公司(Pfizer))、BGB-A317(百濟神州公司(Beigene))、BGB-108(百濟神州公司)、INCSHR1210(因賽特公司(Incyte))、或AMP-224(安普利穆尼公司(Amplimmune))。

在另一個實施方式中，PD-1抑制劑係PDR001(斯巴達珠單抗)。

在另一個實施方式中，以約300-400mg的劑量投與PD-1抑制劑。

在另一個實施方式中，每3週一次或每4週一次投與PD-1抑制劑。

在另一個實施方式中，每3週一次以約300mg的劑量投與PD-1抑制劑。

在另一個實施方式中，每4週一次以約400mg的劑量投與PD-1抑制劑。

在另一個實施方式中提供了藥物組合，該藥物組合包含：

(a)(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡

(b)PDR001(斯巴達珠單抗)。

TNO155或其藥學上可接受的鹽和PD-1抑制劑的組合在本文中也稱為「本發明的組合」。

在本發明的組合的另一個實施方式中，TNO155或其藥學上可接受的鹽和PD-1抑制劑係在分開的配製物中。

在另一個實施方式中，本發明的組合用於同時或依序(以任何順序)投與。

在另一個實施方式中係用於治療或預防有需要的受試者中的癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本發明的組合。

在該方法的另一個實施方式中，癌症選自：食管或頭頸部鱗狀細胞癌；結直腸癌、卵巢癌、胰臟癌或非小細胞肺癌；以及腎細胞癌。

在該方法的另一個實施方式中，癌症係結直腸癌。

在該方法的另一個實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。

在該方法的另一個實施方式中，癌症係頭頸部鱗狀細胞癌。

在另一個實施方式中，本發明的組合提供了在製造用於治療癌症的藥物中之用途，該癌症選自：食管或頭頸部鱗狀細胞癌；結直腸癌、卵巢癌、胰臟癌或非小細胞肺癌；以及腎細胞癌。

在另一個實施方式中係藥物組成物，該藥物組成物包含本發明的組合。

在另一個實施方式中，藥物組成物進一步包含如本文所述的一種或多種藥學上可接受的賦形劑。

定義

除非另外說明，否則上文和下文中使用的通用術語較佳的是在本揭露的上下文中具有以下含義，其中無論在什麼情況下使用的更通用的術語可以彼此獨立地由更具體的定義代替或保留，從而定義本發明的更詳細實施方式。

如本文所用的，術語「受試者」或「患者」旨在包括易於患有癌症或任何障礙(直接或間接涉及癌症)或受其折磨的動物。受試者的實例包括哺乳動物，例如人、猿、猴、狗、乳牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉基因非人動物。在一個實施方式中，受試者係人，例如患有癌症、具有患癌症的風險或可能易於患有癌症的人。

如本文所用的術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括解除、減輕或緩解受試者的至少一種症狀或者實現疾病進展延遲的治療。例如，治療可以是減少一種或幾種障礙的症狀，或者部分或完全根除障礙(如癌症)。在本揭露的含義範圍內，術語「治療」還表示阻止、延遲發作(即在疾病的臨床表現之前的時間段)和/或降低疾病發展或疾病惡化的風險。

除非另外指明，否則術語「包含」和「包括」在本文中以其開放式和非限制性的含義使用。

除非本文另外指明或明顯與上下文矛盾，否則在描述本發明的上下文中(尤其是在以下申請專利範圍的上下文中)，術語「一個」、「一種」和「該」以及類似的指示詞應當被解釋為涵蓋單數和複數這兩者。當複數形式用於化合物、鹽等時，這也意指單數的化合物、鹽等。

術語「組合療法」或「與......組合」係指投與兩種或更多種治療劑以治療在本揭露中描述的病症或障礙(例如癌症)。這種投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，如以具有固定比率的活性成分的單一膠囊投與。可替代地，這種投與涵蓋在多個容器中或在每種活性成分的獨立容器(例如，膠囊、粉末和液體)中共同投與。可以將粉末和/或液體在投與之前重構或稀釋到所期望的劑量。此外，這種投與也涵蓋在大致相同的時間或在不同的時間以依序方式使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文所述的病症或障礙方面提供藥物組合的有益效果。

組合療法可以提供「協同」並且證明係「協同的」，即，當活性成分一起使用時所實現的效應大於由分別使用該等化合物所產生的效果的總和。當將活性成分為下述情形時可以獲得協同效應：(1)共同配製並以組合的單位劑量配製物的形式同時投與或遞送；(2)以單獨配製物的形式交替或平行遞送；或(3)藉由一些其他方案進行。當以交替療法遞送時，可以在依序(例如藉由在單獨注射器中不同的注射)投與或遞送化合物時獲得協同效應。通常，在交替療法期間，將有效劑量的每種活性成分依序地即順次地投與，而在組合療法中，將有效劑量的兩種或更多種活性成分一起投與。如本文所用的，協同效應係指兩種治療劑(例如像作為SHP2抑制劑的化合物TNO155、和PD-1抑制劑)的作用，以產生如下效果，例如減緩增殖性疾病(特別是癌症)或其症狀的症狀進展)，這比自身投與的每種藥物的效果的簡單加和要大。可以例如使用合適的方法(如Sigmoid-Emax方程式(Holford,N.H.G.和Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet[臨床藥物動力學].6：429-453(1981))、Loewe加和性方程式(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.[實驗病理學和藥理學的檔案]114：313-326 (1926))和中值效應方程(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul[酶調節進展].22：27-55(1984)))計算協同效應。上面所指的每個方程式都可以應用於實驗數據以生成相應的圖以說明評估藥物組合的效果。與上述方程相關的相對應的圖分別是濃度-效果曲線、等效圖曲線和組合指數曲線。

如本文所用的，術語「藥物組合」係指在一個劑量單位形式中的固定組合、或用於組合投與的非固定組合或成套藥盒，其中兩種或更多種治療劑可以在同一時間獨立地投與或在時間間隔內分別投與，特別地其中該等時間間隔允許組合配偶體顯示合作性例如協同效應。

術語

PD-1抑制劑包括PDR001。PDR001也稱為斯巴達珠單抗(抗PD-1抗體分子)，如題為「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof[PD-1的抗體分子及其用途]」的2015年7月30日公佈的US 2015/0210769(將其藉由引用以其全文併入)中所述的。

另外的抗PD-1抗體分子包括以下：

納武單抗(百時美施貴寶公司)，也稱為MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或OPDIVO®。納武單抗(殖株5C4)和其他抗PD-1抗體揭露於US 8,008,449和WO 2006/121168(將其藉由引用以其全文併入)中；

派姆單抗(默克公司)，也稱為帕博利珠單抗(Lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475或KEYTRUDA®。派姆單抗和其他抗PD-1抗體揭露於Hamid,O.等人(2013)New England Journal of Medicine[新英格蘭醫學期刊]369(2)：134-44，US 8,354,509和WO 2009/114335(將其藉由引用以其全文併入)中；

匹地利珠單抗(醫好科技公司)，也稱為CT-011。匹地利珠單抗和其他抗PD-1抗體揭露於Rosenblatt,J.等人，(2011)J Immunotherapy[免疫療法雜誌]34(5)：409-18，US 7,695,715，US 7,332,582和US 8,686,119(將其藉由引用以其全文併入)中；

MEDI0680(米迪繆尼公司)，也稱為AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗體揭露於US 9,205,148和WO 2012/145493(將其藉由引用以其全文併入)中；

AMP-224(B7-DCIg(安普利穆尼公司))，例如，揭露於WO 2010/027827和WO 2011/066342(將其藉由引用以其全文併入)中；

REGN2810(再生元公司)；PF-06801591(輝瑞公司)；BGB-A317或BGB-108(百濟神州公司)；INCSHR1210(因賽特公司)也稱為INCSHR01210或SHR-1210：TSR-042(泰薩羅公司)，也稱為ANB011；以及其他已知的抗PD-1抗體，包括描述於例如以下中的那些：WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727(將其藉由引用以其全文併入)。

本發明的組合(TNO155和PD-1抑制劑)還旨在表示未經標記的形式以及化合物的同位素標記形式。同位素標記的化合物的一個或多個原子被具有選定原子質量或質量數的原子取代。可摻入TNO155和PD-1抑制劑的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧和氯的同位素(在可能的情況下)，例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、³⁵S、³⁶Cl。本發明包括同位素標記的TNO155和PD-1抑制劑，例如其中存在放射性同位素(如³H和¹⁴C)或非放射性同位素(如²H和¹³C)。同位素標記的TNO155和PD-1抑制劑可用於代謝研究(用¹⁴C)、反應動力學研究(例如用²H或³H)、檢測或成像技術，例如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，包括藥物或底物組織分佈測定，或用於患者的放射治療。本發明的同位素標記的化合物通常可藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或與在使用適當的同位素標記的試劑的所附實例中所述的那些類似的方法來製備。

此外，用較重的同位素，特別是氘(即，²H或D)取代可以提供來源於更大的代謝穩定性(例如，體內半衰期延長或劑量需求減少或治療指數改善)的某些治療優點。應當理解，在此上下文中，氘可以被認為係TNO155或PD-1抑制劑的取代基。這種較重的同位素(特別是氘)的濃度可以由同位素富集因子來定義。如本文所用的，術語「同位素富集因子」意指同位素豐度與特定同位素的天然豐度之間的比率。如果TNO155或PD-1抑制劑中的取代基指示氘，這種化合物具有針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500(在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入)、至少4000(60%氘摻入)、至少4500(67.5%氘摻入)、至少5000(75%氘摻入)、至少5500(82.5%氘摻入)、至少6000(90%氘摻入)、至少6333.3(95%氘摻入)、至少6466.7(97%氘摻入)、至少6600(99%氘摻入)、或至少6633.3(99.5%氘摻入)。

較佳的實施方式的描述

[圖1]：TNO155作為單一藥劑和與小鼠抗PD1抗體組合在同基因免疫感受態小鼠異種移植模型中的抗腫瘤活性

[圖2]：藉由流式細胞術對用TNO155和TNO155與小鼠抗PD1抗體的組合治療7天後的MC38異種移植腫瘤進行免疫分型。

[圖3]：TNO155阻斷M-CSF刺激的CD14+單核細胞增殖。

TNO155係口服生物可利用的SHP2活性的小分子抑制劑。SHP2轉導激活的RTK以及PD-1和其他免疫受體(例如CTLA4、SCF1R和LILRB4)的下游傳訊。在臨床前模型中，腫瘤對RTK的依賴預示著對SHP2的依賴。此外，基於臨床前的數據，SHP2抑制可增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤活性。

在一個實施方式中，關於本發明的藥物組合，係包含(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽以及PD-1抑制劑或其藥學上可接受的鹽的藥物組合。

在另一個實施方式中，將(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽和PD-1抑制劑或其藥學上可接受的鹽分開地、同時地或依序地(以任何順序)投與。

在另一個實施方式中，(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺係口服劑型。

在另一個實施方式中，係藥物組成物，該藥物組成物包含(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽和PD-1抑制劑的藥物組合和至少一種藥學上可接受的載劑。

在另一個實施方式中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體分子。

在另一個實施方式中，PD-1抑制劑係抗PD-1抗體分子，如題為「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof[PD-1的抗體分子及其用途]」的2015年7月30日公佈的US 2015/0210769(將其藉由引用以其全文併入)中所述的。在一些實施方式中，抗PD-1抗體分子係BAP049-殖株E或BAP049-殖株B。

在另一個實施方式中，抗PD-1抗體分子係斯巴達珠單抗(PDR001)。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含來自重鏈和輕鏈可變區的至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區(CDR)(或總體上全部CDR)，該重鏈和輕鏈可變區包含表1(例如，來自表1中揭露的BAP049-殖株-E或BAP049-殖株-B的重鏈和輕鏈可變區序列)中所示的胺基酸序列，或由表1中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特 (Kabat)定義(例如，如表1中所列出的)。在一些實施方式中，CDR根據喬西亞(Chothia)定義(例如，如表1中所列出的)。在一些實施方式中，CDR根據卡巴特和喬西亞兩者的組合CDR定義(例如，如表1中所列出的)。在一個實施方式中，VH CDR1的卡巴特和喬西亞CDR的組合包含胺基酸序列GYTFTTYWMH(SEQ ID NO：541)。在一個實施方式中，相對於表1中所示的胺基酸序列，或由表1中所示的核苷酸序列編碼的胺基酸序列，CDR中的一種或多種(或總體上全部CDR)具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個變化，例如胺基酸取代(例如，保守胺基酸取代)或缺失。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：501的VHCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：502的VHCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：503的VHCDR3胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；以及含有SEQ ID NO：510的VLCDR1胺基酸序列、SEQ ID NO：511的VLCDR2胺基酸序列、和SEQ ID NO：512的VLCDR3胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)，各自揭露於表1中。

在一個實施方式中，抗體分子包含：含有由SEQ ID NO：524的核苷酸序列編碼的VHCDR1、由SEQ ID NO：525的核苷酸序列編碼的VHCDR2、和由SEQ ID NO：526的核苷酸序列編碼的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO：529的核苷酸序列編碼的VLCDR1、由SEQ ID NO：530的核苷酸序列編碼的VLCDR2、和由SEQ ID NO：531的核苷酸序列編碼的VLCDR3的VL，各自揭露於表1中。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：506的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：506具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VH。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：520的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：520具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：516的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：516具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：506的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：520的胺基酸序列的VL。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：506的胺基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：516的胺基酸序列的VL。

在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO：507的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：507具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的VH。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO：521或517的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：521或517具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的VL。在一個實施方式中，抗體分子包含由SEQ ID NO：507的核苷酸序列編碼的VH和由SEQ ID NO：521或517的核苷酸序列編碼的VL。

在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：508的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：508具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的重鏈。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：522的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：522具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：518的胺基酸序列、或與SEQ ID NO：518具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：508的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：522的胺基酸序列的輕鏈。在一個實施方式中，抗PD-1抗體分子包含：含有SEQ ID NO：508的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO：518的胺基酸序列的輕鏈。

在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO：509的核苷酸序列、或與SEQ ID NO：509具有至少85%、90%、95%、或99%、或更高同一性的核苷酸序列編碼的重鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含：由SEQ ID NO：523或519的核苷酸序列，或與SEQ ID NO：523或519具有至少85%、90%、95%、或99%或更高同一性的核苷酸序列編碼的輕鏈。在一個實施方式中，抗體分子包含由SEQ ID NO：509的核苷酸序列編碼的重鏈和由SEQ ID NO：523或519的核苷酸序列編碼的輕鏈。

本文所述的抗體分子可以藉由載體、宿主細胞、和在US 2015/0210769(將其藉由引用以其全文併入)中所述的方法製得。

在另一個實施方式中係治療癌症之方法，該方法包括將藥物組成物與第二治療劑組合施用於有需要的受試者，該藥物組成物包含(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽。

在另一個實施方式中，癌症選自食道鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、結直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、非小細胞肺癌和腎細胞癌。

在另一個實施方式中，癌症選自食道鱗狀細胞癌和咽部鱗狀細胞癌。

在另一個實施方式中，癌症係結直腸癌。

在另一個實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。

在另一個實施方式中，癌症係頭頸部鱗狀細胞癌。

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽和第二治療劑同時地、分開地或在一段時間內投與。

在另一個實施方式中，投與於有需要的受試者的(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽的量對治療癌症係有效的。

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽和第二治療劑的量對治療癌症係有效的。

在另一個實施方式中，第二治療劑係免疫調節劑。

在另一個實施方式中，第二治療劑係免疫檢查點抑制劑。

在另一個實施方式中，第二治療劑係PD-1抑制劑。

在另一個實施方式中，PD-1抑制劑選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。

在另一個實施方式中，PD-1抑制劑係PDR001。

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽以約1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天、或70mg/天、或80mg/天、或90mg/天、或100mg/天的劑量口服投與。

在另一個實施方式中，每3週一次以約300mg的劑量投與PDR001。

在另一個實施方式中，每4週一次以約400mg的劑量投與PDR001。

在另一個實施方式中係治療癌症之方法，該方法包括以約1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天、或70mg/天、或80mg/天、或90mg/天、或100mg/天的劑量向有需要的患者口服施用(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡

在另一個實施方式中，癌症係結直腸癌。

在另一個實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。

在另一個實施方式中，癌症係頭頸部鱗狀細胞癌。

在另一個實施方式中，方法進一步包含第二治療劑。

在另一個實施方式中，第二治療劑係免疫調節劑。

在另一個實施方式中，第二治療劑係免疫檢查點抑制劑。

在另一個實施方式中，第二治療劑係PD-1抑制劑。

在另一個實施方式中，PD-1抑制劑係PDR001。

在另一個實施方式中，每3週一次以約300mg的劑量投與PDR001。

在另一個實施方式中，每4週一次以約400mg的劑量投與PDR001。

在另一個實施方式中，靜脈內投與第二治療劑。

在另一個實施方式中，係(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽以及PDR001的藥物組合，用於在治療以下中使用：食管或頭頸部鱗狀細胞癌；結直腸癌、卵巢癌、胰臟癌或非小細胞肺癌；以及腎細胞癌。

在另一個實施方式中，癌症係結直腸癌。

在另一個實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。

在另一個實施方式中，癌症係頭頸部鱗狀細胞癌。

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽以及PDR001的藥物組合用於製造用於治療癌症的藥物中之用途，該癌症選自：食管或頭頸部鱗狀細胞癌；結直腸癌、卵巢癌、胰臟癌或非小細胞肺癌；以及腎細胞癌。

在另一個實施方式中，係治療癌症之方法，該癌症選自：食管或頭頸部鱗狀細胞癌；結直腸癌、卵巢癌、胰臟癌或非小細胞肺癌；以及腎細胞癌；該方法包括向有需要的患者投與(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽和PDR001的藥物組合，或包含(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽和PDR001的藥物組合以及至少一種藥學上可接受的載劑的藥物組成物。

藥理學及效用

TNO155係野生型SHP2的同類首個變構抑制劑。SHP2係由兩個N末端SH2結構域、一個經典的PTP結構域和一個C末端尾部組成的、泛表現的非受體蛋白酪胺酸磷酸酶(PTP)。磷酸酶活性被結合到PTP結構域(封閉構象)的兩個SHP2結構域自身抑制。當受體酪胺酸激酶(RTK)激活時，SHP2被募集到質膜上，在此處與激活的RTK和許多銜接蛋白結合，藉由激活RAS/MAPK途徑來傳遞傳訊。TNO155結合SHP2的非活性或「封閉」構象，從而阻止其開口進入活性構象。這就阻止了從激活的RTK到下游RAS/MAPK途徑的傳訊的轉導。

TNO155已在多種RTK依賴性人癌細胞系和體內異種移植物中顯示出功效。在RTK依賴性人癌症(如食管癌、HNSCC和NSCLC)模型中，TNO155的體外和體內臨床前評估證明對SHP2磷酸酶的選擇性和有效的抑制。可以藉由評估MAPK傳訊途徑中的生物標誌物(如磷酸化ERK1/2(pERK)水平的降低和雙特異性磷酸酶6(DUSP6)mRNA轉錄物的下調)測量SHP2抑制。在KYSE-520(食道鱗狀細胞癌)和DETROIT-562(咽部鱗狀細胞癌)癌細胞系中，體外pERK IC50分別為8nM(3.4ng/mL)和35nM(14.8ng/mL)，並且抗增殖IC50分別為100nM(42.2ng/mL)和470nM(198.3ng/mL)。TNO155的抗增殖效應揭示其在依賴RTK傳訊的癌細胞系中最為有效。在體內，藉由口服投與TNO155(20mg/kg)抑制SHP2達到了DUSP6 mRNA轉錄物在EGFR依賴性DETROIT-562癌細胞系中降低大約95%並且當以每日兩次方案給藥時消退47%。劑量分級研究連同腫瘤DUSP6生物標誌物的調節表明當至少80%的給藥間隔獲得50% PD抑制時達到最大功效。

SHP2除了參與RTK下游RAS-MAPK途徑的激活外，還涉及免疫檢查點和細胞介素受體傳訊。T細胞中顯示SHP2被計劃性細胞死亡1(PD-1)募集以將抑制T細胞激活的共刺激受體CD28去磷酸化和失活。髓樣細胞中SHP2消融藉由增強巨噬細胞對IFN-γ和腫瘤細胞衍生的細胞介素的應答產生T細胞趨化因子CXCL9來抑制黑色素瘤的生長，從而促進產生IFN-γ的T細胞的腫瘤浸潤。因此，抑制SHP2可以藉由多種機制(包括：直接抑制癌細胞生長、激活靶向腫瘤的T細胞、促進T細胞腫瘤浸潤)來達到抗腫瘤功效。因此，SHP2涉及PD-1抑制T細胞激活和其他免疫抑制細胞(如2型腫瘤相關巨噬細胞(TAM))的免疫傳訊。

免疫系統受共刺激和共抑制配位基和受體網路的嚴格控制。該等分子為T細胞激活提供第二訊號，並且提供正向和負向訊號的平衡網路，以使針對感染的免疫應答最大化，同時限制對自身的免疫力。共刺激訊號的實例包括APC的B7.1(CD80)和B7.2(CD86)配位基與CD4⁺ T淋巴細胞的CD28和CTLA-4受體之間的結合。B7.1或B7.2與CD28的結合刺激T細胞激活，而B7.1或B7.2與CTLA-4的結合則抑制這種激活。CD28在T細胞表面組成型表現，而CTLA4表現在T細胞激活後迅速上調。CD28受體的其他配位基包括一組相關的B7分子，也稱為「B7超家族」。B7超家族的幾個成員(包括B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、誘導型共刺激配位基(ICOS-L)、計劃性死亡-1配位基(PD-L1；B7-H1)、計劃性死亡-2配位基(PD-L2；B7-DC)、B7-H3、B7-H4和B7-H6)係已知的。

PDR001(斯巴達珠單抗)與人PD-1特異性地且以高親和力結合。在Biacore測定中，斯巴達珠單抗在人PD-1上的解離常數(KD)為0.827nM。在使用離體人血的淋巴細胞刺激測定中，應答於用葡萄球菌腸毒素B(SEB)的超抗原刺激，斯巴達珠單抗使IL-2產生增強大約2倍。斯巴達珠單抗不與齧齒動物PD-1交叉反應，並且不能在小鼠腫瘤模型中進行評估。為了評估抗PD1療法的臨床前活性，開發了小鼠抗體替代物(殖株1D2)，其證明對小鼠PD1抗原的結合親和力與斯巴達珠單抗對人PD1抗原的結合親和力相當。有關進一步的細節，請參見PRD001研究者手冊(PRD001 Investigator’s Brochure)。在同基因小鼠腫瘤模型MC38中，TNO155與小鼠抗PD1抗體的組合功效和免疫調節證明了穩健的抗腫瘤效果，並且隨著腫瘤內激活的CD8+T細胞的增加，免疫抑制性髓樣細胞(gMDSC，TAMII)和淋巴細胞(Treg細胞)顯著抑制。該等數據總體上表明，TNO155與抗PD1療法組合將提供整體的組合益處，因為除了藉由抑制RAS-MAPK途徑激活的腫瘤內在功效外，還增強了抗腫瘤免疫。

鑒於免疫檢查點途徑在調節免疫應答中的重要性，需要開發新的激活免疫系統的組合療法。與單獨使用單一藥劑相比，本發明的組合TNO155和PDR001在治療以下中顯示出改善的功效：食管或頭頸部鱗狀細胞癌；結直腸癌、卵巢癌、胰臟癌或非小細胞肺癌；以及腎細胞癌。

本文揭露的組合可以導致以下中的一項或多項：抗原呈遞的增加、效應細胞功能(例如，T細胞增殖、IFN-γ分泌或細胞溶解功能中的一種或多種)的增加、調節性T細胞功能的抑制、對多種細胞類型(如調節性T細胞、效應T細胞和NK細胞)的活性的影響、腫瘤浸潤性淋巴細胞的增加、T細胞受體介導的增殖的增加、癌細胞的免疫逃避的減少以及致癌活性的下降(例如致癌基因的過表現)。在一個實施方式中，組合中PD-1抑制劑的使用抑制、降低或中和PD-1的一種或多種活性，導致免疫檢查點的阻斷或減少。因此，此類組合可用於治療或預防期望增強受試者免疫應答的障礙。

因此，在另一個方面，提供了調節受試者中的免疫應答的方法。該方法包括將本文揭露的組合(例如包含本文所述的治療有效量的PD-1抑制劑的組合)與SHP2抑制劑組合投與於受試者，使得該受試者中的免疫應答受到調節。在一個實施方式中，抗體分子增強、刺激、修復或增加受試者中的免疫應答。受試者可以是哺乳動物，例如靈長類動物，較佳的是高等靈長類動物，例如人(例如患有本文所述的障礙或處於患有本文所述的障礙的風險的患者)。在一個實施方式中，受試者需要增強免疫應答。在一個實施方式中，受試者患有如本文所述的障礙或處於患有本文所述的障礙的風險中，該障礙例如本文所述的癌症或感染性疾病。在某些實施方式中，受試者係免疫受損的或處於免疫受損的風險中。例如，受試者正在經歷或已經歷化學療法和/或放射療法。可替代地或組合地，受試者由於感染而免疫受損或處於免疫受損的風險中。

在一個方面，提供了對受試者的癌症或腫瘤進行治療(例如，減輕、抑制或延遲進展中的一個或多個)的方法。該方法包括將本文揭露的組合(例如包含治療有效量的本文所述的PD-1抑制劑的組合)投與於受試者。

在某些實施方式中，用該組合治療的癌症包括但不限於實體瘤、血液癌症(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤)和轉移性病變。在一個實施方式中，癌症係實體瘤。實體瘤的實例包括惡性腫瘤，例如肉瘤和癌，例如各種器官系統的腺癌，如影響肺、乳腺、卵巢、淋巴、胃腸(例如，結腸)、肛門、生殖器和泌尿生殖道(例如，腎、尿路上皮、膀胱細胞、前列腺)、咽、CNS(例如，腦細胞、神經細胞或神經膠質細胞)、頭頸部、皮膚(例如，黑色素瘤)和胰腺的那些腺癌，以及包括惡性腫瘤的腺癌，例如結腸癌、直腸癌、腎癌(例如腎細胞癌(透明細胞或非透明細胞腎細胞癌))、肝癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(鱗狀或非鱗狀非小細胞肺癌))、小腸癌和食道癌。癌症可以處於早期、中期、晚期或可以是轉移性癌症。

在一些實施方式中，癌症係晚期癌症。在一些實施方式中，癌症係轉移性癌症。在一些實施方式中，癌症係復發性癌症。在一些實施方式中，癌症係難治性癌症。在一些實施方式中，癌症係反復發作性癌症。在一些實施方式中，癌症係不可切除性癌症。

在一些實施方式中，癌症係高微衛星不穩性(MSI-H)癌症。在一些實施方式中，癌症係錯配修復缺陷性(dMMR)癌症。

在一些實施方式中，癌症(例如癌細胞、癌微環境、或兩者)具有提高的PD-L1表現水平。可替代地或組合地，癌症(例如癌細胞、癌微環境、或兩者)可以具有增加的IFNγ和/或CD8表現。

在一些實施方式中，受試者患有或被鑒定為患有具有高PD-L1水平或表現中的一個或多個、或為腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)+(例如，具有增加數量的TIL)、或兩者的癌症。在某些實施方式中，受試者患有或被鑒定為患有具有高PD-L1水平或表現並且為TIL+的癌症。在一些實施方式中，本文所述的方法進一步包括基於患有具有高PD-L1水平或表現中的一個或多個、或為TIL+、或兩者的癌症來鑒定受試者。在某些實施方式中，本文所述的方法進一步包括基於患有具有高PD-L1水平或表現並且為TIL+的癌症來鑒定受試者。在一些實施方式中，為TIL+的癌症對CD8和IFNγ呈陽性。在一些實施方式中，受試者具有或被鑒定為具有高百分比的對PD-L1、CD8或IFNγ中的一個、二個或多個呈陽性的細胞。在某些實施方式中，受試者具有或被鑒定為具有高百分比的對PD-L1、CD8和IFNγ均呈陽性的細胞。

在一些實施方式中，本文所述的方法進一步包括基於具有高百分比的對PD-L1、CD8和/或IFNγ中的一個、二個或多個呈陽性的細胞來鑒定受試者。在某些實施方式中，本文所述的方法進一步包括基於具有高百分比的對PD-L1、CD8和IFNγ均呈陽性的細胞來鑒定受試者。在一些實施方式中，受試者具有或被鑒定為具有PD-L1、CD8和/或IFNγ中的一個、二個或多個，以及食管癌、卵巢癌、乳腺癌、胰臟癌、結直腸癌、皮膚癌、胃癌、ER+癌、頭頸部鱗狀細胞癌或腎細胞癌中的一個或多個。在某些實施方式中，本文所述方法進一步包括基於具有PD-L1、CD8和/或IFNγ中的一個、二個或多個，以及乳腺癌、胰臟癌、結直腸癌、皮膚癌、胃癌或ER+癌中的一個或多個來鑒定受試者。

本文揭露的方法和組成物可用於治療與上述癌症相關的轉移性病變。

在另一個方面，本發明提供了治療受試者中的感染性疾病之方法，該方法包括將如本文所述的組合(例如本文所述的包含治療有效量的PD-1抑制劑的組合)投與於受試者。在一個實施方式中，感染性疾病選自肝炎(例如，丙型肝炎感染)或敗血症。

更進一步，本發明提供了增強受試者對抗原的免疫應答之方法，該方法包括向受試者投與：(i)抗原；和(ii)如本文所述的組合，例如包含本文所述的治療有效量的PD-1抑制劑的組合，以便增強受試者中對抗原的免疫應答。抗原可以是例如腫瘤抗原、病毒抗原、細菌抗原或來自病原體的抗原。

本文所述的組合能以全身方式(例如口服、腸胃外、皮下、靜脈內、直腸、肌肉內、腹膜內、鼻內、透皮、或藉由吸入或腔內裝置)、局部方式或藉由應用於黏膜(如鼻子、喉嚨和支氣管)向受試者投與。

可以確定本文揭露的治療劑的劑量和治療方案。在一些實施方式中，以約100mg至600mg(例如約200mg至500mg，例如約250mg至450mg、約300mg至400mg、約250mg至350mg、約350mg至450mg、或約100mg、約200mg、約300mg、或約400mg)的劑量(例如，平穩劑量)藉由注射(例如，皮下地或靜脈內地)投與PD-1抑制劑。給藥方案(例如，平穩給藥方案)可以從例如每週一次至每2、3、4、5或6週一次變化。在一個實施方式中，每三週一次或每四週一次以從約300mg至400mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一個實施方式中，每三週一次以從約300mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一個實施方式中，每四週一次以從約400mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一個實施方式中，每四週一次以從約300mg的劑量投與PD-1抑制劑。在一個實施方式中，每三週一次以從約400mg的劑量投與PD-1抑制劑。

表皮生長因子受體(EGFR)係攜帶激活EGFR突變的NSCLC中已確認的關鍵治療靶標。用第1代(例如厄洛替尼(erlotinib)，吉非替尼(gefitinib))和第2代(例如阿法替尼(afatinib)，達克替尼(dacomitinib))EGFR抑制劑在EGFR突變體晚期/不可切除性NSCLC群體中進行了大量試驗，並且始終證明在這一群體中，EGFR酪胺酸激酶抑制劑(TKI)的功效優於化學療法。已經表明，對第1代EGFR TKI的抗性係藉由EGFR「看門人(gatekeeper)」T790M突變(該突變削弱TKI的結合)的發展以及藉由激活包括MET和ERBB2擴增在內的其他RTK途徑而產生的。使用抑制EGFR激活和看門人突變的第3代不可逆EGFR抑制劑(例如奧希替尼(osimertinib)，諾司替尼(roeiletinib))的臨床試驗已經證明，在EGFR T790M突變體NSCLC中的功效，從而突出了它們對EGFR傳訊的持續依賴性。對第3代抑制劑已經產生抗性的癌症的新數據表明該等癌症繼續針對激活的RTK傳訊具有選擇性，並且具有已描述的EGFR(C797S)中的抗性突變以及RTK擴增(MET、ERBB2、FGFR1)。對於已經對第1/2代和第3代EGFR TKI產生抗性的癌症患者，治療選擇有限。由於SHP2轉導EGFR傳訊，並且臨床前模型已經證明RTK依賴和SHP2依賴之間有很強的相關性，因此無論抗性係由EGFR的傳訊還是其他RTK的傳訊驅動，TNO155都有望在該等癌症中提供臨床益處。

90%以上的頭頸部癌症以EGFR的過表現或擴增為特徵；其他RTK(特別是FGFR及其配位基)的擴增/過表現也很常見。還證明了西妥昔單抗(cetuximab)在晚期HNSCC中抑制EGFR的臨床益處，但疾病控制並不持久。HNSCC中的適度EGFR抑制功效可能與藉由其他RTK的補償性傳訊(其可以用TNO155治療進行SHP2抑制來消除)有關。此外，臨床前測試將頭頸部癌細胞鑒定為對SHP2抑制具有最高頻率敏感性的譜系。

患有轉移性或不可切除性RTK驅動的癌症(如間變性淋巴瘤激酶(ALK)重排的NSCLC或幹細胞因子受體(KIT)突變體胃腸道間質瘤(GIST)) 的患者受益於直接靶向該等RTK的分子，但總是會產生對該等藥劑的抗性。抗性機制經常包括靶向RTK的藥物抗性突變和/或旁路RTK途徑的激活；在大多數情況下，另外的治療選擇係有限的。用TNO155靶向SHP2係此類RTK依賴性癌症中的合理方法。

本文所述的數據表明，以20mg/kg BID的MTD劑量用TNO155抑制SHP2，作為單一藥劑達到抗腫瘤功效並且在TNO155和抗PD1療法中觀察到顯著的組合益處。這種組合還導致抑制性免疫群體的亞群(如T-reg、TAMII和gMDSC)減少。該等數據一起證明在同基因小鼠模型中，TNO155和抗PD1療法的組合發揮抗腫瘤活性，可能是由於免疫抑制性髓樣細胞和T-reg細胞的減少以及激活的細胞毒性T細胞的增加。

藥物組成物

在另一個方面，本發明提供了藥學上可接受的組成物，該組成物包含治療有效量的TNO155和PD-1抑制劑，其與一種或多種藥學上可接受的載劑(添加劑)和/或稀釋劑配製在一起。如下面詳細描述的，本發明的藥物組成物可特別配製用於固體或液體形式投與(包括適合口服投與的那些，例如浸液(水性或非水性溶液或懸浮液)、片劑(例如，針對口腔、舌下和全身吸收的那些)、大丸劑、粉劑、顆粒劑、糊劑(應用於舌))。

如本文所用的短語「治療有效量」係指包含本發明化合物的化合物、材料或組成物的量，其對於在動物中的至少一個細胞亞群中以適用於任何醫學治療的合理的受益/風險比產生一些所期望的治療效果係有效的。

本文使用的短語「藥學上可接受的」係指在合理的醫學判斷的範圍，適合用於與人和動物的組織接觸而不產生過度毒性、刺激、過敏反應、或其他問題或併發症，同時具有相稱的合理受益/風險比的那些化合物、材料、組成物、和/或劑型。

如本文所用的短語「藥學上可接受的載劑」係指藥學上可接受的材料、組成物或運載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、製造助劑(例如潤滑劑、滑石鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或硬脂酸)或溶劑包封材料，參與將主題化合物從一個器官或身體的一部分運送或運輸到另一個器官或身體的一部分。在與配製物的其他成分相容並且對患者無害的意義上，每種載劑必須是「可接受的」。可用作藥學上可接受的載劑的材料的一些實例包括：(1)糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)粉狀黃茋膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；(9)油類，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油等；(10)二醇類，如丙二醇；(11)多元醇類，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH緩衝溶液；(21)聚酯，聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及(22)藥物配製物中使用的其他無毒相容物質。

如上文所述，本發明化合物的某些實施方式可含有鹼性官能基，例如胺基或烷基胺基，並且由此能夠與藥學上可接受的酸形成藥學上可接受的鹽。在這方面，術語「藥學上可接受的鹽」係指本發明的化合物的相對無毒的無機和有機酸加成鹽。該等鹽可以在投與運載體或劑型製造過程中原位製備，或者藉由使純化的游離鹼形式的本發明化合物與合適的有機或無機酸分別反應，並在隨後的純化期間分離由此形成的鹽來製備。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘酸鹽(napthylate)、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖醛酸鹽和月桂基磺酸鹽等。(參見例如Berge等人(1977)「Pharmaceutical Salts[藥用鹽]」,J.Pharm.Sci.[藥物科學雜誌]66：1-19)。

主題化合物的藥學上可接受的鹽包括化合物的常規的無毒鹽或季銨鹽，例如來自無毒的有機酸或無機酸。例如，此類常規無毒鹽包括來自無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些；以及由有機酸(如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、等硫離子酸等)製備的鹽。例如，TNO155的藥學上可接受的鹽係琥珀酸鹽。

在其他情況下，本發明的化合物可以含有一個或多個酸性官能基，並且因此能夠與藥學上可接受的鹼形成藥學上可接受的鹽。在該等例子中，術語「藥學上可接受的鹽」係指本發明化合物的相對無毒的無機和有機鹼加成鹽。該等鹽也可以在投與運載體或劑型製造過程中原位製備，或者藉由使純化的游離酸形式的化合物與合適的鹼(例如，藥學上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)與氨、或與藥學上可接受的有機一級、二級或三級胺分別反應來製備。代表性的鹼或鹼土金屬鹽包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋁鹽等。可用於形成鹼加成鹽的代表性有機胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌

等。(參見例如Berge等人，同上)

在組成物中還可以存在潤濕劑、乳化劑和潤滑劑，如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。

藥學上可接受的抗氧化劑的實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉等；(2)油溶性抗氧化劑，如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

本發明的配製物包括適合於口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直腸、陰道和/或腸胃外投與的那些。配製物可以方便地以單位劑型存在並且可以藉由藥學領域熟知的任何方法製備。可以與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分的量將取決於所治療的宿主和特定的投與方式而變化。可以與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分的量通常為產生治療效果的化合物的量。通常，在百分之百的範圍內，量的範圍為從約0.1%至約99%的活性成分，較佳的是從約5%至約70%，最較佳的是從約10%至約30%。

在某些實施方式中，本發明的配製物包含選自由以下組成之群組的賦形劑：環糊精、纖維素、脂質體、膠束形成劑(例如膽汁酸)和聚合物載劑(例如聚酯和聚酸酐)；和本發明的化合物。在某些實施方式中，前述配製物使得本發明化合物在口服方面係生物可利用的。

製備該等配製物或組成物的方法包括將本發明的化合物與載劑和視需要的一種或多種輔助成分結合的步驟。通常，藉由將本發明化合物與液體載劑或細碎固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，並且然後如果需要，使產物成形來製備配製物。

適用於口服投與的本發明的配製物可以呈膠囊、扁囊劑、丸劑、片劑、錠劑(使用調味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃茋膠)、粉劑、顆粒劑的形式，或作為在水性或非水性液體中的溶液、懸浮液或固體分散體，或作為水包油或油包水液體乳劑，或作為酏劑或糖漿，或作為軟錠劑(使用惰性基質，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)，和/或作為漱口水等等，每一形式含有預定量的本發明的化合物作為活性成分。本發明化合物還能以大丸劑、藥糖劑或糊劑形式投與。

在本發明用於口服投與的固體劑型(膠囊、片劑、丸劑、糖衣丸、粉劑、顆粒劑、含片(trouches)等)中，將活性成分與以下混合：一種或多種藥學上可接受的載劑，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或以下任何一種：(1)填充劑或增量劑，如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或矽酸；(2)黏合劑，例如像羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，如甘油；(4)崩解劑，如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，如石蠟；(6)吸收促進劑，如季銨化合物和表面活性劑，如泊洛沙姆(poloxamer)和十二烷基硫酸鈉；(7)潤濕劑，例如像鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和非離子表面活性劑；(8)吸收劑，如高嶺土和膨潤土；(9)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉、硬脂酸及其混合物；(10)著色劑；和(11)控釋劑，如交聚維酮或乙基纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，藥物組成物還可以包含緩衝劑。還可以使用此類賦形劑，如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等，將相似類型的固體組成物用作軟殼和硬殼明膠膠囊中的填料。

片劑可以藉由壓縮或模製(視需要與一種或多種輔助成分一起)來製備。可以使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備壓縮片劑。模製片劑可以藉由在合適的機器中模製用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物來製備。

片劑和本發明的藥物組成物的其他固體劑型(如糖衣丸、膠囊、丸劑和顆粒劑)可視需要進行刻痕或製備有包衣和外殼，例如腸溶包衣和藥物配製領域熟知的其他包衣。也可以使用例如不同比例的羥丙基甲基纖維素將它們配製成使其中的活性成分緩慢或受控釋放以提供所需的釋放曲線、其他聚合物基質、脂質體和/或微球。可以將它們配製用於快速釋放，例如冷凍乾燥。它們可以例如通過細菌截留過濾器濾過，或藉由併入呈無菌固體組成物形式的滅菌劑來滅菌，該等無菌固體組成物可以在使用前立即溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中。該等組成物也可以視需要包含遮光劑並且可以是如下組成物，該組成物在胃腸道的某一部分中，視需要以一種延遲的方式僅或者優先釋放一種或多種活性成分。可利用的嵌入式組成物的實例包括聚合物質以及蠟。活性成分還可以是微囊化形式，如果適當的話，可包含一種或多種上述賦形劑。

用於口服投與本發明化合物的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可以含有本領域常用的惰性稀釋劑(例如像水或其他溶劑)、增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯，及其混合物。

除了惰性稀釋劑之外，口服組成物還可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑以及防腐劑。

除了含有活性化合物外，懸浮液還可以含有懸浮劑如，例如乙氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土(bentonite)、瓊脂和黃茋膠，及其混合物。

可以在本發明的藥物組成物中使用的合適的水性和非水性載劑的實例包括水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合適的混合物、植物油(如橄欖油)和可注射的有機酯(如油酸乙酯)。適當流動性可以例如藉由以下方式來維持：藉由使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散體的情況下藉由維持所需粒度，以及藉由使用表面活性劑。

該等組成物也可以含有佐劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。可以藉由包括各種抗細菌劑和抗真菌劑(例如，對羥苯甲酸酯、三氯三級丁醇、山梨酸苯酚等)確保阻止微生物對主題化合物起作用。還令人希望的是在組成物中包括等滲劑，如糖、氯化鈉等。

當將本發明的化合物作為藥物向人和動物投與時，它們可以本身或作為藥物組成物給予，該藥物組成物含有例如與藥學上可接受的載劑組合的0.1%至99%(更較佳的是10%至30%)的活性成分。

藉由熟悉該項技術者已知的常規方法將本發明的化合物(其能以合適的水合形式使用)和/或本發明的藥物組成物配製成藥學上可接受的劑型。

可以改變本發明藥物組成物中活性成分的實際劑量水平，以便獲得一定量的活性成分，該活性成分的量有效地實現對於特定的患者、組成物和投與方式的所期望的治療應答，而對患者沒有毒性。

選擇的劑量水平將取決於各種因素，包括所使用的本發明的具體化合物或其酯、鹽或醯胺的活性，投與途徑，投與時間，所採用的具體化合物的排泄率或代謝率，吸收的速度和程度，治療的持續時間，與所採用的具體化合物組合使用的其他藥物、化合物和/或材料，正被治療的患者的年齡、性別、體重、病症、一般健康狀況和先前病史，以及在醫學領域中熟知的類似因素。

具有本領域普通技術的醫師或獸醫可以容易地確定並開出所需的藥物組成物的有效量。例如，醫生或獸醫能以低於實現所期望的治療效果所需的水平開始給藥於藥物組成物中使用的本發明化合物，並逐漸增加劑量直至達到所期望的效果。

通常，本發明的組合的合適日劑量將是每種化合物有效產生治療效果的最低劑量的量。這種有效劑量通常取決於上述因素。

在另一個方面，本發明提供了藥學上可接受的組成物，該藥學上可接受的組成物包含治療有效量的一種或多種上述主題化合物，其與一種或多種藥學上可接受的載劑(添加劑)和/或稀釋劑配製在一起。

實例

TNO155和PDR001

(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡

-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺(TNO155)係根據WO 2015/107495中的實例69合成的。PDR001(斯巴達珠單抗)詳述於以下且可以藉由以下所述的載體、宿主細胞和方法製得：題為「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof[PD-1的抗體分子及其用途]」的2015年7月30日公佈的US 2015/0210769。US 2015/0210769和WO2015/107495都藉由引用以其全文併入。

本文所述的TNO155和PDR001的效用可以藉由以下實例中的測試來證明。

實例1

藉由將50% Matrigel^®中100萬個細胞注射到每隻小鼠的右肋皮下空間，在雌性C57BL/6小鼠中建立MC-38腫瘤(n=10隻/組)。植入後6天，按照圖1所示的劑量水平和方案投與測試藥劑。用圖表示治療組的腫瘤體積與植入後天數。植入後20天使用克魯斯卡爾-沃利斯單因素方差分析(Kruskal-Wallis One-way ANOVA)和圖基檢驗(Tukey’s test)後所有成對多重比較來計算統計學顯著性(p

0.05；p

0.01)。

評估了TNO155的單一藥劑以及與小鼠抗PD1抗體(殖株1D2)組合在植入到免疫受損的NOD scid γ(NSG)或免疫完整的(C57BL/6)小鼠中在同基因結直腸癌小鼠模型MC38中的抗腫瘤活性。MC38細胞攜帶PTPN11 G503V突變，該突變阻止了TNO155對SHP2的抑制，從而可以直接查詢TNO155對腫瘤的免疫調節效果。在沒有任何免疫細胞的情況下，在MC38細胞系中對TNO155進行了體外評估，並且證明TNO155對細胞增殖或活力沒有影響。類似地，在免疫受損的NSG小鼠中植入MC38異種移植物，用TNO155每天兩次(BID)以20mg/kg 的劑量觀察到抗腫瘤活性缺乏。由於G503V突變的存在，TNO155對腫瘤細胞中的下游MAPK傳訊標誌物(如磷酸化ERK和磷酸化RSK)沒有影響。

然而，當MC38細胞系被植入免疫感受態C57BL/6小鼠中，並且每日用TNO155以20mg/kg BID治療小鼠，觀察到顯著的抗腫瘤活性(33.3%治療/對照(T/C)，第一次給藥後第14天)。用小鼠抗PD1抗體以10mg/kg每週一次(QW)的治療也能達到顯著抗腫瘤生長抑制(68.9% T/C，第一次給藥後第14天)。參見圖1顯示，與TNO155單一藥劑和抗PD1抗體治療組相比，TNO155(20mg/kg BID)和抗PD1抗體(10mg/kg QW)的組合在功效方面顯示出顯著的改善(2.1%T/C，第一次給藥後第14天)。

實例2

為了進一步研究MC38模型的功效機制，在治療的第7天對所有治療組的異種移植物進行免疫分型。藉由將50% Matrigel®中100萬個細胞注射到每隻小鼠的右肋皮下空間，在雌性C57BL/6小鼠中建立MC-38腫瘤(n=6隻/組)。植入後第七天投與測試藥劑：TNO155=20mg/kg BID，以及小鼠抗PD1(1D2殖株)=10mg/kg QW。收穫腫瘤，並藉由酶促消化解離成單個細胞。用與淋巴樣表型和髓樣表型兩者相關的標誌物對細胞染色並用流式細胞術分析。除了細胞毒性CD8+T細胞和抑制性調節性T細胞(Treg)的淋巴樣群體外，還顯示(參見圖2)兩種抑制性髓樣群體(粒細胞MDSC和II型腫瘤相關巨噬細胞)的表型標誌物。顯示了群體中總CD45+細胞的百分比±SEM。單因素方差分析配對比較(p<0.05)。

參見圖2。流式細胞術分析顯示，TNO155和抗PD1的組合展示了粒細胞髓源性抑制細胞(gMDSC：Ly6G+、Ly6C+、C11b+、F4/80+)、II型腫瘤相關巨噬細胞(TAMII：Ly6G-、Ly6C+、CD11b+、F4/80+、MHCII-)的T細胞抑制群體的穩健減少和細胞毒性CD8+T細胞(CD8+：CD45+、CD3+、CD8+) 在腫瘤中的增加。與免疫抑制性免疫細胞的減少一致，在TNO155和抗PD1組合組中也觀察到抑制性T細胞群體(Treg：CD45+、CD4+、CD25+、FoxP3+)的顯著減少。

該等數據證明在同基因小鼠模型中，TNO155和抗PD1療法的組合發揮抗腫瘤活性，這係由於免疫抑制性髓樣細胞和T細胞的減少以及激活的T細胞的增加。

實例3

TNO155對M-CSF刺激的CD14+單核細胞增殖效果的研究。用CPT管從兩個供體(供體1670和供體E423)的全血中分離外周血單個核細胞(PBMC)，並以1800rpm旋轉20分鐘。然後使用人泛單核細胞分離套組(Pan Monocyte Isolation Kit)(Miltenyi Biotec(美天旎生物科技公司)#130-096-537)從PBMC中分離CD14陽性單核細胞。將懸浮於100μL RPMI培養基中的5000個單核細胞接種於含50ng/mL重組M-CSF的96孔板中。24小時後，以指定的最終濃度添加TNO155。根據製造商的說明書，使用具有相同接種細胞的單獨板進行CellTiter-Glo^®(CTG)細胞活力測定，並在與TNO155孵育6天後對所有板進行測定。將第6天的測量值以DMSO治療組為100%進行標準化以評估TNO155對M-CSF刺激的單核細胞增殖的影響，並且將第0天的細胞接種測量值用淺虛線表示。

該等數據顯示，TNO155能阻斷腫瘤微環境中的單核細胞在暴露於腫瘤中的M-CSF配位基後轉化為免疫抑制性巨噬細胞，並與PD1靶向劑協同作用使腫瘤中衰竭的T細胞重新獲得活力。

提交的數據提供了SHP2在腫瘤免疫調節中起作用的體內證據。MC38中PTPN11-G503V突變的存在係檢驗TNO155(特別是在腫瘤微環境中)的效果的非常好的工具。已經發現人SHP2中的類似突變存在於JMML和努南綜合症患者中，其中激活突變(如G503V突變)使SHP2蛋白保持開口確認(open confirmation)，從而防止TNO155的變構結合的結合口袋的存在。這種突變在免疫受損的小鼠體內的存在導致缺乏功效和下游MAPK途徑抑制，提供了MC38模型中的這種SHP2突變阻止TNO155的腫瘤內在功效的進一步的證據。我們示出了以20mg/kg BID的MTD劑量用TNO155抑制SHP2，作為單一藥劑達到抗腫瘤功效並且在TNO155和抗PD1療法中觀察到顯著的組合益處。這種組合還導致抑制性免疫群體的亞群(如T-reg、TAMII和gMDSC)減少。該等數據一起證明在同基因小鼠模型中，TNO155和抗PD1療法的組合發揮抗腫瘤活性，可能是由於免疫抑制性髓樣細胞和T-reg細胞的減少以及激活的細胞毒性T細胞的增加。

應理解，本文所述的實例和實施方式僅用於舉例說明目的，其各種修飾或改變對於熟悉該項技術者將是明瞭的，並包括在本申請的精神和範圍內和所附申請專利範圍的範圍內。

<110> 諾華公司(NOVARTIS AG)

<120> 包含TNO155和PD-1抑制劑之藥物組合

<130> PAT058373-WO-PCT

<140>

<141>

<150> 62/804,707

<151> 2019-02-12

<160> 541

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<400> 1

000

<210> 2

<400> 2

000

<210> 3

<400> 3

000

<210> 4

<400> 4

000

<210> 5

<400> 5

000

<210> 6

<400> 6

000

<210> 7

<400> 7

000

<210> 8

<400> 8

000

<210> 9

<400> 9

000

<210> 10

<400> 10

000

<210> 11

<400> 11

000

<210> 12

<400> 12

000

<210> 13

<400> 13

000

<210> 14

<400> 14

000

<210> 15

<400> 15

000

<210> 16

<400> 16

000

<210> 17

<400> 17

000

<210> 18

<400> 18

000

<210> 19

<400> 19

000

<210> 20

<400> 20

000

<210> 21

<400> 21

000

<210> 22

<400> 22

000

<210> 23

<400> 23

000

<210> 24

<400> 24

000

<210> 25

<400> 25

000

<210> 26

<400> 26

000

<210> 27

<400> 27

000

<210> 28

<400> 28

000

<210> 29

<400> 29

000

<210> 30

<400> 30

000

<210> 31

<400> 31

000

<210> 32

<400> 32

000

<210> 33

<400> 33

000

<210> 34

<400> 34

000

<210> 35

<400> 35

000

<210> 36

<400> 36

000

<210> 37

<400> 37

000

<210> 38

<400> 38

000

<210> 39

<400> 39

000

<210> 40

<400> 40

000

<210> 41

<400> 41

000

<210> 42

<400> 42

000

<210> 43

<400> 43

000

<210> 44

<400> 44

000

<210> 45

<400> 45

000

<210> 46

<400> 46

000

<210> 47

<400> 47

000

<210> 48

<400> 48

000

<210> 49

<400> 49

000

<210> 50

<400> 50

000

<210> 51

<400> 51

000

<210> 52

<400> 52

000

<210> 53

<400> 53

000

<210> 54

<400> 54

000

<210> 55

<400> 55

000

<210> 56

<400> 56

000

<210> 57

<400> 57

000

<210> 58

<400> 58

000

<210> 59

<400> 59

000

<210> 60

<400> 60

000

<210> 61

<400> 61

000

<210> 62

<400> 62

000

<210> 63

<400> 63

000

<210> 64

<400> 64

000

<210> 65

<400> 65

000

<210> 66

<400> 66

000

<210> 67

<400> 67

000

<210> 68

<400> 68

000

<210> 69

<400> 69

000

<210> 70

<400> 70

000

<210> 71

<400> 71

000

<210> 72

<400> 72

000

<210> 73

<400> 73

000

<210> 74

<400> 74

000

<210> 75

<400> 75

000

<210> 76

<400> 76

000

<210> 77

<400> 77

000

<210> 78

<400> 78

000

<210> 79

<400> 79

000

<210> 80

<400> 80

000

<210> 81

<400> 81

000

<210> 82

<400> 82

000

<210> 83

<400> 83

000

<210> 84

<400> 84

000

<210> 85

<400> 85

000

<210> 86

<400> 86

000

<210> 87

<400> 87

000

<210> 88

<400> 88

000

<210> 89

<400> 89

000

<210> 90

<400> 90

000

<210> 91

<400> 91

000

<210> 92

<400> 92

000

<210> 93

<400> 93

000

<210> 94

<400> 94

000

<210> 95

<400> 95

000

<210> 96

<400> 96

000

<210> 97

<400> 97

000

<210> 98

<400> 98

000

<210> 99

<400> 99

000

<210> 100

<400> 100

000

<210> 101

<400> 101

000

<210> 102

<400> 102

000

<210> 103

<400> 103

000

<210> 104

<400> 104

000

<210> 105

<400> 105

000

<210> 106

<400> 106

000

<210> 107

<400> 107

000

<210> 108

<400> 108

000

<210> 109

<400> 109

000

<210> 110

<400> 110

000

<210> 111

<400> 111

000

<210> 112

<400> 112

000

<210> 113

<400> 113

000

<210> 114

<400> 114

000

<210> 115

<400> 115

000

<210> 116

<400> 116

000

<210> 117

<400> 117

000

<210> 118

<400> 118

000

<210> 119

<400> 119

000

<210> 120

<400> 120

000

<210> 121

<400> 121

000

<210> 122

<400> 122

000

<210> 123

<400> 123

000

<210> 124

<400> 124

000

<210> 125

<400> 125

000

<210> 126

<400> 126

000

<210> 127

<400> 127

000

<210> 128

<400> 128

000

<210> 129

<400> 129

000

<210> 130

<400> 130

000

<210> 131

<400> 131

000

<210> 132

<400> 132

000

<210> 133

<400> 133

000

<210> 134

<400> 134

000

<210> 135

<400> 135

000

<210> 136

<400> 136

000

<210> 137

<400> 137

000

<210> 138

<400> 138

000

<210> 139

<400> 139

000

<210> 140

<400> 140

000

<210> 141

<400> 141

000

<210> 142

<400> 142

000

<210> 143

<400> 143

000

<210> 144

<400> 144

000

<210> 145

<400> 145

000

<210> 146

<400> 146

000

<210> 147

<400> 147

000

<210> 148

<400> 148

000

<210> 149

<400> 149

000

<210> 150

<400> 150

000

<210> 151

<400> 151

000

<210> 152

<400> 152

000

<210> 153

<400> 153

000

<210> 154

<400> 154

000

<210> 155

<400> 155

000

<210> 156

<400> 156

000

<210> 157

<400> 157

000

<210> 158

<400> 158

000

<210> 159

<400> 159

000

<210> 160

<400> 160

000

<210> 161

<400> 161

000

<210> 162

<400> 162

000

<210> 163

<400> 163

000

<210> 164

<400> 164

000

<210> 165

<400> 165

000

<210> 166

<400> 166

000

<210> 167

<400> 167

000

<210> 168

<400> 168

000

<210> 169

<400> 169

000

<210> 170

<400> 170

000

<210> 171

<400> 171

000

<210> 172

<400> 172

000

<210> 173

<400> 173

000

<210> 174

<400> 174

000

<210> 175

<400> 175

000

<210> 176

<400> 176

000

<210> 177

<400> 177

000

<210> 178

<400> 178

000

<210> 179

<400> 179

000

<210> 180

<400> 180

000

<210> 181

<400> 181

000

<210> 182

<400> 182

000

<210> 183

<400> 183

000

<210> 184

<400> 184

000

<210> 185

<400> 185

000

<210> 186

<400> 186

000

<210> 187

<400> 187

000

<210> 188

<400> 188

000

<210> 189

<400> 189

000

<210> 190

<400> 190

000

<210> 191

<400> 191

000

<210> 192

<400> 192

000

<210> 193

<400> 193

000

<210> 194

<400> 194

000

<210> 195

<400> 195

000

<210> 196

<400> 196

000

<210> 197

<400> 197

000

<210> 198

<400> 198

000

<210> 199

<400> 199

000

<210> 200

<400> 200

000

<210> 201

<400> 201

000

<210> 202

<400> 202

000

<210> 203

<400> 203

000

<210> 204

<400> 204

000

<210> 205

<400> 205

000

<210> 206

<400> 206

000

<210> 207

<400> 207

000

<210> 208

<400> 208

000

<210> 209

<400> 209

000

<210> 210

<400> 210

000

<210> 211

<400> 211

000

<210> 212

<400> 212

000

<210> 213

<400> 213

000

<210> 214

<400> 214

000

<210> 215

<400> 215

000

<210> 216

<400> 216

000

<210> 217

<400> 217

000

<210> 218

<400> 218

000

<210> 219

<400> 219

000

<210> 220

<400> 220

000

<210> 221

<400> 221

000

<210> 222

<400> 222

000

<210> 223

<400> 223

000

<210> 224

<400> 224

000

<210> 225

<400> 225

000

<210> 226

<400> 226

000

<210> 227

<400> 227

000

<210> 228

<400> 228

000

<210> 229

<400> 229

000

<210> 230

<400> 230

000

<210> 231

<400> 231

000

<210> 232

<400> 232

000

<210> 233

<400> 233

000

<210> 234

<400> 234

000

<210> 235

<400> 235

000

<210> 236

<400> 236

000

<210> 237

<400> 237

000

<210> 238

<400> 238

000

<210> 239

<400> 239

000

<210> 240

<400> 240

000

<210> 241

<400> 241

000

<210> 242

<400> 242

000

<210> 243

<400> 243

000

<210> 244

<400> 244

000

<210> 245

<400> 245

000

<210> 246

<400> 246

000

<210> 247

<400> 247

000

<210> 248

<400> 248

000

<210> 249

<400> 249

000

<210> 250

<400> 250

000

<210> 251

<400> 251

000

<210> 252

<400> 252

000

<210> 253

<400> 253

000

<210> 254

<400> 254

000

<210> 255

<400> 255

000

<210> 256

<400> 256

000

<210> 257

<400> 257

000

<210> 258

<400> 258

000

<210> 259

<400> 259

000

<210> 260

<400> 260

000

<210> 261

<400> 261

000

<210> 262

<400> 262

000

<210> 263

<400> 263

000

<210> 264

<400> 264

000

<210> 265

<400> 265

000

<210> 266

<400> 266

000

<210> 267

<400> 267

000

<210> 268

<400> 268

000

<210> 269

<400> 269

000

<210> 270

<400> 270

000

<210> 271

<400> 271

000

<210> 272

<400> 272

000

<210> 273

<400> 273

000

<210> 274

<400> 274

000

<210> 275

<400> 275

000

<210> 276

<400> 276

000

<210> 277

<400> 277

000

<210> 278

<400> 278

000

<210> 279

<400> 279

000

<210> 280

<400> 280

000

<210> 281

<400> 281

000

<210> 282

<400> 282

000

<210> 283

<400> 283

000

<210> 284

<400> 284

000

<210> 285

<400> 285

000

<210> 286

<400> 286

000

<210> 287

<400> 287

000

<210> 288

<400> 288

000

<210> 289

<400> 289

000

<210> 290

<400> 290

000

<210> 291

<400> 291

000

<210> 292

<400> 292

000

<210> 293

<400> 293

000

<210> 294

<400> 294

000

<210> 295

<400> 295

000

<210> 296

<400> 296

000

<210> 297

<400> 297

000

<210> 298

<400> 298

000

<210> 299

<400> 299

000

<210> 300

<400> 300

000

<210> 301

<400> 301

000

<210> 302

<400> 302

000

<210> 303

<400> 303

000

<210> 304

<400> 304

000

<210> 305

<400> 305

000

<210> 306

<400> 306

000

<210> 307

<400> 307

000

<210> 308

<400> 308

000

<210> 309

<400> 309

000

<210> 310

<400> 310

000

<210> 311

<400> 311

000

<210> 312

<400> 312

000

<210> 313

<400> 313

000

<210> 314

<400> 314

000

<210> 315

<400> 315

000

<210> 316

<400> 316

000

<210> 317

<400> 317

000

<210> 318

<400> 318

000

<210> 319

<400> 319

000

<210> 320

<400> 320

000

<210> 321

<400> 321

000

<210> 322

<400> 322

000

<210> 323

<400> 323

000

<210> 324

<400> 324

000

<210> 325

<400> 325

000

<210> 326

<400> 326

000

<210> 327

<400> 327

000

<210> 328

<400> 328

000

<210> 329

<400> 329

000

<210> 330

<400> 330

000

<210> 331

<400> 331

000

<210> 332

<400> 332

000

<210> 333

<400> 333

000

<210> 334

<400> 334

000

<210> 335

<400> 335

000

<210> 336

<400> 336

000

<210> 337

<400> 337

000

<210> 338

<400> 338

000

<210> 339

<400> 339

000

<210> 340

<400> 340

000

<210> 341

<400> 341

000

<210> 342

<400> 342

000

<210> 343

<400> 343

000

<210> 344

<400> 344

000

<210> 345

<400> 345

000

<210> 346

<400> 346

000

<210> 347

<400> 347

000

<210> 348

<400> 348

000

<210> 349

<400> 349

000

<210> 350

<400> 350

000

<210> 351

<400> 351

000

<210> 352

<400> 352

000

<210> 353

<400> 353

000

<210> 354

<400> 354

000

<210> 355

<400> 355

000

<210> 356

<400> 356

000

<210> 357

<400> 357

000

<210> 358

<400> 358

000

<210> 359

<400> 359

000

<210> 360

<400> 360

000

<210> 361

<400> 361

000

<210> 362

<400> 362

000

<210> 363

<400> 363

000

<210> 364

<400> 364

000

<210> 365

<400> 365

000

<210> 366

<400> 366

000

<210> 367

<400> 367

000

<210> 368

<400> 368

000

<210> 369

<400> 369

000

<210> 370

<400> 370

000

<210> 371

<400> 371

000

<210> 372

<400> 372

000

<210> 373

<400> 373

000

<210> 374

<400> 374

000

<210> 375

<400> 375

000

<210> 376

<400> 376

000

<210> 377

<400> 377

000

<210> 378

<400> 378

000

<210> 379

<400> 379

000

<210> 380

<400> 380

000

<210> 381

<400> 381

000

<210> 382

<400> 382

000

<210> 383

<400> 383

000

<210> 384

<400> 384

000

<210> 385

<400> 385

000

<210> 386

<400> 386

000

<210> 387

<400> 387

000

<210> 388

<400> 388

000

<210> 389

<400> 389

000

<210> 390

<400> 390

000

<210> 391

<400> 391

000

<210> 392

<400> 392

000

<210> 393

<400> 393

000

<210> 394

<400> 394

000

<210> 395

<400> 395

000

<210> 396

<400> 396

000

<210> 397

<400> 397

000

<210> 398

<400> 398

000

<210> 399

<400> 399

000

<210> 400

<400> 400

000

<210> 401

<400> 401

000

<210> 402

<400> 402

000

<210> 403

<400> 403

000

<210> 404

<400> 404

000

<210> 405

<400> 405

000

<210> 406

<400> 406

000

<210> 407

<400> 407

000

<210> 408

<400> 408

000

<210> 409

<400> 409

000

<210> 410

<400> 410

000

<210> 411

<400> 411

000

<210> 412

<400> 412

000

<210> 413

<400> 413

000

<210> 414

<400> 414

000

<210> 415

<400> 415

000

<210> 416

<400> 416

000

<210> 417

<400> 417

000

<210> 418

<400> 418

000

<210> 419

<400> 419

000

<210> 420

<400> 420

000

<210> 421

<400> 421

000

<210> 422

<400> 422

000

<210> 423

<400> 423

000

<210> 424

<400> 424

000

<210> 425

<400> 425

000

<210> 426

<400> 426

000

<210> 427

<400> 427

000

<210> 428

<400> 428

000

<210> 429

<400> 429

000

<210> 430

<400> 430

000

<210> 431

<400> 431

000

<210> 432

<400> 432

000

<210> 433

<400> 433

000

<210> 434

<400> 434

000

<210> 435

<400> 435

000

<210> 436

<400> 436

000

<210> 437

<400> 437

000

<210> 438

<400> 438

000

<210> 439

<400> 439

000

<210> 440

<400> 440

000

<210> 441

<400> 441

000

<210> 442

<400> 442

000

<210> 443

<400> 443

000

<210> 444

<400> 444

000

<210> 445

<400> 445

000

<210> 446

<400> 446

000

<210> 447

<400> 447

000

<210> 448

<400> 448

000

<210> 449

<400> 449

000

<210> 450

<400> 450

000

<210> 451

<400> 451

000

<210> 452

<400> 452

000

<210> 453

<400> 453

000

<210> 454

<400> 454

000

<210> 455

<400> 455

000

<210> 456

<400> 456

000

<210> 457

<400> 457

000

<210> 458

<400> 458

000

<210> 459

<400> 459

000

<210> 460

<400> 460

000

<210> 461

<400> 461

000

<210> 462

<400> 462

000

<210> 463

<400> 463

000

<210> 464

<400> 464

000

<210> 465

<400> 465

000

<210> 466

<400> 466

000

<210> 467

<400> 467

000

<210> 468

<400> 468

000

<210> 469

<400> 469

000

<210> 470

<400> 470

000

<210> 471

<400> 471

000

<210> 472

<400> 472

000

<210> 473

<400> 473

000

<210> 474

<400> 474

000

<210> 475

<400> 475

000

<210> 476

<400> 476

000

<210> 477

<400> 477

000

<210> 478

<400> 478

000

<210> 479

<400> 479

000

<210> 480

<400> 480

000

<210> 481

<400> 481

000

<210> 482

<400> 482

000

<210> 483

<400> 483

000

<210> 484

<400> 484

000

<210> 485

<400> 485

000

<210> 486

<400> 486

000

<210> 487

<400> 487

000

<210> 488

<400> 488

000

<210> 489

<400> 489

000

<210> 490

<400> 490

000

<210> 491

<400> 491

000

<210> 492

<400> 492

000

<210> 493

<400> 493

000

<210> 494

<400> 494

000

<210> 495

<400> 495

000

<210> 496

<400> 496

000

<210> 497

<400> 497

000

<210> 498

<400> 498

000

<210> 499

<400> 499

000

<210> 500

<400> 500

000

<210> 501

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"

<400> 501

<210> 502

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"

<400> 502

<210> 503

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"

<400> 503

<210> 504

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"

<400> 504

<210> 505

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"

<400> 505

<210> 506

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"

<400> 506

<210> 507

<211> 351

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"

<400> 507

<210> 508

<211> 443

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"

<400> 508

<210> 509

<211> 1329

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"

<400> 509

<210> 510

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"

<400> 510

<210> 511

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"

<400> 511

<210> 512

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"

<400> 512

<210> 513

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"

<400> 513

<210> 514

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"

<400> 514

<210> 515

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"

<400> 515

<210> 516

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"

<400> 516

<210> 517

<211> 339

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"

<400> 517

<210> 518

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"

<400> 518

<210> 519

<211> 660

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"

<400> 519

<210> 520

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"

<400> 520

<210> 521

<211> 339

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"

<400> 521

<210> 522

<211> 220

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成多肽"

<400> 522

<210> 523

<211> 660

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成多核苷酸"

<400> 523

<210> 524

<211> 15

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"

<400> 524

<210> 525

<211> 51

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"

<400> 525

<210> 526

<211> 24

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"

<400> 526

<210> 527

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"

<400> 527

<210> 528

<211> 18

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"

<400> 528

<210> 529

<211> 51

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"

<400> 529

<210> 530

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"

<400> 530

<210> 531

<211> 27

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"

<400> 531

<210> 532

<211> 39

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"

<400> 532

<210> 533

<211> 9

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"

<400> 533

<210> 534

<211> 18

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成寡核苷酸"

<400> 534

<210> 535

<400> 535

000

<210> 536

<400> 536

000

<210> 537

<400> 537

000

<210> 538

<400> 538

000

<210> 539

<400> 539

000

<210> 540

<400> 540

000

<210> 541

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 來源

<223> /注釋="人工序列的描述：合成肽"

<400> 541

Claims

(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療癌症的藥物中之用途，其中該藥物進一步包含第二治療劑或將該藥物與第二治療劑組合投與。
如申請專利範圍第1項所述之用途，該癌症選自食道鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、結直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、非小細胞肺癌和腎細胞癌。
如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中將(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽和該第二治療劑同時地、分開地或在一段時間內投與。
如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中投與於該有需要的受試者的(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽的量對治療該癌症係有效的。
如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中投與於該有需要的受試者的(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽和該第二治療劑的量對治療該癌症係有效的。
如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中該第二治療劑係免疫調節劑。
如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該第二治療劑係免疫檢查點抑制劑。
如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該第二治療劑係PD-1抑制劑。
如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該PD-1抑制劑選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
如申請專利範圍第9項所述之用途，其中該PD-1抑制劑係PDR001。
如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中將(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽以約1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天、或70mg/天、或80mg/天、或90mg/天、或100mg/天的劑量口服投與。
如申請專利範圍第11項所述之用途，其中每3週一次以約300mg的劑量投與PDR001。
如申請專利範圍第11項所述之用途，其中每4週一次以約400mg的劑量投與PDR001。
(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療癌症的藥物中之用途，其中將該藥物以約1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天、或70mg/天、或80mg/天、或90mg/天、或100mg/天的劑量口服投與。
如申請專利範圍第14項所述之用途，該癌症選自食道鱗狀細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、結直腸癌、卵巢癌、胰臟癌、非小細胞肺癌和腎細胞癌。
如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該藥物進一步包含第二治療劑或將該藥物與第二治療劑組合投與。
如申請專利範圍第16項所述之用途，其中將(3S,4S)-8-(6-胺基-5-((2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡
-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-4-胺或其藥學上可接受的鹽和該第二治療劑同時地、分開地或在一段時間內投與。
如申請專利範圍第14至17項中任一項所述之用途，其中該第二治療劑係免疫調節劑。
如申請專利範圍第18項所述之用途，其中該第二治療劑係免疫檢查點抑制劑。
如申請專利範圍第19項所述之用途，其中該第二治療劑係PD-1抑制劑。
如申請專利範圍第20項所述之用途，其中該PD-1抑制劑選自PDR001、納武單抗、派姆單抗、匹地利珠單抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
如申請專利範圍第21項所述之用途，其中該PD-1抑制劑係PDR001。
如申請專利範圍第22項所述之用途，其中每3週一次以約300mg的劑量投與PDR001。
如申請專利範圍第23項所述之用途，其中每4週一次以約400mg的劑量投與PDR001。
如申請專利範圍第19項所述的方法，其中靜脈內施用所述第二治療劑。