TW202042635A - 環孢菌素類似物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供環孢菌素類似物及其用途，具體涉及化合物及其用作於保存捐贈器官的粒線體保護劑的用途，其中化合物是式1的化合物或其鹽類，其中，n為2-5，並且R1和R2獨立地選自H或C1-C4烷基，其中R1和R2可以連接在一起以形成C3-C5雜烷基環。
Description
本發明涉及環孢菌素類似物和它們在器官供體中作為粒線體保護劑的用途。本發明的化合物可以用於在移植前對從受試者上移除或切除的器官或其他身體部分的保存(防腐，preservation)。本發明特別但不排除涉及式1(Formula 1)的環孢菌素類似物在器官供體中作為粒線體保護劑的用途。更具體地，本發明涉及化合物1(Compound 1)在腎臟供體中作為粒線體保護劑的用途。
急性炎症被公認為參與各種細胞的(嗜中性球，巨噬細胞)和細胞外(補體、組胺)因子之間的複雜相互作用，這些因子作用以響應於PAMP(病原相關分子模式，pathogen-activated molecular patterns)和DAMP(損傷相關分子模式，damage-activated molecular patterns)信號以消除源頭性損害(the originating insult)。已證實親環素A(cyclophilin A)作為趨化因子以促進支持炎症反應的白血球遷移，並且已經顯示在急性炎症的動物模型中阻斷親環素A是有益的。最近，已經描述了一種伴隨著細胞死亡和組織壞死的炎症的嚴重形式。現有大量證據支持在粒線體膜孔處的開啟(術語稱為粒線體膜通透性轉換孔，MPTP)對於這種壞死性炎症的發作和維持至關重要。對該MPTP開啟的關鍵調節子是親環素D(CypD)，而CypD的抑制劑在預防與壞死性炎症相關的組織損傷方面已經表現出良好的活性。MPTP的開啟，以及隨後
的壞死性細胞死亡的啟動，是由於多種因素的結果升高細胞內鈣離子濃度所引發的，多種因素包括氧化應激、缺氧、膽鹽毒素等。值得注意的是，發現CypD的基因消融(genetic ablation)或藥理抑制(pharmacological inhibition)對心肌組織的缺血-再灌注損傷所引起的組織降解是保護性的，這提示CypD抑制是更普遍的用於缺血-再灌注損傷的可行藥物靶點。
腎缺血是由動脈閉塞、休克和腎移植引起的，並且腎缺血會導致腎細胞死亡和腎功能衰竭。與缺血相關的另一組織損傷源發生於器官移植的過程中。在移除供體器官後，造成血流損失的結果，組織不可避免地遭受缺氧，而在血流重新開始後隨之發生對缺血組織的損傷。能夠在切除和再灌注過程中防止組織損傷的化合物會提高所移植的器官的生存能力。待用作組織保護劑的化合物的優選特性(preferred profile)包括：有效抑制CypD；預防缺血性應激後的MPTP開啟；和以足夠高以保護組織的濃度被配製以用於靜脈內施用和用於添加至在器官運輸過程中通常使用的保存溶液有充分的溶解度。
在使用親環素D基因剔除小鼠進行的研究以及使用親環素抑制劑的藥理學策略中，已經明確證明，粒線體膜通透性轉換孔──粒線體內膜中的非特異性通道──是多種損害引起的細胞死亡中的基本事件。此外，抑制親環素D可以防止MPTP的開啟，其對粒線體功能起保護作用並保存細胞生存能力。可以誘導MPTP的對細胞的毒性損害包括：缺血、活性氧物質(ROS)、膽鹽、α-突觸核蛋白的寡聚體和升高的細胞內鈣離子濃度。從供體移除後的捐贈器官可能出現壞死性炎症，導致組織損傷和在置入受體時受損的功能。本文描述的化合物預防捐贈器官在移除後同時存儲該器官等待植入
受體期間的降解。
環孢菌素A(Cyclosporin A)是一種以其免疫抑制特性而眾所周知的化合物，但也描述了其他生物學特性。環孢菌素A具有如下化學結構：
也已製備了環孢菌素A的生物活性衍生物。例如，US 6,583,265、EP 0 484 281和EP 0 194 972描述了具有包括免疫抑制、抗寄生蟲和抗病毒特性在內的多種特性的環孢菌素衍生物。US 6,583,265描述了在環孢菌素大環的第3位具有修飾的環孢菌素衍生物。特別是，US 6,583,265公開了化合物1：
該化合物是專利US 6,583,265中的實例27，該專利包括數百種在環周圍的不同位置具有修飾的已命名化合物。然而，沒有對於該化合物或相關類似物的生物測試資料或具體用途。當申請人試圖採用在US 6,583,265中該公開文獻用於製備實例27化合物的路徑來合成所述化合物時，方法是無效
的。已經反覆進行了多次嘗試以重複US 6,583,265中的方法，但並沒有非常成功。在不受理論束縛的情況下，據信二甲基氨基基團(為鹼性的)偏好與酸催化劑反應。由此防止酸催化劑對離去基團的脫離進行活化，抑制了反應的進行。因此，對於先前是否已合成實例27存在一些疑問，並且因此也懷疑現有技術是否實際上充分公開了化合物1的製備。
申請人已經確定，可以將作為粒線體保護劑的化合物給予至器官供體以改善器官在植入前的保存。這些化合物透過親環素D抑制發揮作用。可以如本文所描述使用任何已知的親環素D抑制劑。合適的抑制劑包括：環孢菌素或環縮酚肽類似物(cyclic depsipeptide analogues)如在包括例如US 6,583,265、EP 0 484 281、EP 0 194 972、WO2010/076329和WO2014/053834在內的公開中所報導的那些。
申請人已經合成了先前在上述現有技術出版物中所提出的化合物，並且驚訝地發現這些化合物的是特別好的親環素D抑制劑。因此，下述化合物可以用於治療有助於抑制親環素D活性的病症，並且可以施用至器官供體以輔助離體器官保存。根據本發明的一個方面，提供了一種化合物，其用作對移植前從供體移除的身體部分或器官的保存中的粒線體保護劑。移除的身體部分可以是肢體、手、腳、手指或腳趾。器官可以是腎臟。供體可以是活體供體。
或其鹽類，
其中n為2-5，並且R1和R2獨立地選自H或C1-C4烷基，其中R1和R2可以連接在一起以形成C3-C5雜烷基環(heteroalkyl ring)。
在一種優選的實施方式中，化合物是：
式1的化合物可以用於治療與已切除的身體部分和器官的重附著(re-attachment)相關的缺血-再灌注損傷(ischaemia-reperfusion injury)。本申請提供的資料(圖1和圖2中圖示的)顯示化合物1顯著優於環孢菌素A和其他密切相關的類似物，包括在式1的範圍內的那些。實際上，在進行的挑戰性測試中，從器官除去血液持續三十分鐘，化合物1提供了令人驚訝的良好結果，事實上顯示在對受影響器官的預期損傷方面的幾乎完全逆轉。
化合物1表現出作為親環素D的抑制劑的顯著效力。如表1中可
見的，化合物1(項目4)表現出針對親環素D的24nM的EC50。用H取代N原子上的一個甲基(項目1僅為NHMe和NMe2)降低效力約100倍，具有>2000nM的EC50。因此，化合物1是親環素D和粒線體通透性轉換(MPT)的令人驚訝之強抑制劑。
在如上所述的化合物、方法或用途的一種實施方式中，化合物的劑量為0.1至10mg/kg。在如上所述的化合物、方法或用途的一種實施方式中，化合物的劑量為1至3mg/kg。在這些劑量範圍內，本發明的化合物是特別有效的。
可以透過將式1的化合物或化合物1加入酸來產生本發明的鹽類。所產生的酸加成鹽類包括用以下各項：乙酸、2,2-二氯乙酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、乙醇酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如，苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和對甲苯磺酸)、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙醯氨基苯甲酸、丁酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥乙基磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸(例如，D-葡萄糖酸)、葡萄糖醛酸(例如，D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(例如，L-谷氨酸)]、α-酮戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸(例如，(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸(例如，(-)-L-蘋果酸)、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、酒石酸(例如，(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一烯酸和戊酸。特別地，
酸加成鹽類包括衍生自以下各項：無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；有機酸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、芳基磺酸。
本發明的化合物可以與一種或多種其他活性物質一起施用。
根據本發明的一個方面，提供了一種粒線體保護劑化合物，用於在器官移植到新的個體或重附著身體部分之前，對從受試者移除或切除的身體部分或器官的保存中使用，其中化合物是式1的化合物：
根據本發明的一個方面，提供了一種用於在器官移植或重附著之前對從受試者移除或切除的器官進行保存的方法，包括將器官暴露於式1的粒線體保護劑化合物：
根據本發明的一個方面，提供了粒線體保護劑化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於在移植或重附著之前，對從受試者移除或切除的
身體部分或器官進行保存，其中，化合物是式1的化合物：
根據本發明的一個方面，提供粒線體保護劑化合物用於在移植
或重附著之前對從受試者移除或切除的身體部分或器官進行保存的用途，其中，化合物是式1的化合物：
在一種實施方式中，化合物可以用作器官供體中的粒線體保護劑，其中，化合物可以在從所述供體移除所述器官之前被施用至器官供體以保護該器官。
在進一步的實施方式中，粒線體保護劑化合物是親環素抑制劑。
在一種實施方式中，化合物可以用作器官供體中的粒線體保護劑，其中，化合物在從所述供體移除所述器官之前被施用至器官供體以保護所述器官，其中，化合物是式1的化合物：
在一種實施方式中，式1的化合物可以用作器官供體中的粒線體保護劑，其中，器官是腎臟。
在一種實施方式中，式1的化合物可以被用於保存腎臟。
根據本發明的另一方面，提供一種保存器官供體中的器官的方法，包括在從所述供體移除所述器官之前將粒線體保護劑化合物施用至所述供體。
在一種實施方式中，提供一種保存腎臟供體中的腎臟的方法，包括在從所述供體移除所述腎臟之前將粒線體保護劑化合物施用至所述供體。
在一種實施方式中，提供一種保存腎臟供體中的腎臟的方法，包括在從所述供體移除所述腎臟之前將粒線體保護劑化合物施用至所述供體，其中，化合物是式1的化合物。
在一種實施方式中，在器官移植之前將式1的化合物施用至活
體供體。
在一種優選的實施方式中，在腎臟移植之前將式1的化合物施用至活體腎臟供體。
在一種實施方式中，提供一種保存腎臟供體中的腎臟的方法，包括在從所述供體移除所述腎臟之前將粒線體保護劑化合物施用至所述供體，其中，化合物是化合物1：
在一種實施方式中，化合物可用作器官供體中的粒線體保護劑，其中，化合物在從所述供體移除所述器官之前被施用至器官供體以保護所述器官，其中，化合物是化合物1。
在一種優選的實施方式中，化合物1可以用於保存腎臟。
在一種實施方式中，提供一種保存腎臟供體中的腎臟的方法，包括在從所述供體移除所述腎臟之前將粒線體保護劑化合物施用至所述供體，其中，化合物是化合物1。在一種優選的實施方式中，在腎臟移植之前將化合物1施用至活體腎臟供體。
根據本發明的一個方面，提供粒線體保護劑化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於保存腎臟。在一種實施方式中，提供粒線體保護劑化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於保存腎臟，其中，化合物是式1的
化合物。在一種實施方式中，提供粒線體保護劑化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於保存腎臟，其中，化合物是化合物1。
根據本發明的一個方面，提供一種保存腎臟的方法，包括用化合物1處理供體。在一種優選的實施方式中，器官或腎臟供體是活體供體。
當組織的區域的血液供應被切斷時發生缺血性損傷。缺血性損傷的發生率很高：心肌梗死、中風和其他血栓性事件，在美國這些事件每年影響超過130萬個體。此外，在血管鉗夾住的手術期間以及在用於移植的器官中也會發生缺血性損傷。組織在缺氧條件中能夠存活的時間長度不同，但最終缺血的組織變為壞死的組織。
再灌注損傷是在缺血或缺少氧氣(缺氧(anoxia)，低氧(hypoxia))一段時間後，當血液供應返回組織時所引起的組織損傷。在不受理論束縛的情況下，據信在缺血期間缺少來自血液的氧和營養物造成了一種再灌注的問題，其中迴圈的恢復導致炎症和氧化損傷。
在器官移植中，從供體的血液供應移除器官到將器官重新連接至供體受體的血液供應之間存在一段時間。在此期間，存在潛在的缺血-再灌注損傷。在一些案例中，器官可能需要遠距離運輸至手術地點，增加了器官損傷的可能性。
在涉及斷肢的事故中，從血液供應中切斷身體部分直至將身體部分重新連接至血液供應之間存在一段時間。在此期間，存在潛在的缺血-再灌注損傷。在一些案例中，身體部分和患者可能需要長距離運輸至手術地點，增加了重附著之前、期間和之後損傷的可能性。
提供本發明用於施用本發明的粒線體保護劑化合物以防止此
類對身體部分和器官的損傷。特別是在從供體的血液供應移除身體部分或器官到重新連接至供體受體的血液供應之間的一段時間中，或者是在切斷的身體部分的案例中到重附著之間的一段時間中。本領域技術人員會明瞭在移除身體部分或器官之前將本發明的化合物施用至個體的方式，或者施用至從個體移除的身體部分或器官的方式，個體是器官供體或事故受害者。例如，可以在移除身體部分或器官之前將本發明的化合物靜脈內施用至供體或事故受害者，或者可以將本發明的化合物添加至(或包含於)放置器官的液體中；和/或將本發明的化合物添加至(或包含於)在器官/身體部分中再迴圈或再迴圈注入器官/身體部分的液體中。
在如上所述的化合物、方法或用途的一種實施方式中，在從個體移除器官之後並在移植或重附著之前，將本發明的化合物施用至器官。可替代地，或另外地，在移除供體器官之前，將本發明的化合物施用至供體受試者。例如，本發明的化合物可以全身施用。注射是施用本發明的化合物於全身劑量的一種方式。也可以將本發明的化合物施用至器官移植後的受體或者施用至重附著後的事故受害者。
可以在器官移除前將本發明的化合物的全身劑量施用至器官供體。這容許器官在被移除之前接受保護性劑量的化合物，從而在移除期間，以及直到移植進入供體受體的過程和在該過程期間，透過保護器官免於損傷來保存該器官。在從供體移除不止一個器官的案例中，該全身劑量確保每個器官接受到化合物的劑量。全身劑量更可行方式是向待移植的器官組織提供均勻劑量的化合物。在供體合法死亡的情況下，劑量可以大於通常會給予至活體受試者的劑量。
可以在器官移除手術前不久或在器官移除手術期間施用化合物。例如，可以在手術前8、7、6、5、4、3、2或1小時施用本發明的化合物。
另外地，或可替代地，器官受體或事故受害者可以在接受器官或進行重附著手術之前接受本發明的化合物的劑量，使得他們的血液供應含有保護性劑量的本發明的化合物，從而保護移植的或重附著的身體部分免於手術後損傷。
身體部分可以切斷並重附著於相同個體，或者可以作為移植物給予至第二個體。身體部分從受試者切斷的情況下，切斷可以是完全切斷或部分切斷。例如，部分切斷可以是切斷血液供應但身體部分仍然透過例如皮膚、骨骼或肌肉組織等保持附著。可以將化合物施用至：(i)已切斷的身體部分；和/或(ii)重附著身體部分之前的受試者；和/或(iii)身體部分的重附著期間或之後的受試者。
本發明還具有在非人類受試者例如貓、狗、馬和豬中的應用。
本發明還具有在轉殖基因動物(例如，轉殖基因豬)中的應用，其中，這樣的動物具有適用於人類移植的器官。
在如上所述的化合物、方法或用途的一種實施方式中，化合物是化合物1：
在本申請中，已經顯示化合物1是一種有效的粒線體保護劑。表1中所顯示的結果證實，相對於本領域已知的相似類似物(項目1至3和5至7)，化合物1(項目4)的出乎意料地高的親環素D抑制和MPT。還觀察到相對於其他三種密切相關的化合物(項目1、5和7)在MPT方面具有100倍改善，以及觀察到相對於次最佳表現的類似物(項目3)具有超過25倍改善。化合物1也顯示出優異的親環素D抑制，具有相對於測試的所有其他類似物具有至少50倍改善。
在如上所述的化合物、方法或用途的一種實施方式中，器官可以是腎臟、胰腺、肝臟、心臟、肺臟或腸。在切斷的身體部分的情況下，身體部分可以是四肢、手、腳、手指或腳趾。
在如上所述的化合物、方法或用途的一種實施方式中，化合物的劑量是0.1至10mg/kg；並且可選擇的是1至3mg/kg。在其中器官或身體部分浸泡(bathed)在含有本發明的化合物的液體中或該液體被再迴圈的情況下，可以根據需要提高或降低化合物的濃度。
在如上所述的化合物、方法或用途的一個實施方式中，將化合物配製在克列莫佛(聚氧乙烯蓖麻油，Cremophor)/生理食鹽水/DMSO(二甲基亞碸)中。
根據本發明的一個方面，提供一種製備式1的化合物的方法，方法包括產物形成反應，反應包括三氟甲基磺酸銅(copper triflate)和式2的氨基醇：
令人驚奇地，已經發現，透過上述方法可以很容易地獲得本發明的化合物。例如，本申請人進行了多次，重複嘗試US 6,583,265中所公開的方法皆失敗，並最終放棄了US 6,583,265中不可行的方法。
在一種實施方式中，反應包括乾燥劑和/或在基本無水的條件下進行。可選擇的，乾燥劑是分子篩。可選擇的，分子篩是3A分子篩。在一種實施方式中，氨基醇是N,N-二甲基氨基乙醇。該氨基醇提供化合物1。在一種實施方式中，氨基醇與含有不穩定基團的環孢菌素前體化合物反應，其中，不穩定基團在反應中脫離。可選擇的，不穩定基團透過-S-鍵與前體化合物鍵合。進一步可選擇的，不穩定基團是硫代吡啶基基團(thiopyridyl group)或巰基苯並噻唑-2-基硫代(mercaptobenzothiazole-2-ylthio)基團。
圖1、顯示透過測量血清肌酸酐濃度，化合物1和對比化合物CsA對大鼠中誘導的急性腎損傷的抑制和/或保護作用。
圖2、顯示透過測量血尿素氮(BUN)濃度，化合物1和對比化合物CsA對大鼠中誘導的急性腎損傷的抑制和/或保護作用。
圖3、顯示化合物1對LPS誘導的急性腎損傷的抑制和/或保護作用。
圖4、顯示化合物1對腎功能的影響。用化合物1治療的動物有較低的肌酸酐數值和血尿素氮數值，與降低的對腎臟的損傷水準相一致。
圖5至圖7、顯示出展示移除後離體腎臟保存的資料。4個腎臟用於對照組，在腎臟灌注之前沒有保護劑化合物i.v.(靜脈注射)劑量；5個腎臟在腎臟灌注之前1小時接受5mg/kg C4066(化合物1)i.v.劑量。資料顯示的是所研究的腎臟在移除後0、6、24和48小時的時間的平均評分。HE評分標準：根據炎症程度從輕度到重度，接著是半定量評分，對於非常小的或無病變的陰性為“-”0；輕度的或小的為“+”1；中度或中等大的為“+”2；嚴重的或大的為“++”3；非常嚴重或大的為“+++”4。圖5顯示炎症評分，圖6顯示腎囊的擴張，而圖7顯示腎管擴張。
附圖中文字說明：
圖1：Creatinine：肌酸酐。
圖2：Blood urea nitrogen,BUN：血尿素氮。
圖3：LPS induced acute kidney injury：LPS誘導的急性腎損傷。
圖4：Control：對照；Compound：化合物；Creatinine：肌酸酐。
圖5：Inflammation score：炎症評分。
圖6：Dilatation of renal capsule：腎囊擴張。
圖7：Renal tubular dilatation：腎管擴張。
現在透過以下實施例來闡述本發明。
實驗方法和實驗結果
本領域的技術人員會認識到可以以多種方式製備式1的化合物。以下路徑僅是可以用於合成化合物1的方式的一個示例。儘管如此，US 6,583,265中用於製備化合物1的路徑是無效的。已進行多次嘗試來重複US 6,583,265中的方法，然而不是非常成功。在不受理論束縛的情況下，據信二甲基氨基基團(為鹼性的)偏好與酸催化劑反應。由此防止酸催化劑對離去基團的脫離進行活化，抑制了反應的進行。
可以透過多種途徑方便地製備通式1的化合物。在一個實例(方案1)中，化合物2(其中R是低級烷基)與羰基化合物和還原劑的反應可以進行還原胺化反應過程以提供所需化合物。較佳實施方式，羰基化合物是低級烷基醛或酮，並且還原劑是金屬硼氫化物。更佳實施方式，醛是甲醛、乙醛或丙醛，並且酮是丙酮或2-丁酮等。較佳實施方式，還原劑是三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。
胺化合物2可以方便地製備自適當保護的乙醇胺化合物如化合物3，其中，R是氫或低級烷基，透過用已知的用於除去保護基團的條件處理所述化合物並產生游離胺化合物。在分子中其他官能團存在的情況下可以被除去的合適的保護基團包括：叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)等。較佳實施方式，保護基團是叔丁氧基羰基(BOC)並且用於除去BOC基團的條件包括用酸處理，酸例如是三氟乙酸。
第一步：製備[2'-(2-硫代吡啶基)-Sar]3-環孢菌素A
[2'-(2-硫代吡啶基)-Sar]3-環孢菌素A(1a)
向乾燥的1L燒瓶中加入環孢菌素A(20g，16.6mmol)、無水氯化鋰(21.1g，499mmol)和無水THF(500mL)，然後用氬氣吹掃燒瓶並將混合物冷卻至-45℃。在另一個燒瓶中，將二異丙胺(13.5g，133mmol)溶解在無水THF(120mL)中並冷卻至-78℃。向此燒瓶中加入正丁基鋰(53.2mL的2.5M溶液，133mmol)，並將所得溶液在-78℃下攪拌20分鐘。使用套管，將二異丙基氨基鋰的溶液轉移到環孢菌素的溶液中，並將所得到的混合物在-45℃下攪拌90分鐘。逐滴加入2-吡啶基二硫化物(11g，49.9mmol)的無水THF溶液(20mL)，並將所得到的混合物於室溫放置過夜。透過小心地加入飽和NaCl溶液(200mL)淬滅反應，並分離所得到的有機層。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水層，並用3N NaOH(2×100mL)、飽和NH4Cl(100mL)和飽和NaCl(100mL)洗滌合併至有機層(fraction)，然後用無水Na2SO4乾燥並蒸發。透過矽膠色層分析法分離標題化合物，為固體，7.18g。1H NMR(400MHz，氯
仿-d)d 8.45(ddd,J=0.88,1.73,4.90Hz,1H),7.98(d,J=9.66Hz,1H),7.65-7.73(m,1H),7.59(dt,J=1.85,7.71Hz,1H),7.51(ddd,J=0.76,1.68,6.44Hz,0H),7.45(d,J=8.54Hz,1H),7.35(ddd,J=1.73,6.97,8.77Hz,0H),7.25(s,0H),7.17(d,J=7.96Hz,1H),7.09-7.15(m,2H),6.72(dt,J=1.17,6.71Hz,0H),5.70(dd,J=4.29,10.88Hz,1H),5.50(d,J=6.39Hz,1H),5.32-5.38(m,1H),5.28(dd,J=3.88,11.74Hz,1H),5.13(d,J=10.88Hz,1H),4.97-5.11(m,2H),4.84(dq,J=7.03,7.24Hz,1H),4.69(t,J=9.15Hz,1H),4.54(quin,J=7.31Hz,1H),4.13(q,J=7.16Hz,0H),3.81(dt,J=1.00,5.75Hz,1H),3.59-3.72(m,1H),3.50(s,2H),3.38(s,2H),3.26(s,2H),3.13(s,5H),2.70(d,J=1.07Hz,5H),2.34-2.54(m,1H),1.92-2.23(m,4H),1.55-1.85(m,11H),1.19-1.54(m,11H),1.12(d,J=6.54Hz,2H),0.78-1.07(m,30H),0.73(d,3H)。
第二步：製備[2’-(2-二甲基氨基乙氧基)-Sar]3-環孢菌素A(化合物1)
[2'-(2-二甲基氨基乙氧基)-Sar]3-環孢菌素A(1)
將三氟甲基磺酸銅(0.291g，0.8mmol)和3A分子篩加入燒瓶中，加入無水THF(3mL)並用氬氣吹掃燒瓶。在另一個燒瓶中，將[2’-(2-硫代吡啶基)-Sar]3-環孢菌素A(1a)(0.293g，0.223mmol)、二甲基氨基乙醇(0.086g，0.96mmol)和3A分子篩在無水THF(2mL)中的混合物攪拌30分鐘，
然後加入至三氟甲基磺酸銅溶液中。經在室溫下反應攪拌過夜。加入NaHCO3的飽和溶液(10mL)並且將混合物經由矽藻土(celite)過濾。將矽藻土用乙酸乙酯(3×25mL)洗滌並加入濾液。分離有機層；將水層用EtOAc(2×25mL)萃取，並將合併的有機層經無水Na2SO4乾燥和蒸發。在矽膠純化粗提物，提供標題化合物，86.4mg。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 7.92(d,J=9.61Hz,1H),7.75(d,J=7.32Hz,1H),7.22(d,J=8.15Hz),7.15(d,J=7.86Hz,),6.01(s,1H),5.70(dd,J=4.22,10.86Hz,1H),5.46(d,J=6.10Hz,1H),5.35(q,J=4.77Hz,1H),5.27(dd,J=4.15,11.42Hz,1H),5.14(d,J=10.83Hz,1H),5.05-5.11(m,1H),4.94-5.04(m,1H),4.77-4.90(m,1H),4.73(s),4.66(t,J=8.83Hz,1H),4.46-4.57(m,1H),3.71-3.81(m,1H),3.58-3.67(m,J=5.15,5.64,5.64,5.83Hz,1H),3.53-3.58(m,1H),3.51(s,2H),3.24(s,2H),3.20(s,2H),3.13(d,J=2.10Hz,3H),2.71(d,J=6.54Hz,3H),2.49-2.67(m,2H),2.33-2.46(m,1H),2.27(s,4H),1.88-2.20(m,4H),1.74(d,J=0.29Hz,6H),1.57-1.68(m,5H),1.38-1.52(m,2H),1.35(d,J=7.27Hz,3H),1.26(d,J=2.88Hz,4H),0.77-1.12(m,30H),0.70(d,2H)。
例如，本領域技術人員瞭解：可以透過使用不同的氨基醇試劑來製備化合物1的類似物。例如，醇和胺基團之間的碳原子數可以增加或減少(連接基團的實例包括：亞甲基、乙烯(ethylene)、丙烯(propylene)、丁烯(butylene)、戊搭烯(pentalene)，並且可以包括它們的支鏈形式，如異丙烯(iso-propylene)、仲丁烯(sec-butylene)、叔丁烯(tert-butylene)、2-甲基丁烯(2-methylbutylene)、2,2-二甲基丙烯(2,2-dimethylpropylene))。可替代地，或另外地，也可以改變氨基醇上的N-氨基取代基以提供化合物1的其他類似物
(N-氨基取代基的實例包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、丁基)。
製備[2’-(2-N-Boc-氨基乙氧基)-Sar]3-環孢菌素A
將三氟甲基磺酸銅(4.95g，13.7mmol)和3A分子篩懸浮在無水THF(50mL)中並在氬氣下攪拌30分鐘。將[2’-(2-硫代吡啶基)-Sar]3-環孢菌素A(1a)(5.0g，3.82mmol)和N-Boc-乙醇胺(2.64g，16.4mmol)的無水THF溶液(10mL)用3A分子篩乾燥30分鐘，然後加入三氟甲基磺酸銅懸浮液中。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和NaHCO3(2×50mL)並將混合物經過矽藻土過濾。用EtOAc(4×100mL)洗滌矽藻土並分離有機層。用EtOAc(2×50mL)萃取水相，用飽和NaCl(50mL)洗滌合併的有機層，用無水Na2SO4乾燥並蒸發。在二氧化矽上純化粗產物以產生標題化合物，4.18g。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 0.72(ddd,2 H)0.91(m,31 H)1.32(m,8 H)1.48(dddd,J=3.95,3.07,2.23,0.95Hz,2 H)1.69(m,10 H)2.10(m,4 H)2.39(m,1 H)2.70(m,4 H)2.95(m,2 H)3.12(d,J=7.42Hz,4 H)3.17(d,J=9.37Hz,1 H)3.20(s,2 H)3.25(s,2 H)3.29(m,J=6.69,3.02,1.45,0.76,0.63Hz,1 H)3.41(m,1 H)3.51(s,2 H)3.61(m,1 H)3.75(dddd,J=7.73,1.54,1.02,0.73Hz,1 H)4.13(q,J=7.11Hz,1 H)4.50(m,1 H)4.65(dd,J=18.06,0.44Hz,1 H)4.98(m,4 H)5.30(m,2 H)5.47(m,1 H)5.70(m,1 H)5.93(d,J=0.34Hz)7.21(m,1 H)7.71(m)8.03
(m)。
製備[2’-(2-氨基乙氧基)-Sar]3-環孢菌素A
將[2’-(2-N-Boc-氨基乙氧基)-Sar]3-環孢菌素A(3)(3.0g，2.2mmol)在無水CH2Cl2中的溶液(30mL)冷卻至0℃，並且逐滴加入三氟乙酸(6.54mL，10.03g，88mm0l)，並將混合物攪拌30分鐘。蒸發除去溶劑並且在二氧化矽上純化粗產物以提供標題化合物，1.99g。
製備[2’-(2-二甲基氨基乙氧基)-Sar]3-環孢菌素A(2)
將[2’-(2-氨基乙氧基)-Sar]3-環孢菌素A(0.273g，0.216mmol)溶解於CH2Cl2(5mL)，並加入甲醛(37%水溶液，0.048mL，0.69mmol)，然後加入NaB(OAc)3H(0.138g，0.649mmol)，經由在約室溫下攪拌18小時反應。將反應混合物通過矽膠過濾，其用90：9：1的CH2Cl2：MeOH：濃NH4OH(5×100mL)洗滌。蒸發溶劑，並且透過矽膠色譜法分離產物以提供標題化合物，0.214g。
親環素抑制結合測定
使用改編自由Quesniaux等人(Eur.J Immunol.,1987,17：1359-1365)所描述的方法的競爭性ELISA測定本文所公開的化合物的親環素抑制結合活性。與D-Lys8-環孢菌素A(D-Lys8-Cs)結合的經活化的琥珀醯基間隔子的酯透過第8位的D-賴氨醯殘基連接至牛血清白蛋白(BSA)。將BSA溶解於0.1M硼酸鹽緩衝液，pH 9.0中(4mg在1.4ml中)。在劇烈攪拌下，將溶解在二甲基甲醯胺(0.6ml)中的百倍摩爾過量的D-Lys8-Cs逐滴加入BSA中。在溫和攪拌的條件下，在室溫下進行連接反應2至3小時，並將所得結合物(conjugate)對磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS，pH7.4)進行充分透析。在用丙酮沉澱結合蛋白的等分試樣後，沒有共價結合的D-Lys8-Cs保留在丙酮溶液中，然後計算環孢菌素共價結合的程度。
用D-Lys8-Cs-BSA結合物塗覆微量多孔盤(在4℃下，2μg/ml在PBS中，持續24小時)。用Tween®/PBS和僅PBS洗滌滴定板。為了阻斷非特異性結合，向孔中加入2% BSA/PBS(pH7.4)並允許在37℃下反應2小時。在單獨的微量多孔盤中，製備待測試化合物在乙醇中的五倍稀釋系列。對於用重組親環素(人)進行的測定，起始濃度為0.1mg/mL。將198μL的0.1μg/mL的親環素溶液加入微量多孔盤中，緊接著加入2μL已稀釋的環孢菌素A(用作比對化合物)或本發明的化合物。允許塗覆的BSA-Cs結合物、游離環孢菌素A和親環素之間的反應在4℃下放置過夜。用稀釋於含有1% BSA的PBS中的抗親環素兔血清檢測親環素，並在4℃下反應放置過夜。如上所描述的那樣洗滌滴定板。然後由稀釋於1% BSA-PBS中的結合至鹼性磷酸酶的山羊抗兔IgG檢測結合的兔抗體，並允許在37℃下反應放置2小時。如上所描述的那樣洗滌滴定
板。在37℃下用4-硝基苯基磷酸鹽(1g/l在二乙醇胺緩衝液中，pH 9.8)反應放置1至2小時後，使用分光光度計在405nm透過分光光度法測量酶催化反應。結果表示為EC50，其是代表50%抑制所需的本發明的化合物的濃度。化合物1具有對親環素A、親環素B和親環素D的小於100nM的EC50值。
PPI酶(PPIase)抑制
基本上如Janowski等人以“未結合測定”{Jankowski et al.Anal.Biochem.(1997),252：299-307}所描述的那樣，使用Agilent 8453分光光度計進行測定。在精密玻璃比色管中將由35mM HEPES pH 7.8和50μM DTT組成的測定緩衝液冷卻至10℃(伴隨攪拌)，並且從100%DMSO原液加入抑制劑。獲得空白光譜，然後加入純化His標記的重組(人)親環素酶(f/c 2nM)和四肽底物(已溶解於0.5M LiCl的三氟乙醇(Bachem，f/c 60μM)溶液中的Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-對硝基苯胺)，並在5分鐘內測量330nm處吸光值的變化。將吸光值資料進行一階速率方程擬合以獲得速率常數(由於混合最前10至15秒被排除)。從酶促速率減去背景速率計算催化速率。從速率常數對抑制劑濃度繪圖獲得抑制劑的Ki。
粒線體通透性轉換
粒線體通透性轉換(MPT)是透過測量由Ca2+誘導的粒線體的腫脹來確定的。程序改編自由Blattner et al.,2001,Analytical Biochem,295：220所描述的方法。從大鼠肝臟製備粒線體，大鼠肝臟已經用磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)灌注以除去血液，採用標準方法，其利用基於蔗糖的緩衝液中的溫和勻化以及隨後的差速離心以首先除去細胞碎片並沉澱粒線體。由150微摩爾Ca2+(添加自濃縮的CaCl2溶液)誘導腫脹，並透過測量535-540nm處的散射來進行監測。
在誘導腫脹前5分鐘加入代表性化合物。透過比較具有和不具有本文公開的化合物的腫脹來確定EC50。化合物1以小於0.2μM的EC50抑制粒線體腫脹。
表1所示的結果表明，相對於相似的類似物(項目1至3和5至
7)，化合物1(項目4)具有出乎意料地高的親環素D抑制和MPT。相對於三種其他化合物(項目1、5和7)觀察到在MPT方面具有100倍改善，並且，相對於次最佳表現的類似物(項目3)觀察到具有超過25倍改善。化合物1也顯示出具有優異的親環素D抑制，相對於測試的所有其他類似物具有至少50倍改善。
化合物1在器官損傷動物模型中的保護作用
由腎缺血-再灌注損傷誘導的急性腎損傷
透過將化合物1和環孢菌素A與克列莫佛/生理食鹽水/DMSO混合，製備了這些化合物的製劑。
將斯普拉-道來(Sprague-Dawley)大鼠分成6組：第(i)組為假手術組，給予克列莫佛/生理食鹽水/DMSO，無活性成分；第(ii)組為對照組，給予克列莫佛/生理食鹽水/DMSO，無活性成分；第(iii)組給予化合物1(3mg/kg)；第(iv)組給予CsA(3mg/kg；第(v)組給予化合物1(10mg/kg)；第(vi)組給予CsA(10mg/kg)。除第(i)組外，即“假手術組”外，在大鼠中透過雙側腎動脈結紮30分鐘然後釋放結紮誘導腎缺血-再灌注誘導的急性腎損傷(AKI)。
對照組和治療組中的動物給予腹膜內注射三次(結紮前1小時，結紮後4小時和8小時)。在結紮/釋放過程後24小時從動物取血並分析血清肌酸酐和血尿素氮(BUN)濃度，作為腎損傷的測量。
如下為這些實驗的結果，並在圖1和圖2中以圖形顯示。
結果討論
在圖1中，血清肌酸酐的濃度是腎損傷的指標。“假手術組”中的大鼠無誘導的AKI。“對照組”代表大鼠具有誘導的AKI，但沒有治療。因此，可以看出誘導的AKI導致血清肌酸酐從25μmol/ml(第i組)至195μmol/ml組(第ii組)的增加差異。
與第ii組相比，用3mg/kg CsA治療具有誘導的AKI的大鼠(第iv組)使得肌酸酐水準從195μmol/ml下降至115μmol/ml。因此理解的是CsA作用以預防缺血-再灌注損傷。
令人驚訝的是，當用3mg/kg的化合物1治療具有誘導的AKI的大鼠時(第iii組)，顯示出了在肌酸酐測定值方面有非常顯著的降低，從195umol/ml下降至60umol/ml(與第ii組相比)，這接近於在“假手術組”(第i組)，即，沒有誘導的AKI的大鼠中觀察到的肌酸酐測定值。當化合物1和CsA的劑量從3mg/ml(第iii組和第iv組)增加至10mg/ml(第v組和第vi組)時，似乎CsA
和化合物1的作用降低，但化合物1表現仍好於CsA。
在圖2中，血尿素氮(BUN)濃度是腎損傷的指標。圖2與圖1中所見的趨勢相同。即，3mg/kg的CsA獲得BUN測定值的下降(第iv組與第ii組相比)，而3mg/kg的化合物1顯示在BUN測定值方面有非常顯著的降低(第iii組與第ii組相比)，可達到接近於在“假手術組”(第i組)中所見的BUN測定值。將化合物1和CsA的濃度從3mg/kg(第iii組和第v組)增加至10mg/kg(第v組和第vi組)證明是較不太有效的。該結果支持在圖1中所見的結果。
由脂多糖(LPS)建立誘導的急性腎損傷
在小鼠(C57)中，透過腹膜內注射LPS(15mg/kg)誘導了LPS誘導的急性腎損傷(AKI)。將20隻小鼠隨機分為兩組。對照組中的動物接受媒介物(克列莫佛/生理食鹽水/DMSO)而治療組接受化合物1(3mg/kg，在克列莫佛/生理食鹽水/DMSO中)，各自透過腹膜內給予。用媒介物或化合物1給予動物三次(LPS注射前1h以及LPS注射後4h和8h)，在LPS注射後12h從動物取血。經由提高的存活率(圖3)和透過評價腎功能的標誌物(圖4)來確定化合物的活性。
結果討論
在表3及圖3中，在動物存活率方面呈現了化合物1的保護作
用。在3mpk的劑量水準下，化合物1施用之該組中所有動物皆存活，與此相比，在沒有接受化合物1的對照組中，10隻動物中僅4隻存活。
在表3及圖4顯示在該實驗中化合物1對腎功能的影響。用化合物1治療的動物有較低的肌酸酐測量值和血尿素氮測量值更低，與對腎臟的損傷的降低的程度相一致。
透過施用至器官供體在移植期間的器官保護
以豬腎臟例證了化合物1對經受移植條件的器官的保護作用。
在所進行的實驗中，在腎臟切除術前1h，經靜脈遞送，將5mg/kg的單劑量的化合物1施用至豬。切除腎臟，用標準高滲透檸檬酸腺嘌呤(HCA)保存液灌注，然後在低溫(0℃-4℃)下保存在HCA溶液中。在切除程序後的幾個時間點，透過組織學評估和炎症標誌物的測量來檢測器官之損傷：
0h、6h、24h、48h。
數據示於圖5至圖7中。
使用根據炎症程度的評分標準在蘇木精和依紅(HE)染色後進行組織學評估。採用“0至4”的半定量的評分系統，其中，非常小的或無病變的分配為“0”；輕度的或小的分配為“1”；中度的分配為“2”；嚴重的分配為“3”；非常嚴重的分配為“4”。
用總共9個豬腎臟進行實驗，其中，將4個腎臟用作對照，沒有保護劑化合物，而5個腎臟在腎臟切除之前1小時接受5mg/kg化合物1的i.v.劑量。資料顯示為所研究的腎臟在移除後的各時間的平均值。
圖5顯示平均炎症評分的結果；圖6顯示對腎囊擴張的影響；並且圖7顯示對腎小管擴張的影響。
結果討論
綜上所述，發現化合物1在治療或預防缺血-再灌注損傷方面，特別是在較低濃度下是驚人有效的。在移除器官(用於隨後植入受體)之前將該化合物施用至器官供體同樣是特別有效的。圖5至圖7顯示，透過在器官移除之前將化合物施用至供體，可以離體保存該器官。
Claims (10)
- 一種粒線體保護劑化合物用於製備保存器官之藥物的用途，其中，在從所述供體移除所述器官之前將該化合物施用至器官供體以保護所述器官。
- 如請求項1所述的用途，其中，該化合物是親環素D抑制劑。
- 如請求項2所述的用途，其中，該化合物是式1的化合物或其鹽類：
其中n為2至5，並且R1和R2獨立地選自H或C1-C4烷基，其中，R1和R2可以連接在一起以形成C3-C5雜烷基環。 - 如請求項3所述的化合物，其中，該化合物是化合物1或其鹽類：
- 如請求項1至4中任一項所述的用途，其中，該器官是腎臟。
- 一種製備保存來自腎臟供體的腎臟之藥物的方法，包括在從所述供體移除所述腎臟前將化合物施用至所述供體，其中，該化合物是化合物1或其鹽類：
- 如請求項1至6中任一項所述的方法或用途，其中，該供體是活體供體。
- 一種粒線體保護劑化合物在製備用於施用至活供體以保存腎臟的藥物的用途，其中，該化合物是化合物1或其鹽類：
- 如請求項1至7中任一項所述的方法或用途，其中，該化合物的劑量為0.1至10mg/kg。
- 如請求項9所述的方法或用途，其中，該化合物的劑量為1至3mg/kg。
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