TW202031641A

TW202031641A - 經取代之異吲哚啉酮

Info

Publication number: TW202031641A
Application number: TW108141261A
Authority: TW
Inventors: 凱爾 W H 程; 阿帕瑞吉塔荷斯可特克瑞西亞; 保羅 E 艾德曼; 黎方; 伊美達藍; 法蘭克默庫里歐; 羅伯特蘇利文; 愛度亞多多瑞斯
Original assignee: 美商拜歐斯瑞克斯公司
Priority date: 2018-11-13
Filing date: 2019-11-13
Publication date: 2020-09-01
Also published as: US20200148663A1; CA3119343A1; CA3119343C; US11352338B2; US10844039B2; CN113423701A; JP2022507267A; WO2020102195A1; EP3880669A1; US20200325114A1; AU2019381688A1; IL283057A

Abstract

本發明提供式(I)之經取代之異吲哚啉酮，製備此等化合物之方法，包含此等化合物之醫藥組合物及藥劑，及使用此等化合物治療或改善與蛋白質功能失常相關之疾病、病症或病況(諸如癌症)的方法。

Description

經取代之異吲哚啉酮

提供經取代之異吲哚啉酮，製備此等化合物之方法，包含此等化合物之醫藥組合物及藥劑，及其用於治療或改善與蛋白質功能失常相關之疾病、病症或病況的用途。

異常蛋白質功能及/或蛋白質不平衡為許多疾病狀態之標誌。舉例而言，蛋白質合成、細胞生長及細胞增殖各自為在空間及時間上嚴格調節之方法。此等方法之異常調節可造成不受控之細胞生長、增殖及移轉，從而導致癌症。

在一些情況下，蛋白質功能失常並非蛋白質過度表現或表現不足，或對蛋白質之序列及結構更改的直接結果。更確切而言，功能失常可僅為具有正常功能及表現量之野生型蛋白質(例如)對抗生長腫瘤之無能性。舉例而言，磷酸二酯酶6δ (PDE6D；PDE6 δ)為KRas驅動之癌症中之重要因素。PDE6對於維持KRas於質膜中之高水準至關重要，其中其對致癌信號轉導發揮其效應。PDE6亦涉及視網膜感光器中之光轉導。參見例如Norton等人 ,J. Biol. Chem., 第280卷, 第2號, 第1248-1256頁(2005)。感光器吸收光之光子，其活化視蛋白，引起轉導蛋白上之GDP/GTP轉換。此活化PDE6，接著降解細胞溶質cGMP，引起細胞超極化及視覺信號轉導。PDE6中之缺陷亦與各種視網膜病症相關，該等病症包括色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa)、糖尿病性視網膜病變及年齡相關性黃斑變性。PDE6δ亦涉及諸如朱伯特症候群(Joubert syndrome)之纖毛病變(ciliopathy)。

在一些情況下，藉由促炎性及抗炎性介體或細胞介素之活性來精細地平衡免疫系統之功能。一些細胞介素促進發炎(促炎性細胞介素)，而其他細胞介素抑制促炎性細胞介素之活性(抗炎性細胞介素)。舉例而言，IL-4、IL-10及IL-13為B淋巴球之強力活化劑，且亦充當抗炎劑。其藉助於其抑制諸如IL-1、TNF及趨化介素之促炎性細胞介素之基因的能力而作為抗炎性細胞介素。

此等介體之未經調節之活性可導致嚴重發炎病況之產生。舉例而言，自體免疫疾病在免疫系統細胞(淋巴細胞、巨噬細胞)變得對「自身」敏感時產生。淋巴細胞以及巨噬細胞通常在此系統控制下。然而，系統朝向身體自身組織之誤導可回應於仍未解釋之觸發物而發生。一種假定為淋巴球識別模擬「自身」之抗原且進行免疫系統之不同組分之活化的級聯，最終導致組織破壞。亦已假定遺傳傾向性造成自體免疫病症。

腫瘤壞死因子-α (TNF-阿爾法或TNF-α)及介白素-1 (IL-1)為介導與感染劑及其他細胞應激相關之發炎反應的促炎性細胞介素。咸信，此等細胞介素之過度產生構成包括以下之多種發炎性疾病之進展的基礎：類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis；RA)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、發炎性腸道疾病、內毒素休克、骨質疏鬆症、神經退化性疾病(諸如多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease))、充血性心臟衰竭及牛皮癬等等。

來自臨床試驗之最近資料支持使用細胞介素之蛋白質拮抗劑，例如可溶性TNF-α受體融合蛋白質(依那西普(etanercept))或單株TNF-α抗體(英利昔單抗(infliximab))，以供治療類風濕性關節炎、克羅恩氏病、幼年型慢性關節炎及牛皮癬性關節炎。因此，減少促炎性細胞介素(諸如TNF-α及介白素-1 (IL-1))已變為潛在藥物干預此等病況之可接受治療方法。

IL-2為抗原刺激後主要由CD4+ T細胞產生且亦更少程度地由CD8+細胞、NK T細胞、經活化樹突狀細胞(dendritic cell；DC)及肥大細胞產生的細胞介素。IL-2 (所發現之第一種介白素肽激素)之特徵為其刺激T細胞增殖之能力。成熟IL-2 (由133個胺基酸(15.5 kDa)分泌之醣蛋白)為由T細胞響應於藉由T細胞受體(T-cell receptor；TCR)及主要組織相容複合物(major histocompatibility complex；MHC) I及II介導之免疫刺激而產生的單鏈多肽。在健康個體之靜止免疫系統中，循環IL-2水準極低或不可偵測，而感染後水準升高且伴隨正常免疫反應。

IL-2受體家族包含三種單程跨膜蛋白：IL-2Rα (p55，CD25)、IL-2Rβ (p75，CD122)及IL-2Rγ (p64，CD132)。IL-2Rα以低濃度存在於T細胞上且在TCR活化後與IL-2一起表現。已將IL-2Ra拮抗劑視為用於限制免疫反應之試劑，此係因為IL-2Ra在免疫反應期間經強烈上調且建立IL-2選擇性高親和力受體複合物(Malek等人, Immunity, 2010; 32(2):153-165)。治療性抗體及小分子發現程式皆試圖研發IL-2Ra選擇性抑制劑。抗IL-2α治療已知是一種經FDA核准針對同種異體的移植來促進移植存活，且正在慢性發炎以及自體免疫疾病中進行探究(Wilson等人，Curr Top Microbiol Immunol. 2011；348:25-59)。此強調對發現IL-2抑制劑之需求。IL-2依賴性CD4+常駐記憶Th2細胞充當過敏性疾病之啟動子，從而突顯在過敏性疾病中靶向IL-2之治療潛力(Hondowicz等人, Immunity, 2016; 44(1)155-166)。

出於各種原因，局部遞送細胞介素與全身遞送相比更具吸引力。其利用已演化為以旁分泌或自分泌方式局部起作用的細胞介素之天然生物學。局部表現亦使細胞介素之全身遞送之諸多副作用顯著地最小化。因此，增加IL-2之局部表現之化合物及方法與高劑量IL-2治療相比將耐受更好，其將擴大增加IL-2之策略的治療效用。

另外目標包括細胞凋亡及細胞存活所涉及之若干候選基因，其包括酪蛋白激酶1α (CK1α)及鋅指轉錄因子aiolos、helios及ikaros。Aiolos、helios及ikaros為其表現受限於淋巴譜系之轉錄因子。aiolos於肺癌及乳癌中之表現預測顯著減少之患者存活。Aiolos減少大量黏著相關基因之表現，破壞細胞-細胞及細胞-基質相互作用，促進癌轉移。Aiolos亦可充當某些轉移性上皮癌中之淋巴細胞擬態之表觀遺傳驅動基因。類似地，異常ikaros及helios表現可促進Bcl-XL表現，從而驅動造血性惡性病之產生。因此，aiolos、ikaros及/或helios之下調可減少或消除癌轉移。

酪蛋白激酶1α (CK1α)磷酸化參與細胞循環、轉錄及轉譯、細胞骨架、細胞-細胞黏附及信號轉導之關鍵調節分子。因此，CK1α為廣泛多種腫瘤之進展中之重要因素。參見例如Schittek及Sinnberg,Mol. Cancer , 第13卷, 第13-26頁(2014)及Krippschild等人,Front. Oncolr. , 第4卷第96章, 第1-32頁(2014)。舉例而言，CK1α為β-連環蛋白降解複合物之關鍵組分及Wnt信號傳導路徑之關鍵調節劑，且其消融誘導Wnt及p53活化。Schittek及Sinnberg,Mol. Cance r , 第13卷, 第231頁(2014); Cheong及Virshup,J. Biochem. Cell Biol . 2011,43 ，465-469; Elyada等人,Nature , 第470卷, 第409-413頁(2011)。CK1α使β-連環蛋白磷酸化，該β-連環蛋白隨後進一步由GSK-3β磷酸化。此使得β-連環蛋白不穩定，且標記蛋白質用於泛素化及蛋白酶體降解。因此，CK1α充當Wnt路徑之分子開關。Amit等人,Genes Dev. 2002,16 , 1066-1076。CK1α對於胚胎發生十分關鍵，且在組織發育及DNA損傷反應中起重要作用，至少部分地與p53協作。Elyada等人,Nature 2011,470 ，409-413; Schneider等人,Cancer Cell 2014,26 , 509-520。Levine及Oren,Nat. Rev. Cancer 2009,9 , 749-758。CK1α亦磷酸化p53，其抑制與MDM2 (p53抑制劑)之結合且穩定p53與轉錄機制之結合相互作用。Huart等人,J. Biol. Chem. 2009, 284, 32384-32394。因此，抑制CK1α活性增加p53之細胞水準。

對抗不受控之細胞生長之主要策略為藉由投與較佳殺死患病細胞但亦可能對正常、健康的細胞具有極高毒性的細胞毒性化合物。實際上，在醫藥研究及研發之所有階段期間，毒性為損耗藥物候選物之主要原因。參見例如Thompson等人,Chem. Res. Tox., 第25卷, 第8號, 第1616-1632頁(2012)。在過去十年中，大分子抗體療法亦用於治療增殖性病症，諸如癌症。然而，此等試劑遭受遞送、給藥、毒性及降解問題。因此，在對不受影響的細胞無異常毒性之情況下，調節目標細胞中之蛋白質功能的化合物為治療及預防疾病所必需的。

已經發現本文中描述之經取代之異吲哚啉酮發揮出人意料及出乎意外的生物效應。舉例而言，本申請案中所揭示之化合物選擇性地調節蛋白質活性及/或蛋白質水準以恢復蛋白質穩態，同時最小化對健康細胞之毒性。

一些實施例提供式(I)化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為CH₂ 或C=O； R¹ 為各自視情況經一或多個R^A 取代之C₃ -C₈ 環烷基、C₄ -C₈ 環烯基或3至10員雜環基或經一或多個R^A 取代之C₁ -C₆ 烷基； R² 、R⁵ 及R⁶ 各獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C-醯胺基、視情況經取代之N-醯胺基、視情況經取代之N-磺醯胺基、視情況經取代之S-磺醯胺基、C₁ -C₆ 烷胺基、(胺基)C₁ -C₆ 烷基、(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、-O-(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₈ 環烷基或視情況經取代之C₄ -C₈ 環烯基； R³ 為氫、氘、鹵素或C₁ -C₆ 烷基；各R⁴ 及R⁷ 獨立地為氫或C₁ -C₆ 烷基； R⁸ 為H、氘、C₁ -C₆ 烷基、

；各R^A 獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、C₁ -C₆ 烷胺基、(胺基)C₁ -C₆ 烷基、-(C=O)NR^12a R^12b 、-NR^12a (C=O)(C₁ -C₆ 烷基)、(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、-O-(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₈ 環烷基、視情況經取代之C₄ -C₈ 環烯基或視情況經取代之3至7員雜環；或兩個孿R^A 形成側氧基(oxo)； R^9a 及R^9b 各獨立地為H、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之C₇ -C₁₄ 芳烷基、視情況經取代之3至10員雜環基或視情況經取代之C₃ -C₈ 碳環基； R^10a 及R^10b 各獨立地為H、鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基或C₃ -C₈ 碳環基； R^11a 及R^11b 各獨立地為H、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之C₇ -C₁₄ 芳烷基或視情況經取代之C₃ -C₈ 碳環基；各R^12a 及R^12b 獨立地為H或C₁ -C₆ 烷基，或R^12a 及R^12b 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個R¹³ 取代的視情況經取代之5或6員雜環；以及各R¹³ 獨立地為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、-O-(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之胺基、鹵素或氰基；或兩個孿R¹³ 形成側氧基。在一些實施例中，當R¹ 為視情況經取代之3至10員雜環基，且R³ 、R⁴ 、R⁷ 及R⁸ 各為氫時；則R² 、R⁵ 及R⁶ 中之至少一者不為氫。在一些實施例中，當R¹ 為三氟甲基，且R³ 、R⁴ 、R⁷ 及R⁸ 中每一者為氫時；則R² 為鹵素。

在一些實施例中，式(I)化合物亦表示為式(Ia)：

，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些其他實施例中，式(I)化合物亦表示為式(Ib)

或式(Ic)

，或其醫藥學上可接受之鹽。

本發明之一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。

一些實施例提供一種治療或改善有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。其他實施例提供一種治療或改善有需要之個體之視網膜疾病的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。其他實施例提供一種治療或改善有需要之個體之發炎性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病或神經退化性疾病的方法，其包含向該個體投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

另外實施例提供一種抑制生物樣品之一或多個細胞中之蛋白質活性的方法，其包含使式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該生物樣品中之該等細胞接觸。蛋白質可為CK1α、PDE6或ikaros，或其組合。其他實施例提供一種治療或改善由CK1α、ikaros或PDE6介導之疾病、病症或病況的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

其他實施例提供一種調節生物樣品之一或多個細胞中之細胞介素活性的方法，其包含使式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該生物樣品中之該等細胞接觸。在一些實施例中，該細胞介素為TNFα、IL-1β、IL-2或IL-6，或其組合。其他實施例提供一種治療或改善由本文中描述之一或多種細胞介素介導之疾病、病症或病況的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。

以引用之方式併入優先權申請

本申請案主張2018年11月13日申請之美國臨時申請案第62/760,813號之權益，其以全文引用之方式併入本文中。

本文揭示適用於治療或改善與蛋白質功能失常相關之各種疾病、病症或病況(包括各種類型之癌症)的化合物。在一些態樣中，此等化合物為一或多種細胞介素、PDE6、ikaros或CK1α之抑制劑。

本文所用之章節標題僅出於組織目的且不應視為限制所描述之主題。定義

除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有如一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。除非另外說明，否則本文中所提及之所有專利、申請案、公開之申請案及其他公開案均以全文引用之方式併入。除非另外說明，否則在本文術語存在複數種定義之情況下，以此章節中之定義為準。除非上下文另有明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個指示物。除非另有指示，否則採用習知之質譜分析、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學及藥理學方法。除非另有說明，否則使用「或」或「及」意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具限制性。如在本說明書中所使用，無論在請求項之過渡片語或主體中，術語「包含(comprise/comprising」應理解為具有開端式含義。亦即術語應與片語「具有至少」或「包括至少」同義地解釋。當用於方法之情形中時，術語「包含」意謂該方法至少包括所陳述步驟，但可包括另外步驟。當用於化合物、組合物或裝置之情形中時，術語「包含」意謂該化合物、組合物或裝置至少包括所敍述之特徵或組分，但亦可包括另外特徵或組分。

儘管已在前述描述中詳細說明並描述本發明，但此描述應視為說明性或例示性而非限制性的。本發明不限於所揭示實施例。所揭示實施例的變化形式可由熟習此項技術者在實踐所主張揭示內容時自揭示內容及隨附申請專利範圍之研究中理解且實現。

關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可將複數解釋為單數且/或將單數解釋為複數(若適合於上下文及/或申請案)。出於清楚起見，本文中可明確地闡述各種單數/複數排列。不定冠詞「一(a/an)」不排除複數。在相互不同之附屬技術方案中敍述某些措施之純粹實情並不指示不能有利地使用此等措施之組合。

所有本文中引用之參考文獻均以全文引用之方式併入本文中。當以引用方式併入之公開案及專利或專利申請案與說明書中所含揭示內容衝突時，說明書意欲替代及/或優先於任何此衝突材料。

除非另外定義，否則所有術語(包括技術及科學術語)應指該等術語之對一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義，且除非本文中如此明確定義，否則不限於特定或定製含義。應注意，當描述本發明之某些特徵或態樣時特定術語之使用不應認為係暗示該術語在本文中重新定義以限於包括本發明之與彼術語相關之特徵或態樣的任何特殊特性。

在提供值範圍的情況下，應瞭解，範圍之上限及下限以及上限與下限之間的各中間值涵蓋於實施例內。

如本文中所使用，常用有機縮寫定義如下：

ACN	乙腈
AcOH	乙酸
CCl₄	四氯化碳
CDI	1,1'-羰基二咪唑，N,N'- 羰基二咪唑
d	天(day/days)
DCM	二氯甲烷，氯化甲烷
DEAD	偶氮二甲酸二乙酯
DIEA	N,N -二異丙基乙胺
DMA	N,N -二甲基醯胺
DMF	N,N -二甲基甲醯胺
DMSO	二甲亞碸
EDAC∙HCl	1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EDCI	1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
Ether	乙醚
EA	乙酸乙酯
EtOH	乙醇
K₂ CO₃	碳酸鉀
LiAH	氫化鋁鋰
LiCl	氯化鋰
LiOH	氫氧化鋰
h	小時(hour/hours)
H₂	氫
HCl	氫氯酸、鹽酸
HOBt	1-羥基苯并三唑
MeOH	MeOH
m	分鐘(minute/minutes)
NaHCO₃	碳酸氫鈉
Na₂ SO₄	硫酸鈉
NBS	N -溴丁二醯亞胺
N₂	氮
Pd/C	鈀/活性碳
PE	石油醚
RT	室溫
T3P	丙基膦酸酐
TEA	三乙胺
TFA	三氟乙酸
THF	四氫呋喃
quant	定量產率

如本文中所使用，任何「R」基團表示可連接至所指示原子之取代基。R基團可經取代或未經取代。每當基團描述為「視情況經取代」時，彼基團可未經取代或經所指示取代基中之一或多者取代。同樣，在基團描述為「未經取代或經取代」時，若經取代，則取代基可選自一或多個所指示取代基。若未指示取代基，則其意謂所指示之「視情況經取代」或「經取代」基團可單獨且獨立地經一或多個基團取代，該一或多個基團單獨且獨立地選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳烷基、雜環基(烷基)、羥基、烷氧基、環烷氧基、芳基氧基、醯基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、C-醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、異氰酸基、硫氰基、異硫氰基、硝基、鹵烷基、鹵烷氧基、胺基(包括經單取代之胺基及經二取代之胺基)及烷胺基。當基團未描述為「視情況經取代」、「未經取代」或「經取代」時，除非另外說明此基團之定義，否則此基團未經取代。

如本文中所使用，其中「a」及「b」為整數之「C_a 至C_b 」係指烷基、烯基或炔基中之碳原子數目；或環烷基、芳基、雜芳基或雜環基之環中的碳原子數目。亦即，烷基、烯基、炔基、環烷基之環、芳基之環、雜芳基之環或雜環基之環可含有「a」至「b」(包括端點)個碳原子。因此，舉例而言，「C₁ 至C₄ 烷基」或「C₁ -C₄ 烷基」係指具有1至4個碳的所有烷基，亦即為CH₃ -、CH₃ CH₂ -、CH₃ CH₂ CH₂ -、(CH₃ )₂ CH-、CH₃ CH₂ CH₂ CH₂ -、CH₃ CH₂ CH(CH₃ )-及(CH₃ )₃ C-。同樣，舉例而言，環烷基可含有「a」至「b」(包括端點)個總原子，諸如C₃ -C₈ 環烷基，含3至8個碳原子之環。若相對於烷基、環烷基或環烯基未指定「a」及「b」，則假定此等定義中所描述之最寬範圍。類似地，「4至7員雜環基」係指具有4至7個總環原子的所有雜環基，例如，氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、噁唑啉、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉及類似者。如本文所使用，術語「C₁ -C₆ 」包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 及C₆ 以及由兩個先前數字中之任一者限定之範圍。舉例而言，C₁ -C₆ 烷基包括C₁ 、C₂ 、C₃ 、C₄ 、C₅ 及C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烷基、C₁ -C₃ 烷基等。類似地，C₃ -C₈ 碳環基或環烷基各自包括含有3、4、5、6、7及8個碳原子或由兩個數值中之任一者限定之範圍的烴環，諸如C₃ -C₇ 環烷基或C₅ -C₆ 環烷基。作為另一實例，3至10員雜環基包括3、4、5、6、7、8、9或10個環原子或由兩個先前數目中之任一者限定之範圍，諸如4至6員或5至7員雜環基。

如本文中所使用，「烷基」係指包含完全飽和(無雙鍵或參鍵)烴基之直鏈或分支鏈烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(不論何時出現在本文中時，諸如「1至20」之數值範圍係指給定範圍中之各整數；例如儘管本定義亦涵蓋其中未指定數值範圍的術語「烷基」之出現，但「1至20個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多且包括20個碳原子組成)。烷基亦可為具有1至10個碳原子之中等大小烷基。烷基亦可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。化合物之烷基可命名為「C₁ -C₄ 烷基」或類似名稱。僅藉助於實例，「C₁ -C₄ 烷基」指示烷基鏈中存在一至四個碳原子，亦即烷基鏈選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。典型烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。

如本文中所使用，術語「烯基」係指含有碳雙鍵之二至二十個碳原子的單價直鏈或分支鏈自由基，包括(但不限於) 1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及類似者。烯基可未經取代或經取代。

如本文中所使用，術語「炔基」係指含有碳參鍵之二至二十個碳原子的單價直鏈或分支鏈自由基，包括(但不限於) 1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及類似者。炔基可未經取代或經取代。

如本文中所使用，「環烷基」係指完全飽和(無雙鍵或參鍵)之單環或多環烴環系統。當由兩個或更多個環構成時，環可以橋接、稠合或螺方式接合在一起。環烷基可在環中含有3至10個原子或在環中含有3至8個原子。典型的環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基、十氫萘基、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷及螺[3.5]壬基。

如本文中所使用，「環烯」或「環烯基」係指部分飽和之單環或多環烴環系統，亦即具有以某種方式定位之一或多個雙鍵，然而，該方式使得完全非定域π電子系統不遍及整個環存在。當由兩個或更多個環構成時，環可以橋接、稠合或螺方式接合在一起。環烯基可在環中含有4至10個原子或在環中含有5至10個原子。典型環烯基包括(但不限於)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。

如本文中所使用，「烷氧基」係指式-OR，其中R為如上文所定義之烷基。烷氧基之非限制性清單為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。

如本文中所使用，「鹵烷基」係指其中氫原子中之一或多者經鹵素置換的烷基(例如，單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基)。此等基團包括(但不限於)氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及1-氯-2-氟甲基、2-氟異丁基。

如本文中所使用，「鹵烷氧基」係指其中氫原子中之一或多者經鹵素置換的本文所定義之烷氧基(例如，單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基)。此等基團包括(但不限於)氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基及2-氟異丁氧基。

如本文中所使用，術語「鹵素原子」或「鹵素」意謂元素週期表第7行之放射穩定原子中之任一者，諸如氟、氯、溴及碘。

如本文中所使用，「芳基」係指具有遍及所有環之完全非定域π電子系統之碳環(所有碳)單環或多環芳族環系統(包括其中兩個碳環共享化學鍵之稠環系統)。芳基中之碳原子數目可變化。舉例而言，芳基可為C₆ 芳基或C₁₀ 芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯及萘。

如本文中所使用，「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如，1、2或3個雜原子)之單環或多環芳環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)，亦即，除碳以外之元素，包括(但不限於)氮、氧及硫。雜芳基之環中之原子數可變化。舉例而言，雜芳基可在環中含有5至10個原子、在環中含有6至10個原子或在環中含有5至6個原子，諸如九個碳原子及一個雜原子；八個碳原子及兩個雜原子；七個碳原子及三個雜原子；八個碳原子及一個雜原子；七個碳原子及兩個雜原子；六個碳原子及三個雜原子；五個碳原子及四個雜原子；五個碳原子及一個雜原子；四個碳原子及兩個雜原子；三個碳原子及三個雜原子；四個碳原子及一個雜原子；三個碳原子及兩個雜原子；或兩個碳原子及三個雜原子。此外，術語「雜芳基」包括稠環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳環及至少一個雜芳基環，或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異噁唑、苯并異噁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、噌啉及三嗪。

如本文中所使用，「雜環基」係指三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員及十員單環、雙環及三環環系統，其中碳原子與1至5個雜原子一起構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵，然而該一或多個不飽和鍵以使得完全非定域π電子系統不編輯所有環存在的方式定位(亦即，雜環基不為芳族基)。雜原子為除碳以外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環可進一步含有一或多個羰基官能基，以便使定義包括側氧基系統，諸如內醯胺、內酯及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環構成時，環可以稠合、橋接或螺方式接合在一起。如本文中所使用，術語「稠合」係指共同具有兩個原子及一個鍵之兩個環。如本文中所使用，術語「橋連雜環基」係指其中雜環基含有一或多個原子連接不相鄰原子之鍵聯的化合物。如本文中所使用，術語「螺」係指共同具有一個原子且兩個環不藉由橋鍵連接之兩個環。雜環基可在環中含有3至10個原子、在環中含有3至8個原子、在環中含有3至6個原子或在環中含有5至6個原子。舉例而言，五個碳原子及一個雜原子；四個碳原子及兩個雜原子；三個碳原子及三個雜原子；四個碳原子及一個雜原子；三個碳原子及兩個雜原子；兩個碳原子及三個雜原子；一個碳原子及四個雜原子；三個碳原子及一個雜原子；或兩個碳原子及一個雜原子。另外，雜環基中之任何氮可經四級銨化。雜環基可經由雜環基中之碳原子(C鍵聯)或藉由雜環基中之雜原子(諸如氮原子(N鍵聯))鍵聯至分子之其餘部分。雜環基可未經取代或經取代。此等「雜環基」之實例包括(但不限於)氮丙啶、環氧乙烷、硫雜環丙烷、氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二硫雜環戊烯、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸、硫基巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑啶、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、嗎啉、環氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯啶、氮雜環庚烷、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫代哌喃、硫嗎啉、硫嗎啉亞碸、硫嗎啉碸及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啶酮、四氫喹啉及/或3,4-亞甲基二氧基苯基)。螺雜環基之實例包括2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜螺[3.4]辛烷及2-氮雜螺[3.4]辛烷。

如本文中所使用，「低碳數伸烷基」為直鏈-CH₂ -繫栓基團，其形成鍵以經由其末端碳原子連接分子片段。低碳數伸烷基含有1至6個碳原子。實例包括(但不限於)亞甲基(-CH₂ -)、伸乙基(-CH₂ CH₂ -)、伸丙基(-CH₂ CH₂ CH₂ -)及伸丁基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -)。

如本文中所使用，「芳烷基」及「芳基(烷基)」係指經由如上文所描述之低碳數伸烷基以取代基形式連接的如上文所定義之芳基。芳烷基之低碳數伸烷基及芳基可經取代或未經取代。

如本文中所使用，「雜芳烷基」及「雜芳基(烷基)」係指經由如上文所描述之低碳數伸烷基以取代基形式連接的如上所定義之雜芳基。雜芳烷基之低碳數伸烷基及雜芳基可經取代或未經取代。

如本文中所使用，「雜環基烷基」及「雜環基(烷基)」係指經由低碳數伸烷基以取代基形式連接之雜環基(如本文所定義)。雜環基烷基之低碳數亞烷基及雜環基可經取代或未經取代。

術語「胺基」係指-NH₂ 基團。如本文中所使用，術語「視情況經取代之胺基」係指-NR_A R_B 基團，其中如本文所定義，R_A 及R_B 獨立地為氫、烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，且R_A 及R_B 中之至少一者不為氫。

如本文中所使用，「烷胺基」或「(烷基)胺基」係指-NR_A R_B 基團，其中R_A 及R_B 為如上文所定義之氫或烷基，且R_A 及R_B 中之至少一者為烷基。(烷基)胺基之烷基部分包括例如C₁ -C₆ 烷基。烷胺基之實例包括(但不限於)甲胺基(-NHMe)、乙胺基(-NHEt)、二甲胺基(-N(Me)₂ )、甲基乙胺基(-N(Me)(Et))及異丙胺基(-NHiPr)。

如本文中所使用，「胺基烷基」或「胺基(烷基)」係指在其中氫原子中之一或多者經如本文所定義之胺基或「-NR_A R_B 」基團置換的烷基。胺基(烷基)之烷基部分包括例如C₁ -C₆ 烷基。胺基烷基之實例包括(但不限於) -(CH₂ )_1-4 NH₂ 、-(CH₂ )_1-4 -NHCH₃ 、-(CH₂ )_1-4 -NHC₂ H₅ 、-(CH₂ )₁ -₄ -N(CH₃ )₂ 、-(CH₂ )₁ -₄ -N(C₂ H₅ )₂ 、-(CH₂ )₁ -₄ -NH-CH(CH₃ )₂ 、-(CH₂ )₁ -₄ N(CH₃ )C₂ H₅ 及-CH(NH₂ )CH₃ 。

如本文中所使用，「烷氧基烷基」或「(烷氧基)烷基」係指經由低碳數伸烷基連接之烷氧基，諸如C_2- C₈ 烷氧基烷基或(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基，例如-(CH₂ )_1-3 -OCH₃ 。

如本文中所使用，「-O-烷氧基烷基」或「-O-(烷氧基)烷基」係指經由-O-(低碳數伸烷基)基團連接之烷氧基，諸如-O-(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基，例如-O-(CH₂ )_1-3 -OCH₃ 。

「羥基」係指-OH基團。

「氰基」係指「-CN」基團。

「S-磺醯胺基」係指「-SO₂ N(R_A R_B )」基團，其中R_A 及R_B 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如上文所定義。S-磺醯胺基可經取代或未經取代。

「N-磺醯胺基」係指「RSO₂ N(R_A )-」基團，其中R及R_A 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如上文所定義。N-磺醯胺基可經取代或未經取代。

「C-醯胺基」係指「-C(=O)N(R_A R_B )」基團，其中R_A 及R_B 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如上文所定義。C-醯胺基可經取代或未經取代。

「N-醯胺基」係指「RC(=O)N(R_A )-」基團，其中R及R_A 可獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如上文所定義。N-醯胺基可經取代或未經取代。

「O-羧基」係指「RC(=O)O-」基團，其中R可為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基、雜環基、芳烷基、雜芳基(烷基)或雜環基(烷基)，如本文所定義。O-羧基可經取代或未經取代。

如本文中所使用，術語「酯」及「C-羧基」係指「-C(=O)OR」基團，其中R可與關於O-羧基所定義相同。酯及C-羧基可經取代或未經取代。

在未指定取代基數目(例如鹵烷基)之情況下，可存在一或多個取代基。舉例而言，「鹵烷基」可包括相同或不同鹵素中之一或多者。作為另一實例，「C₁ -C₃ 烷氧基苯基」可包括含有一、二或三個原子的相同或不同烷氧基中之一或多者。

如本文中所使用，除非另外指明，否則關於任何保護基、胺基酸及其他化合物之縮寫均依據其常見用法、公認縮寫或IUPAC-IUB生物化學命名委員會(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature) (參見Biochem. 11:942-944 (1972))。

如本文中所使用之術語「保護基(protecting group/protecting groups)」係指添加至分子中以便防止分子中之現有基團經歷非所需化學反應的任何原子或原子團。保護基部分之實例描述於T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis , 第3版. John Wiley & Sons, 1999; 及J.F.W. McOmie,Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press , 1973中，此兩個文獻均出於揭示適合保護基之有限目的以引用之方式併入本文中。保護基部分可以使得其對某些反應條件穩定且容易在適宜階段使用此項技術已知之方法移除的方式來選擇。保護基之非限制性清單包括：苯甲基；經取代之苯甲基；烷基羰基(例如，第三丁氧羰基(BOC)、乙醯基或異丁醯基)；芳基烷基羰基(例如，苯甲氧羰基或苯甲醯基)；經取代之甲基醚(例如，甲氧基甲基醚)；經取代之乙醚；經取代之苯甲基醚；四氫哌喃基醚；矽烷基醚(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基或第三丁基二苯基矽烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；非環狀縮酮(例如，二甲基縮醛)；環狀縮酮(例如，1,3-二噁烷或1,3-二氧雜環戊烷)；非環狀縮醛；環狀縮醛；非環狀半縮醛；環狀半縮醛；環狀二硫縮酮(例如，1,3-二噻烷或1,3-二硫雜環戊烷)；及三芳基甲基(例如，三苯甲基；單甲氧基三苯甲基(MMTr)；4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMTr)；或4,4',4"-三甲氧基三苯甲基(TMTr))。

如本文中所使用之「離去基」係指在化學反應中能夠由另一原子或部分取代之任何原子或部分。更特定言之，在一些實施例中，「離去基」係指在親核取代反應中經取代之原子或部分。在一些實施例中，「離去基」為作為強酸之共軛鹼之任何原子或部分。適合離去基之實例包括(但不限於)甲苯磺酸酯及鹵素。離去基之非限制性特徵及實例可見於例如Organic Chemistry , 第2版, Francis Carey (1992), 第328-331頁；Introduction to Organic Chemistry , 第2版, Andrew Streitwieser及Clayton Heathcock (1981), 第169-171頁; 及Organic Chemistry , 第5版, John McMurry (2000), 第398及408頁中；其皆出於揭示離去基之特徵及實例之有限目的而以引用之方式併入本文中。

應理解，在具有一或多個對掌性中心之本文中所描述之任何化合物中，若不明確指示絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R-組態或S-組態或其混合物。因此，本文所提供之化合物可為對映異構性純的、對映異構性增濃的，或可為立體異構混合物，且包括所有非對映異構及對映異構形式。另外，應理解，在具有產生可定義為E或Z型之幾何異構體之一或多個雙鍵的本文所描述之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z型或其混合型。視需要，藉由諸如立體選擇性合成及/或藉由對掌性層析柱分離立體異構體之方法來獲得立體異構體。同樣，應理解，在任何所描述之化合物中，意欲包括所有互變異構及構象異構形式亦均。構象異構體為作為構形異構體之結構。構形異構為分子具有相同結構式但原子圍繞旋轉鍵之構形不同(構象異構體)的現象。

應理解，在本文中所揭示之化合物具有未填充價時，則該等價欲經氫及/或氘填充。

應理解，本文中所描述之化合物可同位素地或藉由另一其他方法來標記，該另一其他方法包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標籤或化學發光標籤。用諸如氘之同位素取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，諸如(例如)增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。如化合物結構中所呈現之各化學元素可包括該元素之任何同位素。舉例而言，在化合物結構中，氫原子可明確揭示或理解為存在於該化合物中。在化合物之可存在氫原子之任何位置處，氫原子可為氫之任何同位素，包括(但不限於)氫-1 (氕)、氫-2 (氘)及氫-3 (氚)。由此，除非上下文另外明確指示，否則本文中提及之化合物涵蓋所有可能的同位素形式。

亦應理解，本文中所描述之化合物(諸如較佳實施例之化合物)包括呈本文中描述之形式中之任一者的化合物(例如，醫藥學上可接受之鹽、對映異構/非對映異構形式、互變異構形式及類似者)。

如本文中所使用之術語「醫藥學上可接受之鹽」為廣義術語，且應給予其就一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義(且不限於特殊或定製含義)，且係指(但不限於)不對所投與之生物體造成顯著刺激且不消除化合物之生物活性及特性的化合物之鹽。在一些實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應而獲得，該等無機酸諸如氫鹵酸(例如，鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應而獲得，該等有機酸諸如脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸(AcOH)、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、丙二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、三氟乙酸(TFA)、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、丁二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應以形成鹽而獲得，該鹽諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽或鋁鹽；有機鹼之鹽，諸如二環己胺、N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、(C₁ -C₇ 烷基)胺、環己胺、二環己胺、三乙醇胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺及具有胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)之鹽；或無機鹼之鹽，諸如氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或類似者。在一些實施例中，本文中所描述之化合物可呈三氟乙酸鹽之形式。

術語「有效量」及「治療有效量」為廣義術語，且應給予其就一般熟習此項技術者而言普通且慣用之含義(且不限於特殊或定製含義)，且係指(但不限於)投與足夠量之試劑或化合物，其將在一定程度上減輕所治療之疾病或病況的症狀中之一或多者。結果可為減輕及/或緩解疾病之病徵、症狀或病因，或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為使疾病症狀臨床上顯著減少所需的包含如本文所揭示之化合物的組合物之量。可使用諸如劑量遞增研究之技術測定任何個別情況下之適當「有效」量。當藥物已經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration；FDA)或對應外國藥品機構批准時，「治療有效量」視情況係指經FDA或其對應外國機構批准用於治療所鑑別疾病或病況的劑量。

如本文中所使用，「治療(Treat/treatment/treating)」係指出於防治性及/或治療性目的向個體投與化合物或醫藥組合物。術語「防治性治療」係指治療尚未呈現疾病或病況之症狀但易患特定疾病或病況或處於特定疾病或病況風險中的個體，從而治療降低患者將產生疾病或病況的可能性。術語「治療性治療」係指向已經患有疾病或病況之個體投與治療。式 (I) 化合物

一些實施例提供式(I)化合物：

；各R^A 獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、C₁ -C₆ 烷胺基、(胺基)C₁ -C₆ 烷基、-(C=O)NR^12a R^12b 、-NR^12a (C=O)(C₁ -C₆ 烷基)、(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、-O-(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₈ 環烷基、視情況經取代之C₄ -C₈ 環烯基或視情況經取代之3至7員雜環；或兩個孿R^A 形成側氧基； R^9a 及R^9b 各獨立地為H、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之C₇ -C₁₄ 芳烷基、視情況經取代之3至10員雜環基或視情況經取代之C₃ -C₈ 碳環基； R^10a 及R^10b 各獨立地為H、鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基或C₃ -C₈ 碳環基； R^11a 及R^11b 各獨立地為H、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之C₇ -C₁₄ 芳烷基或視情況經取代之C₃ -C₈ 碳環基；各R^12a 及R^12b 獨立地為H或C₁ -C₆ 烷基，或R^12a 及R^12b 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個R¹³ 取代的視情況經取代之5或6員雜環；以及各R¹³ 獨立地為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、-O-(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之胺基、鹵素或氰基；或兩個孿R¹³ 形成側氧基。在一些實施例中，當R¹ 為視情況經取代之3至10員雜環基時；則R² 、R⁵ 及R⁶ 中之至少一者不為氫。在一些其他實施例中，當R¹ 為3至10員雜環基，且R³ 、R⁴ 、R⁷ 及R⁸ 各為氫時；則R² 、R⁵ 及R⁶ 中之至少一者不為氫(例如，R² 不為氫)。在一些實施例中，當R¹ 為三氟甲基，R³ 、R⁴ 、R⁷ 及R⁸ 各為氫時；則R² 為氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C-醯胺基、視情況經取代之N-醯胺基、視情況經取代之N-磺醯胺基、視情況經取代之S-磺酸基醯胺基、C₁ -C₆ 烷胺基、(胺基)C₁ -C₆ 烷基、(C₁ -C₆ 烷胺基)C₁ -C₆ 烷基、-O-(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₈ 環烷基或視情況經取代之C₄ -C₈ 環烯基。在一些其他實施例中，當R¹ 為三氟甲基，且R³ 、R⁴ 、R⁷ 及R⁸ 各為氫時；則R² 為鹵素(例如，R² 為氟)。在一些其他實施例中，當R¹ 為三氟甲基，且R³ 、R⁴ 、R⁷ 及R⁸ 各為氫時；則R⁵ 為氫。

在一些實施例中，化合物亦表示為式(Ia)：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，化合物亦表示為式(Ib)或(Ic)：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物的一些實施例中，X為CH₂ 。在其他實施例中，X為C=O。

在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物之一些實施例中，R¹ 為視情況經取代之C₃ -C₈ 環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環庚基或環辛基。在其他實施例中，R¹ 為視情況經取代之C₄ -C₈ 環烯基，諸如環戊-1-烯、環戊-2-烯、環己-1-烯、環己-2-烯、環己-3-烯、環庚-1-烯、環庚-2-烯、環庚-3-烯、環庚-4-烯、環辛-1-烯、環辛-2-烯、環辛-3-烯或環辛-4-烯。在一些其他實施例中，R¹ 為環丙基、環丁基、環己基、環戊基、環庚基、雙環[2.2.1]庚基、

。在一些此等實施例中，R¹ 為未經取代的。在其他實施例中，R¹ 經一或多個R^A 取代。在一些此等實施例中，R¹ 經一個R^A 取代。在一些其他實施例中，R¹ 經兩個R^A 取代。在一些此等實施例中，各R^A 獨立地選自由以下組成之群：鹵素(例如，氯或氟)；C₁ -C₆ 烷基(例如，甲基、乙基、異丙基或第三丁基)；C₁ -C₆ 鹵烷基(例如，三氟甲基)；及C₃ -C₇ 環烷基(例如，環丙基)，其視情況經一或多個鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷基或C₁ -C₆ 鹵烷氧基或其組合取代。在一些其他實施例中，R¹ 為

。

在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物之另外實施例中，R¹ 為經一或多個R^A 取代之C₁ -C₆ 烷基。在一些此等實施例中，R¹ 為C₁ -C₃ 烷基或C₂ -C₄ 烷基(例如，乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基)，其經一或兩個獨立地選自由以下組成之群的R^A 取代：鹵素(例如，氯或氟)；C₁ -C₆ 烷基(例如，甲基、乙基、異丙基或第三丁基)；C₁ -C₆ 鹵烷基(例如，三氟甲基)；及C₃ -C₇ 環烷基(例如，環丙基)，其視情況經一或多個鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷基或C₁ -C₆ 鹵烷氧基或其組合取代。在一些其他實施例中，R¹ 為-CH₂ F、-CHF₂ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CHF₂ 、-CH(CH₃ )CF₃ 或-CH(CH₂ CH₃ )CF₃ 。在一些實施例中，R¹ 不為-CF₃ 。在其他實施例中，當R¹ 為-CF₃ 時，則R² 為鹵素(例如，氟)、羥基、氰基、硝基、C₁ -C₆ 烷氧基(諸如甲氧基)、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₁ -C₆ 鹵烷基(諸如三氟甲基)或C₁ -C₆ 鹵烷氧基(諸如三氟甲氧基)。

在式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物之另外實施例中，R¹ 為視情況經取代之3至7員雜環基。在一些此等實施例中，雜環基含有一或多個選自由以下組成之群的雜原子：氮、氧、硫及其組合。在其他實施例中，雜環基在環或環系統內含有一個不飽和鍵(例如一個碳-碳雙鍵)。在R¹ 為視情況經取代之雜環基之化合物之一些實施例中，R² 不為氫。在一些此等實施例中，R² 為鹵素(諸如氟或氯)、羥基、氰基、硝基、C₁ -C₆ 烷基(諸如甲基)、C₁ -C₆ 烷氧基(諸如甲氧基)、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₁ -C₆ 鹵烷基(諸如三氟甲基)、C₁ -C₆ 鹵烷氧基(諸如三氟甲氧基)，視情況經取代(例如，當R² 為視情況經取代之C₃ -C₈ 環烷基或視情況經取代之C₄ -C₈ 環烯基時)。

在式(I)或(Ia)之化合物之一些實施例中，R² 為氫。在其他實施例中，R² 為氘。在另其他實施例中，R² 為鹵素，諸如氟或氯。在一些實施例中，R² 為C₁ -C₆ 烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(直鏈或分支鏈)或己基(直鏈或分支鏈)。在其他實施例中，R² 為C₁ -C₆ 烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(直鏈或分支鏈)或己氧基(直鏈或分支鏈)。在另其他實施例中，R² 為C₁ -C₃ 鹵烷基，諸如C₁ -C₃ 氟烷基或C₁ -C₃ 氯烷基。舉例而言，R² 可為-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CF₃ 、-CF₂ CF₃ 、-(CH)CH₃ CF₃ 或-CH₂ Cl。在一些實施例中，R² 為氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。在一些實施例中，R² 不為氫。在一些實施例中，當R² 視情況經取代時(例如，當R² 為視情況經取代之C₃ -C₈ 環烷基或視情況經取代之C₄ -C₈ 環烯基時)，R² 視情況經一或多個R^A 取代。

在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物的一些實施例中，R³ 為氫。在其他實施例中，R³ 為氘。在另其他實施例中，R³ 為氟。在又其他實施例中，R³ 為甲基或乙基。在一些實施例中，R³ 不為氫。

在式(I)、(Ia)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R⁴ 為氫。在其他實施例中，R⁴ 為C₁ -C₆ 烷基，例如甲基。在一些實施例中，R⁴ 不為氫。

在式(I)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R⁵ 為氫、氘、鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基或C₁ -C₃ 鹵烷基。在一些其他實施例中，R⁵ 為氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。在一個實施例中，R⁵ 為氫。在另一實施例中，R⁵ 為氟。在一些實施例中，當R⁵ 視情況經取代時(例如，當R⁵ 為視情況經取代之C₃ -C₈ 環烷基或視情況經取代之C₄ -C₈ 環烯基時)，R⁵ 視情況經一或多個R^A 取代。

在式(I)或(Ib)之化合物之一些實施例中，R⁶ 為氫。在其他實施例中，R⁶ 為氘。在另其他實施例中，R⁶ 為鹵素，諸如氟或氯。在一些實施例中，R⁶ 為C₁ -C₆ 烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(直鏈或分支鏈)或己基(直鏈或分支鏈)。在其他實施例中，R⁶ 為C₁ -C₆ 烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基(直鏈或分支鏈)或己氧基(直鏈或分支鏈)。在另其他實施例中，R⁶ 為C₁ -C₃ 鹵烷基，諸如C₁ -C₃ 氟烷基或C₁ -C₃ 氯烷基。舉例而言，R⁶ 可為-CH₂ F、-CHF₂ 、-CF₃ 、-CH₂ CF₃ 、-CF₂ CF₃ 、-(CH)CH₃ CF₃ 或-CH₂ Cl。在一些實施例中，R⁶ 為氫、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基。在一些實施例中，當R⁶ 視情況經取代時(例如，當R⁶ 為視情況經取代之C₃ -C₈ 環烷基或視情況經取代之C₄ -C₈ 環烯基時)，R⁶ 視情況經一或多個R^A 取代。

在式(I)化合物之一些實施例中，R⁷ 為氫。在其他實施例中，R⁷ 為C₁ -C₆ 烷基(例如，甲基)。

在式(I)化合物之一些實施例中，R⁸ 為氫。在其他實施例中，R⁸ 為C₁ -C₆ 烷基(例如，甲基)。在一些實施例中，R⁸ 為

，其中R^9a 及R^9b 各獨立地為H或C₁ -C₆ 烷基。在一個此實施例中，R^9a 及R^9b 皆為第三丁基。在一些實施例中，R⁸ 為

，其中R^10a 、R^10b 、R^11a 及R^11b 各獨立地為氫或C₁ -C₆ 烷基。在一些此等實施例中，R^10a 、R^11a 及R^11b 各為氫且R^10b 為C₁ -C₆ 烷基(例如，甲基、乙基或異丙基)。

在式(Ia)化合物之另外實施例中，X為CH₂ 或C=O；R¹ 為未經取代之C₃ -C₈ 環烷基或未經取代之C₄ -C₈ 環烯基；R² 為氫、氘、鹵素、未經取代之C₁ -C₆ 烷基、未經取代之C₁ -C₆ 烷氧基或未經取代之C₁ -C₃ 鹵烷基；R³ 為氫、氘、氟或甲基；R⁴ 為氫或甲基；且R⁵ 、R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各為氫。

在本文所描述之化合物的任何實施例中，R^A 獨立地為：鹵素(例如，氯或氟)；羥基；氰基；硝基；C₁ -C₆ 烷基(例如，甲基、乙基、異丙基或第三丁基)；C₁ -C₆ 烷氧基；C₁ -C₆ 鹵烷基(例如，三氟甲基)；C₁ -C₆ 鹵烷氧基(例如，三氟甲氧基)；胺基；C₁ -C₆ 烷胺基；(胺基)C₁ -C₆ 烷基；或C₃ -C₇ 環烷基(例如，環丙基)，其視情況經一或多個鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷基或C₁ -C₆ 鹵烷氧基或其組合取代。在一些其他實施例中，當R^A 為視情況經取代之C₃ -C₈ 環烷基、視情況經取代之C₄ -C₈ 環烯基或視情況經取代之3至7員雜環基時，C₃ -C₈ 環烷基、C₄ -C₈ 環烯基及3至7員雜環基中之每一者未經取代或經獨立地選自以下之一或多個取代基取代：鹵素(例如，氯或氟)、C₁ -C₆ 烷基(例如，甲基、乙基、異丙基或第三丁基)、C₁ -C₆ 鹵烷基(例如，三氟甲基)、C₁ -C₆ 烷氧基(例如，甲氧基)或C₁ -C₆ 鹵烷氧基(例如，三氟甲氧基)。

式(I)之非限制性例示性化合物包括以下：

，及其醫藥學上可接受之鹽。

本文中所揭示之另外化合物包括

，或其醫藥學上可接受之鹽。醫藥組合物

一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物(包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。

術語「醫藥組合物」係指本文中所揭示之一或多種化合物及/或鹽與其他化學組分之混合物，該等其他化學組分諸如一或多種賦形劑。醫藥組合物有助於向生物體投與化合物。醫藥組合物亦可藉由使化合物與無機酸或有機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸及水楊酸)反應而獲得。醫藥組合物通常將適合於特定預期投藥途徑。

如本文中所使用，「賦形劑」基本上係指添加至醫藥組合物中以向組合物提供(但不限於)體積、稠度、穩定性、結合能力、潤滑、崩解能力等之惰性物質。舉例而言，諸如抗氧化劑及金屬螯合劑之穩定劑為賦形劑。賦形劑亦包括醫藥組合物中之缺乏明顯藥理學活性但可為醫藥學上必需或合乎需要的成分。舉例而言，以增加塊體對於製造及/或投與而言太小之有效藥物的體積。其亦可為用於使待藉由注射、攝取或吸入而投與之藥物溶解的液體。舉例而言，緩衝水溶液，諸如(但不限於)模擬人類血液之pH及等張性的磷酸鹽緩衝鹽水。

本文中所描述之醫藥組合物可本身或以其與其他活性成分(如在組合療法中)或賦形劑或其組合混合之醫藥組合物形式投與至人類患者。適當調配物視所選投藥途徑而定。熟習此項技術者已知調配及投與本文中所描述之化合物之技術。

本文中所揭示之醫藥組合物可以本身已知之方式(例如，藉助於習知混合、溶解、粒化、製糖衣藥丸、研調、乳化、囊封、包覆或製錠方法)來製造。另外，活性成分以有效實現其預期目的之量含於其中。本文中所揭示之醫藥組合中所使用之許多化合物可以與醫藥學上相容之相對離子之鹽形式提供。

此項技術中存在投與化合物、鹽及/或組合物之多種技術，包括(但不限於)經口、經直腸、經肺、局部、霧劑、注射、輸注及非經腸遞送(包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、鞘內、直接室內、腹膜內、鼻內及眼內注射)。在一些實施例中，可經口投與包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物的本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

吾人亦可以局部而非全身性方式投與化合物、鹽及/或組合物，例如通常以儲槽式或持續釋放調配物形式經由化合物之注射或植入直接投與至受影響區域中。此外，吾人可在目標藥物遞送系統中(例如，在塗佈有組織特異性抗體之脂質體中)投與化合物。脂質體將靶向至器官且由器官選擇性吸收。舉例而言，鼻內或經肺遞送來靶向呼吸道疾病或病況可為合乎需要的。

必要時，組合物可在可含有一或多個含有活性成分之單位劑型的封裝或分配器裝置中提供。封裝可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼封裝。封裝或分配器裝置可附有投藥說明書。封裝或分配器亦可附有與容器相關之注意事項，其呈管制藥品之製造、使用或銷售的政府機構指定之形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式以用於人類或獸醫投藥。此注意事項例如可為美國食品及藥品管理局所批准之處方藥物標籤或經批准之產品插頁。亦可製備可包括在相容的醫藥賦形劑中調配之本文中描述之化合物及/或鹽的組合物，將其置放於適當容器中且標記以用於治療所指示病況。

化合物、鹽及/或醫藥組合物可以套組形式提供給投藥醫師或其他健康照護專業人士。套組為一種封裝，其容納在適合醫藥組合物中含有化合物之容器及用於向個體投與醫藥組合物之說明書。套組亦可視情況含有一或多種另外治療劑。套組亦可含有單獨劑量之化合物或醫藥組合物，以用於連續或依序投藥。套組可視情況含有一或多種診斷工具及使用說明書。套組可含有適合遞送裝置(例如注射器及類似者)以及投與化合物及任何其他治療劑之說明書。套組可視情況含有用於儲存、復原(若適用)及投與所包括之任何或所有治療劑的說明書。套組可包括反映給予個體之投藥數目的複數個容器。治療用途 / 方法

一些實施例提供一種治療或改善有需要之個體之癌症的方法，其包含向個體投與有效量的本文中所描述之化合物(包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，癌症為淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦癌、肺癌、視網膜細胞癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、腺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎癌、膀胱癌、胰臟癌或脂肪肉瘤。在一些實施例中，癌症由一或多種蛋白質之功能失常介導，其中蛋白質為細胞介素、PDE6、CK1α或ikaros，或其組合。在一些此等實施例中，細胞介素為TNFα、IL-1β、IL-2或IL-6，或其組合。在一個實施例中，疾病由IL-2介導。

在一些實施例中，淋巴瘤為霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、套細胞淋巴瘤或B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，白血病為急性淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia；ALL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia；CML)或慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia；CLL)。在一些實施例中，皮膚癌為黑素瘤或鱗狀細胞癌。

在一些實施例中，腦癌為神經母細胞瘤、神經膠母細胞瘤或星形神經膠質瘤。在其他實施例中，肺癌為非小細胞肺癌或小細胞肺癌。在另其他實施例中，癌症為乳癌或卵巢癌。在又其他實施例中，癌症為視網膜細胞癌、腺癌或脂肪肉瘤。

在一些實施例中，癌症為前列腺癌、肝癌、結腸直腸癌、腎癌、膀胱癌或胰臟癌。

一些實施例提供一種改善或治療有需要之個體之視網膜疾病的方法，其包含向個體投與有效量的本文中所描述之化合物(包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，視網膜疾病為色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa；RP)、體染色體顯性先天性靜止性夜盲(adCSNB)、色盲(ACHM)及纖毛病變。在一些實施例中，纖毛病變選自視網膜纖毛病變、梅克爾-格魯伯症候群(Meckel-Gruber Syndrome)、朱伯特症候群(JBTS)、巴迪特-別鐸症候群(Bardet-Biedl Syndrome)或尤塞氏症候群(Usher Syndrome)。在一些實施例中，癌症由PDE6 (例如PDE6δ或PDE6D)之功能失常或失調介導。

一些其他實施例提供一種改善或治療有需要之個體之發炎性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病或神經退化性疾病的方法，其包含向個體投與有效量的本文中所描述之化合物(包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些實施例中，發炎性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病或神經退化性疾病為纖維化、多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、狼瘡、纖維肌痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸道疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、慢性阻塞性肺病、食物過敏、氣喘或過敏反應(anaphylaxis)。在一些實施例中，發炎性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病或神經退化性疾病由一或多種發炎性細胞介素(諸如TNFα、IL-1β或IL-6或其組合)之功能失常、失調或不當活化介導。在其他實施例中，發炎性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病或神經退化性疾病由IL-2之失調之過度表現所造成。

在治療方法之任何實施例中，本文中所描述之化合物或其鹽可與第二治療劑共投與。

一些實施例提供一種抑制細胞中之CK1α之活性的方法，其包含使細胞與本文中所描述之化合物(包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，細胞具有異常CK1α活性。其他實施例提供一種抑制細胞中之PDE6之活性的方法，其包含使細胞與本文中所描述之化合物(包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，細胞具有異常PDE6活性。在一個實施例中，PDE6為PDE6δ或PDE6D。其他實施例提供一種抑制細胞中之ikaros之活性的方法，其包含使細胞與本文中所描述之化合物(包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，細胞具有異常ikaros活性。在一些實施例中，CK1α為CK1α突變體。在其他實施例中，CK1α為野生型。在一些實施例中，PDE6為PDE6突變體。在一些實施例中，PDE6突變體為c.140-1G＞A PDE6D。在其他實施例中，PDE6為野生型。在一些實施例中，ikaros為突變體。在其他實施例中，ikaros為野生型。在一些實施例中，CK1α、PDE6及/或ikaros經過度表現。

另外實施例提供一種調節細胞中之細胞介素的方法，其包含使細胞與本文中所描述之化合物(包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，該細胞介素為TNFα、IL-1β、IL-2或IL-6，或其組合。在一些實施例中，該方法抑制一或多種本文中所描述之細胞介素。在一個實施例中，該方法下調IL-2。

在一些實施例中，細胞為癌細胞。在一些實施例中，癌細胞選自霍奇金氏淋巴瘤細胞、套細胞淋巴瘤細胞、B細胞淋巴瘤細胞、急性淋巴母細胞白血病(ALL)細胞、急性骨髓性白血病(AML)細胞、慢性骨髓性白血病(CML)細胞、慢性淋巴球性白血病(CLL)細胞、多發性骨髓瘤細胞、視網膜細胞癌細胞、前列腺癌細胞、卵巢癌細胞、鱗狀細胞癌細胞、黑素瘤細胞、肝癌細胞、神經母細胞瘤細胞、腺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、小細胞肺癌細胞、乳癌細胞、結腸直腸癌細胞、腦癌細胞、腎癌細胞、膀胱癌細胞、胰臟癌細胞、脂肪肉瘤細胞、神經膠母細胞瘤細胞、星形神經膠質瘤細胞、頭頸癌細胞、甲狀腺癌細胞及骨肉瘤細胞。

在一些實施例中，細胞在需要癌症治療之個體中。

在一些實施例中，細胞為需要治療視網膜疾病之個體之視網膜細胞。在實施例中，細胞在需要治療視網膜疾病之個體中，該視網膜疾病選自：色素性視網膜炎(RP)、體染色體顯性先天性靜止性夜盲(adCSNB)、色盲(ACHM)、視網膜纖毛病變、梅克爾-格魯伯症候群、朱伯特症候群(JBTS)、巴迪特-別鐸症候群及尤塞氏症候群。

熟習此項技術者已知測定用於治療癌症之方法之有效性的各種指標。適合指標之實例包括(但不限於)細胞生長/增殖之減少、腫瘤大小之減小、臨床結果中之發病率或死亡率之降低及/或疾病反應之其他指標。

在一些實施例中，如接受初始劑量之化合物後若干小時(例如，在接受初始劑量之化合物後60小時)所測定，本文中所描述之化合物(包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽可相對於個體內之治療前水準，引起細胞複製及/或腫瘤大小減小至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多倍。在一些實施例中，與藉由護理標準(例如，阿糖胞苷(cytarabine)以及道諾黴素(daunorubicin)或艾達黴素(idarubicin))實現細胞複製及/或腫瘤大小之減少相比，如在接受初始劑量之化合物後若干小時(例如，在接受初始劑量之化合物後60小時)所測定，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽可引起細胞複製及/或腫瘤大小減小至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多倍，或與用護理標準治療5天後實現之減少相比，可在較短時間段內(例如，在一天、兩天、三天、四天或五天內)實現與護理標準相同之減少。

在一段時間之後，癌症可對一或多種治療劑產生抗性。如本文中所使用，術語「抗性」係指癌細胞對治療劑展現延遲、減少及/或無反應。舉例而言，在用抗癌劑治療後，與患有非抗性癌症之個體內的癌症之生長及/或擴散相比，患有抗性癌症之個體內的癌症之生長及/或擴散可降低至較低程度。在一些實施例中，可向患有對一或多種不同試劑(例如，抗癌劑，諸如烷基化劑、植物鹼、抗腫瘤抗生素、抗代謝物、拓樸異構酶抑制劑、抗微管試劑及檢查點抑制劑)具有抗性之癌症的個體投與本文中所描述之化合物(包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，與對其他藥物具有抗性之發展癌症相比，當用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療個體時，可延遲抗性之發展。

在一些實施例中，與經歷用護理標準(例如，阿糖胞苷以及道諾黴素或艾達黴素)治療之併發症的個體百分比相比，本文中所描述之化合物(包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽可降低經歷來自癌症之併發症的個體百分比。舉例而言，經歷併發症的用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療的個體百分比可比用阿糖胞苷以及道諾黴素或艾達黴素治療之個體低於10%、25%、40%、50%、60%、70%、80%及90%。

與投與其他化合物時之障礙相比，利用如本文中所描述的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的潛在優勢可為對抗性之發展產生更高的障礙。利用如本文中所描述之式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的另外優勢可包括：較低的毒性；副作用之減少；對細胞色素P450幾乎無顯著效應；及/或對p-醣蛋白幾乎無顯著效應；與其他化合物相關，諸如護理標準(例如，阿糖胞苷以及道諾黴素或艾達黴素)。

如熟習此項技術者顯而易知，待投與之適用活體內劑量及特定投藥模式將視年齡、體重、病痛之嚴重程度及所治療哺乳動物物種、所採用之特定化合物及採用此等化合物所出於之特定用途而變化。可由熟習此項技術者使用常規方法(例如，人類臨床試驗及活體外研究)來實現有效劑量水準(亦即，實現所需結果所必需之劑量水準)之測定。

劑量範圍大體上可視所需效應及治療適應症而定。替代地，如熟習此項技術者所理解，劑量可基於患者之體表面積且計算。儘管確切劑量將基於藥物來測定，但在大多數情況下，可關於劑量作出一些歸納。用於成年人類患者之每日劑量方案可為例如0.01 mg至3000 mg各活性成分、較佳介於1 mg與700 mg之間，例如5至200 mg的經口劑量。按個體所需，劑量可為單一劑量或在一或多日之時程中給定的一系列兩次或更多次劑量。在一些實施例中，將投與化合物持續一段連續療法時期，例如持續一週或更長或持續數月或數年。

在針對至少一些病況確定化合物之人類劑量的情況下，可使用彼等相同劑量或介於所確定人類劑量之約0.1%與500%之間，更佳介於約25%與250%之間的劑量。當人類劑量未確定時，如新發現之醫藥組合物之情況下，適合人類劑量可依據ED₅₀ 或ID₅₀ 值或活體外或活體內研究所得之其他適當值推斷，如藉由動物之毒性研究及功效研究所鑑定。

在投與醫藥學上可接受之鹽的情況下，劑量可以游離鹼形式計算。如熟習此項技術者所理解，在某些情形下，可能需要以超過或甚至遠超過上述較佳劑量範圍之量投與本文中所揭示之化合物，以便有效且積極地治療特別有侵襲性的疾病或感染。

劑量及時間間隔可經個別地調節以提供足以維持調節效應或最小有效濃度(minimal effective concentration；MEC)的活性部分之血漿水準。MEC將因各化合物而不同，但可依據活體外資料評估。達成MEC所需之劑量將視個別特徵及投藥途徑而定。然而，HPLC分析或生物分析可用於測定血漿濃度。劑量間隔亦可使用MEC值來確定。組合物應使用維持血漿水準高於MEC持續時間的10-90%、較佳30-90%之間且最佳50-90%之間的方案投與。在局部投藥或選擇性攝取之情況下，藥物之有效局部濃度可與血漿濃度無關。

應注意，主治醫師將瞭解如何且何時因毒性或器官功能失常而終止、中斷或調節投藥。相反，主治醫師亦已知在臨床反應不充足(排除毒性)時將治療調節至較高水準。管理所關注病症時的投藥劑量之量值將隨待治療病況之嚴重強度及投藥途徑而變化。病況之嚴重程度可例如部分地藉由標準預後評估方法來加以評估。另外，劑量及可能的給藥頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。獸醫學中可使用與上文所描述之程式類似之程式。

可使用已知方法來評估本文中所揭示之化合物的功效及毒性。舉例而言，可藉由測定對細胞株(諸如哺乳動物且較佳人類細胞株)之活體外毒性來確定特定化合物或共用某些化學部分之一小類化合物之毒理學。此等研究之結果通常可預測動物(諸如哺乳動物，或更尤其人類)中之毒性。替代地，可使用已知方法來測定動物模型(諸如小鼠、大鼠、兔或猴)中之特定化合物之毒性。特定化合物之功效可使用若干公認方法(諸如活體外方法、動物模型或人類臨床試驗)來確定。當選擇模型來測定功效時，熟習此項技術者可由目前先進技術指導來選擇適當模型、劑量、投藥途徑及/或方案。另外治療劑

一些實施例提供一種醫藥組合物，其包含本文中所描述之化合物(包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)之化合物)或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽及第二治療劑。在一些實施例中，第二治療劑為抗炎劑。在一些實施例中，第二治療劑為非類固醇抗炎劑。在一些實施例中，第二治療劑為抗癌劑。在一些實施例中，第二治療劑為免疫刺激劑。在一些實施例中，第二治療劑為免疫抑制劑。在一些實施例中，第二治療劑為抗體。

在一些實施例中，第二治療劑選自阿司匹林(aspirin)；二氟尼柳(diflunisal)；雙水楊酸酯；乙醯胺苯酚；布洛芬(ibuprofen)；右布洛芬(dexibuprofen)；萘普生(naproxen)；非諾洛芬(fenoprofen)；酮洛芬(ketoprofen)；右酮洛芬(dexketoprofen)；氟比洛芬(flurbiprofen)；奧沙普嗪(oxaprozin)；洛索洛芬(loxoprofen)；吲哚美辛(indomethacin)；托美丁(tolmetin)；舒林酸(sulindac)；依託度酸(etodolac)；酮咯酸(ketorolac)；雙氯芬酸(diclofenac)；醋氯芬酸(aceclofenac)；萘丁美酮(nabumetone)；烯醇酸；吡羅昔康(piroxicam)；美洛昔康(meloxicam)；替諾昔康(tenoxicam)；屈噁昔康(droxicam)；氯諾昔康(lornoxicam)；伊索昔康(isoxicam)；甲芬那酸；甲氯芬那酸；氟芬那酸；托芬那酸；磺醯苯胺；氯尼辛(clonixin)；利克飛龍(licofelone)；地塞米松(dexamethasone)；及強的松(prednisone)。在一些實施例中，第二治療劑為氮芥；環磷醯胺；美法侖(melphalan)；氯芥苯丁酸(chlorambucil)；異環磷醯胺；白消安(busulfan)；N-亞硝基-N-甲基脲(MNU)；卡莫司汀(carmustine) (BCNU)；洛莫司汀(lomustine) (CCNU)；司莫司汀(semustine) (MeCCNU)；福莫司汀(fotemustine)；鏈佐黴素；達卡巴嗪(dacarbazine)；米托唑胺(mitozolomide)；替莫唑胺(temozolomide)；噻替派(thiotepa)；絲裂黴素；地吖醌(diaziquone) (AZQ)；順鉑(cisplatin)；卡鉑(carboplatin)；或奧沙利鉑(oxaliplatin)。在一些實施例中，第二治療劑為長春新鹼(vincristine)；長春鹼(vinblastine)；長春瑞賓(vinorelbine)；長春地辛(vindesine)；長春氟寧(vinflunine)；太平洋紫杉醇(paclitaxel)；多烯紫杉醇(docetaxel)；依託泊苷(etoposide)；替尼泊苷(teniposide)；托法替尼(tofacitinib)；伊沙匹隆(ixabepilone)；伊立替康(irinotecan)；拓朴替康(topotecan)；喜樹鹼(camptothecin)；小紅莓(doxorubicin)；或米托蒽醌(mitoxantrone)。在一些實施例中，第二治療劑為放線菌素(actinomycin)；博萊黴素(bleomycin)；普卡黴素(plicamycin)；絲裂黴素；道諾黴素；表柔比星(epirubicin)；艾達黴素；吡柔比星(pirarubicin)；阿柔比星(aclarubicin)；米托蒽醌；環磷醯胺；甲胺喋呤(methotrexate)；5-氟尿嘧啶；潑尼松龍(prednisolone)；醛葉酸；甲胺喋呤；美法侖；卡培他濱(capecitabine)；氮芥(mechlorethamine)；烏拉莫司汀(uramustine)；氯芥苯丁酸；異環磷醯胺；苯達莫司汀(bendamustine)；6-巰基嘌呤；或丙卡巴肼(procarbazine)。在一些實施例中，第二治療劑為克拉屈濱(cladribine)；培美曲塞(pemetrexed)；氟達拉濱(fludarabine)；吉西他濱(gemcitabine)；羥基脲；奈拉濱(nelarabine)；氯法拉濱(clofarabine)；地西他濱(decitabine)；阿糖胞苷(cytarabine)；阿糖胞苷脂質體；普拉曲沙(pralatrexate)；氟尿苷(floxuridine)；秋水仙鹼(colchicine)；硫鳥嘌呤；卡巴他賽(cabazitaxel)；拉洛他賽(larotaxel)；奧他賽(ortataxel)；替司他賽(tesetaxel)；胺基喋呤；培美曲塞；雷替曲塞(raltitrexed)；或卡莫氟(carmofur)。在一些實施例中，第二治療劑為阿紮胞苷(azacitidine)；地西他濱；羥基脲；拓朴替康；伊立替康；貝洛替康(belotecan)；替尼泊苷；阿柔比星；表柔比星；艾達黴素；胺柔比星(amrubicin)；吡柔比星(pirarubicin)；伐柔比星(valrubicin)；左柔比星(zorubicin)；米托蒽醌；匹蒽醌(pixantrone)；氮芥；氯芥苯丁酸；潑尼莫司汀(prednimustine)；烏拉莫司汀；雌莫司汀(estramustine)；卡莫司汀；洛莫司汀；福莫司汀；尼莫司汀(nimustine)；雷莫司汀(ranimustine)；卡波醌(carboquone)；噻替派(thioTEPA)；三亞胺醌(triaziquone)；或三伸乙基蜜胺(triethylenemelamine)。在一些實施例中，第二治療劑為奈達鉑(nedaplatin)；賽特鉑(satraplatin)；丙卡巴肼；達卡巴嗪；替莫唑胺；六甲蜜胺(altretamine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；哌泊溴烷(pipobroman)；放線菌素；博萊黴素；普卡黴素；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；胺基乙醯丙酸甲酯；乙丙昔羅(efaproxiral)；他拉泊芬(talaporfin)；替莫泊芬(temoporfin)；維替泊芬(verteporfin)；奧爾沃昔布(alvocidib)；塞利昔布(seliciclib)；帕泊昔布(palbociclib)；硼替佐米(bortezomib)；卡非唑米(carfilzomib)；阿那格雷(anagrelide)；馬索羅酚(masoprocol)；奧拉帕尼(olaparib)；貝林司他(belinostat)；帕比司他(panobinostat)；羅米地辛(romidepsin)；沃林司他(vorinosta)；艾德昔布(idelalisib)；阿曲生坦(atrasentan)；貝瑟羅汀(bexarotene)；睾內酯(testolactone)；安吖啶(amsacrine)；曲貝替定(trabectedin)；亞利崔托寧(alitretinoin)；維甲酸(tretinoin)；地美可辛(demecolcine)；依沙蘆星(elsamitrucin)；依託格魯(etoglucid)；氯尼達明(lonidamine)；硫蒽酮(lucanthone)；米托胍腙(mitoguazone)；米托坦(mitotane)；奧利默森(oblimersen)；高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)；或艾瑞布林(eribulin)。在一些實施例中，第二治療劑為硫唑嘌呤(azathioprine)；黴酚酸(mycophenolic acid)；來氟米特(leflunomide)；特立氟胺(teriflunomide)；他克莫司(tacrolimus)；環孢素；吡美莫司(pimecrolimus)；阿貝莫司(abetimus)；胍立莫司(gusperimus)；來那度胺(lenalidomide)；泊利度胺(pomalidomide)；沙立度胺(thalidomide)；阿那白滯素(anakinra)；西羅莫司(sirolimus)；依維莫司(everolimus)；地磷莫司(ridaforolimus)；坦西莫司(temsirolimus)；烏米莫司(umirolimus)；佐他莫司(zotarolimus)；依庫珠單抗(eculizumab)；阿達木單抗(adalimumab)；阿非莫單抗(afelimomab)；聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)；戈利木單抗(golimumab)；英利昔單抗；奈瑞莫單抗(nerelimomab)；美泊利單抗(mepolizumab)；奧馬珠單抗(omalizumab)；法拉莫單抗(faralimomab)；艾思莫單抗(elsilimomab)；雷布瑞奇單抗(lebrikizumab)；優特克單抗(ustekinumab)；依那西普；奧昔珠單抗(otelixizumab)；替利珠單抗(teplizumab)；維西珠單抗(visilizumab)；克立昔單抗(clenoliximab)；凱利昔單抗(keliximab)；紮木單抗(zanolimumab)；艾法珠單抗(efalizumab)；厄利珠單抗(erlizumab)；奧比珠單抗(obinutuzumab)；利妥昔單抗(rituximab)；或奧克珠單抗(ocrelizumab)。在一些實施例中，第二治療劑為帕考珠單抗(pascolizumab)；戈米西單抗(gomiliximab)；盧米西單抗(lumiliximab)；替奈昔單抗(teneliximab)；托珠單抗(toralizumab)；阿塞珠單抗(aselizumab)；加利昔單抗(galiximab)；加維莫單抗(gavilimomab)；盧利珠單抗(ruplizumab)；貝利單抗(belimumab)；布里莫德(blisibimod)；伊匹單抗(ipilimumab)；曲美單抗(tremelimumab)；柏替木單抗(bertilimumab)；樂地單抗(lerdelimumab)；美泊珠單抗(metelimumab)；那他珠單抗(natalizumab)；托西利單抗(tocilizumab)；奧度莫單抗(odulimomab)；巴利昔單抗(basiliximab)；達利珠單抗(daclizumab)；伊諾莫單抗(inolimomab)；阿佐莫單抗(zolimoma)；阿托木單抗(atorolimumab)；西利珠單抗(cedelizumab)；芳妥珠單抗(fontolizumab)；馬司莫單抗(maslimomab)；莫羅木單抗(morolimumab)；普羅珠單抗(pembrolizumab)；培克珠單抗(pexelizumab)；瑞利珠單抗(reslizumab)；羅維珠單抗(rovelizumab)；希普利珠單抗(siplizumab)；他利珠單抗(talizumab)；阿替莫單抗(telimomab)；伐利昔單抗(vapaliximab)；維帕莫單抗(vepalimomab)；阿巴西普(abatacept)；貝拉西普(belatacept)；佩蘇西普(pegsunercept)；阿柏西普(aflibercept)；阿法西普(alefacept)；或利納西普(rilonacept)。實例

儘管已出於明確性及理解之目的藉助於說明及實例相當詳細地描述前文，但熟習此項技術者應理解，可在不背離本發明之精神之情況下進行眾多及各種修改。因此，應清楚地理解，本文中所揭示之形式僅為說明性的且並不意欲限制本發明之範疇，而確切而言亦涵蓋屬於本發明真實範疇及精神內之所有修改及替代方案。

本文中所揭示之化合物之表徵藉由Bruker AV-500及DRX-500 NMR光譜儀及Perkin Elmer PE-SCIEX API-150質譜儀執行。實例 1 . 化合物 1 ： 3-(4- 環戊基 -6- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 )-2,6- 哌啶二酮

向3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(1.92 g，7.79 mmol)於CCl₄ (45 mL)中之溶液中添加NBS (1.43 g，8.03 mmol)。添加過氧化二苯甲醯基(250 mg，0.76 mmol)且將混合物在80℃下加熱4 h。將混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，且用飽和NaHCO₃ 水溶液洗滌。有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮，以得到呈油狀物之3-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(2.54 g，定量產率)

將3-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(2.54 g，7.79 mmol)溶解於ACN (15 ml)中且添加至4,5-二胺基-5-側氧基戊酸第三丁酯鹽酸鹽(1.85 g，7.79 mmol)及K₂ CO₃ (2.70 g，19.5 mmol)於ACN (45 mL)中之混合物中。將混合物在60℃下加熱2 h，濃縮，溶解於EA中且用H₂ O洗滌。有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮，以得到呈固體狀之5-胺基-4-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(2.87 g，產率89%)。

向5-胺基-4-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(1.50 g，3.61 mmol)於甲苯/H₂ O (23 mL:3 mL)中之溶液中添加2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(840 mg，4.33 mmol)，隨後添加K₂ CO₃ (1.28 g，9.26 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ (600 mg，0.735 mmol)。在用N₂ 沖洗之後，將混合物在85℃下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫，經由Celite^® 過濾，用EA稀釋且用H₂ O洗滌。有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠(Biotage)用EA溶離來純化殘餘物，以得到5-胺基-4-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(938 mg，產率65%)。

向5-胺基-4-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(1.04 g，2.59 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液中添加Pd/C (催化性)。將混合物在H₂ 下攪拌16 h，接著經由Celite^® 過濾且濃縮，以得到5-胺基-4-(4-環戊基-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(805 mg，產率77%)。

向5-胺基-4-(4-環戊基-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(805 mg，1.99 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL)。將混合物攪拌3 h，接著濃縮。添加ACN (40 mL)，接著添加CDI (1.30 g，8.07 mmol)及TEA (0.5 mL)。將混合物在80℃下加熱2 h，接著濃縮，溶解於EA中且用飽和NaHCO₃ 洗滌。有機層經MgSO₄ 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠(Biotage)用EA溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之3-(4-環戊基-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(320 mg，產率50%)。MS (ESI)m/z 331.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.99 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.34-4.47 (m, 2H), 3.07-2.88 (m, 2H), 2.62 (d, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 4H)。實例 2. 化合物 2 ： 3-(4- 環戊基 -2- 異吲哚啉醯基 )-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用5-胺基-4-(4-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯代替5-胺基-4-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯來製備化合物2。MS (ESI)m/z 313.1 [M+H]⁺ 。實例 3. 化合物 3 ： 3-(4- 環己基 -6- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 )-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用2-(環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環代替2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環來製備化合物3。MS (ESI)m/z 345.1 [M+H]⁺ 。實例 4 。 化合物 4 ： 3-(4- 環戊基 -6- 氟 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-3- 甲基哌啶 -2,6- 二酮

向0℃下之3-胺基-3-甲基哌啶-2,6-二酮(520 mg，2.91 mmol，HCl鹽)於DMF (12 mL)中之溶液中添加TEA (736.6 mg，7.279 mmol)及3-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(788.5 mg，2.426 mmol)。將混合物在50℃下加熱隔夜。濃縮混合物且使用矽膠用0%至5% MeOH/DCM溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之3-(4-溴-6-氟-1-側氧基吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(552 mg，產率64%)。

向3-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(250 mg，0.7062 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(205.5 mg，1.059 mmol)及K₂ CO₃ (194.9 mg，1.412 mmol)。用N₂ 沖洗混合物且添加Pd(dppf)Cl₂ (206.7 mg，0.2825 mmol)。將混合物在100℃下加熱隔夜，接著濃縮。用H₂ O稀釋所得殘餘物且用DCM萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠用10%至80%之EA/PE溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之3-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(150 mg，產率62%)。

向3-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-甲基哌啶-2,6-二酮(150 mg，0.439 mmol)於MeOH (4 mL)及DCM (3 mL)中之溶液中添加Pd/C (200 mg)。用H₂ 沖洗混合物，接著在H₂ 下攪拌12 h。過濾混合物且濃縮濾液。使用矽膠用1%至90%之EA/石油溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之化合物4 (84.6 mg，產率56%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.90 (s, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.21 - 7.24 (m, 1H), 4.64 - 4.75 (m, 2H), 3.08 - 3.12 (m, 1H), 2.71 - 2.76 (m, 1H), 2.60 - 2.68 (m, 1H), 2.54 - 2.55 (m, 1H), 2.05 - 2.07 (m, 2H), 1.86 - 1.91 (m, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.60 - 1.67 (m, 4H)。MS (ESI)m/z 345 [M+H]⁺ 。實例 5 . 化合物 5 ： 3-(4- 環丙基 -6- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 )-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用2-環丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環代替2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環來製備化合物5。MS (ESI)m/z 303.0 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 5.14 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.03-1.01 (m, 2H), 0.85-0.84 (m, 2H)。實例 6. 化合物 6 ： 3-(4- 環戊基 -6- 氟 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -2,6- 二酮

向0℃下之3-胺基-4-甲基哌啶-2-酮(76 mg，0.59 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(159 mg，1.24 mmol)及3-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸酯(160 mg，0.494 mmol)。將混合物在50℃下加熱隔夜。濃縮混合物且使用矽膠用0%至5% MeOH/DCM溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之4-溴-6-氟-2-(4-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1-酮(152 mg，產率91%)。

向4-溴-6-氟-2-(4-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1-酮(152 mg，0.4470 mmol)於甲苯/水(10 mL/1 mL)中之溶液中添加2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(130 mg，0.671 mmol)及K₂ CO₃ (123.4 mg，0.894 mmol)。用N₂ 沖洗混合物且添加Pd(dppf)Cl₂ (131 mg，0.179 mmol)。將混合物在100℃下加熱隔夜，接著濃縮。用H₂ O稀釋殘餘物且用DCM萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠用10%至100%之EA/PE溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-2-(4-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1-酮(75 mg，產率52%)。

向4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-2-(4-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1-酮(75 mg，0.2286 mmol)於MeOH (3 mL)及DCM (1.5mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg)。用H₂ 沖洗混合物，接著在H₂ 下攪拌12 h。過濾且濃縮混合物。使用矽膠用1%至90%之EA/石油溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之4-環戊基-6-氟-2-(4-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1-酮(75.4 mg，產率99.5%)。

向4-環戊基-6-氟-2-(4-甲基-2-側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1-酮( 65.4 mg，0.198 mmol)於ACN (12 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(Dess-Martin) (185 mg，0.436 mmol)及濕DMSO (18滴)。將混合物在120℃下微波加熱45 min。將混合物冷卻至室溫且用飽和Na₂ S₂ O₃ (5 mL)淬滅。用DCM萃取混合物。合併之有機層用NaHCO₃ (飽和)/Na₂ S₂ O₃ (10%) (1:1)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠用10%至60%之EA/石油溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之化合物6 (27.9 mg，產率36%)。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.04 (s, 1H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.32 - 7.35 (m, 1H), 4.89 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.45 (m, 2H), 3.06 - 3.10 (m, 1H), 2.60 - 2.69 (m, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.63 (s, 4H), 0.90 (d,J = 5.6 Hz, 3H)。MS (ESI)m/z 345 [M+H]⁺ 。實例 7. 化合物 7 ： 3-[4-(4,4- 二甲基環己基 )-6- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 ]-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用5-胺基-4-(4-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯代替5-胺基-4-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯來製備化合物7。MS (ESI)m/z 372.43 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 10.999 (s, 1 H), 7.47-7.44 (d, 1 H), 7.34-7.32 (d, 1 H), 5.13-5.122 (dd, 1 H), 4.468 (d, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 2.954-2.881 (t, 1 H), 2.61-2.49 (m, 2 H), 2.44-2.41 (d, 1 H), 2.025-1.99 (m, 1 H), 1.699-1.60 (m, 4 H), 1.47 (d, 2 H), 1.34-1.299 (t, 2 H), 1.005 (s, 3 H), 0.941(s, 3 H)。實例 8. 化合物 8 ： 3-[4-(4,4- 二甲基 -1- 環己 -1- 基 )-6- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 ]-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用2-(4,4-二甲基-1-環己-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環代替2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環來製備化合物8。MS (ESI)m/z 371.1 [M+H]⁺ 。實例 9. 化合物 9 ： 3-[4-(4,4- 二氟 -1- 環己 -1- 基 )-6- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 ]-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用2-(4,4-二氟-1-環己-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環代替2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環來製備化合物9。MS (ESI)m/z 379.1 [M+H]⁺ 。實例 10. 化合物 10 ： 4- 環戊基 -2-(2,6- 二側氧基哌啶 -3- 基 ) 異吲哚啉 -1,3- 二酮

向3-溴鄰苯二甲酸(3.20 g，12.3 mmol)於DMF (16 mL)中之溶液中添加NaHCO₃ (1.2 g，14.7 mmol)，隨後添加碘甲烷(0.92 mL，14.7 mmol)。將混合物在75℃下加熱3 h。將混合物冷卻至室溫，接著用H₂ O稀釋且用第三丁基甲基醚萃取。合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌且經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠用50:1至10:1之PE/EA溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之3-溴鄰苯二甲酸二甲酯(3.7 g，產率84%)。

向3-溴鄰苯二甲酸二甲酯(1.00 g，3.67 mmol)於二噁烷/ H₂ O(20 mL/2 mL)中之混合物中添加2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(852 mg，4.40 mmol)及K₂ CO₃ (1.26 g，9.15 mmol)。用N₂ 沖洗混合物，接著添加Pd(dppf)Cl₂ (536 mg，0.73 mmol)。將混合物在100℃加熱隔夜，接著濃縮。用H₂ O稀釋殘餘物且用EA萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型TLC用EA溶離來純化殘餘物，得到呈油狀物之3-(環戊-1-烯-1-基)鄰苯二甲酸二甲酯(876 mg，產率92%)。

向3-(環戊-1-烯-1-基)鄰苯二甲酸二甲酯(876 mg，3.37 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (180 mg)。用H₂ 沖洗混合物，接著在H₂ 下攪拌隔夜。過濾且濃縮混合物，得到3-環戊基鄰苯二甲酸二甲酯(951 mg，粗產物)。

向3-環戊基鄰苯二甲酸二甲酯(951 mg，3.63 mmol)於二噁烷(6 mL)中之溶液中添加2N NaOH (3.63 mL，7.26 mmol)。將混合物在85℃加熱48 h，接著濃縮。使用2N HCl將殘餘物調節至pH 3，接著用EA萃取。有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，得到呈固體之粗3-環戊基鄰苯二甲酸(800mg)。

將3-環戊基鄰苯二甲酸(100 mg，0.43 mmol)於乙酸酐(5 mL)中之溶液在140℃加熱3 h，接著濃縮，得到呈固體之4-環戊基異苯并呋喃-1,3-二酮( 100 mg，粗產物)。

向4-環戊基異苯并呋喃-1,3-二酮(100 mg，0.46 mmol)於乙酸(5 mL)中之溶液中添加3-胺基哌啶-2,6-二酮(76 mg，0.46 mmol)及乙酸鈉(75 mg，0.92 mmol)。將混合物在130℃加熱隔夜，接著濃縮。藉由製備型TLC用EA溶離來純化殘餘物，得到呈固體之化合物10 (54 mg，產率36%)。MS (ESI)m/z 327.1 [M+H]⁺ 。¹ HNMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) δ 11.11 (s, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.74 - 7.72 (m, 1H), 5.12 (dd,J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.48 - 2.46 (m, 1H), 2.07 - 2.06 (m, 2H), 2.05 - 2.03 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 4H)。實例 11. 化合物 11 ： 3-[4-(4,4- 二氟環己基 )-6- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 ]-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用5-胺基-4-(4-(4,4-二氟環己-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯代替5-胺基-4-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯來製備化合物11。MS (ESI)m/z 380.36 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.024 (s, 1 H), 7.381 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 5.16-5.14 (d, 1 H), 4.504 (d, 1 H), 4.376 (d, 1 H), 2.996-2.931 (m, 1 H), 2.904-2.81 (t, 1 H), 2.63-2.60 (d, 1 H), 2.49-2.37 (m, 1 H), 2.043-2.017 (m, 4 H), 1.47 (t, 2 H), 1.914-1.86 (m, 2 H), 1.80-1.73 (m, 3 H), 1.70-1.68 (m, 2 H)。實例 12. 化合物 12 ： 3-(4- 環戊基 -6- 氟 -3- 側氧基 -2- 異吲哚啉醯基 )-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物10，但使用3-溴-5-氟鄰苯二甲酸代替3-溴鄰苯二甲酸來製備化合物12。MS (ESI)m/z 345.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.12 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 5.13 (dd,J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1 H), 2.62-2.46 (m, 2H), 2.08-2.02 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 4H)。實例 13. 化合物 13 ： 3-(4- 環丙基 -2- 異吲哚啉醯基 )-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物5，但使用5-胺基-4-(4-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯代替5-胺基-4-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯來製備化合物13。MS (ESI)m/z 285.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.52 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 5.14 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.57-4.36 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.00-0.98 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H)。實例 14. 化合物 14 ： 3-(4- 環戊基 -6- 甲氧基 -2- 異吲哚啉醯基 )-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用6-溴-4-甲氧基-2-甲苯甲酸酯代替3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸酯來製備化合物14。MS (ESI)m/z 343.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ10.97 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 5.11 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.43-4.23 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.05-2.87 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 3H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 4H)。實例 15. 化合物 15 ： 3-(4- 環庚基 -6- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 )-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用2-(1-環庚烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環代替2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環來製備化合物15。MS (ESI)m/z 358.41 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.01 (s, 1 H), 7.36-7.39 (m, 2 H), 5.15-5.11 (dd, 1 H), 4.491 (d, 1 H), 4.33 (d, 1 H), 2.954-2.881 (t, 1 H), 2.891-2.88 (t, 1 H), 2.79-2.75 (d, 1 H), 2.5-2.49 (d, 1 H), 2.039-2.01 (m, 1 H), 1.80-1.78 (bm, 4 H), 1.70-1.68 (m, 4 H), 1.005 (s, 3 H), 1.6-1.5 (m, 4 H)。實例 16. 化合物 16 ： 3-(4- 環戊基 -5,6- 二氟 -2- 異吲哚啉醯基 )-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用5-胺基-4-(4-溴-5,6-二氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯代替5-胺基-4-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯來製備化合物16。MS (ESI)m/z 348.8 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.01 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 5.10-5.13 (m, 1H), 4.50-4.53 (d,1H), 4.38-4.40 (d, 1H), 3.12-3.17 (m,1H), 2.94-2.99 (m, 1H), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H), 1.99-2.05(m, 3H), 1.83-1.90 (m, 2 H), 1.66-1.80 (m, 4 H)。實例 17. 化合物 17 ： 3-(4-( 二氟甲基 )-6- 氟 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮

將3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(3.00 g，12.2 mmol)、Zn(CN)₂ (1.12 g，9.7 mmol)及Pd(PPh₃ )₄ (1.4 g，0.09 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在100℃下在N₂ 下攪拌6 h。濃縮混合物且倒入H₂ O中，接著用第三丁基甲基醚萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠用50:1至20:1之PE/EA溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之3-氰基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.73 g，產率87%)。

向0℃下之3-氰基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(600 mg，3.10 mmol)於吡啶/H₂ O/乙酸(5 mL/5 mL/5 mL)中之溶液中添加NaH₂ PO₂ (2.14 g，24.8 mmol)及雷尼鎳(Raney Ni) (1.0 g)。在0℃下5 h之後，使用1N HCl酸化混合物且用DCM萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠用0%至5%EA/PE溶離來純化殘餘物，以得到呈油狀物之5-氟-3-甲醯基-2-甲基苯甲酸甲酯(200 mg，產率33%)。

向5-氟-3-甲醯基-2-甲基苯甲酸甲酯(300 mg，1.5 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DAST (1.11 g，7.6 mmol)。將混合物攪拌隔夜，接著冷卻至0℃，使用飽和NaHCO₃ (水溶液)中和且用DCM萃取。合併之有機層經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮。使用矽膠用0%至10%之EA/PE溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之3-(二氟甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(208 mg，產率46%)。

向3-(二氟甲基)-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(200 mg，0.70 mmol)於四氯化碳(6 mL)中之溶液中添加NBS (138 mg，0.77 mmol)及過氧化苯甲醯(17 mg，0.07 mmol)。將混合物在80℃下加熱隔夜，接著過濾且濃縮。使用矽膠用0%至10%之EA/PE溶離來純化殘餘物，以得到呈油狀物之2-(溴甲基)-3-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(240 mg，產率53%)。

向2-(溴甲基)-3-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(140 mg，純度60%，0.284 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加3-胺基哌啶-2,6-二酮(46.7 mg，0.284 mmol)及TEA (86.0 mg，0.85 mmol)。將混合物在50℃下加熱2 h，接著用H₂ O稀釋且用EA萃取。濃縮合併之有機層，接著用DCM濕磨殘餘物，以得到呈固體狀之化合物17 (41.8 mg，產率28%)。MS (ESI) m/z 313.0 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) δ: 11.02 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.26 (t,J = 54.8 Hz, 1H), 5.16 (dd,J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.60 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 4.60 (d,J = 18.0 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H)。實例 18. 化合物 18 ： 3-(4- 環戊基 -6- 氟 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-3- 乙基哌啶 -2,6- 二酮

向0℃下之5-氟-2-甲基苯甲酸(3.00 g，19.5 mmol)於H₂ SO₄ (30 mL)中之溶液中添加NBS (3.40 g，19.5 mmol)。在0℃下3 h之後，將混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物緩慢倒入冰水中且用EA萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且濃縮，以得到呈固體狀之3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸(4.2 g，粗產物)。

向3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸(4.2 g，粗產物)於MeOH (16 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(2.5 mL)。將混合物在90℃下加熱3 h，接著濃縮。使用矽膠用0%至3%之EA/PE溶離來純化殘餘物，以得到呈油狀物之3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.3 g，產率51%)。

向3-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(2.00 g，8.13 mmol)於四氯化碳(20 mL)中之溶液中添加NBS (2.20 g，12.2 mmol)及AIBN (533 mg，3.25 mmol)。將混合物在90℃下加熱隔夜，接著濃縮。使用矽膠用0%至3%之EA/PE溶離來純化殘餘物，以得到呈油狀物之3-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(2.5 g，產率96%)。

向3-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(1.19 g，3.67 mmol)及TEA (927 mg，9.18 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加3-胺基-3-乙基哌啶-2,6-二酮(837 mg，4.4 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液。將混合物在50℃下加熱3 h，接著濃縮。用EA濕磨殘餘物，以得到呈固體狀之3-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-乙基哌啶-2,6-二酮(870 mg，產率64%)。

向3-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-乙基哌啶-2,6-二酮(770 mg，2.09 mmol)於二噁烷/H₂ O (15 mL/15 mL)中之溶液中添加2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(487 mg，2.51 mmol)及K₂ CO₃ (722 mg，5.23 mmol)。用N₂ 沖洗混合物，接著添加Pd(dppf)Cl₂ (307 g，0.42mmol)。將混合物在100℃下加熱3 h，接著冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液且使用矽膠用0%至9%之EA/PE溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之3-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-乙基哌啶-2,6-二酮(509 mg，產率68%)。

向3-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-乙基哌啶-2,6-二酮(208 mg，0.58 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (含量10%，200 mg)。用H₂ 沖洗混合物，接著在H₂ 下攪拌12 h。經由Celite^® 墊過濾混合物且濃縮濾液。使用矽膠用100:1至50:1之DCM/MeOH溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之化合物18 (86.2 mg，產率42%)。MS (ESI)m/z 359.1 [M+H]⁺ 。¹ HNMR (DMSO-d₆ , 400 MHz) δ 10.88 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1 H), 7.23 - 7.20 (m, 1 H), 4.60 (q,J = 18.0 Hz, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1 H), 2.58 - 2.53 (m, 3 H), 2.16 - 2.04 (m, 5 H), 1.82 - 1.78 (m, 2 H), 1.68 - 1.59 (m, 4 H), 0.96 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。實例 19. 化合物 19 ： 3-(4- 環戊基 -6- 氟 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 吡咯啶 -2,5- 二酮

向3-溴-2-(溴甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(440 mg，1.35 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2,4-二胺基-4-側氧基丁酸甲酯(237 mg，1.63 mmol)及TEA (411 mg，4.07 mmol)。將混合物在50℃下加熱3 h，接著濃縮。使用矽膠用0%至70%之EA/PE溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之4-胺基-2-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-4-側氧基丁酸甲酯(336 mg，產率69%)。

向4-胺基-2-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-4-側氧基丁酸甲酯(116 mg，0.323 mmol)於1,4-二噁烷/H₂ O (4 mL/0.4 mL)中之溶液中添加2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(75.2 mg，0.387 mmol)及K₂ CO₃ (89.2 mg，0.646 mmol)。用N₂ 沖洗混合物且添加Pd(dppf)Cl₂ (47.3 mg，0.065 mmol)。將混合物在83℃下加熱隔夜，接著冷卻至室溫且過濾。濃縮濾液且使用矽膠用10%至80%之EA/石油溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之4-胺基-2-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-4-側氧基丁酸(91 mg，產率85%)。

向4-胺基-2-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-4-側氧基丁酸(91 mg，0.27 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加CDI (133 mg，0.822 mmol)。將混合物在83℃下加熱隔夜，接著濃縮且使用矽膠用0%至50%之EA/石油溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之3-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)吡咯啶-2,5-二酮(25 mg，產率25%)。

向3-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)吡咯啶-2,5-二酮(44 mg，0.14 mmol)於MeOH (1 mL)及DCM (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (40 mg)。用H₂ 沖洗混合物，接著在H₂ 下攪拌12 h。過濾且濃縮混合物。藉由製備型TLC用EA溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之化合物19 (19.1 mg，產率43%)。MS (ESI)m/z 317.0 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.46 (s, 1 H), 7.40 - 7.30 (m, 2 H), 5.27 (t,J = 8.0 Hz, 1 H), 4.69 - 4.32 (m, 2 H), 3.09 - 3.07 (m, 1 H), 2.97 - 2.94 (m, 2 H), 2.04 - 2.01 (m, 2 H), 1.80 - 1.79 (m, 2 H), 1.63 - 1.60 (m, 4 H)。實例 20. 化合物 20 ： 3-(4- 環丁基 -6- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 )-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用環丁基硼酸頻哪醇酯代替2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環來製備化合物20。MS (ESI)m/z 317.0 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.98 (s, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 5.11 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H) , 1.86-1.81 (m, 1H)。實例 21. 化合物 21 ： 3-(4- 環戊基 -6- 氟 -5- 甲基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮

向2,4-二甲基-5-氟苯甲酸甲酯(0.512 g，2.81 mmol)於H₂ O/MeOH (2:2 mL)中之溶液中添加LiOH (0.202 g，8.43 mmol)。在2 h之後，濃縮混合物且添加1N HCl直至溶液變成酸性且固體沈澱。過濾產生呈固體狀之2,4-二甲基-5-氟苯甲酸(0.472 g，定量產率)。

向0℃下之2,4-二甲基-5-氟苯甲酸(0.472 g，2.81 mmol)於H₂ SO₄ (4 mL)中之溶液中添加NBS (0.505 g，2.83 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，接著倒入冰中且用EA萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且濃縮，以得到呈固體狀之3-溴-2,4-二甲基-5-氟苯甲酸(0.513 g，產率75%)。

向3-溴-2,4-二甲基-5-氟苯甲酸(0.513 g，2.08 mmol)於MeOH (12 mL)中之溶液中逐滴添加H₂ SO₄ (2 mL)。將混合物在60℃下加熱16 h。混合物經濃縮且用EA萃取。有機相用水及鹽水洗滌，接著濃縮。使用矽膠用0%至10% EA/己烷溶離來純化殘餘物，以得到呈固體狀之3-溴-2,4-二甲基-5-氟苯甲酸甲酯(0.400 g，產率74%)。

向3-溴-2,4-二甲基-5-氟苯甲酸甲酯(0.400g，1.54 mmol)於四氯化碳(10 mL)中之溶液中添加NBS (0.301g，1.69 mmol)及過氧化苯甲醯(0.074g，0.307 mmol)。將混合物在80℃下加熱4 h。過濾混合物以移除未反應固體且濃縮，以得到3-溴-2-(溴甲基)-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯。

向3-溴-2-(溴甲基)-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(0.520 g，1.54 mmol)於ACN (12 mL)中之溶液中添加4,5-二胺基-5-側氧基戊酸第三丁酯(0.366 g，1.54 mmol)及K₂ CO₃ (0.532 g，3.85 mmol)。將混合物在60℃下加熱6 h。混合物經濃縮，接著用EA萃取。有機相用水及鹽水洗滌，接著濃縮。用乙醚沈澱產物，以得到呈固體狀之5-胺基-4-(4-溴-6-氟-5-甲基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(0.359 g，產率54%)。

向5-胺基-4-(4-溴-6-氟-5-甲基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(0.209 g，0.488 mmol)於甲苯/水(4 mL/0.4 mL)中之溶液中添加環戊烯-1-硼酸、頻哪醇酯(0.195 g，0.976 mmol)、K₂ CO₃ (0.202 g，1.465 mmol)及Pd(dppf)Cl₂ (0.793 g，0.976 mmol)。將混合物在90℃下加熱16 h，接著濃縮。使用矽膠用EA溶離來純化殘餘物，以得到5-胺基-4-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-5-甲基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(0.200 g，產率98%)。

向5-胺基-4-(4-(環戊-1-烯-1-基)-6-氟-5-甲基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(0.203 g，0.488 mmol)於MeOH (18 mL)中之溶液中以每次約0.200 g添加氫氧化鈀及Pd/C。用H₂ 沖洗混合物且在H₂ 下攪拌隔夜。過濾且濃縮混合物，以得到5-胺基-4-(4-環戊基-6-氟-5-甲基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(0.145 g，產率71%)。

向5-胺基-4-(4-環戊基-6-氟-5-甲基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯(0.145 g，0.346 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在1 h之後，濃縮溶液，以得到5-胺基-4-(4-環戊基-6-氟-5-甲基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(0.125 g，產率99%)。

向5-胺基-4-(4-環戊基-6-氟-5-甲基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸(0.125 g，0.346 mmol)於ACN (5 mL)中之溶液中添加CDI (0.281 g，1.73mmol)及TEA (241µm，1.73 mmol)。在16 h之後，濃縮混合物且用EA萃取。有機相用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮且用醚濕磨，以得到化合物21 (0.08 g，產率8%)。MS (ESI)m/z 344.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.975 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 5.11-5.08 (dd, 1H), 4.51-4.84 (d, 1 H), 4.38-4.34 (d, 1H), 2.93-2.86 (t, 1H), 2.60-2.49 (d, 2 H), 2.44-2.41 (d, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.025-1.99 (m, 3 H), 1.83 (m, 2 H), 1.68-1.66 (m, 5 H), 1.50-1.46 (m, 1 H)。實例 22. 化合物 22 ： 3-{4-[(S)-2,2,2- 三氟 -1- 甲基乙基 ]-6- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 } -2,6- 哌啶二酮

在用於本文中所描述之化合物的類似反應條件下，但在鈀偶合條件下使用3-氟-5-甲氧羰基苯基硼酸頻哪醇酯及2-溴-3,3,3-三氟丙烯，隨後使用H₂ 及Pd/C進行還原，使用NBS及AIBN進行溴化，以及使用TEA添加3-胺基哌啶-2,6-二酮來製備化合物22。對掌性分離粗製最終產物，得到化合物22。MS (ESI)m/z 359.0 [M+H]⁺ 。實例 23. 化合物 23 ： 3-{4-[(R)-2,2,2- 三氟 -1- 甲基乙基 ]-6- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 } -2,6- 哌啶二酮

在用於本文中所描述之化合物的類似反應條件下，但在鈀偶合條件下使用3-氟-5-甲氧羰基苯基硼酸頻哪醇酯及2-溴-3,3,3-三氟丙烯，隨後使用H₂ 及Pd/C進行還原，使用NBS及AIBN進行溴化，以及使用TEA添加3-胺基哌啶-2,6-二酮來製備化合物23。對掌性分離粗製最終產物，得到化合物23。MS (ESI)m/z 359.0 [M+H]⁺ 。實例 24. 化合物 24 ： 3-(4- 環戊基 -5- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 )-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用5-胺基-4-(4-溴-5-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯代替5-胺基-4-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸第三丁酯來製備化合物24。MS (ESI)m/z 331.1 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 5.11 (dd,J = 4.8, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 4.37 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1 H), 2.44-2.41 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 3H), 1.82-1.74 (m, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H)。實例 25. 化合物 25 ： 3-[6- 氟 -4-( 2- 降冰片烷基 )-2- 異吲哚啉醯基 ]-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用2-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環代替2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環來製備化合物25。MS (ESI)m/z 356.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.024 (s, 1 H), 7.35 (s, 2 H), 5.125 (d, 1 H), 4.49 (d, 1 H), 4.3 (d, 1 H), 2.94-2.876 (t, 1 H), 2.61-2.58 (d, 1 H), 2.49-2.37 (m, 2 H), 2.32 (s, 1 H), 2.01-1.99 (m, 1 H), 1.92-1.86 (m, 1 H), 1.56-1.51 (m, 3 H), 1.44- 1.40 (m, 2 H), 1.29-1.24 (m, 1 H), 1.11-1.07 (m, 1 H)。實例 26. 化合物 26 ： 3-[4-(2,2- 二甲基環戊基 )-6- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 ]-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用2-(5,5-二甲基環戊-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環代替2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環來製備化合物26。MS (ESI)m/z 358.4 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.024 (s, 1 H), 7.381 (s, 2 H), 5.14-5.12 (d, 1 H), 4.504 (d, 1 H), 4.276 (d, 1 H), 2.94-2.821 (m, 2 H), 2.63-2.57 (d, 1 H), 2.49-2.43 (m, 1 H), 2.063-2.017 (m, 3 H), 1.82 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.63 (m, 2 H), 0.960- 0.94 (d, 3 H), 0.745 (s, 3H)。實例 27. 化合物 27 ： 3-(4- 環戊基 -7- 氟 -2- 異吲哚啉醯基 )-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用5-胺基-4-(4-溴-7-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸酯代替5-胺基-4-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸酯來製備化合物27。MS (ESI)m/z 330.3 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 11.01 (s, 1H), 7.53-7.56 (d, 1H), 7.21-7.25 (t, 1H), 5.07-5.11 (m,1H), 4.49-4.53 (d, 1H), 4.33-4.37 (d, 1H), 3.00-3.07 (m, 1H), 2.91-2.96 (m, 1H), 2.56-2.61 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 3H), 1.78-1.82 (m, 2 H), 1.56-1.79 (m, 4 H)。實例 28. 化合物 28 ： 3-(6- 氯 -4- 環戊基 -2- 異吲哚啉醯基 )-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用5-胺基-4-(4-溴-6-氯-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸酯代替5-胺基-4-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸酯來製備化合物28。MS (ESI)m/z 347.1[M+H]⁺ 。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ11.00 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 5.12 (dd,J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.53-4.32 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.88-2.87 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 3H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 4H)。實例 29. 化合物 29 ： 3-[4- 環戊基 -6-( 三氟甲基 )-2- 異吲哚啉醯基 ]-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用5-胺基-4-(4-溴-6-三氟甲基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸酯代替5-胺基-4-(4-溴-6-氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-5-側氧基戊酸酯來製備化合物29。MS (ESI)m/z 381 [M+H]⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.02 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 5.16 (dd,J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 4.65-4.44 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.96-2.88 ( m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 4H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 4H)。實例 30. 化合物 30 ： 3-{4-[(S )-2,2,2- 三氟 -1- 甲基乙基 ]-2- 異吲哚啉醯基 } -2,6- 哌啶二酮

在用於本文中所描述之化合物的類似反應條件下，但在鈀偶合條件下使用2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯及2-溴-3,3,3-三氟丙烯，隨後使用H₂ 及Pd/C進行還原，使用NBS及AIBN進行溴化，以及使用TEA添加3-胺基哌啶-2,6-二酮來製備化合物30。對掌性分離粗製最終產物，得到化合物30。MS (ESI)m/z 341.1 [M+H]⁺ 。實例 31. 化合物 31 ： 3-{4-[(R )-2,2,2- 三氟 -1- 甲基乙基 ]-2- 異吲哚啉醯基 } -2,6- 哌啶二酮

在用於本文中所描述之化合物的類似反應條件下，但在鈀偶合條件下使用2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯及2-溴-3,3,3-三氟丙烯，隨後使用H₂ 及Pd/C進行還原，使用NBS及AIBN進行溴化，以及使用TEA添加3-胺基哌啶-2,6-二酮來製備化合物31。對掌性分離粗製最終產物，得到化合物31。MS (ESI)m/z 341.1 [M+H]⁺ 。實例 32. 化合物 32 ： 3-[6- 氟 -4-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-2- 異吲哚啉醯基 ]-2,6- 哌啶二酮

類似於化合物1，但使用2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環代替2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環來製備化合物32。MS (ESI)m/z 347.1 [M+H]⁺ 。實例 33. 化合物 33 ： 3-(4-( 第二丁基 )-6- 氟 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮

類似於化合物1，但使用4,4,5,5-四甲基-2-(1-甲基乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼戊環代替2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環來製備化合物33。MS (ESI)m/z 319.1 [M+H]⁺ 。實例 34. 化合物 34 ： 3-(6- 氟 -4- 異丙基 -1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮

類似於化合物1，但使用2-丁烯-2-基硼酸頻哪醇酯代替2-(環戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環來製備化合物34。MS (ESI)m/z 305.1 [M+H]⁺ 。實例 35. 生物分析 西方墨點分析

使MV-4-11細胞在補充有10%胎牛血清、鏈黴素及青黴素之RPMI 1640培養基中生長。

將細胞以約10⁶ 個細胞/毫升來培養且在DMSO或所指示化合物中培育6-8小時。使用RIPA裂解緩衝液根據製造商之協定(Pierce)製備全細胞提取物。簡言之，在PBS中將4 × 10⁶ 個細胞洗滌一次，使細胞集結粒再懸浮於RIPA裂解緩衝液中且允許在冰上培育15分鐘。藉由離心移除細胞碎片且將清除之全細胞溶解物轉移至新試管中以供進一步分析。

對於西方墨點分析，將全細胞蛋白質提取物在4-12% SDS-聚丙烯醯胺凝膠上分離，轉移至硝化纖維素且用所指示初級抗體探測。隨後洗滌膜且用適當IRDye二級抗體(LI-COR)探測。使用Odyssey成像系統(LI-COR)偵測信號。

以下抗體用於此等研究中：抗PDE6D抗體：Santa Cruz Biotechnology，sc-166854 (Dallas, TX)；抗Ikaros：Abcam，ab191394 (Cambridge，MA)；抗CK1α抗體：Abcam，ab108296 (Cambridge，MA)；β-肌動蛋白(8H10D10)小鼠單株抗體：Cell Signaling Technology，#3700 (Danvers，MA)；IRDye 680RD山羊抗兔抗體：LI-COR，926-68071 (Lincoln，NE)；及IRDye 800CW山羊抗小鼠抗體：LI-COR，926-32210 (Lincoln，NE)。

降解細胞CK1α、PDE6D及Ikaros之資料如下展示於表1中。降解%值報導為「A」、「B」、「C」或「D」。「A」表示小於25%之降解%值(值＜ 25%)；「B」表示等於或大於25%且小於50%之降解%值(25% ≤值＜ 50%)；「C」表示等於或大於50%且小於75%的降解%值(50% ≤值＜ 75%)；且「D」表示等於或大於75%之降解%值(值≥ 75%)。DMSO用作對照。表1：在1 µM下測試之各種降解分析中之化合物活性

化合物編號	與DMSO相比之降解%
PDE6D	CK1α	Ikaros
1	D	D	C
2	D	B	A
3	D	C	B
4	A	A	A
5	D	D	B
6	D	B	A
7	D	A	A
8	A	A	A
9	D	A	A
10	C	A	B
11	D	B	D
12	D	A	A
13	C	C	C
14	B	B	C
15	D	C	B
16	D	C	A
17	C	不適用	D
18	B	A	A
19	D	A	A
20	D	C	B
21	D	B	B
22	D	D	A
23	B	C	A
24	B	A	A
25	C	B	B
26	C	A	B
27	A	A	A
28	A	A	A
29	A	A	B
30	A	A	B
31	A	B	C
32	D	B	A
33	D	D	A
34	D	C	A

此外，化合物1及22在1 µM下在PDE6D降解分析中針對比較化合物A進行測試。化合物A並未顯示任何可量測的PDE6D降解活性，且結果概括於下表中。「A」表示小於25%之降解%值(值＜ 25%)且「D」表示等於或大於75%之降解%值(值≥ 75%)。

化合物	PDE6D 之降解%
A	A
1	D
22	D

化合物A：

基於細胞之分析

冷凍原代血液單核細胞(primary blood mononuclear cell；PBMC)或冷凍經CD14+動員之末梢血液單核球係購自AllCells (PB003F，Normal Peripheral Blood MNC (Alameda，CA))。快速解凍細胞，用RPMI-1640 (10% FBS/1% Pen-Strep)洗滌1次且以200,000個細胞/孔塗覆於96孔培養盤中。僅用DMSO或用所指示化合物預處理細胞1 h，且接著用100 ng/mL脂多醣(LPS)誘導18-24 h。根據製造商之協定使用Meso Scale分析針對IL-1β、IL-6及TNFα來分析上清液。用DMSO處理陰性對照孔。

對於IL-2分析，用1 µg/mL抗人類CD3抗體(OKT3，eBioscience Inc., San Diego，CA)預塗佈96孔培養盤。在用PBS洗滌之後，添加所指示化合物(50微升/孔)，隨後添加以300-400萬個細胞/毫升(150 µL/孔)稀釋之PBMC。將培養盤培育24 h，且收集上清液以用於Mesoscale IL-2分析。IL-2活性量測為與DMSO對照之倍差。

在兩種不同濃度(1 µM及10 µM)下測試IL-1β、IL-6及TNFα活性且結果分別展示於表2及3中。亦在兩種不同濃度(1 µM及10 µM)下測試IL-2活性且結果展示於表4中。

在表2及3中，抑制%值報導為「A」、「B」、「C」或「D」。「A」表示小於10%之抑制%值(值＜ 10%)；「B」表示等於或大於10%且小於25%之抑制%值(10% ≤值＜ 25%)；「C」表示等於或大於25%且小於50%之抑制%值(25% ≤值＜ 50%)；且「D」表示等於或大於50%之抑制%值(值≥ 50%)。

在表4中，倍數變化值報導為「A」、「B」、「C」或「D」。「A」表示等於或小於0.5之倍數變化值(值≤ 0.5)；「B」表示大於0.5且等於或小於1之倍數變化值(0.5 ＜值≤ 1)；「C」表示大於1且等於或小於1.5之倍數變化值(1 ＜值≤ 1.5)；且「D」表示等於或大於1.5之倍數變化值(值≥ 1.5)。表2. IL-1β、IL-6及TNFα抑制分析中之化合物之活性(在1 µM下測試之化合物)。

化合物編號	與DMSO相比之抑制%
IL-1β	IL-6	TNFα
1	B	A	C
2	A	B	A
3	A	A	A
4	A	A	C
5	C	A	C
6	A	A	B
7	A	B	A
8	A	B	B
9	A	B	A
10	A	A	B
11	A	A	A
12	A	A	B
13	C	A	D
14	A	A	B
15	A	A	A
16	A	A	A
17	A	A	C
18	A	A	A
19	A	A	A
20	A	A	B
21	A	A	A
22	A	A	A
23	A	A	A
24	A	A	B
25	A	A	B
26	A	A	A
27	A	B	B
28	A	A	B
29	A	B	A
30	A	A	A
31	A	A	A
32	A	A	A
33	A	A	C
34	A	A	C

表3. IL-1β、IL-6及TNFα抑制分析中之化合物之活性(在10 µM下測試之化合物)。

化合物編號	與DMSO相比之抑制%
IL-1β	IL-6	TNFα
1	C	A	C
2	B	B	B
3	A	A	A
4	B	A	D
5	D	A	D
6	B	A	D
7	A	A	B
8	A	B	C
9	A	B	C
10	B	B	D
11	A	A	A
12	A	A	C
13	C	A	D
14	B	A	C
15	A	A	A
16	A	A	B
17	B	A	C
18	B	A	C
19	A	A	A
20	A	A	C
21	A	A	C
22	B	B	C
23	A	A	C
24	A	A	A
25	C	A	B
26	A	A	B
27	A	A	C
28	A	B	B
29	A	A	B
30	A	A	B
31	A	A	B

表4. IL-2抑制分析中之化合物之活性(在1及10 µM下測試之化合物)。

化合物編號	與DMSO相比之誘導%
1 µM	10 µM
1	A	A
2	B	B
3	A	A
4	B	B
5	A	A
6	B	A
7	C	B
8	B	B
9	B	B
10	C	B
11	B	B
12	B	B
13	D	D
14	B	B
15	B	A
16	B	B
17	B	B
18	C	B
19	B	B
20	A	A
21	A	A
22	A	A
23	B	B
24	C	C
25	C	B
26	B	B
27	B	B
28	C	B
29	B	B
30	C	B
31	B	B
33	A	不適用
34	A	不適用

此外，化合物1及22在10 µM下在IL-2抑制分析中針對比較化合物B進行測試。化合物B誘導IL-2 (上調)，且化合物1及22皆顯示強力抑制IL-2 (下調)。結果概述於下表中。「A」表示倍數變化值等於或小於0.5 (值≤ 0.5)且「D」表示倍數變化值等於或大於1.5 (值≥ 1.5)。

化合物	與DMSO 相比之誘導%
B	D
1	A
22	A

化合物B：

Claims

一種式(I)化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為CH₂ 或C=O； R¹ 為各自視情況經一或多個R^A 取代之C₃ -C₈ 環烷基、C₄ -C₈ 環烯基或3至10員雜環基，或經一或多個R^A 取代之C₁ -C₆ 烷基； R² 、R⁵ 及R⁶ 各獨立地為氫、氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之C-醯胺基、視情況經取代之N-醯胺基、視情況經取代之N-磺醯胺基、視情況經取代之S-磺醯胺基、C₁ -C₆ 烷胺基、(胺基)C₁ -C₆ 烷基、(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、-O-(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₈ 環烷基，或視情況經取代之C₄ -C₈ 環烯基； R³ 為氫、氘、鹵素或C₁ -C₆ 烷基；各R⁴ 及R⁷ 獨立地為氫或C₁ -C₆ 烷基； R⁸ 為H、氘、C₁ -C₆ 烷基、
；各R^A 獨立地為氘、羥基、鹵素、氰基、硝基、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₆ 炔基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、視情況經取代之胺基、C₁ -C₆ 烷胺基、(胺基)C₁ -C₆ 烷基、-(C=O)NR^12a R^12b 、-NR^12a (C=O)(C₁ -C₆ 烷基)、(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、-O-(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₃ -C₈ 環烷基、視情況經取代之C₄ -C₈ 環烯基，或視情況經取代之3至7員雜環基；或兩個孿R^A 形成側氧基(oxo)； R^9a 及R^9b 各獨立地為H、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₂ -C₆ 烯基、視情況經取代之C₂ -C₆ 炔基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之5至10員雜芳基、視情況經取代之C₇ -C₁₄ 芳烷基、視情況經取代之3至10員雜環基，或視情況經取代之C₃ -C₈ 碳環基； R^10a 及R^10b 各獨立地為H、鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基或C₃ -C₈ 碳環基； R^11a 及R^11b 各獨立地為H、視情況經取代之C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之C₆ -C₁₀ 芳基、視情況經取代之C₇ -C₁₄ 芳烷基，或視情況經取代之C₃ -C₈ 碳環基；各R^12a 及R^12b 獨立地為H或C₁ -C₆ 烷基，或R^12a 及R^12b 與其所連接之氮原子一起形成視情況經一或多個R¹³ 取代的視情況經取代之5或6員雜環基；以及各R¹³ 獨立地為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷基、C₁ -C₆ 鹵烷氧基、(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、-O-(C₁ -C₆ 烷氧基)C₁ -C₆ 烷基、視情況經取代之胺基、鹵素或氰基；或兩個孿R¹³ 形成側氧基；限制條件為當R¹ 為視情況經取代之3至10員雜環基，且R³ 、R⁴ 、R⁷ 及R⁸ 各為氫時；則R² 、R⁵ 及R⁶ 中之至少一者不為氫；以及限制條件為當R¹ 為三氟甲基，且R³ 、R⁴ 、R⁷ 及R⁸ 各為氫時；則R² 為鹵素。
如請求項1之化合物，其中R¹ 為C₃ -C₈ 環烷基或C₄ -C₈ 環烯基，各自視情況經一或多個R^A 取代。
如請求項1或2之化合物，其中R¹ 為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或雙環[2.2.1]庚基，各自視情況經一或多個R^A 取代。
如請求項1或2之化合物，其中R¹ 為環戊烯基、環己烯基或環庚烯基，各自視情況經一或多個R^A 取代。
如請求項1之化合物，其中R¹ 為經取代之C₁ -C₄ 烷基。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中R¹ 未經取代。
如請求項1至5中任一項之化合物，其中R¹ 經一或兩個R^A 取代，且其中各R^A 獨立地選自由以下組成之群：鹵素；C₁ -C₆ 烷基；C₁ -C₆ 鹵烷基；及C₃ -C₇ 環烷基，其視情況經一或多個鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基、C₁ -C₆ 鹵烷基或C₁ -C₆ 鹵烷氧基或其組合取代。
如請求項7之化合物，其中R¹ 為

。
如請求項7之化合物，其中R¹ 為-CH₂ F、-CHF₂ 、-CH₂ CH₂ F、-CH₂ CHF₂ 、-CH(CH₃ )CF₃ 或-CH(CH₂ CH₃ )CF₃ 。
如請求項1至9中任一項之化合物，其中R² 為氫、氘、鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基或C₁ -C₃ 鹵烷基。
如請求項10之化合物，其中R² 為氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
如請求項1至11中任一項之化合物，其中R³ 為氫、氘、氟或甲基。
如請求項12之化合物，其中R³ 為氫、甲基或乙基。
如請求項1至13中任一項之化合物，其中R⁴ 為氫或甲基。
如請求項1至14中任一項之化合物，其中R⁵ 為氫、氘、鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基或C₁ -C₃ 鹵烷基。
如請求項1至15中任一項之化合物，其中R⁶ 為氫、氘、鹵素、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 烷氧基或C₁ -C₃ 鹵烷基。
如請求項16之化合物，其中R⁶ 為氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中R⁷ 為氫。
如請求項1至18中任一項之化合物，其中R⁸ 為氫、甲基、
。
如請求項19之化合物，其中R^9a 及R^9b 各獨立地為H或C₁ -C₆ 烷基。
如請求項19之化合物，其中R^10a 、R^10b 、R^11a 及R^11b 各獨立地為氫或C₁ -C₆ 烷基。
如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：

，及其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
一種抑制生物樣品之一或多個細胞中蛋白質活性的方法，其包含使如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該生物樣品中之該等細胞接觸，其中該蛋白質為PDE6、CK1α或ikaros，或其組合。
如請求項24之方法，其中該蛋白質為突變體或野生型。
如請求項24或25之方法，其中該等細胞具有異常蛋白質活性，或該蛋白質在該等細胞中過度表現。
一種調節生物樣品之一或多個細胞中細胞介素活性的方法，其包含使如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與該生物樣品中之該等細胞接觸。
如請求項27之方法，其中該細胞介素為TNFα、IL-1β、IL-2或IL-6，或其組合。
如請求項24至28中任一項之方法，其中該等細胞為選自由以下組成之群的癌細胞：霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)細胞、套細胞淋巴瘤細胞、B細胞淋巴瘤細胞、急性淋巴母細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia；ALL)細胞、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia；AML)細胞、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia；CML)細胞、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukemia；CLL)細胞、多發性骨髓瘤細胞、視網膜細胞癌細胞、前列腺癌細胞、卵巢癌細胞、鱗狀細胞癌細胞、黑素瘤細胞、肝癌細胞、神經母細胞瘤細胞、腺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、小細胞肺癌細胞、乳癌細胞、結腸直腸癌細胞、腦癌細胞、腎癌細胞、膀胱癌細胞、胰臟癌細胞、脂肪肉瘤細胞、神經膠母細胞瘤細胞，及星形神經膠質瘤細胞。
如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項23之醫藥組合物，其用於治療或改善有需要個體之癌症。
如請求項30使用之化合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、復發性/難治癒多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、乳癌、前列腺癌、頭頸癌、胰臟癌、結腸癌、直腸癌、畸胎瘤、胃癌、卵巢癌、子宮內膜癌、腦癌、視網膜母細胞瘤、視網膜細胞癌、膀胱癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌、脂肪肉瘤、睾丸癌、肝癌、食道癌、腎細胞癌、腺癌、星狀神經膠質細胞增生(astrogliosis)，及神經母細胞瘤。
如請求項31使用之化合物，其中該癌症為淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤，或復發性/難治癒多發性骨髓瘤。
如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項23之醫藥組合物，其用於治療或改善有需要個體之視網膜疾病。
如請求項33使用之化合物，其中該視網膜疾病係選自由以下組成之群：色素性視網膜炎(retinitis pigmentosa；RP)、體染色體顯性先天性靜止性夜盲(stationary night blindness)(adCSNB)、色盲(ACHM)，及纖毛病變(ciliopathy)。
如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項23之醫藥組合物，其用於治療或改善有需要個體之發炎性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病或神經退化性疾病。
如請求項35使用之化合物，其中該發炎性疾病、自體免疫性疾病、過敏性疾病或神經退化性疾病為纖維化、多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、狼瘡、纖維肌痛、類風濕性關節炎、骨關節炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、發炎性腸道疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、慢性阻塞性肺病、食物過敏、氣喘或過敏反應(anaphylaxis)。
如請求項30至36中任一項使用之化合物，其中該化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物與第二治療劑共投與至該個體。