TW202019477A - BCMAxCD3抗體構建體之給藥方案 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於抗體構建體，用於在治療或改善BCMA陽性贅生物中使 用，該抗體構建體包含與BCMA結合的第一結構域和與CD3結合的第二結構域，其中將該抗體構建體在至少一個週期以指定劑量投與，其中一個週期包含投與該抗體構建體的指定時間段。此外，本發明係關於用於治療BCMA陽性贅生物之方法，該方法包括投與指定量的這種抗體構建體、和使用這種抗體構建體製造用於治療BCMA陽性贅生物的藥物。

Description

BCMAxCD3抗體構建體之給藥方案
本發明係關於抗體構建體，用於在治療或改善BCMA陽性贅生物中使用，該抗體構建體包含與BCMA結合的第一結構域和與CD3結合的第二結構域，其中將該抗體構建體在至少一個週期以指定劑量投與，其中一個週期包含投與該抗體構建體的指定時間段。此外，本發明係關於用於治療BCMA陽性贅生物之方法，該方法包括投與指定量的這種抗體構建體、和使用這種抗體構建體製造用於治療BCMA陽性贅生物的藥物。
多發性骨髓瘤(MM)係漿細胞的惡性腫瘤，該等漿細胞在骨髓中增殖並釋放副蛋白。所得的臨床實驗室圖片包括感染、骨破壞、骨髓衰竭、腎衰竭和高鈣血症。年齡調整後的年發病率正在增加，其中每100,000人中約有6例新病例。美國黑人群體的發病率比白種人高2倍。MM的5年生存率從1975年新診斷患者的約25%增加到2006年的約45%。這種改進主要歸因於新的藥品(如蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑)。然而，認為用當前的方法無法治癒MM。蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑難治的患者表現出不利的結局，其中中位總生存期為9個月。
高危人群(如具有del17p13陽性MM的亞組)的結局特別差。雖然對於MM，許多藥品正在臨床開發中，但仍需要新的治療選擇。表現出症狀性疾病的患者最初用一級誘導療法治療，隨後對符合條件的患者進行高劑量化療和自體幹細胞支持。符合強化治療的患者由年齡(65至75歲為上限)、無並存病、和完整的腎功能決定。儘管此方案改進了年輕和健康的患者的存活率，但是反應(response)的中位持續時間不超過3年，並且很少有患者在超過10年的情況下仍然沒有患病。
已經測試了鞏固和維護方法以增加緩解(remission)的深度和持續時間。因為維持治療具有挑戰性(由於沒有功效或耐受性)，所以仍然可以藉由向誘導、鞏固或維持方案中添加新穎治療來改進移植環境中的存活結局。不符合高劑量療法的患者通常接受與針對移植候選者的誘導方案相似的誘導方案。該等方案包括蛋白酶體抑制劑硼替佐米、或以美法侖為基礎組合沙利度胺(沙利度)。老年患者中美法侖-沙利度胺-強體松(Melphalan-Thalidomide-Prednisone，MPT)的中位總生存期(OS)係40個月。來那度胺與地塞米松(dexamethasone)組合係復發性/難治性MM的標準治療方案，但可能會移至移植不合格患者的第一線設置。
在復發性設置中的其他已確立的方案係重複誘導方案、或以硼替佐米或免疫調節劑為基礎聯合烷化劑的補救組合。復發性疾病患者需要改進結局(無進展生存期(PFS)和OS)。確立的治療難治的以及治療進展緩慢的患者具有令人沮喪的結局，其中進行治療為9個月OS，而不進行治療為3個月。該等患者中的未滿足需求最高。
雙特異性分子(如BiTE®(雙特異性T細胞銜接子))抗體構建體係具有一個結合結構域(對靶細胞上所選擇的腫瘤相關表面抗原具有特異性)、和第二結合結構域(對CD3(T細胞上的T細胞受體複合物的亞基)具有特異性)的重組蛋白的構建體。藉由其特殊設計，BiTE®抗體構建體獨特地適合於將T細胞與靶細胞暫態連接，並且同時強有力地激活T細胞對靶細胞的固有細胞溶解潛力。將第一代BiTE®抗體構建體(參見WO 99/54440和WO 2005/040220)引入臨床作為AMG 103(博納吐單抗(blinatumomab)、抗CD19 x抗CD3)和AMG 110(索利托單抗(solitomab)、抗EpCAM x抗CD3)。將經批准用於患有ALL的患者的博納吐單抗經由持續靜脈內輸注投與，其中在第一週期期間和在所有後續週期中，在第一投與時間段以較低的初始劑量投與，並且在剩餘的治療中以較高的劑量投與。在步驟給藥(step dosing)與恒定(平坦)給藥作為達到靶劑量的博納吐單抗的方式的比較中，發現步驟給藥在減輕不良事件方面更有效。鑒於陽性功效訊號和有利的安全性特徵，因此相似的投與方案已用於索利托單抗，並且也在每個週期中以遞增劑量投與索利托單抗。第一代BiTE®抗體構建體的重要的進一步發展係提供雙特異性抗體構建體，該抗體構建體與人和普通狨(Callithrix jacchus)、絨頂檉柳猴(Saguinus oedipus)或松鼠猴(Saimiri sciureus)的CD3-ε鏈的N-末端處的上下文無關的表位結合(WO 2008/119567)。包含這個新的CD3-ε結合結構域(在臨床中測試過)的第一BiTE®分子係AMG 330。與先前使用的投與方案一致，其中在升高至靶劑量之前用較低劑量開始治療降低了細胞介素升高的程度，將AMG 330也以步驟給藥方案進行投與。在第一劑量步驟中較低劑量的 抗靶x抗CD3抗體構建體的投與被理解為導入期或適應期，該導入期或適應期應當避免或限制由患者首次接觸抗體構建體所導致的副作用。
B細胞成熟抗原(BCMA、TNFRSF17、CD269)係屬於TNF受體超家族的跨膜蛋白。BCMA表現在晚期漿細胞分化期間選擇性誘導，並且在天然和記憶B細胞中不存在。在BCMA與其配位基、B細胞激活因子(BAFF)和增殖誘導配位基(APRIL)結合後，促進了骨髓漿細胞和漿母細胞的存活。BCMA不能維持正常的B細胞穩態，但它係長壽命漿細胞的存活所必需的。對BCMA-/-小鼠的研究顯示長壽命骨髓漿細胞的存活受損，但B細胞發育和早期體液免疫應答在野生型小鼠中無法區分。BCMA的mRNA表現在惡性漿細胞障礙中高度升高。相比之下，正常組織中的mRNA表現非常低並且限於正常長壽命漿細胞所在的淋巴組織。據報導，BCMA蛋白表現僅限於漿細胞。BCMA的表現局限於漿母細胞和長壽命漿細胞，並且不能在其他正常人組織上檢測到。BCMA在MM細胞的細胞表面普遍表現，並且在惡性漿細胞上的表現水平高於在正常漿細胞上觀察到的水平。BCMA表現與MM病期之間，對最後治療的反應和自診斷以來的時間之間沒有相關性。T細胞和骨髓細胞或CD34+造血幹細胞均不表現BCMA。BCMA的選擇性表現使其成為對於以抗體為基礎和以嵌合抗原受體(CAR)為基礎的療法而言非常有吸引力的靶。
AMG 420(以前稱為BI 836909)係雙特異性T細胞銜接子，它與靶細胞上的BCMA以及T細胞上的CD3-ε結合。它藉由將細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的細胞溶解活性指向MM細胞，起到MM細胞與CTL之間的橋 樑的作用。AMG 420由兩個單鏈可變片段(scFv)(一個針對BCMA、並且另一個針對CD3)組成。每個scFv片段由與甘胺酸/絲胺酸連接子(linker)連接的VH和VL結構域組成。兩個scFv片段也與甘胺酸/絲胺酸連接子連接。
諸位發明人出人意料地發現，在抗-BCMA x抗CD3抗體構建體的情況下，對MM患者最有益的是無延遲地達到患者血清中的靶劑量。據信，在患者中實現靶劑量越快，反應開始越快。這可以藉由在ALL(骨髓中的腫瘤)中CR的快速開始(可以藉由T細胞容易地達到)來證明(Stackelberg等人JCO 2016)。另一方面，如果患者體內的抗體構建體達到其治療有效劑量需要更長的時間(例如由於步驟給藥)，則抗體構建體似乎效率較低。不希望受理論束縛，諸位發明人認為這種現象與T細胞擴增和T細胞再分佈有關。
因此，本發明的一個目的是提供抗BCMA x抗CD3抗體構建體的投與方案，該投與方案提供有利的安全性和耐受性特徵，同時產生陽性功效訊號。
本發明因此係關於抗體構建體，用於在治療或改善BCMA陽性贅生物中使用，該抗體構建體包含與BCMA結合的第一結構域和與CD3結合的第二結構域，其中將該抗體構建體在至少一個週期以6.5μg/天到650μg/天的劑量投與，其中一個週期包含至少連續七天的投與該抗體構建體的時間段。
此外，本發明係關於用於治療或改善BCMA陽性贅生物之方法，該方法包括向有需要的受試者投與該抗體構建體，該抗體構建體包含與BCMA結合的第一結構域和與CD3結合的第二結構域，其中將該抗體構建體在至少一個週期以6.5μg/天到650μg/天的劑量投與，其中一個週期包含至少連續七天的投與該抗體構建體的時間段。
本發明進一步係關於使用抗體構建體製造用於治療或改善BCMA陽性贅生物，該抗體構建體包含與BCMA結合的第一結構域和與CD3 結合的第二結構域，其中將該抗體構建體在至少一個週期以6.5μg/天到650μg/天的劑量投與，其中一個週期包含至少連續七天的投與該抗體構建體的時間段。
本發明還是關於使用抗體構建體治療或改善BCMA陽性贅生物，該抗體構建體包含與BCMA結合的第一結構域和與CD3結合的第二結構域，其中將該抗體構建體在至少一個週期以6.5μg/天到650μg/天的劑量投與，其中一個週期包含至少連續七天的投與該抗體構建體的時間段。
「贅生物」係組織的異常生長，通常但不總是形成腫塊。當也形成腫塊時，通常稱之為「腫瘤」。在腦腫瘤中，細胞的不受控制的分裂意指贅生物的腫塊尺寸增加，並且在如顱內腔的受限空間中這很快造成問題，因為該腫塊侵入大腦的空間將其推到旁邊，導致腦組織壓縮和顱內壓增高以及實質破壞。根據本發明，術語「贅生物」或「腫瘤」還是指將從用如本文所述的抗體構建體的治療中獲益的病症。這包括慢性和急性障礙或疾病，該等障礙或疾病包括那些使哺乳動物易患所討論的病症(贅生物或腫瘤)的病理學病症。
贅生物或腫瘤可以是良性的、潛在惡性的(癌前)、或惡性的(癌性的)。惡性贅生物/腫瘤通常稱為癌症。它們通常侵入並破壞周圍組織，並可能形成轉移，即它們擴散到身體的其他部位、組織或器官。「原發性腫瘤」係在腫瘤進展開始並且繼續產生癌性腫塊的解剖部位生長的腫瘤。例如， 當腦內形成異常細胞時，就會發生腦腫瘤。大多數癌症在其原發部位發展，但隨後繼續形成轉移或擴散到身體的其他部位(例如組織和器官)。該等進一步的腫瘤係繼發性腫瘤。大多數癌症以它們的原發部位命名，甚至在它們已經擴散到身體的其他部位後也是如此。
淋巴瘤和白血病係造血或淋巴贅生物。出於本發明的目的，淋巴瘤和白血病也被術語「腫瘤」、「癌症」或「贅生物」涵蓋。淋巴瘤係一組從淋巴細胞(一類白血球)發展而來的血癌。白血病係一組通常在骨髓中開始並導致大量異常白血球的癌症。該等白血球尚未完全發育，並且被稱為母細胞或白血病細胞。淋巴瘤和白血病係造血和淋巴組織腫瘤更廣泛集合的一部分。
出於本發明的目的，術語「贅生物」、「腫瘤」和「癌症」可互換地使用，並且它們包括原發性腫瘤/癌症和繼發性腫瘤/癌症(或「轉移性」)兩者，以及腫塊形成贅生物(腫瘤)和淋巴贅生物(如淋巴瘤和白血病)，以及MRD。
術語「微小殘留病」(MRD)係指在癌症治療後留在患者體內的少量殘留癌細胞存在的證據，例如當患者處於反應期時(患者沒有疾病症狀或跡象)。藉由常規手段通常無法檢測到極少數剩餘的癌細胞，因為用於評估或檢測癌症的標準測試沒有靈敏到足以檢測MRD。如今，MRD的分子生物學測試非常靈敏，該等測試如流式細胞儀、PCR和新一代測序。該等測試可以測量組織樣本中最低水平的癌細胞，有時測量百萬個正常細胞中低至一個癌細胞。在本發明的上下文中，設想無論是否檢測到MRD，贅生物的術語「預防」、「治療」或「改善」也涵蓋「預防、治療或改善MRD」。
設想BCMA陽性贅生物係B細胞贅生物或漿細胞贅生物。B細胞(也稱為B淋巴細胞)係一類淋巴細胞亞型的白血球。它們藉由分泌抗體在適應性免疫系統的體液免疫組分中起作用。另外地，B細胞呈遞抗原(它們也 被分類為專職性抗原呈遞細胞)並分泌細胞介素。在哺乳動物中，B細胞在骨髓中成熟，骨髓係大多數骨骼的核心。與其他兩類淋巴細胞(T細胞和自然殺傷(NK)細胞)不同，B細胞在其細胞膜上表現B細胞受體(BCR)。BCR允許B細胞與特異性抗原結合，並將針對該抗原激活抗體應答。漿細胞(Plasma cell)(也稱為血漿B細胞、漿細胞(plasmocyte)或效應B細胞)係分泌大量抗體的白血球。它們通常由血漿和淋巴系統運輸。漿細胞起源於骨髓。B細胞分化成漿細胞，該等漿細胞在先質B細胞受體之後產生緊密模擬的抗體分子。一旦釋放到血液和淋巴液中，該等抗體分子與靶抗原結合並開始其中和作用或破壞作用。
細胞表面上BCMA的表現水平可以藉由例如流動式細胞術分析來確定。選擇用於分析BCMA表現的細胞亞群(例如B細胞、漿細胞、MM細胞、CD138+細胞)可以例如用抗BCMA抗體染色，隨後用二抗染色，然後在FACS測定中分析。BCMA陰性細胞系(如K562、A549、TC71、CCRF-CEM)可以用作對照。FACS測定的變換(BCMA陰性細胞系定義0% BCMA表現)指示待分析的細胞係BCMA陽性的。表面細胞上可存在不同水平的BCMA表現，例如低、中或高表現。還參見Quinn等人，Blood[血液](2011)117：890-901和Sanchez等人Br J Heamatol[英國血液學雜誌]2012年7月18日。
「BCMA陽性贅生物」或「(BCMA陽性)B細胞贅生物或漿細胞贅生物」可以選自以下群組，該群組包括但不限於：多發性骨髓瘤、復發性/或難治性多發性骨髓瘤、重鏈多發性骨髓瘤、輕鏈多發性骨髓瘤、髓外骨髓瘤(髓外漿細胞瘤、髓外多發性骨髓瘤)、漿細胞瘤、漿細胞白血病、沃爾丹斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)(淋巴漿細胞性淋巴瘤)、和冒煙型骨髓瘤(smoldering myeloma)(冒煙型多發性骨髓瘤)。 因此，本揭露還是關於抗體構建體，用於在治療或改善如本文所述的多發性骨髓瘤(MM)、漿細胞瘤、漿細胞白血病和沃爾丹斯特倫氏巨球蛋白血症中使用。MM可以選自由以下組成之群組或包含以下：復發性和/或難治性多發性骨髓瘤、重鏈多發性骨髓瘤、輕鏈多發性骨髓瘤、髓外多發性骨髓瘤、和冒煙型多發性骨髓瘤。
本發明的抗體構建體(和包含這種抗體構建體的藥物組成物)可用於治療、改善和/或預防有需要的受試者中如本文所述的BCMA陽性贅生物。術語「治療」係指治療性治療和預防性(prophylactic或preventative)措施兩者。治療包括將抗體構建體(或包含這種抗體構建體的藥物組成物)投與至患者的身體、分離的組織、或來自有需要的患者或受試者的細胞(該患者或受試者患有如本文所述的BCMA陽性贅生物、具有這種贅生物的症狀、或具有對這種贅生物的傾向)，目的是治癒(cure)、痊癒(heal)、輕(alleviate)、減輕(relieve)、改變、補救(remedy)、改善(ameliorate)、改進(improve)或影響(affect)BCMA陽性贅生物、BCMA陽性贅生物的一種或多種症狀、或對該疾病的傾向。
術語「有需要的受試者」、「患者」或「需要治療」的那些包括已經患有BCMA陽性贅生物的那些、以及處於MRD環境中的那些和要預防贅生物的那些。該等術語還包括接受預防性或治療性治療的人和其他哺乳動物受試者。
如本文使用的，術語「改善」係指藉由將根據本發明的抗體構建體投與至有需要的患者或受試者，對患者的疾病狀態(疾病係BCMA陽性贅生物)的任何改進。這種改進可被視為減緩患者的疾病進展或阻止患者的疾病進展，和/或可被視為降低疾病症狀嚴重程度、增加疾病無症狀時間段的頻率或持續時間、或預防由於疾病導致的損傷或殘疾。
如本文使用的，術語「預防」係指藉由將根據本發明的抗體構建體投與至有需要的受試者，避免本文所述的疾病的發生或再次發生。
在多發性骨髓瘤的情況下，症狀和體征變化很大，因為許多器官可能受到疾病的影響。多發性骨髓瘤的常見症狀包括升高的鈣水平、腎衰竭、貧血、和骨病變(統稱「CRAB」特徵)。在晚期MM中，可能發生骨痛、出血和頻繁感染。併發症還可能包括澱粉樣變性。國際骨髓瘤工作組(IMWG)已經確立了MM的診斷標準，除了經典的CRAB特徵之外，還教導三種「骨髓瘤定義事件(MDE)」：
˙骨髓檢查中60%或更多的選殖漿細胞
˙血清受累區/非受累區游離輕鏈比率為100或更高，前提係所參與的輕鏈的絕對水平為至少100mg/L(患者的「受累的」游離輕鏈(κ或λ)係高於正常參考範圍的游離輕鏈；「未受累的」游離輕鏈通常是在正常範圍內或低於正常範圍的游離輕鏈)
˙MRI上不止一個尺寸至少為5mm或更大的局灶性病變
認為該等標記中至少一種的存在足以診斷多發性骨髓瘤，無論是否存在症狀或CRAB特徵。還參見Palumbo A.J Clin Oncol.[臨床腫瘤學雜誌]2014年2月20日；32(6)：587-600。
骨痛影響近70%的患者，並且是最常見的症狀。它通常涉及脊柱和肋骨。椎骨的受累可能導致脊髓壓迫或脊柱後凸。骨髓瘤骨病係由骨髓基質過表現核因子κB配位基(RANKL)受體活化劑引起的。RANKL激活破骨細胞，破骨細胞可以吸收骨。所產生的骨病變本質上是溶解性的(即它們引起分解)，並且在平片(plain radiograph)中最清楚。骨的破壞還會導致釋放鈣到血液中，這造成了高鈣血症及其相關症狀。
在骨髓瘤中發現的貧血通常是正常紅血球的和正常色素性的。它係由於藉由浸潤腫瘤細胞取代正常骨髓和藉由細胞介素抑制正常紅血球生成(造血)。
可以進行骨髓活組織檢查以估計漿細胞佔據的骨髓百分比。將該百分比用於MM的診斷標準。通常，MM患者具有
Figure 108127071-A0202-12-0011-417
10%的選殖骨髓漿細胞。免疫組織化學(使用針對表面蛋白的抗體染色特定細胞類型)可以檢測在細胞質中以及偶爾在細胞表面表現免疫球蛋白的漿細胞；例如，骨髓瘤細胞通常對標記CD56、CD38、CD138、CD319呈陽性，但也可包括其他標記以定義或鑒定MM。
所謂的「副蛋白」(也稱為骨髓瘤蛋白、單株蛋白或M蛋白)係異常的免疫球蛋白片段，其藉由漿細胞的異常單株增殖過量產生(通常在MM中)。理論上，MM患者可以產生所有類別的免疫球蛋白，但IgG副蛋白最常見，其次係IgA和IgM，而IgD和IgE骨髓瘤非常罕見。此外，抗體輕鏈和/或重鏈可以孤立地分泌：κ或λ輕鏈、或者五種類型重鏈(α、γ、δ、ε或my(μ)-重鏈)中的任一種。副蛋白的這種增殖對身體有若干種有害作用，該等有害作用包括免疫功能受損、血液黏度異常高、和腎受損。沒有副蛋白證據的患者可能患有「非分泌性」骨髓瘤(不產生免疫球蛋白)；他們代表所有MM患者的大約3%。除了含有真正非分泌性MM的患者，血清和/或尿副蛋白的存在係MM的指標。可以使用患者的尿和/或血清中的副蛋白的定量測量來建立診斷和/或監測疾病。
腎衰竭可能是急性和慢性的。MM中腎衰竭的最常見原因係由於惡性細胞分泌的蛋白質。骨髓瘤細胞產生不同類型的單株蛋白，最常見的是免疫球蛋白(抗體)和游離輕鏈，導致血液中該等蛋白(副蛋白)的異常高水平。根據該等蛋白質的尺寸，它們可能藉由腎排泄，但腎也可能因其影響而受 損。此外，增加的骨吸收導致高鈣血症並引起腎鈣鹽沈著症，從而造成腎衰竭。
MM中發生的常見的感染係肺炎和腎盂腎炎。感染風險增加係由於免疫缺陷。儘管MM中的總免疫球蛋白水平通常升高，但大多數抗體係來自選殖漿細胞的無效單株抗體。
設想投與抗體構建體治療或改善根據本發明的BCMA陽性贅生物
˙相對於開始治療前(即在第一次投與抗體構建體之前(在該特定上下文中，「在......之前」意指在1、2、4、6、8、或12小時內之前、在1、2、3、4、5或6天內之前、在1、2、3或4週內之前、或在1、2、3或4個月內之前))尿和/或血清中的副蛋白或游離輕鏈的水平，分別將尿和/或血清中的副蛋白或游離輕鏈的水平降低至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、或至少約90%；
˙相對於開始治療前(即在第一次投與抗體構建體之前(在該特定上下文中，「在......之前」意指在1、2、4、6、8、或12小時內之前、在1、2、3、4、5或6天內之前、在1、2、3或4週內之前、或在1、2、3或4個月內之前))骨髓中漿細胞的百分比，將骨髓中漿細胞的百分比降低至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、或至少約90%；
˙相對於開始治療前(即在第一次投與抗體構建體之前(在該特定上下文中，「在......之前」意指在1、2、4、6、8、或12小時內之前、在1、2、3、4、5或6天內之前、在1、2、3或4週內之前、或在1、2、3或4個月內之前，取決於該症狀))的症狀，將上述任何症狀誘導降低至少約20%、至少 約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、或至少約90%；
˙相對於未治療的患者或相對於未治療的細胞，將腫瘤生長或腫瘤細胞增殖抑制至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、或至少約90%；和/或
˙相對於未治療的患者或相對於未治療的細胞，將BCMA陽性贅生物的細胞的裂解誘導至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、或至少約90%。
本發明的抗體構建體抑制腫瘤生長/腫瘤細胞增殖或誘導細胞裂解的能力可以在預測人腫瘤功效的動物模型中、或在體外或離體研究中被評估(例如由抗體構建體誘導的，藉由來自多發性骨髓瘤患者的BM抽吸物的自體T細胞的BCMA陽性細胞消減)。此外，抗體構建體的功效評估可以如下進行：可以藉由分析骨髓瘤受累百分比，藉由FISH(螢光原位雜交)以及藉由骨髓中的核型分析(BM)來完成腫瘤評估。BM核型分析和FISH的數據可以從BM樣本中獲得。血清蛋白電泳(SPEP)和尿蛋白電泳(UPEP)允許測量血清/尿M蛋白。免疫固定係檢測血清和/或尿M蛋白的另一種方法。還設想可以進行血清自由輕鏈測定和比率分析。在游離輕鏈(FLC)多發性骨髓瘤的情況下，可以在血清和尿中分析FLC(sFLC和uFLC)。可以確定受累區/非受累區FLC的水平、單株λ-FLC/κ-FLC的比率、以及單株κ-FLC/λ-FLC的比率。此外，還可以分析定量和定性免疫球蛋白(Ig)，並且可以評估血清中的β-2微球蛋白。還設想可以進行骨骼調查和漿細胞瘤評估。可以進行篩選成像以評估使用全身MRI或PET/CT的髓外復發。適合於評估骨病變的成像包括但不限於CT掃描、MRI、PET、PET-CT或其他標準護理方法。還設想藉由基於下一代測序(NGS)的測定來測量最小殘留疾病。出於此目的，可以從懷疑係完全反 應者的受試者收集骨髓抽吸物。在收集BM MRD樣本的同時，可以另外從受試者收集血漿樣本，以評估MRD檢測對ctDNA(循環腫瘤DNA)的可行性。MRD反應可以定義為每個FACS(根據需要，使用針對cytIgλ、cytIgκ、CD19、CD56或CD138、CD38、和CD45的抗體)中的骨髓中<1個腫瘤細胞/104個正常細胞。在本發明的一個實施方式中，該等標記係在本發明的上下文中定義腫瘤細胞的充分條件。
設想患者或受試者對投與根據本發明的抗體構建體的反應以下列方式之一測量：
˙定量測量尿和/或血清中的副蛋白(M蛋白)或游離輕鏈；
˙確定骨髓中漿細胞的百分比；和/或
˙成像(CT，MRI)髓外表現
將本發明的抗體構建體投與至少一個週期，但也設想投與多個週期，如2、3、4、5、6、7、8、9或10個週期。例如，投與1-5個週期被認為對有需要的患者有益。
根據本發明「一個週期」包含至少連續七天(一週)的投與該抗體構建體的時間段。此外，設想一個週期包含投與抗體構建體的時間段，隨後是不投與抗體構建體的時間段(「治療假期(treatment holiday)」、「暫停」或「中斷」)。如果患者僅接受一個單個週期，則該週期以投與抗體構建體的最後一天作為結束。另一方面，如果患者接受多於一個週期，則每個週期包括投與時間段、隨後是不投與時間段。不投與抗體構建體的時間段(「暫停」)由其長度定義，參見下文。設想如果患者接受超過一個週期(例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10個週期)，則最後一個投與週期不包含不投與抗體構建體的時間段(即最後一個週期以投與的最後一天作為結束)。
投與抗體構建體的時間段係至少連續七天(一週)。設想這個時間段長達八週。還設想了一週到八週之間的任何持續時間，如兩週、三週、四週、五週、六週或七週，或者在一週與八週之間的任何其他時間段(由一定週數和一定天數組成(如一天、兩天、三天、四天、五天或六天))。因此，投與時間段也可以是連續7、10、14、15、20、21、25、28、30、35、40、42、45、48、50、55、或56天。投與時間段可以是例如從1至8週、從1至7週、從2至6週、從3至5週、或從25至30天。例如，在一個週期內投與四週(即連續28天)被認為對有需要的患者有益。與其特定持續時間無關，設想投與時間段的特徵在於每日投與抗體構建體。
根據本發明的一個實施方式，不投與抗體構建體的時間段係至少連續七天(一週)，並且可以長達三個月。還設想了一週到三個月之間的任何持續時間，如兩週、三週、四週、一個月、五週、六週、七週、八週、兩個月、九週、十週、十一週、十二週或十三週、或一週與三個月之間的任何其他時間段(由一定月數和/或一定週數和/或一定天數組成(如，一、二、三、四、五或六天))。不投與抗體構建體的時間段可以是例如從1週至3個月、從1週至2個月、從1週至1個月、從1週至4週、從1週至3週、從10天至20天、或從10至15天。例如，在一個週期內未進行投與的兩週或三週被認為對於有需要的患者特別有益。從第四週期開始，可以實施不投與抗體構建體的更長時間段，如三至五週或四週的時間段。
根據一個實施方式，將抗體構建體以一至五個週期投與，較佳的是四或五個週期，其中一個週期包含以下或由以下組成：二至五週(即連續14至35天)、較佳的是四週(即連續28天)的投與時間段，隨後是一至四週、較佳的是兩週或三週的不投與時間段。
患者可接受的不同投與週期在投與抗體構建體的時間段長度和不投與抗體構建體的時間長度方面不必完全相同。因此，不同週期的整個長度也不一定相同。例如，投與時間段的長度可以在不同的週期之間變化；它可以例如在每個週期或從一個週期到下一個週期變得更長或更短。可替代地或另外地，不投與的時間段的長度可以在不同的週期之間變化；它可以例如在每個週期或從一個週期到下一個週期變得更長或更短。這同樣適用於抗體構建體的劑量，如下文所討論的。
根據本發明，將抗體構建體在至少一個週期以6.5μg/天到650μg/天的劑量投與，其中一個週期包含至少連續七天(一週)的投與時間段。這意味著將抗體構建體以6.5μg/天與650μg/天之間(並包括端值)的劑量投與至少連續7天。抗體構建體的劑量可以是6.5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600或650μg/天。根據一個實施方式，劑量係約400μg/天。本發明的抗體構建體的較佳的劑量或劑量範圍也可以是6.5至650μg/天、10至600μg/天、20至600μg/天、30至600μg/天、40至600μg/天、50至600μg/天、60至600μg/天、70至600μg/天、80至600μg/天、90至600μg/天、100至600μg/天、150至650μg/天、200至600μg/天、300至600μg/天、250至550μg/天、300至550μg/天、300至500μg/天、350至450μg/天、350至650μg/天、或400至600μg/天。設想該等劑量可適用於分子量為約20至約90kDa、約30至約80kDa、約40至約70kDa、約50至約60kDa、約52至約58kDa、以及較佳的是約54至約56kDa的抗體構建體。在抗體構建體具有不同(更低或更高)分子量的情況下，可以容易地確定各自的等莫耳劑量。例如，假設根據本發明的一種較佳的抗體構建體具有55kDa的分子量，則650μg的此抗體構建體對應於1.18 x 10-8mol。同樣地，6.5μg的此抗體構建體對應於1.18 x 10-10mol。
設想本發明的抗體構建體具有約20至約90kDa、約30至約80kDa、約40至約70kDa、約50至約60kDa、約52至約58kDa、以及較佳的是約54至約56kDa的分子量。此外，設想本發明的抗體構建體具有約3-36h、約6-30h、或約12-24h的末端消除半衰期或消除半衰期(T1/2)。「半衰期」係將數量降低到初始值的一半所需的時間。醫學科學係指人體內物質或藥品的半衰期。在醫學上下文中，半衰期可以是指物質/藥品失去其一半活性(例如藥理學、生理學、或放射學活性)所需的時間。半衰期還可以描述血漿中藥品或物質的濃度達到其穩態值的一半所需的時間(「消除半衰期」)。通常，所投與的物質/藥品的消除或去除係指藉由生物過程(如代謝、排泄，還涉及腎和肝的功能)來清潔身體。「首過代謝」係藥品濃度在到達週期之前降低的藥品代謝現象。它係吸收過程中藥品損失的一部分。因此，「肝臟首過代謝」意指藥品在首次與肝臟接觸時，即在首次通過肝臟期間代謝的傾向。
設想將抗體構建體在至少一個週期以6.5μg/天到650μg/天的劑量投與，其中一個週期包含至少連續七天(一週)的投與時間段，並且其中劑量在每個週期中是恒定的。「恒定」劑量意指在一個週期內的投與時間段，每天投與患者相同的劑量。此外，設想將抗體構建體在超過一個週期(例如，從1到10個週期)以6.5μg/天到650μg/天的劑量投與，其中一個週期包含至少連續七天(一週)的投與時間段，並且其中劑量在每個週期期間以及在一個週期到隨後的週期期間係恒定的。這可以意指例如將抗體構建體在週期1和2中、在週期2和3中、在週期3和4中、在週期4和5中、在週期1至3中、在週期2至4中、在週期3至5中、在週期1至4中、在週期2至5中、或在週期1至5中等以相同劑量投與。此外，設想將抗體構建體在超過一個週期(例如，從1長達10個週期)以6.5μg/天到650μg/天的劑量投與，其中一個週期包含至少連續七天(一週)的投與時間段，並且其中劑量在每個週期期間 係恒定的，但是在週期與週期之間係不同的。例如，抗體構建體的劑量可以從一個週期增加到隨後的週期，或者可以從一個週期減少到隨後的週期。抗體構建體可以例如在一個或多個週期(如第一週期或第一週期和第二週期)期間以400μg/天的劑量投與，並且在一個或更多隨後週期(如第二、第三、第四或第五週期)期間以500μg/天或600μg/天的劑量投與。還設想將抗體構建體在至少一個週期以6.5μg/天到650μg/天的劑量投與，其中一個週期包含至少連續七天(一週)的投與時間段，並且其中劑量在每個週期中是恒定的。劑量增加可以在第一週期期間或在第一和第二週期期間，但也可以在多於前兩個週期期間。可在1-7天、1-5天、2-4天或3天的時間段期間投與較低劑量，隨後投與較高劑量直至週期結束。例如，較低劑量可以是100-300μg/天或200μg/天，隨後是350-450μg/天或400μg/天的較高劑量；或較低劑量可以例如是300-500μg/天或400μg/天，隨後是550-650μg/天或600μg/天的較高劑量；或較低劑量可以是200μg/天(例如在3天的時間段期間，例如在第一週期期間)，隨後是投與400或600或650μg/天的較高劑量直至第一週期結束。在後一種情況下，設想從第二週期開始，投與相應的較高劑量。設想較高劑量不超過650μg/天。
通常將本發明的抗體構建體設計用於特定的投與途徑和方法。藥理學中的投與途徑係將物質帶入體內的途徑。投與途徑通常根據物質的應用位置進行分類，該等位置可以是局部(topical、local)、腸內(物質的全系統作用，但藉由胃腸道遞送)、或腸胃外(物質的全身作用，但藉由胃腸道以外的途徑遞送)。在本發明的上下文中，投與途徑包括局部、腸內和腸胃外途徑。選擇投與藥品的途徑的原因取決於多種因素，如：
˙藥品的物理和化學特性。物理特性係固體、液體和氣體。化學特性係溶解度、穩定性、pH、刺激性等。
˙所希望的作用部位：該作用可以是局部的以及可接近的、或普遍的並且不可接近的。
˙從不同途徑吸收藥品的速率程度。
˙患者的狀況。
本發明的抗體構建體(和包含此抗體構建體的藥物組成物)特別適用於腸胃外投與。腸胃外投與通常比局部或腸內投與起作用更快，並且通常伴隨高達100%的非常高的生體可用率(特別是在IV投與的情況下)。一般來說，腸胃外投與包括但不限於靜脈內、腦內、動脈內、腹膜內、骨內和膀胱內遞送。
根據本發明的投與較佳的是靜脈內投與。腸胃外投與或靜脈內投與可以藉由注射(例如使用針和注射器)或藉由輸注(例如藉由導管和泵系統)進行。因此設想根據本發明的投與係經由靜脈內注射或經由靜脈內輸注。通常，IV輸注經由線、埠或導管(小的柔性管))投與，如中央靜脈內通路、或中央靜脈內導管(CVC，其係放置在大靜脈內中的導管)、或外周靜脈內導管(PVC，係放置在外周靜脈內中的導管)。一般來說，導管或線可以放置在頸部(頸內靜脈內)、胸腔(鎖骨下靜脈內或腋靜脈內)、腹股溝(股靜脈內)或藉由胳膊中的靜脈內(也稱為PICC線，或外周插入的中央導管)。中央IV線具有它們導管，藉由靜脈內前進並流入大中央靜脈內(通常是上腔靜脈內、下腔靜脈內或甚至是心臟的右心房)。周圍靜脈內(PIV)線用於外周靜脈內(手臂、手、腿和腳的靜脈內)。埠係沒有外部連接器的中央靜脈內線；相反，它具有用矽橡膠覆蓋並植入皮膚下的小儲庫。藉由放置小針穿過皮膚、刺穿矽膠、進入儲庫，間歇地投與藥物。當針頭撤回時，儲庫蓋自行重新密封。該蓋在其使用壽命期間可以接受數百針。
本發明提供了本發明的抗體構建體的推注投與。推注係在特定可忽略的時間內(通常在1-30分鐘內)投與離散量的藥物、藥品或其他化合物。在大多數情況下，靜脈內進行推注投與。通常經由注射(例如靜脈內推注注射)投與推注，但是推注輸注(例如靜脈內推注輸注)也是可能的。短輸注係小量(如20mL至100mL)的輸注(通常是IV輸注)，在最多3小時(通常30至60分鐘)的時間段內投與短輸注。
靜脈內「間歇輸注」係在規定的時間段內(如20-120分鐘或30-60分鐘)以指定的間隔(如每4、6、8、10、12、14、16、18、20、22或24小時)輸注一定量的藥物。目的是以一定間隔投與少量的藥物。間歇藥物(與任何其他形式的輸注一樣)可以藉由重力或經由電子輸注裝置(EID)(也稱為輸液泵)投與。
在輸注的情況下，輸注泵可用於將藥物(抗體構建體)注入患者的循環系統中。泵通常是靜脈內使用的，儘管也可以使用具有泵的動脈和硬膜外輸注。用於輸注的溶液可以在袋中製備用於IV輸注並藉由輸注線遞送。如果手動操作，輸液泵能以不可靠的方式輸送流體。例如，它們可以投與少至0.1mL/小時注射、每分鐘注射、重複推注注射、每小時最大量、或體積隨天數變化的液體。也可以僅使用重力提供的壓力來投與輸注。根據本發明的不同類型的輸注包括但不限於持續輸注、推注輸注、短輸注和間歇輸注。持續靜脈內(cIV)投與或輸注係投與根據本發明的抗體構建體的一個較佳的實施方式。例如，設想抗體構建體以恒定流速的cIV輸注進行投與。
本發明提供持續投與，即抗體構建體/包含本發明的抗體構建體的組成物的不間斷或基本不間斷投與。作為非限制性實例，這可以藉由患者佩戴的用於計量治療劑進入患者體內的流入的小型泵系統來實現。可以使用所述泵系統投與本發明的抗體構建體(或包含抗體構建體的藥物組成物)。此類泵 系統在本領域中通常是已知的，並且通常依賴於含有待輸注的治療劑的藥筒的定期更換。當更換這種泵系統中的藥筒時，可能導致原本不間斷地流入患者體內的治療劑的暫時中斷。在這種情況下，藥筒替換之前的投與階段和藥筒替換之後的投與階段仍將被認為在藥物手段的含義內，並且本發明的方法以及將一起構成這種治療劑的一次「不間斷投與」。這同樣適用於袋改變，即在藉由用於持續投與的含有抗體構建體溶液的袋(代替小藥筒)或包含本發明的抗體構建體的任何其他容器或儲庫實現持續投與的情況下。設想本發明的抗體構建體在輸液袋中提供。該等袋根據國家法規和當地製藥標準進行更換，用於輸注複合無菌產品，通常在美國長達48小時並且在澳大利亞和歐洲長達96小時。
本發明的抗體構建體的持續或不間斷投與可以藉由流體遞送裝置或小型泵系統進行，該流體遞送裝置或小型泵系統包括用於將流體驅出儲庫的流體驅動機制和用於致動驅動機制的致動機制。用於這種投與的泵系統可以包括用於穿透患者皮膚並將合適的組成物遞送到患者體內的針或套管。泵系統可以連接到患者皮膚上24小時至若干天。泵系統可能尺寸較小，具有小體積的儲庫。作為非限制性實例，待投與的合適的藥物組成物的儲庫體積可以在0.1和50ml之間。
抗體構建體的(每日)劑量可以例如以推注投與(推注注射或推注輸注)、注射、持續投與、持續輸注投與，或作為短輸注投與。持續投與係較佳的，並且持續IV(cIV)投與/持續IV輸注係最較佳的。
藥物組成物可以使用醫療裝置來投與。用於投與藥物組成物的醫療裝置的實例描述在美國專利案號4,475,196；4,439,196；4,447,224；4,447,233；4,486,194；4,487,603；4,596,556；4,790,824；4,941,880；5,064,413；5,312,335；5,312,335；5,383,851；和5,399,163中。
在本發明的上下文中，設想在第一週期中開始投與抗體構建體之前投與術前用藥法，以及視需要還在一個或多個之後的週期(如第二、第三、第四和/或第五週期)中開始投與的抗體構建體之前投與術前用藥法。設想，在此特定上下文中，「在......之前」意指在開始投與抗體構建體24小時、18小時、十二小時、六小時、五小時、四小時或三小時之內，並且較佳的是在120、90、60或30分鐘之內。術前用藥法可以例如在開始投與抗體構建體之前30-120分鐘或30-60分鐘投與。還設想在第一週期中開始投與抗體構建體的同時或之後投與結合給藥法，以及視需要還在一個或多個之後的週期(如第二、第三、第四和/或第五週期)中開始投與的抗體構建體同時或之後投與結合給藥法。設想，在此特定上下文中，「在......之後」意指在開始投與抗體構建體之後24小時、18小時、十二小時、六小時、五小時、四小時或三小時之內，並且較佳的是在120、90、60、30、20、15或10分鐘之內。例如，可以在開始投與抗體構建體後10-120、10-60、10-30或15-20分鐘投與結合給藥法。術前用藥法或結合給藥法的目的可以是例如預防或降低輸注相關反應的嚴重程度。術前用藥法優於結合給藥法。
術前用藥法或結合給藥法可以包括以下的任何一個或其組合：
˙撲熱息痛(對乙醯胺基酚，APAP)或等效物；較佳的是口服投與(p.o.)或靜脈內投與；以及較佳的是以100-4000mg、較佳的是200-3000mg或300-2500mg或400-2000mg或500-1500mg、較佳的是600-1400mg、700-1300mg、800-1200mg、900-1100mg或約1000mg的劑量口服投與撲熱息痛(或等效藥物的等效劑量和/或另一種投與途徑)。技術人員知道如何鑒定撲熱息痛等效物。它們包括但不限於布洛芬(例如以100-3200mg、較佳的是200-3000mg或300-2500mg或400-2000mg、較佳的是500-1500mg、600-1200mg、700-1000mg、750-900mg或約800mg的劑量投與)和安乃近(例如以 100-4000mg、較佳的是200-3000mg或300-2500mg或400-2000mg、或約500-1000mg的劑量投與)
˙選自哌替啶、安乃近、二氫嗎啡酮、芬太尼和曲馬多(tramadol)的一種或多種鎮痛藥
˙抗組胺藥，較佳的是口服或靜脈內投與、以及較佳的是以相當於苯海拉明(diphenhydramine)50mg的劑量靜脈內注射投與技術人員知道如何鑒定抗組胺藥。它們包括但不限於口服、腸胃外或直腸途徑的抗組胺藥，如：阿紮他定(azatadine)(最大劑量例如4mg/天)、溴苯那敏(brompheniramine)(最大劑量例如30mg/天)、西替利
Figure 108127071-A0202-12-0023-418
(cetirizine)(最大劑量例如15mg/天)、氯苯吡胺(chlorpheniramine)(最大劑量例如30mg/天)、克立馬丁(clemastine)(最大劑量例如10mg/天)、賽庚啶(cyproheptadine)(最大劑量例如15mg/天)、地氯雷他定(desloratadine)(最大劑量例如7mg/天)、右旋氯苯吡胺(dexchlorpheniramine)(最大劑量例如15mg/天)、苯海拉明(最大劑量例如350/天)、抗敏安(doxylamine)(最大劑量例如180mg/天)、非索非那定(fexofenadine)(最大劑量例如200mg/天)、氯雷他定(loratadine)(最大劑量例如15mg/天)、苯茚胺(phenindamine)(最大劑量例如180mg/天)
˙糖皮質素，較佳的是口服或靜脈內投與，並且較佳的是以相當於4-20mg或6-18mg或8-16mg或16mg地塞米松的劑量靜脈內注射投與(等效指糖皮質素效力)
上面列出的所有四種物質或物質組可以作為術前用藥法或結合給藥法投與、或僅兩種或三種物質的組合投與、或僅四種物質中的一種投與。設想在第二週期開始之前投與的糖皮質素(GC)劑量可以與在第一週期開始之前投與的GC劑量相同，或者可以降低至在第一週期開始之前投與的劑量的約50%，或 者可以省略第二週期(以及潛在地任何後續週期)。如果根據本發明的抗體構建體在第一週期期間沒有顯著的輸注相關反應跡象，則可以應用降低的GC劑量。此外設想在第三週期和任何後續週期開始之前可以進一步降低劑量。可替代地，雖然在第一週期開始之前將GC作為術前用藥法(和潛在地結合給藥法)投與，但在第二、第三、第四和/或第五週期中不投與GC術前用藥法或結合給藥法。一般來說，根據本發明的實施方式使用的術前用藥法或結合給藥法的劑量將取決於個體患者的情況。
糖皮質素係一類皮質類固醇，這類皮質類固醇係一類類固醇激素。糖皮質素係與糖皮質素受體結合的皮質類固醇。不太常見的同義詞係糖皮質類固醇(glucocorticosteroid)。皮質醇(當用作藥物時稱為氫皮質酮(hydrocortisone))係最重要的人糖皮質素。已經創造了多種合成的糖皮質素(一些比皮質醇要有效的多)用於治療用途。它們在藥物動力學(例如吸收因子、半衰期、容量分佈、清除率)和藥效學(例如糖皮質素效力或鹽皮質激素效力)方面不同。皮質醇係糖皮質素效力的比較標準。通常開具的替代類固醇等效物的一個實例可以是強體松(5mg)=皮質酮(cortisone)(25mg)=地塞米松(0.75mg)=氫皮質酮(20mg)=甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)(4mg)。該等劑量指示全身性糖皮質素的等效藥理劑量。指示不同物質半衰期的另一種皮質類固醇比較圖表可以在例如www.nadf.us/downloads/adrenalhormone.pdf中找到。
在本實施方式中用作術前用藥法或結合給藥法的GC的實例包括但不限於皮質酮、氫皮質酮、強體松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、地塞米松、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、去炎松(triamcinolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、地夫可特(deflazacort)、氟可龍(fluocortolone)、可的伐唑(cortivazol)、帕拉米松 (paramethasone)、氟替卡松(fluticasone)、氟替卡松丙酸酯、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、以及其組合和/或藥學上可接受的衍生物。在本發明的上下文中，不同的GC可以單獨使用或組合使用。地塞米松、強體松和普賴蘇穠係GC的較佳的實施方式。
可以設想，已經或將要歸類為「糖皮質素」的所有物質也可以用於本發明的上下文中。此類未來的糖皮質素包括特異性結合並激活糖皮質素受體的化合物。術語「特異性結合GC受體」意指根據本發明，與通常與蛋白質/受體結合(即，非特異性結合)相比，GC(或假定用作GC的化合物)與GC受體(也稱為NR3C1)以統計學上顯著程度結合(例如，相互作用)。當GC受體與糖皮質素結合時，其主要作用機制係基因轉錄的調節。在不存在GC的情況下，糖皮質素受體(GR)存在於與多種蛋白質(包括熱休克蛋白90(hsp90)、熱休克蛋白70(hsp70)和蛋白FKBP52(FK506結合蛋白52))複合的胞質溶膠中。GC與糖皮質素受體的結合導致熱休克蛋白的釋放。因此設想未來的GC或GC的藥學上可接受的衍生物或鹽能夠結合GC受體並釋放上述熱休克蛋白。然後，激活的GR複合物藉由阻止其他轉錄因子從細胞質轉運到細胞核中來上調細胞核中抗炎蛋白的表現或抑制細胞溶質中促炎蛋白的表現。
本發明的抗體構建體包含與BCMA結合的第一結構域以及與CD3結合的第二結構域。
術語「抗體構建體」係指其中結構和/或功能係基於抗體(例如全長免疫球蛋白分子)的結構和/或功能的分子。因此，抗體構建體免疫特異性結合其靶或抗原，和/或抗體構建體包含結構域，該等結構域衍生自或者係抗體的重鏈可變區(VH)和/或輕鏈可變區(VL)。此外，根據本發明的抗體構建體包含允許免疫特異性靶結合的抗體的最小結構要求。這種最小要求可以例如 藉由至少三個輕鏈CDR(即VL區的CDR1、CDR2和CDR3)和/或三個重鏈CDR(即VH區的CDR1、CDR2和CDR3)、較佳的是全部六個CDR的存在來定義。
在根據本發明的「抗體」的定義內係全長抗體，還包括藉由生物技術或蛋白質工程方法或製程產生的駱駝科抗體和其他免疫球蛋白。該等全長抗體可以是例如單株抗體、重組抗體、嵌合抗體、去免疫化抗體、人源化抗體和人抗體，以及來自其他物種(如小鼠、倉鼠、兔、大鼠、山羊、或非人靈長類動物)的抗體。
本發明的「抗體構建體」可以具有天然存在的全長免疫球蛋白的一般結構。例如，它們可以包含(至少)兩個全長抗體重鏈和兩個全長抗體輕鏈。然而，鑒於根據本發明的抗體構建體包含一個與BCMA結合的結構域和另一個與CD3結合的結構域，它們不是天然存在的，並且它們的功能與天然存在的產物明顯不同。因此，本發明的抗體構建體係人工「雜合」分子，該分子包含至少兩個具有不同特異性的不同結合結構域。
本發明的「抗體構建體」還可以包含全長抗體的片段，如VH、VHH、VL、(s)dAb、Fv、輕鏈(VL-CL)、Fd(VH-CH1)、重鏈、Fab、Fab’、F(ab')2或「r IgG」(由重鏈和輕鏈組成的「半抗體」)。根據本發明的抗體構建體還可以包含抗體的修飾的片段，也稱為抗體變體或抗體衍生物。實例包括但不限於scFv、二-scFv或二(雙)-scFv、scFv-Fc、scFv-拉鍊、scFab、Fab2、Fab3、雙抗體、單鏈雙抗體、串聯雙抗體(Tandab’s)、串聯二-scFv、串聯三-scFv、「微型抗體(minibodies)」(藉由以下的結構示例：(VH-VL-CH3)2、(scFv-CH3)2、((scFv)2-CH3+CH3)、((scFv)2-CH3)或(scFv-CH3-scFv)2)、多抗體(三抗體或四抗體)、和單結構域抗體(如奈米抗體或僅包含一個可變區的單可變結構域抗體，該可變區可以是VHH、VH或VL，獨立 於其他可變區或結構域特異性結合抗原或靶))。根據本發明的抗體構建體的其他可能形式係交叉體、最大體、雜Fc構建體、單Fc構建體和scFc構建體。
此外，術語「抗體構建體」的定義包括二價和多價(polyvalent、multivalent)構建體，該等構建體藉由不同的結合結構域特異性結合兩個、三個或更多個抗原結構。因此，抗體構建體可以具有比特異性更高的結合價，例如在其具有第一靶(BCMA)的兩個結合結構域和第二靶(CD3)的一個結合結構域的情況下(或反之亦然)，在這種情況下構建體係三價和雙特異性的。此外，術語「抗體構建體」的定義包括僅由一條多肽鏈組成的分子以及由兩條、三條、四條、或更多條多肽鏈組成的分子，該等鏈可以是相同的(同源二聚體、同源三聚體或同源寡聚物)或不同的(異源二聚體、異源三聚體或異源寡聚物)。上述鑒定的抗體及其片段、變體、衍生物以及由此衍生的抗體構建體的實例尤其描述在Harlow和Lane,Antibodies：A laboratory manual[抗體：實驗室手冊]，CSHL Press[冷泉港實驗室出版社](1988)；Kontermann和Dübel,Antibody Engineering[抗體工程]，Springer[施普林格]，第2版2010；和Little,Recombinant Antibodies for Immunotherapy[用於免疫療法的重組抗體]，Cambridge University Press[劍橋大學出版社]2009中。設想抗體構建體係單鏈抗體構建體/單鏈多肽。
術語「結合結構域」或「與......結合的結構域」關於本發明表徵了抗體構建體的結構域，其免疫特異性結合/相互作用/識別靶或抗原上的給定表位(本文中：在第一個結構域的情況下為BCMA，以及在第二結構域的情況下為CD3)。第一結構域(結合BCMA)的結構和功能，以及較佳的是第二結構域(結合CD3)的結構和/或功能基於抗體(例如全長免疫球蛋白分子)的結構和/或功能。因此，「結合結構域」或「與......結合的結構域」可以包含允許免疫特異性靶結合的抗體的最小結構要求。第一結構域的這種最小要求可以 例如藉由至少三個輕鏈CDR(即VL區的CDR1、CDR2和CDR3)和/或三個重鏈CDR(即VH區的CDR1、CDR2和CDR3)、較佳的是全部六個CDR的存在來定義。設想第二結構域還包含允許免疫特異性靶結合的抗體的這種最小結構要求。更較佳的是，第二結構域還包含至少三個輕鏈CDR(即VL區的CDR1、CDR2和CDR3)和/或三個重鏈CDR(即VH區的CDR1、CDR2和CDR3)，較佳的是所有六個CDR。「與......結合的結構域」(或「結合結構域」)可以通常包含抗體輕鏈可變區(VL)和抗體重鏈可變區(VH)；然而，它不必包含兩者，但可以僅包含VH或VL中的一種。例如，Fd片段通常保留完整抗原結合結構域的一些抗原結合功能。
「與......結合的結構域」(或「結合結構域」)的形式的實例包括但不限於全長抗體、全長抗體的片段(如VH、VHH、VL、(s)dAb、Fv、輕鏈(VL-CL)、Fd(VH-CH1)、重鏈、Fab、Fab’、F(ab')2或「r IgG」(「半抗體」))、抗體變體或衍生物(如scFv、二-scFv或二(雙)-scFv、scFv-Fc、scFv-拉鍊、scFab、Fab2、Fab3、雙抗體、單鏈雙抗體、串聯雙抗體(Tandab)、串聯二-scFv、串聯三-scFv、「微型抗體」(選自如(VH-VL-CH3)2、(scFv-CH3)2、((scFv)2-CH3+CH3)、((scFv)2-CH3)或(scFv-CH3-scFv)2的形式))、多抗體(如三抗體或四抗體)、和單結構域抗體(如奈米抗體或僅包含一個可變區的單可變結構域抗體，該可變區可以是VHH、VH或VL)。「與......結合的結構域」(或「結合結構域」)的形式的其他實例包括(1)包含VL、VH、CL和CH1的抗體片段或變體(如Fab)；(2)包含兩個連接的Fab片段的抗體片段或變體(如F(ab')2)；(3)包含VH和CH1的抗體片段或變體(如Fd)；(4)包含VL和CL的抗體片段或變體(如輕鏈)；(5)包含VL和VH的抗體片段或變體(如Fv)；(5)具有VH結構域的dAb片段(Ward等人，(1989)Nature[自然]341：544-546)；(6)包含重鏈和/或輕鏈的至 少三個分離的CDR的抗體變體；和(7)單鏈Fv(scFv)。根據本發明的抗體構建體或結合結構域的實施方式的實例例如描述於以下中：WO 00/006605、WO 2005/040220、WO 2008/119567、WO 2010/037838、WO 2013/026837、WO 2013/026833、US 2014/0308285、US 2014/0302037、W O2014/144722、WO 2014/151910、和WO 2015/048272。
設想根據本發明的抗體構建體可以具有約20至約90kDa、約30至約80kDa、約40至約70kDa、約50至約60kDa、約52至約58kDa、以及較佳的是約54至約56kDa的分子量。
術語「(特異性或免疫特異性地)結合」、「(特異性或免疫特異性地)識別」、或「與......(特異性或免疫特異性地)反應」意指根據本發明，抗體構建體或結合結構域與靶分子(抗原)(本文中分別為BCMA和CD3)上的給定表位相互作用或(免疫-)特異性地相互作用。這種相互作用或結合在特定靶上的表位中比在可替代的物質(非靶分子)中更頻繁、更快速地發生，具有更長的持續時間、具有更大的親和力、或者具有上述的一些組合。然而，由於不同物種中同源蛋白質之間的序列相似性，免疫特異性結合其靶(例如，人靶)的抗體構建體或結合結構域可以與來自不同物種(例如，來自非人靈長類動物，如獼猴)的同源靶分子交叉反應。因此，術語「特異性/免疫特異性結合」可以包括抗體構建體或結合結構域與多於一種物種中的表位或結構相關表位的結合。
在本發明的上下文中，術語「表位」係指被結合結構域識別/免疫特異性識別的抗原的部分或區域。「表位」係抗原性的，並且因此術語表位有時也稱為「抗原結構」或「抗原決定簇」。與表位結合的結合結構域的部分稱為互補位。據信特異性結合係藉由結合結構域和抗原的胺基酸序列中的特定模體完成的。因此，由於其一級、二級和/或三級結構以及所述結構的可能的二 次修飾的結果，實現了結合。互補位與其抗原決定簇的特異性相互作用可導致所述位點與抗原的簡單結合。在一些情況下，特異性相互作用可以可替代地或另外地導致訊號的引發，例如由於誘導抗原構象的變化、抗原的寡聚化等。
基於蛋白抗原的結構和與互補位的相互作用，蛋白抗原的表位分為兩類(構象表位和線性表位)。構象表位由抗原胺基酸序列的不持續部分組成。該等表位基於抗原的三維表面特徵和形狀或三級結構(折疊)與互補位相互作用。確定表位構象的方法包括但不限於x射線晶體學、二維核磁共振(2D-NMR)光譜學和定點自旋標記和電子順磁共振(EPR)光譜學。相反，線性表位基於其一級結構與互補位相互作用。線性表位由來自抗原的持續胺基酸序列形成，並且通常在獨特的序列中包含至少3個或至少4個、且更通常地至少5個或至少6個或至少7個，例如約8個至約10個胺基酸。
結合結構域與靶抗原的表位之間的相互作用意味著結合結構域對表位/靶抗原(本文中分別為BCMA和CD3)表現出明顯或顯著的親和力。一般來說，除了對靶抗原(本文中為BCMA/CD3)，它還沒有表現出對蛋白質或抗原的顯著親和力-儘管上文討論過與例如來自其他物種的同源靶的交叉反應性。「顯著結合」包括具有
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10-6M的親和力結合(解離常數，KD)。較佳的是，當結合親和力係
Figure 108127071-A0202-12-0030-421
10-7M、
Figure 108127071-A0202-12-0030-422
10-8M、
Figure 108127071-A0202-12-0030-423
10-9M、
Figure 108127071-A0202-12-0030-424
10-10M、或甚至
Figure 108127071-A0202-12-0030-425
10-11M、或
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10-12M時，結合被認為係特異性的。可以容易地測試結合結構域(免疫-)與靶是否特異性地反應或結合，例如藉由將所述結合結構域與其所希望的靶蛋白或抗原的親和力與所述結合結構域與非靶蛋白或抗原(本文中分別是BCMA或CD3以外的蛋白質)的親和力進行比較。較佳的是，本發明的抗體構建體分別不與BCMA或CD3以外的蛋白質或抗原顯著結合(即，第一結構域不與BCMA以外的蛋白質結合，並且第二結構域不與CD3以外的蛋白質結合)。 例如，設想本發明的抗體構建體(並且更特別的，其第一結構域)不與人BAFF-R和/或人TACI顯著結合、相互作用、識別其或與其交叉反應。
本發明的抗體構建體對BCMA的平衡解離常數(KD)可以藉由斯卡查德(Scatchard)分析或藉由biacore分析來確定，如例如WO 2013/072406中所述。CD3的KD值可以例如藉由表面電漿共振分析來確定，如例如WO 2013/072406中所述。設想本發明的抗體構建體具有針對BCMA和/或CD3的KD值，其在2位或1位納莫耳範圍內或在三位或甚至兩數皮莫耳範圍內。
術語「不顯著結合」意指本發明的抗體構建體或結合結構域不與BCMA或CD3以外的蛋白質或抗原結合，即，顯示與BCMA或CD3以外的蛋白質或抗原
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30%，較佳的是
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20%，更較佳的是
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10%，特別地較佳的是
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9%、8%、7%、6%或5%反應性，由此將與BCMA或CD3的結合分別設定為100%。
根據本發明的抗體構建體的一個實施方式，第一結構域和/或第二結構域處於scFv的形式。在scFv中，VH區和VL區以VH-VL或VL-VH的順序排列(從N-末端至C-末端)。設想第一結構域和/或第二結合結構域的VH區和VL區經由連接子(較佳的是肽連接子)連接。根據第一結構域和/或第二結構域的一個實施方式，VH區位於連接子的N-末端，並且VL區位於連接子的C-末端。此外，設想抗體構建體的第一結構域與第二結構域經由連接子(較佳的是肽連接子)連接。連接子較佳的是肽連接子、更較佳的是短肽連接子。實例顯示在SEQ ID NO：686-699中。在本文上下文中，「短」連接子具有2至50個之間的胺基酸，較佳的是3與35個之間、4與30個之間、5與25個之間、6與20個之間或6與17個之間的胺基酸。一個結合結構域的兩個可變區之間的連接子可以具有與兩個結合結構域之間的連接子不同的長度(例如， 可以更長)。例如，一個結合結構域的兩個可變區之間的連接子可以具有7與15個胺基酸之間、較佳的是9與13個胺基酸之間的長度，並且兩個結合結構域之間的連接子可以具有3與10個胺基酸之間、較佳的是4與8之間的長度。進一步設想肽連接子係甘胺酸/絲胺酸連接子，如SEQ ID NO：687、689-699中所描繪的那些。
設想本發明的抗體構建體：
a)該抗體構建體係單鏈多肽，
b)第一結構域處於scFv的形式，
c)第二結構域處於scFv的形式，和/或
d)該第一結構域和該第二結構域經由連接子連接，較佳的是經由肽連接子連接，更較佳的是經由甘胺酸/絲胺酸連接子連接。
本發明的抗體構建體的第一結構域結合BCMA(B細胞成熟抗原、TNFRSF17、CD269)。更較佳的是，它與靶細胞表面上的BCMA結合。「靶細胞」可以是在其表面上表現BCMA的任何原核或真核細胞；較佳的是，靶細胞係作為人體或動物體的一部分的細胞，如表現特定BCMA的癌症或腫瘤細胞或BCMA陽性贅生物的細胞。此外，設想第一結構域與人BCMA結合，較佳的是與靶細胞表面上的人BCMA結合。還設想第一結構域與獼猴BCMA結合，較佳的是與靶細胞表面上的獼猴BCMA結合。人BCMA的較佳的胺基酸序列描繪於SEQ ID NO：647中、獼猴BCMA的較佳的胺基酸序列描繪於SEQ ID NO：648中、人BCMA的細胞外結構域的較佳的胺基酸序列描繪於SEQ ID NO：649中、獼猴BCMA的細胞外結構域的較佳的胺基酸序列描繪於SEQ ID NO：650中。
在本發明的一個實施方式中，抗體構建體的第一結構域結合BCMA的表位簇3。更較佳的是，它結合人BCMA的表位簇3。人BCMA的 表位簇3的較佳的胺基酸序列描繪於SEQ ID NO：651中。具有結合所述BCMA的表位簇3的結構域的抗體構建體詳細描述於WO 2013/072406中，將其內容藉由引用特此併入。該等抗體構建體顯示在WO 2013/072406中以具有非常有益的表位/活性關係。
用於BCMA表位作圖的方法用於WO 2013/072406並在下文中描述：在人BCMA的細胞外結構域內的一個或多個預定義區域(每個以連續胺基酸延伸的形式)與齧齒動物BCMA分子(例如鼠BCMA；但也可以考慮其他齧齒動物物種，只要結合結構域不與所用的齧齒動物物種交叉反應即可)的相應區交換/被其替換。該等人BCMA/齧齒動物(鼠)BCMA嵌合體在宿主細胞(例如CHO細胞)的表面上表現。可以經由FACS分析測試抗體或抗體構建體的結合。當完全消除抗體或抗體構建體與嵌合分子的結合時，或當觀察到顯著的結合降低時，可以得出結論，從此嵌合分子中除去的人BCMA區與免疫特異性表位-互補位識別相關。相比於與人(野生型)BCMA的結合，結合的所述減少較佳的是至少10%、20%、30%、40%、或50%，更較佳的是至少60%、70%、或80%，並且最較佳的是90%、95%或甚至100%，由此將與人BCMA的結合設定為100%。可替代地或另外地，可藉由將一個或多個點突變引入BCMA的細胞外結構域的序列來修飾上述表位作圖分析。
此外，設想本發明的抗體構建體中，與BCMA結合的第一結構域包含：含有選自以下的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH區，以及含有選自以下的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL區：
(1)如SEQ ID NO：1中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：2中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：3中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：4中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：5中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：6中所描繪的CDR-L3；
(2)如SEQ ID NO：11中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：12中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：13中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：14中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：15中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：16中所描繪的CDR-L3；
(3)如SEQ ID NO：21中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：22中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：23中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：24中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：25中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：26中所描繪的CDR-L3；
(4)如SEQ ID NO：31中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：32中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：33中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：34中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：35中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：36中所描繪的CDR-L3；
(5)如SEQ ID NO：41中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：42中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：43中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：44中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：45中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：46中所描繪的CDR-L3；
(6)如SEQ ID NO：51中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：52中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：53中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：54中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：55中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：56中所描繪的CDR-L3；
(7)如SEQ ID NO：61中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：62中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：63中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：64中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：65中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：66中所描繪的CDR-L3；
(8)如SEQ ID NO：71中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：72中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：73中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：74中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：75中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：76中所描繪的CDR-L3；
(9)如SEQ ID NO：81中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：82中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：83中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：84中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：85中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：86中所描繪的CDR-L3；
(10)如SEQ ID NO：91中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：92中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：93中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：94中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：95中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：96中所描繪的CDR-L3；
(11)如SEQ ID NO：101中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：102中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：103中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：104中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：105中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：106中所描繪的CDR-L3；
(12)如SEQ ID NO：111中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：112中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：113中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：114中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：115中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：116中所描繪的CDR-L3；
(13)如SEQ ID NO：121中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：122中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：123中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：124中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：125中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：126中所描繪的CDR-L3；
(14)如SEQ ID NO：131中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：132中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：133中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：134中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：135中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：136中所描繪的CDR-L3；
(15)如SEQ ID NO：141中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：142中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：143中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：144中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：145中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：146中所描繪的CDR-L3；
(16)如SEQ ID NO：151中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：152中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：153中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：154中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：155中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：156中所描繪的CDR-L3；
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(35)如SEQ ID NO：341中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：342中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：343中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：344中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：345中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：346中所描繪的CDR-L3；
(36)如SEQ ID NO：351中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：352中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：353中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：354中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：355中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：356中所描繪的CDR-L3；
(37)如SEQ ID NO：361中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：362中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：363中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：364中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：365中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：366中所描繪的CDR-L3；
(38)如SEQ ID NO：371中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：372中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：373中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：374中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：375中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：376中所描繪的CDR-L3；
(39)如SEQ ID NO：381中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：382中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：383中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：384中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：385中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：386中所描繪的CDR-L3；
(40)如SEQ ID NO：391中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：392中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：393中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：394中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：395中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：396中所描繪的CDR-L3；
(41)如SEQ ID NO：401中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：402中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：403中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：404中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：405中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：406中所描繪的CDR-L3；
(42)如SEQ ID NO：411中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：412中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：413中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：414中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：415中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：416中所描繪的CDR-L3；
(43)如SEQ ID NO：421中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：422中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：423中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：424中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：425中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：426中所描繪的CDR-L3；
(44)如SEQ ID NO：431中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：432中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：433中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：434中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：435中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：436中所描繪的CDR-L3；
(45)如SEQ ID NO：441中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：442中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：443中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：444中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：445中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：446中所描繪的CDR-L3；
(46)如SEQ ID NO：451中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：452中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：453中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：454中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：455中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：456中所描繪的CDR-L3；
(47)如SEQ ID NO：461中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：462中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：463中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：464中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：465中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：466中所描繪的CDR-L3；
(48)如SEQ ID NO：471中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：472中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：473中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：474中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：475中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：476中所描繪的CDR-L3；
(49)如SEQ ID NO：481中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：482中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：483中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：484中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：485中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：486中所描繪的CDR-L3；
(50)如SEQ ID NO：491中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：492中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：493中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：494中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：495中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：496中所描繪的CDR-L3；
(51)如SEQ ID NO：501中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：502中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：503中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：504中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：505中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：506中所描繪的CDR-L3；
(52)如SEQ ID NO：511中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：512中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：513中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：514中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：515中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：516中所描繪的CDR-L3；以及
(53)如SEQ ID NO：521中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：522中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：523中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：524中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：525中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：526中所描繪的CDR-L3。
還設想本發明的抗體構建體中，與BCMA結合的第一結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的VL區，該群組由以下組成：SEQ ID NO：8、18、28、38、48、58、68、78、88、98、108、118、128、138、148、158、168、178、188、198、208、218、228、238、248、258、268、278、288、298、308、318、328、338、348、358、368、378、388、398、408、418、428、438、448、458、468、478、488、498、508、518、和528中所描繪的那些。設想第一結構域包含具有如SEQ ID NO：178中所描繪的胺基酸序列的VL區。
此外，設想與BCMA結合的第一結構域，該第一結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的VH區，該群組由以下組成：SEQ ID NO：7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、307、317、327、337、347、357、367、377、387、397、407、417、427、437、447、457、467、477、487、497、507、517、和527中所描繪的那些。設想第一結構域包含具有如SEQ ID NO：177中所描繪的胺基酸序列的VL區。
還設想本發明的抗體構建體中，與BCMA結合的第一結構域包含選自以下群組的VH區和VL區，該群組由以下組成：
(1)如SEQ ID NO：7中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：8中所描繪的VL區；
(2)如SEQ ID NO：17中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：18中所描繪的VL區；
(3)如SEQ ID NO：27中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：28中所描繪的VL區；
(4)如SEQ ID NO：37中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：38中所描繪的VL區；
(5)如SEQ ID NO：47中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：48中所描繪的VL區；
(6)如SEQ ID NO：57中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：58中所描繪的VL區；
(7)如SEQ ID NO：67中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：68中所描繪的VL區；
(8)如SEQ ID NO：77中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：78中所描繪的VL區；
(9)如SEQ ID NO：87中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：88中所描繪的VL區；
(10)如SEQ ID NO：97中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：98中所描繪的VL區；
(11)如SEQ ID NO：107中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：108中所描繪的VL區；
(12)如SEQ ID NO：117中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：118中所描繪的VL區；
(13)如SEQ ID NO：127中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：128中所描繪的VL區；
(14)如SEQ ID NO：137中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：138中所描繪的VL區；
(15)如SEQ ID NO：147中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：148中所描繪的VL區；
(16)如SEQ ID NO：157中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：158中所描繪的VL區；
(17)如SEQ ID NO：167中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：168中所描繪的VL區；
(18)如SEQ ID NO：177中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：178中所描繪的VL區；
(19)如SEQ ID NO：187中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：188中所描繪的VL區；
(20)如SEQ ID NO：197中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：198中所描繪的VL區；
(21)如SEQ ID NO：207中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：208中所描繪的VL區；
(22)如SEQ ID NO：217中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：218中所描繪的VL區；
(23)如SEQ ID NO：227中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：228中所描繪的VL區；
(24)如SEQ ID NO：237中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：238中所描繪的VL區；
(25)如SEQ ID NO：247中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：248中所描繪的VL區；
(26)如SEQ ID NO：257中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：258中所描繪的VL區；
(27)如SEQ ID NO：267中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：268中所描繪的VL區；
(28)如SEQ ID NO：277中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：278中所描繪的VL區；
(29)如SEQ ID NO：287中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：288中所描繪的VL區；
(30)如SEQ ID NO：297中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：298中所描繪的VL區；
(31)如SEQ ID NO：307中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：308中所描繪的VL區；
(32)如SEQ ID NO：317中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：318中所描繪的VL區；
(33)如SEQ ID NO：327中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：328中所描繪的VL區；
(34)如SEQ ID NO：337中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：338中所描繪的VL區；
(35)如SEQ ID NO：347中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：348中所描繪的VL區；
(36)如SEQ ID NO：357中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：358中所描繪的VL區；
(37)如SEQ ID NO：367中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：368中所描繪的VL區；
(38)如SEQ ID NO：377中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：378中所描繪的VL區；
(39)如SEQ ID NO：387中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：388中所描繪的VL區；
(40)如SEQ ID NO：397中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：398中所描繪的VL區；
(41)如SEQ ID NO：407中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：408中所描繪的VL區；
(42)如SEQ ID NO：417中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：418中所描繪的VL區；
(43)如SEQ ID NO：427中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：428中所描繪的VL區；
(44)如SEQ ID NO：437中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：438中所描繪的VL區；
(45)如SEQ ID NO：447中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：448中所描繪的VL區；
(46)如SEQ ID NO：457中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：458中所描繪的VL區；
(47)如SEQ ID NO：467中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：468中所描繪的VL區；
(48)如SEQ ID NO：477中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：478中所描繪的VL區；
(49)如SEQ ID NO：487中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：488中所描繪的VL區；
(50)如SEQ ID NO：497中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：498中所描繪的VL區；
(51)如SEQ ID NO：507中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：508中所描繪的VL區；
(52)如SEQ ID NO：517中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：518中所描繪的VL區；以及
(53)如SEQ ID NO：527中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：528中所描繪的VL區。
設想第一結構域包含具有如SEQ ID NO：177中所描繪的胺基酸序列的VH區、以及具有如SEQ ID NO：178中所描繪的胺基酸序列的VL區。
還設想本發明的抗體構建體中，與RCMA結合的第一結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的多肽或由具有選自以下群組的胺基酸序列 的多肽組成，該群組由以下組成：SEQ ID NO：9、19、29、39、49、59、69、79、89、109、129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、389、399、409、419、429、439、449、459、469、479、489、499、519、和529。設想第一結構域包含如SEQ ID NO：179中所描繪的胺基酸序列的多肽或由其組成。
「T細胞」或T淋巴細胞係在細胞介導的免疫中發揮核心作用的一類淋巴細胞(其本身是一類白血球)。有若干個T細胞亞組，每個亞組具有不同的功能。T細胞可以藉由細胞表面上存在T細胞受體(TCR)而與其他淋巴細胞(如B細胞和NK細胞)區分開。TCR負責識別與主要組織相容性複合物(MHC)分子結合的抗原，並且由兩種不同的蛋白質鏈構成。在95%的T細胞中，TCR由阿爾法(α)和貝塔(β)鏈組成。當TCR與抗原肽和MHC(肽/MHC複合物)接合時，T淋巴細胞藉由一系列由相關酶、共受體、專門化銜接子分子和激活或釋放的轉錄因子介導的生物化學事件而被激活。
「CD3」(分化簇3)係由四條鏈組成的T細胞共受體。在哺乳動物中，CD3蛋白複合物含有CD3γ(伽馬)鏈、CD3δ(德爾塔)鏈和兩條CD3ε(伊蒲賽龍)鏈。這四條鏈與T細胞受體(TCR)和所謂的ζ(截塔)鏈締合以形成「T細胞受體複合物」並在T淋巴細胞中生成激活訊號。CD3γ(伽馬)、CD3δ(德爾塔)和CD3ε(伊蒲賽龍)鏈係免疫球蛋白超家族的高度相關的細胞表面蛋白，並且每個含有單一細胞外免疫球蛋白結構域。CD3分子的細胞內尾含有對於TCR的訊號傳導能力所必需的單一激活模體，稱為基於免疫受體酪胺酸的激活模體(ITAM)。CD3ε分子係多肽，該多肽在人中由位於染色體11上的CD3E基因編碼。
重定向裂解靶細胞(經由抗體構建體募集T細胞)通常涉及細胞溶解突觸形成以及穿孔素和顆粒酶的遞送，該抗體構建體結合T細胞上的CD3和靶細胞上的靶蛋白。接合的T細胞能夠連續靶細胞溶解，並且不受干擾肽抗原加工和呈遞或選殖T細胞分化的免疫逃逸機制的影響；參見例如，WO 2007/042261。
能以多種方式測量由BCMAxCD3抗體構建體介導的細胞毒性。「半數最大有效濃度」(EC50)通常用作生物活性分子(如本發明的抗體構建體)的效力的量度。它以莫耳單位表示。在測量細胞毒性的當前情況下，EC50值係指在基線和最大值之間的中途誘導細胞毒性反應(靶細胞裂解)的抗體構建體的濃度。細胞毒性測定中的效應細胞可以是例如刺激的富集的(人)CD8陽性T細胞或未刺激的(人)外周血單核細胞(PBMC)。靶細胞應在細胞表面表現BCMA。較佳的是，靶細胞在細胞表面上(至少)表現BCMA的細胞外結構域。靶細胞可以是用BCMA(例如人BCMA)穩定或暫態轉染的細胞系(如CHO)。可替代地，靶細胞可以是BCMA陽性天然表現的細胞系，如人多發性骨髓瘤細胞系L363或NCI-H929。
在細胞毒性測定中效應細胞與靶細胞(E：T)比率通常為約10：1，但也可改變。BCMAxCD3抗體構建體的細胞毒活性可以在鉻51釋放測定(例如，具有約18小時的孵育時間)中或在基於FACS的細胞毒性測定(例如，具有約48小時的孵育時間)中測量。也設想了對孵育時間(細胞毒性反應)進行修改。其他測量細胞毒性的方法係熟知的，並且包括MTT或MTS測定、基於ATP的測定(包括生物發光測定)、磺基玫瑰紅B(SRB)測定、WST測定、選殖生成測定和ECIS技術。
根據一個實施方式，在基於FACS的細胞毒性測定中測量由本發明的BCMAxCD3抗體構建體介導的細胞毒活性。設想BCMAxCD3抗體構 建體的EC50值
Figure 108127071-A0202-12-0050-432
5000pM或
Figure 108127071-A0202-12-0050-433
4000pM、更較佳的是
Figure 108127071-A0202-12-0050-434
3000pM或
Figure 108127071-A0202-12-0050-435
2000pM、甚至更較佳的是
Figure 108127071-A0202-12-0050-436
1000pM或
Figure 108127071-A0202-12-0050-437
500pM、甚至更較佳的是
Figure 108127071-A0202-12-0050-438
400pM或
Figure 108127071-A0202-12-0050-439
300pM、甚至更較佳的是
Figure 108127071-A0202-12-0050-440
200pM、甚至更較佳的是
Figure 108127071-A0202-12-0050-441
100pM、甚至更較佳的是
Figure 108127071-A0202-12-0050-442
50pM、甚至更較佳的是
Figure 108127071-A0202-12-0050-443
20pM或
Figure 108127071-A0202-12-0050-444
10pM、以及最較佳的是
Figure 108127071-A0202-12-0050-446
5pM。還設想本發明的抗體構建體具有3位、2位或1位pg/ml範圍的EC50值，如在基於FACS的細胞毒性測定中所確定的。可以用L363或NCI-H929細胞系或用BCMA轉染的CHO細胞作為靶細胞，以及用刺激的富集的(人)CD8陽性T細胞或未刺激的(人)PBMC作為效應細胞進行測定。還參見WO 2013/072406。
本發明的抗體構建體的第二結構域與CD3結合。更較佳的是，它與T細胞表面上的CD3結合。此外，設想第二結構域與人CD3結合，較佳的是與T細胞表面上的人CD3結合。還設想第二結構域與CD3ε結合。更較佳的是，它與人CD3ε結合，例如與T細胞表面上的人CD3ε結合。人CD3ε的細胞外結構域的較佳的胺基酸序列描繪於SEQ ID NO：653中。
在本發明的一個實施方式中，抗體構建體的第二結構域與人CD3ε(或T細胞表面上的人CD3ε)結合、以及與普通狨或松鼠猴CD3ε結合。還設想第二結構域與CD3ε的細胞外表位結合、較佳的是與人CD3 ε的細胞外表位結合。還設想，第二結構域與人和獼猴屬(Macaca)CD3ε鏈的細胞外表位結合。CD3ε的一個較佳的表位包括在人CD3ε細胞外結構域的胺基酸殘基1-27內(參見SEQ ID NO：654)。甚至更特別地，表位至少包含胺基酸序列Gln-Asp-Gly-Asn-Glu。普通狨係屬於狨亞科(Callitrichidae)的新大陸靈長類動物，而松鼠猴係屬於懸猴科(Cebidae)的新大陸靈長類動物。具有此類特性的黏合劑詳細描述於WO 2008/119567中。
針對(人)CD3或特異性針對CD3ε的抗體或雙特異性抗體構建體係本領域已知的，並且它們的CDR、VH和VL序列可以作為本發明的抗體 構建體的第二結合結構域的基礎。例如，Kung等人在1979年報導了開發OKT3(Ortho Kung T3)，這係識別人T細胞上的CD3(特別地，CD3的ε鏈)的第一個mAb。OKT3(莫羅單抗(muromonab))係第一種可用於人療法的鼠源性單株抗體。更新的抗CD3單株抗體包括奧特昔珠單抗(otelixizumab)(TRX4)、特普利珠單抗(teplizumab)(MGA031)、弗雷魯單抗(foralumab)和威司利珠單抗(visilizumab)，均靶向CD3的ε鏈。針對(癌症)靶和CD3的雙特異性抗體構建體也正在開發和(預)臨床測試中，並且它們的CD3結合結構域(CDR、VH、VL)可以作為本發明的抗體構建體的第二結合結構域的基礎。實例包括但不限於博納吐單抗、索利托單抗(MT110、AMG 110)、卡妥索單抗(Catumaxomab)、度妥昔珠單抗(Duvortuxizumab)、厄妥瑪索單抗(Ertumaxomab)、洛莫索珠單抗(Mosunetuzumab)、FBTA05(Bi20、TPBs05)、CEA-TCB(RG7802、RO6958688)、AFM11、和MGD006(S80880)。CD3結合結構域的其他實例揭露於例如US 7,994,289 B2、US 7,728,114 B2、US 7,381,803 B1、US 6,706,265 B1中。
設想本發明的抗體構建體中，與CD3結合的第二結構域包含：含有選自以下的CDR-L1、CDR-L2、和CDR-L3的VL區：
(a)如SEQ ID NO：542中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：543中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：544中所描繪的CDR-L3；
(b)如SEQ ID NO：599中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：600中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：601中所描繪的CDR-L3；以及
(c)如SEQ ID NO：621中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：622中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：623中所描繪的CDR-L3。
還設想本發明的抗體構建體中，與CD3結合的第二結構域包含：含有選自以下的CDR-H1、CDR-H2、和CDR-H3的VH區：
(a)如SEQ ID NO：534中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：535中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：536中所描繪的CDR-H3；
(b)如SEQ ID NO：545中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：546中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：547中所描繪的CDR-H3；
(c)如SEQ ID NO：557中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：558中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：559中所描繪的CDR-H3；
(d)如SEQ ID NO：568中所描繪的CDR-HI、如SEQ ID NO：569中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：570中所描繪的CDR-H3；
(e)如SEQ ID NO：579中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：580中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：581中所描繪的CDR-H3；
(f)如SEQ ID NO：591中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：592中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：593中所描繪的CDR-H3；
(g)如SEQ ID NO：602中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：603中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：604中所描繪的CDR-H3；
(h)如SEQ ID NO：613中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：614中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：615中所描繪的CDR-H3；
(i)如SEQ ID NO：624中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：625中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：626中所描繪的CDR-H3；以及
(j)如SEQ ID NO：636中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：637中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：638中所描繪的CDR-H3。
此外，設想本發明的抗體構建體中，與CD3結合的第二結構域包含：含有選自以下的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL區，以及含有選自以下的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH區：
(a)如SEQ ID NO：531中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：532中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：533中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：534中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：535中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：536中所描繪的CDR-H3；
(b)如SEQ ID NO：542中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：543中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：544中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：545中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：546中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：547中所描繪的CDR-H3；
(c)如SEQ ID NO：554中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：555中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：556中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：557中所描繪的CDR-HI、如SEQ ID NO：558中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：559中所描繪的CDR-H3；
(d)如SEQ ID NO：565中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：566中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：567中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：568中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：569中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：570中所描繪的CDR-H3；
(e)如SEQ ID NO：576中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：577中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：578中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：579中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：580中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：581中所描繪的CDR-H3；
(f)如SEQ ID NO：588中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：589中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：590中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：591中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：592中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：593中所描繪的CDR-H3；
(g)如SEQ ID NO：599中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：600中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：601中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：602中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：603中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：604中所描繪的CDR-H3；
(h)如SEQ ID NO：610中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：611中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：612中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：613中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：614中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：615中所描繪的CDR-H3；
(i)如SEQ ID NO：621中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：622中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：623中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：624中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：625中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：626中所描繪的CDR-H3；以及
(j)如SEQ ID NO：633中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：634中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：635中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：636中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：637中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：638中所描繪的CDR-H3。
還設想本發明的抗體構建體中，與CD3結合的第二結構域包含：含有具有選自以下群組的胺基酸序列的VL區，該群組由以下組成：SEQ ID NO：550、SEQ ID NO：551、SEQ ID NO：584、SEQ ID NO：585、SEQ ID NO：629和SEQ ID NO：630中所描繪的那些。
此外，設想與CD3結合的第二結構域包含：含有具有選自以下群組的胺基酸序列的VH區，該群組由以下組成：SEQ ID NO：537、SEQ ID NO：538、SEQ ID NO：548、SEQ ID NO：549、SEQ ID NO：560、SEQ ID NO：561、SEQ ID NO：571、SEQ ID NO：572、SEQ ID NO：582、SEQ ID NO：583、SEQ ID NO：594、SEQ ID NO：595、SEQ ID NO：605、SEQ ID NO：606、SEQ ID NO：616、SEQ ID NO：617、SEQ ID NO：627、SEQ ID NO：628、SEQ ID NO：639、SEQ ID NO：640、和SEQ ID NO：644中所描繪的那些。
還設想本發明的抗體構建體中，與CD3結合的第二結構域包含選自以下群組的VL區和VH區，該群組由以下組成：
(a)如SEQ ID NO：539或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：537或538中所描繪的VH區；
(b)如SEQ ID NO：550或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：548或549中所描繪的VH區；
(c)如SEQ ID NO：562或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：560或561中所描繪的VH區；
(d)如SEQ ID NO：573或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：571或572中所描繪的VH區；
(e)如SEQ ID NO：584或585中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：582或583中所描繪的VH區；
(f)如SEQ ID NO：596或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：594或595中所描繪的VH區；
(g)如SEQ ID NO：607或585中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：605或606中所描繪的VH區；
(h)如SEQ ID NO：618或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：616或617中所描繪的VH區；
(i)如SEQ ID NO：629或630中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：627或628中所描繪的VH區；
(j)如SEQ ID NO：641或630中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：639或640中所描繪的VH區；以及
(k)如SEQ ID NO：645中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：644中所描繪的VH區。
還設想本發明的抗體構建體中，與CD3結合的第二結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的多肽或由具有選自以下群組的胺基酸序列的多肽組成，該群組由以下組成：SEQ ID NO：540、541、552、553、563、564、574、575、586、587、597、598、608、609、619、620、631、632、642、643、和646中所描繪的那些。
還設想本發明的抗體構建體與以下競爭結合CD3：
a)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與T細胞表面上的CD3結合的結構域，其中所述結構域包含：含有如SEQ ID NO：636中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：637中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：638中所描繪的CDR-H3的VH區，以及含有如SEQ ID NO：633中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：634中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：635中所描繪的CDR-L3的VL區；
b)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與T細胞表面上的CD3結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：639中所描繪的VH區、和如SEQ ID NO：641中所描繪的VL區；
c)抗體構建體，該抗體構建體包含與T細胞表面上的CD3結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NQ：642中所描繪的胺基酸序列；或
d)抗體構建體，該抗體構建體具有如SEQ ID NO：661中所描繪的胺基酸序列。
還設想本發明的抗體構建體與以下結合CD3的相同表位：
a)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與T細胞表面上的CD3結合的結構域，其中所述結構域包含：含有如SEQ ID NO：636中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：637中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：638中所描繪的CDR-H3的VH區，以及含有如SEQ ID NO：633中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：634中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：635中所描繪的CDR-L3的VL區；
b)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與T細胞表面上的CD3結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：639中所描繪的VH區、和如SEQ ID NO：641中所描繪的VL區；
c)抗體構建體，該抗體構建體包含與T細胞表面上的CD3結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：642中所描繪的胺基酸序列；或
d)抗體構建體，該抗體構建體具有如SEQ ID NO：661中所描繪的胺基酸序列。
此外，設想本發明的抗體構建體包含多肽，該多肽具有選自以下群組的胺基酸序列，該群組由以下組成：SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、和530中所描繪的那些。設想本發明 的抗體構建體包含多肽，該多肽具有如SEQ ID NO：180中所描繪的胺基酸序列。
還設想本發明的抗體構建體包含如下多肽或由如下多肽組成，該多肽具有選自以下群組的胺基酸序列，該群組由以下組成：SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、和530中所描繪的那些，並且該多肽在其N-末端或其C-末端與蛋白質純化標籤連接(較佳的是經由肽鍵(醯胺鍵))。蛋白質純化標籤在多肽的C-末端的連接係較佳的。設想蛋白質純化標籤係短肽。例如，短肽的長度可以是2-30個胺基酸、4-25個胺基酸、5-20個胺基酸或6-19個胺基酸。蛋白質純化標籤的實例包括但不限於AU1表位(例如，如SEQ ID NO：666中所描繪的)、AU5表位(例如，如SEQ ID NO：667中所描繪的)、T7-標籤(例如，如SEQ ID NO：668中所描繪的)、V5-標籤(例如，如SEQ ID NO：669中所描繪的)、B-標籤(例如，如SEQ ID NO：670中所描繪的)、E2表位(例如，如SEQ ID NO：671中所描繪的)、FLAG表位/FLAG標籤(例如，如SEQ ID NO：672中所描繪的)、Glu-Glu標籤(例如，如SEQ ID NO：673或674中所描繪的)、HA標籤、組胺酸親和標籤(例如，如SEQ ID NO：675中所描繪的)、HSV表位(例如，如SEQ ID NO：676中所描繪的)、KT3表位(例如，如SEQ ID NO：677中所描繪的)、Myc表位(例如，如SEQ ID NO：678中所描繪的)、多聚精胺酸標籤(5-6個Arg殘基)、多聚天冬胺酸標籤(5-16個Asp殘基)、多聚組胺酸標籤(2-10個His殘基，通常為6個His殘基，參見例如SEQ ID NO：662-665)、多聚苯丙胺酸標籤(通常為11個Phe殘基)、S1標籤(例如，如SEQ ID NO：679中所描繪的)、S-標籤(例如，如SEQ ID NO：680中所描繪的)、Strep-標籤(例如，如SEQ ID NO：681或682中所描繪的)、通用標籤(例如，如SEQ ID NO：683中所描繪的)、VSV-G(例如，如SEQ ID NO：684中所描繪的)、蛋白C(例如，如SEQ ID NO：685中所描繪的)、以及蛋白A。組胺酸標籤係較佳的，特別是6x His標籤(SEQ ID NO：663)。因此，進一步設想本發明的抗體構建體由如下多肽組成，該多肽具有選自以下群組的胺基酸序列，該群組由以下組成：SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、和530中所描繪的那些，並且該多肽在其C-末端與6xHis標籤經由肽鍵連接。本發明的抗體構建體的一個實施方式具有如SEQ ID NO：661中所描繪的胺基酸序列。
還設想本發明的抗體構建體與以下結合BCMA的相同表位：
a)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與靶細胞表面上的BCMA結合的結構域，其中所述結構域包含：含有如SEQ ID NO：171中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：172中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：173中所描繪的CDR-H3的VH區，以及含有如SEQ ID NO：174中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：175中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：176中所描繪的CDR-L3的VL區；
b)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與靶細胞表面上的BCMA結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：177中所描繪的VH區、和如SEQ ID NO：178中所描繪的VL區；
c)抗體構建體，該抗體構建體包含與靶細胞表面上的BCMA結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：179中所描繪的胺基酸序列；或
d)抗體構建體，該抗體構建體具有如SEQ ID NO：661中所描繪的胺基酸序列。
無論抗體、抗體構建體或結合結構域是否與另一給定抗體結合靶細胞表面上的BCMA/BCMA的相同表位，抗體構建體或結合結構域可藉由不同分析(例如藉由用嵌合或突變的BCMA分子進行表位作圖，如WO 2013/072406中所述的)測量。鑒定靶內表位的另一種可能性係丙胺酸掃描測定(參見例如Morrison KL & Weiss GA.Curr Opin Chem Biol.[化學生物學新見]2001年6月；5(3)：302-7)，其中待分析的靶(本文中：BCMA)中的每個殘基被丙胺酸替換(例如經由定點誘變)。丙胺酸的使用係因為其具有非巨大的、化學惰性的甲基官能基，但仍然模仿許多其他胺基酸所具有的二級結構參考。在需要保守突變殘基的尺寸的情況下，有時可以使用巨大的胺基酸(如纈胺酸或亮胺酸)。丙胺酸掃描通常藉由定點誘變或隨機藉由創建PCR文庫完成。此外，已經開發了基於理論丙胺酸取代來估計熱力學參數的計算方法。可以藉由IR、NMR光譜學、數學方法、生物測定等來測試數據。當然，相同的分析可以應用於其他靶，例如CD3。
還設想本發明的抗體構建體與以下競爭結合BCMA：
a)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與靶細胞表面上的BCMA結合的結構域，其中所述結構域包含：含有如SEQ ID NO：171中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：172中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：173中所描繪的CDR-H3的VH區，以及含有如SEQ ID NO：174中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：175中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：176中所描繪的CDR-L3的VL區；
b)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與靶細胞表面上的BCMA結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：177中所描繪的VH區、和如SEQ ID NO：178中所描繪的VL區；
c)抗體構建體，該抗體構建體包含與靶細胞表面上的BCMA結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：179中所描繪的胺基酸序列；或
d)抗體構建體，該抗體構建體具有如SEQ ID NO：661中所描繪的胺基酸序列。
可以在競爭測定中測量抗體或抗體構建體是否與另一給定抗體或抗體構建體競爭結合BCMA/靶細胞表面上的BCMA，該等競爭測定如競爭性ELISA或基於細胞的競爭測定(使用自然表現BCMA的細胞、或者用BCMA穩定或暫態轉化的細胞)。也可以使用抗生物素蛋白偶聯的微粒(珠粒)。與抗生物素蛋白塗覆的ELISA板類似，當與生物素化蛋白質反應時，該等珠粒中的每一個都可用作可在其上進行測定的底物。將抗原塗覆在珠粒上，並且然後用第一抗體預塗覆。添加第二抗體並且確定任何另外的結合。經由流動式細胞術進行讀出。在本文的上下文中，術語「競爭結合」意指在兩種測試的抗體之間發生的至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、或至少90%的競爭(如藉由上文揭露的任何一種測定所確定的)。當然，相同的分析可以應用於其他靶，例如CD3。
本發明的抗體構建體、或其一個或兩個結合結構域可以是「人源化的」或「人的」。「人源化」抗體、其變體或片段、抗體構建體和結合結構域基於主要人序列的免疫球蛋白，該等主要人序列含有一個或多個衍生自非人免疫球蛋白的最小序列。在大多數情況下，人源化抗體、其變體或片段、抗體構建體和結合結構域基於人免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自高變區或CDR的殘基被來自非人物種(供體抗體)(如具有所希望的特異性、親和力、 能力和/或生物活性的齧齒動物(例如，小鼠、倉鼠、大鼠、或兔))的高變區或CDR的殘基替換。在一些例子中，人免疫球蛋白的Fv框架區(FR)殘基被相應的非人殘基替換。此外，如本文使用的，「人源化」抗體、變體或其片段、抗體或其構建體和結合結構域還可以包含在受體抗體或供體抗體中均未發現的殘基。進行該等修飾以進一步改進和優化抗體性能。人源化抗體、變體或其片段、抗體構建體和結合結構域還可以至少包含免疫球蛋白恒定區(如Fc)的一部分，通常是人免疫球蛋白的恒定區的一部分。更詳細內容，參見Jones等人，Nature[自然]，321：522-525,1986；Reichmann等人，Nature[自然]，332：323-329,1988；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.[結構生物學新見]，2：593-596(1992)。
人抗小鼠抗體(HAMA)應答已經導致該行業製備嵌合或其他人源化抗體/抗體構建體。然而，預期特別是在抗體或抗體構建體的長期或多劑量利用中會觀察到某些人抗嵌合抗體(HACA)應答。因此，期望提供抗體構建體，該等抗體構建體包含針對BCMA的人結合結構域和/或針對CD3的人結合結構域以便消除HAMA或HACA反應的問題和/或效應。
因此，根據一個實施方式，抗體構建體、第一結合結構域和/或第二結合結構域係「人」。術語「人抗體」、「人抗體構建體」和「人結合結構域」分別包括具有抗體衍生的區的抗體、抗體構建體和結合結構域，該等抗體衍生的區如基本上對應於本領域中已知的人種系免疫球蛋白序列的可變和恒定區或結構域，包括例如由Kabat等人(1991)(上述引文)描述的那些。本發明的人抗體構建體或結合結構域可以包含例如CDR中且特別是CDR3中不由人種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基(例如藉由體外隨機或位點特異性誘變或藉由體內體細胞突變引入的突變)。人抗體構建體或結合結構域可以具有至少1、2、3、4、5個或更多個被不由人種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘 基替換的位置。然而，如本文使用的人抗體、抗體構建體和結合結構域的定義還涵蓋完全人抗體、抗體構建體和結合結構域，該等完全人抗體、抗體構建體和結合結構域僅包含非人工和/或遺傳改變的人抗體序列，如可藉由使用如Xenomouse技術或系統衍生的那些。
包含至少一個人結合結構域的抗體構建體避免了與具有非人(如齧齒動物(例如鼠類、大鼠、倉鼠或兔))可變區和/或恒定區的抗體或抗體構建體相關的一些問題。此類齧齒動物衍生的蛋白質的存在可以導致抗體或抗體構建體快速清除或可以導致患者產生針對抗體或抗體構建體的免疫應答。為了避免使用齧齒動物衍生的抗體構建體，可以藉由將人抗體功能引入到齧齒動物中以使齧齒動物產生完全人抗體來產生人源化或完全人抗體構建體。
在一些實施方式中，本發明的抗體構建體係「分離的」或「基本上純的」抗體構建體。當用於描述本文揭露的抗體構建體時，「分離的」或「基本上純的」意指抗體構建體已從其產生環境的組分中鑒定、分離和/或回收。較佳的是，抗體構建體不與或基本上不與來自其產生環境的所有其他組分締合。其產生環境的污染組分(如由重組轉染細胞產生的污染組分)係可以干擾抗體構建體的診斷或治療用途的材料，並且可能包括酶、激素和其他蛋白質或非蛋白質化合物。應理解，取決於情況，分離的或基本上純的抗體構建體按重量計可占給定樣本中總蛋白質/多肽含量的5%至99.9%。藉由使用誘導型啟動子或高表現啟動子，能以顯著更高的濃度產生所希望的抗體構建體。該定義包括在本領域中已知的多種生物體和/或宿主細胞中產生抗體構建體。在某些實施方式中，抗體構建體(1)藉由使用旋杯式序列分析儀純化至足以獲得至少15個N末端或內部胺基酸序列的殘基的程度，或(2)可以藉由SDS-PAGE在非還原或還原條件下使用考馬斯藍或較佳的是銀染色純化至均質。然而，通常藉由至少一個純化步驟來製備分離的抗體構建體。
根據一個實施方式，整個抗體構建體和/或結合結構域係處於一種或多種多肽的形式或處於蛋白質的形式。除蛋白質部分外，此類多肽或蛋白質可包括非蛋白質部分(例如化學連接子或化學交聯劑，如戊二醛)。
肽係藉由共價肽(醯胺)鍵連接的胺基酸單體的短鏈。因此，肽屬於生物寡聚物和聚合物的廣泛化學類別。作為肽或多肽鏈的一部分的胺基酸被稱為「殘基」並且可以被連續編號。除環肽外的所有肽在肽的一端具有N-末端殘基，並且在另一端具有C-末端殘基。寡肽僅由少數胺基酸(通常在兩個至二十個之間)組成。多肽係更長、連續和無支鏈的肽鏈。基於尺寸，肽與蛋白質不同；並且作為任意基準，肽可以理解為含有大約50個或更少的胺基酸。蛋白質由一種或多種多肽組成，通常以生物功能方式排列。雖然應用於肽與多肽和蛋白質的實驗室技術的各方面不同(例如，電泳、層析等的特性)，但是區分肽與多肽和蛋白質的尺寸邊界不是絕對的。因此，在本發明的上下文中，術語「肽」、「多肽」和「蛋白質」可互換地使用，並且術語「多肽」通常是較佳的。
多肽可以進一步形成多聚體(如二聚體、三聚體和更高級的寡聚物)，由多於一個多肽分子組成。形成此類二聚體、三聚體等的多肽分子可以是相同的或不相同的。因此，此類多聚體的相應的更高級結構被稱為同源二聚體或異源二聚體、同源三聚體或異源三聚體等。異源多聚體的實例係在其天然形式下由兩條相同的輕鏈多肽鏈和兩條相同的重鏈多肽鏈組成的抗體或免疫球蛋白分子。術語「肽」、「多肽」和「蛋白質」也是指天然修飾的肽/多肽/蛋白質，其中修飾係例如藉由翻譯後修飾(如糖基化、乙醯化、磷酸化等)來完成。當在本文中提及時，「肽」、「多肽」或「蛋白質」也可以是化學修飾的，如聚乙二醇化的。此類修飾在本領域中是熟知的。
通常將本發明的抗體構建體配製成藥物組成物或配製物。藥物組成物的材料通常以對於投與位點可接受的濃度配製。因此可以根據本發明設計配製物和組成物以藉由任何合適的投與途徑遞送。
如本文使用的，術語「藥物組成物」涉及適合投與至患者、較佳的是人患者的組成物。本發明的特別較佳的藥物組成物包含通常治療有效量的一種或多種本發明的抗體構建體。藥物組成物可以進一步包含一種或多種(藥學上有效的)載劑、穩定劑、賦形劑、稀釋劑、增溶劑、表面活性劑、乳化劑、防腐劑和/或佐劑的合適配製物。組成物的可接受成分通常在所採用的劑量和濃度下是對接受者無毒性的。本發明的藥物組成物包括但不限於液體、冷凍和凍乾組成物。如果藥物組成物已被凍乾，則在投與之前將凍乾材料在適當液體中重構。可以將凍乾材料在例如抑菌注射用水(BWFI)、生理鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)或與冷凍乾燥前蛋白質所處於的相同配製物中重構。
該等組成物可以包含藥學上可接受的載體。一般來說，如本文使用的，「藥學上可接受的載劑」意指與藥物投與、特別是腸胃外投與相容的任何和所有的水性和非水性溶液、無菌溶液、溶劑、緩衝液(例如磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液)、水、懸浮液、乳液(如油/水乳液)、多種類型的潤濕劑、脂質體、分散介質和包衣。此類介質和藥劑在藥物組成物中的使用在本領域中是熟知的，並且包含此類載劑的組成物可以藉由熟知的常規方法配製。
某些實施方式提供了藥物組成物，該等藥物組成物包含本發明的抗體構建體和其他一種或多種賦形劑。賦形劑可用於多種目的，如調整配製物的物理、化學或生物特性，如調整黏度和或本發明的方法以改進有效性和/或穩定此類配製物和方法，以防止例如由於在製造、運輸、存儲、使用前準備、投與和之後期間發生的壓力而導致的降解和腐壞。通常將賦形劑以其最低有效濃度使用。
在某些實施方式中，藥物組成物還可以含有出於修飾、保持或保存組成物的以下某些特徵的目的的配製材料/物質：如pH、滲透壓、黏度、透明度、顏色、等滲性、氣味、無菌性、穩定性、溶解或釋放速率、吸附性或滲透性(參見Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明登氏藥學全書]，第18"版，1990,Mack Publishing Company[馬克出版公司])。
本發明係指以下項目：
項目1. 一種抗體構建體，用於在治療或改善BCMA陽性贅生物中使用，該抗體構建體包含與BCMA結合的第一結構域和與CD3結合的第二結構域，其中將該抗體構建體在至少一個週期以6.5μg/天到650μg/天的劑量投與，其中一個週期包含至少連續七天的投與該抗體構建體的時間段。
項目2. 根據項目1所述的抗體構建體，將該抗體構建體投與2、3、4、5、6、7、8、9或10個週期。
項目3. 根據項目1或2中任一項所述的抗體構建體，其中一個週期包含投與該抗體構建體的時間段，隨後是不投與該抗體構建體的時間段。
項目4. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中投與該抗體構建體的時間段係從一至八週、較佳的是從二至六週、以及更較佳的是從25至30天。
項目5. 根據項目3或4所述的抗體構建體，其中不投與該抗體構建體的時間段係至少連續七天。
項目6. 根據項目3至6中任一項所述的抗體構建體，其中不投與該抗體構建體的時間段係從一週至三個月、較佳的是從一週至兩個月、並且更較佳的是從一週至一個月。
項目7. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中該抗體構建體的劑量在每個週期中是恒定的。
項目8. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中該抗體構建體的劑量在每個週期中以及在從一個週期到隨後的週期中是恒定的。
項目9. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，將該抗體構建體腸胃外投與、較佳的是靜脈內投與、並且更較佳的是經由持續靜脈內投與來進行投與。
項目10. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中該BCMA陽性贅生物選自由以下組成之群組：多發性骨髓瘤、復發性和/或難治性多發性骨髓瘤、重鏈多發性骨髓瘤、輕鏈多發性骨髓瘤、髓外骨髓瘤、漿細胞瘤、漿細胞白血病、沃爾丹斯特倫氏巨球蛋白血症、和冒煙型骨髓瘤。
項目11. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中
a)該抗體構建體係單鏈多肽，
b)該第一結構域處於scFv的形式，
c)該第二結構域處於scFv的形式，和/或
d)該第一結構域和該第二結構域經由連接子連接，較佳的是經由肽連接子連接，更較佳的是經由甘胺酸/絲胺酸連接子連接。
項目12. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，該抗體構建體與以下競爭結合BCMA或該抗體構建體與以下結合BCMA的相同表位：
a)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與靶細胞表面上的BCMA結合的結構域，其中所述結構域包含：含有如SEQ ID NO：171中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：172中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：173中所描繪的CDR-H3的VH區，以及含有如SEQ ID NO：174中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：175中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：176中所描繪的CDR-L3的VL區；
b)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與靶細胞表面上的BCMA結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：177中所描繪的VH區、和如SEQ ID NO：178中所描繪的VL區；
c)抗體構建體，該抗體構建體包含與靶細胞表面上的BCMA結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：179中所描繪的胺基酸序列；或
d)抗體構建體，該抗體構建體具有如SEQ ID NO：661中所描繪的胺基酸序列。
項目13. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，該抗體構建體與以下競爭結合CD3或該抗體構建體與以下結合CD3的相同表位：
a)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與T細胞表面上的CD3結合的結構域，其中所述結構域包含：含有如SEQ ID NO：636中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：637中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：638中所描繪的CDR-H3的VH區，以及含有如SEQ ID NO：633中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：634中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：635中所描繪的CDR-L3的VL區；
b)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與T細胞表面上的CD3結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：639中所描繪的VH區、和如SEQ ID NO：641中所描繪的VL區；
c)抗體構建體，該抗體構建體包含與T細胞表面上的CD3結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：642中所描繪的胺基酸序列；或
d)抗體構建體，該抗體構建體具有如SEQ ID NO：661中所描繪的胺基酸序列。
項目14. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中與BCMA結合的該第一結構域包含：含有選自以下的CDR-H1、CDR-H2和 CDR-H3的VH區，以及含有選自以下的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL區：
(1)如SEQ ID NO：1中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：2中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：3中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：4中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：5中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：6中所描繪的CDR-L3；
(2)如SEQ ID NO：11中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：12中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：13中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：14中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：15中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：16中所描繪的CDR-L3；
(3)如SEQ ID NO：21中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：22中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：23中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：24中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：25中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：26中所描繪的CDR-L3；
(4)如SEQ ID NO：31中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：32中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：33中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：34中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：35中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：36中所描繪的CDR-L3；
(5)如SEQ ID NO：41中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：42中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：43中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：44中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：45中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：46中所描繪的CDR-L3；
(6)如SEQ ID NO：51中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：52中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：53中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：54中所 描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：55中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：56中所描繪的CDR-L3；
(7)如SEQ ID NO：61中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：62中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：63中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：64中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：65中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：66中所描繪的CDR-L3；
(8)如SEQ ID NO：71中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：72中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：73中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：74中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：75中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：76中所描繪的CDR-L3；
(9)如SEQ ID NO：81中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：82中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：83中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：84中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：85中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：86中所描繪的CDR-L3；
(10)如SEQ ID NO：91中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：92中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：93中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：94中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：95中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：96中所描繪的CDR-L3；
(11)如SEQ ID NO：101中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：102中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：103中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：104中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：105中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：106中所描繪的CDR-L3；
(12)如SEQ ID NO：111中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：112中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：113中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：114 中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：115中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：116中所描繪的CDR-L3；
(13)如SEQ ID NO：121中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：122中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：123中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：124中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：125中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：126中所描繪的CDR-L3；
(14)如SEQ ID NO：131中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：132中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：133中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：134中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：135中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：136中所描繪的CDR-L3；
(15)如SEQ ID NO：141中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：142中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：143中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：144中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：145中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：146中所描繪的CDR-L3；
(16)如SEQ ID NO：151中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：152中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：153中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：154中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：155中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：156中所描繪的CDR-L3；
(17)如SEQ ID NO：161中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：162中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：163中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：164中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：165中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：166中所描繪的CDR-L3；
(18)如SEQ ID NO：171中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：172中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：173中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：174 中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：175中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：176中所描繪的CDR-L3；
(19)如SEQ ID NO：181中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：182中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：183中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：184中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：185中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：186中所描繪的CDR-L3；
(20)如SEQ ID NO：191中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：192中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：193中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：194中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：195中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：196中所描繪的CDR-L3；
(21)如SEQ ID NO：201中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：202中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：203中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：204中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：205中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：206中所描繪的CDR-L3；
(22)如SEQ ID NO：211中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：212中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：213中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：214中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：215中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：216中所描繪的CDR-L3；
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(25)如SEQ ID NO：241中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：242中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：243中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：244中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：245中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：246中所描繪的CDR-L3；
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(28)如SEQ ID NO：271中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：272中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：273中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：274中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：275中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：276中所描繪的CDR-L3；
(29)如SEQ ID NO：281中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：282中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：283中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：284中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：285中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：286中所描繪的CDR-L3；
(30)如SEQ ID NO：291中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：292中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：293中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：294 中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：295中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：296中所描繪的CDR-L3；
(31)如SEQ ID NO：301中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：302中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：303中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：304中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：305中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：306中所描繪的CDR-L3；
(32)如SEQ ID NO：311中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：312中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：313中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：314中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：315中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：316中所描繪的CDR-L3；
(33)如SEQ ID NO：321中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：322中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：323中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：324中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：325中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：326中所描繪的CDR-L3；
(34)如SEQ ID NO：331中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：332中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：333中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：334中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：335中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：336中所描繪的CDR-L3；
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(36)如SEQ ID NO：351中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：352中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：353中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：354 中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：355中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：356中所描繪的CDR-L3；
(37)如SEQ ID NO：361中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：362中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：363中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：364中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：365中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：366中所描繪的CDR-L3；
(38)如SEQ ID NO：371中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：372中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：373中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：374中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：375中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：376中所描繪的CDR-L3；
(39)如SEQ ID NO：381中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：382中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：383中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：384中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：385中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：386中所描繪的CDR-L3；
(40)如SEQ ID NO：391中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：392中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：393中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：394中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：395中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：396中所描繪的CDR-L3；
(41)如SEQ ID NO：401中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：402中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：403中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：404中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：405中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：406中所描繪的CDR-L3；
(42)如SEQ ID NO：411中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：412中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：413中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：414 中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：415中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：416中所描繪的CDR-L3；
(43)如SEQ ID NO：421中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：422中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：423中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：424中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：425中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：426中所描繪的CDR-L3；
(44)如SEQ ID NO：431中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：432中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：433中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：434中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：435中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：436中所描繪的CDR-L3；
(45)如SEQ ID NO：441中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：442中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：443中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：444中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：445中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：446中所描繪的CDR-L3；
(46)如SEQ ID NO：451中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：452中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：453中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：454中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：455中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：456中所描繪的CDR-L3；
(47)如SEQ ID NO：461中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：462中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：463中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：464中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：465中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：466中所描繪的CDR-L3；
(48)如SEQ ID NO：471中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：472中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：473中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：474 中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：475中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：476中所描繪的CDR-L3；
(49)如SEQ ID NO：481中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：482中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：483中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：484中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：485中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：486中所描繪的CDR-L3；
(50)如SEQ ID NO：491中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：492中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：493中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：494中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：495中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：496中所描繪的CDR-L3；
(51)如SEQ ID NO：501中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：502中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：503中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：504中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：505中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：506中所描繪的CDR-L3；
(52)如SEQ ID NO：511中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：512中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：513中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：514中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：515中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：516中所描繪的CDR-L3；以及
(53)如SEQ ID NO：521中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：522中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：523中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：524中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：525中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：526中所描繪的CDR-L3。
項目15. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中與BCMA結合的該第一結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的VH區，該 群組由以下組成：SEQ ID NO：7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、307、317、327、337、347、357、367、377、387、397、407、417、427、437、447、457、467、477、487、497、507、517、和527中所描繪的那些。
項目16. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中與BCMA結合的該第一結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的VL區，該群組由以下組成：SEQ ID NO：8、18、28、38、48、58、68、78、88、98、108、118、128、138、148、158、168、178、188、198、208、218、228、238、248、258、268、278、288、298、308、318、328、338、348、358、368、378、388、398、408、418、428、438、448、458、468、478、488、498、508、518、和528中所描繪的那些。
項目17. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中與BCMA結合的該第一結構域包含選自以下群組的VH區和VL區，該群組由以下組成：
(1)如SEQ ID NO：7中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：8中所描繪的VL區；
(2)如SEQ ID NO：17中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：18中所描繪的VL區；
(3)如SEQ ID NO：27中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：28中所描繪的VL區；
(4)如SEQ ID NO：37中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：38中所描繪的VL區；
(5)如SEQ ID NO：47中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：48中所描繪的VL區；
(6)如SEQ ID NO：57中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：58中所描繪的VL區；
(7)如SEQ ID NO：67中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：68中所描繪的VL區；
(8)如SEQ ID NO：77中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：78中所描繪的VL區；
(9)如SEQ ID NO：87中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：88中所描繪的VL區；
(10)如SEQ ID NO：97中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：98中所描繪的VL區；
(11)如SEQ ID NO：107中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：108中所描繪的VL區；
(12)如SEQ ID NO：117中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：118中所描繪的VL區；
(13)如SEQ ID NO：127中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：128中所描繪的VL區；
(14)如SEQ ID NO：137中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：138中所描繪的VL區；
(15)如SEQ ID NO：147中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：148中所描繪的VL區；
(16)如SEQ ID NO：157中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：158中所描繪的VL區；
(17)如SEQ ID NO：167中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：168中所描繪的VL區；
(18)如SEQ ID NO：177中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：178中所描繪的VL區；
(19)如SEQ ID NO：187中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：188中所描繪的VL區；
(20)如SEQ ID NO：197中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：198中所描繪的VL區；
(21)如SEQ ID NO：207中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：208中所描繪的VL區；
(22)如SEQ ID NO：217中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：218中所描繪的VL區；
(23)如SEQ ID NO：227中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：228中所描繪的VL區；
(24)如SEQ ID NO：237中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：238中所描繪的VL區；
(25)如SEQ ID NO：247中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：248中所描繪的VL區；
(26)如SEQ ID NO：257中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：258中所描繪的VL區；
(27)如SEQ ID NO：267中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：268中所描繪的VL區；
(28)如SEQ ID NO：277中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：278中所描繪的VL區；
(29)如SEQ ID NO：287中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：288中所描繪的VL區；
(30)如SEQ ID NO：297中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：298中所描繪的VL區；
(31)如SEQ ID NO：307中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：308中所描繪的VL區；
(32)如SEQ ID NO：317中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：318中所描繪的VL區；
(33)如SEQ ID NO：327中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：328中所描繪的VL區；
(34)如SEQ ID NO：337中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：338中所描繪的VL區；
(35)如SEQ ID NO：347中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：348中所描繪的VL區；
(36)如SEQ ID NO：357中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：358中所描繪的VL區；
(37)如SEQ ID NO：367中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：368中所描繪的VL區；
(38)如SEQ ID NO：377中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：378中所描繪的VL區；
(39)如SEQ ID NO：387中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：388中所描繪的VL區；
(40)如SEQ ID NO：397中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：398中所描繪的VL區；
(41)如SEQ ID NO：407中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：408中所描繪的VL區；
(42)如SEQ ID NO：417中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：418中所描繪的VL區；
(43)如SEQ ID NO：427中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：428中所描繪的VL區；
(44)如SEQ ID NO：437中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：438中所描繪的VL區；
(45)如SEQ ID NO：447中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：448中所描繪的VL區；
(46)如SEQ ID NO：457中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：458中所描繪的VL區；
(47)如SEQ ID NO：467中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：468中所描繪的VL區；
(48)如SEQ ID NO：477中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：478中所描繪的VL區；
(49)如SEQ ID NO：487中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：488中所描繪的VL區；
(50)如SEQ ID NO：497中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：498中所描繪的VL區；
(51)如SEQ ID NO：507中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：508中所描繪的VL區；
(52)如SEQ ID NO：517中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：518中所描繪的VL區；以及
(53)如SEQ ID NO：527中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：528中所描繪的VL區。
項目18. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中與BCMA結合的該第一結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的多肽或由具有選自以下群組的胺基酸序列的多肽組成，該群組由以下組成：SEQ ID NO：9、19、29、39、49、59、69、79、89、109、129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、369、379、389、399、409、419、429、439、449、459、469、479、489、499、519、和529。
項目19. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中與CD3結合的該第二結構域包含：含有選自以下群組的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL區，該群組由以下組成：
(a)如SEQ ID NO：542中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：543中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：544中所描繪的CDR-L3；
(b)如SEQ ID NO：599中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：600中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：601中所描繪的CDR-L3；以及
(c)如SEQ ID NO：621中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：622中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：623中所描繪的CDR-L3。
項目20. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中與CD3結合的該第二結構域包含：含有選自以下群組的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH區，該群組由以下組成：
(a)如SEQ ID NO：534中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：535中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：536中所描繪的CDR-H3：
(b)如SEQ ID NO：545中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：546中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：547中所描繪的CDR-H3；
(c)如SEQ ID NO：557中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：558中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：559中所描繪的CDR-H3；
(d)如SEQ ID NO：568中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：569中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：570中所描繪的CDR-H3；
(e)如SEQ ID NO：579中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：580中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：581中所描繪的CDR-H3；
(f)如SEQ ID NO：591中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：592中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：593中所描繪的CDR-H3；
(g)如SEQ ID NO：602中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：603中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：604中所描繪的CDR-H3；
(h)如SEQ ID NO：613中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：614中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：615中所描繪的CDR-H3；
(i)如SEQ ID NO：624中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：625中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：626中所描繪的CDR-H3；以及
(j)如SEQ ID NO：636中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：637中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：638中所描繪的CDR-H3。
項目21. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中與CD3結合的該第二結構域包含：含有選自以下群組的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL區，以及含有選自以下群組的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH區，該群組由以下組成：
(a)如SEQ ID NO：531中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：532中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：533中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：534中 所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：535中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：536中所描繪的CDR-H3；
(b)如SEQ ID NO：542中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：543中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：544中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：545中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：546中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：547中所描繪的CDR-H3；
(c)如SEQ ID NO：554中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：555中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：556中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：557中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：558中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：559中所描繪的CDR-H3；
(d)如SEQ ID NO：565中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：566中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：567中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：568中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：569中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：570中所描繪的CDR-H3；
(e)如SEQ ID NO：576中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：577中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：578中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：579中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：580中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：581中所描繪的CDR-H3；
(f)如SEQ ID NO：588中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：589中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：590中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：591中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：592中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：593中所描繪的CDR-H3；
(g)如SEQ ID NO：599中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：600中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：601中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：602中 所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：603中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：604中所描繪的CDR-H3；
(h)如SEQ ID NO：610中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：611中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：612中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：613中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：614中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：615中所描繪的CDR-H3；
(i)如SEQ ID NO：621中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：622中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：623中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：624中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：625中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：626中所描繪的CDR-H3；以及
(j)如SEQ ID NO：633中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：634中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：635中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：636中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：637中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：638中所描繪的CDR-H3。
項目22. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中與CD3結合的該第二結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的VL區，該群組由以下組成：SEQ ID NO：550、SEQ ID NO：551、SEQ ID NO：584、SEQ ID NO：585、SEQ ID NO：629和SEQ ID NO：630中所描繪的那些。
項目23. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中與CD3結合的該第二結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的VH區，該群組由以下組成：SEQ ID NO：537、SEQ ID NO：538、SEQ ID NO：548、SEQ ID NO：549、SEQ ID NO：560、SEQ ID NO：561、SEQ ID NO：571、SEQ ID NO：572、SEQ ID NO：582、SEQ ID NO：583、SEQ ID NO：594、SEQ ID NO：595、SEQ ID NO：605、SEQ ID NO：606、SEQ ID NO：616、SEQ ID NO：617、SEQ ID NO：627、SEQ ID NO：628、SEQ ID NO：639、SEQ ID NO：640、和SEQ ID NO：644中所描繪的那些。
項目24. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中與CD3結合的該第二結構域包含選自以下群組的VL區和VH區，該群組由以下組成：
(a)如SEQ ID NO：539或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：537或538中所描繪的VH區；
(b)如SEQ ID NO：550或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：548或549中所描繪的VH區；
(c)如SEQ ID NO：562或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：560或561中所描繪的VH區；
(d)如SEQ ID NO：573或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：571或572中所描繪的VH區；
(e)如SEQ ID NO：584或585中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：582或583中所描繪的VH區；
(f)如SEQ ID NO：596或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：594或595中所描繪的VH區；
(g)如SEQ ID NO：607或585中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：605或606中所描繪的VH區；
(h)如SEQ ID NO：618或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：616或617中所描繪的VH區；
(i)如SEQ ID NO：629或630中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：627或628中所描繪的VH區；
(j)如SEQ ID NO：641或630中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：639或640中所描繪的VH區；以及
(k)如SEQ ID NO：645中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：644中所描繪的VH區。
項目25. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，其中與CD3結合的該第二結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的多肽或由具有選自以下群組的胺基酸序列的多肽組成，該群組由以下組成：SEQ ID NO：540、541、552、553、563、564、574、575、586、587、597、598、608、609、619、620、631、632、642、643、和646中所描繪的那些。
項目26. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，該抗體構建體包含具有選自以下群組的胺基酸序列的多肽，該群組由以下組成：SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530和661中所描繪的那些。
項目27. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，該抗體構建體具有約20至約90kDa、約30至約80kDa、約40至約70kDa、約50至約60kDa、約52至約58kDa、以及較佳的是約54至約56kDa的分子量。
項目28. 根據前述項目中任一項所述的抗體構建體，該抗體構建體具有約3-36h、約6-30h、或約12-24h的消除半衰期(T1/2)。
如本文使用的，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一個」、「一種」和「該」也包括複數指示物。因此，例如，對「一種試劑」的 提及包括此類不同試劑中的一種或多種，並且對「該方法」的提及包括提及熟悉該項技術者已知的可以修飾或取代本文所述的方法的等效步驟和方法。
除非另外指示，否則在一系列元素前面的術語「至少」應被理解為指該系列中的每一個元素。熟悉該項技術者僅使用常規實驗就將認識到或能夠確定本文所述的本發明的具體實施方式的許多等效物。此類等效物旨在由本發明所涵蓋。
術語「和/或」在本文使用時包括「和」、「或」和「由所述術語連接的要素的全部或任何其他組合」的含義。
如本文使用的，術語「約」或「大約」意指在給定值或範圍的±20%內、較佳的是在15%內、更較佳的是在10%內、並且最較佳的是在5%內。它還包括具體值，例如「約50」包括值「50」。
貫穿本說明書及申請專利範圍，除非上下文另外要求，否則字詞「包含(comprise)」以及變型如「包含(comprises)」或「包含(comprising)」應當被理解成隱含包括所陳述的整體或步驟、或者整體或步驟的組，但不排除任何其他整體或步驟、或者整體或步驟的組。當在本文中使用時，術語「包含(comprising)」可以用術語「含有」或「包括(including)」來取代，或者有時在本文中使用時用術語「具有」取代。
當在本文中使用時，「由......組成」時，排除了在申請專利範圍要素中未指定的任何要素、步驟或成分。當在本文中使用時，「基本上由......組成」並不排除不實質性地影響申請專利範圍的基本和新穎特徵的材料或步驟。
在本文的每個例子中，術語「包含」、「基本上由......組成」和「由......組成」中的任何一個可以用其他兩個術語中的任一個替換。
應當理解，以上說明和以下實例提供了示例性安排，但是本發明不限於本文所述的特定方法、技術、方案、材料、試劑、物質等，並且因此可以變化。本文使用的術語僅用於描述特定實施方式的目的，而不打算限制僅由申請專利範圍限定的本發明的範圍。在獨立申請專利範圍中提供了本發明的方面。在從屬申請專利範圍中提供了本發明的一些可選特徵。
本說明書全文中引用的所有出版物和專利(包括所有專利、專利申請、科學出版物、製造商的說明書、說明書等)，無論是上文還是下文，均據此藉由引用以其全文特此併入。本文沒有任何內容應解釋為承認本發明無權由於先前發明而早於該等揭露內容。藉由引用併入的材料在一定程度上與本說明書發生衝突或不一致時，本說明書將替代任何此類材料。
將從以下實例中獲得對本發明及其優點的更好理解，該等實例僅用於說明目的。該等實例並不打算並不應該被解釋為以任何方式限制本發明的範圍。
實例
1. 臨床試驗研究方案
劑量水平從0.2μg/d增加到800μg/d，將AMG 420以持續IV(cIV)輸注給藥四週，隨後是兩週的治療假期。單個患者組群(0.2μg/天-0.4μg/天-0.8μg/天-1.6μg/天)隨後是3-6個患者的組群(3.2μg/天-6.5μg/天-13μg/天-25μg/天-50μg/天-100μg/天-200μg/天-400μg/天-800μg/天)。總共完成了13個劑量組群。治療持續長達五個4週-開始/2週-結束的週期；在感知到臨床益處的情況下給予5個另外的週期。符合條件的患者：
Figure 108127071-A0202-12-0090-447
18歲，患有復發性/難治性MM，並且在超過兩個先前治療線(包括
Figure 108127071-A0202-12-0090-448
1蛋白酶體抑制劑和
Figure 108127071-A0202-12-0090-449
1免疫調節藥品=IMiD兩者)後具有進展。對於此研究，使用針對cytIgλ、 cytIgκ、CD19、CD56或CD138、CD38、和CD45的抗體，將每個FACS的骨髓中的<1個腫瘤細胞/104個正常細胞定義為MRD反應。
2. 結果
35名患者接受AMG 420(0.2-800μg/d)。平均(SD)年齡為63.8(8.7)歲，中位年齡為65歲，並且最小-最大年齡為39-79歲。22(63%)名患者為男性。兩名患者完成了10個週期。對35名患者進行2.3(2.3)個週期(平均(SD))和1(1-10)個週期(中位數(最小-最大))的治療。對治療反應者(n=8)進行6.8(4.5)個週期(平均(SD))和3.5(2-10)個週期(中位數(最小-最大))的治療。
未檢測到抗AMG 420抗體達到並且包括800μg/天，並且在高達400μg/天未觀察到劑量限制性毒性(DLT)。接受800μg/天AMG 420的三分之二患者經歷過DLT：一名患者在開始治療後1天內患有3級細胞介素釋放綜合症(CRS)，伴隨發熱、高血壓、心動過速和逆行性遺忘(停藥後症狀消失)；並且一名患者患有3級多發性神經病(PPN)，需要住院並隨後完全康復。在後一種情況下，治療15天後M蛋白降低了60%。
使用IMWG緩解標準評估，6名患者具有完全緩解(CR)：在6.5μg/天、100μg/天、和200μg/天，各一名患者；以及在400μg/d，三名患者；最後三名患者(
Figure 108127071-A0202-12-0091-450
4.6個月)持續緩解。還有兩個部分緩解：在50μg/d，一個部分緩解(PR)；以及在800μg/d，一個很好的部分緩解(VGPR)。緩解持續時間長達8個週期；1名患者在週期3-10期間有部分緩解。具有CR的六名受試者中有四名為MRD陰性：在200μg/天，一名患者；以及在400μg/d，所有三名患者。在另外的劑量確認群組(400μg/天)中，三名患者中的兩名自週期1具有PR。因此，在400μg/d的劑量下，客觀緩解率(ORR)為5/6；並 且所有5名患者在至少兩個月(持續治療)和長達7個月或更長時間(持續治療)的時間段期間在治療中有緩解。
在cIV輸注AMG 420後，在大約2天內達到游離穩態濃度(Css)並且在輸注時間段保持穩定。平均游離AMG 420 Css值通常隨著AMG 420劑量的增加而增加。
3. 更新結果
以下結果更新包括上述結果(項目2)，並添加關於如臨床試驗研究方案(項目1)中所述的用AMG 420治療的其他患者的資訊。42名患者以0.2-800μg/天接受AMG 420。中位年齡為65歲，並且中位疾病持續時間為5.2歲。64%的患者為男性。對患者進行1(1-10)個週期(中位數(範圍))的治療；對反應者進行7(1-10)個週期(中位數(範圍))的治療。8名患者完成5個週期，並且隨後完成10個週期(n=3)、停止(n=3)或仍在治療(n=2)。在任何患者中均未檢測到抗AMG 420抗體。
使用IMWG緩解標準評估CR、PR和VGPR。在劑量遞增期間，緩解係明顯的，從6.5μg/天開始(在該劑量水平下，一個CR)。在50μg/天，一個PR；在100μg/天，一個CR；以及在200μg/天，一個MRD-陰性CR。在400μg/天，緩解率為70%(7/10)，包括五個MRD-陰性CR(50%)、一個VGPR、和一個PR。因此，在400μg/天的劑量下，客觀緩解率(ORR)為7/10(70%)。所有7名患者在第一週期都有緩解，一些緩解持續>1年。在此劑量下的緩解持續至少9.0個月(中位數(範圍，5.8-13.6+個月))，兩名患者進行持續治療。總體而言，在數據截止時，6名患者具有MRD陰性CR(在200μg/天，一名；在400μg/天，五名)，其中另外三名具有CR(在6.5、100和800μg/天)、兩名具有VGPR(在400和800μg/天)，以及兩名具有PR(在50和400μg/天)。任何反應的中位時間為1個月，其中 13個反應患者中的11個(即，所有反應者接受
Figure 108127071-A0202-12-0093-451
100μg/天)在第一週期中有反應。在週期1(n=4)、週期2(n=2)、週期3(n=5)或隨訪(n=2)期間發生最佳緩解。緩解持續至少8.4個月(中位數(範圍，2.5-15.5個月))，並且在三名患者中持續超過一年；最後一次觀察到7/13患者的緩解持續。對於具有治療後數據的三名患者，他們的持續緩解在治療後持續長達11個月(自最後一次觀察)；在一個病例中，停止針對多發性神經病變的治療2週後的患者在接近9個月後出現CR。MRD陰性緩解持續9.6個月(中位數(範圍2.8-12.8個月))。所有細胞遺傳學風險類別的患者(包括5/13具有高風險細胞遺傳學的反應者)均有反應。
在這項研究中，由於3級細胞介素釋放綜合症和3級多發性神經病變兩者都得到了解決，800μg/天被認為係不可耐受的。三個患者中的兩個在800μg/天觀察到該等DLT。
對基線細胞表面BCMA表現的檢查發現BCMA在所有患者的骨髓瘤細胞上表現，其中緩解狀態的表現水平沒有差異。在反應者與非反應者中，骨髓中漿細胞(BCMA陽性)的百分比或骨髓中骨髓瘤細胞百分比在基線處也沒有差異。
完全緩解的IMWG緩解標準(還參見http：//imwg.myeloma.org/international-myeloma-working-group-imwg-uniform-response-criteria-for-multiple-myeloma/)係：
˙血清和尿中M蛋白免疫固定陰性，
˙不存在任何軟組織漿細胞瘤，和
˙骨髓中漿細胞<5%
部分緩解的IMWG緩解標準係：
˙M蛋白電泳：血清M蛋白降低
Figure 108127071-A0202-12-0094-452
50%，以及24小時內尿M蛋白降低
Figure 108127071-A0202-12-0094-453
90%或達到<200mg/24h
˙游離輕鏈(FLC)：如果無法檢測血清和尿M蛋白，則受累區/非受累區的FLC水平落差需減少
Figure 108127071-A0202-12-0094-455
50%，以代替M蛋白標準
˙如果無法進行血清和尿M蛋白檢測，以及血清自由輕測定：漿細胞需降低
Figure 108127071-A0202-12-0094-456
50%，以代替M蛋白，前提係基線骨髓漿細胞百分比
Figure 108127071-A0202-12-0094-457
30%，
˙除上文列出的標準之外，如果目前在基線水平，則還需軟組織漿細胞瘤的尺寸降低
Figure 108127071-A0202-12-0094-458
50%
很好的部分緩解的IMWG緩解標準係：
˙可藉由免疫固定檢測到血清和尿M蛋白，但不能藉由電泳檢測到或血清M蛋白降低
Figure 108127071-A0202-12-0094-459
90%且尿M蛋白水平<100mg/24h
Figure 108127071-A0202-12-0095-1
Figure 108127071-A0202-12-0096-2
Figure 108127071-A0202-12-0097-3
Figure 108127071-A0202-12-0098-4
Figure 108127071-A0202-12-0099-5
Figure 108127071-A0202-12-0100-6
Figure 108127071-A0202-12-0101-7
Figure 108127071-A0202-12-0102-8
Figure 108127071-A0202-12-0103-9
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Figure 108127071-A0202-12-0105-11
Figure 108127071-A0202-12-0106-12
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Figure 108127071-A0202-12-0109-15
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Figure 108127071-A0202-12-0117-23
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Figure 108127071-A0202-12-0125-31
Figure 108127071-A0202-12-0126-32
Figure 108127071-A0202-12-0127-33
Figure 108127071-A0202-12-0128-34
<110> 德商安美基研究(慕尼黑)公司
<120> BCMAxCD3抗體構建體之給藥方案
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<150> US 62/712,357
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<160> 699
<170> PatentIn3.5版
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1
Figure 108127071-A0202-12-0129-934
<210> 2
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
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Figure 108127071-A0202-12-0129-382
<210> 3
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 3
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<210> 4
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成多肽
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<210> 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 5
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<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
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<210> 7
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<213> 人工序列
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<400> 7
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<210> 8
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成多肽
<400> 8
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Figure 108127071-A0202-12-0132-390
<210> 9
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成多肽
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<210> 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 108127071-A0202-12-0135-36
<210> 11
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 11
Figure 108127071-A0202-12-0136-394
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 12
Figure 108127071-A0202-12-0136-395
<210> 13
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 13
Figure 108127071-A0202-12-0136-396
<210> 14
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 14
Figure 108127071-A0202-12-0137-398
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 15
Figure 108127071-A0202-12-0137-399
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 16
Figure 108127071-A0202-12-0137-400
<210> 17
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 17
Figure 108127071-A0202-12-0137-401
Figure 108127071-A0202-12-0138-402
<210> 18
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 18
Figure 108127071-A0202-12-0138-403
Figure 108127071-A0202-12-0139-404
<210> 19
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 19
Figure 108127071-A0202-12-0139-405
Figure 108127071-A0202-12-0140-406
<210> 20
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 20
Figure 108127071-A0202-12-0140-407
Figure 108127071-A0202-12-0141-37
Figure 108127071-A0202-12-0142-38
<210> 21
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 21
Figure 108127071-A0202-12-0143-408
<210> 22
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 22
Figure 108127071-A0202-12-0143-409
<210> 23
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 23
Figure 108127071-A0202-12-0143-410
<210> 24
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 24
Figure 108127071-A0202-12-0143-411
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 25
Figure 108127071-A0202-12-0144-412
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 26
Figure 108127071-A0202-12-0144-413
<210> 27
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 27
Figure 108127071-A0202-12-0144-414
Figure 108127071-A0202-12-0145-415
<210> 28
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 28
Figure 108127071-A0202-12-0145-416
<210> 29
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 29
Figure 108127071-A0202-12-0146-39
Figure 108127071-A0202-12-0147-40
<210> 30
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 30
Figure 108127071-A0202-12-0147-41
Figure 108127071-A0202-12-0148-42
Figure 108127071-A0202-12-0149-613
<210> 31
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 31
Figure 108127071-A0202-12-0149-614
<210> 32
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 32
Figure 108127071-A0202-12-0150-615
<210> 33
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 33
Figure 108127071-A0202-12-0150-616
<210> 34
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 34
Figure 108127071-A0202-12-0150-617
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 35
Figure 108127071-A0202-12-0150-618
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 36
Figure 108127071-A0202-12-0151-619
<210> 37
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 37
Figure 108127071-A0202-12-0151-620
<210> 38
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 38
Figure 108127071-A0202-12-0152-621
<210> 39
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 39
Figure 108127071-A0202-12-0152-622
Figure 108127071-A0202-12-0153-623
<210> 40
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 40
Figure 108127071-A0202-12-0154-624
Figure 108127071-A0202-12-0155-625
Figure 108127071-A0202-12-0156-626
<210> 41
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 41
Figure 108127071-A0202-12-0156-628
<210> 42
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 42
Figure 108127071-A0202-12-0156-627
<210> 43
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 43
Figure 108127071-A0202-12-0157-629
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 44
Figure 108127071-A0202-12-0157-630
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 45
Figure 108127071-A0202-12-0157-631
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 46
Figure 108127071-A0202-12-0157-632
<210> 47
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 47
Figure 108127071-A0202-12-0158-633
<210> 48
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 48
Figure 108127071-A0202-12-0158-634
Figure 108127071-A0202-12-0159-635
<210> 49
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 49
Figure 108127071-A0202-12-0159-636
Figure 108127071-A0202-12-0160-637
<210> 50
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 50
Figure 108127071-A0202-12-0160-638
Figure 108127071-A0202-12-0161-639
Figure 108127071-A0202-12-0162-640
Figure 108127071-A0202-12-0163-644
<210> 51
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 51
Figure 108127071-A0202-12-0163-643
<210> 52
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 52
Figure 108127071-A0202-12-0163-641
<210> 53
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 53
Figure 108127071-A0202-12-0163-642
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 54
Figure 108127071-A0202-12-0164-645
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 55
Figure 108127071-A0202-12-0164-646
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 56
Figure 108127071-A0202-12-0164-647
<210> 57
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 57
Figure 108127071-A0202-12-0164-648
Figure 108127071-A0202-12-0165-649
<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 58
Figure 108127071-A0202-12-0165-650
Figure 108127071-A0202-12-0166-651
<210> 59
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 59
Figure 108127071-A0202-12-0166-652
Figure 108127071-A0202-12-0167-653
<210> 60
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 60
Figure 108127071-A0202-12-0167-654
Figure 108127071-A0202-12-0168-655
Figure 108127071-A0202-12-0169-656
<210> 61
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 61
Figure 108127071-A0202-12-0170-657
<210> 62
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 62
Figure 108127071-A0202-12-0170-658
<210> 63
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 63
Figure 108127071-A0202-12-0170-659
<210> 64
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 64
Figure 108127071-A0202-12-0170-660
Figure 108127071-A0202-12-0171-661
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 65
Figure 108127071-A0202-12-0171-662
<210> 66
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 66
Figure 108127071-A0202-12-0171-663
<210> 67
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 67
Figure 108127071-A0202-12-0171-664
Figure 108127071-A0202-12-0172-665
<210> 68
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 68
Figure 108127071-A0202-12-0172-666
<210> 69
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 69
Figure 108127071-A0202-12-0173-667
Figure 108127071-A0202-12-0174-668
<210> 70
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 70
Figure 108127071-A0202-12-0174-669
Figure 108127071-A0202-12-0175-670
Figure 108127071-A0202-12-0176-671
<210> 71
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 71
Figure 108127071-A0202-12-0176-672
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 72
Figure 108127071-A0202-12-0177-673
<210> 73
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 73
Figure 108127071-A0202-12-0177-674
<210> 74
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 74
Figure 108127071-A0202-12-0177-675
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 75
Figure 108127071-A0202-12-0178-676
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 76
Figure 108127071-A0202-12-0178-677
<210> 77
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 77
Figure 108127071-A0202-12-0178-678
Figure 108127071-A0202-12-0179-679
<210> 78
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 78
Figure 108127071-A0202-12-0179-680
<210> 79
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 79
Figure 108127071-A0202-12-0179-681
Figure 108127071-A0202-12-0180-682
Figure 108127071-A0202-12-0181-683
<210> 80
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 80
Figure 108127071-A0202-12-0181-684
Figure 108127071-A0202-12-0182-685
Figure 108127071-A0202-12-0183-686
<210> 81
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 81
Figure 108127071-A0202-12-0183-687
<210> 82
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 82
Figure 108127071-A0202-12-0183-688
Figure 108127071-A0202-12-0184-689
<210> 83
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 83
Figure 108127071-A0202-12-0184-690
<210> 84
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 84
Figure 108127071-A0202-12-0184-692
<210> 85
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 85
Figure 108127071-A0202-12-0184-691
<210> 86
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 86
Figure 108127071-A0202-12-0185-693
<210> 87
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 87
Figure 108127071-A0202-12-0185-694
<210> 88
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 88
Figure 108127071-A0202-12-0186-695
<210> 89
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 89
Figure 108127071-A0202-12-0186-696
Figure 108127071-A0202-12-0187-697
<210> 90
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 90
Figure 108127071-A0202-12-0188-698
Figure 108127071-A0202-12-0189-699
Figure 108127071-A0202-12-0190-700
<210> 91
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 91
Figure 108127071-A0202-12-0190-702
<210> 92
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 92
Figure 108127071-A0202-12-0190-701
<210> 93
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 93
Figure 108127071-A0202-12-0191-703
<210> 94
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 94
Figure 108127071-A0202-12-0191-704
<210> 95
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 95
Figure 108127071-A0202-12-0191-705
<210> 96
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 96
Figure 108127071-A0202-12-0191-706
<210> 97
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 97
Figure 108127071-A0202-12-0192-707
<210> 98
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 98
Figure 108127071-A0202-12-0192-708
Figure 108127071-A0202-12-0193-709
<210> 99
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 99
Figure 108127071-A0202-12-0193-710
Figure 108127071-A0202-12-0194-711
<210> 100
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 100
Figure 108127071-A0202-12-0194-712
Figure 108127071-A0202-12-0195-713
Figure 108127071-A0202-12-0196-714
Figure 108127071-A0202-12-0197-715
<210> 101
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 101
Figure 108127071-A0202-12-0197-716
<210> 102
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 102
Figure 108127071-A0202-12-0197-717
<210> 103
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 103
Figure 108127071-A0202-12-0197-718
<210> 104
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 104
Figure 108127071-A0202-12-0198-719
<210> 105
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 105
Figure 108127071-A0202-12-0198-720
<210> 106
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 106
Figure 108127071-A0202-12-0198-721
<210> 107
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 107
Figure 108127071-A0202-12-0198-722
Figure 108127071-A0202-12-0199-723
<210> 108
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 108
Figure 108127071-A0202-12-0199-724
Figure 108127071-A0202-12-0200-725
<210> 109
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 109
Figure 108127071-A0202-12-0200-726
Figure 108127071-A0202-12-0201-727
<210> 110
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 110
Figure 108127071-A0202-12-0201-728
Figure 108127071-A0202-12-0202-729
Figure 108127071-A0202-12-0203-730
<210> 111
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 111
Figure 108127071-A0202-12-0204-731
<210> 112
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 112
Figure 108127071-A0202-12-0204-732
<210> 113
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 113
Figure 108127071-A0202-12-0204-733
<210> 114
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 114
Figure 108127071-A0202-12-0204-734
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 115
Figure 108127071-A0202-12-0205-735
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 116
Figure 108127071-A0202-12-0205-736
<210> 117
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 117
Figure 108127071-A0202-12-0205-737
Figure 108127071-A0202-12-0206-738
<210> 118
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 118
Figure 108127071-A0202-12-0206-739
<210> 119
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 119
Figure 108127071-A0202-12-0207-740
Figure 108127071-A0202-12-0208-741
<210> 120
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 120
Figure 108127071-A0202-12-0208-742
Figure 108127071-A0202-12-0209-743
Figure 108127071-A0202-12-0210-744
<210> 121
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 121
Figure 108127071-A0202-12-0210-745
<210> 122
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 122
Figure 108127071-A0202-12-0211-746
<210> 123
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 123
Figure 108127071-A0202-12-0211-747
<210> 124
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 124
Figure 108127071-A0202-12-0211-748
<210> 125
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 125
Figure 108127071-A0202-12-0211-749
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 126
Figure 108127071-A0202-12-0212-751
<210> 127
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 127
Figure 108127071-A0202-12-0212-750
<210> 128
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 128
Figure 108127071-A0202-12-0213-752
<210> 129
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 129
Figure 108127071-A0202-12-0213-753
Figure 108127071-A0202-12-0214-754
<210> 130
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 130
Figure 108127071-A0202-12-0215-755
Figure 108127071-A0202-12-0216-756
Figure 108127071-A0202-12-0217-757
<210> 131
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 131
Figure 108127071-A0202-12-0217-759
<210> 132
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 132
Figure 108127071-A0202-12-0217-758
<210> 133
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 133
Figure 108127071-A0202-12-0218-760
<210> 134
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 134
Figure 108127071-A0202-12-0218-761
<210> 135
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 135
Figure 108127071-A0202-12-0218-762
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 136
Figure 108127071-A0202-12-0218-763
Figure 108127071-A0202-12-0219-764
<210> 137
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 137
Figure 108127071-A0202-12-0219-765
<210> 138
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 138
Figure 108127071-A0202-12-0219-766
Figure 108127071-A0202-12-0220-767
<210> 139
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 139
Figure 108127071-A0202-12-0220-768
Figure 108127071-A0202-12-0221-769
<210> 140
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 140
Figure 108127071-A0202-12-0221-770
Figure 108127071-A0202-12-0222-771
Figure 108127071-A0202-12-0223-772
Figure 108127071-A0202-12-0224-773
<210> 141
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 141
Figure 108127071-A0202-12-0224-774
<210> 142
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 142
Figure 108127071-A0202-12-0224-775
<210> 143
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 143
Figure 108127071-A0202-12-0225-776
<210> 144
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 144
Figure 108127071-A0202-12-0225-777
<210> 145
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 145
Figure 108127071-A0202-12-0225-778
<210> 146
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 146
Figure 108127071-A0202-12-0225-779
<210> 147
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 147
Figure 108127071-A0202-12-0226-781
<210> 148
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 148
Figure 108127071-A0202-12-0226-780
Figure 108127071-A0202-12-0227-782
<210> 149
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 149
Figure 108127071-A0202-12-0227-783
Figure 108127071-A0202-12-0228-784
<210> 150
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 150
Figure 108127071-A0202-12-0228-785
Figure 108127071-A0202-12-0229-786
Figure 108127071-A0202-12-0230-787
<210> 151
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 151
Figure 108127071-A0202-12-0231-788
<210> 152
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 152
Figure 108127071-A0202-12-0231-789
<210> 153
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 153
Figure 108127071-A0202-12-0231-790
<210> 154
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 154
Figure 108127071-A0202-12-0232-791
<210> 155
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 155
Figure 108127071-A0202-12-0232-792
<210> 156
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 156
Figure 108127071-A0202-12-0232-793
<210> 157
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 157
Figure 108127071-A0202-12-0232-794
Figure 108127071-A0202-12-0233-796
<210> 158
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 158
Figure 108127071-A0202-12-0233-795
Figure 108127071-A0202-12-0234-797
<210> 159
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 159
Figure 108127071-A0202-12-0234-798
Figure 108127071-A0202-12-0235-800
<210> 160
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 160
Figure 108127071-A0202-12-0235-799
Figure 108127071-A0202-12-0236-801
Figure 108127071-A0202-12-0237-802
<210> 161
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 161
Figure 108127071-A0202-12-0238-803
<210> 162
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 162
Figure 108127071-A0202-12-0238-804
<210> 163
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 163
Figure 108127071-A0202-12-0238-805
<210> 164
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 164
Figure 108127071-A0202-12-0238-806
<210> 165
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 165
Figure 108127071-A0202-12-0239-808
<210> 166
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 166
Figure 108127071-A0202-12-0239-809
<210> 167
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 167
Figure 108127071-A0202-12-0239-807
Figure 108127071-A0202-12-0240-810
<210> 168
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 168
Figure 108127071-A0202-12-0240-811
<210> 169
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 169
Figure 108127071-A0202-12-0241-812
Figure 108127071-A0202-12-0242-813
<210> 170
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 170
Figure 108127071-A0202-12-0242-814
Figure 108127071-A0202-12-0243-815
Figure 108127071-A0202-12-0244-816
<210> 171
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 171
Figure 108127071-A0202-12-0244-817
<210> 172
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 172
Figure 108127071-A0202-12-0245-818
<210> 173
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 173
Figure 108127071-A0202-12-0245-819
<210> 174
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 174
Figure 108127071-A0202-12-0245-820
<210> 175
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 175
Figure 108127071-A0202-12-0245-821
<210> 176
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 176
Figure 108127071-A0202-12-0246-822
<210> 177
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 177
Figure 108127071-A0202-12-0246-823
<210> 178
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 178
Figure 108127071-A0202-12-0247-824
<210> 179
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 179
Figure 108127071-A0202-12-0247-825
Figure 108127071-A0202-12-0248-826
<210> 180
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 180
Figure 108127071-A0202-12-0249-827
Figure 108127071-A0202-12-0250-828
Figure 108127071-A0202-12-0251-829
<210> 181
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 181
Figure 108127071-A0202-12-0251-831
<210> 182
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 182
Figure 108127071-A0202-12-0251-830
<210> 183
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 183
Figure 108127071-A0202-12-0252-832
<210> 184
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 184
Figure 108127071-A0202-12-0252-833
<210> 185
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 185
Figure 108127071-A0202-12-0252-834
<210> 186
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 186
Figure 108127071-A0202-12-0252-835
<210> 187
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 187
Figure 108127071-A0202-12-0253-836
<210> 188
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 188
Figure 108127071-A0202-12-0253-837
Figure 108127071-A0202-12-0254-838
<210> 189
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 189
Figure 108127071-A0202-12-0254-839
Figure 108127071-A0202-12-0255-840
<210> 190
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 190
Figure 108127071-A0202-12-0255-841
Figure 108127071-A0202-12-0256-842
Figure 108127071-A0202-12-0257-843
Figure 108127071-A0202-12-0258-844
<210> 191
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 191
Figure 108127071-A0202-12-0258-847
<210> 192
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 192
Figure 108127071-A0202-12-0258-845
<210> 193
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 193
Figure 108127071-A0202-12-0258-846
<210> 194
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 194
Figure 108127071-A0202-12-0259-848
<210> 195
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 195
Figure 108127071-A0202-12-0259-849
<210> 196
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 196
Figure 108127071-A0202-12-0259-850
<210> 197
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 197
Figure 108127071-A0202-12-0259-851
Figure 108127071-A0202-12-0260-852
<210> 198
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 198
Figure 108127071-A0202-12-0260-853
Figure 108127071-A0202-12-0261-854
<210> 199
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 199
Figure 108127071-A0202-12-0261-855
Figure 108127071-A0202-12-0262-857
<210> 200
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 200
Figure 108127071-A0202-12-0262-856
Figure 108127071-A0202-12-0263-858
Figure 108127071-A0202-12-0264-859
<210> 201
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 201
Figure 108127071-A0202-12-0265-860
<210> 202
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 202
Figure 108127071-A0202-12-0265-861
<210> 203
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 203
Figure 108127071-A0202-12-0265-862
<210> 204
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 204
Figure 108127071-A0202-12-0265-863
Figure 108127071-A0202-12-0266-864
<210> 205
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 205
Figure 108127071-A0202-12-0266-865
<210> 206
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 206
Figure 108127071-A0202-12-0266-866
<210> 207
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 207
Figure 108127071-A0202-12-0266-867
Figure 108127071-A0202-12-0267-869
<210> 208
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 208
Figure 108127071-A0202-12-0267-868
<210> 209
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 209
Figure 108127071-A0202-12-0268-870
Figure 108127071-A0202-12-0269-872
<210> 210
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 210
Figure 108127071-A0202-12-0269-871
Figure 108127071-A0202-12-0270-873
Figure 108127071-A0202-12-0271-874
<210> 211
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 211
Figure 108127071-A0202-12-0271-875
<210> 212
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 212
Figure 108127071-A0202-12-0272-876
<210> 213
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 213
Figure 108127071-A0202-12-0272-877
<210> 214
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 214
Figure 108127071-A0202-12-0272-878
<210> 215
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 215
Figure 108127071-A0202-12-0273-880
<210> 216
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 216
Figure 108127071-A0202-12-0273-881
<210> 217
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 217
Figure 108127071-A0202-12-0273-879
Figure 108127071-A0202-12-0274-882
<210> 218
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 218
Figure 108127071-A0202-12-0274-883
<210> 219
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 219
Figure 108127071-A0202-12-0274-884
Figure 108127071-A0202-12-0275-885
Figure 108127071-A0202-12-0276-886
<210> 220
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 220
Figure 108127071-A0202-12-0276-887
Figure 108127071-A0202-12-0277-888
Figure 108127071-A0202-12-0278-889
<210> 221
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 221
Figure 108127071-A0202-12-0278-891
<210> 222
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 222
Figure 108127071-A0202-12-0278-890
Figure 108127071-A0202-12-0279-892
<210> 223
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 223
Figure 108127071-A0202-12-0279-893
<210> 224
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 224
Figure 108127071-A0202-12-0279-894
<210> 225
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 225
Figure 108127071-A0202-12-0279-895
<210> 226
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 226
Figure 108127071-A0202-12-0280-896
<210> 227
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 227
Figure 108127071-A0202-12-0280-897
<210> 228
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 228
Figure 108127071-A0202-12-0281-898
<210> 229
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 229
Figure 108127071-A0202-12-0281-899
Figure 108127071-A0202-12-0282-900
<210> 230
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 230
Figure 108127071-A0202-12-0283-901
Figure 108127071-A0202-12-0284-902
Figure 108127071-A0202-12-0285-903
<210> 231
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 231
Figure 108127071-A0202-12-0285-904
<210> 232
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 232
Figure 108127071-A0202-12-0285-905
<210> 233
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 233
Figure 108127071-A0202-12-0286-906
<210> 234
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 234
Figure 108127071-A0202-12-0286-907
<210> 235
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 235
Figure 108127071-A0202-12-0286-908
<210> 236
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 236
Figure 108127071-A0202-12-0286-909
<210> 237
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 237
Figure 108127071-A0202-12-0287-910
<210> 238
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 238
Figure 108127071-A0202-12-0287-911
Figure 108127071-A0202-12-0288-912
<210> 239
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 239
Figure 108127071-A0202-12-0288-913
Figure 108127071-A0202-12-0289-914
<210> 240
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 240
Figure 108127071-A0202-12-0289-915
Figure 108127071-A0202-12-0290-916
Figure 108127071-A0202-12-0291-917
Figure 108127071-A0202-12-0292-918
<210> 241
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 241
Figure 108127071-A0202-12-0292-919
<210> 242
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 242
Figure 108127071-A0202-12-0292-920
<210> 243
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 243
Figure 108127071-A0202-12-0292-921
<210> 244
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 244
Figure 108127071-A0202-12-0293-922
<210> 245
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 245
Figure 108127071-A0202-12-0293-923
<210> 246
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 246
Figure 108127071-A0202-12-0293-924
<210> 247
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 247
Figure 108127071-A0202-12-0293-925
Figure 108127071-A0202-12-0294-927
<210> 248
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 248
Figure 108127071-A0202-12-0294-926
Figure 108127071-A0202-12-0295-928
<210> 249
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 249
Figure 108127071-A0202-12-0295-929
Figure 108127071-A0202-12-0296-931
<210> 250
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 250
Figure 108127071-A0202-12-0296-930
Figure 108127071-A0202-12-0297-932
Figure 108127071-A0202-12-0298-933
<210> 251
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 251
Figure 108127071-A0202-12-0299-1350
<210> 252
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 252
Figure 108127071-A0202-12-0299-1351
<210> 253
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 253
Figure 108127071-A0202-12-0299-1352
<210> 254
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 254
Figure 108127071-A0202-12-0299-1353
<210> 255
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 255
Figure 108127071-A0202-12-0300-1354
<210> 256
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 256
Figure 108127071-A0202-12-0300-1355
<210> 257
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 257
Figure 108127071-A0202-12-0300-1356
Figure 108127071-A0202-12-0301-1357
<210> 258
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 258
Figure 108127071-A0202-12-0301-1358
<210> 259
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 259
Figure 108127071-A0202-12-0302-1359
Figure 108127071-A0202-12-0303-1360
<210> 260
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 260
Figure 108127071-A0202-12-0303-1361
Figure 108127071-A0202-12-0304-1362
Figure 108127071-A0202-12-0305-1363
<210> 261
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 261
Figure 108127071-A0202-12-0305-1364
<210> 262
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 262
Figure 108127071-A0202-12-0306-1365
<210> 263
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 263
Figure 108127071-A0202-12-0306-1366
<210> 264
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 264
Figure 108127071-A0202-12-0306-1367
<210> 265
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 265
Figure 108127071-A0202-12-0306-1368
<210> 266
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 266
Figure 108127071-A0202-12-0307-1370
<210> 267
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 267
Figure 108127071-A0202-12-0307-1369
<210> 268
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 268
Figure 108127071-A0202-12-0308-1371
<210> 269
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 269
Figure 108127071-A0202-12-0308-1372
Figure 108127071-A0202-12-0309-1373
<210> 270
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 270
Figure 108127071-A0202-12-0310-1374
Figure 108127071-A0202-12-0311-1375
Figure 108127071-A0202-12-0312-1376
<210> 271
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 271
Figure 108127071-A0202-12-0312-1378
<210> 272
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 272
Figure 108127071-A0202-12-0312-1377
<210> 273
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 273
Figure 108127071-A0202-12-0313-1379
<210> 274
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 274
Figure 108127071-A0202-12-0313-1380
<210> 275
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 275
Figure 108127071-A0202-12-0313-1381
<210> 276
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 276
Figure 108127071-A0202-12-0313-1382
Figure 108127071-A0202-12-0314-1383
<210> 277
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 277
Figure 108127071-A0202-12-0314-1384
<210> 278
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 278
Figure 108127071-A0202-12-0314-1385
Figure 108127071-A0202-12-0315-1386
<210> 279
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 279
Figure 108127071-A0202-12-0315-1387
Figure 108127071-A0202-12-0316-1388
<210> 280
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 280
Figure 108127071-A0202-12-0316-1389
Figure 108127071-A0202-12-0317-1390
Figure 108127071-A0202-12-0318-1391
Figure 108127071-A0202-12-0319-1392
<210> 281
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 281
Figure 108127071-A0202-12-0319-1393
<210> 282
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 282
Figure 108127071-A0202-12-0319-1394
<210> 283
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 283
Figure 108127071-A0202-12-0320-1395
<210> 284
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 284
Figure 108127071-A0202-12-0320-1396
<210> 285
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 285
Figure 108127071-A0202-12-0320-1397
<210> 286
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 286
Figure 108127071-A0202-12-0320-1398
<210> 287
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 287
Figure 108127071-A0202-12-0321-1399
<210> 288
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 288
Figure 108127071-A0202-12-0321-1400
Figure 108127071-A0202-12-0322-1401
<210> 289
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 289
Figure 108127071-A0202-12-0322-1402
Figure 108127071-A0202-12-0323-1403
<210> 290
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 290
Figure 108127071-A0202-12-0323-1404
Figure 108127071-A0202-12-0324-1405
Figure 108127071-A0202-12-0325-1406
<210> 291
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 291
Figure 108127071-A0202-12-0326-1407
<210> 292
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 292
Figure 108127071-A0202-12-0326-1408
<210> 293
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 293
Figure 108127071-A0202-12-0326-1409
<210> 294
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 294
Figure 108127071-A0202-12-0327-1410
<210> 295
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 295
Figure 108127071-A0202-12-0327-1411
<210> 296
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 296
Figure 108127071-A0202-12-0327-1412
<210> 297
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 297
Figure 108127071-A0202-12-0327-1413
Figure 108127071-A0202-12-0328-1414
<210> 298
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 298
Figure 108127071-A0202-12-0328-1415
Figure 108127071-A0202-12-0329-1416
<210> 299
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 299
Figure 108127071-A0202-12-0329-1417
Figure 108127071-A0202-12-0330-1418
<210> 300
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 300
Figure 108127071-A0202-12-0330-1419
Figure 108127071-A0202-12-0331-1420
Figure 108127071-A0202-12-0332-1421
<210> 301
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 301
Figure 108127071-A0202-12-0333-1422
<210> 302
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 302
Figure 108127071-A0202-12-0333-1423
<210> 303
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 303
Figure 108127071-A0202-12-0333-1424
<210> 304
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 304
Figure 108127071-A0202-12-0333-1425
<210> 305
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 305
Figure 108127071-A0202-12-0334-1426
<210> 306
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 306
Figure 108127071-A0202-12-0334-1427
<210> 307
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 307
Figure 108127071-A0202-12-0334-1428
Figure 108127071-A0202-12-0335-1429
<210> 308
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 308
Figure 108127071-A0202-12-0335-1430
<210> 309
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 309
Figure 108127071-A0202-12-0336-1431
Figure 108127071-A0202-12-0337-1432
<210> 310
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 310
Figure 108127071-A0202-12-0337-1433
Figure 108127071-A0202-12-0338-1434
Figure 108127071-A0202-12-0339-1435
<210> 311
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 311
Figure 108127071-A0202-12-0339-1436
<210> 312
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 312
Figure 108127071-A0202-12-0340-1437
<210> 313
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 313
Figure 108127071-A0202-12-0340-1438
<210> 314
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 314
Figure 108127071-A0202-12-0340-1439
<210> 315
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 315
Figure 108127071-A0202-12-0340-1440
<210> 316
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 316
Figure 108127071-A0202-12-0341-1441
<210> 317
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 317
Figure 108127071-A0202-12-0341-1442
<210> 318
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 318
Figure 108127071-A0202-12-0342-1443
<210> 319
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 319
Figure 108127071-A0202-12-0342-1444
Figure 108127071-A0202-12-0343-1445
<210> 320
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 320
Figure 108127071-A0202-12-0344-1446
Figure 108127071-A0202-12-0345-1447
Figure 108127071-A0202-12-0346-1448
<210> 321
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 321
Figure 108127071-A0202-12-0346-1450
<210> 322
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 322
Figure 108127071-A0202-12-0346-1449
<210> 323
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 323
Figure 108127071-A0202-12-0347-1451
<210> 324
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 324
Figure 108127071-A0202-12-0347-1452
<210> 325
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 325
Figure 108127071-A0202-12-0347-1453
<210> 326
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 326
Figure 108127071-A0202-12-0347-1454
<210> 327
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 327
Figure 108127071-A0202-12-0348-1455
<210> 328
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 328
Figure 108127071-A0202-12-0348-1456
Figure 108127071-A0202-12-0349-1457
<210> 329
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 329
Figure 108127071-A0202-12-0349-1458
Figure 108127071-A0202-12-0350-1459
<210> 330
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 330
Figure 108127071-A0202-12-0350-1460
Figure 108127071-A0202-12-0351-1461
Figure 108127071-A0202-12-0352-1462
Figure 108127071-A0202-12-0353-1463
<210> 331
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 331
Figure 108127071-A0202-12-0353-1465
<210> 332
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 332
Figure 108127071-A0202-12-0353-1464
<210> 333
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 333
Figure 108127071-A0202-12-0353-1466
<210> 334
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 334
Figure 108127071-A0202-12-0354-1467
<210> 335
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 335
Figure 108127071-A0202-12-0354-1468
<210> 336
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 336
Figure 108127071-A0202-12-0354-1469
<210> 337
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 337
Figure 108127071-A0202-12-0354-1470
Figure 108127071-A0202-12-0355-1471
<210> 338
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 338
Figure 108127071-A0202-12-0355-1472
Figure 108127071-A0202-12-0356-1473
<210> 339
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 339
Figure 108127071-A0202-12-0356-1474
Figure 108127071-A0202-12-0357-1476
<210> 340
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 340
Figure 108127071-A0202-12-0357-1475
Figure 108127071-A0202-12-0358-1477
Figure 108127071-A0202-12-0359-1478
<210> 341
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 341
Figure 108127071-A0202-12-0360-1479
<210> 342
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 342
Figure 108127071-A0202-12-0360-1480
<210> 343
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 343
Figure 108127071-A0202-12-0360-1481
<210> 344
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 344
Figure 108127071-A0202-12-0360-1482
Figure 108127071-A0202-12-0361-1483
<210> 345
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 345
Figure 108127071-A0202-12-0361-1484
<210> 346
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 346
Figure 108127071-A0202-12-0361-1485
<210> 347
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 347
Figure 108127071-A0202-12-0361-1486
Figure 108127071-A0202-12-0362-1487
<210> 348
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 348
Figure 108127071-A0202-12-0362-1488
<210> 349
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 349
Figure 108127071-A0202-12-0363-1489
Figure 108127071-A0202-12-0364-1490
<210> 350
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 350
Figure 108127071-A0202-12-0364-1491
Figure 108127071-A0202-12-0365-1492
Figure 108127071-A0202-12-0366-1493
<210> 351
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 351
Figure 108127071-A0202-12-0366-1494
<210> 352
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 352
Figure 108127071-A0202-12-0367-1495
<210> 353
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 353
Figure 108127071-A0202-12-0367-1496
<210> 354
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 354
Figure 108127071-A0202-12-0367-1497
<210> 355
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 355
Figure 108127071-A0202-12-0368-1499
<210> 356
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 356
Figure 108127071-A0202-12-0368-1500
<210> 357
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 357
Figure 108127071-A0202-12-0368-1498
Figure 108127071-A0202-12-0369-1501
<210> 358
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 358
Figure 108127071-A0202-12-0369-1502
<210> 359
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 359
Figure 108127071-A0202-12-0369-1503
Figure 108127071-A0202-12-0370-1504
Figure 108127071-A0202-12-0371-1505
<210> 360
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 360
Figure 108127071-A0202-12-0371-1506
Figure 108127071-A0202-12-0372-1507
Figure 108127071-A0202-12-0373-1508
<210> 361
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 361
Figure 108127071-A0202-12-0373-1509
<210> 362
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 362
Figure 108127071-A0202-12-0373-1510
Figure 108127071-A0202-12-0374-1511
<210> 363
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 363
Figure 108127071-A0202-12-0374-1512
<210> 364
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 364
Figure 108127071-A0202-12-0374-1513
<210> 365
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 365
Figure 108127071-A0202-12-0374-1514
<210> 366
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 366
Figure 108127071-A0202-12-0375-1515
<210> 367
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 367
Figure 108127071-A0202-12-0375-1516
<210> 368
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 368
Figure 108127071-A0202-12-0376-1517
<210> 369
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 369
Figure 108127071-A0202-12-0376-1518
Figure 108127071-A0202-12-0377-1519
<210> 370
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 370
Figure 108127071-A0202-12-0378-1520
Figure 108127071-A0202-12-0379-1521
Figure 108127071-A0202-12-0380-1522
<210> 371
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 371
Figure 108127071-A0202-12-0380-1523
<210> 372
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 372
Figure 108127071-A0202-12-0380-1524
<210> 373
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 373
Figure 108127071-A0202-12-0381-1525
<210> 374
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 374
Figure 108127071-A0202-12-0381-1526
<210> 375
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 375
Figure 108127071-A0202-12-0381-1527
<210> 376
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 376
Figure 108127071-A0202-12-0381-1528
<210> 377
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 377
Figure 108127071-A0202-12-0382-1529
<210> 378
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 378
Figure 108127071-A0202-12-0382-1530
Figure 108127071-A0202-12-0383-1531
<210> 379
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 379
Figure 108127071-A0202-12-0383-1532
Figure 108127071-A0202-12-0384-1533
<210> 380
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 380
Figure 108127071-A0202-12-0384-1534
Figure 108127071-A0202-12-0385-1535
Figure 108127071-A0202-12-0386-1536
Figure 108127071-A0202-12-0387-1539
<210> 381
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 381
Figure 108127071-A0202-12-0387-1540
<210> 382
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 382
Figure 108127071-A0202-12-0387-1537
<210> 383
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 383
Figure 108127071-A0202-12-0387-1538
<210> 384
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 384
Figure 108127071-A0202-12-0388-1541
<210> 385
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 385
Figure 108127071-A0202-12-0388-1542
<210> 386
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 386
Figure 108127071-A0202-12-0388-1543
<210> 387
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 387
Figure 108127071-A0202-12-0388-1544
Figure 108127071-A0202-12-0389-1545
<210> 388
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 388
Figure 108127071-A0202-12-0389-1546
Figure 108127071-A0202-12-0390-1547
<210> 389
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 389
Figure 108127071-A0202-12-0390-1548
Figure 108127071-A0202-12-0391-1550
<210> 390
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 390
Figure 108127071-A0202-12-0391-1549
Figure 108127071-A0202-12-0392-1551
Figure 108127071-A0202-12-0393-1552
<210> 391
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 391
Figure 108127071-A0202-12-0394-1553
<210> 392
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 392
Figure 108127071-A0202-12-0394-1554
<210> 393
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 393
Figure 108127071-A0202-12-0394-1555
<210> 394
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 394
Figure 108127071-A0202-12-0394-1556
<210> 395
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 395
Figure 108127071-A0202-12-0395-1558
<210> 396
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 396
Figure 108127071-A0202-12-0395-1559
<210> 397
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 397
Figure 108127071-A0202-12-0395-1557
Figure 108127071-A0202-12-0396-1560
<210> 398
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 398
Figure 108127071-A0202-12-0396-1561
<210> 399
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 399
Figure 108127071-A0202-12-0397-1562
Figure 108127071-A0202-12-0398-1563
<210> 400
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 400
Figure 108127071-A0202-12-0398-1564
Figure 108127071-A0202-12-0399-1565
Figure 108127071-A0202-12-0400-1566
<210> 401
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 401
Figure 108127071-A0202-12-0400-1567
<210> 402
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 402
Figure 108127071-A0202-12-0401-1568
<210> 403
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 403
Figure 108127071-A0202-12-0401-1569
<210> 404
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 404
Figure 108127071-A0202-12-0401-1570
<210> 405
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 405
Figure 108127071-A0202-12-0401-1571
<210> 406
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 406
Figure 108127071-A0202-12-0402-1573
<210> 407
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 407
Figure 108127071-A0202-12-0402-1572
<210> 408
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 408
Figure 108127071-A0202-12-0403-1574
<210> 409
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 409
Figure 108127071-A0202-12-0403-1575
Figure 108127071-A0202-12-0404-1576
<210> 410
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 410
Figure 108127071-A0202-12-0405-1577
Figure 108127071-A0202-12-0406-1578
Figure 108127071-A0202-12-0407-1579
<210> 411
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 411
Figure 108127071-A0202-12-0407-1581
<210> 412
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 412
Figure 108127071-A0202-12-0407-1580
<210> 413
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 413
Figure 108127071-A0202-12-0408-1585
<210> 414
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 414
Figure 108127071-A0202-12-0408-1582
<210> 415
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 415
Figure 108127071-A0202-12-0408-1583
<210> 416
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 416
Figure 108127071-A0202-12-0408-1584
Figure 108127071-A0202-12-0409-1587
<210> 417
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 417
Figure 108127071-A0202-12-0409-1588
<210> 418
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 418
Figure 108127071-A0202-12-0409-1586
Figure 108127071-A0202-12-0410-1589
<210> 419
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 419
Figure 108127071-A0202-12-0410-1590
Figure 108127071-A0202-12-0411-1591
<210> 420
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 420
Figure 108127071-A0202-12-0411-1592
Figure 108127071-A0202-12-0412-1593
Figure 108127071-A0202-12-0413-1594
Figure 108127071-A0202-12-0414-1595
<210> 421
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 421
Figure 108127071-A0202-12-0414-1596
<210> 422
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 422
Figure 108127071-A0202-12-0414-1597
<210> 423
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 423
Figure 108127071-A0202-12-0415-1598
<210> 424
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 424
Figure 108127071-A0202-12-0415-1599
<210> 425
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 425
Figure 108127071-A0202-12-0415-1600
<210> 426
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 426
Figure 108127071-A0202-12-0415-1601
<210> 427
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 427
Figure 108127071-A0202-12-0416-1602
<210> 428
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 428
Figure 108127071-A0202-12-0416-1603
Figure 108127071-A0202-12-0417-1604
<210> 429
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 429
Figure 108127071-A0202-12-0417-1605
Figure 108127071-A0202-12-0418-1606
<210> 430
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 430
Figure 108127071-A0202-12-0418-1607
Figure 108127071-A0202-12-0419-1608
Figure 108127071-A0202-12-0420-1609
<210> 431
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 431
Figure 108127071-A0202-12-0421-1610
<210> 432
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 432
Figure 108127071-A0202-12-0421-1611
<210> 433
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 433
Figure 108127071-A0202-12-0421-1612
<210> 434
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 434
Figure 108127071-A0202-12-0422-1613
<210> 435
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 435
Figure 108127071-A0202-12-0422-1614
<210> 436
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 436
Figure 108127071-A0202-12-0422-1615
<210> 437
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 437
Figure 108127071-A0202-12-0422-1616
Figure 108127071-A0202-12-0423-1617
<210> 438
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 438
Figure 108127071-A0202-12-0423-1618
Figure 108127071-A0202-12-0424-1619
<210> 439
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 439
Figure 108127071-A0202-12-0424-1620
Figure 108127071-A0202-12-0425-1621
<210> 440
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 440
Figure 108127071-A0202-12-0425-1622
Figure 108127071-A0202-12-0426-1623
Figure 108127071-A0202-12-0427-1624
<210> 441
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 441
Figure 108127071-A0202-12-0428-1625
<210> 442
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 442
Figure 108127071-A0202-12-0428-1626
<210> 443
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 443
Figure 108127071-A0202-12-0428-1627
<210> 444
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 444
Figure 108127071-A0202-12-0428-1628
<210> 445
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 445
Figure 108127071-A0202-12-0429-1629
<210> 446
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 446
Figure 108127071-A0202-12-0429-1630
<210> 447
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 447
Figure 108127071-A0202-12-0429-1631
Figure 108127071-A0202-12-0430-1633
<210> 448
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 448
Figure 108127071-A0202-12-0430-1632
<210> 449
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 449
Figure 108127071-A0202-12-0431-1634
Figure 108127071-A0202-12-0432-1635
<210> 450
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 450
Figure 108127071-A0202-12-0432-1636
Figure 108127071-A0202-12-0433-1637
Figure 108127071-A0202-12-0434-1638
<210> 451
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 451
Figure 108127071-A0202-12-0434-1639
<210> 452
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 452
Figure 108127071-A0202-12-0435-1640
<210> 453
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 453
Figure 108127071-A0202-12-0435-1641
<210> 454
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 454
Figure 108127071-A0202-12-0435-1642
<210> 455
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 455
Figure 108127071-A0202-12-0435-1643
<210> 456
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 456
Figure 108127071-A0202-12-0436-1644
<210> 457
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 457
Figure 108127071-A0202-12-0436-1645
<210> 458
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 458
Figure 108127071-A0202-12-0437-1646
<210> 459
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 459
Figure 108127071-A0202-12-0437-1647
Figure 108127071-A0202-12-0438-1648
<210> 460
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 460
Figure 108127071-A0202-12-0439-1649
Figure 108127071-A0202-12-0440-1650
Figure 108127071-A0202-12-0441-1651
<210> 461
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 461
Figure 108127071-A0202-12-0441-1653
<210> 462
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 462
Figure 108127071-A0202-12-0441-1652
<210> 463
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 463
Figure 108127071-A0202-12-0442-1654
<210> 464
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 464
Figure 108127071-A0202-12-0442-1655
<210> 465
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 465
Figure 108127071-A0202-12-0442-1656
<210> 466
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 466
Figure 108127071-A0202-12-0442-1657
<210> 467
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 467
Figure 108127071-A0202-12-0443-1658
<210> 468
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 468
Figure 108127071-A0202-12-0443-1659
Figure 108127071-A0202-12-0444-1660
<210> 469
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 469
Figure 108127071-A0202-12-0444-1661
Figure 108127071-A0202-12-0445-1662
<210> 470
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 470
Figure 108127071-A0202-12-0445-1663
Figure 108127071-A0202-12-0446-1664
Figure 108127071-A0202-12-0447-1665
Figure 108127071-A0202-12-0448-1666
<210> 471
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 471
Figure 108127071-A0202-12-0448-1667
<210> 472
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 472
Figure 108127071-A0202-12-0448-1668
<210> 473
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 473
Figure 108127071-A0202-12-0448-1669
<210> 474
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 474
Figure 108127071-A0202-12-0449-1670
<210> 475
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 475
Figure 108127071-A0202-12-0449-1671
<210> 476
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 476
Figure 108127071-A0202-12-0449-1672
<210> 477
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 477
Figure 108127071-A0202-12-0449-1673
Figure 108127071-A0202-12-0450-1674
<210> 478
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223>合成多肽
<400> 478
Figure 108127071-A0202-12-0450-1675
Figure 108127071-A0202-12-0451-1676
<210> 479
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 479
Figure 108127071-A0202-12-0451-1677
Figure 108127071-A0202-12-0452-1678
<210> 480
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 480
Figure 108127071-A0202-12-0452-1679
Figure 108127071-A0202-12-0453-1680
Figure 108127071-A0202-12-0454-1681
<210> 481
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 481
Figure 108127071-A0202-12-0455-1682
<210> 482
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 482
Figure 108127071-A0202-12-0455-1683
<210> 483
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 483
Figure 108127071-A0202-12-0455-1684
<210> 484
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 484
Figure 108127071-A0202-12-0455-1685
Figure 108127071-A0202-12-0456-1686
<210> 485
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 485
Figure 108127071-A0202-12-0456-1687
<210> 486
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 486
Figure 108127071-A0202-12-0456-1688
<210> 487
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 487
Figure 108127071-A0202-12-0456-1689
Figure 108127071-A0202-12-0457-1690
<210> 488
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 488
Figure 108127071-A0202-12-0457-1691
<210> 489
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 489
Figure 108127071-A0202-12-0458-1692
Figure 108127071-A0202-12-0459-1693
<210> 490
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 490
Figure 108127071-A0202-12-0459-1694
Figure 108127071-A0202-12-0460-1695
Figure 108127071-A0202-12-0461-1696
<210> 491
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 491
Figure 108127071-A0202-12-0461-1697
<210> 492
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 492
Figure 108127071-A0202-12-0462-1698
<210> 493
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 493
Figure 108127071-A0202-12-0462-1699
<210> 494
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 494
Figure 108127071-A0202-12-0462-1700
<210> 495
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 495
Figure 108127071-A0202-12-0463-1701
<210> 496
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 496
Figure 108127071-A0202-12-0463-1702
<210> 497
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 497
Figure 108127071-A0202-12-0463-1703
Figure 108127071-A0202-12-0464-1704
<210> 498
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 498
Figure 108127071-A0202-12-0464-1705
<210> 499
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 499
Figure 108127071-A0202-12-0464-1706
Figure 108127071-A0202-12-0465-1707
Figure 108127071-A0202-12-0466-1708
<210> 500
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 500
Figure 108127071-A0202-12-0466-1709
Figure 108127071-A0202-12-0467-1710
Figure 108127071-A0202-12-0468-1711
<210> 501
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 501
Figure 108127071-A0202-12-0468-1712
<210> 502
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 502
Figure 108127071-A0202-12-0468-1713
Figure 108127071-A0202-12-0469-1714
<210> 503
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 503
Figure 108127071-A0202-12-0469-1715
<210> 504
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 504
Figure 108127071-A0202-12-0469-1716
<210> 505
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 505
Figure 108127071-A0202-12-0469-1717
<210> 506
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 506
Figure 108127071-A0202-12-0470-1718
<210> 507
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 507
Figure 108127071-A0202-12-0470-1719
<210> 508
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 508
Figure 108127071-A0202-12-0471-1720
<210> 509
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 509
Figure 108127071-A0202-12-0471-1721
Figure 108127071-A0202-12-0472-1722
<210> 510
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 510
Figure 108127071-A0202-12-0473-1723
Figure 108127071-A0202-12-0474-1724
Figure 108127071-A0202-12-0475-1725
<210> 511
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 511
Figure 108127071-A0202-12-0475-1727
<210> 512
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 512
Figure 108127071-A0202-12-0475-1726
<210> 513
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 513
Figure 108127071-A0202-12-0476-1728
<210> 514
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 514
Figure 108127071-A0202-12-0476-1729
<210> 515
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 515
Figure 108127071-A0202-12-0476-1730
<210> 516
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 516
Figure 108127071-A0202-12-0476-1731
<210> 517
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 517
Figure 108127071-A0202-12-0477-1732
<210> 518
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 518
Figure 108127071-A0202-12-0477-1733
Figure 108127071-A0202-12-0478-1734
<210> 519
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 519
Figure 108127071-A0202-12-0478-1735
Figure 108127071-A0202-12-0479-1736
<210> 520
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 520
Figure 108127071-A0202-12-0479-1737
Figure 108127071-A0202-12-0480-1738
Figure 108127071-A0202-12-0481-1739
Figure 108127071-A0202-12-0482-1742
<210> 521
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 521
Figure 108127071-A0202-12-0482-1743
<210> 522
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 522
Figure 108127071-A0202-12-0482-1740
<210> 523
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 523
Figure 108127071-A0202-12-0482-1741
<210> 524
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 524
Figure 108127071-A0202-12-0483-1744
<210> 525
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 525
Figure 108127071-A0202-12-0483-1745
<210> 526
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 526
Figure 108127071-A0202-12-0483-1746
<210> 527
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 527
Figure 108127071-A0202-12-0483-1747
Figure 108127071-A0202-12-0484-1748
<210> 528
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 528
Figure 108127071-A0202-12-0484-1749
Figure 108127071-A0202-12-0485-1751
<210> 529
<211> 243
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 529
Figure 108127071-A0202-12-0485-1750
Figure 108127071-A0202-12-0486-1752
<210> 530
<211> 498
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 530
Figure 108127071-A0202-12-0486-1753
Figure 108127071-A0202-12-0487-1754
Figure 108127071-A0202-12-0488-1755
<210> 531
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 531
Figure 108127071-A0202-12-0489-1756
<210> 532
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 532
Figure 108127071-A0202-12-0489-1757
<210> 533
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 533
Figure 108127071-A0202-12-0489-1758
<210> 534
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 534
Figure 108127071-A0202-12-0489-1759
<210> 535
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 535
Figure 108127071-A0202-12-0490-1760
<210> 536
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 536
Figure 108127071-A0202-12-0490-1761
<210> 537
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 537
Figure 108127071-A0202-12-0490-1762
Figure 108127071-A0202-12-0491-1764
<210> 538
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 538
Figure 108127071-A0202-12-0491-1763
<210> 539
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 539
Figure 108127071-A0202-12-0492-1765
<210> 540
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 540
Figure 108127071-A0202-12-0492-1766
Figure 108127071-A0202-12-0493-1767
<210> 541
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 541
Figure 108127071-A0202-12-0494-1768
Figure 108127071-A0202-12-0495-1769
<210> 542
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 542
Figure 108127071-A0202-12-0495-1770
<210> 543
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 543
Figure 108127071-A0202-12-0495-1771
<210> 544
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 544
Figure 108127071-A0202-12-0495-1772
Figure 108127071-A0202-12-0496-1773
<210> 545
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 545
Figure 108127071-A0202-12-0496-1774
<210> 546
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 546
Figure 108127071-A0202-12-0496-1775
<210> 547
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 547
Figure 108127071-A0202-12-0496-1776
<210> 548
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 548
Figure 108127071-A0202-12-0497-1777
<210> 549
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 549
Figure 108127071-A0202-12-0497-1778
Figure 108127071-A0202-12-0498-1779
<210> 550
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 550
Figure 108127071-A0202-12-0498-1780
Figure 108127071-A0202-12-0499-1781
<210> 551
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 551
Figure 108127071-A0202-12-0499-1782
<210> 552
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 552
Figure 108127071-A0202-12-0499-1783
Figure 108127071-A0202-12-0500-1784
Figure 108127071-A0202-12-0501-1785
<210> 553
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 553
Figure 108127071-A0202-12-0501-1786
Figure 108127071-A0202-12-0502-1787
<210> 554
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 554
Figure 108127071-A0202-12-0502-1788
<210> 555
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 555
Figure 108127071-A0202-12-0502-1789
<210> 556
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 556
Figure 108127071-A0202-12-0503-1790
<210> 557
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 557
Figure 108127071-A0202-12-0503-1791
<210> 558
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 558
Figure 108127071-A0202-12-0503-1792
<210> 559
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 559
Figure 108127071-A0202-12-0503-1793
<210> 560
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 560
Figure 108127071-A0202-12-0504-1794
<210> 561
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 561
Figure 108127071-A0202-12-0504-1795
Figure 108127071-A0202-12-0505-1796
<210> 562
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 562
Figure 108127071-A0202-12-0505-1797
Figure 108127071-A0202-12-0506-1798
<210> 563
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 563
Figure 108127071-A0202-12-0506-1799
Figure 108127071-A0202-12-0507-1800
<210> 564
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 564
Figure 108127071-A0202-12-0507-1801
Figure 108127071-A0202-12-0508-1802
<210> 565
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 565
Figure 108127071-A0202-12-0508-1803
<210> 566
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 566
Figure 108127071-A0202-12-0509-1804
<210> 567
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 567
Figure 108127071-A0202-12-0509-1805
<210> 568
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 568
Figure 108127071-A0202-12-0509-1806
<210> 569
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 569
Figure 108127071-A0202-12-0509-1807
Figure 108127071-A0202-12-0510-1808
<210> 570
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 570
Figure 108127071-A0202-12-0510-1809
<210> 571
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 571
Figure 108127071-A0202-12-0510-1810
Figure 108127071-A0202-12-0511-1811
<210> 572
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 572
Figure 108127071-A0202-12-0511-1812
<210> 573
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 573
Figure 108127071-A0202-12-0512-1813
<210> 574
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 574
Figure 108127071-A0202-12-0512-1814
Figure 108127071-A0202-12-0513-1815
<210> 575
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 575
Figure 108127071-A0202-12-0514-1816
Figure 108127071-A0202-12-0515-1817
<210> 576
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 576
Figure 108127071-A0202-12-0515-1818
<210> 577
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 577
Figure 108127071-A0202-12-0515-1819
<210> 578
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 578
Figure 108127071-A0202-12-0515-1820
<210> 579
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 579
Figure 108127071-A0202-12-0516-1821
<210> 580
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 580
Figure 108127071-A0202-12-0516-1822
<210> 581
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 581
Figure 108127071-A0202-12-0516-1823
<210> 582
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 582
Figure 108127071-A0202-12-0516-1824
Figure 108127071-A0202-12-0517-1825
<210> 583
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 583
Figure 108127071-A0202-12-0517-1826
Figure 108127071-A0202-12-0518-1827
<210> 584
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 584
Figure 108127071-A0202-12-0518-1828
<210> 585
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 585
Figure 108127071-A0202-12-0519-1829
<210> 586
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 586
Figure 108127071-A0202-12-0519-1830
Figure 108127071-A0202-12-0520-1831
<210> 587
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 587
Figure 108127071-A0202-12-0521-1832
Figure 108127071-A0202-12-0522-1833
<210> 588
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 588
Figure 108127071-A0202-12-0522-1834
<210> 589
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 589
Figure 108127071-A0202-12-0522-1835
<210> 590
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 590
Figure 108127071-A0202-12-0522-1836
<210> 591
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 591
Figure 108127071-A0202-12-0523-1837
<210> 592
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 592
Figure 108127071-A0202-12-0523-1838
<210> 593
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 593
Figure 108127071-A0202-12-0523-1839
<210> 594
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 594
Figure 108127071-A0202-12-0523-1840
Figure 108127071-A0202-12-0524-1841
<210> 595
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 595
Figure 108127071-A0202-12-0524-1842
Figure 108127071-A0202-12-0525-1843
<210> 596
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 596
Figure 108127071-A0202-12-0525-1844
<210> 597
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 597
Figure 108127071-A0202-12-0526-1845
Figure 108127071-A0202-12-0527-1846
<210> 598
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 598
Figure 108127071-A0202-12-0527-1847
Figure 108127071-A0202-12-0528-1848
<210> 599
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 599
Figure 108127071-A0202-12-0528-1849
<210> 600
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 600
Figure 108127071-A0202-12-0529-1850
<210> 601
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 601
Figure 108127071-A0202-12-0529-1851
<210> 602
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 602
Figure 108127071-A0202-12-0529-1852
<210> 603
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 603
Figure 108127071-A0202-12-0529-1853
<210> 604
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 604
Figure 108127071-A0202-12-0530-1854
<210> 605
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 605
Figure 108127071-A0202-12-0530-1855
<210> 606
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 606
Figure 108127071-A0202-12-0531-1856
<210> 607
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 607
Figure 108127071-A0202-12-0531-1857
Figure 108127071-A0202-12-0532-1858
<210> 608
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 608
Figure 108127071-A0202-12-0532-1859
Figure 108127071-A0202-12-0533-1860
<210> 609
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 609
Figure 108127071-A0202-12-0533-1861
Figure 108127071-A0202-12-0534-1862
<210> 610
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 610
Figure 108127071-A0202-12-0535-1863
<210> 611
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 611
Figure 108127071-A0202-12-0535-1864
<210> 612
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 612
Figure 108127071-A0202-12-0535-1865
<210> 613
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 613
Figure 108127071-A0202-12-0535-1866
<210> 614
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 614
Figure 108127071-A0202-12-0536-1867
<210> 615
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 615
Figure 108127071-A0202-12-0536-1868
<210> 616
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 616
Figure 108127071-A0202-12-0536-1869
Figure 108127071-A0202-12-0537-1870
<210> 617
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 617
Figure 108127071-A0202-12-0537-1871
Figure 108127071-A0202-12-0538-1872
<210> 618
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 618
Figure 108127071-A0202-12-0538-1873
<210> 619
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 619
Figure 108127071-A0202-12-0538-1874
Figure 108127071-A0202-12-0539-1875
Figure 108127071-A0202-12-0540-1876
<210> 620
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 620
Figure 108127071-A0202-12-0540-1877
Figure 108127071-A0202-12-0541-1878
<210> 621
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 621
Figure 108127071-A0202-12-0541-1879
<210> 622
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 622
Figure 108127071-A0202-12-0541-1880
<210> 623
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 623
Figure 108127071-A0202-12-0542-1881
<210> 624
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 624
Figure 108127071-A0202-12-0542-1882
<210> 625
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 625
Figure 108127071-A0202-12-0542-1883
<210> 626
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 626
Figure 108127071-A0202-12-0542-1884
<210> 627
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 627
Figure 108127071-A0202-12-0543-1885
<210> 628
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 628
Figure 108127071-A0202-12-0543-1886
Figure 108127071-A0202-12-0544-1887
<210> 629
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 629
Figure 108127071-A0202-12-0544-1888
Figure 108127071-A0202-12-0545-1889
<210> 630
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 630
Figure 108127071-A0202-12-0545-1890
<210> 631
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 631
Figure 108127071-A0202-12-0546-1891
Figure 108127071-A0202-12-0547-1892
<210> 632
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 632
Figure 108127071-A0202-12-0547-1893
Figure 108127071-A0202-12-0548-1894
<210> 633
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 633
Figure 108127071-A0202-12-0548-1895
<210> 634
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 634
Figure 108127071-A0202-12-0548-1896
<210> 635
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 635
Figure 108127071-A0202-12-0549-1897
<210> 636
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 636
Figure 108127071-A0202-12-0549-1898
<210> 637
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 637
Figure 108127071-A0202-12-0549-1899
<210> 638
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 638
Figure 108127071-A0202-12-0549-1900
Figure 108127071-A0202-12-0550-1901
<210> 639
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 639
Figure 108127071-A0202-12-0550-1902
<210> 640
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 640
Figure 108127071-A0202-12-0550-1903
Figure 108127071-A0202-12-0551-1904
<210> 641
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 641
Figure 108127071-A0202-12-0551-1905
Figure 108127071-A0202-12-0552-1906
<210> 642
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 642
Figure 108127071-A0202-12-0552-1907
Figure 108127071-A0202-12-0553-1908
<210> 643
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 643
Figure 108127071-A0202-12-0553-1909
Figure 108127071-A0202-12-0554-1910
<210> 644
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 644
Figure 108127071-A0202-12-0555-1911
<210> 645
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 645
Figure 108127071-A0202-12-0555-1912
Figure 108127071-A0202-12-0556-1913
<210> 646
<211> 249
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 646
Figure 108127071-A0202-12-0556-1914
Figure 108127071-A0202-12-0557-1915
<210> 647
<211> 184
<212> PRT
<213> 智人
<400> 647
Figure 108127071-A0202-12-0557-1916
Figure 108127071-A0202-12-0558-1917
<210> 648
<211> 183
<212> PRT
<213> 獼猴
<400> 648
Figure 108127071-A0202-12-0558-1918
Figure 108127071-A0202-12-0559-1920
<210> 649
<211> 54
<212> PRT
<213> 智人
<400> 649
Figure 108127071-A0202-12-0559-1919
<210> 650
<211> 53
<212> PRT
<213> 獼猴
<400> 650
Figure 108127071-A0202-12-0560-1921
<210> 651
<211> 18
<212> PRT
<213> 智人
<400> 651
Figure 108127071-A0202-12-0560-1922
<210> 652
<211> 17
<212> PRT
<213> 獼猴
<400> 652
Figure 108127071-A0202-12-0560-1923
<210> 653
<211> 105
<212> PRT
<213> 智人
<400> 653
Figure 108127071-A0202-12-0561-1924
<210> 654
<211> 27
<212> PRT
<213> 智人
<400> 654
Figure 108127071-A0202-12-0561-1925
<210> 655
<211> 96
<212> PRT
<213> 普通狨
<400> 655
Figure 108127071-A0202-12-0561-1926
Figure 108127071-A0202-12-0562-1927
<210> 656
<211> 27
<212> PRT
<213> 普通狨
<400> 656
Figure 108127071-A0202-12-0562-1928
<210> 657
<211> 96
<212> PRT
<213> 絨頂檉柳猴
<400> 657
Figure 108127071-A0202-12-0562-1929
Figure 108127071-A0202-12-0563-1930
<210> 658
<211> 27
<212> PRT
<213> 絨頂檉柳猴
<400> 658
Figure 108127071-A0202-12-0563-1931
<210> 659
<211> 96
<212> PRT
<213> Saimiri sciureus
<400> 659
Figure 108127071-A0202-12-0563-1932
<210> 660
<211> 27
<212> PRT
<213> Saimiri sciureus
<400> 660
Figure 108127071-A0202-12-0564-1933
<210> 661
<211> 504
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 661
Figure 108127071-A0202-12-0564-1934
Figure 108127071-A0202-12-0565-1935
Figure 108127071-A0202-12-0566-1936
<210> 662
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 662
Figure 108127071-A0202-12-0566-1937
<210> 663
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 663
Figure 108127071-A0202-12-0567-1938
<210> 664
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 664
Figure 108127071-A0202-12-0567-1939
<210> 665
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 665
Figure 108127071-A0202-12-0567-1940
<210> 666
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 666
Figure 108127071-A0202-12-0567-1941
<210> 667
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 667
Figure 108127071-A0202-12-0568-1942
<210> 668
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 668
Figure 108127071-A0202-12-0568-1943
<210> 669
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 669
Figure 108127071-A0202-12-0568-1944
<210> 670
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 670
Figure 108127071-A0202-12-0568-1945
<210> 671
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 671
Figure 108127071-A0202-12-0569-1946
<210> 672
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 672
Figure 108127071-A0202-12-0569-1947
<210> 673
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 673
Figure 108127071-A0202-12-0569-1948
<210> 674
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 674
Figure 108127071-A0202-12-0569-1949
<210> 675
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 675
Figure 108127071-A0202-12-0570-1950
<210> 676
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 676
Figure 108127071-A0202-12-0570-1951
<210> 677
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 677
Figure 108127071-A0202-12-0570-1952
<210> 678
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 678
Figure 108127071-A0202-12-0571-1953
<210> 679
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 679
Figure 108127071-A0202-12-0571-1954
<210> 680
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 680
Figure 108127071-A0202-12-0571-1955
<210> 681
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 681
Figure 108127071-A0202-12-0571-1956
<210> 682
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 682
Figure 108127071-A0202-12-0572-1957
<210> 683
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 683
Figure 108127071-A0202-12-0572-1958
<210> 684
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 684
Figure 108127071-A0202-12-0572-1959
<210> 685
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 685
Figure 108127071-A0202-12-0572-1960
<210> 686
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 686
Figure 108127071-A0202-12-0573-1961
<210> 687
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 687
Figure 108127071-A0202-12-0573-1962
<210> 688
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 688
Figure 108127071-A0202-12-0573-1963
<210> 689
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 689
Figure 108127071-A0202-12-0573-1964
<210> 690
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 690
Figure 108127071-A0202-12-0574-1965
<210> 691
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 691
Figure 108127071-A0202-12-0574-1966
<210> 692
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 692
Figure 108127071-A0202-12-0574-1967
<210> 693
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 693
Figure 108127071-A0202-12-0574-1968
<210> 694
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 694
Figure 108127071-A0202-12-0575-1969
<210> 695
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 695
Figure 108127071-A0202-12-0575-1970
<210> 696
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 696
Figure 108127071-A0202-12-0575-1971
<210> 697
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 697
Figure 108127071-A0202-12-0575-1972
Figure 108127071-A0202-12-0576-1973
<210> 698
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 698
Figure 108127071-A0202-12-0576-1974
<210> 699
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 699
Figure 108127071-A0202-12-0576-1975

Claims (26)

  1. 一種抗體構建體之用途，其係用於製備治療或改善BCMA陽性贅生物的藥物，該抗體構建體包含與BCMA結合的第一結構域和與CD3結合的第二結構域，其中將該抗體構建體在至少一個週期以6.5μg/天到650μg/天的劑量投與，其中一個週期包含至少連續七天的投與該抗體構建體的時間段。
  2. 如請求項1之用途，其中該藥物投與2、3、4、5、6、7、8、9或10個週期。
  3. 如請求項1或2之用途，其中一個週期包含投與該抗體構建體的時間段，隨後是不投與該抗體構建體的時間段。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中投與該抗體構建體的時間段係從一週至八週、較佳的是從二週至六週、以及更較佳的是從25天至30天。
  5. 如請求項3或4之用途，其中不投與該抗體構建體的時間段係至少連續七天。
  6. 如請求項3至6中任一項之用途，其中不投與該抗體構建體的時間段係從一週至三個月、較佳的是從一週至兩個月、並且更較佳的是從一週至一個月。
  7. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該抗體構建體的劑量在每個週期中是恒定的。
  8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該抗體構建體的劑量在每個週期中以及在從一個週期到隨後的週期中是恒定的。
  9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中將該藥物腸胃外投與、較佳的是靜脈內投與、並且更較佳的是經由持續靜脈內投與來進行投與。
  10. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該BCMA陽性贅生物選自由以下組成之群組：多發性骨髓瘤、復發性和/或難治性多發性骨髓瘤、重鏈多發性骨髓瘤、輕鏈多發性骨髓瘤、髓外骨髓瘤、漿細胞瘤、漿細胞白血病、沃爾丹斯特倫氏巨球蛋白血症、和冒煙型骨髓瘤。
  11. 如請求項1至10中任一項之用途，其中
    a)該抗體構建體係單鏈多肽，
    b)該第一結構域處於scFv的形式，
    c)該第二結構域處於scFv的形式，和/或
    d)該第一結構域和該第二結構域經由連接子連接，較佳的是經由肽連接子連接，更較佳的是經由甘胺酸/絲胺酸連接子連接。
  12. 如請求項1至11中任一項之用途，其中該抗體構建體與以下競爭結合BCMA或該抗體構建體與以下結合BCMA的相同表位：
    a)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與靶細胞表面上的BCMA結合的結構域，其中所述結構域包含：含有如SEQ ID NO：171中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：172中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：173中所描繪的CDR-H3的VH區，以及含有如SEQ ID NO：174中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：175中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：176中所描繪的CDR-L3的VL區；
    b)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與靶細胞表面上的BCMA結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：177中所描繪的VH區、和如SEQ ID NO：178中所描繪的VL區；
    c)抗體構建體，該抗體構建體包含與靶細胞表面上的BCMA結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：179中所描繪的胺基酸序列；或
    d)抗體構建體，該抗體構建體具有如SEQ ID NO：661中所描繪的胺基酸序列。
  13. 如請求項1至12中任一項之用途，其中該抗體構建體與以下競爭結合CD3或該抗體構建體與以下結合CD3的相同表位：
    a)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與T細胞表面上的CD3結合的結構域，其中所述結構域包含：含有如SEQ ID NO：636中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：637中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：638中所描繪的CDR-H3的VH區，以及含有如SEQ ID NO：633中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：634中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：635中所描繪的CDR-L3的VL區；
    b)抗體或抗體構建體，該抗體或抗體構建體包含與T細胞表面上的CD3結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：639中所描繪的VH區、和如SEQ ID NO：641中所描繪的VL區；
    c)抗體構建體該抗體構建體包含與T細胞表面上的CD3結合的結構域，其中所述結構域包含如SEQ ID NO：642中所描繪的胺基酸序列；或
    d)抗體構建體，該抗體構建體具有如SEQ ID NO：661中所描繪的胺基酸序列。
  14. 如請求項1至13中任一項之用途，其中與BCMA結合的該第一結構域包含：含有選自以下的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH區，以及含有選自以下的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL區：
    (1)如SEQ ID NO：1中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：2中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：3中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：4中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：5中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：6中所描繪的CDR-L3；
    (2)如SEQ ID NO：11中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：12中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：13中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：14中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：15中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：16中所描繪的CDR-L3；
    (3)如SEQ ID NO：21中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：22中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：23中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：24中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：25中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：26中所描繪的CDR-L3；
    (4)如SEQ ID NO：31中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：32中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：33中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：34中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：35中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：36中所描繪的CDR-L3；
    (5)如SEQ ID NO：41中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：42中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：43中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：44中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：45中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：46中所描繪的CDR-L3；
    (6)如SEQ ID NO：51中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：52中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：53中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：54中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：55中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：56中所描繪的CDR-L3；
    (7)如SEQ ID NO：61中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：62中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：63中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：64中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：65中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：66中所描繪的CDR-L3；
    (8)如SEQ ID NO：71中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：72中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：73中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：74中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：75中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：76中所描繪的CDR-L3；
    (9)如SEQ ID NO：81中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：82中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：83中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：84中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：85中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：86中所描繪的CDR-L3；
    (10)如SEQ ID NO：91中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：92中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：93中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：94中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：95中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：96中所描繪的CDR-L3；
    (11)如SEQ ID NO：101中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：102中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：103中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：104中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：105中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：106中所描繪的CDR-L3；
    (12)如SEQ ID NO：111中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：112中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：113中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：114中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：115中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：116中所描繪的CDR-L3；
    (13)如SEQ ID NO：121中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：122中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：123中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：124中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：125中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：126中所描繪的CDR-L3；
    (14)如SEQ ID NO：131中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：132中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：133中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：134中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：135中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：136中所描繪的CDR-L3；
    (15)如SEQ ID NO：141中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：142中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：143中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：144中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：145中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：146中所描繪的CDR-L3；
    (16)如SEQ ID NO：151中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：152中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：153中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：154中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：155中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：156中所描繪的CDR-L3；
    (17)如SEQ ID NO：161中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：162中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：163中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：164中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：165中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：166中所描繪的CDR-L3；
    (18)如SEQ ID NO：171中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：172中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：173中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：174中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：175中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：176中所描繪的CDR-L3；
    (19)如SEQ ID NO：181中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：182中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：183中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：184中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：185中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：186中所描繪的CDR-L3；
    (20)如SEQ ID NO：191中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：192中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：193中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：194中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：195中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：196中所描繪的CDR-L3；
    (21)如SEQ ID NO：201中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：202中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：203中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：204中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：205中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：206中所描繪的CDR-L3；
    (22)如SEQ ID NO：211中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：212中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：213中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：214中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：215中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：216中所描繪的CDR-L3；
    (23)如SEQ ID NO：221中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：222中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：223中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：224中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：225中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：226中所描繪的CDR-L3；
    (24)如SEQ ID NO：231中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：232中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：233中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：234中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：235中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：236中所描繪的CDR-L3；
    (25)如SEQ ID NO：241中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：242中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：243中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：244中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：245中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：246中所描繪的CDR-L3；
    (26)如SEQ ID NO：251中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：252中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：253中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：254中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：255中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：256中所描繪的CDR-L3；
    (27)如SEQ ID NO：261中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：262中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：263中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：264中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：265中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：266中所描繪的CDR-L3；
    (28)如SEQ ID NO：271中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：272中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：273中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：274中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：275中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：276中所描繪的CDR-L3；
    (29)如SEQ ID NO：281中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：282中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：283中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：284中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：285中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：286中所描繪的CDR-L3；
    (30)如SEQ ID NO：291中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：292中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：293中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：294中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：295中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：296中所描繪的CDR-L3；
    (31)如SEQ ID NO：301中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：302中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：303中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：304中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：305中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：306中所描繪的CDR-L3；
    (32)如SEQ ID NO：311中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：312中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：313中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：314中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：315中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：316中所描繪的CDR-L3；
    (33)如SEQ ID NO：321中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：322中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：323中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：324中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：325中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：326中所描繪的CDR-L3；
    (34)如SEQ ID NO：331中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：332中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：333中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：334中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：335中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：336中所描繪的CDR-L3；
    (35)如SEQ ID NO：341中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：342中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：343中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：344中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：345中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：346中所描繪的CDR-L3；
    (36)如SEQ ID NO：351中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：352中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：353中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：354中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：355中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：356中所描繪的CDR-L3；
    (37)如SEQ ID NO：361中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：362中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：363中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：364中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：365中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：366中所描繪的CDR-L3；
    (38)如SEQ ID NO：371中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：372中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：373中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：374中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：375中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：376中所描繪的CDR-L3；
    (39)如SEQ ID NO：381中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：382中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：383中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：384中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：385中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：386中所描繪的CDR-L3；
    (40)如SEQ ID NO：391中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：392中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：393中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：394中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：395中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：396中所描繪的CDR-L3；
    (41)如SEQ ID NO：401中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：402中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：403中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：404中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：405中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：406中所描繪的CDR-L3；
    (42)如SEQ ID NO：411中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：412中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：413中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：414中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：415中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：416中所描繪的CDR-L3；
    (43)如SEQ ID NO：421中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：422中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：423中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：424中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：425中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：426中所描繪的CDR-L3；
    (44)如SEQ ID NO：431中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：432中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：433中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：434中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：435中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：436中所描繪的CDR-L3；
    (45)如SEQ ID NO：441中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：442中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：443中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：444中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：445中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：446中所描繪的CDR-L3；
    (46)如SEQ ID NO：451中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：452中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：453中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：454中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：455中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：456中所描繪的CDR-L3；
    (47)如SEQ ID NO：461中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：462中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：463中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：464中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：465中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：466中所描繪的CDR-L3；
    (48)如SEQ ID NO：471中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：472中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：473中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：474中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：475中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：476中所描繪的CDR-L3；
    (49)如SEQ ID NO：481中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：482中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：483中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：484中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：485中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：486中所描繪的CDR-L3；
    (50)如SEQ ID NO：491中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：492中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：493中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：494中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：495中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：496中所描繪的CDR-L3；
    (51)如SEQ ID NO：501中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：502中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：503中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：504中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：505中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：506中所描繪的CDR-L3；
    (52)如SEQ ID NO：511中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：512中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：513中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：514中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：515中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：516中所描繪的CDR-L3；以及
    (53)如SEQ ID NO：521中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：522中所描繪的CDR-H2、如SEQ ID NO：523中所描繪的CDR-H3、如SEQ ID NO：524中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：525中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：526中所描繪的CDR-L3。
  15. 如請求項1至14中任一項之用途，其中與BCMA結合的該第一結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的VH區，該群組由以下組成：SEQ ID NO：7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、157、167、177、187、197、207、217、227、237、247、257、267、277、287、307、317、327、337、347、357、367、377、387、397、407、417、427、437、447、457、467、477、487、497、507、517、和527中所描繪的那些。
  16. 如請求項1至15中任一項之用途，其中與BCMA結合的該第一結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的VL區，該群組由以下組成： SEQ ID NO：8、18、28、38、48、58、68、78、88、98、108、118、128、138、148、158、168、178、188、198、208、218、228、238、248、258、268、278、288、298、308、318、328、338、348、358、368、378、388、398、408、418、428、438、448、458、468、478、488、498、508、518、和528中所描繪的那些。
  17. 如請求項1至16中任一項之用途，其中與BCMA結合的該第一結構域包含選自以下群組的VH區和VL區，該群組由以下組成：
    (1)如SEQ ID NO：7中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：8中所描繪的VL區；
    (2)如SEQ ID NO：17中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：18中所描繪的VL區；
    (3)如SEQ ID NO：27中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：28中所描繪的VL區；
    (4)如SEQ ID NO：37中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：38中所描繪的VL區；
    (5)如SEQ ID NO：47中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：48中所描繪的VL區；
    (6)如SEQ ID NO：57中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：58中所描繪的VL區；
    (7)如SEQ ID NO：67中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：68中所描繪的VL區；
    (8)如SEQ ID NO：77中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：78中所描繪的VL區；
    (9)如SEQ ID NO：87中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：88中所描繪的VL區；
    (10)如SEQ ID NO：97中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：98中所描繪的VL區；
    (11)如SEQ ID NO：107中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：108中所描繪的VL區；
    (12)如SEQ ID NO：117中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：118中所描繪的VL區；
    (13)如SEQ ID NO：127中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：128中所描繪的VL區；
    (14)如SEQ ID NO：137中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：138中所描繪的VL區；
    (15)如SEQ ID NO：147中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：148中所描繪的VL區；
    (16)如SEQ ID NO：157中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：158中所描繪的VL區；
    (17)如SEQ ID NO：167中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：168中所描繪的VL區；
    (18)如SEQ ID NO：177中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：178中所描繪的VL區；
    (19)如SEQ ID NO：187中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：188中所描繪的VL區；
    (20)如SEQ ID NO：197中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：198中所描繪的VL區；
    (21)如SEQ ID NO：207中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：208中所描繪的VL區；
    (22)如SEQ ID NO：217中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：218中所描繪的VL區；
    (23)如SEQ ID NO：227中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：228中所描繪的VL區；
    (24)如SEQ ID NO：237中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：238中所描繪的VL區；
    (25)如SEQ ID NO：247中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：248中所描繪的VL區；
    (26)如SEQ ID NO：257中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：258中所描繪的VL區；
    (27)如SEQ ID NO：267中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：268中所描繪的VL區；
    (28)如SEQ ID NO：277中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：278中所描繪的VL區；
    (29)如SEQ ID NO：287中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：288中所描繪的VL區；
    (30)如SEQ ID NO：297中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：298中所描繪的VL區；
    (31)如SEQ ID NO：307中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：308中所描繪的VL區；
    (32)如SEQ ID NO：317中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：318中所描繪的VL區；
    (33)如SEQ ID NO：327中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：328中所描繪的VL區；
    (34)如SEQ ID NO：337中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：338中所描繪的VL區；
    (35)如SEQ ID NO：347中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：348中所描繪的VL區；
    (36)如SEQ ID NO：357中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：358中所描繪的VL區；
    (37)如SEQ ID NO：367中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：368中所描繪的VL區；
    (38)如SEQ ID NO：377中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：378中所描繪的VL區；
    (39)如SEQ ID NO：387中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：388中所描繪的VL區；
    (40)如SEQ ID NO：397中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：398中所描繪的VL區；
    (41)如SEQ ID NO：407中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：408中所描繪的VL區；
    (42)如SEQ ID NO：417中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：418中所描繪的VL區；
    (43)如SEQ ID NO：427中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：428中所描繪的VL區；
    (44)如SEQ ID NO：437中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：438中所描繪的VL區；
    (45)如SEQ ID NO：447中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：448中所描繪的VL區；
    (46)如SEQ ID NO：457中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：458中所描繪的VL區；
    (47)如SEQ ID NO：467中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：468中所描繪的VL區；
    (48)如SEQ ID NO：477中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：478中所描繪的VL區；
    (49)如SEQ ID NO：487中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：488中所描繪的VL區；
    (50)如SEQ ID NO：497中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：498中所描繪的VL區；
    (51)如SEQ ID NO：507中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：508中所描繪的VL區；
    (52)如SEQ ID NO：517中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：518中所描繪的VL區；以及
    (53)如SEQ ID NO：527中所描繪的VH區和如SEQ ID NO：528中所描繪的VL區。
  18. 如請求項1至17中任一項之用途，其中與BCMA結合的該第一結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的多肽或由具有選自以下群組的胺基酸序列的多肽組成，該群組由以下組成：SEQ ID NO：9、19、29、39、49、59、69、79、89、109、129、139、149、159、169、179、189、199、209、219、229、239、249、259、269、279、289、299、309、319、329、339、349、359、 369、379、389、399、409、419、429、439、449、459、469、479、489、499、519、和529。
  19. 如請求項1至18中任一項之用途，其中與CD3結合的該第二結構域包含：含有選自以下群組的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL區，該群組由以下組成：
    (a)如SEQ ID NO：542中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：543中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：544中所描繪的CDR-L3；
    (b)如SEQ ID NO：599中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：600中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：601中所描繪的CDR-L3；以及
    (c)如SEQ ID NO：621中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：622中所描繪的CDR-L2、和如SEQ ID NO：623中所描繪的CDR-L3。
  20. 如請求項1至19中任一項之用途，其中與CD3結合的該第二結構域包含：含有選自以下群組的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH區，該群組由以下組成：
    (a)如SEQ ID NO：534中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：535中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：536中所描繪的CDR-H3；
    (b)如SEQ ID NO：545中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：546中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：547中所描繪的CDR-H3；
    (c)如SEQ ID NO：557中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：558中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：559中所描繪的CDR-H3；
    (d)如SEQ ID NO：568中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：569中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：570中所描繪的CDR-H3；
    (e)如SEQ ID NO：579中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：580中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：581中所描繪的CDR-H3；
    (f)如SEQ ID NO：591中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：592中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：593中所描繪的CDR-H3；
    (g)如SEQ ID NO：602中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：603中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：604中所描繪的CDR-H3；
    (h)如SEQ ID NO：613中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：614中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：615中所描繪的CDR-H3；
    (i)如SEQ ID NO：624中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：625中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：626中所描繪的CDR-H3；以及
    (j)如SEQ ID NO：636中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：637中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：638中所描繪的CDR-H3。
  21. 如請求項1至20中任一項之用途，其中與CD3結合的該第二結構域包含：含有選自以下群組的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3的VL區，以及含有選自以下群組的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3的VH區，該群組由以下組成：
    (a)如SEQ ID NO：531中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：532中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：533中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：534中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：535中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：536中所描繪的CDR-H3；
    (b)如SEQ ID NO：542中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：543中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：544中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：545中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：546中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：547中所描繪的CDR-H3；
    (c)如SEQ ID NO：554中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：555中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：556中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：557中所 描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：558中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：559中所描繪的CDR-H3；
    (d)如SEQ ID NO：565中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：566中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：567中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：568中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：569中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：570中所描繪的CDR-H3；
    (e)如SEQ ID NO：576中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：577中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：578中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：579中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：580中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：581中所描繪的CDR-H3；
    (f)如SEQ ID NO：588中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：589中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：590中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：591中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：592中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：593中所描繪的CDR-H3；
    (g)如SEQ ID NO：599中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：600中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：601中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：602中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：603中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：604中所描繪的CDR-H3；
    (h)如SEQ ID NO：610中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：611中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：612中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：613中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：614中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：615中所描繪的CDR-H3；
    (i)如SEQ ID NO：621中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：622中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：623中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：624中所 描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：625中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：626中所描繪的CDR-H3；以及
    (j)如SEQ ID NO：633中所描繪的CDR-L1、如SEQ ID NO：634中所描繪的CDR-L2、如SEQ ID NO：635中所描繪的CDR-L3、如SEQ ID NO：636中所描繪的CDR-H1、如SEQ ID NO：637中所描繪的CDR-H2、和如SEQ ID NO：638中所描繪的CDR-H3。
  22. 如請求項1至21中任一項之用途，其中與CD3結合的該第二結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的VL區，該群組由以下組成：SEQ ID NO：550、SEQ ID NO：551、SEQ ID NO：584、SEQ ID NO：585、SEQ ID NO：629和SEQ ID NO：630中所描繪的那些。
  23. 如請求項1至22中任一項之用途，其中與CD3結合的該第二結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的VH區，該群組由以下組成：SEQ ID NO：537、SEQ ID NO：538、SEQ ID NO：548、SEQ ID NO：549、SEQ ID NO：560、SEQ ID NO：561、SEQ ID NO：571、SEQ ID NO：572、SEQ ID NO：582、SEQ ID NO：583、SEQ ID NO：594、SEQ ID NO：595、SEQ ID NO：605、SEQ ID NO：606、SEQ ID NO：616、SEQ ID NO：617、SEQ ID NO：627、SEQ ID NO：628、SEQ ID NO：639、SEQ ID NO：640、和SEQ ID NO：644中所描繪的那些。
  24. 如請求項1至23中任一項之用途，其中與CD3結合的該第二結構域包含選自以下群組的VL區和VH區，該群組由以下組成：
    (a)如SEQ ID NO：539或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：537或538中所描繪的VH區；
    (b)如SEQ ID NO：550或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：548或549中所描繪的VH區；
    (c)如SEQ ID NO：562或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：560或561中所描繪的VH區；
    (d)如SEQ ID NO：573或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：571或572中所描繪的VH區；
    (e)如SEQ ID NO：584或585中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：582或583中所描繪的VH區；
    (f)如SEQ ID NO：596或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：594或595中所描繪的VH區；
    (g)如SEQ ID NO：607或585中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：605或606中所描繪的VH區；
    (h)如SEQ ID NO：618或521中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：616或617中所描繪的VH區；
    (i)如SEQ ID NO：629或630中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：627或628中所描繪的VH區；
    (j)如SEQ ID NO：641或630中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：639或640中所描繪的VH區；以及
    (k)如SEQ ID NO：645中所描繪的VL區和如SEQ ID NO：644中所描繪的VH區。
  25. 如請求項1至24中任一項之用途，其中與CD3結合的該第二結構域包含具有選自以下群組的胺基酸序列的多肽或由具有選自以下群組的胺基酸序列的多肽組成，該群組由以下組成：SEQ ID NO：540、541、552、553、563、564、574、575、586、587、597、598、608、609、619、620、631、632、642、643、和646中所描繪的那些。
  26. 如請求項1至25中任一項之用途，其中該抗體構建體包含具有選自以下群組的胺基酸序列的多肽，該群組由以下組成：SEQ ID NO：10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530和661中所描繪的那些。
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