TW202015693A - 治療pi3k 相關病症之給藥方案 - Google Patents
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Abstract
本申請案提供使用吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之方法。
Description
本申請案提供使用吡唑并嘧啶衍生物治療PI3Kδ相關病症之方法。
經由B細胞受體(BCR)之組成型傳訊在人類B細胞惡性腫瘤之發病機理中發揮關鍵作用(Gururajan M.等人,The Journal of Immunology,2006;176(10):5715-5719)並且造成I類磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)之下游活化(Benschop R.J.,Cambier J.C.,Current Opinion in Immunology,1999;11(2):143-151;So L.,Fruman D.A.The Biochemical Journal,2012;442(3):465-481)。I類PI3K為異二聚脂質激酶,其係由調節性(p85或p101)與催化性(p110)次單元構成(Chalhoub N.等人,Annual review of pathology,2009;4:127-150)。4種組織特異性p110次單元同功異型物(IA類:α、β及δ;IB類:γ)各自為相應PI3K同功異型物賦予獨特的生理功能,包括胰島素傳訊及血管生成(PI3Kα)(Foukas L.C.等人,Nature,2006;441:366;Knight Z.A.等人,Cell,2006;125(4):733-747;及Graupera M.等人,Nature,2008;453:662)、血小板功能及血栓形成(PI3Kβ)(Jackson S.P.等人,Nature Medicine,2005;11:507)、以及白細胞功能及炎症(PI3Kγ)(Hirsch E.等人,Thrombosis and Haemostasis,2006;95(1):29-35)。PI3Kδ同功異型物係用作調控B細胞生長及存活之傳訊網路中的關鍵節點,且其異常活化為B細胞之惡性轉化中的關鍵事件(Kang S.等人,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2005;102(3):802-807;Puri K.D.,Gold M.R.,Frontiers in Immunology,2012;3:256)。實質性連結存在於BCR及PI3Kδ介導之傳訊網路與對調控B細胞存活及增殖而言重要的其他網路之間,包括Janus激酶信號轉導因子
及轉錄(JAK/STAT)途徑活化因子(Lam L.T.等人,Blood,2008;111(7):3701-3713;Rui L.等人,Proceedings of the National Academy of Sciences,2016;113(46):E7260-E7267),提示在B細胞惡性腫瘤中之潛在增效或協同治療效果。
患有復發或難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)之患者的預後一般不良。例如,患有復發的濾泡性淋巴瘤(FL)(最常見的惰性NHL亞型)之患者的5年整體存活(OS)率僅為50%(Casulo C.等人,Journal of Clinical Oncology,2015;33(23):2516-2522)。患有復發的侵襲性NHL亞型之患者的預後更差,其中經歷一線及二線解救方案失敗的患有復發的彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之患者的中值存活期分別為3.6個月及4.4個月(Van Den Neste E.等人,Bone Marrow Transplant,2016;51(1):51-57)。治療復發的B細胞NHL之當前指南根據亞型而不同並且包括化學或放射免疫療法、用小分子激酶抑制劑之靶向療法或免疫調節療法(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®).B-cell Lymphomas.Version 7.2017;2017;Tilly H.等人,Annals of Oncology,2015;26(增刊_5):v116-v125;Dreyling M.等人,Annals of Oncology,2016;27(增刊_5):v83-v90;Dreyling M.等人,Annals of Oncology,2017;28(增刊_4):iv62-iv71)。除了全身療法之外,自體或同種異體幹細胞移植(SCT)亦常用於治療患有復發的B細胞NHL之患者並且將同種異體SCT視為此等患者之唯一治療選擇(Wudhikarn K.等人Biology of Blood and Marrow Transplantation,2011;17(10):1497-1504;Avivi I.等人,British Journal of Haematology,2009;147(5):719-728;Klyuchnikov E.等人,Bone Marrow Transplant,2014;49(1):1-7;Hamadani M.等人,Biology of blood and marrow transplantation:journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation.2009;15(5):547-553)。
PI3K同功異型物因子之差異組織分佈導致其不同的生物功能。PI3Kα或PI3Kβ之基因切除造成胚胎死亡,表明PI3Kα及PI3Kβ至少在發育期間具有必需及非冗餘之功能(Vanhaesebroeck等人,2005)。相比之下,缺少PI3Kγ及PI3Kδ之小鼠係能活的、能生育的且具有正常壽命,儘管它們顯示出經改變之免疫系統。PI3Kγ缺乏導致巨噬細胞及嗜中性細胞向炎症位點之募集削弱及T細胞之活化削弱(Sasaki等人,Science,2000,287(5455):1040-6)。PI3Kδ突變小鼠在B細胞傳訊中具有特定缺陷,由此導致在抗原刺激之後B細胞發育之削弱及抗體反應之減弱(Clayton等人,J Exp Med.2002,196(6):753-63;Jou等人,Mol Cell Biol.2002,22(24):8580-91;Okkenhaug等人,Science,2002,297(5583):1031-4)。
PI3Kγ及PI3Kδ突變小鼠之表型提示此等酶在炎症及其他基於免疫之疾病中起作用並且這在臨床前模型中得到證實。PI3Kγ突變小鼠在類風濕性關節炎(RA)及氣喘之小鼠模型中基本上受保護而免於疾病(Camps等人,Nat Med.2005,11(9):936-43;Thomas等人,Eur J Immunol.2005,35(4):1283-91)。另外,顯示用PI3Kγ之選擇性抑制劑治療野生型小鼠在全身性狼瘡腎炎(SLE)之MRL-lpr模型中減輕腎絲球腎炎並延長存活並且在RA模型中抑制關節炎症及損傷(Barber等人,Nat Med.2005,11(9):933-5;Camps等人,2005)。類似地,用PI3Kδ之選擇性抑制劑治療的PI3Kδ突變小鼠及野生型小鼠已顯示在小鼠氣喘模型中具有削弱的過敏性氣道炎症及過度反應性(Ali等人,Nature.2004,431(7011):1007-11;Lee等人,FASEB J.2006,20(3):455-65)並且在RA模型中具有減輕的疾病(Randis等人,Eur.J.Immunol.,2008,38(5):1215-24)。
已顯示B細胞增殖在炎性自體免疫疾病之發展過程中發揮重要作用(Puri,Frontiers in Immunology(2012),3(256),1-16;Walsh,Kidney International(2007)72,676-682)。例如,B細胞支持T細胞自體反應性,亦即,炎性自體免疫疾病之一種重要組分。B細胞一旦活化並成熟,便可運輸至炎症位點並募集炎
性細胞或分化成漿母細胞。因此,B細胞之活性可藉由靶向B細胞刺激性細胞介素、B細胞表面受體或經由B細胞耗乏而受到影響。利妥昔單抗(亦即針對B細胞表面受體CD20之IgG1 κ小鼠/人類嵌合單株抗體)已顯示耗盡CD20+ B細胞。已顯示利妥昔單抗之使用在治療特發性血小板減少性紫癜、自體免疫溶血性貧血或血管炎中具有功效。例如,用利妥昔單抗之治療在患有抗嗜中性細胞胞質抗體相關(ANCA)之全身性血管炎(AASV)的患者中造成疾病之緩解,表明周圍B細胞耗乏(Walsh,2007;Lovric,Nephrol Dial Transplant(2009)24:179-185)。類似地,據報導在用利妥昔單抗治療之後,在患有混合型冷凝球蛋白血症性血管炎的三分之一至三分之二的患者中有完全反應,包括表現出對其他治療有抗性或不耐受的嚴重型血管炎之患者(Cacoub,Ann Rheum Dis 2008;67:283-287)。類似地,已顯示利妥昔單抗在治療患有特發性血小板減少性紫癜(或免疫性血小板減少性紫癜)(Garvey,British Journal of Haematology,(2008)141,149-169;Godeau,Blood(2008),112(4),999-1004;Medeo,European Journal of Haematology,(2008)81,165-169)及自體免疫溶血性貧血(Garvey,British Journal of Haematology,(2008)141,149-169)之患者中具有功效。
PI3Kδ傳訊依賴於B細胞存活、遷移及活化(Puri,Frontiers in Immunology,2012,3(256),1-16,第1-5頁;及Clayton,J Exp Med,2002,196(6):753-63)。例如,PI3Kδ為由B細胞受體驅動之抗原依賴性B細胞活化所需。藉由阻斷B細胞黏附、存活、活化及增殖,PI3Kδ抑制可削弱B細胞激活T細胞之能力,由此防止其活化並減少自身抗體及促炎性細胞介素之分泌。因此,藉由其抑制B細胞活化之能力,PI3Kδ抑制劑將預期治療B細胞介導之疾病,該等疾病可用諸如藉由利妥昔單抗使B細胞耗乏之類似方法來治療。實際上,已顯示PI3Kδ抑制劑對各種自體免疫疾病(諸如關節炎)之小鼠模型有用,該等疾病還可用利妥昔單抗來治療(Puri(2012))。此外,先天性-像B細胞(其與自體免
疫有關)對PI3Kδ活性敏感,因為MZ及B-1細胞幾乎不存在於缺少p110δ基因之小鼠中(Puri(2012)。PI3Kδ抑制劑可減少MZ及B-1細胞之運輸及活化,其牽涉於自體免疫疾病中。
除了它們在炎症性疾病中之潛在作用之外,所有四種I類PI3K同功異型物皆可在癌症中發揮作用。編碼p110α之基因常常在包括乳腺、前列腺、結腸及子宮內膜之常見癌症中突變(Samuels等人,Science,2004,304(5670):554;Samuels等人,Curr Opin Oncol.2006,18(1):77-82)。80%之此等突變係由酶之螺旋或激酶域中的三個胺基酸取代之一表示並且造成激酶活性之顯著上調,從而導致細胞培養物及動物模型中之致癌性轉化(Kang等人,Proc Natl Acad Sci U S A.2005,102(3):802-7;Bader等人,Proc Natl Acad Sci U S A.2006,103(5):1475-9)。未在其他PI3K同功異型物中鑑別到此類突變,儘管有證據表面它們可促進惡性腫瘤之發展及進展。在急性骨髓胚細胞性白血病中觀察到PI3Kδ之一致過度表現(Sujobert等人,Blood,2005,106(3):1063-6)並且PI3Kδ抑制劑可防止白血病細胞之生長(Billottet等人,Oncogene.2006,25(50):6648-59)。PI3Kγ之表現增加見於慢性骨髓性白血病中(Hickey等人,J Biol Chem.2006,281(5):2441-50)。亦在腦、結腸及膀胱之癌症中觀察到PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ表現之變化(Benistant等人,Oncogene,2000,19(44):5083-90;Mizoguchi等人,Brain Pathol.2004,14(4):372-7;Knobbe等人,Neuropathol Appl Neurobiol.2005,31(5):486-90)。此外,已顯示此等同功異型物在細胞培養物中皆為致癌的(Kang等人,2006)。
利妥昔單抗之引入改善患有B細胞NHL之患者的治療結果(Chao M.P.,Cancer Management and Research.2013;5:251-269;Nandagopal L.,Mehta A.,Expert Review of Hematology,2017;10(3):259-273)。對於經歷利妥昔單抗抗性及/或復發或難治性疾病之患者,PI3K抑制劑類已顯示出前景,但臨床使用受到毒性的限制。舉例而言,第一類PI3Kδ選擇性抑制劑艾代拉里斯(idelalisib)與相當
大的毒性有關,包括肝毒性(Coutré S.E.等人,Leukemia & Lymphoma,2015;56(10):2779-2786;Gopal A.,Graf S.,Expert opinion on pharmacotherapy,2016;17(2):265-274)以及提高的機會性感染風險(Lampson B.L.等人,Blood,2016;128(2):195-203),並且需要頻繁監測。同樣地,靶向其他PI3K同功異型物之治療具有相應的風險(例如高血糖及高血壓)(Burris H.A.等人,Journal of Clinical Oncology,2014;32(15_增刊):2513-2513;ALIQOPATM.(copanlisib)for injection,for intravenous use.U.S.Whippany,NJ:Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.;2017;Patnaik A.等人,Annals of Oncology,2016;27(10):1928-1940;Dreyling M.等人,Journal of Clinical Oncology,2017;35(35):3898-3905)。因此,對於在此難於治療之患者群中的具有改良之安全概況之有效療法仍存在未滿足之需要。
本申請案尤其提供一種治療患者之疾病的方法,其中該疾病與PI3Kδ激酶之異常表現或活性有關,該方法包含:i)在約2週至約12週之第一時段向患者投與約3mg/天至約50mg/天之第一劑量的PI3Kδ抑制劑;以及ii)在該第一時段結束時向該患者投與第二劑量之該PI3Kδ抑制劑,該第二劑量小於該第一劑量並且為:(a)約2.5mg/天或更少;或(b)約50mg/週或更少;且其中第二劑量係在第一時段之後出現的第二時段期間投與。
本發明之一或多個實施例的細節在附圖及以下描述中闡述。本發明之其他特徵、目標及優勢將由描述及附圖以及申請專利範圍中顯而易知。
圖1A-1B展示在穩態下的(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(亦即化合物1C)之PK。圖1A:化合物1C給藥之PK。圖1B:化合物1C AUC之劑量反應關係。AUC:曲線下面積;AUC0-T:血漿濃度-時間曲線下面積;IC50:一半最大抑制性濃度;IC90:90%最大抑制性濃度;PK:藥物動力學;QD:每日一次。
圖2展示在靶病變尺寸上與基線相比之單一療法最佳百分比變化。*由於在基線處不可量測之疾病或基線後靶病變量測無效而不展示患有DLBCL之3名患者、患有MZL之2名患者及患有MCL之1名患者的資料。†在靶病變尺寸上與基線相比之最佳百分比變化>100%。IB:3名患有MCL之患者在研究之前已接受依魯替尼,其中2名患者實現CR或PR之最佳總反應。DLBCL:彌漫性大B細胞淋巴瘤;FL:濾泡性淋巴瘤;MCL:套細胞淋巴瘤;MZL:邊緣區淋巴瘤。
圖3展示化合物1C單一療法治療之持續時間。AE:不良事件;DLBCL:彌漫性大B細胞淋巴瘤;FL:濾泡性淋巴瘤;MCL:套細胞淋巴瘤;MZL:邊緣區淋巴瘤;PD:進行性疾病;QW:每週一次。
圖4展示在穩態下磷酸化AKT之平均抑制百分比。每日一次給予化合物1C並且在週期1第15天,在化合物1C治療之後添加至患者全血中的SU-DHL細胞中藉由流式細胞術量測磷酸化AKT(pAKT;Ser473)之水平。
圖5A-5B展示在接受化合物1C單一療法之患者中隨時間的ALT(圖5A)及AST(圖5B)。ALT:谷丙轉胺酶;AST:天冬胺酸轉胺酶;QD:每日一次;ULN:正常值上限。
圖6展示在所關注之NHL亞型(DLBCL、FL、MCL、MZL)中至反應之化合物1C單一療法時間。DLBCL:彌漫性大B細胞淋巴瘤;FL:濾泡性淋巴瘤;MCL:套細胞淋巴瘤;MZL:邊緣區淋巴瘤。
圖7展示實現化合物1C單一療法之完全反應的患者之代表性正電子發射斷層掃描攝影術(PET)圖像。患者<65歲,其中套細胞淋巴瘤沒有累及骨髓(靶病變,98mm×58mm)並且已接受1次先前治療(R-HyperCVAD)。用化合物1C治療,30mg,每日一次;在第9週實現完全反應。
本申請案提供治療患者之疾病的方法,其中該疾病與PI3Kδ激酶之異常表現或活性有關,該方法包含:i)在約2週至約12週之第一時段向患者投與約3mg/天至約50mg/天之第一劑量的PI3Kδ抑制劑;以及ii)在該第一時段結束時向該患者投與第二劑量之該PI3Kδ抑制劑,該第二劑量小於該第一劑量並且為:(a)約2.5mg/天或更少;或(b)約50mg/週或更少;且其中第二劑量係在第一時段之後出現的第二時段期間投與。
本申請案進一步提供治療患者之疾病的方法,其中該疾病與PI3Kδ激酶之異常表現或活性有關,該方法包含:i)在約2週至約12週之第一時段向患者投與約3mg/天至約50mg/天之第一劑量的PI3Kδ抑制劑;以及ii)向患者投與小於第一劑量的第二劑量之PI3Kδ抑制劑,該第二劑量係在第一時段結束時投與並且為約7.5mg/天或更少;且其中第二劑量係在第一時段之後出現的第二時段期間投與。
如本文所用,術語「第一時段」係指向患者投與第一劑量之PI3Kδ抑制劑的時段。
在一些實施例中,第一時段係自向患者初始投與第一劑量之PI3Kδ抑制劑之時開始。
如本文所用,術語「第二時段」係指向患者投與第二劑量之PI3Kδ抑制劑的時段
在一些實施例中,第二時段係自向患者初始投與第二劑量之PI3Kδ抑制劑之時開始。
在一些實施例中,向患者初始投與第二劑量之PI3Kδ抑制劑的時間(亦即,第二時段之開始)係在第一時段結束之2週內,例如第一時段結束之1週內、6天內、5天內、4天內、3天內、2天內或1天內。
在一些實施例中,第二時段持續任何時間長度,例如直到治療結束。
在一些實施例中,第一劑量各自以單一、每日一次劑量投與。
在一些實施例中,第一劑量各自以單一、每日一次口服劑量投與。
在一些實施例中,第一劑量為約5mg/天至約50mg/天,例如約5mg/天至約40mg/天、約5mg/天至約30mg/天、約5mg/天至約20mg/天、約5mg/天至約10mg/天、約10mg/天至約40mg/天、約10mg/天至約30mg/天、約10mg/天至約20mg/天、約20mg/天至約40mg/天、約20mg/天至約30mg/天、或約20mg/天至約40mg/天。
在一些實施例中,第一劑量為約50mg/天、約45mg/天、約40mg/天、約30mg/天、約20mg/天、約15mg/天、約10mg/天、或約5mg/天。
在一些實施例中,第一劑量為約18mg/天至約22mg/天。
在一些實施例中,第一劑量為約18mg/天至約22mg/天並且以單一、每日一次(亦即QD)劑量投與。
在一些實施例中,第一劑量為約18mg/天至約22mg/天並且以單一、每日一次(亦即QD)口服劑量投與。
在一些實施例中,第一劑量為約20mg/天。
在一些實施例中,第一劑量為約20mg/天並且以單一、每日一次(亦即QD)劑量投與。
在一些實施例中,第一劑量為約20mg/天並且以單一、每日一次(亦即QD)口服劑量投與。
在一些實施例中,第一劑量為約10mg/天。
在一些實施例中,第一劑量為約10mg/天並且以單一、每日一次(亦即QD)劑量投與。
在一些實施例中,第一劑量為約10mg/天並且以單一、每日一次(亦即QD)口服劑量投與。
在一些實施例中,第一時段為約3週至約11週,例如約8週至約12週、約4週至約10週、約5週至約9週、或約8週至約9週。在一些實施例中,第一時段為約2週、約3週、約4週、約5週、約6週、約7週、約8週、約9週、約10週、約11週或約12週。
在一些實施例中,第一時段為約8週至約9週。
在一些實施例中,第一時段為約8週。
在一些實施例中,第一時段為約9週。
在一些實施例中,第一時段期間的第一劑量減小。
在一些實施例中,第一劑量係自約3mg/天減至約50mg/天至約3mg/天至約30mg/天、約3mg/天至約20mg/天、約3mg/天至約15mg/天、約3mg/天至約10mg/天、約3mg/天至約7mg/天、或約3mg/天至約5mg/天。
在一些實施例中,第一時段期間的第一劑量自約3mg/天減至約50mg/天至約3mg/天至約7mg/天。
在一些實施例中,第一時段期間的第一劑量自約50mg/天減至約30mg/天、約20mg/天、約15mg/天、約10mg/天、約5mg/天、約2mg/天、或約1mg/天。
在一些實施例中,第一時段期間的第一劑量自約20mg/天減至約15mg/天、約10mg/天、約5mg/天、約2mg/天、或約1mg/天。
在一些實施例中,第二劑量各自係以單一、每日一次(QD)劑量或以單一、每週一次(QW)劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量各自係以單一、每日一次(QD)劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量各自係以單一、每週一次(QW)劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量各自係以單一、每日一次(QD)口服劑量或以單一、每週一次(QW)口服劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量各自係以單一、每日一次(QD)口服劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量各自係以單一、每週一次(QW)口服劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量為約5.0mg/天或更少,例如約5.0mg/天、約4.0mg/天、約3.0mg/天、約2.5mg/天、約2.0mg/天、約1.75mg/天、約1.5mg/天、約1.25mg/天、或約1.0mg/天。
在一些實施例中,第二劑量為約2.5mg/天至約7.5mg/天。
在一些實施例中,第二劑量為約3.0mg/天至約7.0mg/天。
在一些實施例中,第二劑量為約4.0mg/天至約6.0mg/天。
在一些實施例中,第二劑量為約5.0mg/天。
在一些實施例中,第二劑量為約4.0mg/天至約6.0mg/天並且以單一、每日一次(QD)劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量為約5.0mg/天並且以單一、每日一次(QD)劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量為約4.0mg/天至約6.0mg/天並且以單一、每日一次(QD)口服劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量為約5.0mg/天並且以單一、每日一次(QD)口服劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約5.0mg/天或更少減小。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約5.0mg/天或更少減至約2.5mg/天或更少、2.0mg/天或更少、約1.75mg/天或更少、約1.5mg/天或更少、約1.25mg/天或更少、或約1.0mg/天或更少。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約5.0mg/天減至約2.5mg/天、2.0mg/天、約1.75mg/天、約1.5mg/天、約1.25mg/天、或約1.0mg/天。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約5.0mg/天減至約0.75mg/天至約1.25mg/天。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約5.0mg/天減至約1.25mg/天。
在一些實施例中,第二劑量自約5.0mg/天降至約2.0mg/天、約1.5mg/天、約1.25mg/天、或約1.0mg/天。
在一些實施例中,第二劑量自約5.0mg/天降至約1.0mg/天。
在一些實施例中,第二劑量為約2.5mg/天或更少,例如約2.5mg/天、約2.0mg/天、約1.75mg/天、約1.5mg/天、約1.25mg/天、或約1.0mg/天。
在一些實施例中,第二劑量為約1.0mg/天至約2.5mg/天,例如約1.0mg/天至約2.0mg/天、約1.0mg/天至約1.5mg/天、或約1.0mg/天至約1.25mg/天。
在一些實施例中,第二劑量為約2mg/天至約2.5mg/天。
在一些實施例中,第二劑量為約2.5mg/天。
在一些實施例中,第二劑量為約2mg/天至約2.5mg/天並且以單一、每日一次(QD)劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量為約2.5mg/天並且以單一、每日一次(QD)劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量為約2mg/天至約2.5mg/天並且以單一、每日一次(QD)口服劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量為約2.5mg/天並且以單一、每日一次(QD)口服劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約2.5mg/天或更少減小。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約2.5mg/天或更少減至約2.0mg/天或更少、約1.75mg/天或更少、約1.5mg/天或更少、約1.25mg/天或更少、或約1.0mg/天或更少。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約2.5mg/天減至約2.0mg/天、約1.75mg/天、約1.5mg/天、約1.25mg/天、或約1.0mg/天。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約2.5mg/天減至約1.25mg/天。
在一些實施例中,第二劑量自約2.5mg/天減至約2.0mg/天、約1.5mg/天、約1.25mg/天、或約1.0mg/天。
在一些實施例中,第二劑量自約2.5mg/天減至約1.0mg/天。
在一些實施例中,第二劑量之減小的劑量係以單一、每日一次(QD)劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量之減小的劑量係以單一、每日一次(QD)口服劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量為約50mg/週或更少,例如約40mg/週或更少、約30mg/週或更少、約20mg/週或更少、約10mg/週或更少、約5mg/週或更少、約2mg/週或更少、或約1mg/週或更少。
在一些實施例中,第二劑量為約5mg/週至約50mg/週,例如約5mg/週至約40mg/週、約5mg/週至約30mg/週、約5mg/週至約20mg/週、約5mg/週至約10mg/週、約10mg/週至約40mg/週、約10mg/週至約30mg/週、約10mg/週至約20mg/週、約20mg/週至約40mg/週、約20mg/週至約30mg/週、或約30mg/週至約40mg/週。
在一些實施例中,第二劑量為約18mg/週至約20mg/週。
在一些實施例中,第二劑量為約20mg/週。
在一些實施例中,第二劑量為約18mg/週至約20mg/週並且以單一、每週一次(QW)劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量為約20mg/週並且以單一、每週一次(QW)劑量投與。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約50mg/週或更少減小。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約50mg/週或更少減至約40mg/週或更少、約30mg/週或更少、約20mg/週或更少、約10mg/週或更少、約5mg/週或更少、約2mg/週或更少、或約1mg/週或更少。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約5mg/週減至約50mg/週、至約5mg/週至約40mg/週、約5mg/週至約30mg/週、約5mg/週至約20mg/週、約5mg/週至約10mg/週、約10mg/週至約40mg/週、約10mg/週至約30mg/週、約10mg/週至約20mg/週、約20mg/週至約40mg/週、約20mg/週至約30mg/週、或約30mg/週至約40mg/週。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約50mg/週減至約40mg/週、約30mg/週、約20mg/週、約10mg/週、或約5mg/週。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約20mg/週減至約10mg/週。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約20mg/週減至約10mg/週。
在一些實施例中,第二劑量在第二時段期間自約10mg/週減至約5mg/週。
在一些實施例中,第二劑量之減小的劑量係以單一、每週一次(QW)劑量投與。
在一些實施例中,該患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀。如本文所用,本文所述之TEAE之嚴重程度係使用Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.03版來評估,其揭示內容以引用之方式全部併入本文中。
在一些實施例中,該患者已經鑑定為在第一時段期間表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀。
在一些實施例中,當患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,第一劑量自約3mg/天減至約50mg/天至約3mg/天至約30mg/天、約3mg/天至約20mg/天、約3mg/天至約15
mg/天、約3mg/天至約10mg/天、約3mg/天至約7mg/天、或約3mg/天至約5mg/天。
在一些實施例中,當患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,第一時段期間的第一劑量自約50mg/天減至約30mg/天、約20mg/天、約15mg/天、約10mg/天、約5mg/天、約2mg/天、或約1mg/天。
在一些實施例中,當患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,第一時段期間的第一劑量自約20mg/天減至約15mg/天、約10mg/天、約5mg/天、約2mg/天、或約1mg/天。
在一些實施例中,當患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,第一劑量自約20mg/天減至約10mg/天。
在一些實施例中,當患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,第一劑量自約20mg/天減至約5mg/天。
在一些實施例中,當患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,第一劑量自約10mg/天減至約5mg/天。
在一些實施例中,本文所提供之方法進一步包含當患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,停止投與第一劑量。
在一些實施例中,該患者已經鑑定為在第二時段期間表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀。
在一些實施例中,當患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,第二劑量在第二時段期間自約3mg/天減至約50mg/天至約3mg/天至約30mg/天、約3mg/天至約20mg/天、約3mg/天至約15mg/天、約3mg/天至約10mg/天、約3mg/天至約7mg/天、或約3mg/天至約5mg/天。
在一些實施例中,當患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,第二劑量在第二時段期間自約50mg/週減至約40mg/週、約30mg/週、約20mg/週、約10mg/週、約5mg/週、約2mg/週或約1mg/週。
在一些實施例中,當患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,第二劑量在第二時段期間自約50mg/週或更少減至約40mg/週或更少、約30mg/週或更少、約20mg/週或更少、約10mg/週或更少、約5mg/週或更少、約2mg/週或更少、或約1mg/週或更少。
在一些實施例中,當患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,第二劑量在第二時段期間自約20mg/週減至約10mg/週或更少。
在一些實施例中,當患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,第二劑量在第二時段期間自約20mg/週減至約5mg/週或更少。
在一些實施例中,當患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,第二劑量在第二時段期間自約10mg/週減至約5mg/週或更少。
在一些實施例中,該一或多個治療期間出現的不良事件包括以下一或多種:腹瀉/結腸炎、噁心、疲勞、皮疹、嗜中性球減少、發熱、低血壓、敗
血症、呼吸衰竭、肺實質發炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、高血壓、高血糖、腹痛、支氣管炎、脫水、血小板減少、咳嗽、嘔吐、食欲減退、流淚增加、口腔皰疹、心動過速、脊髓壓迫、難治性疼痛、鹼性磷酸酶升高、轉胺酶升高、高脂血症、高鈣血症、眩暈、脫髮、便秘、體液過多、頭疼、低鉀血症、盜汗、腦病、心房撲動、心房顫動及呼吸困難。
在一些實施例中,與該一或多個治療期間出現的不良事件相關之症狀為與以下一或多者相關之症狀:腹瀉/結腸炎、噁心、疲勞、皮疹、嗜中性球減少、發熱、低血壓、敗血症、呼吸衰竭、肺實質發炎、肺炎、高血壓、高血糖、腹痛、支氣管炎、脫水、血小板減少、咳嗽、嘔吐、食欲減退、流淚增加、口腔皰疹、心動過速、脊髓壓迫、難治性疼痛、鹼性磷酸酶升高、轉胺酶升高、高脂血症、高鈣血症、眩暈、脫髮、便秘、體液過多、頭疼、低鉀血症、盜汗、腦病、心房撲動、心房顫動及呼吸困難。
在一些實施例中,該一或多個治療期間出現的不良事件包括以下一或多種:腹瀉/結腸炎、噁心、疲勞、皮疹、咳嗽、嘔吐、眩暈、發熱、低鉀血症、腹痛、便秘、食欲減退、盜汗、搔癢、背痛、寒戰、血球減少、嗜中性球減少、淋巴球減少、血小板減少及貧血。
在一些實施例中,該一或多個治療期間出現的不良事件包括腹瀉/結腸炎及皮疹中之一或多者。
在一些實施例中,腹瀉/結腸炎包括以下一或多者:腹瀉、結腸炎、小腸結腸炎、胃腸炎、顯微鏡下結腸炎及巨細胞病毒結腸炎。
在一些實施例中,皮疹包括以下一或多種:剝脫性皮炎、皮疹、紅斑疹、斑點狀皮疹、斑丘疹、瘙癢性皮疹、剝脫性皮疹、全身性皮疹、流行性皮疹及膿皰疹。
在一些實施例中,嗜中性球減少包括發熱性嗜中性球減少。在一些實施例中,該轉胺酶升高包括丙胺酸轉胺酶(ALT)升高、天冬胺酸轉胺酶(AST)升高或其組合。
如本文所用,術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中使所示部分集合在一起。舉例而言,PI3K與本文所述之PI3Kδ抑制劑化合物的「接觸」包括向具有PI3K之個體或患者諸如人類投與本文所述之化合物以及例如將本文所述之化合物引入包含含有PI3K之細胞或經純化製劑的樣品中。
在一些實施例中,PI3Kδ抑制劑為2010年6月28日申請之美國專利公佈第US 2011/0015212號、2013年8月31日申請之美國專利公佈第2013/0059835號、2010年12月17日申請之美國專利公佈第2011/0183985號、2011年12月19日申請之美國專利公佈第2012/0157430號、2014年2月28日申請之美國專利公佈第2014/0249132號或2016年2月26日申請之美國專利公佈第2016/0257689號的化合物,該等專利公佈各自以引用之方式全部併入本文中。
在一些實施例中,PI3Kδ抑制劑係藉由2010年6月28日申請之美國專利公佈第US 2011/0015212號、2013年8月31日申請之美國專利公佈第2013/0059835號、2010年12月17日申請之美國專利公佈第2011/0183985號、或2011年12月19日申請之美國專利公佈第2012/0157430號、2014年2月28日申請之美國專利公佈第2014/0249132號或2016年2月26日申請之美國專利公佈第2016/0257689號中之方法來製備,該等專利公佈各自以引用之方式全部併入本文中。
在一些實施例中,PI3Kδ抑制劑係選自:4-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯啶-2-酮;及
5-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮;或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,PI3Kδ抑制劑為4-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯啶-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,PI3Kδ抑制劑係選自:(S)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮;(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮;(S)-4-(3-((R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮;及(R)-4-(3-((R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮;或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,PI3Kδ抑制劑為4-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯啶-2-酮的醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,PI3Kδ抑制劑係選自以下的醫藥學上可接受之鹽:(S)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮;(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮;
(S)-4-(3-((R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮;及(R)-4-(3-((R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮。
在一些實施例中,PI3Kδ抑制劑為(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮的醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,PI3Kδ抑制劑為(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。在一些實施例中,該鹽為(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮與鹽酸之化學計算比為1:1之鹽。
在一些實施例中,該鹽為結晶的(關於製備(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽之方法及製程,參見,例如2016年2月26日申請之美國專利公佈第2016/0257689號。美國專利公佈第2016/0257689號以引用之方式全部併入本文中。)。
在一些實施例中,4-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯啶-2-酮之鹽酸鹽具有:至少一個、兩個、三個、四個或五個XRPD峰,用2-θ表示,選自約11.3°、約16.4°、約21.0°、約23.0°、約28.1°、約31.2°及約32.8°;至少兩個XRPD峰,用2-θ表示,選自約11.3°、約16.4°、約21.0°、約23.0°、約28.1°、約31.2°及約32.8°;至少三個XRPD峰,用2-θ表示,選自約11.3°、約16.4°、約21.0°、約23.0°、約28.1°、約31.2°及約32.8°。在一些實施例中,式I化合物之鹽酸鹽具有至少四個XRPD峰,用2-θ表示,選自約11.3°、約16.4°、約21.0°、約23.0°、約28.1°、約31.2°
及約32.8°。在一些實施例中,4-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯啶-2-酮之鹽酸鹽具有所有列出的XRPD峰,用2-θ表示,在約11.3°、約16.4°、約21.0°、約23.0°、約28.1°、約31.2°及約32.8°處。在一些實施例中,4-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯啶-2-酮之鹽酸鹽具有在約207℃下有吸熱峰之DSC熱分析圖。
在一些實施例中,本文所述之鹽及化合物實質上經分離。「實質上分離」意指鹽或化合物至少部分地或實質上自形成或偵測其之環境中分離。部分分離可包括例如以本文所述之鹽形式富集之組合物。實質性分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%本文所述之鹽或其鹽之組合物。用於分離化合物及其鹽之方法係此項技術中常規的。
在一些實施例中,PI3Kδ抑制劑為5-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,PI3Kδ抑制劑係選自:(R)-5-{3-[(R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮;(R)-5-{3-[(S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮;(S)-5-{3-[(S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮;及(S)-5-{3-[(R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮;
或其醫藥學上可接受之鹽。
本文所述之化合物(包括其鹽)可使用已知的有機合成技術製備並且根據許多可能的合成路線中之任一個來合成。在一些實施例中,化合物可如美國專利第9,199,982號及第9,932,341號中所述來製備,其各自以引用之方式全部併入本文中。
製備本文所述之化合物的反應可在合適的溶劑中進行,該等溶劑可容易由熟習有機合成之技術者選擇。合適的溶劑在進行反應之溫度(例如,可在溶劑之凝固溫度至溶劑之沸點溫度範圍內的溫度)下可實質上不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應。給定的反應可在一種溶劑或一種以上溶劑之混合物中進行。視具體反應步驟而定,用於具體反應步驟之合適的溶劑可由熟練技術人員選擇。
本文所述之化合物之製備可涉及各種化學基團之保護與去保護。對保護與去保護之需要以及對適當保護基之選擇容易由熟習此項技術者確定。保護基之化學特性可見於例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)中,該文獻以引用之方式全部併入本文中。
反應可根據此項技術中已知之任何合適的方法監測。例如,產物形成可藉由以下方法監測:光譜手段,諸如核磁共振譜法(例如1H或13C)、紅外光譜學、分光光度測定法(例如UV-可見光)、質譜法;或層析方法,諸如高效液相層析法(HPLC)、液相層析-質譜法(LCMS)或薄層層析法(TLC)。化合物可藉由包括以下之多種方法由熟習此項技術者來純化:高效液相層析法(HPLC)(「Preparative LC-MS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization」Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.Combs J.Combi.Chem. 2004,6(6),874-883,其以引用之方式全部併入本文中)及正相矽膠層析法。
本文所述之化合物可調節各種激酶中之一或多種的活性,例如磷酸肌醇3-激酶(PI3K)。術語「調節」意指提高或降低PI3K家族之一或多個成員之活性的能力。因此,本文所述之化合物可用於調節PI3K之方法中,藉由使PI3K與本文所述之化合物或組合物中之任何一或多種接觸來實現該調節。在一些實施例中,本發明化合物可充當一或多個PI3K之抑制劑。在其他實施例中,本文所述之化合物可用於藉由投與調節量之本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽來調節需要調節受體之個體中的PI3K之活性。在一些實施例中,調節為抑制。鑒於癌細胞之生長及存活受到多重傳訊途徑之影響,本發明適用於治療特徵為耐藥性激酶突變之疾病狀態。另外,可組合使用不同激酶抑制劑,它們在活性受到該等抑制劑調節之激酶中表現出不同偏好。此方法可表現出在藉由靶向多重傳訊途徑治療疾病狀態中之高效性,減小在細胞中出現抗藥性之可能性並且降低用於疾病之治療的毒性。
本文所述之PI3Kδ抑制劑可具選擇性。「選擇性」意指化合物與至少一種其他激酶相比分別以較大親和力或效力結合至或抑制激酶。在一些實施例中,相對於PI3Kγ、PI3Kα及/或PI3Kβ,本文所述之化合物為PI3Kδ之選擇性抑制劑。在一些實施例中,本文所述之化合物為PI3Kδ之選擇性抑制劑(例如,相對於PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kγ)。在一些實施例中,選擇性可為至少約2倍、5倍、10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。選擇性可藉由此項技術中常規之方法來量測。在一些實施例中,選擇性可在各酶之KmATP濃度下測試。在一些實施例中,本文所述之化合物之選擇性可藉由與特定PI3K激酶活性相關之細胞檢定來測定。
本發明化合物結合及/或調節(例如抑制)之激酶包括PI3K家族之任何成員。在一些實施例中,PI3K為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ或PI3Kδ。在一些實施例中,PI3K為PI3Kγ或PI3Kδ。在一些實施例中,PI3K為PI3Kγ。在一些實
施例中,PI3K為PI3Kδ。在一些實施例中,PI3K包括突變。突變可為用一胺基酸置換另一胺基酸,或者一或多個胺基酸之缺失。在此等實施例中,突變可存在於PI3K之激酶域中。
在本方法之一些實施例中,本文所述之一種以上化合物係用於抑制一種激酶(例如PI3Kγ或PI3Kδ)之活性。
在本方法之一些實施例中,本文所述之一種以上化合物係用於抑制一種以上激酶,諸如至少兩種激酶(例如PI3Kγ及PI3Kδ)。
在本方法之一些實施例中,一或多種化合物係與另一種激酶抑制劑組合使用以抑制一種激酶(例如PI3Kγ或PI3Kδ)之活性。
在本方法之一些實施例中,一或多種化合物係與另一種激酶抑制劑組合使用以抑制一種以上激酶(例如PI3Kγ或PI3Kδ)之活性,諸如至少兩種激酶之活性。
本發明之另一態樣係關於藉由向需要此類治療之個體投與治療有效量或劑量之一或多種本發明化合物或其醫藥組合物來治療個體(例如患者)中的激酶(諸如PI3Kδ)相關疾病或病症之方法。PI3K相關疾病可包括與PI3K之表現或活性直接或間接相關聯的任何疾病、病症或病狀,包括過度表現及/或異常活性水平。在一些實施例中,該疾病可與Akt(蛋白激酶B)、雷帕黴素之哺乳動物靶標(mTOR)或磷酸肌醇依賴性激酶1(PDK1)相關聯。在一些實施例中,mTOR相關疾病可為炎症、動脈粥樣硬化、牛皮癬、再狹窄、良性前列腺肥大、骨病症、胰腺炎、血管生成、糖尿病性視網膜病、動脈粥樣硬化、關節炎、免疫病症、腎病或癌症。PI3K相關疾病亦可包括可藉由調節PI3K活性來預防、改善或治癒之任何疾病、病症或病狀。在一些實施例中,該疾病之特徵為PI3K之異常活性。在一些實施例中,該疾病之特徵為突變型PI3K。在此等實施例中,突變可存在於PI3K之激酶域中。
PI3K相關疾病之實例包括累及系統的基於免疫之疾病,包括例如類風濕性關節炎、過敏症、氣喘、腎絲球腎炎、狼瘡、或與上述任一者有關之炎症。
PI3K相關疾病之其他實例包括癌症諸如乳腺癌、前列腺癌、結腸癌、子宮內膜癌、腦癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、腎癌、胃癌或血液癌。
在一些實施例中,血液癌為急性骨髓胚細胞性白血病(AML)或慢性骨髓性白血病(CML)、或B細胞淋巴瘤。在一些實施例中,B細胞淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤。
PI3K相關疾病之其他實例包括肺部疾病,諸如急性肺損傷(ALI)及成人呼吸窘迫症候群(ARDS)。
PI3K相關疾病之其他實例包括骨關節炎、再狹窄、動脈粥樣硬化、骨病症、關節炎、糖尿病性視網膜病、牛皮癬、良性前列腺肥大、炎症、血管生成、胰腺炎、腎病、炎症性腸病、重症肌無力、多發性硬化症或休格倫氏症候群及其類似疾病。
PI3K相關疾病之其他實例包括自體免疫溶血性貧血、真性紅血球過多症及天皰瘡。
在一些實施例中,疾病為非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些實施例中,非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為復發或難治性NHL或復發性濾泡性NHL。
在一些實施例中,疾病為侵襲性淋巴瘤(例如,生髮中心B細胞樣(GCB)或活化的B細胞樣(ABC))。
在一些實施例中,疾病係選自彌漫性大B細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞白血病、套細胞淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結節外邊緣區淋巴瘤、霍奇
金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、幼淋巴球性白血病、急性淋巴胚細胞性白血病、骨髓纖維化、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、脾邊緣區淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、漿細胞性白血病、髓外漿細胞瘤、冒煙型骨髓瘤(亦稱為無症狀骨髓瘤)、意義不明的單株丙種球蛋白症(MGUS)、活化的B細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)及生髮中心B細胞(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)。
在一些實施例中,疾病為骨髓纖維化。在一些實施例中,骨髓纖維化係選自原發性血小板增多症後骨髓纖維化(PET-MF)、原發性骨髓纖維化(PMF)及真性紅血球過多症後骨髓纖維化(PPV-MF)。在一些實施例中,骨髓纖維化為原發性血小板增多症後骨髓纖維化(PET-MF)。在一些實施例中,骨髓纖維化為原發性骨髓纖維化(PMF)。在一些實施例中,骨髓纖維化為真性紅血球過多症後骨髓纖維化(PPV-MF)。
在一些實施例中,疾病為急性骨髓性白血病。在一些實施例中,疾病為伯基特淋巴瘤。在一些實施例中,疾病為活化的B細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)及生髮中心B細胞(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)。
在一些實施例中,疾病係選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及華氏巨球蛋白血症(WM)。
在一些實施例中,邊緣區淋巴瘤(MZL)係選自結節外MZL、結節性MZL、脾MZL及未知MZL亞型。
在一些實施例中,霍奇金氏淋巴瘤(HL)係選自經典霍奇金氏淋巴瘤(HL)及結節性淋巴球為主型HL。
在一些實施例中,彌漫性大B細胞淋巴瘤係選自活化的B細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)及生髮中心B細胞(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)。
在一些實施例中,該疾病係選自自體免疫溶血性貧血、真性紅血球過多症及天皰瘡。
在一些實施例中,本申請案進一步提供一種治療患者之疾病的方法,其中該疾病係選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及華氏巨球蛋白血症(WM),該方法包含:i)在約8週至約9週之第一時段向患者投與約20mg/天至約50mg/天之第一劑量的(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽;以及ii)在第一時段之後出現的第二時段向患者投與第二劑量之(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽,該第二劑量為約2.5mg/天或更少。
在一些實施例中,本申請案進一步提供一種治療患者之疾病的方法,其中該疾病係選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及華氏巨球蛋白血症(WM),該方法包含:i)在約8週至約9週之第一時段向患者投與約20mg/天至約50mg/天之第一劑量的(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽;以及
ii)在第一時段之後出現的第二時段向患者投與第二劑量之(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽,該第二劑量為約20mg/週至約50mg/週。
在一些實施例中,本申請案進一步提供一種治療患者之疾病的方法,其中該疾病係選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及華氏巨球蛋白血症(WM),該方法包含:i)在約8週之第一時段向患者投與約20mg/天之第一劑量的(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽;以及ii)在第一時段之後出現的第二時段向患者投與第二劑量之(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽,該第二劑量為約2.5mg/天。
在一些實施例中,本申請案進一步提供一種治療患者之疾病的方法,其中該疾病係選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及華氏巨球蛋白血症(WM),該方法包含:i)在約8週之第一時段向患者投與約20mg/天之第一劑量的(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽;以及ii)在第一時段之後出現的第二時段向患者投與第二劑量之(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽,該第二劑量為約20mg/週。
如本文所用,術語「個體」或「患者」可互換地使用,係指任何動物,包括哺乳動物,較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物,且最佳為人類。
如本文所用,片語「治療有效量」係指活性化合物或醫藥劑引發由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師在組織、系統、動物、個體或人類中所尋求之生物或醫學反應之量。
如本文所用,術語「治療」係指以下一或多者:(1)預防疾病;例如預防可能易患疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯示疾病之病理學或症狀之個體的疾病、病狀或病症;(2)抑制疾病;例如抑制正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理學或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即遏制病理學及/或症狀之進一步發展);及(3)改善疾病;例如改善正經歷或顯示疾病、病狀或病症之病理學或症狀之個體的疾病、病狀或病症(亦即逆轉病理學及/或症狀),諸如降低疾病之嚴重性。在一些實施例中,術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指抑制或改善疾病。
如本文所用,「QD」旨在意謂向受檢者每日一次投與之劑量。「QW」旨在意謂向受檢者每週一次投與之劑量。「Q2W」旨在意謂向受檢者每隔一週一次投與之劑量。「Q3W」旨在意謂向受檢者每三週一次投與之劑量。「Q4W」旨在意謂向受檢者每四週一次投與之劑量。
如本文所用,「約」當提及可量測值諸如量、劑量、持續時間及其類似因素時,旨在涵蓋±10%之偏差。在某些實施例中,「約」可包括與規定值相差±5%、±1%或±0.1%之偏差以及介於其間之任何偏差,因為此類偏差適於進行所揭示之方法。
在一些實施例中,本文所提供之PI3K抑制劑可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用以治療如本文所述之癌症。在一實施例中,與如本文所述之一或多種免疫檢查點抑制劑之組合可用於治療本文所述之B細胞惡性腫瘤。本揭示之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用。示範性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如以下免疫檢查點分子之抑制劑:CD20、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、HPK1、CD137(亦稱為4-1BB)、ICOS、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、TIGIT、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中,免疫檢查點分子為選自以下之刺激性檢查點分子:CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137。在一些實施例中,免疫檢查點分子為選自以下之抑制性檢查點分子:A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA。在一些實施例中,本文所提供的本揭示之化合物可與一或多種選自以下之試劑組合使用:KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑。
在一些實施例中,本文所提供之PI3K抑制劑可與以下一或多種免疫檢查點分子促效劑組合使用:例如OX40、CD27、OX40、GITR及CD137(亦稱為4-1BB)。
在一些實施例中,免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中,免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑,例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中,抗PD-1單株抗體為納武單抗、派姆單抗(亦稱為MK-3475)、德瓦魯單抗(Imfinzi®)、匹敵珠單抗、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122或AMP-224。在一些實施例中,抗PD-1單株抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中,抗PD1抗體為派姆單抗。在一些實
施例中,抗PD-1單株抗體為MGA012。在一些實施例中,抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑,諸如4-1BB(例如優盧單抗、utomilumab。
在一些實施例中,免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑,例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中,抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中,抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中,免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1及PD-L1之抑制劑,例如抗PD-1/PD-L1單株抗體。在一些實施例中,抗PD-1/PD-L1為MCLA-136。
在一些實施例中,抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中,免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑,例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中,抗CTLA-4抗體為易普利單抗、替西木單抗、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中,免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑,例如抗LAG3抗體。在一些實施例中,抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。
在一些實施例中,免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑,例如抗TIM3抗體。在一些實施例中,抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中,免疫檢查點分子之抑制劑為GITR之抑制劑,例如抗GITR抗體。在一些實施例中,抗GITR抗體為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些實施例中,免疫檢查點分子之抑制劑為OX40之促效劑,例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中,抗OX40抗體為MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中,OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中,免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑,例如抗CD20抗體。在一些實施例中,抗CD20抗體為奧比妥珠單抗或利妥昔單抗。
本揭示之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中,雙特異性抗體之一結構域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。
在一些實施例中,本揭示之化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中,代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括epacadostat、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。
如通篇所提供,另外的化合物、抑制劑、試劑等可以單一或連續劑型與本發明化合物組合,或者它們可作為單獨劑型同時或依次投與。
癌細胞之生長及存活可受多重傳訊途徑之影響。因此,組合不同的酶/蛋白質/受體抑制劑係有用的,它們表現出對其調節活性之靶標的不同偏好,以便治療此類病狀。靶向一個以上傳訊途徑(或參與給定傳訊途徑之一種以上生物分子)可降低在細胞群中出現抗藥性之可能性及/或減小治療之毒性。
本揭示之化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑或用於治療疾病如癌症的一或多種療法組合使用。可用組合療法治療的疾病及適應症之實例包括如本文所述之彼等。
一或多種另外的醫藥劑或治療劑諸如化療劑、免疫腫瘤劑、代謝酶抑制劑、趨化介素受體抑制劑及磷酸酶抑制劑以及靶向療法諸如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF及FAK激酶抑制劑。該一或多種另外的醫藥劑可同時或依次向患者投與。
用於組合療法中之例示性抗體包括但不限於曲妥珠單抗(Trastuzumab)(例如抗HER2)、雷珠單抗(Ranibizumab)(例如抗VEGF-A)、貝伐單抗(Bevacizumab)(商品名阿伐斯汀(Avastin),例如抗VEGF)、帕尼單抗(Panitumumab)(例如抗EGFR)、西妥昔單抗(Cetuximab)(例如抗EGFR)、利妥星(Rituxan)(抗CD20)及針對c-MET之抗體。
一或多種以下試劑可與本揭示之化合物組合使用並且作為非限制性清單提供:細胞生長抑制劑、多西紫杉醇、紫杉酚、camptostar、埃博黴素、5-氟尿嘧啶、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSATM(吉非替尼)、TARCEVATM(埃羅替尼)、EGFR之抗體、GLEEVECTM(甲磺酸伊馬替尼)、內含子、阿糖胞苷、阿黴素、環磷醯胺、氮芥、曲他胺、三亞乙基硫代磷醯胺、白消安、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、ELOXATINTM(奧沙利鉑)、長春地辛、光神黴素、脫氧柯福黴素、L-天冬醯胺酶、17 α-乙炔雌二醇、己烯雌酚、睾酮、強的松、氟羥甲睾酮、甲基強的松龍、甲基睾酮、潑尼松龍、曲安奈德、氯三芳乙烯、羥孕酮、氨魯米特、甲孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、戈舍瑞林、羥基脲、安吖啶、諾維本(navelbene)、雷洛昔芬(reloxafine)、droloxafine、六甲蜜胺、阿伐斯汀、HERCEPTINTM(曲妥單抗)、BEXXARTM(托西莫單抗)、VELCADETM(硼替佐米)、ZEVALINTM(替伊莫單抗)、TRISENOXTM(三氧化二砷)、XELODATM(卡培他濱)、長春瑞濱、卟吩姆、ERBITUXTM(西妥昔單抗)、aphidicolon、利妥昔單抗、Sml1、triapine、didox、trimidox、amidox、3-AP及。
本揭示之化合物可進一步與以下治療癌症之其他方法組合使用:例如化學療法、放射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、過繼性T細胞轉移、Toll受體促效劑、STING促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子,包括沙利度胺或JAK1/2抑制劑及其類似物。該等化合物可與一或多種抗癌藥物(諸如化學治療劑)組合投與。示範性化學治療劑包括以下中之任一者:阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬醯胺酸酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、博萊黴素(bleomycin)、bortezombi、硼替佐米(bortezomib)、靜脈劑型白消安(busulfan intravenous)、口服劑型白消安(busulfan oral)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D(dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱
(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸組氨瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a(interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸南諾龍(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾菲單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、魯索利替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾內酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、硫替派(thiotepa)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
化學治療劑之額外實例包括蛋白酶體抑制劑(例如,硼替佐米(bortezomib))、沙利多邁(thalidomide)、來那度胺(revlimid);及DNA損傷劑,諸如美法侖、阿黴素、環磷醯胺、長春新鹼、依妥普賽、卡莫司汀及其類似物。
示範性Bcr-Abl抑制劑包括化合物及醫藥學上可接受之鹽。
示範性合適的Flt-3抑制劑包括化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
示範性合適的RAF抑制劑包括化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
示範性合適的FAK抑制劑包括化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,本揭示之化合物可與包括伊馬替尼(imatinib)之一或多種其他激酶抑制劑組合使用以尤其用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑有抗性之患者。
化合物可與腫瘤疫苗及作為T細胞活化增強劑的CAR(嵌合抗原受體)T細胞治療組合使用。在一些實施例中,腫瘤疫苗包括來自與以下人類癌症有牽連之病毒的蛋白質:諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)以及卡波氏皰疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些實施例中,本揭示之化合物可與腫瘤特異性抗原諸如自腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白組合使用。在一些實施例中,該等化合物可與樹突細胞免疫組合以激活有效的抗腫瘤反應。
用於安全及有效投與大多數此等化療劑之方法係熟習此項技術者已知的。另外,其投與描述於標準文獻中。例如,多種化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR,例如1996年版本,Medical Economics Company,Montvale,NJ)中,其揭示內容以引用之方式併入本文中,如同全文闡述一般。
在一些實施例中,另外的治療劑係選自JAK抑制劑(例如選擇性JAK1抑制劑)、pan-PIM選擇性激酶抑制劑、表觀遺傳調節因子之抑制劑、及免疫治療劑。
在一些實施例中,表觀遺傳調節因子之抑制劑係選自溴端及外端結構域抑制劑及離胺酸特異性組蛋白去甲基化酶1A抑制劑。
在一些實施例中,另外的治療劑為免疫治療劑。
在一些實施例中,免疫治療劑為R-ICE。
在一些實施例中,另外的治療劑為JAK抑制劑。
在一些實施例中,JAK抑制劑對JAK1及JAK2比對JAK3及TYK2更具選擇性。在一些實施例中,JAK抑制劑對JAK1比對JAK2、JAK3及TYK2更具選擇性。例如,JAK抑制劑相對於JAK2、JAK3及TYK2中之一或多者可優先抑制JAK1。在一些實施例中,JAK抑制劑相對於JAK2優先抑制JAK1(例如,具有JAK1/JAK2 IC50比率>1)。在一些實施例中,JAK抑制劑對JAK1之選擇性比對JAK2大10倍。在一些實施例中,JAK抑制劑對JAK1之選擇性比對JAK2大約3倍、約5倍、約10倍、約15倍或約20倍,如藉由量測在1mM ATP下之IC50所計算(參見,例如美國專利申請案第14/680,659號,2015年4月7日申請,其揭示內容以引用之方式全部併入本文)。
在一些實施例中,另外的治療劑為JAK1/JAK2抑制劑。在一些實施例中,另外的治療劑為魯索替尼(例如磷酸魯索替尼)。
在一些實施例中,另外的治療劑為選自下表中所提供之群的JAK抑制劑。表中提供之化合物為選擇性JAK1抑制劑(與JAK2、JAK3及TYK2相比有選擇性)。藉由在1mM ATP下美國專利申請案第14/680,659號中所述之檢定A方法所獲得的IC50示於表A中。
在一些實施例中,JAK抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈(亦即itacitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,JAK抑制劑為{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異菸鹼醯基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-3-基}乙腈己二酸鹽。
在一些實施例中,JAK抑制劑為4-{3-(氰基甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]吖呾-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,JAK抑制劑係選自(R)-3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈、(R)-3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈、(R)-4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈、(R)-4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈或(R)-4-(4-{3-[(二甲胺基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈、(S)-3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈、(S)-3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯啶-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈、(S)-4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈、(S)-4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌-1-基)羰基]-3-氟苯甲腈、(S)-4-(4-{3-[(二甲胺基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈;及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,表A之化合物係藉由以下專利公佈中所述之合成程序來製備:2010年5月21日申請之美國專利公佈第2010/0298334號、2010年8月31日申請之美國專利公佈第2011/0059951號、2011年3月9日申請之美國專利公佈第2011/0224190號、2011年11月18日申請之美國專利公佈第2012/0149681號、2011年11月18日申請之美國專利公佈第2012/0149682號、2012年6月19日申請之美國專利公佈2013/0018034、2012年8月17日申請之美國專利公佈第2013/0045963號及2013年5月17日申請之美國專利公佈第2014/0005166號,其各自以引用之方式全部併入本文中。
在一些實施例中,JAK抑制劑係選自以下專利公佈中之化合物:2010年5月21日申請之美國專利公佈第2010/0298334號、2010年8月31日申請之美國專利公佈第2011/0059951號、2011年3月9日申請之美國專利公佈第2011/0224190號、2011年11月18日申請之美國專利公佈第2012/0149681號、2011年11月18日申請之美國專利公佈第2012/0149682號、2012年6月19日申請之美國專利公佈2013/0018034、2012年8月17日申請之美國專利公佈第2013/0045963號及2013年5月17日申請之美國專利公佈第2014/0005166號,其各自以引用之方式全部併入本文中。
在一些實施例中,同時投與PI3Kδ抑制劑與另外的治療劑。
在一些實施例中,依次投與PI3Kδ抑制劑與另外的治療劑。
當用作醫藥劑時,本揭示之方法中使用的化合物可以醫藥組合物之形式投與。此等組合物可以醫藥技術中熟知之方式製備,且視需要局部治療抑或全身性治療及欲治療之區域而定,可藉由多種途徑投與。投藥可為局部(包括經皮、表皮、經眼及投向黏膜,包括鼻內、陰道及直腸傳遞)、經肺(例如藉由吸入或吹入散劑或氣霧劑,包括使用噴霧器;氣管內或鼻內)、經口或非經腸投藥。
非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注;或顱內,例如鞘內或室內投與。非經腸投與可呈單一團式劑量形式,或可例如藉由連續灌注泵達成。用於表面投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏劑、洗劑、乳膏劑、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為必需或可需的。
本揭示亦包括醫藥組合物,其含有本揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)組合。在一些實施例中,該組合物適用於表面投與。在製備本揭示之組合物時,通常將活性成分與賦形劑混合,用賦形劑稀釋或封入呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時,其可為固體、半固體、或液體材料,其係用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此,該等組合物可呈以下形式:錠劑、丸劑、散劑、口含錠、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液、糖漿劑、氣溶膠(作為固體或在液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液、以及無菌包裝散劑。
在製備調配物時,活性化合物可在與其他成分組合之前進行研磨以提供適當粒徑。若活性化合物實質上不可溶,則其可研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水,則粒度可藉由研磨調整以使得在調配物中實質上均一分佈,例如約40目。
本揭示之化合物可使用已知研磨程序(諸如濕磨)進行研磨以獲得適於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。本揭示化合物之精細分散(奈米微粒)製劑可藉由此項技術中已知之製程製備,例如參見國際申請案第WO 2002/000196號。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包
括:潤滑劑,諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油;濕潤劑;乳化劑及懸浮劑;防腐劑,諸如羥基-苯甲酸甲酯及羥基-苯甲酸丙酯;甜味劑;及調味劑。本揭示之組合物可藉由使用本領域已知之程序調配成在向患者投藥之後提供活性成分之快速、持續或延緩的釋放。
組合物可以單位劑型調配。術語「單位劑型」係指作為整體劑量適用於人類受檢者及其他哺乳動物的物理上離散之單位,各單位含有預定量之活性材料,其量經計算以產生所需治療效果,該單位與合適的醫藥賦形劑結合。
為製備固體組合物,諸如錠劑,使主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱作均質時,活性成分通常均勻分散於組合物中,使得該組合物可容易地再分成同等有效單位劑型,諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調配物隨後經再分成上述類型之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或另外經混配以提供提供延長作用之優勢的劑型。例如,該錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分,後者呈包覆前者之外包體形式。兩種組分可由用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放之腸溶層分離。多種材料可用於該等腸溶層或包衣,該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六醇及乙酸纖維素之材料之混合物。
可併有本發明之化合物及組合物以便經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適合調味之糖漿、水性或油性懸浮液,及用可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)調味之乳液,以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑中之溶液及懸浮液,或其混合物,及散劑。液體或固體組合物可含有如上所述之醫藥學上可接受之適合賦形劑。在一些實施例中,t該等組合物藉由經口或經
鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身性作用。組合物可藉由使用惰性氣體霧化。霧化溶液可直接自霧化器件呼吸,或霧化器件可連接於面罩、帷罩或間歇式正壓呼吸機。溶液、懸浮液或散劑組合物可經口或經鼻自以適當方式遞送調配物之裝置投與。
表面調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中,軟膏劑可含有水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(white Vaseline)及其類似物之疏水性載劑。乳膏劑之載劑組成可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及十六基硬脂醇)之組合。可使用異丙醇及水,適當時與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物)組合來調配凝膠劑。在一些實施例中,表面調配物含有至少約0.1wt%、至少約0.25wt%、至少約0.5wt%、至少約1wt%、至少約2wt%或至少約5wt%本揭示之化合物。表面調配物可適當地封裝於例如100g之管中,該等管視情況締合有治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書。
投與患者之化合物或組合物之量將視所投與物、投與目的(諸如預防或療法)、患者狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療應用中,組合物可以足以治癒或至少部分遏制疾病及其併發症之症狀的量投與已罹患該疾病之患者。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況,以及主治臨床醫師視諸如疾病嚴重性、患者年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素所作的判斷。
投與患者之組合物可呈上述醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術來滅菌,或可無菌過濾。水溶液可經封裝以原樣使用,或凍乾,經凍乾製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間、更佳為5至9且最佳為7至8。應瞭解某些前述賦形劑、載劑或穩定劑之使用將導致形成醫藥鹽。
本揭示化合物之治療劑量可根據例如治療所欲達成之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及狀況以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中本揭示化合物之比例或濃度可視許多因素而變化,該等因素包括劑量、化學特徵(例如,疏水性)及投藥途徑。舉例而言,本揭示之化合物可在含有約0.1 w/v%至約10 w/v%化合物之生理緩衝水溶液中提供以用於非經腸投與。
本揭示之組合物可進一步包括一或多種額外的醫藥試劑,諸如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑,其實例列於本文中。
本揭示之方法進一步包括本揭示之同位素標記之化合物的用途。「同位素」或「放射性標記之」化合物為其中一或多個原子由具有不同於自然界中通常發現(亦即,天然存在)之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子置換或取代之本發明化合物。可併入本發明化合物中之合適放射性核種包括(但不限於)2H(亦寫成D,即氘)、3H(亦寫成T,即氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。例如,本揭示之化合物中的一或多個氫原子可經氘原子置換(例如,本文所述之化合物的烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代,諸如-CD3取代-CH3)。
本文提供之化合物之一或多個成分原子可以天然或非天然豐度經該等原子之同位素置換或取代。在一些實施例中,化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中,化合物包括兩個或兩個以上氘原子。在一些實施例中,化合物包括1-2個、1-3個、1-4個、1-5個或1-6個氘原子。在一些實施例中,化合物中之所有氫原子皆可經氘原子置換或取代。
在一些實施例中,連接於本文所述之化合物之碳原子上的1、2、3、4、5、6、7或8個氫原子視情況經氘原子置換。
用於將同位素納入有機化合物中之合成方法係此項技術中已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F.Thomas(New York,N.Y.,Appleton-Century-Crofts,1971;The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt,Volker Derdau,Thorsten Fey and Jochen Zimmermann,Angew.Chem.Int.Ed.2007,7744-7765;The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R.Hanson,Royal Society of Chemistry,2011)。同位素標記之化合物可用於各種研究諸如NMR光譜學、代謝實驗及/或檢定中。
用諸如氘之較重同位素進行的取代可提供由於較大代謝穩定性(例如,活體內半衰期增加或劑量需求減少)所致之某些治療性優勢,且因此在某些情況下可為較佳的。(參見,例如A.Kerekes等人J.Med.Chem.2011,54,201-210;R.Xu等人J.Label Compd.Radiopharm.2015,58,308-312)。具體而言,在一或多個代謝位點處之取代可產生一或多種治療優點。
併入本發明放射性標記之化合物中之放射性核素將取決於該放射性標記之化合物的特定應用。例如,對於活體外PI3K標記及競爭檢定,併入3H、14C、82Br、125I、131I或35S或之化合物可為有用的。對於放射性成像應用,11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br可為有用的。
應理解,「經放射性標記之」或「經標記之化合物」為已合併有至少一種放射性核素之化合物。在一些實施例中,放射性核素係選自由下列各物組成之群:3H、14C、125I、35S及82Br。
本揭示可進一步包括用於將放射性同位素併入本揭示之化合物中的合成方法。用於將放射性同位素合併至有機化合物中的合成方法為此項技術中熟知的,並且熟習此項技術者將容易識別適用於本揭示之化合物的方法。
本揭示亦包括適用於例如治療或預防本文所述之PI3K相關疾病或病症的醫藥套組,其包括一或多個含有醫藥組合物之容器,該醫藥組合物包含治療有效量之本揭示化合物。本揭示亦包括適用於例如治療或預防PI3K相關疾病或病症(諸如癌症)之醫藥套組,其包括含有包含治療有效量之本發明化合物之醫藥組合物的一或多個容器。此類套組可進一步包括(若需要)各種習知醫藥套組組分中之一或多者,諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、另外的容器等,如將容易為熟習此項技術者顯而易知。以插頁或標籤形式之說明書亦可包括在套組中,其指明有待投與之組分之量、投與指南及/或混合該等組分之指南。在某些實施例中,該等說明書包含本揭示之方法,其包括本揭示之規定劑量或給藥方案。
本發明將藉助於特定實例更詳細地加以描述。提供以下實例以達成說明性目的,且不欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者應容易瞭解可改變或修改以生成基本上相同結果之多種非關鍵性參數。應瞭解,為明確起見在各別實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可於單一實施例中組合提供。相反地,為簡潔起見描述於單一實施例之內容脈絡中的各種本發明特徵亦可分別地或以任何合適子組合提供。
步驟1.1-(5-氯-2-乙氧基-3-碘-4-甲基苯基)乙醇
將1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)乙酮(20.0g,58.4mmol;參見美國專利第9,199,982號之實例212步驟1)及1,2-乙二醇(6.5mL,120mmol)於甲苯(190mL)中之溶液用對甲苯磺酸單水合物(1.1g,5.8mmol)處理。燒瓶配備填充有篩之迪安-斯達克分水器(Dean-Stark trap),且經回流3小時。冷卻反應混合物且添加至冰冷飽和碳酸氫鈉溶液(250mL)中並用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾,且濃縮得到粗製橙色油狀物。粗物質藉由急驟管柱層析使用含乙酸乙酯之己烷(0%-20%)純化得到所要產物(22g,99%)。C12H14ClFIO3之LCMS:(M+H)+:m/z=387.0;實測值:386.9。
步驟2.(2E)-3-[3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)苯基]丙烯酸乙酯
將2-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-碘苯基)-2-甲基-1,3-二氧戊環(22g,58mmol)(來自步驟1)、(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼口東-2-基)丙烯酸乙酯(16mL,70mmol)及碳酸鉀(24g,170mmol)於1,4-二噁烷(230mL)及水(110mL)中之混合物用氮氣脫氣10分鐘。將反應混合物用[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)處理,用二氯甲烷(1:1)(2.4g,2.9mmol)複合,再用氮氣脫氣10分鐘,並且在80℃下加熱2小時。反應混合物經矽藻土過濾且用乙酸乙酯(300mL)洗滌。濾液傾入水(400mL)中。分離水層且再用乙酸乙酯(300mL)萃取。合併之有機萃
取物用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾,且濃縮得到粗製棕色固體。粗物質藉由急驟管柱層析使用含乙酸乙酯之己烷(0%-30%)純化得到所要產物(20g,96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(d,J=16.5Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),6.70(dd,J=16.5,0.9Hz,1H),4.26(q,J=7.1Hz,2H),4.10-3.99(m,2H),3.91(q,J=7.0Hz,2H),3.87-3.76(m,2H),1.73(s,3H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。C17H21ClFO5之LCMS:(M+H)+:m/z=359.1;實測值:359.1。
步驟3.3-[3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-4-硝基丁酸乙酯
(2E)-3-[3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基\)苯基]丙烯酸乙酯(10g,28mmol)(來自步驟2)於硝基甲烷(100mL)中之溶液用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(4.6mL,31mmol)處理且在60℃下攪拌15小時。反應混合物傾入水(400mL)中且用乙酸乙酯(2 x 300mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾,且濃縮成粗製橙色油狀物。粗物質藉由急驟管柱層析使用含乙酸乙酯之己烷(0%-30%)純化得到呈鏡像異構物之混合物形式的所要產物(10.4g,89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=9.1Hz,1H),4.82(ddd,J=12.5,7.6,1.4Hz,1H),4.68(dd,J=12.5,7.2Hz,1H),4.54-4.40(m,1H),4.15-3.90(m,6H),3.89-3.75(m,2H),2.85(ddd,J=16.0,8.6,1.4Hz,1H),2.73(dd,J=16.1,6.2Hz,1H),1.70(s,3H),1.47(t,J=7.0Hz,3H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)。C18H24ClFNO7之LCMS:(M+H)+:m/z=420.1;實測值:420.1。
步驟4.4-[3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)苯基]吡咯啶-2-酮之鏡像異構物
使3-[3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)苯基]-4-硝基丁酸乙酯(1.0g,2.4mmol)(來自步驟3)於乙醇(16mL)中之懸浮液升溫以溶解固體。使溶液冷卻回環境溫度,用氮氣脫氣,且用2800雷尼鎳(Raney Nickel)於水(1.5mL)中之漿料處理。反應混合物用氮氣再次脫氣且用氫氣球氫化3小時。反應混合物經矽藻土過濾且濃縮得到中間物胺基酯(0.93g,100%)。將中間物胺基酯溶解於甲苯(12mL)中且在110℃下加熱12小時。冷卻反應混合物至環境溫度,此時有固體自溶液沈澱。冷卻此混合物至0℃,攪拌30分鐘,過濾,用冷甲苯洗滌,且乾燥得到呈鏡像異構物之混合物形式的所要產物(0.61g,75%)。C16H20ClFNO4之LCMS:(M+H)+:m/z=344.1;實測值:344.1。鏡像異構物之混合物藉由對掌性HPLC分離得到作為峰1及峰2之個別鏡像異構物(RT分別=5.39分鐘及7.01分鐘;Phenomenex Lux纖維素C-1,21.2 x 250mm,5微米粒度,用含20%乙醇之己烷在18mL/min下溶離)。
步驟5.4-(3-乙醯基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮之鏡像異構物
來自步驟4之經分離鏡像異構物各自個別處理成最終化合物。4-[3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基)苯基]吡咯啶-2-酮(1.7g,5.0
mmol)(來自步驟4)於甲醇(17mL)中之溶液用含6.0M氯化氫之水(11mL,69mmol)逐滴處理且在20℃下攪拌30分鐘。將反應混合物逐滴添加至冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液(75ml)中且用乙酸乙酯(2 x 100ml)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾,且濃縮得到所要產物[來自峰1(1.5g,99%);來自峰2(1.5g,99%)],其不經進一步純化即使用。來自峰1:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.84(s,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),4.16-3.99(m,1H),3.83(q,J=7.0Hz,2H),3.65-3.54(m,1H),3.30-3.23(m,1H),2.55(s,3H),2.33(dd,J=16.8,8.4Hz,1H),1.30(t,J=7.0Hz,3H)。C14H16ClFNO3之LCMS:(M+H)+:m/z=300.1;實測值:300.0。來自峰2:1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.84(s,1H),7.70(d,J=8.6Hz,1H),4.13-4.00(m,1H),3.87-3.77(m,2H),3.65-3.55(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.55(s,3H),2.32(ddd,J=16.9,8.4,1.6Hz,1H),1.30(t,J=7.0Hz,3H)。C14H16ClFNO3之LCMS:(M+H)+:m/z=300.1;實測值:300.1。
步驟6.4-[3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(1-羥乙基)苯基]吡咯啶-2-酮之非鏡像異構物
來自步驟5之鏡像異構物各自個別處理成最終產物。在0℃下,在氮氣氛圍下用四氫硼酸鈉(0.10g,2.7mmol)處理4-(3-乙醯基5-氯2-乙氧基6-氟苯基)吡咯啶-2-酮(0.402g,1.34mmol)(來自步驟5)於無水甲醇(6.7mL)中之溶液且在0℃下攪拌30分鐘。反應混合物在0℃下用水淬滅且在攪拌下傾入水(50mL)/乙酸乙酯(100mL)中。使混合物升溫至環境溫度且分離水層並再用乙酸乙酯(50mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾,且濃縮得到白色泡沫狀物。粗物質藉由急驟管柱層析使用含乙腈(含有7%甲醇)之二氯甲烷
(0%-100%)純化得到呈非鏡像異構物之混合物形式的所要產物[來自峰1(0.40g,99%);來自峰2(0.40g,99%)]。來自峰1:C14H18ClFNO3之LCMS:(M+H)+:m/z=302.1;實測值:302.0。來自峰2:C14H18ClFNO3之LCMS:(M+H)+:m/z=302.1;實測值:302.1。
步驟7.4-[3-氯-5-(1-氯乙基)-6-乙氧基-2-氟苯基]吡咯啶-2-酮之非鏡像異構物
來自步驟6之非鏡像異構物之混合物各自個別處理成最終產物。4-[3-氯-6-乙氧基-2-氟-5-(1-羥乙基)苯基]吡咯啶-2-酮(0.41g,1.4mmol)(來自步驟6)於二氯甲烷(12mL)中之溶液依次用N,N-二甲基甲醯胺(0.011mL,0.14mmol)及亞硫醯氯(0.21mL,2.9mmol)逐滴處理且在20℃下攪拌30分鐘。將反應混合物逐滴添加至冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液中且用二氯甲烷萃取。分離有機層且用鹽水洗滌,經硫酸鈉乾燥,過濾,且濃縮得到所要產物[來自峰1(0.38g,87%);來自峰2(0.39g,89%)]以及由氯化物消除形成之17-18%之苯乙烯。此等混合物不經進一步純化即使用。來自峰1:C14H17Cl2FNO2之LCMS:(M+H)+:m/z=320.1;實測值:320.0。來自峰2:C14H17Cl2FNO2之LCMS:(M+H)+:m/z=320.1;實測值:320.0。
步驟8.4-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯啶-2-酮之非鏡像異構物
來自步驟7之非鏡像異構物之混合物各自個別處理成最終產物。在100℃下加熱4-[3-氯-5-(1-氯乙基)-6-乙氧基-2-氟苯基]吡咯啶-2-酮(0.36g,1.1mmol)(來自步驟7)、3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.19g,1.3mmol)、碳酸銫(0.54g,1.7mmol)及碘化鉀(18mg,0.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(7.4mL)中之混合物4.5小時。反應混合物傾入水(30ml)中且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取得到非鏡像異構物((S)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮;(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮;(S)-4-(3-((R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮;及(R)-4-(3-((R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮)之混合物。非鏡像異構物之混合物藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱,用乙腈/含有0.1%氫氧化銨之水的梯度在流速60mL/min下溶離)純化得到所要產物[自峰1分離出峰A(實例1A)(0.13g,54%)及峰B(實例1B)(0.11g,46%);自峰2分離出峰A(實例1C)(0.15g,63%)及峰B(實例1D)(0.14g,55%)]。
實例1B:1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(s,1H),7.82(s,1H),7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.30(br s,1H),6.23(q,J=7.0Hz,1H),4.05-3.90(m,1H),3.88-3.78(m,2H),3.63-3.53(m,1H),3.29-3.20(m,1H),2.54(s,3H),2.38-2.21(m,1H),1.70(d,J=7.1Hz,3H),1.39(t,J=6.9Hz,3H)。C20H23ClFN6O2之LCMS:(M+H)+:m/z
=433.2;實測值:433.1。實例1C:1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.12(s,1H),7.77(s,1H),7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.26(br s,2H),6.24(q,J=7.0Hz,1H),4.04-3.94(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.84-3.77(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.27-3.22(m,1H),2.54(s,3H),2.30(dd,J=18.1,8.6Hz,1H),1.71(d,J=7.1Hz,3H),1.40(t,J=6.9Hz,3H)。C20H23ClFN6O2之LCMS:(M+H)+:m/z=433.2;實測值:433.1。
步驟1:[2-(3-乙醯基-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)-2-羥乙基]胺基甲酸第三丁酯
添加0.2M四氧化鋨之水溶液(10mL)至[(4-氯苯甲醯基)氧基]胺基甲酸第三丁酯(Lawrence Harris,J.Org.Chem ,2011,76,358-372)(19g,70mmol)於乙腈(210mL)中之溶液中且攪拌10分鐘。添加1-(5-氯-2-乙氧基-4-氟-3-乙烯基苯基)乙酮(11.2g,46mmol)(來自美國專利第9,199,982號之實例353,步驟1)於乙腈(210mL)中之溶液至胺基甲酸酯溶液中,隨後添加水(50mL)且在室溫下攪拌反應3小時。反應用飽和10M二亞硫酸二鉀水溶液(240mL)淬滅且攪拌5分鐘。
添加水且反應混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥,過濾且蒸發。使用含乙酸乙酯之己烷(0-100%)在矽膠上純化得到呈外消旋混合物形式之所要化合物,16.6g,95%。C17H23ClFNO5Na之LCMS計算值:(M+Na)+:m/z=398.1;實測值:398.0。
步驟2:5-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮
使用與美國專利第9,199,982號之實例353步驟8-12相同之程序製備所要單一鏡像異構物(峰3),例外之處為來自此實例中之步驟1之中間物為外消旋物且因此在步驟12中進行四種非鏡像異構物之最終分離。使用含30%乙醇之己烷在流速18mL/min下在Phenomenex Lux Cellulose C-4,21 x 250mm(Chiral Technologies,5微米粒度)上進行對掌性純化得到峰1:實例2A(單一鏡像異構物)(滯留時間=12.7分鐘),峰2:實例2B(單一鏡像異構物)(滯留時間=14.2分鐘),峰3:實例2C(單一鏡像異構物)(滯留時間=20.3分鐘),及峰4:實例2D(單一鏡像異構物)(滯留時間=28.9分鐘);活性最大之鏡像異構物為峰3。C19H21ClFN6O3之LCMS計算值:(M+H)+:m/z=435.1;實測值:435.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ 8.15(s,1 H),7.81(s,1 H),7.71(d,1 H),7.26(bs,1 H),6.23(m,1 H),5.84(t,1 H),3.92(m,1 H),3.83(m,1 H),2.52(s,3 H),1.75(d,3 H),1.40(m,3 H)。
PI3激酶發光檢定套組係自Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)購得,該套組包括脂質激酶受質D-肌-磷脂醯肌醇4,5-雙磷酸(PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-二-O-辛醯基甘油基、3-O-磷酸基連接之(PIP2)、生物素化I(1,3,4,5)P4、PI(3,4,5)P3偵測蛋白。包括供體珠粒及接受體珠粒之AlphaScreenTM GST偵測套組係自PerkinElmer Life Sciences(Waltham,MA)購得。PI3Kδ(p110δ/p85α)係自Millipore(Bedford,MA)購得。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、HEPES及CHAPS係自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)購得。
PI3Kδ之AlphaScreenTM檢定
在來自Thermo Fisher Scientific之384孔REMP盤中以最終體積40μL進行激酶反應。抑制劑首先於DMSO中連續稀釋且添加至盤孔中,隨後添加其他反應組分。DMSO在檢定中之最終濃度為2%。在室溫下,在50mM HEPES(pH 7.4)、5mM MgCl2、50mM NaCl、5mM DTT及0.04% CHAPS中進行PI3K檢定。藉由添加ATP起始反應,將由20μM PIP2、20μM ATP、1.2nM PI3Kδ組成之最終反應混合物培育20分鐘。接著將10μL反應混合物轉移至以下淬滅緩衝液中之5μL 50nM生物素化I(1,3,4,5)P4中:50mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl、10mM EDTA、5mM DTT、0.1% Tween-20,繼之添加懸浮於含25nM PI(3,4,5)P3偵測蛋白之淬滅緩衝液中的10μL AlphaScreenTM供體珠粒及接受體珠粒。供體珠粒與接受體珠粒兩者之最終濃度為20mg/ml。在密封盤之後,在室溫下在黑暗位置處培育盤2小時。在Fusion-α微盤讀取器(Perkin-Elmer)上測定產物活性。藉由使用GraphPad Prism 3.0軟體對對照活性百分比對抑制劑濃度之對數之曲線進行擬合來進行IC50確定。
材料
脂質激酶受質磷酸肌醇-4,5-雙磷酸(PIP2)係自Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)購得。PI3K同功異型物α、β、δ及γ係自Millipore(Bedford,MA)購得。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS及CHAPS係自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)購得。
在來自Thermo Fisher Scientific之透明底96孔盤中以最終體積24μL進行激酶反應。抑制劑首先於DMSO中連續稀釋且添加至盤孔中,隨後添加其他反應組分。DMSO在檢定中之最終濃度為0.5%。在室溫下,在20mM MOPS(pH 6.7)、10mM MgCl2、5mM DTT及0.03% CHAPS中進行PI3K檢定。製備含有50μM PIP2、激酶及不同濃度抑制劑之反應混合物。藉由添加含有2.2μCi[γ-33P]ATP之ATP至最終濃度1000μM來起始反應。PI3K同功異型物α、β、δ及γ在檢定中之最終濃度分別為1.3、9.4、2.9及10.8nM。培育反應180分鐘且藉由添加100μL之1M磷酸鉀(pH 8.0)、30mM EDTA淬滅緩衝液來終止。接著轉移100μL反應溶液等分試樣至96孔Millipore MultiScreen IP 0.45μm PVDF過濾盤中(過濾盤分別用200μL 100%乙醇、蒸餾水及1M磷酸鉀(pH 8.0)預先濕潤)。在Millipore Manifold上在真空下抽吸過濾盤且用18×200μL含有1M磷酸鉀(pH 8.0)及1mM ATP之洗滌緩衝液洗滌。在藉由抽吸及吸水進行乾燥之後,將盤在培育箱中在37℃下風乾隔夜。Packard TopCount接頭(Millipore)接著連接於盤,隨後在各孔中添加120μL Microscint 20閃爍液(Perkin Elmer)。在密封盤之後,藉由在Topcount(Perkin-Elmer)上進行閃爍計數來測定產物之放射性。藉由使用GraphPad Prism 3.0軟體對對照活性百分比對抑制劑濃度之對數之曲線進行擬合來進行IC50確定。
材料
[γ-33P]ATP(10mCi/mL)係自Perkin-Elmer(Waltham,MA)購得。脂質激酶受質D-肌-磷脂醯肌醇4,5-雙磷酸酯(PtdIns(4,5)P2)D(+)-sn-1,2-二-O-辛醯基甘油基、3-O-磷酸基連接之(PIP2)(CAS 204858-53-7)購自Echelon Biosciences(Salt Lake City,UT)。PI3Kδ(p110δ/p85α)係自Millipore(Bedford,MA)購得。ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS及CHAPS購自Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)。麥胚凝集素(Wheat Germ Agglutinin,WGA)YSi SPA閃爍珠粒係自GE healthcare life sciences(Piscataway,NJ)購得。
在來自Thermo Fisher Scientific之聚苯乙烯384孔基質白色盤中以最終體積25μL進行激酶反應。抑制劑首先於DMSO中連續稀釋且添加至盤孔中,隨後添加其他反應組分。DMSO在檢定中之最終濃度為0.5%。在室溫下,在20mM MOPS(pH 6.7)、10mM MgCl2、5mM DTT及0.03% CHAPS中進行PI3K檢定。反應藉由添加ATP起始,最終反應混合物由20μM PIP2、20μM ATP、0.2μCi[γ-33P]ATP、4nM PI3Kδ組成。反應物培育210min且藉由添加懸浮於以下淬滅緩衝液中之40μL SPA珠粒終止:150mM磷酸鉀(pH 8.0)、20%甘油、25mM EDTA、400μM ATP。SPA珠粒之最終濃度為1.0mg/mL。在密封盤之後,各盤在室溫下振盪隔夜且在1800rpm下離心10分鐘,藉由在Topcount(Perkin-Elmer)上進行閃爍計數來測定產物之放射性。藉由使用GraphPad Prism 3.0軟體對對照活性百分比對抑制劑濃度之對數之曲線進行擬合來進行IC50確定。如藉由檢定A所確定,實例之IC50資料呈現於表B中。
為獲得B細胞,藉由在菲科爾-希帕克(Ficoll-Hypague)(GE Healthcare,Piscataway,NJ)上進行標準密度梯度離心自正常無藥物供體之周邊血液分離人類PBMC且與抗CD19微珠粒(Miltenyi Biotech,Auburn,CA)一起培育。接著根據製造商說明書,藉由使用autoMacs(Miltenyi Biotech)進行陽性免疫揀選來純化B細胞。
經純化之B細胞(2×105/孔/200μL)於RPMI1640、10% FBS及山羊F(ab’)2抗人類IgM(10μg/ml)(Invitrogen,Carlsbad,CA)中在不同量之測試化合物存在下於96孔超低結合盤(Corning,Corning,NY)中培養3天。接著添加含[3H]-胸苷(1μCi/孔)(PerkinElmer,Boston,MA)之PBS至B細胞培養物中並再持續12小時,之後藉由經GF/B濾器(Packard Bioscience,Meriden,CT)用水過濾來分離結合的放射性並且藉由用TopCount(Packard Bioscience)進行液體閃爍計數來量測。
Pfeiffer細胞株(彌漫性大B細胞淋巴瘤)係自ATCC(Manassas,VA)購得且維持在推薦培養基(RPMI及10% FBS)中。為量測化合物之抗增殖活性,在一定濃度範圍之測試化合物存在或不存在下,將Pfeiffer細胞與培養基一起塗鋪
(2x103個細胞/孔/200μl)至96孔超低結合盤(Corning,Corning,NY)中。在3-4日之後,接著添加含[3H]-胸苷(1μCi/孔)(PerkinElmer,Boston,MA)之PBS至細胞培養物中並再持續12小時,之後藉由經GF/B濾器(Packard Bioscience,Meridenj,CT)用水過濾來分離結合的放射性並且藉由用TopCount(Packard Bioscience)進行液體閃爍計數來量測。所選化合物之IC50資料呈現於表C中。
Ramos細胞(來自伯基特氏淋巴瘤之B淋巴球)係自ATCC(Manassas,VA)獲得且維持在RPMI1640及10%FBS中。細胞(3×107個細胞/管/3mL於RPMI中)在37℃下與不同量之測試化合物一起培育2小時且接著在37℃水浴中用山羊F(ab’)2抗人類IgM(5μg/mL)(Invitrogen)刺激17分鐘。經刺激之細胞在4℃下用離心法短暫離心且使用300μL溶解緩衝液(Cell Signaling Technology,Danvers,MA)製備全細胞提取物。對所得溶解產物進行音波處理且收集上清液。藉由根據製造商說明書使用PathScan磷酸基-Akt1(Ser473)夾心式ELISA套組(Cell Signaling Technology)分析上清液中Akt之磷酸化程度。
方法
雌性SCID小鼠(5至8週齡,Charles River Laboratories,Wilmington,MA)用含1×107個腫瘤細胞(Pfeiffer,ATCC #CRL-2632,Manassas,VA)及基質膠(BD Biosciences #354234)之0.2mL無菌鹽水接種。接種係在側腹上以皮下方式進行。在對培養之細胞接種之後3至6週收集腫瘤組織片段(約3mm×3mm)且替代細胞接種進行皮下植入。使用鈍頭鑷以固體碎片形式植入組織片段。視腫瘤尺寸而定,在腫瘤接種之後15至25日開始對帶有腫瘤之小鼠進行治療。對動物進行揀選以使各組中之平均腫瘤體積大致相等。在治療第一日,所有組中之最小平均腫瘤體積為150mm3且各組由7隻動物組成。經口(PO)向小鼠投與實驗治療劑實例347。治療頻率為每日2次,持續最少14日以達成功效。使用數位測徑規每週2至3次量測皮下腫瘤之尺寸。藉由在2個維度量測腫瘤且利用等式:體積=[長度×寬度2)]/2來計算腫瘤體積;其中較大數值為長度,且較小數值為寬度。若形成多個腫瘤,則最終體積為個別腫瘤之服從同一等式的總和:例如2個腫瘤;體積={[L1×(W1)2]/2}+{[L2 x (W2)2]/2}。對腫瘤生長之影響報告為腫瘤生長抑制百分比(TGI%)。TGI百分比用等式:(1-(Tx體積/對照體積))*100計算,其中對照體積為在既定日之媒劑或未治療腫瘤之體積,且Tx體積為在彼同日之任何治療組腫瘤體積。使用ANOVA:單因子試驗來評估治療與媒劑對照之間的統計差異。
結果
(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮(參見實例1)作為單一藥劑在彌漫性大B細胞淋巴瘤(一種NHL亞型)之Pfeiffer人類腫瘤異種移植物模型中進行評價。顯示Pfeiffer癌細胞在活體外對(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮之抗增殖作用敏感。因此,基於腫瘤細胞向免疫受損之SCID小鼠及攜帶腫瘤之小鼠中的皮下接種建立腫瘤模
型,該等小鼠以0.3、1、3或10mg/kg每日兩次接受口服劑量之媒劑或(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮,歷時14天。(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮治療隨著劑量之提高使腫瘤生長抑制了22%、24%、36%及58%(腫瘤生長抑制百分比)(參見,例如美國專利第9,932,341號)。
在本文所述之劑量遞增及劑量擴展研究中,(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(亦即化合物1C)之PK、PD、安全性及功效在復發的或難治性B細胞惡性腫瘤患者中評估。在不存在劑量限制性毒性(DLT)下化合物1C之PK特徵允許在整個每日一次(QD)給藥間隔期間在所有測試劑量下超過IC90之暴露程度。另外,食物效應分析之結果表明化合物1C可不考慮進餐時間來給予。離體PD檢定中的pAKT之近最大抑制與暴露資料一致。PI3Kδ單一療法及組合療法之結果論述於以下實例F-H中。
研究設計及患者
劑量遞增及劑量擴展研究以多個部分進行:化合物1C單一療法之劑量遞增(部分1),繼之以群組擴展(部分3);化合物1C+itacitinib劑量遞增(部分2),繼之以群組擴展(部分3);及化合物1C+R-ICE(利妥昔單抗加依弗醯胺、卡鉑及依託泊苷)劑量評價及擴展(部分6)(NCT02018861)。合格患者(年齡18歲)已經診斷有B細胞來源之淋巴惡性腫瘤,包括惰性或侵襲性B細胞NHL惡性腫瘤、轉化型NHL組織學及霍奇金氏淋巴瘤(HL),其已經復發或為先前標準療法所難治的。排除患有伯基特淋巴瘤及前驅B淋巴胚細胞性白血病/淋巴瘤之患者。合格患者具有東部合作腫瘤學小組(Eastern Cooperative Oncology Group)表現
狀態(ECOG PS)1(劑量遞增)或2(劑量擴展);具有足夠的心、肝及腎功能;預期壽命12週;已接受1個先前治療方案;以及對以下治療手段無反應或非候選者:造血(H)SCT或其他潛在治療療法。
若患者具有以下病史,則將排除在外:未治療的、有症狀的或不穩定的腦轉移;脊髓壓迫;累及中樞神經系統之淋巴瘤(允許在化合物1C單一療法擴展群組A[B細胞惡性腫瘤]及化合物1C+itacitinib組合擴展群組中);或6個月內接受同種異體造血幹細胞移植(HSCT)或招募3個月內接受自體HSCT。除非經醫療監督者批准,否則自化合物1C單一療法群組中排除PI3Kδ抑制劑之先前治療,且自化合物1C+itacitinib組合療法群組中排除先前JAK抑制劑。
招募72個患者並且用化合物1C單一療法(中值年齡,66[範圍,30-89]歲)治療(表1)。治療之中值(範圍)持續時間為4.0(0.2-22.7)個月。在資料截止時,其中有11個受檢者已中止研究治療,主要關於疾病進展(n=35[49%])及不良事件(AE)(n=14[19%])。
給藥
對於化合物1C單一療法,每日一次(QD)經口自投與化合物1C。在禁食狀態下投與化合物1C,例外之處為患者加入視情況選用之食物效應群組,直至方案修正案容許不考慮食物進行投藥。治療持續至不可接受之毒性或疾病進展為止。在劑量遞增(參見表2C)期間,用5mg QD治療初始單患者群組且使用3+3設計招募後續的群組,以鑑別21天觀察期內之任何劑量限制性毒性
(DLT;在表2A中定義)。若DLT在頭3個患者之>1個中或在6個患者之總群組中出現,則認為超過最大耐受劑量(MTD)且將下一個較低可允許劑量水準定義為MTD。所有高達45mg QD之劑量在21天之DLT觀察期中皆耐受良好,且因此不被鑑別為MTD。然而,在較長時期(>3個月)上觀察到結腸炎之發生,其引起給藥方案之改變。方案經修正以包括經修改之給藥時間表,其中基於PK模擬,每日給藥繼之以每週給藥(參見論述)。在招募時或此方案修正案之後的患者在頭9週接受化合物1C 20mg QD,繼之每週一次(QW)接受化合物1C 20mg;將已接受化合物1C 20mg QD持續9週之患者轉入QW時間表。符合方案修正、進行中及新近招募之患者需要進行針對耶氏肺孢子蟲(Pneumocystis jiroveci)肺炎(PJP)之預防性治療。
對於化合物1C+itacitinib組合,使用3+3設計進行化合物1C之劑量遞增,由小於對於化合物1C單一療法確定的推薦劑量大約25%之化合物1C劑量開始。itacitinib劑量中斷之標準概述於表2A中。對於每個群組,以300mg QD劑量共投與itacitinib。
對於化合物1C+R-ICE組合,使用3+3設計進行化合物1C之劑量遞增,採用低於對於化合物1C確定之推薦劑量大約25%之起始劑量。根據制度實踐或符合方案投與R-ICE化療組分。
評估
在週期1之第1天、第8天及第15天以及每個後續治療週期之第1(±3)天評估患者。關鍵研究評估之時間表展示於表2B中。
主要終點為化合物1C單一療法、化合物1C+itacitinib、或化合物1C+R-ICE之安全性及耐受性,如藉由治療期間出現的不良事件(TEAE)、臨床實驗室評估、體格檢查結果及12導聯心電圖之概述所評估。使用Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.03版評估TEAE之嚴重程度。
次要終點為功效及PK。藉由最佳總反應率(ORR)量測功效,ORR係定義為達成部分反應(PR)或完全反應(CR)的患者之比例。基於以下標準每9週評
價反應(每一研究者評估):HL及NHL之淋巴瘤反應標準盧加諾(Lugano)分類(Cheson B.D.等人,Journal of Clinical Oncology,2014;32(27):3059-3067)、國際工作組對慢性淋巴球性白血病(CLL)之慢性淋巴球性白血病標準(Hallek M.等人,Blood,2008;111(12):5446-5456;Cheson B.D.等人,J Clin Oncol,2012;30(23):2820-2822))、以及VIth國際研習會對華氏巨球蛋白血症(WM)之華氏巨球蛋白血症反應評估(Owen R.G.等人,Br J Haematol,2013;160(2):171-176)。若患者對治療之反應藉由PET及CTI/MRI來評估,則將PET結果用於反應終點;若PET結果不能用於評估,則將CT/MRI結果用於評估;若其為可用於患者之唯一評估形式,則將CT/MRI用於反應終點。
探索性終點包括:反應持續時間(DOR,自首次反應至死亡或疾病進展(以先出現的為準)之持續時間);無進展生存期(PFS,自首次研究劑量至死亡或疾病進展(以先出現的為準)之持續時間);群體PK;PI3Kδ抑制之間的藥效學(PD)關係(如藉由離體磷酸化AKT[pAKT]檢定所確定)。
統計方法
對安全性/意向性治療群體進行安全性、耐受性及功效分析,其包括接受1個劑量之化合物1C、itacitinib、或R-ICE組分中之任一種的所有招募患者。PK及PD分析包括具有可用PK/PD資料的在安全性/意向性治療群體中之所有患者。所有統計分析在性質上為探索性的且使用描述統計學進行概述。用基於二項式分佈之精確方法計算的95%置信區間(CI)估計ORR。用其個別95% CI表現中值DOR及PFS之Kaplan-Meier估計值。
另外的患者排除標準
另外的患者排除標準包括:在4週內有放射治療、在28天(或5個半衰期,以更長的為準)內有調查研究藥物、在21(對於亞硝基脲42)天(或5個半衰期,以更長的為準)內有經批准之抗癌藥(以下除外:類固醇,10mg強的松,
每日)、未分辨之毒性等級2、當前或最近臨床上有意義之感染史、總膽紅素1.2×正常值上限(ULN)、鹼性磷酸酶2.5×ULN、天冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶2.0×ULN、或基於Cockroft-Gault式,肌酐清除率<50mL/min。
符合方案R-ICE給藥時間表
符合方案,根據以下時間表在3個21天週期中投與R-ICE:在週期1之第1天及第2天、以及週期2及3之第1天,利妥昔單抗375mg/m2;在每個週期之第3天,經24小時,藉由連續靜脈內(IV)輸注,依弗醯胺5000mg/m2;在第3天,藉由IV輸注,卡鉑(曲線下面積=5mg/mL;最大劑量800mg);在第3天至第5天,藉由IV,依託泊苷100mg/m2。
此分析包括來自招募至化合物1C單一療法劑量遞增(5-45mg QD)及擴展(20mg QD及30mg QD)群組中的患者之資料。
劑量遞增及群組擴展
在化合物1C單一療法劑量遞增及擴展期間每劑量水準之患者數目示於表2C中。未鑑別出DLT,未達到MTD,並且擴展20mg QD及30mg QD劑量。
化合物1C之藥物動力學及藥效學
所測試之所有劑量皆保持高於給藥間隔期間靶標抑制之IC90,如圖1A所示;由20mg QD劑量之化合物1C產生的C最大及C波谷分別為pAKT抑制之IC90的16倍及2倍。進行PK模擬以支持20mg QW給藥時間表之選擇,PK模擬估計由此時間表產生之血清化合物1C水準將超過靶抑制之IC90持續~36小時並且將有最小抑制至不抑制持續大約一半之給藥間隔。在單獨多劑量投與化合物1C之後,化合物1C快速地達到血漿濃度峰值,其中中值t最大為0.5至1小時。隨後,化合物1C血漿濃度以單相方式下降,其中平均末相處置t½為8.6至11.5小時。在穩態下,劑量比例似乎在介於5與45mg QD之間觀察到,如圖1B所示。
在12個患者中分析食物效應。雖然與禁食狀態相比化合物1C與高脂肪餐之共投與使C最大減小了42%,但其對曲線下面積具有適度影響(AUC;10%減小)。AUC之攝食對比禁食幾何平均比率為0.90(90% CI:0.68-1.18)。
在給藥後長達6小時,在所有化合物1C劑量下觀察到近最大PI3Kδ抑制,如藉由對全血中之pAKT水準的作用所量測,如圖4所示。
安全性及耐受性
在合併的所有劑量群組中及在20mg QD群組中>10%患者中出現之TEAE示於表3中。
在所有患者中最常見的(30%)任何等級之非血液TEAE為腹瀉/結腸炎(36%)、噁心(36%)、疲勞(31%)及皮疹(31%)。一名患者(1%)分別經歷3級肺實質發炎及3級巨細胞病毒結腸炎,且7名患者(10%)經歷肺炎(3級,n=3[4%])。在30%患者中出現的治療期間出現的實驗室異常示於表4中。任何等級及3/4級嗜中性球減少之新發/惡化分別出現於32名患者(44%)及14名患者(19%)中(表4)。>2名患者所經歷之SAE為腹瀉/結腸炎(n=9[13%])、發熱(n=4[6%])、低血壓(n=3[4%])及敗血症(n=3[4%])。感染及侵染之任何等級SAE(系統器官分類)出現於11名患者(15%)中,包括於2患者中之肺炎(3%)。
在所關注之TEAE中,至3/4級腹瀉/結腸炎發作之中值(範圍)時間為5.7(1.6-14.9)個月且至3/4級皮疹發作之中值(範圍)時間為2.9(1.5-9.3)個月。AST及ALT升高分別出現於21(29%)及20(28%)個患者中;所有事件皆為1級,例外的是在2個患者中之4個事件(1個患者有以下各1個事件:3級AST及2級ALT升高,皆出現於最後一劑化合物1C之後>30天;1個患者有以下各1個事件:3級AST及ALT升高,認為是繼發於敗血症)。膽紅素升高出現於8(11%)個患者中;所有事件皆2級,例外的是在最後一劑之後>30天出現的1個3級事件。AST及ALT水準隨時間之變化示於圖5A-5B中。不存在PJP之TEAE或腸穿孔。5個患者(7%)經歷高血壓(所有皆為1/2級);7個(10%)經歷高血糖(所有皆為1/2級,除1個3級之外)。
任何等級之TEAE導致在30個患者(42%)中之化合物1C給藥中斷、在4個患者(6%)中之劑量減少、及在14個患者(19%)中之治療中止。導致化合物1C給藥中斷之最常見的非血液TEAE為腹瀉/結腸炎(11/72[15%])及發熱(4/72[6%])。導致死亡之TEAE出現於2個患者中(呼吸衰竭,及呼吸衰竭與敗血症);認為皆與化合物1C無關。
長期耐受性及給藥
在實施QW給藥時間表之前,接受化合物1C單一療法之患有DLBCL、FL、MCL及MZL之9/31患者(29%)由於TEAE而中止,最常見的(n
2)為腹瀉/結腸炎(n=3[10%])或皮疹(n=2[6%]);然而,在治療頭9週中,沒有患者因為治療相關AE而中止。至資料截止日期為止,72個招募患者中有26個(36%)已接受化合物1C之QW給藥(在接受QD給藥持續至少9週之後),中值(範圍)為2.5(1.2-9.6)個月且總計為105個患者月;46個患者(64%)僅接受QD給藥;沒有患者仍在QD給藥之頭9週中。26個患者中有4個由於先前劑量減少(1個以5mg且3個以10mg)而以<20mg劑量開始QW時間表。在接受QW給藥之26個患者中,8個(31%)中斷劑量(在>1個患者中導致劑量中斷之TEAE為腹瀉及嗜中性球減少[各n=2]),1個(4%)減少劑量(由於膿皰疹),且沒有患者由於TEAE而中止治療。接受QW給藥之四個患者(15%)在QW給藥期期間經歷總計6個SAE(腹痛、腹瀉、發熱、支氣管炎、敗血症及脫水,各n=1)。在QW給藥期間沒有報告4級非血液TEAE。兩個患者出現3級腹瀉及皮疹(各n=1[4%]);兩個事件皆出現在由QD給藥轉換之後不久。。沒有報告新的/惡化的4級嗜中性球減少,且一個患者在QW給藥期間報告新的/惡化的4級血小板減少。
功效
在可評估患者中之ORR因疾病類型而變化,如表5中所示。在基線及基線後具有可評估病變尺寸的患者中,深度反應(在靶病變尺寸上與基線相比有>75%減小)出現在患有邊緣區淋巴瘤(MZL)之4/7個患者(57%)、患有濾泡性淋巴瘤(FL)之7/14個患者(50%)、患有套細胞淋巴瘤(MCL)之3/8個患者(38%)及患有彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之2/20個患者(10%)中(圖2)。在具有此等腫瘤類型之患者中,大多數(93%)反應發生在首次評估(~9週),如圖6所示。在接受QW給藥之患者中觀察到持久反應(>6個月)且幾個患者留在QW時間表中持續至少8個月,如圖3所示,包括投與10mg QW之2個患者。反應之中值持續時間為13.5個月(95% CI:8.3-18.8)(對於DLBCL)、4.4個月(95% CI:2.1-NE)(對於MZL),且沒有達到FL或MCL。圖7展示實現化合物1C單一療
法之完全反應的患者之代表性正電子發射斷層掃描攝影術(PET)圖像。患者<65歲,其中套細胞淋巴瘤沒有累及骨髓(靶病變,98mm×58mm)並且已接受1次先前治療(R-HyperCVAD)。用化合物1C(30mg,每日一次)治療後,患者在第9週達成完全反應。
與itacitinib組合之化合物1C
招募11個患者且用化合物1C+itacitinib治療。化合物1C與itacitinib治療之中值(範圍)持續時間為2.1(1.0-10.3)個月。在資料截止時,在2個患者(18%)中進行治療;8個患者(73%)由於疾病進展中止治療,且1個(9%)由於TEAE中止治療。
在用化合物1C+itacitinib治療之11個患者中,8個接受化合物1C 20mg QD且3個接受化合物1C 30mg QD;所有患者均接受itacitinib 300mg QD。未觀察到DLT。九個患者(82%)經歷TEAE,5個(45%)具有3/4級TEAE,且2個(18%)具有SAE。最常見的任何等級TEAE(n2)為噁心、疲勞(各n=5)、咳嗽、高血壓、嘔吐(各n=3)、食欲減退、高血糖、流淚增加、口腔皰疹及心動過速(各n=2)。5個患者經歷3/4級TEAE:3級脊髓壓迫、3級頑固性疼痛及3級鹼性磷酸酶升高(n=1);3級惡化高脂血症(n=1);3級高血壓(n=1);3級腹瀉及3級脫水(n=1);以及3級高血壓及4級高鈣血症(n=1)。一個患者具有新
的/惡化的4級血液實驗室異常(血小板減少)。報告各一個SAE:3級脫水及4級高鈣血症。兩個患者(18%)具有造成化合物1C及itacitinib之劑量中斷的TEAE,且1個患者(9%)具有造成化合物1C及itacitinib之中止的TEAE;沒有患者具有造成劑量減少之TEAE。沒有TEAE導致死亡。
在可評估患者中,患有CLL(1/1)及FL(1/1)之患者達成CR/完全代謝反應之最佳總反應;患有MCL(1/1)及經典HL(1/2)之患者達成部分代謝反應之最佳總反應。患有DLBCL之所有6個患者及患有經典HL之2個患者中之1個具有PD/進行性代謝疾病之最佳總反應。
與R-ICE組合之化合物1C
用化合物1C+R-ICE治療5個患有DLBCL之患者。化合物1C治療之中值(範圍)持續時間為2.3(1.5-3.7)個月;4個患者各自接受3週期之R-ICE,且1個患者接受2週期之R-ICE。至資料截止日期為止,所有患者由於醫師決定(n=2)、進行性疾病、不良事件及其他(各n=1)而中止治療。在5個患者中,4個接受化合物1C 15mg QD且1個接受20mg QD。未觀察到DLT。最常見的任何等級非血液TEAE(2個患者)為眩暈(n=3)、脫髮、便秘、體液過多、頭疼、低鉀血症及盜汗(各n=2)。3個患者報告新的/惡化的4級血小板減少且2個患者報告新的/惡化的4級嗜中性球減少。兩個患者(40%)經歷SAE,1個患者經歷3級急性腦病(與依弗醯胺有關),且1個經歷2級心房撲動與心房顫動及3級呼吸困難、嗜中性球減少及發熱性嗜中性球減少(所有均與化合物1C及R-ICE有關)。三個患者(60%)具有造成化合物1C及R-ICE皆劑量中斷的TEAE,1個患者(20%)具有造成僅化合物1C劑量中斷之TEAE,且1個患者(20%)具有造成化合物1C及R-ICE皆中止的TEAE;沒有患者具有造成劑量減少之TEAE。沒有TEAE導致死亡。
在用化合物1C+R-ICE治療之5個患者中,3個患者達成完全代謝反應(3個患者中之1個表示需要繼續SCT)且2個患者具有穩定的疾病作為最佳反應。
化合物1C顯示出相對於第一代PI3K抑制劑(例如艾代拉里斯及duvelisib)之差異安全性概況(Coutré S.E.等人,Leukemia & Lymphoma.2015;56(10):2779-2786;Flinn I.W.等人,Blood,2018;131(8):877-887),最明顯由幾乎不存在等級2之轉胺酶升高指示。與庫潘尼西(copanlisib),亦即在美國經批准作為治療復發FL之單一療法的pan-PI3K抑制劑(ALIQOPATM.(庫潘尼西)用於注射、靜脈內使用,U.S.Whippany,NJ:Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc.;2017)不同,亦不存在臨床上有意義之高血壓或高血糖,大概係由於化合物1C對於PI3K之δ同功異型物的高選擇性。雖然沒有觀察到PJP,但方案修正案響應於在不同1期研究中報告之PJP感染經由研究做出PJP預防強制性部分,該研究將化合物1C與派姆單抗組合使用。
腹瀉/結腸炎及皮疹(PI3K抑制劑常見之毒性)為此項研究中觀察到的2種最頻發之毒性;然而,大部分腹瀉事件為1級或2級且為可管理的。大多數3/4級腹瀉/結腸炎及皮疹在首次疾病評估之後出現;總體上,任何等級腹瀉/結腸炎或皮疹在9/72(13%)個患者中導致治療中止,包括3個患有腹瀉/結腸炎之患者,他們在用相同劑量再激發之後呈陽性。僅在QD給藥期間(最早出現在治療21天之後)觀察到4級嗜中性球減少(6%)。與20mg QD劑量相關之安全性概況一般與針對所有組合劑量觀察到的且與針對每個個別劑量水準(資料未示出)觀察到的一致,但相對較少患者在低於20mg QD及高於30mg QD之水準下給藥。
化合物1C之長期給藥造成遲發性TEAE,由此導致治療中斷。為了改善化合物1C之長期耐受性同時保持高反應率,執行經改良之給藥方案(20mg QD持續9週,繼之以20mg QW)。維持每日給藥時間以保留反應快速發生之可能性(在實施之時,投與20mg QD的所有11個患有NHL之患者已達成目標反應,其中10個在首次疾病評估時出現)。給藥方案之間歇部分(執行其以降低遲發性TEAE之發生率)係基於用庫潘尼西之比較PK/PD模擬(Patnaik A.等人,Annals of Oncology,2016;27(10):1928-1940)。在不受理論約束之情況下,預期20mg QW方案提供與庫潘尼西之QW給藥所期望之類似的pAKT抑制。令人鼓舞地,基於在105個患者月期期間積累之資料,接受QW給藥之26個患者中沒有一個因為TEAE而中止研究治療。此觀察結果與不存在結腸炎、4級非血液TEAE及嗜中性球減少、以及低發生率之3級腹瀉及皮疹(各n=1)組合提示QW時間表比使用本文所評價之劑量的連續QD時間表更好地耐受。
化合物1C單一療法在復發或難治性B細胞NHL中以10mg QD至45mg QD範圍內之劑量實現快速、深度及持久目標反應之高發生率。在所有亞型中之ORR在30%至78%範圍內(DLBCL:30%;MCL:67%;FL:71%;MZL:78%)且深度反應出現在>30%患者中。有趣的是,在先前已用依魯替尼治療之患有MCL的4個患者之2個中觀察到目標反應;此等反應中之1個在資料截止時在大約6個月時在進行中。在患有DLBCL之患者中,相對於患有ABC亞型之彼等(n=2),招募實質上更多的患有GCB亞型之患者(n=19)。此等小的、不成比例之數量不足以確定化合物1C是否在一種亞型中比在其他中更具活性。在此等NHL亞型之所有4個中皆觀察到持久反應,包括在FL中~17個月,在MZL中~10個月,在MCL中14個月,及在DLBCL中~19個月,所有皆QW給藥且其中2個(FL及MZL)在資料截止時具有進行中之反應。總而言之,此等資料提示化合物1C之QW給藥在患有B細胞NHL之患者中可實現持久反應。
來自組合研究之PK及安全資料顯示化合物1C可與300mg QD劑量之itacitinib安全地組合。類似地,化合物1C與R-ICE之組合亦似乎是耐受的。需要另外的研究來評價與R-ICE組合的化合物1C之安全性及對於每個組合之提高的功效之可能性。
化合物1C在患有復發或難治性B細胞惡性腫瘤之患者中顯示出伴有快速及深度反應之抗腫瘤活性以及高反應率及差異毒性概況。本文所述之經改良之給藥方案似乎改善化合物1C之長期耐受性並且能夠在若干患者中實現持久反應。在此提出之功效、安全性、PK及PD資料支持化合物1C單一療法在所選NHL亞型(DLBCL[NCT02998476]、FL[NCT03126019]、MZL[NCT03144674]及MCL[NCT03235544])中在進行中的2期研究中之進一步調查。1期研究亦在進行中,其探究在患有NHL(NCT03039114;NCT03424122)之患者中的若干組合策略。
在此研究中,與JAK1抑制劑組合每日一次向受檢者投與20mg化合物1C,持續8週。第8週之後,基於區組隨機化,將受檢者分配至2個維持劑量組之1個中。在一個組中,每日一次向受檢者投與5mg化合物1C。在第二組中,每週一次向受檢者投與20mg化合物1C。
藉由治療期間出現的不良事件(TEAE)、臨床實驗室評估、體格檢查結果及12導聯心電圖之概述評估化合物1C之安全性及耐受性。使用Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.03版評估TEAE之嚴重程度。次要終點為功效及PK,如實例E中所述。
在不受理論約束的情況下,咸信化合物1C之5mg每日一次維持劑量提供與化合物1C之20mg每週一次維持劑量類似的安全性及耐受性。
在表現出對魯索替尼單一療法之次最佳反應的患有原發性或繼發性骨髓纖維化(MF)(例如,PMF、PPV-MF或PET-MF)之患者中評價與魯索替尼組合之化合物1C。將研究設計為三個部分,如下:
部分1,安全性試實行:3+3設計;魯索替尼+化合物1C,以10mg或20mg QD之劑量投與,持續8週,繼之以10mg或20mg QW。
部分2,隨機化期(1:1):組1:魯索替尼+化合物1C,以10mg QD之劑量投與,持續8週,繼之以10mg QW。組2:魯索替尼+化合物1C,以20mg QD之劑量投與,持續8週,繼之以20mg QW。
部分3:另外的給藥方案,包括連續每日給藥。
在魯索替尼單一療法下之「次最佳反應」係定義如下:●患者:用魯索替尼治療6個月,用穩定的劑量,持續8週,在招募之前立即進行(先前魯索替尼之可接受之劑量:5mg-25mg BID);及●在篩選時,於體格檢查中在左肋下緣下>10cm處可觸及脾臟;或●在篩選隨訪時,於體格檢查中在左肋下緣下5cm-10cm處可觸及脾臟及骨髓纖維化之活動性症狀,各自定義為1個症狀評分5;或2個症狀評分3,使用以下篩選症狀形式:對於7種症狀之每一種有10分尺度。症狀包括:盜汗、搔癢、腹部不適、左肋下痛、早飽、骨/肌肉痛、及不活動。
化合物1C+魯索替尼研究之給藥方案及初步結果展示於附錄A中,其揭示內容以引用之方式全部併入本文中。如附錄A中所示,用化合物1C之附加療法在對魯索替尼單一療法具有次最佳反應的患有MF之患者中似乎提供另外的臨床益處。在第12週觀察到56%之患者中有脾臟體積減小,其中症狀改善早在4週時出現;在24週時的中值症狀改善為36%。化合物1C與魯索替尼之組合在患者中耐受良好,在部分1中沒有劑量限制性毒性(DLT)且具有預期的3/4
級副作用(AE)概況。在17個治療>6月之患者中,僅2(7%)由於AE而中止。PI3Kδ抑制劑所常見的AE(諸如肝臟、皮疹及結腸炎)為罕見的。
除本文所述之彼等修改之外,本發明之各種修改亦將為熟習此項技術者根據以上描述顯而易知。該等修改亦意欲落入所附申請專利範圍的範圍內。本申請案中引用之各參考文獻,包括所有專利、專利申請案及公開案皆以全文引用的方式併入本文中。
Claims (52)
- 一種治療患者之疾病的方法,其中該疾病與PI3Kδ激酶之異常表現或活性有關,該方法包含:i)在約2週至約12週之第一時段向該患者投與約3mg/天至約50mg/天之第一劑量的PI3Kδ抑制劑;以及ii)在該第一時段結束時向該患者投與第二劑量的該PI3Kδ抑制劑,該第二劑量小於該第一劑量並且為:(a)約2.5mg/天或更少;或(b)約50mg/週或更少;且其中該第二劑量係在該第一時段之後出現的第二時段期間投與。
- 如申請專利範圍第1項之方法,其中該第一劑量為約20mg/天。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之方法,其中該第一時段為約8週至約12週。
- 如申請專利範圍第1項或第2項之方法,其中該第一時段為約8週。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之方法,其中該第一時段期間的該第一劑量減小。
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法,其中該第二劑量為約2.5mg/天或更少。
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法,其中該第二劑量為約2.5mg/天。
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法,其中該第二劑量為約50mg/週或更少。
- 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法,其中該第二劑量為約20mg/週。
- 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項之方法,其中該第二時段期間的該第二劑量減小。
- 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之方法,其中該患者已經鑑定為表現出一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀。
- 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之方法,其中該患者已經鑑定為在該第一時段期間表現出該一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀。
- 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之方法,其中當該患者已經鑑定為表現出該一或多種與一或多個治療期間出現的不良事件(TEAE)相關之症狀時,該第一時段結束。
- 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之方法,其中該一或多個治療期間出現的不良事件包括以下一或多者:腹瀉/結腸炎、噁心、疲勞、皮疹、嗜中性球減少、發熱、低血壓、敗血症、呼吸衰竭、肺實質發炎、肺炎、高血壓、高血糖、腹痛、支氣管炎、脫水、血小板減少、咳嗽、嘔吐、食欲減退、流淚增加、口腔皰疹、心動過速、脊髓壓迫、難治性疼痛、鹼性磷酸酶升高、轉胺酶升高、高脂血症、高鈣血症、眩暈、脫髮、便秘、體液過多、頭疼、低鉀血症、盜汗、腦病、心房撲動、心房顫動及呼吸困難。
- 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之方法,其中該一或多個治療期間出現的不良事件包括以下一或多者:腹瀉/結腸炎、噁心、疲勞、皮疹、咳嗽、嘔吐、眩暈、發熱、低鉀血症、腹痛、便秘、食欲減退、盜汗、搔癢、背痛、寒戰、白血球減少、嗜中性球減少、淋巴球減少、血小板減少及貧血。
- 如申請專利範圍第1項至第13項中任一項之方法,其中該一或多個治療期間出現的不良事件包括腹瀉/結腸炎及皮疹中之一或多者。
- 如申請專利範圍第14項至第16項中任一項之方法,其中該腹瀉/結腸炎包括以下一或多者:腹瀉、結腸炎、小腸結腸炎、胃腸炎、顯微鏡下結腸炎及巨細胞病毒結腸炎。
- 如申請專利範圍第14項至第17項中任一項之方法,其中該皮疹包括以下一或多者:剝脫性皮炎、皮疹、紅斑疹、斑點狀皮疹、斑丘疹、瘙癢性皮疹、剝脫性皮疹、全身性皮疹、流行性皮疹及膿皰疹。
- 如申請專利範圍第14項至第18項中任一項之方法,其中該嗜中性球減少包括發熱性嗜中性球減少。
- 如申請專利範圍第14項至第19項中任一項之方法,其中該轉胺酶升高包括丙胺酸轉胺酶(ALT)升高、天冬胺酸轉胺酶(AST)升高或其組合。
- 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑係選自:4-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯啶-2-酮;及5-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮;或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑為4-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯啶-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第22項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑為(S)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第22項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑為(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第22項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑為(S)-4-(3-((R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第22項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑為(R)-4-(3-((R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第22項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑為4-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}吡咯啶-2-酮之醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第27項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑為(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。
- 如申請專利範圍第27項之方法,其中該鹽為(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮與鹽酸之化學計算比為1:1之鹽。
- 如申請專利範圍第27項之方法,其中該鹽為結晶。
- 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑為5-{3-[1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第31項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑為(R)-5-{3-[(R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第31項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑為(R)-5-{3-[(S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第31項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑為(S)-5-{3-[(S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第31項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑為(S)-5-{3-[(R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基}-1,3-噁唑啶-2-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之方法,其中該疾病係選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma,HL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia,WM)。
- 如申請專利範圍第36項之方法,其中該邊緣區淋巴瘤(MZL)係選自結節外MZL、結節性MZL、脾MZL及未知MZL亞型。
- 如申請專利範圍第36項之方法,其中該霍奇金氏淋巴瘤(HL)係選自經典霍奇金氏淋巴瘤(HL)及結節性淋巴球為主型HL。
- 如申請專利範圍第36項之方法,其中該彌漫性大B細胞淋巴瘤係選自活化的B細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)及生髮中心B細胞(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)。
- 一種治療患者之疾病的方法,其中該疾病係選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及華氏巨球蛋白血症(WM),該方法包含:i)在約8週至約9週之第一時段向該患者投與約20mg/天至約50mg/天之第一劑量的(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽;以及ii)在該第一時段之後出現的第二時段向該患者投與第二劑量之該(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽,該第二劑量為約2.5mg/天或更少。
- 一種治療患者之疾病的方法,其中該疾病係選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及華氏巨球蛋白血症(WM),該方法包含:i)在約8週至約9週之第一時段向該患者投與約20mg/天至約50mg/天之第一劑量的(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽;以及ii)在該第一時段之後出現的第二時段向該患者投與第二劑量之該(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽,該第二劑量為約20mg/週至約50mg/週。
- 一種治療患者之疾病的方法,其中該疾病係選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及華氏巨球蛋白血症(WM),該方法包含:i)在約8週之第一時段向該患者投與約20mg/天之第一劑量的(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽;以及ii)在該第一時段之後出現的第二時段向該患者投與第二劑量之該(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽,該第二劑量為約2.5mg/天。
- 一種治療患者之疾病的方法,其中該疾病係選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及華氏巨球蛋白血症(WM),該方法包含:i)在約8週之第一時段向該患者投與約20mg/天之第一劑量的(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽;以及ii)在該第一時段之後出現的第二時段向該患者投與第二劑量之該(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽,該第二劑量為約20mg/週。
- 一種治療患者之疾病的方法,其中該疾病與PI3Kδ激酶之異常表現或活性有關,該方法包含:i)在約2週至約12週之第一時段向該患者投與約3mg/天至約50mg/天之第一劑量的PI3Kδ抑制劑;以及 ii)在該第一時段結束時向該患者投與第二劑量之該PI3Kδ抑制劑,該第二劑量小於該第一劑量並且介於約2.5mg/天與約7.5mg/天之間;並且其中該第二劑量係在該第一時段之後出現的第二時段期間投與。
- 如申請專利範圍第44項之方法,其中該第二劑量為約3.0mg/天至約7.0mg/天。
- 如申請專利範圍第44項之方法,其中該第二劑量為約4.0mg/天至約6.0mg/天。
- 如申請專利範圍第44項之方法,其中該第二劑量為約5.0mg/天。
- 如申請專利範圍第44項至第47項中任一項之方法,其中該PI3Kδ抑制劑為(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮鹽酸鹽。
- 如申請專利範圍第44項至第48項中任一項之方法,其中該疾病係選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏淋巴瘤(HL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤(MZL)及華氏巨球蛋白血症(WM)。
- 如申請專利範圍第49項之方法,其中該邊緣區淋巴瘤(MZL)係選自結節外MZL、結節性MZL、脾MZL及未知MZL亞型。
- 如申請專利範圍第49項之方法,其中該霍奇金氏淋巴瘤(HL)係選自經典霍奇金氏淋巴瘤(HL)及結節性淋巴球為主型HL。
- 如申請專利範圍第49項之方法,其中該彌漫性大B細胞淋巴瘤係選自活化的B細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)及生髮中心B細胞(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)。
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