JP6847958B2 - がんの治療方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本願は、2015年12月24日出願の米国暫定特許出願第62/387,383号、2016年4月18日出願の米国暫定特許出願第62/324,211号、2016年6月15日出願の米国暫定特許出願第62/350,602号、2016年11月11日出願の米国暫定特許出願第62/421,109号、及び2016年11月11日出願の米国暫定特許出願第62/421,171号に対する優先権を主張するものであり、それらは全体において、及び全ての点に関して本明細書に組み込まれる。
免疫療法の目指すところは、細胞傷害性T細胞応答を働かせて、がんを根絶することにある。自己抗原に対する反応、又は過剰反応を防ぐため、PD1/2、CTLA4及びアデノシンなどの複数の阻害チェックポイントシグナルが存在する。細胞外アデノシンであるプリンヌクレオシドは、複数の組織型の細胞表面で発現されるエクトヌクレオチダーゼCD73及びCD39を介してアデノシン三リン酸(ATP)からの変換により、急性炎症プロセス時に産生される。通常、アデノシンが上昇することで、標的細胞上のそれの細胞外Gタンパク質結合受容体(A1R、A2AR、A2BR、及びA3Rなど)に結合することで感染又は虚血などの刺激に応答して過剰な傷害から宿主を保護し、治癒を開始する{Hasko 2008}。しかしながら、複数の腫瘍型が、急性期反応を十分超える細胞外アデノシンレベルを活発に維持して、複数の機序によって宿主の免疫応答を弱めることができる{Antionioli 2013}。悪性細胞による微小環境でのアデノシン上昇が、かなりのCD39を発現する制御性T細胞(Treg)をその領域に動員し、さらにアデノシンレベルを上昇させる{Sica 2010}。
がん細胞も、直接アデノシンを利用するようである。結果的に、アデノシンは、適応系への腫瘍抗原の非効率的提示を生じさせることで、腫瘍増殖を促進する。従って、有効ながん治療が当業界では必要とされている。本明細書で提供される方法及び組成物は、当業界におけるこれら及び他の欠陥に取り組むものである。
1態様では、治療を必要とする対象者でのがんの治療方法が提供される。その方法は、対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。
別の態様では、治療を必要とする対象者でのがんの治療方法が提供される。その方法は、対象者に対して、治療上有効量の下記式のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含む。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。記号n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。記号m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。そして、記号v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
1態様において、T細胞の活性化方法が提供される。その方法は、T細胞をA2A受容体拮抗薬と接触させることを含み、そのA2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。記号n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。記号m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。記号v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
1態様において、細胞のA2A受容体活性を阻害する方法が提供される。その方法は、細胞をA2A受容体拮抗薬と接触させることを含み、当該A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。記号n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。記号m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。記号v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
1態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫応答の上昇方法が提供される。その方法は、対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。
別の態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫応答の上昇方法が提供される。その方法は、対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、当該A2A受容体拮抗薬は下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。記号n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。記号m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。記号v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
1態様において、治療を必要とする対象者における制御性T細胞の量に対するCD8陽性細胞の量の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。
1態様において、治療を必要とする対象者における制御性T細胞の量に対するCD8陽性細胞の量の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、当該A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。記号n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。記号m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。記号v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
1態様において、治療を必要とする対象者における腫瘍体積の低下方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。
1態様において、治療を必要とする対象者における腫瘍体積の低下方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、当該A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。記号n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。記号m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。記号v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
1態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の促進方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。
1態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の促進方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、当該A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1,−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。記号n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。記号m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。記号v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
1態様において、治療を必要とする対象者における全身免疫活性化の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、当該A2A受容体拮抗薬は式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1,−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314,−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF,−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。記号n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。記号m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。記号v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
1態様において、治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量の下記式のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬:
Figure 0006847958
を投与することを含み、前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を1日2回(BID)100mgで投与する。
1態様において、治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量の下記式のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬:
Figure 0006847958
及び治療上有効量のアテゾリズマブを投与することを含む。
1態様において、A2A受容体拮抗薬、PD−1シグナル伝達経路阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
1態様において、下記式のA2A受容体拮抗薬:
Figure 0006847958
及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供され、当該アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬は100mgで存在する。
1態様において、下記式のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬:
Figure 0006847958
、アテゾリズマブ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
1態様において、T細胞の活性化方法が提供される。当該方法は、T細胞をA2A受容体拮抗薬と接触させることを含み、当該アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬は、下記式の化合物:
Figure 0006847958
である。
1態様において、細胞のA2A受容体活性化の阻害方法が提供される。当該方法は、前記細胞をA2A受容体拮抗薬と接触させることを含み、前記A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物:
Figure 0006847958
である。
1態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫応答の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
1態様において、治療を必要とする対象者における制御性T細胞の量に対するCD8陽性細胞の量の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
1態様において、治療を必要とする対象者における腫瘍体積の低減方法が提供される。当該方法は、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
1態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の強化方法が提供される。当該方法は、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
1態様において、哺乳動物対象者のB細胞又はT細胞におけるリン酸化cAMP応答要素結合タンパク質(pCREB)の検出方法が提供される。当該方法は、
(i)哺乳動物対象者から血液検体を得ること;
(ii)前記血液検体をアデノシン受容体作動薬と接触させること;
(iii)前記血液検体をpCREB検出剤及び血球検出剤と接触させることで(前記血球検出剤はB細胞検出剤又はT細胞検出剤を含む。)、T細胞−検出剤複合体又はB細胞−検出剤複合体を形成すること;及び
(iv)前記T細胞検出剤複合体又は前記B細胞検出複合体を検出することによって、T細胞又はB細胞における前記pCREBを検出すること
を含む。
1態様において、前記アデノシン受容体作動薬には、アデノシン、5′−N−エチルカルボキサミドアデノシン(NECA)、又はそれの類縁体などがある。1態様において、前記pCREB検出剤には、pCREBに対する抗体などがある。1態様において、前記B細胞検出剤には、CD19に対する抗体及び/又はCD20に対する抗体などがある。1態様において、前記T細胞検出剤には、CD3、CD4に対する抗体及び/又はCD8に対する抗体などがある。
1態様において、前記方法はさらに、血液検体をアデノシン受容体作動薬と接触させた後、そして血液検体をpCREB検出剤を接触させる前に、血液検体を固定剤及び細胞透過化剤と接触させることを含む。1態様において、前記方法はさらに、血液検体をアポトーシス細胞検出剤を接触させることを含む。1態様において、アポトーシス細胞検出剤には、cPARPに対する抗体などがある。1態様において、前記方法はさらに、血液検体を取得する前に、哺乳動物対象者に対して、アデノシン受容体拮抗薬を投与することを含む。
1態様において、前記アデノシン受容体拮抗薬には、A2a受容体拮抗薬又はA2b受容体拮抗薬などがある。1態様において、前記方法はさらに、血液検体を得る前に、哺乳動物対象者に対して抗がん剤を投与することを含む。1態様において、前記抗がん剤には、PD−L1拮抗薬などがある。1態様において、前記PD−L1拮抗薬には、アテゾリズマブなどがある。1態様において、前記方法はさらに、血液検体を細胞サブセット検出剤と接触させることを含む。1態様において、前記細胞サブセット検出剤には、未感作細胞検出剤、記憶細胞検出剤、又はエフェクター細胞検出剤などがある。1態様において、前記細胞サブセット検出剤には、CD27に対する抗体又はCD45RAに対する抗体などがある。1態様において、前記血液検体は、循環血液から採取される。1態様において、前記血液検体には、腫瘍内検体などがある。
1態様において、がん対象者の治療方法が提供される。当該方法は、
(i)がん対象者から血液検体を得ること;
(ii)検体中のアデノシン受容体作動薬によって誘導されるpCREBのレベルを検出すること;
(iii)対象者に対して有効量のアデノシン受容体拮抗薬を投与すること
を含む。
1態様において、検体中のアデノシン受容体作動薬によって誘導されるpCREBのレベルの検出は、
(a)前記血液検体をアデノシン受容体作動薬と接触させること;及び
(b)前記血液検体をpCREB検出剤及び血球検出剤と接触させること(前記血球検出剤には、B細胞検出剤又はT細胞検出剤などがある。)
を含む。
1態様において、前記pCREB検出剤には、pCREBに対する抗体などがある。1態様において、前記B細胞検出剤には、CD19に対する及び/又はCD20に対する抗体などがある。1態様において、前記T細胞検出剤には、CD3、CD4に対する抗体及び/又はCD8に対する抗体などがある。1態様において、対象者において誘導されるpCREBのレベルの検出は、対象者に対して前記有効量のアデノシン受容体拮抗薬を投与する前に、B細胞又はT細胞におけるpCREBのレベルを測定することを含む。
1態様において、前記方法はさらに、前記対象者に対して前記有効量のアデノシン受容体拮抗薬を投与した後に、(iv)前記検体中で誘導されたpCREBのレベルを検出することを含む。1態様において、前記検体中で誘導されたpCREBのレベルの検出は、前記対象者に対して前記有効量のアデノシン受容体拮抗薬を投与した後に、B細胞又はT細胞で誘導されたpCREBのレベルを測定することを含む。
1態様において、前記方法は、前記B細胞又はT細胞で誘導されたpCREBのレベルに基づいてアデノシン受容体拮抗薬の用量を増加させることを含む。
1態様において、透過性血球が提供される。当該透過性血球は、pCREB検出剤及び血球検出剤を含み、前記血球検出剤にはB細胞検出剤又はT細胞検出剤などがあり、前記透過性血球には、透過性B細胞又は透過性T細胞などがある。1態様において、前記透過性血球はさらに、アポトーシス細胞検出剤を含む。1態様において、前記アポトーシス細胞検出剤には、cPARPに対する抗体などを含む。1態様において、前記透過性血球はさらに、成熟細胞検出剤を含む。1態様において、前記成熟細胞検出剤は、CD27に対する抗体又はCD45RAに対する抗体などを含む。
1態様において、上記の透過性細胞と組み合わせてアデノシン受容体作動薬を含む容器が提供される。
1態様において、上記の透過性血球を含むフローサイトメーターが提供される。
早期CT26モデルにおけるCPI−444±抗PD−1。抗PD−1と組み合わせた治療相乗作用。 MC38モデルにおけるCPI−444±抗PD−L1。併用治療によって腫瘍増殖が阻害される。 効力モデル:MC38結腸がん。抗PD−L1と組み合わせた相乗作用。 効力モデル:MC38結腸がん。腫瘍での抗腫瘍免疫応答方向に傾斜。 効力モデル:MC38結腸がん。腫瘍での抗腫瘍免疫応答方向に傾斜。 CPI−444は、T細胞でのcAMP産生を阻害する。 CPI−444は、活性化T細胞からIL−2及びIFNγを回復させる。初代ヒトPBMCを、A2Ar作動薬(NECA又はCGS21680、1μm)の存在下に1時間培養して、免疫細胞機能に対するアデノシンの効果を刺激した。次に、精製抗CD3及び抗CD28モノクローナル抗体(1μg/mL)を加えて、T細胞を48時間活性化した。NECA及びCGS21680は、アデノシンシグナル伝達の免疫抑制効果を模倣して、Th1サイトカインIL−1及びIFNγの放出を抑制した。CPI−444(1μM)によるA2ARの遮断は、NECA及びCGS21680の免疫抑制効果を中和し、IL−2及びIFNγ分泌を外因性アデノシンシグナル伝達非存在下で認められるレベル(DMSO対照)に回復させた。 CPI−444は、イン・ビトロで腫瘍細胞増殖に影響しない。 CPI−444は、CD4T細胞においてpERKを回復させる。 CPI−444は、B細胞におけるpCREB誘発を防止する。 CPI−444は、局所リンパ節でのEL4腫瘍増殖を阻害する。 CPI−444は、MC38腫瘍の増殖を阻害する。 CT26モデル:組み合わせが、80%のマウスで長期生存を延長する。対照媒体(ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの50%溶液)又はCPI−444(100mg/kg)の経口投与を、腫瘍を移植した当日(第0日)に開始した。治療を12日間続けた。媒体対照群におけるマウスの半数並びにCPI−444治療群におけるマイスの半数に、第7、9、11及び13日に抗PD−1 mAbを投与した(RMP1−14、100μg/マウス、腹腔内投与)。抗PD−1又はCPI−444の投与によって、腫瘍増殖の阻害が生じたが、腫瘍はいずれの治療によっても完全には根絶されなかった。抗PD−1と組み合わせたCPI−444の投与によって、9匹中8匹のマウスで腫瘍が安定化又は消失し、CPI−44又は抗PD−1抗体の最終用量後3週間を超える期間にわたり全体の生存率が向上した。 MC38モデル:CPI−444が30%のマウスで腫瘍を除去する。組み合わせは、50%のマウスで腫瘍を除去する。MC38マウス結腸がん細胞を、同系C57Bl/6マウスの背中に移植した。対照媒体又はCPI−444(100mg/kg)の経口投与を、腫瘍を移植した当日(第0日)に開始した。治療を12日間続けた。媒体対照群におけるマウスの半数ならびにCPI−444治療群におけるマウスの半数に、第7、10,13及び16日に抗PD−L1 mAb(10F.9G2、200μg/マウス、腹腔内投与)を投与した。抗PD−L1又はCPI−444の投与によって、腫瘍増殖の阻害が生じたが、腫瘍はいずれの治療によっても完全には根絶されなかった。対照的に、抗PD−L1と組み合わせたCPI−444の投与によって、マウス10匹中5匹で腫瘍が安定化又は消失した。 MC38モデル:CPI−444が30%のマウスで腫瘍を除去する。組み合わせは、50%のマウスで腫瘍を除去する。MC38マウス結腸がん細胞を、同系C57Bl/6マウスの背中に移植した。対照媒体又はCPI−444(100mg/kg)の経口投与を、腫瘍を移植した当日(第0日)に開始した。治療を12日間続けた。媒体対照群におけるマウスの半数ならびにCPI−444治療群におけるマウスの半数に、第7、10,13及び16日に抗PD−L1 mAb(10F.9G2、200μg/マウス、腹腔内投与)を投与した。抗PD−L1又はCPI−444の投与によって、腫瘍増殖の阻害が生じたが、腫瘍はいずれの治療によっても完全には根絶されなかった。対照的に、抗PD−L1と組み合わせたCPI−444の投与によって、マウス10匹中5匹で腫瘍が安定化又は消失した。 :MC38モデル:CPI−444が30%のマウスで腫瘍が消失した。100%が再発から保護された。CPI−444用量応答試験終了後に完全な腫瘍増殖阻害を達成したマウス9匹(図15A)を、さらに6週間にわたり再発の徴候についてモニタリングした。腫瘍増殖が全く認められず、腫瘍が完全に消失したことを示している。これらのマウスに、MC38腫瘍細胞の新たな移植を行った。再負荷後最初の5日以内で、軽度の腫瘍増殖が認められたが、その腫瘍はその後15日間にわたりマウス9匹全てにおいて完全に拒絶された(図15B)。特に、追加のCPI−444治療を行わないと、腫瘍消失が起こった。これらの結果は、CPI−444治療が永続的全身抗腫瘍免疫記憶を誘発し得ることを明瞭に示している。 :MC38モデル:CPI−444が30%のマウスで腫瘍が消失した。100%が再発から保護された。CPI−444用量応答試験終了後に完全な腫瘍増殖阻害を達成したマウス9匹(図15A)を、さらに6週間にわたり再発の徴候についてモニタリングした。腫瘍増殖が全く認められず、腫瘍が完全に消失したことを示している。これらのマウスに、MC38腫瘍細胞の新たな移植を行った。再負荷後最初の5日以内で、軽度の腫瘍増殖が認められたが、その腫瘍はその後15日間にわたりマウス9匹全てにおいて完全に拒絶された(図15B)。特に、追加のCPI−444治療を行わないと、腫瘍消失が起こった。これらの結果は、CPI−444治療が永続的全身抗腫瘍免疫記憶を誘発し得ることを明瞭に示している。 MC38モデル:マウス9匹中8匹で、既存の腫瘍が消失した。図16A:MC38結腸がん細胞を同系C57BL/6マウスの背中に移植した。マウスを、CPI−444(100mg/kg)、抗PD−L1(10F.9G2、200μg)、又は示された適切な対照で治療した。全ての治療法によって腫瘍増殖の阻害が生じたが、治療効力は、CPI−444を抗PD−L1の前又は同時に投与した場合に最適であった(図16B)。CPI−444の抗PD−L1との組み合わせが、既存の腫瘍に開始した時(第7日)に特に有効であり、マウス9匹中8匹において完全な腫瘍消失が生じた。 MC38モデル:マウス9匹中8匹で、既存の腫瘍が消失した。図16A:MC38結腸がん細胞を同系C57BL/6マウスの背中に移植した。マウスを、CPI−444(100mg/kg)、抗PD−L1(10F.9G2、200μg)、又は示された適切な対照で治療した。全ての治療法によって腫瘍増殖の阻害が生じたが、治療効力は、CPI−444を抗PD−L1の前又は同時に投与した場合に最適であった(図16B)。CPI−444の抗PD−L1との組み合わせが、既存の腫瘍に開始した時(第7日)に特に有効であり、マウス9匹中8匹において完全な腫瘍消失が生じた。 MC38結腸がん:投与戦略の模式図:CPI−444及び抗PD−L1の至適な順序を決定する。 MC38結腸がん:全ての治療を第7日に開始した(既存腫瘍)。腫瘍体積の大きさ(図18A)。投与戦略の模式図(図18B)。 MC38結腸がん:全ての治療を第7日に開始した(既存腫瘍)。腫瘍体積の大きさ(図18A)。投与戦略の模式図(図18B)。 治療を受けた対象者におけるT細胞活性化。フロー分析のため、サイクル1、2、4及び8の第1日に、全血を採取した。PD−1+(図19A)又はCD45RA−(記憶/エフェクター細胞)(図19B)を染色したCD4及びCD8T細胞のパーセントを示している。各線は、全時間にわたる単独対象者を表す。CPI−444治療によって、単一薬剤として、組み合わせコホートでPD−1+/CD8+及び記憶細胞頻度が上昇し、それはT細胞介在免疫の活性化を示唆している。 治療を受けた対象者におけるT細胞活性化。フロー分析のため、サイクル1、2、4及び8の第1日に、全血を採取した。PD−1+(図19A)又はCD45RA−(記憶/エフェクター細胞)(図19B)を染色したCD4及びCD8T細胞のパーセントを示している。各線は、全時間にわたる単独対象者を表す。CPI−444治療によって、単一薬剤として、組み合わせコホートでPD−1+/CD8+及び記憶細胞頻度が上昇し、それはT細胞介在免疫の活性化を示唆している。 CPI−444がT細胞レパートリーにおける変化に関連している。サイクル1及び2の第1日に全血を採取し、PBMCを調製した。DNAをPBMCから抽出し、適応バイオテクノロジーによってTCRβレバートリーについて配列決定した。単一薬剤CPI−444による治療に応答して、既存及び新たなT細胞クローンの増殖が認められる(図20A)。モリシタ指数は、投与前及び投与後PBMCを比較するT細胞レパートリー類似性を測定するものである。モリシタ指数1は同一であることを意味し、長さ方向の変化がないことを示している。単一薬剤及び組み合わせコホートでのモリシタ指数分布(図20B)。コホートによるモリシタ指数を示すグラフ(図20C)。CPI−444は、単一薬剤CPI−444及びTecentriq(R)と組み合わせで治療した一部の患者においてTCRレパートリーでのロバストな変化を誘発する。変化は、主としてTCRクローン増殖によって進められたものである(クローン性)。 CPI−444がT細胞レパートリーにおける変化に関連している。サイクル1及び2の第1日に全血を採取し、PBMCを調製した。DNAをPBMCから抽出し、適応バイオテクノロジーによってTCRβレバートリーについて配列決定した。単一薬剤CPI−444による治療に応答して、既存及び新たなT細胞クローンの増殖が認められる(図20A)。モリシタ指数は、投与前及び投与後PBMCを比較するT細胞レパートリー類似性を測定するものである。モリシタ指数1は同一であることを意味し、長さ方向の変化がないことを示している。単一薬剤及び組み合わせコホートでのモリシタ指数分布(図20B)。コホートによるモリシタ指数を示すグラフ(図20C)。CPI−444は、単一薬剤CPI−444及びTecentriq(R)と組み合わせで治療した一部の患者においてTCRレパートリーでのロバストな変化を誘発する。変化は、主としてTCRクローン増殖によって進められたものである(クローン性)。 CPI−444がT細胞レパートリーにおける変化に関連している。サイクル1及び2の第1日に全血を採取し、PBMCを調製した。DNAをPBMCから抽出し、適応バイオテクノロジーによってTCRβレバートリーについて配列決定した。単一薬剤CPI−444による治療に応答して、既存及び新たなT細胞クローンの増殖が認められる(図20A)。モリシタ指数は、投与前及び投与後PBMCを比較するT細胞レパートリー類似性を測定するものである。モリシタ指数1は同一であることを意味し、長さ方向の変化がないことを示している。単一薬剤及び組み合わせコホートでのモリシタ指数分布(図20B)。コホートによるモリシタ指数を示すグラフ(図20C)。CPI−444は、単一薬剤CPI−444及びTecentriq(R)と組み合わせで治療した一部の患者においてTCRレパートリーでのロバストな変化を誘発する。変化は、主としてTCRクローン増殖によって進められたものである(クローン性)。 PD−L1状態及び事前の抗PD−1治療状態ごとの効力。疾患は、抗PD−L1未経験及び耐性並びに患者PD−L1+及びPD−L1−腫瘍で安定である(図21A及び図21B)。ニボルマブ耐性肺がん患者における腫瘍退行(単一薬剤CPI−444 100mg経口BID×28日/サイクル)(図21C)。図21Cにおいて、患者のモリシタ指数は0.84であり、治療後に、クローン性増加が認められた。 PD−L1状態及び事前の抗PD−1治療状態ごとの効力。疾患は、抗PD−L1未経験及び耐性並びに患者PD−L1+及びPD−L1−腫瘍で安定である(図21A及び図21B)。ニボルマブ耐性肺がん患者における腫瘍退行(単一薬剤CPI−444 100mg経口BID×28日/サイクル)(図21C)。図21Cにおいて、患者のモリシタ指数は0.84であり、治療後に、クローン性増加が認められた。 PD−L1状態及び事前の抗PD−1治療状態ごとの効力。疾患は、抗PD−L1未経験及び耐性並びに患者PD−L1+及びPD−L1−腫瘍で安定である(図21A及び図21B)。ニボルマブ耐性肺がん患者における腫瘍退行(単一薬剤CPI−444 100mg経口BID×28日/サイクル)(図21C)。図21Cにおいて、患者のモリシタ指数は0.84であり、治療後に、クローン性増加が認められた。 TCRレパートリーと効力の間の関係。TCRレパートリー変化は、事前抗PD−1療法に対して未経験及び耐性である患者間で同様であり、効力と関連し得る(図22A)。図22Bは、モリシタ指数に対してプロットした基底線に対する腫瘍サイズ変化を示している。図22Cは、基底線クローン性に対してプロットした基底線に対する腫瘍サイズ変化を示している。 TCRレパートリーと効力の間の関係。TCRレパートリー変化は、事前抗PD−1療法に対して未経験及び耐性である患者間で同様であり、効力と関連し得る(図22A)。図22Bは、モリシタ指数に対してプロットした基底線に対する腫瘍サイズ変化を示している。図22Cは、基底線クローン性に対してプロットした基底線に対する腫瘍サイズ変化を示している。 TCRレパートリーと効力の間の関係。TCRレパートリー変化は、事前抗PD−1療法に対して未経験及び耐性である患者間で同様であり、効力と関連し得る(図22A)。図22Bは、モリシタ指数に対してプロットした基底線に対する腫瘍サイズ変化を示している。図22Cは、基底線クローン性に対してプロットした基底線に対する腫瘍サイズ変化を示している。 CPI−444効力は、CD8+T細胞を必要とする。MC38マウス結腸がん細胞を、同系C57BL/6マウスの背中に移植した。対照媒体又はCPI−444の経口投与(100mg/kg)を、腫瘍の移植(第0日)後に開始した(図23C)。治療を9日超続けた(図23C)。媒体対照群のマウスの半数ならびにCPI−444治療群のマウスの半数に、第7、10、13、及び16日に、抗PD−L1mAb(10F.9G2、200μg/マウス、腹腔内投与)を投与した(図23C)。抗mCD4(クローンGK1.5)100μg及び/又は抗mCD8(クローン53−6.72)500μgを、第6日に投与した。フロー分析によって、T細胞欠乏が実証された。図23A及び23Bは、投与コホートについての移植以降の異なる時点での腫瘍体積を示している。これらの結果は、CPI−444単独又は抗PD−L1と組み合わせての効力に、CD8+T細胞が必要であることを示唆するものである。 CPI−444効力は、CD8+T細胞を必要とする。MC38マウス結腸がん細胞を、同系C57BL/6マウスの背中に移植した。対照媒体又はCPI−444の経口投与(100mg/kg)を、腫瘍の移植(第0日)後に開始した(図23C)。治療を9日超続けた(図23C)。媒体対照群のマウスの半数ならびにCPI−444治療群のマウスの半数に、第7、10、13、及び16日に、抗PD−L1mAb(10F.9G2、200μg/マウス、腹腔内投与)を投与した(図23C)。抗mCD4(クローンGK1.5)100μg及び/又は抗mCD8(クローン53−6.72)500μgを、第6日に投与した。フロー分析によって、T細胞欠乏が実証された。図23A及び23Bは、投与コホートについての移植以降の異なる時点での腫瘍体積を示している。これらの結果は、CPI−444単独又は抗PD−L1と組み合わせての効力に、CD8+T細胞が必要であることを示唆するものである。 CPI−444効力は、CD8+T細胞を必要とする。MC38マウス結腸がん細胞を、同系C57BL/6マウスの背中に移植した。対照媒体又はCPI−444の経口投与(100mg/kg)を、腫瘍の移植(第0日)後に開始した(図23C)。治療を9日超続けた(図23C)。媒体対照群のマウスの半数ならびにCPI−444治療群のマウスの半数に、第7、10、13、及び16日に、抗PD−L1mAb(10F.9G2、200μg/マウス、腹腔内投与)を投与した(図23C)。抗mCD4(クローンGK1.5)100μg及び/又は抗mCD8(クローン53−6.72)500μgを、第6日に投与した。フロー分析によって、T細胞欠乏が実証された。図23A及び23Bは、投与コホートについての移植以降の異なる時点での腫瘍体積を示している。これらの結果は、CPI−444単独又は抗PD−L1と組み合わせての効力に、CD8+T細胞が必要であることを示唆するものである。 CREBリン酸化におけるCPI−444の役割を示す模式図。 5′−N−エチルカルボキサミド−アデノシン(NECA)、NECA、合成アデノシン類縁体が、全血中のCREBを活性化することを示すグラフ。 CPI−444投与におけるpCREB誘発の薬物動態経時変化を示す模式図。pCREBアッセイは、投与前第1日;PK経時変化を見ながら第14日に行う。使用した濃度は、50mg BID、100mg BID、及び200mg QDである。 14日間にわたり200QD CPI−444投与を受けた対象者でのB細胞におけるpCREB誘発を記載する一連のグラフ。トラフは、図26で認められる薬物動態のトラフを指す。 14日間にわたり200QD CPI−444投与を受けた対象者でのB細胞におけるpCREB誘発を記載する一連のグラフ。トラフは、図26で認められる薬物動態のトラフを指す。 14日間にわたり50mg BID CPI−444+アテゾリズマブ投与を受けた対象者でのB細胞におけるpCREB誘発を記載する一連のグラフ。トラフは、図26で認められる薬物動態のトラフを指す。 14日間にわたり50mg BID CPI−444+アテゾリズマブ投与を受けた対象者でのB細胞におけるpCREB誘発を記載する一連のグラフ。トラフは、図26で認められる薬物動態のトラフを指す。 CPI−444単独の投与を受けた対象者及びCPI−444及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者についての、アデノシン受容体拮抗薬治療前及び治療14日後のトラフ、1.5時間、3時間、5時間及び8時間の時間点での異なるNECA濃度でのB細胞におけるCREBリン酸化を示すグラフ。 CPI−444単独の投与を受けた対象者及びCPI−444及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者についての、アデノシン受容体拮抗薬治療前及び治療14日後のトラフ、1.5時間、3時間、5時間及び8時間の時間点での異なるNECA濃度でのB細胞におけるCREBリン酸化を示すグラフ。 CPI−444単独の投与を受けた対象者(対象者100301:200mg QD CPI−444;及び対象者100303:100mg BID CPI−444)及びCPI−444及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者(対象者100302:50mg BID CPI−444+アテゾリズマブ;及び対象者100402:50mg BID CPI−444+アテゾリズマブ)についての、アデノシン受容体拮抗薬治療14日後のトラフ、1.5時間、3時間、5時間及び8時間の時間点での異なるNECA濃度での、基底線シグナル伝達に対するB細胞におけるCREBリン酸化の阻害を示すグラフ。 CPI−444単独の投与を受けた対象者(対象者100301:200mg QD CPI−444;及び対象者100303:100mg BID CPI−444)及びCPI−444及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者(対象者100302:50mg BID CPI−444+アテゾリズマブ;及び対象者100402:50mg BID CPI−444+アテゾリズマブ)についての、アデノシン受容体拮抗薬治療14日後のトラフ、1.5時間、3時間、5時間及び8時間の時間点での異なるNECA濃度での、基底線シグナル伝達に対するB細胞におけるCREBリン酸化の阻害を示すグラフ。 CPI−444単独の投与を受けた対象者(対象者100301:200mg QD CPI−444;及び対象者100303:100mg BID CPI−444)及びCPI−444及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者(対象者100302:50mg BID CPI−444+アテゾリズマブ;及び対象者100402:50mg BID CPI−444+アテゾリズマブ)についての、アデノシン受容体拮抗薬治療14日後のトラフ、1.5時間、3時間、5時間及び8時間の時間点での異なるNECA濃度での、基底線シグナル伝達に対するB細胞におけるCREBリン酸化の阻害を示すグラフ。 CPI−444単独の投与を受けた対象者(対象者100301:200mg QD CPI−444;及び対象者100303:100mg BID CPI−444)及びCPI−444及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者(対象者100302:50mg BID CPI−444+アテゾリズマブ;及び対象者100402:50mg BID CPI−444+アテゾリズマブ)についての、アデノシン受容体拮抗薬治療14日後のトラフ、1.5時間、3時間、5時間及び8時間の時間点での異なるNECA濃度での、基底線シグナル伝達に対するB細胞におけるCREBリン酸化の阻害を示すグラフ。 CPI−444単独の投与を受けた対象者(200QD CPI−444、14日間)及びCPI−444及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者(50BID CPI−444+アテゾリズマブ、14日間)についての、トラフ、1.5時間、3時間、5時間及び8時間の時間点での異なるNECA濃度でのT細胞におけるCREBリン酸化を示すグラフ。 CPI−444単独の投与を受けた対象者(200QD CPI−444、14日間)及びCPI−444及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者(50BID CPI−444+アテゾリズマブ、14日間)についての、トラフ、1.5時間、3時間、5時間及び8時間の時間点での異なるNECA濃度でのT細胞におけるCREBリン酸化を示すグラフ。 CPI−444単独の投与を受けた対象者(200QD CPI−444、14日間)及びCPI−444及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者(50BID CPI−444+アテゾリズマブ、14日間)についての、トラフ、1.5時間、3時間、5時間及び8時間の時間点での異なるNECA濃度でのT細胞におけるCREBリン酸化を示すグラフ。 CPI−444単独の投与を受けた対象者(200QD CPI−444、14日間)及びCPI−444及びアテゾリズマブの併用療法を受けた対象者(50BID CPI−444+アテゾリズマブ、14日間)についての、トラフ、1.5時間、3時間、5時間及び8時間の時間点での異なるNECA濃度でのT細胞におけるCREBリン酸化を示すグラフ。 1/1B相臨床試験設計。段階1は、1)薬力学アッセイ(pCREB及び免疫活性化マーカー)を用いて用量選択及び計画の情報を提供し、及び2)効力とバイオマーカーの間の関係、例えば連続末梢血及び腫瘍生検検体における免疫活性化について調べるバイオマーカーの目的を示すものである。段階2は、試験設計を示す。 1/1B相臨床試験設計。段階1は、1)薬力学アッセイ(pCREB及び免疫活性化マーカー)を用いて用量選択及び計画の情報を提供し、及び2)効力とバイオマーカーの間の関係、例えば連続末梢血及び腫瘍生検検体における免疫活性化について調べるバイオマーカーの目的を示すものである。段階2は、試験設計を示す。 CPI−444は、治療を受けた対象者でA2ARを遮断する。第1日治療前並びに第14日の投与前及び投与後1.5時間、3時間、5.5時間及び8時間の時間点で全血を採取した。血液をアデノシン類縁体(NECA)で活性化し、次にフローサイトメトリー用に細胞内リン−CREB(pCREB)及び細胞系譜マーカーについて染色した。各第14日時間点に関して、NECA誘発pCREBの阻害パーセントは、基底線に関するものである。図33Aは、経時的な基底線レベルに対するpCREBの阻害を示すグラフである。100mg BID単一剤CPI−444治療を受けた患者7名中の7名で、完全且つ持続的阻害が認められた。200mg QD及び50mg BIDコホートでは、可変の阻害が認められた。図33Bは、異なる血漿CPI−444濃度についての基底線に対するpCREBの阻害を示す。PK/PD解析は、段階2用量拡大コホートについての至適用量としての100mg BIDを支持する。A2AR経路は、2000ng/mLより大きいCPI−444曝露で完全に阻害される。 CPI−444は、治療を受けた対象者でA2ARを遮断する。第1日治療前並びに第14日の投与前及び投与後1.5時間、3時間、5.5時間及び8時間の時間点で全血を採取した。血液をアデノシン類縁体(NECA)で活性化し、次にフローサイトメトリー用に細胞内リン−CREB(pCREB)及び細胞系譜マーカーについて染色した。各第14日時間点に関して、NECA誘発pCREBの阻害パーセントは、基底線に関するものである。図33Aは、経時的な基底線レベルに対するpCREBの阻害を示すグラフである。100mg BID単一剤CPI−444治療を受けた患者7名中の7名で、完全且つ持続的阻害が認められた。200mg QD及び50mg BIDコホートでは、可変の阻害が認められた。図33Bは、異なる血漿CPI−444濃度についての基底線に対するpCREBの阻害を示す。PK/PD解析は、段階2用量拡大コホートについての至適用量としての100mg BIDを支持する。A2AR経路は、2000ng/mLより大きいCPI−444曝露で完全に阻害される。 第14日の8時間の時間経過にわたるB細胞中のpCREB阻害パーセントを示すグラフ。各線は、単一の患者を表し、各グラフは臨床試験の段階1で用いた異なる用量を表す。図34Aは、CPI−444 50mg BID投与を受けた患者でのB細胞におけるpCREB阻害パーセントを示す。図34Bは、CPI−444 100mg BID投与を受けた患者でのB細胞におけるpCREB阻害パーセントを示す。図34Cは、CPI−444 200 QD投与を受けた患者でのB細胞におけるpCREB阻害パーセントを示す。100mg BIDコホートの患者の大半が、トラフで高いpCREB阻害を示し、午前の用量摂取後にほぼ完全な阻害を示す。図34Dは、トラフ(0時間)とピーク(3時間)の間の阻害パーセントにおける変化を示す点プロットである。100mg BID用量群ではトラフからピークへの変動がほとんどないことから、100mg BIDが連続機能阻害には適切な用量となる。50mg BIDは持続的阻害を行うのには高さが不十分であり、200mg QD用量によって高いピークレベルが達成されるが、CPI−444は1日1回投与されることから、トラフでは維持されない。 第14日の8時間の時間経過にわたるB細胞中のpCREB阻害パーセントを示すグラフ。各線は、単一の患者を表し、各グラフは臨床試験の段階1で用いた異なる用量を表す。図34Aは、CPI−444 50mg BID投与を受けた患者でのB細胞におけるpCREB阻害パーセントを示す。図34Bは、CPI−444 100mg BID投与を受けた患者でのB細胞におけるpCREB阻害パーセントを示す。図34Cは、CPI−444 200 QD投与を受けた患者でのB細胞におけるpCREB阻害パーセントを示す。100mg BIDコホートの患者の大半が、トラフで高いpCREB阻害を示し、午前の用量摂取後にほぼ完全な阻害を示す。図34Dは、トラフ(0時間)とピーク(3時間)の間の阻害パーセントにおける変化を示す点プロットである。100mg BID用量群ではトラフからピークへの変動がほとんどないことから、100mg BIDが連続機能阻害には適切な用量となる。50mg BIDは持続的阻害を行うのには高さが不十分であり、200mg QD用量によって高いピークレベルが達成されるが、CPI−444は1日1回投与されることから、トラフでは維持されない。 第14日の8時間の時間経過にわたるB細胞中のpCREB阻害パーセントを示すグラフ。各線は、単一の患者を表し、各グラフは臨床試験の段階1で用いた異なる用量を表す。図34Aは、CPI−444 50mg BID投与を受けた患者でのB細胞におけるpCREB阻害パーセントを示す。図34Bは、CPI−444 100mg BID投与を受けた患者でのB細胞におけるpCREB阻害パーセントを示す。図34Cは、CPI−444 200 QD投与を受けた患者でのB細胞におけるpCREB阻害パーセントを示す。100mg BIDコホートの患者の大半が、トラフで高いpCREB阻害を示し、午前の用量摂取後にほぼ完全な阻害を示す。図34Dは、トラフ(0時間)とピーク(3時間)の間の阻害パーセントにおける変化を示す点プロットである。100mg BID用量群ではトラフからピークへの変動がほとんどないことから、100mg BIDが連続機能阻害には適切な用量となる。50mg BIDは持続的阻害を行うのには高さが不十分であり、200mg QD用量によって高いピークレベルが達成されるが、CPI−444は1日1回投与されることから、トラフでは維持されない。 第14日の8時間の時間経過にわたるB細胞中のpCREB阻害パーセントを示すグラフ。各線は、単一の患者を表し、各グラフは臨床試験の段階1で用いた異なる用量を表す。図34Aは、CPI−444 50mg BID投与を受けた患者でのB細胞におけるpCREB阻害パーセントを示す。図34Bは、CPI−444 100mg BID投与を受けた患者でのB細胞におけるpCREB阻害パーセントを示す。図34Cは、CPI−444 200 QD投与を受けた患者でのB細胞におけるpCREB阻害パーセントを示す。100mg BIDコホートの患者の大半が、トラフで高いpCREB阻害を示し、午前の用量摂取後にほぼ完全な阻害を示す。図34Dは、トラフ(0時間)とピーク(3時間)の間の阻害パーセントにおける変化を示す点プロットである。100mg BID用量群ではトラフからピークへの変動がほとんどないことから、100mg BIDが連続機能阻害には適切な用量となる。50mg BIDは持続的阻害を行うのには高さが不十分であり、200mg QD用量によって高いピークレベルが達成されるが、CPI−444は1日1回投与されることから、トラフでは維持されない。 CPI−444の血漿レベルごとのCREBリン酸化の阻害パーセント。図35A及び図35Bにおける各ドットは、単一対象者からの単一の時間点を表す。2,000ng/mLを超える血漿レベルについては、B細胞(図35A)及びCD4+T細胞(図35B)において、ほぼ完全な阻害が認められた。 CPI−444の血漿レベルごとのCREBリン酸化の阻害パーセント。図35A及び図35Bにおける各ドットは、単一対象者からの単一の時間点を表す。2,000ng/mLを超える血漿レベルについては、B細胞(図35A)及びCD4+T細胞(図35B)において、ほぼ完全な阻害が認められた。 pCREB阻害は、B細胞とCD4+T細胞の間で相関している。各ドットは、単一対象者についての単一の時間点を表す。x軸はB細胞におけるpCREB阻害パーセントを示し、y軸はCD4+T細胞におけるpCREB阻害パーセントを示す。B細胞での阻害とCD4+T細胞での阻害の間には強い相関がある。
定義
本明細書においては、本発明の各種の実施形態及び態様を示し、それについて説明するが、そのような実施形態及び態様は例示のみを目的として提供されるものであることは、当業者には明らかであろう。本発明から逸脱しない範囲で、多くの改変、変化及び置換が当業者にはあり得るであろう。本発明を実施するに当たり、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する各種代替形態を用いることが理解されよう。
本明細書で使用されるセクションの表題は、構成のみを目的としてのものであり、記載されている主題を制限するものと解釈すべきではない。特許、特許出願、論文、書籍、マニュアル及び論文など(これらに限定されるものではない)の本願で引用される全ての文書又は文書の一部は、参照によって、あらゆる点に関して全体が本明細書に組み込まれるものとする。
本明細書で使用される略称は、化学及び生物学の分野内での従来の意味を有する。本明細書に記載されている化学構造及び式は、化学分野で公知の化学価数の標準的な規則に従って構築される。
置換基は、左から右に書かれるそれらの従来の化学式によって特定されるが、それらは、その構造を右から左に書くことで生じるであろう化学的に同等の置換基を等しく包含するものであり、例えば−CHO−は−OCH−と等価である。
自体又は別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、完全飽和、モノ不飽和若しくは多価不飽和であることができ、指定の炭素原子数を有する二価及び多価の基を含むことができる、直鎖(即ち、未分岐)若しくは分岐の非環状炭素鎖(又は炭素)、又はそれらの組み合わせを意味する(すなわち、C−C10は1〜10個の炭素を意味する。)。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、(シクロヘキシル)メチルなどの基、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルなどの同族体及び異性体などがあるが、これらに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、1個以上の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−及び3−プロピニル、3−ブチニル、及びより高次の同族体及び異性体などがあるが、これらに限定されるものではない。アルコキシは、酸素連結基(−O−)を介して分子の残りの部分に結合したアルキルである。アルキル部分は、アルケニル部分であることができる。アルキル部分は、アルキニル部分であることができる。アルキル部分は、完全飽和であることができる。アルケニルは、複数の二重結合及び/又は1以上の二重結合に加えて1以上の三重結合を含むことができる。アルキニルは、複数の三重結合及び/又は1以上の三重結合に加えて1以上の二重結合を含むことができる。
自体又は別の置換基の一部としての「アルキレン」という用語は、別段の断りがない限り、アルキルから誘導される二価の基を意味し、例えば、−CHCHCHCH−(これに限定されるものではない)である。典型的には、アルキル(又はアルキレン)基は1〜24個の炭素原子を有し、10個以下の炭素原子を有する基が本発明では好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、比較的短鎖のアルキル又はアルキレン基であり、通常は8個以下の炭素原子を有する。自体又は別の置換基の一部としての「アルケニレン」は、別段の断りがない限り、アルケンから誘導される二価の基を意味する。
自体又は別の用語と組み合わせた「ヘテロアルキル」という用語は、別段の断りがない限り、少なくとも1個の炭素原子及び少なくとも1個のヘテロ原子(例えばO、N、P、Si及びS)を含む安定な直鎖若しくは分岐の非環状鎖、又はそれらの組み合わせを意味し、窒素及び硫黄原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は四級化されていても良い。ヘテロ原子(例えばO、N、P、S、及びSi)は、ヘテロアルキル基の内側の位置又はアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置にあることができる。例としては、−CH−CH−O−CH、−CH−CH−NH−CH、−CH−CH−N(CH)−CH、−CH−S−CH−CH、−CH−CH、−S(O)−CH、−CH−CH−S(O)−CH、−CH=CH−O−CH、−Si(CH、−CH−CH=N−OCH、−CH=CH−N(CH)−CH、−O−CH、−O−CH−CH、及び−CNなどがあるが、これらに限定されるものではない。2個又は3個以下のヘテロ原子が連続していることができ、例えば、−CH−NH−OCH及び−CH−O−Si(CHがある。ヘテロアルキル部分は1個のヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、2個の異なっていても良いヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、3個の異なっていても良いヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、4個の異なっていても良いヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、5個の異なっていても良いヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含むことができる。ヘテロアルキル部分は、8個以下の異なっていても良いヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含むことができる。自体又は別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルケニル」という用語は、別段の断りがない限り、少なくとも1個の二重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルケニルは、複数の二重結合及び/又は1以上の二重結合に加えて1以上の三重結合を含んでいても良い。自体又は別の用語との組み合わせでの「ヘテロアルキニル」という用語は、別段の断りがない限り、少なくとも1個の三重結合を含むヘテロアルキルを意味する。ヘテロアルキニルは、複数の三重結合及び/又は1以上の三重結合に加えて1以上の二重結合を含んでいても良い。
同様に、自体又は別の置換基の一部としての「ヘテロアルキレン」という用語は、別段の断りがない限り、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味し、例えば、−CH−CH−S−CH−CH−及び−CH−S−CH−CH−NH−CH−などがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、一方又は両方の鎖末端を占めることもできる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基に関して、連結基の式が書かれている方向によって、連結基の方向が示唆されるわけではない。例えば、式−C(O)R′−は、−C(O)R′−及び−R′C(O)−の両方を表す。上記のように、本明細書で使用されるヘテロアルキル基は、ヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合している基を含み、例えば−C(O)R′、−C(O)NR′、−NR′R″、−OR′、−SR′、及び/又は−SOR′である。「ヘテロアルキル」が挙げられ、その次に特定のヘテロアルキル基が挙げられている場合、例えば−NR′R″などの場合、ヘテロアルキル及び−NR′R″という用語は、重複することも互いに排除しあうこともないことは明らかであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基を挙げることで明瞭さを加えることになる。従って、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、特定のヘテロアルキル基、例えば−NR′R″などを除外するものと解釈すべきではない。
自体又は他の用語と組み合わせての「シクロアルキル」及び「複素環アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の非芳香族環版を意味し、環又は複数の環を構成する炭素は、非水素原子との結合に関与する全ての炭素価数のため、必ずしも水素に結合に結合している必要はない。さらに、複素環アルキルに関して、複素環が分子の残りの部分に結合している位置を、ヘテロ原子が占有することができる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1−シクロヘキセニル、3−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、3−ヒドロキシ−シクロブタ−3−エンイル−1,2−ジオン、1H−1,2,4−トリアゾリル−5(4H)−オン、4H−1,2,4−トリアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。複素環アルキルの例には、1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル)、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル、4−モルホリニル、3−モルホリニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、1−ピペラジニル、2−ピペラジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。単独又は別の置換基の一部としての「シクロアルキレン」及び「複素環アルキレン」は、それぞれシクロアルキル及び複素環アルキルから誘導される二価の基を意味する。複素環アルキル部分は、1個の環ヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含むことができる。複素環アルキル部分は、2個の異なっていても良い環ヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含むことができる。複素環アルキル部分は、3個の異なっていても良い環ヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含むことができる。複素環アルキル部分は、4個の異なっていても良い環ヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含むことができる。複素環アルキル部分は、5個の異なっていても良い環ヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含むことができる。複素環アルキル部分は、8個以下の異なっていても良い環ヘテロ原子(例えば、O、N、S、Si、又はP)を含むことができる。
自体又は別の置換基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、別段の断りがない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ(C−C)アルキル」という用語は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、4−クロロブチル、3−ブロモプロピルなどを含むが、それらに限定されるものではない。
「アシル」という用語は、別段の断りがない限り、−C(O)Rを意味し、Rは、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
「アリール」という用語は、別段の断りがない限り、一緒に縮合しているか(すなわち、縮合環アリール)又は共有結合的に連結している単環又は複数環(好ましくは1〜3個の環)であることができる多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、一緒に縮合した複数の環であって、縮合環の少なくとも1個がアリール環であるものを指す。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個のN、O、又はSなどのヘテロ原子を含むアリール基(又は環)を指し、窒素及び硫黄原子は酸化されていても良く、窒素原子は四級化されていても良い。従って、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基(すなわち、縮合環のうちの少なくとも1個がヘテロ芳香環である、一緒に複合した複数環)を含む。5,6−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した2個の環であって、一方の環が5個の環員を有し、他方の環が6個の環員を有し、少なくとも1個の環がヘテロアリール環であるものを指す。同様に、6,6−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した2個の環であって、一方の環が6個の環員を有し、他方の環が6個の環員を有し、少なくとも1個の環がヘテロアリール環であるものを指す。そして、6,5−縮合環ヘテロアリーレンは、一緒に縮合した2個の環であって、一方の環が6個の環員を有し、他方の環が5個の環員を有し、少なくとも1個の環がヘテロアリール環であるものを指す。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していることができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンゾイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、及び6−キノリルなどがある。上記アリール及びヘテロアリール環系のそれぞれについての置換基は、下記に記載の許容される置換基の群から選択される。単独で又は別の置換基の一部としての「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導される二価の基を意味する。アリール基及びヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフタニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、又はキノリルなどがある。上記の例は、置換されているか置換されていないものであることができ、上記の各ヘテロアリールの例の二価の基は、ヘテロアリーレンの非限定的な例ではない。ヘテロアリール部分は、1個の環ヘテロ原子(例えば、O、N、又はS)を含むことができる。ヘテロアリール部分は、2個の異なっていても良い環ヘテロ原子(例えば、O、N、又はS)を含むことができる。ヘテロアリール部分は、3個の異なっていても良い環ヘテロ原子(例えば、O、N、又はS)を含むことができる。ヘテロアリール部分は、4個の異なっていても良い環ヘテロ原子(例えば、O、N、又はS)を含むことができる。ヘテロアリール部分は、5個の異なっていても良い環ヘテロ原子(例えば、O、N、又はS)を含むことができる。アリール部分は、1個の環を有することができる。アリール部分は、2個の異なっていても良い環を有することができる。アリール部分は、3個の異なっていても良い環を有することができる。アリール部分は、4個の異なっていても良い環を有することができる。ヘテロアリール部分は1個の環を有することができる。ヘテロアリール部分は、2個の異なっていても良い環を有することができる。ヘテロアリール部分は、3個の異なっていても良い環を有することができる。ヘテロアリール部分は、4個の異なっていても良い環を有することができる。ヘテロアリール部分は、5個の異なっていても良い環を有することができる。
縮合環複素環アルキル−アリールは、複素環アルキルに縮合したアリールである。縮合環複素環アルキル−ヘテロアリールは、複素環アルキルに縮合したヘテロアリールである。縮合環複素環アルキル−シクロアルキルは、シクロアルキルに縮合した複素環アルキルである。縮合環複素環アルキル−複素環アルキルは、別の複素環アルキルに縮合した複素環アルキルである。縮合環複素環アルキル−アリール、縮合環複素環アルキル−ヘテロアリール、縮合環複素環アルキル−シクロアルキル、又は縮合環複素環アルキル−複素環アルキルはそれぞれ独立に、置換されていないか、本明細書に記載の置換基の1以上で置換されていても良い。
本明細書に記載の「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
本明細書に記載の「アルキルスルホニル」という用語は、式−S(O)−R′を有する部分(R′は、上記で定義の置換されているか置換されていないアルキル基である。)を意味する。R′は、指定数の炭素を有することができる(例えば、「C−Cアルキルスルホニル」)。
上記の用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「複素環アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」)のそれぞれは、指定の基の置換方及び非置換型の両方を含む。各種類の基についての好ましい置換基を下記に提供する。
アルキル及びヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環アルキル、シクロアルケニル、及び複素環アルケニルと称されることが多い基を含む)の置換基は、−OR′、=O、=NR′、=N−OR′、−NR′R″、−SR′、−ハロゲン、−SiR′R″R″′、−OC(O)R′、−C(O)R′、−COR′、−CONR′R″、−OC(O)NR′R″、−NR″C(O)R′、−NR′−C(O)NR″R″′、−NR″C(O)R′、−NR−C(NR′R″R″′)=NR″″、−NR−C(NR′R″)=NR″′、−S(O)R′、−S(O)R′、−S(O)NR′R″、−NRSOR′、−NR′NR″R″′、−ONR′R″、−NR′C=(O)NR″NR″′R″″、−CN、−NO(これらに限定されるものではない)から選択される多様な基の1以上であることができ、その数は0〜(2m′+1)の範囲であり、m′はそのような基における炭素原子の総数である。R、R′、R″、R″′及びR″″はそれぞれ好ましくは独立に、水素、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール(例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール)、置換されているか置換されていないヘテロアリール、置換されているか置換されていないアルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を指す。本発明の化合物が複数のR基を含む場合、例えば、そのR基のそれぞれは独立に、複数が存在する場合の各R′、R″、R″′、及びR″″基のように選択される。R′及びR″が同一の窒素原子に結合している場合、それらが窒素原子と組み合わされて、4員、5員、6員若しくは7員環を形成していることができる。例えば、−NR′R″には、1−ピロリジニル及び4−モルホリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。置換基についての上記の議論から、当業者であれば、「アルキル」という用語がハロアルキル(例えば、−CF及び−CHCF)及びアシル(例えば、−C(O)CH、−C(O)CF、−C(O)CHOCHなど)などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味することは理解するであろう。
アルキル基について記載の置換基と同様、アリール及びヘテロアリール基についての置換基は変動するものであり、例えば:−OR′、−NR′R″、−SR′、−ハロゲン、−SiR′R″R″′、−OC(O)R′、−C(O)R′、−COR′、−CONR′R″、−OC(O)NR′R″、−NR″C(O)R′、−NR′−C(O)NR″R″′、−NR″C(O)R′、−NR−C(NR′R″R″′)=NR″″、−NR−C(NR′R″)=NR″′、−S(O)R′、−S(O)R′、−S(O)NR′R″、−NRSOR′、−NR′NR″R″′、−ONR′R″、−NR′C=(O)NR″NR″′R″″、−CN、−NO、−R′、−N、−CH(Ph)、フルオロ(C−C)アルコキシ、及びフルオロ(C−C)アルキルから選択され、個数は0〜芳香環系上の開放原子価の総数の範囲であり、R′、R″、R″′、及びR″″は好ましくは、独立に水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、及び置換されているか置換されていないヘテロアリールから選択される。本発明の化合物が複数のR基を含む場合、例えば、そのR基のそれぞれは独立に、複数が存在する場合の各R′、R″、R″′、及びR″″基のように選択される。
2以上の置換基が一体となって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環アルキル基を形成していても良い。そのようないわゆる環形成置換基は典型的には、必ずしもそうとは限らないが、環状基本構造に結合していることが認められる。1実施形態において、環形成置換基は、基本構造の隣接する環員に結合している。例えば、環状基本構造の隣接する環員に結合している2個の環形成置換基が、縮合環構造を形成している。別の実施形態において、環形成置換基は、基本構造の単一の環員に結合している。例えば、環状基本構造の単一の環員に結合した2個の環形成置換基が、スピロ環状構造を形成している。さらに別の実施形態において、環形成置換基が、基本構造の隣接していない環員に結合している。
アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2個が、式−T−C(O)−(CRR′)−U−の環を形成していても良く、T及びUは独立に−NR−、−O−、−CRR′−又は単結合であり、qは0〜3の整数である。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2個が式−A−(CH−B−の置換基によって置き換わっていても良く、A及びBは独立に−CRR′−、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、−S(O)NR′−又は単結合であり、rは1〜4の整数である。そうして形成された環の単結合のうちの一つが、二重結合で置き換わっていても良い。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの2個が、式−(CRR′)−X′−(C″R″R″′)−の置換基によって置き換わっていても良く、s及びdは独立に0〜3の数字であり、X′は−O−、−NR′−、−S−、−S(O)−、−S(O)−、又は−S(O)NR′−である。置換基R、R′、R″、及びR″′は好ましくは、独立に水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、及び置換されているか置換されていないヘテロアリールから選択される。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」又は「環ヘテロ原子」という用語は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、リン(P)、及びケイ素(Si)を含むものである。
本明細書に記載の「置換基」は、次の部分から選択される基を意味する。
(A)オキソ、ハロゲン、−CF、−CN、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−SH、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF、−OCHF、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、及び
(B)次のものから選択される少なくとも1個の置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール:
(i)オキソ、ハロゲン、−CF、−CN、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−SH、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF、−OCHF、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、及び
(ii)下記のものから選択される少なくとも1個の置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール:
(a)オキソ、ハロゲン、−CF、−CN、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−SH、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF、−OCHF、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、及び
(b)オキソ、ハロゲン、−CF、−CN、−OH、−NH、−COOH、−CONH、−NO、−SH、−SOH、−SOH、−SONH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NH、−NHSOH、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF、−OCHF、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリールから選択される少なくとも1個の置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール。
本明細書に記載の「サイズが限定された置換基」又は「サイズ限定の置換基」は、「置換基」について上記で記載した全ての置換基から選択される基であって、各置換されているか置換されていないアルキルが、置換されているか置換されていないC−C20アルキルであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキルが、置換されているか置換されていない2〜20員のヘテロアルキルであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキルが、置換されているか置換されていないC−Cシクロアルキルであり、各置換されているか置換されていない複素環アルキルが、置換されているか置換されていない3〜8員の複素環アルキルであり、各置換されているか置換されていないアリールが、置換されているか置換されていないC−C10アリールであり、各置換されているか置換されていないヘテロアリールが、置換されているか置換されていない5〜10員のヘテロアリールであるものを意味する。
本明細書に記載の「低級置換基」又は「低級置換基(substituent group)」は、「置換基」について上記した全ての置換基から選択される基を意味し、各置換されているか置換されていないアルキルは、置換されているか置換されていないC−Cアルキルであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキルは、置換されているか置換されていない2〜8員のヘテロアルキルであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキルは、置換されているか置換されていないC−Cシクロアルキルであり、各置換されているか置換されていない複素環アルキルは、置換されているか置換されていない3〜7員の複素環アルキルであり、各置換されているか置換されていないアリールは、置換されているか置換されていないC−C10アリールであり、各置換されているか置換されていないヘテロアリールは、置換されているか置換されていない5〜9員のヘテロアリールである。
一部の実施形態において、本明細書における化合物で記載の各置換されている基は、少なくとも1個の置換基で置換されている。より具体的には、一部の実施形態において、本明細書における化合物で記載されている各置換されているアルキル、置換されているヘテロアルキル、置換されているシクロアルキル、置換されている複素環アルキル、置換されているアリール、置換されているヘテロアリール、置換されているアルキレン、置換されているヘテロアルキレン、置換されているシクロアルキレン、置換されている複素環アルキレン、置換されているアリーレン、及び/又は置換されているヘテロアリーレンは、少なくとも1個の置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの基のうちの少なくとも1個又は全てが、少なくとも1個のサイズ限定の置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの基のうちの少なくとも1個又は全てが、少なくとも1個の低級置換基で置換されている。
本明細書における化合物の他の実施形態において、各置換されているか置換されていないアルキルは、置換されているか置換されていないC−C20アルキルであることができ、各置換されているか置換されていないヘテロアルキルは、置換されているか置換されていない2〜20員のヘテロアルキルであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキルは、置換されているか置換されていないC−Cシクロアルキルであり、各置換されているか置換されていない複素環アルキルは、置換されているか置換されていない3〜8員の複素環アルキルであり、各置換されているか置換されていないアリールは、置換されているか置換されていないC−C10アリールであり、及び/又は各置換されているか置換されていないヘテロアリールは、置換されているか置換されていない5〜10員のヘテロアリールである。本明細書における化合物の一部の実施形態において、各置換されているか置換されていないアルキレンは、置換されているか置換されていないC−C20アルキレンであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキレンは、置換されているか置換されていない2〜20員のヘテロアルキレンであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキレンは、置換されているか置換されていないC−Cシクロアルキレンであり、各置換されているか置換されていない複素環アルキレンは、置換されているか置換されていない3〜8員の複素環アルキレンであり、各置換されているか置換されていないアリーレンは、置換されているか置換されていないC−C10アリーレンであり、及び/又は各置換されているか置換されていないヘテロアリーレンは、置換されているか置換されていない5〜10員のヘテロアリーレンである。
一部の実施形態において、各置換されているか置換されていないアルキルは、置換されているか置換されていないC−Cアルキルであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキルは、置換されているか置換されていない2〜8員のヘテロアルキルであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキルは、置換されているか置換されていないC−Cシクロアルキルであり、各置換されているか置換されていない複素環アルキルは、置換されているか置換されていない3〜7員の複素環アルキルであり、各置換されているか置換されていないアリールは、置換されているか置換されていないC−C10アリールであり、及び/又は各置換されているか置換されていないヘテロアリールは、置換されているか置換されていない5〜9員のヘテロアリールである。一部の実施形態において、各置換されているか置換されていないアルキレンは、置換されているか置換されていないC−Cアルキレンであり、各置換されているか置換されていないヘテロアルキレンは、置換されているか置換されていない2〜8員のヘテロアルキレンであり、各置換されているか置換されていないシクロアルキレンは、置換されているか置換されていないC−Cシクロアルキレンであり、各置換されているか置換されていない複素環アルキレンは、置換されているか置換されていない3〜7員の複素環アルキレンであり、各置換されているか置換されていないアリーレンは、置換されているか置換されていないC−C10アリーレンであり、及び/又は各置換されているか置換されていないヘテロアリーレンは、置換されているか置換されていない5〜9員のヘテロアリーレンである。一部の実施形態において、当該化合物は、実施例セクション、図面又は下記の表に記載の化学種である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物で認められる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸若しくは塩基を用いて製造される活性化合物の塩を含むものである。本発明の化合物が相対的に酸性の反応基を含む場合、塩基付加塩は、無希釈で又は好適な不活性溶媒中で、中性型のそのような化合物を十分な量の所望の塩基と接触させることで得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩若しくはマグネシウム塩、又は類似の塩などがある。本発明の化合物が相対的に塩基性官能基を含む場合、酸付加塩は、無希釈で又は好適な溶媒中で、中性型のそのような化合物を十分な量の所望の酸と接触させることで得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、モノ水素炭酸、リン酸、モノ水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、モノ水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸類などの無機酸から誘導される塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒性の有機酸から誘導される塩などがある。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸若しくはガラクツロン酸累などの有機酸の塩も含まれる(例えば、Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66:1−19(1977)参照)。ある種の特定の本発明の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩に変換することを可能とする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体は、本発明に好適である。塩は、相当する遊離塩基型であるものより水系その他のプロトン性溶媒中での溶解度が高い傾向がある。他の場合、調製物は、使用前に緩衝液と組み合わされる、4.5〜5.5のpH範囲で、1mM〜50mMヒスチジン、0.1%〜2%ショ糖、2%〜7%マンニトール中の凍結乾燥粉末であることができる。
従って、本発明の化合物は、例えば薬学的に許容される酸との塩として存在することができる。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)−酒石酸塩、(−)−酒石酸塩、又はラセミ混合物などのそれらの混合物)、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルラミン酸などのアミノ酸との塩などがある。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。
当該化合物の中性型は、好ましくは、塩を塩基若しくは酸と接触させ、従来法で親化合物を単離することで再生される。当該化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などのある種の物理特性において各種塩型と異なる。
本明細書においては、プロドラッグ形態であることができる薬剤(例えば化合物、医薬、治療剤)が提供される。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、特定の生理条件下で化学変化を容易に受けて、最終薬剤(例えば化合物、医薬、治療剤)を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクス・ビボ環境で化学的又は生化学的方法によって薬剤(例えば化合物、医薬、治療剤)に変換することができる。本明細書に記載のプロドラッグは、特定の生理条件下で化学変化を容易に受けて、生体系(例えば、対象者での)に薬剤(例えば化合物、医薬、治療剤)を提供する化合物を含む。
本発明のある種の化合物は、非溶媒和型ならびに水和型などの溶媒和型で存在することができる。概して、溶媒和型は、非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲に包含される。本発明のある種の化合物は、複数の結晶型又は非晶質型で存在することができる。概して、全ての物理型は、本発明によって想到される用途において等価であり、本発明の範囲内にあるものである。
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される化合物の酸塩又は塩基塩を指す。許容される塩の例には、鉱酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸など)塩、有機酸(酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など)塩、四級アンモニウム(ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど)塩がある。
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子(光学中心又はキラル中心)又は二重結合を有し、絶対立体化学に関して、アミノ酸について(R)−若しくは(S)−として、又は(D)−若しくは(L)−と定義され得るエナンチオマー型、ラセミ体型、ジアステレオマー型、互変異体型、幾何異性体型、立体異性体型があり、個々の異性体は本発明の範囲に包含される。本発明の化合物は、不安定すぎて合計及び/又は単離ができないことが当業界で公知である化合物は含まない。本発明は、ラセミ体及び光学的に純粋な形態での化合物を含むものである。光学活性(R)−及び(S)−、又は(D)−及び(L)−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて製造することができるか、従来の技術を用いて分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合又は他の幾何不斉の中心を含む場合、別段の特定がない限り、その化合物は、E及びZの両方の幾何異性体を含むものである。
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、従って同じ分子量を有するが、構造配置又は原子の立体配置に関して異なる化合物を指す。
本明細書に記載の「互変異体」という用語は、平衡状態で存在し、一方の異性体型から別の異性体型に容易に変換される2以上の構造異性体のうちの一方を指す。
本発明のある種の化合物が互変異型で存在し得て、化合物の全てのそのような互変異体が本発明の範囲に含まれることは、当業者には明らかであろう。
別段の断りがない限り、本明細書で描かれている構造も、その構造の全ての立体化学型、すなわち各不斉中心についてのR及びS配置を含むものである。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物は、本発明の範囲に含まれる。
別段の断りがない限り、本明細書に描かれた構造も、1以上の同位体豊富原子の存在においてのみ異なる化合物を含むものである。例えば、水素の重水素若しくは三重水素による置き換え、又は炭素の13C−若しくは14C−豊富炭素による置き換え以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子の1以上で不自然な割合の原子同位体も含み得る。例えば、その化合物は、例えば三重水素(H)、ヨウ素−125(125I)、又は炭素−14(14C)などの放射性同位体で放射標識することができる。放射性であるか否かを問わず、本発明の化合物の全ての同位体型が、本発明の範囲に包含される。
記号
Figure 0006847958
は、ある化学部分の分子若しくは化学式の残りの部分への結合点を示す。
実施形態において、本明細書に記載の化合物は、R及び/又は他の可変要素の複数の場合を含み得る。そのような実施形態において、各可変要素は、異なっていても良く、明瞭化を期して適切に標識して各基を識別することができる。例えば、各Rが異なる場合、それらは、例えば、Rの定義をR2.1、R2.2、R2.3、及び/又はR2.4と仮定した場合、それぞれR2.1、R2.2、R2.3、及び/又はR2.4と称することができる。複数の場合で見られ、異なっているR及び/又は他の可変要素の定義内で用いられる可変要素も同様に、明瞭化を期して、適切に標識して、各基を識別することができる。一部の実施形態において、その化合物は、本明細書に記載の化合物である(例えば、一つの態様、実施形態、実施例、請求項、表、図式、図面、又は図で)。
本明細書で使用される「一つ」又は「一つの」という用語は、1以上を意味する。さらに、本明細書に記載の「[n]で置換された」という表現は、指定の基が指定の置換基のいずれか又は全てのうちの1以上で置換されていても良いことを意味する。例えば、アルキル基又はヘテロアリール基などの基が「置換されていないC−C20アルキル又は置換されていない2〜20員のヘテロアルキルで置換されている」場合、その基は、1以上の置換されていないC−C20アルキル、及び/又は1以上の置換されていない2〜20員のヘテロアルキルを含むことができる。
ある部分がR置換基で置換されている場合、その基は「R−置換されている」と称することができる。ある部分がR−置換されている場合、その部分は、少なくとも1個のR置換基で置換されており、各R置換基は異なっていても良い。例えば、本明細書におけるある部分がR12−置換されているか置換されていないアルキルである場合、複数のR12置換基は、そのアルキル部分に結合していても良く、各R12置換基は異なっていても良い。あるR−置換された部分が複数のR置換基で置換されている場合、そのR−置換基のそれぞれは、本明細書では、R′、R″などのダッシュ記号(′)を用いて識別することができる。例えば、ある部分がR12−置換されているか置換されていないアルキルであり、その部分が複数のR12置換基で置換されている場合、その複数のR12置換基は、R12′、R12″、R12″′などとして識別することができる。実施形態において、R置換基の複数度は3である。実施形態において、R置換基の複数度は2である。
実施形態において、本明細書に記載の化合物は、R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、R14及び/又は他の可変要素の複数の場合を含むことができる。そのような実施形態において、各可変要素は、異なっていても良く、明瞭を期して各基を識別するために適宜に標識することができる。例えば、各R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13、及び/又はR14が異なっている場合、それらは、例えば、それぞれR1.1、R1.2、R1.3、R1.4、R2.1、R2.2、R2.3、R2.4、R3.1、R3.2、R3.3、R3.4、R4.1、R4.2、R4.3、R4.4、R5.1、R5.2、R5.3、R5.4、R6.1、R6.2、R6.3、R6.4、R7.1、R7.2、R7.3、R7.4、R9.1、R9.2、R9.3、R9.4、R10.1、R10.2、R10.3、R10.4、R11.1、R11.2、R11.3、R11.4、R12.1、R12.2、R12.3、R12.4、R13.1、R13.2、R13.3、R13.4、R14.1、R14.2、R14.3、及び/又はR14.4と称することができ、Rの定義はR1.1、R1.2、R1.3、及び/又はR1.4によって想定され、Rの定義はR2.1、R2.2、R2.3、及び/又はR2.4によって想定され、Rの定義はR3.1、R3.2、R3.3、及び/又はR3.4によって想定され、Rの定義はR4.1、R4.2、R4.3、及び/又はR4.4によって想定され、Rの定義はR5.1、R5.2、R5.3、及び/又はR5.4によって想定され、Rの定義はR6.1、R6.2、R6.3、及び/又はR6.4によって想定され、Rの定義はR7.1、R7.2、R7.3、及び/又はR7.4によって想定され、Rの定義はR9.1、R9.2、R9.3、及び/又はR9.4によって想定され、R10の定義はR10.1、R10.2、R10.3、及び/又はR10.4によって想定され、R11の定義はR11.1、R11.2、R11.3、及び/又はR11.4によって想定され、R12の定義はR12.1、R12.2、R12.3、及び/又はR12.4によって想定され、R13の定義はR13.1、R13.2、R13.3、及び/又はR13.4によって想定され、R14の定義はR14.1、R14.2、R14.3、及び/又はR14.4によって想定される。R、R、R、R、R、R、R、R、R10、R11、R12、R13及び/又はR14の定義内で用いられる可変要素、及び/又は複数の場合で見られ、異なっている他の可変要素は、明瞭化を期して、適切に標識して、各基を識別することができる。
本発明の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原則によって制限される。従って、ある基が多くの置換基のうちの1以上によって置換されていても良い場合、そのような置換を選択して、化学結合の原則に適合させ、本質的に不安定ではなく、及び/又は水系、中性及びいくつかの公知の生理条件などの環境条件下で不安定になり得ることが当業者には公知であると考えられる化合物を得る。例えば、複素環アルキル又はヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原則に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合していることで、本質的に不安定な化合物を回避する。
抗体は、入り組んだ内部構造を有する大型の複雑な分子(分子量約150,000又は約1320アミノ酸)である。天然抗体分子は、二つの同一のポリペプチド鎖対を含み、各対は1個の軽鎖及び1個の重鎖を有する。そして、各軽鎖及び重鎖は、二つの領域:標的抗原への結合に関与する可変(「V」)領域、及び免疫系の他の構成要素と相互作用する定常(「C」)領域からなる。軽鎖及び重鎖可変領域が三次元空間で一体となって、抗原に結合する可変領域(例えば、細胞の表面上の受容体)を形成する。各軽鎖又は重鎖可変領域内では、相補性決定領域(「CDR」)と称される三つの短いセグメントがある。抗体可変ドメイン中の6個のCDR(軽鎖から3個及び重鎖から3個)が、三次元空間で一緒に折り畳まれて、実際の抗体結合部位を形成し、それが標的抗原にドッキングする。CDR類の位置及び長さは、カバットらが正確に定義している[Kabat, E. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U. S. Department of Health and Human Services, 1983, 1987]。CDRに含まれない可変領域の部分はフレームワーク(「FR])と称され、CDRのための環境を形成する。
「抗体」という用語は、当業界で一般に知られている意味に従って使用される。本明細書で使用される場合、「抗体」は、それの抗原結合断片も指し得る。抗体は、例えば、無傷の免疫グロブリン類として又は各種ペプチダーゼによる消化によって産生される多くの特性がわかっている断片として存在する。従って、例えば、ペプシンが、ヒンジ領域におけるジスルフィド連結より下で抗体を消化して、F(ab)′(自体がジスルフィド結合によってV−CH1に結合している軽鎖であるFabの二量体)を産生する。F(ab)′は、温和な条件下で還元されて、ヒンジ領域でジスルフィド連結を破断することで、F(ab)′二量体をFab′モノマーに変換することができる。Fab′モノマーは、本質的に、ヒンジ領域の部分を有するFabである(Fundamental Immunology (Paul ed., 3d ed. 1993参照)。無傷抗体の消化に関しては各種抗体断片が定義されているが、そのような断片が、化学的に又は組み換えDNA法を用いることでデ・ノボで合成可能であることは当業者には明らかであろう。従って、本明細書で使用される抗体という用語は、全抗体の修飾によって産生される抗体断片又は組み換えDNA法を用いてデ・ノボで合成されたもの(例えば、一本鎖Fv)又はファージディスプレイライブラリ(例えば、McCafferty et al., Nature 348:552−554(1990)参照)を用いて確認されたものも含む。
一本鎖可変断片(scFv)は典型的には、10〜約25アミノ酸の短いリンカーペプチドと連結された免疫グロブリンの重鎖(VH)及び軽鎖(VL)の可変領域の融合タンパク質である。そのリンカーは通常、柔軟性のためにグリシン、ならびに溶解度のためにセリン若しくはトレオニンが豊富であることができる。リンカーは、VHのN末端をVLのC末端と連結させることができるか、その逆が可能である。
モノクローナル又はポリクローナル抗体の製造のためには、当業界で公知のあらゆる方法を用いることができる(例えば、Kohler & Milstein, Nature 256:495−497(1975);Kozbor et al., Immunology Today 4:72(1983);Cole et al., pp. 77−96, Monochlonal Antibodies and Cancer Therapy(1985)参照)。「モノクローナル」抗体(mAb)は、単一クローンから誘導される抗体を指す。一本鎖抗体の製造技術(米国特許第4,946,778号)を調整して、本発明のポリペプチドに対する抗体を製造することができる。さらに、トランスジェニックマウス、又は他の哺乳動物などの他の生物を用いて、ヒト化抗体を発現させることができる。あるいは、ファージディスプレイ技術を用いて、特定の抗原に特異的に結合する抗体及びヘテロマーFab断片を確認することができる(例えば、McCafferty et al., Nature 348:552−554(1990);Marks et al., Biotechnology 10:779−783(1992)を参照)。
mAbのエピトープは、mAbが結合するそれの抗原の領域である。二つの抗体は、それぞれが競争的に、他方の抗原への結合を阻害(遮断)する場合m、同一の又は重複するエピトープに結合する。すなわち、1倍、5倍、10倍、20倍又は100倍過剰の一方の抗体が、他方の結合を、競争結合アッセイで測定して少なくとも30%、ただし好ましくは50%、75%、90%又は99%阻害する(例えば、Junghans et al., Cancer Res. 50:1495, 1990参照)。あるいは、一方の抗体の結合を低減又はなくす抗原における本質的に全てのアミノ酸突然変異が他方の結合を低減又はなくす場合、二つの抗体は同じエピトープを有する。一方の抗体の結合を低減又はなくす一部のアミノ酸突然変異が他方の結合を低減又はなくす場合、二つの抗体は重複するエピトープを有する。
本発明の好適な抗体の製造には、そして本発明による使用には、例えば、組み換え、モノクローナル又はポリクローナル抗体には、当業界で公知の多くの技術を用いることができる(例えば、Kohler & Milstein, Nature 256:495−497(1975);Kozbor et al., Immunology Today 4:72(1983);Cole et al., pp.77−96, Monochlonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985);Coligan, Current Protocols in Immunology (1991);Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988);Goding, Monochlonal Antibodies:Principles and Practice(2d ed, 1986)参照)。対象の抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子を細胞からクローニングすることができる。例えば、モノクローナル抗体をコードする遺伝子をハイブリドーマからクローニングし、それを用いて組み換えモノクローナル抗体を製造することができる。モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子ライブラリは、ハイブリドーマ又はプラズマ細胞から作ることもできる。重鎖及び軽鎖遺伝子産生物のランダムな組み合わせによって、異なる抗原特異性を有する抗体の大きいプールが得られる(例えば、Kuby, Immunology (3rd ed. 1997)を参照)。一本鎖抗体又は組み換え抗体製造の技術(米国特許第4,946,778号、米国特許第4,816,567号)を調整して、本発明のポリペプチドに対する抗体を製造することができる。さらに、トランスジェニックマウス、又は他の哺乳動物などの他の生物を用いて、ヒト化又はヒト抗体を発現させることができる(例えば、米国特許第5,545,807号;同5,545,806号;同5,569,825号;同5,625,126号;同5,633,425号;同5,661,016号、Marks et al., Bio/Technology 10:779−783(1992);Lonberg et al., Nature 368:856−859(1994);Morrison, Nature 368:812−13(1994);Fishwild et al., Nature Biotechnology 14:845−51(1996);Neuberger, Nature Biotechnology 14:826(1996);及びLonberg & Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13:65−93(1995)参照)。あるいは、ファージディスプレイ技術を用いて、特定の抗原に特異的に結合する抗体及び異種Fab断片を確認することができる(例えば、McCafferty et al., Nature 348:552−554(1990);Marks et al., Biotechnology 10:779−783(1992)を参照)。抗体は二重特異的とすることもでき、すなわち二つの異なる抗原を識別することができる(例えば、WO93/08829、Traunecker et al., EMBO J.10:3655−3659(1991);及びSuresh et al., Methods in Enzymology 121:210(1986)を参照)。抗体は、ヘテロ複合体、例えば、二つの共有結合抗体、又は免疫毒素であることもできる(例えば、米国特許第4,676,980号、WO91/00360;WO92/200373;及びEP03089を参照)。
非ヒト抗体をヒト化又は霊長類化する方法は、当業界で公知である(例えば、米国特許第4,816,567号;同5,530,101号;同5,859,205号;同5,585,089号;同5,693,761号;同5,693,762号;同5,777,085号;同6,180,370号;同6,210,671号;及び同6,329,511号;WO87/02671;EP特許出願第0173494号;Jones et al. (1986) Nature 321:522;及びVerhoyen et al. (1988) Science 239:1534を参照)。ヒト化抗体は、例えば、Winter and Milstein(1991) Nature 349:293にさらに記載されている。概して、ヒト化抗体は、非ヒトである入手源からそれに導入される1以上のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、典型的にはインポート可変ドメインから取られるインポート残基と称されることが多い。ヒト化は、Winterらの方法に従って、ヒト抗体の相当する配列に代えて齧歯類CDR又はCDR配列を用いることで行うことができる(例えば、Morrison et al., PNAS USA、81:6851−6855(1984)、Jones et al., Nature 321:522−525(1986);Riechmann et al., Nature 332:323−327(1988);Morrison and Oi, Adv. Immunol., 44:65−92(1988)、Verhoeyen et al., Science 239:1534−1536(1988)及びPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593−596(1992)、Padlan, Molec. Immun., 28:489−498(1991);Padlan, Molec. Immun., 31(3):169−217(1994)を参照)。従って、そのようなヒト化抗体は、無傷のヒト可変ドメインより実質的に少なく、非ヒト種からの相当する配列によって置換されているキメラ抗体(米国特許第4,816,567号)である。実際には、ヒト化抗体は代表的には、一部のCDR残基及び可能であれば一部のFR残基が齧歯類抗体における類縁部位からの残基によって置換されているヒト抗体である。例えば、ヒト化免疫グロブリンフレームワーク領域をコードする第1の配列及び所望の免疫グロブリン相補性決定領域をコードする第2の配列集合を含むポリヌクレオチドは、合成的に、又は適切なcDNA及びゲノムDNAセグメントを組み合わせることで製造することができる。ヒト定常領域DNA配列を、各種ヒト細胞から公知の手順に従って単離することができる。
「キメラ抗体」は、(a)定常領域、又はそれの一部が変化、置換又は交換されていることで、抗原結合部位(可変領域)が、異なる若しくは変化した種類の定常領域、エフェクター機能及び/又は化学種、又はキメラ抗体に新たな特性を与える全く異なる分子、例えば酵素、毒素、ホルモン、増殖因子、医薬などに連結している;又は(b)可変領域、又はそれの一部が、異なる若しくは変化した抗原特異性を有する可変領域で変化、置換又は交換されている抗体分子である。本発明の及び本発明による使用に好ましい抗体には、ヒト化及び/又はキメラモノクローナル抗体を含む。
抗体に治療剤を結合させる技術は公知である(例えば、Arnon et al., ″Monochlonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy″, in Monochlonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (編), pp. 243−56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., ″Antibodies For Drug Delivery″ in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (編), pp. 623−53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, ″Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review″ in Monochlonal Antibodies′84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (編), pp. 475−506 (1985);及びThorpe et al., ″The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody−Toxin Conjugates″, Immunol. Rev., 62:119−58 (1982)を参照)。本明細書で使用される場合、「抗体−医薬複合体」又は「ADC」という用語は、抗体に複合体化した又は他の形態で共有結合した治療剤を指す。本明細書で言及の「治療剤」は、がんなどの疾患を治療又は予防するのに有用な組成物である。
タンパク質又はペプチドについて言及する場合、抗体に「特異的に(又は選択的に)結合する」又は「と特異的に(又は選択的に)免疫反応性である」という表現は、多くの場合、異種群のタンパク質及び他の生物体中のタンパク質の存在を決定する結合反応を指す。従って、指定の免疫アッセイ条件下に、指定の抗体は、バックグラウンドの少なくとも2倍、より典型的にはバックグラウンドの10〜100倍強で特定のタンパク質に結合する。そのような条件下での抗体への特異的結合は、特定のタンパク質への特異性について選択される抗体を必要とする。例えば、ポリクローナル抗体を選択して、特定の抗原と特異的に免疫反応性であり、他のタンパク質とは免疫反応性ではない抗体のサブセットのみを得ることができる。この選択は、他の分子と交差反応する抗体を引くことによって達成することができる。多様な免疫アッセイ形式を用いて、特定のタンパク質と特異的に免疫反応性である抗体を選択することができる。例えば、固相ELISA免疫アッセイを常に用いて、タンパク質と特異的に免疫反応性である抗体を選択する(特異的免疫反応性を求めるのに用いることができる免疫アッセイ形式及び条件の説明については、例えばHarlow & Lane, Using Antibodies、A Laboratory Manual (1998)を参照する。)。
「リガンド」は、受容体に結合することができる作用剤、例えばポリペプチド又は他の分子を指す。
「接触させる」は、それの明瞭な普通の意味に従って用いられ、少なくとも二つの異なる種(例えば、生体分子を含む化合物又は細胞)が反応、相互作用又は物理的に接触するのに十分近くなるようにするプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、加えられた試薬間の反応から、又は反応混合物中で製造し得る添加試薬の1以上からの中間体から直接製造することが理解されよう。
「接触させる」という用語は、二つの種を反応、相互作用又は物理的に接触させることを含むことができ、その二つの種は、例えば、本明細書で提供の医薬組成物及び本明細書に記載の細胞若しくはpCREB検出剤、及びpCREB抗原であることができる。実施形態において、接触には、例えば、本明細書に記載の医薬組成物を細胞又は患者と相互作用させることなどがある。さらなる実施形態において、接触には、例えば、本明細書に記載のpCREB検出剤をpCREB抗原と接触させることなどがある。
「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、本明細書において互換的に使用されて、アミノ酸残基のポリマーを指し、そのポリマーは、アミノ酸からなるものではない部分に結合していることができる。それらの用語は、1以上のアミノ酸残基が相当する天然アミノ酸の人工的化学模倣体であるアミノ酸ポリマーに、そして、天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーに適用される。「融合タンパク質」は、単一の部分として組み換え的に発現される2以上の別個のタンパク質配列をコードするキメラタンパク質を指す。
「ペプチジル」及び「ペプチジル部分」という用語は、一価ペプチドを意味する。
「アミノ酸」という用語は、天然及び合成アミノ酸、並びに天然アミノ酸と同様の形態で機能するアミノ酸類縁体及びアミノ酸模倣体を指す。天然アミノ酸は、遺伝コードによってコードされたもの、ならびに後に修飾されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート及びO−ホスホセリンである。アミノ酸類縁体は、天然アミノ酸と同じ基本的化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基及びR基に結合したα炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのような類縁体は、修飾されたR基(例えば、ノルロイシン)又は修飾されたペプチド骨格を有するが、天然アミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的化学構造とは異なるが、天然アミノ酸と同様の形態で機能する構造を有する化合物を指す。「非天然アミノ酸」及び「不自然アミノ酸」という用語は、自然界では認められないアミノ酸類縁体、合成アミノ酸およびアミノ酸模倣体を指す。
アミノ酸は本明細書において、それらの一般に知られている3文字記号によって、又はIUPAC−IUB生化学命名委員会によって推奨される1文字記号によって表すことができる。同様に、ヌクレオチドは、それらの一般に許容される1文字コードによって表すことができる。
「保存的に修飾された変異体」は、アミノ酸及び核酸の両方の配列に当てはまる。特定の核酸配列に関して、「保存的に修飾された変異体」は、同一又は実質的に同一のアミノ酸配列をコードする核酸を指す。遺伝コードの縮退のため、多くの核酸配列が所定のタンパク質をコードする。例えば、コドンGCA、GCC、GCG及びGCUはいずれも、アミノ酸であるアラニンをコードする。従って、アラニンがコドンによって特定されるあらゆる位置で、コードされたポリペプチドを変えずに、コドンを、相当するコドンのいずれかに変えることができる。そのような核酸変異は、保存的に修飾された変異の一つの種である「サイレント変異」である。ポリペプチドをコードする本明細書におけるあらゆる核酸配列は、全ての可能な核酸のサイレント変異も記述するものである。核酸中の各コドン(通常はメチオニンの唯一のコドンであるAUG、及び通常はトリプトファンの唯一のコドンであるTGGを除く)を修飾して、機能的に同一の分子を得ることができることは、当業者には明らかであろう。従って、ポリペプチドをコードする核酸の各サイレント変異は、各記載の配列において潜在的である。
アミノ酸配列に関して、コード配列中の単一のアミノ酸又は小さいパーセントのアミノ酸を変更、付加若しくは欠失させる核酸、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質配列に対する個々の置換、欠失若しくは付加が「保存的に修飾された変異体であり、その変化によって、アミノ酸が化学的に類似のアミノ酸によって置換されることになることは、当業者には明らかであろう。機能的に類似のアミノ酸を提供する保存的置換表は、当業界で公知である。そのような保存的に修飾された変異体は、さらに、本発明の多形変異体、種間相同体及び対立遺伝子を除外するものではない。
下記の8個の群はそれぞれ、互いに対して保存的置換であるアミノ酸を含む。
1)アラニン(A)、グリシン(G);
2)アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3)アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4)アルギニン(R)、リジン(K);
5)イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6)フェニル基準配列(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7)セリン(S)、トレオニン(T);及び
8)システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton, Proteins(1984)を参照)。
「配列同一性パーセント」は、比較ウィンドウで二つの至適にアラインメントした配列を比較することで求められ、その際に、比較ウィンドウにあるポリヌクレオチド又はポリペプチド配列の部分は、その二つの配列の至適アラインメントに関して、基準配列(付加や欠失を含まない)と比較して、付加又は欠失(すなわち、ギャップ)を含み得る。そのパーセントは、同一の核酸塩基又はアミノ酸残基が両方の配列にある位置の数を求めることで一致位置数を得て、その一致位置数を比較ウィンドウ中の位置総数で割り、その結果に100を掛けることで配列同一性パーセントを得ることによって計算される。
2以上の核酸又はポリペプチド配列の文脈での「同一」又はパーセント「同一性」という用語は、同一であるか、次の配列比較アルゴリズムのうちの一つを用いて、又は手動アラインメント及び肉眼による検査によって測定される、比較ウィンドウ又は指定領域で比較し、最大一致となるようにアラインメントさせた場合の、同一であるアミノ酸残基又はヌクレオチドの指定のパーセント(すなわち、例えば本発明のポリペプチド配列全体又は本発明のポリペプチドの個々のドメインの指定領域での60%同一性、任意に65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%同一性)を有する、2以上の配列又は部分配列を指す。そのような配列は、「実質的に同一である」と称される。この定義は、試験配列の相補体にも適用される。任意に、長さが少なくとも約50ヌクレオチドである領域で、又はより好ましくは長さが100〜500若しくは1000以上のヌクレオチドである領域で同一性が存在する。
配列比較においては、典型的には、一つの配列が、試験配列の比較対象である基準配列として使われる。配列比較アルゴリズムを用いる場合、試験配列及び基準配列をコンピュータに入力し、必要に応じて下位配列の座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。デフォルトプログラムパラメータを用いることができるか、別のパラメータを指定することができる。次に、配列比較アルゴリズムによって、プログラムパラメータに基づいて、基準配列と比較した試験配列についての配列同一性パーセントを計算する。
本明細書で使用される場合、「比較ウィンドウ」は、例えば、全長配列又は20〜600、約50〜約200、又は約100〜約150個のアミノ酸、又はヌクレオチドからなる群から選択される近接位置の数のうちのいずれか一つのセグメントを指すことを含み、二つの配列を至適にアラインメントさせた後に、配列を、同数の近接位置の基準配列と比較することができる。比較のための配列のアラインメント方法は、当業界では公知である。比較のための配列の至適なアラインメントは、例えば、Smith and Waterman (1970) Adv. Appl. Math. 2:482cの局所相同性アルゴリズムによって、Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:443の相同性アラインメントアルゴリズムによって、Pearson and Lipman (1988) Proc. Nat′l. Acad. Sci. USA85:2444の類似性検索方法によって、これらアルゴリズムのコンピュータ化された実施(Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WIにおけるGAP、BESTFIT、FASTA、及びTFASTA)によって、又は手動アラインメント及び肉眼検査(例えば、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1995 supplement)参照)によって行うことができる。
配列同一性パーセント及び配列類似性を求めるのに好適なアルゴリズムの1例は、それぞれAltschul et al. (1977) Nuc. Acids Res. 25:3389−3402、及びAltschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403−410に記載されているBLAST及びBLAST2.0アルゴリズムである。BLAST分析を行うためのソフトウェアは、国立生物工学情報センター(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)から一般に入手可能である。このアルゴリズムには、最初に、データベース配列中で同じ長さのワードでアラインメントした場合に、一致するか、又は何らかの正の値の閾値スコアTを満足する問い合わせ配列における長さWの短いワードを確認することによって、多高スコア配列対(HSP)を確認することが関与する。Tは、隣接ワードスコア閾値と称される(Altschul et al.、上述)。これらの初期隣接ワードヒットは、それらを含むより長いHSPを見出すための検索を開始するためのシードとなる。そのワードヒットは、累積アラインメントスコアが増加できる限り、各配列に沿った両方向に延長される。累積スコアは、パラメータM(1対のマッチング残基についてのリワードスコア;常に>0)およびN(ミスマッチ残基についてのペナルティースコア;常に<0)を用いて計算される。アミノ酸配列については、スコアリングマトリックスを用いて、累積的スコアを計算する。各方向におけるワードヒットの延長は、累積的アラインメントスコアが、最大達成値から量Xだけ減少する;1以上の負のスコアを示す残基のアラインメントの蓄積のために累積的スコアが0以下になる;又はいずれかの配列の末端に到達する時点で停止される。BLASTアルゴリズムパラメータW、T及びXは、アラインメントの感度及び速度を決定する。BLASTNプログラム(ヌクレオチド配列に関して)は、デフォルトとして、ワード長(W)11、期待値(E)10、M=5、N=−4及び両鎖の比較を用いる。アミノ酸配列については、BLASTPプログラムは、デフォルトとして、ワード長3及び期待値(E)10及びBLOSUM62スコアリングマトリックス(Henikoff and Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915を参照)アラインメント(B)50、期待値(E)10、M=5、N=−4及び両鎖の比較を用いる。
BLASTアルゴリズムは、二つの配列間の類似性の統計解析も行う(例えば、Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA90:5873−5787参照)。BLASTアルゴリズムによって提供される類似性の一つの尺度は、二つのヌクレオチド又はアミノ酸配列間の一致が偶然起こるであろう可能性の指標を提供する最小合計確率(P(N))である。例えば、試験核酸の基準核酸との比較における最小合計確率が約0.2未満、より好ましくは約0.01未満、最も好ましくは約0.001未満である場合、核酸は、基準配列と類似であると見なされる。
二つの核酸配列又はポリペプチドが実質的に同一であるという指標は、下記のように、第一の核酸によってコードされるポリペプチドが、第2の核酸によってコードされるポリペプチドに対して生じる抗体と免疫学的に交差反応性であるというものである。従って、例えば、二つのペプチドが保存的置換によってのみ異なる場合、ポリペプチドは典型的には、第2のポリペプチドと実質的に同一である。二つの核酸配列が実質的に同一であるという別の指標は、下記に記載のように、その二つの分子又はそれらの相補体が、厳しい条件下で互いにハイブリダイズするとうものである。二つの核酸配列が実質的に同一であるというさらに別の指標は、同じプライマーを用いて配列を増幅可能であるというものである。
タンパク質に適用される場合、「単離された」という用語は、そのタンパク質が、それが自然状態で関連している他の細胞成分を本質的に含まないことを指す。それは、乾燥状態又は水系溶液中であることができるが、それは好ましくは、均一状態である。純度及び均一性は典型的には、ポリアシルアミドゲル電気泳動又高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学的手法を用いて求められる。調製物中に存在する過半量種であるタンパク質は、実質的に精製されたものである。「精製された」という用語は、タンパク質が、電泳動ゲルで本質的に1本の帯域を生じさせることを指す。特に、それは、タンパク質が少なくとも85%の純度、より好ましくは少なくとも95%の純度、最も好ましくは少なくとも99%の純度を有することを意味する。
タンパク質又はペプチドについて言及する場合、抗体に「特異的に(又は選択的に)結合する」又はそれと「特異的に(又は選択的に)免疫反応性である」という表現は、(タンパク質及び他の生物材料の不均一な集団中において)タンパク質の存在を確定的にする結合反応を指す。従って、指定された免疫アッセイ条件下において、特定の抗体は、特定のタンパク質にバックグラウンドの少なくとも2倍で結合し、特定のタンパク質に結合し、サンプル中に存在する他のタンパク質にほとんど結合しない。典型的には、特異的又は選択的反応は、バックグラウンドシグナル若しくはノイズの少なくとも2倍、より典型的にはバックグラウンドの10〜100倍強となる。
本明細書に記載の「細胞」は、それのゲノムDNAを保存又は鎖複製するのに十分な代謝その他の機能を行う細胞を指す。細胞は、例えば、無傷の膜の存在、特定の色素による染色、子孫細胞を生み出す能力、または配偶子の場合、第2の配偶子と組み合わせて生存可能な子孫を生み出す能力などの当業界で公知の方法によって確認することができる。細胞は、原核細胞及び真核細胞を含み得る。原核細胞には、細菌などがあるが、それに限定されるものではない。真核細胞には、酵母細胞並びに植物及び動物、例えば哺乳動物、昆虫(例えば、スポドプテラ(spodoptera))及びヒト細胞由来の細胞などがあるが、それらに限定されるものではない。
本明細書で定義のように、「阻害」、「阻害する」、「阻害性」などの用語は、タンパク質−阻害剤(例えば、A2A受容体拮抗薬又はPD−1シグナル伝達経路阻害剤)相互作用に関しては、阻害剤(例えば、A2A受容体拮抗薬又はPD−1シグナル伝達経路阻害剤)の非存在下でのタンパク質の活性又は機能と比較して、タンパク質の活性又は機能に負の影響を与えること(例えば、低下させること)(例えば、A2A受容体又はPD−1タンパク質又はPD−L1タンパク質の活性を低下)を意味する。一部の実施形態において、阻害は、疾患又は疾患の症状(例えば、がん)の軽減を指す。従って、阻害には、少なくとも一部において、部分的若しくは完全な遮断刺激、低下、予防若しくは遅延活性化、又はシグナル伝達若しくは酵素活性若しくはタンパク質(例えば、A2A受容体又はPD−1タンパク質又はPD−L1タンパク質)の量の失活、脱感作若しくは低下などがある。同様に、「阻害剤」は、例えば結合、部分若しくは完全遮断、低下、防止、遅延、失活、脱感作、又は低下活性(例えば、A2A受容体活性又はPD−1タンパク質活性又はPD−L1タンパク質活性)によって、A2A受容体又はPD−1タンパク質又はPD−L1タンパク質を阻害する化合物又はタンパク質である。
「抗がん剤」は、がんの治療又は予防で使用される治療剤である。抗がん剤は、大分子又は小分子であることができる。抗がん剤の例には、抗体、小分子及び大分子又はそれらの組み合わせなどがある。
「抗がん剤」は、それの明白な通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性又は細胞の成長若しくは増殖を阻害する能力を有する組成物(例えば化合物、医薬、拮抗薬、阻害剤、調節剤)を指す。一部の実施形態において、抗がん剤は化学療法剤である。一部の実施形態において、抗がん剤は、がんの治療方法で有用な本明細書で確認された薬剤である。一部の実施形態において、抗がん剤は、がん治療に関してFDA又はUSA以外の国の類似の規制当局によって承認された薬剤である。抗がん剤の例には、MEK(例えばMEK1、MEK2、又はMEK1及びMEK2)阻害剤(例えばXL518、CI−1040、PD035901、セルメチニブ/AZD6244、GSK1120212/トラメチニブ、GDC−0973、ARRY−162、ARRY−300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK−733、PD318088、AS703026、BAY869766)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素類、ナイトロジェンマスタード類(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メイファラン(meiphalan))、エチレンイミン及びメチメラミン類(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルスルホネート類(例えば、ブスルファン)、ニトロソ尿素類(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン)、トリアゼン類(デカルバジン))、抗代謝薬(例えば、5−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類縁体(例えば、メトトレキセート)、又はピリミジン類縁体(例えば、フルオロウラシル、フロクソウリジン(floxouridine)、シタラビン)、プリン類縁体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)など)、植物アルカロイド類(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド(VP16)、リン酸エトポシド、テニポシドなど)、抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど)、白金系化合物若しくは白金含有剤(例えば、シスプラチン、オキザロプラチン(oxaloplatin)、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換されている尿素(例えば、ヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)、副腎皮質抑制剤(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)、エピポドフィロトキシン類(例えば、エトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えば、L−アスパラギナーゼ)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤(例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY−142886、SB239063、SP600125、BAY43−9006、ウォルトマニンまたはLY294002)、Syk阻害剤、mTOR阻害剤、抗体(例えば、リツキサン)、ゴシフォール(gossyphol)、ゲナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、全トランス−レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド(TRAIL)、5−アザ−2′−デオキシシチジン、全トランス−レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(Gleevec.、RTM)、ゲルダナマイシン、17−N−アリルアミノ−17−デメトキシゲルダナマイシン(17−AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY11−7082、PKC412、PD184352、20−エピ−1,25ジヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TK拮抗薬;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラフォリド;血管新生阻害薬;拮抗薬D;拮抗薬G;アンタレリックス;抗背側化(anti−dorsalizing)形態形成タンパク質−1;抗アンドロゲン性前立腺癌薬;抗エストロゲン剤;抗腫瘍薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド類;アフィジコリングリシネート;アポトーシス遺伝子調節剤;アポトーシス調節剤;アプリン酸;アラ−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABL拮抗薬;ベンゾコリン類;ベンゾイルスタウロスポリノン;β−ラクタム誘導体;β−アレチン;ベータクラマイシンB;ベツリニン酸;bFGF阻害薬;ビカルタミド;ビスアントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフラート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシイミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体類;カナリポックスIL−2;カペシタビン;カルボキサミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRestM3;CARN700;軟骨由来阻害薬;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害薬(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;クロリン類;クロロキノキザリンスルホンアミド;シカプロスト;シス−ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類縁物;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類縁物;コナゲニン;クランベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタアントラキノン類;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビン・オクフォスフェート(ocfosfate);細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デクスイホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジコン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルフォシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフル;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類縁物;エストロゲン作働薬;エストロゲン拮抗薬;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルビシン;フォルフェニメックス;フォルメスタン;フォストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウム・テキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害薬;ゲムシタビン;グルタチオン阻害薬;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモフォシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン類;イミキモド;免疫刺激ペプチド;インシュリン様増殖因子−1受容体阻害薬;インターフェロン作働薬;インターフェロン類;インターロイキン類;ヨーベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール、4−;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;三酢酸ラメラリン−N;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球α−インターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類縁物;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルルトテカン;ルテチウム・テキサフィリン;リソフィリン;細胞溶解ペプチド類;メイタンシン;マノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害薬;基質金属プロテイナーゼ阻害薬;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害薬;ミフェプリストン;ミルテフォシン;ミリモスチム;不適正二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類縁物;ミトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン;モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多薬剤耐性遺伝子阻害薬;多発性腫瘍抑制剤1による療法;マスタード抗癌剤;マイカペルオキシドB;ミコバクテリウム細胞壁抽出物;ミリアポロン;N−アセチルジナリン;N−置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチプ;ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチターゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素調節剤;ニトロキシド抗酸化剤;ニトルリン;O6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド類;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘発剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルフォスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニルアセテート;ホスファターゼ阻害薬;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲン活性化因子阻害薬;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアゾーム阻害薬;プロテインA系免疫調節剤;タンパク質キナーゼC阻害薬;タンパク質キナーゼC阻害薬、ミクロアルガル;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬;プルプリン類;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;raf拮抗薬;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬;ras阻害薬;ras−GAP阻害薬;脱メチル化レテリプチン;エチドロン酸レニウムRe186;リゾキシン;リボザイム類;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴル;セイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi1模倣薬;セムスチン;セネセンス由来阻害薬1;センスオリゴヌクレオチド類;信号伝達阻害薬;信号伝達調節剤;1本鎖抗原結合タンパク質;シゾフラン(sizofuran);ソブゾキサン;ボロカプトン酸ナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマ
トメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルフォシン酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害薬;幹細胞分裂阻害薬;スチピアミド;ストロメリシン阻害薬;スルフィノシン;過活性血管作用性腸ペプチド拮抗薬;スラジスタ;スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン類;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害薬;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキサイド;テトラゾミン;サリブタスチン;チオコロラリン;トロンボポイエチン;トロンボポイエチン模倣薬;チマルファシン;チモポイエチン受容体作働薬;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;エチルエチオプルプリンスズ;;チタノセン・ビクロリド;トプセンチン;トレミフェン;分化全能幹細胞因子;翻訳阻害薬;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害薬;チルホスチン類;UBC阻害薬;ウベニメクス;尿生殖洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体拮抗薬;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン;ベルジン類;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;およびジノスタチンスチマラマー(stimalamer)、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビセレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド(caracemide);カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デアザグアニン;メシル酸デアザグアニン;ジアジクオン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロポピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルオロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシウレア;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イイモホシン;インターロイキンI1(組換えインターロイキンII、またはrlL.sub.2)、インファーフェロンアルファ−2a;インファーフェロンアルファ−2b;インファーフェロンアルファ−n1;インファーフェロンアルファ−n3;インファーフェロンベータ−1a;インファーフェロンガンマ−1b;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメテレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール(nocodazoie);ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ぺプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィーマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン(simtrazene);スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム(tecogalansodium);テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ブネピジン;硫酸ビングリシナート;硫酸ビンレウロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシン;細胞をG2−M期で停止する、及び/または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤、(例えば、Taxol.TM(すなわちパクリタキセル)、Taxotere.TM、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール(すなわちR−55104)、ドラスタチン10(すなわちDLS−10及びNSC−376128)、イセチオン酸ミボブリン(すなわちCI−980として)、ビンクリスチン、NSC−639829、ディスコデルモリド(すなわちNVP−XX−A−296として)、ABT−751(Abbott、すなわちE−7010)、アルトリルチン(例えば、アルトリルチンA及びアルトリルチンC)、スポンジスタチン(例えば、スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、及びスポンジスタチン9)、塩酸セマドチン(すなわちLU−103793及びNSC−D−669356)、エポシロン(例えば、エポシロンA、エポシロンB、エポシロンC(すなわちデスオキシエポシロンAまたはdEpoA)、エポシロンD(すなわちKOS−862、dEpoB、及びデスオキシエポシロンB)、エポシロンE、エポシロンF、エポシロンBN−オキシド、エポシロンAN−オキシド、16−アザ−エポシロンB、21−アミノエポシロンB(すなわちBMS−310705)、21−ヒドロキシエポシロンD(すなわちデスオキシエポシロンF及びdEpoF)、26−フルオロエポシロン、アウリスタチンPE(すなわちNSC−654663)、ソブリドチン(すなわちTZT−1027)、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン52(すなわちLY−355703)、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン(すなわちNSC−106969)、オンコシジンA1(すなわちBTO−956及びDIME)、フィジアノリドB、ラウリマリド、ナルコシン(NSC−5366としても知られている)、ナスカピン、ヘミアステリン、バナドセンアセチルアセトネート、モナストロール、イナノシン(すなわちNSC−698666)、エリュテロビン類(デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエリュテロビンA、及びZ−エリュテロビン等)、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、ジアゾナミドA、タッカロノリドA、ジアゾスタチン、(−)−フェニルアヒスチン(すなわちNSCL−96F037)、ミオセベリンB、レスベラスタチンホスフェートナトリウム、ステロイド類(例えば、デキサメタゾン)、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬(GnRH)(例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド)、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド)、免疫賦活薬(例えば、カルメット−ゲラン桿菌(BCG)、レバミゾール、インターロイキン−2、アルファ−インターフェロン等)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA−DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体−カリチアマイシン複合体、抗CD22モノクローナル抗体−緑膿菌外毒素複合体等)、放射免疫療法(例えば、111In、90Y、または131Iに複合した抗CD20モノクローナル抗体等)、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン5−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害剤、上皮増殖因子受容体(EGFR)標的療法または治療薬(例えば、ゲフィチニブ(Iressa(商標))、エルロチニブ(Tarceva(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標))、パニツムマブ(Vectibix(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI−1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI−272、CP−724714、TAK−285、AST−1306、ARRY334543、ARRY−380、AG−1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI−420/デスメチルエルロチニブ、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB−569、CUDC−101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG−490、XL647、PD153035、BMS−599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ホルモン療法などがあるが、これらに限定されるものではない。
「類縁体」及び「類似物」は互換的に使用され、化学及び生物学内のその平易な通常の意味に従って用いられ、例えば、1個の原子の、異なる元素の原子によるか若しくは特定の官能基の存在下における置換、又は1個の官能基の別の官能基による置換、又は基準化合物(それの異性体を含む)の1以上の不斉中心の絶対立体化学等の別の化合物(すなわち、いわゆる、「基準」化合物)と構造的に類似しているが、組成が異なる化合物を指す。従って、類縁体は、基準化合物と、機能及び外観が類似又は同等であるが、構造又は起源がそうでない化合物である。実施形態において、類縁体はアデノシン類縁体である。
アデノシン類縁体の例は、下記に示す構造を有する5′−N−エチルカルボキサミド−アデノシン(NECA)である。
Figure 0006847958
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者が、指定の値と妥当な程度に同様であると考えると思われる、その指定の値を含む値の範囲を意味する。実施形態において、「約」は、当業界において一般に許容される測定を用いる標準偏差の範囲内を意味する。実施形態において、「約」は、指定値の±10%の範囲を意味する。実施形態において、「約」は、指定値を意味する。
本明細書で言及される場合の「A2A受容体」又は「アデノシンA2A受容体」には、アデノシンA2A受容体活性を維持している(例えば、アデノシンA2A受容体と比較して少なくとも50%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%活性の範囲内)ADORA2Aとも称される組み換え型若しくは天然型のアデノシンA2A受容体又はそれの変異体若しくは同族体などがある。一部の態様において、当該変異体又は同族体は、天然アデノシンA2A受容体と比較して配列全体又はその配列の一部(例えば、50、100、150又は200連続アミノ酸部分)において少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%のアミノ酸配列同一性を有する。実施形態において、アデノシンA2A受容体は、UniProt参照番号P29274によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。実施形態において、アデノシンA2A受容体は、UniProt参照番号Q60613によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。
「A2B受容体」又は「A2BR」又は「アデノシンA2B受容体」は、互換的に使用される。A2B受容体は、イヌ肥満細胞腫細胞のBR系統などの一部の肥満細胞で発現され、急性のCa2+動員及び脱顆粒の誘発に関与していると思われる(Auchampach et al., Mol. Pharmacol. 1997, 52, 846−S60及びForsyth et al., Inflamm. Res. 1999, 48, 301−307参照)。アデノシンA2B受容体もCa2+動員を誘発し、ヒトHMC−1肥満細胞からの遅延IL8放出に関与する。A2BAR関連の他の機能は、細胞増殖及び遺伝子発現(Neary et al., Trends Neurosci. 1996, 19, 13−18参照)、内皮依存性血管拡張(Martin et al.,J Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 265, 248−2,53参照)、及び腸管上皮からの体液分泌(Strohmeier, et al., J Biol. Chem. 1995, 270, 2387−2394参照)の制御である。A2B受容体サブタイプを介して作用するアデノシンは、嚢胞性線維症輸送レギュレータを発現する細胞における塩素透過を刺激することも報告している(Clancy et al., Am. J Physiol. 1999, 276, C361−C369参照)。A2b受容体拮抗薬の例が、WO2008002902(参照によって全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている。実施形態において、アデノシンA2b受容体は、UniProt参照番号P29275によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。
「アデノシン受容体作動薬」は、アデノシン受容体(例えばA2a又はA2b受容体)を活性化する分子を指す。アデノシン受容体作動薬は、小若しくは大分子作動薬であることができる。実施例アデノシン受容体作動薬には、アデノシン、NECA、又はそれらの類縁体などがある。
「アデノシン受容体拮抗薬」は、アデノシン受容体(例えばA2a又はA2b受容体)の活性を阻害する分子を指す。アデノシン受容体拮抗薬は、小又は大分子拮抗薬であることができる。実施形態において、CPI−444が、A2A受容体拮抗薬の1例である。
本明細書で言及される「PD−1タンパク質」又は「PD−1」には、PD−1タンパク質活性を維持している(例えば、PD−1タンパク質と比較して少なくとも50%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%活性の範囲内)分化抗原群279(CD279)とも称される組み換え型若しくは天然型のプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)又はそれの変異体若しくは同族体などがある。一部の態様において、当該変異体又は同族体は、天然PD−1タンパク質と比較して配列全体又はその配列の一部(例えば、50、100、150又は200連続アミノ酸部分)において少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%のアミノ酸配列同一性を有する。実施形態において、PD−1タンパク質は、UniProt参照番号Q15116によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。実施形態において、PD−1タンパク質は、UniProt参照番号Q02242によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。
本明細書で言及される「pCREBタンパク質」又は「pCREB」には、pCREBタンパク質活性を維持している(例えば、pCREBタンパク質と比較して少なくとも50%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%活性の範囲内)組み換え型若しくは天然型のcAMP応答要素結合タンパク質(pCREB)又はそれの変異体若しくは同族体などがある。一部の態様において、当該変異体又は同族体は、天然pCREBタンパク質と比較して配列全体又はその配列の一部(例えば、50、100、150又は200連続アミノ酸部分)において少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%のアミノ酸配列同一性を有する。実施形態において、pCREBタンパク質は、UniProt参照番号P16220によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。
本明細書で言及される「PD−1タンパク質」又は「PD−1」には、PD−1タンパク質活性を維持している(例えば、PD−1タンパク質と比較して少なくとも50%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%活性の範囲内)分化抗原群279(CD279)とも称される組み換え型若しくは天然型のプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)又はそれの変異体若しくは同族体などがある。一部の態様において、当該変異体又は同族体は、天然PD−1タンパク質と比較して配列全体又はその配列の一部(例えば、50、100、150又は200連続アミノ酸部分)において少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%又は100%のアミノ酸配列同一性を有する。実施形態において、PD−1タンパク質は、UniProt参照番号Q15116によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。実施形態において、PD−1タンパク質は、UniProt参照番号Q02242によって識別されるタンパク質又はそれと実質的同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。
「アテゾリズマブ」又は「MPDL3280A」という用語は、タンパク質プログラム細胞死リガンド1(PD−L1)に対するIgG1アイソタイプの完全ヒト化改変モノクローナル抗体を指す。通常の意味において、アテゾリズマブは、CAS登録番号1380723−44−3を指す。アテゾリズマブは、抗がん剤とも称され得る。実施形態において、アテゾリズマブは、商標名Tecentriq(R)と称される。
サイクリックAMP(cAMP)応答要素結合タンパク質(CREB)は、細胞転写因子である。CREBは、一連の細胞外シグナルから生じるシグナル伝達カスケードによって活性化される。一つのそのような活性化シグナルカスケードは、アデノシン受容体(例えばA2A及びA2B受容体)に結合する作動薬によって誘発される。アデノシン受容体の作動薬活性化によって、リン酸化によるCREBの活性化が生じる。アデノシン受容体の作動薬活性化によって、CREBの上流のタンパク質キナーゼA(PKA)の活性化も生じる。実施形態において、CREBは、UniProt参照番号P16220によって識別されるタンパク質又はそれと実質的に同一性を有する変異体若しくは同族体と実質的に同一である。実施形態において、CREBは、セリン133でリン酸化されている。
「pCREB検出剤」は、リン酸化CREBを識別することができる化学部分又は分子部分を指す。pCREB検出剤は、リン酸化CREBに特異的な抗体その他のものを含むことができる。pCREBに特異的な抗体は市販されており、例えばp−CREB抗体(Ser133)(Cell Signaling Technologyカタログ番号:14001又はSanta Cruz Biotechnologyカタログ番号:sc−7978)である。
「血球検出剤」という用語は、血球を識別することができる化学部分又は分子部分を指す。血球検出剤は、例えば、化学染色又は表面マーカーに対する抗体細胞を指し得る。血球検出剤の例には、B細胞検出剤及びT細胞検出剤などがある。
「B細胞検出剤」という用語は、B細胞を識別することができる化学部分又は分子部分を指す。例において、B細胞検出剤は、B細胞特異的表面マーカーに対する抗体(例えばCD19に対する抗体、又はCD20に対する抗体)であることができる。B細胞検出剤は、単独で又は組み合わせてもちいることができる。B細胞検出剤はさらに、蛍光活性化細胞選別(FACS)によって検出することができる。
「B細胞」又は「Bリンパ球」は、当業界でのそれの標準的使用を指す。B細胞は、抗体を産生する形質細胞(成熟B細胞」)となるある種の白血球であるリンパ球である。「未成熟B細胞」は、発達して成熟B細胞となることができる細胞である。概して、プロB細胞は、免疫グロブリン重鎖再配列を受けて、プロBプレB細胞となり、さらに免疫グロブリン軽鎖再配列を受けて、未成熟B細胞となる。未成熟B細胞には、T1細胞及びT2B細胞などがある。
「T細胞検出剤」は、T細胞を識別できる化学部分又は分子部分を指す。例において、T細胞検出剤は、T細胞特異的表面マーカーに対する抗体(例えばCD3に対する抗体、及びC4に対する抗体、又はCD8に対する抗体)であることができる。T細胞検出剤は、単独で又は組み合わせて用いることができる。T細胞検出剤はさらに、蛍光活性化細胞選別(FACS)によって検出することができる。
本明細書に記載の「T細胞」又は「Tリンパ球」は、細胞介在免疫で中心的役割を果たす一種のリンパ球(白血球のサブタイプ)である。それらは、細胞表面上のT細胞受容体の存在によって、B細胞及びナチュラルキラー細胞などの他のリンパ球から区別することができる。T細胞には、例えば、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、制御T(Treg)細胞、及びTヘルパー細胞などがある。T細胞検出剤を使用することによって、異なる種類のT細胞を区別することができる。
「細胞サブセット検出剤」という用語は、細胞の特定のサブセット(例えば老化細胞、未感作細胞、エフェクター細胞、記憶細胞など)を識別又は区別するのに用いることができる化学又は分子検出剤を指す。細胞サブセット検出剤の例には、「未感作細胞検出剤」、「記憶細胞検出剤」、及び「エフェクター細胞検出剤」などがある。細胞サブセット検出剤には、特徴的な細胞表面マーカーに対する抗体などがあり得る。実施形態において、細胞サブセット検出剤には、CD27に対する抗体又はCD45RAに対する抗体などがある。
「アポトーシス細胞検出剤」という用語は、アポトーシス細胞を識別及び区別するのに用いることができる化学又は分子検出剤を指す。アポトーシス細胞検出剤には、特徴的な細胞表面マーカーに対する抗体などがあり得る。アポトーシス検出剤の例には、cPARPに対する抗体などがある。PARPは、カスパーゼ開裂によって失活される。開裂したポリ−ADP−リボースポリメラーゼ(PARP)(cPARP)は、PARPの開裂産物である。
「CD」又は「表面抗原分類」という用語は、リンパ球上で認められる抗原についての命名システムを指すが、ただし、CD抗原はリンパ球以外の細胞上でも認められ得る。この命名法を用いて、B細胞、T細胞又は抗原提示細胞上の抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体によって認識される抗原に命名する。各数字の抗原は、それのCD名によって当業界で認識される特異的タンパク質である。
本明細書で言及される「CD3」という用語は、CD3γ鎖、CD3δ鎖、及び2個のCD3ε鎖を含む4個の鎖を含むタンパク質複合体である。CD3複合体鎖の配列の例には、ε鎖前駆体(GENBANK(R)受託番号NP_000724.1);γ鎖前駆体(GENBANK(R)受託番号NP_000064.1);δ鎖前駆体(GENBANK(R)受託番号NP_000723.1)などがあり、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。CD3の各鎖について、複数のアイソフォームが可能である。
本明細書で言及される「CD4」という用語は、Tヘルパー細胞、制御性T細胞、単球、マクロファージ及び樹状細胞の表面で発現される糖タンパク質である。CD4は元来、leu−3及びT4(OKT4モノクローナル抗体後)として知られていた。本明細書で言及されるCD4は、細胞の細胞外表面上で露出している四つの免疫グロブリンドメイン(D〜D)を有し、ENTREZ番号920、UNIPROT番号P01730、及びGENBANK(R)受託番号NP_000607(参照によって本明細書に組み込まれる)を参照する。
本明細書で言及される「CD4Tリンパ球」又は「CD4T細胞」は、それの表面上でCD4糖タンパク質を発現するリンパ球である。CD4T細胞には、抗体応答及びキラーT細胞応答などの、免疫応答を統合するのに役立つT細胞であるヘルパーT細胞などがある。CD4T細胞前駆体は、TH1(1型ヘルパーT細胞)、TH2(2型ヘルパーT細胞)、TH3(Tヘルパー3細胞)、TH17(Tヘルパー17細胞)又はTFH(濾胞性BヘルパーT細胞)などのいくつかのサブタイプのうちの一つに分化する。ヘルパーT細胞のこれらのサブタイプは、それらが異なるサイトカインを分泌して異なる種類の免疫応答を促進することを特徴とする。実施形態において、CD4T細胞はエフェクターT細胞である。本明細書で言及される「エフェクターT細胞」は、それの同種抗原によって活性化されたT細胞であり、病原体の排除に活動的に関与する。従って、エフェクターT細胞は、刺激に対して活動的に応答し(病原体又は同時刺激)、細胞介在免疫応答を行う。本明細書で言及のエフェクターT細胞の例には、ヘルパーT細胞、キラーT細胞(細胞傷害性T細胞)及び制御性T細胞などがあるが、それらに限定されるものではない。
本明細書で言及の「CD8」という用語は、T細胞受容体(TCR)に対するコレセプターとして機能する膜貫通糖タンパク質である。TCRと同様、CD8は、主要な組織適合性複合体(MHC)分子に結合するが、クラスI MHCタンパク質に特異的であり、ENTREZ番号925及びUNIPROT番号P01732(参照によって本明細書に組み込まれる)を参照する。
本明細書で言及の「CD8Tリンパ球」又は「CD8T細胞」は、表面でCD8糖タンパク質を発現するリンパ球である。CD8T細胞の例には、細胞傷害性T細胞及びナチュラルキラー細胞などがある。1実施形態において、CD8T細胞は細胞傷害性T細胞である。実施形態において、CD8T細胞は、サプレッサーT細胞である。
CD20は、細胞の活性化及び分化プロセスにおける初期段階の制御に関与し(Tedder et al., Eur. J. Immunol.16:881−887, 1986)、カルシウムイオンチャンネルとして機能し得る(Tedder et al., J. Cell. Biochem.14D:195, 1990)。CD19についての例示的アミノ酸配列が、GENBANK(R)受託番号NP_068769.2(ヒト)、NP_690605.1(ヒト)、及びNP_031667.1(マウス)(参照によって本明細書に組み込まれる)に提供されている。
CD27:共刺激免疫チェックポイント分子。CD27前駆体(ヒト)(GENBANK(R)受託番号NP_001233.1)。複数のアイソフォームが存在する。
本明細書で提供される「CD45RA」という用語は、タンパク質チロシンホスファターゼ、受容体型C(PTPRC)とも称されるCD45受容体抗原を指す。CD45RAについての例示的アミノ酸配列には、GENBANK(R)受託番号NP_002829.3、NP_563578.2、NP_563578.2、及びNP_002829.3(これらはいずれも、参照によって本明細書に組み込まれる)などがある。CD45RAは、未感作T細胞上、ならびにCD8−及びCD4−発現エフェクター細胞上で発現される。抗原相互作用後、T細胞はCD45ROの発現を得て、CD45RAの発現を失う。従って、CD45RA又はCD45ROのいずれかを用いて、記憶T細胞群から未感作のものを区別する。従って、本明細書で提供の「CD45RA−陰性CD8T細胞」は、検出可能な量のCD45RAの発現を欠くCD8T細胞である。実施形態において、CD45RA−陰性CD8T細胞は記憶T細胞である。本明細書で提供の「CD45RA−陰性CD4T細胞」は、検出可能な量のCD45RAの発現を欠くCD4T細胞である。実施形態において、CD45RA−陰性CD4T細胞は記憶T細胞である。実施形態において、CD45RA−陰性CD8T細胞は記憶T細胞である。
「記憶T細胞」は、以前の感染、がんとの遭遇又は以前のワクチン接種時に同種抗原に遭遇及び応答したことがあるT細胞である。それの同種抗原に2回目に遭遇した時に、記憶T細胞が再生(分裂)して、その免疫系が病原体に応答した初回より迅速及び強力な免疫応答を開始することができる。実施形態において、記憶T細胞はCD45RA−陰性CD4T細胞である。実施形態において、記憶T細胞はCD45RA−陰性CD8T細胞である。
「制御性T細胞」又は「サプレッサーT細胞」は、免疫系を調節し、自己抗原に対する耐性を維持し、及び自己免疫疾患を防止するリンパ球である。制御性T細胞は、CD4、FOXP3、及びCD25を発現し、未感作CD4細胞と同じ系統由来であると考えられる。
「固定剤」は、細胞を固定することができる(例えば、細胞を保存することができる)化学剤又は分子剤である。固定剤を用いて、細胞染色、撮像又は選別のための準備で、それ以上の生物プロセスを防止することができる。固定剤は単独で又は組み合わせて用いることができる。固定剤の例には、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、エタノール、メタノール、二クロム酸カリウム、クロム酸及び過マンガン酸カリウム、B−5、ツェンカー固定液、ピクリン酸塩及びHOPEなどがあるが、それらに限定されるものではない。
「細胞透過化剤」は、細胞を透過化させる化学剤又は分子剤、又は機械的手段を含むことができる。透過化剤の例には、メタノール及びアセトンなどの有機溶媒、及びサポニン、Triton X−100及びTween−20などの洗浄剤などがあるが、それらに限定されるものではない。有機溶媒は、細胞膜からの脂質を溶解させて、それを抗体に対して透過性とする。
本明細書で提供の「不応性対象者」は、疾患若しくは状態の治療を受けたか受けており、当該疾患若しくは状態についての試行治療形態に応答しない対象者である。例えば、がんは、がん治療に応答しない(又はそれに対して抵抗性である)場合、不応性であると言われる。不応性がんは、抵抗性がんとしても知られる。従って、不応性対象者は、対象者が患っている疾患若しくは状態の治療に応答しない、又はそれに対して抵抗性である対象者である。実施形態において、不応性対象者は、抗PD−1療法に対して無応答性のがん患者である。がん患者が抗PD−1療法に対して無応答性である場合、患者は、抗PD−1の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において20%未満の低減を示す。従って、実施形態において、不応性対象者は、抗PD−1の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において20%未満の低減を示す。実施形態において、不応性対象者は、抗PD−1の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において10%未満の低減を示す。実施形態において、不応性対象者は、抗PD−1の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において5%未満の低減を示す。実施形態において、不応性対象者は、抗PD−1の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において1%未満の低減を示す。実施形態において、不応性対象者は、抗PD−1の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において0.5%未満の低減を示す。実施形態において、不応性対象者は、抗PD−1の投与後に、対照と比較して腫瘍サイズ又は体積において0.1%未満の低減を示す。
本明細書で提供される「抗腫瘍免疫記憶」という用語は、対象者の免疫系が、以前に遭遇した腫瘍抗原を認識(記憶)する能力を指す。腫瘍抗原が1回認識されていると、その免疫系は再現し(例えば、T細胞活性化及び増殖によって)、それが同じ腫瘍抗原に応答した初回より迅速かつ強い免疫応答を開始することができる。
本明細書で使用される「全身免疫活性化」という用語は、対象者における適応免疫系の免疫細胞の活性化を指す。全身免疫活性化時に活性化される免疫細胞の例には、抗原提示細胞(マクロファージ、樹状細胞)、B細胞及びT細胞があるが、これらに限定されるものではない。その活性化は、以前に遭遇したことがある抗原(腫瘍抗原)の認識によって起こり得るか、新規な(過去に遭遇したことがない)抗原(腫瘍抗原)の遭遇を介して起こり得る。
「疾患」又は「状態」という用語は、本明細書で提供の化合物、医薬組成物、又は方法で治療可能である患者又は対象者の状態若しくは健康状態を指す。実施形態において、疾患は、がん(例えば肺がん、卵巣がん、骨肉腫、膀胱がん、子宮頸がん、肝臓がん、腎臓がん、皮膚がん(例えば、メルケル細胞癌)、精巣がん、白血病、リンパ腫、頭部及び頸部がん、結腸直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、黒色腫、乳がん、神経芽細胞腫)である。当該疾患は、自己免疫疾患、炎症疾患、がん、感染症、代謝疾患、発達疾患、心血管疾患、肝臓疾患、腸疾患、内分泌疾患、神経疾患その他の疾患であることができる。
「対照」サンプル又は値は、試験サンプルとの比較のための基準、通常は既知の基準として使われるサンプルを指す。例えば、試験サンプルは、ある疾患(がん)を有することが疑われる患者から採取され、既知のがん患者、又は既知の正常な(非疾患)個体からのサンプルと比較することができる。対照は、類似の個体、例えば、類似の医学的背景、同年齢、体重などを有するがん患者若しくは健常個体の群から収集される平均値を代表することもできる。対照値は、例えば、疾患前に、又は治療前に、同じ個体から、例えば事前に得られたサンプルから得ることもできる。あらゆる数のパラメータの評価のために対照を設計することが可能であることは、当業者であれば理解するであろう。
ある一定の条件では、対照が貴重であり、対照値との比較に基づいてデータを解析することが可能であることは、当業者であれば理解するであろう。対照は、データの有意性を求める上でも貴重である。例えば、ある所定のパラメータについての値が対照において広く変動しやすい場合、試験サンプルにおける変動は、有意とは見なされないであろう。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、哺乳動物で認められるあらゆる種類のがん、新生物又は悪性腫瘍を指し、例えば白血病、リンパ腫、黒色腫、神経内分泌腫瘍、癌腫及び肉腫がある。本明細書で提供される化合物、医薬組成物又は方法によって治療可能ながんの例には、リンパ腫、肉腫、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、胃がん、頭部及び頸部がん、腎臓がん、骨髄腫、甲状腺がん、白血病、前立腺がん、乳がん(例えば三種陰性、ER陽性、ER陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、HER2陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移)、卵巣がん、膵臓がん、肝臓がん(例えば肝細胞癌)、肺がん(例えば非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、カルチノイド、肉腫)、多形性膠芽腫、神経膠腫、黒色腫、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、三種陰性乳がん、膠芽細胞腫、卵巣がん、肺がん、扁平上皮細胞癌(例えば、頭、頸、又は食道)、結腸直腸がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、B細胞リンパ腫、又は多発性骨髄腫などがある。別の例には、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸、結腸、頭部&頸部、食道、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺のがん、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮又は髄芽腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板増多症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ(insulanoma)、悪性カルチノイド、膀胱がん、妊娠前皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、尿生殖路がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、膵内分泌腺若しくは膵外分泌腺の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、黒色腫、結腸直腸がん、甲状腺乳頭がん、肝細胞癌、乳頭のページェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵臓星細胞のがん、肝星細胞のがん、又は前立腺がんなどがある。
「白血病」という用語は、広く、造血臓器の進行性悪性疾患を指し、概して、血液及び骨髄中の白血球及びそれらの前駆体の歪んだ増殖及び発生を特徴とする。白血病は、概して、(1)疾患の持続期間及び特徴−急性又は慢性、(2)関わる細胞の種類、骨髄系(骨髄性)、リンパ系(リンパ性)、又は単球系、並びに(3)血液中の異常細胞の数の増加又は非増加−白血病性又は非白血病性(亜白血病性)に基づいて、臨床学的に分類される。本明細書で提供の化合物、医薬組成物又は方法によって治療可能な白血病の例には、例えば、非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人T細胞白血病、非白血性白血病、白血球血症性白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病、血芽球細胞白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、リンパ向性白血病、リンパ様白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病(Naegeli leukemia)、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、又は未分化細胞性白血病などがある。
「肉腫」という用語は、概して、胎生結合組織のような物質で構成され、概して、繊維製又は均質な物質中に密に埋まった細胞で構成されている腫瘍を指す。本明細書で提供の化合物、医薬組成物又は方法によって治療可能な肉腫の例には、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫(Abemethy′s sarcoma)、脂肪肉腫(adiposesarcoma)、脂肪肉腫(liposarcoma)、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛膜癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫(idiopathic multiple pigmented hemorrhagic sarcoma)、B細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、T細胞の免疫芽細胞肉腫、イェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫(malignant mesenchymoma sarcoma)、傍骨性骨肉腫、網状赤血球性肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、又は毛細血管拡張性肉腫などがある。
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると考えられる。本明細書で提供の化合物、医薬組成物又は方法によって治療可能な黒色腫の例には、末端性黒子性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、S91黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、又は表在拡大型黒色腫などがある。
「癌腫」という用語は、周辺細胞に浸潤し、転移を起こしやすい上皮細胞で構成される悪性新生物を指す。本明細書で提供の化合物、医薬組成物又は方法によって治療可能な癌腫の例には、例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、細葉細胞癌、腺房細胞癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺腫性癌腫(carcinoma adenomatosum)、副腎皮質の癌腫、肺胞癌腫、肺胞細胞癌腫、基底細胞(basal cell)癌腫、基底細胞(basocellulare)癌腫、類基底細胞癌腫、基底有棘細胞癌腫、気管支肺胞癌腫、細気管支癌腫、気管支原性癌腫、脳様癌腫(cerebriform carcinoma)、胆管細胞癌腫、絨毛癌腫、膠様癌腫(colloid carcinoma)、面皰癌腫、子宮体癌腫、篩状癌腫、鎧状癌腫、皮膚癌腫、円柱癌腫、円柱細胞癌種、腺管癌(duct carcinoma)、腺管癌(ductal carcinoma)、硬膜癌(carcinoma durum)、胎児期癌、脳組織様癌、類表皮癌(epiermoid carcinoma)、腺様上皮癌、外方発育癌(exophytic carcinoma)、潰瘍癌、線維性癌、膠様癌(gelatinifornicarcinoma)、膠様癌(gelatinous carcinoma)、巨細胞癌、巨大細胞性(giganto cellulare)癌、腺様癌、顆粒細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌腫、乳児胎児性癌、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘル癌(Krompecher′s carcinoma)、クルチツキー細胞癌(Kulchitzky cell carcinoma)、大細胞癌、水晶体癌、レンズ状癌(carcinoma lenticulare)、脂肪性癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌、髄質癌、黒色癌、軟性癌、粘液性癌腫、粘液分泌性癌(carcinoma muciparum)、粘液細胞性癌(carcinoma mucocellulare)、粘表皮様癌、粘液癌(carcinoma mucosum)、粘液性癌(mucous carcinoma)、粘液腫性癌、鼻咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、粥状癌腫(pultaceous carcinoma)、腎臓の腎細胞癌、補充細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫(schneiderian carcinoma)、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌腫(solanoid carcinoma)、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿状癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、紐様癌(string carcinoma)、血管拡張性癌(carcioma telangiectaticum)、毛細血管拡張症様癌(carcinoma telangiectodes)、移行上皮癌、結節癌(carcinoma tuberosum)、管状腺癌、結節性癌(tuberous carcinoma)、いぼ状癌、又は絨毛状癌などがある。
本明細書で使用される場合、「転移」、「転移性」及び「転移がん」とう用語は互換的に用いることができ、一つの臓器又は別の隣接しない臓器又は身体部分からの、増殖性疾患若しくは障害、例えば、がんの拡散を指す。がんは、原発部位、例えば乳房で発生し、その部位は原発性腫瘍、例えば、原発性乳がんと称される。原発性腫瘍又は原発の部位における一部のがん細胞が、局所領域で周囲の正常組織に浸透及び浸潤する能力及び/又はその系を通って身体の他の部位及び組織に循環するリンパ系若しくは血管系の壁を透過する能力を獲得する。原発性腫瘍のがん細胞から形成される第2の臨床的に検出可能な腫瘍は、転移又は二次性腫瘍と称される。がん細胞が転移する場合、転移腫瘍及びそれの細胞は、原発腫瘍のものと類似していると推定される。従って、肺がんが乳房に転移する場合、乳房の部位での二次性腫瘍は、異常肺細胞からなり、異常乳房細胞ではない。乳房における二次性腫瘍は、転移肺がんと称される。従って、転移がんという表現は、対象者が原発性腫瘍を有するか有していた、そして1以上の二次性腫瘍を有する疾患を指す。転移ではないがんを有する非転移がん又は対象者という表現は、対象者が原発性腫瘍を有するが、1以上の二次性腫瘍を持たない疾患を指す。例えば、転移肺がんは、原発性肺腫瘍を有するかその病歴を有し、及び第2の位置又は複数の位置に、例えば乳房に1以上の二次性腫瘍を有する対象者における疾患を指す。
物質若しくは物質活性又は疾患(例えば、糖尿病、がん(例えば前立腺がん、腎臓がん、転移がん、黒色腫、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、三種陰性乳がん、膠芽細胞腫、卵巣がん、肺がん、扁平上皮細胞癌(例えば、頭部、頸部、又は食道)、結腸直腸がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、B細胞リンパ腫、又は多発性骨髄腫))関連の機能の文脈において、「関連」又は「に関連」という用語は、その疾患(例えば肺がん、卵巣がん、骨肉腫、膀胱がん、子宮頸がん、肝臓がん、腎臓がん、皮膚がん(例えば、メルケル細胞癌)、精巣がん、白血病、リンパ腫、頭部及び頸部がん、結腸直腸がん、前立腺がん、膵臓がん、黒色腫、乳がん、神経芽細胞腫)が、(全体又は部分的に)物質若しくは物質活性又は機能によって生じること、又は当該疾患の症状が(全体又は部分的に)それによって生じることを意味する。
「患者」又は「治療を必要とする対象者」は、本明細書で提供される組成物又は医薬組成物の投与によって治療可能である疾患若しくは状態を患っているか患う傾向のある生存生物を指す。例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ及び他の非哺乳動物などがあるが、これらに限定されるものではない。一部の実施形態において、患者はヒトである。
本発明に関しての患者又は対象者には、ヒトおよび他の動物、特には哺乳動物の両方が含まれる。従って、当該方法は、ヒト療法および獣医学的用途の両方に適用可能である。好ましい実施形態において、患者は、哺乳動物、好ましくは霊長類であり、最も好ましい実施形態において、患者はヒトである。
がんの治療方法
本明細書で提供の方法は、特に、がんの治療に有用である。がん治療は、抗がん剤の投与を含み得る。実施形態において、抗がん剤には、単独または組み合わせでのアデノシン受容体拮抗薬などがある。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬はA2A受容体拮抗薬である。単独で又はプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤との組みあわせでの治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬の投与によって、治療を必要とする対象者で、がんを治療することができる。
本明細書で提供される「アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬」は、対照と比較してアデノシン−A2A(A2A)受容体の発現又は活性レベルを検出可能に低下させることができる物質を指す。A2A受容体の阻害される発現又は活性は、対照でのものの10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%以下であることができる。ある種の例において、阻害は、対照と比較して1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍以上である。「拮抗薬」は、例えば、結合、部分的若しくは完全に刺激を遮断することでA2A受容体を阻害する、活性化を低下、防止若しくは遅延させる、又は、A2A活性に必要なシグナル伝達、遺伝子発現若しくは酵素活性を失活、脱感作若しくは低下させる化合物又は小分子である。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、化合物又は小分子である。実施形態において、A2A受容体拮抗薬はCPI−444である。実施形態において、プログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤は、アテゾリズマブである。実施形態において、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤は、同時又は順次に投与される。
同様に、本明細書で提供される「PD−1シグナル伝達経路阻害剤」は、対照と比較してPD−1シグナル伝達経路の発現又は活性レベルを検出可能に低下させることができる物質を指す。PD−1シグナル伝達経路の阻害される発現又は活性は、対照でのものの10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%以下であることができる。ある種の例において、阻害は、対照と比較して1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍以上である。「阻害剤」は、例えば、PD−1シグナル伝達経路を部分的に若しくは完全に遮断することでPD−1シグナル伝達経路を阻害し、PD−1シグナル伝達経路の活性化を低下、防止若しくは遅延させ、又はPD−1シグナル伝達経路のシグナル伝達、遺伝子発現若しくは酵素活性を失活、脱感作もしくは低下させる化合物又は小分子である。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、PD−1活性又は発現を阻害する。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、PD−L1活性又は発現を阻害する。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、化合物又は小分子である。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は抗体である。
本明細書で提供される方法によれば、対象者は、有効量の1以上の本明細書で提供の薬剤(例えば、A2A受容体拮抗薬及び/又はPD−1シグナル伝達経路阻害剤)を投与される。「有効量」は、言及の目的を達成する(例えば、それを投与する効果を達成し、疾患(例えば、がん)を治療し、受容体シグナル伝達活性を低下させ、疾患もしくは状態の1以上の症状を軽減する)のに十分な量である。「有効量」の例は、疾患(例えば、がん)の症状若しくは複数症状の治療、予防又は軽減に寄与するのに十分な量であり、それは「治療上有効量」とも称することができるであろう。症状又は複数症状の「軽減」(及びこの表現の文法的均等物)は、症状の重度若しくは頻度の低下、又は症状の消失を意味する所定の種類の医薬製品についての適切な用量に関しては、文献に指針がある。例えば、所定のパラメータに関して、治療上有効量は、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90%、又は少なくとも100%の上昇又は低下を示す。実施形態において、所定のパラメータについてのこの上昇又は低下は、1日を通して変動し得る(例えば、ピーク上昇若しくは低下パーセントは、循環血液中の治療剤濃度が1日用量パターン及び個々の薬物動態に応じたそれらのピーク濃度又はトラフ濃度である場合の上昇若しくは低下パーセントとは異なり得る。)。効力は、「倍」上昇又は低下と表すこともできる。例えば、治療上有効量は、対照の少なくとも1.2倍、1.5倍、2倍、5倍以上の効果を有することができる。正確な量は、治療の目的によって決まり、公知の技術を用いて当業者が確認可能であろう(例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1−3, 1992);Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999);Pickar, Dosage Calculations (1999);及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins参照)。
従って、1態様において、治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法が提供される。当該方法は、対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1,−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH
−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。
記号n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。実施形態において、nは0である。実施形態において、nは1である。実施形態において、nは3である。実施形態において、nは4である。実施形態において、nは0である。実施形態において、nは1である。実施形態において、nは3である。実施形態において、nは4である。実施形態において、nは0である。実施形態において、nは1である。実施形態において、nは3である。実施形態において、nは4である。
記号m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。実施形態において、mは0である。実施形態において、mは1である。実施形態において、mは2である。実施形態において、mは0である。実施形態において、mは1である。実施形態において、mは2である。実施形態において、mは0である。実施形態において、mは1である。実施形態において、mは2である。
記号v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。実施形態において、vは0である。実施形態において、vは1である。実施形態において、vは2である。実施形態において、vは0である。実施形態において、vは1である。実施形態において、vは2である。実施形態において、vは0である。実施形態において、vは1である。実施形態において、vは2である。
実施形態において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、R1A−置換されているか置換されていないアルキル、R1A−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、R1A−置換されているか置換されていないシクロアルキル、R1A−置換されているか置換されていない複素環アルキル、R1A−置換されているか置換されていないアリール、又はR1A−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは、R1A−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、R1A−置換されているか置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、R1A−置換されているか置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、R1A−置換されているか置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、R1A−置換されているか置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又はR1A−置換されているか置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールであることができる。
実施形態において、R1Aは独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、R1B−置換されているか置換されていないアルキル、R1B−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、R1B−置換されているか置換されていないシクロアルキル、R1B−置換されているか置換されていない複素環アルキル、R1B−置換されているか置換されていないアリール、又はR1B−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R1Aは、R1B−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、R1B−置換されているか置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、R1B−置換されているか置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、R1B−置換されているか置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、R1B−置換されているか置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又はR1B−置換されているか置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールであることができる。
実施形態において、R1Bは独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、R1C−置換されているか置換されていないアルキル、R1C−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、R1C−置換されているか置換されていないシクロアルキル、R1C−置換されているか置換されていない複素環アルキル、R1C−置換されているか置換されていないアリール、又はR1C−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R1Bは、R1C−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、R1C−置換されているか置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、R1C−置換されているか置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、R1C−置換されているか置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、R1C−置換されているか置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又はR1C−置換されているか置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールであることができる。
1Cは独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、又は置換されていないヘテロアリールである。R1Cは独立に、置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又は置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールであることができる。
実施形態において、Rは独立に、R1A−置換されているか置換されていないアルキル、R1A−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、R1A−置換されているか置換されていないシクロアルキル、R1A−置換されているか置換されていない複素環アルキル、R1A−置換されているか置換されていないアリール、又はsR1A−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Rは、R1A−置換されているか置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、置換されていない5〜6員ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、R1A−置換されている5〜6員ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、置換されていない5員ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、R1A−置換されている5員ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、R1A−置換されているフラニルである。
実施形態において、R1Aは、R1B−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキルである。実施形態において、R1Aは、R1B−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、R1Aは、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R1Aは、R1B−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、R1Aは、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R1Aは、R1B−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、R1Aは、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R1Aはメチルである。
実施形態において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、又は−OR11である。本明細書で提供の方法の実施形態において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH,−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、又は置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Rは−NR1112である。実施形態において、R11及びR12は独立に、水素又は置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキルである。実施形態において、R11及びR12は独立に、置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R11及びR12は独立に、置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R11及びR12は独立に、置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R11及びR12は独立に、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R11及びR12は独立に、置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R11及びR12は独立に、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R11及びR12は独立に、水素である。
実施形態において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、R−置換されているか置換されていないアルキル、R−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、R−置換されているか置換されていないシクロアルキル、R−置換されているか置換されていない複素環アルキル、R−置換されているか置換されていないアリール、又はR−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又はR−置換されているか置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールであることができる。
は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、R−置換されているか置換されていないアルキル、R−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、R−置換されているか置換されていないシクロアルキル、R−置換されているか置換されていない複素環アルキル、R−置換されているか置換されていないアリール、又はR−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又はR−置換されているか置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールであることができる。
は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、R−置換されているか置換されていないアルキル、R−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、R−置換されているか置換されていないシクロアルキル、R−置換されているか置換されていない複素環アルキル、R−置換されているか置換されていないアリール、又はR−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又はR−置換されているか置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールであることができる。
は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、R−置換されているか置換されていないアルキル、R−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、R−置換されているか置換されていないシクロアルキル、R−置換されているか置換されていない複素環アルキル、R−置換されているか置換されていないアリール、又はR−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又はR−置換されているか置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールであることができる。
実施形態において、Rは独立に、水素、ハロゲン、R−置換されているか置換されていないアルキル、R−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、R−置換されているか置換されていないシクロアルキル、R−置換されているか置換されていない複素環アルキル、R−置換されているか置換されていないアリール、又はR−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Rは独立に、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキルである。実施形態において、Rは独立に、R−置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、Rは独立に、R−置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、Rは独立に、R−置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、Rは独立に、R−置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、Rは独立に、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、Rは独立に、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、Rは独立に、R−置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、Rは独立に、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、Rは独立に、R−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、Rは独立に、R−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、Rは独立に、R−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、Rは独立に、R−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、Rは、R−置換されているCアルキルである。
実施形態において、Rは、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又はR−置換されているか置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、R−置換されているか置換されていない5〜6員ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、R−置換されているか置換されていない6員ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、置換されていない6員ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、R−置換されている6員ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、R−置換されているピリジニルである。
実施形態において、Rは、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又はR−置換されているか置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、R−置換されているか置換されていない2〜6員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、R−置換されているか置換されていない2〜5員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、R−置換されているか置換されていない2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、R−置換されているか置換されていない2〜3員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、R−置換されているか置換されていない2員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換されていない2〜6員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換されていない2〜5員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換されていない2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換されていない2〜3員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、置換されていない2員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、R−置換されている2〜6員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、R−置換されている2〜5員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、R−置換されている2〜4員ヘテロアルキルである。実施形態において、Rは、R−置換されている2〜3員ヘテロアルキル.実施形態において、Rは、R−置換されている2員ヘテロアルキルである。
実施形態において、Rは、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、R−置換されているか置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又はR−置換されているか置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールである。実施形態において、Rは、R−置換されているか置換されていない3〜6員複素環アルキルである。実施形態において、Rは、R−置換されているか置換されていない5員複素環アルキルである。実施形態において、Rは、R−置換されている5員複素環アルキルである。実施形態において、Rは、置換されていない5員複素環アルキルである。実施形態において、Rは、置換されていないテトラヒドロフラニルである。
本明細書で提供の方法の実施形態において、R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、又は置換されていないヘテロアリールである。
実施形態において、Rは、R1A−置換されているフラニルである。一つのさらなる実施形態において、R1Aは、メチルである。別のさらなる実施形態において、Rは、−NR1112である。別のさらなる実施形態において、R11及びR12は独立に、水素である。さらに別のさらなる実施形態において、Rは、R−置換されているCアルキルである。別のさらなる実施形態において、Rは、R−置換されているピリジニルである。さらに別のさらなる実施形態において、Rは、R−置換されている2員ヘテロアルキルである。別のさらなる実施形態において、Rは、置換されていないテトラヒドロフラニルである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(II)、R、R6.1及びR6.2は独立に、水素、ハロゲン、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、R、R6.1及びR6.2は独立に、水素、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、R6.1及びR6.2は水素であり、Rは、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、R6.1及びR6.2は水素であり、Rは、置換されているか置換されていない複素環アルキルである。実施形態において、R6.1及びR6.2は水素であり、Rは、置換されていない複素環アルキルである。実施形態において、Rは、置換されている(例えば、置換されていないC−Cアルキルで)又は置換されていないヘテロアリールである。実施形態において、Rは、置換されている(例えば、置換されていないC−Cアルキルで)又は置換されていないフラニルである。実施形態において、Rは、メチル−置換されているフラニルである。
式(II)において、R及びRは上記の通りである(例えば、Rは、R−置換されているか置換されていない3〜6員複素環アルキルであることができ、Rは、R1A−置換されている5〜6員ヘテロアリールであることができる。)。従って、実施形態において、Rは、置換されていないテトラヒドロフラニルであり、Rは、R1A−置換されているフラニルである。
式(II)において、R6.1は独立に、水素、ハロゲン、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、R7.1−置換されているか置換されていないアルキル、R7.1−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、R7.1−置換されているか置換されていないシクロアルキル、R7.1−置換されているか置換されていない複素環アルキル、R7.1−置換されているか置換されていないアリール、又はR7.1−置換されているか置換されていないヘテロアリールであることができる。R6.1は、R7.1−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、R7.1−置換されているか置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、R7.1−置換されているか置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、R7.1−置換されているか置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、R7.1−置換されているか置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又はR7.1−置換されているか置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールであることができる。実施形態において、R6.1は、R7.1−置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、R7.1−置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、R7.1−置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、R7.1−置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、R7.1−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、R7.1−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、R7.1−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、R7.1−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.1は、置換されていないメチルである。
6.2は独立に、水素、ハロゲン、=O、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、R7.2−置換されているか置換されていないアルキル、R7.2−置換されているか置換されていないヘテロアルキル、R7.2−置換されているか置換されていないシクロアルキル、R7.2−置換されているか置換されていない複素環アルキル、R7.2−置換されているか置換されていないアリール、又はR7.2−置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R6.2は、R7.2−置換されているか置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、R7.2−置換されているか置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、R7.2−置換されているか置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、R7.2−置換されているか置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、R7.2−置換されているか置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又はR7.2−置換されているか置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールであることができる。実施形態において、R6.2は、R7.2−置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、R7.2−置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、R7.2−置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、R7.2−置換されているか置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、R7.2−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、R7.2−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、R7.2−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、R7.2−置換されているC−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、置換されていないC−Cアルキルである。実施形態において、R6.2は、置換されていないメチルである。
、R7.1及びR7.2は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されていないアルキル、置換されていないヘテロアルキル、置換されていないシクロアルキル、置換されていない複素環アルキル、置換されていないアリール、又は置換されていないヘテロアリールである。R、R7.1及びR7.2は独立に、置換されていない(例えば、C−C20又はC−C)アルキル、置換されていない(例えば、2〜20員又は2〜6員)ヘテロアルキル、置換されていない(例えば、C−C又はC−C)シクロアルキル、置換されていない(例えば、3〜8員又は3〜6員)複素環アルキル、置換されていない(例えば、C−C10又はC−C)アリール、又は置換されていない(例えば、5〜10員又は5〜6員)ヘテロアリールであることができる。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
本明細書で提供される全ての化合物は、薬学的に許容される塩として提供しても良い。
実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、プログラム死−リガンド1(PD−L1)拮抗薬又はPD−1拮抗薬である。本明細書で提供されるAPD−L1拮抗薬は、少なくとも一部において、部分的若しくは完全に刺激を遮断し、活性化を低下、防止若しくは遅延させ、又はPD−L1のシグナル伝達を失活、脱感作若しくは低下させる物質である。同様に、本明細書で提供されるPD−1拮抗薬は、一部において、部分的若しくは完全に刺激を遮断し、活性化を低下、防止若しくは遅延させ、又はPD−L1のシグナル伝達を失活、脱感作若しくは低下させる物質である。実施形態において、プログラム死−リガンド1(PD−L1)拮抗薬は、抗体又は小分子である。実施形態において、PD−L1拮抗薬は抗体である。実施形態において、前記抗体はアテゾリズマブである。「アテゾリズマブ」という用語は、タンパク質プログラム細胞死リガンド1(PD−L1)に対するIgG1アイソタイプの完全ヒト化された改変モノクローナル抗体を指す。アテゾリズマブは、「MPDL3280A」とも称される。一般的な意味において、アテゾリズマブは、CAS登録番号1380723−44−3を指す。
実施形態において、PD−1拮抗薬は、抗体又は小分子である。
実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬は、別の抗がん剤と組み合わせて投与される。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬は、抗体抗がん剤と組み合わせて投与される。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬は、PD−L1拮抗薬とともに投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、PD−L1に対する抗体と組み合わせて投与される。実施形態において、CPI−444は、アゼトリズマブ(azetolizumab)と組み合わせて投与される。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤は、組み合わせ相乗量で投与される。本明細書に記載の「組み合わせ相乗量」は、相乗効果(すなわち、相加的効果を超える効果)を生じる第一の量(例えば、A2A受容体拮抗薬の量)及び第二の量(例えば、PD−1シグナル伝達経路阻害剤の量)の合計を指す。従って、本明細書で互換的に使用される「相乗作用」、「相乗」、「相乗的」、「組み合わせ相乗量」及び「相乗的治療効果」という用語は、組み合わせて投与された化合物の測定効果であって、その測定効果が、単一薬剤として単独で投与されるそれら化合物それぞれの個々の効果の合計より高い測定効果を指す。
実施形態において、相乗量は、PD−1シグナル伝達経路阻害剤とは別個に使用される場合のA2A受容体拮抗薬の量の約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、又は99%であることができる。実施形態において、相乗量は、A2A受容体拮抗薬とは別個に使用される場合のPD−1シグナル伝達経路阻害剤の量の約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、又は99%であることができる。
その相乗効果は、A2A受容体活性低下効果及び/又はPD−1シグナル伝達経路活性低下効果であることができる。実施形態において、A2A受容体拮抗薬とPD−1シグナル伝達経路阻害剤との間の相乗作用によって、個々に及び別個に用いる場合のA2A受容体拮抗薬又はPD−1シグナル伝達経路の低下の合計より約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100%大きい低下(例えば、A2A受容体活性の低下又はPD−1シグナル伝達経路活性の低下)が生じ得る。実施形態において、A2A受容体拮抗薬とPD−1シグナル伝達経路阻害剤の間の相乗作用によって、個々に及び別個に用いる場合のA2A受容体拮抗薬又はPD−1シグナル伝達経路阻害剤の阻害の合計より0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、又は100%大きいA2A受容体及び/又はPD−1シグナル伝達経路の阻害を生じ得る。
相乗効果は、がん治療効果、例えば肺がん(すなわち肺がん治療相乗効果)、膀胱がん(すなわち膀胱がん治療相乗効果)、黒色腫(すなわち黒色腫治療相乗効果)、腎細胞癌(すなわち腎細胞癌治療相乗効果)、結腸がん(すなわち結腸がん治療相乗効果)、卵巣がん(すなわち卵巣がん治療相乗効果)、胃がん(すなわち胃がん治療相乗効果)、乳がん(すなわち乳がん治療相乗効果)、頭部及び頸部癌(すなわち頭部及び頸部癌治療相乗効果)、前立腺がん(すなわち前立腺がん治療相乗効果)及び血液悪性腫瘍(すなわち血液悪性腫瘍治療相乗効果)であることができる。
A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤は、同時に(例えば、混合物として)、別個であるが同時に(例えば、別の静脈系を介して)又は順次に(例えば、一方の薬剤を最初に投与し、次に第2の薬剤を投与する。)組み合わせで投与することができる。従って、組み合わせという用語は、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤の同時(concomitant)、同時(simultaneous)又は順次投与を指す。実施形態において、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を順次投与する場合、A2A受容体拮抗薬を最初の時点に投与し、PD−1シグナル伝達経路阻害剤を第2の時点で投与し、第1の時点が第2の時点の前にある。治療の過程は最良には、対象者の特定の特徴及び選択される治療の種類に応じて個別に決定される。本明細書に開示のものなどの治療剤は、対象者に対して、1日1回、1日2回、2週間に1回、月1回、又は治療上有効ないずれか適用できる形で投与することができる。当該治療剤は、単独で又は本明細書で開示若しくは当業界で公知のいずれか他の治療剤と組み合わせて投与することができる。別の治療剤を、第1の治療剤と同時に、異なる時点で、又は全く異なる治療スケジュールで(例えば、第1の治療剤は1日1回であることができるが、別の治療剤は週1回である。)投与することができる。従って、実施形態において、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を、同時又は順次に投与する。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬を第1の時点で投与し、PD−1シグナル伝達経路阻害剤を第2の時点で投与し、第1の時点が第2の時点より前にある。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2又は1日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約120日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約90日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約60日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約50日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約40日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約30日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約20日未満内である。
実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約19日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約18日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約17日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約16日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約15日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約14日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約13日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約12日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約11日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約10日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約9日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約8日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約7日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約6日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約5日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約4日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約3日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約2日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約1日未満以内である。
実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約8、10又は12日以内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約8日以内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約10日以内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約12日以内である。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤及びA2A受容体拮抗薬を、第2の時点で同時に投与する。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤及びA2A受容体拮抗薬を、第2の時点で同時に投与する。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤を第2の時点で投与し、A2A受容体拮抗薬は第2の時点では投与しない。
実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤を第1の時点で投与し、A2A受容体拮抗薬を第2の時点で投与し、第1の時点が第2の時点の前である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2又は1日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約120日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約90日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約60日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約50日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約40日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約30日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約20日未満内である。
実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約19日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約18日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約17日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約16日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約15日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約14日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約13日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約12日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約11日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約10日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約9日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約8日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約7日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約6日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約5日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約4日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約3日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約2日未満内である。実施形態において、第2の時点時点は、約1日未満内である。
実施形態において、第2の時点は、約8、10又は12日以内である。第1の時点から実施形態において、第2の時点は、約8日以内である。第1の時点から実施形態において、第2の時点は、約10日以内である。第1の時点から実施形態において、第2の時点は、約12日以内である。第1の時点から実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤及びA2A受容体拮抗薬を、第2の時点で同時に投与する。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤及びA2A受容体拮抗薬を、第2の時点で同時に投与する。実施形態において、A2A受容体拮抗薬を第2の時点で投与し、PD−1シグナル伝達経路阻害剤を第2の時点で投与する。
本明細書で提供の方法に従って、対象者に、有効量の本明細書で提要の1以上の薬剤(例えば、A2A受容体拮抗薬及び/又はPD−1シグナル伝達経路阻害剤)を投与する。「有効量」は、記載の目的(例えば、それを投与する効果を達成し、疾患(例えば、がん)を治療し、受容体シグナル伝達活性を低下させ、疾患若しくは状態の1以上の症状を軽減する)を達するのに十分な量である。「有効量」の1例は、疾患(例えば、がん)の症状若しくは複数症状の治療、予防若しくは軽減に寄与するのに十分な量であり、それは「治療上有効量」と称することもできると考えられる。症状又は複数症状の「軽減」(及びそれに関する文法的等価表現)は、症状の重度若しくは頻度の低減、又は症状の消去を意味する。所定の種類の医薬製品の適切な用量については、文献に指針がある。例えば、その所定のパラメータについて、治療上有効量は、少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、40%、50%、60%、75%、80%、90%、又は少なくとも100%の増加又は減少を示す。効力は、「−倍」増加又は減少と表現することもできる。例えば、治療上有効量は、対照に対して少なくとも1.2倍、1.5倍、2倍、5倍若しくはそれ以上の効果を有することができる。正確な量は、治療の目的によって決まるものであり、公知の技術を用いて当業者が確かめることができるであろう(例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1−3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999);及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkins参照)。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、200mg/kg又は300mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約0.5mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約1mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約5mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約10mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約20mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約30mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約40mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約50mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約60mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約70mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約80mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約90mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約100mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約200mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約300mg/kgの量で投与される。量が「mg/kg」と称されている場合、その量は、A2A受容体拮抗薬による投与を受ける対象者の体重1kg当たりのミリグラム数であることは明らかである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、200mg/kg又は300mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約1mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約1mg/kg〜2mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約1mg/kg〜3mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約1mg/kg〜4mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約1mg/kg〜5mg/kgの量で投与される。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約10mgBID、20mgBID、30mgBID、40mgBID、50mgBID、60mgBID、70mgBID、80mgBID、90mgBID、100mgBID、110mgBID、120mgBID、130mgBID、140mgBID、150mgBID、160mgBID、170mgBID、180mgBID、190mgBID、200mgBID、210mgBID、220mgBID、230mgBID、240mgBID、250mgBID、260mgBID、270mgBID、280mgBID、290mgBID、又は300mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約10mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約20mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約30mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約40mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約50mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約60mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約70mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約80mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約90mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約100mgBIDの量で投与される。量が「BID」(bis in dieを表す)と称される場合、その量が1日2回投与されることは明らかである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約110mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約120mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約130mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約140mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約150mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約160mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約170mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約180mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約190mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約200mgBIDの量で投与される。量が「BID」(bis in dieを表す)と称される場合、その量が1日2回投与されることは明らかである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約210mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約220mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約230mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約240mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約250mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約260mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約270mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約280mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約290mgBIDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約300mgBIDの量で投与される。量が「BID」(bis in dieを表す)と称される場合、その量が1日2回投与されることは明らかである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約10mgQD、20mgQD、30mgQD、40mgQD、50mgQD、60mgQD、70mgQD、80mgQD、90mgQD、100mgQD、110mgQD、120mgQD、130mgQD、140mgQD、150mgQD、160mgQD、170mgQD、180mgQD、190mgQD、200mgQD、210mgQD、220mgQD、230mgQD、240mgQD、250mgQD、260mgQD、270mgQD、280mgQD、290mgQD、又は300mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約10mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約20mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約30mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約40mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約50mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約60mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約70mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約80mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約90mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約100mgQDの量で投与される。量が「QD」(quaque dieを表す)と称される場合、その量が1日1回投与されることは明らかである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約110mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約120mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約130mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約140mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約150mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約160mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約170mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約180mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約190mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約200mgQDの量で投与される。量が「QD」(quaque dieを表す)と称される場合、その量が1日1回投与されることは明らかである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約210mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約220mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約230mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約240mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約250mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約260mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約270mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約280mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約290mgQDの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約300mgQDの量で投与される。量が「QD」(quaque dieを表す)と称される場合、その量が1日1回投与されることは明らかである。
A2A受容体拮抗薬は、28連続日で本明細書で提供の量で投与することができる。A2A受容体拮抗薬は、14連続日で本明細書で提供の量で投与することができる。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、50mgBID、100mgBID又は200mgQDで投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、50mgBIDで投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、100mgBIDで投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、200mgQDで投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は100mgBIDで投与され、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は840mgの量で投与される。さらなる実施形態において、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を、28連続日で同時に投与する。他のさらなる実施形態において、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を、14連続日で同時に投与する。
実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約1,300mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約1,200mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約1,100mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約1,000mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約900mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約800mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約700mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約600mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約500mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約400mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約300mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約200mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約100mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1,00mg、1,100mg、1,200mg、又は1,300mgに量で投与される。量が「mg」と称される場合、その量は、対象者に対して投与されるPD−1シグナル伝達経路阻害剤のミリグラム単位での総量であることは明らかである。
実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約700mgの量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約720mgの量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約740mgの量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約760mgの量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約780mgの量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約800mgの量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約820mgの量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約840mgの量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約860mgの量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約880mgの量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約900mgの量で投与される。量が「mg」と称される場合、その量は、対象者に対して投与されるPD−1シグナル伝達経路阻害剤のミリグラム単位での総量であることは明らかである。
本明細書で提供される方法は、特には、がんの治療において有用である。実施形態において、当該がんは、肺がん、膀胱がん、黒色腫、腎細胞癌、結腸がん、卵巣がん、胃がん、乳がん、頭部及び頸部癌、前立腺がん及び血液悪性腫瘍から選択される。実施形態において、当該がんは肺がんである。実施形態において、当該がんは膀胱がんである。実施形態において、当該がんは黒色腫である。実施形態において、当該がんは腎細胞癌である。実施形態において、当該がんは結腸がんである。実施形態において、当該がんは卵巣がんである。実施形態において、当該がんは胃がんである。実施形態において、当該がんは乳がんである。実施形態において、当該がんは頭部及び頸部癌である。実施形態において、当該がんは前立腺がんである。実施形態において、当該がんは血液悪性腫瘍である。
別の態様において、治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量の下記式のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含む。
Figure 0006847958
式(I)中、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。
、n及びnは独立に、0〜4の整数である。
、m及びmは独立に、1〜2の整数である。
、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
本明細書で提供されるA2A受容体拮抗薬は、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じA2A受容体拮抗薬である。従って、式(I)及び(II)の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり(例えば、RはR1A−置換されているフラニルであり;R1Aはメチルであり;Rは−NR1112であり;R11及びR12は独立に水素であり;RはR−置換されているCアルキルであり;RはR−置換されているピリジニルであり;RはR−置換されている2員ヘテロアルキルであり;Rは、置換されていないテトラヒドロフラニルである。)、それらと組み合わされる。
従って、実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(II)において、R、R6.1及びR6.2は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、前記方法はさらに、治療上有効量のPD−1シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。実施形態において、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を組み合わせ相乗量で投与する。実施形態において、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を、同時又は順次投与する。実施形態において、A2A受容体拮抗薬を第1の時点で投与し、PD−1シグナル伝達経路阻害剤を第2の時点で投与し、第1の時点は第2の時点の前である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2、又は1日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約8、10又は12日未満内である。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤を第1の時点で投与し、A2A受容体拮抗薬を第2の時点で投与し、第1の時点は第2の時点より前である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2、又は1日未満内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約8、10又は12日以内である。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、200mg/kg又は300mg/kgの量で投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、約1mg/kgの量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約1,300mg未満の量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約1,200mg未満の量で投与される。実施形態において、前記がんは、肺がん、膀胱がん、黒色腫、腎細胞癌、結腸がん、卵巣がん、胃がん、乳がん、頭部及び頸部癌、前立腺がん及び血液悪性腫瘍から選択される。
T細胞の活性化方法
1態様において、T細胞の活性化方法が提供される。当該方法は、T細胞をA2A受容体拮抗薬と接触させることを含み、当該A2A受容体拮抗薬は下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
本明細書で提供されるA2A受容体拮抗薬は、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じA2A受容体拮抗薬である。従って、式(I)及び(II)の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり(例えば、RはR1A−置換されているフラニルであり;R1Aはメチルであり;Rは−NR1112であり;R11及びR12は独立に水素であり;RはR−置換されているCアルキルであり;RはR−置換されているピリジニルであり;RはR−置換されている2員ヘテロアルキルであり;Rは、置換されていないテトラヒドロフラニルである。)、それらと組み合わされる。
従って、実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(II)において、R、R6.1及びR6.2は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、当該方法は、T細胞をPD−1シグナル伝達経路阻害剤と接触させることを含む。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、抗体又は小分子である。実施形態において、T細胞は、エフェクターT細胞又はナチュラルキラー細胞である。実施形態において、T細胞は、アデノシン抑制T細胞である。「アデノシン抑制T細胞」は、それのA2A受容体を介してアデノシンに結合したエフェクターT細胞又はナチュラルキラー細胞であり、アデノシンが、免疫応答活性化サイトカイン類の発現及び/又は分泌(例えば、IL−2、IFN−γ又はTNFの発現)を阻害するのに十分な量で結合している。実施形態において、T細胞はCD8T細胞である。実施形態において、CD8T細胞はCD45RA−陰性CD8T細胞である。実施形態において、T細胞はCD4T細胞である。実施形態において、CD4T細胞は、CD45RA−陰性CD4T細胞である。実施形態において、T細胞は対象者の体内にある。実施形態において、対象者はがん対象者である。実施形態において、がん対象者は抗PD−1不応性対象者である。
A2A受容体活性の阻害方法
1態様において、細胞のA2A受容体活性化の阻害方法が提供される。当該方法は、細胞をA2A受容体拮抗薬と接触させることを含み、当該A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1,−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
本明細書で提供されるA2A受容体拮抗薬は、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じA2A受容体拮抗薬である。従って、式(I)及び(II)の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり(例えば、RはR1A−置換されているフラニルであり;R1Aはメチルであり;Rは−NR1112であり;R11及びR12は独立に水素であり;RはR−置換されているCアルキルであり;RはR−置換されているピリジニルであり;RはR−置換されている2員ヘテロアルキルであり;Rは、置換されていないテトラヒドロフラニルである。)、それらと組み合わされる。
従って、実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(II)において、R、R6.1及びR6.2は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、前記接触させることは、A2A受容体拮抗薬を細胞のA2A受容体に結合させることを含む。実施形態において、前記細胞はT細胞である。実施形態において、前記細胞はエフェクターT細胞又はナチュラルキラー細胞である。実施形態において、T細胞はCD8 T細胞である。実施形態において、CD8 T細胞は、CD45RA−陰性CD8 T細胞である。実施形態において、T細胞は、CD4 T細胞である。実施形態において、CD4 T細胞はCD45RA−陰性CD4 T細胞である。実施形態において、T細胞は、対象者の体内にある。実施形態において、対象者はがん対象者である。実施形態において、がん対象者は、抗PD−1不応性対象者である。
抗腫瘍応答の増加方法
1態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫応答の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。
別の態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫応答の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、当該A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
本明細書で提供されるA2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤は、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じものである。従って、式(I)及び(II)の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり(例えば、RはR1A−置換されているフラニルであり;R1Aはメチルであり;Rは−NR1112であり;R11及びR12は独立に水素であり;RはR−置換されているCアルキルであり;RはR−置換されているピリジニルであり;RはR−置換されている2員ヘテロアルキルであり;Rは、置換されていないテトラヒドロフラニルである。)、それらと組み合わされる。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(II)において、R、R6.1及びR6.2は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、当該方法は、治療上有効量のPD−1シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤はPD−L1拮抗薬である。実施形態において、PD−L1拮抗薬は小分子又は抗体である。
CD8陽性細胞数の増加方法
1態様において、治療を必要とする対象者における制御性T細胞の量に対するCD8陽性細胞の量の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。
1態様において、治療を必要とする対象者における制御性T細胞の量に対するCD8陽性細胞の量の増加方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、当該A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
本明細書で提供されるA2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤は、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じものである。従って、式(I)及び(II)の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり(例えば、RはR1A−置換されているフラニルであり;R1Aはメチルであり;Rは−NR1112であり;R11及びR12は独立に水素であり;RはR−置換されているCアルキルであり;RはR−置換されているピリジニルであり;RはR−置換されている2員ヘテロアルキルであり;Rは、置換されていないテトラヒドロフラニルである。)、それらと組み合わされる。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(II)において、R、R6.1及びR6.2は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、当該方法は、治療上有効量のPD−1シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤はPD−L1拮抗薬えある。実施形態において、PD−L1拮抗薬は小分子又は抗体である。
腫瘍体積の低減方法
1態様において、治療を必要とする対象者における腫瘍体積の低下方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。
1態様において、治療を必要とする対象者における腫瘍体積の低下方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、当該A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に−F、−Cl、−Br、又は−Iである。n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
本明細書で提供されるA2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤は、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じものである。従って、式(I)及び(II)の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり(例えば、RはR1A−置換されているフラニルであり;R1Aはメチルであり;Rは−NR1112であり;R11及びR12は独立に水素であり;RはR−置換されているCアルキルであり;RはR−置換されているピリジニルであり;RはR−置換されている2員ヘテロアルキルであり;Rは、置換されていないテトラヒドロフラニルである。)、それらと組み合わされる。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(II)において、R、R6.1及びR6.2は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、当該方法は、治療上有効量のPD−1シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤はPD−L1拮抗薬である。実施形態において、PD−L1拮抗薬は小分子又は抗体である。
抗腫瘍記憶の強化方法
1態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の促進方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。
1態様において、治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の促進方法が提供される。当該方法は、対象者に対して治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、当該A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に−F、−Cl、−Br、又は−Iである。n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
本明細書で提供されるA2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤は、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記で記載したものと同じものである。従って、式(I)及び(II)の置換基および可変要素についての定義は、上記のものと同じであり(例えば、RはR1A−置換されているフラニルであり;R1Aはメチルであり;Rは−NR1112であり;R11及びR12は独立に水素であり;RはR−置換されているCアルキルであり;RはR−置換されているピリジニルであり;RはR−置換されている2員ヘテロアルキルであり;Rは、置換されていないテトラヒドロフラニルである。)、それらと組み合わされる。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(II)において、R、R6.1及びR6.2は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、当該方法は、治療上有効量のPD−1シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤はPD−L1拮抗薬である。実施形態において、PD−L1拮抗薬は小分子又は抗体である。
1態様において、治療を必要とする対象者における全身免疫活性化の増加方法が提供される。当該方法は、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、当該A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314,−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、前記方法はさらに、治療上有効量のPD−1シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤はPD−L1拮抗薬である。実施形態において、PD−L1拮抗薬は小分子又は抗体である。実施形態において、当該方法は、対象者におけるCD4T細胞を活性化させることを含む。実施形態において、CD4T細胞は記憶T細胞である。実施形態において、CD4T細胞はエフェクターT細胞である。
実施形態において、対象者におけるCD45RA−陰性CD4T細胞の相対量を増加させる。実施形態において、対象者におけるCD4T細胞の相対量を増加させる。対象者におけるCD4T細胞の相対量を増加させる場合、対象者におけるCD4T細胞の量は、対照での量と比較して10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又はそれ以上多いものであることができる。ある種の例において、その増加は、対照と比較して1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、又はそれ以上である。実施形態において、対象者における記憶T細胞の相対量を増加させる。対象者における記憶T細胞の相対量を増加させる場合、対象者における記憶T細胞の量は、対照における量より10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又はそれ以上多いものであることができる。ある種の例において、その増加は、対照と比較して1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、又はそれ以上である。実施形態において、対象者におけるエフェクターT細胞の相対量を増加させる。対象者におけるエフェクターT細胞の相対量を増加させる場合、対象者におけるエフェクターT細胞の量は、対照における量より10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又はそれ以上多いものであることができる。ある種の例において、その増加は、対照と比較して1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、又はそれ以上である。実施形態において、当該方法は、対象者におけるPD−1陽性細胞数を増加させることを含む。対象者におけるPD−1陽性細胞数を増やす場合、対象者におけるPD−1陽性細胞の量は、対照における量より10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又はそれ以上多いものであることができる。ある種の例において、その増加は、対照と比較して1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、又はそれ以上である。
実施形態において、当該方法は、対象者におけるCD8T細胞を活性化させることを含む。実施形態において、対象者におけるCD8T細胞の相対量を増加させる。実施形態において、TCR組み換えの相対頻度を上昇させる。TCR組み換えの相対頻度を上昇させる場合、TCR組み換え事象の量は、対照における量より10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%又はそれ以上多いものであることができる。ある種の例において、その上昇は、対照と比較して1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、又はそれ以上である。TCR組み換えの頻度を上昇させる場合、T細胞受容体レパートリー(互いに化学的に異なる抗原を認識するT細胞の数)が増加する。従って、本明細書で提供される方法は、対象者におけるT細胞クローンの多様性を高めることができる。
実施形態において、対象者は抗PD−1不応性対象者である。
本明細書で提供される方法において、A2A受容体拮抗薬は、約100mgBIDの量で投与することができる。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、28連続日にわたり投与される。実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、14連続日にわたり投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、約840mgの量で投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、28連続日にわたり投与される。実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、14連続日にわたり投与される。さらなる実施形態において、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤は同日に投与される。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬を第1の時点で投与し、sPD−1シグナル伝達経路阻害剤を第2の時点で投与し、第1の時点は第2の時点より前である。実施形態において、第2の時点は、前記第1の時点から約120、90、60、50、40、30、28、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約120日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約90日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約60日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約50日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約40日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約30日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約28日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約20日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約19日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約18日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約17日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約16日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約15日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約14日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約13日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約12日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約11日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約10日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約9日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約8日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約7日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約6日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約5日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約4日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約3日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約2日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約2日未満以内である。実施形態において、第2の時点は、約1日未満以内である。
実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約14又は28日以内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約14日以内である。実施形態において、第2の時点は、第1の時点から約28日以内である。
実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者におけるT細胞を活性化することを含むことができる。実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者におけるCD4T細胞を活性化することを含むことができる。実施形態において、CD4T細胞は記憶T細胞である。実施形態において、CD4T細胞はエフェクターT細胞である。実施形態において、CD4T細胞はCD45RA−陰性CD4T細胞である。実施形態において、CD4T細胞の相対量を、対象者において増加させる。実施形態において、エフェクターT細胞の相対量を、対象者において増加させる。実施形態において、CD45RA−陰性CD4T細胞の相対量を、対象者において増加させる。
実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者における細胞のA2A受容体活性を阻害することを含むことができる。実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者における抗腫瘍免疫応答を増加させることを含むことができる。実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者における制御性T細胞の量に対するCD8陽性細胞の量を増加させることを含むことができる。実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者における抗腫瘍免疫記憶を強化することを含むことができる。実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者における抗腫瘍免疫記憶を強化することを含むことができる。実施形態を含む本明細書で提供される方法は、対象者における全身免疫活性化を高めることを含むことができる。
医薬組成物
本明細書では、A2A受容体拮抗薬、PD−1シグナル伝達経路阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。提供される組成物は特には、イン・ビトロ又はイン・ビボでの製剤及び投与に好適である。好適な担体及び賦形剤及びそれらの製剤については、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, David B. Troy, ed., Lippicott Williams & Wilkins (2005)に記載されている。薬学的に許容される担体とは、生物学的その他で望ましくないものではない材料を意味する。すなわちその材料は、対象者に投与しても、望ましくない生理効果を生じたり、それが含まれる医薬組成物の他の成分と有害な形で相互作用することがない。対象者に投与される場合、担体は、有効成分の分解を最小とし、対象者での有害副作用を最小とするように選択しても良い。
組成物は、治療的又は予防的処置のために投与することができる。治療的利用において、組成物は、「治療上有効用量」で疾患(例えば、がん)を患う患者に投与される。この用途に有効な量は、疾患の重度及び患者の全身状態によって決まるであろう。組成物の単回投与又は複数回投与は、患者が必要とし耐容する用量および回数に応じて行うことができる。
本発明によって提供される医薬組成物には、有効成分が治療上有効量で、すなわちそれの所期の目的を達成する上で有効な量で含まれる組成物(例えば、実施形態又は実施例など、本明細書に記載の組成物)などがある。特定の用途に有効な量は、特には、治療対象の状態によって決まるであろう。疾患治療法で投与される場合、本明細書に記載の化合物及び抗体は、所望の結果、例えば、標的分子の活性の調節、及び/又は疾患症状の軽減、証拠若しくは進行遅延を達成する上で有効な有効成分量を含む。本発明の化合物の治療上有効量の決定は、特には本明細書の詳細な開示を考慮すれば、当業者の能力の範囲内である。
提供される組成物は、単一薬剤又は複数の薬剤を含むことができる。投与用の組成物は、一般に、薬学的に許容される担体、好ましくは水系担体に溶かした本明細書に薬剤を含む。各種の水系担体を用いることができ、例えば緩衝生理食塩水などがある。これらの溶液は未菌であり、概して望ましくない物質は含まない。これらの組成物は、従来の公知の滅菌技術によって滅菌することができる。組成物は、必要に応じて薬学的に許容される補助物質を含むことで、生理的条件に近づけることができ、例えばpH調製剤及び緩衝剤、毒性調節剤など、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどである。これらの製剤中の活性薬剤の濃度は広く変動し得るものであり、選択される特定の投与形態及び対象者のニーズに従い、主として液体積、粘度、体重などに基づいて選択される。
遊離塩基又は薬理的に許容される塩としての活性化合物の溶液を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水で調製することができる。分散液を、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類、及びそれらの混合物中、及びオイル中で調製することもできる。貯蔵及び使用の通常の条件下では、これらの調製物に保存剤を含有させて、微生物の増殖を防止することができる。
医薬組成物は、経鼻若しくは吸入液剤若しくは噴霧剤、エアロゾル又は吸入剤を介して送達することができる。経鼻液剤は、滴剤若しくは噴霧剤で鼻道に投与されるよう設計された水溶液であることができる。経鼻液剤は、それらが多くの点で鼻汁に類似するように調製することができる。従って、経鼻水溶液は通常は等張性であり、若干緩衝されていることで、pH5.5〜6.5に維持される。さらに、必要に応じて、眼科製剤で使用されるものに類似の抗微生物保存剤及び適切な医薬安定剤を、製剤に含ませることができる。各種市販の経鼻製剤は公知であり、例えば抗生物質及び抗ヒスタミン剤を含むことができる。
経口製剤は、例えば、医薬用のマンニトール、乳糖、デンプン、ショ糖、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン・ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの賦形剤を含むことができる。これらの組成物は、液剤、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、徐放製剤又は粉剤の形態を取る。一部の実施形態において、経口医薬組成物は、不活性希釈剤又は吸収可能な食用担体を含み、又は硬若しくは軟シェルゼラチンカプセルに封入することができ、又は圧縮して錠剤とすることができ、又は食事に直接組み込むことができる。経口治療投与の場合、活性化合物は、賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハなどの形態で用いることができる。そのような組成物及び製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むべきである。組成物及び製剤のパーセントは、当然のことながら、変動し得るものであり、簡便には、単位重量の約2〜約75%、又は好ましくは25〜60%であることができる。そのような組成物中の活性化合物の量は、好適な用量を得ることができるようなものである。
水溶液での非経口投与の場合、例えば、液剤を好適に緩衝し、液体希釈剤で、最初に、十分な生理食塩水若しくはグルコースと等張性とすべきである。水溶液、特には無菌水系媒体が、静脈投与、筋肉投与、皮下投与及び腹腔内投与に特別に好適である。例えば、1用量を等張性NaCl溶液1mLに溶かし、皮下注入液1000mLに加えるか、提案された注入箇所で注射することができると考えられる。
無菌注射液は、必要量の活性化合物又は作成物を適切な溶媒に組み込み、次に無菌濾過することで調製することができる。概して、分散液は、各種滅菌有効成分を、基本的な分散媒を含む無菌媒体に組み込むことで調製される。有効成分+別の所望の成分の粉末を与える真空乾燥及び凍結乾燥技術を用いて、無菌注射溶液再生用の無菌粉末を調製することができる。直接注射用のより濃縮された又は非常に濃縮された液の調製も想到される。極めて急速に浸透させるための溶媒としてDMSOを用いて、高濃度の活性剤を小さい領域に送達させることができる。
化合物の製剤は、アンプル又はバイアルなどの単位用量または複数用量の密閉容器中で提供することができる。従って、その組成物は単位剤形であることができる。そのような形態では、調製物を、適切な量の活性成分を含む単位用量に小分けする。従って、当該組成物は、投与方法に応じて、各種単位剤形で投与することができる。例えば、経口投与に好適な単位剤形には、粉剤、錠剤、丸薬、カプセル及びロゼンジ剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
哺乳動物に投与される用量及び回数(単一用量又は複数用量)は、各種の要素、例えば、その哺乳動物が別の疾患を患っているか否か及びそれの投与経路;被投与者の大きさ、年齢、性別、健康状態、体重、肥満度指数及び食事;治療される疾患の症状の性質及び程度(例えば、がんの症状及びそのような症状の重度)、併用治療の種類、治療される疾患からの合併症、その他の健康関連の問題に応じて変動し得る。他の治療法又は治療剤を、本発明の方法及び化合物と組み合わせて用いることができる。確立された用量の調節及び扱い(例えば、回数及び期間)は、当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載の組成物(例えば、提供される化合物及び抗体)に関しては、最初に、細胞培養アッセイから治療上有効量を求めることができる。目標濃度は、本明細書に記載の方法又は当業界で公知の方法を用いて測定される、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物の濃度となる。当業界で公知のように、ヒトでの使用に有効な量を、動物モデルから求めることもできる。例えば、ヒト用の用量を製剤して、動物において有効であることが認められている濃度を達成することができる。ヒトにおける用量は、有効性をモニタリングし、用量を上記のように上または下に調節することで調節することができる。上記の方法及び他の方法に基づくヒトでの最大効力を達成すべく用量を調節することは、通常の技術を有する当業者の能力の範囲内である。
用量は、患者の要請及び使用される化合物に応じて変わり得る。本発明の文脈において、患者に投与される用量は、経時的に患者での有利な治療応答に影響を与える上で十分なものでなければならない。用量の大きさは、有害副作用の存在、性質及び程度によっても決定される。特定の状況に適した用量の決定は、医師の技術の範囲内である。概して、化合物の至適用量より少ないより小さい用量で治療を開始する。その後、環境下で至適な効果に達するまで、用量を小刻みに上昇させる。
投与量及び投与間隔を個別に調節して、治療される特定の臨床適応に有効な投与化合物のレベルを提供するようにすることができる。これによって、その個体の疾患状態の重度に釣り合った治療法が提供されるであろう。
本明細書で提供の記述を利用して、ほとんど毒性を生じさせないが、特定の患者が示す臨床症状を治療する上で有効である、効果的な予防若しくは治療法を計画することができる。この計画では、化合物の効力、相対的生物学的利用能、患者体重、有害副作用の存在及び重度などの因子を考慮することで、活性化合物を注意深く選択すべきである。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、対象者に対する活性剤の投与及び対象者による吸収を助ける、患者に対する有害な毒性効果をほとんど起こすことなく本発明の組成物中に含ませることができる物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の例には、水、NaCl、生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のショ糖、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、塩溶液(リンゲル液など)、アルコール類、オイル類、ゼラチン類、炭水化物(例えば、乳糖、アミロース又はデンプン)、脂肪酸エステル類、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及び着色剤などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような調製物は、滅菌し、所望であれば、本発明の化合物と有害に反応しない、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿展剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、及び/又は芳香物質などと混合することができる。当業者には、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることはわかるであろう。
「薬学的に許容される塩」という用語は、当業界で公知の各種の有機及び無機対イオンから誘導される塩を指し、例を挙げると、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどの塩などがあり、そして分子が塩基性官能基を有する場合は、有機若しくは無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などがある。
「調製」という用語は、他の担体を有するか有さない活性成分が担体によって取り囲まれていることで、それと一緒になってカプセルを提供する担体としての封入材料との活性化合物の製剤を含むものである。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉剤、カプセル、丸薬、カシェ剤及びロゼンジ剤を、経口投与に好適な固体剤形として用いることができる。
1態様において、A2A受容体拮抗薬、PD−1シグナル伝達経路阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(I)において、Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。Rは独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。R、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。X、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iである。n、n及びnは独立に、0〜4の整数である。m、m及びmは独立に、1〜2の整数である。v、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
本明細書で提供されるA2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤は、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤を用いるがんの治療の態様について上記したものと同じである。従って、式(I)及び(II)の置換基及び可変要素についての定義は、上記のものと同じであり(例えば、RはR1A−置換されているフラニルであり;R1Aはメチルであり;Rは−NR1112であり;R11及びR12は独立に水素であり;RはR−置換されているCアルキルであり;RはR−置換されているピリジニルであり;RはR−置換されている2員ヘテロアルキルであり;Rは置換されていないテトラヒドロフラニルである。)、それらと組み合わされる。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
式(II)において、R、R6.1及びR6.2は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、A2A受容体拮抗薬は、下記式の化合物である。
Figure 0006847958
実施形態において、PD−1シグナル伝達経路阻害剤は、プログラム死−リガンド1(PD−L1)拮抗薬又はPD−1拮抗薬である。実施形態において、プログラム死−リガンド1(PD−L1)拮抗薬は、抗体又は小分子である。実施形態において、PD−L1拮抗薬は抗体である。実施形態において、抗体はアテゾリズマブである。実施形態において、PD−1拮抗薬は抗体又は小分子である。実施形態において、A2A受容体拮抗薬及びPD−1シグナル伝達経路阻害剤は組み合わせ相乗量で存在し、その組み合わせ相乗量は、治療を必要とする対象者におけるがんの治療に有効である。
実施形態において、医薬組成物は、経口剤形でのものである。実施形態において、アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬(例えば、CPI−444)は、アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬化合物(例えば、CPI−444)の一般的な賦形剤との乾燥粉末混合物として10mg、25mg又は100mgでアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬化合物(例えば、CPI−444)を含むサイズ0の細長いヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセルとして提供され、乾燥剤が組み込まれたポリプロピレン製の開封明示を施した子供が扱えないキャップが取り付けられた高密度ポリエチレン(HDPE)瓶に入っている。アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬(例えば、CPI−444)樹脂酸塩は、アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びカチオン交換樹脂(Amberlite IRP69(商標名))の複合体である。成分を表Aに挙げてある。
Figure 0006847958
アデノシン受容体活性化の検出
サイクリックAMP(cAMP)応答要素結合タンパク質(CREB)は、細胞転写因子である。CREBは、一連の細胞外シグナルから生じるシグナル伝達カスケードによって活性化される。一つのそのような活性化シグナルカスケードは、アデノシン受容体(例えばA2A及びA2B受容体)に結合する作動薬によって誘発される。アデノシン受容体の作動薬活性化によって、リン酸化によるCREBの活性化が生じる。アデノシン受容体の作動薬活性化によって、CREBの上流のタンパク質キナーゼA(PKA)の活性化も生じる。
アデノシン受容体拮抗薬を単独または組み合わせで含む上記のがん療法は、シグナル伝達カスケードを変えて、それによってCREB活性化を生じる(図24参照)。アデノシン受容体拮抗薬による治療の下流効果の検出をアッセイして、治療に対する細胞応答を求めることができる。CREB活性化の活性化を、リン酸化CREBの検出によって検出することができる。
実施形態において、pCREBは、pCREB検出剤によって検出される。実施形態において、pCREBは、抗体(例えば、市販の抗体)によって検出される。実施形態において、pCREB検出剤は、蛍光活性化細胞選別によって検出される(FACS)。実施形態において、pCREBは、細胞の下位群(例えばT細胞及び/又はB細胞)で検出される。実施形態において、pCREBは、ELISA方式で抗体を用いて検出される。実施形態において、ELISA検出は、バルク細胞溶解物又は選別B細胞及び/又はT細胞からのものであることができる。
実施形態において、pCREBの検出のための細胞を血液から(例えば、循環血液から)回収することができる。実施形態において、pCREBの検出のための細胞は、腫瘍部位から回収することができる。実施形態において、pCREBの検出のための細胞を単離し、染色し、固定する。実施形態において、細胞染色を、pCREB、CD3、CD4、CD8、CD27、CD20、CD45RA、cPARPに対する抗体で行う。実施形態において、pCREBの検出用の細胞を、FACsによって選別する。実施形態において、CD19に対する抗体及びCD20に対する抗体のFACS検出は、B細胞を示す。実施形態において、CD3、CD4及びCD8に対する抗体のFACS検出は、T細胞を示す。実施形態において、cPARPに対する抗体のFACS検出は、アポトーシス細胞を示す。実施形態において、pCREB誘発の検出は、単離細胞群(例えばB細胞又はT細胞)からである。
実施形態において、活性化PKAの検出を、pCREBの検出に加えて、又はCREBの検出に代えて用いる。
CREB活性化は、アデノシン、NECA、又はそれらの類縁体などのアデノシン受容体作動薬の活性化によって誘発することができる。NECAは、合成アデノシン類縁体である。実施形態において、NECAを、約0.1μM、0.2μM、0.3μM、0.4μM、0.5μM、1.0μM、2μM、3μM、4μM、5μM、6μM、10μM、15μM、20μM、30μM又はそれ以上の濃度で細胞に投与して、アデノシン受容体を活性化する。
実施形態において、アデノシン受容体作動薬によるpCREB誘発の阻害を、アデノシン受容体拮抗薬を確認及び特性決定するためのイン・ビトロスクリーニング又は評価アッセイとして用いることができる。
患者選択及び用量調節
アデノシン受容体拮抗薬単独又は組み合わせで治療した患者において、下流エフェクター(例えばCREB)に対する効果を用いて、アデノシン受容体拮抗薬療法の治療若しくは用量効力を求めることができる。さらに、CREB活性化の評価を用いて、治療剤投与の1日内の時期を決定することができる。
アデノシン受容体拮抗薬(例えばA2A受容体又はA2B受容体拮抗薬)による治療に対する個々の患者の反応は、細胞効果の測定によって検出することができる。実施形態において、治療の細胞効果は、患者検体(例えば、血液又は腫瘍検体)においてモニタリングすることができる。実施形態において、血液検体を用いてCREB活性化のアッセイを行う。上記のように、アデノシン受容体作動薬によってCREB活性化が生じ、逆に、アデノシン受容体拮抗薬は、CREBの活性化を阻害することができる。実施形態において、アデノシン受容体経路を介したCREBの活性化の阻害をモニタリングすることで、アデノシン受容体拮抗薬の効力を示すことができる。
実施形態において、細胞は、患者検体から単離される(例えば、血液又は腫瘍検体)。実施形態において、アデノシン受容体作動薬(例えばNECA)による処理後のCREB活性化をモニタリングしてから、アデノシン受容体拮抗薬による処理を行う(例えば、pCREB誘発の検出を行ってから、CPI−444による処理を行う。)。実施形態において、アデノシン受容体作動薬によるpCREB誘発を、対照検体(例えば、PMAで処理した細胞)と比較してアッセイする。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬単独又は組み合わせ(例えばCPI−444、又はアゼトリズマブ(azetolizumab)とのCPI−444併用療法)による治療後に、別の検体を採取する。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬による治療から約7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、2週間、3週間、4週間、8週間、12週間又はそれ以上後に検体を採取する。比較は、アデノシン受容体拮抗薬による治療の前及び後でのアデノシン受容体作動薬によるpCREB誘発間で行って、治療によってアデノシン受容体活性化の下流効果(例えばpCREB誘発)が低下した程度を求めることができる。
実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬による治療後のアデノシン受容体作動薬によるpCREB誘発の減弱を示す対象者を、アデノシン受容体拮抗薬による治療に対して応答性であるとして選択する。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬によるNECAによるpCREB誘発の減弱又は阻害が不完全である場合、アデノシン受容体拮抗薬の用量を増やすことができる。実施形態において、患者検体を採取してから、アデノシン経路遮断(例えば、アデノシン受容体拮抗薬による)を行い、アデノシン受容体作動薬で処理して、誘発pCREBシグナル伝達のレベルを求めるが、それは、アデノシン経路遮断(例えばアデノシン受容体拮抗薬による)による治療についての患者選択の指針を提供し得るものである。
さらに、循環でのアデノシン受容体拮抗薬の濃度における1日内変動が、1日1回又は2回投与によって生じる。1日を通じたこの濃度変動は、治療効力に影響し得る。本発明の方法及び組成物を用いて、アデノシン受容体拮抗薬投与後の異なる時点でのアデノシン受容体作動薬によるpCREB誘発を検出することで、治療効力の変動をモニタリングすることができる。実施形態において、アデノシン受容体作動薬によるpCREBは、アデノシン受容体拮抗薬投与から約0時間、0.5時間、1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、8時間、9時間、10時間、12時間、14時間、16時間、20時間、又は24時間後にモニタリングすることができる。実施形態において、アデノシン受容体拮抗薬投与のタイミングを変えて、アデノシン受容体作動薬によるpCREB誘発の阻害を最大とすることができる。
[実施例1]
ヒトアデノシン受容体に対する結合アフィニティ(V81444−07−076)
CPI−444が四つの確認されているアデノシン受容体サブタイプ(A1、A2A、A2B、及びA3)についての放射性リガンド結合に取って代わる能力を、哺乳動物細胞系で発現されるヒト組み換え受容体で調べた。結果を表1に示してある。
Figure 0006847958
アフィニティ(Ki)値3.54nM(Ki[pKi]の負対数=8.45)を有するCPI−444結合A2A受容体。CPI−444は、A2A受容体に対して、他のアデノシン受容体サブタイプより50倍強の選択性を示した。
ヒトアデノシン受容体に対する機能活性(V81444−07−078)
チャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞で発現された四つの確認されているヒトアデノシン受容体サブタイプとの拮抗薬相互作用を定量するように設計されたパラダイムでCPI−444を評価した。調べた全ての濃度で、CPI−444によって、最大作動薬応答を低下させることなく作動薬濃度−応答曲線に右シフトが生じ、競争的作用機序を示した。拮抗薬pA2(作動薬濃度応答曲線における2倍シフトを生じる拮抗薬濃度の負対数[50%占有率と等価])値を、この右シフトの程度から推算し、V81444がA2A受容体でpA2値8.49(3.2nM)を有する強力なA2A受容体拮抗薬であることが示された(表2)。
Figure 0006847958
CPI−444は、他のアデノシン受容体と比較してA2A受容体に対して90倍超選択的であった。
cAMP産生に対するCPI−444の効果(CPI−RSR−003)
A2ARによるアデノシンシグナル伝達によって、cAMPのレベル上昇が生じる。この試験は、アデノシンの安定な類縁体であるNECAで刺激された初代ヒトT細胞におけるcAMP産生を防止するCPI−444の能力を評価した(CPI−RSR−003)。
T細胞は陰性選択によってヒトPBMCから単離し、CD3/CD28刺激を介して48時間活性化して、A2AR発現を誘発した。次に、刺激されたT細胞をCD3/CD28刺激の除去によって24時間「休止させて」、cAMPのバックグラウンドを最小とした。休止T細胞をNECA及びCPI−444又は媒体対照の存在下に10分間インキュベートしてから、LANCE Ultra cAMP FRETに基づくアッセイ(Perkin Elmer)を用いるcAMPを測定した。CPI−444は、調べたあらゆるNECAレベル(10−5〜10−9M)でのNECA治療でcAMPの産生を完全に遮断した。CPI−444は、用量依存的にNECA刺激でcAMP産生も防止した(図6)。これらの結果は、CPI−444が、アデノシンシグナル伝達によって誘発されるcAMPを阻害する能力を有するA2AR拮抗薬であることを確認するものである。
IL−2及びIFNγ分泌に対するCPI−444の効果(CPI−RSR−002)
本試験の目的は、CPI−444がイン・ビトロでのT細胞活性化及びTh1サイトカイン放出に対するアデノシンの免疫抑制効果を抑制するか否かを確認することにあった(CPI−RSR−002)。初代ヒトPBMCをA2AR作動薬(NECA又はCGS21680、1μM)の存在下に1時間培養して、免疫細胞機能に対するアデノシンの効果をシミュレートした。次に、精製抗CD3及び抗CD28モノクローナル抗体(1μg/mL)を加えて、T細胞を48時間活性化した。この試験で、EnVision MultiLabel Readerで分析されるAlphaLISAアッセイ(PerkinElmer)を用いて、製造者の説明書に従ってサイトカイン放出を測定した。NECA及びCGS21680はTh1サイトカインIL−2及びIFNγの放出を抑制して、アデノシンシグナル伝達の免疫抑制効果を模倣した(図7)。
T細胞活性化に先立つCPI−444(1μM)によるA2ARの遮断によって、NECA及びCGS21680の免疫抑制効果が中和され、IL−2及びIFNγ分泌が、外因性アデノシンシグナル伝達の非存在下で認められるレベル(DMSO対照)まで回復した。これらの結果は、T細胞機能の回復がCPI−444がイン・ビボで抗腫瘍応答を可能とする重要な機序であることを示している。
CPI−444は腫瘍細胞増殖イン・ビトロを阻害しない(CPI444−RSR−006)
CPI−444は、同系マウス腫瘍モデルにおける原発(MC38、CT26)部位又は転移(EL4)部位のいずれかでMC38、CT26、及びEL4腫瘍の増殖を阻害する。この試験は、マウス腫瘍細胞の増殖及び生存性に対するCPI−444の効果を評価するものであった。MC38、CT26、及びEL4細胞を、10 M〜1pMの範囲の濃度でのCPI−444の存在下に24時間にわたって培養した。良く特徴付けられているアポトーシス誘発剤であるスタウロスポリンを、細胞死について陽性対照として含ませた。細胞の生存度/増殖を、XTTによって測定した。このアッセイでは、XTT塩を代謝活性(生存)細胞によって開裂させることで、分光光度計において405nm及び620nmでの吸光度を測定することで定量することができる培地での比色変化が生じた。比吸光度における有意な低下(A450試験−A450ブランク−A620試験)は、調べたCPI−444のいずれの濃度でもMC38、CT26、又はEL4培養物で認められなかった(代表的結果、図8)。これらの結果は、イン・ビボで認められるCPI−444効力が腫瘍細胞増殖に対する直接効果によるものではない可能性があることを示している。
ヒトCD4+細胞におけるpERKレベルに対するCPI−444の効果(CPI−RSR−008)
本試験は、アデノシン類縁体(NECA)によるA2ARの刺激がTCR架橋後のヒトPBMCにおけるERK活性化を弱めることを示すものである(CPI−RSR−008)。CPI−444及びA2AR特異的拮抗薬ZM241385の両方がNECAの存在下にERKシグナル伝達を回復させる。TCR介在ERKリン酸化を示すCD4+T細胞のパーセントが、NECA(1μM)の存在下に低下した。CPI−444の添加によって、用量依存的にpERKレベルが回復した(図9)。この知見は、他の場合では免疫抑制レベルのアデノシンの存在下にT細胞活性化を回復させる上でのCPI−444の役割を裏付けるものである。
cAMP応答要素結合タンパク質のリン酸化に対するCPI−444の効果(pCREB;CPI−RSR−007)
A2ARを介したアデノシンシグナル伝達によって、細胞内cAMP及びその後のCREBのリン酸化における増加が生じる。この試験は、アデノシン類縁体NECAが、新鮮なPBMC類で、主としてB細胞群でホスホ−CREBを活性化することを示すものである(CPI−RSR−007)。さらに、このリン酸化事象は、CPI−444によって、並びに公知のA2AR拮抗薬ZM241385によって完全に阻害される(図10)。この知見は、CPI−444がA2ARによるNECA介在細胞シグナル伝達を阻害し、CPI−444活性についての機能アッセイを提供することを示すものである。
イン・ビボ試験
100mg/kg又は10mg/kgでのCPI−444の経口投与は、同系宿主での媒体対照と比較したMC38結腸腫瘍の増殖を有意に阻害する。
10、30又は100mg/kgでのCPI−444の経口投与によって、EL4同系マウスリンパ腫モデルでの既存原発性腫瘍において治療応答が生じた。局所リンパ節内の腫瘍増殖の有意な用量依存性阻害が、CPI−444で処理したマウスで認められた。
CPI−444(100mg/kg)又は抗PD−1抗体単独療法は、同系宿主でのCT26結腸腫瘍の増殖を阻害する。CPI−444+抗PD−1併用療法によって、ほぼ全てのマウスでCT26腫瘍が消失した。併用療法は、いずれかの薬剤単独投与と比較して、長期生存率に有意な増加も生じた。
同系EL4マウスリンパ腫モデル(CPI−RSR−001)
本試験は、移植CD4+マウスT細胞リンパ腫モデル(CPI−RSR−001)での腫瘍増殖及び転移に対するCPI−444の抗腫瘍効果を評価するものであった。同系C57BL/6雌マウス(8〜10週齢)に、EL4細胞を注射した(皮下経路によって)。腫瘍を有するマウスには、測定可能な腫瘍が形成されたら(140±55mm)経口強制投与によって対照媒体(40%ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン)又はCPI−444溶液を1日1回投与した。10、30及び100mg/kgのCPI−444用量を評価した。CPI−444処置によって、既存原発性腫瘍でごくわずかな治療応答が生じた。用量応答が認められたが、いずれの用量レベルでも、腫瘍増殖の有意な阻害が生じることはなかった。対照的に、腫大局所リンパ節の数及び大きさには有意な用量依存的低下が認められ(図11)、CPI−444がこのモデルでの腫瘍転移を阻害するか、消失させたことを示していた。
同系MC38マウス結腸癌モデル(CPI−RSR−004)
本試験の目的は、マウス結腸癌モデルでのCPI−444の抗腫瘍活性を評価することにあった(CPI−RSR−004)。MC38結腸がん細胞を、同系C57BL/6マウスの背に皮下注射した。腫瘍細胞移植の翌日、媒体対照(40%ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン)又はCPI−444を、経口強制投与によって1日1回28日間にわたって投与した。1mg/kgでのCPI−444の投与によって腫瘍増殖は阻害されなかったが、10mg/kg及び100mg/kgの用量によって、腫瘍増殖の有意な阻害が生じた(図12)。特には、CPI−444で処理した全てのコホート内のマウスのサブセットにおいて、完全な腫瘍退行が認められた(図12)。CPI−444の投与をさらに延長することで、さらなるマウスで完全腫瘍消去が達成できた可能性がある。これらの結果は、MC38がCPI−444治療に対して応答性であることを示している。
抗PD1と組み合わせたCPI−444による同系CT26マウス結腸がんモデル(CPI−RSR−005)
本試験の目的は、遮断抗PD−1モノクローナル抗体と組み合わせた移植マウス結腸がんモデルでのCPI−444の効果を評価することにあった(CPI−RSR−005)。CT26マウス結腸がん細胞を、同系雄Balb/cマウスの背に移植した。対照媒体(ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの40%溶液)又はCPI−444(100mg/kg)の経口投与を、腫瘍移植当日(第0日)に開始した。治療を12日間続けた。媒体対照群のマウスの半数ならびにCPI−444処置群のマウスの半数に、第7、9、11、及び13日に、抗PD−1 mAb投与を行った(RMP1−14、100μg/マウス、腹腔内投与)。抗PD−1又はCPI−444の投与によって、腫瘍増殖の阻害が生じたが、いずれの処置によっても、腫瘍は完全には消失しなかった(図13)。抗PD−1と組み合わせたCPI−444の投与によって8/9マウスで腫瘍が安定化又は消失し、CPI−444又は抗PD−1抗体の最終用量から3週間超の期間にわたり、全体的な生存率が改善された(図13)。
[実施例2]
進行がんでのPh1b試験におけるA2A受容体(A2AR)の新規な小分子阻害剤であるCPI−444のバイオマーカー及び臨床活性
アデノシンは免疫抑制性であり、CD73及び腫瘍細胞からの直接放出の両方によって腫瘍で高濃度で産生される。アデノシンは、エフェクターT細胞の直接抑制及び制御性T細胞の刺激を生じる免疫チェックポイントであるA22Rを活性化する。CPI−444は、非腫瘍適応症での1相(Ph)及び2相試験で良好に耐容されている経口の選択的A2AR阻害剤である。CPI−444は、単一薬剤として複数の前臨床腫瘍モデルでの活性及び抗PD−L1などの他のチェックポイント阻害剤と組み合わせて提供される場合に相乗的効力を示す。
CPI−444は、治験薬アテゾリズマブ(抗PD−L1)とともに又はそれを用いずに、固形腫瘍患者(pts)での進行中のPh1b試験で試験中である。肺がん、黒色腫、三種陰性乳がん、膀胱がん、結腸直腸がん、腎臓がん又は頭部及び頸部がん患者を、各種用量の単一薬剤CPI−444又はアテゾリズマブとの組み合わせで治療する。用量選択段階後、患者は、10の疾患特異的コホート(5つの単一薬剤及び5つの組み合わせ)で治療を受ける。コホートは、応答基準:完全応答、部分応答又は安定疾患(SD)に基づいて拡大することができる。末梢血でのフローサイトメトリー及び治療前/治療後腫瘍生検ならびに免疫組織化学及び遺伝子発現によるアデノシン経路調整により、免疫細胞などのバイオマーカーを評価する。
これまで治療された患者7名において、CPI−444は良好に耐容されており、グレード3又は4の治療関連有害事象はなかった。患者2名(組み合わせ1名及び単一薬剤1名)がCTにより第1の効力評価に達し、両者ともSDを示し(2ヶ月時点で未確認)、これらの患者2名及びまだ効力評価に達していない他の患者4名が治療継続している。
SD患者2名において、末梢血は、PD−1+CD8+細胞(基底線と比較して1.7及び2.4倍)において増加を示した。これは、前臨床モデルと一致しており、抗PD−L1治療を受けた患者での他の研究者による報告と同様のエフェクターT細胞活性化に影響する。
CPI−444は良好に耐容され、T細胞免疫の活性化を示す生理活性を示す。これは、アデノシン拮抗薬投与を受けているがん患者における治療関連免疫調整の最初の実証である。
[実施例3]
アデノシンA2A受容体拮抗薬、CPI−444は、アデノシン介在(aediated)T細胞抑制を遮断し、単独で、及び抗PD−1及び抗PD−L1との組み合わせで抗腫瘍活性を示す。
腫瘍微小環境における細胞外アデノシンの上昇によって、腫瘍の増殖及び転移を促進する免疫抑制ニッチが生じる。免疫細胞上のA2A受容体(A2AR)を介したアデノシンシグナル伝達は、抗腫瘍免疫を抑制し、抗PD−L1及び抗PD−1抗体などの免疫療法の効力も制限し得る。
CPI−444は、非腫瘍適応症での1相(Ph)及び2相試験で良好に耐容されている強力な経口の選択的A2AR拮抗薬である。CPI−444の効力を、MC38及びCT26同系マウス腫瘍モデルで評価した。MC38では、マウスのCPI−444(1、10、100mg/kg)による1日1回処理によって、腫瘍増殖の用量依存的阻害が生じ、9/30マウスで腫瘍が消失した。MC38においてCPI−444を抗PD−L1処理と組み合わせることで、腫瘍増殖が相乗的に阻害され、処理マウスの90%で腫瘍が消失した。別のモデルでは、CT26、CPI−444単独又は抗PD−1単独によって、腫瘍増殖に有意差のない低下が生じたが、CPI−444及び抗PD−1の組み合わせによって、腫瘍増殖の相乗的阻害が生じ、いずれかの薬剤単独の場合と比較して生存が長くなった。
治癒したマウスに、後にMC38細胞を再負荷した場合、腫瘍増殖が完全に阻害され、CPI−444が全身抗腫瘍免疫記憶を誘発したことを示していた。CD8T細胞が欠乏すると、CPI−444±抗PD−L1処理の効力がなくなって、一次及び二次免疫応答への介在におけるCD8T細胞の役割が示された。
CPI−444±抗PD−L1の抗腫瘍効力は、MC38腫瘍組織におけるCD8細胞浸潤及び活性化の上昇に関連していた。さらに、腫瘍浸潤性リンパ球及び循環T細胞上のGITR、OX40、及びLAG3など、CPI−444による処理によって、免疫チェックポイントのレベルが調整され、アデノシン介在免疫抑制における広い役割が示唆された。
これらの結果及び他の結果に基づいて、本願人らは、固形腫瘍患者における、単一薬剤としての、及び治験抗PD−L1抗体であるアテゾリズマブとの組み合わせでのCPI−444の安全性、耐容性、バイオマーカー及び予備的効力を調べるための1b相臨床試験を開始している。
[実施例4]
CPI−444:アデノシン2A受容体(A2AR)の強力且つ選択的阻害剤は、単独で、及び抗PD−L1と組み合わせて抗腫瘍応答を誘発する。
アデノシンは、免疫抑制性であり、細胞傷害性、ヘルパー及び制御性T細胞、ならびにNK、樹状及び骨髄由来サプレッサー細胞上で発現するアデノシン2A受容体(A2AR)を介して作用する。CPI−444は、複数の同系マウスモデルで単一剤として活性であり、これらのモデルで抗PD−1又は抗PD−L1抗体と組み合わせた場合に相乗的である経口選択的A2AR阻害剤である。これまでに対象者75名が非腫瘍試験でCPI−444投与を受けたことがあり、CPI−444は良好に耐容され、重大な有害事象は全く認められていない。特定の組織像での単独薬剤として、並びに抗PD−L1抗体TECENTRIQ(R)(アテゾリズマブ)と組み合わせてのCPI−444の安全性及び効力を調べる1/1b相試験を開始した。
当該試験の段階1で、患者には、TECENTRIQ(R)(840mgQ2W)と組み合わせて、28日サイクルから14日間100mg BID、28日間100mg BID、14日間200mgQD又は50mg又は14日間100mg BIDのいずれかで投与を行った。末梢血球について薬力学的分析を行って、用量選択のための情報を得た。1/1b相の段階1を完全に登録し(n=48)、A2AR経路の薬力学分析に基づいて用量を選択した(100mgBID)。100mg BID用量で完全阻害が認められ、28日連続投与コホートでそれを維持する。単一薬剤CPI−444及びTECENTRIQ(R)との組み合わせで治療を行った患者において、活性化CD8細胞の頻度の上昇が認められ、治療に応答した免疫活性化が示唆される(図19A)。以前の抗PD−1療法に対して不応性の患者などの患者サブセットにおいて、単一薬剤CPI−444によって、末梢血で、TCRレパートリー変化が誘発された(図20A〜20C)。
基底線での高いTCR多様性(低クローン性)及び治療後のTCRレパートリーにおける変化は、抗PD−1未処置及び不応性患者における初期の効力データとの関連性を示すものである。抗PD−1不応性患者並びにPD−L1陽性及び陰性の両方の患者サブセットで、同様の割合の安定疾患が認められた(図21A及び21B)。これは、アデノシン拮抗薬投与を受けた患者での免疫細胞活性化及び抗腫瘍活性を示す最初のものである。
[実施例5]
MC38マウス結腸がん細胞を、同系C57BL/6マウスの背に移植した。対照媒体又はCPI−444(100mg/kg)の経口投与を、腫瘍移植後9日(第0日)に開始した。治療を12日間続けた。媒体対照群のマウスの半数ならびにCPI−444処置群のマウスの半数に、第9、12、15、及び18日に、抗PD−1 mAb投与を行った(10F.9G2、200μg/マウス、腹腔内投与)。抗mCD4(クローンGK1.5)100μgを第8、11、14及び17日に投与し、及び抗mCD8(クローン53−6.72)500μgを第8及び15日に投与した。フロー分析によって、T細胞欠乏が立証された。図23A及び23Bは、投与コホートについての移植以降の各種時点での腫瘍体積を示す。これらの結果は、CPI−444単独又は抗PD−L1との組み合わせの効力にCD8+T細胞が必要であることを示唆している。
[実施例6]
MC38マウス結腸がん細胞を、同系C57BL/6マウスの背に移植した。腫瘍移植から7日後(第0日)に、対照媒体又はCPI−444の経口投与(100mg/kg)を開始した(図23C)。治療を9日超続けた。媒体対照群のマウスの半数ならびにCPI−444処置群のマウスの半数に、第7、10、13、及び16日に、抗PD−1 mAb投与を行った(10F.9G2、200μg/マウス、腹腔内投与)。抗mCD4(クローンGK1.5)100μg及び/又は抗mCD8(クローン53−6.72)500μgを第6日に投与した。フロー分析によって、T細胞欠乏が立証された。図23A及び23Bは、投与コホートについての移植以降の各種時点での腫瘍体積を示す。これらの結果は、CPI−444単独又は抗PD−L1との組み合わせの効力にCD8+T細胞が必要であることを示唆している。
[実施例7]
材料及び方法
全血処理
血液検体は患者由来のものであり、次のプロトコールを用いて処理した。
・ヘパリン中の全血を終夜置き(delivered)、翌朝アッセイを開始する。
・ウェル当たり血液67.5μLを小分けして入れ、37℃で1時間回収する。
・NECA又はPMA 7.5μL/ウェルを加え、37℃で15分間経過させる。
○ 1、3又は10μMのNECA
・製造者に従って、BD溶解/固定緩衝液1.5mLで細胞を固定する。
・遠心し、冷MeOH 1mLに再懸濁させ、−80℃で保存する。
抗体染色
患者血液由来の固定細胞を、次のプロトコールを用いて染色した。
・MeOHから遠心する。
・FACS緩衝液(1%ウシ血清アルブミン及び0.1%アジ化ナトリウムを含むリン酸緩衝生理食塩水)で2回洗浄する。
・1時間染色する。
○抗体カクテル
・pCREB Alexa Flour647(Cell Signaling Technologyカタログ番号14001S)
・CD3 Horizon V500(BDカタログ番号561416)
・CD4 Brilliant Violet 421(BDカタログ番号562424)
・CD8 PerCP−Cy5.5(BDカタログ番号560662)
・CD27 FITC(BDカタログ番号340424)
・CD20PE(BDカタログ番号561174)
・CD45RA PE−Cy7(BDカタログ番号649457)
・cPARP Alexa Flour700(BDカタログ番号560640)
・FACS緩衝液で2回洗浄する。
・環境温度にて5分間、1.6%パラホルムアルデヒド(PFA)で細胞を固定する。
・遠心し、吸引し、1.6%PFAで細胞を獲得体積とする。
・フローサイトメーター上で細胞を獲得する。
[実施例8]
全血から回収し、上記の方法で染色したB細胞でのNECAによるpCREBの誘発をモニタリングした。対象者2名のアッセイを行い、1名は200QD CPI−444で処置し(図27)、対象者は処置前及び処置14日後の二つの時点で50BID CPI−444+アテゾリズマブ(atezo)で処置した(図28)。NECAを用いて、1μM NECA、(亜飽和、阻害が予想される)、及び10μM NECA(飽和、NECAがCPI−444に勝って阻害を生じ得る)の濃度でアデノシン受容体経路を介したCREB活性化を刺激した。対照検体は、ミリスチン酸酢酸ホルボール(PMA)で処理した。
NECA処理後のpCREBの基底線誘発を、治療前のC1D1で示してある。次に、pCREBのNECA誘発を、CPI−444又はCPI−444+atezo処理前の0時間(トラフ)でC1D14でモニタリングし、その時点では、循環血液中のCPI−444の濃度は最低である(図26参照)。第2の時点は、CPI−444又はCPI−444+atezo処理の投与から1.5時間後のC1D14である。
図27において、CPI−444によるアデノシン受容体活性化の部分阻害が、1μM NECAで処理したB細胞におけるpCREBのNECA誘発増加の阻害によって認められる。図28において、CPI−444+atezoによるアデノシン受容体活性化のほぼ完全な阻害が、1μM NECAで処理されたB細胞でのpCREBのNECA誘発増加の阻害によって認められる。
[実施例9]
全血から回収し、上記の方法で染色したB細胞(図29及び図30)及びT細胞(図31)でのNECAによるpCREBの誘発をモニタリングした。対象者2名のアッセイを行い、1名は200QD CPI−444で処置し、対象者は処置前及び処置14日後の複数の時点で50BID CPI−444+アテゾリズマブ(atezo)で処置した。NECAを用いて、1μM、3μM及び10μMの濃度でアデノシン受容体経路を介したCREB活性化を刺激した。未刺激の対照検体は、ミリスチン酸酢酸ホルボール(PMA)で処理した。
pCREB誘発を、第1日前処置及び第14日のトラフでの処置(処置投与前)、CPI−444又はCPI−444+atezo投与後1.5時間、3時間、5時間及び8時間で測定した。
CPI−444及びCPI−444+atezoの処理の14日後に、NECAによるpCREB誘発は減弱される。この減弱は、B細胞での亜飽和NECA(1μM、及び3μM)の処置で最も明らかである。第14日の時間点は、1.5時間〜3時間で最大阻害及びトラフで最小阻害を示すことから、経時的な阻害程度がわかる(例えば、経時的に最大阻害が維持されるか否か)。
[実施例10]
保存腫瘍組織及び一連の生検で、ならびに末梢血でバイオマーカーを分析して、CPI−444が末梢及び腫瘍内免疫活性化及びT細胞レパートリーに影響するか否かを確認し、効力に関連するマーカーを確認した。
[実施例11]
第1日に、薬物療法前に、採血を行い、NECAで刺激して、CREBリン酸化(pCREB)を誘発し(図24及び25)、B細胞及びT細胞での阻害されていないシグナル伝達のレベルを求めた(図26〜28)。第14日に投与前(0時間、トラフ)及び投与後の時間経過にわたり(1.5、3、5.5、8時間)、採血を行った(図26〜28)。シグナル伝達のレベルを求め、第1日前処置と比較した第14日の阻害パーセントを計算した。
pCREB阻害の相対量を、各投与コホートについて評価した。100mg BIDコホートにおける患者の大半が、トラフで最高のpCREB阻害を有し、午前の用量を服用後にほぼ完全な阻害を有した(図34B)。100mg BID投与群におけるトラフからピークへの変動がほとんどないことが認められ、それは、ピーク阻害(ピーク血漿薬剤レベルの3時間時点で)が薬剤トラフを通じて維持されることから、連続機能阻害には100mg BIDが適切な用量であることを示している(図34D)。50mg BIDは、阻害保持には十分高いものではなく(図34A)、200mgQD用量は高いピークレベルを達成するが、CPI−444が1日1回しか投与されないことから、トラフでは維持されない(図34C)。
薬物動態及び薬力学の評価によって、pCREB阻害パーセントとCPI−444の血漿レベルの間の関係が明らかになった。2,000ng/mLより高いCPI−444血漿レベルの場合、B細胞(図35A)及びT細胞(図35B)の両方でpCREBのほぼ完全な阻害が認められた。
本願人らは、B細胞におけるpCREBの阻害とCD4+T細胞におけるpCREBの阻害の間に強い相関を認めた(図36)。本アッセイにおいて、pCREBシグナルは、CD4+T細胞よりB細胞の方が強いことから、信号対雑音はB細胞の方が良好である。これは、母集団レベルで、B細胞でのpCREB阻害がCPI−444活性についての対象の細胞型であるT細胞でpCREBを直接測定するための適切な代用値であることを示している。
Figure 0006847958
Figure 0006847958
Figure 0006847958
実施形態I
実施形態1.治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む方法。
実施形態2.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態1の方法。
Figure 0006847958
式中、
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり;
、n及びnは独立に、0〜4の整数であり;
、m及びmは独立に、1〜2の整数であり;
、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
実施形態3.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態2の方法。
Figure 0006847958
式中、
、R6.1及びR6.2は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
実施形態4.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態1から3のうちの一つの方法。
Figure 0006847958
実施形態5.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤がプログラム死−リガンド1(PD−L1)拮抗薬又はPD−1拮抗薬である、実施形態1〜4のうちの一つの方法。
実施形態6.前記プログラム死−リガンド1(PD−L1)拮抗薬が抗体又は小分子である、実施形態5の方法。
実施形態7.前記PD−L1拮抗薬が抗体である、実施形態6の方法。
実施形態8.前記抗体がアテゾリズマブである、実施形態7の方法。
実施形態9.前記PD−1拮抗薬が抗体又は小分子である、実施形態5の方法。
実施形態10.前記A2A受容体拮抗薬及び前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤を組み合わせ相乗量で投与する、実施形態1〜9のいずれか一つの方法。
実施形態11.前記A2A受容体拮抗薬及び前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤を同時若しくは順次に投与する、実施形態1〜10のうちの一つの方法。
実施形態12.前記A2A受容体拮抗薬を第1の時点で投与し、前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤を第2の時点で投与し、前記第1の時点が前記第2の時点の前である、実施形態1〜11のうちの一つの方法。
実施形態13.前記第2の時点が前記第1の時点から約120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2又は1日未満以内である、実施形態12の方法。
実施形態14.前記第2の時点が前記第1の時点から約8、10又は12日以内である、実施形態12又は13の方法。
実施形態15.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤を第1の時点で投与し、前記A2A受容体拮抗薬を第2の時点で投与し、前記第1の時点が前記第2の時点の前である、実施形態1〜11のうちの一つの方法。
実施形態16.前記第2の時点が前記第1の時点から約120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2又は1日未満以内である、実施形態15の方法。
実施形態17.前記第2の時点が前記第1の時点から約8、10又は12日以内である、実施形態15又は16の方法。
実施形態18.前記A2A受容体拮抗薬が、約0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、200mg/kg又は300mg/kgの量で投与される、実施形態1〜17のうちの一つの方法。
実施形態19.前記A2A受容体拮抗薬が約1mg/kgの量で投与される、実施形態1〜18のうちの一つの方法。
実施形態20.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤が約1,300mg未満の量で投与される、実施形態1〜18のうちの一つの方法。
実施形態21.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤が約1,200mgの量で投与される、実施形態1〜20のうちの一つの方法。
実施形態22.前記がんが肺がん、膀胱がん、黒色腫、腎細胞癌、結腸がん、卵巣がん、胃がん、乳がん、頭部及び頸部癌、前立腺がん及び血液悪性腫瘍から選択される、実施形態1〜21のうちの一つの方法。
実施形態23.治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である治療方法。
Figure 0006847958
式中、
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり;
、n及びnは独立に、0〜4の整数であり;
、m及びmは独立に、1〜2の整数であり;
、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
実施形態24.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態23の方法。
Figure 0006847958
式中、
、R6.1及びR6.2は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
実施形態25.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態23又は24の方法。
Figure 0006847958
実施形態26.治療上有効量のPD−1シグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態23〜25のうちの一つの方法。
実施形態27.前記A2A受容体拮抗薬及び前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤を組み合わせ相乗量で投与する、実施形態26の方法。
実施形態28.前記A2A受容体拮抗薬及び前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤を同時若しくは順次に投与する、実施形態26〜27のうちの一つの方法。
実施形態29.前記A2A受容体拮抗薬を第1の時点で投与し、前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤を第2の時点で投与し、前記第1の時点が前記第2の時点の前である、実施形態26〜28のうちの一つの方法。
実施形態30.前記第2の時点が前記第1の時点から約120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2、又は1日未満以内である、実施形態29の方法。
実施形態31.前記第2の時点が前記第1の時点から約8、10又は12日以内である、実施形態29又は30の方法。
実施形態32.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤を第1の時点で投与し、前記A2A受容体拮抗薬を第2の時点で投与し、前記第1の時点が前記第2の時点の前である、実施形態26〜28のうちの一つの方法。
実施形態33.前記第2の時点が前記第1の時点から約120、90、60、50、40、30、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2、又は1日未満以内である、実施形態32の方法。
実施形態34.前記第2の時点が前記第1の時点から約8、10又は12日以内である、実施形態32又は33の方法。
実施形態35.前記A2A受容体拮抗薬が約0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、200mg/kg又は300mg/kgの量で投与される、実施形態23〜34のうちの一つの方法。
実施形態36.前記A2A受容体拮抗薬が約1mg/kgの量で投与される、実施形態23〜35のうちの一つの方法。
実施形態37.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤が約1,300mg未満の量で投与される、実施形態23〜35のうちの一つの方法。
実施形態38.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤が約1,200mg未満の量で投与される、実施形態23〜37のうちの一つの方法。
実施形態39.前記がんが肺がん、膀胱がん、黒色腫、腎細胞癌、結腸がん、卵巣がん、胃がん、乳がん、頭部及び頸部癌、前立腺がん及び血液悪性腫瘍から選択される、実施形態23〜38のうちの一つの方法。
実施形態40.T細胞の活性化方法であって、前記T細胞をA2A受容体拮抗薬と接触させることを含み、前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。
Figure 0006847958
式中、
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり;
、n及びnは独立に、0〜4の整数であり;
、m及びmは独立に、1〜2の整数であり;
、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
実施形態41.前記T細胞をPD−1シグナル伝達経路阻害剤と接触させることをさらに含む、実施形態40の方法。
実施形態42.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤が抗体又は小分子である、実施形態41の方法。
実施形態43.前記T細胞がエフェクターT細胞又はナチュラルキラー細胞である、実施形態40〜42のうちの一つの方法。
実施形態44.前記T細胞がアデノシン抑制T細胞である、実施形態40〜43のうちの一つの方法。
実施形態45.前記T細胞がCD8T細胞である、実施形態40〜44のうちの一つの方法。
実施形態46.前記CD8T細胞がCD45RA−陰性CD8T細胞である、実施形態45の方法。
実施形態47.前記T細胞がCD4T細胞である、実施形態40〜42のうちの一つの方法。
実施形態48.前記CD4T細胞がCD45RA−陰性CD4T細胞である、実施形態47の方法。
実施形態49.前記T細胞が対象者体内のものである、実施形態40〜48のうちの一つの方法。
実施形態50.前記対象者が、がん対象者である、実施形態49の方法。
実施形態51.前記がん対象者が抗PD−1不応性対象者である、実施形態50の方法。
実施形態52.細胞のA2A受容体活性を阻害する方法であって、前記細胞をA2A受容体拮抗薬と接触させることを含み、前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。
Figure 0006847958
式中、
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり;
、n及びnは独立に、0〜4の整数であり;
、m及びmは独立に、1〜2の整数であり;
、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
実施形態53.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態52の方法。
Figure 0006847958
実施形態54.前記接触が前記A2A受容体拮抗薬を前記細胞のA2A受容体に結合させることを含む、実施形態52又は53の方法。
実施形態55.前記細胞がT細胞である、実施形態52〜54のいずれか一つの方法。
実施形態56.前記T細胞がエフェクターT細胞又はナチュラルキラー細胞である、実施形態55の方法。
実施形態57.前記T細胞がCD8T細胞である、実施形態55の方法。
実施形態58.前記CD8T細胞がCD45RA−陰性CD8T細胞である、実施形態57の方法。
実施形態59.前記T細胞がCD4T細胞である、実施形態55の方法。
実施形態60.前記CD4T細胞がCD45RA−陰性CD4T細胞である、実施形態59の方法。
実施形態61.前記T細胞が対象者体内のものである、実施形態55〜60のうちの一つの方法。
実施形態62.前記対象者が、がん対象者である、実施形態61の方法。
実施形態63.前記がん対象者が抗PD−1不応性対象者である、実施形態62の方法。
実施形態64.治療を必要とする対象者において抗腫瘍免疫応答を増加させる方法であって、前記対象者に、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与させることを含む方法。
実施形態65.治療を必要とする対象者において抗腫瘍免疫応答を増加させる方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与する段階を含み、前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。
Figure 0006847958
式中、
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり;
、n及びnは独立に、0〜4の整数であり;
、m及びmは独立に、1〜2の整数であり;
、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
実施形態66.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態65の方法。
Figure 0006847958
実施形態67.治療上有効量のPD−1シグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態65又は66の方法。
実施形態68.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤がPD−L1拮抗薬である、実施形態67の方法。
実施形態69.前記PD−L1拮抗薬が小分子又は抗体である、実施形態68の方法。
実施形態70.治療を必要とする対象者において制御性T細胞の量に対するCD8陽性細胞の量を増加させる方法であって、前記対象者に、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む方法。
実施形態71.治療を必要とする対象者において制御性T細胞の量に対するCD8陽性細胞の量を増加させる方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。
Figure 0006847958
式中、
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり;
、n及びnは独立に、0〜4の整数であり;
、m及びmは独立に、1〜2の整数であり;
、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
実施形態72.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態71の方法。
Figure 0006847958
実施形態73.治療上有効量のPD−1シグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態71又は72の方法。
実施形態74.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤がPD−L1拮抗薬である、実施形態73の方法。
実施形態75.前記PD−L1拮抗薬が小分子又は抗体である、実施形態74の方法。
実施形態76.治療を必要とする対象者において腫瘍体積を減少させる方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む方法。
実施形態77.治療を必要とする対象者において腫瘍体積を減少させる方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。
Figure 0006847958
式中、
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり;
、n及びnは独立に、0〜4の整数であり;
、m及びmは独立に、1〜2の整数であり;
、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
実施形態78.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態77の方法。
Figure 0006847958
実施形態79.治療上有効量のPD−1シグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態77又は78の方法。
実施形態80.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤がPD−L1拮抗薬である、実施形態79の方法。
実施形態81.前記PD−L1拮抗薬が小分子又は抗体である、実施形態80の方法。
実施形態82.治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の強化方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬及びプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)シグナル伝達経路阻害剤を投与することを含む方法。
実施形態83.治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫記憶の強化方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。
Figure 0006847958
式中、
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり;
、n及びnは独立に、0〜4の整数であり;
、m及びmは独立に、1〜2の整数であり;
、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
実施形態84.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態83の方法。
Figure 0006847958
実施形態85.治療上有効量のPD−1シグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態83又は84の方法。
実施形態86.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤がPD−L1拮抗薬である、実施形態85の方法。
実施形態87.前記PD−L1拮抗薬が小分子又は抗体である、実施形態86の方法。
実施形態88.治療を必要とする対象者における全身免疫活性化の増加方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。
Figure 0006847958
式中、
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり;
、n及びnは独立に、0〜4の整数であり;
、m及びmは独立に、1〜2の整数であり;
、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
実施形態89.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態88の方法。
Figure 0006847958
実施形態90.治療上有効量のPD−1シグナル伝達経路阻害剤を投与することをさらに含む、実施形態88又は89の方法。
実施形態91.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤がPD−L1拮抗薬である、実施形態90の方法。
実施形態92.前記PD−L1拮抗薬が小分子又は抗体である、実施形態91の方法。
実施形態93.前記方法が前記対象者におけるCD4T細胞を活性化することを含む、実施形態88〜92のうちの一つの方法。
実施形態94.前記CD4T細胞が記憶T細胞である、実施形態93の方法。
実施形態95.前記CD4T細胞がエフェクターT細胞である、実施形態93の方法。
実施形態96.前記対象者におけるCD45RA−陰性CD4T細胞の相対量が増加する、実施形態88〜95のうちの一つの方法。
実施形態97.前記対象者におけるCD4T細胞の相対量を増加させる、実施形態88〜95のうちの一つの方法。
実施形態98.前記対象者における記憶T細胞の相対量を増加させる、実施形態88〜95のうちの一つの方法。
実施形態99.前記対象者におけるエフェクターT細胞の相対量を増加させる、実施形態88〜95のうちの一つの方法。
実施形態100.前記方法が前記対象者におけるPD−1陽性細胞の数を増加させることを含む、実施形態88〜95のうちの一つの方法。
実施形態101.前記方法が、前記対象者におけるCD8T細胞を活性化させることを含む、実施形態88〜92のうちの一つの方法。
実施形態102.前記対象者におけるCD8T細胞の相対量を増加させる、実施形態101の方法。
実施形態103.TCR組み換えの相対頻度を高める、実施形態88〜102のうちの一つの方法。
実施形態104.前記対象者が抗PD−1不応性対象者である、実施形態1、23、64、65、70、71、76、77、82、83又は88のうちの一つの方法。
実施形態105.前記A2A受容体拮抗薬が、約100mgBIDの量で投与される、実施形態1、26、64、67、76又は79のうちの一つの方法。
実施形態106.前記A2A受容体拮抗薬を28連続日にわたって投与する、実施形態105の方法。
実施形態107.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤が約840mgの量で投与される、実施形態1、26、64、67、76、79、105又は106のうちの一つの方法。
実施形態108.前記A2A受容体拮抗薬を第1の時点で投与し、前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤を第2の時点で投与し、前記第1の時点が前記第2の時点の前である、実施形態105〜107のいずれか一つの方法。
実施形態109.前記第2の時点が前記第1の時点から約120、90、60、50、40、30、28、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、11、9、8、7、6、5、4、3、2又は1日未満以内である、実施形態108の方法。
実施形態110.前記第2の時点が前記第1の時点から約14又は28日以内である、実施形態108又は109の方法。
実施形態111.前記方法が前記対象者におけるT細胞を活性化することを含む、実施形態1、23、64又は65のうちの一つの方法。
実施形態112.前記方法が前記対象者における細胞のA2A受容体活性を阻害することを含む、実施形態1、23、64又は65のうちの一つの方法。
実施形態113.前記方法が対象者における抗腫瘍免疫応答を増加させることを含む、実施形態1、23、64又は65のうちの一つの方法。
実施形態114.前記方法が前記対象者における制御性T細胞の量に対するCD8陽性細胞の量を増加させることを含む、実施形態1、23、64又は65のうちの一つの方法。
実施形態115.前記方法が前記対象者における抗腫瘍免疫記憶を強化することを含む、実施形態1、23、64又は65のうちの一つの方法。
実施形態116.前記方法が前記対象者における全身免疫活性化を増加させることを含む、実施形態1、23、64又は65のうちの一つの方法。
実施形態117.A2A受容体拮抗薬、PD−1シグナル伝達経路阻害剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態118.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態117の医薬組成物。
Figure 0006847958
式中、
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn1、−SOv1NR10、−NHNH、−ONR10、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR10、−N(O)m1、−NR10、−NH−O−R、−C(O)R、−C(O)−OR、−C(O)NR10、−OR、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn211、−SOv2NR1112、−NHNH、−ONR1112、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1112、−N(O)m2、−NR1112、−NH−O−R11、−C(O)R11、−C(O)−OR11、−C(O)NR1112、−OR11、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
は独立に、水素、ハロゲン、−CX 、−CN、−SOCl、−SOn313、−SOv3NR1314、−NHNH、−ONR1314、−NHC=(O)NHNH、−NHC=(O)NR1314、−N(O)m3、−NR1314、−NH−O−R13、−C(O)R13、−C(O)−OR13、−C(O)NR1314、−OR13、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、R10、R11、R12、R13及びR14は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールであり;
、X及びXは独立に、−F、−Cl、−Br、又は−Iであり;
、n及びnは独立に、0〜4の整数であり;
、m及びmは独立に、1〜2の整数であり;
、v及びvは独立に、1〜2の整数である。
実施形態119.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態118の医薬組成物。
Figure 0006847958
式中、
、R6.1及びR6.2は独立に、水素、ハロゲン、=O、=S、−CF、−CN、−CCl、−COOH、−CHCOOH、−CONH、−OH、−SH、−SOCl、−SOH、−SOH、−SONH、−NO、−NH、−NHNH、−ONH、−NHC=(O)NHNH、置換されているか置換されていないアルキル、置換されているか置換されていないヘテロアルキル、置換されているか置換されていないシクロアルキル、置換されているか置換されていない複素環アルキル、置換されているか置換されていないアリール、又は置換されているか置換されていないヘテロアリールである。
実施形態120.前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である、実施形態117〜119のうちの一つの医薬組成物。
Figure 0006847958
実施形態121.前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤がプログラム死−リガンド1(PD−L1)拮抗薬又はPD−1拮抗薬である、実施形態117〜120のうちの一つの医薬組成物。
実施形態122.前記プログラム死−リガンド1(PD−L1)拮抗薬が抗体又は小分子である、実施形態121の医薬組成物。
実施形態123.前記PD−L1拮抗薬が抗体である、実施形態121の医薬組成物。
実施形態124.前記抗体がアテゾリズマブである、実施形態122又は123の医薬組成物。
実施形態125.前記PD−1拮抗薬が抗体又は小分子である、実施形態121〜124のうちの一つの医薬組成物。
実施形態126.前記A2A受容体拮抗薬及び前記PD−1シグナル伝達経路阻害剤が組み合わせ相乗量で存在し、前記組み合わせ相乗量が、治療を必要とする対象者におけるがんの治療に有効である、実施形態117〜125のうちの一つの医薬組成物。
実施形態II
実施形態1.哺乳動物対象者のB細胞又はT細胞におけるリン酸化cAMP応答要素結合タンパク質(pCREB)の検出方法であって、
(i)哺乳動物対象者から血液検体を取得すること;
(ii)前記血液検体をアデノシン受容体作動薬と接触させること;
(iii)前記血液検体をpCREB検出剤及び血球検出剤と接触させることで(前記血球検出剤は、B細胞検出剤又はT細胞検出剤を含む。)、T細胞−検出剤複合体又はB細胞−検出剤複合体を形成すること;及び
(iv)前記T細胞検出剤複合体又は前記B細胞検出複合体を検出することで、T細胞又はB細胞における前記pCREBを検出すること
を含む方法。
実施形態2.前記アデノシン受容体作動薬がアデノシン、5′−N−エチルカルボキサミドアデノシン(NECA)、又はそれの類縁体を含む、実施形態1の方法。
実施形態3.前記pCREB検出剤がpCREBに対する抗体を含む、実施形態1又は2のいずれかの方法。
実施形態4.前記B細胞検出剤がCD19に対する抗体及び/又は抗体CD20に対するを含む、実施形態1〜3のいずれか一つの方法。
実施形態5.前記T細胞検出剤が、CD3、CD4に対する抗体及び/又は抗体CD8に対するを含む、実施形態1〜4のいずれか一つの方法。
実施形態6.前記血液検体をアデノシン受容体作動薬と接触させた後、及び前記血液検体をpCREB検出剤と接触させる前に、前記血液検体を固定剤及び細胞透過化剤と接触させることをさらに含む、実施形態1〜5のいずれか一つの方法。
実施形態7.前記血液検体をアポトーシス細胞検出剤と接触させることをさらに含む、実施形態1〜6のいずれか一つの方法。
実施形態8.前記アポトーシス細胞検出剤がcPARPに対する抗体を含む、実施形態7の方法。
実施形態9.前記血液検体を取得する前に、前記哺乳動物対象者に対してアデノシン受容体拮抗薬を投与することをさらに含む、実施形態1〜8のいずれか一つの方法。
実施形態10.前記アデノシン受容体拮抗薬がA2a受容体拮抗薬又はA2b受容体拮抗薬を含む、実施形態9の方法。
実施形態11.前記血液検体を取得する前に、前記哺乳動物対象者に対して抗がん剤を投与することをさらに含む、実施形態1〜10の方法。
実施形態12.前記抗がん剤がPD−L1拮抗薬を含む、実施形態11の方法。
実施形態13.前記PD−L1拮抗薬がアテゾリズマブを含む、実施形態12の方法。
実施形態14.前記血液検体を細胞サブセット検出剤と接触させることをさらに含む、実施形態1〜13のいずれか一つの方法。
実施形態15.前記細胞サブセット検出剤が未感作細胞検出剤、記憶細胞検出剤、又はエフェクター細胞検出剤を含む、実施形態14の方法。
実施形態16.前記細胞サブセット検出剤が、CD27に対する抗体又はCD45RAに対する抗体を含む、実施形態14の方法。
実施形態17.前記血液検体を循環血液から採取する、実施形態1〜16のいずれか一つの方法。
実施形態18.前記血液検体が腫瘍内検体を含む、実施形態1〜16のいずれか一つの方法。
実施形態19.がんの対象者の治療方法であって、
(i)がんの対象者から血液検体を取得すること;
(ii)前記検体中のアデノシン受容体作動薬によって誘発されたpCREBのレベルを検出すること;
(iii)有効量のアデノシン受容体拮抗薬を前記対象者に投与すること
を含む方法。
実施形態20.前記検体中で誘発されたpCREBの前記レベルの前記検出が、
(a)前記血液検体をアデノシン受容体作動薬と接触させること;及び
(b)前記血液検体をpCREB検出剤及び血球検出剤と接触させること(前記血球検出剤はB細胞検出剤又はT細胞検出剤を含む。)
を含む、実施形態19の方法。
実施形態21.前記pCREB検出剤がpCREBに対する抗体を含む、実施形態20の方法。
実施形態22.前記B細胞検出剤がCD19に対する及び/又はCD20に対する抗体を含む、実施形態20の方法。
実施形態23.前記T細胞検出剤がCD3、CD4に対する抗体及び/又はCD8に対する抗体を含む、実施形態20の方法。
実施形態24.前記対象者において誘発されたpCREBの前記レベルを前記検出することが、前記有効量のアデノシン受容体拮抗薬の前記対象者への前記投与の前に、B細胞又はT細胞中のpCREBのレベルを測定することを含む、実施形態20〜23の方法。
実施形態25.
(iv)有効量のアデノシン受容体拮抗薬の前記対象者への前記投与の後に、前記検体中の誘発されたpCREBのレベルを検出すること
をさらに含む、実施形態24の方法。
実施形態26.前記検体中の誘発されたpCREBのレベルの前記検出が、有効量のアデノシン受容体拮抗薬の前記対象者への前記投与後に、B細胞又はT細胞中で誘発されたpCREBのレベルを測定することを含む、実施形態25の方法。
実施形態27.前記B細胞中の誘発されたpCREBのレベルに基づいて、アデノシン受容体拮抗薬の用量を増加させることをさらに含む、実施形態26の方法。
実施形態28.pCREB検出剤及び血球検出剤を含む透過性血球であって、前記血球検出剤がB細胞検出剤又はT細胞検出剤を含み、前記透過性血球が透過性B細胞又は透過性T細胞を含む、透過性血球。
実施形態29.アポトーシス細胞検出剤をさらに含む、実施形態28の透過性血球。
実施形態30.前記アポトーシス細胞検出剤がcPARPに対する抗体を含む、実施形態29の透過性血球。
実施形態31.成熟細胞検出剤をさらに含む、実施形態28の透過性血球。
実施形態32.前記成熟細胞検出剤がCD27に対する抗体又はCD45RAに対する抗体を含む、実施形態31の透過性血球。
実施形態33.実施形態28の透過性細胞と組み合わせて、アデノシン受容体作動薬を含む容器。
実施形態34.実施形態28の透過性血球を含むフローサイトメーター。
実施形態III
実施形態1.治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量の下記式のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬:
Figure 0006847958
及び治療上有効量のアテゾリズマブを投与することを含む方法。
実施形態2.前記A2A受容体拮抗薬及び前記アテゾリズマブを組み合わせ相乗量で投与する、実施形態1の方法。
実施形態3.前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を100mgで投与する、実施形態1又は2の方法。
実施形態4.前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を1日2回(BID)投与する、実施形態1〜3のうちの一つの方法。
実施形態5.前記アテゾリズマブを840mgで投与する、実施形態1〜4のうちの一つの方法。
実施形態6.前記アテゾリズマブを2週間に1回(Q2W)投与する、実施形態1〜5のうちの一つの方法。
実施形態7.前記アテゾリズマブを1200mgで投与する、実施形態1〜4又は6のうちの一つの方法。
実施形態8.前記アテゾリズマブを3週間に1回(Q3W)投与する、実施形態1〜7のうちの一つの方法。
実施形態9.前記がんが、結腸がん、肺がん、三種陰性乳がん、黒色腫、頭部及び頸部がん、前立腺がん、膀胱がん又は腎臓がんである、実施形態1〜8のうちの一つの方法。
実施形態10.前記がんが結腸がんである、実施形態1〜9のうちの一つの方法。
実施形態11.前記がんが肺がんである、実施形態1〜9のうちの一つの方法。
実施形態12.下記式のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬:
Figure 0006847958
及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬が100mgで存在する組成物。
実施形態13.アテゾリズマブをさらに含む、実施形態12の医薬組成物。
実施形態14.前記A2A受容体拮抗薬及び前記アテゾリズマブが組み合わせ相乗量で存在する、実施形態13の医薬組成物。
実施形態15.前記アテゾリズマブが840mgで存在する、実施形態13〜14のうちの一つの医薬組成物。
実施形態16.前記アテゾリズマブが1200mgで存在する、実施形態13〜14のうちの一つの医薬組成物。
実施形態17.前記医薬組成物が経口剤形である、実施形態12〜16のうちの一つの医薬組成物。
実施形態18.下記式のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬:
Figure 0006847958
、アテゾリズマブ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態19.前記A2A受容体拮抗薬及び前記アテゾリズマブが組み合わせ相乗量で存在する、実施形態18の医薬組成物。
実施形態20.前記A2A受容体拮抗薬が100mgで存在する、実施形態18又は19の医薬組成物。
実施形態21.前記アテゾリズマブが840mgで存在する、実施形態18〜20のいずれか一つの医薬組成物。
実施形態22.前記アテゾリズマブが1200mgで存在する、実施形態18〜20のいずれか一つの医薬組成物。
実施形態23.前記医薬組成物が経口剤形である、実施形態18〜22のいずれか一つの医薬組成物。
実施形態24.治療を必要とする対象者におけるがんの治療方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量の下記式のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬:
Figure 0006847958
を投与することを含み、
前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を100mgで1日2回(BID)投与する方法。
実施形態25.前記がんが結腸がん、肺がん、三種陰性乳がん、黒色腫、頭部及び頸部がん、前立腺がん、膀胱がん又は腎臓がんである、実施形態24の方法。
実施形態26.前記がんが結腸がんである、実施形態24又は25の方法。
実施形態27.前記がんが肺がんである、実施形態24又は25の方法。
実施形態28.前記方法がさらに、前記対象者に対して治療上有効量のアテゾリズマブを投与することをさらに含む、実施形態24〜27のうちの一つの方法。
実施形態29.前記A2A受容体拮抗薬及び前記アテゾリズマブを組み合わせ相乗量で投与する、実施形態28の方法。
実施形態30.前記アテゾリズマブを840mgで投与する、実施形態28又は29の方法。
実施形態31.前記アテゾリズマブを2週間に1回(Q2W)投与する、実施形態28〜30のうちの一つの方法。
実施形態32.前記アテゾリズマブを1200mgで投与する、実施形態28又は31の方法。
実施形態33.前記アテゾリズマブを3週間に1回(Q3W)投与する、実施形態28〜32のうちの一つの方法。
実施形態34.T細胞を活性化する方法であって、前記T細胞をA2A受容体拮抗薬と接触させることを含み、前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。
Figure 0006847958
実施形態35.前記T細胞がエフェクターT細胞又はナチュラルキラー細胞である、実施形態34の方法。
実施形態36.前記T細胞がアデノシン抑制T細胞である、実施形態34又は35の方法。
実施形態37.前記T細胞がCD8T細胞である、実施形態34又は35の方法。
実施形態38.前記CD8T細胞がCD45RA−陰性CD8T細胞である、実施形態37の方法。
実施形態39.前記T細胞が対象者体内のものである、実施形態34〜38のいずれか一つの方法。
実施形態40.細胞のA2A受容体活性の阻害方法であって、前記細胞をA2A受容体拮抗薬と接触させることを含み、前記A2A受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。
Figure 0006847958
実施形態41.前記接触させることが、前記A2A受容体拮抗薬を、前記細胞のA2A受容体に結合させることを含む、実施形態40の方法。
実施形態42.前記細胞がT細胞である、実施形態40〜41のいずれか一つの方法。
実施形態43.前記T細胞がエフェクターT細胞又はナチュラルキラー細胞である、実施形態42の方法。
実施形態44.前記T細胞がCD45RA−陰性CD8T細胞である、実施形態42の方法。
実施形態45.前記T細胞が対象者体内のものである、実施形態42〜44のうちの一つの方法。
実施形態46.前記対象者ががん対象者である、実施形態45の方法。
実施形態47.前記がん対象者が抗PD−1不応性対象者である、実施形態46の方法。
実施形態48.治療を必要とする対象者における抗腫瘍免疫応答の増加方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。
Figure 0006847958
実施形態49.治療上有効量のアテゾリズマブを投与することをさらに含む、実施形態48の方法。
実施形態50.前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を100mgで1日2回(BID)投与する、実施形態48又は49の方法。
実施形態51.前記アテゾリズマブを840mgで2週間に1回(Q2W)投与する、実施形態48〜50のいずれか一つの方法。
実施形態52.前記アテゾリズマブを1200mgで3週間に1回(Q3W)投与する、実施形態48〜50のいずれか一つの方法。
実施形態53.治療を必要とする対象者において制御性T細胞の量に対するCD8陽性細胞の量を増加させる方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。
Figure 0006847958
実施形態54.治療上有効量のアテゾリズマブを投与することをさらに含む、実施形態53の方法。
実施形態55.前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を100mgで1日2回(BID)投与する、実施形態53又は54の方法。
実施形態56.前記アテゾリズマブを840mgで2週間に1回(Q2W)投与する、実施形態53〜55のいずれか一つの方法。
実施形態57.前記アテゾリズマブを1200mgで3週間に1回(Q3W)投与する、実施形態53〜55のいずれか一つの方法。
実施形態58.治療を必要とする対象者において腫瘍体積を低減する方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。
Figure 0006847958
実施形態59.治療上有効量のアテゾリズマブを投与することをさらに含む、実施形態58の方法。
実施形態60.前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を100mgで1日2回(BID)投与する、実施形態58又は59の方法。
実施形態61.前記アテゾリズマブを840mgで2週間に1回(Q2W)投与する、実施形態58〜60のいずれか一つの方法。
実施形態62.前記アテゾリズマブを1200mgで3週間に1回(Q3W)投与する、実施形態58〜60のいずれか一つの方法。
実施形態63.治療を必要とする対象者において抗腫瘍免疫記憶を強化する方法であって、前記対象者に対して、治療上有効量のアデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を投与することを含み、前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬が下記式の化合物である方法。
Figure 0006847958
実施形態64.治療上有効量のアテゾリズマブを投与することをさらに含む、実施形態63の方法。
実施形態65.前記アデノシン−A2A(A2A)受容体拮抗薬を100mgで1日2回(BID)投与する、実施形態63又は64の方法。
実施形態66.前記アテゾリズマブを840mgで2週間に1回(Q2W)投与する、実施形態63〜65のいずれか一つの方法。
実施形態67.前記アテゾリズマブを1200mgで3週間に1回(Q3W)投与する、実施形態63〜65のいずれか一つの方法。

Claims (23)

  1. がんの治療に使用するための組成物であって、治療上有効量の下記式のアデノシン−A2A受容体拮抗薬:
    Figure 0006847958
    を含み、治療上有効量のアテゾリズマブを含む組成物と組み合わせて投与される、前記組成物
  2. がんの治療に使用するための組成物であって、治療上有効量のアテゾリズマブを含み、治療上有効量の下記式のアデノシン−A2A受容体拮抗薬:
    Figure 0006847958
    を含む組成物と組み合わせて投与される、前記組成物
  3. 前記A2A受容体拮抗薬を含む組成物及び前記アテゾリズマブを含む組成物が組み合わせ相乗量で投与される、請求項1又は2に記載の組成物。
  4. 前記アデノシン−A2A受容体拮抗薬が100mgで投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 前記アデノシン−A2A受容体拮抗薬が1日2回(BID)投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 前記アテゾリズマブが840mgで投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記アテゾリズマブが2週間に1回投与される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 前記アテゾリズマブが1200mgで投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記アテゾリズマブが3週間に1回投与される、請求項1〜5及び8のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 前記がんが結腸がん、肺がん、三種陰性乳がん、黒色腫、頭部及び頸部がん、前立腺がん、膀胱がん又は腎臓がんである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記がんが結腸がんである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記がんが肺がんである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 前記肺がんが非小細胞肺がんである、請求項12に記載の組成物。
  14. 前記がんが腎臓がんである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 前記がんがリンパ腫又は結腸直腸がんである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 下記式のアデノシン−A2A受容体拮抗薬:
    Figure 0006847958
    、アテゾリズマブ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  17. 前記アデノシン−A2A受容体拮抗薬及び前記アテゾリズマブが組み合わせ相乗量で存在する、請求項16に記載の医薬組成物。
  18. 前記アデノシン−A2A受容体拮抗薬が100mgで存在する、請求項16又は17に記載の医薬組成物。
  19. 前記アテゾリズマブが840mgで存在する、請求項16〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. 前記アテゾリズマブが1200mgで存在する、請求項16〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 前記医薬組成物が経口剤形である、請求項16〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. がんの治療に使用するための、請求項16〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  23. 前記がんがリンパ腫、結腸がん、結腸直腸がん、肺がん、三種陰性乳がん、黒色腫、頭部及び頸部がん、前立腺がん、膀胱がん又は腎臓がんである、請求項22に記載の医薬組成物。
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