TW202003508A - 新穎的三唑酮衍生物或其鹽及包含彼等之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明技術提供三唑酮衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、其製備方法、包含彼等之醫藥組合物及其用途。該等三唑酮衍生物或其醫藥學上可接受之鹽呈現對VAP-1之選擇性抑制活性，且因此可有效地應用於例如治療及防治非酒精性肝脂肪變性(nonalcoholic hepatosteatosis；NASH)。

Description

新穎的三唑酮衍生物或其鹽及包含彼等之醫藥組合物
本發明技術係關於對血管黏附蛋白(VAP)-1具有抑制活性之三唑酮衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、其製備方法、包含彼等之醫藥組合物及其用途。
血管黏附蛋白-1 (VAP-1)為半卡肼敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase；SSAO)，其大量存在於人類血漿中。VAP-1為一種胞外酶，其包含短細胞質尾區、單一跨膜域及具有含有活性中心之大及高糖基化的胞外域。另外，VAP-1不僅以膜結合形式存在於內皮中，且亦以可溶形式存在於血清中(可溶性VAP-1，sVAP-1)。此形式展示為由膜結合之VAP-1裂解之產物，且呈現具有與組織結合形式類似之特性。亦已報導VAP-1通常儲存於內皮細胞內之胞內顆粒中，但當發炎反應對發炎刺激起反應而誘發時，其易位至細胞膜上，且其表現上調，且因此其在發炎組織中比在正常組織中更強地表現。
VAP-1之基質包括內源性甲胺及胺丙酮以及一些異生物質胺，諸如酪胺及苯甲胺。
VAP-1具有兩個生理功能：第一個為在此部分中較早陳述的胺氧化酶活性，且第二個為細胞黏附活性。由於此等兩種活性，已證實VAP-1在發炎細胞滲漏中起關鍵作用，因為其充當發炎部位之白血球之黏附蛋白[Trends Immunol. (2001) 22: 211]。缺乏VAP-1之轉殖基因小鼠為健康的，正常發育且可育且表型正常，但呈現對各種發炎刺激起反應而誘發之發炎反應的顯著減少[Immunity. (2005) 22: 105]。
另外，已展示藉由使用抗體或小分子，VAP-1在人類疾病(例如角叉菜膠誘導之爪發炎、噁唑酮誘導之結腸炎、脂多醣誘導之肺部發炎、膠原蛋白誘導之關節炎、內毒素誘導之葡萄膜炎)之多種動物模型中之抑制活性預防白血球滾動、黏附及滲漏且減少發炎性細胞介素及趨化細胞素之含量，從而降低疾病之嚴重程度[Eur J Immunol. (2005) 35: 3119；J Pharmacol Exp Ther. (2005) 315: 553；Annu Rep Med Chem. (2007) 42: 229；FASEB J. (2008) 22: 1094]。發炎為免疫系統對感染或刺激之第一反應，且在此類過程中，經由循環將白血球移動至組織中為重要步驟。白血球首先與黏附蛋白結合且隨後在其開始通過血管壁之前黏附於內皮。VAP-1在淋巴器官以及肝正弦內皮細胞(HSEC)、平滑肌細胞及脂肪細胞中之內皮微靜脈(HEV) (諸如高內皮微靜脈)中高度表現。內皮細胞之細胞表面上之VAP-1表現經精確調節且在發炎期間增加。VAP-1在其存在於基質中時活化NF-κB，且NF-κB在HSEC內活化，而為其他黏附分子之E-選擇素及趨化細胞素IL-8離體上調。此表明VAP-1可為調節發炎反應之關鍵因素，且似乎因此有可能，VAP-1抑制劑可在廣泛範圍的人類疾病中為有效消炎藥。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)在組織學上涵蓋簡單的脂肪變性、非酒精性肝脂肪變性(NASH)及肝硬化。其中，不同於簡單的脂肪變性(非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver)，NAFL)，NASH可能進展成肝硬化及肝癌(肝細胞癌)。在NASH中，已知胰島素抗性在疾病進展以及氧化應激、發炎級聯反應及纖維化中起重要作用。在患有NAFLD之患者中，發現sVAP-1含量升高，且在VAP-1基因剔除(K/O)小鼠中，與野生型動物中相比，四氯化碳誘導之肝纖維化減少。另外，藉由組織學變化鑑別在投與VAP-1抗體之後藉由VAP-1抑制改善肝纖維化[J Clin Invest (2015) 125: 501]。因此，在疾病之臨床研究及動物模型中發現VAP-1與NASH相關。VAP-1在四氯化碳誘導之動物模型中之抑制活性似乎歸因於在肝纖維化中觀測到之白血球(諸如T細胞、B細胞、NKT細胞及NK細胞)之浸潤減少，且VAP-1抑制劑具有治療纖維化疾病之潛能。
因此，抑制VAP-1之物質可應用於預防及治療各種發炎性疾病及纖維化疾病。
本發明人發現，具有氟烯丙胺基團之特定三唑酮衍生物或其醫藥學上可接受之鹽呈現對VAP-1之選擇性抑制活性。因此，三唑酮衍生物及其鹽可有效地用於治療及防治各種VAP-1介導之疾病，例如非酒精性肝脂肪變性(NASH)。
因此，本發明技術提供三唑酮衍生物或其醫藥學上可接受之鹽、其製備方法、包含彼等之醫藥組合物及其用途。
根據本發明技術之一態樣，提供一種三唑酮衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明技術之另一態樣，提供一種三唑酮衍生物之製備方法。
根據本發明技術之另一態樣，提供一種包含三唑酮衍生物作為活性成分之醫藥組合物。
根據本發明技術之另一態樣，提供一種包含投與三唑酮衍生物之治療方法。
根據本發明技術之另一態樣，提供三唑酮衍生物或其醫藥學上可接受之鹽在製造選擇性抑制血管黏附蛋白-1之藥物中之用途。
本發明技術已發現，具有氟烯丙胺基團之特定三唑酮衍生物或其醫藥學上可接受之鹽呈現對VAP-1之選擇性抑制活性。因此，根據本發明技術之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可有效地應用於治療及防治VAP-1介導之各種疾病，例如非酒精性肝脂肪變性(NASH)。
在另一態樣中，本文提供式X化合物
Figure 02_image003
(式X) 其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為1或2，A為雜芳基；該雜芳基具有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員，且該雜芳基視情況經選自以下之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R，且R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員，且該環狀環為芳族或非芳族的。在一些實施例中，A選自噻唑、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、氮雜吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、氮雜吲唑、苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、苯并噻吩、氮雜苯并噻吩、苯并呋喃、氮雜苯并呋喃、異苯并呋喃、氮雜苯并呋喃、苯并異噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、嘌呤及吡唑并[1,5-a]嘧啶。在一些實施例中，A選自噻吩、噻唑及苯并噻吩
在另一態樣中，本文提供式Y化合物
Figure 02_image005
(式Y) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為1或2，其中A為選自由噻吩、噻唑及苯并噻吩組成之群之雜芳基，其中該雜芳基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R，其中該R為選自由以下組成之群之環狀環：苯、苯甲基、吡啶、吡啶-2-酮、四氫吡啶、嘧啶、噠嗪、噻吩、咪唑、吡唑、噁二唑-5-酮、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并噁唑、苯并噁唑酮、苯并噻唑、1,3-二氫苯并呋喃、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、三唑酮[1,5-a]吡啶、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、三唑酮、喹啉、異喹啉、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、3,4-二氫㖠啶-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、3,4-二氫-喹喏啉、3,4-二氫-2H-𠳭烯、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫㖠啶、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，且其中該環狀環視情況經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 環烷基、苯甲基、三氟甲基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷氧基、二氟甲氧基、三氟-C1 - 6 烷氧基、3,5-二甲氧基苯甲氧基、(C1 - 6 環烷基)甲氧基、胺基、單或二C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷基磺醯胺基、C1 - 6 烷基羰基胺基、C1 - 6 烷硫基、單或二C1 - 6 烷基胺基羰基、單或二C1 - 6 烷基胺基磺醯基、單或二C1 - 6 環烷基胺基磺醯基、吡咯啶基磺醯基、嗎啉基磺醯基、C1 - 6 烷基羰基、C1 - 6 烷基磺醯基、C1 - 6 烷基磺醯基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基羰基、嗎啉基羰基、吡咯啶基、5-側氧基吡咯啶基、哌啶基、C1 - 6 烷基-哌啶基、哌嗪基、乙醯基哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-C1 - 6 烷基、四氫哌喃基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、環丙基-噁二唑基及C1 - 6 烷基-噁二唑基。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，A為噻吩。在一些實施例中，該雜芳基經-R取代。在一些實施例中，該R為選自由以下組成之群之環狀環：苯、吡啶-2-酮、吡唑、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。在一些實施例中，該R為選自由以下組成之群之環狀環：苯、吡啶-2-酮、吡唑、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮及3,1-苯并噁嗪-2-酮。在一些實施例中，該環狀環經鹵素、C1 - 6 烷基或二C1 - 6 烷基胺基羰基取代。在一些實施例中，n為1，A為經選自由以下組成之群之環狀環取代的噻吩：苯、吡啶-2-酮、吡唑、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮及3,1-苯并噁嗪-2-酮，且該環狀環經鹵素、C1 - 6 烷基或二C1 - 6 烷基胺基羰基取代。在一些實施例中，化合物選自表1、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供式10化合物：
Figure 02_image007
(式10) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。在一些實施例中，化合物具有式10a：
Figure 02_image009
(式10a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物具有式10b：
Figure 02_image011
(式10b) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供式11化合物：
Figure 02_image013
(式11) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。在一些實施例中，化合物具有式11a：
Figure 02_image015
(式11a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供式12化合物：
Figure 02_image017
(式12) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。在一些實施例中，化合物具有式12a：
Figure 02_image019
(式12a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供式13化合物：
Figure 02_image021
(式13) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。在一些實施例中，化合物具有式13a：
Figure 02_image023
(式13a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
在式X、Y、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13或13a之化合物之一些實施例中，R選自由以下組成之群：苯、苯甲基、吡啶、吡啶-2-酮、四氫吡啶、嘧啶、噠嗪、噻吩、咪唑、吡唑、噁二唑-5-酮、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并噁唑、苯并噁唑酮、苯并噻唑、1,3-二氫苯并呋喃、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、三唑酮[1,5-a]吡啶、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、三唑酮、喹啉、異喹啉、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、3,4-二氫㖠啶-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、3,4-二氫-喹喏啉、3,4-二氫-2H-𠳭烯、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫㖠啶、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，且R視情況經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 環烷基、苯甲基、三氟甲基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷氧基、二氟甲氧基、三氟-C1 - 6 烷氧基、3,5-二甲氧基苯甲氧基、(C1 - 6 環烷基)甲氧基、胺基、單或二C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷基磺醯胺基、C1 - 6 烷基羰基胺基、C1 - 6 烷硫基、單或二C1 - 6 烷基胺基羰基、單或二C1 - 6 烷基胺基磺醯基、單或二C1 - 6 環烷基胺基磺醯基、吡咯啶基磺醯基、嗎啉基磺醯基、C1 - 6 烷基羰基、C1 - 6 烷基磺醯基、C1 - 6 烷基磺醯基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基羰基、嗎啉基羰基、吡咯啶基、5-側氧基吡咯啶基、哌啶基、C1 - 6 烷基-哌啶基、哌嗪基、乙醯基哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-C1 - 6 烷基、四氫哌喃基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、環丙基-噁二唑基及C1 - 6 烷基-噁二唑基。
在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含本文所揭示之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本文提供選擇性抑制血管黏附蛋白(VAP)-1之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之本文所揭示之化合物。
在另一態樣中，本文提供治療有需要個體之NASH之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所揭示之化合物或治療有效量之本文所揭示之醫藥組合物。
在另一態樣中，本文提供本文所揭示之化合物之用途，其用於製造治療NASH之藥物。
在另一態樣中，本文提供本文所揭示之化合物，其用於治療NASH。
在另一態樣中，本文提供本文所揭示之組合物，其用於治療NASH。
在另一態樣中，本文提供本文所揭示之化合物，其用於選擇性抑制VAP-1。
在另一態樣中，本文提供本文所揭示之組合物，其用於選擇性抑制VAP-1。
在另一態樣中，本文提供治療有需要之個體之由VAP-1介導之疾病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本文所揭示之化合物或治療有效量之本文所揭示之醫藥組合物。在一些實施例中，由VAP-1介導之疾病以單獨地或其任何組合形式選自由以下組成之群：脂質及脂蛋白病症；由於累積的脂質且具體言之三酸甘油酯累積及趨纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成的病況及疾病；I型或II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症；慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病況；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱積性病況；阻塞性或慢性發炎性病症，其起因於不當膽汁組成；胃腸道病症，其減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素；發炎性腸病；肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高的身體-質量指數之組合病況)；胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染；非惡性過度增殖性病症；惡性過度增殖性病症；結腸腺癌及肝細胞癌，特定言之，肝脂肪變性及相關症候群；B型肝炎感染、C型肝炎感染及/或膽汁鬱積性及纖維化作用，其與酒精誘發之肝硬化相關或與病毒傳播形式之肝炎相關；肝衰竭或肝功能障礙，其作為慢性肝病或外科肝切除術之後果；急性心肌梗塞；急性中風；血栓，其作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點存在；骨關節炎；類風濕性關節炎；牛皮癬；及腦梗塞。
在另一態樣中，本文提供製備式1a化合物，
Figure 02_image025
(式1a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之方法，該方法包含 (a)使式2化合物與式3a化合物或式3b化合物反應以獲得式1aa化合物；
Figure 02_image027
(式2) Z2 -B-R' (式3a) HC≡CR' (式3b)
Figure 02_image029
(式1aa)；且 (b)在反應條件下自該式1aa化合物移除Boc以獲得該式1a化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽；其中n為1或2；Boc為胺保護基；Z為羥基或C1 - 3 烷氧基，或兩個Z連同其所連接之硼一起形成
Figure 02_image031
；R'為-R、-CH2 -R、-CH=CH-R或-C≡C-R；且R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。在一些實施例中，R選自由以下組成之群：苯、苯甲基、吡啶、吡啶-2-酮、四氫吡啶、嘧啶、噠嗪、噻吩、咪唑、吡唑、噁二唑-5-酮、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并噁唑、苯并噁唑酮、苯并噻唑、1,3-二氫苯并呋喃、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、三唑酮[1,5-a]吡啶、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、三唑酮、喹啉、異喹啉、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、3,4-二氫㖠啶-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、3,4-二氫-喹喏啉、3,4-二氫-2H-𠳭烯、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫㖠啶、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，且其中R視情況經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 環烷基、苯甲基、三氟甲基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷氧基、二氟甲氧基、三氟-C1 - 6 烷氧基、三氟乙氧基、3,5-二甲氧基苯甲氧基、(C1 - 6 環烷基)甲氧基、胺基、單或二C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷基磺醯胺基、C1 - 6 烷基羰基胺基、C1 - 6 烷硫基、單或二C1 - 6 烷基胺基羰基、單或二C1 - 6 烷基胺基磺醯基、單或二C1 - 6 環烷基胺基磺醯基、吡咯啶基磺醯基、嗎啉基磺醯基、C1 - 6 烷基羰基、C1 - 6 烷基磺醯基、C1 - 6 烷基磺醯基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基羰基、嗎啉基羰基、吡咯啶基、5-側氧基吡咯啶基、哌啶基、C1 - 6 烷基-哌啶基、哌嗪基、乙醯基哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-C1 - 6 烷基、四氫哌喃基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、環丙基-噁二唑基及C1 - 6 烷基-噁二唑基。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2018年3月21日申請之韓國專利申請案第10-2018-0032548號之優先權，該案以全文引用之方式併入本文中。
應注意，除非上下文另外明確指示，否則如在本文中及在隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數指示物。應進一步注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況存在之要素。因此，此陳述意欲與對所主張要素之敍述結合充當使用諸如「僅僅(solely)」、「僅(only)」及其類似術語之排他性術語或使用「負性」限制之前提基礎。
如本文所用，術語「包含(comprising/comprises)」意欲意謂組合物及方法包括所述要素，但不排除其他要素。「基本上由」如本文所定義之要素「組成之」組合物或方法將不排除其他不實質上影響所主張之技術之基本及新穎特徵的材料或步驟。「由……組成」應意謂排除其他成分及實質性方法步驟之超過痕量的元素。由此等過渡術語中之各者限定的實施例在此技術之範疇內。當一實施例由此等術語中之一者(例如「包含」)限定時，應理解，本發明亦包括替代實施例，諸如對於該實施例「基本上由……組成」及「由……組成」。
「實質上」或「基本上」意謂幾乎全部或完全，例如一些給出量之95%、96%、97%、98%、99%或更多。
如本文所用，術語「約」將為一般熟習此項技術者理解且將在一定程度上視使用其之上下文而變化。若使用一般熟習此項技術者並不清楚的術語，則給定使用該術語之上下文，「約」將意謂特定術語至多加或減10%。
在數值前具有術語「約」之情況下，本文呈現特定範圍。術語「約」在本文中用以提供用於其後之準確數值以及接近或近似該術語之後之數值之數值的文字載體。在測定數值係否接近或近似特定敍述之數值中，接近或近似未敍述之數值可為在呈現其之上下文中提供特定敍述之數值的實質性等效物的數值。
當提供值範圍時，應理解除非上下文另外明確指示，否則在該範圍之上限與下限之間的各個中間值(至下限之單位的十分之一)及在該所陳述範圍內之任何其他所陳述值或中間值均涵蓋於本發明技術內。此等較小範圍之上限及下限可獨立地包括於較小範圍內且亦涵蓋於本發明技術內，在所陳述範圍內受到任何特定排他性限制。當所陳述之範圍包括限制中之一者或兩者時，排除彼等所包括之限制中之任一者或兩者之範圍亦包括於本發明技術中。
一般而言，「經取代」係指有機基團(例如，烷基)，其中一或多個連至其中所含之氫原子之鍵經連至非氫或非碳原子之鍵置換。經取代之基團亦包括一或多個連至碳或氫原子之鍵經一或多個連至雜原子之鍵(包括雙鍵或三鍵)置換的基團。本發明應理解為包括其中例如「經取代之烷基」視情況含有一或多個烯烴及/或炔烴之實施例。除非另外規定，否則經取代之基團將經一或多個取代基取代。在一些實施例中，經取代之基團經1、2、3、4、5或6個取代基取代。取代基之實例包括：鹵素(亦即，F、Cl、Br及I)；羥基；烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環氧基及雜環基烷氧基；芳基；雜芳基；環烷基；雜環基；羰基(側氧基)；羧基；酯；胺基甲酸酯(carbamate)；胺基甲酸酯(urethane)；脲；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫醚；亞碸；碸；磺醯基；磺醯胺；胺；N-氧化物；肼；醯肼；腙；疊氮化合物；醯胺；脲；脒；胍；烯胺；醯亞胺；異氰酸酯；異硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；亞胺；硝基；腈(亦即，CN)；及其類似物。
經取代之環基團，諸如經取代之環基、經取代之環烷基、經取代之芳基、經取代之雜環基及經取代之雜芳基亦包括環及稠環系統，其中連至氫原子之鍵經連至碳原子之鍵置換。因此，經取代之環基、經取代之環烷基、經取代之芳基、經取代之雜環基及經取代之雜芳基亦可經如下文所定義之經取代或未經取代之烷基、烯基及炔基取代。
如本文所用，術語「環狀環」係指視情況含有一或多個雜原子之芳環或非芳環。例示性雜原子包括但不限於N、O、S或B。在一些實施例中，環狀環視情況含有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員。在一些實施例中，環狀環視情況含有1至4個選自O、N或S之雜原子環成員。在一些實施例中，環狀環視情況含有1至3個選自O、N或S之雜原子環成員。環狀環包括芳基、環烷基及雜環基。
如本文所用，「芳基」係指不含雜原子之環狀芳族烴。芳基包括單環、雙環及多環系統。因此，芳基包括但不限於苯基、薁基、并環庚三烯基、伸聯苯基、二環戊二烯并苯基、茀基、菲基、聯伸三苯基、芘基、稠四苯基、
Figure 108109864-A0304-12-01
基、聯二苯、蒽基、茚基、二氫茚基、并環戊二烯基及萘基。在一些實施例中，芳基含有6-14個碳，且在其他實施例中，在基團之環部分中含有6至12個或甚至6-10個碳原子。儘管片語「芳基」包括含有稠環(諸如稠合芳族-脂族環系統(例如，二氫茚基、四氫萘基及其類似物))之基團，但其並不包括具有鍵結至環成員中之一者之其他基團(諸如烷基或鹵基)的芳基。相反，諸如甲苯基之基團稱為經取代之芳基。代表性經取代之芳基可經單取代或經取代超過一次。舉例而言，經單取代之芳基包括但不限於經2-取代、3-取代、4-取代、5-取代或6-取代之苯基或萘基，其可經諸如上文所列之彼等之取代基取代。
如本文所用，術語「環烷基」係指環烷基，諸如但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。在一些實施例中，環烷基具有3至8個碳環成員，而在其他實施例中，環碳原子之數目在3至5個、3至6個或3至7個範圍內。環烷基進一步包括單環、雙環及多環系統，諸如如下文所述之橋聯環烷基；及稠環，諸如但不限於十氫萘基及其類似物。在一些實施例中，多環環烷基具有三個環。經取代之環烷基可經如上文所定義之非氫及非碳基團取代一或多次。然而，經取代之環烷基亦包括經如上文所定義之直鏈或支鏈烷基取代之環。代表性經取代之環烷基可經單取代或經取代超過一次，諸如但不限於2,2-二取代、2,3-二取代、2,4-二取代、2,5-二取代或2,6-二取代之環己基，其可經諸如上文所列之彼等之取代基取代。在一些實施例中，環烷基具有一或多個烯烴鍵，但並非芳族的。
如本文所用，術語「雜環基」包括含有3個或更多個環成員之芳環(亦稱為雜芳基)及非芳環化合物，其中一或多個為雜原子，諸如但不限於N、O、S或B。在一些實施例中，雜環基包括3至20個環成員，而其他該等基團具有3至6、3至10、3至12或3至15個環成員。雜環基涵蓋不飽和、部分飽和及飽和環系統，諸如咪唑基、咪唑啉基及咪唑啶基。片語「雜環基」包括稠環物種，其包括包含稠合芳族及非芳族基之彼等者，諸如苯并三唑基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基及苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基。該片語亦包括含有雜原子之橋聯多環系統，諸如但不限於奎寧環基。然而，該片語不包括具有鍵結至環成員中之一者之其他基團(諸如烷基、側氧基或鹵基)之雜環基。相反，此等稱為「經取代之雜環基」。雜環基包括但不限於氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、噻唑啶基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、氧硫𠮿、二氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二噻𠯤基、二氫二亞硫醯基、高哌嗪基、奎寧環基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻𠯤基、苯并噁噻𠯤基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]間二氧雜環戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基)、三唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹嗪基、喹喏啉基、喹唑啉基、㖕啉基、酞嗪基、㖠啶基、喋啶基、噻萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并間二氧雜環己烯基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基及四氫喹啉基。代表性經取代之雜環基可經單取代或經取代超過一次，諸如但不限於吡啶基或哌嗪基，其經諸如上文所列之彼等之各種取代基2-取代、3-取代、4-取代、5-取代或6-取代或二取代。
如本文所用，術語「雜芳基」係指含有5個或更多個環成員之芳族環化合物，其中一或多個為雜原子，諸如但不限於N、O、S或B。在一些實施例中，一或多個雜原子選自N、O或S。在一些實施例中，1至4個雜原子選自N、O或S。在一些實施例中，1至5個雜原子選自N、O或S。在一些實施例中，雜芳基包括5至14個環成員，而其他該等基團具有5至6、5至9、5至10、6至9、6至10或6至14個環成員。舉例而言，5員雜芳基具有5個環成員；6員雜芳基具有6個環成員；且9員雜芳基具有9個環成員(諸如但不限於，苯并噻吩)。雜芳基包括但不限於諸如以下之基團：吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喏啉基及喹唑啉基。儘管片語「雜芳基」包括稠環化合物，諸如吲哚基及2,3-二氫吲哚基，但該片語不包括具有鍵結至環成員中之一者之其他基團(諸如烷基)的雜芳基。相反，具有該取代之雜芳基稱為「經取代之雜芳基」。代表性經取代之雜芳基可經諸如上文所列之彼等之各種取代基取代一或多次。唑基為含有氮原子及至少一種選自氮、硫及氧之其他原子作為環之一部分之5員雜芳基。唑基包括咪唑、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑、五唑、噁唑、異噁唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻唑、異噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑及1,3,4-噻二唑。
如本文所用，術語「烷基」係指脂族烴基，其涵蓋直鏈及支鏈烴基。在一些實施例中，烷基具有1至約20個碳原子、1至12個碳、1至8個碳、1至6個碳或1至4個碳原子。舉例而言，C1 - 6 烷基係指具有1至6個碳之脂族烴，其包括甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基、異戊基及其類似基團。
如本文所用，術語「羥基」定義為-OH。
如本文所用，除非本文中特別定義，否則術語「烷氧基」係指藉由用如上文所定義之烷基取代羥基之氫原子形成之基團。舉例而言，C1 - 6 烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、異丙氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基、異戊氧基及其類似基團。
另外，術語「鹵素」係指氟、溴、氯及碘。
另外，術語「胺基」定義為-NH2 ，且術語「烷基胺基」係指經單或二烷基取代之胺基。舉例而言，C1 - 6 烷基胺基包括經單或二C1 - 6 烷基取代之胺基。
另外，術語「烷硫基」定義為-SR* (其中R*為烷基)，且術語「氰基」定義為-CN。
熟習此項技術者應瞭解，本發明技術之化合物可能呈現互變異構、構形異構、幾何異構及/或光學異構現象。由於本說明書及申請專利範圍內之化學式圖式僅可表示可能互變異構、構形異構、光學異構或幾何異構形式中之一者，故應理解本發明技術涵蓋具有本文所述之效用中之一或多者的化合物之任何互變異構、構形異構、光學異構及/或幾何異構形式，以及此等各種不同形式之混合物。如本文所用，「異構體」係指化合物之互變異構體、構形異構體、光學異構體、幾何異構體或其任何組合。結構異構體不包括於如本文所用之「異構體」之含義中。
如熟習此項技術者容易理解，多種官能基及其他結構可呈現互變異構性，且如本文所述之化合物之所有互變異構體在本發明技術之範疇內。
除非明確指示特定立體化學，否則化合物之立體異構體(亦稱為「光學異構體」)包括結構之所有對掌性、非對映異構及外消旋形式。因此，本發明技術中所用之化合物包括在如自描繪顯而易見之任何或所有立體對稱原子處富集或解析之光學異構體。外消旋及非對映異構體混合物以及個別光學異構體可經分離或合成，以致實質上不含其對映異構或非對映異構搭配物，且此等均在本發明技術之範疇內。
「醫藥學上可接受」意謂不為生物學上或另外非所需之材料，例如，該材料可併入向患者投與之醫藥組合物中，而不引起任何非所需生物作用或不以有害方式與含有其之組合物之任何其他組分相互作用。當術語「醫藥學上可接受」用以指醫藥載劑或賦形劑時，其暗示該載劑或賦形劑已符合毒理學及製造測試之所需標準或其包括在由美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug administration)準備的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)上。
一般而言，提及能夠受保護之某一部分(諸如羥基、胺、羰基等)在本發明之一些實施例中包括受保護基團。舉例而言，在一些實施例中，如本文所包括之-OH部分亦包括-OP，其中P為保護基。如本文中所提及之保護基可由一般熟習此項技術者選擇，且包括闡述於此項技術中之基團及策略，例如諸如R. Larock,Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989)；T. W. Greene及P. G. M. Wuts,Greene ' s protective groups in organic synthesis , John Wiley & Sons (2006)；L. Fieser及M. Fieser,Fieser and Fieser ' s Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1994)；及L. Paquette,編,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995)及其後續版本中所述之彼等。
「個體」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象的動物，諸如哺乳動物(包括人類)。除非另外指示，否則「個體」及「患者」可互換使用。本文所述之方法可適用於人類療法及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一些實施例中，個體為人類。
術語「治療有效量」及「有效量」可互換使用且係指當以一或多次劑量向需要該治療之患者(例如人類)投與時，足以實現如下文所定義之治療的化合物的量。治療有效量應視患者、所治療之疾病、患者之體重及/或年齡、疾病之嚴重程度或由合格處方者或護理者決定之投與方式而變化。
術語「治療(treatment/treating)」意謂出於以下目的投與本文所揭示之化合物：(i)延緩疾病發作，亦即，使疾病之臨床症狀不發展或延緩其發展；(ii)抑制疾病，亦即，遏制臨床症狀之發展；及/或(iii)緩解疾病，亦即，使臨床症狀或其嚴重程度消退。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習本發明技術所屬技術者通常所理解相同之含義。儘管在本發明技術之實踐或測試中亦可使用與本文所述之方法及材料類似或等效之任何方法及材料，但本文描述代表性說明性方法及材料。
在一個態樣中，本發明技術提供式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽
Figure 02_image033
(式X) 其中 n為1或2， A為雜芳基；該雜芳基具有1至5個選自O、N或S之環雜原子成員，且該雜芳基視情況經選自以下之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R，且 R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員，且該環狀環為芳族或非芳族的。
在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為5至10員雜芳基，該雜芳基具有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員，且該雜芳基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為5至9員雜芳基，該雜芳基具有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員，且該雜芳基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為5或6員雜芳基，該雜芳基具有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員，且該雜芳基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。
在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為5員雜芳基，該雜芳基具有1至4個選自O、N或S之雜原子環成員，且該雜芳基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在一些實施例中，5員雜芳基選自噻唑、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑及噻二唑。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為唑基，且該唑基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為噻唑基，且該噻唑基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為噻吩基，且該噻吩基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為吡咯基，且該吡咯基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為吡唑基，且該吡唑基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為咪唑基，且該咪唑基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為三唑基，且該三唑基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為四唑基，且該四唑基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為呋喃基，且該呋喃基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為噁唑基，且該噁唑基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。
在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為6員雜芳基，該雜芳基具有1至3個選自O、N或S之雜原子環成員，且該雜芳基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在一些實施例中，6員雜芳基選自吡啶、嘧啶、吡嗪及三嗪。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為吡啶，且該吡啶經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為嘧啶，且該嘧啶經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為吡嗪，且該吡嗪經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為三嗪，且該三嗪經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。
在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為9員雜芳基，該雜芳基具有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員，且該雜芳基經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在一些實施例中，9員雜芳基選自吲哚、氮雜吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、氮雜吲唑、苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、苯并噻吩、氮雜苯并噻吩、苯并呋喃、氮雜苯并呋喃、異苯并呋喃、氮雜苯并呋喃、苯并異噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、嘌呤及吡唑并[1,5-a]嘧啶。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為吲哚，且該吲哚經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為吲唑，且該吲唑經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為苯并咪唑，且該苯并咪唑經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為苯并噻吩，且該苯并噻吩經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為苯并呋喃，且該苯并呋喃經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。
在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為噻吩、苯并噻吩或噻唑，其中該噻吩、苯并噻吩或噻唑經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式X化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為噻吩或苯并噻吩，其中該噻吩或苯并噻吩經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。
在另一態樣中，本發明技術提供式Y化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽
Figure 02_image035
(式Y) 其中 n為1或2， 其中A為選自由噻吩、噻唑及苯并噻吩組成之群之雜芳基， 其中該雜芳基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R， 其中該R為選自由以下組成之群之環狀環：苯、苯甲基、吡啶、吡啶-2-酮、四氫吡啶、嘧啶、噠嗪、噻吩、咪唑、吡唑、噁二唑-5-酮、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并噁唑、苯并噁唑酮、苯并噻唑、1,3-二氫苯并呋喃、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、三唑酮[1,5-a]吡啶、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、三唑酮、喹啉、異喹啉、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、3,4-二氫㖠啶-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、3,4-二氫-喹喏啉、3,4-二氫-2H-𠳭烯、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫㖠啶、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，且 其中該環狀環視情況經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 環烷基、苯甲基、三氟甲基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷氧基、二氟甲氧基、三氟-C1 - 6 烷氧基、3,5-二甲氧基苯甲氧基、(C1 - 6 環烷基)甲氧基、胺基、單或二C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷基磺醯胺基、C1 - 6 烷基羰基胺基、C1 - 6 烷硫基、單或二C1 - 6 烷基胺基羰基、單或二C1 - 6 烷基胺基磺醯基、單或二C1 - 6 環烷基胺基磺醯基、吡咯啶基磺醯基、嗎啉基磺醯基、C1 - 6 烷基羰基、C1 - 6 烷基磺醯基、C1 - 6 烷基磺醯基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基羰基、嗎啉基羰基、吡咯啶基、5-側氧基吡咯啶基、哌啶基、C1 - 6 烷基-哌啶基、哌嗪基、乙醯基哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-C1 - 6 烷基、四氫哌喃基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、環丙基-噁二唑基及C1 - 6 烷基-噁二唑基。
在式Y化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為噻吩、苯并噻吩或噻唑，其中該噻吩、苯并噻吩或噻唑經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。在式Y化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為噻吩或苯并噻吩，其中該噻吩或苯并噻吩經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R。
在另一態樣中，本發明技術提供對VAP-1或其鹽具有選擇性抑制活性之化合物，亦即，式1化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽
Figure 02_image037
(式1) 其中 n為1或2， 其中A為選自由噻吩、噻唑及苯并噻吩組成之群之雜芳基， 其中該雜芳基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R， 其中該R為選自由以下組成之群之環狀環：苯、吡啶、四氫吡啶、嘧啶、噻吩、咪唑、吡唑、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁二唑、苯并噁唑、苯并噁唑酮、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、三唑酮[1,5-a]吡啶、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、三唑酮、喹啉、異喹啉、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、3,4-二氫-喹喏啉、3,4-二氫-2H-𠳭烯、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫㖠啶、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，且 其中該環狀環視情況經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、三氟甲基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷氧基、三氟乙氧基、3,5-二甲氧基苯甲氧基、胺基、單或二C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷氧基-C1-6烷基胺基、C1 - 6 烷基磺醯胺基、C1 - 6 烷基羰基胺基、C1 - 6 烷硫基、單或二C1 - 6 烷基胺基磺醯基、吡咯啶基磺醯基、嗎啉基磺醯基、C1 - 6 烷基羰基、C1 - 6 烷氧基羰基、嗎啉基羰基、吡咯啶基、5-側氧基吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、乙醯基哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、三唑基、噁唑基、噁二唑基、環丙基-噁二唑基及C1 - 6 烷基-噁二唑基。
在另一態樣中，本文提供式10化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image039
(式10) 其中R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
在一些實施例中，式10化合物為式10a化合物：
Figure 02_image041
(式10a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R如關於式10所定義。
在一些實施例中，式10化合物為式10b化合物：
Figure 02_image043
(式10b) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R如關於式10所定義。
在另一態樣中，本文提供式11化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image045
(式11) 其中R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
在一些實施例中，式11化合物為式11a化合物：
Figure 02_image047
(式11a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R如關於式11所定義。
在另一態樣中，本文提供式12化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image049
(式12) 其中R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
在一些實施例中，式12化合物為式12a化合物：
Figure 02_image051
(式12a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R如關於式12所定義。
在另一態樣中，本文提供式13化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image053
(式13) 其中R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
在一些實施例中，式13化合物為式13a化合物：
Figure 02_image055
(式13a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R如關於式13所定義。
本說明書中所提供之化合物為VAP-1之抑制劑。VAP-1抑制可例如藉由測定半最大抑制濃度(IC50 )來量測。本文提供一種測定VAP-1之IC50 之方法。
在一個實施例中，化合物為VAP-1之選擇性抑制劑。可例如藉由比較VAP-1之抑制與其他胺基氧化酶(諸如MAO-A (單胺氧化酶-A)、MAO-B (單胺氧化酶-B)及DAO (二胺氧化酶))之抑制來測定選擇性。在一個實施例中，該「顯著高的抑制活性」意謂由活體外酶分析(活體外酶檢定)測試獲得之VAP-1之IC50 比MAO-A之IC50 低至少3000倍，比MAO-B之IC50 低至少100倍，或比DAO之IC50 低至少100倍。在一替代性實施例中，「顯著高的抑制活性」意謂由活體外酶分析(活體外酶檢定)測試獲得之VAP-1之IC50 比MAO-A之IC50 低至少3000倍，比MAO-B之IC50 低至少100倍，且比DAO之IC50 低至少100倍。
在式X或式Y化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為1。在式X或式Y化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為2。
在根據本發明技術之式1化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽中，n可能較佳為1。在一些實施例中，n為2。
在式X或式Y化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為噻吩。在式X或式Y化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為苯并噻吩。
在根據本發明技術之式1化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽中，A可能較佳為噻吩。在一些實施例中，A為苯并噻吩。
在式X、Y或1之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image057
Figure 02_image059
。在式X、Y或1之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image061
。在式X、Y或1之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image063
。在式X、Y或1之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A為
Figure 02_image065
。
在式X或式Y化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，雜芳基經-R取代。在式X或式Y化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，該R為選自由以下組成之群之環狀環：苯、吡啶-2-酮、吡唑、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。在式X或式Y化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，該R為選自由以下組成之群之環狀環：苯、吡啶-2-酮、吡唑、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮及3,1-苯并噁嗪-2-酮。該環狀環可經鹵素、C1 - 6 烷基或二C1 - 6 烷基胺基羰基取代。
在式X或式Y化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，n為1；A為經選自由以下組成之群之環狀環取代之噻吩：苯、吡啶-2-酮、吡唑、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮及3,1-苯并噁嗪-2-酮；其中該環狀環經以下取代：鹵素、C1 - 6 烷基或二C1 - 6 烷基胺基羰基、或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，在根據本發明之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，該雜芳基可較佳經-R取代。較佳地，該R可為選自由以下組成之群之環狀環：吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。更佳地，該R可為選自由以下組成之群之環狀環：3,4-二氫喹啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮及3,1-苯并噁嗪-2-酮。該環狀環可經鹵素或C1 - 6 烷基取代。
在本發明之一個實施例中，提供一種化合物，其中n為1；其中A為經選自由以下組成之群之環狀環取代之噻吩：3,4-二氫喹啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮及3,1-苯并噁嗪-2-酮；其中該環狀環經鹵素、或C1 - 6 烷基、或其醫藥學上可接受之鹽取代。
在式X、Y或1之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，該雜芳基經C1 - 3 烷基取代。在式X、Y或1之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，該雜芳基經鹵素取代。在式X、Y或1之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，該雜芳基經-R取代。在式X、Y或1之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，該雜芳基經-CH=CH-R取代。在式X、Y或1之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，該雜芳基經-C≡C-R取代。
在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為苯、苯甲基、吡啶、吡啶-2-酮、四氫吡啶、嘧啶、噠嗪、噻吩、咪唑、吡唑、噁二唑-5-酮、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并噁唑、苯并噁唑酮、苯并噻唑、1,3-二氫苯并呋喃、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、三唑酮[1,5-a]吡啶、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、三唑酮、喹啉、異喹啉、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、3,4-二氫㖠啶-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、3,4-二氫-喹喏啉、3,4-二氫-2H-𠳭烯、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫㖠啶、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪或吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之苯。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之苯甲基。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之吡啶。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之吡啶-2-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之四氫吡啶。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之嘧啶。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之噠嗪。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之噻吩。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之咪唑。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之吡唑。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之噁二唑-5-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之苯并間二氧雜環戊烯。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之苯并噁二唑。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之苯并噻二唑。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之苯并噁唑。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之苯并噁唑酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之苯并噻唑。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之1,3-二氫苯并呋喃。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之吲唑。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之噻唑并[5,4-b]吡啶。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之吡咯并[2,3-b]吡啶。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之三唑酮[1,5-a]吡啶。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之1,3-二氫吲哚-2-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之2,3-二氫異吲哚-1-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之三唑酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之喹啉。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之異喹啉。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之喹啉-2-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之3,4-二氫喹啉-2-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之3,4-二氫異喹啉-1-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之3,4-二氫喹唑啉-2-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之3,4-二氫㖠啶-2-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之1,4-苯并噁嗪-3-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之3,1-苯并噁嗪-2-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之1,4-苯并噻嗪-3-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之3,4-二氫-喹喏啉。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之3,4-二氫-2H-𠳭烯。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之1,2,3,4-四氫喹啉。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之5,6,7,8-四氫㖠啶。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之咪唑并[4,5-b]吡啶。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為經取代或未經取代之吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮。
在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環未經取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經羥基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經鹵素取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經氰基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 烷基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 環烷基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經苯甲基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經三氟甲基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經羥基-C1-6 烷基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 烷氧基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 烷氧基-C1-6 烷氧基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經二氟甲氧基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經三氟-C1-6 烷氧基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經三氟乙氧基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經3,5-二甲氧基苯甲氧基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經(C1-6 環烷基)甲氧基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經胺基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經單或二C1-6 烷基胺基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經單C1-6 烷基胺基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經二C1-6 烷基胺基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 烷氧基-C1-6 烷基胺基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 烷基磺醯胺基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 烷基羰基胺基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 烷硫基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經單或二C1-6 烷基胺基羰基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經單C1-6 烷基胺基羰基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經二C1-6 烷基胺基羰基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經單或二C1-6 烷基胺基磺醯基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經單C1-6 烷基胺基磺醯基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經二C1-6 烷基胺基磺醯基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經單或二C1-6 環烷基胺基磺醯基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經單C1-6 環烷基胺基磺醯基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經二C1-6 環烷基胺基磺醯基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經吡咯啶基磺醯基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經嗎啉基磺醯基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 烷基羰基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 烷基磺醯基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 烷基磺醯基-C1-6 烷基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 烷氧基羰基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經嗎啉基羰基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經吡咯啶基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經5-側氧基吡咯啶基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經哌啶基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 烷基-哌啶基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經哌嗪基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經乙醯基哌嗪基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經嗎啉基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經嗎啉基-C1-6 烷基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經四氫哌喃基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經吡唑基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經三唑基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經異噁唑基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經噁唑基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經噁二唑基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經環丙基-噁二唑基取代。在式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R為環狀環，且該環狀環經C1-6 烷基-噁二唑基取代。
在式X或式Y化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，化合物選自由以下化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽組成之群： 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(4-胺基苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(二甲基胺基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(二甲基胺基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(二甲基胺基)-4-氟苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽；N -4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]苯基甲烷磺醯胺鹽酸鹽； 3-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-N -甲基苯磺醯胺鹽酸鹽； 4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-N ,N -二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽； 4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽； 3-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽； 4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽； 3-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-5-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4-二氟苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-4-[(3,5-二甲氧基苯甲基)氧基]-3,5-二甲基苯基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 4-(5-[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(四氫-2H -哌喃-4-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-4-[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-3-[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽；N -4-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]吡啶-2-基乙醯胺鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-N -第三丁基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]吡啶-2-甲腈鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-2-[(2-甲氧基乙基)胺基]嘧啶-5-基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]嘧啶-2-甲腈鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 4-[[5-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H -吡啶-4-基)-2-噻吩基]甲基]-2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1,3-苯并噁唑-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1H -吲唑-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,3-二氫-2H -吲哚-2-酮鹽酸鹽； 5-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-7-氟-異吲哚-1-酮鹽酸鹽； 5-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-7-氟-吲哚啉-2-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,3-苯并噁唑-2(3H )-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1-甲基-1,3-二氫-2H -吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽； 7-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-1H -喹啉-2-酮； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-氟-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-氟喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-4-(三氟甲基)-1H -喹啉-2-酮； 7-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-4H -1,4-苯并噻嗪-3-酮鹽酸鹽； 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-4-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-2,2-二甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮； 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮； 6-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-甲基-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-5-甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-7-氟-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-氟-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-5-氯-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-4-甲基-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-2-甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-2,2-二甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮； 7-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 7-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-5-甲基-1,4-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(1-甲基-3,4-二氫-2H -喹喏啉-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(5-氟-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(7-氟-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(5-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4-二氫-2H -𠳭烯-6-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-3-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(甲基胺基)喹唑啉-6-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(喹啉-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(異喹啉-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(E )-2-(4-羥基苯基)乙烯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(E )-2-(4-氟苯基)乙烯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(E )-2-(3-氟苯基)乙烯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[(E )-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-[4-(二甲基胺基)苯基]乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[(E )-2-(3-噻吩基)乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 6-[(E )-2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙烯基]-3H -噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[(E )-2-(3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 7-[(E )-2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙烯基]-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(3-胺基苯基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(6-(N-嗎啉基)-3-吡啶基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(1-甲基-1H -咪唑-5-基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)丙-1-炔-1-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 6-[2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙炔基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 7-[2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙炔基]-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 7-[2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙炔基]-4H -吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-(丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮； 3-{4-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 6-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-3-甲基-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮； 6-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-3,4-二氫-1,8-㖠啶-2(1H)-酮； 6-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮； 7-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 4-[(5'-乙醯基-2,2'-聯噻吩-5-基)甲基]-2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5'-(羥基甲基)-2,3'-聯噻吩-5-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(4'-甲基-2,3'-聯噻吩-5-基)甲基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(4-胺基苯基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(2-胺基嘧啶-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(羥基甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(二氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(2-羥基乙基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[5-甲基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(二甲基胺基)-5-氟吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(噠嗪-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 4-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N-甲基苯甲醯胺； N-{3-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]苯基}甲烷磺醯胺； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 4-{[5-(4-乙醯基苯基)噻吩-2-基]甲基}-2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[3-(甲磺醯基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 3-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺； 3-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N,N-二甲基苯磺醯胺； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N-第三丁基吡啶-3-磺醯胺； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-[2-(甲磺醯基)乙基]吡啶-2(1H)-酮； N-{5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-苯甲基吡啶-2(1H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-乙基吡啶-2(1H)-酮； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(乙磺醯基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 4-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N-環丙基苯磺醯胺； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[4-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-3-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({4-[4-(甲磺醯基)苯基]噻吩-3-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-3-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 6-[4-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-3-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-[4-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-3-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]噻吩-3-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 6-[2-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-[2-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{2-[5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-2-基]乙基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(2-{5-[4-(甲磺醯基)苯基]噻吩-2-基}乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(2-{5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 6-[5-(2-{1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}乙基)噻吩-2-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-[5-(2-{1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}乙基)噻吩-2-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(2-{5-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(2-{5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基}乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；及 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{2-[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]乙基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
對於式1化合物、其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，較佳化合物可為選自由以下化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽組成之群之化合物： 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(4-胺基苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(二甲基胺基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(二甲基胺基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(二甲基胺基)-4-氟苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽；N -4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]苯基甲烷磺醯胺鹽酸鹽； 3-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-N -甲基苯磺醯胺鹽酸鹽； 4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-N ,N -二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽； 4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽； 3-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽； 4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽； 3-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-5-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4-二氟苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-4-[(3,5-二甲氧基苯甲基)氧基]-3,5-二甲基苯基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 4-(5-[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(四氫-2H -哌喃-4-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-4-[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-3-[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽；N -4-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]吡啶-2-基乙醯胺鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-N -第三丁基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]吡啶-2-甲腈鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-2-[(2-甲氧基乙基)胺基]嘧啶-5-基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]嘧啶-2-甲腈鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 4-[[5-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H -吡啶-4-基)-2-噻吩基]甲基]-2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1,3-苯并噁唑-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1H -吲唑-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,3-二氫-2H -吲哚-2-酮鹽酸鹽； 5-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-7-氟-異吲哚-1-酮鹽酸鹽； 5-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-7-氟-吲哚啉-2-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,3-苯并噁唑-2(3H )-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1-甲基-1,3-二氫-2H -吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽； 7-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-1H -喹啉-2-酮； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-氟-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-氟喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-4-(三氟甲基)-1H -喹啉-2-酮； 7-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-4H -1,4-苯并噻嗪-3-酮鹽酸鹽； 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-4-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-2,2-二甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮； 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮； 6-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-甲基-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-5-甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-7-氟-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-氟-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-5-氯-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-4-甲基-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-2-甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-2,2-二甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮； 7-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 7-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-5-甲基-1,4-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(1-甲基-3,4-二氫-2H -喹喏啉-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(5-氟-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(7-氟-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(5-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4-二氫-2H -𠳭烯-6-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-3-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(甲基胺基)喹唑啉-6-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(喹啉-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(異喹啉-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(E )-2-(4-羥基苯基)乙烯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(E )-2-(4-氟苯基)乙烯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(E )-2-(3-氟苯基)乙烯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[(E )-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-[4-(二甲基胺基)苯基]乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[(E )-2-(3-噻吩基)乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 6-[(E )-2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙烯基]-3H -噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[(E )-2-(3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 7-[(E )-2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙烯基]-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(3-胺基苯基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(6-(N-嗎啉基)-3-吡啶基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(1-甲基-1H -咪唑-5-基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)丙-1-炔-1-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 6-[2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙炔基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 7-[2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙炔基]-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 7-[2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙炔基]-4H -吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮；及 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮。
對於式1化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，更佳化合物可為選自由以下化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽組成之群之化合物： 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽；及 6-[2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙炔基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽。
式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物或其鹽可以順式或反式結構之幾何異構體之形式存在。因此，除非另外指示，否則式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物或其鹽包含順式及反式結構之幾何異構體兩者。
本發明技術之式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物可呈醫藥學上可接受之鹽之形式。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」表示本發明技術之化合物之鹽或兩性離子形式，其為水溶性或油溶性或可分散性的；其適用於治療疾病而無異常毒性、刺激及過敏反應；其滿足合理的益處/風險比；且其對其預期用途有效。鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備或藉由例如使呈游離鹼形式之適當化合物與適合酸反應分開製備。該等鹽包括習知酸加成鹽，例如衍生自無機酸之鹽，該無機酸諸如鹽酸、溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸或硝酸；及衍生自有機酸之鹽，該有機酸諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、檸檬酸、順丁烯二酸、丙二酸、甲磺酸、酒石酸、蘋果酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、草酸或三氟乙酸。此外，該等鹽包括習知金屬鹽類型，例如衍生自金屬之鹽，該金屬諸如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣。該酸加成鹽或金屬鹽可根據習知方法製備。
根據本技術之式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物可藉由各種方法製備。舉例而言，式1a化合物、或其異構體、或其鹽(其中A為視情況經取代之噻吩)可藉由包含使式2化合物與式3a化合物或式3b化合物反應以獲得式1aa化合物之步驟；及脫除該式1aa化合物之保護基之步驟的製備方法製備。
Figure 02_image067
(式1a)
Figure 02_image069
(式1aa)
Figure 02_image071
(式2) Z2 -B-R' (式3a) HC≡CR' (式3b)
在該式1a、1aa、2、3a及3b中，Boc為胺保護基(例如，第三丁氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(FMOC)、苯甲氧基羰基(CBZ)、三苯甲基(triphenylmethyl/trityl)等)；Z為羥基或C1 - 3 烷氧基，或兩個Z連同其所連接之硼一起形成
Figure 02_image073
； R'為-R、-CH=CH-R或-C≡C-R；且R及n與上文所定義相同。在一些實施例中，R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且環狀環為芳族或非芳族的。在一些實施例中，R選自由以下組成之群：苯、苯甲基、吡啶、吡啶-2-酮、四氫吡啶、嘧啶、噠嗪、噻吩、咪唑、吡唑、噁二唑-5-酮、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并噁唑、苯并噁唑酮、苯并噻唑、1,3-二氫苯并呋喃、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、三唑酮[1,5-a]吡啶、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、三唑酮、喹啉、異喹啉、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、3,4-二氫㖠啶-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、3,4-二氫-喹喏啉、3,4-二氫-2H-𠳭烯、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫㖠啶、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，且其中R視情況經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 環烷基、苯甲基、三氟甲基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷氧基、二氟甲氧基、三氟-C1 - 6 烷氧基、三氟乙氧基、3,5-二甲氧基苯甲氧基、(C1 - 6 環烷基)甲氧基、胺基、單或二C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷基磺醯胺基、C1 - 6 烷基羰基胺基、C1 - 6 烷硫基、單或二C1 - 6 烷基胺基羰基、單或二C1 - 6 烷基胺基磺醯基、單或二C1 - 6 環烷基胺基磺醯基、吡咯啶基磺醯基、嗎啉基磺醯基、C1 - 6 烷基羰基、C1 - 6 烷基磺醯基、C1 - 6 烷基磺醯基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基羰基、嗎啉基羰基、吡咯啶基、5-側氧基吡咯啶基、哌啶基、C1 - 6 烷基-哌啶基、哌嗪基、乙醯基哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-C1 - 6 烷基、四氫哌喃基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、環丙基-噁二唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基及C1 - 6 烷基-噁二唑基。
以上式2化合物與市售式3a化合物之反應可藉由鈴木反應(Suzuki reaction)進行。該反應可藉由使用鈀催化劑進行。鈀催化劑包括二乙酸鈀(Pd(OAc)2 )、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(Pd2 (dba)3 )、肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )或二氯化鈀二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (PdCl2 (dppf)2 )等。在鈀催化劑下進行之反應中，除鈀催化劑之外，可添加配位體及鹼。該配位體包括(S )-2,2-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘(BINAP)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)或(三-O-甲苯基)膦(P(O-Tol)3 )等，且該鹼包括無機鹼，諸如碳酸銫(Cs2 CO3 )、碳酸鈉(Na2 CO3 )、碳酸鉀(K2 CO3 )、氟化鉀(KF)、氟化銫(CsF)、氫氧化鈉(NaOH)、膦酸鉀(K3 PO4 )、第三丁醇鈉(tert -BuONa)、第三丁醇鉀(tert -BuOK)或其類似物。可在50℃至150℃、較佳80℃至110℃範圍內之溫度下，在非極性有機溶劑(諸如苯或甲苯)或極性溶劑(諸如二噁烷、四氫呋喃、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、N ,N -二甲基甲醯胺或其類似物)中進行反應。其他反應條件，包括例如反應時間可為由習知鈴木反應之反應條件測定(Barbara Czako及Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005)。此外，式2化合物與市售式3b化合物(亦即，乙炔衍生物)之反應可使用鈀試劑(諸如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)等)及碘化銅藉由薗頭偶合反應(Sonogashira coupling reaction)進行。偶合反應可在室溫下或經加熱溫度下，例如在20℃至60℃範圍內之溫度下進行。另外，為了改善反應速率及反應產率，該偶合反應可在諸如二異丙胺、三乙胺等之鹼及諸如三苯基膦或其類似物之配位體存在下進行。
脫除式1aa化合物之保護基可藉由移除胺保護基之習知方法進行。舉例而言，諸如二氯甲烷等之有機溶劑中之該胺保護基可藉由使用諸如三氟乙酸之酸移除，或可藉由使用溶解於諸如二乙醚、1,4-二噁烷等之有機溶劑中之鹽酸以鹽酸鹽形式移除。
式2化合物可根據以下反應流程1製備。 反應流程1.
Figure 02_image075
在反應流程1中，Boc及n與上文所定義相同。
式4化合物為市售的。式4化合物可藉由親核醯基取代反應轉化為式5化合物。該親核醯基取代反應可在0℃至室溫下藉由使用吡啶或三乙胺等在諸如乙酸乙酯、四氫呋喃等溶劑中進行(Chunquan Sheng；Xiaoying Che；Wenya Wang；Shengzheng Wang；Yongbing Cao；Zhenyuan Miao；Jianzhong Yao；Wannian Zhang,European Journal of Medicinal Chemistry ,46 , 5276-5282, 2011)。
式5化合物可藉由肼解反應轉化為式6化合物。肼解反應可根據已知方法(例如WO 2005/014583等)進行。
式6化合物可藉由環化反應轉化為式7化合物。環化反應可在室溫至80℃下藉由使用含乙酸之N ,N -二甲基甲醯胺進行(Chunquan Sheng；Xiaoying Che；Wenya Wang；Shengzheng Wang；Yongbing Cao；Zhenyuan Miao；Jianzhong Yao；Wannian Zhang,European Journal of Medicinal Chemistry ,46 , 5276-5282, 2011)。
式7化合物與式9化合物之偶合反應可在鹼及溶劑存在下進行。該鹼可為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等，且該溶劑可為有機溶劑，諸如N ,N -二甲基甲醯胺、二噁烷、四氫呋喃等。此外，該反應可在室溫至100℃下進行。
式9化合物可由市售式8化合物之氯化反應獲得。該氯化反應可在習知無機鹼及有機溶劑存在下進行。
根據本發明技術之三唑酮衍生物，亦即，式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽到VAP-1具有選擇性抑制活性，且因此可有效地應用於預防或治療由VAP-1介導之疾病。較佳地，根據本發明技術之式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽可有效地應用於例如預防或治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)。
在一些實施例中，本文提供根據本發明技術之芳基或雜芳基三唑酮衍生物，亦即式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製備防治及/或治療呈單獨地或其任何組合形式之以下疾病之藥物：脂質及脂蛋白病症(諸如但不限於，高膽固醇血症、高甘油三酯血症及動脈粥樣硬化)；由於累積的脂質且具體言之三酸甘油酯累積及趨纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成的病況及疾病(諸如但不限於肝中之NASH及慢性膽汁鬱積性病況、腎臟中之腎小球硬化及糖尿病性腎病變、眼睛中之黃斑變性及糖尿病性視網膜病變及大腦中之神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)，或周邊神經系統中之糖尿病性神經病)；I型或II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症(諸如但不限於，糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病或周邊動脈阻塞疾病(PAOD))；慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病況；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱積性病況；阻塞性或慢性發炎性病症，其起因於不當膽汁組成(諸如但不限於，膽石症，亦稱為膽固醇膽石)；胃腸道病症，其減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素；發炎性腸病；肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高的身體-質量指數之組合病況)；胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染；非惡性過度增殖性病症；惡性過度增殖性病症(諸如但不限於，不同形式之癌症，尤其某些形式之乳癌、肝癌或結腸癌，或選自由肝細胞癌、結腸腺瘤及息肉病組成之群之病症)；結腸腺癌及肝細胞癌，特定言之，肝脂肪變性及相關症候群；B型肝炎感染、C型肝炎感染及/或膽汁鬱積性及纖維化作用，其與酒精誘發之肝硬化相關或與病毒傳播形式之肝炎相關；肝衰竭或肝功能障礙，其作為慢性肝病或外科肝切除術之後果；急性心肌梗塞；急性中風；血栓，其作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點存在；骨關節炎；類風濕性關節炎；牛皮癬；及腦梗塞。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物及/或醫藥組合物用於防治及/或治療慢性肝內病況，諸如原發性膽汁鬱積性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis；PBC)、原發性硬化性膽管炎(Primary Sclerosing Cholangitis；PSC)、進行性家族性膽汁鬱積(progressive familial cholestasis；PFIC)、酒精誘發之肝硬化及相關膽汁鬱積及一些形式之肝外膽汁鬱積性病況或肝纖維化。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之慢性肝內病況及/或一些形式之肝外膽汁鬱積性病況的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，慢性肝內病況選自PBC、PSC、PFIC及酒精誘發之肝硬化及相關膽汁鬱積。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肝纖維化的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之脂質及脂蛋白病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，脂質及脂蛋白病症選自高膽固醇血症、高甘油三酯血症及動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之由於累積的脂質且具體言之三酸甘油酯累積及趨纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成之病況或疾病的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，由於累積的脂質且具體言之三酸甘油酯累積及趨纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成之病況或疾病選自肝中之NASH及慢性膽汁鬱積性病況、腎臟中之腎小球硬化及糖尿病性腎病變、眼睛中之黃斑變性及糖尿病性視網膜病變及神經退化性疾病。在一些其他實施例中，神經退化性疾病選自大腦中之阿茲海默氏病及周邊神經系統中之糖尿病性神經病。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之I型或II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之I型糖尿病的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之II型糖尿病的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之I型及II型糖尿病之一或多種臨床併發症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，I型及II型糖尿病之臨床併發症選自糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病及周邊動脈阻塞疾病(PAOD)或其任何組合。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之急性肝內膽汁鬱積性病況的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之起因於不當膽汁組成之阻塞性或慢性發炎性病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，起因於不當膽汁組成之阻塞性或慢性發炎性病症為膽石症，亦稱為膽固醇膽石。
在一些實施例中，本文提供一種用減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素治療有需要之患者之胃腸道病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之發炎性腸病的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肥胖症及代謝症候群的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之非惡性過度增殖性病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之惡性過度增殖性病症的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。在一些實施例中，惡性過度增殖性病症選自不同形式之癌症，尤其某些形式之乳癌、肝癌或結腸癌或選自由以下組成之群之病症：肝細胞癌、結腸腺瘤及息肉病。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之結腸腺癌的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肝細胞癌的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之肝脂肪變性及相關症候群的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之B型肝炎感染的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之C型肝炎感染的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之與酒精誘發之肝硬化或與病毒傳播形式之肝炎相關之膽汁鬱積性及纖維化作用的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之作為慢性肝病或外科肝切除術之後果之肝衰竭或肝功能障礙的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之急性心肌梗塞的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之急性中風的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點存在之血栓的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之骨關節炎的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之類風濕性關節炎的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之牛皮癬的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之患者之腦梗塞的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該患者投與治療有效量之本文所揭示之化合物或組合物。
因此，本發明技術包括用於選擇性抑制血管黏附蛋白-1 (VAP-1)之醫藥組合物，其包含治療有效量之式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。在一個實施例中，本發明技術提供用於預防或治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之醫藥組合物，其包含治療有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。在一些實施例中，本文提供用於預防或治療NASH之醫藥組合物，其包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：治療有效量之式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明技術提供用於預防或治療糖尿病性腎病變之醫藥組合物，其包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：治療有效量之式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明技術提供用於預防或治療原發性硬化性膽管炎之醫藥組合物，其包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：治療有效量之式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種額外療法組合以預防或治療能夠藉由抑制VAP-1治療之疾病或病況。
在一些實施例中，本文所揭示之組合物含有至少一種額外活性劑。
例示性額外活性劑包括但不限於以下中之一或多者：ACE抑制劑、乙醯CoA羧基酶抑制劑、腺苷A3受體促效劑、脂聯素受體促效劑、AKT蛋白激酶抑制劑、AMP活化之蛋白激酶(AMPK)、澱粉素受體促效劑、血管收縮素II AT-1受體拮抗劑、細胞凋亡信號傳導激酶1抑制劑、自分泌運動因子抑制劑(Autotaxin inhibitor)、生物活性脂質、降血鈣素促效劑、凋亡蛋白酶抑制劑(Caspase inhibitor)、凋亡蛋白酶-3刺激劑、組織蛋白酶抑制劑、窖蛋白1抑制劑、CCR2趨化激素拮抗劑、CCR3趨化激素拮抗劑、CCR5趨化激素拮抗劑、氯通道刺激劑、CNR1抑制劑、細胞週期素D1抑制劑、細胞色素P450 7A1抑制劑、DGAT1/2抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、內皮唾酸蛋白調節劑(Endosialin modulator)、伊紅趨素(Eotaxin)配位體抑制劑、細胞外基質蛋白質調節劑、法尼醇X受體(Farnesoid X receptor)促效劑、脂肪酸合成酶抑制劑、FGF1受體促效劑、纖維母細胞生長因子(FGF-15、FGF-19、FGF-21)配位體、半乳糖凝集素-3抑制劑(Galectin-3 inhibitor)、升糖素受體促效劑、類升糖素肽1促效劑、G蛋白偶合之膽酸受體1促效劑、刺蝟(Hedgehog；Hh)調節劑、C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑、肝細胞核因子4 α調節劑(HNF4A)、肝細胞生長因子調節劑、HMG CoA還原酶抑制劑、IL-10促效劑、IL-17拮抗劑、迴腸鈉膽酸共運輸蛋白抑制劑、胰島素增感劑、整合素調節劑、介白素-1受體相關之激酶4 (IRAK4)抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、酮己醣激酶(ketohexokinase)抑制劑、克洛素(Klotho) β刺激劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、肝X受體、LPL基因刺激劑、溶血磷脂酸酯-1受體拮抗劑、離胺醯氧化酶同源物2抑制劑、基質金屬蛋白酶(Matrix metalloproteinase；MMP)抑制劑、MEKK-5蛋白激酶抑制劑、膜銅胺氧化酶(VAP-1)抑制劑、甲硫胺酸胺基肽酶-2抑制劑、甲基CpG結合蛋白2調節劑、微RNA-21 (miR-21)抑制劑、粒線體解偶合劑、髓鞘鹼性蛋白刺激劑、NACHT LRR PYD域蛋白3 (NLRP3)抑制劑、NAD-依賴性去乙醯酶長壽因子刺激劑、NADPH氧化酶抑制劑(NOX)、菸鹼酸受體1促效劑、P2Y13嘌呤受體刺激劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體β調節劑、磷脂酶C抑制劑、PPAR α促效劑、PPAR δ促效劑、PPAR γ促效劑、PPAR γ調節劑、蛋白酶活化之受體-2拮抗劑、蛋白激酶調節劑、ρ相關蛋白激酶抑制劑、鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑、SREBP轉錄因子抑制劑、STAT-1抑制劑、硬脂醯基CoA去飽和酶-1抑制劑、細胞介素信號傳導-1刺激劑之抑制劑、細胞介素信號傳導-3刺激劑之抑制劑、轉型生長因子β (TGF-β)、轉型生長因子β活化之激酶1 (TAK1)、甲狀腺激素受體β促效劑、TLR-4拮抗劑、轉麩醯胺酸酶抑制劑、酪胺酸激酶受體調節劑、GPCR調節劑、細胞核激素受體調節劑、WNT調節劑及YAP/TAZ調節劑。JAK抑制劑之實例包括但不限於菲戈替尼(filgotinib)及托法替尼(tofacitinib)。細胞凋亡信號激酶抑制劑之非限制性實例為司隆色替(selonsertib)。
式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種額外活性劑可以任何順序或甚至同時投與。多種活性劑可以單個統一形式或以多種形式(僅藉助於實例，以單個丸劑形式或以兩個單獨丸劑形式)提供。活性劑中之一者可以多次劑量給出，或兩者均可以多次劑量形式給出。若不同時，則多次劑量之間的時序可自零週以上至四週以下變動。另外，組合方法、組合物及調配物不限於僅使用兩種藥劑。
本發明技術之醫藥組合物可包含醫藥學上可接受之載劑，諸如稀釋劑、崩解劑、甜味劑、滑動劑或調味劑，且可調配成口服劑型，諸如錠劑、膠囊、粉劑、顆粒、懸浮液、乳液或糖漿；或非經腸劑型，諸如用於外部用途之液體、用於外部用途之懸浮液、用於外部用途之乳液、凝膠(軟膏或其類似物)、吸入劑、噴霧劑、注射液等。該等劑型可以各種形式調配，例如用於單次投藥或多次投藥之劑型。
本發明技術之醫藥組合物可包括賦形劑(諸如乳糖、玉米澱粉或其類似物)、滑動劑(諸如硬脂酸鎂等)、乳化劑、懸浮劑、穩定劑及等張劑等。若需要，亦可添加甜味劑及/或調味劑。例示性賦形劑包括但不限於聚乙二醇(PEG)、氫化蓖麻油(HCO)、十六醇聚氧乙烯醚(cremophor)、碳水化合物、澱粉(例如玉米澱粉)、無機鹽、抗微生物劑、抗氧化劑、黏合劑/填充劑、界面活性劑、潤滑劑(例如，硬脂酸鈣或硬脂酸鎂)、諸如滑石之滑動劑、崩解劑、稀釋劑、緩衝劑、酸、鹼、膜塗層、其組合及其類似物。
特定碳水化合物賦形劑包括例如：單醣，諸如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖及其類似物；雙醣，諸如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖及其類似物；多醣，諸如棉子糖、松三糖、麥芽糊精、聚葡萄糖、澱粉及其類似物；及醛醣醇，諸如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)、哌喃糖基山梨糖醇、肌醇及其類似物。
無機鹽或緩衝劑包括但不限於檸檬酸、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及其組合。
適用於本發明之抗氧化劑包括例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉及其組合。
額外例示性賦形劑包括：界面活性劑，諸如聚山梨糖醇，例如「吐溫20 (Tween 20)」及「吐溫80」；及普朗尼克(pluronic)，諸如F68及F88 (其兩者可購自BASF, Mount Olive, N.J.)；脫水山梨糖醇酯；脂質(例如磷脂，諸如卵磷脂及其他磷脂醯膽鹼及磷脂醯乙醇胺)；脂肪酸及脂肪酯；類固醇，諸如膽固醇；及螯合劑，諸如EDTA；鋅及其他該等適合陽離子。
此外，本文所揭示之組合物可視情況包括一或多種酸或鹼。可使用之酸之非限制性實例包括彼等選自由以下組成之群之酸：鹽酸、乙酸、磷酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸及其組合。適合鹼之非限制性實例包括選自由以下組成之群之鹼：氫氧化鈉、乙酸鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、乙酸銨、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、甲酸鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、反丁烯二酸鉀及其組合。
組合物中之任何個別賦形劑之量將視賦形劑之作用、活性劑組分之劑量需求及組合物之特定需要而變化。
然而，一般而言，賦形劑將以約1重量%至約99重量%、較佳約5重量%至約98重量%、更佳約15至約95重量%之賦形劑之量存在於組合物中。一般而言，存在於本發明之組合物中之賦形劑之量選自以下：至少約2重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%、50重量%、55重量%、60重量%、65重量%、70重量%、75重量%、80重量%、85重量%、90重量%或甚至95重量%。
本發明技術之組合物可經口或非經腸投與，包括吸入、靜脈內、腹膜內、皮下、經直腸及局部投與途徑。因此，本發明技術之組合物可調配成各種形式，諸如錠劑、膠囊、水溶液、懸浮液或其類似物。在用於經口投與之錠劑之情況下，載劑(諸如乳糖、玉米澱粉)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂)可習知地向其中添加。在用於經口投與之膠囊之情況下，乳糖及/或乾燥玉米澱粉可用作稀釋劑。當需要用於經口投與之水性懸浮液時，活性成分可與乳化劑及/或懸浮劑組合。若需要，可向其中添加某些甜味劑及/或調味劑。對於肌肉內、腹膜內、皮下及靜脈內投與，通常製備活性成分之無菌溶液，且應適當調節且緩衝溶液之pH。對於靜脈內投與，應控制溶質之總濃度以使製劑等張。本發明技術之組合物可呈含有醫藥學上可接受之載劑之水溶液形式，例如pH水準為7.4之生理鹽水。可藉由局部快速注射將溶液引入患者之肌肉內血流中。
該等三唑酮衍生物，亦即式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽可以每天約0.001 mg/kg至約100 mg/kg之範圍內之有效量向患者投與。此包括0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100 mg/kg。
一般而言，治療有效量之式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽將在約0.1毫克/天至1000毫克/天、約30-720毫克/天、約60-600毫克/天、或約100-480毫克/天或更多之每日總劑量之範圍內。在一些實施例中，治療有效量之式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽將在約1-240毫克/天、約30-240毫克/天、約30-200毫克/天、約30-120毫克/天、約1-120毫克/天、約50-150毫克/天、約60-150毫克/天、約60-120毫克/天或約60-100毫克/天之範圍內以單次劑量形式或以多次劑量形式投與。在一些實施例中，多次劑量包括每天兩次、三次或四次劑量。
在一些實施例中，治療有效量之式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽為至少0.1毫克/天、至少0.5毫克/天、至少1毫克/天、至少5毫克/天、至少10毫克/天、至少20毫克/天、至少30毫克/天、至少40毫克/天、至少50毫克/天、至少60毫克/天、至少70毫克/天、至少80毫克/天、至少90毫克/天、至少100毫克/天、至少110毫克/天、至少120毫克/天、至少130毫克/天、至少140毫克/天、至少150毫克/天、至少160毫克/天、至少170毫克/天、至少180毫克/天、至少190毫克/天、至少200毫克/天、至少225毫克/天、至少250毫克/天、至少275毫克/天、至少300毫克/天、至少325毫克/天、至少350毫克/天、至少375毫克/天、至少400毫克/天、至少425毫克/天、至少450毫克/天、至少475毫克/天、至少500毫克/天、至少525毫克/天、至少550毫克/天、至少575毫克/天、至少600毫克/天、至少625毫克/天、至少650毫克/天、至少675毫克/天、至少700毫克/天、至少725毫克/天、至少750毫克/天、至少775毫克/天、至少800毫克/天、至少825毫克/天、至少850毫克/天、至少875毫克/天、至少900毫克/天、至少925毫克/天、至少950毫克/天、至少975毫克/天或至少1000毫克/天。
當然，劑量可根據患者之年齡、體重、易感性、症狀或化合物之功效來改變。
在一個實施例中，本發明技術提供一種選擇性抑制哺乳動物之血管黏附蛋白(VAP)-1之方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明技術提供一種治療非酒精性肝脂肪變性(NASH)之方法，該方法包含向哺乳動物投與治療有效量之式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文提供一種治療有需要之個體之NASH的方法，該方法包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：向該個體投與治療有效量之式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。哺乳動物包括但不限於小鼠、嚙齒動物、大鼠、猿猴、人類、農畜、犬、貓、運動型動物及寵物。
本發明技術提供上式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備選擇性抑制哺乳動物之血管黏附蛋白-1 (VAP-1)之藥物。在一個實施例中，本發明技術提供上式X、Y、1、10、10a、10b、11、11a、12、12a、13及13a之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備治療或預防非酒精性肝脂肪變性(NASH)之藥物。
本發明技術藉由實例及實驗實例進一步詳細描述。然而，以下實例及實驗實例僅出於說明之目的而提供，且並不意欲限制該技術之範疇。
如熟習此項技術者在閱讀本發明之後將顯而易知，本文中所描述及說明之個別實施例中之各者具有離散組分及特徵，其可容易地與其他若干實施例中之任一者的特徵分離或與其組合而不脫離本發明技術之範疇或精神。任何所述方法均可以所述事件順序或以邏輯上可能的任何其他順序來進行。
本說明書中所引用之所有公開案及專利以引用之方式併入本文中，如同特定地且單獨地指示各個別公開案或專利以引用之方式併入一般，且以引用之方式併入本文中以結合所引用之公開案揭示及描述方法及/或材料。對任何公開案之引用係關於其在申請日期之前的其揭示內容，且不應解釋為承認本發明技術由於先前技術而未授權先於該公開案。此外，所提供之公開案的日期可能不同於可能需要獨立證實之實際公開案的日期。 實例
在以下實例中製備之化合物之分析如下進行：核磁共振(NMR)光譜分析使用Bruker 400 MHz光譜儀及Agilent 600 MHz光譜儀進行，且其化學位移以ppm為單位分析。此外，藉由使用配備有靜電噴霧介面之Agilent 1260 Infinity系列之液相層析/質量選擇性偵測器(MSD) (藉由使用Single Quadrupole，其以ESI+ (ESI-MS (陽離子)指示m/z之值，其由[M + H]+ 峰表示)來量測指定分子量。管柱層析在矽膠(Merck，70-230個網格)上進行(W.C. Still,J . Org . Chem . , 43, 2923, 1978)。以下實例中所用縮寫如下：『甲基』縮寫為『Me』；『乙基』縮寫為『Et』；『苯基』縮寫為『Ph』，第三丁氧基羰基縮寫為『BOC』。此外，各實例中之起始材料為已知化合物，其根據公開案合成或由Sigma-Aldrich獲得。
參考實例1. 4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
步驟1：((5-溴噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸苯酯
將1.0 g之5-溴噻吩-2-基甲基胺及0.98 mL之吡啶溶解於10.0 mL之乙酸乙酯中。在0℃下向所得溶液中緩慢添加0.77 mL之苯基氯甲酸酯，且將溶液在室溫下攪拌3小時。將所得反應混合物濃縮，且隨後添加乙酸乙酯，將反應混合物用1 N鹽酸溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到1.4 g之呈黃色固體狀之標題化合物(產率：86.1%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 7.81(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.56(s, 1H)
步驟2：N -((5-溴噻吩-2-基)甲基)肼甲醯胺
將1.4 g之步驟1中製備之((5-溴噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸苯酯及480.0 mg之水合肼溶解於4.0 mL之四氫呋喃及4.0 mL之乙醇中，且將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將由此獲得之反應混合物濃縮，且隨後用乙酸乙酯洗滌，得到890.0 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：79.3%)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400MHz) δ 7.34(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.72(s, 1H), 1.24(s, 9H)
步驟3：4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
將890.0 mg之步驟2中製備之N -((5-溴噻吩-2-基)甲基)肼甲醯胺及1.6 g之甲脒乙酸酯溶解於8.9 mL之1-丙醇中，且將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，且隨後添加1.3 mL之乙酸，且在80℃下攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫，向冷卻的反應混合物中添加蒸餾水，且隨後將反應混合物攪拌隔夜。將所得固體過濾且乾燥，得到742.8 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：80.3%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.53(brs, 1H), 7.33(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.08(d, 2H), 3.76(d, 2H), 2.10-2.02(m, 2H), 1.52(s, 9H), 1.03-1.00(m, 12H)
參考實例2. 4-(2-(噻吩-2-基)乙基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
步驟1：(2-(噻吩-2-基)乙基)胺基甲酸苯酯
將1.0 g之2-噻吩乙胺及1.4 mL之吡啶溶解於15.7 mL之乙酸乙酯中。在0℃下向所得溶液中緩慢添加1.1 mL之氯甲酸苯酯，且將溶液在室溫下攪拌3小時。將所得反應混合物濃縮，且隨後添加乙酸乙酯，將反應混合物用1 N鹽酸溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到1.1 g之呈黃色固體狀之標題化合物(產率：56.6%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.26(t, 1H), 7.74(d, 2H), 3.94(s, 6H), 3.80(d, 2H), 2.15-2.04(m, 1H), 1.04(d, 6H)
步驟2：N -(2-(噻吩-2-基)乙基)肼甲醯胺
將1.1 g之步驟1中製備之(2-(噻吩-2-基)乙基)胺基甲酸苯酯及432 uL之水合肼溶解於4.0 mL之四氫呋喃及4.0 mL之乙醇中，且將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將由此獲得之反應混合物濃縮，且隨後用乙酸乙酯洗滌，得到750.0 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：91.0%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.35(t, 1H), 7.80(d, 2H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
步驟3：4-(2-(噻吩-2-基)乙基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
將750.0 mg之步驟2中製備之N -(2-(噻吩-2-基)乙基)肼甲醯胺及1.7 g之甲脒乙酸酯溶解於9.0 mL之1-丙醇中，且將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，且隨後添加1.4 mL之乙酸，且在80℃下攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫，向冷卻的反應混合物中添加蒸餾水，且隨後將反應混合物攪拌隔夜。將所得固體過濾且乾燥，得到569 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：72.0%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.20(s, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.97(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
參考實例3. (Z )-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將1.0 g之(Z )-(3-氟-2-(羥基甲基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯、1.2 g之對甲苯磺醯氯及0.88 mL之三乙胺溶解於10.0 mL之二氯甲烷中，且將溶液在室溫下攪拌24小時。向反應混合物中添加二氯甲烷。將所得反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 2/1)純化，得到953 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：87.4%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.27(t, 1H), 7.79(d, 2H), 4.69-4.64(m, 1H), 3.93(s, 6H), 3.63-3.50(m, 2H), 3.42(s, 3H), 1.32(d, 3H)
參考實例4. (E )-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將1.0 g之(E )-(3-氟-2-(羥基甲基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯、1.2 g之對甲苯磺醯氯及0.88 mL之三乙胺溶解於10.0 mL之二氯甲烷中，且將溶液在室溫下攪拌24小時。向反應混合物中添加二氯甲烷。將所得反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 2/1)純化，得到924 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：84.8%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.61(s, 1H), 7.51(t, 1H), 7.16(s, 1H), 4.69(s, 2H), 4.65-4.60(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.61-3.48(m, 2H), 3.41(s, 3H), 1.31(d, 3H)
參考實例5. (Z )-(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將67.1 mg之參考實例1中製備之4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮及76.9 mg之碳酸鉀溶解於2.0 mL之N ,N -二甲基甲醯胺中。將100.0 mg之參考實例3中製備之(Z )-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯添加至所得溶液中，且隨後將溶液在100℃下攪拌4小時。將由此獲得之反應混合物濃縮，添加二氯甲烷，將經濃縮之反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 2/1)純化，得到70.0 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：60.5%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.64(t, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.16(t, 1H), 4.65-4.59(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.61-3.48(m, 2H), 3.42(s, 3H), 1.32(d, 3H)
參考實例6. (E )-(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將16.0 mg之參考實例1中製備之4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮及15.0 mg之碳酸鉀溶解於0.5 mL之N ,N -二甲基甲醯胺中。將20.0 mg之參考實例4中製備之(E )-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯添加至所得溶液中，且隨後將溶液在90℃下攪拌5小時。將由此獲得之反應混合物濃縮，添加二氯甲烷，將經濃縮之反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到16.0 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：57.7%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.70(d, 1H), 8.46(brs, 1H), 8.40(d, 1H), 8.29(dd, 1H), 7.48-7.45(m, 2H), 7.16(d, 1H), 5.13(s, 2H), 4.70-4.62(m, 1H), 3.63-3.51(m, 2H), 3.43(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.35(d, 3H)
參考實例7. (Z )-(3-氟-2-((5-側氧基-4-(2-(噻吩-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將16.3 mg之參考實例2中製備之4-(2-(噻吩-2-基)乙基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮及23.1 mg之碳酸鉀溶解於0.6 mL之N ,N -二甲基甲醯胺中。將30.0 mg之參考實例3中製備之(Z )-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯添加至所得溶液中，且隨後將溶液在100℃下攪拌4小時。將由此獲得之反應混合物濃縮，添加二氯甲烷，將經濃縮之反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 2/1)純化，得到11.0 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：55.7%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 7.64(t, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.16(t, 1H), 4.65-4.59(m, 1H), 4.42(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.61-3.48(m, 2H), 3.42(s, 3H), 1.32(d, 3H)
參考實例8. (E )-(3-氟-2-((5-側氧基-4-(2-(噻吩-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將16.3 mg之參考實例2中製備之4-(2-(噻吩-2-基)乙基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮及23.1 mg之碳酸鉀溶解於0.6 mL之N ,N -二甲基甲醯胺中。將30.0 mg之參考實例4中製備之(E )-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯添加至所得溶液中，且隨後將溶液在100℃下攪拌4小時。將由此獲得之反應混合物濃縮，添加二氯甲烷，將經濃縮之反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 2/1)純化，得到19.0 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：17.9%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 9.70(d, 1H), 8.46(brs, 1H), 8.40(d, 1H), 8.29(dd, 1H), 7.48-7.45(m, 2H), 7.16(d, 1H), 5.13(s, 2H), 4.70-4.62(m, 1H), 3.63-3.51(m, 2H), 3.43(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.35(d, 3H)
參考實例9. 3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑
步驟1：(E )-4-溴-N -((二甲基胺基)亞甲基)苯甲醯胺
將2.0 g之4-溴苯甲醯胺與5.4 g之N ,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛之反應混合物在90℃下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，且向其中添加30.0 mL之二乙醚，得到固體。將所得固體過濾且乾燥，得到1.89 g之呈黃色固體狀之標題化合物(產率：74.1%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.26(t, 1H), 7.74(d, 2H), 3.94(s, 6H), 3.80(d, 2H), 2.15-2.04(m, 1H), 1.04(d, 6H)
步驟2：3-(4-溴苯基)-1H -1,2,4-三唑
將1.5 g之步驟1中製備之(E )-4-溴-N -((二甲基胺基)亞甲基)苯甲醯胺及0.3 mL之水合肼溶解於15.0 mL乙酸中，且將所得溶液在90℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後向其中添加30.0 mL二乙醚。將由此獲得之反應混合物在室溫下攪拌1小時。將所得反應混合物在0℃下額外攪拌1小時，得到固體。將所得固體過濾且乾燥，獲得1.57 g之呈黃色固體狀之標題化合物(產率：100.0%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.35(t, 1H), 7.80(d, 2H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
步驟3：3-(4-溴苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑
將1.5 g之步驟2中製備之3-(4-溴苯基)-1H -1,2,4-三唑溶解於5.0 mL之N ,N -二甲基甲醯胺中，且將所得反應混合物冷卻至0℃。向反應混合物中添加0.32 g之氫化鈉，且隨後將反應混合物攪拌30分鐘。向其中添加1.67 g之(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷，且隨後將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，且在室溫下額外再攪拌2小時。在添加蒸餾水後，用二氯甲烷萃取反應混合物。將萃取物經無水硫酸鎂乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 2/1)純化，得到1.1 g之呈白色固體狀之標題化合物(產率：46.4%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.20(s, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.97(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
步驟4：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑
將500.0 mg之步驟3中製備之3-(4-溴苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑、720.0 mg之雙(頻哪醇根基)二硼及420.0 mg之乙酸鉀溶解於10.0 mL之1,4-二噁烷中。向所得溶液中添加103.0 mg之二氯化鈀二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (PdCl2 (dppf))及39.0 mg之1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (dppf)，且將溶液在95℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物濃縮，且隨後添加乙酸乙酯，將反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，獲得黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到403.0 mg之呈黃色固體狀之標題化合物(產率：71.2%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.20(s, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.97(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
參考實例10. 3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑
1.57 g之呈黃色固體狀之標題化合物(產率：75.0%)以與參考實例9相同之方式製備，除了在步驟1中使用2.0 g之3-溴苯甲醯胺代替4-溴苯甲醯胺。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.20(s, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.97(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
參考實例11. 3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑
步驟1：3-溴-N -羥基苯甲脒
將5.0 g之3-溴苯甲腈、4.77 g之羥胺鹽酸鹽及7.28 g之碳酸鈉溶解於60.0 mL之80%乙醇溶液中，且將所得溶液在80℃下回流7小時。將所得反應混合物冷卻至室溫，且隨後在減壓下濃縮，且向經濃縮之反應混合物中添加乙酸乙酯，且用蒸餾水洗滌反應混合物。將由此獲得之有機層經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 3/1)純化，得到4.98 g之呈黃色液體狀之標題化合物(產率：84.3%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.20(s, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.97(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
步驟2：3-(3-溴苯基)-1,2,4-噁二唑
將1.0 g之步驟1中製備之3-溴-N-羥基苯甲脒溶解於3.0 mL之原甲酸三乙酯中，且將所得溶液在90℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，且隨後在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 2/1)純化，得到0.52 g之呈白色固體狀之標題化合物(產率：49.7%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.35(t, 1H), 7.80(d, 2H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
步驟3：3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑
將500.0 mg之3-(3-溴苯基)-1,2,4-噁二唑 步驟2中製備之, 1.13 g之雙(頻哪醇根基)二硼及650.0 mg之乙酸鉀溶解於10.0 mL之1,4-二噁烷中，且向所得溶液中添加161.0 mg之二氯化鈀二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (PdCl2 (dppf))及61.0 mg之1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (dppf)，且將溶液在95℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物濃縮，且隨後添加乙酸乙酯，將反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，獲得黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到325.0 mg之呈黃色固體狀之標題化合物(產率：53.8%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.20(s, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.97(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
參考實例12. 5-環丙基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑
步驟1：4-溴-N -羥基苯甲脒
將5.0 g之4-溴苯甲腈、4.77 g之羥胺鹽酸鹽及7.28 g之碳酸鈉溶解於60.0 mL之80%乙醇溶液中，且將所得溶液在80℃下回流7小時。將所得反應混合物冷卻至室溫，且隨後在減壓下濃縮，且向經濃縮之反應混合物中添加乙酸乙酯，且用蒸餾水洗滌反應混合物。將由此獲得之有機層經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 3/1)純化，得到5.06 g之呈黃色液體狀之標題化合物(產率：85.6%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.20(s, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.97(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
步驟2：3-(4-溴苯基)-5-環丙基-1,2,4-噁二唑
將1.0 g之步驟1中製備之4-溴-N -羥基苯甲脒溶解於10.0 mL之二氯甲烷中，且向所得溶液中添加1.65 mL之三乙胺及0.71 mL之環丙烷羰基氯，且將溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮且溶解於甲苯中，且隨後再濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解於10.0 mL之甲苯中，且將所得溶液在100℃下攪拌18小時。將由此獲得之反應混合物冷卻至室溫，且隨後在減壓下濃縮，且向其中添加二氯甲烷，且用蒸餾水洗滌反應混合物。將由此獲得之有機層經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 2/1)純化，得到818.0 mg之呈黃色液體狀之標題化合物(產率：66.4%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.35(t, 1H), 7.80(d, 2H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
步驟3：5-環丙基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑
將500.0 mg之步驟2中製備之3-(4-溴苯基)-5-環丙基-1,2,4-噁二唑、1.13 g之雙(頻哪醇根基)二硼及650.0 mg之乙酸鉀溶解於10.0 mL之1,4-二噁烷中，且向所得溶液中添加161.0 mg之二氯化鈀二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (PdCl2 (dppf))及61.0 mg之1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (dppf)，且將溶液在95℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物濃縮，且隨後添加乙酸乙酯，將反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，獲得黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到403.0 mg之呈黃色固體狀之標題化合物(產率：68.4%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.20(s, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.97(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
參考實例13. 5-環丙基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑
307.0 mg之呈黃色固體狀之標題化合物(產率：70.2%)以與參考實例12相同之方式製備，除了在步驟1中使用5.0 g之3-溴苯甲腈代替4-溴苯甲腈。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.20(s, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.97(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
參考實例14. 5-異丙基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑
486.0 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：75.0%)以與參考實例12相同之方式製備，除了在步驟2中使用0.82 mL之異丁醯氯代替環丙烷羰基氯。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 8.20(s, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.97(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
參考實例15. 5-異丙基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑
325.0 mg之呈黃色固體狀之標題化合物(產率：69.5%)以與參考實例12相同之方式製備，除了在步驟1中使用5.0 g之3-溴苯甲腈代替4-溴苯甲腈，且在步驟2中使用0.82 mL之異丁醯氯代替環丙烷羰基氯。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20(s, 1H), 7.81-7.79(m, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.14(d, 1H), 6.97(d, 1H), 3.96(s, 3H), 3.83(d, 2H), 2.15-2.10(m, 1H), 1.06(d, 6H)
參考實例16. 4-((4-溴噻吩-2-基)甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
步驟1：((4-溴噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸苯酯
將1.0 g之4-溴噻吩-2-基甲基胺及0.98 mL之吡啶溶解於10.0 mL之乙酸乙酯中。在0℃下向所得溶液中緩慢添加0.77 mL之苯基氯甲酸酯，且將溶液在室溫下攪拌3小時。將所得反應混合物濃縮，且隨後添加乙酸乙酯，將反應混合物用1 N鹽酸溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到1.5 g之呈淡黃色固體狀之標題化合物(產率：92.2%)。
步驟2：N -((4-溴噻吩-2-基)甲基)肼甲醯胺
將1.5 g之步驟1中製備之((4-溴噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸苯酯及514.3 mg之水合肼溶解於4.0 mL之四氫呋喃及4.0 mL之乙醇中，且將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將由此獲得之反應混合物濃縮，且隨後用乙酸乙酯洗滌，得到1100 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：91.6%)。
步驟3：4-((4-溴噻吩-2-基)甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
將1100 mg之步驟2中製備之N -((4-溴噻吩-2-基)甲基)肼甲醯胺及2.0 g之甲脒乙酸酯溶解於11.0 mL之1-丙醇中，且將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，且隨後添加1.6 mL之乙酸，且在80℃下攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫，向冷卻的反應混合物中添加蒸餾水，且隨後將反應混合物攪拌隔夜。將所得固體過濾且乾燥，得到846 mg之呈淡黃色固體狀之標題化合物(產率：73.9%)。
參考實例17. (E )-(2-((4-((4-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將846 mg之參考實例16中製備之4-((4-溴噻吩-2-基)甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮及793 mg之碳酸鉀溶解於8.0 mL之N ,N -二甲基甲醯胺中。將 1058 mg之參考實例4中製備之(E )-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯添加至所得溶液中，且隨後將溶液在90℃下攪拌6小時。將由此獲得之反應混合物濃縮，添加二氯甲烷，將經濃縮之反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到745 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：51.2%)。MS (ESI) m/z= 348.1 (M + H)+
參考實例18. 4-((5-溴苯并[b ]噻吩-2-基)甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
步驟1：((5-溴苯并[b ]噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸苯酯
將1.0 g之(5-溴苯并[b ]噻吩-2-基)甲胺及0.67 mL之吡啶溶解於10.0 mL之乙酸乙酯中。在0℃下向所得溶液中緩慢添加711 mg之苯基氯甲酸酯，且將溶液在室溫下攪拌5小時。將所得反應混合物濃縮，且隨後添加乙酸乙酯，將反應混合物用1 N鹽酸溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到0.9 g之呈白色固體狀之標題化合物(產率：60.2%)。
步驟2：N -((5-溴苯并[b ]噻吩-2-基)甲基)肼甲醯胺
將0.9 g之步驟1中製備之((5-溴苯并[b ]噻吩-2-基)甲基)胺基甲酸苯酯及248 mg之水合肼溶解於2.0 mL之四氫呋喃及2.0 mL之乙醇中，且將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將由此獲得之反應混合物濃縮，且隨後用乙酸乙酯洗滌，得到725.0 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：97.4%)。
步驟3：4-((5-溴苯并[b ]噻吩-2-基)甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
將725.0 mg之步驟2中製備之N -((5-溴苯并[b ]噻吩-2-基)甲基)肼甲醯胺及1.0 g之甲脒乙酸酯溶解於5.0 mL之1-丙醇中，且將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，且隨後添加0.7 mL之乙酸，且在80℃下攪拌8小時。將反應混合物冷卻至室溫，向冷卻的反應混合物中添加蒸餾水，且隨後將反應混合物攪拌隔夜。將所得固體過濾且乾燥，得到511 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：68.4%)。
參考實例19. (E )-(2-((4-((5-溴苯并[b ]噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將511 mg之參考實例18中製備之4-((5-溴苯并[b ]噻吩-2-基)甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮及456 mg之碳酸鉀溶解於5.0 mL之N ,N -二甲基甲醯胺中。將442.9 mg之參考實例4中製備之(E )-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯添加至所得溶液中，且隨後將溶液在90℃下攪拌5小時。將由此獲得之反應混合物濃縮，添加二氯甲烷，將經濃縮之反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 2/1)純化，得到403 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：49.1%)。MS (ESI) m/z= 398.1 (M + H)+
參考實例20. 4-(2-(5-溴噻吩-2-基)乙基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
步驟1：(2-(5-溴噻吩-2-基)乙基)胺基甲酸苯酯
將1.0 g之2-(5-溴噻吩-2-基)乙-1-胺及1.4 mL之乙酸乙酯溶解於13.0 mL之乙酸乙酯中。在0℃下向所得溶液中緩慢添加835 mg之苯基氯甲酸酯，且將溶液在室溫下攪拌6小時。將所得反應混合物濃縮，且隨後添加乙酸乙酯，將反應混合物用1 N鹽酸溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到986 mg之呈黃色固體狀之標題化合物(產率：62.5%)。
步驟2：N -(2-(5-溴噻吩-2-基)乙基)肼甲醯胺
將986 mg之步驟1中製備之(2-(5-溴噻吩-2-基)乙基)胺基甲酸苯酯及182 mg之水合肼溶解於4.0 mL之四氫呋喃及4.0 mL之乙醇中，且將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將由此獲得之反應混合物濃縮，且隨後用乙酸乙酯洗滌，得到790 mg之呈灰白色固體狀之標題化合物(產率：98.7%)。
步驟3：4-(2-(5-溴噻吩-2-基)乙基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
將790 mg之步驟2中製備之N -(2-(5-溴噻吩-2-基)乙基)肼甲醯胺及1.2 g之甲脒乙酸酯溶解於8.0 mL之1-丙醇中，且將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，且隨後添加0.8 mL之乙酸，且在80℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫，向冷卻的反應混合物中添加蒸餾水，且隨後將反應混合物攪拌隔夜。將所得固體過濾且乾燥，得到420 mg之呈淡黃色固體狀之標題化合物(產率：51.2%)。
參考實例21. (E )-(2-((4-(2-(5-溴噻吩-2-基)乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將420 mg之參考實例20中製備之4-(2-(5-溴噻吩-2-基)乙基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮及423 mg之碳酸鉀溶解於4.0 mL之N ,N -二甲基甲醯胺中。將342 mg之參考實例4中製備之(E )-(2-(氯甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯添加至所得溶液中，且隨後將溶液在100℃下攪拌6小時。將由此獲得之反應混合物濃縮，添加二氯甲烷，將經濃縮之反應混合物用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 2/1)純化，得到406 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：57.5%)。MS (ESI) m/z= 362.2 (M + H)+
實例1. 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
將30.0 mg之參考實例5中製備之(Z )-(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯溶解於0.9 mL之二氯甲烷中。將0.3 mL之三氟乙酸添加至溶液中，且將溶液在室溫下攪拌4小時。將由此獲得之反應混合物濃縮，添加二氯甲烷，將經濃縮之反應混合物用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，且隨後用無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，獲得黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 10/1)純化，得到27.0 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：85.9%)。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.69(d, 1H), 4.88(s, 2H), 4.64(s, 2H), 3.13(s, 2H)
實例2. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
12.0 mg之標題化合物(產率：86.1%)以與實例1相同之方式製備，除了使用16.0 mg之參考實例6中製備之(E )-(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.97(d, 1H), 5.00(s, 2H), 4.46(d, 2H), 3.67(d, 2H)
實例3. 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(4-胺基苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
步驟1：(Z )-(2-((4-((5-(4-乙醯胺基苯基)噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將50.0 mg之參考實例5中製備之(Z )-(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯及31.0 mg之4-乙醯胺基苯基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸添加至1.0 mL之1,4-二噁烷中。向所得溶液中添加0.4 mL之1 M碳酸鉀及2.5 mg之二氯化鈀二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (PdCl2 (dppf))，且隨後將溶液在95℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將由此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 5/1)純化，得到35.0 mg之呈黃色液體狀之標題化合物(產率：62.3%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.48(d, 2H), 7.24-7.06(m, 3H), 6.96(d, 2H), 5.05(s, 2H), 3.58(d, 2H), 3.36(d, 2H)
步驟2：2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(4-胺基苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
將35.0 mg之步驟1中製備之(Z )-(2-((4-((5-(4-乙醯胺基苯基)噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯溶解於1.0 mL之1,4-二噁烷及0.5 mL之甲醇中，且向其中添加0.14 mL之4 M二噁烷HCl溶液。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物過濾且乾燥，得到12.0 mg之呈白色固體狀之標題化合物(產率：39.5%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.48(d, 2H), 7.24-7.06(m, 3H), 6.96(d, 2H), 5.05(s, 2H), 3.58(d, 2H), 3.36(d, 2H)
實例4. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(二甲基胺基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
步驟1：(E )-(2-((4-((5-(3-(二甲基胺基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將30.0 mg之參考實例6中製備之(E )-(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯及14.4 mg之(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸溶解於0.8 mL之1,4-二噁烷中。向所得溶液中添加0.3 mL之1 M碳酸鉀及1.5 mg之二氯化鈀二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (PdCl2 (dppf))，且將溶液在100℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將由此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 20/1)純化，得到12.0 mg之呈黃色液體狀之標題化合物(產率：83.1%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 11.71(brs, 1H), 7.42(d, 2H), 7.23(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.97(d, 1H), 4.09-4.00(m, 4H), 3.74(d, 2H), 3.15(d, 2H), 2.10-2.04(m, 1H), 1.27(t, 6H), 1.01(d, 6H)
步驟2：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(二甲基胺基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
將12.0 mg之步驟1中製備之(E )-(2-((4-((5-(3-(二甲基胺基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯溶解於2.0 mL之二氯甲烷中，且向其中添加0.1 mL之4 M二噁烷HCl溶液。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且將由此獲得之殘餘物用乙酸乙酯洗滌，且在減壓下濃縮，得到5.1 mg之呈黃色固體狀之標題化合物(產率：48.0%)。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.65-7.60(m, 2H), 7.47(d,1H), 7.19(d,1H), 7.13(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.34(s, 6H)
實例5. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(二甲基胺基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
3.4 mg之標題化合物(產率：38.7%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用21.5 mg之(4-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.83(d, 2H), 7.70(d, 2H), 7.42(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.13(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.49(d, 2H), 3.69(s, 2H)
實例6. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(二甲基胺基)-4-氟苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
3.1 mg之標題化合物(產率：39.0%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用16.0 mg之(3-(二甲基胺基)-4-氟苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.73-7.70(m, 1H), 7.46-7.41(m, 2H), 7.19(d, 1H), 7.14(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.49(d, 2H), 3.69(s, 2H)
實例7.N -4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]苯基甲烷磺醯胺鹽酸鹽
7.1 mg之標題化合物(產率：78.2%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用18.7 mg之(4-(甲基磺醯胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.96(d, 2H), 7.90(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.63(t, 1H), 7.42(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.13(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.25(s, 4H), 1.76(s, 4H)
實例8. 3-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-N -甲基苯磺醯胺鹽酸鹽
10.5 mg之標題化合物(產率：63.4%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.9 mg之N -甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯磺醯胺代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.02(d, 2H), 7.87(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.62(t, 1H), 7.42(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.14(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.49(d, 2H), 3.68(d, 2H), 2.56(s, 3H)
實例9. 4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-N ,N -二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽
5.8 mg之標題化合物(產率：55.1%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用20.0 mg之N ,N -二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯磺醯胺代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.83(dd, 4H), 7.49(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.14(d, 1H), 5.11(s, 2H), 4.49(d, 2H), 3.69(s, 2H), 2.72(s, 6H)
實例10. 4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽
3.2 mg之標題化合物(產率：40.3%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用15.7 mg之(4-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.43(d, 2H), 7.15(d, 1H), 7.09(d, 2H), 6.80(d, 2H), 5.04(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.68(s, 2H)
實例11. 3-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽
10.2 mg之標題化合物(產率：71.2%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用15.7 mg之3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.22(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.53(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.14(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.94(s, 3H), 3.69(s, 2H)
實例12. 4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
9.0 mg之標題化合物(產率：67.9%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用17.3 mg之(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.01(s, 2H), 7.96(t, 1H), 7.54-7.47(m, 3H), 7.20(s, 1H), 7.14(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.69(s, 2H)
實例13. 3-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-5-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
3.0 mg之標題化合物(產率：42.2%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用17.3 mg之(3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.06(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.67(dd, 2H), 7.46(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.16(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.51(d, 2H), 3.98(s, 3H), 3.71(d, 2H)
實例14. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4-二氟苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
12.1 mg之標題化合物(產率：64.3%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用13.8 mg之(3,4-二氟苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.56-7.52(m, 1H), 7.40(s, 1H), 7.33-7.29(m, 2H), 7.15(d, 1H), 7.14(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.49(d, 2H), 3.69(d, 2H)
實例15. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
4.3 mg之標題化合物(產率：35.9%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用18.1 mg之(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.98(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.13-7.04(m, 4H), 6.80(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.89(s, 3H), 3.69(s, 2H)
實例16. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
10.4 mg之標題化合物(產率：64.3%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用15.9 mg之(3,4-二甲氧基苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.20-7.15(m, 4H), 6.98(d, 1H) 5.06(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.88(d, 6H), 3.70(s, 2H)
實例17. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
7.7 mg之標題化合物(產率：59.1%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用18.5 mg之(3,4,5-三甲氧基苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.26(d, 4H), 7.14(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.86(s, 2H), 5.07(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.89(s, 6H), 3.79(s, 3H), 3.69(d, 2H)
實例18. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-4-[(3,5-二甲氧基苯甲基)氧基]-3,5-二甲基苯基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
13.1 mg之標題化合物(產率：57.3%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用27.6 mg之(4-((3,5-二甲氧基苯甲基)氧基)-3,5-二甲基苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.28(s, 2H), 7.20(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.11(s, 1H), 5.06(s, 2H), 4.80(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.80(s, 6H), 3.69(s, 2H), 2.30(s, 6H)
實例19. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
12.7 mg之標題化合物(產率：61.6%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用17.1 mg之(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.53(d,2H), 7.16(d,1H), 7.15(d, 1H), 7.11(s, 1H), 6.98(d, 2H), 5.06(s, 2H), 4.50(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.45(s, 3H)
實例20. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
2.2 mg之標題化合物(產率：28.9%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用16.6 mg之(4-(吡咯啶-1-基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.39-7.32(m, 3H), 7.15(s, 1H), 7.12(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.67(s, 6H), 2.24(s, 4H)
實例21. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
7.7 mg之標題化合物(產率：63.0%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.0 mg之1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)吡咯啶-2-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.66(dd,4H), 7.28(d,1H), 7.15(d, 1H), 7.15(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.96(t, 2H), 3.69(s, 2H), 2.63(t, 2H), 2.21(t, 2H)
實例22. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
5.0 mg之標題化合物(產率：28.3%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用33.9 mg之4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.53(d, 2H), 7.16(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.09-7.02(m, 1H), 5.03(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.47(s, 4H), 3.39(s, 4H)
實例23. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
4.3 mg之標題化合物(產率：44.9%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用33.9 mg之4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.32-7.12(m, 5H), 7.10(d, 1H), 7.01(s, 1H), 5.06(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.49(s, 4H), 3.34(s, 4H)
實例24. 4-(5-[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
6.0 mg之標題化合物(產率：48.2%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用28.8 mg之1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.78(d, 2H), 7.61(d, 2H), 7.37(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.14(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.49(d, 2H), 4.01(d, 4H), 3.69(d, 4H), 3.61(t, 2H)
實例25. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(四氫-2H -哌喃-4-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
2.0 mg之標題化合物(產率：28.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.1 mg之4,4,5,5-四甲基-2-(4-(四氫-2H -哌喃-4-基)苯基)-1,3,2-二氧硼㖦代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.55(d, 2H), 7.29(d, 2H), 7.24(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.49(d, 2H), 4.06(d, 2H), 3.68(s, 2H), 3.57(t, 2H), 2.81(m, 1H), 1.80(s, 4H)
實例26. 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
步驟1：(Z )-(3-氟-2-((4-((5-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將30.0 mg之參考實例5中製備之(Z )-(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯及27.7 mg之(N-嗎啉基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲酮溶解於0.8 mL之1,4-二噁烷中。向所得溶液中添加0.3 mL之1 M碳酸鉀及1.5 mg之二氯化鈀二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (PdCl2 (dppf))，且隨後將溶液在100℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將由此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 20/1)純化，得到15.7 mg之呈黃色液體狀之標題化合物(產率：83.1%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 11.71(brs, 1H), 7.42(d, 2H), 7.23(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.97(d, 1H), 4.09-4.00(m, 4H), 3.74(d, 2H), 3.15(d, 2H), 2.10-2.04(m, 1H), 1.27(t, 6H), 1.01(d, 6H)
步驟2：2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
將15.7mg之步驟1中製備之(Z )-(3-氟-2-((4-((5-(4-(嗎啉-4-羰基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯溶解於2.0 mL之二氯甲烷中，添加0.1 mL之4 M二噁烷HCl溶液，將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且將由此獲得之殘餘物用乙酸乙酯洗滌，且在減壓下濃縮，得到6.3 mg之呈黃色材料狀之標題化合物(產率：45.3%)。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.72(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.39(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.07(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.66(s, 2H), 3.76(s, 6H), 3.57(s, 2H), 3.50(s, 2H)
實例27. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
7.1 mg之標題化合物(產率：47.1%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用27.7 mg之(N-嗎啉基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.46(d, 2H), 7.38(d, 1H), 7.16(s, 1H), 7.12(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.75(s, 6H), 3.67(s, 2H), 3.50(s, 2H)
實例28. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
2.2 mg之標題化合物(產率：31.3%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用29.4 mg之1-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)磺醯基)吡咯啶代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400MHz) δ 8.22(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.14(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.76(s, 4H), 3.67(s, 2H)
實例29. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
6.8 mg之標題化合物(產率：55.2%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用30.8 mg之4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)磺醯基)嗎啉代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.02(s, 1H), 7.88(d, 2H), 7.80(d, 2H), 7.51(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.15(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.73(s, 4H), 3.70(d, 2H), 3.01(s, 4H)
實例30. 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
步驟1：(Z )-(3-氟-2-((5-側氧基-4-((5-(4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將30.0 mg之參考實例5中製備之(Z )-(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯及35.0 mg之參考實例9中製備之3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑溶解於0.8 mL之1,4-二噁烷中。向所得溶液中添加0.3 mL之1 M碳酸鉀及1.5 mg之二氯化鈀二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (PdCl2 (dppf))，且將溶液在100℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將由此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 20/1)純化，得到13.4 mg之呈黃色液體狀之標題化合物(產率：26.8%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 11.71(brs, 1H), 7.42(d, 2H), 7.23(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.97(d, 1H), 4.09-4.00(m, 4H), 3.74(d, 2H), 3.15(d, 2H), 2.10-2.04(m, 1H), 1.27(t, 6H), 1.01(d, 6H)
步驟 2：2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
將9.3 mg之步驟1中製備之(Z )-(3-氟-2-((5-側氧基-4-((5-(4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑-3-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯溶解於1.0 mL之二氯甲烷中，且向其中添加0.1 mL之三氟乙酸。將溶液在室溫下攪拌4小時。將藉由在減壓下濃縮獲得之殘餘物溶解於二氯甲烷中，且將由此獲得之溶液用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 10/1)純化，得到5.1 mg之呈黃色液體狀之標題化合物(產率：85.7%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.04(d, 2H), 7.98(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.38(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.04(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.57(s, 2H), 3.51(s, 2H)
實例31. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
步驟1：(E)-(3-氟-2-((5-側氧基-4-((5-(4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將30.0 mg之參考實例6中製備之(E)-(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯及35.0 mg之參考實例9中製備之3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑溶解於0.8 mL之1,4-二噁烷中。向所得溶液中添加0.3 mL之1 M碳酸鉀及1.5 mg之二氯化鈀二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (PdCl2 (dppf))，且將溶液在100℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將由此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 20/1)純化，得到30.0 mg之呈黃色液體狀之標題化合物(產率：70.1%)。
步驟2：2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
將30 mg之步驟1中製備之(E)-(3-氟-2-((5-側氧基-4-((5-(4-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)噻吩-2-基)甲基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯溶解於1.0 mL之二氯甲烷中，且向其中添加0.1 mL之三氟乙酸。將溶液在室溫下攪拌4小時。將藉由在減壓下濃縮獲得之殘餘物溶解於二氯甲烷中，且將由此獲得之溶液用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 10/1)純化，得到2.0 mg之呈黃色液體狀之標題化合物(產率：10.3%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.41(s, 1H), 8.04(d, 2H), 7.99(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.38(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.13(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.68(s, 2H)
實例32. 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
10.0 mg之標題化合物(產率：62.2%)以與實例30相同之方式製備，除了在步驟1中使用35.0 mg之參考實例10中製備之3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.43(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.70(d, 1H), 7.51(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.02(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.57(s, 2H), 3.49(d, 2H)
實例33. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
4.1 mg之標題化合物(產率：38.9%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用35.0 mg之參考實例10中製備之3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -1,2,4-三唑代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.45(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.70(d, 1H), 7.52(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.13(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.68(s, 2H)
實例34. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
15.4 mg之標題化合物(產率：63.6%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用23.7 mg之參考實例11中製備之3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00-7.96(m, 2H), 7.89(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H)
實例35. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
2.9 mg之標題化合物(產率：42.0%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用23.7 mg之參考實例12中製備之5-環丙基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.03-7.99(m, 3H), 7.74(d, 2H), 7.41(d, 1H), 7.17(s,1H), 7.12(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.66(s, 2H), 2.33(s, 1H), 1.32-1.26(m, 4H)
實例36. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
6.5 mg之標題化合物(產率：47.4%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用27.7 mg之參考實例13中製備之5-環丙基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.21(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.94(d, 1H), 7.77(d, 1H), 7.54(t, 1H), 7.38(d, 1H), 7.18(s,1H), 7.13(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.68(s, 2H)
實例37. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-4-[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
9.2 mg之標題化合物(產率：55.3%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用27.4 mg之參考實例14中製備之5-異丙基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.07(d, 2H), 7.99(s, 1H), 7.75(d, 2H), 7.41(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.12(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.35(s, 1H)
實例38. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-3-[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
2.2 mg之標題化合物(產率：30.7%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用27.4 mg之參考實例15中製備之5-異丙基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.25(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.55(t, 1H), 7.39(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.12(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.35(s, 1H)
實例39. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
4.4 mg之標題化合物(產率：57.1%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用23.7 mg之3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,5-噁二唑代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.79(d, 2H), 7.71(d, 2H), 7.40(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.12(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.67(s, 2H)
實例40. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
3.0 mg之標題化合物(產率：37.2%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用23.6 mg之3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)異噁唑代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.74(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.91(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.41(d, 1H), 7.18(d, 1H), 7.15(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.49(d, 2H), 3.69(s, 2H)
實例41.N -4-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]吡啶-2-基乙醯胺鹽酸鹽
2.2 mg之標題化合物(產率：7.2%)以與實例26相同之方式製備，除了在步驟1中使用45.0 mg之N -(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺代替(N-嗎啉基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲酮，且在步驟2中使用1.0 mL之1,4-二噁烷及0.5 mL之甲醇代替二氯甲烷溶解。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 10.89(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.23(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.14(s, 2H), 7.66(d, 1H), 7.44(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.15(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.54(d, 2H), 3.66(d, 2H), 2.14(s, 3H)
實例42. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
7.5 mg之標題化合物(產率：53.9%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用21.6 mg之(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.23(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.36-7.31(m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.13(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.69(s, 2H)
實例43. 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-N -第三丁基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽
11.7 mg之標題化合物(產率：59.2%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.5 mg之N -(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-3-磺醯胺代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.07(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.15(d, 1H), 5.14(s, 2H), 4.49(d, 2H), 3.69(d, 2H), 1.25(s, 9H)
實例44. 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
6.7 mg之標題化合物(產率：48.7%)以與實例26相同之方式製備，除了在步驟1中使用13.3 mg之(6-甲氧基吡啶-3-基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(N-嗎啉基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲酮。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.49(s, 1H), 8.29(m, 1H), 8.00(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.19(s, 1H), 7.08(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.10(s, 3H), 3.68(s, 2H)
實例45. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
6.7 mg之標題化合物(產率：53.7%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.5 mg之(6-甲氧基吡啶-3-基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.50(s, 1H), 8.34(d, 1H), 7.99(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.19(s, 1H), 7.12(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.47(s, 2H), 4.12(s, 3H), 3.67(d, 2H)
實例46. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
8.9 mg之標題化合物(產率：66.4%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用21.9 mg之2-(甲硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.79(d, 1H), 8.33(dd, 1H), 8.02(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.14(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.49(d, 2H), 3.68(d, 2H), 2.77(s, 3H)
實例47. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
3.1 mg之標題化合物(產率：45.0%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用19.3 mg之(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.26-7.03(m, 6H), 6.76(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.70(s, 2H)
實例48. 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
3.1 mg之標題化合物(產率：35.0%)以與實例26相同之方式製備，除了在步驟1中使用23.8 mg之(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(N-嗎啉基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲酮。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.97(s, 1H), 8.24(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.08(d, 1H), 5.13(s, 2H), 4.67(s, 2H), 3.57(s, 2H)
實例49. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
5.2 mg之標題化合物(產率：52.1%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用23.8 mg之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.91(s, 1H), 8.23(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.13(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.67(s, 2H)
實例50. 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]吡啶-2-甲腈鹽酸鹽
3.2 mg之標題化合物(產率：41.6%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用20.1 mg之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)2-氰基吡啶代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.42 (d,2H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (d,2H), 6.80 (d, 2H), 5.04(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.68(s, 2H)
實例51. 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
3.1 mg之標題化合物(產率：11.7%)以與實例26相同之方式製備，除了在步驟1中使用35.0 mg之6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(N-嗎啉基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲酮。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.36(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.21-7.05(m, 2H), 6.89(d, 1H), 6.86(d, 1H), 5.12-4.92(d, 2H), 4.80-4.53(d, 2H), 3.85-3.75(m, 4H), 3.53(m, 4H), 3.20(d, 2H)
實例52. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
9.6 mg之標題化合物(產率：70.0%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.1 mg之2-(哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.22(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.46(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.14(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.76(s, 4H), 3.67(s, 2H)
實例53. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-2-[(2-甲氧基乙基)胺基]嘧啶-5-基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
4.5 mg之標題化合物(產率：49.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.3 mg之N -(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2-胺代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.76(s, 2H), 8.00(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.14(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.49(d, 2H), 3.73-3.62(m, 6H), 3.40(s, 3H)
實例54. 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]嘧啶-2-甲腈鹽酸鹽
2.6 mg之標題化合物(產率：35.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用18.2 mg之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2-甲腈代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.16(s, 2H), 8.02(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.14(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.69(s, 2H)
實例55. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
5.2 mg之標題化合物(產率：57.5%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用21.7 mg之N ,N -二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2-胺代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.75(s, 2H), 7.99(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.31(s, 6H)
實例56. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
4.4 mg之標題化合物(產率：56.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用14.8 mg之(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.79(s, 2H), 7.99(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H), 2.58(s, 3H)
實例57. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
2.1 mg之標題化合物(產率：29.1%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用18.2 mg之4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2-基)嗎啉代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.62(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.14(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.83(d, 4H), 3.78(d, 4H), 3.68(s, 2H)
實例58. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
5.0 mg之標題化合物(產率：64.4%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用19.5 mg之1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.13(d, 1H), 7.07(s, 2H), 6.09(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.47(s, 2H), 4.01(d, 1H), 3.80(d, 1H), 3.71(s, 1H), 3.66(s, 2H), 3.40(s, 1H), 3.00(s, 3H), 2.89(s, 2H)
實例59. 4-[[5-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H -吡啶-4-基)-2-噻吩基]甲基]-2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-1,2,4-三唑-3-酮
25.0 mg之標題化合物(產率：98.1%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用36.5 mg之1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H -吡啶-1-基]乙酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.39(s, 1H), 6.94(d, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.68(d, 1H), 6.05(d, 1H), 4.91(d, 2H), 4.38(d, 2H), 4.21(d, 1H), 4.11(d, 1H), 3.79(t, 1H), 3.64(t, 1H), 3.37(d, 2H), 2.55(d, 2H), 2.14(d, 3H)
實例60. 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
3.1 mg之標題化合物(產率：27.4%)以與實例26相同之方式製備，除了在步驟1中使用28.0 mg之3,4-(亞甲二氧基)苯基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(N-嗎啉基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲酮。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.48(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.98(m, 4H), 6.77(d, 1H), 5.96(s, 2H), 4.92(s, 2H), 4.70(d, 2H), 3.58(d, 2H)
實例61. 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
3.1 mg之標題化合物(產率：10.5%)以與實例26相同之方式製備，除了在步驟1中使用42.0 mg之苯并[c ][1,2,5]噁二唑-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替(N-嗎啉基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲酮。MS (ESI) m/z= 387.1 (M + H)+
實例62. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1,3-苯并噁唑-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
6.7 mg之標題化合物(產率：53.5%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用14.2 mg之苯并[d ]噁唑-5-基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.55(s, 2H), 7.21(s,2H), 7.15(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.05(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.70(s, 2H)
實例63. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1H -吲唑-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
2.4 mg之標題化合物(產率：32.9%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用21.3 mg之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H -吲唑代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.10(s, 1H), 8.00(s, 2H), 7.70(d, 1H), 7.58(d, 1H), 7.28(s, 1H), 7.15(s, 1H), 7.14(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.68(s, 2H)
實例64. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
7.0 mg之標題化合物(產率：56.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用23.0 mg之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻唑并[5,4-b ]吡啶代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.44(s, 1H), 8.95(d, 1H), 8.60(d, 1H), 8.03(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.25(d, 1H), 7.14(d, 1H), 5.13(s, 2H), 4.50(d, 2H), 3.69(s, 2H)
實例65. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
12.0 mg之標題化合物(產率：66.4%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用21.3 mg之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.83(s, 1H), 8.67(s, 2H), 8.02(s, 1H), 7.76(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.14(d, 1H), 6.89(s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.70(s, 2H)
實例66. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
7.0 mg之標題化合物(產率：57.5%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用21.4 mg之7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.02(s, 2H), 8.15(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.86(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.13(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.69(s, 2H)
實例67. 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮鹽酸鹽
7.2 mg之標題化合物(產率：55.4%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.6 mg之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異吲哚啉-1-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.98(d,1H), 7.89(d,1H), 7.62(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.17(d,1H), 7.14(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.50(d, 2H), 3.69(s, 2H)
實例68. 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮鹽酸鹽
6.0 mg之標題化合物(產率：46.5%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.6 mg之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異吲哚啉-1-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.84(s,1H), 7.79(dd, 2H), 7.45(d, 1H), 7.19(d, 1H), 7.15(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.50(d, 4H), 3.69(s, 2H)
實例69. 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,3-二氫-2H -吲哚-2-酮鹽酸鹽
3.2 mg之標題化合物(產率：26.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.6 mg之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ7.98 (s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.51-7.45(m, 2H), 7.18(d,1H), 7.14(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.91(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.57(s, 2H)
實例70. 5-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-7-氟-異吲哚-1-酮鹽酸鹽
4.5 mg之標題化合物(產率：46.6%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.2 mg之7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異吲哚啉-1-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.02(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.19(s, 1H), 7.14(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.49(s, 4H), 3.69(s, 2H)
實例71. 5-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-7-氟-吲哚啉-2-酮鹽酸鹽
4.5 mg之標題化合物(產率：12.2%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.0 mg之7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吲哚啉-2-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。MS (ESI) m/z= 418.1 (M + H)+
實例72. 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,3-苯并噁唑-2(3H )-酮鹽酸鹽
2.5 mg之標題化合物(產率：27.3%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.8 mg之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并[d ]噁唑-2(3H )-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.24(d, 2H), 7.15(d, 1H), 7.14(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.49(d, 2H), 3.68(s, 2H)
實例73. 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1-甲基-1,3-二氫-2H -吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
4.9 mg之標題化合物(產率：54.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用23.9 mg之1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3-二氫-2H -吡咯并[2,3-b ]吡啶-2-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.38(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.14(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.29(s, 3H)
實例74. 7-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H )-酮鹽酸鹽
4.2 mg之標題化合物(產率：47.5%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用23.8 mg之7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H )-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.13(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.36-7.32(m, 2H), 7.15(d, 1H), 7.13(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.67(s, 2H), 3.52(t, 2H), 3.00(t, 2H)
實例75. 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽
5.2 mg之標題化合物(產率：43.0%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用23.8 mg之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.21(d, 1H), 7.14(d,1H), 7.11(d, 1H), 6.89(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.50(d, 2H), 3.69(s, 2H), 3.00(t, 2H), 2.60(t, 2H)
實例76. 6-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽
5.9 mg之標題化合物(產率：46.6%)以與實例26相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.0 mg之8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮代替(N-嗎啉基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲酮。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.30(s, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.08(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.66(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.00(t, 2H), 2.58(m, 2H), 2.29(s, 3H)
實例77. 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽
4.7 mg之標題化合物(產率：49.0%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.0 mg之8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.28(s, 2H), 7.19(s, 1H), 7.13(d, 1H), 7.09(s, 1H), 5.04(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H), 2.96(t, 2H), 2.57(t, 2H), 2.27(s, 3H)
實例78. 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-1H -喹啉-2-酮
7.0 mg之標題化合物(產率：24.7%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用41.4 mg之8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H -喹啉-2-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.11-7.08(m, 2H), 7.13(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.95(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.62(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.68(d, 2H)
實例79. 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽
7.4 mg之標題化合物(產率：61.0%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用21.3 mg之1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.24(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.13(d, 2H), 5.06(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H), 2.95(s, 2H), 2.65(s, 2H)
實例80. 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-氟-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
16.2 mg之標題化合物(產率：83.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用42.3 mg之8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ7.59 (s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.96(s, 2H), 4.40(d, 2H), 3.40(d, 2H), 3.04(t, 2H), 2.69(t, 2H)
實例81. 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
13.1 mg之標題化合物(產率：79.1%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用30.0 mg之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.07(t, 2H), 2.64(t, 2H)
實例82. 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-氟喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽
6.8 mg之標題化合物(產率：71.6%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.2 mg之8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)喹啉-2(1H )-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.26(d, 1H), 7.14(d, 2H), 7.12(d, 1H), 6.86(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.63(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H)
實例83. 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-4-(三氟甲基)-1H -喹啉-2-酮
6.8 mg之標題化合物(產率：49.6%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用41.4 mg之8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4-(三氟甲基)-1H -喹啉-2-酮代替參考實例9中製備之化合物。MS (ESI) m/z= 494.1 (M + H)+
實例84. 7-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽
5.0 mg之標題化合物(產率：58.2%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.0 mg之7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.95(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.29(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.05(d, 1H), 7.00(d, 2H), 5.05(d, 2H), 4.46(s, 2H), 3.67(s, 2H), 2.32(s, 2H)
實例85. 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-4H -1,4-苯并噻嗪-3-酮鹽酸鹽
7.0 mg之標題化合物(產率：56.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.4 mg之7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4H -1,4-苯并噻嗪-3-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。MS (ESI) m/z= 432.1 (M + H)+
實例86. 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-4-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽
16.0 mg之標題化合物(產率：72.7%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用18.0 mg之(4-甲基-3-側氧基-1,4-苯并噁嗪-7-基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.24-7.22(m, 2H), 7.15(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.11(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.64(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.37(s, 3H)
實例87. 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-2,2-二甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮
9.0 mg之標題化合物(產率：50.1%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用44.0 mg之2,2-二甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.18(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.17-7.10(m, 3H), 7.02(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.68(d, 1H), 4.96(s, 2H), 4.40(d, 2H), 3.38(s, 2H), 1.55(s, 6H)
實例88. 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮
2.0 mg之標題化合物(產率：8.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用41.7 mg之8-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.43(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.23(d, 2H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.69(d, 1H), 4.96(s, 2H), 4.40(d, 2H), 3.37(d, 2H), 2.99(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.25(s, 3H)
實例89. 6-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽
4.8 mg之標題化合物(產率：43.1%)以與實例26相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.0 mg之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮代替(N-嗎啉基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲酮。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.18-7.10(m, 4H), 7.07(d, 1H), 6.98(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.66(s, 2H), 4.61(s, 2H), 3.56(s, 2H)
實例90. 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽
4.0 mg之標題化合物(產率：57.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.0 mg之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.23-7.15(m, 2H), 7.13(d, 1H), 7.11(s, 2H), 6.96(d, 1H), 5.04(s, 2H), 4.59(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H)
實例91. 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-甲基-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽
5.2 mg之標題化合物(產率：45.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用20.1 mg之8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.10(d, 2H), 6.97(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.62(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.69(s, 2H), 2.25(s, 3H)
實例92. 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-5-甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽
12.0 mg之標題化合物(產率：56.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.2 mg之5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.13(d, 1H), 7.12(s, 1H), 6.96(d, 1H), 6.85(d, 2H), 5.06(s, 2H), 4.55(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H), 2.24(s, 3H)
實例93. 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-7-氟-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽
2.3 mg之標題化合物(產率：36.3%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.6 mg之7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.23-7.18(m, 3H), 7.12(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.90(d, 1H), 5.04(s, 2H), 4.59(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H)
實例94. 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-氟-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽
13.0 mg之標題化合物(產率：70.3%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.6 mg之8-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96(d, 1H), 7.23-7.03(m, 4H), 6.93(d, 1H), 5.04(d, 2H), 4.66(d, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H)
實例95. 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-5-氯-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽
24.6 mg之標題化合物(產率：55.6%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用27.0 mg之5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.17(1H, s), 7.20(1H, d), 7.15-7.12(2H, m), 7.08(1H, d), 7.04(1H, d), 5.01(2H, s), 4.64(2H, s), 4.42(2H, s), 3.46(2H, s)
實例96. 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-4-甲基-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽
11.0 mg之標題化合物(產率：65.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.2 mg之4-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.28(d, 2H), 7.15(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.02(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.65(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.42(s, 3H)
實例97. 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-2-甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽
7.0 mg之標題化合物(產率：46.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.2 mg之2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.24-6.67(m, 6H), 5.05(s, 2H), 4.67(s, 1H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.32(s, 3H)
實例98. 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-2,2-二甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮
22.0 mg之標題化合物(產率：93.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用44.1 mg之2,2-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪-3(4H )-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.22-7.02(m, 5H), 6.94(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.66(s, 2H), 1.49(s, 6H)
實例99. 7-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽
3.5 mg之標題化合物(產率：39.1%)以與實例26相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.2 mg之7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,4-二氫-2H -苯并[d ][1,3]噁嗪-2-酮代替(N-嗎啉基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)甲酮。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.30(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.17-7.11(m, 2H), 7.07(d, 1H), 5.34(s, 2H), 5.07(s, 2H), 4.66(s, 2H), 3.56(s, 2H)
實例100. 7-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽
2.6 mg之標題化合物(產率：44.9%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.2 mg之7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,4-二氫-2H -苯并[d ][1,3]噁嗪-2-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.28(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.12(d, 2H), 7.11(d, 1H), 5.32(s, 2H), 5.06(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.67(s, 2H)
實例101. 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽
6.0 mg之標題化合物(產率：56.6%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.0 mg之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,4-二氫-2H -苯并[d ][1,3]噁嗪-2-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.12(d, 1H), 6.91(d, 1H), 5.35(s, 2H), 5.06(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.69(s, 2H)
實例102. 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-5-甲基-1,4-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮
9.5 mg之標題化合物(產率：29.5%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用42.0 mg之5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,4-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.95(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.63(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.70(d, 2H), 2.51(s, 3H)
實例103. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
8.7 mg之標題化合物(產率：66.6%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.0 mg之4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。MS (ESI) m/z= 416.2 (M + H)+
實例104. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(1-甲基-3,4-二氫-2H -喹喏啉-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
22.2 mg之標題化合物(產率：86.1%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用39.8 mg之4-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H -喹喏啉代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.40(s, 1H), 6.96(s, 1H), 6.87(dd, 1H), 6.69(d, 1H), 6.66(d, 1H), 6.51(d, 1H), 4.92(s, 2H), 4.39(d, 2H), 3.49(t, 2H), 3.38(d, 2H), 3.30(t, 2H), 2.89(s, 3H)
實例105. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
17.5 mg之標題化合物(產率：66.3%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用37.9 mg之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-2H -苯并[b ][1,4]噁嗪代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.95(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.06(s, 1H), 6.85(d, 1H), 6.80(dd, 1H), 6.67(d, 1H), 5.02(s, 2H), 4.61(s, 2H), 4.48(d, 2H), 4.20(t, 2H), 3.67(d, 2H), 3.36(t, 2H)
實例106. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(5-氟-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
16.7 mg之標題化合物(產率：53.0%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用40.6 mg之5-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.41(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.58(d, 1H), 4.96(s, 2H), 4.39(d, 2H), 4.30(t, 2H), 3.47(t, 2H), 3.37(s, 2H)
實例107. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(7-氟-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
17.0 mg之標題化合物(產率：84.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用40.6 mg之7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.41(s, 1H), 7.16(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.59(s, 1H), 4.95(s, 2H), 4.39(d, 2H), 4.27(t, 2H), 3.41(t, 2H), 3.37(s, 2H)
實例108. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(5-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
20.1 mg之標題化合物(產率：86.0%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用40.0 mg之5-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.43(s, 1H), 7.01(d, 1H), 6.79(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.69(d, 1H), 4.96(s, 2H), 4.39(d, 2H), 4.25(t, 2H), 3.51(t, 2H), 3.37(s, 2H)
實例109. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4-二氫-2H -𠳭烯-6-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
5.3 mg之標題化合物(產率：49.2%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.9 mg之2-(𠳭烷-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.28(d, 2H), 7.14(d, 1H), 7.10(dd, 2H), 6.74(d, 1H), 5.04(s, 2H), 4.49(d, 2H), 4.19(t, 2H), 3.68(d, 2H), 2.82(t, 3H) 2.03(m, 2H)
實例110. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
3.2 mg之標題化合物(產率：38.2%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.4 mg之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫喹啉代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.60(s, 2H), 7.36(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.68(s,2H), 3.54(t, 2H), 3.00(t, 2H), 2.17(m, 2H)
實例111. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-3-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
23.0 mg之標題化合物(產率：92.7%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用37.8 mg之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,4-四氫-1,8-㖠啶代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.13(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.69(s, 2H), 3.51(t, 2H), 2.89(t, 2H), 1.98(m, 2H)
實例112. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(甲基胺基)喹唑啉-6-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
6.7 mg之標題化合物(產率：52.9%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.9 mg之N -甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)喹唑啉-2-胺代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.71(d, 2H), 7.32(d, 1H), 7.24(m, 1H), 7.16(d, 1H), 7.14(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.07(s, 2H)
實例113. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(喹啉-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
7.4 mg之標題化合物(產率：59.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.2 mg之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)喹啉代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.38(d, 1H), 9.27(s, 1H), 8.25(dd, 2H), 8.12-8.03(m, 3H), 7.36(s, 2H), 7.14(d, 1H), 5.19(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.70(s, 2H)
實例114. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(異喹啉-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
4.9 mg之標題化合物(產率：51.6%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.2 mg之5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異喹啉代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.75(s, 2H), 7.99(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.35(s, 3H)
實例115. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
11.9 mg之標題化合物(產率：64.9%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用21.3 mg之3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.93(d, 1H), 8.51(s, 1H), 8.01(d, 2H), 7.67(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.14(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.70(s, 2H)
實例116. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(E )-2-(4-羥基苯基)乙烯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
7.2 mg之標題化合物(產率：41.4%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.0 mg之乙酸(E )-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)乙烯基)苯酯代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.95(s, 1H), 7.32(d, 2H), 7.12(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.01(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.82-6.78(m, 1H), 6.75(d, 2H), 5.01(d, 2H), 4.47(d, 2H), 3.66(d, 2H)
實例117. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(E )-2-(4-氟苯基)乙烯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
8.2 mg之標題化合物(產率：67.3%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用14.0 mg之反式-2-(4-氟苯基)乙烯基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.50(dd, 2H), 7.22(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.09-7.01(m, 5H), 5.03(s, 2H), 4.48-4.46(m, 2H), 3.67-3.66(m, 2H)
實例118. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(E )-2-(3-氟苯基)乙烯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
6.6 mg之標題化合物(產率：50.6%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用14.0 mg之反式-2-(3-氟苯基)乙烯基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.34-7.26(m, 4H), 7.23(s, 1H), 7.06-7.03(m, 2H), 6.98(d, 1H), 6.97(t, 1H), 5.04(s, 2H), 4.47(d, 2H), 3.67(s, 2H)
實例119. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[(E )-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
16.9 mg之標題化合物(產率：71.0%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用15.0 mg之[(E )-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.16(s, 1H), 7.78(d, 2H), 7.70(d, 2H), 7.59(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.11(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.02(d, 1H), 5.00(s, 2H), 4.44(s, 2H), 3.46(s, 2H)
實例120. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-[4-(二甲基胺基)苯基]乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
10.2 mg之標題化合物(產率：79.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用18.0 mg之N,N -二甲基-4-[(E )-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)乙烯基]苯胺代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.86(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.16(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.78(t, 1H), 6.70(dd, 2H), 6.46(s, 1H), 4.99(s, 2H), 4.41(d, 2H), 3.38(d, 2H)
實例121. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[(E )-2-(3-噻吩基)乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
17.8 mg之標題化合物(產率：82.2%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用16.0 mg之4,4,5,5-四甲基-2-[(E )-2-(3-噻吩基)乙烯基]-1,3,2-二氧硼㖦代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.14(s, 1H), 7.57-7.55(m, 2H), 7.44(d, 1H), 7.24(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.03(dd, 2H), 6.92(d, 1H), 4.96(s, 2H), 4.43(d, 2H), 3.46(s, 2H)
實例122. 6-[(E )-2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙烯基]-3H -噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽
4.1 mg之標題化合物(產率：77.7%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用19.0 mg之6-[(E )-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)乙烯基]-3H -噁唑并[4,5-b ]吡啶-2-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.08(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.92(d, 1H), 5.03(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.67(s, 2H)
實例123. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[(E )-2-(3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
16.3 mg之標題化合物(產率：11.8%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用19.0 mg之3-甲基-6-[(E )-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)乙烯基]咪唑并[4,5-b ]吡啶代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.97(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.13-7.10(m, 3H), 5.00(s, 2H), 4.44(s, 2H), 3.91(s, 3H), 3.47(d, 2H)
實例124. 7-[(E )-2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙烯基]-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮鹽酸鹽
6.2 mg之標題化合物(產率：58.5%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用30.0 mg之7-[(E )-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)乙烯基]-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-2-酮代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.37(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.09(dd, 2H), 6.89(d, 1H), 5.00(s, 2H), 4.48(d, 2H), 4.09(dd, 2H), 3.68(s, 2H)
實例125. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(3-胺基苯基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
步驟1：(E )-(2-((4-((5-((3-胺基苯基)乙炔基)噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將25.0 mg之參考實例6中製備之(E )-(2-((4-((5-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯、16.0 uL之3-乙炔基苯胺、3.0 mg之肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3 )4 )及1.0 mg之碘化銅(I) (CuI)溶解於0.5 mL之N ,N -二甲基甲醯胺中。向所得溶液中添加23.0 uL之三乙胺，且隨後將溶液在100℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將由此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：正己烷/乙酸乙酯= 1/1)純化，得到12.0 mg之呈黃色液體狀之標題化合物(產率：83.1%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400MHz) δ 11.71(brs, 1H), 7.42(d, 2H), 7.23(d, 1H), 7.13(d, 1H), 6.97(d, 1H), 4.09-4.00(m, 4H), 3.74(d, 2H), 3.15(d, 2H), 2.10-2.04(m, 1H), 1.27(t, 6H), 1.01(d, 6H)
步驟2：2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(3-胺基苯基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
將12.0 mg之步驟1中製備之(E )-(2-((4-((5-((3-胺基苯基)乙炔基)噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯溶解於0.5 mL之乙酸乙酯中，且向其中添加0.25 mL之4 M二噁烷HCl溶液。將所得溶液在室溫下攪拌三天。由濃縮反應混合物獲得之殘餘物用乙酸乙酯洗滌，且在減壓下濃縮，得到5.1 mg之棕色標題化合物(產率：48.9%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.54(d, 2H), 7.46(s, 1H), 7.38-7.35(m, 1H), 7.24(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.10(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.47(d, 2H), 3.68(d, 2H), 3.66(d, 2H)
實例126. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
6.2 mg之標題化合物(產率：47.4%)以與實例125相同之方式製備，除了在步驟1中使用18.0 uL之4-乙炔基苯甲醚代替3-乙炔基苯胺。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.47(s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.08(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.86(d, 2H), 6.80(d, 1H), 4.94(s, 2H), 4.53(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.70(s, 2H)
實例127. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
8.5 mg之標題化合物(產率：57.8%)以與實例125相同之方式製備，除了在步驟1中使用14.0 mg之3-乙炔基吡啶代替3-乙炔基苯胺。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.70(d, 1H), 8.41(d, 1H), 8.16-8.10(m, 1H), 8.02(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.24(d, 1H), 7.23-7.07(m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.69(s, 2H)
實例128. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
標題化合物之鹽酸鹽以與實例125相同之方式製備，除了在步驟1中使用20.5 mg之5-乙炔基-N,N -二甲基吡啶-2-胺代替3-乙炔基苯胺。將此鹽酸鹽溶解於5.0 mL之乙酸乙酯中，所得溶液用5.0 mL之飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌以分離乙酸乙酯之層，且將由此獲得之層經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 10/1)純化，得到19.1 mg之標題化合物(產率：76.0%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.28(d, 1H), 7.87(s, 1H), 7.06(dd, 1H), 7.03-7.01(m, 2H), 6.65-6.47(m, 1H), 5.01(s, 2H), 4.40(s, 2H), 3.29(d, 2H), 3.09(s, 6H)
實例129. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(6-(N-嗎啉基)-3-吡啶基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
9.6 mg之標題化合物(產率：36.1%)以與實例125相同之方式製備，除了在步驟1中使用26.7 mg之4-(5-乙炔基-2-吡啶基)嗎啉代替3-乙炔基苯胺。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.40(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.83(d, 1H), 6.87-6.74(m, 1H), 4.99(s, 2H), 4.35(s, 2H), 3.68(t, 4H), 3.52(t, 4H), 3.21(s, 2H)
實例130. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(1-甲基-1H -咪唑-5-基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
15.0 mg之標題化合物(產率：72.2%)以與實例125相同之方式製備，除了在步驟1中使用14.0 uL之5-乙炔基-1-甲基-1H -咪唑代替3-乙炔基苯胺。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.02(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.40(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.47(d, 2H), 3.96(s, 3H), 3.68(d, 2H)
實例131. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
6.2 mg之標題化合物(產率：42.1%)以與實例4相同之方式製備，除了在步驟1中使用16.0 mg之1-甲基-4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)乙炔基]-1H -吡唑代替(3-(二甲基胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.10-7.04(m, 2H), 5.03(s, 2H), 4.47(d, 2H), 3.89(s, 3H), 3.67(s, 2H)
實例132. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)丙-1-炔-1-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
9.6 mg之標題化合物(產率：83.7%)以與實例125相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.0 mg之4-炔丙基硫代嗎啉-1,1-二氧化物代替3-乙炔基苯胺。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.10(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.47(d, 2H), 3.90(d, 2H), 3.67-3.66(m, 6H), 3.61(t, 4H)
實例133. 6-[2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙炔基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽
25.0 mg之標題化合物(產率：94.5%)以與實例125相同之方式製備，除了在步驟1中使用29.0 mg之6-乙炔基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮代替3-乙炔基苯胺。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 10.31(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.87(d, 1H), 5.00(s, 2H), 4.43(d, 2H), 3.46(s, 2H), 2.88(t, 2H), 2.46(t, 2H)
實例134. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
標題化合物之鹽酸鹽以與實例125相同之方式製備，除了在步驟1中使用36.0 mg之第三丁基-6-乙炔基-2,3-二氫-1,4-苯并噁嗪-4-甲酸酯代替3-乙炔基苯胺。將此鹽酸鹽溶解於5.0 mL之乙酸乙酯中，所得溶液用5.0 mL之飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌以分離乙酸乙酯之層，且將由此獲得之層經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 10/1)純化，得到29.6 mg之標題化合物(產率：69.0%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.06-7.00(m, 2H), 6.95(dd, 1H), 6.72-6.65(m, 3H), 4.99(s, 2H), 4.40(d, 2H), 4.21-4.14(m, 2H), 3.34-3.30(m, 4H)
實例135. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
標題化合物之鹽酸鹽以與實例125相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.5 mg之7-乙炔基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪代替3-乙炔基苯胺。將此鹽酸鹽溶解於5.0 mL之乙酸乙酯中，所得溶液用5.0 mL之飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌以分離乙酸乙酯之層，且將由此獲得之層經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 10/1)純化，得到24.6 mg之標題化合物(產率：75.9%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.91(s, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.14(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.02(s, 2H), 4.40-4.36(m, 4H), 3.36(t, 2H), 3.29(d, 2H)
實例136. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽
12.3 mg之標題化合物(產率：51.8%)以與實例125相同之方式製備，除了在步驟1中使用27.0 mg之6-乙炔基-2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪代替3-乙炔基苯胺。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 8.16(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.09-6.98(m, 2H), 6.86(d, 1H), 4.99(s, 2H), 4.43(d, 2H), 4.30(d, 2H), 3.46(d, 2H), 3.34(t, 2H)
實例137. 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮
標題化合物之鹽酸鹽以與實例125相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.5 mg之7-乙炔基-3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噁嗪代替3-乙炔基苯胺。將此鹽酸鹽溶解於5.0 mL之乙酸乙酯中，所得溶液用5.0 mL之飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌以分離乙酸乙酯之層，且將由此獲得之層經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色液體狀之殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 10/1)純化，得到19.7 mg之標題化合物(產率：67.6%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.91(s, 1H), 7.68(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.84(d, 1H), 5.01(s, 2H), 4.41(d, 2H), 4.16(dd, 2H), 3.52(dd, 2H), 3.30(d, 2H)
實例138. 7-[2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙炔基]-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮鹽酸鹽
9.9 mg之標題化合物(產率：48.8%)以與實例125相同之方式製備，除了在步驟1中使用29.0 mg之7-乙炔基-1H -吡啶并[2,3-b ][1,4]噁嗪-2-酮代替3-乙炔基苯胺。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 11.04(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.34(d, 1H), 7.27(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.11(d, 1H), 5.01(s, 2H), 4.85(s, 2H), 4.43(d, 2H), 3.46(d, 2H)
實例139. 7-[2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙炔基]-4H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽
15.0 mg之標題化合物(產率：94.4%)以與實例125相同之方式製備，除了在步驟1中使用29.0 mg之7-乙炔基-4H -吡啶并[3,2-b ][1,4]噁嗪-3-酮代替3-乙炔基苯胺。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ 11.53(1H, s), 8.08(1H, s), 7.50(1H, d), 7.31(1H, d), 7.12(1H, dd), 7.10(1H, d), 5.01(2H, s), 4.69(2H, s), 4.43(2H, s), 3.45(2H, s)
實例140. 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
將11.0 mg之參考實例7中製備之(Z )-(3-氟-2-((5-側氧基-4-(2-(噻吩-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯溶解於0.9 mL之二氯甲烷中。將0.27 mL之三氟乙酸添加至溶液中，且將溶液在室溫下攪拌4小時。將藉由在減壓下濃縮獲得之殘餘物溶解於二氯甲烷中，且將溶液用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 10/1)純化，得到6.3 mg之呈黃色固體狀之標題化合物(產率：77.6%)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ 7.26(s, 1H), 7.19(d, 1H), 7.05(s, 1H), 6.94(d, 1H), 6.79(s, 1H), 6.68(d, 1H), 4.63(s, 2H), 3.93(t, 2H), 3.25(t, 2H), 3.10(s, 2H)
實例141. 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮
6.0 mg之標題化合物(產率：42.8%)以與實例140相同之方式製備，除了在步驟1中使用19.0 mg之參考實例8中製備之(E )-(3-氟-2-((5-側氧基-4-(2-(噻吩-2-基)乙基)-4,5-二氫-1H -1,2,4-三唑-1-基)甲基)烯丙基)胺基甲酸第三丁酯代替參考實例7中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.59(s, 1H), 7.24(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.83(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.36(s, 2H), 3.94(t, 2H), 3.26-3.22(m, 4H)
實例142. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
24.1 mg之標題化合物(產率：63.6%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用28.0 mg之1-甲基吡唑-4-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.93(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.04(d, 1H), 7.00(d, 1H), 5.01(s, 2H), 4.46(d, 2H), 3.89(s, 3H), 3.67(s, 2H)
實例143. 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-(丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮
20.5 mg之標題化合物(產率：45.4%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用35.3 mg之1-異丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.95(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.72(dd, 1H), 7.16(d, 1H), 7.12(d, 1H), 7.11(d, 1H), 6.59(d, 1H), 5.19(p, 1H), 5.04(s, 2H), 4.47(d, 2H), 3.68(s, 2H), 1.42(d, 6H)
實例144. 3-{4-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
11.7 mg之標題化合物(產率：18.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用38.6 mg之3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.81-7.78(m, 4H), 7.43(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.68(s, 2H)
實例145. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
9.1 mg之標題化合物(產率：18.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用40.8 mg之4-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-吡啶基]甲基]嗎啉代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.87(s, 1H), 8.07(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.54(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.47(s, 2H), 4.29(s, 2H), 3.88(s, 4H), 3.68(s, 2H), 3.16-3.15(m, 4H)
實例146. 6-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
4.5 mg之標題化合物(產率：9.1%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用39.0 mg之7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.95(s, 1H), 7.47(d, 1H), 7.28(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.70(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.58(s, 2H), 2.96(t, 2H), 2.59(t, 2H)
實例147. 6-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-3-甲基-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮
10.1 mg之標題化合物(產率：18.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用38.6 mg之3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,4-二氫喹唑啉-2-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.39(d, 1H), 7.35(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.13(d, 1H), 7.10(s, 1H), 6.79(d, 1H), 5.04(s, 2H), 4.51(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.00(s, 3H)
實例148. 6-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-3,4-二氫-1,8-㖠啶-2(1H)-酮
32.2 mg之標題化合物(產率：72.7%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用36.8 mg之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,4-二氫-1H-1,8-㖠啶-2-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.34(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.01(t, 2H), 2.64(t, 2H)
實例149. 6-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮
10.4 mg之標題化合物(產率：18.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用37.0 mg之6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,4-二氫吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.41(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.37(s, 2H), 5.06(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.68(s, 2H)
實例150. 7-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
22.8 mg之標題化合物(產率：45.4%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用38.9 mg之1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.01(d, 1H), 7.98(s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.87(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.69(s, 2H), 3.38(s, 3H)
實例151. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
25.2 mg之標題化合物(產率：53.1%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用38.1 mg之1-苯甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.66(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.36-7.30(m, 3H), 7.26-7.23(m, 2H), 6.93(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.28(s, 2H), 4.87(s, 2H), 4.45(s, 2H), 3.70(s, 2H)
實例152. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
9.2 mg之標題化合物(產率：24.6%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用39.4 mg之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.95(s, 1H), 7.81-7.79(m, 2H), 7.14(d, 1H), 7.07(d, 1H), 7.03(d, 1H), 5.03(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.67(s, 2H)
實例153. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
20.0 mg之標題化合物(產率：49.4%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用29.8 mg之1-乙基吡唑-4-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.43(s, 1H), 6.96(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.84(d 1H), 4.91(s, 2H), 4.48(s, 2H), 4.16(q, 2H), 3.72(s, 2H), 1.50(t, 3H)
實例154. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
8.1 mg之標題化合物(產率：18.9%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用32.5 mg之2-氯-1-甲基咪唑-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.13(d, 1H), 7.04(s, 1H), 5.09(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 5H)
實例155. 4-[(5'-乙醯基-2,2'-聯噻吩-5-基)甲基]-2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
10.2 mg之標題化合物(產率：23.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.8 mg之5-乙醯基-2-噻吩
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.30(d, 1H), 7.14(d, 1H), 7.13(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.68(s, 2H), 2.56(s, 3H)
實例156. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
14.1 mg之標題化合物(產率：31.9%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用27.9 mg之1-甲基吡唑-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.22(d, 2H), 7.13(d, 1H), 6.44(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.95(s, 3H), 3.68(s, 2H)
實例157. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
15.7 mg之標題化合物(產率：38.7%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用29.8 mg之1,3-二甲基吡唑-4-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.95(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.94(d, 1H), 5.04(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.83(s, 3H), 3.68(s, 2H), 2.34(s, 3H)
實例158. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
12.0 mg之標題化合物(產率：29.6%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用29.8 mg之1,3-二甲基吡唑-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.19(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.12(d, 1H), 6.22(s, 1H), 5.09(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.68(s, 2H), 2.22(s, 3H)
實例159. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
18.1 mg之標題化合物(產率：37.5%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用39.0 mg之1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基]哌啶代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.06(d, 1H), 7.03(d, 1H), 5.03(s, 2H), 4.52-4.48(m, 1H), 4.47(d, 2H), 3.68(d, 2H), 3.56(d, 2H), 3.16-3.08(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.33(t, 4H)
實例160. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
8.5 mg之標題化合物(產率：10.3%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用100.0 mg之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.54(d, 2H), 8.00(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.67(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.11(s, 2H), 4.48(d, 2H), 3.68(s, 2H)
實例161. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
7.0 mg之標題化合物(產率：18.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用31.7 mg之1-異丙基吡唑-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.21-7.18(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.10(s, 1H), 6.36(s, 1H), 5.10(s, 2H), 4.77-4.76(m, 1H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H), 1.45(d, 6H)
實例162. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
2.7 mg之標題化合物(產率：9.1%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用37.0 mg之1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.23(s, 1H), 6.96(d, 1H), 6.75(s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.44(s, 2H), 4.01(s, 3H), 3.46(s, 2H)
實例163. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
11.7 mg之標題化合物(產率：27.3%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用41.5 mg之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.20(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.05-7.02(m, 2H), 6.11(s, 1H), 5.02(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.82(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.45(s, 2H), 2.79(s, 2H)
實例164. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5'-(羥基甲基)-2,3'-聯噻吩-5-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
5.2 mg之標題化合物(產率：9.1%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用21.2 mg之[5-(羥基甲基)噻吩-3-基]
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.07(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.74(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H)
實例165. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(4'-甲基-2,3'-聯噻吩-5-基)甲基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
26.8 mg之標題化合物(產率：63.6%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用19.0 mg之4-甲基-3-噻吩
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.11(s, 2H), 7.02(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.69(s, 2H), 2.33(s, 3H)
實例166. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(4-胺基苯基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
11 mg之標題化合物(產率：27.3%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用31.8 mg之(4-((第三丁氧基羰基)胺基)苯基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.94(s, 1H), 7.32(d, 2H), 7.12(d, 1H), 7.04(s, 2H), 6.70(d, 2H), 5.01(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H)
實例167. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(2-胺基嘧啶-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
18.7 mg之標題化合物(產率：45.4%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用43.1 mg之2-(第三丁氧基羰基胺基)嘧啶-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.46(s, 2H), 7.96(s, 1H), 7.14(d, 2H), 7.09(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.65(s, 2H)
實例168. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
12.3 mg之標題化合物(產率：27.3%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用40.5 mg之4-(三氟甲氧基)苯甲基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.88(s, 1H), 7.32(d, 2H), 7.20(d, 2H), 7.10(d, 1H), 6.97(s, 1H), 6.76(s, 1H), 4.96(s, 2H), 4.45(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.66(s, 2H)
實例169. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(羥基甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
13.4 mg之標題化合物(產率：27.3%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用27.9 mg之4-(第三丁氧基甲基)苯基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.57(d, 2H), 7.37(d, 2H), 7.26(s, 1H), 7.13(d, 1H), 7.12(s, 1H), 5.06(s, 2H), 4.62(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H)
實例170. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(二氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
30.3 mg之標題化合物(產率：63.6%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用30.2 mg之2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.61(d, 2H), 7.25(d, 1H), 7.17-7.12(m, 3H), 7.03(d, 1H), 7.02(s, 1H), 5.06(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.69(s, 2H)
實例171. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(2-羥基乙基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
22.4 mg之標題化合物(產率：54.5%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用18.6 mg之4-(2-羥基乙基)苯基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.51(d, 2H), 7.26-7.22(m, 3H), 7.12(d, 1H), 7.11(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.77(t, 2H), 3.68(s, 2H), 2.84(t, 2H)
實例172. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[5-甲基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
34.5 mg之標題化合物(產率：72.7%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用34.0 mg之5-甲基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.29(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.23(d, 1H), 7.13(s, 1H), 7.12(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.83(s, 4H), 3.69(s, 2H), 3.15(s, 4H), 2.33(s, 3H)
實例173. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(二甲基胺基)-5-氟吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
11.2 mg之標題化合物(產率：27.3%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用33.8 mg之2-(N,N-二甲基胺基)-3-氟吡啶-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯鹽酸鹽代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.13(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.13(d, 1H), 7.11(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.12(s, 6H)
實例174. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
24.2 mg之標題化合物(產率：54.5%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用30.8 mg之6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.31(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.87(d, 1H), 7.21(d, 1H), 7.13(s, 1H), 7.12(d, 1H), 6.81(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.48(s, 2H), 4.13(d, 2H), 3.69(s, 2H), 1.28-1.27(m, 1H), 0.60(d, 2H), 0.35(s, 2H)
實例175. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(噠嗪-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
7.4 mg之標題化合物(產率：18.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用23.0 mg之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噠嗪代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.47(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.13(d, 1H), 5.14(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.69(s, 2H)
實例176. 4-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N-甲基苯甲醯胺
14.6 mg之標題化合物(產率：32.6%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.0 mg之4-(甲基胺甲醯基)苯
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.83(d, 2H), 7.68(d, 2H), 7.40(d, 1H), 7.16(d, 1H), 7.13(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H), 2.93(s, 3H)
實例177. N-{3-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]苯基}甲烷磺醯胺
22.1 mg之標題化合物(產率：39.0%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用28.8 mg之3-(甲磺醯基胺基)苯基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.36(d, 2H), 7.26(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.07(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.62(s, 2H), 2.99(s, 3H)
實例178. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
5.2 mg之標題化合物(產率：9.8%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.5 mg之2,3-二甲氧基吡啶-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。MS (ESI) m/z= 406.2 (M + H)+
實例179. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
4.8 mg之標題化合物(產率：10.4%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.5 mg之2-乙氧基嘧啶-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。MS (ESI) m/z= 391.1 (M + H)+
實例180. 4-{[5-(4-乙醯基苯基)噻吩-2-基]甲基}-2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
28.5 mg之標題化合物(產率：62.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.0 mg之4-乙醯基苯基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.02-8.00(m, 3H), 7.73(d, 2H), 7.45(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.13(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.68(s, 2H), 2.61(s, 3H)
實例181. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[3-(甲磺醯基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
30.1 mg之標題化合物(產率：63.1%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用26.8 mg之3-(甲磺醯基)苯基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.12(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.66(t, 1H), 7.44(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.13(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.17(s, 3H)
實例182. 3-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺
25.8 mg之標題化合物(產率：53.1%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.9 mg之3-(二甲基胺甲醯基)苯基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.48(t, 1H), 7.35(s, 2H), 7.16(s, 1H), 7.13(d, 1H), 5.08(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.13(s, 3H), 3.03(s, 3H)
實例183. 3-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N,N-二甲基苯磺醯胺
22.2 mg之標題化合物(產率：41.0%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用41.7 mg之3-(N,N-二甲基胺基磺醯基)苯基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.92(s, 2H), 7.70-7.65(m, 2H), 7.42(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.11(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.65(s, 2H), 2.72(s, 6H)
實例184. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
15.4 mg之標題化合物(產率：32.5%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用25.2 mg之[3-(1H-吡唑-3-基)苯基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.02(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.70(s, 2H), 7.56(d, 1H), 7.44(t, 1H), 7.36(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.13(d, 1H), 6.73(s, 1H), 5.08(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.67(s, 2H)
實例185. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
30.3 mg之標題化合物(產率：68.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用35.3 mg之2-異丙氧基吡啶-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.32(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.13(s, 1H), 7.12(d, 1H), 6.75(d, 1H), 5.26-5.25(m, 1H), 5.06(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H), 1.34(d, 6H)
實例186. 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N-第三丁基吡啶-3-磺醯胺
32.5 mg之標題化合物(產率：61.5%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用34.6 mg之B-[5-[[(1,1-二甲基乙基)胺基]磺醯基]-3-吡啶基]
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.98(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.13(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.69(s, 2H), 1.23(s, 9H)
實例187. 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
15.3 mg之標題化合物(產率：37.1%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用31.5 mg之1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼㖦-2-基)-1H-吡啶-2-酮代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 2H), 7.77(d, 1H), 7.13(d, 2H), 7.12(d, 1H), 6.59(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.60(s, 3H)
實例188. 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-[2-(甲磺醯基)乙基]吡啶-2(1H)-酮
12.7 mg之標題化合物(產率：24.7%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用43.9 mg之1-[2-(甲磺醯基)乙基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.79(d, 1H), 7.13(d, 2H), 7.12(d, 1H), 6.60(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.48(s, 4H), 3.67(d, 4H), 3.04(s, 3H)
實例189. N-{5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺
9.8 mg之標題化合物(產率：19.4%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用42.7 mg之N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙醯胺代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.08(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.71(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.13(s, 1H), 5.07(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.68(s, 2H), 2.27(s, 3H)
實例190. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
19.7 mg之標題化合物(產率：45.4%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用50.6 mg之4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯代替參考實例9中製備之化合物。MS (ESI) m/z= 418.1 (M + H)+
實例191. 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-苯甲基吡啶-2(1H)-酮
29.3 mg之標題化合物(產率：55.4%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用41.7 mg之1-苯甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.99(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.34-7.30(m, 5H), 7.12(d, 1H), 7.11(d, 2H), 6.63(d, 1H), 5.23(s, 2H), 5.03(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.68(s, 2H)
實例192. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
12.4 mg之標題化合物(產率：26.4%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用35.2 mg之苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.15(s, 1H), 8.03-7.97(m, 3H), 7.53(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.15(d, 1H), 5.11(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.70(s, 2H)
實例193. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
25.1 mg之標題化合物(產率：53.4%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用33.0 mg之1,3-二氫異苯并呋喃-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.99(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.29-7.20(m, 3H), 7.08(d, 1H), 5.38(s, 1H), 5.10(s, 1H), 5.06(s, 3H), 4.49(s, 2H), 3.69(s, 2H)
實例194. 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-乙基吡啶-2(1H)-酮
18.2 mg之標題化合物(產率：42.5%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用33.4 mg之1-乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 2H), 7.76(d, 1H), 7.13(d, 2H), 7.12(d, 1H), 6.59(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.48(s, 2H), 4.07(q, 2H), 3.68(s, 2H), 1.36(t, 3H)
實例195. 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮
19.5 mg之標題化合物(產率：44.2%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用35.0 mg之1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.75(d, 1H), 7.13(d, 2H), 7.12(d, 1H), 6.58(d, 1H), 5.05(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.35-3.31(m, 1H), 1.16(d, 2H), 0.96(s, 2H)
實例196. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(乙磺醯基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
42.5 mg之標題化合物(產率：88.5%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用28.7 mg之4-(乙磺醯基)苯
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.85(d, 2H), 7.48(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.13(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.23(q, 2H), 1.23(t, 3H)
實例197. 4-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N-環丙基苯磺醯胺
14.3 mg之標題化合物(產率：28.0%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用43.4 mg之N-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯磺醯胺代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.97(s, 1H), 7.87(d, 2H), 7.81(d, 2H), 7.46(s, 1H), 7.17(s, 1H), 6.89(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.44(s, 2H), 3.36(s, 2H), 2.18(bs, 1H), 0.54-0.51(m, 3H)
實例198. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
47.6 mg之標題化合物(產率：87.7%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用47.4 mg之4-((N-嗎啉基)磺醯基)苯基
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.82(d, 2H), 7.76(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.13(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.69(s, 6H), 2.97(s, 4H)
實例199. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
27.9 mg之標題化合物(產率：59.0%)以與實例31相同之方式製備，除了在步驟1中使用56.6 mg之4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯代替參考實例9中製備之化合物。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.29(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.71(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.84(d, 1H), 4.94(s, 2H), 4.37(d, 2H), 3.72(t, 4H), 3.56(s, 2H), 3.21-3.19(m, 4H)
實例200. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[4-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-3-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
步驟1：(E)-(2-((4-((4-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將50.0 mg之參考實例17中製備之(E)-(2-((4-((4-溴噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯及27.7 mg之2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦溶解於1.0 mL之1,4-二噁烷中。向所得溶液中添加0.5 mL之1 M碳酸鉀及2.5 mg之二氯化鈀二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] PdCl2 (dppf))，且將溶液在100℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將由此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析 (顯影溶劑：n-Hex/EtOAc = 1/1)純化，得到15 mg之呈黃色液體狀之標題化合物(產率：27.4%)。MS (ESI) m/z= 389.1 (M + H)+
步驟2：2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[4-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-3-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
將15 mg之步驟1中製備之(E)-(2-((4-((4-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯溶解於1.0 mL之二氯甲烷中，且向其中添加0.1 mL之三氟乙酸。將溶液在室溫下攪拌2小時。將藉由在減壓下濃縮獲得之殘餘物溶解於二氯甲烷中，且將由此獲得之溶液用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 10/1)純化，得到1.0 mg之標題化合物(產率：8.3%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.94(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.83(d, 1H), 6.82(d, 1H), 5.95(s, 2H), 5.05(s, 2H), 4.42(s, 2H), 3.39(s, 2H)
實例201. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({4-[4-(甲磺醯基)苯基]噻吩-3-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
29.7 mg之標題化合物(產率：62.8%)以與實例200相同之方式製備，除了在步驟1中使用31.5 mg之4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲磺醯基苯基)-1,3,2-二氧硼㖦代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.88(d, 2H), 7.84(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.07(d, 1H), 5.10(s, 2H), 4.48(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.34(s, 1H), 3.13(s, 3H)
實例202. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-3-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
19.1 mg之標題化合物(產率：41.2%)以與實例200相同之方式製備，除了在步驟1中使用30.5 mg之2-(三氟甲基)吡啶-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.00(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.07(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H)
實例203. 6-[4-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-3-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
21.8 mg之標題化合物(產率：45.5%)以與實例200相同之方式製備，除了在步驟1中使用32.1 mg之8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.30(s, 2H), 7.11(d, 1H), 5.06(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H), 2.95(t, 2H), 2.55(t, 2H), 2.27(t, 3H)
實例204. 6-[4-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-3-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
8.1 mg之標題化合物(產率：16.9%)以與實例200相同之方式製備，除了在步驟1中使用32.1 mg之(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.56-7.50(m, 4H), 7.13(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.36(s, 2H), 2.94(t, 2H), 2.63(t, 2H)
實例205. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]噻吩-3-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
37.0 mg之標題化合物(產率：86.4%)以與實例200相同之方式製備，除了在步驟1中使用27.7 mg之6-(二甲基胺基)吡啶-3-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.29(d, 1H), 8.17(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.16(d, 1H), 5.09(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.68(s, 2H), 3.31(s, 6H)
實例206. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
9.4 mg之標題化合物(產率：23.2%)以與實例200相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.8 mg之1-乙基吡唑-4-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.96(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.35(d, 2H), 7.11(d, 1H), 5.04(s, 2H), 4.46(s, 2H), 4.18(q, 2H), 3.66(s, 2H), 1.46(t, 3H)
實例207. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
步驟1：(E)-(2-((4-((5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-苯并噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將50.0 mg之參考實例19中製備之(E)-(2-((4-((5-溴苯并[b]噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯及24.9 mg之2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦溶解於1.0 mL之1,4-二噁烷中。向所得溶液中添加0.5 mL之1 M碳酸鉀及2.5 mg之二氯化鈀二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (PdCl2 (dppf))，且將溶液在100℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將由此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：n-Hex/EtOAc = 2/1)純化，得到45 mg之呈淡黃色固體狀之標題化合物(產率：84.0%)。MS (ESI) m/z= 439.2 (M + H)+
步驟2：2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[4-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-3-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
將37 mg之步驟1中製備之(E)-(2-((4-((4-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-2-基)甲基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯溶解於1.0 mL之二氯甲烷中，且向其中添加0.1 mL之三氟乙酸。將溶液在室溫下攪拌2小時。將藉由在減壓下濃縮獲得之殘餘物溶解於二氯甲烷中，且將由此獲得之溶液用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 10/1)純化，得到33.0 mg之標題化合物(產率：89.3%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.98(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.10(s, 2H), 7.00(d, 1H), 6.87(d, 1H), 5.97(s, 2H), 5.14(s, 2H), 4.46(s, 2H), 3.54(s, 2H)
實例208. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
30.8 mg之標題化合物(產率：64.5%)以與實例207相同之方式製備，除了在步驟1中使用28.4 mg之4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲磺醯基苯基)-1,3,2-二氧硼㖦代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.07(s, 1H), 8.03-8.00(m, 3H), 7.93-7.88(m, 3H), 7.65(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.13(d, 1H), 5.19(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3,69(s, 2H), 3.16(s, 3H)
實例209. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
37.0 mg之標題化合物(產率：79.0%)以與實例207相同之方式製備，除了在步驟1中使用27.4 mg之2-(三氟甲基)吡啶-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 9.01(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.13(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.98(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.49(s, 1H), 7.14(d, 1H), 5.20(s, 2H), 4.51(s, 2H), 3.70(s, 2H)
實例210. 6-[2-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
18.0 mg之標題化合物(產率：37.3%)以與實例207相同之方式製備，除了在步驟1中使用28.9 mg之8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.83(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.41(s, 1H), 7.33(s, 2H), 7.13(d, 1H), 5.17(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.68(s, 2H), 2.97(s, 2H), 2.57(s, 2H), 2.31(s, 3H)
實例211. 6-[2-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
27.2 mg之標題化合物(產率：56.0%)以與實例207相同之方式製備，除了在步驟1中使用28.9 mg之(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.02(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.60-7.55(m, 2H), 7.51(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.16(d, 1H), 7.13(d, 1H), 5.17(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.36(s, 3H), 2.96(s, 2H), 2.63(s, 2H)
實例212. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
42.1 mg之標題化合物(產率：94.8%)以與實例207相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.9 mg之6-(二甲基胺基)吡啶-3-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.26(d, 1H), 8.19(s, 1H), 8.02(d, 2H), 7.92(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.46(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.13(d, 1H), 5.19(s, 2H), 4.50(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.28(s, 6H)
實例213. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
24.3 mg之標題化合物(產率：41.1%)以與實例207相同之方式製備，除了在步驟1中使用39.2 mg之4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.85(d, 1H), 7.63-7.58(m, 3H), 7.42(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.12(d, 1H), 5.17(s, 2H), 4.49(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.46(s, 4H), 3.39(s, 4H)
實例214. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
35.0 mg之標題化合物(產率：84.0%)以與實例207相同之方式製備，除了在步驟1中使用22.3 mg之1-乙基吡唑-4-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.03(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.54(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.12(d, 1H), 5.15(s, 2H), 4.49(s, 2H), 4.21(q, 2H), 3.68(s, 2H) 1.49(t, 3H)
實例215. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{2-[5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-2-基]乙基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
步驟1：(E)-(2-((4-(2-(5-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-2-基)乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯
將50.0 mg之參考實例21中製備之(E)-(2-((4-(2-(5-溴噻吩-2-基)乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯及26.9 mg之2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦溶解於1.0 mL之1,4-二噁烷中。向所得溶液中添加0.5 mL之1 M碳酸鉀及2.5 mg之二氯化鈀二[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] (PdCl2 (dppf))，將溶液在100℃下攪拌隔夜。將所得反應混合物經矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮，得到殘餘物。將由此獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：n-Hex/EtOAc = 1/1)純化，得到34 mg之呈淡黃色固體狀之標題化合物(產率：62.6%)。MS (ESI) m/z= 403.1 (M + H)+
步驟2：2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{2-[5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-2-基]乙基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
將34 mg之步驟1中製備之(E)-(2-((4-(2-(5-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-2-基)乙基)-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-氟烯丙基)胺基甲酸第三丁酯溶解於1.0 mL之二氯甲烷中，且向其中添加0.1 mL之三氟乙酸。將溶液在室溫下攪拌2小時。將藉由在減壓下濃縮獲得之殘餘物溶解於二氯甲烷中，且將由此獲得之溶液用碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，且在減壓下濃縮，得到黃色液體殘餘物。殘餘物用矽膠管柱層析(顯影溶劑：二氯甲烷/甲醇= 10/1)純化，得到27.7 mg之標題化合物(產率：100%)。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.72(s, 1H), 7.06(d, 1H), 7.06-7.01(m, 3H), 6.81-6.77(m, 2H), 5.96(s, 2H), 4.44(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.22(s, 2H)
實例216. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(2-{5-[4-(甲磺醯基)苯基]噻吩-2-基}乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
32.1 mg之標題化合物(產率：68.1%)以與實例215相同之方式製備，除了在步驟1中使用30.6 mg之4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲磺醯基苯基)-1,3,2-二氧硼㖦代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.92(d, 2H), 7.81-7.77(m, 3H), 7.43(s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.91(s, 1H), 4.45(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.31(s, 2H), 3.13(s, 3H)
實例217. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(2-{5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
11.6 mg之標題化合物(產率：25.1%)以與實例215相同之方式製備，除了在步驟1中使用30.0 mg之2-(三氟甲基)吡啶-5-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.92(s, 1H), 8.18(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.78(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96(s, 1H), 4.44(s, 2H), 4.01(s, 2H), 3.60(s, 2H)
實例218. 6-[5-(2-{1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}乙基)噻吩-2-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
10.8 mg之標題化合物(產率：22.6%)以與實例215相同之方式製備，除了在步驟1中使用31.1 mg之8-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.74(s, 1H), 7.24(s, 2H), 7.13(s, 1H), 7.08(d, 1H), 6.79(s, 1H), 4.44(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.24(s, 2H), 2.95(s, 2H), 2.58(s, 2H), 2.27(s, 3H)
實例219. 6-[5-(2-{1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}乙基)噻吩-2-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮
26.6 mg之標題化合物(產率：55.8%)以與實例215相同之方式製備，除了在步驟1中使用31.1 mg之(1-甲基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.74(s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.81(s, 1H), 4.45(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.34(s, 3H), 3.25(s, 2H), 2.92(s, 2H), 2.63(s, 2H)
實例220. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(2-{5-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
34.1 mg之標題化合物(產率：78.4%)以與實例215相同之方式製備，除了在步驟1中使用26.9 mg之6-(二甲基胺基)吡啶-3-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.08(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.17-7.12(m, 1H), 7.07(d, 1H), 6.86(s, 1H), 4.45(s, 2H), 3.98(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.31(s, 2H), 3.26(s, 3H)
實例221. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(2-{5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基}乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
16.1 mg之標題化合物(產率：33.7%)以與實例215相同之方式製備，除了在步驟1中使用42.1 mg之4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.73(s, 1H), 7.48(d, 2H), 7.09(s, 1H), 7.06(d, 1H), 7.02(d, 2H), 6.78(s, 1H), 4.44(s, 2H), 3.97(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.42(s, 4H), 3.36(s, 4H), 3.23(s, 2H)
實例222. 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{2-[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]乙基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
11.0 mg之標題化合物(產率：27.0%)以與實例215相同之方式製備，除了在步驟1中使用24.1 mg之1-乙基吡唑-4-
Figure 108109864-A0304-12-02
酸頻哪醇酯代替2-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.83(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.01(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.74(s, 1H), 4.42(s, 2H), 4.17(q, 2H), 3.95(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.21(s, 2H), 1.46(t, 3H)
來自實例之化合物展示於表1中。 表1.
實驗實例1：相對於胺氧化酶之活性評估
藉由使用Amplex Red過氧化氫檢定套組(Molecular Probes, Invitrogen, USA)量測過氧化氫在辣根過氧化酶(horseradish peroxidase；HRP)偶合反應中之含量，在對重組人類VAP-1 (R&D systems)之活性方面評估根據本發明技術之化合物。在室溫下使用苯甲胺作為基質進行實驗。在HRP偶合反應中，10-乙醯基-3,7-二羥基啡噁嗪(Amplex Red試劑)之過氧化氫氧化產生試鹵靈(resorufin)，其為高度螢光化合物。簡言之，將測試化合物以20 mM之濃度溶解於二甲亞碸(DMSO)中。藉由含1:3連續稀釋液之DMSO進行劑量-反應評估，從而形成8點曲線。根據化合物之功效控制上半部分之濃度，隨後用反應緩衝溶液稀釋，獲得小於1%之最終DMSO濃度。向96個黑色孔板之各孔中添加在50 mM磷酸鈉緩衝溶液(pH 7.4)中純化之人類VAP-1。在37℃下將溶解於DMSO中之測試化合物與人類VAP-1酶一起培育30分鐘。在30分鐘培育之後，向各孔中添加含有由50 mM磷酸鈉緩衝溶液(pH 7.4)、1 mM苯甲胺及1 U/mL HRP製備之200 uM Amplex Red試劑的反應混合物。在1至2小時期間之若干時間點使用微量盤讀取器(Flexstation3, Molecular Devices)在544 nm下激發且在590 nm下讀取發射之波長條件下量測螢光強度。與無任何抑制劑(僅有經稀釋之DMSO)之對照組相比，化合物之抑制作用經量測為信號率之減少量(%)。將資料固定於具有四個變量之邏輯模型，且使用GraphPad Prismm程式計算IC50 值。
另外，藉由分別使用0.5 mM酪胺及1 mM苯甲胺作為基質，用類似於針對重組人類VAP-1之活性評估方法的方法，在對重組人類MAO-A (單胺氧化酶-A，Sigma-Aldrich)及重組人類MAO-B (單胺氧化酶-B，Sigma-Aldrich)之活性方面評估根據本發明技術之化合物。藉由使用1 mM腐胺作為基質，用類似於重組人類VAP-1之活性評估方法的方法，亦在對重組人類DAO (二胺氧化酶，R&D systems)之活性方面評估根據本發明技術之化合物。
藉由評估針對如上酶之活性所獲得之結果展示於下表2及3中。 表2.
Figure 108109864-A0304-0001
 表3.
Figure 108109864-A0304-0002
根據上表2及3之結果，可見根據本發明技術之化合物在各種胺氧化酶中通常對VAP-1具有極佳選擇性抑制活性。
第A段.一種式X化合物
Figure 02_image523
(式X) 其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 n為1或2， A為雜芳基；該雜芳基具有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員，且該雜芳基視情況經選自以下之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R，且 R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員，且該環狀環為芳族或非芳族的。
第B段.如第A段之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中A選自噻唑、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、氮雜吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、氮雜吲唑、苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、苯并噻吩、氮雜苯并噻吩、苯并呋喃、氮雜苯并呋喃、異苯并呋喃、氮雜苯并呋喃、苯并異噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、嘌呤及吡唑并[1,5-a]嘧啶。
第C段.如第A段或第B段之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中A選自噻吩、噻唑及苯并噻吩。
第D段.一種式Y化合物
Figure 02_image525
(式Y) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 n為1或2， 其中A為選自由噻吩、噻唑及苯并噻吩組成之群之雜芳基， 其中該雜芳基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R， 其中該R為選自由以下組成之群之環狀環：苯、苯甲基、吡啶、吡啶-2-酮、四氫吡啶、嘧啶、噠嗪、噻吩、咪唑、吡唑、噁二唑-5-酮、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并噁唑、苯并噁唑酮、苯并噻唑、1,3-二氫苯并呋喃、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、三唑酮[1,5-a]吡啶、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、三唑酮、喹啉、異喹啉、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、3,4-二氫㖠啶-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、3,4-二氫-喹喏啉、3,4-二氫-2H-𠳭烯、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫㖠啶、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，且 其中該環狀環視情況經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 環烷基、苯甲基、三氟甲基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷氧基、二氟甲氧基、三氟-C1 - 6 烷氧基、3,5-二甲氧基苯甲氧基、(C1 - 6 環烷基)甲氧基、胺基、單或二C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷基磺醯胺基、C1 - 6 烷基羰基胺基、C1 - 6 烷硫基、單或二C1 - 6 烷基胺基羰基、單或二C1 - 6 烷基胺基磺醯基、單或二C1 - 6 環烷基胺基磺醯基、吡咯啶基磺醯基、嗎啉基磺醯基、C1 - 6 烷基羰基、C1 - 6 烷基磺醯基、C1 - 6 烷基磺醯基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基羰基、嗎啉基羰基、吡咯啶基、5-側氧基吡咯啶基、哌啶基、C1 - 6 烷基-哌啶基、哌嗪基、乙醯基哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-C1 - 6 烷基、四氫哌喃基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、環丙基-噁二唑基及C1 - 6 烷基-噁二唑基。
第E段.如第A-D段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
第F段.第A-D段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為2。
第G段.如第A-F段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為噻吩或苯并噻吩。
第H段.第A-F段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為噻吩。
第I段.第A-F段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為苯并噻吩。
第J段.如第A-I段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該雜芳基經-R取代。
第K段.如第A-J段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R為選自由以下組成之群之環狀環：苯、吡啶-2-酮、吡唑、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。
第L段.如第A-K段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R為選自由以下組成之群之環狀環：苯、吡啶-2-酮、吡唑、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮及3,1-苯并噁嗪-2-酮。
第M段.如第A-L段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該環狀環經鹵素、C1 - 6 烷基或二C1 - 6 烷基胺基羰基取代。
第N段.如第A-D段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽， 其中n為1， 其中A為經選自由以下組成之群之環狀環取代之噻吩：苯、吡啶-2-酮、吡唑、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮及3,1-苯并噁嗪-2-酮，且 其中該環狀環經鹵素、C1 - 6 烷基或二C1 - 6 烷基胺基羰基取代。
第O段.如第A-D段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
第P段.一種式10化合物：
Figure 02_image527
(式10) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
第Q段.如第P段之式10a化合物：
Figure 02_image529
(式10a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
第R段.如第P段之式10b化合物：
Figure 02_image531
(式10b) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
第S段.一種式11化合物：
Figure 02_image533
(式11) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
第T段.如第S段之式11a化合物：
Figure 02_image535
(式11a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
第U段.一種式12化合物：
Figure 02_image537
(式12) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
第V段.如第U段之式12a化合物：
Figure 02_image539
(式12a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
第W段.一種式13化合物：
Figure 02_image541
(式13) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
第X段.如第W段之式13a化合物：
Figure 02_image543
(式13a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
第Y段.如第A-D段或第P-X段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R選自由以下組成之群：苯、苯甲基、吡啶、吡啶-2-酮、四氫吡啶、嘧啶、噠嗪、噻吩、咪唑、吡唑、噁二唑-5-酮、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并噁唑、苯并噁唑酮、苯并噻唑、1,3-二氫苯并呋喃、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、三唑酮[1,5-a]吡啶、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、三唑酮、喹啉、異喹啉、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、3,4-二氫㖠啶-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、3,4-二氫-喹喏啉、3,4-二氫-2H-𠳭烯、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫㖠啶、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，且 R視情況經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 環烷基、苯甲基、三氟甲基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷氧基、二氟甲氧基、三氟-C1 - 6 烷氧基、3,5-二甲氧基苯甲氧基、(C1 - 6 環烷基)甲氧基、胺基、單或二C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷基磺醯胺基、C1 - 6 烷基羰基胺基、C1 - 6 烷硫基、單或二C1 - 6 烷基胺基羰基、單或二C1 - 6 烷基胺基磺醯基、單或二C1 - 6 環烷基胺基磺醯基、吡咯啶基磺醯基、嗎啉基磺醯基、C1 - 6 烷基羰基、C1 - 6 烷基磺醯基、C1 - 6 烷基磺醯基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基羰基、嗎啉基羰基、吡咯啶基、5-側氧基吡咯啶基、哌啶基、C1 - 6 烷基-哌啶基、哌嗪基、乙醯基哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-C1 - 6 烷基、四氫哌喃基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、環丙基-噁二唑基及C1 - 6 烷基-噁二唑基。
第Z段.一種醫藥組合物，其包含如第A-Y段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
第AA段.一種選擇性抑制血管黏附蛋白(VAP)-1之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之第A-Y段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
第AB段.一種治療有需要之個體之NASH之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如A-Y中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽或治療有效量之如第Z段之醫藥組合物。
第AC段.一種如第A-Y段中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造治療NASH之藥物。
第AD段.一種如第A-Y段任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療NASH。
第AE段.一種如第Z段之組合物，其用於治療NASH。
第AF段.一種如第A-Y段任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其用於選擇性抑制VAP-1。
第AG段.一種如第Z段之組合物，其用於選擇性抑制VAP-1。
第AH段.一種治療有需要之個體之由VAP-1介導之疾病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如A-Y中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽或治療有效量之如第Z段之醫藥組合物。
第AI段.如第AH段之方法，其中由VAP-1介導之該疾病以單獨地或其任何組合形式選自由以下組成之群：脂質及脂蛋白病症；由於累積的脂質且具體言之三酸甘油酯累積及趨纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成的病況及疾病；I型或II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症；慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病況；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱積性病況；阻塞性或慢性發炎性病症，其起因於不當膽汁組成；胃腸道病症，其減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素；發炎性腸病；肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高的身體-質量指數之組合病況)；胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染；非惡性過度增殖性病症；惡性過度增殖性病症；結腸腺癌及肝細胞癌，特定言之，肝脂肪變性及相關症候群；B型肝炎感染、C型肝炎感染及/或膽汁鬱積性及纖維化作用，其與酒精誘發之肝硬化相關或與病毒傳播形式之肝炎相關；肝衰竭或肝功能障礙，其作為慢性肝病或外科肝切除術之後果；急性心肌梗塞；急性中風；血栓，其作為慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點存在；骨關節炎；類風濕性關節炎；牛皮癬；及腦梗塞。
第AJ段.一種製備式1a化合物之方法，
Figure 02_image545
(式1a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之方法，該方法包含 使式2化合物與式3a化合物或式3b化合物反應以獲得式1aa化合物；
Figure 02_image547
(式2) Z2 -B-R' (式3a) HC≡CR' (式3b)
Figure 02_image549
(式1aa)；且 在反應條件下自該式1aa化合物移除Boc以獲得該式1a化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽； 其中n為1或2； Boc為胺保護基； Z為羥基或C1 - 3 烷氧基，或兩個Z連同其所連接之硼一起形成
Figure 02_image551
； R'為-R、-CH2 -R、-CH=CH-R或-C≡C-R；且 R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
第AK段.如第AJ段之方法，其中R選自由以下組成之群：苯、苯甲基、吡啶、吡啶-2-酮、四氫吡啶、嘧啶、噠嗪、噻吩、咪唑、吡唑、噁二唑-5-酮、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并噁唑、苯并噁唑酮、苯并噻唑、1,3-二氫苯并呋喃、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、三唑酮[1,5-a]吡啶、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、三唑酮、喹啉、異喹啉、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、3,4-二氫㖠啶-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、3,4-二氫-喹喏啉、3,4-二氫-2H-𠳭烯、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫㖠啶、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，且 其中R視情況經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 環烷基、苯甲基、三氟甲基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷氧基、二氟甲氧基、三氟-C1 - 6 烷氧基、三氟乙氧基、3,5-二甲氧基苯甲氧基、(C1 - 6 環烷基)甲氧基、胺基、單或二C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷基磺醯胺基、C1 - 6 烷基羰基胺基、C1 - 6 烷硫基、單或二C1 - 6 烷基胺基羰基、單或二C1 - 6 烷基胺基磺醯基、單或二C1 - 6 環烷基胺基磺醯基、吡咯啶基磺醯基、嗎啉基磺醯基、C1 - 6 烷基羰基、C1 - 6 烷基磺醯基、C1 - 6 烷基磺醯基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基羰基、嗎啉基羰基、吡咯啶基、5-側氧基吡咯啶基、哌啶基、C1 - 6 烷基-哌啶基、哌嗪基、乙醯基哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-C1 - 6 烷基、四氫哌喃基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、環丙基-噁二唑基及C1 - 6 烷基-噁二唑基。
Figure 108109864-A0101-11-0002-1

Claims (34)

  1. 一種式X化合物
    Figure 03_image001
    (式X) 其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 n為1或2， A為雜芳基；該雜芳基具有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員，且該雜芳基視情況經選自以下之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R，且 R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有1至5個選自O、N或S之雜原子環成員，且該環狀環為芳族或非芳族的。
  2. 如請求項1之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中A選自噻唑、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、吲哚、氮雜吲哚、異吲哚、氮雜異吲哚、吲唑、氮雜吲唑、苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、苯并噻吩、氮雜苯并噻吩、苯并呋喃、氮雜苯并呋喃、異苯并呋喃、氮雜苯并呋喃、苯并異噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、嘌呤及吡唑并[1,5-a]嘧啶。
  3. 如請求項1之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中A選自噻吩、噻唑及苯并噻吩。
  4. 一種式Y化合物
    Figure 03_image554
    (式Y) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽； 其中 n為1或2， 其中A為選自由噻吩、噻唑及苯并噻吩組成之群之雜芳基， 其中該雜芳基視情況經選自由以下組成之群之取代基取代：C1 - 3 烷基、鹵素、-R、-CH=CH-R及-C≡C-R， 其中該R為選自由以下組成之群之環狀環：苯、苯甲基、吡啶、吡啶-2-酮、四氫吡啶、嘧啶、噠嗪、噻吩、咪唑、吡唑、噁二唑-5-酮、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并噁唑、苯并噁唑酮、苯并噻唑、1,3-二氫苯并呋喃、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、三唑酮[1,5-a]吡啶、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、三唑酮、喹啉、異喹啉、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、3,4-二氫㖠啶-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、3,4-二氫-喹喏啉、3,4-二氫-2H-𠳭烯、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫㖠啶、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，且 其中該環狀環視情況經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 環烷基、苯甲基、三氟甲基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷氧基、二氟甲氧基、三氟-C1 - 6 烷氧基、3,5-二甲氧基苯甲氧基、(C1 - 6 環烷基)甲氧基、胺基、單或二C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷基磺醯胺基、C1 - 6 烷基羰基胺基、C1 - 6 烷硫基、單或二C1 - 6 烷基胺基羰基、單或二C1 - 6 烷基胺基磺醯基、單或二C1 - 6 環烷基胺基磺醯基、吡咯啶基磺醯基、嗎啉基磺醯基、C1 - 6 烷基羰基、C1 - 6 烷基磺醯基、C1 - 6 烷基磺醯基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基羰基、嗎啉基羰基、吡咯啶基、5-側氧基吡咯啶基、哌啶基、C1 - 6 烷基-哌啶基、哌嗪基、乙醯基哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-C1 - 6 烷基、四氫哌喃基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、環丙基-噁二唑基及C1 - 6 烷基-噁二唑基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為噻吩。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該雜芳基經-R取代。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R為選自由以下組成之群之環狀環：苯、吡啶-2-酮、吡唑、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該R為選自由以下組成之群之環狀環：苯、吡啶-2-酮、吡唑、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮及3,1-苯并噁嗪-2-酮。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中該環狀環經鹵素、C1 - 6 烷基或二C1 - 6 烷基胺基羰基取代。
  11. 如請求項1至4中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽， 其中n為1， 其中A為經選自由以下組成之群之環狀環取代之噻吩：苯、吡啶-2-酮、吡唑、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、1,4-苯并噁嗪-3-酮及3,1-苯并噁嗪-2-酮，且 其中該環狀環經鹵素、C1 - 6 烷基或二C1 - 6 烷基胺基羰基取代。
  12. 如請求項1至4中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下化合物組成之群： 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-溴噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(4-胺基苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(二甲基胺基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(二甲基胺基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(二甲基胺基)-4-氟苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽；N -4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]苯基甲烷磺醯胺鹽酸鹽； 3-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-N -甲基苯磺醯胺鹽酸鹽； 4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-N ,N -二甲基苯磺醯胺鹽酸鹽； 4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽； 3-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]苯甲酸甲酯鹽酸鹽； 4-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽； 3-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-5-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4-二氟苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-4-[(3,5-二甲氧基苯甲基)氧基]-3,5-二甲基苯基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(吡咯啶-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 4-(5-[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(四氫-2H -哌喃-4-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(嗎啉-4-基羰基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(吡咯啶-1-基磺醯基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(4H -1,2,4-三唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-4-[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-3-[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(1,2,5-噁二唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[4-(1,2-噁唑-3-基)苯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽；N -4-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]吡啶-2-基乙醯胺鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-N -第三丁基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(甲基硫基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]吡啶-2-甲腈鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(5-2-[(2-甲氧基乙基)胺基]嘧啶-5-基噻吩-2-基)甲基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]嘧啶-2-甲腈鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(甲基硫基)嘧啶-5-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-5-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 4-[[5-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H -吡啶-4-基)-2-噻吩基]甲基]-2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1,3-苯并噁唑-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1H -吲唑-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-([1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,3-二氫-2H -吲哚-2-酮鹽酸鹽； 5-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-7-氟-異吲哚-1-酮鹽酸鹽； 5-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-7-氟-吲哚啉-2-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,3-苯并噁唑-2(3H )-酮鹽酸鹽； 5-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1-甲基-1,3-二氫-2H -吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽； 7-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-3,4-二氫異喹啉-1(2H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-1H -喹啉-2-酮； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-氟-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-氟喹啉-2(1H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-4-(三氟甲基)-1H -喹啉-2-酮； 7-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-4H -1,4-苯并噻嗪-3-酮鹽酸鹽； 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-4-甲基-1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-2,2-二甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮； 7-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-甲基-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮； 6-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-8-甲基-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-5-甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-7-氟-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-8-氟-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-5-氯-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-4-甲基-2H -1,4-苯并噁嗪-3(4H )-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-2-甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-2,2-二甲基-4H -1,4-苯并噁嗪-3-酮； 7-[5-(1-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 7-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 6-[5-(1-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H -1,2,4-三唑-4-基甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H -3,1-苯并噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 6-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]-5-甲基-1,4-二氫-3,1-苯并噁嗪-2-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(4-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-7-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(1-甲基-3,4-二氫-2H -喹喏啉-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(5-氟-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(7-氟-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(5-甲基-3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(3,4-二氫-2H -𠳭烯-6-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-(5,6,7,8-四氫-1,8-㖠啶-3-基)-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[2-(甲基胺基)喹唑啉-6-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(喹啉-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(異喹啉-5-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(1H -吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(E )-2-(4-羥基苯基)乙烯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(E )-2-(4-氟苯基)乙烯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(E )-2-(3-氟苯基)乙烯基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[(E )-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-[4-(二甲基胺基)苯基]乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[(E )-2-(3-噻吩基)乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 6-[(E )-2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙烯基]-3H -噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[(E )-2-(3-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)乙烯基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 7-[(E )-2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙烯基]-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(3-胺基苯基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[5-(吡啶-3-基乙炔基)噻吩-2-基]甲基-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(6-(N-嗎啉基)-3-吡啶基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(1-甲基-1H -咪唑-5-基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)乙炔基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(5-[3-(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)丙-1-炔-1-基]噻吩-2-基甲基)-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 6-[2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙炔基]-3,4-二氫-1H -喹啉-2-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(3,4-二氫-2H -1,4-苯并噁嗪-6-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(2,3-二氫-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮鹽酸鹽； 2-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-4-[[5-[2-(3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)乙炔基]-2-噻吩基]甲基]-1,2,4-三唑-3-酮； 7-[2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙炔基]-1H -吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮鹽酸鹽； 7-[2-[5-[[1-[(E )-2-(胺基甲基)-3-氟-烯丙基]-5-側氧基-1,2,4-三唑-4-基]甲基]-2-噻吩基]乙炔基]-4H -吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮鹽酸鹽； 2-[(2Z )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E )-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[2-(噻吩-2-基)乙基]-2,4-二氫-3H -1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-(丙-2-基)吡啶-2(1H)-酮； 3-{4-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 6-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-3-甲基-3,4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮； 6-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-3,4-二氫-1,8-㖠啶-2(1H)-酮； 6-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮； 7-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(2-氯-1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 4-[(5'-乙醯基-2,2'-聯噻吩-5-基)甲基]-2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5'-(羥基甲基)-2,3'-聯噻吩-5-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-[(4'-甲基-2,3'-聯噻吩-5-基)甲基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(4-胺基苯基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(2-胺基嘧啶-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(三氟甲氧基)苯甲基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(羥基甲基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(二氟甲氧基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(2-羥基乙基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[5-甲基-6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(二甲基胺基)-5-氟吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(噠嗪-4-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 4-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N-甲基苯甲醯胺； N-{3-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]苯基}甲烷磺醯胺； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 4-{[5-(4-乙醯基苯基)噻吩-2-基]甲基}-2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[3-(甲磺醯基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 3-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N,N-二甲基苯甲醯胺； 3-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N,N-二甲基苯磺醯胺； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N-第三丁基吡啶-3-磺醯胺； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-[2-(甲磺醯基)乙基]吡啶-2(1H)-酮； N-{5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基}乙醯胺； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-苯甲基吡啶-2(1H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-乙基吡啶-2(1H)-酮； 5-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-1-環丙基吡啶-2(1H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(乙磺醯基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 4-[5-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-2-基]-N-環丙基苯磺醯胺； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苯基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[4-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-3-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({4-[4-(甲磺醯基)苯基]噻吩-3-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-3-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 6-[4-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-3-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-[4-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)噻吩-3-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({4-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]噻吩-3-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(甲磺醯基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 6-[2-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-[2-({1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-({5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]-1-苯并噻吩-2-基}甲基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-苯并噻吩-2-基]甲基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{2-[5-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)噻吩-2-基]乙基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(2-{5-[4-(甲磺醯基)苯基]噻吩-2-基}乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(2-{5-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 6-[5-(2-{1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}乙基)噻吩-2-基]-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 6-[5-(2-{1-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-5-側氧基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基}乙基)噻吩-2-基]-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(2-{5-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]噻吩-2-基}乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-(2-{5-[4-(哌嗪-1-基)苯基]噻吩-2-基}乙基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮；及 2-[(2E)-2-(胺基甲基)-3-氟丙-2-烯-1-基]-4-{2-[5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基]乙基}-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮； 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種式10化合物，
    Figure 03_image556
    (式10) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
  14. 如請求項13之化合物，其具有式10a：
    Figure 03_image558
    (式10a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項13之化合物，其具有式10b：
    Figure 03_image560
    (式10b) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種式11化合物，
    Figure 03_image562
    (式11) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
  17. 如請求項16之化合物，其具有式11a：
    Figure 03_image564
    (式11a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種式12化合物，
    Figure 03_image566
    (式12) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
  19. 如請求項18之化合物，其具有式12a：
    Figure 03_image568
    (式12a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種式13化合物，
    Figure 03_image570
    (式13) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
  21. 如請求項20之化合物，其具有式13a：
    Figure 03_image572
    (式13a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1至3或13至21中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，其中R選自由以下組成之群：苯、苯甲基、吡啶、吡啶-2-酮、四氫吡啶、嘧啶、噠嗪、噻吩、咪唑、吡唑、噁二唑-5-酮、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并噁唑、苯并噁唑酮、苯并噻唑、1,3-二氫苯并呋喃、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、三唑酮[1,5-a]吡啶、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、三唑酮、喹啉、異喹啉、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、3,4-二氫㖠啶-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、3,4-二氫-喹喏啉、3,4-二氫-2H-𠳭烯、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫㖠啶、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，且 R視情況經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 環烷基、苯甲基、三氟甲基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷氧基、二氟甲氧基、三氟-C1 - 6 烷氧基、3,5-二甲氧基苯甲氧基、(C1 - 6 環烷基)甲氧基、胺基、單或二C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷基磺醯胺基、C1 - 6 烷基羰基胺基、C1 - 6 烷硫基、單或二C1 - 6 烷基胺基羰基、單或二C1 - 6 烷基胺基磺醯基、單或二C1 - 6 環烷基胺基磺醯基、吡咯啶基磺醯基、嗎啉基磺醯基、C1 - 6 烷基羰基、C1 - 6 烷基磺醯基、C1 - 6 烷基磺醯基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基羰基、嗎啉基羰基、吡咯啶基、5-側氧基吡咯啶基、哌啶基、C1 - 6 烷基-哌啶基、哌嗪基、乙醯基哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-C1 - 6 烷基、四氫哌喃基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、環丙基-噁二唑基及C1 - 6 烷基-噁二唑基。
  23. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  24. 一種選擇性抑制血管黏附蛋白(VAP)-1之方法，其包含向哺乳動物投與治療有效量之如請求項1至22中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 一種治療有需要之個體之NASH之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至22中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量之如請求項23之醫藥組合物。
  26. 一種如請求項1至22中任一項之化合物、或其異構體或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以治療NASH之藥物。
  27. 一種如請求項1至22中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療NASH。
  28. 一種如請求項23之組合物之用途，其用於治療NASH。
  29. 一種如請求項1至22中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於選擇性抑制VAP-1。
  30. 一種如請求項23之組合物之用途，其用於選擇性抑制VAP-1。
  31. 一種治療有需要之個體之由VAP-1介導之疾病的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至22中任一項之化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽，或治療有效量之如請求項23之醫藥組合物。
  32. 如請求項31之方法，其中由VAP-1介導之該疾病選自由以下組成之群：脂質及脂蛋白病症；由於累積的脂質且具體言之三酸甘油酯累積及趨纖維化路徑之後續活化而由器官之慢性脂肪及纖維化變性造成的病況及疾病；I型或II型糖尿病及I型及II型糖尿病之臨床併發症；慢性肝內或一些形式之肝外膽汁鬱積性病況；肝纖維化；急性肝內膽汁鬱積性病況；阻塞性或慢性發炎性病症，其起因於不當膽汁組成；胃腸道病症，其減少攝取膳食脂肪及脂溶性膳食維生素；發炎性腸病；肥胖症及代謝症候群(血脂異常、糖尿病及異常高的身體-質量指數之組合病況)；胞內細菌或寄生原生動物之持續性感染；非惡性過度增殖性病症；惡性過度增殖性病症；結腸腺癌及肝細胞癌，特定言之，肝脂肪變性及相關症候群；B型肝炎感染、C型肝炎感染及/或膽汁鬱積性及纖維化作用，其與酒精誘發之肝硬化相關或與病毒傳播形式之肝炎相關；肝衰竭或肝功能障礙，其作為慢性肝病或外科肝切除術之後果；急性心肌梗塞；急性中風；血栓，其以慢性阻塞性動脈粥樣硬化之終點存在；骨關節炎；類風濕性關節炎；牛皮癬；及腦梗塞，其任一種或任何組合。
  33. 一種製備式1a化合物，
    Figure 03_image574
    (式1a) 或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽之方法，該方法包含 使式2化合物與式3a化合物或式3b化合物反應以獲得式1aa化合物；
    Figure 03_image576
    (式2) Z2 -B-R' (式3a) HC≡CR' (式3b)
    Figure 03_image578
    (式1aa)；且 在反應條件下自該式1aa化合物移除Boc以獲得該式1a化合物、或其異構體、或其醫藥學上可接受之鹽； 其中n為1或2； Boc為胺保護基； Z為羥基或C1 - 3 烷氧基，或兩個Z連同其所連接之硼一起形成
    Figure 03_image580
    ； R'為-R、-CH2 -R、-CH=CH-R或-C≡C-R；且 R為經取代或未經取代之環狀環，其視情況含有至少一個雜原子，且該環狀環為芳族或非芳族的。
  34. 如請求項33之方法，其中R選自由以下組成之群：苯、苯甲基、吡啶、吡啶-2-酮、四氫吡啶、嘧啶、噠嗪、噻吩、咪唑、吡唑、噁二唑-5-酮、1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基-甲基、苯并間二氧雜環戊烯、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并噁唑、苯并噁唑酮、苯并噻唑、1,3-二氫苯并呋喃、吲唑、噻唑并[5,4-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酮、三唑酮[1,5-a]吡啶、1,3-二氫吲哚-2-酮、2,3-二氫異吲哚-1-酮、三唑酮、喹啉、異喹啉、喹啉-2-酮、3,4-二氫喹啉-2-酮、3,4-二氫異喹啉-1-酮、3,4-二氫喹唑啉-2-酮、3,4-二氫㖠啶-2-酮、3,4-二氫-1,4-苯并噁嗪、1,4-苯并噁嗪-3-酮、3,1-苯并噁嗪-2-酮、1,4-苯并噻嗪-3-酮、3,4-二氫-喹喏啉、3,4-二氫-2H-𠳭烯、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫㖠啶、噁唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2-酮、吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-酮、吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪及吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮，且 其中R視情況經一至三個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、鹵素、氰基、C1 - 6 烷基、C1 - 6 環烷基、苯甲基、三氟甲基、羥基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷氧基、二氟甲氧基、三氟-C1 - 6 烷氧基、三氟乙氧基、3,5-二甲氧基苯甲氧基、(C1 - 6 環烷基)甲氧基、胺基、單或二C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷氧基-C1 - 6 烷基胺基、C1 - 6 烷基磺醯胺基、C1 - 6 烷基羰基胺基、C1 - 6 烷硫基、單或二C1 - 6 烷基胺基羰基、單或二C1 - 6 烷基胺基磺醯基、單或二C1 - 6 環烷基胺基磺醯基、吡咯啶基磺醯基、嗎啉基磺醯基、C1 - 6 烷基羰基、C1 - 6 烷基磺醯基、C1 - 6 烷基磺醯基-C1 - 6 烷基、C1 - 6 烷氧基羰基、嗎啉基羰基、吡咯啶基、5-側氧基吡咯啶基、哌啶基、C1 - 6 烷基-哌啶基、哌嗪基、乙醯基哌嗪基、嗎啉基、嗎啉基-C1 - 6 烷基、四氫哌喃基、吡唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮基、環丙基-噁二唑基及C1 - 6 烷基-噁二唑基。
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