TW201940171A - 類鴉片受體拮抗劑之固體劑型用之醫藥劑型 - Google Patents

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Abstract

本揭示內容提供一種類鴉片受體拮抗劑之緩釋劑型，其包含：包含至少一類鴉片受體拮抗劑之緩釋顆粒、至少一醫藥上可接受的載劑，以及一pH-依賴性聚合物，其中該緩釋顆粒係經該pH-依賴性聚合物被覆，以及該類鴉片受體拮抗劑係選自納美芬、納曲酮或其鹽所組成之群組。本揭示內容進一步提供一種製備類鴉片受體拮抗劑之緩釋劑型的方法，其包含含下列步驟：將至少一類鴉片受體拮抗劑與至少一醫藥上可接受的載劑混合，形成混合物；以一pH-依賴性聚合物對該混合物進形濕式製粒，形成緩釋顆粒；令該緩釋顆粒通過網篩進行篩選，得到過篩的緩釋顆粒；以及壓縮該過篩的緩釋顆粒，得到緩釋(SR)劑型。

Description

類鴉片受體拮抗劑之固體劑型用之醫藥劑型
本揭示內容的技術領域係關於類鴉片受體拮抗劑的緩釋劑型，尤其關於能以緩釋(SR)形式應用的醫藥劑型。
類鴉片受體拮抗劑亦被稱為類鴉片拮抗劑，即一種作用在類鴉片受體的受體拮抗劑。
納曲酮(Naltrexone)及納美芬(Nalmefene)是常用的類鴉片拮抗劑類藥物。納曲酮係主要用於處理酒精依賴性及類鴉片依賴性的藥物，而納美芬為較新的類鴉片拮抗劑，其在結構上與納曲酮相似，但在治療酒精依賴性上具有潛在的藥理優點。納曲酮及納美芬為競爭性拮抗劑，其以較高親和性與類鴉片受體結合，但不會活化受體。該受體之阻斷阻止了身體對類鴉片及內啡肽(endorphin)的反應。
納曲酮及納美芬二者皆具有口服後吸收迅速的特徵。由於已證實類鴉片受體存在於與腦中之嘔吐中樞(VC)交互作用的化學受體觸發區(CTZ)，不難解釋為何類鴉片類的化合物會引起中樞神經系統(CNS)-相關的不良反應，諸如噁心及嘔吐。換言之，口服納曲酮或納美芬由於快速吸收，可能會讓病人感到不適。
就對於包含酒精依賴性之長期疾病或疼痛處理，施行包括單一或合併藥物治療之醫療而言，仍須減輕上述CNS-相關不良反應，以改善病人的生活品質。
因此，需要一種類鴉片受體拮抗劑之新穎醫藥劑型。
本發明之目的為提供一種類鴉片受體拮抗劑之緩釋劑型，其包含：包含至少一類鴉片受體拮抗劑之緩釋顆粒、至少一醫藥上可接受的載劑，以及一pH-依賴性聚合物，其中該緩釋顆粒係經該pH-依賴性聚合物被覆，以及該類鴉片受體拮抗劑係選自由納美芬、納曲酮或其鹽所組成之群組。
本發明之另一目的為提供類鴉片受體拮抗劑之緩釋固體劑型，其包含：包含至少一類鴉片受體拮抗劑之緩釋顆粒、至少一醫藥上可接受的載劑、及一pH-依賴性聚合物；以及包含一pH-依賴性聚合物之外被覆層，其中該緩釋顆粒係經該pH-依賴性聚合物被覆，以及該類鴉片受體拮抗劑係選自由納美芬、納曲酮或其鹽所組成之群組；而且該緩釋固體劑型係被該外被覆層圍繞。
本揭示內容之再一目的為提供一種製備類鴉片受體拮抗劑之緩釋劑型之方法，其包含下列步驟：將至少類鴉片受體拮抗劑與至少一醫藥上可接受的載劑混合，形成混合物；使該混合物與一pH-依賴性聚合物進行濕式製粒，以形成緩釋顆粒；令該緩釋顆粒通過網篩進行篩選，得到過篩的緩釋顆粒；以及壓縮該過篩的緩釋顆粒，得到緩釋(SR)劑型，其中該類鴉片受體拮抗劑係選自由納美芬、納曲酮或其鹽所組成之群組。
現以本文所述之其他具體實施例更詳細說明本揭示內容之上述及其他態樣。應了解本揭示內容可以不同形式體現且不應被詮釋為限於本文所述之具體實施例。相反的，提供此等具體實施例係為了使本揭示內容完備，且將本揭示內容之範圍充分傳達給精於本技術之人士。
本揭示內容之說明中所使用之術語僅係為了說明特定之具體實施例，且非意欲限定本揭示內容。除非另有界定，本文中所用之所有技術及科學術語具有如同本揭示內容所屬之技術領域中具有普通技術者所一般了解的意義。當用於本揭示內容之說明及隨附之申請專利範圍中時，除非本文另有清楚指示，單數形式「一(a、an)」及「該」(the)意欲亦包括複數形式。
除非另有指示，本文中所用之術語「類鴉片」係指展現相似於鴉片或嗎啡之性質(包括促效劑、拮抗劑活性)的化合物，其中此等化合物可交互作用於大腦及其他組織中具立體特異性及可飽和性的結合部位。在本文中所用之該術語「類鴉片型 (opioid-like)」係指在結構及/或藥理特性上與已知的類鴉片化合物相似。
除非另有指示，本文中所用之術語「醫藥上可接受的」組分(諸如鹽、載劑、賦形劑或稀釋劑)係指適合投與至個體，達成本文所述之治療，且在考量疾病之嚴重度及治療之需要性下，不會引起過度不良副作用之化合物或組合物。
除非另有指示，本文中所用之術語「治療有效量」係指防止、延遲或減少所指病症之嚴重度所需之量，亦包括增加正常生理功能所需之量。
除非另有指示，本文中所用之術語「醫藥上可接受的載劑」係指能與藥劑中其他成分相容且不會不利於其接受者之載劑，不論是稀釋劑或賦形劑。可使用之醫藥上可接受的載劑被揭示於各種參考文獻中，此等參考文獻包括Raymond C Rowe、Paul J Sheskey及Marrian E Quinn.所出版之Handbook of Pharmaceuticals Excipients 。在一非限定性具體實施例中，醫藥上可接受的載劑係選自惰性稀釋劑、分散及/或製粒劑、界面活性劑及/或乳化劑、崩散劑、黏合劑、保存劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油所組成之群組。該組合物視情況可進一步包含至少一種額外的生物活性化合物或藥劑。
除非另有指示，本文中所用之術語「pH-依賴性聚合物」係指一廣泛類型的聚合物，其只有在超過特定誘發pH值才會實質溶解，且此等聚合物能使醫藥劑型標定腸道的特定區域。該pH-依賴性聚合物對於仰賴釋出在高-pH結腸區域之靶向藥物的療法特別有用，亦即在克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎或腸道癌症之局部治療上特別有用。
本發明之一目的為提供一類鴉片受體拮抗劑之緩釋劑型，其包含：包含至少一類鴉片受體拮抗劑之緩釋顆粒、至少一醫藥上可接受的載劑、以及pH-依賴性聚合物，其中該緩釋顆粒係經該pH-依賴性聚合物被覆，以及該類鴉片受體拮抗劑係選自納美芬、納曲酮或其鹽所組成之群組。
在一些具體實施例中，在本揭示內容中有用的類鴉片受體拮抗劑包括：例如但非限定，納曲酮(naloxone)、納美芬(nalmefene)、納諾酮(naloxone)、納曲吲哚(naltrindole)、烯丙嗎啡(nalorphine)、納布啡(nalbuphene)、去甲嗎啡(normorphine)、匹哌酮(norpipanone)、其衍生物及類似物。在一些具體實施例中，本揭示內容之類鴉片受體拮抗劑包括納曲酮或納美芬。
在一些具體實施例中，本揭示內容中呈鹽形式之納美芬或納曲酮可為其無水鹽、單-、雙-或多-水合鹽或其混合物的形式，但非限於此等。在一些具體實施例中，本揭示內容中呈鹽形式之納美芬或納曲酮可包含，但非限於，納美芬或納曲酮之無機酸鹽及納美芬或納曲酮之有機酸鹽等。就無機酸鹽而言，無機酸之例子可包含鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、亞磷酸及硝酸，但非限於此等。再者，就有機酸鹽而言，有機酸之例子可包含乙酸、蘋果酸、酒石酸、甲酸、草酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、肉桂酸、水楊酸、丙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、抗壞血酸、葡萄糖酸及苯甲酸，但非限於此等。
在一些具體實施例中，呈本揭示內容之鹽形式之納美芬或納曲酮可為鹽酸鹽、鹽酸鹽二水合物或其混合物之形式的納美芬或納曲酮。在本揭示內容之醫藥劑型中，呈鹽酸鹽、鹽酸鹽二水合物或其混合物之形式的納美芬或納曲酮可佔約1-75重量%之量。在一特定具體實施例中，於上述本揭示內容之醫藥劑型中，鹽形式之納美芬或納曲酮可為納美芬鹽酸鹽且其可佔約1-75重量%之量，諸如5-35重量%或10-29.5重量%。在另一特定具體實施例中，於本揭示內容之醫藥劑型中，鹽形式之納美芬或納曲酮可為納曲酮鹽酸鹽及/或鹽酸鹽二水合物且其可佔約1-75重量%之量，諸如5-35重量%或10-29.5重量%。
在一些具體實施例中，本揭示內容之該pH-依賴性聚合物可包含至少一丙烯酸系聚合物。丙烯酸系聚合物可為陽離子性、陰離子性或非離子性聚合物且可以丙烯酸酯類單體及/或甲基丙烯酸酯類單體為基礎，例如由甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯所形成之聚合物。在一具體實施例中，丙烯酸系聚合物為陰離子性聚合物。在一些具體實施例中，本揭示內容之pH-依賴性聚合物係選自由丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯共聚物、甲基丙烯酸系-丙烯酸共聚物(methacrylicacylic acid copolymers)、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物及甲基丙烯酸銨烷酯共聚物所組成之組群，但非限於此等。在一些具體實施例中，本揭示內容之pH-依賴性聚合物可為基於甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯之陰離子性共聚物。在一較佳具體實施例中，該pH-依賴性聚合物為甲基丙烯酸酯共聚物。
在一些具體實施例中，本揭示內容之pH-依賴性聚合物可只在超過特定誘發pH值時才溶解。例如，本揭示內容之pH-依賴性聚合物可於超過pH 5.0、pH 6.0、或pH 7.0時溶解。在一具體實施例中，本揭示內容之pH-依賴性聚合物於超過pH 6.0時具溶離性。在一較佳具體實施例中，本揭示內容之pH-依賴性聚合物於超過pH 7.0時具溶離性。
在一些具體實施例中，本揭示內容之pH-依賴性聚合物之自由羧基與自由酯基之比在約1：1至約1：2的範圍。在一具體實施例中，本揭示內容之pH-依賴性聚合物之自由羧基與自由酯基之比為約1：1。在一較佳具體實施例中，本揭示內容之pH-依賴性聚合物之自由羧基與自由酯基之比為約1：2。
在一些具體實施例中，本揭示內容之pH-依賴性聚合物較佳為甲基丙烯酸共聚物，其係市售之EUDRAGIT® 聚合物。EUDRAGIT® 聚合物在廣範圍的不同濃度及物理形式中皆有適用；此等物理形式包括水溶液、水性分散液、有機溶液及固體物質。聚合物之醫藥性質係藉由官能基之化學性質來決定。例如，EUDRAGIT® L、S、FS及E聚合物具有pH-依賴性之酸性或鹼性基。EUDRAGIT® 腸衣防止GCC促效劑在胃中釋放且能被控制在腸中釋放。在一些具體實施例中，將含有羧基之陰離子性EUDRAGIT® 品級彼此混合，以使GCRA胜肽及/或其類似物之pH-依賴性地釋出。在一些具體實施例中，使用EUDRAGIT® L及S品級做為腸衣。在一具體實施例中，就EUDRAGIT® L而言，自由羧基自由羧基與自由酯基之比為約1：1。在一具體實施例中，就EUDRAGIT® S而言，自由羧基自由羧基與自由酯基之比為約1：2。各種EUDRAGIT® 聚合物被進一步記載在國際藥典諸如Ph.Eur.、USP/NF、DMF及 JPE中。此等聚合物以EUDRAGIT® L 100-55、EUDRAGIT® L 30D-55、EUDRAGIT® L或EUDRAGIT® S 100 (可以從德國Weiterstat之Rohm Pharma GmbH公司購得)。
在一些具體實施例中，該pH-依賴性聚合物係選自甲基丙烯酸共聚物所組成之群組，以EUDRAGIT® S為較佳，以EUDRAGIT® S100為最佳。較佳的濃度為劑型之總重之10重量%，以4-7重量%為較佳。
在一些具體實施例中，本揭示內容之緩釋顆粒可包含廣泛種類之醫藥上可接受的載劑，此等載劑包括黏合劑、潤滑劑、抗凝集劑、崩散劑、分散劑及/或製粒劑、界面活性劑及/或乳化劑、保存劑、緩衝劑、潤滑劑、及/或油。在一些具體實施例中，本揭示內容之醫藥上可接受的載劑係選自由黏合劑、潤滑劑、抗凝集劑及崩散劑所組成之群組。
在一些具體實施例中，例如，本揭示內容之黏合劑可包括，但非限於，一種或以上的糖類，諸如葡萄糖、乳糖、蔗糖；糖醇，諸如木糖醇、山梨醇或甘露醇；多醣，諸如澱粉、纖維素或纖維素之衍生物諸如羥丙基纖維素(HPC)或經修飾之纖維素諸如微晶纖維素；合成聚合物諸如聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)。在一較佳具體實施例中，本揭示內容之黏合劑包括羥丙基纖維素(HPC)、甘露醇、微晶纖維素或聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)。
在一些具體實施例中，本揭示內容之纖維素之衍生物可包括，但非限於，羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、甲基纖維素(MC)、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素之鈣鹽、乙基纖維素等。在一較佳具體實施例中，本揭示內容之纖維素之衍生物可為羥丙基纖維素(HPC)。羥丙基纖維素(HPC)之量可佔劑型重量之2-50重量%，諸如5-15重量%或10.5-14.5重量%。
在一些具體實施例中，本揭示內容之甘露醇之量可佔劑型重量之2-50重量%，諸如5-15重量%，或10.5-14.5重量%。
在一些具體實施例中，本揭示內容之聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)，當以1%水溶液來測量時，可具有在5與180之間之黏度k值，以及於固含量5%之水溶液中具有在2與11之間之pH值。聚乙烯基吡咯啶酮之例子可包括，但非限於K29-32級、K25級、K30級或K40級之聚乙烯基吡咯啶酮。在一較佳具體實施例中，本揭示內容之聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)可為K29-32級之聚乙烯基吡咯啶酮，其量可佔劑型重量之1-30重量%，諸如5-15重量%，或10.5-13.9重量%。
在一些具體實施例中，本揭示內容之微晶纖維素之量可佔劑型重量之3-60重量%，諸如15-55重量%，或36.5-47.5重量%。
在一些具體實施例中，例如，本揭示內容之潤滑劑可包括，但非限於，一種或以上可為蠟質之單甘油酯。單甘油酯可具有在50°C與90°C之間的熔點，諸如50°C、55°C、60°C、65°C、70°C、80°C、83°C、85°C或90°C等，但非限於此等。單甘油酯之例子可包括，但非限於，甘油單肉豆蔻油酸酯、甘油單棕櫚油酸酯、甘油單十六碳-6-烯酸酯(glycerol monosapienate)、甘油單油酸酯(glycerol monooleate)、甘油單反油酸酯(glycerol monoelaidate)、甘油單異檸檬酸酯(glycerol monovaccenate)、甘油單亞麻油酸酯(glycerol monolinoleate)、甘油單反亞麻油酸酯(glycerol monolinoelaidate)、甘油單次亞麻油酸酯(glycerol monolinolenate)、甘油單十八碳四烯酸酯(glycerol monostearidonate)、甘油單二十碳烯酸(glycerol monoeicosenoate)、甘油單二十碳-5,8,11-三烯酸酯(glycerol monomeadate)、甘油單花生四烯酸(glycerol monoarachidonate)、甘油單二十碳五烯酸酯(glycerol monoeicosapentaenoate)、甘油單芥酸酯(glycerol monoerucate)、甘油單二十二碳四烯酸酯(glycerol monodocosahexaenoate)、甘油單神經酸酯(glycerol mononervonate)、甘油二山萮酸酯(glycerol dibehenate)、甘油山萮酸酯(glycerol behenate)、甘油二棕櫚酸硬脂酸酯(glycerol dipalmitostearate)、甘油二硬脂酸酯(glycerol distearate)、甘油單亞麻油酸酯、及其任何組合。在一較佳具體實施例中，本揭示內容之潤滑劑可為甘油二山萮酸酯。再者，本揭示內容之甘油二山萮酸酯可具有在0.5 µm與500 µm之間的粒度，但非限於此等。在一特定具體實施例中，甘油二山萮酸酯之量可為劑型重量之0.01-10重量%，諸如0.1-5重量%或0.65-0.9重量%。
在一些具體實施例中，例如，本揭示內容之潤滑劑可包括，但非限於：一種或以上氣相二氧化矽(fumed silica)。氣相二氧化矽可具有在15 m2 /g 與300 m2 /g之間的比表面積，但非限於此。氣相二氧化矽之例子可包括，但非限於，厭水性氣相二氧化矽或具有吸水能力之親水性氣相二氧化矽。本揭示內容之親水性氣相二氧化矽可為經二甲基二氯矽烷處理之氣相二氧化矽，但非限於此等。本揭示內容之厭水性氣相二氧化矽可具有在90重量%與99重量%之間的SiO2 含量。本揭示內容之具吸水能力的親水性二氧化矽具有在10重量%與30重量%之間的SiO2 含量。在一較佳具體實施例中，本揭示內容之潤滑劑可為親水性氣相二氧化矽。再者，本揭示內容之親水性氣相二氧化矽之量可為劑型重量之0.01-10重量%，諸如0.1-5重量%、或0.65-0.9重量%。有用的潤滑劑為二氧化矽物質，例如，AEROSIL，其係市售的膠體二氧化矽，為粒度約15 nm之亞微觀氣相二氧化矽(submicroscopic fumed silica)。
在一些具體實施例中，於本揭示內容之類鴉片受體拮抗劑之緩釋劑型中，該劑型為緩釋形式，諸如緩釋錠。本揭示內容之類鴉片受體拮抗劑之緩釋劑型能提供納美芬或納曲酮之緩釋效果，減低血漿中濃度之吸收尖峰。
在一些具體實施例中，根據本揭示內容之緩釋劑型可為任何醫藥上可接受的劑型形式，其包含至少一種治療活性劑及至少一種醫藥上可接受的載劑。舉例言之，緩釋顆粒可為液體、半固體及固體之形式，包括丸劑、錠劑、膠囊劑及膠囊型錠劑(caplet)。本揭示內容之緩釋顆粒之較佳劑型為錠劑或膠囊劑。
本揭示內容之另一目的為提供類鴉片受體拮抗劑之緩釋固體形式，其包含：包含至少一種類鴉片受體拮抗劑之緩釋顆粒、至少一種醫藥上可接受的載劑、及pH-依賴性聚合物；以及包含該pH-依賴性聚合物之外被覆層，其中該緩釋顆粒係經該pH-依賴性聚合物被覆，以及類鴉片受體拮抗劑係選自納美芬、納曲酮或其鹽所組成之群組；而且該緩釋固體形式係以該外被覆層圍繞。
在一些具體實施例中，本揭示內容之類鴉片受體拮抗劑之緩釋劑型或緩釋固體形式可使藥物溶離延遲較長時間，藉此允許在設計緩釋模式上有較大的彈性並進一步提供改善的血漿中濃度，其中最大血漿中濃度(Cmax )可被實質降低且不會同時降低AUC。
本揭示內容之另一目的為提供一種製備類鴉片受體拮抗劑之緩釋(SR)劑型之方法。在一些具體實施例中，製備類鴉片受體拮抗劑之緩釋(SR)劑型之方法可包含下列步驟：將至少一種類鴉片受體拮抗劑與至少一種醫藥上可接受的載劑混合，形成混合物；用pH-依賴性聚合物對該混合物進行濕式製粒，以形成緩釋顆粒；通過網篩篩選該緩釋顆粒，得到過篩的緩釋顆粒；以及壓縮該過篩的緩釋顆粒，得到緩釋(SR)劑型，其中該類鴉片受體拮抗劑係選自納美芬、納曲酮或其鹽所組成之群組。
在一些具體實施例中，可將本揭示內容之pH-依賴性聚合物溶解於溶劑中，得到呈澄清或混濁溶液的塗覆溶液。例如，用於溶解該pH-依賴性聚合物的本揭示內容之溶劑包括，但非限於，醇類諸如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇；酮類諸如丙酮；或製藥級2及3之溶劑或其組合等。在一較佳具體實施例中，用於溶解該pH-依賴性聚合物之本揭示內容之溶劑可為丙酮。在一些具體實施例中，本揭示內容之pH-依賴性聚合物之量可為塗覆溶液之1至15重量%。
在一些具體實施例中，篩選緩釋顆粒的步驟係透過篩網進行。在一些具體實施例中，本揭示內容之網篩之網孔尺寸在10號網孔(1700 μm)與40號網孔(380 μm)之間，諸如10號網孔(1700 μm)，或30號網孔(550 μm)。
在一些具體實施例中，本揭示內容之壓縮該過篩緩釋顆粒之步驟可藉由在0.2噸至15噸之間的壓縮力來進行，該壓縮力諸如0.2噸、0.5噸、1噸、1.5噸、2噸、2.5噸、10噸、或15噸。在一較佳具體實施例中，本揭示內容之壓縮力可為2.5噸。
在一些具體實施例中，製備本揭示內容之類鴉片受體拮抗劑之緩釋(SR)劑型的方法進一步包含用pH-依賴性聚合物被覆該緩釋(SR)劑型。該pH-依賴性聚合物與上述者相同。
實施例
實施例 1
納美芬緩釋( SR) 及瞬釋( IR) 錠
用於製備納美芬緩釋及瞬釋錠二者之劑型係記載於表1中。
表1：用於納美芬緩釋(SR)及瞬釋(IR)錠二者之劑型的賦形劑
*實測量為1.44016 g之納美芬HCl鹽含有1.30096g之納美芬(換算因子為1.107)
實施例 1.1
納美芬緩釋( SR) 錠 (NMF-SR) 之製備
將列於表1中之所有成分，包括納美芬鹽酸鹽，充分混合，並用等量之製粒溶液進行濕式製粒。該製粒溶液為含有10重量%之Eudragit (S-100) (甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物)的丙酮。將粒化劑型經30號網篩過篩以製成顆粒。於室溫乾燥後，於2.5噸壓錠前，將0.5重量%之硬脂酸鎂加到顆粒中。然後將生成之錠劑用被覆溶液被覆。該被覆溶液係含有5.6重量%Eudragit(S-100)的混合溶劑稀釋劑(以重量計，2：1之異丙醇及丙酮)。被覆層重量為未被覆錠劑重量之約2.5%。
實施例 1.2
瞬釋 ( IR) 錠之製備 (NMF-IR)
使用適當的設備(手動混合對於小量已足夠，V-摻合器用於批量超過0.5公斤者)，將列於表1中之所有成分，包括納美芬鹽酸鹽，充分摻合。用不少於0.2噸且不超過15噸之壓縮力壓錠之前，將不少於0.01%且不超過5%之硬脂酸鎂加到經摻合的粉末中。在本具體實施例中，該鼠用藥錠係於2.5噸壓製且重量為約25 mg。
實施例 1.3
納美芬緩釋( SR) 錠及納美芬瞬釋( IR) 錠之釋放模式
釋放模式係根據USP >711>法(裝置 II)測量。介質為pH=6.8之緩衝溶液，以模擬十二指腸的環境。攪棒速度被設定在50 rpm，溫度被控制在37o C，以及水槽體積為600 mL。樣品收集時間點為0.5、1、2、4、6、8及24小時。該分析係遵從USP 37納曲酮鹽酸鹽檢定程序之指南(不過略微修改緩衝梯度時間)，使用Agilent 1100 Series HPLC來進行。下列為HPLC條件、移動相製備、以及梯度方案。
檢測波長：210 nm
管柱：Waters，C18，100A，4.6 × 100 mm，3.5 μm
管柱加熱器溫度：40o C
移動相：製作含0.2%三乙胺之緩衝液並用正磷酸將pH值調至5.0。將緩衝液與乙腈以85：15之體積比混合及於使用前經由0.45 μm膜脫氣。
流速：0.7 mL/分鐘
注射體積：10 μL
操作時間：30分鐘
納美芬緩釋(SR)錠及瞬釋(IR)錠二者之平均溶離率(來自用於大鼠藥品動力研究之6粒錠劑)被示於第一圖 中。
實施例 2
納曲酮緩釋 ( SR) 錠及瞬釋( IR) 錠
用於製備納曲酮之緩釋錠及瞬釋錠二者之劑型係記載於表2中。
表2：用於納曲酮之緩釋(SR)錠及瞬釋(IR)錠之劑型的賦形劑
*實測量為1.64026 g之納曲酮HCl-2H2 O鹽含有1.35335 g之納曲酮 (換算因子為1.212)。
實施例 2.1
納曲酮緩釋 ( SR) 錠 (NTX-SR) 之製備
將列於表2中之所有成分，包括納曲酮鹽酸鹽或鹽酸鹽二水合物，充分混合，並用等量之製粒溶液進行濕式製粒。該製粒溶液為含有10重量%之Eudragit (S-100) (甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物)的丙酮。將製粒劑型經30號網篩過篩以製粒。於室溫乾燥後，於2.5噸壓錠前，將0.5重量%之硬脂酸鎂加到顆粒中。然後將生成之錠劑用被覆溶液被覆。該被覆溶液係含有5.6重量%Eudragit(S-100)的混合溶劑稀釋劑(以重量計，2：1之異丙醇及丙酮)。被覆層重量為未被覆錠劑重量之約2.5%。
實施例 2.2
納曲酮瞬釋 ( IR) 錠 (NTX-IR) 之製備
使用適當的設備(手動混合對於小量已足夠，V-摻合器用於批量超過0.5公斤者)，將列於表2中之所有成分，包括納曲酮鹽酸鹽或鹽酸鹽二水合物，充分摻合。用不少於0.2噸且不超過15噸之壓縮力壓錠之前，將不少於0.01%且不超過5%之硬脂酸鎂加到經摻合的粉末中。
實施例 2.3
納曲酮緩釋 ( SR) 錠及納曲酮瞬釋( IR) 錠之釋放模式
釋放模式係根據USP >711>法(裝置II)測量。介質為pH=6.8之緩衝溶液，以模擬十二指腸的環境。攪棒速度被設定在50 rpm，溫度被控制在37o C，以及水槽體積為600 mL。樣品收集時間點為0.5、1、2、4、6、8及24小時。該分析係遵從USP 37納曲酮鹽酸鹽檢定程序之指南(不過略微修改緩衝梯度時間)，使用Agilent 1100 Series HPLC來進行。下列為HPLC條件、移動相製備、以及梯度方案。
檢測波長：280nm
管柱：Phenomenex Luna 3 µm，C18，3.9-mm×15-cm，L1 packing
管柱加熱器溫度：40o C
移動相A：用800 mL之HPLC水及200 mL之甲醇溶解1.08g之1-辛烷磺酸鈉及23.8 g之乙酸鈉。加入1.0 mL之三乙胺並用冰醋酸將pH調整至6.5。經由PVDF (Millicup®-HV (0.45 µm)或同等設備)於真空下過濾。
移動相B：用600 mL之HPLC水及400 mL之甲醇溶解1.08g之1-辛烷磺酸鈉及23.8 g之乙酸鈉。加入1.0 mL之三乙胺並用冰醋酸將pH調整至6.5。經由PVDF (Millicup®-HV (0.45 µm)或同等儀器)於真空下過濾。
流速：1.0 mL/分鐘
注射體積：20 μL
操作時間：30分鐘
表3：HPLC之梯度方案
IR及SR納曲酮錠二者之平均溶離率(來自用於大鼠藥品動力研究之6粒錠劑)係顯示於第二圖中。
實施例 3
納美芬瞬釋錠 (NMF-IR) 及緩釋錠 (NMF-SR) 之藥品動力測量值
動物
重180至250 g之雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠由BioLasco Taiwan (獲Charles River Laboratories許可)提供。三隻動物之空間分配為47 × 25 × 21 cm。將所有動物維持在實驗室之控制溫度(20- 24o C)及濕度(30% - 70%)環境中，且使用12小時的明/暗循環。給予動物自由攝取標準實驗室飲食[MFG (Oriental Yeast Co.，Ltd.，Japan)]以及給予經過高壓滅菌的自來水。本研究之所有方面，包括住房、實驗及動物處置一般均是按照「實驗室動物之照護及使用指南第8版(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals: Eighth Edition)」(National Academies Press，Washington，D.C.，2011)，於AAALAC-認證的實驗室動物設施中進行。此外，動物照護及使用規程係由在Pharmacology Discovery Services Taiwan，Ltd.中之IACUC審查及批准。
化學品
0.9% NaCl (台灣信東藥廠)及WFI (台灣台裕股份有限公司)
設備
0-1000 g 電子天平(Tanita Corporation，Japan)、動物籠子(Allentown，USA)、Centrifuge 5810R (Eppendrof，Germany)、可拋棄式注射筒(1及 3 mL，Terumo Corporation，Japan)、鉗子(Klappencker，Germany)，微量離心管1.5 mL按鈕蓋(Treff AG，Switzerland)、MiniCollect肝素鋰試管(Greiner Bio-One，Austria)、移液器(# P200 Gilson，France)、移液器吸頭(Costar，USA)、及馬錶(Casio，China)。
試驗物質給藥方案 &PK 樣品收集
試驗物質給藥方案及PK樣品收集之細節係說明於表4。
表4：試驗物質給藥方案及PK樣品收集
血漿樣品從大鼠之收集 ( 系列取樣 )
從頸靜脈被插管之大鼠中將等份血液(300-400 µL)收集至以肝素鋰塗覆之試管中，溫和混合，然後保持在冰上並於收集後1小時之內，於2,500 ×g，4°C離心15分鐘。就對照動物而言，藉由心臟穿刺收集血液。繼而收集血漿，並於-70°C冷凍，直到進一步加工。
定量生物分析 ( 血漿 )
使用乙腈沉澱處理血漿樣品，並藉由LC-MS/MS分析。製作血漿校正曲線。在等份之無藥物血漿中添加指定濃度的試驗化合物。將加料血漿(spiked plasma)樣品與未知血漿樣品使用同樣步驟一起處理。將經處理之血漿樣品貯存於-70°C，直到進行LC-MS/MS分析，於LC-MS/MS分析時，記載時間尖峰面積，且使用個別校正曲線測定未知血漿樣品中的試驗化合物濃度。決定本檢定之可報告的線性範圍及定量極限(LLQ)。
藥品動力學
以血漿化合物濃度對時間作圖。使用WinNonlin，從血漿數據之無隔室分析(non-compartmental analysis，NCA)中得到口服給藥後化合物的基本藥品動力參數(AUClast ，AUCINF ，T1/2 ，Cl，Vz ，Vss ，Tmax ，及Cmax )。
測量納美芬瞬釋錠(NMF-IR)及納美芬緩釋錠(NMF-SR)之藥品動力參數，並將結果記載於表5。
表5：納美芬瞬釋錠(NMF-IR)及納美芬緩釋錠(NMF-SR)之藥品動力參數
根據量測所得之藥品動力數據，第三圖顯示對大鼠口服投予納美芬瞬釋錠(NMF-IR)及納美芬緩釋錠(NMF-SR)之平均血漿濃度-時間曲線。
熟習此技藝人士可清楚了解此處所揭示之具體實施例可進行各種修飾及改變。本說明書及實施例僅用於舉例說明，真正之揭示範圍係由後述申請專利範圍及其等所制定。
實施例 4
納曲酮緩釋 ( 進一步修改之劑型 )(SR2) 錠
用於製備納曲酮之緩釋錠之經進一步修改的劑型係記載於表6中。
表6：用於納曲酮緩釋(SR2)錠之經進一步修改劑型的賦形劑
*實測重量為0.28221g之納曲酮HCl無水鹽含有0.25497 g之納曲酮(換算因子為1.107)。
實施例 4.1
納曲酮緩釋 ( 經進一步修改之劑型 )(SR2) 錠 (NTX-SR2) 之製備
除了所使用的被覆溶液係含有14.67重量%Eudragit(S-100)的混合溶劑稀釋劑(以重量計，2：1之異丙醇及丙酮)之外，製備步驟係如實施例 2.1所記載。總量2.74733 g之原料被用於製造約15個藥錠，每錠中S-100含量占170-175 mg。
實施例 4.2
納曲酮緩釋 ( 經進一步修改之劑型 )(SR2) 錠 (NTX-SR2) 之釋放模式。
使用與實施例2.3相同之方法測量釋放模式。
第四圖顯示納曲酮之IR及SR2 (經進一步修改之劑型)錠的平均溶離模式。
實施例 5
納曲酮瞬釋錠 (NTX-IR) 及緩釋(經進一步修改之劑型 )(SR2) 錠 (NTX-SR2) 的藥品動力測量
動物
確定同樣劑量在較低等物種中無可觀測到之不良反應後，進行狗之PK研究。
試驗動物說明被列於表7中。
表7：狗PK研究之試驗動物說明
試驗物質給藥方案 &PK 樣品收集
將試驗物質給藥方案及PK樣品收集之細節係記載於表8。
表8：試驗物質給藥方案&PK樣品收集
來自狗之血漿樣品收集
各個血液樣品係經由靜脈穿刺收集自狗頸靜脈或其他合適血管，並被放入含有K2 EDTA作為抗凝血劑之冰冷管中，顛倒數次加以混合。在離心之前，將血液樣品保存在濕冰上。該離心係於溫度4°C，以3,000×g進行5分鐘。將所有樣品在整個過程中保持冰冷。收集血漿，將等份樣品加至96孔培養盤之排管(cluster tubes)中，並置入維持約 -70°C 之冷凍櫃中，直到進行分析。
定量生物分析 ( 血漿 )
將血漿樣品在96-孔培養盤中經由乙腈沉澱，以人工方式萃取，繼而進行LC-MS/MS分析。該分析藉由與Waters Xevo TQ-S質譜儀連結的Waters Acquity UPLC系統進行。該分析方法之檢定可接受標準為：為了讓分析程序進行，至少60%之校正標準值必須在正常值之±20%以內，除非在LLOQ，其中±25%可被接受。
藥品動力學
藥品動力參數係從血漿濃度之時程算出，並藉由使用非房室模型的Phoenix WinNonlin (v8.0)軟體測定。從此等數據觀察經口給藥後最大血漿濃度(Cmax )及達到最大血漿濃度之時間(tmax )。使用線性梯形法則計算時間-濃度曲線下面積(AUC)，計算到最後可量化的數據點(AUC0-last )，如果適用，可外推到無窮大(AUC∞ )。從0.693/終端清除相之斜率計算血漿半衰期(t1/2 )。平均停留時間，MRT，係藉由將力矩(moment)曲線下面積(AUMC)除以AUC而算出。清除率(clearance)係以劑量/AUC ∞ 算出。分布之體積=MRT∞ *Cl。計算平均值時，在定量限值(0.125 ng/mL)以下之任何樣品均被當作零。
測量納曲酮瞬釋錠(NTX-IR)及納曲酮緩釋錠(經進一步修改之劑型)(NTX-SR2)之藥品動力參數，並將結果記載於表9中。
表9：納曲酮瞬釋錠(NTX-IR)及納曲酮緩釋錠(進一步修改之劑型) (NTX-SR2)之藥品動力參數
根據測得之藥品動力數據，製作納曲酮瞬釋錠(NTX-IR)及納曲酮緩釋(進一步修改之劑型)錠(NTX-SR2)經口投予狗後的平均血漿濃度-時間曲線圖，如第五圖所示。
實施例 6
納美芬緩釋 SR3S 錠 (NMF-SR3S) 及納美芬緩釋 SR3L 錠 (NMF-SR3L)
用於製備納美芬之兩種緩釋SRR3及SR3L錠的劑型係記載於表10。
表10：兩種緩釋SRR3及SR3L錠之劑型之賦形劑
*實測量為1.44016 g之納美芬HCl鹽含有1.30096 g 之納美芬(換算因子1.107)
實施例 6.1
納美芬之緩釋 SRR3 及 SR3L 錠的製備
將所有表10所列之成分，包含納美芬鹽酸鹽，與等重量之製粒溶液充分混合，並進行濕式製粒。用於納美芬緩釋SR3S錠(NMF-SR3S)的製粒溶液，係為含有10重量%之Eudragit (S-100) (甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物)的丙酮；用於納美芬緩釋SR3L錠(NMF-SR3L)的製粒溶液，係為含有10重量%之Eudragit (L-100) (甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1：1)共聚物)的丙酮。將粒化劑型經30號網篩過篩以製成顆粒。於室溫乾燥後，在以2.5噸壓錠之前，於顆粒中添加0.5重量%之硬脂酸鎂。繼而以被覆溶液被覆所得到之藥錠。NMF-SR3S所用被覆溶液係含有2重量%Eudragit(S-100)的混合溶劑稀釋劑(以重量計，2：1之異丙醇及丙酮)；NMF-SR3L所用被覆溶液係含有2重量%Eudragit(L-100)的混合溶劑稀釋劑(以重量計，2：1之異丙醇及丙酮)。
實施例 6.2
納美芬緩釋 SR3S 錠 (NMF-SR3S) 及納美芬緩釋 SR3L 錠 (NMF-SR3L) 之釋放模式
藉由使用與實施例1.3所記載之方法，測量釋放模式。
第六圖顯示納美芬緩釋SR3S錠(NMF-SR3S)及納美芬緩釋SR3L錠(NMF-SR3L)之平均溶離模式。
實施例 7
納曲酮緩釋 SR3S 錠 (NTX-SR3S) 及納曲酮緩釋 SR3L 錠 (NTX-SR3L)
將用於製備納曲酮之兩種緩釋SRR3及SR3L錠的劑型係記載於表11。
表11：兩種緩釋SRR3及SR3L錠之劑型的賦形劑
*實測量為1.64026 g之納曲酮HCl鹽含有1.35335 g之納曲酮(換算因子為1.212)
實施例 7.1
納曲酮之緩釋 SRR3 及 SR3L 錠之製備
將表11所列之所有成分，包含納曲酮鹽酸鹽，與等重之製粒溶液充分混合，並進行濕式製粒。納曲酮緩釋SR3S錠(NTX-SR3S)所用製粒溶液係為含有10重量%之Eudragit (S-100) (甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1：2)共聚物)的丙酮；納曲酮緩釋SR3L錠(NTX-SR3L)製粒溶液係為含有10重量%之Eudragit (L-100) (甲基丙烯酸：甲基丙烯酸甲酯(1：1)共聚物)的丙酮。將粒化劑型經30號網篩過篩以製成顆粒。於室溫乾燥後，在以2.5噸壓錠之前，於顆粒中添加0.5 wt%之硬脂酸鎂。繼而將所得到之錠以被覆溶液被覆。NTX-SR3S所用被覆溶液係含有2重量%Eudragit(S-100)的混合溶劑稀釋劑(以重量計，2：1之異丙醇及丙酮)；NTX-SR3L所用被覆溶液係含有2重量%Eudragit(L-100)的混合溶劑稀釋劑(以重量計，2：1之異丙醇及丙酮)。
實施例 7.2
納曲酮緩釋 SR3S 錠 (NTX-SR3S) 錠及納曲酮緩釋 SR3L 錠 (NTX-SR3L) 之釋放模式
藉由使用與實施例2.3所記載之相同方法，測量釋放模式。
第七圖顯示納曲酮緩釋SR3S (NTX-SR3S)錠及納曲酮緩釋SR3L (NTX-SR3L)錠之平均溶離模式。
對熟習此技藝人士而言，本文所揭示之具體實施例顯然可進行各種修飾及變化。需了解本說明書及實施例僅用於舉例說明，揭示內容之真正範圍係如後述申請專利範圍及其同等部分所示。
無
本揭示內容於參照附圖下予以之詳細說明，其中相同的數字代表圖中的對應部分。此等圖意欲概括性說明本揭示內容之各種實施例，但其只是例示，並非意欲限定本發明之範圍。
第一圖顯示在本揭示內容之一使用USP裝置二檢測法(USP>711>)的具體實施例中，納美芬瞬釋錠(NMF-IR)及納美芬緩釋錠(NMF-SR) (6錠平均值)在pH=6.8之緩衝介質中的溶離曲線。
第二圖顯示在本揭示內容之一使用USP裝置二檢測法(USP>711>)的具體實施例中，納曲酮瞬釋錠(NTX-IR)及納曲酮緩釋錠(NTX-SR) (6錠平均值) 在pH=6.8之緩衝介質中的溶離曲線。
第三圖顯示在本揭示內容之一具體實施例的大鼠口服(P.O.)試驗中，納美芬瞬釋錠(NMF-IR)及納美芬緩釋錠(NMF-SR)的平均血漿濃度-時間曲線圖。
第四圖顯示在本揭示內容之一使用USP裝置二檢測法(USP>711>)的具體實施例中，納曲酮瞬釋錠(NTX-IR)及納曲酮緩釋錠(經進一步修改的劑型)(NTX-SR2) (6錠平均值) 在pH=6.8之緩衝介質中的溶離曲線。
第五圖顯示在本揭示內容之一具體實施例的狗口服(P.O.)試驗中納曲酮瞬釋錠(NMF-IR)及納曲酮緩釋錠(經進一步修改的劑型)(NTX-SR2)的平均血漿濃度-時間曲線圖。
第六圖顯示在本揭示內容之一使用USP裝置二檢測法(USP>711>)的具體實施例中，納美芬緩釋錠SR3S (NMF-SR3S)及納美芬緩釋錠SR3L (NMF-SR3L) 在pH=6.8之緩衝介質中的溶離曲線。
第七圖顯示在本揭示內容之一使用USP裝置二檢測法(USP>711>)的具體實施例中，納曲酮緩釋錠SR3S (NTX-SR3S)及納曲酮緩釋錠SR3L (NTX-SR3L)之在pH=6.8之緩衝介質中的溶離曲線。

Claims (20)

  1. 一種類鴉片受體拮抗劑之緩釋劑型，其包含：包含至少一類鴉片受體拮抗劑之緩釋顆粒、至少一醫藥上可接受的載劑，及一pH-依賴性聚合物， 其中該緩釋顆粒係經該pH-依賴性聚合物被覆，以及該類鴉片受體拮抗劑係選自由納美芬、納曲酮或其鹽所組成之群組。
  2. 如申請專利範圍第1項之緩釋劑型，其中該類鴉片受體拮抗劑為無水鹽、單-、二-或多-水合鹽或者其混合物之形式。
  3. 如申請專利範圍第1項之緩釋劑型，其中該pH-依賴性聚合物於超過pH6.0時具溶離性。
  4. 如申請專利範圍第1項之緩釋劑型，其中該pH-依賴性聚合物係選自由丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯共聚物、甲基丙烯酸系-丙烯酸共聚物(methacrylicacylic acid copolymers)、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物、及甲基丙烯酸銨烷酯共聚物所組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第1項之緩釋劑型，其中該pH-依賴性聚合物之自由羧基與自由酯基之比係在約1：1至約1：2之範圍。
  6. 如申請專利範圍第1項之緩釋劑型，其中該醫藥上可接受的載劑係選自由黏合劑、潤滑劑、抗凝集劑及崩散劑所組成之群組。
  7. 如申請專利範圍第1項之緩釋劑型，其進一步包含圍繞該緩釋劑型的外被覆層。
  8. 如申請專利範圍第7項之緩釋劑型，其中該外被覆層包含pH-依賴性聚合物。
  9. 如申請專利範圍第1項之緩釋劑型，其中該緩釋劑型為錠劑、膠囊劑或膠囊型錠劑(caplet)的形式。
  10. 一種類鴉片受體拮抗劑之緩釋固體形式，其包含： 包含至少一類鴉片受體拮抗劑、至少一醫藥上可接受的載劑、及pH-依賴性聚合物之緩釋顆粒；以及 包含pH-依賴性聚合物之外被覆層， 其中該緩釋顆粒係經該pH-依賴性聚合物被覆，以及該類鴉片受體拮抗劑係選自納美芬、納曲酮、或其鹽所組成之群組；以及該緩釋固體形式係被該外被覆層圍繞。
  11. 如申請專利範圍第10項之緩釋固體形式，其中該類鴉片受體拮抗劑為無水鹽、單-、二-或多-水合鹽或者其混合物之形式。
  12. 如申請專利範圍第10項之緩釋固體形式，其中該pH-依賴性聚合物於超過pH6.0時具溶離性。
  13. 如申請專利範圍第10項之緩釋固體形式，其中該pH-依賴性聚合物之自由羧基與自由酯基之比係在約1：1至約1：2之範圍。
  14. 如申請專利範圍第10項之緩釋固體形式，其中該pH-依賴性聚合物係選自由丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯共聚物、甲基丙烯酸系-丙烯酸共聚物(methacrylicacylic acid copolymers)、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物及甲基丙烯酸銨烷酯共聚物所組成之群組。
  15. 一種製備類鴉片受體拮抗劑之緩釋(SR)劑型之方法，其包含下列步驟： 將至少一類鴉片受體拮抗劑與至少一醫藥上可接受的載劑混合，形成混合物； 使該混合物與一pH-依賴性聚合物進行濕式製粒，以形成緩釋顆粒； 令該緩釋顆粒通過網篩進行篩選，得到過篩的緩釋顆粒；以及 壓縮該過篩的緩釋顆粒，得到緩釋(SR)劑型， 其中該類鴉片受體拮抗劑係選自由納美芬、納曲酮或其鹽所組成之群組。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其進一步包含：以一pH-依賴性聚合物被覆該緩釋(SR)劑型。
  17. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該類鴉片受體拮抗劑為無水鹽、單-、二-或多-水合鹽或者其混合物之形式。
  18. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該pH-依賴性聚合物於超過pH6.0時具溶離性。
  19. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該pH-依賴性聚合物之自由羧基與自由酯基之比係在約1：1至約1：2之範圍。
  20. 如申請專利範圍第15項之方法，其中該pH-依賴性聚合物係選自由丙烯酸及甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯共聚物、甲基丙烯酸系-丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物及甲基丙烯酸銨烷酯共聚物所組成之群組。
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