TW201925237A - 人類生長激素融合蛋白gx-h9的用途及試劑盒 - Google Patents

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Abstract

一種人類生長激素融合蛋白（GX-H9）的用途，其是用於製備治療生長激素缺乏症之藥物。所述人類生長激素融合蛋白是人類生長激素（hGH）和雜合型Fc的融合蛋白，其中所述人類生長激素融合蛋白按一患者每公斤體重1.0至3.0毫克的劑量每兩週施用一次。

Description

人類生長激素融合蛋白GX-H9的用途及試劑盒
本發明關於一種用於治療生長激素缺乏症的藥物組合物，包含由一雜合型Fc融合到一人類生長激素(hGH)所產生的一人類生長激素融合蛋白(GX-H9)。更具體地，本發明關於一種有效治療生長激素缺乏症的人類生長激素融合蛋白的方法以及一種用於治療生長激素缺乏症的藥物組合物，藥物組合物包含一人類生長激素融合蛋白(GX-H9)和一藥學上可接受的載體，其中該人類生長激素融合蛋白(GX-H9)按患者每公斤體重0.4毫克至1.6毫克的劑量每週施予一次，或按患者每公斤體重0.8毫克至3.2毫克的劑量每兩週施用一次。
此外，本發明關於一種治療生長激素缺乏症的方法，包含向患有生長激素缺乏症的一兒童患者施予一人類生長激素融合蛋白(GX-H9)，按每公斤體重0.4毫克至1.6毫克的劑量每週施用一次，或按每公斤體重0.8毫克至3.2毫克的劑量每兩週施用一次。
再者，本發明關於一種試劑盒，包含一容器和一 插入物，該容器包含一人類生長激素融合蛋白和一藥學上可接受的載體，該插入物指示該人類生長激素融合蛋白按患者每公斤體重0.4毫克至1.6毫克的劑量每週施用一次，或按患者每公斤體重0.8毫克至3.2毫克的劑量每兩週施用一次，用以治療生長激素缺乏症。
生長激素(Growth hormone)，是一種從腦下垂體前葉分泌的激素，是由191個氨基酸組成的單分子多肽。生長激素與生長激素受體結合以表現參與細胞生長和再生的類胰島素生長因子1(Insulin like Growth Factor-1‧IGF-1)。已知生長激素是在正常人體的腦下垂體中合成，且其產量增加到青春期，之後隨著年齡逐漸降低。
典型的生長激素缺乏症包含成人生長激素缺乏症(adult growth hormone deficiency，AGHD)和兒童生長激素缺乏症(pediatric growth hormone deficiency，PGHD)。成人生長激素缺乏症發生在腦下垂體被輻射損傷、腦腫瘤、腦出血等治療期間，或因不明原因而發生。如果生長激素的分泌不正常，則症狀包括體重減輕、骨骼礦物質密度降低、脂肪增加、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)降低、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)升高、肌肉強度降低等，降低生命質量。在患有成人生長激素缺乏症的患者中，IGF-1標準差評分(standard deviation score，SDS)小於或等於-2(＜ -2 SDS)或小於年齡正常值的第2.5百分位。血液中生長激素的水平可以通過刺激試驗來測量，包含胰島素耐受試驗(insulin tolerance test，ITT)、生長素釋素-精氨酸負荷試驗(GHRH+ARG)、抗胰島素試驗(glucagon test)、左旋多巴(L-DOPA)試驗和可樂定試驗(clonidine test)等。如果身體質量指數(BMI)小於25公斤/平方公尺(kg/ m2 )的患者其生長激素之高峰值(GH)水平為11.0微克/公升(μg/L)或更低，或BMI為25至30公斤/平方公尺(Kg/m2 )的患者其生長激素之高峰值(GH)為每公升8.0微克或更低，或BMI超過30的患者其生長激素之高峰值(GH)為每公升4.0微克或更低時，這些患者將被認為有生長激素缺乏(「生命激素在臨床實踐中的使用指南」，Endocr。Pract。2009；15(Suppl 2))。
兒童生長激素缺乏症發生在腦下垂體損傷或發育障礙時。如果生長激素分泌受損，會使得身材矮小，其低於相應年齡生長曲線3%或出現每年5公分以下的增長，且會出現包含低血糖、體質下降、抑鬱症和心智不成熟的症狀。下述情況的兒童可能會被判定為患有兒童生長激素缺乏症：身高至少比同年齡組平均值低3SD的兒童；身高至少比父母身高的平均值低1.5SD的兒童；低於平均水平至少2SD的兒童，與至少比同年齡組一年或以上的增長低1SD的兒童；2歲以上，但至少低0.5SD的兒童；或雖沒有矮小症狀，但有一年以上SD不足2，或SD為1.5維持2年以上的兒童。(兒童期青春期生長激素缺乏症診斷與治療的共識指導原則：GH研究會簡報。GH Research Society，J. Clin。內分泌學。 Metab.，2000，11月；85(11)：3990-3)。
對於成年生長激素缺乏症，傳統上是根據患者體重來確定藥物的劑量，但是近年來，已開始採用個體化劑量來治療患者。具體地說，治療開始低於適當劑量後，根據臨床反應、不良影響或IGF-1水平，藥劑將增加或降低0.1至0.2毫克/天(mg/day)。需考慮患者的性別、雌激素水平和年齡等來確定生長激素的治療劑量。成年生長激素缺乏症的治療目標是使代謝正常化和提升生活品質。為此，應根據患者的年齡和性別適切地決定生長激素的劑量，使血液IGF-1水平處於正常範圍(從-2 SDS到2 SDS)。
對於兒童生長激素缺乏症，則建議在診斷患有兒童生長激素缺乏症之後儘快開始治療。通常，採用每天晚上在皮下施予生長激素的方法，建議劑量為每天25至50微克/公斤(μg/kg)。一般來說，建議以3個月或6個月的間隔檢查生長速度，監測身高增長、生長速度變化、個體患者的服藥順從性(compliance)、確認不良影響以確保安全性，並測量血清的IGF-1或IGFBP-3水平。兒童生長激素缺乏症的患者的治療旨在正常地增長身高，並且應適切地決定生長激素的劑量，使得血液的IGF-1水平可以維持在正常範圍(從-2SDS到2SDS)，這取決於患者的年齡和性別。
在1950年首次引入生長激素治療時，是從屍體的腦下垂體提取生長激素，且從一個人可獲得的生長激素的量非常有限，因此，生長激素難以穩定地供應且也是昂貴的。從那時起，隨著基因重組技術的發展，已開始銷售在大腸桿菌中合成的生長激素(Somatropin，1981年，基因泰克(Genentech)，美國)。目前在美國市場上的重組生長激素治療劑例如包括來自輝瑞(Pfizer)的健豪寧(Genotropin)、來自禮來(Eli Lilly)的優猛茁(Humatrope)、來自基因泰克的重組生長激素(Nutropin)、來自諾和諾德(Novo Nordisk)的諾德欣(Norditropin)等。
然而，重組生長激素製劑是每天一次的劑型，每週需要施予六次或七次。對於成人生長激素缺乏症，使用Humatrope的劑量為0.2毫克/天(在0.15毫克/天至0.30毫克/天的範圍內)。當Nutropin的劑量設定不以體重為基準時，Nutropin的起始劑量為0.2毫克/天(在0.15毫克/天至0.3毫克/天的範圍內)，且劑量可以以1至2個月的間隔在0.1毫克/天至0.2毫克/天的範圍內變化。當Nutropin的劑量基於體重設定時，其起始劑量不超過每天0.005毫克/公斤(mg/kg)。當有需要增加Nutropin的劑量時，劑量增加，但其在施用藥物4週後不超過每天每公斤體重0.01毫克。當Norditropin的劑量不是基於體重設定，其起始劑量為0.2毫克/天(在0.15毫克/天至0.3毫克/天的範圍內)，且Norditropin的劑量可以以1至2個月的間隔在0.1至0.2毫克/天的範圍內變化。當基於體重設定Norditropin的劑量時，其起始劑量不超過每天每公斤體重0.004毫克。當需要增加Norditropin的劑量時，劑量增加，但在施用藥物6週後的增加劑量不超過每天每公斤體重0.016毫克。對於兒童生長激素缺乏症，Genotropin的劑量為每週每公斤體重0.16至0.24毫克，Norditropin的劑量為每天每公斤體重0.026至0.043毫克。此外，Norditropin的劑量為每週每公斤體重0.3毫克，而Norditropin的劑量為每天每公斤體重0.024毫克至0.034毫克。
目前，生長激素製劑是每天一次劑量形式，特別地有不便之處在於兒童患者需要以3至4年的長期治療期間每天注射。並且，已知因注射這些生長激素製劑引起的精神壓力會降低生活品質。此外，患者並不會在無意下去接受注射，所以產生了服藥順從性的問題，而這問題是影響治療效果的最大因素。此外，已知隨著治療年數的增加，不遵守醫囑(non-compliance)的次數也會顯著增加(內分泌實例，2008年3月；14(2)：143-54)。據了解，約2/3的患者的身高增長率因為不遵守醫囑(服藥順從性低)而降低(PloS one，2011年1月；6(1)：e16223)。
由於這些問題，所以開始不斷嘗試長效的生長激素的各種技術開發。然而，在成功開發和銷售的產品中，Genentech開發的Nutropin Depot是每月一次的劑型，但由於生產困難而被淘汰。此外，LG生命科學(LG Life Sciences)的長效緩釋劑型重組人生長激素(Eutropin Plus/Declage)開發了每週一次使用透明質酸(hyaluronic acid，HA)的劑量，但是與第一代產品相比有缺點，因為它必須使用具有大針頭的注射器。
因此，考慮到由於日劑量和其他各種原因的不便降低患者的服藥順從性，需要開發在滿足患者服藥順從性且安全又有效的長效生長激素。GX-H9(人類生長激素-雜合型Fc(hybrid Fc))是一種長效生長激素製劑。在美國專利公告號7,867,491中，透過結合免疫球蛋白IgD和免疫球蛋白IgG4產生能夠克服補體依賴性細胞毒性和抗體依賴性細胞毒性(為傳統Fc融合技術的問題)的雜合型Fc。接著，在美國專利公告號8,529,899中，透過將雜合型Fc融合到人類生長激素 (human growth hormone，hGH)中，可製備能替代現有每日一次劑型的生長激素製劑的人類生長激素融合蛋白(hGH-hyFc，GX-H9)。然而，Fc融合蛋白的實際體內半衰期根據與Fc結合的藥理活性成分的種類而大不相同，並且還影響融合蛋白的劑量。在生長激素缺乏症的治療中，有效和安全的人類生長激素和雜合型Fc的融合蛋白GX-H9的劑量、劑量頻率等還沒有被找到。
因此，為了確定可以表現出最佳效果的人類生長激素融合蛋白GX-H9的劑量和劑量頻率，本發明人對32名健康成年人(2013-002771-18)、45名成人生長激素缺乏症患者(2014-002698-13，EudraCT/NCT02946606，ClinicalTrials.gov)和56名兒童生長激素缺乏症患者(2015-001939-21，EudraCT)進行臨床試驗。結果，本發明人已經確定了GX-H9的劑量、劑量頻率、安全性等，其可在長時間內將IGF-1 SDS值保持在正常範圍內，同時將可能因生長激素引起的副作用減到最少，從而完成本發明。
本發明的目的是提供一種藉由說明人類生長激素融合蛋白GX-H9的劑量和劑量頻率，提供一種有效治療生長激素缺乏症的人類生長激素融合蛋白GX-H9的方法。
為了達到上述目的，本發明提供一種人類生長激素融合蛋白（GX-H9）的用途，其是用於製備治療生長激素缺乏症之藥物。所述人類生長激素融合蛋白是人類生長激素（hGH）和雜合型Fc的融合蛋白，其中所述人類生長激素融合蛋白按一患者每公斤體重1.0至3.0毫克的劑量每兩週施用一次。
本發明還提供一種人類生長激素融合蛋白（GX-H9）的用途，其中人類生長激素融合蛋白按患者每公斤體重1.4至2.6毫克的劑量每兩週施用一次。
本發明還提供一種人類生長激素融合蛋白（GX-H9）的用途，其中人類生長激素融合蛋白按患者每公斤體重1.6、1.8、2.0、2.2或2.4毫克的劑量每兩週施用一次。
本發明還提供一種人類生長激素融合蛋白（GX-H9）的用途，其中人類生長激素融合蛋白包含一個序列號為1的氨基酸序列。
本發明還提供一種人類生長激素融合蛋白（GX-H9）的用途，其中藥物為通過皮下施予。
本發明還提供一種試劑盒，其包含容器和插入物。容器包含人類生長激素融合蛋白(GX-H9)和藥學上可接受的載體，所述人類生長激素融合蛋白是人類生長激素(hGH)和雜合型Fc的融合蛋白。插入物指示所述人類生長激素融合蛋白按患者每公斤體重1.0毫克至3.0毫克的劑量每兩週施用一次，用以治療生長激素缺乏症。
人類生長激素(hGH)融合蛋白GX-H9的有效促進人體實際生長的劑量和劑量頻率尚未被發現。
本發明人對56名兒童生長激素缺乏症的患者進行了臨床試驗(2015-001939-21)，以確定可以表現出最佳效果的GX-H9的劑量和劑量頻率。結果，本發明人發現，當人類生長激素融合蛋白GX-H9按兒童患者每公斤體重0.4毫克至1.6毫克的劑量每週施用一次，或按兒童患者每公斤體重0.8毫克至3.2毫克的劑量每兩週施用一次，生長激素可以在體內持久保持，使其IGF-1 SDS值可以長時間維持在正常範圍內。
因此，在一方面，本發明涉及一種用於治療生長激素缺乏症的藥物組合物，其包含一人類生長激素融合蛋白(GX-H9)和一藥學上可接受的載體，其中該人類生長激素融合蛋白按兒童患者每公斤體重0.4毫克至1.6毫克的劑量每週施用一次。特別地，本發明涉及一種藥物組合物，其中該人類生長激素融合蛋白按兒童患者每公斤體重0.5毫克至1.5毫克、0.7毫克至1.3毫克或0.8毫克至1.2毫克的劑量每週施用一次。
此外，在另一方面，本發明涉及一種治療生長激素缺乏症的藥物組合物，其包含一人類生長激素融合蛋白(GX-H9)和一藥學上可接受的載體，其中該人類生長激素融合蛋白按兒童患者每公斤體重0.8毫克至3.2毫克的劑量每兩週施用一次。 特別地，本發明涉及一種藥物組合物，其中該人類生長激素融合蛋白按兒童患者每公斤體重1.0毫克至3.0毫克、1.4毫克至2.6毫克或1.6毫克至2.4毫克的劑量每兩週施用一次。
本發明的該藥物組合物中，該人類生長激素融合蛋白(GX-H9)可以包含一個序列號為1的氨基酸序列。本發明的該藥物組合物可以皮下給藥。
另一方面，本發明涉及一種治療生長激素缺乏症的方法，包含給予患有生長激素缺乏症的兒童患者一人類生長激素融合蛋白GX-H9，按每公斤體重0.4毫克至1.6毫克的劑量每週施用一次。
另一方面，本發明涉及一種治療生長激素缺乏症的方法，包含給予患有生長激素缺乏症的兒童患者一人類生長激素融合蛋白GX-H9，按每公斤體重0.8毫克至3.2毫克的劑量每兩週施用一次。
如本文所用，該詞「人類生長激素融合蛋白GX-H9」是指通過將雜合型Fc融合到人類生長激素(hGH)而產生的一種人類生長激素融合蛋白(hGH-hyFc)。人類生長激素融合蛋白GX-H9可以包含一個序列號為1的氨基酸序列。人類生長激素融合蛋白GX-H9可以根據美國專利號8,529,899中公開的方法製備。
可以給患有生長激素缺乏症的兒童患者施用本發明的包含人類生長激素融合蛋白GX-H9的藥物組合物。
「身材矮小(Short stature)」是指身高低於正常水平2個標準偏差(SD)或第3個百分位數(3%)或每年身高增長小於5公分的情況。生長激素缺乏症可能包括天生或後天的缺陷。關於天生缺陷，當腦垂體發育不良使生長激素有分泌障礙時，可能會導致生長激素缺乏症。後天得到生長激素缺乏症則可能是由於分娩困難引發的缺氧導致腦組織損傷而產生的。造成生長激素缺乏症的其他原因包括藉由放射治療腦腫瘤或出生後結核性腦膜炎引起腦垂體的損傷。生長激素缺乏症會出現生長遲緩和身材矮小等症狀，先天生長素缺乏症會從新生兒開始出現低糖症狀。此外，孩童會出現如焦慮增加、活力下降等症狀。
本發明的該藥物組合物包含一種藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體可以是任何載體，只要它是適合將人類生長激素融合蛋白遞送給患者的無毒物質即可。可用於本發明的載體實例包括無菌水、醇、脂肪、蠟和惰性固體。藥學上可接受的助劑如緩沖劑、分散劑、稀釋劑等，即抑菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液、葡萄糖溶液、蔗糖溶液、泊洛沙姆溶液等也可以加入本發明揭露的藥物組合物。
在本發明中，該人類生長激素融合蛋白GX-H9可按兒童患者每公斤體重0.4毫克至1.6毫克的劑量每週施用一次。例如，按每公斤體重0.6毫克、0.7毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.1毫克或1.2毫克的劑量每週施用一次。較佳地，該人類生長激素融合蛋白GX-H9也可按每公斤體重0.5毫克至1.5毫克、0.7毫克至1.3毫克或0.8毫克至1.2毫克的劑量每週施用一次。此外，該人類生長激素融合蛋白GX-H9也可按兒童患者每公斤體重0.8毫克至3.2毫克的劑量每兩週施用一次，例如，按每公斤體重1.0毫克、1.2毫克、1.4毫克、1.6毫克、1.8毫克、2.0毫克、2.2毫克、2.4毫克、2.6毫克或2.8毫克的劑量每兩週施用一次。較佳地，該人類生長激素融合蛋白GX-H9可以按每公斤體重1.0毫克至3.0毫克、1.4毫克至2.6毫克或1.6毫克至2.4毫克的劑量每兩週施用一次。更佳地，該人類生長激素融合蛋白GX-H9也可以按每公斤體重0.8毫克至1.2毫克的劑量每週施用一次，或按每公斤體重1.6毫克至2.4毫克的劑量每兩週施用一次。
人類生長激素融合蛋白的劑量可以根據患者的體重來調節，並且可以根據施予後的進展而增加或減少。之後施予的人類生長激素融合蛋白的劑量可以高於或低於初始劑量、或者可以等於初始劑量。在初始階段，人類生長激素融合蛋白可以以低劑量施予，以確保安全性，並且當確認沒有出現不良影響等情況時，劑量可逐漸增加。此外，可於監測患者血漿或血清樣品中的IGF-1 SDS值時調節人類生長激素融合蛋白的劑量。適合個別患者的人類生長激素融合蛋白的劑量可以根據患者的年齡、性別、體質、體重等而變化。
包含人類生長激素融合蛋白GX-H9的藥物組合物可以透過各種方式施予受試者。例如，藥物組合物可以胃腸外施予(administered parenterally)，如皮下(subcutaneously)或靜脈內(intravenously)施予。可以使用本領域熟知的常規滅菌技術對該組合物進行滅菌。該組合物可以含有藥學上可接受的輔助物質，以滿足如pH調節和緩沖劑、毒性調節劑等生理條件，如醋酸鈉(sodium acetate)、氯化鈉(sodium chloride)、氯化鉀(potassium chloride)、氯化鈣(calcium chloride)、乳酸鈉(sodium lactate)等。這些製劑中人類生長激素融合蛋白的濃度變化可以很大，且主要根據所選擇的特定給藥模式的液體體積、黏度等來選擇。
另一方面，本發明涉及一種試劑盒(kit)，包含：一容器與一插入物(insert)，該容器包含一人類生長激素融合蛋白(GX-H9)和一藥學上可接受的載體，該插入物用來指示該人類生長激素融合蛋白按兒童患者每公斤體重0.4毫克至1.6毫克的劑量每週施用一次，用以治療生長激素缺乏症。特別的是，本發明涉及一種試劑盒，包含：一容器與一插入物，該容器包含一人類生長激素融合蛋白(GX-H9)和一藥學上可接受的載體，該插入物用來指示該人類生長激素融合蛋白按兒童患者每公斤體重0.8毫克至3.2毫克的劑量每兩週施用一次，用以治療生長激素缺乏症。
該插入物可以是一種將人類生長激素融合蛋白施用於兒童患者的一種指導類型，以便治療生長激素缺乏症。
該人類生長激素融合蛋白和藥學上可接受的載體可以存在於同一容器或個別的容器中。在一個實施例中，合適的容器可是瓶子(bottle)、小瓶(vial)、袋子(bag)、注射器(syringe)(例如，劑量可控的筆型注射器，或通過混合溶劑與冷凍乾燥劑移除屏障後混合而可立即施用的注射器)等等。容器可以由各種材料形成，例如玻璃、塑料材料或金屬。包含在容器中的標籤可以指示使用說明書。此外，從商業觀點和使用者觀點來看，試劑盒可以包括其它較佳的材料，例如緩衝液(buffer)、稀釋劑(diluent)、過濾器、針頭、注射器等。
實施例
以下，參照實施例對本發明所揭露的內容進行更詳細的說明。對於本領域普通技術人員來說，顯而易見的是，這些例子僅是用來說明，不應被解釋為限制本發明揭露的範圍。
實施例1：製作人類生長激素融合蛋白GX-H9。
人類生長激素融合蛋白GX-H9可以根據美國專利號8,529,899中公開的方法製作。
首先，雜合型Fc(hyFc)與序列號為1的氨基酸序列的人類生長激素(hGH)融合而成的hGH-hyFc的核酸序列被插入到表現載體pAD15(expression vector pAD15)中，從而構建表現與製作hGH-hyFc的細胞株。為了構建包括hGH-hyFc結構基因的載體，將使用基因銀行(GenBank)登錄號AAA98618.1的序列作為人類生長激素(hGH)基因，並且使用基因銀行登錄號P01880(IgD)和基因銀行登錄號AAH25985(IgG4)的序列進行融合。透過使用特定的限制酶(restriction enzymes)，可從基因製造商獲得的基因插入表現載體中以製作融合蛋白細胞株。
透過磷酸鈣法(calcium phosphate method)將由上述方法獲得的表現載體轉染到CHO/DG44(美國哥倫比亞大學)細胞中。轉染後6小時，用磷酸鹽緩衝液洗滌轉染的細胞，然後培養基換成用10%的dFBS(Gibco，美國，30067-334)、MEMα(Gibco，12561，美國，目錄號12561-049)和HT +(Gibco，美國，11067-030)為培養基。轉染後48小時，將細胞用不含HT的10%的dFBS+MEMα培養基在100毫米(mm)平板上連續稀釋，並進行HT選擇。為了使細胞靜置直到形成單個菌落的同時每週更換培養基兩次。接下來，為了提高使用DHFR系統的生產力，進行選擇的HT的殖株(clone)的MTX擴增(MTX amplification)。在完成MTX擴增後，將細胞進行4〜5次繼代培養以穩定化，然後進行單位生產率的評估，從而獲得適於製作所需蛋白質的殖株。
為了獲得顯示最高生產力的單殖株，進行有限數稀釋法(limiting dilution cloning，LDC)。對於LDC，將細胞用培養基稀釋並以1個細胞/孔(cell/well)的濃度接種到96孔板(96-well plate)中。接種後10至14天，透過顯微鏡的觀察從具有單殖株的孔中收集細胞，並將收集的細胞在T25燒瓶中培養，從而可以進行細胞的生產力評估。然後，選擇出高生產率的細胞株。
從選擇的細胞株收集培養基，然後從培養基中純化所需的蛋白質。為此，使用默克(Merck)的ProSep® Ultra Plus吸附含蛋白質的培養基樣品(樣品結合(sample binding))，然後使用50毫莫耳(mM)的磷酸鈉和pH值7.0的緩衝液來平衡。使用通用醫療(GE Healthcare)的XK16/20柱洗脫(elution)，並使用100毫莫耳的檸檬酸鈉、200毫莫耳/升(mM/L)的精氨酸和pH值3.1的緩衝液來洗脫蛋白質。
實施例2：測試人類生長激素融合蛋白GX-H9的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和補體介導性毒性作用(complement-mediated cytotoxicity，CDC)。
為了驗證GX-H9的雜合Fc結構域的不誘導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)和補體依賴的細胞毒性(CDC)，進行酵素連結免疫分析法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)。
作為陽性對照組，使用已知對Fcg受體FcgRI、II和III具有非常高的結合親和力的瑞士羅氏藥廠(Roche)的莫須瘤(Rituxan)和美國安進(Amgen)的恩博(Enbrel)。GX-H9，Rituxan和Enbrel被塗布在一96孔板上，然後使其與連續稀釋的Fcg受體I反應。反應完成後，用緩衝液洗滌每種反應溶液，以除去未與測試物質結合的Fcg受體I。接下來，使用生物素化的抗FcgRI抗體和HRP綴合的鏈黴親和素抗體測量Fcg受體I和各測試物質之間的結合力(binding affinity)。
還使用如上所述的ELISA法量測誘導補體依賴性細胞毒性的GX-H9和C1q之間的結合力。作為陽性對照組，使用Rituxan(Roche，瑞士)和Enbrel(Amgen，美國)，並使用HRP綴合的抗C1q抗體測量與每種測試物質之間的結合力。
結果，如圖1所示，GX-H9與誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒性的Fcγ受體I的結合力低。且如圖2所示，GX-H9與誘導補體依賴性的細胞毒性的C1q的結合力低。
實施例3：人類生長激素 融合蛋白(GX-H9)的臨床前試驗結果。
3-1：使用切除垂體的(Hypophysectomized)大鼠(rat)進行皮下重複施予GX-H9的功效測試。
使用垂體切除的大鼠(被作為動物疾病的模型)，以測試GX-H9的功效。作為對照組，每日施予美國Pfizer的Genotropin。GH-H9為每周施予一次，其效果與對照組比較。
對於在垂體切除術後約一周顯示體重增加10%或更少的各個體進行測試。 群組1作為陰性對照組，單獨給予皮下注射賦形劑(vechicle)兩週。群組2每天施予劑量為每公斤0.2毫克的Genotropin。群組3每週一次施予Genotropin的劑量為每公斤1.4毫克，其為每週劑量。群組4每週一次施予GX-H9的劑量為每公斤1.4毫克(對應於Genotropin的每週劑量)。群組5每週一次施予GX-H9的劑量為每公斤3.5毫克(對應於Genotropin的每週劑量的莫耳數的1/2)。群組6每週一次施予GX-H9的劑量為每公斤7.0毫克(對應於的Genotropin每週劑量的相同莫耳數)。給藥後每天觀察每隻大鼠的症狀，並測量每隻大鼠的體重。
結果，如圖3所示，當以每公斤0.2毫克的劑量每天一次施用Genotropin時，增加約20克的平均體重，但當以每公斤1.4毫克的劑量每週一次施用Genotropin時，體重沒有增加。當以每公斤7毫克(群組6)的劑量施用GX-H9時，與使用相同莫耳數的Genotropin的群組3，群組6顯示較高的體重增加。此外，以每公斤3.5毫克施用GX-H9(群組5)顯示出與施用每日施用每公斤0.2毫克的Genotropin的情況(群組2)有相似的功效。
3-2：使用大鼠單次皮下施予人類生長激素融合蛋白(GX-H9)後的藥物動力學試驗(Pharmacokinetic Study)。
為了測試GX-H9的藥物動力學，將對大鼠單次皮下施予GX-H9。作為對照組，對大鼠施予單劑量的凍乾雙腔藥筒(Eutropin)(LG生命科學有限公司，韓國)以比較效果。群組1被皮下施予單劑量為每公斤200微克的Eutropin，群組2被皮下施予單劑量為每公斤200微克的GX-H9。 群組3被皮下施予單劑量為每公斤1000微克的GX-H9。
在皮下施予之前和皮下施予之後的1、4、8、12、18、24、36、48、72、96、120、144、168、216、264和336小時，從大鼠中採集血液。通過特定對各試驗物質的生物樣品分析法(ELISA)測量各試驗物質的血液濃度。
測試結果如下圖4和下表1所示。可以看出，單次施予劑量為每公斤200微克或每公斤1000微克的GX-H9之後的藥物動力學，在17小時或24小時達到最高血液濃度(Tmax )，並且分別在血液中檢測到GX-H9直至9天和11天。隨著給藥劑量的增加，全身性曝露量(systemic exposure)也增加。
表1
在皮下施予每公斤200微克的GX-H9組的情況下與施予每公斤200微克作為對照物質的Eutropin組相比，該對照物質在血液中檢測到較長時間(Eutropin為24小時，GX-H9為9天)，而GX-H9維持在血液中且達到最高濃度的時間(Tmax )顯示出約20小時的差異(Eutropin為4小時，GX-H9為24小時)。從上述結果可以看出，與對照藥物Eutropin相比，大鼠系統性暴露於GX-H9較長時間。此外，隨著GX-H9的劑量增加，皮下施予後的全身性曝露量成比例地增加。
3-3：使用猴子單次皮下施予人類生長激素融合蛋白(GX-H9)後的藥物動力學試驗。
分析GX-H9和作為對照物質的Eutropin在食蟹猴(Cynomolgus Monkey)中的藥物動力學。對雄性猴子每週一次皮下施予每公斤500微克和每公斤1000微克的GX-H9，共重複四次，以及對雄性猴子皮下施予單次劑量為每公斤1000微克的Eutropin(每組三隻雄性猴子)。
在施予GX-H9的組中，在第1次和第4次給藥(第0天及第21天)之前和施藥後1、4、8、18、24、30、36、48、 60、72、96、120、144和168小時採集血液樣本。
在施予Eutropin的組中，在單劑量給藥前和單劑量給藥後1、4、8、12、18、24、30、36、48、60、72、96、120、144和168小時採集血液樣本。
通過特定對GX-H9和Eutropin的生物樣品分析法(如ELISA)測量血液濃度，結果如圖5和下表2(施予單次劑量)，及如圖6和下表3(重複施予)所示。從圖5、圖6、表2和表3中可以看出，當以每公斤500微克或1000微克施予GX-H9時，根據單次施予和重複施予(4週)後劑量的增加，全身性暴露增加。
表 2
表3
在給予GX-H9(500毫克/公斤或1000毫克/公斤)的情況下與對照藥Eutropin(單劑量皮下施予1000毫克/公斤)相比，在血液中檢測出較長時間的檢測物質(Eutropin的施予後12小時至18小時，相對於給予GX-H9的施予後168小時)。也就是說，當皮下施予GX-H9時，與對照藥Eutropin相比，將猴子系統地暴露於GX-H9較長時間。此外，隨著GX-H9的劑量從每公斤500微克增加到每公斤1000微克，皮下施予GX-H9後的全身性曝露量與劑量增加成比例增加。
實施例4： 人類生長激素融合蛋白(GX-H9)的第1期臨床試驗研究結果。
4-1：人類生長激素融合蛋白(GX-H9)在健康成人中的藥物動力學特徵
透過對健康志願者以隨機分配、雙盲、安慰劑對照、單劑量給藥和逐步增加劑量的方式進行第1期臨床試驗。第1期臨床試驗旨在評估單劑量施予GX-H9的安全性、耐受性和藥物動力學/藥效學(Pharmacodynamics)特徵。將健康志願者隨機分配到試驗組或安慰劑組中，然後以四個劑量(0.2、0.4、0.8和1.6毫克/公斤)的GX-H9單劑量皮下施用，然後進行共56天的評估。
在給予GX-H9的組中，在單劑量施予之前和在單劑量施予後的0.25、1、2、4、6、8、12、16、24、28、32、36、40、48、54、60、72、80、96、 144、312、480、648和1320小時採集血液樣本。
使用特定於GX-H9的生物樣品分析法(ELISA)分析GX-H9的血液濃度，結果示如下表1和圖7[平均值(範圍)]所示。
表4
在單劑量皮下施予GX-H9後約12小時(8至16小時)觀察到幾何平均濃度的峰值，且在約32小時(28至32小時)時觀察到比在約12小時觀察到的峰值低的第二峰值。在0.2至0.8毫克/公斤的劑量組中達到最大血液濃度所需時間為12至16小時，1.6毫克/公斤的劑量組為34小時。在最高劑量組中的第二峰值對應於Cmax (參見圖7)。所有劑量下的Cmax 和AUC均隨劑量的增加而增加。半衰期(t1/2 )為69.2小時至138小時，且個體之間不同。
4-2：人類生長激素融合蛋白(GX-H9)在健康成人中的藥物動力學特徵
在施予GX-H9的組中，在單劑量施予前和在單劑量施予後的12、24、36、48、60、72、96、144、312、480、648和1320小時採集血液。在施用前測量的取樣血液中IGF-1濃度的基線百分比變化的結果如圖8所示。
圖8顯示施予安慰劑和施予體重每公斤0.2毫克、0.4毫克、0.8和1.6毫克的GX-H9的群組相比，IGF-1在血液中的濃度(ng / mL)從基線的百分比(%)變化量。從其中可以看出，在單次施予皮下體重每公斤0.2毫克、0.4毫克、0.8毫克和1.6毫克 GX-H9之後，血液中IGF-1的濃度與劑量成比例地增加。在體重每公斤0.2毫克、0.4毫克、0.8毫克和1.6毫克的劑量下，平均最大增加(相對於基線的%變化)分別為81%、157%、301%和349%。IGF-1在每公斤0.2毫克至0.8毫克劑量組中在血液中達到最高濃度所需時間為48小時至60小時，每公斤1.6毫克劑量組為48小時至96小時，並且與劑量成比例地增加。IGF-1的平均濃度，以體重每公斤0.2毫克的劑量在施予後第7天恢復至基線，其它劑量則在第14天恢復至基線。
4-3：人類生長激素融合蛋白(GX-H9)在健康成人中的安全性結果
根據施予藥物、不良事件與藥物的關係以及不良事件的強度，對受試者觀察到的治療緊急不良事件進行分析。結果總結在下表5中。
表5
如表5所示，21名受試者總共報告54例不良事件。沒有死亡或嚴重不良事件。其中一名受試者有嚴重的不良事件，但其確定這種嚴重不良事件不會歸因於該藥物。除了上述不良事件以外的所有不良事件均為輕度的。 最常見的不良事件是肌肉骨骼和結締組織疾病(19例)，全身性疾病和給藥部位異常(11例)，和神經異常(10例)。3例或更多不良事件為肌痛症(7例)、導管插入部位反應(6例)、頭痛(5例)、鼻咽炎(5例)、關節痛(4例)和肢體疼痛(3例)。
同時，在施用一次GX-H9的受試者中觀察給藥前和給藥後，以及給藥後第28天和第56天是否出現抗藥物抗體(anti-drug antibody，ADA)。 結果，沒有出現由GX-H9形成的抗體的患者。
實施例5：人類生長激素融合蛋白(GX-H9)的第2期臨床試驗研究結果
5-1：人類生長激素融合蛋白(GX-H9)在生長激素缺乏症的兒童患者中的藥物動力學特徵。
採隨機化、開放性臨床研究(open-label clinical study)、活性對照(active-controlled)、藥效與劑量關係試驗(dose-finding study)，進行關於兒童生長激素缺乏症患者的第2期臨床試驗，以評估每一周一次或每兩週一次施予GX-H9的安全性、耐受性、有效性和藥效學/藥物動力學特徵。GX-H9的施用劑量為每週一次每次每公斤0.8毫克、每週一次每公斤1.2毫克，及每兩週一次每次每公斤2.4毫克，共六個月，然後評估GX-H9的有效性和安全性，共24個月的給藥，其中包括延長18個月。作為對照藥物，Genotropin的施用劑量為每日每公斤0.03毫克，持續12個月。
兒童患者的臨床試驗期間包括篩選期、單劑量給藥期(4週)、多劑量給藥-劑量範圍確定期(6個月)、延長給藥期(6個月)、額外延長的給藥期(12個月)和安全後續觀察期(1個月)。在單次給藥期間，以下列方式進行PK/PD分析的血液取樣：
GX-H9 組(Cohort)(組1：每公斤0.8毫克，每週一次；組2：每公斤1.2毫克，每週一次；以及組3：每公斤2.4毫克，一個月兩次)，抽樣時間：0(至1小時)、16(±2小時)、40(±2小時)、64(± 4小時)、88(±4小時)、112(±6小時)、160(±12小時)、336(±48小時)以及672(±48小時)。
Genotropin®組(組4)：採樣時間：0(至1小時)、16 (±2小時)、88(±4小時)、160(±12小時)、336(±48小時)以及672 (±48小時)。
在劑量給藥-劑量範圍確定期(6個月)，連續施用確定的劑量。3個月後，PK/PD分析在穩態下進行。以下列方式進行血液取樣。
對於每週一次給予GX-H9的受試者，在第85天(包括PK和PD兩者)進行血液取樣：0(至1小時)、16(±2小時)、40(±2小時)、64(± 4小時)、88(±4小時)、112(±6小時)以及160(±12小時)。
對於每月兩次給予GX-H9的受試者，在第85天(包括PK和PD兩者)進行血液取樣：0(至1小時)、16(±2小時)、40(±2小時)、64(± 4小時)、88(±4小時)、112(±6小時)、160(±12小時)以及336(±48小時)。
對於分配給每天一次給予Genotropin®組的受試者，在第85天進行血液取樣，但在給藥後藥效失效前(包括PK和PD)：0(至1小時)、6(±2小時)、12(±2小時)、18(±2小時)、24(±2小時)。
結果，如圖9所示，每公斤0.8毫克、1.2毫克和2.4毫克的劑量都在體內保持適當的水平，而不會在體內積累。
5-2：人類生長激素融合蛋白(GX-H9)在兒童生長激素缺乏症的患者中的藥效學特徵。
在與上述實施例5-1中所述的藥效學特徵的血液取樣時間相同的時間進行融合蛋白的藥效學特徵分析。
在單劑量給藥期間，以下列方式進行PK/PD分析的血液取樣：
GX-H9組(組1、組2和組3)：取樣時間：0(至1小時)、16(±2小時)、40(±2小時)、64(± 4小時)、88(±4小時)、112(±6小時)、160(±12小時)、336(±48小時)以及672(±48小時)。
Genotropin®組(組4)：取樣時間：0(至1小時)、16(±2小時)、88(±4小時)、160(±12小時)、336(±48小時)以及672 (±48小時)。
在多劑量給藥-劑量範圍確定期間，以下列方式進行血液取樣：
分配給每週一次給予GX-H9的受試者的PK/PD：取樣時間：0(至1小時)、16(±2小時)、40(±2小時)、64(± 4小時)、88(±4小時)、112(±6小時)以及160(±12小時)。
分配給每月兩次給予GX-H9的受試者的PK/PD：取樣時間：0(至1小時)、16(±2小時)、40(±2小時)、64(± 4小時)、88(±4小時)、112(±6小時)、160(±12小時)、336(±48小時)。
分配給每天一次給予Genotropin®的組的受試者的PK/PD：抽樣時間：0(至1小時)、6(±2小時)、12(±2小時)、18(±2小時)、和24(±2小時)。
結果，如圖10所示。每公斤0.8毫克、1.2毫克和2.4毫克的所有劑量在體內維持在合適的水平而不在體內累積。此外，證實了體內平均IGF-1 SDS值在正常範圍(-2 SDS至2 SDS)。
5-3：在患有兒童生長激素缺乏症的患者中人類生長激素融合蛋白(GX-H9)的安全性檢驗。
根據施用的藥物以及藥物與不良事件的關係，分析在受試者中觀察到的不良事件。結果顯示，迄今為止在兒童患者臨床試驗中報告的所有不良事件與現有生長激素治療中觀察到的不良事件水平相同，表示GX-H9是安全的。
5-4：針對兒童生長激素缺乏症的患者對人類生長激素融合蛋白GX-H9的抗藥物抗體(ADA)的檢驗。
通過確定是否因重複施予GX-H9形成抗體來評估免疫原性(Immunogenicity)。到目前為止，所有患者均未因施用GX-H9而形成抗體。
已知推薦用於治療兒童生長激素缺乏症的第一代(每日施用)的人類生長激素的劑量為每週每公斤0.16毫克至每公斤0.24毫克。根據本發明，發現對於患有兒童生長激素缺乏症的患者，人類生長激素融合蛋白的合適劑量為每週一次，每次為每公斤0.4毫克至每公斤1.6毫克，以及當為每兩週施用一次時，每次為每公斤0.8毫克至每公斤3.2毫克。此外，對兒童患者單次或多次施予人類生長激素融合蛋白(GX-H9)並沒有發生嚴重的不良事件。
因此，發現GX-H9具有與體內生長激素(vivo growth hormone)或第一代生長激素產品有相同的功效，且同時具有增加的半衰期，因而顯示有顯著改善的患者服藥順從性，並且也是安全的。
工業實用性
根據本發明，當人類生長激素融合蛋白GX-H9按患有生長激素缺乏症的兒童患者每公斤體重0.4毫克至1.6毫克的劑量每週施用一次、或按兒童患者每公斤體重0.8毫克至3.2毫克的劑量每兩週施用一次，生長激素可以在體內持久保持，使其IGF-1 SDS值長期保持在正常範圍內，因此，生長激素的配方可以是每週一次或每兩週一次，而不需要每天施予，藉此治療生長激素缺乏症。
雖然本發明已參照實施例進行了詳細描述，為所屬技術領域中之通常知識者所能了解，本發明僅針對優選實施例，該些實施例並非用以限定本發明揭露的範圍。因此，本發明揭露的實質範圍將由申請專利範圍及其均同物來限定。
無
圖1顯示測量Fcγ受體(FcγR)I對於人類生長激素融合蛋白(GX-H9)的結合親和力的結果。 圖2顯示測量C1q對人類生長激素融合蛋白(GX-H9)的結合親和力的結果。 圖3顯示了在施用輝瑞(Pfizer)的健豪寧(Genotropin)或GX-H9後，測量垂體切除的大鼠體重增加的結果。 圖4顯示了每次給大鼠皮下注射每種藥物後，人類生長激素融合蛋白(GX-H9)或LG生命科學(LG Life Sciences)的長效緩釋劑型重組人生長激素(Eutropin)的藥物動力學(pharmacokinetic)特徵。 圖5顯示在每次給猴子皮下注射每種藥物後，人類生長激素融合蛋白(GX-H9)或Eutropin的藥物動力學特徵。 圖6顯示將GX-H9反覆施予猴子4週後顯示的人類生長激素融合蛋白(GX-H9)的藥物動力學特徵。 圖7顯示在健康成年志願者的第1期臨床試驗中取決於人類生長激素融合蛋白(GX-H9)之劑量的藥物動力學特徵。 圖8顯示在健康成年志願者的第1期臨床試驗中取決於人類生長激素融合蛋白(GX-H9)的劑量(基線變化)的藥效學特徵(IGF-1 SDS)。 圖9顯示在患有兒童生長激素缺乏症的患者的第2期臨床試驗中，取決於人類生長激素融合蛋白(GX-H9)的單劑量(single-dose，SD)週期和多劑量(multi-dose，MD)週期的劑量依存性的藥物動力學特徵。 圖10顯示在患有兒童生長激素缺乏症的患者的第2期臨床試驗中，取決於人類生長激素融合蛋白(GX-H9)的單劑量(single-dose，SD)週期和多劑量(multi-dose，MD)週期的藥效學(平均IGF-1 SDS)特徵。
＜110＞ 格納西尼有限公司 GENEXINE, INC. 韓德科有限公司 HANDOK Inc. ＜120＞ 用於治療生長激素缺乏症之包含人類生長激素融合蛋白的藥物組合物 ＜130＞ ＜140＞ TW 106129474 ＜141＞ 2017-08-30 ＜150＞ KR 10-2016-0110806 ＜151＞ 2016-08-30 ＜160＞ 1 ＜170＞ PatentIn version 3.5 ＜210＞ 1 ＜211＞ 436 ＜212＞ PRT ＜213＞ 人工序列 ＜220＞ ＜223＞ GX-H9 ＜400＞ 1 Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg 1 5 10 15 Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu 20 25 30 Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro 35 40 45 Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg 50 55 60 Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu 65 70 75 80 Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val 85 90 95 Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp 100 105 110 Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu 115 120 125 Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser 130 135 140 Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr 145 150 155 160 Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe 165 170 175 Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Arg 180 185 190 Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu 195 200 205 Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro Ser His Thr 210 215 220 Gln Pro Leu Gly Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 225 230 235 240 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 245 250 255 Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 260 265 270 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 275 280 285 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 290 295 300 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 305 310 315 320 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 325 330 335 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 340 345 350 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 355 360 365 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 370 375 380 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 385 390 395 400 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 405 410 415 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 420 425 430 Ser Leu Gly Lys 435

Claims (6)

  1. 一種人類生長激素融合蛋白（GX-H9）的用途，其是用於製備治療生長激素缺乏症之藥物，該人類生長激素融合蛋白是一人類生長激素（hGH）和一雜合型Fc的一融合蛋白，其中該人類生長激素融合蛋白按一患者每公斤體重1.0至3.0毫克的劑量每兩週施用一次。
  2. 如請求項1所述之用途，其中該人類生長激素融合蛋白按該患者每公斤體重1.4至2.6毫克的劑量每兩週施用一次。
  3. 如請求項1所述之用途，其中該人類生長激素融合蛋白按該患者每公斤體重1.6、1.8、2.0、2.2或2.4毫克的劑量每兩週施用一次。
  4. 如請求項1至3其中任一項所述之用途，其中該人類生長激素融合蛋白包含一個序列號為1的氨基酸序列。
  5. 如請求項1至3其中任一項所述之用途，其中該藥物為通過皮下施予。
  6. 一種試劑盒，包含：一容器，包含一人類生長激素融合蛋白(GX-H9)和一藥學上可接受的載體，該人類生長激素融合蛋白是一人類生長激素(hGH)和一雜合型Fc的一融合蛋白；以及一插入物，指示該人類生長激素融合蛋白按一患者每公斤體重1.0毫克至3.0毫克的劑量每兩週施用一次，用以治療生長激素缺乏症。
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