ES2926627T3 - Composición farmacéutica para tratar la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica que contiene proteína de fusión de hGH - Google Patents
Composición farmacéutica para tratar la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica que contiene proteína de fusión de hGH Download PDFInfo
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Abstract
La presente descripción se refiere a un método para administrar una proteína de fusión de hormona de crecimiento humana (GX-H9) para tratar la deficiencia de hormona de crecimiento. Específicamente, la presente divulgación se relaciona con una composición farmacéutica para tratar la deficiencia de la hormona del crecimiento, que comprende una proteína de fusión de hGH (GX-H9) y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la proteína de fusión (GX-H9) se administra una vez a la semana en una dosis de 0,4 a 1,6 mg por kg de peso corporal de un paciente pediátrico, o administrado una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal de un paciente pediátrico. Además, la presente descripción se refiere a un método para tratar la deficiencia de la hormona del crecimiento, que comprende un paso de administrar una proteína de fusión de hGH (GX-H9) a un paciente con deficiencia de la hormona del crecimiento una vez por semana a una dosis de 0,4 a 1,6 mg por kg de peso corporal del paciente, o una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal del paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica para tratar la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica que contiene proteína de fusión de hGH
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica, que comprende una proteína de fusión de hormona del crecimiento humana hGH-hyFc (GX-H9) producida fusionando un Fc híbrido a una hormona del crecimiento humana (hGH) y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, en la que la proteína de fusión de hGH (GX-H9) se administra una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 15 mg por kg de peso corporal de un paciente, o se administra una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal de un paciente.
Además, la presente divulgación se refiere a un kit que comprende: un recipiente que comprende una proteína de fusión de hGH y un portador farmacéuticamente aceptable; y un prospecto que indica que la proteína de fusión de hGH se administra a un paciente una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 15 mg/kg por kg de peso corporal del paciente o una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal del paciente con el fin de tratar la deficiencia de hormona del crecimiento, en el que la proteína de fusión de hGH es una proteína de fusión de una hormona del crecimiento humana (hGH) y un Fc híbrido, y en el que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica administrando la proteína de fusión de hGH una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 1,5 mg por kg de peso corporal de un paciente, o administrando la proteína de fusión de hGH una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal de un paciente.
Técnica anterior
La hormona del crecimiento, un polipéptido de una única molécula que consiste en 191 aminoácidos, es una hormona que se secreta desde la hipófisis anterior. La hormona del crecimiento se une al receptor de hormona del crecimiento para expresar IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina-1) que participa en el crecimiento y la regeneración de células. Se sabe que la hormona del crecimiento se sintetiza en la hipófisis en el cuerpo de personas normales, y la producción de la misma aumenta hasta la pubertad y disminuye gradualmente con la edad.
Los trastornos típicos de deficiencia de hormona del crecimiento incluyen deficiencia de hormona del crecimiento en adultos (AGHD) y deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica (PGHD). La deficiencia de hormona del crecimiento en adultos se produce cuando la hipófisis del paciente se daña por radiación o cirugía durante el tratamiento de tumores cerebrales, hemorragia cerebral, etc., o se produce idiopáticamente. Si la secreción de hormona del crecimiento no es normal, se producen síntomas, incluyendo pérdida de peso corporal, disminución de la densidad mineral del hueso, aumento de la grasa, disminución de HDL, aumento de LDL, disminución de la fuerza muscular, y similares, reduciéndose la calidad de vida. Los pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento en adultos tienen una puntuación de desviación estándar (SDS) de IGF-1 de -2 o menos (< -2 SDS) o < percentil 2,5 de lo normal para la edad. Los niveles de hormona del crecimiento en sangre pueden medirse mediante pruebas de estimulación, incluyendo la prueba de tolerancia a la insulina (ITT), la prueba de estimulación con GHRH arginina (GHRH+ARG), la prueba de glucagón, la prueba de L-DOPA, la prueba de clonidina y similares. Si el nivel pico de hormona del crecimiento (GH) es de 11,0 |jg/l o menos en pacientes con un índice de masa corporal (IMC) de menos de 25 kg/m2, 8,0 jg /l o menos en pacientes con un índice de masa corporal de 25 a 30 kg/m2, o 4,0 jg /l o menos en pacientes con un índice de masa corporal de más de 30 kg/m2, se determina que estos pacientes tienen deficiencia de hormona del crecimiento (Guidelines for Use of Growth Hormone in Clinical Practice, Endocr. Pract. 2009;15 (supl. 2)).
Se produce deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica cuando existe daño en la hipófisis o discapacidad del desarrollo. Si la secreción de hormona del crecimiento se altera, aparece baja estatura, en la que aparece un crecimiento correspondiente al 3 % inferior en una curva de crecimiento del mismo grupo de edad o a 5 cm o menos por año, y aparecen también síntomas, incluyendo bajos niveles de glucosa, disminución de la buena forma física, depresión e inmadurez mental. Puede determinarse que los siguientes niños tienen deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica: niños cuya altura es al menos 3 DE menor que el valor medio en el mismo grupo de edad; niños cuya altura es al menos 1,5 DE menor que la altura media de los padres; niños que están al menos 2 DE por debajo del valor medio y están al menos 1 d E por debajo del crecimiento del mismo grupo de edad durante un periodo de 1 año o más; niños de 2 años o más, pero que tienen un valor de DE de al menos 0,5 menor; o niños que no muestran síntomas de baja estatura, pero tienen una DE de menos de 2 durante 1 año o más o mantienen una DE de 1,5 durante 2 años o más (Consensus guideline for the diagnosis and treatment of GH deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. GH Research Society, J. Clin. Endocrinol. Metab., noviembre de 2000; 85(11): 3990-3).
Para la deficiencia de hormona del crecimiento en adultos, la dosis de un fármaco se determinó basándose en el
peso corporal del paciente en las técnicas convencionales, pero en los últimos años, se ha usado para el tratamiento una dosis individualizada para cada paciente. Específicamente, después de que comience el tratamiento con una dosis inferior a la dosis apropiada estimada, se aumenta o se disminuye la dosis en el intervalo de 0,1 a 0,2 mg/día dependiendo de las respuestas clínicas, los casos de acontecimientos adversos o los niveles de IGF-1. La dosis terapéutica de hormona del crecimiento debe determinarse considerando el sexo, el nivel de estrógenos, la edad y similares del paciente. El tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento en adultos tiene como objetivo normalizar el metabolismo y mejorar la calidad de vida. Para este fin, la dosis de hormona del crecimiento debe determinarse adecuadamente de manera que los niveles de IGF-1 en sangre estén en un intervalo normal (desde -2 SDS hasta 2 SDS) dependiendo de la edad y el sexo del paciente.
Para la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica, se recomienda comenzar el tratamiento tan pronto como sea posible tras el diagnóstico de deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica. Generalmente, se usa un régimen de administración subcutánea de hormona del crecimiento por la noche todos los días, y la dosis recomendada de hormona del crecimiento es de 25 a 50 |jg/kg/día. Generalmente, se recomienda comprobar la tasa de crecimiento a intervalos de 3 meses o de 6 meses, monitorizar el crecimiento en altura, el cambio en la tasa de crecimiento, el cumplimiento del paciente individual, comprobar acontecimientos adversos para confirmar la seguridad y medir los niveles de IGF-1 o IGFBP-3 en suero. El tratamiento de los pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica tiene como objetivo el crecimiento normal en altura, y la dosis de hormona del crecimiento debe determinarse adecuadamente de manera que los niveles de IGF-1 en sangre puedan mantenerse en un intervalo normal (desde -2 SDS hasta 2 SDS) dependiendo de la edad y el sexo del paciente.
Cuando se introdujo por primera vez el tratamiento con hormona del crecimiento en la década de 1950, las hormonas del crecimiento se extraían de cadáveres humanos, y la cantidad de hormonas del crecimiento que podía obtenerse de una persona era muy limitada, y por este motivo, resultaba difícil suministrar las hormonas del crecimiento de manera constante y también eran costosas. Desde entonces, a medida que se han desarrollado las tecnologías de recombinación génica, se han comercializado hormonas del crecimiento sintetizadas en E. coli (Somatropin, 1981, Genentech, EE. UU.). Los ejemplos de un agente terapéutico de hormona del crecimiento recombinante actualmente en el mercado estadounidense incluyen Genotropin de Pfizer, Humatrope de Eli Lilly, Nutropin de Genentech, Norditropin de Novo Nordisk, etc.
Sin embargo, las preparaciones de hormona del crecimiento recombinante son todas formas de dosis de una vez al día que es necesario administrar seis veces o siete veces a la semana. Para la deficiencia de hormona del crecimiento en adultos, se usa Humatrope a una dosis de 0,2 mg/día (en el intervalo de 0,15 a 0,30 mg/día). Cuando la determinación de la dosis de Nutropin no se basa en el peso corporal, la dosis inicial de Nutropin es de 0,2 mg/día (en el intervalo de 0,15 a 0,3 mg/día), y la dosis puede cambiarse en el intervalo de 0,1 a 0,2 mg/día a intervalos de 1 a 2 meses. Cuando la dosis de Nutropin se determina basándose en el peso corporal, la dosis inicial de la misma usada no es mayor de 0,005 mg/kg/día. Cuando se presenta el caso de que es necesario aumentar la dosis de Nutropin, la dosis se aumenta de manera que no sea mayor de 0,01 mg/kg/día a las 4 semanas después de la administración. Cuando la determinación de la dosis de Norditropin no se basa en el peso corporal, la dosis inicial de la misma es de 0,2 mg/día (en el intervalo de 0,15 a 0,3 mg/día), y la dosis de Norditropin puede cambiarse en el intervalo de 0,1 a 0,2 mg/día a intervalos de 1 a 2 meses. Cuando la dosis de Norditropin se determina basándose en el peso corporal, se usa Norditropin de manera que la dosis inicial de la misma no sea mayor de 0,004 mg/kg/día. Cuando es necesario aumentar la dosis de Norditropin, se aumenta de manera que no sea mayor de 0,016 mg/kg/día después de 6 semanas. Para la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica, se usa Genotropin a una dosis de 0,16 a 0,24 mg/kg/semana, y se usa Humatrope a una dosis de 0,026 a 0,043 mg/kg/día. Además, se usa Norditropin a una dosis de 0,3 mg/kg/semana, y se usa Norditropin a una dosis de 0,024 a 0,034 mg/kg/día.
Las preparaciones actuales de hormona del crecimiento son formas de dosis de una vez al día, y particularmente, tienen el inconveniente de que deben inyectarse diariamente a lo largo de un periodo de tratamiento prolongado de 3 a 4 años para pacientes pediátricos. Además, se sabe que el estrés mental que resulta de la inyección de estas preparaciones de hormona del crecimiento reduce la calidad de vida. Además, a menudo surge un problema de cumplimiento porque el paciente, involuntariamente, no recibe una inyección, y este problema es el factor más importante que altera el efecto terapéutico. Además, se sabe que, a medida que aumenta el número de años de tratamiento, aumenta significativamente el número de incumplimientos (Endocrine practice, marzo de 2008; 14(2): 143-54). Se sabe que la tasa de crecimiento en altura de aproximadamente 2/3 de los pacientes disminuye debido a incumplimiento real (bajo cumplimiento) (PloS one, enero de 2011; 6(1): e16223).
Debido a tales problemas, ha habido intentos constantes de desarrollar hormonas del crecimiento duraderas usando diversas tecnologías. Sin embargo, entre los productos que se desarrollaron y comercializaron satisfactoriamente, Nutropin Depot desarrollado por Genentech es una forma de dosis de una vez al mes, pero se retiró del mercado debido a su difícil producción. Además, se desarrolló Eutropin Plus/Declage (LG Life Sciences, Ltd.) como una forma de dosis de una vez a la semana usando ácido hialurónico (HA), pero tiene una desventaja con respecto a los productos de primera generación porque debe usarse una jeringa con una aguja grande.
El documento WO2016079302 da a conocer la administración de rGH pegilada de acción prolongada a pacientes
con deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica a dosis equivalentes (es decir, sin el PEG) de 0,14, 0,21 y
0,30 mg/hGH/kg/semana, administradas una vez a la semana. Se lograron velocidades de altura anualizadas comparables a hGH diaria administrada a una dosis semanal comparable.
Por tanto, en vista de que el cumplimiento del paciente se reduce debido al inconveniente que resulta de la dosis diaria y otros diversos motivos, existe la necesidad de desarrollar hormonas del crecimiento duraderas que sean seguras y eficaces al tiempo que satisfacen el cumplimiento del paciente. GX-H9 (hGH-Fc híbrido) es una preparación de hormona del crecimiento duradera. En la patente estadounidense n.° 7.867.491, se produjo un Fc híbrido capaz de superar la citotoxicidad dependiente del complemento y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, que son los problemas de las tecnologías de fusión de Fc convencionales, combinando inmunoglobulina IgD e inmunoglobulina IgG4. Entonces, en la patente estadounidense n.° 8.529.899, se produjo una proteína de fusión de hGH (hGH-hyFc, GX-H9) capaz de reemplazar a las preparaciones de hormona del crecimiento de tipo de dosis de una vez al día convencionales fusionando un Fc híbrido a una hormona del crecimiento humana (hGH). Sin embargo, la semivida in vivo real de la proteína de fusión de Fc varía enormemente dependiendo de la clase de componente fisiológicamente activo que se une al Fc, y también influye en la dosis de la proteína de fusión. La dosis, la frecuencia de dosificación y similares de la proteína de fusión GX-H9 de hormona del crecimiento humana (hGH) e hyFc, que son eficaces y seguras en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento, aún no se han dilucidado.
Por consiguiente, con el fin de determinar la dosis y la frecuencia de dosificación de la proteína de fusión de hGH
GX-H9, que pueden presentar efectos óptimos, los presentes inventores han realizado ensayos clínicos en 32 adultos sanos (2013-002771-18), 45 pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento en adultos (2014 002698-13, EudraCT/NCT02946606, ClinicalTrials.gov) y 56 pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica (2015-001939-21, EudraCT). Como resultado, los presentes inventores han determinado la dosis, la frecuencia de dosificación, la seguridad y similares de GX-H9, que pueden mantener los valores de SDS de IGF-1 en un intervalo normal a lo largo de un periodo de tiempo prolongado al tiempo que se minimizan los efectos secundarios que pueden provocarse por la hormona del crecimiento, completando de ese modo la presente invención.
Divulgación de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente divulgación es proporcionar un tratamiento para la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica usando una proteína de fusión de hGH GX-H9 eficaz en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento dilucidando la dosis y frecuencia de dosificación de la proteína de fusión de hGH GX-H9.
Para lograr el objeto anterior, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica, que comprende una proteína de fusión de hGH
y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que la proteína de fusión de hGH es una proteína de fusión de una hormona del crecimiento humana (hGH) y un Fc híbrido, en la que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y en la que la proteína de fusión de hGH se administra una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 1,5 mg por kg de peso corporal de un paciente pediátrico.
La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica, que comprende una proteína de fusión de hGH y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que la proteína de fusión de hGH es una proteína de fusión de una hormona del crecimiento humana (hGH) y un Fc híbrido, en la que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y en la que la proteína de fusión de hGH se administra una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal de un paciente pediátrico.
La presente divulgación también proporciona un kit que comprende: un recipiente que contiene una proteína de fusión de hGH GX-H9 y un portador farmacéuticamente aceptable; y un prospecto que indica que la proteína de fusión de hGH se administra a un paciente pediátrico una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 1,5 mg/kg por kg de peso corporal del paciente con el fin de tratar la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica, en el que la proteína de fusión de hGH es una proteína de fusión de una hormona del crecimiento humana (hGH) y un Fc híbrido, y en el que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica administrando la proteína de fusión de hGH una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 1,5 mg por kg de peso corporal de un paciente.
La presente divulgación también proporciona un kit que comprende: un recipiente que contiene una proteína de fusión de hGH GX-H9 y un portador farmacéuticamente aceptable; y un prospecto que indica que la proteína de fusión de hGH se administra a un paciente pediátrico una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg/kg por kg de peso corporal del paciente con el fin de tratar la deficiencia de hormona del crecimiento, en el que la proteína de fusión de hGH es una proteína de fusión de una hormona del crecimiento humana (hGH) y un Fc híbrido, y en el que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1,
para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica administrando la proteína de fusión de hGH una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal de un paciente.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el resultado de la medición de la afinidad de unión del receptor de Fcy (FcyR) I por una proteína de fusión de hGH (GX-H9).
La figura 2 muestra el resultado de la medición de la afinidad de unión de C1q por una proteína de fusión de hGH (GX-H9).
La figura 3 muestra los resultados de la medición de los aumentos de peso corporal en ratas hipofisectomizadas después de la administración de Genotropin (Pfizer) o GX-H9.
La figura 4 muestra las características farmacocinéticas de una proteína de fusión de hGH (GX-H9) o Eutropin (LG Life Sciences), mostradas después de la administración subcutánea de una sola dosis de cada uno de los fármacos a ratas.
La figura 5 muestra las características farmacocinéticas de una proteína de fusión de hGH (GX-H9) o Eutropin, mostradas después de la administración subcutánea de una sola dosis de cada uno de los fármacos a monos.
La figura 6 muestra las características farmacocinéticas de una proteína de fusión de hGH (GX-H9), mostradas después de que se administrara GX-H9 repetidamente a monos durante 4 semanas.
La figura 7 muestra las características farmacocinéticas dependiendo de la dosis de una proteína de fusión de hGH (GX-H9) en un ensayo clínico de fase 1 en voluntarios adultos sanos.
La figura 8 muestra las características farmacodinámicas (SDS de IGF-1) dependiendo de la dosis de una proteína de fusión de hGH (GX-H9) (cambios desde el nivel basal) en un ensayo clínico de fase 1 en voluntarios adultos sanos.
La figura 9 muestra las características farmacocinéticas dependientes de la dosis dependiendo de la dosis en un periodo de una sola dosis (SD) y un periodo de múltiples dosis (MD) de una proteína de fusión de hGH (GX-H9) en un ensayo clínico de fase 2 en pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica.
La figura 10 muestra las características farmacodinámicas (SDS de IGF-1 media) dependiendo de la dosis en un periodo de una sola dosis (SD) y un periodo de múltiples dosis (MD) de una proteína de fusión de hGH (GX-H9) en un ensayo clínico de fase 2 en pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La dosis y frecuencia de dosificación de la proteína de fusión de hormona del crecimiento humana (hGH) GX-H9, que son eficaces en la promoción del crecimiento real en seres humanos, aún no se han dilucidado.
Los presentes inventores han realizado ensayos clínicos (2015-001939-21) en 56 pacientes con deficiencia hormonal pediátrica con el fin de determinar la dosis y frecuencia de dosificación de GX-H9, que pueden presentar efectos óptimos. Como resultado, los presentes inventores han encontrado que, cuando la proteína de fusión de hGH GX-H9 se administra una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 1,6 mg por kg de peso corporal de pacientes pediátricos, o se administra una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal de pacientes pediátricos, la hormona del crecimiento puede ser duradera in vivo de modo que el valor de SDS de IGF-1 de la misma puede mantenerse en un intervalo normal durante un periodo de tiempo prolongado.
Por tanto, en un aspecto, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica, que comprende una proteína de fusión de hGH y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que la proteína de fusión de hGH es una proteína de fusión de una hormona del crecimiento humana (hGH) y un Fc híbrido, en la que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y en la que la proteína de fusión de hGH se administra una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 1,5 mg por kg de peso corporal de un paciente.
En particular, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica para su uso, en la que la proteína de fusión de hGH se administra una vez a la semana a una dosis de 0,5 a 1,5 mg, de 0,7 a 1,3 mg o de 0,8 a 1,2 mg por kg de peso corporal de un paciente pediátrico.
Además, en otro aspecto, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica, que comprende una proteína de fusión de hGH y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que la proteína de fusión de hGH es una proteína de fusión de
una hormona del crecimiento humana (hGH) y un Fc híbrido, en la que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, en la que la proteína de fusión de hGH se administra una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal de un paciente pediátrico. En particular, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica en la que la proteína de fusión de hGH se administra una vez cada dos semanas a una dosis de 1,0 a 3,0 mg, de 1,4 a 2,6 mg o de 1,6 a 2,4 mg por kg de peso corporal de un paciente pediátrico.
En la composición farmacéutica de la presente divulgación, la proteína de fusión de hGH (GX-H9) comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1. La composición farmacéutica para el uso de la presente divulgación puede administrarse por vía subcutánea.
Tal como se usa en el presente documento, el término “proteína de fusión de hGH GX-H9” se refiere a una proteína de fusión de hormona del crecimiento humana hGH-hyFc producida fusionando un Fc híbrido a una hormona del crecimiento humana (hGH). La proteína de fusión de hGH GX-H9 comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 adjunta al presente documento. La proteína de fusión de hGH GX-H9 puede producirse según el método dado a conocer en la patente estadounidense n.° 8.529.899.
La composición farmacéutica para su uso que incluye la proteína de fusión de hGH GX-H9 según la presente divulgación se administra a un paciente pediátrico con deficiencia de hormona del crecimiento.
“Baja estatura” significa un caso en el que la altura está por debajo de 2 desviaciones estándar (DE) o el 3er percentil (3%) de lo normal o un caso en el que la altura crece 5 cm o menos al año. La deficiencia de hormona del crecimiento puede incluir deficiencia innata o adquirida. Con respecto a la deficiencia innata, cuando la hipófisis no se desarrolla de modo que se produce un trastorno de la secreción de hormona del crecimiento, puede producirse una deficiencia de la hormona del crecimiento. La deficiencia de hormona del crecimiento adquirida puede producirse debido a un daño en el tejido cerebral provocado por deficiencia de oxígeno resultante de un parto difícil. Otras causas de la deficiencia de hormona del crecimiento incluyen daño en la hipófisis provocado por radiación para el tratamiento de un tumor cerebral o meningitis tuberculosa después del nacimiento. La deficiencia de hormona del crecimiento muestra síntomas tales como retraso del crecimiento y baja estatura, y la deficiencia de hormona del crecimiento innata muestra síntomas de baja glucosa, que comienza en el recién nacido. Además, el niño muestra síntomas tales como aumento de la ansiedad y reducción de la vitalidad.
La composición farmacéutica para el uso de la presente divulgación comprende un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable puede ser cualquier portador, siempre que sea una sustancia no tóxica adecuada para administrar la proteína de fusión de hGH al paciente. Los ejemplos del portador que puede usarse en la presente divulgación incluyen agua estéril, alcoholes, grasas, ceras y sólidos inertes. También pueden incorporarse adyuvantes farmacéuticamente aceptables tales como agentes tamponantes, agentes de dispersión, diluyentes, y similares, es decir, agua bacteriostática para inyección (BWFI), solución salina tamponada con fosfato, disolución de Ringer, disolución de dextrosa, disolución de sacarosa, disolución de poloxámero, y similares en las composiciones farmacéuticas para el uso de la presente divulgación.
En la presente divulgación, la proteína de fusión de hGH GX-H9 se administra una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 15 mg por kg de peso corporal de un paciente pediátrico, por ejemplo, una vez a la semana a una dosis de 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1 o 1,2 mg por kg de peso corporal del paciente. Preferiblemente, la proteína de fusión de hGH GX-H9 puede administrarse una vez a la semana a una dosis de 0,5 a 1,5 mg, de 0,7 a 1,3 mg o de 0,8 a 1.2 mg por kg de peso corporal del paciente. Además, la proteína de fusión de hGH GX-H9 se administra una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal de un paciente pediátrico, por ejemplo, una vez cada dos semanas a una dosis de 1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8, 2,0, 2,2, 2,4, 2,6 o 2,8 mg por kg de peso corporal del paciente. Preferiblemente, la proteína de fusión de hGH GX-H9 puede administrarse una vez cada dos semanas a una dosis de 1,0 a 3,0 mg, de 1,4 a 2,6 mg o de 1,6 a 2,4 mg por kg de peso corporal del paciente. Más Preferiblemente, la proteína de fusión de hGH GX-H9 se administra una vez a la semana a una dosis de 0,8 a 1.2 mg por kg de peso corporal del paciente, o una vez cada dos semanas a una dosis de 1,6 a 2,4 mg por kg de peso corporal del paciente.
La dosis de la proteína de fusión de hGH puede regularse basándose en el peso corporal del paciente, y puede aumentarse o disminuirse dependiendo del progreso después de la administración. La dosis de proteína de fusión de hGH que se administra posteriormente puede ser mayor o menor que la dosis inicial o puede ser igual a la dosis inicial. En una fase inicial, la proteína de fusión de hGH puede administrarse a una dosis baja con el fin de garantizar la seguridad, y cuando se confirma que no aparecen acontecimientos adversos o similares, la dosis puede aumentarse gradualmente. Además, la dosis de la proteína de fusión de hGH puede regularse al tiempo que se monitoriza el valor de SDS de IGF-I en una muestra de plasma o suero obtenida del paciente. La dosis de proteína de fusión de hGH adecuada para un paciente individual puede variar dependiendo de la edad, el sexo, la constitución, el peso corporal y similares del paciente.
La composición farmacéutica que contiene la proteína de fusión de hGH GX-H9 puede administrarse a un sujeto de diversos modos. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede administrarse por vía parenteral, por ejemplo,
por vía subcutánea o intravenosa. Esta composición puede esterilizarse usando una técnica de esterilización convencional bien conocida en la técnica. La composición puede contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas tales como agentes tamponantes y de ajuste del pH, agentes de ajuste de la toxicidad y similares, por ejemplo acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio, etc. La concentración de la proteína de fusión de hGH en estas formulaciones puede variar ampliamente, y puede seleccionarse basándose principalmente en los volúmenes del fluido, las viscosidades, etc., según el modo particular de administración seleccionado.
En todavía otro aspecto, la presente divulgación se refiere a un kit que comprende: un recipiente que contiene una proteína de fusión de hGH GX-H9 y un portador farmacéuticamente aceptable; y un prospecto que indica que la proteína de fusión de hGH se administra a un paciente pediátrico una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 1,5 mg/kg por kg de peso corporal del paciente con el fin de tratar la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica, en el que la proteína de fusión de hGH es una proteína de fusión de una hormona del crecimiento humana (hGH) y un Fc híbrido, y en el que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica administrando la proteína de fusión de hGH una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 1,5 mg por kg de peso corporal de un paciente. En particular, la presente divulgación se refiere a un kit que comprende: un recipiente que contiene una proteína de fusión de hGH GX-H9 y un portador farmacéuticamente aceptable; y un prospecto que indica que la proteína de fusión de hGH se administra a un paciente pediátrico una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg/kg por kg de peso corporal del paciente con el fin de tratar la deficiencia de hormona del crecimiento, en el que la proteína de fusión de hGH es una proteína de fusión de una hormona del crecimiento humana (hGH) y un Fc híbrido, y en el que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica administrando la proteína de fusión de hGH una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal de un paciente
El prospecto puede ser un tipo de guía que indica que la proteína de fusión de hGH se administra a un paciente pediátrico con el fin de tratar la deficiencia de hormona del crecimiento.
La proteína de fusión de hGH y el portador farmacéuticamente aceptable pueden estar presentes en el mismo recipiente o recipientes individuales. En una realización, los recipientes adecuados pueden contener botellas, viales, bolsas, jeringas (por ejemplo, un tipo de pluma de dosis controlable, una jeringa que permite la administración inmediata mezclando un disolvente y un agente secado por congelación tras la eliminación de una barrera, etc.), y similares. El recipiente puede estar formado por diversos materiales, por ejemplo, vidrio, un material de plástico o un metal. Una etiqueta incluida en el recipiente puede indicar instrucciones de uso. Adicionalmente, desde un punto de vista comercial y un punto de vista del usuario, el kit puede incluir otros materiales preferibles, por ejemplo, un tampón, un diluyente, un filtro, una aguja, una jeringa, etc.
Ejemplos
A continuación en el presente documento, la presente divulgación se describirá en detalle adicional con referencia a ejemplos. Resultará obvio para un experto habitual en la técnica que estos ejemplos son para fines ilustrativos solo y no ha de interpretarse que limitan el alcance de la presente divulgación.
Ejemplo 1: Producción de la proteína de fusión de hGH GX-H9
La proteína de fusión de hGH GX-H9 puede producirse según el método dado a conocer en la patente estadounidense n.° 8.529.899.
En primer lugar, la secuencia de ácido nucleico de hGH-hyFc, en la que hyFc se fusiona a una hormona del crecimiento humana (hGH) que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, se insertó en el vector de expresión pAD15, construyendo de ese modo una línea celular que expresa y que produce hGH-hyFc. Para construir un vector que comprende un gen estructural de hGH-hyFc, como gen de hormona del crecimiento humana (hGH), se usó la secuencia de GenBank AAA98618.1, y como gen de hyFc, se usaron las secuencias de GenBank P01880 (IgD) y GenBank AAH25985 (IgG4) para la fusión. Los genes obtenidos de los productores de genes se insertaron en un vector de expresión para la producción de una línea celular productora de proteínas de fusión, mediante el uso de enzimas de restricción específicas.
El vector de expresión obtenido mediante el método descrito anteriormente se transfectó en células CHO DG44 (Universidad de Columbia, EE. UU.) mediante un método de fosfato de calcio. A las 6 horas después de la transfección, se lavaron las células transfectadas con tampón fosfato, y entonces se reemplazó el medio por medio dFBS al 10 % (Gibco, EE. UU., 30067-334), MEM alfa (Gibco, 12561, EE. UU., n.° de cat. 12561-049), HT+ (Gibco, EE. UU., 11067-030)). A las 48 horas después de la transfección, se diluyeron en serie las células con medio dFBS al 10 % MEM alfa libre de HT sobre una placa de 100 mm, y se realizó la selección con HT. Se permitió que las células reposaran hasta que se formaron colonias individuales, mientras que se reemplazó el medio dos veces a la semana. A continuación, para aumentar la productividad usando un sistema de DHFR, se realizó amplificación
con MTX de los clones seleccionados con HT. Después de la finalización de la amplificación con MTX, se subcultivaron las células aproximadamente 4-5 veces para la estabilización, y luego se realizó la evaluación de la productividad unitaria, obteniendo de ese modo clones adecuados para la producción de la proteína deseada.
Para obtener un clon individual para el clon que mostró la productividad más alta, se realizó clonación por dilución limitante (LDC). Para la LDC, se diluyeron las células con medio y se sembraron en una placa de 96 pocillos a una concentración de 1 célula/pocillo. De 10 a 14 días después de la siembra, se recogieron células de pocillos que contenían clones individuales bajo observación microscópica, y las células recogidas se cultivaron en un frasco T25 de modo que pudo realizarse la evaluación de la productividad para las células. Entonces, se seleccionó una línea celular que tenía una alta productividad.
Se recogió el medio de cultivo de la línea celular seleccionada, y luego se purificó la proteína deseada del medio de cultivo. Para este fin, se adsorbió medio de cultivo que contenía la proteína (unión de la muestra) usando Prosep Ultra Plus (Prosep® Ultra Plus, Merck), y luego se equilibró usando tampón fosfato de sodio 50 mM, cloruro de sodio 150 mM y pH 7,0. Se usó una columna XK16/20 (GE Healthcare) para la elución, y se eluyó la proteína deseada usando tampón citrato de sodio 100 mM, L-arginina 200 mM y pH 3,1.
Ejemplo 2: Prueba de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) de la proteína de fusión de hGH GX-H9
Con el fin de confirmar que la región de Fc híbrido de GX-H9 no induce citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), se realizó un ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA).
Como controles positivos, se usaron Rituxan (Roche, Suiza) y Enbrel (Amgen, EE. UU.), que se sabe que tienen una afinidad de unión muy alta por el receptor de Fcy (FcyR) I, II y III. Se recubrió una placa de 96 pocillos con cada uno de GX-H9, Rituxan y Enbrel, y luego se permitió que reaccionaran con el receptor de Fcy I diluido en serie. Después de la finalización de la reacción, se lavó cada una de las disoluciones de reacción con tampón para eliminar el receptor de Fcy I no unido a las sustancias de prueba. A continuación, se midió la afinidad de unión entre el receptor de Fcy I y cada una de las sustancias de prueba usando anticuerpo anti-FcyRI biotinilado y estreptavidina conjugada con HRP.
La afinidad de unión entre GX-H9 y C1q que induce citotoxicidad dependiente del complemento también se midió usando el método de ELISA tal como se describió anteriormente. Como controles positivos, se usaron Rituxan (Roche, Suiza) y Enbrel (Amgen, EE. UU.), y se midió la afinidad de unión entre C1q y cada una de las sustancias de prueba usando anticuerpo anti-Clq conjugado con HRP.
Como resultado, tal como se muestra en la figura 1, GX-H9 mostró baja afinidad de unión por el receptor de Fcy I que induce citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, y tal como puede observarse en la figura 2, GX-H9 tenía también baja afinidad de unión por C1q que induce citotoxicidad dependiente del complemento.
Ejemplo 3: Resultados de la prueba preclínica de la proteína de fusión de hGH (GX-H9)
3-1: Prueba del efecto de la administración subcutánea repetida de GX-H9 usando ratas hipofisectomizadas
El efecto de GX-H9 se sometió a prueba usando ratas hipofisectomizadas que son modelos de enfermedades animales. Como control, se usó Genotropin (Pfizer, EE. UU.) que es una forma de dosis de una vez al día. Se administró GX-H9 una vez a la semana, y el efecto de la misma se comparó con el del control.
Se realizo una prueba en individuos que mostraban un aumento de peso corporal de aproximadamente el 10 % o menos durante aproximadamente una semana después de la hipofisectomización. Al grupo 1, como control negativo, se le administró por vía subcutánea un vehículo solo durante 2 semanas. Al grupo 2 se le administró Genotropin cada día a una dosis de 0,2 mg/kg. Al grupo 3 se le administró por vía subcutánea Genotropin una vez a la semana a una dosis de 1,4 mg/kg, que es una dosis semanal de Genotropin. Al grupo 4 se le administró por vía subcutánea GX-H9 una vez a la semana a una dosis de 1,4 mg/kg (correspondiente a la dosis semanal de Genotropin). Al grupo 5 se le administró por vía subcutánea GX-H9 una vez a la semana a una dosis de 3,5 mg/kg (correspondiente a de 1/2 al número molar de la dosis semanal de Genotropin). Al grupo 6 se le administró por vía subcutánea GX-H9 una vez a la semana a una dosis de 7,0 mg/kg (correspondiente al número molar idéntico al de la dosis semanal de Genotropin). Cada día después de la administración del fármaco, se observaron los síntomas en cada rata, y se midió el peso de cada rata.
Como resultado, tal como se muestra en la figura 3, cuando se administró Genotropin una vez al día a una dosis de 0,2 mg/kg, el peso corporal medio aumentó en aproximadamente 20 g, pero cuando se administró Genotropin una vez a la semana a una dosis de 1,4 mg/kg, no hubo aumento de peso corporal. Cuando se administró GX-H9 una vez a la semana a una dosis de 7 mg/kg (grupo 6), el grupo 6 mostró un mayor aumento de peso corporal en comparación con el grupo 3 en el que se administró Genotropin al número molar idéntico. Además, la
administración de 3,5 mg/kg de GX-H9 (grupo 5) mostró un efecto similar al de la administración diaria de 0,2 mg/kg de Genotropin (grupo 2).
3-2: Estudio farmacocinético después de la administración subcutánea de una sola dosis de proteína de fusión de hGH (GX-H9) usando ratas
Para someter a prueba la farmacocinética de GX-H9, se administró a ratas por vía subcutánea una sola dosis de GX-H9. Como control, se administró una sola dosis de Eutropin (LG Life Sciences, Ltd., Corea) a ratas para la comparación de los efectos. Al grupo 1 se le administró por vía subcutánea una sola dosis de 200 |jg/kg de Eutropin, y al grupo 2 se le administró por vía subcutánea una sola dosis de 200 jg/kg de GX-H9. Al grupo 3 se le administró por vía subcutánea una sola dosis de 1.000 jg/kg de GX-H9.
Antes de la administración subcutánea y a las 1, 4, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 216, 264 y 336 horas después de la administración subcutánea, se tomaron muestras de sangre de las ratas. Se midió la concentración en sangre de cada sustancia de prueba usando un método de análisis de muestras biológicas (ELISA) específico para cada sustancia de prueba.
Los resultados de la prueba se muestran en la figura 4 y la tabla 1 a continuación. Tal como puede observarse en las mismas, en la farmacocinética después de que se administrara una sola dosis de GX-H9 por vía subcutánea a una dosis de 200 o 1.000 jg/kg, se alcanzó la concentración en sangre pico a las 17 horas o 24 horas (Tmáx.), y se detectó GX-H9 en la sangre hasta 9 días y 11 días, respectivamente. A medida que se aumentó la dosis de administración, también aumentó la exposición sistémica.
Tabla 1
Eutropin
GX-H9
Parámetros PK
200 jg/kg 200 jg /kg 1.000 jg/kg
Lam
Lamb
AUCú ltim o (ng.h/ml) 1,019±246 2,477±303 16, 165±2,961
T1/2 (h) 5,6±1,0 
37,1 ±4,1
En comparación con el grupo en el que se administraron 200 jg/kg de Eutropin, que es la sustancia de control, en el caso del grupo en el que se administraron por vía subcutánea 200 jg/kg de GX-H9, se detectó la sustancia de prueba en la sangre durante un periodo de tiempo más prolongado (24 horas para Eutropin frente a 9 días para GX-H9), y se mantuvo GX-H9 en la sangre, mientras que el tiempo (Tmáx.) que se tarda en alcanzar la concentración en sangre máxima mostró una diferencia de aproximadamente 20 horas (4 horas para Eutropin frente a 24 horas para GX-H9). Tales resultados indican que las ratas se expusieron de manera sistémica a GX-H9 durante un periodo de tiempo más prolongado en comparación con el fármaco de control Eutropin. Además, a medida que se aumentó la dosis de GX-H9, la exposición sistémica después de la administración subcutánea aumenta en proporción a la tasa de aumento de la dosis.
3-3: Estudio farmacocinético después de la administración subcutánea de la proteína de fusión de hGH (GX-H9) usando monos
Se analizó la farmacocinética de GX-H9 y la sustancia de control Eutropin en monos cynomolgus. Se administró GX-H9 por vía subcutánea una vez a la semana repitiendo un total de cuatro veces a dosis de 500 jg/kg y 1.000 jg/kg, y se administró la sustancia de control Eutropin por vía subcutánea a una sola dosis de 1.000 jg/kg a monos macho (3 monos por grupo).
En los grupos en los que se administró GX-H9, se tomaron muestras de sangre antes de las administraciones primera y quinta (día 0 y día 21) y a las 1, 4, 8, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 96, 120, 144 y 168 horas después de la administración.
En los grupos en los que se administró Eutropin, se tomaron muestras de sangre antes de la administración de una sola dosis y a las 1,4, 8, 12, 18, 24, 30, 36 , 48, 60, 72, 96, 120, 144 y 168 horas después de la administración de una sola dosis.
Se midieron las concentraciones en sangre de las sustancias de prueba usando un método de análisis de muestras biológicas (ELISA) específico para cada uno de GX-H9 y Eutropin, y los resultados se muestran en la figura 5 y la tabla 2 a continuación (administración de una sola dosis) y la figura 6 y la tabla 3 a continuación (administración repetida). Tal como puede observarse a partir de las figuras 5, 6, las tablas 2 y 3, cuando se administró GX-H9 a una dosis de 500 o 1.000 |jg/kg, la exposición sistémica aumentó según el aumento de la dosis después de la administración individual y la administración repetida (4 semanas).
Tabla 2
Artículo (h) (h) (ng/ml) (ng.h/ml) (nq.h/ml) (ml/kg) (ml/h/kg) (h) (h) Eutropin Media 3,7 5,3 551 4457 5207 997 192,55 6,2 8,0
(1.000 DE 1,2 2,3 66 282 318 285 12,02 0,7 0,7 jg/kg) CV(%) 33,0 43,3 12,0 6,3 6,1 29 6,2 10,7 8,7 GX-H9 Media 37,9 8,0 2370 57732 58270 479 8,70 24,1 26,0
(500 DE 3,6 0,0 562 8722 8685 101 1,26 0,6 0,8 jg/kg) CV(%) 9,5 0,0 23,7 15,1 14,9 21,1 14,5 2,4 2,9 GX-H9 Media 41,9 8,0 3878 115668 116825 534 8,73 26,2 28,4
(1.000 DE 7,5 0,0 463 19735 19622 158 1,56 1,4 1,9 jg/kg) CV(%) 17,9 0,0 11,9 
17,1 
16,8 
30 
17,9 
5,3 
6,8
Tabla 3
En comparación con el fármaco de control Eutropin (1.000 jg/kg, administrado por vía subcutánea con una sola dosis), en el caso de la administración de GX-H9 (500 o 1.000 jg/kg), se detectó la sustancia de prueba en la sangre durante un periodo más prolongado (de 12 a 18 horas después de la administración de Eutropin frente a 168 horas después de la administración de GX-H9). Concretamente, cuando se administró GX-H9 por vía subcutánea, los monos se expusieron de manera sistémica a GX-H9 durante un periodo de tiempo más prolongado en comparación con el fármaco de control Eutropin. Además, se mostró que, a medida que se aumentó la dosis de GX-H9 desde 500 hasta 1.000 jg/kg, la exposición sistémica después de la administración subcutánea de GX-H9 aumenta en proporción a la tasa de aumento de la dosis.
Ejemplo 4: Resultados del ensayo clínico de fase 1 para la proteína de fusión de hGH (GX-H9)
4-1: Características farmacocinéticas de la proteína de fusión de hGH (GX-H9) en adultos sanos
En voluntarios sanos, se realizó un ensayo clínico de fase 1 usando asignación al azar, doble enmascaramiento, control con placebo, administración de una sola dosis y un aumento gradual de la dosis. El ensayo clínico de fase 1 tenía como objetivo evaluar la seguridad, la resistencia farmacológica y las características farmacocinéticas/farmacodinámicas tras la administración de una sola dosis de GX-H9. Se asignaron aleatoriamente voluntarios sanos a grupos de prueba o grupos de placebo, y luego se les administró por vía subcutánea una sola dosis con cuatro dosis (0,2, 0,4, 0,8 y 1,6 mg/kg) de GX-H9, y luego se evaluaron durante un total de 56 días.
En los grupos en los que se administró GX-H9, se tomaron muestras de sangre antes de la administración de una sola dosis y a las 0,25, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 40, 48, 54, 60, 72, 80, 96, 144, 312, 480, 648 y 1320 horas después de la administración de una sola dosis.
Se analizaron las concentraciones en sangre de GX-H9 usando un método de análisis de muestras biológicas
(ELISA) específico para GX-H9, y los resultados se muestran en la tabla 4 a continuación y la figura 7 [Media (intervalo)].
Tabla 4
Cm áx. AUC0 -t AUC0 - in f
Grupo (ng/ml) tm á x .1) (h) (h.ng/ml) (h.ng/ml) t1 /2 (h) CL/F (l/h) Vz/F (l)
12 ,00 112
GX-H9 105 (48,7 - 8175 (5276 - 07 312 (82,8
0,2 mg/kg (N=6) 354) (8,00 - 6267 (3700 -13952) 15544) (53,8 - 1,93 (1,
2,69) 739)
28,00) 200)
GX-H9 571 (108 - 14,01 26339 (9711 27350(10371 69,2 1,09 109 (54,1
0,4 mg/kg (N=6) 1240) (8,02 -36,00) - 50387) - 51393) (37,8 (0,514
86,4) 2,77) 304)
GX-H9 1095 (364 16,00 45361 1,36
(8,00 - (15432 - 47286 (16864 138
(79,4 (0,535 271 (137 0,8 mg/kg (N=6) - 2300) 28,00) 109352) - 117144) 1008) 4,36) 778)
GX-H9 5100 34,00 274161 3276722) 95,72) 0,3612) 49,92)
1,6 mg/kg (N=6) (2180 - (16,00 (115210 - (253881 - (71,3 - (0,285 (32,9
6790) 36,05) 396879) 398045) 143) 0,563) 58,7) 1) tmáx. se presentó como mediana del valor (intervalo);
2) n=5 (el valor de t1/2 y los parámetros para una persona no pudieron determinarse con precisión).
Después de la administración subcutánea de una sola dosis de GX-H9, se observó el pico de la concentración media geométrica a aproximadamente 12 horas (de 8 a 16 horas), y el segundo pico menor que el pico observado a aproximadamente 12 horas se observó a aproximadamente 32 horas (de 28 a 32 horas) después de la administración. El tiempo que se tarda en alcanzar la concentración en sangre máxima fue de 12 a 16 horas en el grupo de dosis de 0,2-0,8 mg/kg, y de 34 horas en el grupo de dosis de 1,6 mg/kg. El segundo pico en el grupo de dosis más alta correspondía a Cmáx. (véase la figura 7). Cmáx. y AUC aumentaron a lo largo de las dosis en todas las dosis. La semivida (ti/2) fue de 69,2 horas a 138 horas y fue diferente entre los individuos.
4-2: Características farmacocinéticas de la proteína de fusión de hGH (GX-H9) en adultos sanos
En los grupos en los que se administró GX-H9, se tomaron muestras de sangre antes de la administración de una sola dosis y a las 12, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 144, 312, 480, 648 y 1320 horas después de la administración de una sola dosis. En la figura 8 se muestran los resultados de los cambios en porcentaje desde el nivel basal en la concentración de IGF-1 en la sangre muestreada medida antes de la administración.
La figura 8 muestra los cambios en porcentaje (%) de la concentración de TGF-1 en sangre (ng/ml) desde el nivel basal en el grupo de placebo y los grupos en los que se administraron 0,2, 0,4, 0,8 y 1,6 mg/kg de GX-H9. Tal como puede observarse en la misma, cuando se administró GX-H9 por vía subcutánea con una sola dosis a dosis de 0,2, 0,4, 0,8 y 1,6 mg/kg, la concentración de IGF-1 en sangre aumentó de una manera dependiente de la dosis. Los aumentos máximos medios (cambios en porcentaje desde el nivel basal) fueron del 81 %, el 157 %, el 301 % y el 349 % a dosis de 0,2, 0,4, 0,8 y 1,6 mg/kg, respectivamente. El tiempo que tarda IGF-1 en alcanzar la concentración en sangre máxima fue de 48 a 60 horas en el grupo de dosis de 0,2-0,8 mg/kg, y de 48 a 96 horas en el grupo de dosis de 1,6 mg/kg, lo que indica que aumentó de una manera dependiente de la dosis. La concentración media de IGF-1 se restauró al nivel basal el día 7 después de la administración a una dosis de 0,2 mg/kg y el día 14 a otras dosis.
4-3: Examen de la seguridad de la proteína de fusión de hGH (GX-H9) en adultos sanos
Se analizaron los acontecimientos adversos que surgen con el tratamiento observados en los sujetos de prueba según el fármaco administrado, la relación de los acontecimientos adversos con el fármaco y la intensidad de los acontecimientos adversos. Los resultados se resumen en la tabla 5 a continuación.
No se registraron acontecimientos adversos graves o acontecimientos adversos leves.
Tal como se muestra en la figura 5, 21 de los sujetos de prueba notificaron un total de 54 acontecimientos adversos. No se notificaron muertes ni acontecimientos adversos graves. Se notificó un acontecimiento adverso grave en un sujeto de prueba, pero se determinó que este acontecimiento adverso grave no podía atribuirse al fármaco. Todos los acontecimientos adversos, excluyendo el acontecimiento adverso descrito anteriormente, fueron leves. Los acontecimientos adversos más frecuentemente notificados fueron trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (19 casos), trastornos sistémicos y anomalía en el sitio de administración (11 casos) y trastornos neurológicos (10 casos). Los acontecimientos adversos notificados tres o más veces fueron dolores musculares (7 casos), respuestas en el sitio de cateterización (6 casos), cefalea (5 casos), nasofaringitis (5 casos), dolor articular (4 casos) y dolor en las extremidades (3 casos).
Mientras tanto, en los sujetos de prueba en los que se administró una vez GX-H9, se observó la presencia o ausencia de un anticuerpo anti-fármaco (ADA) antes de la administración y el día 28 y el día 56 después de la administración. Como resultado, no aparecieron pacientes con el anticuerpo formado por GX-H9.
Ejemplo 5: Resultados del ensayo de fase 2 para la proteína de fusión de hGH (GX-H9)
5-1: Características farmacocinéticas de la proteína de fusión de hGH (GX-H9) en pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica
En un estudio aleatorizado, sin enmascaramiento, controlado por principio activo, de hallazgo de la dosis, está en progreso un ensayo clínico de fase 2 en pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica con el fin de evaluar la seguridad, la resistencia farmacológica, la eficacia y las características farmacocinéticas/farmacodinámicas de GX-H9 tras la administración una vez a la semana o una vez cada dos semanas. Se administró GX-H9 una vez a la semana a una dosis de 0,8 mg/kg, una vez a la semana a una dosis de 1,2 mg/kg y una vez cada dos semanas a una dosis de 2,4 mg/kg durante un total de 6 meses, y entonces se evaluó la eficacia y seguridad de GX-H9 durante un total de 24 meses de administración incluyendo una ampliación de 18 meses. Como fármaco de control, se administró Genotropin a una dosis de 0,03 mg/kg al día durante 12 meses.
El periodo del ensayo clínico en los pacientes pediátricos consistió en un periodo de selección, un periodo de administración de una sola dosis (4 semanas), un periodo de determinación del intervalo de dosis de administración de múltiples dosis (6 meses), un periodo de administración ampliado (6 meses), un periodo de administración ampliado adicionalmente (12 meses) y un periodo de observación de seguimiento de seguridad (1 mes). Durante el periodo de administración de una sola dosis, se realizó la toma de muestras de sangre para el análisis PK/PD de la siguiente manera:
Cohorte de GX-H9 (cohorte 1; 0,8 mg/kg, una vez a la semana, cohorte 2; 1,2 mg/kg, una vez a la semana, y cohorte 3; 2,4 mg/kg, dos veces al mes), momento de la toma de muestras: 0 (-1 h), 16 (± 2 h), 40 (± 2 h), 64 (± 4 h), 88 (± 4 h), 112 (± 6 h), 160 (± 12 h), 336 (± 48 h) y 672 (± 48 h).
Cohorte de Genotropin® (cohorte 4): momento de la toma de muestras: 0 (-1 h), 16 (± 2 h), 88 (± 4 h), 160 (± 12 h), 336 (± 48 h) y 672 (± 48 h).
Durante el periodo de determinación de la dosis de administración múltiple (6 meses), se administró de manera continua la dosis determinada. Después de 3 meses, se realizó el análisis PK/PD en un estado estacionario. Se realizó la toma de muestras de sangre de la siguiente manera.
Para sujetos de prueba asignados a la administración de GX-H9 una vez a la semana, se realizó la toma de muestras de sangre el día 85 (incluyendo tanto PK como PD): 0 (-1 h), 16 (± 2 h), 40 (± 2 h), 64 (± 4 h), 88 (± 4 h), 112 (± 6 h) y 160 (± 12 h).
Para sujetos de prueba asignados a la administración de GX-H9 dos veces al mes, se realizó la toma de muestras de sangre el día 85 (incluyendo tanto PK como PD): 0 (-1 h), 16 (± 2 h), 40 (± 2 h), 64 (± 4 h), 88 (± 4 h), 112 (± 6 h), 160 (± 12 h) y 336 (± 48 h).
Para sujetos de prueba asignados a la administración de la cohorte de Genotropin® una vez al día, se realizó la toma de muestras de sangre el día 85, antes de retirarse pero después de la administración del fármaco (incluyendo tanto PK como PD): 0 (-1 h), 6 (± 2 h), 12 (± 2 h), 18 (± 2 h), 24 (± 2 h).
Como resultado, tal como puede observarse en la figura 9, se mantuvieron todas las dosis de 0,8, 1,2 y 2,4 mg/kg in vivo a niveles adecuados sin acumularse in vivo.
5-2: Características farmacodinámicas de la proteína de fusión de hGH (GX-H9) en pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica
El análisis de las características farmacodinámicas de la proteína de fusión se realizó en el mismo momento que el momento de la toma de muestras de sangre para el análisis farmacodinámico tal como se describió en el ejemplo 5-1 anterior.
Durante el periodo de administración de una sola dosis, se realizó la toma de muestras de sangre para el análisis PK/PD de la siguiente manera:
Cohorte de GX-H9 (cohorte 1, cohorte 2 y cohorte 3): momento de la toma de muestras: 0 (-1 h), 16 (± 2 h), 40 (± 2 h), 64 (± 4 h), 88 (± 4 h), 112 (± 6 h), 160 (± 12 h), 336 (± 48 h) y 672 (± 48 h).
Cohorte de Genotropin® (cohorte 4): momento de la toma de muestras: 0 (-1 h), 16 (± 2 h), 88 (± 4 h), 160 (± 12 h), 336 (± 48 h) y 672 (± 48 h).
Durante el periodo de determinación del intervalo de dosis de administración de múltiples dosis, se realizó la toma de muestras de sangre de la siguiente manera:
PK/PD de sujetos de prueba asignados a la administración de GX-H9 una vez a la semana: momento de la toma de muestras: 0 (-1 h), 16 (± 2 h), 40 (± 2 h), 64 (± 4 h), 88 (± 4 h), 112 (± 6 h) y 160 (± 12 h).
PK/PD de sujetos de prueba asignados a la administración de GX-H9 dos veces al mes: momento de la toma de muestras: 0 (-1 h), 16 (± 2 h), 40 (± 2 h), 64 (± 4 h), 88 (± 4 h), 112 (± 6 h), 160 (± 12 h), 336 (± 48 h).
PK/PD de sujetos de prueba asignados a la cohorte de administración de Genotropin® una vez al día: momento de la toma de muestras: 0 (-1 h), 6 (± 2 h), 12 (± 2 h), 18 (± 2 h) y 24 (± 2 h).
Como resultado, tal como puede observarse en la figura 10, todas las dosis de 0,8, 1,2 y 2,4 mg/kg se mantuvieron in vivo a niveles adecuados sin acumularse in vivo. Además, se confirmó que los valores de SDS de IGF-1 medios in vivo estaban en el intervalo normal (de -2 SDS a 2 SDS).
5-3: Examen de la seguridad de la proteína de fusión de hGH (GX-H9) en pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica
Se analizaron los acontecimientos adversos observados en los sujetos de prueba según el fármaco administrado y la relación del fármaco con los acontecimientos adversos. Como resultado, se demostró que todos los acontecimientos adversos notificados hasta la fecha en el ensayo clínico en los pacientes pediátricos estaban en los mismos niveles que los observados en el tratamiento con hormona del crecimiento existente, lo que indica que GX-H9 es segura.
5-4: Examen del anticuerpo anti-fármaco (ADA) contra la proteína de fusión de hGH en pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica
Se evaluó la inmunogenicidad determinando si se formaría un anticuerpo mediante la administración repetida de GX-H9. Hasta ahora, no se observó formación de anticuerpos mediante la administración de GX-H9 en todos los pacientes.
Se sabe que la dosis de la hGH de primera generación convencional (dosis diaria) recomendada para el tratamiento de pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica es de 0,16 mg/kg a 0,24 mg/kg a la semana. Según la presente divulgación, se encontró que la dosis adecuada de la proteína de fusión de hGH para pacientes con deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica es de 0,4 mg/kg a 1,6 mg/kg cuando se administra una vez a la semana, y de 0,8 mg/kg a 3,2 mg/kg cuando se administra una vez cada dos semanas. Además, la administración individual o múltiple de la proteína de fusión de hGH (GX-H9) a pacientes pediátricos no mostró acontecimientos adversos graves.
Por tanto, se encontró que GX-H9 tiene una eficacia igual a la hormona del crecimiento in vivo o los productos de hormona del crecimiento de primera generación y, al mismo tiempo, tiene una semivida aumentada y, por tanto, muestra un cumplimiento por parte del paciente significativamente mejorado, y también es segura.
Aplicabilidad industrial
Según la presente divulgación, cuando la proteína de fusión de hGH GX-H9 se administra una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 1,5 mg por kg de peso corporal de pacientes pediátricos con deficiencia de hormona del crecimiento, o se administra dos veces cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal de pacientes pediátricos, la hormona del crecimiento puede ser duradera in vivo de modo que el valor de SDS de IGF-1 de la misma puede mantenerse en un intervalo normal durante un periodo de tiempo prolongado, y por tanto puede administrarse una formulación de hormona del crecimiento una vez a la semana o una vez cada dos
Claims (6)
1. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica, que comprende una proteína de fusión de hGH y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que la proteína de fusión de hGH es una proteína de fusión de una hormona del crecimiento humana (hGH) y un Fc híbrido,
en la que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y en la que la proteína de fusión de hGH se administra una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 1,5 mg por kg de peso corporal de un paciente.
2. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica, que comprende una proteína de fusión de hGH y un portador farmacéuticamente aceptable, en la que la proteína de fusión de hGH es una proteína de fusión de una hormona del crecimiento humana (hGH) y un Fc híbrido,
en la que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, y en la que la proteína de fusión de hGH (GX-H9) se 
administra una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal de un paciente.
3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 2, en la que la proteína de fusión de hGH
se administra una vez cada dos semanas a una dosis de 1,0 a 3,0 mg por kg de peso corporal del paciente.
4. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición farmacéutica se administra por vía subcutánea.
5. Kit que comprende un recipiente que comprende una proteína de fusión de hGH y un portador farmacéuticamente aceptable; y un prospecto que indica que la proteína de fusión de hGH se administra a un paciente una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 1,5 mg/kg por kg de peso corporal del paciente con el fin de tratar la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica,
en el que la proteína de fusión de hGH es una proteína de fusión de una hormona del crecimiento humana (hGH) y un Fc híbrido, y
en el que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica administrando la proteína de fusión de hGH una vez a la semana a una dosis de 0,4 a 1,5 mg por kg de peso corporal de un paciente.
6. Kit que comprende: un recipiente que comprende una proteína de fusión de hGH y un portador farmacéuticamente aceptable; y un prospecto que indica que la proteína de fusión de hGH se administra a un paciente una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg/kg por kg de peso corporal del paciente con el fin de tratar la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica, en el que la proteína de fusión de hGH es una proteína de fusión de una hormona del crecimiento humana (hGH) y un Fc híbrido, y
en el que la proteína de fusión de hGH comprende una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1, para su uso en el tratamiento de la deficiencia de hormona del crecimiento pediátrica administrando la proteína de fusión de hGH una vez cada dos semanas a una dosis de 0,8 a 3,2 mg por kg de peso corporal de un paciente.
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