CN110177567A - 含有hGH融合蛋白的治疗生长激素缺乏症的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种用于治疗生长激素缺乏症的人生长激素融合蛋白(GX‑H9)的给药方法。具体地，本公开涉及用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，该药物组合物包含hGH融合蛋白(GX‑H9)和药学上可接受的载体，其中所述融合蛋白(GX‑H9)以每kg患儿体重0.4mg至1.6mg的剂量每周给药一次，或以每kg患儿体重0.8mg至3.2mg的剂量每两周给药一次。此外，本公开涉及一种治疗生长激素缺乏症的方法，该方法包括以每kg患者体重0.4mg至1.6mg的剂量每周一次，或以每kg患者体重0.8至3.2mg的剂量每两周一次对患有生长激素缺乏症的患者进行hGH融合蛋白(GX‑H9)给药的步骤。

Description

含有hGH融合蛋白的治疗生长激素缺乏症的药物组合物
技术领域
本公开涉及一种用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，该药物组合物包含通过将杂合Fc与人生长激素(hGH)融合而产生的人生长激素融合蛋白hGH-hyFc(GX-H9)。具体地，本公开涉及在治疗生长激素缺乏症中有效的hGH融合蛋白的给药方法，和用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，该药物组合物包含hGH融合蛋白(GX-H9)和药学上可接受的载体，其中将hGH融合蛋白(GX-H9)以每kg患者体重0.4至1.6mg的剂量每周给药一次，或以每kg患者体重0.8至3.2mg的剂量每两周给药一次。
此外，本公开涉及一种治疗生长激素缺乏症的方法，包括将hGH融合蛋白(GX-H9)向患有生长激素缺乏症的患儿以每kg患者体重0.4至1.6mg的剂量每周给药一次，或以每kg患者体重0.8至3.2mg的剂量每两周给药一次的步骤。
此外，本公开涉及一种试剂盒，其包含：含有hGH融合蛋白和药学上可接受的载体的容器；和插件，其指示将hGH融合蛋白向患者以每kg患者体重0.4至1.6mg的剂量每周给药一次，或以每kg患者体重0.8至3.2mg的剂量每两周给药一次，以便治疗生长激素缺乏症。
背景技术
生长激素是由191个氨基酸组成的单分子多肽，是一种从垂体前叶分泌的激素。生长激素与生长激素受体结合，表达参与细胞生长和再生的IGF-1(胰岛素样生长因子-1)。已知生长激素在正常人的体内的脑下垂体中合成，生长激素的产生增加到青春期并随年龄逐渐减少。
典型的生长激素缺乏症病症包括成人生长激素缺乏症(AGHD)和小儿生长激素缺乏症(PGHD)。成人生长激素缺乏症在脑肿瘤、脑出血等治疗期间放射或手术损伤患者的脑下垂体时发生，或突发性地发生。如果生长激素的分泌不正常，则会出现降低生活质量的症状，包括体重减轻、骨密度降低、脂肪增加、HDL降低、LDL增加、肌肉力量降低等。患有成人生长激素缺乏症的患者的IGF-1的标准偏差分数(SDS)为-2或更低(<-2SDS)或低于正常年龄的第2.5百分位。血液生长激素水平可通过刺激试验测量，刺激试验包括胰岛素耐量试验(ITT)、GHRH+精氨酸刺激试验(GHRH+ARG)、胰高血糖素试验、L-DOPA试验、可乐定试验等。如果身体质量指数(BMI)小于25kg/m2的患者的峰值生长激素(GH)水平为11.0μg/L或更低，身体质量指数为25至30kg/m2的患者的峰值生长激素水平为8.0μg/L或更低，或身体质量指数大于30kg/m2的患者的峰值生长激素水平为4.0μg/L或更低，则这些患者被确定患有生长激素缺乏症(Guidelines for Use of Growth Hormone in Clinical Practice，Endocr.Pract.2009；15(Suppl 2))。
小儿生长激素缺乏症在存在脑下垂体受损或发育性残疾时发生。如果生长激素分泌受损，则会出现身材矮小，其中出现对应于比相同年龄组的生长曲线低3％的生长或每年5cm或更低的生长，并出现包括葡萄糖水平低、身体健康变差、抑郁和智力不成熟的症状。以下儿童可能被确定为患有小儿生长激素缺乏症：身高比相同年龄组的平均值低至少3SD的儿童；身高比父母平均身高低至少1.5SD的儿童；比平均值低至少2SD，并且在1年或更长的时间内比相同年龄组的生长低至少1SD的儿童；2岁或更大但SD值至少低0.5的儿童；或者没有表现出身材矮小的症状，但是在1年或更长时间内SD低于2或者在2年或更长时间内SD维持1.5的儿童(Consensus guideline for the diagnosis and treatment of GHdeficiency in childhood and adolescence:summary statement of the GH ResearchSociety.GH Research Society,J.Clin.Endocrinol.Metab.,2000Nov；85(11):3990-3)。
对于成人生长激素缺乏症，在常规技术中基于患者的体重确定药物的剂量，但是近年来，已经将针对每个患者个体化的剂量用于治疗。具体地，在以比估计的适当剂量更低的剂量开始治疗之后，根据临床反应、不良事件病例或IGF-1水平，使剂量在0.1至0.2mg/天的范围内增加或减少。应考虑患者的性别、雌激素水平、年龄等来确定生长激素的治疗剂量。成人生长激素缺乏症的治疗旨在使新陈代谢正常化并改善生活质量。为此，应适当确定生长激素的剂量，使得血液IGF-1水平会处于取决于患者的年龄和性别的正常范围(从-2SDS到2SDS)。
对于小儿生长激素缺乏症，推荐在被诊断为患有小儿生长激素缺乏症后尽快开始治疗。通常，使用每天晚上皮下给药生长激素的方案，并且推荐的生长激素剂量为25μg/kg/天至50μg/kg/天。一般来说，推荐按3个月或6个月间隔检查生长速度，监测身高增长、生长速度的变化、个体患者的依从性，检查不良事件以确认安全性，并测量血清IGF-1或IGFBP-3水平。治疗小儿生长激素缺乏症患者的目标是使生长高度正常，生长激素的剂量应适当确定，以便血液IGF-1水平可以维持在取决于患者的年龄和性别的正常范围(从-2SDS到2SDS)。
当20世纪50年代首次引入生长激素治疗时，生长激素是从死亡的人体中提取的，而可从一个人获得的生长激素的量非常有限，因此，生长激素难以稳定地供应并且也是昂贵的。从那时起，随着基因重组技术的发展，在大肠杆菌中合成的生长激素已经上市(Somatropin,1981,Genentech,USA)。目前投放在美国市场上的重组生长激素治疗剂的实例包括来自Pfizer的健豪宁(Genotropin)、来自Eli Lilly的优猛茁(Humatrope)、来自Genetech的增若托平(Nutropin)、来自Novo Nordisk的诺德人体生长激素(Norditropin)等。
然而，重组人生长激素制剂都是需要每周给药六次或七次的每天一次的剂量形式。对于成人生长激素缺乏症，优猛茁以0.2mg/天的剂量使用(在0.15至0.30mg/天的范围内)。当增若托平的剂量不基于体重而确定时，增若托平的起始剂量是0.2mg/天(在0.15至0.3mg/天的范围内)，并且剂量可以以1至2个月为间隔在0.1至0.2mg/天的范围内变化。当增若托平的剂量基于体重而确定时，使用的增若托平的起始剂量不超过0.005mg/kg/天在存在需要增加增若托平剂量的情况时，增加剂量使得在给药后4周剂量不超过0.01mg/kg/天。当诺德人体生长激素的剂量不基于体重而确定时，其起始剂量是0.2mg/天(在0.15至0.3mg/天的范围内)，并且诺德人体生长激素的剂量可以以1至2个月间隔在0.1至0.1mg/天的范围内变化。当诺德人体生长激素的剂量基于体重而确定时，使用诺德人体生长激素使得其起始剂量不超过0.004mg/kg/天。当需要增加诺德人体生长激素的剂量时，增加诺德人体生长激素的剂量使其在6周后不超过0.016mg/kg/天。对于小儿生长激素缺乏症，健豪宁以0.16至0.24mg/kg/周的剂量使用，优猛茁以0.026至0.043mg/kg/天的剂量使用。此外，诺德人体生长激素以0.3mg/kg/周的剂量使用，诺德人体生长激素以0.024至0.034mg/kg/天的剂量使用。
目前的生长激素制剂是每天一次的剂量形式，特别地，不便之处在于患儿应该在3至4年的长期治疗期间每天注射该生长激素制剂。此外，已知由注射这些生长激素制剂引起的精神压力会降低生活质量。此外，经常出现依从性问题，因为患者不会无意地接受注射，并且该问题是损害治疗效果的最大因素。此外，已知，随着治疗年数的增加，不依从的数量显著增加(Endocrine practice,2008Mar；14(2):143-54)。已知，由于实际上不依从(低依从性)，约2/3的患者的身高增长率降低(PloS one,2011Jan；6(1):e16223)。
由于这些问题，已经坚定尝试使用各种技术开发长效生长激素。然而，在成功开发和投入市场的产品中，Genentech开发的增若托平Depot是每月一次的剂量形式，但其由于生产困难而退出市场。此外，所开发的尤得盼(Eutropin)Plus/Declage(LG生命科学有限公司)为使用透明质酸(HA)的每周一次的剂型，但是与第一代产品相比缺点在于它应该使用带有大针头的注射器。
因此，鉴于因每天剂量和其他各种原因所致的不便而导致患者的依从性降低，需要开发安全有效同时满足患者的依从性的长效生长激素。GX-H9(hGH-杂合Fc)是一种长效生长激素制剂。在专利号为7,867,491的美国专利中，通过组合免疫球蛋白IgD和免疫球蛋白IgG4产生杂合Fc，该杂合Fc能够克服作为常规Fc融合技术的问题的补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞毒性。然后，在专利号为8,529,899的美国专利中，通过将杂合Fc与人生长激素(hGH)融合，产生能够替代常规的每天一次的剂量形式的生长激素制剂的hGH融合蛋白(hGH-hyFc，GX-H9)。然而，Fc融合蛋白的实际体内半衰期根据与Fc结合的生理活性成分的种类而大大不同，并且还影响融合蛋白的剂量。在治疗生长激素缺乏症中有效且安全的人生长激素(hGH)和hyFc的融合蛋白GX-H9的剂量、给药频率等尚未阐明。
因此，为了确定可以表现出最佳效果的hGH融合蛋白GX-H9的剂量和剂量频率，本发明人对32名健康成人(2013-002771-18)、45名成人生长激素缺乏症患者(2014-002698-13，EudraCT/NCT02946606，ClinicalTrials.gov)和56名患有小儿生长激素缺乏症的患者2015-001939-21，EudraCT)进行了临床试验。结果，本发明人已经确定了可以在长时间内将IGF-1SDS值维持在正常范围内同时使可能由生长激素引起的副作用最小化的GX-H9的剂量、剂量频率、安全性，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是通过阐明hGH融合蛋白GX-H9的剂量和剂量频率提供一种使用在治疗生长激素缺乏症中有效的hGH融合蛋白GX-H9治疗生长激素缺乏症的方法。
为了实现上述目的，本公开提供了用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，其包含hGH融合蛋白GX-H9和药学上可接受的载体，其中将hGH融合蛋白以每kg患儿体重0.4至1.6mg的剂量每周给药一次。
本公开还提供了用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，其包含hGH融合蛋白GX-H9和药学上可接受的载体，其中将hGH融合蛋白以每kg患儿体重0.8至3.2mg的剂量每两周给药一次。
本发明还提供了一种试剂盒，其包含：含有hGH融合蛋白GX-H9和药学上可接受的载体的容器；和插件，其指示将hGH融合蛋白向患儿以每kg患者体重0.4至1.6mg/kg的剂量每周给药一次，以治疗生长激素缺乏症。
本发明还提供了一种试剂盒，其包含：含有hGH融合蛋白GX-H9和药学上可接受的载体的容器；和插件，其指示将hGH融合蛋白向患儿以每kg患者体重0.8至3.2mg/kg的剂量每两周给药一次，以治疗生长激素缺乏症。
本公开还提供了一种用于治疗生长激素缺乏症的方法，该方法包括将hGH融合蛋白GX-H9向患有生长激素缺乏症的患儿以每kg患者体重0.4至1.6mg的剂量每周给药一次的步骤。本公开提供了hGH融合蛋白GX-H9在制备用于治疗生长激素缺乏症的药剂中的用途，所述治疗生长激素缺乏症通过向患有生长激素缺乏症的患儿以每kg患者体重0.4至1.6mg的剂量每周给药一次来进行。本公开提供了包含用于治疗生长激素缺乏症的hGH融合蛋白GX-H9的组合物，所述治疗生长激素缺乏症通过向患有生长激素缺乏症的患儿以每kg患者体重0.4至1.6mg的剂量每周给药一次来进行。
本公开还提供了一种用于治疗生长激素缺乏症的方法，该方法包括将hGH融合蛋白GX-H9向患有生长激素缺乏症的患儿以每kg患者体重0.8至3.2mg的剂量每两周给药一次的步骤。本公开提供了hGH融合蛋白GX-H9在制备用于治疗生长激素缺乏症的药剂中的用途，所述治疗生长激素缺乏症通过向患有生长激素缺乏症的患儿以每kg患者体重0.8至3.2mg的剂量每两周给药一次来进行。本公开提供了包含用于治疗生长激素缺乏症的hGH融合蛋白GX-H9的组合物，所述治疗生长激素缺乏症通过向患有生长激素缺乏症的患儿以每kg患者体重0.8至3.2mg的剂量每两周给药一次来进行。
附图说明
图1示出测量Fcγ受体(FcγR)I对hGH融合蛋白(GX-H9)的结合亲和力的结果。
图2示出测量C1q对hGH融合蛋白(GX-H9)的结合亲和力的结果。
图3示出测量给药健豪宁(Pfizer)或GX-H9后的垂体切除大鼠的体重增加的结果。
图4示出向大鼠以单次剂量进行每种药物的皮下给药后所显示的hGH融合蛋白(GX-H9)或尤得盼(LG Life Sciences)的药代动力学特征。
图5示出向猴子以单次剂量进行每种药物的皮下给药后所显示的hGH融合蛋白(GX-H9)或尤得盼的药代动力学特征。
图6示出在向猴子进行GX-H9重复给药4周后所显示的hGH融合蛋白(GX-H9)的药代动力学特征。
图7示出在健康成年志愿者的1期临床试验中取决于hGH融合蛋白(GX-H9)剂量的药代动力学特征。
图8示出在健康成年志愿者的1期临床试验中取决于hGH融合蛋白(GX-H9)的剂量的药效动力学特征(IGF-1SDS)(相对于基线的变化)。
图9示出在患有小儿生长激素缺乏症的患者的2期临床试验中取决于hGH融合蛋白(GX-H9)的单次剂量(SD)期间和多次剂量(MD)期间的剂量的剂量依赖性药代动力学特征。
图10示出在患有小儿生长激素缺乏症的患者的2期临床试验中取决于hGH融合蛋白(GX-H9)的单次剂量(SD)期间和多次剂量(MD)期间的剂量的药效动力学特征(平均IGF-1SDS)。
具体实施方式
有效促进人的实际生长的人生长激素(hGH)融合蛋白GX-H9的剂量和剂量频率尚未阐明。
本发明人已经对患有小儿激素缺乏症的56名患者进行了临床试验(2015-001939-21)以确定可以表现出最佳效果的GX-H9的剂量和剂量频率。结果，本发明人已经发现，当将hGH融合蛋白GX-H9以每kg患儿体重0.4至1.6mg的剂量每周给药一次或以每kg患儿体重0.8至3.2mg的剂量每两周给药一次时，生长激素可以在体内是长效的，使其IGF-1SDS值可以长时间保持在正常范围内。
因此，在一方面，本公开针对用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，该药物组合物包含hGH融合蛋白(GX-H9)和药学上可接受的载体，其中hGH融合蛋白以每kg患儿体重0.4至1.6mg的剂量每周给药一次。特别地，本发明针对一种药物组合物，其中hGH融合蛋白以每kg患儿体重0.5至1.5mg、0.7至1.3mg、或0.8至1.2mg的剂量每周给药一次。
另外，在另一方面，本发明针对用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，该药物组合物包含hGH融合蛋白(GX-H9)和药学上可接受的载体，其中hGH融合蛋白以每kg患儿体重0.8至3.2mg的剂量每两周给药一次。特别地，本发明针对一种药物组合物，其中hGH融合蛋白以每kg患儿体重1.0至3.0mg、1.4至2.6mg、或1.6至2.4mg的剂量每两周给药一次。
在本公开的药物组合物中，hGH融合蛋白(GX-H9)可以包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。本公开的药物组合物可以皮下给药。
在另一方面，本公开针对一种用于治疗生长激素缺乏症的方法，该方法包括将hGH融合蛋白GX-H9向患有生长激素缺乏症的患儿以每kg患者体重0.4至1.6mg的剂量每周给药一次。
在又一方面，本公开针对一种用于治疗生长激素缺乏症的方法，该方法包括将hGH融合蛋白GX-H9向患有生长激素缺乏症的患儿以每kg患者体重0.8至3.2mg的剂量每两周给药一次。
如本文所用，术语“hGH融合蛋白GX-H9”是指通过将杂合Fc与人生长激素(hGH)融合而产生的人生长激素融合蛋白hGH-hyFc。hGH融合蛋白GX-H9可包含与其连接的SEQ IDNO:1的氨基酸序列。hGH融合蛋白GX-H9可根据专利号为8,529,899的美国专利中公开的方法来产生。
根据本发明的包含hGH融合蛋白GX-H9的药物组合物可以给药至患有生长激素缺乏症的患儿。
“身材矮小”是指其中身高低于正常的2个标准偏差(SD)或第3个百分位(3％)或身高每年增长5cm或更低的情况。生长激素缺乏症可能包括先天性或获得性缺乏症。关于先天性缺乏症，当脑下垂体不发育使得出现生长激素分泌失调时，可能出现生长激素缺乏症。获得性生长激素缺乏症可能因难产所致的缺氧而导致脑组织损伤而发生。生长激素缺乏症的其他原因包括由放射治疗脑肿瘤或出生后结核性脑膜炎引起的脑下垂体损伤。生长激素缺乏症表现出诸如生长迟缓和身材矮小的症状，并且先天性生长激素缺乏症表现出从新生儿开始的低血糖症状。此外，孩子表现出诸如焦虑增加和活力降低的症状。
本公开的药物组合物包含药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以是任何载体，只要它是适合将hGH融合蛋白递送给患者的无毒物质即可。可用于本公开的载体的实例包括无菌水、醇、脂肪、蜡和惰性固体。诸如缓冲剂、分散剂、稀释剂等药学上可接受的佐剂，即抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、右旋葡萄糖溶液、蔗糖溶液、泊洛沙姆溶液(poloxamer solution)等也可以掺入本公开的药物组合物中。
在本公开中，hGH融合蛋白GX-H9可以以每kg患儿体重0.4至1.6mg的剂量每周给药一次，例如以每kg患者体重0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1或1.2mg的剂量每周给药一次。优选地，hGH融合蛋白GX-H9可以以每kg患者体重0.5至1.5mg、0.7至1.3mg、或0.8至1.2mg的剂量每周给药一次。另外，hGH融合蛋白GX-H9可以以每kg患儿体重0.8至3.2mg的剂量每两周给药一次，例如，以每kg患者体重1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6或2.8mg的剂量每两周给药一次。优选地，hGH融合蛋白GX-H9可以以每kg患者体重1.0至3.0mg、1.4至2.6mg、或1.6至2.4mg的剂量每两周给药一次。更优选地，hGH融合蛋白GX-H9可以以每kg患者体重0.8至1.2mg的剂量每周给药一次，或以每kg患者体重1.6至2.4mg的剂量每两周给药一次。
hGH融合蛋白的剂量可以基于患者的体重来调节，并且可以根据给药后的进展而增加或减少。随后给药的hGH融合蛋白的剂量可以高于或低于初始剂量，或者可以等于初始剂量。在初始阶段，hGH融合蛋白可以以低剂量给药以确保安全性，并且当确认未出现不良事件等时，可以逐渐增加剂量。另外，可以在监测从患者获得的血浆或血清样品的IGF-ISDS值的同时调节hGH融合蛋白的剂量。适合于个体患者的hGH融合蛋白的剂量可以根据患者的年龄、性别、体质、体重等而变化。
含有hGH融合蛋白GX-H9的药物组合物可以各种方式给药至对象。例如，药物组合物可以胃肠外给药，例如皮下或静脉内给药。可以使用本领域熟知的常规灭菌技术对该组合物进行灭菌。该组合物可含有近似生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，例如pH调节和缓冲剂、毒性调节剂等，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。hGH融合蛋白在这些配制物中的浓度可以广泛变化，并且可以根据所选择的特定给药方式主要基于流体体积、粘度等来选择。
在又另一方面，本发明涉及一种试剂盒，其包含：含有hGH融合蛋白GX-H9和药学上可接受的载体的容器；和插件，所述插件指示将hGH融合蛋白向患儿以每kg患者体重0.4至1.6mg/kg的剂量每周给药一次以治疗生长激素缺乏症。特别地，本发明涉及一种试剂盒，其包含：含有hGH融合蛋白GX-H9和药学上可接受的载体的容器；和插件，所述插件指示将hGH融合蛋白向患儿以每kg患者体重0.8至3.2mg/kg的剂量每两周给药一次以治疗生长激素缺乏症。
该插件是可以是指示将hGH融合蛋白给药至患儿以治疗生长激素缺乏症的一类指南。
hGH融合蛋白和药学上可接受的载体可以存在于相同的容器或单个容器中。在一种实施方式中，合适的容器可包括瓶、小瓶、袋子、注射器(例如，剂量可控的笔型、能够通过在去除屏障后使溶剂和冻干剂混合而立即给药的注射器等)等。容器可以由各种材料例如，玻璃、塑料材料或金属形成。容器中包含的标签可以指示使用说明。另外，从商业观点和用户观点来看，试剂盒可以包括其他优选的材料，例如缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器等。
实施例
在下文中，将参考实施例进一步详细描述本发明。对于本领域普通技术人员显而易见的是，这些实施例仅是说明性的目的，不应解释为限制本发明的范围。
实施例1：hGH融合蛋白GX-H9的产生
hGH融合蛋白GX-H9可根据专利号为8,529,899的美国专利中公开的方法制备。
首先，将hGH-hyFc的核酸序列(其中hyFc与编码SEQ ID NO:1的氨基酸序列的人生长激素(hGH)融合)插入表达载体pAD15中，从而构建表达并产生hGH-hyFc的细胞系。为了构建包含hGH-hyFc结构基因的载体，使用GenBank AAA98618.1的序列作为人生长激素(hGH)基因，使用GenBank P01880(IgD)和GenBank AAH25985(IgG4)的序列作为hyFc基因以用于融合。通过使用特异性限制酶将自基因制造者获得的基因插入表达载体中以产生产融合蛋白的细胞系。
通过磷酸钙法将通过上述方法获得的表达载体转染到CHO DG44(ColumbiaUniversity，USA)细胞中。转染后6小时，用磷酸缓冲液洗涤转染的细胞，然后培养基用10％dFBS(Gibco,USA,30067-334)、MEMα(Gibco,12561,USA,Cat No.12561-049)、HT+(Gibco,USA,11067-030)培养基替换。转染后48小时，在100mm平板上用不含HT的10％dFBS+MEMα培养基连续稀释细胞，并进行HT选择。使细胞静置直至形成单克隆，同时每周更换培养基两次。接下来，为了使用DHFR系统提高生产率，对HT选择的克隆进行MTX扩增。在完成MTX扩增后，将细胞传代培养约4至5次以稳定化，然后进行单位生产率的评估，从而获得适于产生所需蛋白质的克隆。
为了获得显示出最高生产率的克隆的单克隆，进行了有限稀释克隆(LDC)。对于LDC，将细胞用培养基稀释，并以1个细胞/孔的浓度接种到96孔板中。接种后10至14天，在显微镜下观察从含有单克隆的孔中收集细胞，并将收集的细胞在T25烧瓶中培养，以便可以进行细胞的生产率评估。然后，选择具有高生产率的细胞系。
从选择的细胞系收集培养基，然后从培养基中纯化所需的蛋白质。为此，使用Prosep Ultra Plus(Prosep Ultra Plus，Merck)吸附含蛋白质的培养基样品(样品结合)，然后使用50mM磷酸钠、150mM氯化钠和pH7.0缓冲液来平衡。使用XK16/20柱(GEHealthcare)进行洗脱，使用100mM柠檬酸钠、200mM L-精氨酸和pH 3.1缓冲液洗脱所需蛋白质。
实施例2：测试hGH融合蛋白GX-H9的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细 胞毒性(CDC)
为了证实GX-H9的杂合Fc区不诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和补体依赖性细胞毒性(CDC)，进行了酶联免疫吸附测定(ELISA)。
作为阳性对照，使用已知对Fcγ受体(FcγR)I、Fcγ受体II和Fcγ受体III具有非常高的结合亲和力的美罗华(Rituxan)(Roche，Switzerland)和恩利(Enberl)(Amgen，USA)。将GX-H9、美罗华和恩利各自涂抹在96孔板上，然后使其与连续稀释的Fcγ受体I反应。反应完成后，用缓冲液洗涤各反应溶液以除去未与测试物质结合的Fcγ受体I。接下来，使用生物素化的抗FcγRI抗体和HRP缀合的链霉亲和素来测量Fcγ受体I与每种测试物质之间的结合亲和力。
还使用如上所述的ELISA方法来测量GX-H9与诱导补体依赖性细胞毒性的C1q之间的结合亲和力。作为阳性对照，使用美罗华(Roche，Switzerland)和恩利(Amgen，USA)，并使用HRP缀合的抗C1q抗体来测量C1q与每种测试物质之间的结合亲和力。
结果，如图1所示，GX-H9显示出对诱导抗体依赖性细胞毒性的Fcγ受体I的低结合亲和力，以及如图2所示，GX-H9对诱导补体依赖性细胞毒性的C1q具有低结合亲和力。
实施例3：hGH融合蛋白(GX-H9)的临床前试验结果
3-1：使用垂体切除大鼠进行GX-H9重复皮下给药的效果的测试
使用作为动物疾病模型的垂体切除大鼠来测试GX-H9的效果。作为对照，使用每天一次剂量形式的健豪宁(Pfizer，USA)。每周给药GX-H9一次，并将其效果与对照的效果进行比较。
对垂体切除术后约1周内体重增加约10％或更低的个体进行测试。第1组作为阴性对照皮下仅给药载体持续2周。第2组每天以0.2mg/kg的剂量给药健豪宁。第3组每周一次以1.4mg/kg的剂量(该剂量是健豪宁的周剂量)皮下给药健豪宁。第4组每周一次以1.4mg/kg的剂量(对应于健豪宁的周剂量)皮下给药GX-H9。第5组每周一次以3.5mg/kg的剂量皮下给药GX-H9(对应于健豪宁的周剂量的摩尔数的1/2)。第6组每周一次以7.0mg/kg的剂量皮下给药GX-H9(对应于健豪宁的周剂量的相同摩尔数)。给药后每天观察每只大鼠的症状，并测量每只大鼠的体重。
结果，如图3所示，当每天一次以0.2mg/kg的剂量给药健豪宁时，平均体重增加约20g，但当每周一次以1.4mg/kg的剂量给药健豪宁时，体重没有增加。当每周一次以7mg/kg的剂量给药GX-H9时(第6组)，与以相同摩尔数给药健豪宁的第3组相比，第6组显示出更高的体重增加。此外，给药3.5mg/kg的GX-H9(第5组)显示出与每天给药0.2mg/kg的健豪宁(第2组)相似的效果。
3-2：使用大鼠进行hGH融合蛋白(GX-H9)单次剂量皮下给药后的药代动力学研究
为了测试GX-H9的药代动力学，对大鼠进行GX-H9单次剂量皮下给药。作为对照，将单次剂量尤得盼(LG Life Sciences，Ltd.，Korea)给药至大鼠来比较效果。第1组以单次剂量200μg/kg的尤得盼进行皮下给药，第2组以单次剂量200μg/kg的GX-H9进行皮下给药。第3组以单次剂量1,000μg/kg的GX-H9进行皮下给药。
在皮下给药之前和皮下给药后1、4、8、12、18、24、36、48、72、96、120、144、168、216、264和336小时时，从大鼠采血。使用对每种测试物质具有特异性的生物样品分析方法(ELISA)测量每种测试物质的血液浓度。
测试结果如图4和下表1所示。从中可以看出，在以200或1,000μg/kg的剂量进行GX-H9单次剂量皮下给药后的药代动力学中，在17小时或24小时(Tmax)达到峰值血液浓度，并且分别在长达9天和11天后在血液中检测到GX-H9。随着给药剂量的增加，系统暴露量也增加。
[表1]
与给药200μg/kg作为对照物质的尤得盼的组相比，在200μg/kg GX-H9的皮下给药组的情况下，在更长时间(尤得盼为24小时对比GX-H9为9天)中检测到血液中有测试物质，在血液中保持有GX-H9，同时达到最大血液浓度的时间(Tmax)显示出约20小时的差异(尤得盼达为4小时对比GX-H9为24小时)。这些结果表明，与对照药物尤得盼相比，大鼠系统暴露于GX-H9的时间更长。另外，随着GX-H9的剂量增加，皮下给药后的系统暴露量与剂量的增加速率成比例地增加。
3-3：使用猴子进行hGH融合蛋白(GX-H9)皮下给药后的药代动力学研究
分析了GX-H9和对照物质尤得盼在食蟹猴中的药代动力学。每周一次GX-H9皮下给药，以500μg/kg和1,000μg/kg的剂量重复给药总共四次，并且对雄性猴子以1,000μg/kg的单次剂量进行对照物质尤得盼皮下给药(每组3只猴子)。
在GX-H9给药组中，在第一次和第五次给药(第0天和第21天)之前以及给药后第1、4、8、12、18、24、30、36、48、60、72、96、120、144和168小时时采血。
在尤得盼给药组中，在单次剂量给药前和单次剂量给药后第1、4、8、12、18、24、30、36、48、60、72、96、120、144和168小时时采血。
使用对各GX-H9和尤得盼具有特异性的生物样品分析方法(ELISA)测量测试物质的血液浓度，结果示于图5和下表2(单次剂量给药)以及图6和下表3(重复给药)中。如图5、6和表2、3可见，当以500μg/kg或1,000μg/kg的剂量给药GX-H9时，在单次给药和重复给药(4周)后，系统暴露量根据剂量的增加而增加。
[表2]
[表3]
当与对照药物尤得盼(1,000μg/kg，单次剂量皮下给药)相比时，在给药GX-H9(500μg/kg或1,000μg/kg)的情况下，在更长时间检测到血液中有测试物质(给药尤得盼后12至18小时对比给药GX-H9后168小时)。即，当皮下给药GX-H9时，与对照药物尤得盼相比，猴子系统地暴露于GX-H9更长的时间。此外，显示当GX-H9的剂量从500μg/kg增加至1,000μg/kg时，皮下给药GX-H9后的系统暴露量与剂量的增加速率成比例地增加。
实施例4：hGH融合蛋白(GX-H9)的1期临床试验结果
4-1：健康成人中hGH融合蛋白(GX-H9)的药代动力学特征
使用随机分配、双盲、安慰剂对照、单次剂量给药和逐步增加剂量对健康志愿者进行1期临床试验。第一阶段临床试验旨在评估单次剂量GX-H9给药时的安全性、耐药性和药代动力学/药效动力学特征。将健康志愿者随机分配到试验组或安慰剂组中，然后以4种剂量(0.2、0.4、0.8和1.6mg/kg)的GX-H9进行单次剂量皮下给药，然后评价总共56天。
在GX-H9给药组中，在单次剂量给药前和单次剂量给药后第0.25、1、2、4、6、8、12、16、24、28、32、36、40、48、54、60、72、80、96、144、312、480、648和1320小时采血。
使用对GX-H9具有特异性的生物样品分析方法(ELISA)分析GX-H9的血液浓度，结果在下表4和图4中示出[平均值(范围)]。
[表4]
1)tmax表示为中值(范围)；
2)n＝5(有一个人的t1/2值和参数无法准确确定)。
在GX-H9单次剂量皮下给药后，在约12小时(8至16小时)时观察到几何平均浓度的峰值，并且在给药后约32小时(28至32小时)时观察到低于在约12小时观察到的峰值的第二峰值。在0.2至0.8mg/kg剂量组中达到最大血液浓度耗费的时间为12至16小时，在1.6mg/kg剂量组中为34小时。最高剂量组中的第二峰值对应于Cmax(参见图7)。在所有剂量中Cmax和AUC随剂量而增加。半衰期(t1/2)为69.2小时至138小时，并且在个体之间不同。
4-2：健康成人中hGH融合蛋白(GX-H9)的药代动力学特征
在GX-H9给药组中，在单次剂量给药之前和在单次剂量给药后12、24、36、48、60、72、96、144、312、480、648和1320小时时采血。相对于给药前测量的所采血液中IGF-1的浓度的基线的百分比变化结果在图8中示出。
图8示出了安慰剂组和给药0.2、0.4、0.8和1.6mg/kg GX-H9的组中IGF-1血液浓度(ng/mL)相对于基线的百分比变化(％)。从中可以看出，当以0.2、0.4、0.8和1.6mg/kg的剂量进行GX-H9单次剂量皮下给药时，IGF-1血液浓度以剂量依赖性方式增加。在0.2、0.4、0.8和1.6mg/kg的剂量下，平均最大增加(相对于基线的百分比变化)分别为81％、157％、301％和349％。IGF-1达到最大血药浓度耗费的时间在0.2至0.8mg/kg剂量组中为48至60小时，在1.6mg/kg剂量组中为48至96小时，表明其以剂量依赖方式增加。在以0.2mg/kg的剂量给药后第7天和以其他剂量给药后第14天，IGF-1的平均浓度恢复至基线。
4-3：健康成人中hGH融合蛋白(GX-H9)的安全性检验
根据给药的药物、不良事件与药物的关系、和不良事件的强度分析在测试对象中观察到的治疗中出现的不良事件。结果总结在下表5中。
[表5]
N＝暴露于药物的数量；
n＝表现出不良事件的数量；
E＝出现的不良事件的数量；
(％)＝因治疗而经历不良事件的患者百分比，(n/N)*100；
未记录有危急不良事件或轻度不良事件。
如图5所示，21名测试对象共报告了54例不良事件。未报告有死亡或危急不良事件。报告一名测试对象有重度不良事件，但确定该严重不良事件不归因于该药物。排除上述不良事件的所有不良事件都是轻度的。最常报告的不良事件是肌肉骨骼和结缔组织疾病(19例)，全身性疾病和给药部位异常(11例)和神经疾病(10例)。报告的三例或更多例不良事件为肌肉疼痛(7例)、导管部位反应(6例)、头痛(5例)、鼻咽炎(5例)、关节疼痛(4例)和肢体疼痛(3例)。
同时，在以GX-H9给药一次的测试对象中，在给药前和给药后第28天和第56天观察到抗药物抗体(ADA)的存在或不存在。结果，患者没有出现带由GX-H9形成的抗体。
实施例5：hGH融合蛋白(GX-H9)的2期试验结果
5-1：hGH融合蛋白(GX-H9)在患有小儿生长激素缺乏症的患者中的药代动力学特 征
在随机、开放标记、主动控制、确定剂量研究中，针对患有小儿生长激素缺乏症的患者的2期临床试验正在进行中，以评估GX-H9在每周给药一次或每两周给药一次下的安全性、耐药性、有效性和药代动力学/药效动力学特征。将GX-H9以0.8mg/kg的剂量每周给药一次，以1.2mg/kg的剂量每周给药一次，以及以2.4mg/kg的剂量每两周给药一次，总共6个月，然后评估GX-H9的有效性和安全性，总共给药24个月，包括延长的18个月。作为对照药物，将健豪宁每天以0.03mg/kg的剂量给药，持续12个月。
对患儿进行临床试验的时间由筛选期、单次剂量给药期(4周)、多次剂量给药-剂量范围确定期(6个月)、延长给药期(6个月)、另外延长给药期(12个月)和安全性随访观察期(1个月)。在单次给药期，以下列方式采血用于PK/PD分析：
GX-H9小组(第1小组；0.8mg/kg，每周一次，第2小组；1.2mg/kg，每周一次，第3小组；2.4mg/kg，每月两次)，采样时间：0(-1小时)、16(±2小时)、40(±2小时)、64(±4小时)、88(±4小时)、112(±6小时)、160(±12小时)、336(±48小时)和672(±48小时)。
小组(第4小组)：采样时间：0(-1小时)、16(±2小时)、88(±4小时)、160(±12小时)、336(±48小时)和672(±48小时)。
在多次给药-剂量确定期(6个月)期间，以确定的剂量连续给药。3个月后，在稳定状态下进行PK/PD分析。以下列方式进行采血。
对于安排每周一次GX-H9给药的测试对象，在第85天(包括PK和PD)进行采血：0(-1小时)、16(±2小时)、40(±2小时)、64(±4小时)、88(±4小时)、112(±6小时)和160(±12小时)。
对于安排每月两次GX-H9给药的测试对象，在第85天(包括PK和PD)进行采血：0(-1小时)、16(±2小时)、40(±2小时)、64(±4小时)、88(±4小时)、112(±6小时)、160(±12小时)和336(±48小时)。
对于安排每天一次给药的小组的测试对象，然后在退出之前但在给药后(包括PK和PD)在第85天进行采血：0(-1小时)、6(±2小时)、12(±2小时)、18(±2小时)、24(±2小时)。
结果，如图9中可见，0.8、1.2和2.4mg/kg的剂量均在体内保持合适的水平而不在体内积累。
5-2：hGH融合蛋白(GX-H9)在患有小儿生长激素缺乏症的患者中的药效动力学特 征
如上文实施例5-1中所述，在与用于药效学分析的血液采样时间相同的时间进行融合蛋白的药效学特征分析。
在单次剂量给药期间，以下列方式进行采血用于PK/PD分析：
GX-H9小组(第1小组、第2小组和第3小组)：采样时间：0(-1小时)、16(±2小时)、40(±2小时)、64(±4小时)、88(±4)小时)、112(±6小时)、160(±12小时)、336(±48小时)和672(±48小时)。
小组(第4小组)：采样时间：0(-1小时)、16(±2小时)、88(±4小时)、160(±12小时)、336(±48小时)和672(±48)小时)。
在多次剂量给药-剂量范围确定期期间，以以下方式进行采血：
安排每周一次GX-H9给药的测试对象的PK/PD：采样时间：0(-1小时)、16(±2小时)、40(±2小时)、64(±4小时)、88(±4小时)、112(±6小时)和160(±12小时)。
安排每月两次GX-H9给药的测试对象的PK/PD：采样时间：0(-1小时)、16(±2小时)、40(±2小时)、64(±4小时)、88(±4小时)、112(±6小时)、160(±12小时)、336(±48小时)。
安排每天一次给药的小组的测试对象的PK/PD：采样时间：0(-1h)、6(±2hrs)、12(±2hrs)、18(±2hrs)和24(±2小时)。
结果，如图10中可见，0.8、1.2和2.4mg/kg的所有剂量在体内保持在合适的水平而不在体内积累。此外，证实体内平均IGF-1SDS值在正常范围内(-2SDS至2SDS)。
5-3：hGH融合蛋白(GX-H9)在患有小儿生长激素缺乏症的患者中的安全性检检验
根据给药的药物和药物与不良事件的关系，分析在测试对象中观察到的不良事件。结果是，表明迄今为止患儿的临床试验中报告的所有不良事件与现有生长激素治疗中观察到的水平相同，表明GX-H9是安全的。
5-4：患有小儿生长激素缺乏症的患者中抗hGH融合蛋白抗药物抗体(ADA)的检验
通过确定GX-H9重复给药是否会形成抗体来评估免疫原性。迄今为止，在所有患者中并未观察到GX-H9给药形成了抗体。
已知的是，推荐用于治疗患有小儿生长激素缺乏症的患者的常规的第一代hGH的剂量(每天剂量)为每周0.16mg/kg至0.24mg/kg。根据本发明，发现对于患有小儿生长激素缺乏症的患者来说hGH融合蛋白的合适剂量在每周给药一次时为0.4mg/kg至1.6mg/kg，在每两周给药一次为0.8mg/kg至3.2mg/kg。此外，给患儿进行hGH融合蛋白(GX-H9)单次或多次给药未显示危急不良事件。
因此，发现GX-H9具有与体内生长激素或第一代生长激素产物相同的功效，同时半衰期增加，并因此显示出显著改善的患者依从性，并且也很安全。
工业实用性
根据本发明，当将hGH融合蛋白GX-H9以每kg患有生长激素缺乏症的患儿体重0.4至1.6mg的剂量每周给药一次，或以每kg患有患儿体重0.8至3.2mg的剂量每两周给药一次时，生长激素可以在体内长效保持，使其IGF-1SDS值可以长时间保持在正常范围内，因此生长激素制剂可以每周给药一次或每两周给药一次，而无需每天给药，从而治疗生长激素缺乏症。
尽管已经参考具体特征详细描述了本公开，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，该描述仅用于优选实施方式，并且不限制本公开的范围。因此，本公开的实质范围将由所附权利要求及其等同物限定。
<110> 株式会社吉耐森
株式会社韩德科
<120> 含有hGH融合蛋白的治疗生长激素缺乏症的药物组合物
<130> PP-B1933
<150> KR 10-2016-0110806
<151> 2016-08-30
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 436
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GX-H9
<400> 1
Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg
1 5 10 15
Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu
20 25 30
Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro
35 40 45
Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg
50 55 60
Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu
65 70 75 80
Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val
85 90 95
Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp
100 105 110
Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu
115 120 125
Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser
130 135 140
Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr
145 150 155 160
Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe
165 170 175
Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Arg
180 185 190
Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu
195 200 205
Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro Ser His Thr
210 215 220
Gln Pro Leu Gly Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
225 230 235 240
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
245 250 255
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
260 265 270
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
275 280 285
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
290 295 300
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
305 310 315 320
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
325 330 335
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
340 345 350
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
355 360 365
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
370 375 380
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
385 390 395 400
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
405 410 415
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
420 425 430
Ser Leu Gly Lys
435

Claims (10)

1.一种用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，所述药物组合物包含hGH融合蛋白GX-H9和药学上可接受的载体，所述hGH融合蛋白GX-H9是人生长激素(hGH)和杂合Fc的融合蛋白，其中，所述hGH融合蛋白以每kg患者体重0.4mg至1.6mg的剂量每周给药一次。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述hGH融合蛋白以每kg患者体重0.5mg至1.5mg的剂量每周给药一次。
3.一种用于治疗生长激素缺乏症的药物组合物，所述药物组合物包含hGH融合蛋白GX-H9和药学上可接受的载体，所述hGH融合蛋白GX-H9是人生长激素(hGH)和杂合Fc的融合蛋白，其中，所述hGH融合蛋白(GX-H9)以每kg患者体重0.8mg至3.2mg的剂量每两周给药一次。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述hGH融合蛋白以每kg患者体重1.0mg至3.0mg的剂量每周给药一次。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述hGH融合蛋白包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物通过皮下给药。
7.一种治疗生长激素缺乏症的方法，所述方法包括将hGH融合蛋白GX-H9向患有生长激素缺乏症的患者以每kg患者体重0.4mg至1.6mg的剂量每周给药一次的步骤。
8.一种治疗生长激素缺乏症的方法，所述方法包括将hGH融合蛋白GX-H9向患有生长激素缺乏症的患者以每kg患者体重0.8mg至3.2mg的剂量每两周给药一次的步骤。
9.一种试剂盒，包含：含有hGH融合蛋白GX-H9和药学上可接受的载体的容器，所述hGH融合蛋白GX-H9是人生长激素(hGH)和杂合Fc的融合蛋白；和插件，所述插件指示将hGH融合蛋白向患者以每kg患者体重0.4mg至1.6mg的剂量每周给药一次以治疗生长激素缺乏症。
10.一种试剂盒，包含：含有hGH融合蛋白GX-H9和药学上可接受的载体的容器，所述hGH融合蛋白GX-H9是人生长激素(hGH)和杂合Fc的融合蛋白；和插件，所述插件指示将hGH融合蛋白向患者以每kg患者体重0.8mg至3.2mg的剂量每两周给药一次以治疗生长激素缺乏症。
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