TW201924694A - 用於治療缺血的肝素組合物 - Google Patents

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Abstract

用於治療缺血性組織的醫藥組合物，包含一核心成分和一基質成分，其中核心成分包括肝素或其衍生物，並且基質成分包括透明質酸或其衍生物，該醫藥組合物具有大於10mPa．s的黏度。

Description

用於治療缺血的肝素組合物
器官或組織的含血量減少，稱為局部缺血。局部缺血可以是全身性貧血的局部表現，也可以是局部血液迴圈障礙的結果。根據局部缺血發生的原因，可分為如下類型：1、壓迫性缺血：因腫瘤、繃帶過緊，積液等對動脈血管的壓迫，使血管腔變狹窄或閉塞所致。臨床上，長期躺臥形成的褥瘡，這是臥側血管受到壓迫，局部缺血造成組織壞死的適例。2、阻塞性缺血：因動脈管腔內血栓形成、栓塞等，造成血管阻塞，以致血液供應受阻而發生局部缺血。3、側肢性缺血：起因於大量血液急劇流入腹腔臟器，而造成其他器官、組織的缺血。
其中下肢周邊動脈疾病患者據統計年齡大多為60歲以上，且患有糖尿病之比例約為下肢動脈疾病總患者數之一半。目前針對缺血性下肢進行血管新生治療已有藥物上市，其中AutoloGelTM system則是利用抽取患者自體血漿製備成富含血小板之血漿(platelet-rich plasma；PRP)，並添加促進傷口癒合之生長因子與細胞激素混合成膠狀物質之傷口敷料治療於患部。然而這類藥物僅治療慢性傷口為主，無法針對缺血性問題給予根本治療的功效，還需仰賴醫療上的血管繞道手術(bypass grafting)、血管擴張術，或放置血管支架，以解決血管堵塞之問題。
對於缺血性下肢目前也有許多研究正積極研發治療血管新生之方法，像是將與血管新生訊息傳遞相關之重組生長因子，或細胞激素注入患部，如：血管內皮細胞生長因子(VEGF)與纖維母細胞生長因子(FGF)等，以刺激血管新生。或是利用過去發現於發育或成體組織上可刺激間葉細胞增生、遷移、分化的血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor)，應用於促進患者骨髓釋放內皮衍生細胞，達到血管增生功效。另外也可藉由與血管新生訊息傳遞間接相關之物質以刺激血管新生，利用組織纖維溶解酶原活化劑(tissue plasminogen activator；t-PA)並添加人類臍靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cells；HUVEC)給予治療，以增加內皮前趨細胞從骨髓遷移至血管的數量，以促進血管新生達到治療效果。
除了上述直接以生長因子或細胞激素促進血管新生外，研究發現若以聚乳酸聚甘醇酸(poly lactic-coglycolic acid；PLGA)奈米微粒包覆肝素(heparin)亦可達到治療血管新生功效，其作用在於利用延遲釋放藥物的方式來刺激血管生成相關之生長因子的表現。肝素(也稱為普通肝素，分次肝素(也稱為低分子量肝素))及其低分子量衍生物(例如依諾肝素，達肝素和亭扎肝素)可有效預防深靜脈血栓形成和肺栓塞。它們通常通過靜脈給藥或皮下給藥。
諸如此類的治療血管新生方式正不斷研究，目前多數的治療方式皆與血管生長因子相關，其在臨床使用上或醫學倫理上都充滿著種種困難，糖尿病造成的高血糖的生理情況會使血管內皮生長因子的分泌減少，使得患者在面臨血管病變嚴重時恐危及至截肢。如今，仍然沒有有效 的治療方法來再生缺血組織，以及從截肢中拯救肢體。因此發展出適合一般病患使用且具治療性的醫藥組合物是現階段最重要急需解決的問題。
發明概述：一方面，本文描述了用於治療缺血性組織的醫藥組合物。
醫藥組合物含有核心成分和基質成分，其中核心成分包括肝素或其衍生物，基質成分包括透明質酸或其衍生物，該醫藥組合物的黏度大於10mPa．s。在一些實施方案中，黏度介於10至10000mPa．s之間。在一些實施方案中，黏度介於濃度為3至10mg/ml、平均分子量為700至2000kDa的透明質酸的黏度範圍內。在一些實施方案中，黏度與濃度為5mg/ml、平均分子量為1560kDa的透明質酸的黏度相同。
在一些實施方案中，透明質酸的平均分子量為100kDa至5000kDa(例如，700kDa至2000kDa)。在一些實施方案中，醫藥組合物含有1mg/ml至100mg/ml的透明質酸。透明質酸的平均分子量可以為700至2000kDa，透明質酸的濃度可以為3至10mg/ml。在一些實施方案中，透明質酸的平均分子量為1560kDa，透明質酸的濃度為5mg/ml。
醫藥組合物中的肝素或其衍生物係選自由普通肝素(UFH,unfractionated heparin)，分次肝素(低分子量肝素)，類肝素，依諾肝素，達肝素和亭扎肝素所組成之群組。在一些實施方案中，醫藥組合物含有每100μ醫藥組合物有0.00001U至20U的肝素或其衍生物。
在一些實施方案中，基質成分還包含膠原蛋白、細胞外基質因子、蛋白質或多醣。
在一些實施方案中，核心成分還包含血栓溶解藥物或血管生成物。溶栓藥物或血管生成物係選自由噻氯匹定(ticlopidine)、華法林(warfarin)、組織纖維溶酶原活化劑(tissue plasminogen activator)、阿尼普酶(eminase)、瑞替普酶(retavase)、鏈激酶(streptase)、血纖維蛋白溶解酶原活化劑(plasminogen activator)、替奈普酶(tenecteplase)、阿伯激酶(abbokinase)、尿激酶(kinlytic)、尿激酶(urokinase)、尿激酶原(prourokinase)、茴香酰化純化鏈激酶活化複合物(anisoylated purified streptokinase activator complex,APSAC)、纖維蛋白(fibrin)、纖維溶酶(plasmin)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)所組成之群組。
另一方面，本文提供了治療生物體組織缺血的方法。該方法包括將本文所述的醫藥組合物直接給予生物體的缺血組織，條件是該醫藥組合物非經由靜脈注射。在一些實施方案中，醫藥組合物是經由肌肉注射給藥。組織缺血可以是潰瘍，或在生物體的心臟或肢體中。
在一些實施方案中，組織缺血是潰瘍，或在生物體的心臟或肢體中。缺血組織可以是肌肉。在一些實施方案中，生物體患有糖尿病。
在附圖和以下描述中闡述了一個或多個實施例的細節。根據說明和附圖以及申請範圍，實施例的其他特徵，目的和優點將顯而易見。
第一圖是組圖，其比較了非糖尿病小鼠和糖尿病小鼠的缺血下肢組織的再生能力。(A)下肢外觀評分；(B)下肢血流量。
第二圖顯示用僅含有透明質酸的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠之術後外觀評分。
第三圖顯示用含有透明質酸和肝素的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠之術後注射一劑之外觀評分。
第四圖顯示用多劑量含有透明質酸和肝素的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠術後注射一劑及第三天注射第二劑之外觀評分。
第五圖是一組條形圖，顯示(A)用含有透明質酸和肝素的醫藥組合物治療於下肢缺血的糖尿病小鼠之新血管形成和(B)行走功能。
第六圖顯示用(A)緩衝溶液、(B)含有肝素和透明質酸的醫藥組合物、和(C)黏度為(B)醫藥組合物的三分之一的含有肝素和透明質酸的醫藥組合物處理的缺血性豬心臟，於術後第28天的心臟橫截面圖像。
於意外中發現含有具有一定黏度的透明質酸和肝素的醫藥組合物對治療缺血性組織是有效的。
醫藥組合物
因此，本文描述了用於治療缺血性組織的醫藥組合物。醫藥組合物包含一核心成分和一基質成分，核心成分包括肝素和基質成分包括透明質酸或其衍生物的基質成分。醫藥組合物的黏度大於10mPa．s。根據選擇用於測量黏度的參數(例如，主軸和旋轉速度)，組合物的黏度可以為10至10000mPa．s(例如，10-100、50-150、100-200、150-250、250-500、500-1000、1000-1500、1500-2000、2000-2500、2500-3000、3000-3500、3500-5000、5000-6000、6000-7000、7000-8000、8000-9000、或9000-10000)。
醫藥組合物的黏度可以在3至10mg/ml的透明質酸黏度範圍內(例如，3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/ml)，透明質酸的平均分子量為700至2000kDa(例如，700、800、900、1000、1500、1600、1700、1800、1900或2000)。見下表二至五。在一些實施方案中，組合物的黏度與5mg/ml平均分子量為1560kDa的透明質酸的黏度相同。例如，下面描述的數據顯示4mg/ml的2000kDa透明質酸，5mg/ml的1560kDa透明質酸和6.5mg/ml的700kDa透明質酸具有大約相同的黏度。
醫藥組合物中透明質酸的分子量可以為4kDa至5000kDa(例如，4至20、20至100、100至500、500至1000、1000至2000、2000至2500、2500至5000、5、10、50、100、200、300、400、500、750、1000、1500、1800、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000kDa)。醫藥組合物中透明質酸的濃度可以是1至100mg/ml(例如，1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100mg/ml)。如果使用平均分子量為700至2000kDa的透明質酸，則醫藥組合物中透明質酸的優選濃度可以是3至10mg/ml(例如，3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10mg/ml)。熟練的從業者將能夠選擇分子量和濃度的適當組合以獲得具有所需黏度的組合物。本領域技術人員能夠使用本領域已知的方法和市售儀器測定組合物的黏度。
醫藥組合物中的肝素可以是肝素或其衍生物。肝素可選自普通肝素(unfractionated heparin,UFH)、低分子量肝素(fractionated heparin,low molecular weight heparin)、類肝素(heparinoid)、依諾肝素(enoxaparin)、達肝素(dalteparin)和亭扎肝素(tinzaparin)。在一些實施方案中，醫藥組 合物含有濃度為每100μl有0.00001U至20U的肝素(例如，0.0001至10、0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5，4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20U)。一個單位(U)的肝素(“豪威爾單位”)是大約相當於0.002毫克純肝素的量，這是在0℃下保持1毫升貓血液流動24小時所需的量。
核心成分還可包括選自VEGF、噻氯匹定、華法林、組織纖維溶酶原活化劑(t-PA)、阿尼普酶(eminase,anistreplase)、瑞替普酶(retavase,reteplase)、鏈激酶(streptase,streptokinase,kabikinase)、活化酶(activase)、血纖維蛋白溶解酶原活化劑(plasminogen activator)、替奈普酶(tenecteplase,TNKase)、阿伯激酶(abbokinase)、尿激酶(kinlytic,rokinase)、尿激酶(urokinase)、尿激酶原(prourokinase)、茴香酰化純化鏈激酶活化複合物(anisoylated purified streptokinase activator complex,APSAC)、纖維蛋白(fibrin)、和纖維溶酶(plasmin)的血栓溶解藥物或血管生成物。醫藥組合物可包括一種或多種血栓溶解藥物或血管生成物。醫藥組合物可以含有類似於或低於推薦臨床劑量的血栓溶解藥物和血管生成物。
術語“透明質酸”是指天然存在的非硫酸化醣胺聚醣陰離子，包括重複的N-乙酰葡醣胺和D-葡醣醛酸的二醣單元及其衍生物。天然存在的透明質酸(也稱為透明質酸鹽)可以通過常規方法從其天然來源中分離，例如鏈球菌膠囊，公雞雞冠，軟骨，滑膜關節液，臍帶，皮膚組織和眼玻璃體。參照文獻例如，2005年Guillermo Lago等人所著碳水化合物聚合物62(4)頁數321-326，和2009年Ichika Amagai等人所著Fisheries Science 75(3)頁數805-810。或者，它可以從商業供應商處(例如Genzyme Corporation、Lifecore Biomedical,LLC和Hyaluron Contract Manufacturing)購買。天然存在的透明質酸的衍生物包括但不限於透明質酸酯(hyaluronan esters)、己二酸二酰肼改性的透明質酸(adipic dihydrazide-modified hyaluronan)、透明質酸酰胺產物(hyaluronan amide products)、交聯的透明質酸(crosslinked hyaluronic acid)、琥珀酸的半酯或其重金屬鹽透明質酸(hemiesters of succinic acid or heavy metal salts thereof hyaluronic acid)、透明質酸的部分或全部酯(partial or total esters of hyaluronic acid)、硫酸化透明質酸(sulphated hyaluronic acid)、N-硫酸化透明質酸和胺或二胺修飾的透明質酸(N-sulphated hyaluronic acid,and amines or diamines modified hyaluronic acid)。它們可以通過化學修飾透明質酸的一個或多個官能團(例如，羧酸基團、羥基、還原端基、N-乙酰基)來獲得。羧基可以通過酯化反應或由碳二亞胺和雙酰肼介導的反應進行修飾。羥基的改性包括但不限於硫酸化、酯化、異脲偶聯、溴化氰活化和高碘酸鹽氧化。還原端基可以通過還原胺化來改性。它還可以與磷脂、染料(例如熒光團或髮色團)或適於製備親和基質的試劑連接。天然存在的透明質酸的衍生物也可以通過使用交聯劑(例如，雙環氧化物、二乙烯砜、雙碳二亞胺、小的同雙功能連接分子、甲醛、環己基異氰化物和賴胺酸乙酯、金屬陽離子、酰肼或其混合物)交聯來獲得。或通過內部酯化、光交聯或表面等離子體處理。為了製備透明質酸溶液，可以將透明質酸溶解在磷酸鹽緩衝溶液(例如，pH7±1，濃度0.05M)和/或NaCl(例如，0.9%)中。
基質成分可含有一種或多種其他基質分子，只要組合物的黏 度保持在所須範圍內即可。基質分子可包括明膠、膠原蛋白、透明質酸、纖維連蛋白、彈性蛋白、細胞粘合素、層粘連蛋白、玻連蛋白、多肽、硫酸乙醯肝素、軟骨素、硫酸軟骨素、角質素、硫酸角質素、硫酸皮膚素、卡拉膠、肝素、甲殼素、幾丁聚醣、海藻酸鹽、瓊膠、洋菜、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、肝醣及其衍生物。此外，基質成分可包括纖維蛋白、纖維蛋白原、凝血酶、聚谷胺酸、合成聚合物(例如，丙烯酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸或聚(乳酸-共-羥基乙酸))或交聯劑(舉例：梔子平、戊二醛、甲醛或環氧化物)。
治療方法
可以將有效量的醫藥組合物給予患者以治療缺血性組織。它可以直接施用(例如注射或敷用)到缺血組織(例如肌肉)或附近。凝膠狀或粘稠的組合物非經由靜脈注射給藥。
可依據需要將組合物給予生物體，例如每天1至5次、每週1至5、每月1至5次，持續合適的治療期，例如1至4週、1至12個月、或1至3年。盡量在缺血或缺血性損傷發生後(例如，在0至48小時或1-7天內)儘快給藥。
施用的醫藥組合物的量應足以提供治療化合物的有效劑量，例如肝素、血栓溶解藥物或血管生成物。肝素的有效劑量可以是每克體重給予每100μl中含0.00001U至20U的肝素(例如，0.0001至10、0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.05、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20U)。溶栓藥物或血管生成物的有效劑量可以是例如每克生 物體體重給予0.00001至10μg(例如，0.00001至0.001、0.001至0.005、0.005至0.01、0.05至0.1、0.1至0.5、0.5至1、0.00001、0.0001、0.0005、0.001、0.005、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10μg)，取決於溶栓藥物的功效。
“治療”是指向患有或有患病風險的生物體施用醫藥組合物，目的是治癒、緩解、補救、延緩疾病的發作、預防或改善疾病的症狀，繼發於疾病的疾病狀態，或對疾病的傾向。“有效量”是指能夠在治療的生物體中產生醫學上期望的結果的組合物的量。治療方法可以單獨進行或與其他藥物或療法聯合進行。待治療的生物體可以是人或實驗動物或家畜。
以下的具體實施例應被解釋為僅是說明性的，並且不以任何方式限制本公開的其餘部分。無需進一步詳細說明，相信本領域技術人員基於本文的描述可以最充分地利用本公開資訊。本文引用的所有出版物均通過引用整體併入本文。
實施例1：糖尿病下肢缺血小鼠模式
下述動物實驗均由國立成功大學(NCKU)的實驗動物管理委員會(IACUC)預先批准。C57BL/6品系雄鼠來源為國立成功大學實驗動物中心或樂斯科生物科技公司，並飼養於國立成功大學生物科技研究所動物房至少一週以上，適應環境後才進行實驗。
此處建立實驗動物模型用於研究下肢缺血的治療方法。小鼠年紀設定於6~8個月齡或以上，以50mg/kg BW的鏈脲佐菌素(STZ)注射劑量誘導小鼠罹患第一型糖尿病，以高年紀與糖尿病組織不易再生之特 性，排除小鼠血管自體再生之疑慮，更能確切得知治療於動物模式上之藥物是否具有血管新生功能。由於小鼠的低血糖水平會干擾結果，因此血糖水平控制在400mg/dl至550mg/dl範圍內的小鼠將用於實驗，並利用適量胰島素控制以避免小鼠因血糖值過高造成生命危險。為了避免自我再生新血管形成的可能性，阻斷小鼠下肢的股動脈及其外周血管。本動物模式使血管再生的可能性最小化，排除小鼠血管自體再生之疑慮，更能確切得知治療於動物模式上之藥物是否具有血管新生功能。
小鼠下肢缺血手術：將已剃毛處理之糖尿病小鼠置於氣體麻醉箱中，通氣使每分鐘每公升氣體含有1~3%之isoflurane，待小鼠昏迷後將其移至操作台上並維持氣體麻醉，以透氣膠帶將其四肢固定後，加熱墊調整至37℃維持小鼠體溫恆定。對小鼠的下腹部與腿部進行消毒後，將肢體的皮膚從左腳踝處的小開口切割至大腿。將小鼠小腿肌肉背側的兩個側向血管之上下游各利用手術縫線打結，並移除血管以阻斷背側血管血流。接著進行腹側股動脈分支與股動脈主流血流阻斷，利用手術縫線將踝關節附近的動脈末端及其周圍血管打結，以確保整條股動脈和外周血流完全被阻塞。
截斷下肢血管後，將待測試的局部缺血治療醫藥組合物直接施用於組織或注射於腓腸肌8個位點，並將開創傷口處進行縫合，同時給予皮下注射1mg/kg之ketorolac止痛劑及lidocaine-HCl局部麻醉劑與1ml生理食鹽水，減緩小鼠傷痛與補充身體水分，必要時則給予注射葡萄糖液提供體力支持。
表一：糖尿病小鼠下肢缺血外觀評分表
在手術後第0、1、2、3、4、5、6、7、14、21和28天，使用表一中所示的評分系統和雷射都卜勒影像儀評估小鼠下肢的表現外觀和血流量。ROI計算為手術後左下肢的血流信號與未治療的右下肢的血流信號的比率，並且以手術前採集的血流信號為基準，進行百分比標準化。
實施例2：非糖尿病組織的再生能力
為了比較非糖尿病和糖尿病小鼠的再生能力，對兩組小鼠進行如上所述的下肢缺血手術。圖一(A)和(B)記錄各時間點兩組的下肢外觀評分和血流信息。當兩者都接受嚴重缺血手術時，已誘導糖尿病之小鼠之肢體恢復比非糖尿病小鼠更差。結果表明，非糖尿病組的下肢血流量可以比糖尿病組恢復得更好。為用於篩選和試驗醫藥組合物的功效，以確保醫藥組合物對於缺血組織的治療效果，以下選用糖尿病小鼠用於以下實驗，但結果不應當用於限制專利範圍的應用領域。
實施例3：透明質酸黏度測試
製備具有不同分子量含有不同濃度的透明質酸組合物。
醫藥組合物之黏度測試以微電腦型黏度計(DV2TRV Viscometer)(Brookfield,USA)檢驗，依照不同黏度性質選取適當之轉座(CPE40、CPE52)，於測量前先將機器進行水平與黏度校正，參數設定為室溫25℃，轉速20rpm，運轉1分鐘，測量時樣品以黏度吸管吸取500μl至樣品盤上，按下運轉鍵即可開始檢測黏度值。測定分子量分別為1560kDa、700kDa和2000kDa之5mg/ml透明質酸的黏度，結果如表二所示。先以5mg/ml濃度為基準測量透明質酸基質於2000kDa與700kDa分子量下之黏度，並調整其濃度使其黏度接近5mg/ml 1560kDa之透明質酸基質所測試出來之黏度基準值，並且分別以表三和四列出所測量具有700kDa和2000kDa的平均分子量的各種濃度的透明質酸的黏度。然後計算在接近於參考黏度的黏度下平均分子量為700kDa和2000kDa的透明質酸濃度，並分別調節至6.5和4mg/ml。
如表五所示，當測量參數改變時，具有相同濃度和分子量範圍的透明質酸的黏度發生變化。
實施例4：透明質酸或肝素單獨治療缺血組織的療效
透過肌肉注射將透明質酸施用於糖尿病小鼠的缺血性下肢。如圖2所示，單獨透明質酸在2週時僅具有較小的作用，但當糖尿病小鼠下肢患有嚴重缺血時，治療效果不顯著。當在第3天或第5天進行第二次注射時，多劑量組並沒有比控制組(僅施用磷酸鹽緩衝鹽溶液至缺血部位)有更好的治療效果。
通常肝素以靜脈注射方式施用，以預防血栓形成。本研究另有單獨將其注射至小鼠下肢的缺血部位以作測試。小鼠的缺血性下肢中沒有觀察到恢復作用(數據未顯示)，甚或者小鼠下肢周圍觀察到有組織出血現象。
實施例5：含有透明質酸和肝素的醫藥組合物
製備各自含有肝素核心成分和透明質酸基質成分的醫藥組合物，並測試它們對於局部缺血組織的治療效果。肝素成分為以下之一：普通肝素(UFH)，分次肝素(低分子量肝素)，類肝素，依諾肝素，達肝素和亭扎肝素；透明質酸基質成分的平均分子量為4至5000kDa。如實施例3中所述，各種分子量各種濃度的透明質酸產生不同的黏度。此外，肝素，尤其是UFH和類肝素，是凝膠狀物質，並且還提供一定的黏度。
根據體重將人體使用的肝素藥物最大和最小有效劑量轉換為小鼠劑量。如上文實施例1中所述，在下肢缺血手術後將醫藥組合物注射到糖尿病小鼠下肢的多個部位。控制組為手術後僅用緩衝溶液處理的糖尿病小鼠。依上述實施例1中所描述，於術後第0、1、2、3、4、5、6、7、14、21和28天記錄外觀評分，並在術後第7、14、21和28天測定血流信號。
在一個實例中，平均分子量為2500kDa的3.5mg/ml透明質酸和0.1U的低分子量肝素可以防止缺血性斷肢。在另一個例子中，平均分子量為700kDa的6.5mg/ml透明質酸和0.05U的類肝素可以防止缺血性斷肢。
實施例6：含有透明質酸和肝素的醫藥組合物的功效
以緩衝磷酸鹽溶液製備分別含有肝素核心成分和5mg/ml平均分子量為1560kDa的透明質酸的醫藥組合物，並研究它們對下肢缺血的治療效果。如實施例1所述，在下肢缺血手術後，將醫藥組合物施用於糖尿病小鼠缺血肌肉中的8個部位。控制組為術後僅用磷酸鹽緩衝鹽溶液處理的糖尿病小鼠。實施例1中記錄了術後第0、1、2、3、4、5、6、7、14、21和28天的外觀評分，以及術後第7、14、21和28天所測之血流信號。外觀評分如圖3所示。
實驗組小鼠分別注射100μl醫藥組合物，該組合物含有500μg平均分子量為1560kDa的透明質酸及6U，8U，10U，14U或16U的肝素(即DIB6、DIB8、DIB10、DIB14和DIB16組別)。如圖3所示，DIB6組(即含6U肝素和透明質酸)對糖尿病小鼠缺血性下肢的恢復或免於壞疽現象具有顯著療效。如果轉換為每體重(BW)使用的劑量，則在DIB6、DIB8和DIB16中施用的劑量分別為0.20±0.01U/g BW、0.26±0.01U/g BW和0.51±0.01U/g BW肝素。
實施例7：含透明質酸和肝素之多劑量醫藥組合物的功效
糖尿病小鼠分別在手術後注射100μl含有2U、4U、6U、8U、10U、12U、14U或16U肝素和500μg平均分子量為1560kDa的透明質酸的醫藥組合物(即，分別為DIB2、DIB4、DIB6、DIB8、DIB10、DIB12、DIB14和DIB16)。換言之，DIB2、DIB4、DIB6、DIB8和DIB16組分別給予劑量0.05至0.08U/g BW、0.12至0.15U/g BW、0.20±0.01U/g BW、0.26±0.01U/g BW、和0.51±0.01U/g BW肝素。
如實施例6中所述進行研究，不同之處在於術後第3天在受傷肌肉中的多個部位進行第二次注射。下肢的外觀評分如圖四所示。結果表明，6U或更少的肝素與透明質酸組合對局部缺血有治療效果，並且多劑量可顯著提高治療效果。
實施例8：具療效之醫藥組合物中肝素的最佳劑量
如表六所示製備各自含有低分子量肝素和透明質酸的各種醫藥組合物，其中肝素劑量標示為U/g體重(BW)。於術後將組合物施用於缺血性手術後的糖尿病小鼠之缺血性肌肉中的多個部位，並如實施例6中所述進行觀察。
外觀評分如上表六所示。結果表明，6U/g BW劑量或更低的肝素與透明質酸結合具有治療效果，有效劑量可以在0.1mU/g BW至6U/g BW的範圍內，儘管在不同的小鼠中可以看到一些不同變化。
實施例9：含有不同類型肝素、一種或多種血栓溶解/血管生成劑、和透明質酸的醫藥組合物
如表七所示，製備含有不同類型肝素，血栓溶解/血管生成劑和透明質酸組合的各種醫藥組合物。於缺血性手術後將組合物施用於糖尿病小鼠之缺血性肌肉中的多個部位，並如實施例6中所述進行觀察。
外觀評分如表七所示。結果表明，醫藥組合物中的核心成分可包含各種類型的肝素和各種溶栓/血管生成劑，肝素的有效劑量範圍為0.00001至20U/g BW。而且，醫藥組合物可包括透明質酸，其平均分子量為4至5000kDa(例如50kDa至2500kDa)。
雖然個體之間可能產生一些變化，但透明質酸和核心成分的組合作用部分是通過黏性透明質酸和核心成分的相互作用來控制有效成分的釋放，以便在不引起組織出血的情況下維持治療效果。
實施例10：用醫藥組合物治療小鼠的功能性評估
由於在實施例6至9所描述的實驗中觀察到陽性結果，在此研究下肢缺血手術後第28天的下肢生理功能，以便理解醫藥組合物的療效。 成像分析顯示在DIB治療組中有明顯的血管生成(數據未顯示)。從組織學的不同染色觀察到，醫藥組合物的局部施用不僅增加了血管生成的功效，而且保護組織免於壞疽現象。
圖五(A)顯示在術後第35天的正常組和DIB治療組中的血管生成的定量比較。結果表明，缺血組織再生需要時間，並且在組織再生的同時觀察到新增殖的血管密度和血管管徑面積的增加。新血管的密度和尺寸很可能在更長的時間之後接近正常值。
為了進一步了解神經功能的再生，將每隻小鼠置於平台上，並在術後第35天進行步態行走分析。結果如圖五(B)所示。在此觀察到DIB治療組中兩肢之間的步距與正常小鼠沒有差異。儘管與對照組相比，DIB治療組的步幅明顯增加，但仍然較正常小鼠的步幅明顯小。由於受損肢體的行走功能需要一段時間才能恢復，結果顯示，進行下肢缺血手術後會使得小鼠下肢功能有降低等情況，因而造成其步幅無法如同正常組別，但相對於對照組仍有較佳之步態。
實施例11：醫藥組合物對於心肌梗塞後心臟缺血組織再生的治療作用
根據上述實驗經驗，製備含有10U/ml肝素和5mg/ml平均分子量為1500kDa透明質酸的醫藥組合物用於心臟梗塞實驗。以四氧嘧啶注射誘導12至18個月大的蘭嶼豬產生糖尿病症狀。糖尿病豬的再生能力會明顯低於正常組。在豬心臟的冠狀動脈上進行手術，結紮左前降支(LAD)上對角線分支D2的血管。在缺血手術後，在缺血心肌的30-40個部位給予上述製備的凝膠狀醫藥組合物進行肌肉注射。分別用超聲心動圖和血管造影 觀察心臟功能和血管反應。超聲檢查每週進行一次。
第六圖顯示結紮下緣心尖處的心肌橫截面。將正常心肌厚度與冠狀動脈結紮後的纖維化區域(比例尺=1厘米)心肌厚度比較。在術後第28天觀察到，醫藥組合物對於缺血心肌有顯著療效，儘管結紮線仍存在於心臟中，在其心肌中未觀察到纖維化組織。另一方面，在對照組和另一個實驗組中的心肌組織纖維化明顯，後者實驗組別中使用磷酸鹽緩衝溶液將醫藥組合物的黏度有目的地稀釋以降低至優選醫藥組合物的三分之一。此外，在犧牲豬後收集心臟用於後續組織染色，這些結果也表明優選黏度有較適範圍。
其他實施例
本說明書中公開的所有特徵可以任何組合進行組合。本說明書中公開的每個特徵可以由用於相同，等同或類似目的的替代特徵代替。因此，除非另有明確說明，否則所公開的每個特徵僅是一系列等效或類似特徵的示例。
根據以上描述，本領域技術人員可以容易地確定所描述的實施例的基本特徵，並且在不脫離其精神和範圍的情況下，可以對實施例進行各種改變和修改以使其適應各種用途和條件。因此，其他實施例也在專利申請範圍內。

Claims (34)

  1. 一種用於治療缺血性組織的醫藥組合物，其包含一核心成分和一基質成分；其中該核心成分包括一肝素或其衍生物；其中該基質成分包括一透明質酸或其衍生物；以及該醫藥組合物具有一黏度大於10mPa．s。
  2. 如申請專利範圍第1項的醫藥組合物，其中該黏度為10至10000mPa．s。
  3. 如申請專利範圍第2項的醫藥組合物，其中該透明質酸的平均分子量為100kDa至5000kDa。
  4. 如申請專利範圍第3項的醫藥組合物，其中該透明質酸的平均分子量為700kDa至2000kDa。
  5. 如申請專利範圍第3項的醫藥組合物，其中該醫藥組合物含有1mg/ml至100mg/ml的該透明質酸。
  6. 如申請專利範圍第1項的醫藥組合物，其中該黏度介於濃度為3至10mg/ml之間、平均分子量為700至2000kDa的該透明質酸的黏度範圍內。
  7. 如申請專利範圍第1項的醫藥組合物，其中該黏度與濃度為5mg/ml、平均分子量為1560kDa的該透明質酸的黏度相同。
  8. 如申請專利範圍第6項的醫藥組合物，其中該透明質酸的平均分子量為700至2000kDa，該透明質酸的濃度為3至10mg/ml。
  9. 如申請專利範圍第7項的醫藥組合物，其中該透明質酸的平均分子量為1560kDa，該透明質酸的濃度為5mg/ml。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組合物，其中該基質成分還包括膠原蛋白、細胞外基質因子、蛋白質或多醣。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之醫藥組合物，其中該肝素或其衍 生物係選自由普通肝素(unfractionated heparin,UFH)、分次肝素(fractionated heparin，低分子量肝素)、類肝素(heparinoid)、依諾肝素(enoxaparin)、達肝素(dalteparin)和亭扎肝素(tinzaparin)所組成之群組。
  12. 如申請專利範圍第1項的醫藥組合物，其中該醫藥組合物含有0.00001U至20U/100μl的該肝素或其衍生物。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項的醫藥組合物，其中該核心成分進一步包含一血栓溶解藥物或一血管生成物。
  14. 如申請專利範圍第13項的醫藥組合物，其中該血栓溶解藥物或該血管生成物係選自由噻氯匹定(ticlopidine)、華法林(warfarin)、組織纖維溶酶原活化劑(tissue plasminogen activator)、阿尼普酶(eminase)、瑞替普酶(retavase)、鏈激酶(streptase)、血纖維蛋白溶解酶原活化劑(plasminogen activator)、替奈普酶(tenecteplase)、阿伯激酶(abbokinase)、尿激酶(kinlytic)、尿激酶(urokinase)、尿激酶原(prourokinase)、茴香酰化純化鏈激酶活化複合物(anisoylated purified streptokinase activator complex,APSAC)、纖維蛋白(fibrin)、纖維溶酶(plasmin)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)所組成之群組。
  15. 如申請專利範圍第1至14項中任一項的醫藥組合物，其中該醫藥組合物直接施用於一缺血組織，但非經由靜脈給藥。
  16. 如申請專利範圍第15項所述的醫藥組合物，其中該缺血組織是潰瘍，或生物體的心臟或肢體。
  17. 一種醫藥組合物用於治療局部缺血組織之用途，包括：將一醫藥組合物直接給予一缺血組織，且該醫藥組合物非經由靜脈給藥；其中該醫藥組合物含有一核心成分和一基質成分，其中該核心成分含有一肝素或其衍生物； 其中該基質成分含有一透明質酸或其衍生物；以及該醫藥組合物具有一黏度大於10mPa．s。
  18. 如申請專利範圍第17項的用途，其中該缺血組織是潰瘍，或一生物體的心臟或肢體。
  19. 如申請專利範圍第17項的用途，其中該缺血組織是肌肉。
  20. 如申請專利範圍第17項的用途，其中該生物體患有糖尿病。
  21. 如申請專利範圍第17項的用途，其中該黏度為10至10000mPa．s。
  22. 如申請專利範圍第21項的用途，其中該透明質酸的平均分子量為100kDa至5000kDa。
  23. 如申請專利範圍第22項的用途，其中該透明質酸的平均分子量為700kDa至2000kDa。
  24. 如申請專利範圍第21項的用途，其中該醫藥組合物含有1mg/ml至100mg/ml的該透明質酸。
  25. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該黏度介於濃度為3至10mg/ml間、平均分子量為700至2000kDa的透明質酸的黏度範圍內。
  26. 如申請專利範圍第24項的用途，其中該黏度與濃度為5mg/ml、平均分子量為1560kDa的該透明質酸的黏度相同。
  27. 如申請專利範圍第25項的用途，其中該透明質酸的平均分子量為700至2000kDa，該透明質酸的濃度為3至10mg/ml。
  28. 如申請專利範圍第26項的用途，其中該透明質酸的平均分子量是1560kDa，該透明質酸的濃度是5mg/ml。
  29. 如申請專利範圍第17項的用途，其中該基質成分包括膠原蛋白、細胞外基質因子、蛋白質或多醣。
  30. 如申請專利範圍第17項的用途，其中該肝素或其衍生物係選自由普通肝 素(UFH)、分次肝素(低分子量肝素)、類肝素、依諾肝素、達肝素和亭扎肝素所組成之群組。
  31. 如申請專利範圍第17項的用途，其中該醫藥組合物含有0.00001U至20U/100μl的該肝素或其衍生物。
  32. 如申請專利範圍第17項的用途，其中該肝素以0.00001U至20U/克體重的劑量給藥。
  33. 如申請範圍第17-32項中任一項的用途，其中該核心成分進一步包含一血栓溶解藥物或一血管生成物。
  34. 如申請範圍第33項的醫藥組合物，其中一溶血栓藥物或一血管生成物係選自由噻氯匹定(ticlopidine)、華法林(warfarin)、組織纖維溶解酶原活化劑(tissue plasminogen activator)、阿尼普酶(eminase)、瑞替普酶(retavase)、鏈激酶(streptase)、血纖維蛋白溶解酶原活化劑(plasminogen activator)、替奈普酶(tenecteplase)、阿伯激酶(abbokinase)、尿激酶(kinlytic)、尿激酶(urokinase)、尿激酶原(prourokinase)、茴香酰化純化鏈激酶活化複合物(anisoylated purified streptokinase activator complex,APSAC)、纖維蛋白(fibrin)、纖溶酶(plasmin)和血管內皮生長因子(VEGF)所組成之群組。
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