TW201909923A - 溫感性可降解的彈性體、其製備方法及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種溫感性可降解的彈性體，該彈性體包含玻尿酸濃度為0.001% (w/v)至5% (w/v)、溫感型材料濃度為5% (w/v)至45% (w/v)、長效可降解材料濃度為1% (w/v)至45% (w/v)以及一溶劑。本發明另提供一種醫藥組合物，其包含如上述之彈性體以及一藥學上可接受之載劑。本發明另提供一種如上述之彈性體用於製備治療關節疾病的藥物的用途。本發明另提供一種如上所述之溫感性可降解的彈性體的製備方法。藉由本發明的溫感性可降解的彈性體，以達成延長玻尿酸治療時效與易於注射的功效。

Description

溫感性可降解的彈性體、其製備方法及其用途

本發明係涉及一種彈性體，特別是指溫感性可降解的彈性體。本發明另涉及一種醫藥組合物，特別是指如前所述之彈性體的醫藥組合物。本發明另涉及一種用途，特別是指如前所述之彈性體用於製備治療關節疾病的藥物的用途。本發明另涉及一種製備方法，特別是指如前所述之彈性體的製備方法。

骨關節炎主要的特徵為關節軟骨退化及骨質異常增生，屬於慢性關節疾病。骨關節炎容易導致軟骨耗損增加或破裂，使得軟骨原本覆蓋之硬骨裸露而相互摩擦，除了造成患者關節腫脹和關節活動範圍限縮外，亦會出現劇烈疼痛、僵硬或行動不便等症狀。骨關節炎好發族群為：(1)軟骨退化之中老年人；(2)關節過度負重者，例如運動員、體重過重或任何關節過度負重之族群；(3)其他系統性疾病破壞關節軟骨，例如類風濕性關節炎之免疫因子、痛風患者之尿酸結晶等。

骨關節炎的治療目標為減輕關節的疼痛和僵硬，以及減緩疾病惡化進程。根據患者骨關節炎症狀的嚴重程度，其治療方法有：(1)藥物緩解：以口服或注射藥物的方式緩解發炎並止痛；(2)增生療法：在肌腱韌帶及關節處注射高濃度葡糖液或血小板濃厚血漿(platelet-rich plasma，PRP)，以刺激組織增生；(3)增加潤滑：注射玻尿酸於關節腔內，增加潤滑緩衝，減少磨損；(4)關節手術：當關節軟骨及硬骨已嚴重磨損，其他方法已無法控制疼痛及病程，僅能採取關節融合術及置換人工關節之最後治療手段。

關節腔注射玻尿酸能有效治療輕度至中度程度之骨關節炎，治療機制為玻尿酸之黏彈性可提供潤滑及緩衝撞擊，以及減緩炎症反應。然而玻尿酸在關節腔內的廓清率(clearance)快，目前關節腔玻尿酸之一次療程為一到五劑，效果僅能維持半年到一年。

為延長玻尿酸的治療時效，目前多為採用高分子量玻尿酸或交聯型玻尿酸。然而，玻尿酸隨著分子量提升會使玻尿酸注射劑的黏度增加，導致針劑注射壓力過大而不利臨床操作；而交聯型玻尿酸則會因為交聯劑的存在而有引發炎症的風險。

有鑑於此，如何發展出具有較長治療時效且易於注射的玻尿酸藥劑，實為各相關業者積極研究開發之目標。

為了克服現有技術之缺點，本發明的目的在於提供一種溫感性可降解的彈性體，以達成延長玻尿酸治療時效與易於注射的功效。

為達到上述之發明目的，本發明提供一種溫感性可降解的彈性體，該彈性體包含玻尿酸濃度重量體積百分比為0.001% (w/v)至5% (w/v)、溫感型材料濃度為5% (w/v)至45% (w/v)、長效可降解材料濃度為1% (w/v)至45% (w/v)以及一溶劑。

較佳的，所述之玻尿酸濃度為0.01% (w/v)至2% (w/v)、該溫感型材料濃度為10% (w/v)至20% (w/v)以及該長效可降解材料濃度為1% (w/v)至20% (w/v)。

較佳的，所述之玻尿酸的分子量範圍界於100萬道耳吞(Dalton，Da)至1500萬Da；更佳的，所述之玻尿酸的分子量範圍界於以下範圍：100萬Da至800萬Da、150萬Da至500萬Da、200萬Da至1000萬Da、250萬Da至1200萬Da、300萬Da至1500萬Da。

本發明所述之「玻尿酸」及為透明質酸，其係指包含二糖單元之陰離子型非硫酸化糖胺聚糖聚合物及其醫藥上可接受之鹽；玻尿酸可純化自動物及非動物來源。

較佳的，所述之溫感型材料包含聚氧乙烯[poly(oxyethylene)，POE]與聚氧丙烯(PPO)之共聚物、聚異丙基丙烯醯胺、明膠、甲殼素甲基纖維素、或其組合。

較佳的，所述之聚氧乙烯與聚氧丙烯之共聚物包含熱可逆水膠(Pluronic^® ) F38、Pluronic^® F68、Pluronic^® F77、Pluronic^® F87、Pluronic^® F88、Pluronic^® F127或其組合。

本發明所述之「溫感型材料」，係指當溫度為大於0ºC至小於30ºC時為液體流動可注射形態，於30ºC至40ºC溫度條件下可成膠狀形態。

較佳的，所述之長效可降解材料包含聚左旋乳酸、聚消旋乳酸、聚麩胺酸、聚己內酯、聚己內酯多元醇、或其組合。

本發明另提供一種醫藥組合物，其包含如上述之彈性體以及一藥學上可接受之載劑。

較佳的，所述之醫藥組合物係一可供注射投藥的劑型。

本發明另提供一種如上述之彈性體用於製備治療關節疾病的藥物的用途。

本發明另提供一種溫感性可降解的彈性體的製備方法，其包含以下步驟： (1)齊備玻尿酸、溫感型材料以及長效可降解材料混合於溶劑中，使玻尿酸濃度為0.001% (w/v)至5% (w/v)、溫感型材料濃度為5% (w/v)至45% (w/v)以及長效可降解材料濃度為1% (w/v)至45% (w/v)； (2)將混合於溶劑中的玻尿酸、溫感型材料以及長效可降解材料於大於0ºC至12ºC混合後靜置12小時至36小時，以獲得溫感性可降解的彈性體。

本發明的優點在於，藉由長效可降解材料，除了本身材料構型可延長溫感性可降解的彈性體之降解時間外，亦可抑制玻尿酸分解酶作用，以增加玻尿酸留存於關節腔或患處的時間；藉由溫感型材料，使溫感性可降解的彈性體於注射時呈液體，注射於體內時因溫度升高使溫感性可降解的彈性體呈膠態。本發明之溫感性可降解的彈性體，臨床應用於輕度至中度之骨關節炎患者，作為關節腔內注射製劑；或是給予置換人工關節患者，用於包覆人工關節形成類似關節囊之保護作用。

以下配合圖式及本發明之較佳實施例，進一步闡述本發明為達成目的所採取的技術手段。

製備例1

1. 藉由物理混合方式製備以下主要成份：

(1)將玻尿酸粉末溶於磷酸鹽緩衝生理食鹽水(phosphate buffered saline，PBS)，玻尿酸分子量範圍界於100萬道耳吞(Dalton，Da)至1500萬 Da。

(2)將熱可逆水膠(Pluronic^® F127)粉末溶於PBS。

(3)將聚麩胺酸粉末溶於PBS。

以上各主要成份分別使用小型振盪器或磁石攪拌器於500轉(rpm)至2000 rpm條件下以渦旋方式進行溶解。

2. 依需求取主要成份(1)至(3)進行混合，於大於0ºC至12ºC混合後靜置12小時，以獲得不同比例之溫感性可降解的彈性體；其中以彈性體的體積為基準，玻尿酸濃度從0.01% (w/v)至2% (w/v)、熱可逆水膠濃度從10% (w/v)至20% (w/v)、聚麩胺酸濃度從1% (w/v)至20% (w/v)。

實施例1

如下表1所示，依需求取製備例1全部或部份之主要成份進行混合後裝載於針筒內，利用30號至31號針頭進行試驗，並觀察在不同溫度條件下成膠狀態。其中「液態」的定義為可輕易由針頭推出，「膠態」的定義為樣品無法順利由針頭內推出。 表1、主要成分濃度配置及不同溫度成膠狀態

結果如上表1所示，0.01%至2%玻尿酸溶液於添加10%至20% Pluronic^® F127溶液後具備感溫特性，在室溫條件下具備可注射性，而於體溫環境下可以有效形成膠態；0.01%至2%玻尿酸溶液與10%至20% Pluronic^® F127溶液進一步添加1%至20%聚麩胺酸溶液後，不影響其感溫特性。

實施例2

本實施例優選兩個彈性體(取自製備例1)如下表2所示，利用流變儀(Rheometer, AR2000 ex system，TA instrument)分析彈性體之流變特性，其試驗方法為使用20毫米(mm)平板，將測試樣品裝載於平板中央後，首先以低溫4ºC測試條件，分析樣品之儲存模數(G′)及損失模數(G′′)，低溫分析階段持續4分鐘；將流變儀測試溫度提升至體溫37°C，待測試溫度穩定後，亦分析樣品之儲存模數(G′)及損失模數(G′′)，體溫分析階段持續16分鐘。 表2、組成比例

請參閱圖1及圖2所示，由流變儀分析數據顯示，明顯觀察到彈性體A、彈性體B於低溫4°C時呈現低黏度流動狀態。於體溫37°C測試條件下，彈性體A、彈性體B則轉變成膠體型態，且圖1中彈性體A損失模數(G′′)於4°C低點數值為0.40 Pa、於37°C最高點數值為34.65 Pa，二者黏度增加幅度達約87倍；圖2中彈性體B損失模數(G′′)於4°C低點數值為0.32 Pa、於37°C最高點數值為20.69Pa，二者黏度增加幅度達約65倍。

以表2優選之兩個彈性體執行體外降解實驗，以模擬生物體內降解環境。測試方法為將測試樣品與PBS以1:1等比例例混合，置於體溫37°C降解環境，觀察彈性體留存率與吸液程度，分析實際降解情況及降解時間。

由圖3與圖4體外降解實驗顯示，控制組A (0.5%玻尿酸)完全降解時間為7天，控制組B (1%玻尿酸)完全降解時間為11天；反觀彈性體A、彈性體B組降解時間則大於15天。本實驗之控制組相當於市售玻尿酸產品，市售玻尿酸產品維持半年效期，可推斷本發明之彈性體可有效延長效期至一年半以上，因此本發明之溫感性可降解的彈性體相較於市售玻尿酸產具有顯著的緩釋功效。

綜上所述，本發明之溫感性可降解的彈性體具備延長玻尿酸治療時效與易於注射的功效。

根據本發明可作之不同修正及變化對於熟悉該項技術者而言均顯然不會偏離本發明的範圍與精神。雖然本發明已敘述特定的較佳具體事實，必須瞭解的是本發明不應被不當地限制於該等特定具體事實上。事實上，在實施本發明之已述模式方面，對於熟習該項技術者而言顯而易知之不同修正亦被涵蓋於下列申請專利範圍之內。

圖1為本發明之溫感性可降解的彈性體A之黏彈度折線圖；其中第0分鐘至第2分鐘為4ºC、第4分鐘開始為37ºC。 圖2為本發明之溫感性可降解的彈性體A之黏彈度折線圖；其中第0分鐘至第2分鐘為4ºC、第4分鐘開始為37ºC。 圖3為本發明之溫感性可降解的彈性體A之樣品降解率折線圖。 圖4為本發明之溫感性可降解的彈性體B之樣品降解率折線圖。

Claims (10)

1. 一種溫感性可降解的彈性體，其係以彈性體的體積為基準，該彈性體包含玻尿酸濃度重量體積百分比為0.001% (w/v)至5% (w/v)、溫感型材料濃度為5% (w/v)至45% (w/v)、長效可降解材料濃度為1% (w/v)至45% (w/v)以及一溶劑。
2. 如請求項1所述之彈性體，其中該玻尿酸濃度為0.01% (w/v)至2% (w/v)、該溫感型材料濃度為10% (w/v)至20% (w/v)以及該長效可降解材料濃度為1% (w/v)至20% (w/v)。
3. 如請求項1或2所述之彈性體，其中該玻尿酸的分子量範圍界於100萬道耳吞(Dalton，Da)至1500萬Da。
4. 如請求項1或2所述之彈性體，其中該溫感型材料包含聚氧乙烯與聚氧丙烯之共聚物、聚異丙基丙烯醯胺、明膠、甲殼素甲基纖維素、或其組合。
5. 如請求項4所述之彈性體，其中該聚氧乙烯與聚氧丙烯之共聚物包含熱可逆水膠(Pluronic^® ) F38、Pluronic^® F68、Pluronic^® F77、Pluronic^® F87、Pluronic^® F88、Pluronic^® F127或其組合。
6. 如請求項1或2所述之彈性體，其中該長效可降解材料包含聚左旋乳酸、聚消旋乳酸、聚麩胺酸、聚己內酯、聚己內酯多元醇、或其組合。
7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項所述之彈性體以及一藥學上可接受之載劑。
8. 如請求項7所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係一可供注射投藥的劑型。
9. 一種如請求項1至6中任一項所述之彈性體用於製備治療關節疾病的藥物的用途。
10. 一種溫感性可降解的彈性體的製備方法，其包含以下步驟： (1)齊備玻尿酸、溫感型材料以及長效可降解材料混合於溶劑中，使玻尿酸濃度為0.001% (w/v)至5% (w/v)、溫感型材料濃度為5% (w/v)至45% (w/v)以及長效可降解材料濃度為1% (w/v)至45% (w/v)； (2)將混合於溶劑中的玻尿酸、溫感型材料以及長效可降解材料於大於0ºC至12ºC混合後靜置12小時至36小時，以獲得溫感性可降解的彈性體。