TW201919658A - 用於治療蟹足腫的醫藥組合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

一種治療人體中的蟹足腫的方法，包括：將醫藥組合物施用於蟹足腫傷口或在人體中形成蟹足腫的風險的區域，其中所述組合物包含有效量的透明質酸和有效量的膠原蛋白，每單位體積的重量比為透明質酸對膠原蛋白大於1。

Description

用於治療蟹足腫的醫藥組合物及其用途
蟹足腫(keloid)是一種皮膚纖維化異常增生的疾病，主要成因在於其細胞外基質過度堆積，因而形成大塊突起的明顯疤痕，不僅造成外觀不雅，也會使病患產生過度的發炎反應、發癢與疼痛感，甚至導致週邊組織功能受損。
蟹足腫好發於人體高張力的位置，如胸口(anteriorchest)、恥骨(suprapubicregion)和上手臂(upper arm)等區域，所造成的疤痕形狀多呈螃蟹或啞鈴形狀，其結構、彈性(fiexibility)及強度(strength)亦與正常組織不同，雖然目前可透過臨床手術將蟹足腫疤痕(keloid scar)切除，但患者的復發率仍高達六成以上。
研究指出，蟹足腫的致病機制除了家族遺傳因素外，大部分是與蟹足腫纖維母細胞有關。相較於正常傷口組織分離出來的纖維母細胞，蟹足腫纖維母細胞會過度的分泌細胞外基質(extracellular matrix)，尤其是膠原蛋白(collagen)、纖連蛋白(fibronectin)、彈性蛋白(elastin)及蛋白聚醣(proteoglycans)等，以及部分生長因子包含血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor；VEGF)、轉化生長因子(transforming growth factor；TGF)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor； PDGF)、結締組織生長因子(connective tissue growth factor；CTGF)等，造成蟹足腫患者傷口處的纖維組織過度增生，使得肉芽組織過大，超出了傷口的原面積，形成了蟹足腫疤痕(keloid scar)。此外，蟹足腫纖維母細胞的連接蛋白(connexins)與凋亡基因表現量較正常水平低，因此其細胞凋亡(apoptosis)程度相對較低。另外，在蟹足腫的疤痕組織中，膠原蛋白和黏多醣(glycosaminoglycan)成分的增加，會造成膠原蛋白束(collagen bundles)增厚，且形成一個個漩渦狀(whorls)的排列，加上傷口組織的代謝活性較正常組織高，導致傷口組織處於低氧狀態(hypoxia)，故這種高氧消耗和低氧擴張的狀態下也容易形成蟹足腫。
現有的治療方式有很多種，包括壓力敷料、局部針劑、激光煥膚、外塗藥物等，治療時係依照各類型的疤痕程度去對症下藥，因此對於蟹足腫無法防止其再發生，而導致高復發率的產生。此外，目前也沒有單一種治療方式適用於各種類型的蟹足腫患者，有些治療甚至可能引起副作用。因此，研發出一種適用於大多數蟹足腫傷口，且安全又有效，並能降低其復發率的醫藥組合物和治療方法是須要解決的問題。
由某一方面言，本文描述了治療人體中的蟹足腫的方法。該方法包括：將醫藥組合物施用於蟹足腫傷口或在人體中形成蟹足腫風險的區域，其中所述組合物包含有效量的透明質酸和有效量的膠原蛋白，每單位體積的重量比為透明質酸對膠原蛋白大於1(例如1.5-1000、1.5-3.5、2-5、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.5、5、 5.5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900、或1000)。在一些實施方案中，具有形成蟹足腫風險的區域是手術切除蟹足腫的區域。
在一些實施方案中，醫藥組合物通過以下方法生產，包括：將透明質酸，溶於pH 7±2的0.001M-0.1M磷酸鹽緩衝溶液混合0.1%-0.9%NaCl之溶液以形成透明質酸溶液、提供膠原蛋白溶液、將透明質酸溶液和膠原蛋白溶液在低溫4℃下混合，得到混合物，使混合物中每單位體積透明質酸與膠原蛋白的重量比大於1，並將混合物的pH調節至7±1。透明質酸溶液的pH可以低於6。在一些實施方案中，膠原蛋白溶液的pH低於6。
在一些實施方案中，醫藥組合物還包含選自營養素、生物活性劑、抗微生物劑、細胞、細胞外基質組分和賦形劑的添加劑。
在一些實施方案中，透明質酸的分子量為4至5000kDa(例如，4至20、20至100、100至500、500至1000、1000至2000、2000至2500、2500至5000、5、10、50、100、200、300、400、500、750、1000、1500、1800、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000kDa)。
在一些實施方案中，透明質酸溶液的濃度可以是3至1000mg/ml(例如3至200mg/ml)。在一些實施方案中，膠原蛋白溶液的濃度可以是0.03至500mg/ml(例如1至100mg/ml)。
在一些實施方案中，醫藥組合物能夠降低蟹足腫纖維母細胞中的纖溶酶原激活物抑製劑-1(PAI-1,plasminogen activator inhibitor-1)，絲胺酸蛋白酶抑製劑肽酶抑製劑，進化枝B(卵清蛋白)，纖溶酶原激活物抑 製劑-2(PAI-2,plasminogen activator inhibitor-2)，第一型膠原蛋白，纖連蛋白，α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA,alpha-smooth muscle actin)或結締組織生長因子(CTGF,connective tissue growth factor)的基因表現。
在一些實施方案中，所述生物活性劑係選自由上皮生長因子(epidermal growth factor)、纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、結締組織生長因子(connective tissue growth factor)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、類胰島素生長因子(insulin-like growth factor)、神經生長因子(nerve growth factor)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor)、集落刺激因子(colony-stimulating factor)、幹細胞因子(stem call factor)、血清素、溫韋伯氏因子、轉化生長因子、角質細胞生長因子(keratinocyte growth factor)、顆粒球細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor)、顆粒球巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor)、膠質細胞源性神經營養因子(glial-derived neurotropic factor)、睫狀神經營養因子(ciliary neurotrophic factor)、內皮單核細胞激活多胜肽(endothelial-monocyte activating polypeptide)、上皮中性粒細胞激活胜肽(epithelial neutrophil activating peptide)、紅血球生成素(erythropoietin)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein)、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor)、BRAK、轉化生長因子-β(transforming growth factor beta)及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor)所組成之群組。
在一些實施方案中，細胞外基質組成分子係選自由膠原蛋 白、透明質酸、明膠、纖維連蛋白、彈性蛋白、細胞粘合素、層粘連蛋白、玻連蛋白、硫酸乙醯肝素、軟骨素、硫酸軟骨素、角質素、硫酸角質素、硫酸皮膚素、卡拉膠、肝素、甲殼素、幾丁聚醣、海藻酸鹽、瓊膠、洋菜、纖維素、肝醣、纖維蛋白，纖維蛋白原、凝血酶、聚麩胺酸、合成聚合物和上述基質分子之衍生物所組成之群組。
在一些實施方案中，抗微生物劑是抗生素，抗微生物蛋白質或抗微生物肽。在一些實施方案中，細胞是幹細胞、衛星細胞、前驅細胞或組織細胞。在一些實施方案中，賦形劑是凡士林、甘油或卵磷脂。在一些實施方案中，營養物是碳水化合物、胺基酸、肽、蛋白質、脂肪酸、脂質、維生素或礦物質。
另一方面，本文描述了用於治療或預防人體中的蟹足腫的醫藥組合物。該組合物包含有效量的透明質酸和有效量的膠原蛋白，每單位體積透明質酸對膠原蛋白的重量比大於1。
在附圖及以下描述中闡述了一個或多個實施例的細節。根據描述和附圖以及專利申請範圍，實施例的其他特徵，目的和優點將顯而易見。
第一圖為正常纖維母細胞和蟹足腫纖維母細胞於各醫藥組合物中的形態觀察。
第二圖為正常纖維母細胞與蟹足腫纖維母細胞於各醫藥組合物中之細胞遷移力分析結果。* P<0.05。
第三圖為正常纖維母細胞與蟹足腫纖維母細胞於各醫藥組合物中之細胞收縮百分比結果。** P<0.01；* P<0.05。
第四A圖為正常纖維母細胞和蟹足腫纖維母細胞受各醫藥組合物影響的纖溶酶原激活物抑製劑-1(Plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1))基因表現量分析結果。*** P<0.001；** P<0.01；* P<0.1。
第四B圖為正常纖維母細胞和蟹足腫纖維母細胞受各醫藥組合物影響的纖溶酶原激活物抑製劑-2(Plasminogen activator inhibitor-2(PAI-2))基因表現量分析結果。*** P<0.001；** P<0.01；* P<0.1。
第四C圖為正常纖維母細胞和蟹足腫纖維母細胞受各醫藥組合物影響的第一型膠原蛋白基因表現量分析結果。*** P<0.001；** P<0.01；* P<0.1。
第四D圖為正常纖維母細胞和蟹足腫纖維母細胞受各醫藥組合物影響的纖維連蛋白基因表現量分析結果。*** P<0.001；** P<0.01；* P<0.1。
第四E圖為正常纖維母細胞和蟹足腫纖維母細胞受各醫藥組合物影響的α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)基因表現量分析結果。*** P<0.001；** P<0.01；* P<0.1。
第四F圖為正常纖維母細胞和蟹足腫纖維母細胞受各醫藥組合物影響的結締組織生長因子(CTGF)基因表現量分析結果。*** P<0.001；** P<0.01；* P<0.1。
出乎意料地發現含有透明質酸和膠原蛋白的各種組合物會使得蟹足腫纖維母細胞的形態、遷移力、收縮力、蟹足腫相關基因的表現 量恢復到正常水平或接近正常水平。因此，該組合物可用於治療蟹足腫或降低傷口產生蟹足腫的風險。
醫藥組合物
因此本文描述了用於治療蟹足腫的醫藥組合物。該組合物含有有效量的透明質酸和有效量的膠原蛋白，透明質酸與膠原蛋白的每單位體積的重量比大於1(例如，1.5-1000、1.5-3.5、2-5、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000)。
該組合物可進一步含有一種或多種組分，包括營養素、生物活性劑、抗微生物劑、細胞、細胞外基質組分和賦形劑。
任何天然存在的膠原蛋白或其功能變體都可用於製備醫藥組合物。膠原蛋白可以從富含膠原的組織中分離和純化，例如人和動物的皮膚、肌腱、韌帶和骨骼。分離和純化膠原蛋白的方法是本領域熟知的。可參考以下文獻，例如，美國專利5,512,291、美國專利公開20040138695、酶學方法，第82卷，pp.33-64，1982、I.Oneson等所著的高純度不溶性膠原蛋白的製備，美國皮革化學家協會，第LXV卷，pp.440-450，1970、和美國專利號6,090,996。膠原蛋白也可以通過重組技術製備，例如Advanced Tissue Sciences(La Jolla，CA)之前所述，或者從供應商(例如，Fibrogen，South San Francisco，CA)購買。術語“膠原蛋白”是指上述分子，降解或水合分子(也稱為明膠)及其衍生物。為了製備膠原蛋白溶液，可以將膠原蛋 白溶解在醋酸(例如0.1至0.5M)、HCl(例如0.001至0.05N)或水中。
術語“透明質酸”是指天然存在的陰離子非硫酸化胺聚醣，包括重複的N-乙酰葡醣胺和D-葡醣醛酸的二糖單元及其衍生物。天然存在的透明質酸(也稱為透明質酸鹽)可以通過常規方法從其天然來源中分離，例如鏈球菌膠囊、公雞雞冠、軟骨、滑膜關節液、臍帶、皮膚組織和眼睛玻璃體。可參見相關文獻，例如，Guillermo Lago等所著碳水化合物聚合物期刊62(4)：321-326,2005，以及Ichika Amagai等人所著Fisheries Science75(3)：805-810,2009期刊。透明質酸也可由供應商處購買，例如Genzyme Corporation、Lifecore Biomedical,LLC和Hyaluron Contract Manufacturing等公司。天然存在的透明質酸的衍生物包括但不限於透明質酸酯、己二酸二酰肼改性的透明質酸、透明質酸酰胺產物、交聯的透明質酸、琥珀酸的半酯或其重金屬鹽透明質酸、透明質酸的部分或全部酯、硫酸化透明質酸、N-硫酸化透明質酸和胺基或二胺修飾的透明質酸。這些透明質酸衍生物可以通過化學修飾其一個或多個官能團(例如，羧酸基團、羥基、還原端基、N-乙酰基)來獲得。羧基可以通過酯化反應或由碳二亞胺和雙酰肼介導的反應進行修飾。羥基的改性包括但不限於硫酸化、酯化、異脲偶聯、溴化氰活化和高碘酸鹽氧化。還原端基可以通過還原胺化來改性。它還可以與磷脂、染料(例：螢光團或發色團)或適於製備親和基質的試劑連接。天然存在的透明質酸的衍生物也可以通過使用交聯劑(例如，雙環氧化物、二乙烯碸、雙碳二亞胺、小的同雙功能接頭、甲醛、環己基異氰化物和賴胺酸乙酯、金屬陽離子、酰肼或其混合物)交聯來獲得，或通過內部酯化，光交聯或表面等離子體處理。透明質酸的分子量可以為4 kDa至5000kDa(例如，4至20、20至100、00至500、500至1000、1000至2000、2000至2500、2500至5000、5、10、50、100、200、300、400、500、750、1000、1500、1800、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000kDa)。為了製備透明質酸溶液，可以將透明質酸溶解在含有NaCl(例如，0.1~0.9%)的磷酸鹽緩衝溶液(例如，pH 7±2中的0.001~0.1M)中。透明質酸的濃度可以在3至1000mg/ml的範圍內。透明質酸的優選範圍是3至200mg/ml。
術語“營養素”是指細胞生長必需的營養來源。它可以是胺基酸、維生素、礦物質、碳源(例如葡萄糖)、脂肪酸或其混合物。在一個實例中，醫藥組合物中的營養物是細胞生長培養基，例如，低限量Eagle培養基、基礎Eagle培養基、DMEM培養基、Ham's營養混合物、F-10或F-12、199培養基、RPMI培養基、Ames’培養基、BGJb培養基(經由Fitton-Jackson改良)、Click's培養基、CMRL-1066培養基、Fischer's培養基、GMEM培養基、IMDM培養基、L-15培養基、McCoy's 5A改良培養基、NCTC培養基，Swim's S-77培養基、Waymouth培養基、或William's培養基E。
生物活性劑是改善細胞活力、促進細胞增殖或誘導細胞分化的任何試劑(例如，胜肽、多肽、寡醣、多醣或小分子)。在一個實例中，生物活性劑是生長因子，例如表皮生長因子、纖維母細胞生長因子、血管內皮生長因子、結締組織生長因子、血小板衍生生長因子、類胰島素生長因子、神經生長因子、肝細胞生長因子、集落刺激因子、幹細胞因子、血清素、溫韋伯氏因子、轉化生長因子、角質細胞生長因子、顆粒球細胞集落刺激因子、顆粒球巨噬細胞集落刺激因子、膠質細胞源性神經營養因子、睫狀神經營養因子、內皮-單核細胞激活多胜肽、上皮中性粒細胞激活胜肽、 紅血球生成素、骨形成蛋白、或腦源性神經營養因子。在另一個實例中，生物活性劑是細胞素或趨化因子，包括但不限於IL-2、乳腺表達的趨化因子(例如BRAK)、腎表達的趨化因子(例如CXCL14)。生物活性劑也可以是細胞分化因子，例如地塞米松、丙酮酸鈉、抗壞血酸-2-磷酸、視黃酸、脯胺酸、胰島素、轉鐵蛋白、亞硒酸、亞油酸和牛血清白蛋白、以及轉化生長因子-β3。在優選的實例中，分化因子是促進間質幹細胞的軟骨分化(參見美國專利5,908,784中公開的那些)、成骨分化(例如，地塞米松、抗壞血酸、β-甘油磷酸酯)、脂肪分化(例如，胰島素、異丁基甲基黃嘌呤、地塞米松、吲哚美辛)、心肌細胞分化(例如，激活素A、BMP-4)、內皮細胞分化(例如，EBM-2、地塞米松和VEGF)、平滑肌細胞分化(例如PDGF-BB)、神經誘導(例如，bFGF、EGF和B27補充物、DMSO、丁基化羥基苯甲醚、毛喉素、丙戊酸、KCl、K252a和N2補充物)和內胚層譜系分化(例如，地塞米松、HGF和FGF-4)。生物活性劑也可以是中草藥或其活性成分。
細胞外基質成分包括但不限於明膠、膠原蛋白、透明質酸、纖維連蛋白、彈性蛋白、細胞粘合素、層粘連蛋白、玻連蛋白、多肽、硫酸乙醯肝素、軟骨素、硫酸軟骨素、角質素、硫酸角質素、硫酸皮膚素、卡拉膠、肝素、甲殼素、幾丁聚醣、藻酸鹽、瓊膠、洋菜、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、肝醣及其衍生物。此外，細胞外基質成分可以是纖維蛋白、纖維蛋白原、凝血酶、聚麩胺酸、合成聚合物(例如丙烯酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸或聚(乳酸-共-羥基乙酸))或交聯劑(例如，京尼平、戊二醛、甲醛或環氧化物)。
一種或多種賦形劑可以包含在醫藥組合物中以提供潤滑和 保濕隔熱。賦形劑的存在還可以用作霜劑以結合及平滑癒合傷口的上皮層。卵磷脂、凡士林、甘油、甘油等是賦形劑示例，其甘油可以包含於細胞組織凝膠中。其它賦形劑也是本領域已知的並且是可獲得的。
諸如幹細胞、衛星細胞、前驅細胞或任何組織細胞的細胞都可以包括在醫藥組合物中。
醫藥組合物還可包含一種或多種抗微生物劑，例如抗生素、抗微生物蛋白或抗微生物肽。
醫藥組合物可以是液體、乳膏、凝膠、果凍、糊劑、軟膏、噴霧劑、膠體、泡沫、海綿、基質、敷料、墊、顆粒、懸浮液或粉末的形式。
為了製備醫藥組合物，可以在低溫4℃下混合透明質酸溶液和膠原蛋白溶液，以產生含有透明質酸和膠原蛋白的混合物，其中每單位體積具有所需的重量比。透明質酸與膠原蛋白的優選重量比為1.5-1000。可以在混合物中加入一種或多種其它組分(例如營養素、生物活性劑、抗微生物劑、細胞、細胞外基質組分和賦形劑)。然後將最終混合物的pH調節至中性或接近中性(例如7±1)，以形成具有凝膠狀稠度的醫藥組合物。透明質酸溶液的濃度可以是3至1000mg/ml(例如，3至100mg/ml、5mg/ml至10mg/ml、7mg/ml至15mg/ml、10至25mg/ml、15至35mg/ml、25至50mg/ml、35至65mg/ml、50至75mg/ml、65至85mg/ml、75至95mg/ml、85至105mg/ml、100至400mg/ml、250至550mg/ml、400至700mg/ml、550至850mg/ml、700至1000mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、1.5mg/ml、3mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml，25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、45mg/ml、 50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、200mg/ml、300mg/ml、400mg/ml、500mg/ml、600mg/ml、700mg/ml、800mg/ml、900mg/ml、或1000mg/ml)。透明質酸的優選範圍是3至200mg/ml。膠原蛋白溶液的濃度可以是0.03至500mg/ml(例如，0.03至1mg/ml、1至2.5mg/ml、2.5至5mg/ml、5mg/ml至10mg/ml、7mg/ml至15mg/ml、10至25mg/ml、15至35mg/ml、25至50mg/ml、35至65mg/ml、50至75mg/ml、65至85mg/ml、75至95mg/ml、85至105mg/ml、100至200mg/ml、150至250mg/ml、200至300mg/ml、250至350mg/ml、300至400mg/ml、350至450mg/ml、400至500mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、1.5mg/ml、3mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、200mg/ml、300mg/ml、400mg/ml、或500mg/ml)。膠原蛋白的優選範圍是1-100mg/ml。
治療方法
醫藥組合物可給予患者以治療、預防或減少蟹足腫的復發。可將組合物注射或局部施用於蟹足腫傷口或有發展蟹足腫風險的區域。另外，該組合物可以施用於已經通過外科手術除去蟹足腫的區域，以幫助傷口癒合並降低在相同區域形成蟹足腫的風險。
該組合物可以根據需要經常施用於人體，例如，每天1至5次、每週1至5次、每月1至5次，適合的治療期，例如1至4週、1至1週、12個月、或1至3年。
“治療”是指向患有或有患病風險的人體施用組合物，目的是治癒、緩解、緩解、補救、延緩疾病的發作、預防或改善疾病、疾病的症狀、疾病繼發的疾病狀態、或有疾病的傾向。
“有效量”是指能夠在治療的人體中產生醫學上期望的結果的組合物的量。治療方法可以單獨進行或與其它藥物或療法聯合進行。
以下具體實施例應被解釋為僅為說明性，並且不以任何方式限制本公開案其餘部分。無需進一步詳細說明，基於本文的描述本領域技術人員就可以最充分地利用本公開案。本文引用的所有出版物均通過引用整體併入本文。
實施例1：醫藥組合物的製備
透明質酸溶液的製備是通過混合透明質酸，於磷酸鹽緩衝溶液(0.001至0.1M和pH 7±2)和NaCl溶液(0.1至0.9%)中。將膠原蛋白溶液與透明質酸溶液在每個離心管中以表一、二和三中所示的重量比混合。將含有胎牛血清和細胞培養基的混合物加入每個離心管中，使每個管中的最終體積相同。隨後，用pH酸鹼試紙測量每個管的pH，並用HCl和NaOH將pH調節至中性(pH 7.0)。混合步驟在低溫4℃下進行。
*：使用水合膠原蛋白。
實施例2：細胞型態觀察
先前的研究表明蟹足腫纖維母細胞在正常培養條件下表現出梭形附著。為了理解含有透明質酸和膠原蛋白的各種組合物對蟹足腫纖維母細胞形態的影響，在表一至三的控制組和實驗組中培養正常纖維母細胞(NF)和蟹足腫纖維母細胞(KF)。培養基(10ml DMEM，10%胎牛血清，0.01%慶大黴素/鏈黴素)。用0.5%結晶紫染色纖維母細胞並在電子顯微鏡下觀察。
如第一圖所示，在培養基(平面培養組)中，正常纖維母細胞和蟹足腫纖維母細胞的外觀沒有顯著差異，並且均呈梭形附著。兩者的增值狀態類似，但培養後蟹足腫纖維母細胞的密度顯著大於正常纖維母細胞的密度。在僅膠原蛋白組合物(控制組)中，正常纖維母細胞顯示出比平面培養組顯著更多的絲狀偽足並且向外生長。細胞之間的突起彼此連接以形成交錯網絡。與正常纖維母細胞類似，蟹足腫纖維母細胞也表現出絲狀偽足並形成交錯網絡。另一方面，在實驗組1中，相比正常纖維母細胞，蟹足腫纖維母細胞在細胞核附近更具肥大性，並且也更突出。然而，在實 驗組2和3中，正常纖維母細胞和蟹足腫纖維母細胞的突起減少。它們的整體形態和生長在實驗組2、3、5至10和12至18中相似。數據顯示在含有透明質酸和膠原蛋白的組合物中培養的蟹足腫纖維母細胞能夠恢復正常形態。
實施例3：細胞遷移試驗
之前研究表明，蟹足腫纖維母細胞比正常纖維母細胞具有更高的遷移潛力。在此進行研究以了解含有透明質酸和膠原蛋白的各種組合物對蟹足腫纖維母細胞遷移的影響。將各組的組合物取100μl應用於培養皿上的塗附，並將O-ring(內徑4mm，外徑6mm)置於培養皿的中心。將正常纖維母細胞或蟹足腫纖維母細胞分別置於每個已塗附各組組合物的培養皿中的O-ring內。細胞附著後除去O-ring，繼續培養4天。然後用結晶紫染色細胞並觀察，並計算細胞遷移面積。
如第二圖所示，在僅膠原蛋白組(控制組)中，蟹足腫纖維母細胞的遷移面積顯著大於正常纖維母細胞的遷移面積。然而，在實驗組2和3中，蟹足腫纖維母細胞的遷移區域與正常纖維母細胞的遷移區域沒有顯著差異。在實驗組5至10和12至18中觀察到類似的結果。結果表明含有透明質酸和膠原蛋白的重量比大於1的組合物具有將蟹足腫纖維母細胞的遷移能力恢復到正常水平的能力。
實施例4：細胞收縮試驗
先前的研究已知，與正常纖維母細胞相比，蟹足腫纖維母細胞具有較高的基質收縮力。為了解蟹足腫纖維母細胞對於本發明醫藥組合物之收縮力影響，進行本研究。
正常纖維母細胞與蟹足腫纖維母細胞分別加入於表一所述 組別，均勻混合後各取50μl滴於培養皿中央，使其呈現山丘狀突起，放入37℃培養箱中2小時，待2小時凝膠後記錄當下面積(即A0)，隨後再加入800μl培養液進行培養48小時，並且記錄48小時後的面積(即A)，套入公式算出細胞收縮百分比：X=((A0-A)/A0)×100%。收縮百分比越高則代表細胞收縮能力越強。
由第三圖可知與正常纖維母細胞相比，在控制組與實驗組1中，蟹足腫纖維母細胞的收縮百分比顯著較高，然而在實驗組2和實驗組3中，蟹足腫纖維母細胞與正常纖維母細胞的收縮百分比無顯著差異。在實驗組5-10和12-18中觀察到類似的結果。由以上結果可知，含有透明質酸和膠原蛋白重量比大於1的組合物能夠使蟹足腫纖維母細胞收縮能力下降，並且恢復至正常水平。
實施例5：基因表現量分析
先前的研究已知，張力因子(PAI-1、PAI-2及α-SMA)、生長因子CTGF、細胞外基質(collagen I及fibronectin)皆與蟹足腫形成有關。為了解本發明醫藥組合物對蟹足腫纖維母細胞於分子層面的影響，進行本研究。
平面培養組為細胞培養於一般培養皿表面。將正常纖維母細胞與蟹足腫纖維母細胞分別培養於表一所述組別中，培養四天後，萃取其total RNA，再反轉錄成cDNA，最後以qPCR分析各組別蟹足腫相關基因的表現量。
結果請參考圖四A至四F，在平面培養組、控制組和實驗組1中，蟹足腫纖維母細胞中的PAI-1、PAI-2、第一型膠原蛋白、纖連蛋白、α-SMA 和CTGF的表現量高於正常纖維母細胞。另一方面，在實驗組2和3中，這些基因在蟹足腫纖維母細胞中的表現量降低，並且與正常纖維母細胞中的表現量沒有顯著差異。由以上分析結果顯示透明質酸和膠原蛋白重量比大於1的組合物具有使蟹足腫細胞相關基因表現量下降的功效。
綜合以上結果，本發明醫藥組合物具有改善蟹足腫患者之纖維母細胞的形態及遷移力、收縮力等功能，使其恢復成為正常人纖維母細胞的功能。並且蟹足腫相關基因的表現量也被調控成接近正常人纖維母細胞的表現量，因而達到降低患者傷口癒合後蟹足腫組織的增生，使得皮膚更接近正常皮膚而沒有異常突起。此外，該組合物可用於在手術切除蟹足腫後治療患者傷口，以防止癒合組織的增生。
其他實施案例
本說明書中公開的所有特徵可以以任何組合進行組合。本說明書中公開的每個特徵可以由用於相同，等同或類似目的的替代特徵代替。因此，除非另有明確說明，否則所公開的每個特徵僅是一系列等效或類似特徵的示例。
根據以上描述，本領域技術人員可以容易地確定所描述的實施例的基本特徵，並且在不脫離其精神和範圍的情況下，可以對實施例進行各種改變和修改以使其適應各種用途和條件。因此，其它實施例也在申請專利範圍內。

Claims (31)

  1. 一種醫藥組合物用於製備治療蟹足腫的用途，包括：將該醫藥組合物施用於一蟹足腫區域或一形成蟹足腫的風險區域；其中該醫藥組合物包含一有效量的一透明質酸和一有效量的一膠原蛋白，其中該透明質酸與該膠原蛋白的每單位體積的重量比大於1。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該透明質酸與該膠原蛋白的重量比等於或大於2。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該透明質酸與該膠原蛋白的重量比等於或大於3。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之用途，其中該醫藥組合物製備方法，包括：混合一透明質酸，於pH 7±2的0.001M-0.1M的一磷酸鹽緩衝溶液和0.1%-0.9%一氯化鈉溶液至形成一透明質酸溶液；提供一膠原蛋白溶液；在低溫4℃下，混合該透明質酸溶液和該膠原蛋白溶液，得到一混合物，使該混合物中每單位體積該透明質酸與該膠原蛋白的重量比大於1；以及調節該混合物至pH 7±1。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該透明質酸溶液的pH值低於6。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該膠原蛋白溶液的pH值低於6。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該形成蟹足腫的風險區域是手術切除蟹足腫的區域。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之用途，其中該醫藥組合物進一步包含一添加劑，該添加劑係選自由一營養素、一生物活性劑、一抗菌劑、一細胞、一基質分子和一賦形劑所組成之群組。
  9. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之用途，其中該透明質酸之分子量為4-5000kDa。
  10. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之用途，其中該醫藥組合物具有 降低蟹足腫纖維母細胞之纖溶酶原激活物抑製劑-1(PAI-1)、絲胺酸蛋白酶抑製劑肽酶抑製劑、進化枝B(卵清蛋白)、纖溶酶原激活物抑製劑-2(PAI-2)第一型膠原蛋白、纖連蛋白、 α-平滑肌肌動蛋白( α-SMA)或結締組織生長因子(CTGF)基因表現量之功效。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該生物活性劑係選自由上皮生長因子(epidermal growth factor)、纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、結締組織生長因子(connective tissue growth factor)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、類胰島素生長因子(insulin-like growth factor)、神經生長因子(nerve growth factor)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor)、集落刺激因子(colony-stimulating factor)、幹細胞因子(stem call factor)、血清素、溫韋伯氏因子、轉化生長因子、角質細胞生長因子(keratinocyte growth factor)、顆粒球細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor)、顆粒球巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor)、膠質細胞源性神經營養因子(glial-derived neurotropic factor)、睫狀神經營養因子(ciliary neurotrophic factor)、內皮單核細胞激活多胜肽(endothelial-monocyte activating polypeptide)、上皮中性粒細胞激活胜肽(epithelial neutrophil activating peptide)、紅血球生成素(erythropoietin)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein)、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor)、BRAK、轉化生長因子- β(transforming growth factor beta)及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor)所組成之群組。
  12. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該基質分子係選自由膠原蛋白(collagen)、透明質酸(hyaluronan)、明膠(gelatin)、纖維連蛋白(fibronectin)、彈性蛋白(elastin)、細胞粘合素(tenascin)、層黏連蛋白(laminin)、玻連蛋白(vitronectin)、硫酸乙醯肝素(heparan sulfate)、軟骨素(chondroitin)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、角質素(keratan)、硫酸角質素(keratan sulfate)、硫酸皮膚素(dermatan sulfate)、卡拉膠(carrageenan)、肝素(heparin)、甲殼素(chitin)、幾丁聚醣(chitosan)、海藻酸鹽(alginate)、瓊膠(agarose)、洋菜(agar)、纖維素(cellulose)、肝醣(glycogen)、纖維蛋白、纖維蛋白 原、凝血酶、聚麩胺酸、合成聚合物(例如，丙烯酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-甘醇酸)和上述基質分子之衍生物所組成之群組
  13. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該抗菌劑係為抗生素、抗菌蛋白質或抗菌胜肽。
  14. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該細胞係為幹細胞、衛星細胞、前驅細胞或組織細胞。
  15. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該賦形劑係為凡士林、甘油或卵磷脂。
  16. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中該營養素係為醣類、胺基酸、胜肽、蛋白質、脂肪酸、脂質、維生素或礦物質。
  17. 一種預防或治療蟹足腫之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含一透明質酸及一膠原蛋白；其中該透明質酸與該膠原蛋白之單位體積的重量比值大於1。
  18. 如申請專利範圍第17項的醫藥組合物，其中透明質酸與膠原蛋白的重量比等於或大於2。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之醫藥組合物，其中透明質酸與膠原蛋白的重量比等於或大於3。
  20. 如申請專利範圍第17至19項中任一項所述之醫藥組合物，其中該醫藥組合物製備方法，包括：混合一透明質酸，於pH 7±2的0.001M-0.1M的一磷酸鹽緩衝溶液和0.1%-0.9%一氯化鈉溶液至形成一透明質酸溶液；提供一膠原蛋白溶液；在低溫4℃下，混合該透明質酸溶液和該膠原蛋白溶液，得到一混合物，使該混合物中每單位體積該透明質酸與該膠原蛋白的重量比大於1；以及調節該混合物至pH 7±1。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之醫藥組合物，其中該透明質酸溶液的pH值低於6。
  22. 如申請專利範圍第20項所述之醫藥組合物，其中該膠原蛋白溶液的pH值低於6。
  23. 如申請專利範圍第17至19項中任一項所述之醫藥組合物，其中該醫藥 組合物進一步包含一添加劑，該添加劑係選自由一營養素、一生物活性劑、一抗菌劑、一細胞、一基質分子和一賦形劑所組成之群組。
  24. 如申請專利範圍第17至19項中任一項所述之醫藥組合物，其中該透明質酸的分子量為4-5000kDa。
  25. 如申請專利範圍第17至19項中任一項所述之醫藥組合物，該醫藥組合物具有降低蟹足腫纖維母細胞之纖溶酶原激活物抑製劑-1(PAI-1)、絲胺酸蛋白酶抑製劑肽酶抑製劑、進化枝B(卵清蛋白)、纖溶酶原激活物抑製劑-2(PAI-2)、第一型膠原蛋白、纖維連接蛋白、 α-平滑肌肌動蛋白( α-SMA)或結締組織生長因子(CTGF)基因表現量之功效。
  26. 如申請專利範圍第23項所述之醫藥組合物，其中該生物活性劑係選自由上皮生長因子(epidermal growth factor)、纖維母細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、結締組織生長因子(connective tissue growth factor)、血小板衍生性生長因子(platelet-derived growth factor,F1DGF)、類胰島素生長因子(insulin-like growth factor)、神經生長因子(nerve growth factor)、肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor)、集落刺激因子(colony-stimulating factor)、幹細胞因子(stem call factor)、血清素、溫韋伯氏因子、轉化生長因子、角質細胞生長因子(keratinocyte growth factor)、顆粒球細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor)、顆粒球巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor)、膠質細胞源性神經營養因子(glial-derived neurotropic factor)、睫狀神經營養因子(ciliary neurotrophic factor)、內皮單核細胞激活多胜肽(endothelial-monocyte activating polypeptide)、上皮中性粒細胞激活胜肽(epithelial neutrophil activating peptide)、紅血球生成素(erythropoietin)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein)、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor)、BRAK、轉化生長因子- β(transforming growth factor beta)及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor)所組成之群組。
  27. 如申請專利範圍第23項所述之醫藥組合物，其中所述細胞外基質成分係選自由膠原蛋白(collagen)、透明質酸(hyaluronan)、明膠(gelatin)、纖維連蛋白(fibronectin)、彈性蛋白(elastin)、細胞粘合素(tenascin)、層黏 連蛋白(laminin)、玻連蛋白(vitronectin)、硫酸乙醯肝素(heparan sulfate)、軟骨素(chondroitin)、硫酸軟骨素(chondroitin sulfate)、角質素(keratan)、硫酸角質素(keratan sulfate)、硫酸皮膚素(dermatan sulfate)、卡拉膠(carrageenan)、肝素(heparin)、甲殼素(chitin)、幾丁聚醣(chitosan)、海藻酸鹽(alginate)、瓊膠(agarose)、洋菜(agar)、纖維素(cellulose)、肝醣(glycogen)、纖維蛋白、纖維蛋白原、凝血酶、聚麩胺酸、合成聚合物(例如，丙烯酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-甘醇酸)和上述基質分子之衍生物所組成之群組。
  28. 如申請專利範圍第23項所述之醫藥組合物，其中該抗菌劑係為抗生素、抗菌蛋白質或抗菌胜肽。
  29. 如申請專利範圍第23項所述之醫藥組合物，其中該細胞係為幹細胞、衛星細胞、前驅細胞或組織細胞。
  30. 如申請專利範圍第23項所述之醫藥組合物，其中該賦形劑係為凡士林、甘油或卵磷脂。
  31. 如申請專利範圍第23項所述之醫藥組合物，其中該營養素係為醣類、胺基酸、胜肽、蛋白質、脂肪酸、脂質、維生素或礦物質。
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