CN111163784A - 用于治疗蟹足肿的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

一种治疗受试者中蟹足肿的方法，包括：将药物组合物施用于受试者中蟹足肿处或有风险形成蟹足肿的区域，其中该组合物包含有效量的透明质酸和有效量的胶原蛋白，每单位体积内透明质酸与胶原蛋白的重量比大于1。

Description

用于治疗蟹足肿的药物组合物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年9月1日提交的美国临时申请62/553,267的优先权，其内容在此通过参考本文并入此处。
背景
蟹足肿(keloid)是一种由皮肤纤维化异常增生引起的疤痕。主要成因是细胞外基质过度堆积，这导致形成大块疤痕。疤痕不仅具有明显的外观，还会引起过度的炎性反应、发痒与疼痛感，甚至导致外围组织功能受损。
蟹足肿发生于人体高张力的位置，如前胸、耻骨上区和上臂。疤痕形状多呈螃蟹或哑铃形状。其结构、弹性及强度也与正常组织不同。虽然可通过临床手术将蟹足肿疤痕切除，但患者的复发率仍高于60％。
研究显示出除了家族遗传因素外，蟹足肿的致病机制大部分是与蟹足肿纤维母细胞有关。相较于从正常伤口组织分离出来的纤维母细胞，蟹足肿纤维母细胞会过度分泌细胞外基质组分，尤其是胶原蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白和蛋白聚糖，以及一些生长因子，包含血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子(TGF)、血小板来源的生长因子(PDGF)和结缔组织生长因子(CTGF)。蟹足肿患者伤口处的纤维组织的增生使得肉芽组织过大，超出了伤口的原面积，形成了蟹足肿疤痕。此外，蟹足肿纤维母细胞的连接蛋白(connexins)与凋亡基因的表达量低于正常水平，因此细胞凋亡程度相对较低。另外，在蟹足肿的疤痕组织中，胶原蛋白组分和糖胺聚糖(glycosaminoglycan)组分的增加会造成胶原蛋白束增厚并形成漩涡状(whorls)的排列。此外，伤口组织的代谢活性高于正常组织，导致伤口组织处于低氧状态(hypoxia)，故这种高氧消耗和低氧扩张的状态下容易形成蟹足肿。
目前，蟹足肿的治疗方法主要靶向蟹足肿疤痕。存在多种治疗方法，包括压力涂敷、局部注射类固醇、激光焕肤、外部施用药物。根据疤痕程度选择治疗方法，因此无法防止蟹足肿再发生而导致高复发率。此外，目前也没有单一治疗方法适用于所有类型的蟹足肿患者，并且有些治疗方法甚至可能引起副作用。因此，重要的是研发出适用于大多数蟹足肿患者、且安全有效、并能降低复发率的药物组合物和治疗方法。
发明内容
一方面，本文描述了治疗受试者中蟹足肿的方法。该方法包括：将药物组合物施用于受试者中蟹足肿处或有风险形成蟹足肿的区域，其中所述组合物包含有效量的透明质酸和有效量的胶原蛋白，每单位体积内透明质酸与胶原蛋白的重量比大于1(例如1.5-1000、1.5-3.5、2-5、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000)。在一些实施方案中，有风险形成蟹足肿的区域是经过手术切除了蟹足肿疤痕的区域。
在一些实施方案中，药物组合物通过包括以下的步骤制备：将透明质酸、pH值为7±2的0.001M-0.1M磷酸盐缓冲溶液和0.1％-0.9％NaCl溶液混合以形成透明质酸溶液；提供胶原蛋白溶液；将透明质酸溶液和胶原蛋白溶液在低于4℃下混合以得到混合物，使混合物中每单位体积内透明质酸与胶原蛋白的重量比大于1；并将混合物的pH值调节至7±1。透明质酸溶液的pH值可以低于6。在一些实施方案中，胶原蛋白溶液的pH值低于6。
在一些实施方案中，药物组合物还包含选自由营养素、生物活性剂、抗微生物剂、细胞、细胞外基质组分和辅料所组成的组的添加剂。
在一些实施方案中，透明质酸的分子量为4至5000kDa(例如，4至20、20至100、100至500、500至1000、1000至2000、2000至2500、2500至5000、5、10、50、100、200、300、400、500、750、1000、1500、1800、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000kDa)。
在一些实施方案中，透明质酸溶液的浓度可以是3至1000mg/ml(例如3至200mg/ml)。在一些实施方案中，胶原蛋白溶液的浓度可以是0.03至500mg/ml(例如1至100mg/ml)。
在一些实施方案中，药物组合物能够降低蟹足肿纤维母细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制剂、进化枝B(卵清蛋白)、纤溶酶原激活物抑制剂-2(PAI-2)、1型胶原蛋白、纤连蛋白、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)或结缔组织生长因子(CTGF)的基因表达。
在一些实施方案中，所述生物活性剂选自由上皮生长因子、纤维母细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板来源的生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子、神经生长因子、肝细胞生长因子、集落刺激因子、干细胞因子、角质细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、胶质细胞源性神经营养因子、睫状神经营养因子、内皮单核细胞激活多肽、上皮中性粒细胞激活肽、红细胞生成素、骨形态发生蛋白、脑源性神经营养因子、BRAK、转化生长因子-β(TGF-β)和肿瘤坏死因子所组成的组。
在一些实施方案中，细胞外基质组分选自由胶原蛋白、透明质酸、明胶、纤连蛋白、弹性蛋白、细胞粘合素(tenascin)、层粘连蛋白、玻连蛋白、硫酸乙酰肝素(heparansulfate)、软骨素、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、角叉菜胶、肝素、甲壳素、壳聚糖、海藻酸盐、琼脂糖、琼脂、纤维素、糖原、纤维蛋白，纤维蛋白原、凝血酶、聚麸胺酸和合成聚合物或它们的衍生物所组成的组。
在一些实施方案中，抗微生物剂是抗生素、抗微生物蛋白质或抗微生物肽。在一些实施方案中，细胞是干细胞、卫星细胞、前驱细胞或组织细胞。在一些实施方案中，辅料是凡士林、甘油或卵磷脂。在一些实施方案中，营养素是糖类、氨基酸、肽、蛋白质、脂肪酸、脂质、维生素或矿物质。
另一方面，本文描述了用于治疗或预防受试者中蟹足肿的药物组合物。该组合物包含有效量的透明质酸和有效量的胶原蛋白，每单位体积内透明质酸与胶原蛋白的重量比大于1。
在附图及以下描述中阐述了一个或多个实施方案的细节。根据描述和附图以及权利要求书，实施方案的其它特征、目的和优点将会明显。
附图说明
图1为显示出在各个药物组合物组中正常纤维母细胞和蟹足肿纤维母细胞的形态的一组图片。
图2为显示出在各个药物组合物组中正常纤维母细胞与蟹足肿纤维母细胞的迁移力的柱形图。*P<0.05。
图3为显示出在各个药物组合物组中正常纤维母细胞与蟹足肿纤维母细胞的收缩力百分比的柱形图。**P<0.01；*P<0.05。
图4A为显示出在各个药物组合物组中正常纤维母细胞和蟹足肿纤维母细胞的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的基因表达量的柱形图。***P<0.001；**P<0.01；*P<0.1。
图4B为显示出在各个药物组合物组中正常纤维母细胞和蟹足肿纤维母细胞的纤溶酶原激活物抑制剂-2(PAI-2)的基因表达量的柱形图。***P<0.001；**P<0.01；*P<0.1。
图4C为显示出在各个药物组合物组中正常纤维母细胞和蟹足肿纤维母细胞的1型胶原蛋白的基因表达量的柱形图。***P<0.001；**P<0.01；*P<0.1。
图4D为显示出在各个药物组合物组中正常纤维母细胞和蟹足肿纤维母细胞的纤连蛋白的基因表达量的柱形图。***P<0.001；**P<0.01；*P<0.1。
图4E为显示出在各个药物组合物组中正常纤维母细胞和蟹足肿纤维母细胞的α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的基因表达量的柱形图。***P<0.001；**P<0.01；*P<0.1。
图4F为显示出在各个药物组合物组中正常纤维母细胞和蟹足肿纤维母细胞的结缔组织生长因子(CTGF)的基因表达量的柱形图。***P<0.001；**P<0.01；*P<0.1。
具体实施方式
出乎意料地发现含有透明质酸和胶原蛋白的各个组合物会使得蟹足肿纤维母细胞的形态、迁移力、收缩力、蟹足肿相关基因的表达量恢复到正常水平或接近正常水平。因此，各个组合物可用于治疗蟹足肿或降低蟹足肿的风险。
药物组合物
因此，本文描述了用于治疗蟹足肿的药物组合物。该组合物含有有效量的透明质酸和有效量的胶原蛋白，每单位体积内透明质酸与胶原蛋白的重量比大于1(例如，1.5-1000、1.5-3.5、2-5、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.5、5、5.5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000)。
该组合物可以还含有一种或多种组分，一种或多种组分包括营养素、生物活性剂、抗微生物剂、细胞、细胞外基质组分和辅料。
任何天然存在的胶原蛋白或其功能变体都可用于制备药物组合物。胶原蛋白可以从富含胶原蛋白的组织中分离和纯化，例如人和动物的皮肤、肌腱、韧带和骨骼。分离和纯化胶原蛋白的方法是本领域熟知的。参见例如，美国专利5,512,291；美国专利公开20040138695；Methods in Enzymology，第82卷，pp.33-64，1982；The Preparation ofHighly Purified Insoluble Collagen，Oneson,I.等人，Am.Leather Chemists Assoc.，第LXV卷，pp.440-450，1970；和美国专利6,090,996。胶原蛋白也可以通过重组技术制备，例如Advanced Tissue Sciences(La Jolla，Calif.)所述的那些，或者从多个供货商(例如，Fibrogen；South San Francisco，Calif.)购买。术语“胶原蛋白”是指上述分子，降解或水合分子(也称为明胶)及其衍生物。为了制备胶原蛋白溶液，可以将胶原蛋白溶解在醋酸(例如0.1M至0.5M)、HCl(例如0.001至0.05N)或水中。
术语“透明质酸”是指天然存在的阴离子型非硫酸化糖胺聚糖，其包括N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸的重复二糖单元，及其衍生物。天然存在的透明质酸(hyaluronan)(也称为透明质酸(hyaluronic acid)或透明质酸盐(hyaluronate))可以通过常规方法从其天然来源中分离，例如链球菌胶囊、公鸡鸡冠、软骨、滑膜关节液、脐带、皮肤组织和眼睛玻璃体。参见例如，Guillermo Lago等人，Carbohydrate Polymers，62(4)：321-326,2005；和Ichika Amagai等人，Fisheries Science，75(3)：805-810,2009。可选地，透明质酸也可由商业供货商处购买，例如Genzyme Corporation、Lifecore Biomedical,LLC和HyaluronContract Manufacturing。天然存在的透明质酸的衍生物包括但不限于透明质酸酯、己二酸二酰肼改性的透明质酸、透明质酸酰胺产物、交联的透明质酸、琥珀酸的半酯或其重金属盐透明质酸、透明质酸的部分或全部酯、硫酸化透明质酸、N-硫酸化透明质酸和胺基或二胺基修饰的透明质酸。它们可以通过对一个或多个官能团(例如，羧酸基团、羟基基团、还原末端基团、N-乙酰基基团)进行化学修饰来获得。羧基基团可以通过酯化反应或由碳二亚胺和双酰肼介导的反应进行修饰。羟基基团的改性包括但不限于硫酸化、酯化、异脲偶联、溴化氰活化和高碘酸盐氧化。还原末端基团可以通过还原胺化来改性。它还可以连接到磷脂、染料(例：荧光团或发色团)或适于制备亲和基质的试剂。天然存在的透明质酸的衍生物也可以通过使用交联剂(例如，双环氧化物、二乙烯基砜、双碳二亚胺、小的同双功能接头、甲醛、环己基异氰化物和赖氨酸乙酯、金属阳离子、酰肼或其混合物)交联来获得，或通过内部酯化反应、光交联或表面等离子体处理获得。透明质酸的分子量可以在4kDa至5000kDa的范围内(例如，4至20、20至100、100至500、500至1000、1000至2000、2000至2500、2500至5000、5、10、50、100、200、300、400、500、750、1000、1500、1800、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000kDa)。为了制备透明质酸溶液，可以将透明质酸溶解在含有NaCl(例如，0.1～0.9％)的磷酸盐缓冲溶液(例如，pH值为7±2中的0.001～0.1M)中。透明质酸的浓度可以在3至1000mg/ml的范围内。透明质酸的优选范围是3至200mg/ml。
术语“营养素”是指细胞生长所需的营养物来源。它可以是氨基酸、维生素、矿物质、碳源(例如葡萄糖)、脂肪酸或其混合物。在一个实例中，药物组合物中的营养素是细胞生长培养基，例如，最低必需培养基(Minimum Essential Medium)、伊格基础培养基(BasalMedium Eagle)、达尔伯克改良伊格培养基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)、汉姆营养混合物(Ham's Nutrient Mixtures)F-10或F-12、199培养基、RPMI培养基、埃姆斯培养基(Ames'Media)、BGJb培养基(经由Fitton-Jackson改良)、克里克培养基(Click'sMedium)、CMRL-1066培养基、费氏培养基(Fischer's Medium)、格拉斯哥最低必需培养基(Glascow Minimum Essential Medium)、Iscove改良达尔伯克培养基(Iscove's ModifiedDulbecco's Medium)、L-15培养基、McCoy 5A改良培养基、NCTC培养基，Swim S-77培养基、Waymouth培养基或William培养基E。
生物活性剂是改善细胞活力、促进细胞增殖或诱导细胞分化的任何试剂(例如，肽、多肽、寡糖、多糖或小分子)。在一个实例中，生物活性剂是生长因子，例如表皮生长因子、纤维母细胞生长因子、血管内皮生长因子、结缔组织生长因子、血小板来源的生长因子、胰岛素样生长因子、神经生长因子、肝细胞生长因子、集落刺激因子、干细胞因子、血清素、血管性血友病因子(von Willebrand factor)、转化生长因子、角质细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子、胶质细胞源性神经营养因子、睫状神经营养因子、内皮-单核细胞激活多肽、上皮中性粒细胞激活肽、红细胞生成素、骨形态发生蛋白、脑源性神经营养因子。在另一个实例中，生物活性剂是细胞素或趋化因子，包括但不限于IL-2、乳腺表达的趋化因子(例如，BRAK)、肾脏表达的趋化因子(例如，CXCL14)。生物活性剂也可以是细胞分化因子，例如地塞米松、丙酮酸钠、抗坏血酸-2-磷酸酯、视黄酸、脯氨酸、胰岛素、转铁蛋白、亚硒酸、亚油酸和牛血清白蛋白、以及TGF-β3。在优选的实例中，分化因子是促进间质干细胞的软骨形成(参见美国专利5,908,784中公开的那些)、骨生成(例如，地塞米松、抗坏血酸、β-甘油磷酸酯)、脂肪生成(例如，胰岛素、异丁基甲基黄嘌呤、地塞米松、吲哚美辛)、心肌分化(例如，激活素A、BMP-4)、内皮细胞分化(例如，EBM-2、地塞米松和VEGF)、平滑肌细胞分化(例如PDGF-BB)、神经诱导(例如，bFGF、EGF和B27补充物、DMSO、丁基化羟基茴香醚、毛喉素、丙戊酸、KCl、K252a和N2补充物)和内胚层谱系分化(例如，地塞米松、HGF和FGF-4)。生物活性剂也可以是中草药或其活性成分。
细胞外基质组分包括但不限于明胶、胶原蛋白、透明质酸、纤连蛋白、弹性蛋白、细胞粘合素、层粘连蛋白、玻连蛋白、多肽、硫酸乙酰肝素、软骨素、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、角叉菜胶、肝素、甲壳素、壳聚糖、藻酸盐、琼脂糖、琼脂、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、糖原及其衍生物。此外，细胞外基质组分可以是纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、聚麸胺酸、合成聚合物(例如丙烯酸酯、聚乳酸、聚乙醇酸或聚(乳酸-共-乙醇酸))或交联剂(例如，京尼平、戊二醛、甲醛或环氧化物)。
一种或多种辅料可以包含在药物组合物中以提供润滑作用和防潮作用。辅料的存在还可以用作乳膏以结合并平滑上皮层来愈合伤口。卵磷脂、凡士林、甘油(glycerol)和甘油(glycerin)是辅料示例，其可以包含于细胞组织凝胶中。其它辅料也是本领域已知的并且是可获得的。
诸如干细胞、卫星细胞、前驱细胞或任何组织细胞的细胞都可以包括在药物组合物中。
药物组合物还可包含一种或多种抗微生物剂，例如抗生素、抗微生物蛋白或抗微生物肽。
药物组合物可以是液体、乳膏、凝胶、果冻、糊剂、软膏、喷雾、胶体、泡沫、海绵、基质、敷料、垫、颗粒、混悬液或粉末的形式。
为了制备药物组合物，可以在低于4℃下混合透明质酸溶液和胶原蛋白溶液，以产生含有透明质酸和胶原蛋白的混合物，其中每单位体积内具有所需的重量比。透明质酸与胶原蛋白的优选重量比在1.5-1000的范围内。可以向混合物中加入一种或多种其它组分(例如，营养素、生物活性剂、抗微生物剂、细胞、细胞外基质组分和辅料)。然后将最终混合物的pH值调节至中性或接近中性(例如，7±1)，以形成具有凝胶状稠度的药物组合物。透明质酸溶液的浓度可以是3至1000mg/ml(例如，3至100mg/ml、5mg/ml至10mg/ml、7mg/ml至15mg/ml、10至25mg/ml、15至35mg/ml、25至50mg/ml、35至65mg/ml、50至75mg/ml、65至85mg/ml、75至95mg/ml、85至105mg/ml、100至400mg/ml、250至550mg/ml、400至700mg/ml、550至850mg/ml、700至1000mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、1.5mg/ml、3mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml，25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、200mg/ml、300mg/ml、400mg/ml、500mg/ml、600mg/ml、700mg/ml、800mg/ml、900mg/ml或1000mg/ml)。透明质酸的优选范围是3至200mg/ml。胶原蛋白溶液的浓度可以是0.03至500mg/ml(例如，0.03至1mg/ml、1至2.5mg/ml、2.5至5mg/ml、5mg/ml至10mg/ml、7mg/ml至15mg/ml、10至25mg/ml、15至35mg/ml、25至50mg/ml、35至65mg/ml、50至75mg/ml、65至85mg/ml、75至95mg/ml、85至105mg/ml、100至200mg/ml、150至250mg/ml、200至300mg/ml、250至350mg/ml、300至400mg/ml、350至450mg/ml、400至500mg/ml、0.5mg/ml、1mg/ml、1.5mg/ml、3mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、45mg/ml、50mg/ml、55mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、75mg/ml、80mg/ml、85mg/ml、90mg/ml、95mg/ml、100mg/ml、200mg/ml、300mg/ml、400mg/ml或500mg/ml)。胶原蛋白的优选范围是1-100mg/ml。
治疗方法
可以向患者施用药物组合物以治疗、预防或减少蟹足肿的复发。可将组合物注射或局部施用于蟹足肿处或有风险形成蟹足肿的区域。具体地，可以将该组合物施用于已经通过外科手术除去了蟹足肿的区域，以帮助伤口愈合并降低在相同区域形成蟹足肿的风险。
可以将该组合物按照需要的频率施用于受试者，例如，每天1至5次、每周1至5次、每月1至5次，持续适合的治疗期，例如1至4周、1至12个月、或1至3年。
“治疗”是指向患有或有风险患病的受试者施用组合物，目的是治愈、减轻、缓解、补救、推迟疾病的发作，预防或改善疾病、疾病的症状、疾病继发的疾病状态、或有疾病的倾向。“有效量”是指能够在被治疗的受试者中产生医学上期望的结果的组合物的量。治疗方法可以单独进行或与其它药物或疗法联合进行。
以下具体实施例应被解释为仅为说明性，并且不以任何方式限制本公开内容的其余部分。无需进一步详细说明，可以相信本领域技术人员基于本文的描述可以最充分地利用本公开内容。本文引用的所有出版物均通过引用整体并入本文。
实施例1：药物组合物的制备
通过将透明质酸、磷酸盐缓冲溶液(0.001至0.1M且pH值为7±2)和NaCl溶液(0.1至0.9％)混合来制备透明质酸溶液。将胶原蛋白溶液与透明质酸溶液在每个离心管中以表1、2和3中所示的重量比混合。将含有胎牛血清和细胞培养基的混合物加入每个离心管中，使每个管中的最终体积相同。随后，用pH酸碱试纸测量每个管的pH值，并用HCl和NaOH将pH值调节至中性(pH 7.0)。混合步骤在低于4℃下进行。
表1：每单位体积内透明质酸与胶原蛋白的重量比和比例
Figure BDA0002395040220000081
表2：每单位体积内透明质酸与胶原蛋白的重量比和比例
Figure BDA0002395040220000082
表3：每单位体积内透明质酸与胶原蛋白的重量比和比例
Figure BDA0002395040220000083
*:使用水合胶原蛋白。
实施例2：形态学
先前的研究表明蟹足肿纤维母细胞在正常培养条件下表现出梭形附着。为了理解含有透明质酸和胶原蛋白的各个组合物对蟹足肿纤维母细胞形态的影响，在表1至3的对照组和实验组中培养正常纤维母细胞(NF)和蟹足肿纤维母细胞(KF)，培养基为10mL DMEM、10％FBS和1％青霉素/链霉素。用0.5％结晶紫染色纤维母细胞并在电子显微镜下观察。
如图1所示，在培养基(平面培养组)中，正常纤维母细胞和蟹足肿纤维母细胞的外观没有显著差异，并且均呈梭形附着。两者以相似的排列增殖，但培养后蟹足肿纤维母细胞的密度显著大于正常纤维母细胞的密度。在仅胶原蛋白组合物(对照组)中，正常纤维母细胞表现出比平面培养组显著更多的丝状伪足并且向外生长。细胞之间的突起彼此连接以形成交错网络。与正常纤维母细胞类似，蟹足肿纤维母细胞也表现出丝状伪足并形成交错网络。另一方面，在实验组1中，相比于正常纤维母细胞，蟹足肿纤维母细胞在细胞核附近更具肥大性，并且也更突出。然而，在实验组2和3中，正常纤维母细胞和蟹足肿纤维母细胞二者的突起均减少。它们的整体形态和生长在实验组2、3、5至10和12至18中相似。数据显示在含有透明质酸和胶原蛋白的各个组合物中培养的蟹足肿纤维母细胞能够恢复正常形态。
实施例3：迁移试验
先前研究已经表明，蟹足肿纤维母细胞比正常纤维母细胞具有更高的迁移潜力。在此进行研究以了解含有透明质酸和胶原蛋白的各个组合物对蟹足肿纤维母细胞迁移力的影响。将各组的组合物取100μl应用于涂附培养皿，并将O-环(内径4mm，外径6mm)置于培养皿的中心。将正常纤维母细胞或蟹足肿纤维母细胞分别置于每个经涂附各组组合物的培养皿中的O-环内。细胞附着后除去O-环，继续培养细胞4天。然后用结晶紫染色细胞并观察。计算细胞迁移面积。
如图2所示，在仅胶原蛋白组(对照组)中，蟹足肿纤维母细胞的迁移面积显著大于正常纤维母细胞的迁移面积。然而，在实验组2和3中，蟹足肿纤维母细胞的迁移区域与正常纤维母细胞的迁移区域没有显著差异。在实验组5至10和12至18中观察到类似的结果。结果表明含有重量比大于1的透明质酸和胶原蛋白的各个组合物具有将蟹足肿纤维母细胞的迁移能力恢复到正常水平的能力。
实施例4：收缩试验
先前的研究已经表明，与正常纤维母细胞相比，蟹足肿纤维母细胞具有更强的收缩力。为了解含有透明质酸和胶原蛋白的各个组合物对蟹足肿纤维母细胞的收缩力影响，进行了本研究。
将正常纤维母细胞或蟹足肿纤维母细胞各自加入含有透明质酸和胶原蛋白的各个组合物。均匀混合后，各取50μl滴于培养皿中央，使其呈现半球形，放入37℃培养箱中2小时。待2小时凝胶化后，记录半球的面积(即A0)。加入800μl培养液后，纤维母细胞开始收缩组合物并且半球收缩。48小时后，记录半球的面积(即A)。利用以下公式计算出细胞收缩力百分比：X＝((A0-A)/A0)×100％。收缩百分比越高则代表细胞收缩能力越强。
如图3所示，在对照组与实验组1中，与正常纤维母细胞相比，蟹足肿纤维母细胞的收缩力百分比显著更高。然而，实验组2和3中的蟹足肿纤维母细胞与正常纤维母细胞的收缩力百分比无显著差异。在实验组5-10和12-18中观察到类似的结果。结果表明，含有重量比大于1的透明质酸和胶原蛋白的组合物具有使蟹足肿纤维母细胞收缩能力下降至正常水平的能力。
实施例5：基因表达分析
先前的研究已经表明，张力因子(例如，PAI-1、PAI-2和α-SMA)、生长因子CTGF和细胞外基质组分(胶原蛋白I及纤连蛋白)皆与蟹足肿形成有关。为了了解含有透明质酸和胶原蛋白的各个组合物对蟹足肿纤维母细胞在分子水平的影响，进行了本研究。
将正常纤维母细胞和蟹足肿纤维母细胞各自培养于表1所示的平面培养组、对照组和各个实验组。培养四天后，从纤维母细胞提取总RNA。然后将总RNA反转录成cDNA，并通过定量聚合酶链式反应(PCR)进行分析。在平面培养组中，将细胞培养在标准培养皿的表面。
如图4A-4F所示，在平面培养组、对照组和实验组1中，蟹足肿纤维母细胞中的PAI-1、PAI-2、1型胶原蛋白、纤连蛋白、α-SMA和CTGF的表达水平高于正常纤维母细胞中的PAI-1、PAI-2、1型胶原蛋白、纤连蛋白、α-SMA和CTGF的表达水平。另一方面，在实验组2和3中，这些基因在蟹足肿纤维母细胞中的表达水平降低，并且与正常纤维母细胞中的那些基因的表达水平相比没有显著差异。结果显示含有重量比大于1的透明质酸和胶原蛋白的各个组合物可以降低与蟹足肿形成相关基因的表达水平。
综上，含有重量比大于1的透明质酸和胶原蛋白的组合物显示出能够改善蟹足肿纤维母细胞的形态、迁移力和收缩力至正常水平。蟹足肿相关基因的表达水平也被组合物调节成接近正常纤维母细胞中的表达水平。因此，组合物可以降低蟹足肿患者愈合伤口组织的增生，使得皮肤更接近正常皮肤而没有异常突起。此外，该组合物可用于在手术切除蟹足肿疤痕后治疗患者，以防止愈合组织的增生。
其它实施案例
本说明书中公开的所有特征可以以任何组合进行组合。本说明书中公开的每个特征可以由用于相同、等同或类似目的的替代特征代替。因此，除非另有明确说明，否则所公开的每个特征仅是一系列等效或类似特征的示例。
根据以上描述，本领域技术人员可以容易地确定所描述的实施方案的基本特征，并且在不脱离其精神和范围的情况下，可以对实施方案进行各种改变和修改以使其适应各种用途和条件。因此，其它实施方案也在权利要求范围内。

Claims (31)

1.一种治疗受试者中蟹足肿的方法，包括：
将药物组合物施用于受试者中蟹足肿处或有风险形成蟹足肿的区域；
其中所述组合物包含有效量的透明质酸和有效量的胶原蛋白，每单位体积内所述透明质酸与所述胶原蛋白的重量比大于1。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述透明质酸与所述胶原蛋白的所述重量比等于或大于2。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述透明质酸与所述胶原蛋白的所述重量比等于或大于3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过包括以下的步骤制备，
将透明质酸、pH值为7±2的0.001M-0.1M的磷酸盐缓冲溶液和0.1％-0.9％的氯化钠溶液混合以形成透明质酸溶液；
提供胶原蛋白溶液；
在低于4℃下，将所述透明质酸溶液与所述胶原蛋白溶液混合以得到混合物，使所述混合物中每单位体积内所述透明质酸与所述胶原蛋白的所述重量比大于1；和
调节所述混合物的pH值至7±1。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述透明质酸溶液的pH值低于6。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述胶原蛋白溶液的pH值低于6。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述有风险形成蟹足肿的区域是经过手术切除了蟹足肿疤痕的区域。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述药物组合物还包含添加剂，所述添加剂选自由营养素、生物活性剂、抗微生物剂、细胞、细胞外基质组分和辅料所组成的组。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述透明质酸的分子量为4-5000kDa。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述药物组合物能够降低蟹足肿纤维母细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制剂、进化枝B(卵清蛋白)、纤溶酶原激活物抑制剂-2(PAI-2)、1型胶原蛋白、纤连蛋白、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)或结缔组织生长因子(CTGF)的基因表达量。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述生物活性剂选自由上皮生长因子、纤维母细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板来源的生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子、神经生长因子、肝细胞生长因子、集落刺激因子、干细胞因子、角质细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、胶质细胞源性神经营养因子、睫状神经营养因子、内皮单核细胞激活多肽、上皮中性粒细胞激活肽、红细胞生成素、骨形态发生蛋白、脑源性神经营养因子、BRAK、转化生长因子-β(TGF-β)和肿瘤坏死因子所组成的组。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述细胞外基质组分选自由胶原蛋白、透明质酸、明胶、纤连蛋白、弹性蛋白、细胞粘合素、层粘连蛋白、玻连蛋白、硫酸乙酰肝素、软骨素、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、角叉菜胶、肝素、甲壳素、壳聚糖、海藻酸盐、琼脂糖、琼脂、纤维素、糖原、纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、聚麸胺酸和合成聚合物或它们的衍生物所组成的组。
13.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗微生物剂为抗生素、抗微生物蛋白质或抗微生物肽。
14.根据权利要求8所述的方法，其中所述细胞为干细胞、卫星细胞、前驱细胞或组织细胞。
15.根据权利要求8所述的方法，其中所述辅料为凡士林、甘油或卵磷脂。
16.根据权利要求8所述的方法，其中所述营养素为糖类、氨基酸、肽、蛋白质、脂肪酸、脂质、维生素或矿物质。
17.一种药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗受试者中蟹足肿，其中所述组合物包含有效量的透明质酸和有效量的胶原蛋白，所述透明质酸与所述胶原蛋白的重量比大于1。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述透明质酸与所述胶原蛋白的所述重量比等于或大于2。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述透明质酸与所述胶原蛋白的所述重量比等于或大于3。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过包括以下的步骤制备：
将透明质酸、pH值为7±2的0.001M-0.1M的磷酸盐缓冲溶液和0.1％-0.9％的氯化钠溶液混合以形成透明质酸溶液；
提供胶原蛋白溶液；
在低于4℃下，将所述透明质酸溶液与所述胶原蛋白溶液混合以得到混合物，使所述混合物中每单位体积内所述透明质酸与所述胶原蛋白的所述重量比大于1；和
调节所述混合物的pH值至7±1。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述透明质酸溶液的pH值低于6。
22.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述胶原蛋白溶液的pH值低于6。
23.根据权利要求17-19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物还包含添加剂，所述添加剂选自由营养素、生物活性剂、抗微生物剂、细胞、细胞外基质组分和辅料所组成的组。
24.根据权利要求17-19中任一项所述的药物组合物，其中所述透明质酸的分子量为4-5000kDa。
25.根据权利要求17-19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物能够降低蟹足肿纤维母细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、丝氨酸蛋白酶抑制剂肽酶抑制剂、进化枝B(卵清蛋白)、纤溶酶原激活物抑制剂-2(PAI-2)、1型胶原蛋白、纤连接蛋白、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)或结缔组织生长因子(CTGF)的基因表达量。
26.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述生物活性剂选自由上皮生长因子、纤维母细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板来源的生长因子(FDGF)、胰岛素样生长因子、神经生长因子、肝细胞生长因子、集落刺激因子、干细胞因子、角质细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、胶质细胞源性神经营养因子、睫状神经营养因子、内皮单核细胞激活多肽、上皮中性粒细胞激活肽、红细胞生成素、骨形态发生蛋白、脑源性神经营养因子、BRAK、转化生长因子-β(TGF-β)和肿瘤坏死因子所组成的组。
27.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述细胞外基质组分选自由胶原蛋白、透明质酸、明胶、纤连蛋白、弹性蛋白、细胞粘合素、层粘连蛋白、玻连蛋白、硫酸乙酰肝素、软骨素、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、硫酸皮肤素、角叉菜胶、肝素、甲壳素、壳聚糖、海藻酸盐、琼脂糖、琼脂、纤维素、糖原、纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、聚麸胺酸和合成聚合物或它们的衍生物所组成的组。
28.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述抗微生物剂为抗生素、抗微生物蛋白质或抗微生物肽。
29.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述细胞为干细胞、卫星细胞、前驱细胞或组织细胞。
30.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述辅料为凡士林、甘油或卵磷脂。
31.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述营养素为糖类、氨基酸、肽、蛋白质、脂肪酸、脂质、维生素或矿物质。
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