TW201906620A - 使用動物雙岐桿菌乳亞種 (bifidobacterium animalis ssp. lactis) 治療癌症之組合物及方法 - Google Patents

使用動物雙岐桿菌乳亞種 (bifidobacterium animalis ssp. lactis) 治療癌症之組合物及方法 Download PDF

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Abstract

本文提供與可用作治療劑之動物雙岐桿菌乳亞種(Bifidobacterium animalis ssp. lactis)相關之方法及組合物。

Description

使用動物雙岐桿菌乳亞種　(BIFIDOBACTERIUM　ANIMALIS　SSP.　LACTIS)　治療癌症之組合物及方法
在某些態樣中，本文提供與治療個體(例如人類個體)之癌症相關之方法及組合物，該等方法包括投與包括動物雙岐桿菌乳亞種(Bifidobacterium animalis ssp. lactis )之細菌組合物。在一些實施例中，動物雙岐桿菌乳亞種係動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)。在一些實施例中，動物雙岐桿菌乳亞種係與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A之核苷酸序列(表1)包括至少99%序列一致性(例如至少99.5%序列一致性、至少99.6%序列一致性、至少99.7%序列一致性、至少99.8%序列一致性、至少99.9%序列一致性)之菌株。在一些實施例中，投與細菌組合物可誘導針對個體腫瘤之免疫反應。在一些實施例中，投與細菌組合物可誘導個體中之CD3+免疫細胞浸潤。在一些實施例中，投與細菌組合物可在腫瘤位點處誘導I類MHC上調。在一些實施例中，投與細菌組合物可治療個體癌症。在一些實施例中，該投與擴大了個體中之腫瘤微環境。在一些實施例中，癌症係結腸直腸癌。
在某些實施例中，本文提供治療患有癌症之個體之方法，其包括向個體投與包括動物雙岐桿菌乳亞種(例如死細菌、活細菌及/或減毒細菌)之細菌組合物。在一些實施例中，動物雙岐桿菌乳亞種係動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)。在一些實施例中，動物雙岐桿菌乳亞種係與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A之核苷酸序列包括至少99%序列一致性(例如至少99.5%序列一致性、至少99.6%序列一致性、至少99.7%序列一致性、至少99.8%序列一致性、至少99.9%序列一致性)之菌株。在一些實施例中，細菌組合物中之至少50%、60%、70%、80%、85%、90%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之細菌係動物雙岐桿菌乳亞種。 在一些實施例中，細菌調配物中之所有或實質上所有細菌係動物雙岐桿菌乳亞種。 在一些實施例中，細菌調配物包括至少1 × 105 、5 × 105 、1 × 106 、2 × 106 、3 × 106 、4 × 106 、5 × 106 、6 × 106 、7 × 106 、8 × 106 、9 × 106 、1 × 107 、2 × 107 、3 × 107 、4 × 107 、5 × 107 、6 × 107 、7 × 107 、8 × 107 、9 × 107 、1 × 108 、2 × 108 、3 × 108 、4 × 108 、5 × 108 、6 × 108 、7 × 108 、8 × 108 、9 × 108 或1 × 109 群落形成單位之動物雙岐桿菌乳亞種。
在某些實施例中，本文提供包括動物雙岐桿菌乳亞種(例如死細菌、活細菌及/或減毒細菌)之細菌組合物。在一些實施例中，至少細菌組合物中之50%、60%、70%、80%、85%、90%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之細菌係動物雙岐桿菌乳亞種。 在一些實施例中，動物雙岐桿菌乳亞種係動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)。在一些實施例中，動物雙岐桿菌乳亞種係與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A之核苷酸序列包括至少99%序列一致性(例如至少99.5%序列一致性、至少99.6%序列一致性、至少99.7%序列一致性、至少99.8%序列一致性、至少99.9%序列一致性)之菌株。在一些實施例中，細菌調配物中之所有或實質上所有細菌係動物雙岐桿菌乳亞種。 在一些實施例中，細菌調配物包括至少1 × 105 、5 × 105 、1 × 106 、2 × 106 、3 × 106 、4 × 106 、5 × 106 、6 × 106 、7 × 106 、8 × 106 、9 × 106 、1 × 107 、2 × 107 、3 × 107 、4 × 107 、5 × 107 、6 × 107 、7 × 107 、8 × 107 、9 × 107 、1 × 108 、2 × 108 、3 × 108 、4 × 108 、5 × 108 、6 × 108 、7 × 108 、8 × 108 、9 × 108 或1 × 109 群落形成單位之動物雙岐桿菌乳亞種。 在一些實施例中，細菌組合物包括至少一種具有一個包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。在一些實施例中，細菌組合物包括至少一種具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29個包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。在一些實施例中，細菌組合物包括至少一種具有包括如表6中所鑑別之所有核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
在一些實施例中，本文提供衍生自且/或包括動物雙岐桿菌乳亞種(例如動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097))之醫藥活性生質(PhAB)。在一些實施例中，PhAB包括自本文所闡述動物雙岐桿菌乳亞種製得之全細胞、細胞餾分、來自發酵之上清液、上清液餾分及/或細胞外囊泡。在一些實施例中，本文所提供之細菌組合物包括本文所提供之動物雙岐桿菌乳亞種PhAB。
在一些實施例中，經口、經靜脈內、經腫瘤內或經皮下投與細菌組合物。在一些實施例中，以2個或更多個(例如3個或更多個、4個或更多個或5個或更多個)劑量來投與細菌組合物。在一些實施例中，向個體投與該兩個或更多個劑量相隔至少1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時、18小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天或21天。在一些實施例中，作為生態聚生體之一部分來投與第二細菌。
在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與抗生素。在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與一或多種其他癌症療法。在一些實施例中，其他癌症療法係手術去除腫瘤、投與化學治療劑、投與輻射療法、投與抗生素、投與癌症免疫療法(例如免疫檢查點抑制劑、癌症特異性抗體、癌症疫苗、經引發抗原呈遞細胞、癌症特異性T細胞、癌症特異性嵌合抗原受體(CAR) T細胞、免疫活化蛋白、佐劑)及/或投與另一治療性細菌。
在一些實施例中，個體為哺乳動物。在某些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體係非人類哺乳動物(例如狗、貓、牛、馬、豬、驢、山羊、駱駝、小鼠、大鼠、天竺鼠、綿羊、駱馬、猴、大猩猩或黑猩猩)。
在某些實施例中，本文提供包括動物雙岐桿菌乳亞種之生物反應器。
相關申請案
本申請案主張2017年7月5日提出申請之美國臨時專利申請案第62/528,669號之優先權權益，該美國臨時專利申請案之全部內容以引用方式併入本文中。概述
在某些態樣中，本文提供包括動物雙岐桿菌乳亞種之細菌組合物及治療個體癌症之方法，該等方法包括向個體投與包括動物雙岐桿菌乳亞種之細菌組合物。 定義
「佐劑」或「輔助療法」在廣義上係指影響患者或個體中之免疫學或生理學反應之藥劑。舉例而言，佐劑可增加抗原隨時間或在所關注區域(如腫瘤)中之存在，幫助吸收抗原呈遞細胞抗原，活化巨噬球及淋巴球且支持細胞介素之產生。藉由改變免疫反應，佐劑可允許使用較小劑量之免疫相互作用劑以增加特定劑量之免疫相互作用劑之有效性或安全性。舉例而言，佐劑可預防T細胞耗竭且由此增加特定免疫相互作用劑之有效性或安全性。
「投與」在廣義上係指組合物在個體中之投與途徑。投與途徑之實例包含口服投與、直腸投與、局部投與、吸入(經鼻)或注射。注射投與包含靜脈內(IV)、肌內(IM)、腫瘤內(IT)及皮下(SC)投與。本文所闡述之醫藥組合物可以任一形式藉由任一有效途徑來投與，包含(但不限於)腫瘤內、口服、非經腸、經腸、靜脈內、腹膜腔內、局部、經皮(例如使用任一標準貼劑)、真皮內、眼部、經鼻(內)、局部、非經口(例如氣溶膠、吸入、皮下、肌內、經頰、舌下、(經)直腸、陰道、動脈內及鞘內)、經黏膜(例如舌下、經舌、(經)頰、(經)尿道、陰道(例如經陰道及經陰道周圍)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內及支氣管內。在較佳實施例中，藉由以下形式投與本文所闡述之醫藥組合物：經口、經直腸、經腫瘤內、經局部、經膀胱內、藉由注射至引流淋巴結中或毗鄰引流淋巴結處、經靜脈內、藉由吸入或氣溶膠或經皮下。
如本文中所使用，術語「抗體」可係指完整抗體及其抗原結合片段。完整抗體係包含由二硫鍵相互連結之至少兩條重(H)鏈及兩條輕(L)鏈之醣蛋白。每一重鏈包含重鏈可變區(在本文中縮寫為VH )及重鏈恆定區。每一輕鏈包含輕鏈可變區(在本文中縮寫為VL )及輕鏈恆定區。VH 及VL 區可進一步細分成超變區(稱為互補決定區(CDR))及更保守之區(稱為框架區(FR))，二者間雜排列。每一VH 及VL 係由三個CDR及四個FR構成，其自胺基-末端至羧基-末端按下列順序配置：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合結構域。術語「抗體」包含(例如)單株抗體、多株抗體、嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、單鏈抗體及抗原結合抗體片段。
如本文中所使用，術語抗體之「抗原結合片段」及「抗原結合部分」係指抗體中保留結合抗原之能力之一或多個片段。術語抗體之「抗原結合片段」內所涵蓋結合片段之實例包含Fab、Fab'、F(ab')2 、Fv、scFv、二硫化物連接之Fv、Fd、二價抗體、單鏈抗體、NANOBODIES®、經分離CDRH3及其他保留完整抗體之至少一部分可變區之抗體片段。該等抗體片段可使用習用重組及/或酶促技術來獲得且可以與完整抗體相同之方式針對抗原結合進行篩選。
「癌症」在廣義上係指宿主自有細胞之不受控、異常生長，其會侵襲宿主中之環繞組織及潛在地遠離異常細胞生長初始位點之組織。主要種類包含係上皮組織(例如皮膚、鱗狀細胞)癌症之癌瘤；係結締組織(例如骨、軟骨、脂肪、肌肉、血管等)之癌症之肉瘤；白血病，其係血液形成組織(例如骨髓組織)之癌症；淋巴瘤及骨髓瘤，其係免疫細胞之癌症；及中樞神經系統癌症，其包含來自腦及脊柱組織之癌症。「癌症」、「贅瘤」及「腫瘤」本文中可互換使用。如本文中所使用，「癌症」係指所有類型之新或復發癌症或贅瘤或惡性腫瘤，包含白血病、癌瘤及肉瘤。癌症之具體實例：癌瘤、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤及混合型腫瘤。癌症之非限制性實例係以下新或復發癌症：腦癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、間皮瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、胃癌、子宮癌及髓母細胞瘤。兒科及成人腫瘤包含(但不限於)膀胱、腦、乳房、骨、子宮頸、結腸、結締組織、脂肪、頭頸、腎、肝、肺、間皮、黑色素細胞(黑色素瘤)、肌肉、卵巢、胰臟、前列腺、胃、小腸及子宮之腫瘤。
術語「降低」或「消耗」意指變化，從而視情況治療後狀態與治療前狀態相比之差異為至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、1/100、1/1000、1/10,000、1/100,000、1/1,000,000或不可檢測。
術語「生態共同體」係交換代謝物且彼此正性共調控之一組細菌，此與經由活化互補宿主路徑來誘導宿主協同作用以改良效能之兩種細菌形成對比。
術語「表位」意指能夠特異性結合至抗體之蛋白質決定子。表位通常由諸如胺基酸或糖側鏈等分子之化學活性表面群組組成。某些表位可藉由抗體能夠結合之胺基酸之特定序列來定義。
術語「基因」在廣義上用於係指與生物功能有關之任一核酸。術語「基因」適用於特定基因體序列以及由該基因體序列編碼之cDNA或mRNA。
兩種核酸分子中之核酸序列間「一致性」可使用已知電腦算法(例如「FASTA」程式)使用(例如)如Pearson等人(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:2444中之預設參數測定為一致性百分比(其他程式包含GCG程式包裝(Devereux, J.等人，Nucleic Acids Research 12(I):387 (1984))、BLASTP、BLASTN、FASTA Atschul，S. F.等人，J Molec Biol 215:403 (1990)；Guide to Huge Computers, Mrtin J. Bishop編輯，Academic Press, San Diego, 1994及Carillo等人(1988) SIAM J Applied Math 48:1073)。舉例而言，可使用國家生物技術訊息中心資料庫(National Center for Biotechnology Information database)之BLAST功能來測定一致性。其他商業或公開獲得性程式包含DNAStar 「MegAlign」程式(Madison, Wis.)及University of Wisconsin Genetics Computer Group (UWG) 「Gap」程式(Madison Wis.))。
「免疫療法」係使用個體之免疫系統來治療癌症之治療且包含(例如)檢查點抑制劑、癌症疫苗、細胞介素、細胞療法、CAR-T細胞及樹突狀細胞療法。
術語「增加」意指變化，從而視情況治療後狀態大於治療前狀態至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、2倍、4倍、10倍、100倍、10^3倍、10^4倍、10^5倍、10^6倍及/或10^7倍。可增加之性質包含免疫細胞、細菌細胞、基質細胞、骨髓樣源阻抑細胞、纖維母細胞、代謝物及細胞介素。
「先天性免疫激動劑」或「免疫佐劑」係之小分子、蛋白質或其他特異性靶先天性免疫受體(包含類鐸受體、NOD受體、STING路徑組分)之藥劑。舉例而言，LPS係細菌源或合成TLR-4激動劑且可使用鋁作為免疫刺激佐劑。免疫佐劑係特定種類之較寬佐劑或佐劑療法。
術語「分離」或「富集」涵蓋具有以下特徵之微生物、細菌或其他實體或物質：(1)與在最初產生(不論在自然界中抑或在實驗環境中)時與其締合之至少一些組分分離，及/或(2)人工產生、製備、純化及/或製造。經分離微生物可與至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或更多之其最初締合之其他組分分離。在一些實施例中，經分離微生物為大於約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或大於約99%純。如本文中所使用，物質在實質上不含其他組分時視為「純」。術語「純化(purify、purifying及purified)」係指已與在最初產生或生成(例如不論在自然界中抑或在實驗環境中)時或在其初始產生之後之任一時間期間與其締合之至少一些組分分離之微生物或其他材料。若在產生時或在產生之後(例如)自含有微生物或微生物群體之材料或環境分離，則該微生物或微生物群體可視為經純化，且經純化微生物或微生物群體可含有最高約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%或高於約90%之其他材料且仍視為「經分離」。在一些實施例中，經純化微生物或微生物群體為大於約80%、約85%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或大於約99%純。在本文所提供微生物組合物之情況下，存在於該組合物中之一或多個微生物類型可與獨立於一或多種產生及/或存在於含有該微生物類型之材料或環境中之其他微生物來純化。通常自殘餘棲息地產物來純化微生物組合物及其微生物組分。
如本文中所使用，若基因在至少一些條件下於經改造細菌中之表現程度高於相同物種之野生型細菌在相同條件下之表現程度，則該基於「過度表現」於細菌中。類似地，若基因在至少一些條件下於經改造細菌中之表現程度低於相同物種之野生型細菌在相同條件下之表現程度，則該基於在細菌中「表現不足」。
術語「多核苷酸」及「核酸」可互換使用。其係指任何長度核苷酸之聚合形式(去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)或其類似物。多核苷酸可具有任何三維結構，且可實施任何功能。多核苷酸之非限制性實例如下：基因或基因片段、自鍵聯分析定義之基因座、外顯子、內含子、信使RNA (mRNA)、轉移RNA、核糖體RNA、核酶、cDNA、重組多核苷酸、具支鏈多核苷酸、質體、載體、任何序列之經分離DNA、任何序列之經分離RNA、核酸探針及引子。多核苷酸可包括經修飾核苷酸，例如甲基化核苷酸及核苷酸類似物。若存在，則可在組裝聚合物之前或之後賦予對核苷酸結構之修飾。多核苷酸可藉由(例如)與標記組分偶聯而經進一步修飾。在本文所提供之所有核酸序列中，U核苷酸可與T核苷酸互換。
「操作分類單元」及「OTU」係指系統發生樹中之末端葉且藉由核酸序列(例如整個基因體或特定基因序列及所有與物種層面之此核酸序列共有序列一致性之序列)來定義。在一些實施例中，特定基因序列可為16S序列或16S序列之一部分。在其他實施例中，對兩種實體之整個基因體進行測序並加以比較。在另一實施例中，可以基因方式比較所選區域(例如多基因座序列標籤(MLST)、特定基因或基因組)。對於16S而言，整個16S或一些16S可變區中之共有≥ 97%平均核苷酸一致性之OTU可視為相同OTU。例如參見Claesson MJ, Wang Q, O’Sullivan O, Greene-Diniz R, Cole JR, Ross RP及O’Toole PW. 2010. Comparison of two next-generation sequencing technologies for resolving highly complex microbiota composition using tandem variable 16S rRNA gene regions. Nucleic Acids Res 38: e200。Konstantinidis KT, Ramette A及Tiedje JM. 2006. The bacterial species definition in the genomic era. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 361: 1929-1940。對於完整基因體、MLST、特定基因(除16S外)或基因組而言，共有≥ 95%平均核苷酸一致性之OTU可視為OTU。例如參見Achtman M及Wagner M. 2008. Microbial diversity and the genetic nature of microbial species. Nat. Rev. Microbiol. 6: 431-440。Konstantinidis KT, Ramette A及Tiedje JM. 2006. The bacterial species definition in the genomic era. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 361: 1929-1940。通常藉由比較生物體之間之序列來定義OTU。通常，具有小於95%序列一致性之序列並不視為形成係相同OTU一部分。亦可藉由核苷酸標記物或基因、尤其高度保守性基因(例如「管家」基因)或其組合之任一組合來表徵OTU。本文提供可分配(例如)屬、物種及系統發生演化支之操作分類單元(OTU)。
如本文中所使用，「特異性結合」係指抗體能夠結合至預定抗原或多肽能夠結合至其預定結合配偶體。通常，抗體或多肽以對應於約10-7 M或更小KD 之親和力特異性結合至其預定抗原或結合配偶體，且以相對於結合至非特異性及不相關抗原/結合配偶體(例如BSA、酪蛋白)小至少10倍、小至少100倍或小至少1000倍之其親和力之親和力(如藉由KD 所表示)結合至預定抗原/結合配偶體。或者，特異性結合更廣泛地適用於二組分系統，其中一種組分係蛋白質、脂質或碳水化合物或其組合且與係蛋白質、脂質、碳水化合物或其組合之第二組分以特定方式咬合。
術語「個體」或「患者」係指任何動物。闡述為「有需要」之個體或患者係指需要治療疾病者。哺乳動物(亦即哺乳類動物)包含人類、實驗室動物(例如靈長類動物、大鼠、小鼠)、家畜(例如牛、綿羊、山羊、豬)及家庭寵物(例如狗、貓、齧齒類動物)。舉例而言，個體可為非人類哺乳動物，包含(但不限於)狗、貓、牛、馬、豬、驢、山羊、駱駝、小鼠、大鼠、天竺鼠、綿羊、駱馬、猴、大猩猩或黑猩猩。個體或患者可係健康的，或可患有任一發展階段之贅瘤，其中任一階段係由癌症相關或致病病原體引起或伺機性地支持該病原體，或個體可處於發生贅瘤或向其他個體傳播癌症相關或癌症致病病原體之風險下。在一些實施例下，患者患有肺癌、膀胱癌、前列腺癌、卵巢癌及/或黑色素瘤。患者可患有展示增強之巨胞飲之腫瘤，其中此過程之潛在基因體學包含Ras活化。在其他實施例中，患者患有其他癌症。在一些實施例中，個體已經受癌症療法。
「菌株」係指具有基因印記之細菌物種之成員，從而其可與相同細菌物種之密切相關成員區分開來。基因印記可為不存在至少一種基因之全部或一部分、不存在至少一個調控區(例如啟動子、終止子、核開關、核糖體結合位點)之全部或一部分、不存在(「消除」)至少一種天然質體、存在至少一種重組基因、存在至少一種突變基因、存在至少一種外來基因(衍生自另一物種之基因)、存在至少一種突變調控區(例如啟動子、終止子、核開關、核糖體結合位點)、存在至少一種非天然質體、存在至少一種抗生素抗性盒或其組合。可藉由PCR擴增且視情況隨後進行所關注基因體區域或全基因體之DNA測序來鑑別不同菌株之間之基因印記。倘若一種菌株(與相同物種之另一菌株)已獲得或失去抗生素抗性或獲得或失去生物合成能力(例如營養缺陷型菌株)，則可藉由選擇或反選擇分別使用抗生素或營養物/代謝物來區分菌株。
如本文中所使用，術語「治療」個體疾病或「治療」患有或懷疑患有疾病之個體係指對個體實施醫藥治療(例如投與一或多種藥劑)，從而降低至少一種疾病症狀或預防其惡化。因此，在一實施例中，「治療」尤其係指延遲進展，促進緩解，誘導緩解，增大緩解，加速恢復，增加效能或降低替代治療之抗性，或其組合。在某些實施例中，若個體在治療後相對於在不存在治療下所預計經歷腫瘤大小減小、腫瘤數量減小、腫瘤生長減小、癌症轉移減小及/或總癌細胞數減小，則癌症得以治療。細菌
在某些態樣中，本文提供包括動物雙岐桿菌乳亞種(例如有效量之動物雙岐桿菌乳亞種)之細菌組合物及使用包括動物雙岐桿菌乳亞種之細菌組合物之方法。 在一些實施例中，動物雙岐桿菌乳亞種係動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)。在一些實施例中，細菌組合物包括自本文所闡述之動物雙岐桿菌乳亞種製得或包括其之PhAB。在一些實施例中，動物雙岐桿菌乳亞種係與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A之核苷酸序列包括至少99%序列一致性(例如至少99.5%序列一致性、至少99.6%序列一致性、至少99.7%序列一致性、至少99.8%序列一致性、至少99.9%序列一致性)之菌株。
根據為專利申請程序的微生物寄存取得國際承認的布達佩斯條約(Budapest Treaty on the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purpose of Patent Procedure)之條款，將動物雙岐桿菌乳亞種菌株A在2018年4月27日寄存於美國典型培養物保藏所(American Type Culture Collection，ATCC) 10801 University Boulevard, Manassas, Va. 20110-2209 USA且分配ATCC登錄號PTA-125097。
申請人表示，ATCC係寄存處，若授予專利，則可永久寄存且公眾可隨時訪問。在授予專利後，將不可撤銷地取消對如此寄存材料之公眾可獲得性之所有限制。該材料可在專利申請未決期間提供給由有資格專員依據37 CFR 1.14及35 U.S.C. 122所決定者。在謹慎需要保持存活及無污染的情況下將寄存材料在最新請求提供寄存質體試樣之後維持至少5年之時段，且在任一情形下在寄存日期之後維持至少三十(30)年之時段或維持專利之可實施壽命(以較長時段為準)。申請人確認，若寄存處因寄存條件而不能在請求時提供試樣，則其有責任更換寄存。
在一些實施例中，對本文所闡述之細菌進行修飾以改良哺乳動物胃腸道中之定殖及/或植入(例如經修飾代謝，例如改良之黏蛋白降解、增強之競爭特徵、增加之運動性、增加之腸上皮細胞黏著性、經修飾趨化)。在一些實施例中，對本文所闡述之細菌進行修飾以增強其免疫調節及/或治療效應(例如單獨或與另一治療劑組合)。在一些實施例中，對本文所闡述之細菌進行修飾以增強免疫活化(例如經由多醣、菌毛、纖毛、黏附素、外膜囊泡之修飾產生)。在一些實施例中，對本文所闡述之細菌進行修飾以改良細菌製造(例如較高耐氧性、改良之冷凍-解凍耐受性、較短生成時間)。
在某些實施例中，在強化梭菌培養基(Reinforced Clostridium medium，RCM培養基) (ATCC 2107或來自其他製造商之培養基)、乳桿菌(Lactobacilli) MRS培養基(LMRS培養基)及/或Bifido瓊脂中生長動物雙岐桿菌乳亞種。或者，使用RCM培養基ATCC 1053及/或含有去纖維綿羊血之胰蛋白酶解酪蛋白大豆瓊脂/培養液ATCC 260根據製造商說明書來生長動物雙岐桿菌乳亞種。
動物雙岐桿菌乳亞種菌株A之核苷酸序列展示於表1中。 表1： 動物雙岐桿菌乳亞種菌株A之核苷酸序列： 細菌組合物
在某些態樣中，本文提供包括動物雙岐桿菌乳亞種之細菌組合物。在一些實施例中，動物雙岐桿菌乳亞種係動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)。在一些實施例中，細菌組合物包括自本文所闡述之動物雙岐桿菌乳亞種製得或包括其之PhAB。在一些實施例中，動物雙岐桿菌乳亞種係與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A之核苷酸序列包括至少99%序列一致性(例如至少99.5%序列一致性、至少99.6%序列一致性、至少99.7%序列一致性、至少99.8%序列一致性、至少99.9%序列一致性)之菌株。在一些實施例中，細菌調配物包括本文所闡述之細菌及/或細菌組合及醫藥上可接受之載劑。
在某些實施例中，細菌組合物中之至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之細菌係動物雙岐桿菌乳亞種。 在某些實施例中，細菌組合物中之實質上所有細菌係動物雙岐桿菌乳亞種。 在某些實施例中，細菌組合物包括至少1 × 103 群落形成單位(CFU)、1 × 104 群落形成單位(CFU)、1 × 105 群落形成單位(CFU)、5 × 105 群落形成單位(CFU)、1 × 106 群落形成單位(CFU)、2 × 106 群落形成單位(CFU)、3 × 106 群落形成單位(CFU)、4 × 106 群落形成單位(CFU)、5 × 106 群落形成單位(CFU)、6 × 106 群落形成單位(CFU)、7 × 106 群落形成單位(CFU)、8 × 106 群落形成單位(CFU)、9 × 106 群落形成單位(CFU)、1 × 107 群落形成單位(CFU)、2 × 107 群落形成單位(CFU)、3 × 107 群落形成單位(CFU)、4 × 107 群落形成單位(CFU)、5 × 107 群落形成單位(CFU)、6 × 107 群落形成單位(CFU)、7 × 107 群落形成單位(CFU)、8 × 107 群落形成單位(CFU)、9 × 107 群落形成單位(CFU)、1 × 108 群落形成單位(CFU)、2 × 108 群落形成單位(CFU)、3 × 108 群落形成單位(CFU)、4 × 108 群落形成單位(CFU)、5 × 108 群落形成單位(CFU)、6 × 108 群落形成單位(CFU)、7 × 108 群落形成單位(CFU)、8 × 108 群落形成單位(CFU)、9 × 108 群落形成單位(CFU)、1 × 109 群落形成單位(CFU)、5 × 109 群落形成單位(CFU)、1 × 1010 群落形成單位(CFU) 5 × 1010 群落形成單位(CFU)、1 × 1011 群落形成單位(CFU) 5 × 1011 群落形成單位(CFU)、1 × 1012 群落形成單位(CFU) 5 × 1012 群落形成單位(CFU)、1 × 1013 群落形成單位(CFU)之動物雙岐桿菌乳亞種。
在一些實施例中，提供含有動物雙岐桿菌乳亞種之益生菌調配物，其呈囊封、腸溶包衣或粉劑形式，且劑量範圍為最高1011 cfu (例如最高1010 cfu)。在一些實施例中，該組合物在膠囊中包括5 × 1011 cfu動物雙岐桿菌乳亞種及10% (w/w)玉米澱粉。對膠囊進行腸溶包衣以用於pH5.5下之十二指腸釋放。在一些實施例中，對膠囊進行腸溶包衣以用於pH 5.5下之十二指腸釋放。在一些實施例中，該組合物包括凍乾動物雙岐桿菌乳亞種(其稱為「安全性適格推定(Qualified Presumption of Safety)」 (QPS)狀態)之粉劑。在一些實施例中，組合物在冷凍或冷藏溫度下較為穩定。
產生微生物組合物之方法可包含三個主要處理步驟。該等步驟係：生物體貯藏、生物體產生及保存。在某些實施例中，可藉由省略分離步驟來培養含有一定豐度之動物雙岐桿菌乳亞種之試樣。
對於貯藏而言，微生物組合物中所包含之菌株可：(1)直接自樣品分離或自貯藏儲備液獲取，(2)視情況培養於支持生長之營養瓊脂或培養液中以生成存活生質，且(3)視情況以多個等分試樣保存生質且長期儲存。
在使用培養步驟之實施例中，瓊脂或培養液可含有提供基本元素及使得能夠生長之特定因子之營養物。一實例係由以下成分構成之培養基：20 g/L葡萄糖、10 g/L酵母提取物、10 g/L大豆蛋白腖、2 g/L檸檬酸、1.5 g/L磷酸二氫鈉、100 mg/L檸檬酸鐵銨、80 mg/L硫酸鎂、10 mg/L氯化血紅素、2 mg/L氯化鈣、1 mg/L甲萘醌。另一實例係由以下成分構成之pH 6.8培養基：10 g/L牛肉提取物、10 g/L蛋白腖、5 g/L氯化鈉、5 g/L右旋糖、3 g/L酵母提取物、3 g/L乙酸鈉、1 g/L可溶性澱粉及0.5 g/L L-半胱胺酸HCl。各種微生物培養基及變化形在業內已眾所周知(例如R.M. Atlas,Handbook of Microbiological Media (2010) CRC Press)。培養基可在開始時添加至培養物中，可在培養期間添加，或可間歇性地/連續流經培養物。細菌組合物中之菌株可單獨、作為微生物組合物之子組或作為包括微生物組合物之整個集合體形式來進行培養。作為一實例，可以混合連續培養來培養第一菌株以及第二菌株，稀釋速率低於任一細胞之最大生長速率以防止在培養中洗掉培養物。
將經接種培養物在有益條件下培育足以構築生質之時間。對於用於人類之微生物組合物而言，此過程通常係在37℃溫度下、類似於正常人類生態位之pH值及其他參數值下進行。環境可主動控制，被動控制(例如經由緩衝液)，或容許偏離。舉例而言，對於厭氧細菌組合物而言，可採用缺氧/還原環境。此可藉由向培養液中添加還原劑(例如半胱胺酸)及/或去除氧來達成。作為一實例，可在37℃、pH 7下於上述經1 g/L半胱胺酸-HCl預還原之培養基中生長細菌組合物之培養物。
在培養物已生成足夠生質時，可保存以用於貯藏。可將生物體置於防止冷凍(添加「冷凍保護劑」)、乾燥(「凍乾保護劑」)及/或滲透衝擊(「滲透保護劑」)之化學環境中，分配至多個(視情況相同)容器中以產生均勻庫，且然後處理培養物以用於保存。容器通常不可滲透且具有確保與環境隔離之密封件。藉由在超低溫度(例如在-80℃或低於-80℃下)冷凍液體來達成冷凍保存處理。乾燥保存藉由蒸發(在噴霧乾燥或「冷卻乾燥」之情形下)或藉由昇華(例如對於冷凍乾燥、噴霧冷凍乾燥)自培養物去除水。去除水可改良在高於低溫條件之溫度下之長期微生物組合物儲存穩定性。若微生物組合物包括(例如)孢子形成物種且使得產生孢子，則可藉由其他方式(例如密度梯度離心)純化最終組合物且使用上述技術保存。可藉由個別地培養及保存菌株或藉由一起混合菌株以產生組合庫來進行微生物組合物貯藏。作為冷凍保存之一實例，可藉由離心來收穫微生物組合物培養物以丸化來自培養基之細胞，傾析上清液並更換為含有15%甘油之新鮮培養液。然後可將培養物等分至1 mL冷凍管中，密封，並置於 -80℃下以用於長期存活保留。在自冷凍儲存回收時，此程序達成可接受之存活率。
可使用類似於貯藏之培養步驟(包含上述培養基組合物及培養條件)來實施微生物產生。其可以較大操作規模來實施，尤其對於臨床研發或商業生產而言。在較大規模下，可在最終培養之前存在微生物組合物之若干子培養。在培養結束時，收穫培養物以使得能夠進一步調配成用於投與之劑型。此過程可涉及濃縮，去除不期望培養基組分，且/或引入保存微生物組合物且致使其可接受經由所選途徑進行投與之化學環境中。舉例而言，可將微生物組合物培養至濃度為1010 CFU/mL，然後藉由切向流微過濾濃縮20倍；可藉由由2%明膠、100 mM海藻糖及10 mM磷酸鈉緩衝液組成之保存培養基進行滲濾來交換所消耗培養基。可然後將懸浮液凍乾成粉劑並滴定。
在乾燥之後，可將粉劑摻和至適當功效，並與其他培養物及/或填充劑(例如微晶纖維素)混合以達成稠度及處置便利性，且調配為如本文所提供之細菌組合物。
在某些態樣中，提供用於投與個體之細菌組合物。在一些實施例中，將細菌組合物與其他活性及/或惰性材料組合以產生最終產物，該最終產物可呈單一劑量單元或多劑量形式。
在一些實施例中，組合物包括至少一種碳水化合物。「碳水化合物」係指糖或糖聚合物。術語「醣」、「多醣」、「碳水化合物」及「寡醣」可互換使用。大部分碳水化合物係具有許多羥基之醛或酮，通常在分子之每一碳原子上具有一個羥基。碳水化合物通常具有分子式Cn H2n On 。碳水化合物可為單醣、二醣、三醣、寡醣或多醣。最基本碳水化合物係單醣，例如葡萄糖、蔗糖、半乳糖、甘露糖、核糖、阿拉伯糖、木糖及果糖。二醣係兩個接合單醣。實例性二醣包含蔗糖、麥芽糖、纖維二醣及乳糖。通常，寡醣包含3至6個單醣單元(例如棉子糖、水蘇糖)，且多醣包含6個或更多個單醣單元。實例性多醣包含澱粉、糖原及纖維素。碳水化合物可含有經修飾醣單元，例如2’-去氧核糖，其中去除羥基，2’-氟核糖，其中羥基經氟代替；或N-乙醯基葡萄糖胺，其係葡萄糖之含氮形式(例如2’-氟核糖、去氧核糖及己糖)。碳水化合物可以許多不同形式存在，例如構形異構體、環狀形式、非環狀形式、立體異構體、互變異構體、端基異構體及異構體。
在一些實施例中，組合物包括至少一種脂質。如本文中所使用，「脂質」包含脂肪、油、三甘油酯、膽固醇、磷脂、任一形式之脂肪酸(包含游離脂肪酸)。脂肪、油及脂肪酸可為飽和、不飽和(順式或反式)或部分不飽和(順式或反式)。在一些實施例中，脂質包括至少一種選自以下之脂肪酸：月桂酸(12:0)、肉豆蔻酸(14:0)、棕櫚酸(16:0)、棕櫚油酸(16:1)、珍珠酸(17:0)、十七碳烯酸(17:1)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1)、亞油酸(18:2)、亞麻酸(18:3)、十八碳四烯酸(18:4)、花生酸(20:0)、二十碳烯酸(20:1)、二十碳二烯酸(20:2)、二十碳四烯酸(20:4)、二十碳五烯酸(20:5) (EPA)、二十二烷酸(22:0)、二十二碳烯酸(22:1)、二十二碳五烯酸(22:5)、二十二碳六烯酸(22:6) (DHA)及二十四烷酸(24:0)。在一些實施例中，組合物包括至少一種經修飾脂質，例如已藉由蒸煮修飾之脂質。
在一些實施例中，組合物包括至少一種補充礦物質或礦物質源。礦物質之實例包含(但不限於)：氯化物、鈉、鈣、鐵、鉻、銅、碘、鋅、鎂、錳、鉬、磷、鉀及硒。任一前述礦物質之適宜形式包含可溶性礦物質鹽、微溶性礦物質鹽、不溶性礦物質鹽、螯合礦物質、礦物質複合物、非反應性礦物質(例如羰基礦物質及經還原礦物質)及其組合。
在一些實施例中，組合物包括至少一種補充維他命。至少一種維他命可為脂肪可溶性或水可溶性維他命。適宜維他命包含(但不限於)維他命C、維他命A、維他命E、維他命B12、維他命K、核黃素、尼亞新(niacin)、維他命D、維他命B6、葉酸、吡多辛(pyridoxine)、硫胺素、泛酸及生物素。任一前述物質之適宜形式係維他命鹽、維他命衍生物、與維他命具有相同或類似活性之化合物及維他命代謝物。
在一些實施例中，組合物包括賦形劑。適宜賦形劑之非限制性實例包含緩衝劑、防腐劑、穩定劑、黏合劑、壓實劑、潤滑劑、分散增強劑、崩解劑、矯味劑、甜味劑及著色劑。
在一些實施例中，賦形劑係緩衝劑。適宜緩衝劑之非限制性實例包含檸檬酸鈉、碳酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鈣及碳酸氫鈣。
在一些實施例中，賦形劑包括防腐劑。適宜防腐劑之非限制性實例包含抗氧化劑(例如α-生育酚及抗壞血酸鹽)及抗微生物劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇及酚)。
在一些實施例中，組合物包括黏合劑作為賦形劑。適宜黏合劑之非限制性實例包含澱粉、預膠凝澱粉、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚丙烯醯胺、聚乙烯基噁唑啶酮、聚乙烯醇、C12 -C18 脂肪酸醇、聚乙二醇、多元醇、醣、寡醣及其組合。
在一些實施例中，組合物包括潤滑劑作為賦形劑。適宜潤滑劑之非限制性實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、氫化植物油、氫化棕櫚油(sterotex)、聚氧乙烯單硬脂酸酯、滑石粉、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂及輕礦物油。
在一些實施例中，組合物包括分散增強劑作為賦形劑。適宜分散劑之非限制性實例包含澱粉、海藻酸、聚乙烯基吡咯啶酮、瓜爾膠、高嶺土、膨潤土、經純化木質纖維素、羥乙酸澱粉鈉、異非晶形矽酸鹽及微晶纖維素(作為高HLB乳化劑表面活性劑)。
在一些實施例中，組合物包括崩解劑作為賦形劑。在一些實施例中，崩解劑係非發泡性崩解劑。適宜非發泡性崩解劑之非限制性實例包含澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、其預膠凝及經修飾澱粉)、甜味劑、黏土(例如膨潤土)、微晶纖維素、海藻酸鹽、羥乙酸澱粉鈉、樹膠(例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐膠、果膠及黃蓍膠)。在一些實施例中，崩解劑係發泡性崩解劑。適宜發泡性崩解劑之非限制性實例包含碳酸氫鈉與檸檬酸之組合及碳酸氫鈉與酒石酸之組合。
在一些實施例中，細菌調配物包括腸溶包衣或微膠囊。在某些實施例中，腸溶包衣或微膠囊改良了至期望胃腸道區域之靶向。舉例而言，在某些實施例中，細菌組合物包括在與特定胃腸道區域有關之pH下溶解之腸溶包衣及/或微膠囊。在一些實施例中，腸溶包衣及/或微膠囊在約5.5 - 6.2之pH下溶解以釋放於十二指腸中，在約7.2 - 7.5之pH值下溶解以釋放於回腸中，且/或在約5.6 - 6.2之pH值下溶解以釋放於結腸中。實例性腸溶包衣及微膠囊闡述於(例如)美國專利公開案第2016/0022592號中，該公開案之全部內容以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，組合物係食物產品(例如食物或飲料)，例如健康食物或飲料、幼稚型用食物或飲料、用於懷孕女性、運動員、老年人或其他指定群組之食物或飲料、功能食物、飲料、用於指定健康應用之食物或飲料、膳食補充劑、患者用食物或飲料或動物飼料。食物及飲料之具體實例包含各種飲料，例如果汁、清涼飲料、茶飲料、飲料製劑、果凍飲料及功能飲料；酒精性飲料，例如啤酒；含有碳水化合物之食物，例如粳米食物產品、麵條、麵包及麵團；膏產品，例如魚火腿、香腸、海鮮膏產品；蒸煮袋產品，例如咖喱、敷有厚澱粉醬之食品及中國湯；湯；乳製產品，例如乳液、乳製飲料、冰激淩、奶酪及酸乳；發酵產品，例如發酵豆瓣醬膏、酸乳、發酵飲料及泡菜；豆產品；各種糖果產品，包含餅乾、曲奇及諸如此類；冰糖、口香糖、軟糖；冷甜點，包含果膠、焦糖布丁及速凍點心；速熟食物，例如速溶湯料及速溶大豆湯料；可微波食物；及諸如此類。另外，實例亦包含以粉劑、粒劑、錠劑、膠囊、液體、膏及果膠之形式製得之健康食物及飲料。
在某些實施例中，將本文所揭示之細菌與益菌素聯合投與個體。益菌素係通常不能由宿主動物消化且由細菌選擇性發酵或代謝之碳水化合物。益菌素可為短鏈碳水化合物(例如寡醣)及/或簡單糖(例如單醣及二醣)及/或黏蛋白(重度醣基化蛋白)，其可改變微生物群系在宿主中之組成或代謝。短鏈碳水化合物亦稱為寡醣，且通常含有2或3及最多8、9、10、15或更多個糖部分。在將益菌素引入宿主中時，益菌素影響宿主內之細菌且並不直接影響宿主。在某些態樣中，益菌素組合物可選擇性刺激有限數量細菌中之一者在宿主中之生長及/或活性。益菌素包含寡醣，例如果寡醣(FOS) (包含菊糖)、半乳寡醣(GOS)、反式半乳寡醣、木寡醣(XOS)、幾丁寡醣(COS)、大豆寡醣(例如水蘇糖及棉子糖)、龍膽寡醣、異麥芽寡醣、甘露寡醣、麥芽寡醣及甘露聚糖寡醣。寡醣未必係單一組分，且可為含有具有不同寡聚程度之寡醣之混合物，有時包含母體二醣及單體糖。各種類型之寡醣作為天然組分發現於許多常用食物(含水果、植物、乳液及蜂蜜)中 寡醣之具體實例係乳果糖、乳蔗糖、巴拉金糖、醣基蔗糖、瓜爾膠、阿拉伯膠、塔格糖(tagalose)、直鏈澱粉、支鏈澱粉、果膠、木聚糖及環糊精。亦可純化益菌素或以化學方式或以酶促方式合成。PhAB 之產生
在某些態樣中，可使用業內已知之任一方法來製備本文所闡述之PhAB。
在一些實施例中，藉由分級分離來製備本文所闡述之PhAB。將細菌細胞及/或來自經培養細菌細胞之上清液分級分離成各種藥理學活性生質(PhAB)及/或自其衍生之產物。使用業內已知之材料及方法來分級分離細菌細胞及/或上清液(例如參見Sandrini等人，Fractionation by ultracentrifugation of gram negative cytoplasmic and membrane proteins. 2014. Bio-Protocol. 4(21)；Scholler等人，Protoplast and cytoplasmic membrane preparations from Streptococcus sanguis and Streptococcus mutans. 1983. J Gen Micro. 129: 3271-3279；Thein等人，Efficient subfractionation of gram-negative bacteria for proteomics studies. 2010. Am Chem Society. 9: 6135-6147；Hobb等人，Evaluation of procedures for outer membrane isolation from Campylobacter jejuni. 2009. 155(Pt. 3): 979-988)。
另外，可藉由基於尺寸之管柱層析、藉由親和力層析及藉由梯度超離心使用可包含(但不限於)使用蔗糖梯度或Optiprep梯度之方法來進一步純化藉由本文所提供方法所獲得之PhAB。簡言之，在使用蔗糖梯度方法時，若使用硫酸銨沈澱或超離心來濃縮經過濾上清液，將糰粒再懸浮於60%蔗糖、30 mM pH 8.0 Tris中。若使用過濾來濃縮經過濾上清液，則使用Amicon Ultra管柱將濃縮物緩衝液交換至60%蔗糖、30 mM pH 8.0 Tris中。將試樣施加至35-60%不連續蔗糖梯度中並在4℃下以200,000 × g離心3-24小時。簡言之，在使用Optiprep梯度方法時，若使用硫酸銨沈澱或超離心來濃縮經過濾上清液，則將糰粒懸浮於PBS中之35% Optiprep中。在一些實施例中，若使用過濾來濃縮經過濾上清液，則使用60% Optiprep將濃縮物稀釋至最終濃度為35% Optiprep。將試樣施加至35-60%不連續蔗糖梯度中並在4℃下以200,000 × g離心3-24小時。
在一些實施例中，為證實無菌性且分離PhAB製劑，將PhAB連續稀釋於用於常規培養所測試細菌之瓊脂培養基中，並使用常規條件培育。使有菌製劑通過0.22 um過濾器以去除完整細胞。為進一步增加純度，可使用DNase或蛋白酶K處理經分離PhAB。
在一些實施例中，為製備用於活體內注射之PhAB，如先前所闡述來處理經純化PhAB (G. Norheim等人，PLoS ONE . 10(9): e0134353 (2015))。簡言之，在蔗糖梯度離心之後，將含有PhAB之帶在含有3%蔗糖之溶液或熟習此項技術者所已知其他適於活體內注射之溶液中再懸浮至最終濃度為50 µg/mL。此溶液亦可含有濃度為0-0.5% (w/v)之佐劑(例如氫氧化鋁)。
在某些實施例中，為製備與其他測試(例如用以在TEM成像或活體外分析之前去除蔗糖)相容之試樣，使用過濾(例如Amicon Ultra管柱)將試樣緩衝液交換至PBS或30 mM pH 8.0 Tris中，透析，或超離心(200,000 × g, ≥ 3小時，4℃)並再懸浮。
在一些實施例中，可藉由將一部分PhAB平鋪於用於生成PhAB之標準細菌培養用瓊脂培養基上並使用標準條件培育來證實PhAB製劑之無菌性。
在一些實施例中，藉由層析及PhAB上之結合表面部分來分離所選PhAB並富集。在其他實施例中，藉由螢光細胞分選且藉由使用親和試劑、化學染料、重組蛋白之方法或熟習此項技術者已知之其他方法來分離及/或富集所選PhAB。投與
在某些態樣中，本文提供將本文所闡述之細菌及/或細菌組合物遞送至個體之方法。在本文所提供方法之一些實施例中，投與細菌且聯合投與癌症治療劑。在一些實施例中，將細菌與癌症治療劑共調配於醫藥組合物中。在一些實施例中，共投與細菌與癌症治療劑。在一些實施例中，在投與細菌之前(例如之前約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分鐘、之前約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小時或之前約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天)，向個體投與癌症治療劑。在一些實施例中，在投與細菌之後(例如之後約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分鐘、之後約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小時或之後約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天)，向個體投與癌症治療劑。在一些實施例中，使用相同遞送模式來遞送細菌及癌症治療劑。在一些實施例中，使用不同遞送模式來投與細菌及癌症治療劑。舉例而言，在一些實施例中，經口投與細菌，而經由注射(例如靜脈內、肌內及/或腫瘤內注射)投與癌症治療劑。
在某些實施例中，本文所闡述之醫藥組合物、劑型及套組可與任一其他習用抗癌治療(例如輻射療法及腫瘤手術切除術)聯合投與。該等治療可在需要及/或指示時施加且可發生於投與本文所闡述之醫藥組合物、劑型及套組之前、同時或之後。
劑量方案可為各種方法及量中之任一者，且可藉由熟習此項技術者根據已知臨床因素來確定。如醫學技術中已知，任一患者之劑量可取決於許多因素，包含個體物種、大小、體表面積、年齡、性別、免疫活性及總體健康狀況、擬投與特定微生物、持續時間及投與途徑、疾病種類及階段(例如腫瘤大小)及其他化合物(例如同時投與之藥物)。除上述因素外，該等值可受微生物感染性及微生物性質影響，如可由熟習此項技術者所測定。在本發明方法中，微生物之適當最小劑量值可為微生物足以在腫瘤或轉移中存活、生長及複製之值。本文所闡述之治療方法可適於治療原發性腫瘤、繼發性腫瘤或轉移以及復發腫瘤或癌症。可根據劑型、投與途徑、靶疾病之程度或階段及諸如此類來適當地設定或調節本文所闡述醫藥組合物之劑量。舉例而言，藥劑之一般有效劑量範圍可為0.01 mg/kg體重/天至1000 mg/kg體重/天、0.1 mg/kg體重/天至1000 mg/kg體重/天、0.5 mg/kg體重/天至500 mg/kg體重/天、1 mg/kg體重/天至100 mg/kg體重/天或5 mg/kg體重/天至50 mg/kg體重/天。有效劑量可為0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500或1000 mg/kg體重/天或更高，但劑量並不限於此。
在一些實施例中，投與個體之劑量足以預防癌症，延遲其發作，或減緩或停止其進展或預防癌症復發。熟習此項技術者將認識到，劑量將取決於各種因素，包含所採用特定化合物之強度以及個體之年齡、物種、條件及體重。亦根據以下因素來確定劑量大小：投與之途徑、時刻及頻率以及可伴隨投與特定化合物之任何不良副效應之存在、性質及程度及期望生理學效應。
可藉由熟習此項技術者已知之習用範圍探測技術來確定適宜之劑量及劑量方案。通常，以較小劑量開始治療，該劑量小於化合物之最佳劑量。然後，以小增量增加劑量直至達到該狀況下之最佳效應為止。有效劑量及治療方案可藉由常規及習用方式來確定，舉例而言，其中在實驗室動物中以低劑量開始且然後增加劑量，同時監測效應，且亦系統地改變劑量方案。通常使用動物研究來測定每公斤重量之生物活性藥劑之最大可耐受劑量(「MTD」)。熟習此項技術者通常在其他物種(包含人類)中外推劑量以達成效能，同時避免毒性。
根據上文，在治療應用中，與影響所選劑量之其他因素相比，用於本發明之活性劑之劑量尤其端視以下因素有所變化：活性劑、年齡、體重及接受者患者之臨床狀況條及投與療法之臨床醫師或從業人員之經歷及判斷。通常，劑量應足以使得使腫瘤生長減緩及較佳地消退且最佳地使得癌症完全消退。
分開投與可包含兩個或更多個投與(例如劑量)中之任一者，包含2、3、4、5或6個投與。根據監測治療方法技術中已知之方法及本文所提供之其他監測方法，熟習此項技術者可易於確定擬實施之投與數或實施一或多個額外投與之需求性。在一些實施例中，該等劑量可相隔至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天或1、2、3、或4週。因此，本文所提供之方法包含向個體提供一或多個細菌投與之方法，其中可藉由監測個體且基於監測結果測定是否提供一或多個額外投與來測定投與數量。可基於各種監測結果來決定是否提供一或多個額外投與，包含(但不限於)腫瘤生長之指示或腫瘤生長抑制、新轉移之出現或轉移抑制、個體之抗細菌抗體效價、個體之抗腫瘤抗體效價、個體之整體健康狀況及/或個體體重。
投與間時間段可為各個時間段中之任一者。投與間時間段可隨各種因素中之任一者而變化，包含監測步驟(如關於投與數量所闡述)、個體建立免疫反應之時間段及/或個體自正常組織清除細菌之時間段。在一實例中，時間段可隨個體建立免疫反應之時間段而變化；舉例而言，時間段可大於個體建立免疫反應之時間段，例如大於約一週、大於約10天、大於約兩週或大於約一個月；在另一實例中，時間段可小於個體建立免疫反應之時間段，例如小於約一週、小於約10天、小於約兩週或小於約一個月。在另一實例中，時間段可隨個體自正常組織清除細菌之時間段而變化；舉例而言，時間段可大於個體自正常組織清除細菌之時間段，例如大於約一天、大於約兩天、大於約三天、大於約五天或大於約一週。
在一些實施例中，遞送癌症治療劑與本文所闡述細菌之組合可減少不良效應及/或改良癌症治療劑之效能。
本文所闡述癌症治療劑之有效劑量係治療劑有效達成特定患者、組合物及投與模式之期望治療反應之量，且對患者具有最小毒性。可使用本文所闡述之方法來鑑別有效劑量值且將取決於多種藥物動力學因素，包含所投與特定組合物之活性、投與途徑、投與時間、所採用特定化合物之排泄速率、治療持續時間、與所採用特定組合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、總體健康狀況及先前醫學史以及醫學技術中熟知之類似因素。一般而言，癌症療法之有效劑量係治療劑有效產生治療效應之最低劑量量。此一有效劑量通常將端視上述因素而定。
癌症療法之毒性係個體在治療期間及治療後所經歷之不良效應之量。與癌症療法毒性有關之不良事件包含(但不限於)腹痛、酸消化不良、反酸、過敏性反應、脫髮、過敏反應、貧血、焦慮、食欲缺乏、關節疼痛、乏力、共濟失調、氮質血症、喪失平衡、骨痛、出血、血塊、低血壓、血壓升高、呼吸困難、支氣管炎、挫傷、低白血球計數、低紅血球計數、低血小板計數、心臟毒性、膀胱炎、出血性膀胱炎、心律不齊、心臟瓣膜疾病、心肌病、冠狀動脈疾病、白內障、中樞神經毒性、認知缺損、意識錯亂、結膜炎、便秘、咳嗽、痙攣、膀胱炎、深層靜脈血栓形成、脫水、抑鬱、腹瀉、頭暈、口腔乾燥、皮膚乾燥、消化不良、呼吸困難、水腫、電解質失衡、食管炎、疲勞、生育能力喪失、感冒、胃氣脹、潮紅、胃回流、胃食管回流病、生殖器疼痛、顆粒球減少症、男性女乳症、青光眼、脫髮、手-足症候群、頭痛、聽力損失、心臟衰竭、心悸、胃灼熱、血腫、出血性膀胱炎、肝毒性、高澱粉酶血症、高鈣血症、高氯血症、高血糖症、高鉀血症、高血脂症、高鎂血症、高鈉血症、高磷血症、色素沉著過多、高甘油三酯血症、高尿酸血症、低白蛋白血症、低鈣血症、低氯血症、低血糖症、低鉀血症、低鎂血症、低鈉血症、低磷血症、陽痿、感染、注射位點反應、失眠、缺鐵症、搔癢、關節疼痛、腎功能衰竭、白血球減少症、肝功能障礙、記憶損失、絕經、口腔潰瘍、黏膜炎、肌肉疼痛、肌痛、骨髓阻抑、心肌炎、中性粒細胞減少性發熱、噁心、中毒性腎損害、嗜中性球減少症、鼻出血、麻木、耳毒性、疼痛、肢端紅腫症、全血球減少症、心包炎、周邊神經病變、咽炎、畏光、光敏感性、肺炎(pneumonia、pneumonitis)、蛋白尿、肺栓塞、肺纖維化、肺毒性、皮疹、心搏動過快、直腸出血、煩亂不安、鼻炎、發作、呼吸短促、竇炎、血小板減少症、耳鳴、泌尿道感染、陰道出血、陰道乾燥、眩暈、水分滯留、虛弱、體重減輕、體重增長及口腔乾燥症。一般而言，若經由療法所達成之個體益處勝過個體因療法所經歷之不良事件，則毒性係可接受的。
在一些實施例中，投與細菌組合物可治療癌症。在一些實施例中，細菌組合物在個體中誘導抗腫瘤免疫反應。治療劑
在某些態樣中，本文所提供之方法包含單獨或與另一癌症治療組合向個體投與本文所闡述之細菌及/或細菌組合物(例如含有動物雙岐桿菌乳亞種之細菌組合物)。另一癌症治療可包含(例如)手術切除術、放射療法或癌症治療劑。在一些實施例中，細菌組合物及另一癌症療法可以任一順序投與個體。在一些實施例中，聯合投與細菌組合物及另一癌症療法。
在一些實施例中，在投與癌症治療劑之前(例如之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時或之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天)向個體投與細菌。在一些實施例中，在投與癌症治療劑之後(例如至少之後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時或之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天)向個體投與細菌。在一些實施例中，同時或接近同時(舉例而言，投與彼此發生於一小時內)向個體投與細菌及癌症治療劑。在一些實施例中，在向個體投與細菌之前(例如之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時或之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天)向個體投與抗生素。在一些實施例中，在向個體投與細菌之後(例如之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小時或之後至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天)向個體投與抗生素。在一些實施例中，同時或接近同時(舉例而言，投與彼此發生於一小時內)向個體投與細菌及抗生素。
在某些實施例中，個體可經受手術。手術類型包含(但不限於)預防性手術、診斷性或分期性手術、治癒性手術及姑息性手術。治癒性手術係可與其他療法(例如本發明治療、化學療法、放射療法、激素療法、基因療法、免疫療法及/或替代療法)聯合使用之癌症治療。
治癒性手術包含切除術，其中以物理方式去除、切除及/或破壞全部或一部分癌性組織。腫瘤切除術係指物理去除至少一部分腫瘤。除腫瘤切除術外，手術治療亦包含雷射手術、冷凍手術、電手術及顯微控制手術(莫氏手術(Mohs' surgery))。在切除所有癌性細胞、組織或腫瘤之一部分後，可在身體中形成空腔。
在某些實施例中，個體可經受輻射療法。輻射療法包含投與或施加放射治療劑及放射治療因子(包含(但不限於)射線、UV輻照、微波、電子發射以及放射性同位素)。可輻照局部化腫瘤位點，包含藉由上述輻射形式中之一或多者。所有該等因子皆可影響寬範圍之DNA損害、DNA前體、DNA之複製及修復及染色體之組裝及維持。
X射線之劑量範圍為自用於延長時間段(3至4週)之50倫琴至200倫琴之日劑量至2000倫琴至6000倫琴的單一劑量。放射性同位素之劑量範圍廣泛變化，且取決於同位素半衰期、輻射發射之強度及類型以及贅瘤性細胞攝取。
在某些態樣中，本文所提供之方法進一步包括向個體投與另一癌症治療劑。
在一些實施例中，癌症治療劑係化學治療劑。該等化學治療劑之實例包含(但不限於)烷基化劑，例如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide)；磺酸烷基酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米得哌(meturedopa)及烏得哌(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基密胺，包含六甲密胺(altretamine)、三伸乙基密胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫化磷醯胺及三羥甲基密胺(trimethylolomelamine)；番荔枝內酯(acetogenin) (尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin) (包含合成類似物托泊替康(topotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利抑制素(callystatin)；CC-1065 (包含其合成類似物阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin))；念珠藻素(cryptophycin) (尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin) (包含合成類似物KW-2189及CBI-TMI)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、甲基二(氯乙基)胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥膽甾醇酯(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfmaide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ1I及卡奇黴素Ω1I；達內黴素(dynemicin)，包含達內黴素A；雙膦酸鹽類，例如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新製癌菌素發色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安曲黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉黴素(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin) (包含嗎啉基-多柔比星、氰嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin) (例如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，例如胺甲蝶呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，例如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-阿紮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯酮(testolactone)；抗腎上腺素，例如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，例如亞葉酸；乙醯葡醛酸內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；百思布希(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；依利乙銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；類美坦辛(maytansinoid)，例如美坦辛(maytansine)及柄型菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidanmol)；尼群克林(nitraerine)；噴托他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK (多醣複合物)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene) (尤其T-2毒素、疣皰菌素A (verrucarin A)、桿孢菌素(roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；噶薩托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替哌；紫杉烷(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(doxetaxel)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑配位錯合物，例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春花鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基蝶呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan) (例如CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素，例如視黃酸；卡培他濱(capecitabine)；及上述藥劑中任一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物。
在一些實施例中，癌症治療劑係癌症免疫療法藥劑。免疫療法係指使用個體之免疫系統來治療癌症之治療，例如檢查點抑制劑、癌症疫苗、細胞介素、細胞療法、CAR-T細胞及樹突狀細胞療法。檢查點抑制劑免疫療法之非限制性實例包含尼沃魯單抗(Nivolumab) (BMS，抗PD-1)、派姆單抗(Pembrolizumab) (Merck，抗PD-1)、伊匹單抗(Ipilimumab) (BMS，抗CTLA-4)、MEDI4736 (AstraZeneca，抗PD-L1)及MPDL3280A (Roche，抗PD-L1)。其他免疫療法可為腫瘤疫苗，例如Gardail、Cervarix、BCG、西普賽爾-T (sipulencel-T)、Gp100:209-217、AGS-003、DCVax-L、阿爾土賽爾-L (Algenpantucel-L)、特爾土賽爾-L (Tergenpantucel-L)、TG4010、ProstAtak、Prostvac-V/R-TRICOM、林多穆爾(Rindopepimul)、E75乙酸肽、IMA901、POL-103A、貝拉土賽爾-L (Belagenpumatucel-L)、GSK1572932A、MDX-1279、GV1001及替西泰德(Tecemotide)。免疫療法可經由注射(例如經靜脈內、經腫瘤內、經皮下或注射至淋巴結中)來投與，但亦可經口、經局部或經由氣溶膠來投與。免疫療法可包括佐劑(例如細胞介素)。。
在一些實施例中，免疫療法藥劑係免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制在廣義上係指抑制癌細胞可產生之檢查點以預防或下調免疫反應。免疫檢查點蛋白之實例包含(但不限於) CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG3、TIM-3或VISTA。免疫檢查點抑制劑可為結合至並抑制免疫檢查點蛋白之抗體或其抗原結合片段。免疫檢查點抑制劑之實例包含(但不限於)尼沃魯單抗、派姆單抗、匹利珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012及STI-A1010。在一些實施例中，癌症免疫療法包含向個體投與其他免疫檢查點抑制劑(例如投與2、3、4或5種免疫檢查點抑制劑)。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑可為抑制免疫檢查點蛋白之表現之抑制性核酸分子(例如siRNA分子、shRNA分子或反義RNA分子)。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係siRNA分子。該等siRNA分子應包含與靶區域具有足夠同源性且具有足夠核苷酸長度之區域，從而siRNA分子下調靶RNA (例如免疫檢查點蛋白之RNA)。術語「核糖核苷酸」或「核苷酸」在經修飾RNA或核苷酸代用品之情形下亦可係指經修飾核苷酸或一或多個位置之代用代替部分。siRNA分子與靶之間未必具有完美互補性，但對應性必須足以使得siRNA分子能夠(例如)藉由靶RNA之RNAi裂解來引導序列特異性沉默。在一些實施例中，有義鏈僅需與反義鏈足夠互補以維持分子之整體雙鏈特徵。
另外，siRNA分子可經修飾或包含核苷代用品。siRNA分子之單鏈區域可經修飾或包含核苷代用品，舉例而言，髮夾結構之一或多個未配對(例如連接兩個互補區之區域)可具有修飾或核苷代用品。用以穩定siRNA分子之一或多個3′-或5′-末端(例如針對外核酸酶)或用以促進反義siRNA藥劑進入RISC中之修飾亦係有用的。修飾可包含C3 (或C6、C7、C12)胺基連接體、硫醇連接體、羧基連接體、非核苷酸間隔體(C3、C6、C9、C12、無鹼基間隔體、三乙二醇、六乙二醇)、特殊生物素或螢光黃試劑，該等試劑呈亞磷醯胺形式且具有另一經DMT保護之羥基從而容許在RNA合成期間可多次偶合。
siRNA分子之每一鏈之長度可等於或小於35、30、25、24、23、22、21或20個核苷酸。在一些實施例中，鏈長為至少19個核苷酸。舉例而言，每一鏈之長度可介於21個核苷酸與25核苷酸之間。在一些實施例中，siRNA藥劑具有17、18、19、29、21、22、23、24或25個核苷酸對之雙鏈體區域及一或多個2-3核苷酸懸突(例如一或兩個3′懸突)。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係shRNA分子。「小髮夾RNA」或「短髮夾RNA」或「shRNA」包含構成可用於經由RNA干擾使基因表現沉默之緊密髮夾環之短RNA序列。本文所提供之shRNA可以化學方式合成或自轉錄盒在DNA質體中轉錄。shRNA髮夾結構藉由細胞機制裂解成siRNA，後者然後結合至RNA誘導之沉默複合物(RISC)。
在一些實施例中，shRNA之長度約為15-60、15-50或15-40 (雙鏈體)個核苷酸、長度約為15-30、15-25或19-25 (雙鏈體)個核苷酸或長度約為20-24、21-22或21-23 (雙鏈體)個核苷酸(舉例而言，雙鏈shRNA之每一互補序列之長度為15-60、15-50、15-40、15-30、15-25或19-25個核苷酸或長度約為20-24、21-22或21-23個核苷酸，且雙鏈shRNA之長度約為15-60、15-50、15-40、15-30、15-25或19-25個鹼基對或長度約為18-22、19-20或19-21個鹼基對)。shRNA雙鏈體可在反義鏈上包括約1至約4個核苷酸或約2至約3個核苷酸之3’懸突且/或在有義鏈上包括5’-磷酸鹽末端。在一些實施例中，shRNA包括長度為約15至約60個核苷酸(例如長度為約15-60、15-55、15-50、15-45、15-40、15-35、15-30或15-25個核苷酸)或長度為約19至約40個核苷酸(例如長度為約19-40、19-35、19-30或19-25個核苷酸)或長度為約19至約23個核苷酸(例如長度為19、20、21、22或23個核苷酸)之有義鏈及/或反義鏈序列。
shRNA之非限制性實例包含自單一鏈分子組裝之雙鏈多核苷酸分子，其中有義區及反義區藉由基於核酸或基於非核酸之連接體連接；及具有髮夾二級結構之雙鏈多核苷酸分子，該髮夾二級結構具有自我互補有義區及反義區。在一些實施例中，shRNA之有義鏈及反義鏈藉由包括約1至約25個核苷酸、約2至約20個核苷酸、約4至約15個核苷酸、約5至約12個核苷酸或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多個核苷酸之環結構連接。
涉及shRNA以及該等shRNA之設計及合成方法之其他實施例闡述於美國專利申請案公開案第2011/0071208號中，該公開案之揭示內容之全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係抑制免疫檢查點蛋白之表現之反義寡核苷酸化合物。在某些實施例中，靶序列與反義靶向序列之間之互補性程度足以形成穩定雙鏈體。反義寡核苷酸與靶RNA序列之互補性區域可短至8-11個鹼基，但可為12-15個鹼基或更長，例如10-40個鹼基、12-30個鹼基、12-25個鹼基、15-25個鹼基、12-20個鹼基或15-20個鹼基(包含該等範圍之間之所有整數)。具有約14-15個鹼基之反義寡核苷酸通常長至足以具有獨特互補序列。
在某些實施例中，反義寡核苷酸可與靶序列100%互補，或其可包含錯配以(例如)改良含有疾病相關突變之等位基因之選擇性靶向，只要寡核苷酸與靶序列之間形成之異源雙鏈體足夠穩定以耐受細胞核酸酶之作用及活體內可能出現的其他降解模式即可。因此，某些寡核苷酸可在寡核苷酸與靶序列之間具有約或至少約70%之序列互補性，例如70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列互補性。本文論述對核酸酶裂解較不易感之寡核苷酸主鏈。若存在錯配，則通常其對雜合雙鏈體末端區域之失穩作用弱於中間區域。根據熟知雙鏈體穩定性原則，所容許之錯配數量取決於寡核苷酸長度、G:C鹼基對在雙鏈體中之百分比及錯配在雙鏈體中之位置。
可(例如)藉由化學合成、活體外轉錄或藉由Rnase III或Dicer消解長dsRNA來製備抑制性核酸分子。該等分子可引入藉由轉染、電穿孔或業內已知之其他方法細胞中。參見Hannon, GJ, 2002, RNA Interference, Nature 418: 244-251；Bernstein等人，2002, The rest is silence. RNA 7: 1509-1521；Hutvagner G等人，RNAi: Nature abhors a double-strand. Curr. Opin. Genetics & Development 12: 225-232；Brummelkamp, 2002, A system for stable expression of short interfering RNAs in mammalian cells. Science 296: 550-553；Lee NS, Dohjima T, Bauer G, Li H, Li M-J, Ehsani A, Salvaterra P及Rossi J. (2002). Expression of small interfering RNAs targeted against HIV-1 rev transcripts in human cells. Nature Biotechnol. 20:500-505；Miyagishi M及Taira K. (2002). U6-promoter-driven siRNAs with four uridine 3' overhangs efficiently suppress targeted gene expression in mammalian cells. Nature Biotechnol. 20:497-500；Paddison PJ, Caudy AA, Bernstein E, Hannon GJ及Conklin DS. (2002). Short hairpin RNAs (shRNAs) induce sequence-specific silencing in mammalian cells. Genes & Dev. 16:948-958；Paul CP, Good PD, Winer I及Engelke DR. (2002). Effective expression of small interfering RNA in human cells. Nature Biotechnol. 20:505-508；Sui G, Soohoo C, Affar E-B, Gay F, Shi Y, Forrester WC及Shi Y. (2002). A DNA vector-based RNAi technology to suppress gene expression in mammalian cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(6):5515-5520；Yu J-Y, DeRuiter SL及Turner DL. (2002). RNA interference by expression of short-interfering RNAs and hairpin RNAs in mammalian cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(9):6047-6052。
在本發明方法中，可將抑制性核酸分子(例如)作為裸核酸、與遞送試劑組合及/或作為包括表現干擾核酸分子之序列之核酸來投與個體。在一些實施例中，在載體(例如質體、病毒及細菌載體)內來遞送包括表現干擾核酸分子之序列之核酸。業內已知之任一核酸遞送方法可用於本文所闡述之方法中。適宜遞送試劑包含但不限於(例如)Mirus Transit TKO親脂性試劑、脂轉染試劑、脂質轉染胺、西爾替恩(cellfectin)、多聚陽離子(例如聚離胺酸)、端膠原、奈米複合物及脂質體。使用端膠原作為核酸分子之遞送媒劑闡述於以下文獻中：Minakuchi等人，Nucleic Acids Res., 32(13):e109 (2004)；Hanai等人，Ann NY Acad Sci., 1082:9-17 (2006)；及Kawata等人，Mol Cancer Ther., 7(9):2904-12 (2008)；該等文獻中之每一者之全部內容併入本文中。實例性干擾核酸遞送系統提供於美國專利第8,283,461號、第8,313,772號、第8,501,930號、第8,426,554號、第8,268,798號及第8,324,366號中，該等專利中之每一者之全部內容以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，免疫療法藥劑係(例如)結合至癌症相關抗原之抗體或其抗原結合片段。癌症相關抗原之實例包含(但不限於)親脂素(adipophilin)、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎兒蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX (L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、細胞週期蛋白D1、細胞週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH (hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森(Hepsin)、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素(Kallikrein) 4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1 (亦稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A (mammaglobin-A)、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子(Midkine)、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白(Myosin)、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白(secernin) 1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活素(survivin)、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶(Telomerase)、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1、XAGE-1b/GAGED2a。在一些實施例中，抗原係新抗原。
在一些實施例中，免疫療法藥劑係癌症疫苗及/或癌症疫苗之組分(例如抗原性肽及/或蛋白質)。癌症疫苗可為蛋白質疫苗、核酸疫苗或其組合。舉例而言，在一些實施例中，癌症疫苗包括含有癌症相關抗原之表位之多肽。在一些實施例中，癌症疫苗包括編碼癌症相關抗原之表位之核酸(例如DNA或RNA，例如mRNA)。在一些實施例中，核酸係載體(例如細菌載體、病毒載體)。細菌載體之實例包含(但不限於)牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis) (BCG)、鼠傷寒沙門桿菌(Salmonella Typhimurium ssp.)、傷寒沙門桿菌(Salmonella Typhi ssp.)、梭菌屬(Clostridium sp.)孢子、尼氏大腸桿菌(Escherichia coli Nissle) 1917、大腸桿菌(Escherichia coli) K-12/LLO、單核球增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)及弗氏志賀桿菌(Shigella flexneri)。病毒載體之實例包含(但不限於)牛痘、腺病毒、RNA病毒及複製缺陷型鳥類痘、複製缺陷型禽痘、複製缺陷型金絲雀痘、複製缺陷型MVA及複製缺陷型腺病毒。
在一些實施例中，癌症免疫療法包括投與經癌症特異性抗原引發之抗原呈遞細胞(APC)。在一些實施例中，APC係樹突狀細胞、巨噬球或B細胞。
癌症相關抗原之實例包含(但不限於)親脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎兒蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX (L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、細胞週期蛋白D1、細胞週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH (hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1 (亦稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活素、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1、XAGE-1b/GAGED2a。在一些實施例中，抗原係新抗原。
在一些實施例中，癌症免疫療法包括投與癌症特異性嵌合抗原受體(CAR)。在一些實施例中，將CAR投與T細胞之表面上。在一些實施例中，CAR特異性結合至癌症相關抗原。
在一些實施例中，癌症免疫療法包括向個體投與癌症特異性T細胞。在一些實施例中，T細胞係CD4+ T細胞。在一些實施例中，CD4+ T細胞係TH 1 T細胞、TH 2 T細胞或TH 17 T細胞。在一些實施例中，T細胞表現癌症相關抗原之特異性T細胞受體。
在一些實施例中，將癌症疫苗與佐劑一起投與。佐劑之實例包含(但不限於)免疫調節蛋白、佐劑65、α-GalCer、磷酸鋁、氫氧化鋁、磷酸鈣、β-葡聚糖肽、CpG DNA、GPI-0100、脂質A、脂多醣、利普凡特(Lipovant)、孟他奈德(Montanide)、N-乙醯基-胞壁醯-L基-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸、Pam3CSK4、quil A及二黴菌酸海藻糖。
在一些實施例中，免疫療法藥劑係用於個體之免疫調節蛋白。在一些實施例中，免疫調節蛋白係細胞介素。免疫調節蛋白之實例包含(但不限於) B淋巴球化學引誘物(「BLC」)、C-C模體趨化介素11 (「伊紅趨素(Eotaxin)-1」)、嗜酸性球趨化蛋白2 (「伊紅趨素-2」)、顆粒球群落刺激因子(「G-CSF」)、顆粒球巨噬球群落刺激因子(「GM-CSF」)、1-309、細胞間黏附分子1 (「ICAM-1」)、干擾素γ (「IFN-γ」)、介白素-1α (「IL-1α」)、介白素-1β (「IL-1β」)、介白素1受體拮抗劑(「IL-1 ra」)、介白素-2 (「IL-2」)、介白素-4 (「IL-4」)、介白素-5 (「IL-5」)、介白素-6 (「IL-6」)、介白素-6可溶性受體(「IL-6 sR」)、介白素-7 (「IL-7」)、介白素-8 (「IL-8」)、介白素- 10 (「IL-10」)、介白素- 11 (「IL-11」)、介白素- 12之亞單元β (「IL-12 p40」或「IL-12 p70」)、介白素-13 (「IL-13」)、介白素-15 (「IL-15」)、介白素-16 (「IL-16」)、介白素-17 (「IL-17」)、趨化介素(C-C模體)配體2 (「MCP-1」)、巨噬球群落刺激因子(「M-CSF」)、由γ干擾素誘導之單核因子(「MIG」)、趨化介素(C-C模體)配體2 (「MIP-1α」)、趨化介素(C-C模體)配體4 (「MIP-1β」)、巨噬球發炎性蛋白- 1 -δ(「MIP-1 δ」)、血小板源生長因子亞單元B (「PDGF-BB」)、趨化介素(C-C模體)配體5、調控活化正常T細胞表現及分泌蛋白(「RANTES」)、TIMP金屬肽酶抑制劑1 (「TIMP-1」)、TIMP金屬肽酶抑制劑2 (「TIMP-2」)、腫瘤壞死因子、淋巴毒素-α (「TNFα」)、腫瘤壞死因子、淋巴毒素-β (「TNFβ」)、1型可溶性TNF受體(「sTNFRI」)、sTNFRIIAR、腦源神經營養因子(「BDNF」)、鹼性纖維母細胞生長因子(「bFGF」)、骨成形性蛋白4 (「BMP-4」)、骨成形性蛋白5 (「BMP-5」)、骨成形性蛋白7 (「BMP-7」)、神經生長因子(「b-NGF」)、表皮生長因子(「EGF」)、表皮生長因子受體(「EGFR」)、內分泌腺源血管內皮生長因子(「EG-VEGF」)、纖維母細胞生長因子4 (「FGF-4」)、角質細胞生長因子(「FGF-7」)、生長分化因子15 (「GDF-15」)、神經膠細胞源神經營養因子(「GDNF」)、生長激素、結合肝素之EGF樣生長因子(「HB-EGF」)、肝細胞生長因子(「HGF」)、胰島素樣生長因子結合蛋白1 (「IGFBP-1」)、胰島素樣生長因子結合蛋白2 (「IGFBP-2」)、胰島素樣生長因子結合蛋白3 (「 IGFBP-3」)、胰島素樣生長因子結合蛋白4 (「IGFBP-4」)、胰島素樣生長因子結合蛋白6 (「IGFBP-6」)、胰島素樣生長因子1 (「IGF-1」)、胰島素、巨噬球群落刺激因子(「M-CSF R」)、神經生長因子受體(「NGF R」)、神經促素-3 (「NT-3」)、神經促素-4 (「NT-4」)、破骨細胞發生抑制因子(「護骨素(Osteoprotegerin)」)、血小板源生長因子受體(「PDGF-AA」)、磷脂醯肌醇-聚醣生物合成蛋白(「PIGF」)、Skp、Cullin、含有F-盒之複合物(「SCF」)、幹細胞因子受體(「SCF R」)、轉形生長因子α (「TGFα」)、轉形生長因子β-1 (「TGFβ 1」)、轉形生長因子β-3 (「TGFβ 3」)、血管內皮生長因子(「VEGF」)、血管內皮生長因子受體2 (「VEGFR2」)、血管內皮生長因子受體3 (「VEGFR3」)、VEGF-D 6Ckine、酪胺酸蛋白激酶受體UFO (「Axl」)、β細胞素(Betacellulin) (「BTC」)、黏膜相關上皮趨化介素(「CCL28」)、趨化介素(C-C模體)配體27 (「CTACK」)、趨化介素(C-X-C模體)配體16 (「CXCL16」)、C-X-C模體趨化介素5 (「ENA-78」)、趨化介素(C-C模體)配體26 (「伊紅趨素-3」)、顆粒球趨化蛋白2 (「GCP-2」)、GRO、趨化介素(C-C模體)配體14 (「HCC-l」)、趨化介素(C-C模體)配體16 (「HCC-4」)、介白素-9 (「IL-9」)、介白素-17 F (「IL-17F」)、介白素- 18結合蛋白(「IL-18 BPa」)、介白素-28 A (「IL-28A」)、介白素29 (「IL-29」)、介白素31 (「IL-31」)、C-X-C模體趨化介素10 (「IP-10」)、趨化介素受體CXCR3 (「I-TAC」)、白血病抑制因子(「LIF」)、Light、趨化介素(C模體)配體(「淋巴細胞趨化因子(Lymphotactin)」)、單核球化學吸引蛋白2 (「MCP-2」)、單核球化學吸引蛋白3 (「MCP-3」)、單核球化學吸引蛋白4 (「MCP-4」)、巨噬球源趨化介素(「MDC」)、巨噬球遷移抑制因子(「MIF」)、趨化介素(C-C模體)配體20 (「MIP-3α」)、C-C模體趨化介素19 (「MIP-3β」)、趨化介素(C-C模體)配體23 (「MPIF-1」)、巨噬球刺激蛋白α鏈(「MSPα」)、核小體組裝蛋白1樣4 (「NAP-2」)、分泌磷蛋白1 (「骨橋蛋白(Osteopontin)」)、肺及活化調控細胞介素(「PARC」)、血小板因子4 (「PF4」)、基質細胞源因子- 1α (「SDF-1α」)、趨化介素(C-C模體)配體17 (「TARC」)、胸腺表現之趨化介素(「TECK」)、胸腺基質淋巴生成素(「TSLP 4- IBB」)、CD 166抗原(「ALCAM」)、分化簇80 (「B7-1」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員17 (「BCMA」)、分化簇14 (「CD14」)、分化簇30 (「CD30」)、分化簇40 (「CD40配體」)、癌胚抗原相關細胞黏附分子1 (膽管醣蛋白) (「CEACAM-1」)、死亡受體6 (「DR6」)、去氧胸苷激酶(「Dtk」)、1型膜醣蛋白(「內皮醣蛋白(Endoglin)」)、受體酪胺酸蛋白激酶erbB-3 (「ErbB3」)、內皮-白血球黏附分子1 (「E-選擇素(Selectin)」)、細胞凋亡抗原1 (「Fas」)、Fms樣酪胺酸激酶3 (「Flt-3L」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員1 (「GITR」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員14 (「HVEM」)、細胞間黏附分子3 (「ICAM-3」)、IL-1 R4、IL-1 RI、IL-10 Rβ、IL-17R、IL-2Rγ、IL-21R、溶酶體膜蛋白2 (「LIMPII」)、嗜中性球明膠酶相關脂質運載蛋白(「脂質運載蛋白-2」)、CD62L (「L-選擇素」)、淋巴內皮(「LYVE-1」)、I類MHC多肽相關序列A (「MICA」)、I類MHC多肽相關序列B (「MICB」)、NRGl-betal、β-型血小板源生長因子受體(「PDGF Rβ」)、血小板內皮細胞黏附分子(「PECAM-1」)、RAGE、A型肝炎病毒細胞受體1 (「TIM-1」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員IOC (「TRAIL R3」)、特拉平(Trappin)蛋白轉麩醯胺酸酶結合結構域(「特拉平-2」)、尿激酶受體(「uPAR」)、血管細胞黏附蛋白1 (「VCAM-1」)、XEDAR活化素A、野鼠色相關蛋白(「AgRP」)、核糖核酸酶5 (「血管生成素(Angiogenin)」)、血管生成素(Angiopoietin) 1、血管抑素(Angiostatin)、卡色譜因(Catheprin) S、CD40、隱藏家族蛋白IB (「Cripto-1」)、DAN、Dickkopf相關蛋白1 (「DKK-1」)、E-鈣黏蛋白、上皮細胞黏附分子(「EpCAM」)、Fas配體(FasL或CD95L)、Fcg RIIB/C、FoUistatin、半乳糖凝集素-7、細胞間黏附分子2 (「ICAM-2」)、IL-13 Rl、IL-13R2、IL-17B、IL-2 Ra、IL-2 Rb、IL-23、LAP、神經元細胞黏附分子(「NrCAM」)、纖維蛋白溶酶原活化抑制劑- 1 (「PAI-1」)、血小板源生長因子受體(「PDGF-AB」)、抵抗素(Resistin)、基質細胞源因子1 (「SDF-1β」)、sgpl30、分泌型捲曲相關蛋白2 (「ShhN」)、唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素(「Siglec-5」)、ST2、轉形生長因子-β2 (「TGFβ 2」)、Tie-2、血小板生成素(「TPO」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員10D (「TRAIL R4」)、表現於骨髓樣細胞上之觸發受體1 (「TREM-1」)、血管內皮生長因子C (「VEGF-C」)、VEGFRl脂聯素、脂素(Adipsin) (「AND」)、α-胎兒蛋白(「AFP」)、血管生成素樣4 (「ANGPTL4」)、β-2-微球蛋白(「B2M」)、基底細胞黏附分子(「BCAM」)、碳水化合物抗原125 (「CA125」)、癌症抗原15-3 (「CA15-3」)、癌胚抗原(「CEA」)、cAMP受體蛋白(「CRP」)、人類表皮生長因子受體2 (「ErbB2」)、濾泡抑素、濾泡刺激素(「FSH」)、趨化介素(C-X-C模體)配體1 (「GROα」)、人類絨毛膜促性腺激素(「βHCG」)、胰島素樣生長因子1受體(「IGF-1 sR」)、IL-1 sRII、IL-3、IL-18 Rb、IL-21、瘦素(Leptin)、基質金屬蛋白酶-1 (「MMP-1」)、基質金屬蛋白酶-2 (「MMP-2」)、基質金屬蛋白酶-3 (「MMP-3」)、基質金屬蛋白酶-8 (「MMP-8」)、基質金屬蛋白酶-9 (「MMP-9」)、基質金屬蛋白酶-10 (「MMP-10」)、基質金屬蛋白酶-13 (「MMP-13」)、神經細胞黏附分子(「NCAM-1」)、巢蛋白(Entactin) (「巢蛋白(Nidogen)-1」)、神經元特異性烯醇酶(「NSE」)、抑瘤素(Oncostatin) M (「OSM」)、原降鈣素(Procalcitonin)、泌乳素(Prolactin)、前列腺特異性抗原(「PSA」)、結合唾液酸之Ig樣凝集素9 (「Siglec-9」)、ADAM 17內肽酶(「TACE」)、甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin)、金屬蛋白酶抑制劑4 (「TIMP-4」)、TSH2B4、含有去整合素(Disintegrin)及金屬蛋白酶結構域之蛋白質9 (「ADAM-9」)、血管生成素2、腫瘤壞死因子配體超家族成員13/富酸性白胺酸核磷蛋白32家族成員B (「APRIL」)、骨成形性蛋白2 (「BMP-2」)、骨成形性蛋白9 (「BMP-9」)、補體組分5a (「C5a」)、細胞自溶酶L、CD200、CD97、趨化素(Chemerin)、腫瘤壞死因子受體超家族成員6B (「DcR3」)、脂肪酸結合蛋白2 (「FABP2」)、纖維母細胞活化蛋白、α (「FAP」)、纖維母細胞生長因子19 (「FGF-19」)、半乳糖凝集素-3、肝細胞生長因子受體(「HGF R」)、IFN-γα/β R2、胰島素樣生長因子2 (「IGF-2」)、胰島素樣生長因子2受體(「IGF-2 R」)、介白素-1受體6 (「IL-1R6」)、介白素24 (「IL-24」)、介白素33 (「IL-33」)、激肽釋放素(Kallikrein) 14、天門冬醯胺醯基內肽酶(「天門冬醯胺內肽酶(Legumain)」)、氧化型低密度脂蛋白受體1 (「LOX-1」)、甘露糖結合凝集素(「MBL」)、腦啡肽酶(Neprilysin) (「NEP」)、Notch同系物1、易位相關(果蠅(Drosophila)) (「Notch-1」)、腎胚細胞瘤過度表現之蛋白(「NOV」)、骨活化素(Osteoactivin)、程式化細胞死亡蛋白1 (「PD-1」)、N-乙醯基胞壁醯基--L-丙胺酸醯胺酶(「PGRP-5」)、絲胺酸蛋白酶抑制劑(Serpin) A4、分泌型捲曲相關蛋白3 (「sFRP-3」)、血栓調節蛋白(Thrombomodulin)、類鐸受體2 (「TLR2」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員10A (「TRAIL Rl」)、運鐵蛋白(「TRF」)、WIF-lACE-2、白蛋白、AMICA、血管生成素4、B細胞活化因子(「BAFF」)、碳水化合物抗原19-9 (「CA19-9」)、CD 163、叢生蛋白(Clusterin)、CRT AM、趨化介素(C-X-C模體)配體14 (「CXCL14」)、胱抑素(Cystatin) C、核心蛋白聚醣(Decorin) (「DCN」)、Dickkopf相關蛋白3 (「Dkk-3」)、δ樣蛋白質1 (「DLL1」)、胎球蛋白(Fetuin) A、肝素結合生長因子1 (「aFGF」)、葉酸受體α (「FOLR1」)、弗林蛋白酶(Furin)、GPCR相關分選蛋白1 (「GASP-1」)、GPCR相關分選蛋白2 (「GASP-2」)、顆粒球群落刺激因子受體(「GCSF R」)、絲胺酸蛋白酶海普森(「HAI-2」)、介白素-17B受體(「IL-17B R」)、介白素27 (「IL-27」)、淋巴球活化基因3 (「LAG-3」)、缺脂脂蛋白A-V (「LDL R」)、胃蛋白酶原I、視黃醇結合蛋白4 (「RBP4」)、SOST、類肝素硫酸蛋白聚醣(「共結合蛋白聚糖-1 (Syndecan-1)」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員13B (「TACI」)、組織因子路徑抑制劑(「TFPI」)、TSP-1、腫瘤壞死因子受體超家族成員10b (「TRAIL R2」)、TRANCE、肌鈣蛋白I (Troponin I)、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑(「uPA」)、鈣黏蛋白5、2型或VE-鈣黏蛋白(血管內皮) (亦稱為 CD144，「VE-鈣黏蛋白」)、WNTl可誘導型信號傳導路徑蛋白1 (「WISP-1」)及核因子κ B之受體活化劑(「RANK」)。
在一些實施例中，癌症治療劑係包括放射性核素之放射性部分。實例性放射性核素包含(但不限於) Cr-51、Cs-131、Ce-134、Se-75、Ru-97、I-125、Eu-149、Os-189m、Sb-119、I-123、Ho-161、Sb-117、Ce-139、In-111、Rh-103m、Ga-67、Tl-201、Pd-103、Au-195、Hg-197、Sr-87m、Pt-191、P-33、Er-169、Ru-103、Yb-169、Au-199、Sn-121、Tm-167、Yb-175、In-113m、Sn-113、Lu-177、Rh-105、Sn-117m、Cu-67、Sc-47、Pt-195m、Ce-141、I-131、Tb-161、As-77、Pt-197、Sm-153、Gd-159、Tm-173、Pr-143、Au-198、Tm-170、Re-186、Ag-111、Pd-109、Ga-73、Dy-165、Pm-149、Sn-123、Sr-89、Ho-166、P-32、Re-188、Pr-142、Ir-194、In-114m/In-114及Y-90。
在一些實施例中，癌症治療劑係用於個體之血管生成抑制劑。該等血管生成抑制劑之實例包含(但不限於)貝伐珠單抗(Bevacizumab) (Avastin®)、Ziv-阿柏西普(Ziv-aflibercept) (Zaltrap®)、索拉菲尼(Sorafenib) (Nexavar®)、舒尼替尼(Sunitinib) (Sutent®)、帕唑帕尼(Pazopanib) (Votrient®)、瑞格非尼(Regorafenib) (Stivarga®)及卡博替尼(Cabozantinib) (Cometriq™)。
在一些實施例中，癌症治療劑係抗生素。舉例而言，若根據本文所提供之方法來檢測癌症相關細菌及/或癌症相關微生物群系特徵之存在，則可投與抗生素以自個體消除癌症相關細菌。「抗生素」在廣義上係指能夠抑制或預防細菌感染之化合物。抗生素可以諸多方式(包含根據其用於特定感染之用途、其作用機制、其生物可用性或其靶微生物範圍(例如革蘭氏陰性(Gram-negative)細菌對革蘭氏陽性(Gram-positive)細菌、好氧性細菌對厭氧性細菌等))進行分類且可使用該等方式來殺死宿主之特定區域(「生態區位」)中之特定細菌(Leekha等人，2011. General Principles of Antimicrobial Therapy. Mayo Clin Proc. 86(2): 156-167)。在某些實施例中，可使用抗生素來選擇性靶向特定生態區位之細菌。在一些實施例中，可使用已知治療包含癌症生態區位之特定感染之抗生素來靶向癌症相關微生物(包含該生態區位中之癌症相關細菌)。在其他實施例中，在細菌治療之後投與抗生素。在一些實施例中，在細菌治療之後投與抗生素以去除植入。
在一些態樣中，可基於殺細菌或細菌抑制性質來選擇抗生素。殺細菌抗生素包含破壞細胞壁(例如β-內醯胺)、細胞膜(例如達托黴素(daptomycin))或細菌DNA (例如氟喹諾酮(fluoroquinolone))之作用機制。細菌抑制劑抑制細菌複製且包含磺醯胺、四環素(tetracycline)及巨環內酯並藉由抑制蛋白質合成來發揮作用。另外，儘管一些藥物可在某些生物體中具有殺細菌性且在其他生物體中具有細菌抑制性，但知曉靶生物體使得熟習此項技術者可選擇具有適當性質之抗生素。在某些治療條件中，細菌抑制抗生素抑制殺細菌抗生素之活性。因此，在某些實施例中，並不組合殺細菌抗生素及細菌抑制抗生素。
抗生素包含(但不限於)胺基醣苷、安莎黴素(ansamycin)、碳頭孢烯(carbacephem)、碳青黴烯(carbapenem)、頭孢菌素(cephalosporin)、醣肽、林可醯胺(lincosamide)、脂肽、巨環內酯、單醯胺菌素(monobactam)、硝基呋喃、噁唑啶酮、青黴素(penicillin)、多肽抗生素、喹諾酮(quinolone)、氟喹諾酮、磺醯胺、四環素及抗分枝桿菌化合物及其組合。
胺基醣苷包含(但不限於)阿米卡星(Amikacin)、慶大黴素(Gentamicin)、卡那黴素(Kanamycin)、新黴素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、妥布黴素(Tobramycin)、巴龍黴素(Paromomycin)及大觀黴素(Spectinomycin)。胺基醣苷可有效抵抗(例如)革蘭氏陰性細菌(例如大腸桿菌、克雷伯氏菌(Klebsiella)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)及土倫病弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis))且抵抗某些好氧性細菌，但對於專性/兼性厭氧菌具有較小有效性。據信，胺基醣苷結合至細菌30S或50S核糖體亞單元，由此抑制細菌蛋白合成。
安莎黴素包含(但不限於)格爾德黴素(Geldanamycin)、除莠黴素(Herbimycin)、利福黴素(Rifamycin)及曲張鏈菌素(Streptovaricin)。據信，格爾德黴素及除莠黴素抑制或改變熱休克蛋白90之功能。
碳頭孢烯包含(但不限於)氯碳頭孢(Loracarbef)。據信，碳頭孢烯抑制細菌細胞壁合成。
碳青黴烯包含(但不限於)厄他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、亞胺培南(Imipenem)/西司他丁(Cilastatin)及美羅培南(Meropenem)。碳青黴烯作為寬譜抗生素對革蘭氏陽性細菌及革蘭氏陰性細菌皆具有殺細菌性。據信，碳青黴烯抑制細菌細胞壁合成。
頭孢菌素包含(但不限於)頭孢羥胺苄(Cefadroxil)、頭孢若林(Cefazolin)、頭孢噻吩(Cefalotin)、頭孢金素(Cefalothin)、頭孢胺苄(Cefalexin)、頭孢可若(Cefaclor)、頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢西丁(Cefoxitin)、頭孢丙烯(Cefprozil)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、頭孢克肟(Cefixime)、頭孢地尼(Cefdinir)、頭孢托侖(Cefditoren)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢布烯(Ceftibuten)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢吡肟(Cefepime)、頭孢他洛林酯(Ceftaroline fosamil)及頭孢比普(Ceftobiprole)。所選頭孢菌素可效抵抗(例如)革蘭氏陰性細菌及革蘭氏陽性細菌(包含假單胞菌(Pseudomonas ))，某些頭孢菌素可有效抵抗甲氧西林(methicillin)抗性金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus ) (MRSA)。據信，頭孢菌素藉由破壞細菌細胞壁之肽聚醣層之合成來抑制細菌細胞壁合成。
醣肽包含(但不限於)替考拉寧(Teicoplanin)、萬古黴素(Vancomycin)及特拉萬星(Telavancin)。醣肽可有效抵抗(例如)好氧性及厭氧性革蘭氏陽性細菌(包含MRSA及難養芽胞梭菌(Clostridium difficile ))。據信，醣肽藉由破壞細菌細胞壁之肽聚醣層之合成來抑制細菌細胞壁合成。
林可醯胺包含(但不限於)克林達黴素(Clindamycin)及林可黴素(Lincomycin)。林可醯胺可有效抵抗(例如)厭氧性細菌以及葡萄球菌(Staphylococcus)及鏈球菌(Streptococcus)。據信，林可醯胺結合至細菌50S核糖體亞單元，由此抑制細菌蛋白合成。
脂肽包含(但不限於)達托黴素。脂肽可有效抵抗(例如)革蘭氏陽性細菌。據信，脂肽結合至細菌膜並引起快速去極化。
巨環內酯包含(但不限於)阿奇黴素(Azithromycin)、克拉黴素(Clarithromycin)、地紅黴素(Dirithromycin)、紅黴素(Erythromycin)、羅紅黴素(Roxithromycin)、醋竹桃黴素(Troleandomycin)、泰利黴素(Telithromycin)及螺旋黴素(Spiramycin)。巨環內酯可有效抵抗(例如)鏈球菌及支原體(Mycoplasma)。據信，巨環內酯結合至細菌或50S核糖體亞單元，由此抑制細菌蛋白合成。
單醯胺菌素包含(但不限於)胺曲南(Aztreonam)。單醯胺菌素可有效抵抗(例如)革蘭氏陰性細菌。據信，單醯胺菌素藉由破壞細菌細胞壁之肽聚醣層之合成來抑制細菌細胞壁合成。
硝基呋喃包含(但不限於)呋喃唑酮(Furazolidone)及呋喃妥因(Nitrofurantoin)。
噁唑啶酮包含(但不限於)利奈唑胺(Linezolid)、潑斯唑來(Posizolid)、雷得唑來(Radezolid)及特地唑胺(Torezolid)。據信，噁唑啶酮係蛋白質合成抑制劑。
青黴素包含(但不限於)阿莫西林(Amoxicillin)、胺苄西林(Ampicillin)、阿洛西林(Azlocillin)、卡本西林(Carbenicillin)、氯噻青黴素(Cloxacillin)、二氯噻青黴素(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、甲氧西林、萘夫西林(Nafcillin)、扼煞西林(Oxacillin)、青黴素G、青黴素V、必倍西林(Piperacillin)、替莫西林(Temocillin)及替卡西林(Ticarcillin)。青黴素可有效抵抗(例如)革蘭氏陽性細菌、兼性厭氧菌(例如鏈球菌、疏螺旋體(Borrelia)及密螺旋體(Treponema))。據信，青黴素藉由破壞細菌細胞壁之肽聚醣層之合成來抑制細菌細胞壁合成。
青黴素組合包含(但不限於)阿莫西林/克拉維酸鹽(clavulanate)、胺苄西林/舒巴坦(sulbactam)、必倍西林/三唑巴坦(tazobactam)及替卡西林/克拉維酸鹽。
多肽抗生素包含(但不限於)桿菌肽(Bacitracin)、黏菌素(Colistin)及多黏菌素(Polymyxin) B及E。多肽抗生素可有效抵抗(例如)革蘭氏陰性細菌。據信，某些多肽抗生素抑制涉及細菌細胞壁之肽聚醣層之合成之焦磷酸異戊二烯基酯，而其他多肽抗生素藉由置換細菌相對離子來去穩定細菌外膜。
喹諾酮及氟喹諾酮包含(但不限於)環丙沙星(Ciprofloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、萘啶酮酸(Nalidixic acid)、諾氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、格帕沙星(Grepafloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)及替馬沙星(Temafloxacin)。喹諾酮/氟喹諾酮可有效抵抗(例如)鏈球菌及奈瑟菌(Neisseria )。據信，喹諾酮/氟喹諾酮抑制細菌DNA旋轉酶或拓撲異構酶IV，由此抑制DNA複製及轉錄。
磺醯胺包含(但不限於)磺胺米隆(Mafenide)、磺胺醋醯(Sulfacetamide)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀、磺胺地索辛(Sulfadimethoxine)、磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)、磺胺亞胺基(Sulfanilimide)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺異噁唑(Sulfisoxazole)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(Trimethoprim-Sulfamethoxazole) (複方磺胺甲惡唑(Co-trimoxazole))及磺醯胺基柯衣汀(Sulfonamidochrysoidine)。據信，磺醯胺藉由競爭性抑制二氫蝶酸合成酶來抑制葉酸合成，由此抑制核酸合成。
四環素類包含(但不限於)地美環素(Demeclocycline)、去氧羥四環素(Doxycycline)、米諾四環素(Minocycline)、土黴素(Oxytetracycline)及四環素。四環素可有效抵抗(例如)革蘭氏陰性細菌。據信，四環素結合至細菌30S核糖體亞單元，由此抑制細菌蛋白合成。
抗分枝桿菌化合物包含(但不限於)氯法齊明(Clofazimine)、胺苯碸(Dapsone)、捲麯黴素(Capreomycin)、環絲胺酸(Cycloserine)、乙胺丁醇(Ethambutol)、乙硫異菸醯胺(Ethionamide)、異菸酸肼(Isoniazid)、吡嗪醯胺(Pyrazinamide)、利福平(Rifampicin)、利福布汀(Rifabutin)、利福噴丁(Rifapentine)及鏈黴素(Streptomycin)。
適宜抗生素亦包含胂凡納明(arsphenamine)、氯黴素(chloramphenicol)、磷黴素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、平板黴素(platensimycin)、奎奴普汀(quinupristin)/達福普汀(dalfopristin)、替吉環素(tigecycline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶-阿莫西林(trimethoprim amoxicillin)/克拉維酸鹽、胺苄西林/舒巴坦、安福黴素-利托菌素(amphomycin ristocetin)、阿奇黴素、桿菌肽、卜福林(buforin) II、卡波黴素(carbomycin)、殺菌肽(cecropin) Pl、克拉黴素、紅黴素、呋喃唑酮、夫西地酸、夫西地鈉、短桿菌素(gramicidin)、亞胺培南、吲哚菌素(indolicidin)、交沙黴素(josamycin)、馬蓋納尼(magainan) II、甲硝唑(metronidazole)、硝基咪唑、米卡黴素(mikamycin)、變鏈素(mutacin) B-Ny266、變鏈素B-JHl 140、變鏈素J-T8、乳鏈球菌素(nisin)、乳鏈球菌素A、新生黴素(novobiocin)、竹桃黴素(oleandomycin)、奧斯立星(ostreogrycin)、必倍西林/三唑巴坦、普那黴素(pristinamycin)、雷莫拉寧(ramoplanin)、牛蛙皮膚抗菌肽(ranalexin)、羅伊氏素(reuterin)、利福昔明(rifaximin)、薔薇黴素(rosamicin)、羅沙米星(rosaramicin)、大觀黴素、螺旋黴素、葡萄黴素(staphylomycin)、鏈黴殺陽素(streptogramin)、鏈黴殺陽素A、協同菌素(synergistin)、牛磺羅定(taurolidine)、替考拉寧、泰利黴素、替卡西林/克拉維酸(clavulanic acid)、三乙醯基竹桃黴素(triacetyloleandomycin)、泰洛星(tylosin)、短桿菌酪肽(tyrocidin)、短桿菌素(tyrothricin)、萬古黴素、維馬黴素(vemamycin)及維吉黴素(virginiamycin)。
在一些實施例中，癌症療法包括向個體投與治療性細菌及/或治療性細菌組合，從而可在個體中重構健康微生物群系。在一些實施例中，治療性細菌係非癌相關細菌。在一些實施例中，治療性細菌係益生菌細菌。癌症
在一些實施例中，本文所闡述之方法及組合物係關於癌症治療。可藉由本文所闡述方法治療之癌症之實例包含(但不限於)血液學惡性腫瘤、急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、成人T細胞白血病、無白血病性白血病、白血球增多性白血病、嗜鹼性球性白血病、胚細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚細胞性白血病、嗜酸性球性白血病、格羅斯氏白血病(Gross' leukemia)、裡德爾細胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、幹細胞白血病、亞白血病性白血病、未分化細胞白血病、毛細胞白血病、血母細胞性白血病(hemoblastic leukemia)、血母細胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、組織細胞性白血病、幹細胞白血病、急性單核球性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴球性白血病、淋巴源性白血病、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞性白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓細胞性白血病、骨髓樣顆粒球性白血病、骨髓單核球性白血病、內格利白血病(Naegeli leukemia)、漿細胞白血病、漿細胞性白血病、前骨髓細胞性白血病、腺泡癌、腺泡樣癌、腺囊樣癌、腺樣囊性癌、腺癌(carcinoma adenomatosum)、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、基底細胞樣癌、基底鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌、膽管細胞癌、絨毛膜癌、膠狀癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、導管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、腦狀癌(encephaloid carcinoma)、表皮樣癌、腺樣上皮細胞癌、外植癌、潰瘍性癌、纖維癌、膠樣癌(gelatiniform carcinoma、gelatinous carcinoma)、巨細胞癌(giant cell carcinoma)、戒環細胞癌(signet-ring cell carcinoma)、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭形細胞癌、髓狀癌、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌(string carcinoma)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectaticum、carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、塊狀癌、結節性皮癌、疣狀癌、絨毛狀癌、巨細胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒層細胞癌、基底細胞癌(hair-matrix carcinoma)、血樣癌、肝細胞癌、許特耳細胞癌(Hurthle cell carcinoma)、玻質狀癌、腎上腺樣癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克羅姆佩柯赫爾氏腫瘤(Krompecher's carcinoma)、庫爾契茨基氏細胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大細胞癌、扁豆狀癌(lenticular carcinoma、carcinoma lenticulare)、脂瘤樣癌、淋巴上皮癌、髓樣癌、髓質癌、黑色素癌、軟癌、黏蛋白性腺癌、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏液癌(carcinoma mucosum、mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥狀細胞癌、骨化性癌、骨質癌(osteoid carcinoma)、乳頭狀癌、門靜脈周癌、未侵襲癌、棘細胞癌、糜爛性癌、腎臟之腎細胞癌、儲備細胞癌、肉瘤樣癌、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、陰囊癌、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing' s sarcoma)、筋膜肉瘤、纖維母細胞性肉瘤、巨細胞肉瘤、艾伯內西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、軟組織腺泡狀肉瘤、釉質母細胞肉瘤、葡萄形肉瘤、綠色肉瘤、絨毛膜癌、胚胎性肉瘤、維爾姆斯氏腫瘤肉瘤(Wilms' tumor sarcoma)、粒細胞肉瘤、何傑金氏肉瘤(Hodgkin's sarcoma)、特發性多發性色素沉著出血性肉瘤、B細胞免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞免疫母細胞肉瘤、晏森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫普弗細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨周肉瘤、網狀細胞肉瘤、橫紋肌肉瘤、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤、毛細血管擴張性肉瘤(telangiectaltic sarcoma)、何傑金氏病(Hodgkin's Disease)、非何傑金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma)、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多、原發性巨球蛋白血症、小細胞肺腫瘤、原發性腦腫瘤、胃癌、結腸癌、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、癌前皮膚病灶、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、哈-巴二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年型黑色素瘤、惡性小痣性痣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克勞德曼氏黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、結節性黑色素瘤、甲下黑色素瘤及淺表擴展性黑色素瘤。
在一些實施例中，本文所提供之方法及組合物係關於白血病之治療。術語「白血病」在廣義上意指造血器官/系統之進展性、惡性疾病且其特徵通常在於白血球及其前體在血液及骨髓中之異常增殖及發育。白血病疾病之非限制性實例包含急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、成人T細胞白血病、無白血病性白血病、白血球增多性白血病、嗜鹼性球性白血病、胚細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚細胞性白血病、嗜酸性球性白血病、格羅斯氏白血病、裡德爾細胞白血病、希林氏白血病、幹細胞白血病、亞白血病性白血病、未分化細胞白血病、毛細胞白血病、血母細胞性白血病(hemoblastic leukemia)、血母細胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、組織細胞性白血病、幹細胞白血病、急性單核球性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴球性白血病、淋巴源性白血病、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞性白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓細胞性白血病、骨髓樣顆粒球性白血病、骨髓單核球性白血病、內格利白血病、漿細胞白血病、漿細胞性白血病及前骨髓細胞性白血病。
在一些實施例中，本文所提供之方法及組合物係關於癌治療。術語「癌」係指上皮細胞之惡性生長，該等上皮細胞往往浸潤環繞組織且/或抑制生理學及非生理學細胞死亡信號並產生轉移。癌之非限制性實例性類型包含腺泡癌、腺泡樣癌、腺囊樣癌、腺樣囊性癌、腺癌(carcinoma adenomatosum)、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、基底細胞樣癌、基底鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌、膽管細胞癌、絨毛膜癌、膠狀癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、導管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、腦狀癌(encephaloid carcinoma)、表皮樣癌、腺樣上皮細胞癌、外植癌、潰瘍性癌、纖維癌、膠樣癌(gelatiniform carcinoma、gelatinous carcinoma)、巨細胞癌(giant cell carcinoma)、戒環細胞癌、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭形細胞癌、髓狀癌、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌(string carcinoma)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectaticum、carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、塊狀癌、結節性皮癌、疣狀癌、絨毛狀癌、巨細胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒層細胞癌、基底細胞癌、血樣癌、肝細胞癌、許特耳細胞癌、玻質狀癌、腎上腺樣癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克羅姆佩柯赫爾氏腫瘤、庫爾契茨基氏細胞癌、大細胞癌、扁豆狀癌(lenticular carcinoma、carcinoma lenticulare)、脂瘤樣癌、淋巴上皮癌、髓樣癌、髓質癌、黑色素癌、軟癌、黏蛋白性腺癌、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏液癌(carcinoma mucosum、mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥狀細胞癌、骨化性癌、骨質癌、乳頭狀癌、門靜脈周癌、未侵襲癌、棘細胞癌、糜爛性癌、腎臟之腎細胞癌、儲備細胞癌、肉瘤樣癌、施奈德氏癌、硬癌(scirrhous carcinoma)及陰囊癌。
在一些實施例中，本文所提供之方法及組合物係關於肉瘤之治療。術語「肉瘤」通常係指諸如胚胎結締組織等物質組成之腫瘤且通常由包埋於原纖維、異質或均質物質中之緊密堆積細胞構成。肉瘤包含(但不限於)軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、纖維母細胞性肉瘤、巨細胞肉瘤、艾伯內西氏肉瘤、脂肪肉瘤、脂肉瘤、軟組織腺泡狀肉瘤、釉質母細胞肉瘤、葡萄形肉瘤、綠色肉瘤、絨毛膜癌、胚胎性肉瘤、維爾姆斯氏腫瘤肉瘤、粒細胞肉瘤、何傑金氏肉瘤、特發性多發性色素沉著出血性肉瘤、B細胞免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞免疫母細胞肉瘤、晏森氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、庫普弗細胞肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨周肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞斯肉瘤(Rous sarcoma)、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤及毛細血管擴張性肉瘤。
可使用本文所闡述之方法及組合物治療之其他實例性贅瘤形成包含何傑金氏病、非何傑金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、橫紋肌肉瘤、原發性原發性血小板增多、原發性巨球蛋白血症、小細胞肺腫瘤、原發性腦腫瘤、胃癌、結腸癌、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、癌前皮膚病灶、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮頸癌、子宮內膜癌及腎上腺皮質癌。
在一些實施例中，所治療癌瘤係黑色素瘤。術語「黑色素瘤」意指源自皮膚及其他器官之黑色素細胞系統之腫瘤。黑色素瘤之非限制性實例係哈-巴二氏黑色素瘤、幼年型黑色素瘤、惡性小痣性痣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克勞德曼氏黑色素瘤、S91黑色素瘤、結節性黑色素瘤、甲下黑色素瘤及淺表擴展性黑色素瘤。
可使用本文所闡述之方法及組合物治療之特定類別腫瘤包含淋巴組織增殖性病症、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、甲狀腺癌、頭頸癌、中樞神經系統癌、周邊神經系統癌、皮膚癌、腎癌以及所有上述癌症之轉移。特定類型之腫瘤包含肝細胞癌、肝細胞瘤、肝母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、食管癌、甲狀腺癌、惡性神經節瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、尤文氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌內皮肉瘤、侵襲性導管癌、乳頭狀腺癌、黑色素瘤、肺鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌(充分分化、中等分化、分化不良或未分化)、支氣管肺泡癌、腎細胞癌、腎上腺樣瘤、腎上腺樣腺癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、維爾姆斯氏腫瘤、睪丸腫瘤、肺癌(包含小細胞肺癌、非小細胞肺癌及大細胞肺癌)、膀胱癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、視網膜母細胞瘤、神經母細胞瘤、結腸癌、直腸癌、造血惡性腫瘤(包含所有類型之白血病及淋巴瘤，包含：急性骨髓性白血病、急性骨髓細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、肥大細胞白血病、多發性骨髓瘤、骨髓樣淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤)。
某些實施例中之所治療癌症亦包含癌症前期病灶，例如光化性角化病(日光性角化病)、莫耳痣(發育異常痣)、光化性唇炎(農夫唇)、皮角、巴瑞特氏食管症(Barrett's esophagus)、萎縮性胃炎、先天性角化不良、缺鐵性咽下困難、扁平苔蘚、口腔黏膜下纖維化、光化性(日光性)彈性組織變性及子宮頸發育不良。
一些實施例中之所治療癌症包含非癌性或良性腫瘤，例如內胚層、外胚層或間質起源之腫瘤，包含(但不限於)膽管瘤、結腸息肉、腺瘤、乳頭瘤、囊腺瘤、肝細胞腺瘤、葡萄胎、腎小管腺瘤、鱗狀細胞乳頭瘤、胃息肉、血管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂肪瘤、纖維瘤、淋巴管瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、星形細胞瘤、痣、腦膜瘤及神經節瘤。實例 實例 1 ： 動物雙岐桿菌乳亞種產生
使用富集培養基來生長及製備用於活體外及活體內應用之動物雙岐桿菌乳亞種。舉例而言，培養基可含有糖、酵母提取物、蛋白腖、痕量元素及維他命。或者，可製備培養基且如由Saarela等人，J. Applied Microbiology . Influence of fermentation time, cryoprotectant and neutralization of cell concentrate on freeze-drying survival, storage stability, and acid and bile exposure ofBifidobacterium animalis ssp. lactis _cells produced without milk-based ingredients, 2005. 99: 1330-1339 (其以引用方式併入本文中)所展示來生長動物雙岐桿菌乳亞種。
對培養基大規模滅菌。可藉由超高溫(UHT)處理來滅菌。在極高溫下實施短時間段之UHT處理。UHT範圍可為135-180℃。舉例而言，可在135℃下將培養基滅菌10至30秒。
可在燒瓶或較小生物反應器中製備接種物且監測生長。舉例而言，接種物大小可為總生物反應器體積之大約0.5%至3%。端視應用及材料需要，生物反應器體積可為至少2L、10L、80L、100L、250L、1000L、2500L、5000L、10,000L。
在接種之前，製備生物反應器且準備好具有期望pH、溫度及氧濃度之培養基。舉例而言，pH可設定於介於4.5與8.0之間。在發酵期間，可經由使用氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨來控制pH。溫度可控制於25℃至45℃，例如在37℃下。藉由將培養液中之氧含量自約8mg/L減小至0mg/L來產生厭氧性條件。舉例而言，可使用氮或氣體混合物(N2、CO2及H2)來確立厭氧性條件。或者，不使用氣體且藉由消耗來自培養基之剩餘氧之細胞來確立厭氧性條件。端視菌株及接種物大小，生物反應器發酵時間可有所變化。舉例而言，發酵時間可自大約5小時至48小時有所變化。
可藉由連續離心實施收穫。使用各種賦形劑將產物再懸浮至期望最終濃度。可添加賦形劑以用於冷凍保護或用於凍乾期間之保護。賦形劑可包含(但不限於)蔗糖、海藻糖或乳糖，且或者該等賦形劑可與緩衝劑及抗氧化劑混合。在凍乾之前，將與賦形劑混合之細胞糰粒液滴浸沒於液氮中。
自一級乾燥開始來凍乾材料(包含活細菌)。在一級乾燥期期間，去除冰。在此處，生成真空且將適當量之熱量供應至材料以使冰昇華。在二級乾燥期期間，去除結合產物之水分子。在此處，將溫度升至高於一級乾燥期以裂解已在水分子與產物材料之間形成之任何物理-化學相互作用物。亦可進一步降低壓力以增強此階段期間之解吸。在冷凍乾燥製程完成之後，可使用惰性氣體(例如氮)填充室。可將產物在乾燥條件下密封於冷凍乾燥器內，從而防止暴露於大氣水及污染物。實例 2 ： 經口投與之動物雙岐桿菌乳亞種抑制結腸直腸癌腫瘤生長
自Taconic (Germantown, NY)獲得雌性6-8週齡Balb/c小鼠。將100,000個CT-26結腸直腸腫瘤細胞(ATCC CRL-2638)再懸浮於無菌PBS中並在50%基質膠存在下接種。將CT-26腫瘤細胞經皮下注射至每一小鼠之一個後側腹中。在腫瘤體積平均達到100mm3 時(在腫瘤細胞接種後大約10-12天)，將動物分配至下列各組中： 1)媒劑+同型對照抗體IgG2a；及3)動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC登錄號PTA-125097) + IgG2a。自第1天開始每天藉由口服胃管灌食(p.o.)來投與動物雙岐桿菌乳亞種細菌(1×109 )直至結束研究為止。與媒劑+ IgG2a組相比，動物雙岐桿菌乳亞種+ IgG2a組展示顯著腫瘤生長抑制(參見圖 1 )。實例 3 ： 經口投與之動物雙岐桿菌乳亞種抑制結腸直腸癌腫瘤生長 ， 此相當於使用抗 PD-1 治療所看到之抑制
如上所述將CT-26腫瘤細胞經皮下注射至每一Balb/c小鼠之一個後側腹中。在腫瘤體積平均達到100mm3 時(在腫瘤細胞接種後大約10-12天)，將動物分配至下列各組中： 1)媒劑+ PBS；2)媒劑+同型對照抗體IgG2a；及3)媒劑+抗PD-1；4)動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC登錄號PTA-125097) + IgG2a；及5)動物雙岐桿菌乳亞種菌株A +抗PD-1。以100ug/小鼠(100ul最終體積)每4天自第1天開始經腹膜腔內(i.p.)來投與抗體，且自第1天開始每天藉由口服胃管灌食(p.o.)來投與動物雙岐桿菌乳亞種細菌(1×109 )直至結束研究為止。動物雙岐桿菌乳亞種+ IgG2a基團展示與可在媒劑+抗PD-1組中所看到相當之腫瘤生長抑制(參見圖 2 )。實例 4 ： 使用不同動物雙岐桿菌乳亞種菌株來治療結腸直腸癌 如實例2及3中所闡述，將CT-26腫瘤細胞經皮下注射至小鼠之一個後側腹中且將動物分配至接受下列治療之組中： 1)媒劑；2)動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC登錄號PTA-125097)；3)動物乳雙岐桿菌菌株B；4)動物雙岐桿菌乳亞種菌株C；及5)抗PD-1。自動物分組第1天開始每天(經口)投與1×109 個細菌細胞，且如上文所闡述量測腫瘤。以100ug/小鼠(100ul最終體積)每4天自第1天開始經腹膜腔內(i.p.)來投與抗PD-1抗體。如表2中可見，與其他動物乳雙岐桿菌治療組相比，菌株A展示顯著腫瘤生長抑制(表 2 及圖 3 )。表 2. 第22天(投藥第12天)之結腸直腸癌腫瘤體積(mm3 ) 實例 5 ： 經腫瘤內投與之動物雙岐桿菌乳亞種抑制結腸直腸癌腫瘤生長
如實例2及3中所闡述，將CT-26腫瘤細胞經皮下注射至小鼠之一個後側腹中且將動物分配至接受下列治療之組中： 1)媒劑；2)動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC登錄號PTA-125097)；及3)抗PD-1。在動物分組第1天經腫瘤內(IT)投與2×109 個細菌細胞，且如上文所闡述來量測腫瘤。小鼠在第4天接受第二劑量。以100ug/小鼠(100ul最終體積)每4天自第1天開始經腹膜腔內(i.p.)來投與抗PD-1抗體。與對照組相比，動物雙岐桿菌乳亞種菌株A組展示顯著腫瘤生長抑制(參見圖 4 )。實例 6 ： 小鼠黑色素瘤模型中之動物雙岐桿菌乳亞種
在小鼠黑色素瘤模型中測試動物雙岐桿菌乳亞種之效能。舉例而言，自Taconic (Germantown, NY)獲得雌性6-8週齡C57Bl/6小鼠。可使用1×10^4至1×10^6個B16-F10腫瘤細胞(ATCC CRL-6475)來接種各個小鼠組。可將B16-F10腫瘤細胞再懸浮於含有50%基質膠之無菌PBS中並以100ul最終體積接種至每一小鼠之一個後側腹(第一側腹)中。在腫瘤細胞接種後之某一時刻以不同劑量及界定間隔開始使用動物雙岐桿菌乳亞種進行治療。舉例而言，一些小鼠接受1-5×10^9 CFU (100μl最終體積)/劑量。可能投與途徑包含口服胃管灌食(p.o.)、靜脈內注射、腫瘤內注射(IT)或腫瘤周圍或腫瘤下或皮下注射。為評價動物乳雙岐桿菌治療之全身性抗腫瘤效應，可在使用動物乳雙岐桿菌在第一側腹中進行IT、腫瘤周圍或腫瘤下治療之前於其他小鼠之對側(未處理，第二)側腹中接種腫瘤細胞。
一些小鼠可在第1天(腫瘤細胞注射次日)接受動物雙岐桿菌乳亞種(經口)。其他小鼠可接受七(7)個連續劑量之動物雙岐桿菌乳亞種(在第14-21天每天一個劑量)。其他小鼠接受日投藥或替代地一些小鼠每隔一天接受投藥。或者，將小鼠在界定時間點(例如在第13天)或在腫瘤達到某一大小(例如100 mm3 )時隨機化至各個治療組中，且然後由此開始治療。舉例而言，在腫瘤體積平均達到100mm3 時(在腫瘤細胞接種後大約10-12天)，將動物分配成組並使用媒劑或動物雙岐桿菌乳亞種(口服或腫瘤內注射)治療。可使用其他癌症治療劑或適當對照抗體治療一些其他組之小鼠。可投與之癌症治療劑之一實例係免疫檢查點抑制劑，例如抗PD-1、抗PD-L1或其他阻斷免疫檢查點結合至其配體之治療劑。可在PBS中調配檢查點抑制劑抗PD-1及抗PD-L1並以有效劑量經腹膜腔內(i.p.)投與。舉例而言，每4天自第1天開始給予小鼠100ug抗PD-1 (腹膜腔內)，並研究期間繼續給予。
另外，在治療之前使用抗生素治療一些小鼠。舉例而言，將萬古黴素(0.5g/L)、胺苄西林(1.0g/L)、慶大黴素(1.0g/L)及兩性黴素B (0.2g/L)添加至飲用水中，且在治療時或在治療之前數天停止抗生素治療。向一些小鼠接種腫瘤細胞且並不接受先前之抗生素治療。同樣，在一些組中，可在接種之前一起培養B16-f10細胞與100 U/ml青黴素及10mg/ml鏈黴素。
舉例而言，使用標準組織培養技術擴增B16-F10細胞，維持於37℃培育器(含有5% CO2 )中補充有10%胎牛血清(FBS)、100 U/ml青黴素及10mg/ml鏈黴素之DMEM培養基中。在腫瘤細胞植入當天，將B16-F10細胞以1×10^6個腫瘤細胞/ml再懸浮於冷HBSS中且向每一小鼠注射100ul再懸浮腫瘤細胞。使用數位測徑器根據業內已知方法每週量測腫瘤生長三次。在平均腫瘤大小達到大約100mm3 時，將小鼠隨機分配至治療組中並根據下表3開始治療。
表3. 治療
經由口服胃管灌食使動物每天接受1號治療 (媒劑或動物雙岐桿菌乳亞種菌株A)。經腹膜腔內使小鼠每4天接受2號治療(PBS或抗PD-L1)直至終止研究為止。使用動物雙岐桿菌乳亞種菌株A及抗PD-L1之組合治療接種腫瘤之小鼠可以優於單獨之動物雙岐桿菌乳亞種菌株A或抗PD-L1的方式來抑制腫瘤生長(圖5)。實例 7 ： 經口胃管灌食動物乳雙岐桿菌菌株 A 之小鼠中之 CT26 腫瘤中之 CD3+ 細胞浸潤顯著增加。
在一些研究中，在各個時間點，將小鼠處死且可取出腫瘤、淋巴結或其他組織以使用業內已知方法進行離體流式細胞術分析。舉例而言，使用Miltenyi腫瘤解離酶混合劑根據製造商說明書來解離腫瘤。記錄腫瘤重量且將腫瘤短切，然後置於含有酶混合劑之15ml管中並置於冰上。然後將試樣置於37℃輕微振盪器上保持45分鐘並使用最多15ml完整RPMI驟冷。經由70μm過濾器將每一細胞懸浮液過濾至50ml falcon管中並在1000 rpm下離心10分鐘。將細胞再懸浮於FACS緩衝液中並洗滌以去除剩餘碎屑。視需要，經由第二70μm過濾器將試樣再次過濾至新管中。將細胞染色以藉由流式細胞術使用業內已知技術進行分析。染色抗體可包含抗CD11c (樹突狀細胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析之其他標記物包含pan-免疫細胞標記物CD45、T細胞標記物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Rorγt、顆粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬球/骨髓樣標記物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1)。除免疫表現型分型外，亦使用業內已知技術來分析包含(但不限於) IP-10、TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1之細胞介素。可在自淋巴結或其他組織獲得之免疫細胞、腫瘤切片、經解離腫瘤細胞及/或離體獲得之經純化CD45+腫瘤浸潤免疫細胞中分析細胞介素。可使用各種染色技術、qPCR或業內已知之其他技術來確定細胞介素含量。亦可使用業內已知技術對腫瘤切片實施免疫組織化學分析以量測T細胞、巨噬球、樹突狀細胞及檢查點分子或其他蛋白質之表現。
向小鼠接種CT26腫瘤細胞，如上文所闡述進行分組，並每天經口胃管灌食8.3×10^9 CFU動物雙岐桿菌乳亞種菌株A/小鼠。給予其他小鼠媒劑作為陰性對照。將來自此研究之小鼠在第10天處死並收穫腫瘤以用於分析。使用上述已知技術，使用抗CD3抗體(T細胞標記物)將腫瘤切片染色以評價每一腫瘤切片中之平均CD3+細胞，且藉由qPCR使用TaqMan分析如下所述來分析腫瘤基因表現： 利用Qiagen’s RNeasy Mini套組(目錄號74104)使用製造商方案來分離腫瘤RNA。使用BioRad’s iScript™ cDNA合成套組根據製造商方案(目錄號1708891)來分離cDNA。使用SsoAdvanced™ Universal Probes Supermix 1725281且使用製造商方案在BioRad CFX384儀器上來運行qPCR反應。TaqMan小鼠特異性探針係來自Invitrogen，使用MHC I (b2m) Mm00437762_m1及β-肌動蛋白Mm01205647_g1來正規化基因表現。針對MHC I使用β-肌動蛋白作為參考基因來計算每一腫瘤之ΔCt值。使用式2^-Δ Ct計算每一小鼠腫瘤之MHC I表現且將此值除以其在研究結束時之各別最終腫瘤體積。
在CD3+免疫細胞浸潤及I類MHC表現分析之前獲取腫瘤體積。如圖 1 中所闡述，動物雙岐桿菌乳亞種組中之腫瘤體積在第9天顯著降低(圖6A )。動物雙岐桿菌乳亞種菌株A組之CD3+免疫細胞浸潤相對於媒劑顯著增加( 圖6B) ，且動物雙岐桿菌乳亞種菌株A誘導I類MHC表現之顯著上調( 圖6C) 。
一些小鼠可未處死，而是使用注射至對側側腹(或其他區域)中之腫瘤細胞再攻擊以測定免疫系統之記憶反應對腫瘤生長之影響。實例 8 ： 小鼠肺癌模型中之動物雙岐桿菌乳亞種
在小鼠肺癌模型中測試動物雙岐桿菌乳亞種之效能，該亞種單獨存在或與其他癌症療法(包含檢查點抑制劑)組合。使小鼠分組接受動物雙岐桿菌乳亞種且使用或不使用檢查點抑制劑治療。如實例6中所闡述，以不同劑量在界定間隔下投與動物雙岐桿菌乳亞種。舉例而言，一些小鼠在腫瘤細胞注射次日(第1天)接受動物雙岐桿菌乳亞種(經口)。一些小鼠接受七(7)個連續劑量之動物雙岐桿菌乳亞種(在第14-21天每天一個劑量)。其他小鼠接受日投藥或替代地一些小鼠每隔一天接受投藥。或者，將小鼠在界定時間點(例如在第13天)或在腫瘤達到某一大小(例如100 mm3 )時隨機化至各個治療組中，且然後由此開始治療。
將1×106 個LLC1細胞或適當數量之來自另一肺癌細胞系之肺癌細胞注射至同基因小鼠之後側腹中。使用測徑器以規則間隔量測來自各個治療組之腫瘤。如實例6中所闡述，將一些小鼠處死以使用流式細胞術進行離體腫瘤分析。可使用注射至對側側腹中之腫瘤細胞再攻擊其他小鼠以測定免疫系統之記憶反應對腫瘤生長之影響。實例 9 ： 動物雙岐桿菌乳亞種小鼠乳癌模型
在小鼠乳癌模型中測試動物雙岐桿菌乳亞種之效能，該亞種單獨存在或與其他癌症療法(包含檢查點抑制劑)組合。使小鼠分組接受動物雙岐桿菌乳亞種且使用或不使用檢查點抑制劑治療。如實例6中所闡述，以不同劑量在界定間隔下投與動物雙岐桿菌乳亞種。舉例而言，一些小鼠在腫瘤細胞注射次日(第1天)接受動物雙岐桿菌乳亞種(經口)。一些小鼠接受七(7)個連續劑量之動物雙岐桿菌乳亞種(在第14-21天每天一個劑量)。其他小鼠接受日投藥或替代地一些小鼠每隔一天接受投藥。或者，將小鼠在界定時間點(例如在第13天)或在腫瘤達到某一大小(例如100 mm3 )時隨機化至各個治療組中，且然後由此開始治療。
自ATCC獲得4T1小鼠乳房癌細胞且將於50ul PBS中之1×106 個細胞經皮下注射至Balb/c雌性小鼠之一或兩個後肢中(如由Wang等人，2003, Systemic dissemination of viral vectors during intratumoral injection. Molecular Cancer Therapeutics; 2(11)所闡述)。或者，自ATCC獲得EMT6小鼠乳房癌細胞且將於50μl PBS中之1×106 個細胞經皮下注射至6-8週齡Balb/c雌性小鼠之一或兩個後肢中(如由Guo等人，2014, Combinatorial Photothermal and Immuno Cancer Therapy Using Chitosan-Coated Hollow Copper Sulfide Nanoparticles. ASC Nano.; 8(6): 5670-5681所闡述)。另外，可使用其他可用小鼠乳房細胞系。
使用測徑器以規則間隔量測來自各個治療組之腫瘤。如實例6中所闡述，以不同劑量在界定間隔下投與動物雙岐桿菌乳亞種。舉例而言，將一些小鼠處死以使用流式細胞術進行離體腫瘤分析。可使用注射至對側側腹中之腫瘤細胞再攻擊其他小鼠以測定免疫系統之記憶反應對腫瘤生長之影響。
或者，可在正位鼠類乳癌模型中使用4T1細胞，如藉由Tao等人(Tao等人，2008. Imagable 4T1 model for the study of late stage breast cancer. 8: 288)所闡述。將小鼠處死以用於離體腫瘤分析。藉由流式細胞術及免疫組織化學分析來分析腫瘤。實例 10 ： 小鼠胰臟癌模型中之動物雙岐桿菌乳亞種
在小鼠胰臟癌模型中測試動物雙岐桿菌乳亞種之效能，該亞種單獨存在或與其他癌症療法(包含檢查點抑制劑)組合。使小鼠分組接受動物雙岐桿菌乳亞種且使用或不使用檢查點抑制劑治療。如實例6中所闡述，一些小鼠在腫瘤細胞注射次日(第1天)接受動物雙岐桿菌乳亞種(經口)。一些小鼠接受七(7)個連續劑量之動物雙岐桿菌乳亞種(在第14-21天每天一個劑量)。其他小鼠接受日投藥或替代地一些小鼠每隔一天接受投藥。或者，將小鼠在界定時間點(例如在第13天)或在腫瘤達到某一大小(例如100 mm3 )時隨機化至各個治療組中，且然後由此開始治療。
將Panc02細胞維持於補充有10%胎牛血清及1%青黴素/鏈黴素之DMEM中，並在37℃及5% CO2下培育。來自Charles River Inc.或其他認證供應商獲得雌性8-10週齡C57Bl/6小鼠。向雌性C57Bl/6小鼠之右後側腹中經皮下注射1×106 個Panc02細胞。此方案係基於標準Panc02腫瘤模型(Maletzki等人，2008. Pancreatic cancer regression by intratumoral injection of live streptococcus pyogenes in a syngeneic mouse model. Gut. 57:483-491)。使用測徑器以規則間隔量測來自各個治療組之腫瘤。如實例6中所闡述，將一些小鼠處死以用於使用流式細胞術進行離體腫瘤分析，而再攻擊其他小鼠以測定記憶反應對腫瘤生長之影響。
或者，可正位鼠類胰臟癌模型中使用Panc02、6606PDA或Capan-1細胞系，如由Partecke等人(Partecke等人，2011. A syngeneic orthotopic murine model of pancreatic adenocarcinoma in the C57/Bl6 mouse using the Panc02 and 6606PDA cell lines. Eur. Surg. Res. 47(2):98-107)或Chai等人(Chai等人，2013. Bioluminescent orthotopic model of pancreatic cancer progression. J. Vis. Exp. 76: 50395)所闡述。將小鼠處死以用於離體腫瘤分析。藉由流式細胞術及免疫組織化學分析來分析腫瘤。實例 11 ： 小鼠肝細胞癌模型中之動物雙岐桿菌乳亞種
在小鼠肝細胞癌模型中測試動物雙岐桿菌乳亞種之效能，該亞種單獨存在或與其他癌症療法(包含檢查點抑制劑)組合。使小鼠分組接受動物雙岐桿菌乳亞種且使用或不使用檢查點抑制劑治療。如實例6中所闡述，以不同劑量在界定間隔下投與動物雙岐桿菌乳亞種。舉例而言，一些小鼠在腫瘤細胞注射次日(第1天)接受動物雙岐桿菌乳亞種(經口)。一些小鼠接受七(7)個連續劑量之動物雙岐桿菌乳亞種(在第14-21天每天一個劑量)。其他小鼠接受日投藥或替代地一些小鼠每隔一天接受投藥。或者，將小鼠在界定時間點(例如在第13天)或在腫瘤達到某一大小(例如100 mm3 )時隨機化至各個治療組中，且然後由此開始治療。
在小鼠中藉由經皮下接種1×106 個Hepa129細胞(自NCI或其他來源獲得)或適當數量之來自其他肝細胞癌細胞系之細胞來誘導肝細胞癌(如由Gonzalez-Carmona等人，2008. CD40 ligand-expressing dendritic cells induce regression of hepatocellular carcinoma by activating innate and acquired immunity in vivo. Hepatology. 48(1):157-168所闡述)。將腫瘤細胞接種至一或兩個側腹中。使用測徑器以規則間隔量測來自各個治療組之腫瘤。如實例6中所闡述，將一些小鼠處死以用於使用流式細胞術進行離體腫瘤分析，而再攻擊其他小鼠以測定記憶反應對腫瘤生長之影響。實例 12 ： 小鼠淋巴瘤模型中之動物雙岐桿菌乳亞種
在小鼠淋巴瘤模型中測試動物雙岐桿菌乳亞種之效能，該亞種單獨存在或與其他癌症療法(包含檢查點抑制劑)組合。使小鼠分組接受動物雙岐桿菌乳亞種且使用或不使用檢查點抑制劑治療。如實例6中所闡述，以不同劑量在界定間隔下投與動物雙岐桿菌乳亞種。舉例而言，一些小鼠在腫瘤細胞注射次日(第1天)接受動物雙岐桿菌乳亞種(經口)。一些小鼠接受七(7)個連續劑量之動物雙岐桿菌乳亞種(在第14-21天每天一個劑量)。其他小鼠接受日投藥或替代地一些小鼠每隔一天接受投藥。或者，將小鼠在界定時間點(例如在第13天)或在腫瘤達到某一大小(例如100 mm3 )時隨機化至各個治療組中，且然後由此開始治療。
一種淋巴瘤細胞系係A20淋巴瘤，但可在同基因小鼠中使用其他淋巴瘤細胞系。自ATCC獲得A20淋巴瘤細胞且將於50ul PBS中之5×106 個細胞經皮下注射至Balb/c雌性小鼠之一或兩個後肢中(如由Houot等人，2009. T-cell modulation combined with intratumoral CpG cures lymphoma in a mouse model without the need for chemotherapy. Blood. 113(15): 3546-3552所闡述)。使用測徑器以規則間隔量測來自各個治療組之腫瘤。如實例6中所闡述，將一些小鼠處死以用於使用流式細胞術進行離體腫瘤分析，而再攻擊其他小鼠以測定記憶反應對腫瘤生長之影響。實例 13 ： 小鼠前列腺癌模型中之動物雙岐桿菌乳亞種
在小鼠前列腺癌模型中測試動物雙岐桿菌乳亞種之效能，該亞種單獨存在或與其他癌症療法(包含檢查點抑制劑)組合。使小鼠分組接受動物雙岐桿菌乳亞種且使用或不使用檢查點抑制劑治療。如實例6中所闡述，以不同劑量在界定間隔下投與動物雙岐桿菌乳亞種。舉例而言，一些小鼠在腫瘤細胞注射次日(第1天)接受動物雙岐桿菌乳亞種(經口)。一些小鼠接受七(7)個連續劑量之動物雙岐桿菌乳亞種(在第14-21天每天一個劑量)。其他小鼠接受日投藥或替代地一些小鼠每隔一天接受投藥。或者，將小鼠在界定時間點(例如在第13天)或在腫瘤達到某一大小(例如100 mm3 )時隨機化至各個治療組中，且然後由此開始治療。
將小鼠前列腺癌細胞(1×105 個RM-1細胞或適當數量之來自另一前列腺癌細胞系之細胞)注射至同基因小鼠中。使用測徑器以規則間隔量測來自各個治療組之腫瘤。如實例6中所闡述，將一些小鼠處死以用於使用流式細胞術進行離體腫瘤分析，而再攻擊其他小鼠以測定記憶反應對腫瘤生長之影響。實例 14 ： 小鼠漿細胞瘤模型中之動物雙岐桿菌乳亞種
在小鼠漿細胞瘤模型中測試動物雙岐桿菌乳亞種之效能，該亞種單獨存在或與其他癌症療法(包含檢查點抑制劑)組合。使小鼠分組接受動物雙岐桿菌乳亞種且使用或不使用檢查點抑制劑治療。如實例6中所闡述，以不同劑量在界定間隔下投與動物雙岐桿菌乳亞種。舉例而言，一些小鼠在腫瘤細胞注射次日(第1天)接受動物雙岐桿菌乳亞種(經口)。一些小鼠接受七(7)個連續劑量之動物雙岐桿菌乳亞種(在第14-21天每天一個劑量)。其他小鼠接受日投藥或替代地一些小鼠每隔一天接受投藥。或者，將小鼠在界定時間點(例如在第13天)或在腫瘤達到某一大小(例如100 mm3 )時隨機化至各個治療組中，且然後由此開始治療。漿細胞瘤之礦物油誘導模型
為檢驗動物雙岐桿菌乳亞種在漿細胞瘤或多發性骨髓瘤模型中之效能，在0至60天之間之各個時間點向小鼠經腹膜腔內注射500ul 2,6,10,12-四甲基五癸烷(「姥鮫烷油」)三次，如由Potter等人，1983. Peritoneal plasmacytomagenesis in mice: comparison of different pristane dose regimens. J. Natl. Cancer Inst. 71(2):391-5所闡述(亦參見Lattanzio等人，1997. Defective Development of Pristane-Oil Induced Plasmacytomas in Interleukin-6-Deficient BALB/C Mice. Am. J. Pathology: 151(3):689696)。藉由腹部腫脹程度及腹水中之免疫細胞及顆粒來量測疾病進展。如實例2中所闡述藉由流式細胞術來分析腹水流體之免疫細胞表型。漿細胞瘤之細胞系誘導模型
為檢驗動物雙岐桿菌乳亞種在漿細胞瘤或多發性骨髓瘤模型中之效能，將MOPC-104E細胞或J558漿細胞瘤細胞(TIB-6 ATCC)經皮下注射至Balb/c小鼠之一或多個後側腹中(5×106 個細胞)此係基於由Bhoopalam等人，1980. Effect of dextran-S (alpha, 1-3 dextran) on the growth of plasmacytomas MOPC-104E and J558. J. Immunol. 125(4):1454-8所闡述之模型(亦參見Wang等人，2015. IL-10 enhances CTL-mediated tumor rejection by inhibiting highly suppressive CD4+ T cells and promoting CTL persistence in a murine model of plasmacytoma. OncoImmunology. 4(7): e1014232-1-9)。使小鼠分組以藉由口服胃管灌食接受動物雙岐桿菌乳亞種，且使用或不使用檢查點抑制劑治療。使用測徑器以規則間隔量測來自各個治療組之腫瘤。如實例6中所闡述，將一些小鼠處死以用於使用流式細胞術進行離體腫瘤分析，而再攻擊其他小鼠以測定記憶反應對腫瘤生長之影響。實例 15 ： 小鼠骨髓瘤之 SCID 小鼠模型中之動物雙岐桿菌乳亞種
在SCID小鼠骨髓瘤模型中測試動物雙岐桿菌乳亞種之效能，該亞種單獨存在或與其他癌症療法(包含檢查點抑制劑)組合。使小鼠分組接受動物雙岐桿菌乳亞種且使用或不使用檢查點抑制劑治療。如實例6中所闡述，以不同劑量在界定間隔下投與動物雙岐桿菌乳亞種。舉例而言，一些小鼠在腫瘤細胞注射次日(第1天)接受動物雙岐桿菌乳亞種(經口)。一些小鼠接受七(7)個連續劑量之動物雙岐桿菌乳亞種(在第14-21天每天一個劑量)。其他小鼠接受日投藥或替代地一些小鼠每隔一天接受投藥。或者，將小鼠在界定時間點(例如在第13天)或在腫瘤達到某一大小(例如100 mm3 )時隨機化至各個治療組中，且然後由此開始治療。
為檢驗動物雙岐桿菌乳亞種在人類漿細胞白血病中之效能，使用1×107 個人類骨髓瘤細胞系ARH77細胞(ARH77-ATCC CRL-1621或適當數量來自另一骨髓瘤細胞系之細胞(例如KPMM2))。將骨髓瘤細胞經皮下注射至SCID小鼠之一或兩個後側腹中(參見Caers等人，2004. Of mice and men: disease models of multiple myeloma. Drug Discovery Today: Disease Models. 1(4):373-380。使用測徑器以規則間隔量測來自各個治療組之腫瘤。如實例6中所闡述，將一些小鼠處死以用於使用流式細胞術進行離體腫瘤分析，而再攻擊其他小鼠以測定記憶反應對腫瘤生長之影響。實例 16 ： 小鼠腎細胞癌模型中之動物雙岐桿菌乳亞種
在小鼠腎細胞癌模型中測試動物雙岐桿菌乳亞種之效能，該亞種單獨存在或與其他癌症療法(包含檢查點抑制劑)組合。使小鼠分組接受動物雙岐桿菌乳亞種且使用或不使用檢查點抑制劑治療。如實例6中所闡述，以不同劑量在界定間隔下投與動物雙岐桿菌乳亞種。舉例而言，一些小鼠在腫瘤細胞注射次日(第1天)接受動物雙岐桿菌乳亞種(經口)。一些小鼠接受七(7)個連續劑量之動物雙岐桿菌乳亞種(在第14-21天每天一個劑量)。其他小鼠接受日投藥或替代地一些小鼠每隔一天接受投藥。或者，將小鼠在界定時間點(例如在第13天)或在腫瘤達到某一大小(例如100 mm3 )時隨機化至各個治療組中，且然後由此開始治療。
為檢驗動物雙岐桿菌乳亞種在小鼠腎細胞癌模型中之效能，將Renca細胞(ATCC CRL-2947)或其他腎細胞癌細胞經皮下注射至7-8週齡同基因Balb/c小鼠之一或兩個側腹中(5×106 個，於0.1 ml PBS中)。使用測徑器以規則間隔量測來自各個治療組之腫瘤。如實例6中所闡述，將一些小鼠處死以用於使用流式細胞術進行離體腫瘤分析，而再攻擊其他小鼠以測定記憶反應對腫瘤生長之影響。實例 17 ： 小鼠膀胱癌模型中之動物雙岐桿菌乳亞種
在小鼠膀胱癌模型中測試動物雙岐桿菌乳亞種之效能，該亞種單獨存在或與其他癌症療法(包含檢查點抑制劑)組合。使小鼠分組接受動物雙岐桿菌乳亞種且使用或不使用檢查點抑制劑治療。如實例6中所闡述，以不同劑量在界定間隔下投與動物雙岐桿菌乳亞種。舉例而言，一些小鼠在腫瘤細胞注射次日(第1天)接受動物雙岐桿菌乳亞種(經口)。一些小鼠接受七(7)個連續劑量之動物雙岐桿菌乳亞種(在第14-21天每天一個劑量)。其他小鼠接受日投藥或替代地一些小鼠每隔一天接受投藥。或者，將小鼠在界定時間點(例如在第13天)或在腫瘤達到某一大小(例如100 mm3 )時隨機化至各個治療組中，且然後由此開始治療。
在接種當天，收穫MBT-2細胞(或其他膀胱癌細胞系)並再懸浮於1:1 PBS/基質膠混合物中。將2×105 個MBT-2細胞懸浮於100 ul混合物中並經皮注射下至同基因小鼠之一或兩個後側腹中。使用測徑器以規則間隔量測腫瘤。
如實例6中所闡述，將一些小鼠處死以用於使用流式細胞術進行離體腫瘤分析，而再攻擊其他小鼠以測定記憶反應對腫瘤生長之影響。實例 18 ： 在癌症模型中比較動物雙岐桿菌乳亞種菌株之效能與其他雙岐桿菌菌株之效能
使用上述方法，測試各種動物雙岐桿菌乳亞種及其他雙岐桿菌菌株並比較在各種癌症模型中之效能。該等模型可包含(但不限於)黑色素瘤、肺癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、胰臟癌、肝細胞癌症、淋巴瘤、前列腺癌、漿細胞瘤、骨髓瘤SCID模型、腎細胞癌及/或膀胱癌。實例 19 ： 動物雙岐桿菌乳亞種菌株 A 口服治療劑在轉移性結腸直腸癌患者中之安全性、耐受性及效能之開放標記研究
實施多中心、開放標記臨床研究，其中使用劑量遞增及劑量擴展以評價動物雙岐桿菌乳亞種菌株A之初步安全性、耐受性及效能。以三個部分進行該研究： 部分A： 微衛星穩定(MSS)轉移性結腸直腸癌(CRC)及替代適應症中之劑量遞增，部分B： MSS CRC及替代適應症，及部分C： 微衛星不穩定(MSI) CRC。劑量遞增係以標準3+3設計發生。在部分A中，招募9至18名患者。部分B及C同時招募。在部分B中，招募最多15且不少於10名患者。在部分C中，招募不少於5且最多10名患者。基於具有同種移植物之小鼠之活體內研究，實例性估計人類有效劑量為2×1011 個生物體/天，經由腸溶膠囊遞送。研究之示意性概述繪示於圖7中。
研究之一級目標包含：測定在測試劑量範圍內動物雙岐桿菌乳亞種菌株A在晚期惡性腫瘤患者中之最大耐受劑量；測定動物雙岐桿菌乳亞種菌株A在CRC中之推薦2期劑量；評估動物雙岐桿菌乳亞種菌株之安全性及耐受性(包含劑量限制毒性)；及證實動物雙岐桿菌乳亞種菌株A在CRC (MSI 及 MSS )患者中之抗腫瘤活性。藉由監測以下參數之變化來評價抗腫瘤活性：血液及腫瘤中之循環腫瘤細胞、免疫細胞子組及腫瘤存活率；客觀反應率及反應持續時間；無進展存活；整體存活；臨床受益率及臨床受益率持續時間；及疾病控制率及疾病控制率持續時間。二級目標係測定動物雙岐桿菌乳亞種菌株A之人類分佈及消除。探索性目標係評估動物雙岐桿菌乳亞種菌株A反應與每一腫瘤類型之相關分子標記物之關聯且鑑別動物雙岐桿菌乳亞種菌株A抗性之可能機制。納入及排除準則 ：
所有研究部分之納入準則包含下列情形： 1. 在任何篩選程序之前且根據聯邦、當地及機構導則獲得書面知情同意。 2. 年齡≥ 18歲。 3. 適當肝功能： a. 總膽紅素≤ 2×正常值上限(ULN) (總膽紅素必須≤ 3×ULN之吉爾伯特氏症候群(Gilbert’s syndrome) [遺傳性間接高膽紅素血症]患者除外)， b. 天門冬胺酸胺基轉移酶(AST)及丙胺酸胺基轉移酶(ALT) ≤ 2.5× ULN (AST及ALT必須≤ 5.0× ULN之已知其腫瘤累及肝臟之患者除外)。 4. 適當腎功能： 估計肌酸酐清除≥ 30 mL/min，此係使用Cockcroft及Gault式(140-年齡) •質量(kg)/(72 •肌酸酐(mg/dL))所計算；在女性時乘以0.85。 5. 部分B + C中之所有患者必須願意在療法開始時及在4週療法之後進行新生檢。 6. 避孕： 育齡女性患者必須同意使用雙重避孕方法(包含一種高度有效之避孕方法及一種有效避孕方法)且在篩選時進行陰性血清懷孕測試，且男性患者在與育齡女性性行為活躍時必須使用有效避孕方法。對於男性及女性患者而言，在整個研究中及在最後劑量後3個月必須使用有效避孕方法。
對於測試復發性/難治性結腸直腸癌之研究部分而言，納入準則亦包含下列情形： 7. 在組織學上或細胞學上記載有結腸或直腸腺癌。 8. 已知MSI/MSS狀態。 9. 可量測疾病，藉由RECIST v1.1測得。 10. 患有不適用於直接治癒性目的手術之轉移性疾病。 11. 根據RECIST v1.1記載有進展性疾病證據。 12. 在使用下列療法中之每一者治療(完成療法過程或直至疾病進展或不耐受性)之前： a. 基於氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康之化學療法(例如FOLFOX及FOLFIRI) b. 若為KRAS野生型，則使用抗EGFR療法， c. 瑞格非尼或TAS 102 (部分A需要，部分B+C視情況) d. 並不考慮使用放射及手術作為先前抗癌方案 13. 患者應不具有輸液依賴性。 14. 適當造血功能： ANC ≥ 1000/mm3，血紅蛋白(Hb) ≥ 9.0 g/dL，且血小板計數≥ 100,000/mm3。 15. 美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態≤1。 16. 預期壽命≥ 3個月。
自研究排除下列類別之患者： 1. 懷孕或哺乳之女性患者。 2. 在C1D1之前4週內進行大手術。 3. 心臟功能受損或臨床顯著之心臟病，包含下列情形中之任一者： a. 在C1D1之前≤ 3個月患有不穩定型心絞痛或急性心肌梗塞； b. 臨床顯著之心臟病(例如症狀性充血性心臟衰竭[例如＞NYHA種類2]；不受控心律不整或高血壓；不穩定高血壓史或與抗高血壓方案具有較差順從性)。 4. 在C1D1之前一週內患有需要非經腸抗生素、抗病毒劑或抗真菌劑之不受控活動性嚴重全身性感染。 5. 在開始療法之前至少3天中斷之任一進行性抗生素治療 6. 患有已知症狀性腦轉移之患者不適於招募。患有無症狀、穩定、經治療腦轉移之患者適於進入研究。 7. 具有已知人類免疫缺陷病毒(HIV)史之患者；無需HIV測試來作為此研究之一部分。 8. 已知活動性A、B或C型肝炎感染；或已知針對HCV RNA或HBsAg (HBV表面抗原)呈陽性。 9. 在惡性腫瘤之前： a. 可招募患有適當切除之皮膚基底或鱗狀細胞癌或適當切除之原位(亦即子宮頸)癌之患者，不論診斷時間如何。 b. 患有可干擾研究詮釋之先前惡性腫瘤。不容許先前5年內以治癒性目的治療癌症者，除非由發起人批准。容許先前5年以上以治癒性目的治療癌症且無復發證據者。 10.患有活動性中樞神經系統(CNS)惡性腫瘤者。僅針對CNS疾病進行預防性鞘內或靜脈內化學療法之患者係合格的。 11.患有可干擾EVP001吸收之胃腸道疾病(或不受控性嘔吐或腹瀉)患者。 12.在探究者看來可干擾治療、順從性或給予同意能力之嚴重精神病學或醫學病狀。 13.不願意遵從包含所需生檢及需要量測疾病之試樣收集之方案之患者。 14. 在篩選之前兩週內進行放射療法。患者必須自臨床顯著毒性恢復。
在研究期間允許使用任何伴隨藥劑/療法，包含可視為患者護理所需之非處方(OTC)藥。容許治療AE、管控癌症症狀、併發穩定疾病所需之藥劑及支持性護理劑(例如輸血產品)、疼痛藥劑、鎮吐藥及抗腹瀉劑。容許使用生長因子之並行療法。探究者及醫學監測者必須基於特定病例來論述任何免疫阻抑劑之使用。應記錄在研究期期間實施之任一診斷、治療或手術程序，包含日期、程序說明及任何臨床發現(若適用)。所有抗生素皆禁忌。
激素避孕劑允許用於育齡女性中。激素避孕劑包含任一包含雌激素及/或促孕劑之銷售避孕劑。
在研究期間不容許除動物雙岐桿菌乳亞種菌株A外之探究性或商業抗癌劑。開始任一非方案特異性抗腫瘤治療可視為疾病復發/進展之適應症且應以電子病例報告形式適當記錄。
允許非靶病灶之姑息性輻射療法，但研究治療應保持實施於在開始姑息性輻射療法之前≥1天及在每一劑量之姑息性輻射療法後≥ 1天。使用動物雙岐桿菌乳亞種菌株A之治療僅因姑息性輻射而中斷。
在參與此研究期間，應向患者提供最佳醫學護理之支持性措施。該等措施應基於機構及/或國家綜合癌症網(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)導則。劑量遞增研究
患者在7天治療期期間接受所有動物雙岐桿菌乳亞種菌株A劑量，或在治療期內具有視為可評價劑量遞增決定之劑量限制性毒性(DLT)。以錠劑或腸溶包衣膠囊形式經口投與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A。劑量遞增決定發生於患者小組已符合該等準則時。
DLT定義為發生於使用動物雙岐桿菌乳亞種菌株A進行治療前7天內之不良事件(AE)或異常實驗室值(明確無疑地由潛在疾病、疾病進展或外源性病因所致者除外)，且滿足表4中所包含準則中之任一者。使用國家癌症研究院常見不良事件術語準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE) (第4.03版)來進行所有分級。另外，＞ 4個錯過劑量之動物雙岐桿菌乳亞種菌株A可視為DLT。劑量遞增決定發生於患者小組已符合該等準則時。 表4： 定義DLT之準則
為實施劑量遞增決定，藉由在劑量決定會議或電話會議上招募探究者及醫學監測發起人來評估可用毒性資訊(亦即所有AE及所有實驗室異常，不論DLT評價如何)。決定係基於可自在進行性研究中評估之所有劑量小組獲得之所有相關數據(包含安全性資訊、DLT、所有NCI CTCAE、在來自可評估患者之循環1期間之4.03版毒性數據)之評估。可並進行下一較高劑量小組中之藥物投與，直至探究者自發起人接收到書面證明指示先前劑量小組之結果得以評估且允許繼續進行下一較高劑量小組為止。
下表5闡述可在研究之所有研究部分期間評估之起始劑量及劑量值。表 5 ： 動物雙岐桿菌乳亞種菌株A劑量遞增值
如下所述實施標準3+3劑量遞增： • 若3名患者中之0名經歷DLT，則遞增至下一較高劑量小組。 • 若3名患者中之1名經歷DLT，則將該小組擴展至6名患者。若6名患者中之1名經歷DLT，則遞增至下一較高劑量小組； • 若3名患者中之≥ 2名或6名患者中之≥ 2名經歷DLT，則超過最大耐受劑量(MTD)。 • 若超過MTD，在較低劑量值下招募其他患者。若起始劑量不能澄清DLT評價，則使用標準3+3規則繼續進行劑量遞減
在預期劑量值已展示為安全(亦即，所有在預期劑量值下治療之患者皆完成DLT評價且≤ 1名患者經歷DLT)之後，在所有小組中允許患者內劑量遞增。
對於7天後劑量遞增患者及劑量擴展患者而言，若在任一時間於＞33%之患者中觀察到滿足DLT定義但未必發生於前21天內之事件，或若＞33%之治療患者因毒性而撤銷同意，則招募保持且所有探究者及發起人將舉行會議以評審事件並論述其臨床顯著性。基於此評審，發起人可選擇減小所招募患者之劑量且在此較低劑量下重新招募擴展小組，或可停止招募擴增小組。
藉助DLT (僅劑量遞增小組)、AE報告、體檢、心電圖及實驗室安全性評估來評估安全性及耐受性。
探究者根據疾病特異性反應準則來評價抗腫瘤活性且根據客觀反應率、反應持續時間、無進展存活、臨床受益率、整體存活及疾病控制率來予以闡述。
在部分A中： 在基線處及第7天分析末梢血WBC子組及細胞介素。在24及48小時時進一步分析細胞介素。
在部分B及C中： 在基線處及第7及21天分析末梢血WBC子組及細胞介素。分析基線及第28天腫瘤生檢之免疫子組浸潤以及血管生成、增殖及死亡之標記物。
患者繼續接受動物雙岐桿菌乳亞種菌株A，直至患者已證實藥效動力學、撤銷同意、失訪、經歷阻止進一步使用動物雙岐桿菌乳亞種菌株A治療之不耐受毒性或在患者、探究者或發起人之判斷下中斷治療。具有客觀疾病進展但具有整體臨床益處證據之患者可在與醫學監測者討論之後於治療醫師之要求下繼續使用動物雙岐桿菌乳亞種菌株A進行治療。實例 20 ： 經腫瘤內投與之動物雙岐桿菌乳亞種抑制結腸直腸癌腫瘤生長
如實例2及3中所闡述，將CT-26腫瘤細胞經皮下注射至小鼠之一個後側腹中且將動物分配至接受下列治療之組中： 1)蔗糖媒劑；2)抗PD-1及抗CTLA4；及3)動物雙岐桿菌乳亞種菌株A、抗PD-1及抗CTLA4。 經21天每天藉由口服胃管灌食(p.o.)投與2×109 個細菌細胞。每4天自第1天開始以200ug/小鼠(100ul最終體積)經腹膜腔內(i.p.)投與抗PD-1抗體，總共進行6次。每4天自第1天開始以100ug/小鼠(100ul最終體積)經腹膜腔內(i.p.)投與抗CTLA4抗體，總共進行6次。如上文所闡述量測腫瘤體積。與對照組以及抗PD-1及抗CTLA4組相比，動物雙岐桿菌乳亞種菌株A、抗PD-1及抗CTLA4之三元組合組展示顯著腫瘤生長抑制(參見圖 8 )。實例 21 ： 動物雙岐桿菌乳亞種菌株 A 之基因體分析
在如上文所闡述CT26模型實驗之持續時間內，在投與一些動物雙岐桿菌乳亞種菌株時，腫瘤體積有所變化。經由在使用微生物、抗PD1及媒劑治療之組結束時腫瘤體積之三向對比來測定負性表現微生物。使用抗PD1組與媒劑組結束時之腫瘤體積分佈作為基準來分類微生物之負性能。若利用媒劑之分佈較使用抗PD1治療之組更密切地重疊，則該菌株可視為負性表現微生物。
舉例而言，發現與使用菌株A治療之組相比，使用兩個動物雙岐桿菌乳物種菌株B及菌株C治療之組之腫瘤體積較高。
與該等發現一致，來自小鼠樹突狀細胞分析之三個菌株之活體外印記之對比展示，菌株A展現促腫瘤生成細胞介素之誘導低於菌株B及菌株C之免疫特徵(參見圖 9A 及9B )。已發現，在CRC患者之血清中，若干該等細胞介素具有較差預後(Mager等人(2016) Cytokine-Induced Modulation of Colorectal Cancer. Frontiers in Oncology. 6. 96. 10.3389)。
為闡明菌株之間之差異，使用Illumina MiSeq將菌株A、B及C測序至約500×。使用完整及環狀菌株A基因體(表1)作為參考來展示菌株之間之單核苷酸多型性(SNP)。預測編碼區，且記錄編碼區中所出現之SNP以及編碼變化之性質(同義、誤義、框移等)。使用經由CT26腫瘤模型中之結果所確立之分組，鑑別與參考菌株A相比存在於陰性菌株(菌株B及C)中之SNP，且鑑別陽性菌株(例如菌株A)之獨特結構。
在與高度同源性無效菌株比較時，菌株A在表6及7中所列示之下列基因中含有單核苷酸多型性(SNP)及或插入/缺失事件。 表6： 菌株A與無效菌株相比之SNP及/或插入/缺失 表7： 具有同義變體之基因 參考文獻之引用
本文所提及之所有出版物、專利申請案之全部內容皆以引用方式併入本文中，如同將每一個別出版物或專利申請案特定且個別地指示以引用方式併入本文中一般。倘若出現衝突，則以本申請案(包含本文之任何定義)為準。等效內容
熟習此項技術者僅使用常規實驗將認識到或能確定本文所闡述本發明之具體實施例的許多等效形式。該等等效形式意欲涵蓋於下文之申請專利範圍內。
圖1 展示藉由在小鼠結腸直腸癌模型中經口投與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A所達成之腫瘤生長(以體積計)之抑制。
圖2 展示，在小鼠結腸直腸癌模型中，經口投與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A之效能與經腹膜腔內(i.p.)投與抗PD-1相當。
圖3 展示，在小鼠結腸直腸癌模型中，經口投與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A之效能與經腹膜腔內(i.p.)投與抗PD-1相當。
圖4 展示，在小鼠結腸直腸癌模型中，腫瘤內動物雙岐桿菌乳亞種菌株A之效能與經腹膜腔內(i.p.)投與抗PD-1相當。
圖5 展示，在小鼠黑色素瘤模型中，使用動物雙岐桿菌乳亞種菌株A與抗PD-L1之組合來治療腫瘤接種小鼠可以優於單獨之動物雙岐桿菌乳亞種菌株A或抗PD-L1之方式抑制腫瘤生長。
圖6A 展示在CD3+免疫細胞浸潤及I類MHC表現分析之前之腫瘤體積。圖 6A 展示藉由在小鼠結腸直腸癌模型中經口投與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A所達成之腫瘤生長(以體積計)之抑制。
圖6B 展示，動物雙岐桿菌乳亞種菌株A組中之CD3+免疫細胞浸潤顯著大於媒劑組。
圖6C 展示，相對於媒劑組，動物雙岐桿菌乳亞種菌株A誘導I類MHC表現之顯著上調。
圖7 展示動物雙岐桿菌乳亞種菌株A作為口服治療劑在轉移性結腸直腸癌患者中之安全性、耐受性及效能之1/2期開放標記研究之概述。
圖8 展示 ， 在小鼠結腸直腸癌模型中，動物雙岐桿菌乳亞種菌株A、抗PD-1及抗CTLA4之三元組合之效能大於抗PD-1及抗CTLA4之組合。
圖9A 及圖 9B 展示來自小鼠樹突狀細胞分析之三種動物雙岐桿菌乳亞種菌株(菌株A、菌株B及菌株C)之活體外印記之對比。菌株A展現與菌株B及菌株C相比促腫瘤生成細胞介素(IL-10、IL-1b、IL-6、IL-8、TNFα)之誘導有所降低之免疫特徵。所報告細胞介素值代表各組(n=3)在分析中之幾何平均值匯總。
國外寄存 美國；American Type Culture Collection (ATCC)；2018/04/27；PTA-125097國內寄存 食品工業發展研究所；107年10月16日；BCRC 910854

Claims (133)

  1. 一種治療個體之癌症之方法，其包括向該個體投與包括動物雙岐桿菌乳亞種(Bifidobacterium animalis ssp. lactis )之細菌組合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該動物雙岐桿菌乳亞種係與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)之核苷酸序列包括至少99%序列一致性之菌株。
  3. 如請求項1之方法，其中該動物雙岐桿菌乳亞種係與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)之核苷酸序列包括至少99.9%序列一致性之菌株。
  4. 如請求項1之方法，其中該動物雙岐桿菌乳亞種係動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：血液學惡性腫瘤、急性非淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髓細胞性白血病、成人T細胞白血病、無白血病性白血病、白血球增多性白血病、嗜鹼性球性白血病、胚細胞白血病、牛白血病、慢性骨髓細胞性白血病、皮膚白血病、胚細胞性白血病、嗜酸性球性白血病、格羅斯氏白血病(Gross' leukemia)、裡德爾細胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、幹細胞白血病、亞白血病性白血病、未分化細胞白血病、毛細胞白血病、血母細胞性白血病(hemoblastic leukemia)、血母細胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、組織細胞性白血病、幹細胞白血病、急性單核球性白血病、白血球減少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴球性白血病、淋巴源性白血病、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞性白血病、小骨髓母細胞性白血病、單核球性白血病、骨髓母細胞性白血病、骨髓細胞性白血病、骨髓樣顆粒球性白血病、骨髓單核球性白血病、內格利白血病(Naegeli leukemia)、漿細胞白血病、漿細胞性白血病、前骨髓細胞性白血病、腺泡癌、腺泡樣癌、腺囊樣癌、腺樣囊性癌、腺癌(carcinoma adenomatosum)、腎上腺皮質癌、肺泡癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、基底細胞樣癌、基底鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣管癌、腦狀癌、膽管細胞癌、絨毛膜癌、膠狀癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、導管癌、硬癌(carcinoma durum)、胚胎性癌、腦狀癌(encephaloid carcinoma)、表皮樣癌、腺樣上皮細胞癌、外植癌、潰瘍性癌、纖維癌、膠樣癌(gelatiniform carcinoma、gelatinous carcinoma)、巨細胞癌(giant cell carcinoma)、戒環細胞癌(signet-ring cell carcinoma)、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭形細胞癌、髓狀癌、鱗狀癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌(string carcinoma)、毛細管擴張癌(carcinoma telangiectaticum、carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、塊狀癌、結節性皮癌、疣狀癌、絨毛狀癌、巨細胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌(glandular carcinoma)、粒層細胞癌、基底細胞癌(hair-matrix carcinoma)、血樣癌、肝細胞癌、許特耳細胞癌(Hurthle cell carcinoma)、玻質狀癌、腎上腺樣癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克羅姆佩柯赫爾氏腫瘤(Krompecher's carcinoma)、庫爾契茨基氏細胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大細胞癌、扁豆狀癌(lenticular carcinoma、carcinoma lenticulare)、脂瘤樣癌、淋巴上皮癌、髓樣癌、髓質癌、黑色素癌、軟癌、黏液素癌、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏液癌(carcinoma mucosum、mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥狀細胞癌、骨化性癌、骨質癌(osteoid carcinoma)、乳頭狀癌、門靜脈周癌、未侵襲癌、棘細胞癌、糜爛性癌、腎臟之腎細胞癌、儲備細胞癌、肉瘤樣癌、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、陰囊癌、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、子宮內膜肉瘤、基質肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing' s sarcoma)、筋膜肉瘤、纖維母細胞性肉瘤、巨細胞肉瘤、艾伯內西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、軟組織腺泡狀肉瘤、釉質母細胞肉瘤、葡萄形肉瘤、綠色肉瘤、絨毛膜癌、胚胎性肉瘤、維爾姆斯氏腫瘤肉瘤(Wilms' tumor sarcoma)、粒細胞肉瘤、何傑金氏肉瘤(Hodgkin's sarcoma)、特發性多發性色素沉著出血性肉瘤、B細胞免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞免疫母細胞肉瘤、晏森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫普弗細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨周肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞斯肉瘤(Rous sarcoma)、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤、毛細血管擴張性肉瘤(telangiectaltic sarcoma)、何傑金氏病(Hodgkin's Disease)、非何傑金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma)、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多、原發性巨球蛋白血症、小細胞肺腫瘤、原發性腦腫瘤、胃癌、結腸癌、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、癌前皮膚病灶、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食管癌、泌尿生殖道癌、惡性高鈣血症、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、哈-巴二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年型黑色素瘤、惡性小痣性痣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、無黑色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克勞德曼氏黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、結節性黑色素瘤、甲下黑色素瘤及淺表擴展性黑色素瘤。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該癌症係前列腺癌、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、乳癌、胰臟癌、肝細胞癌或淋巴瘤。
  7. 如任一前述請求項之方法，其中經口、經直腸、經靜脈內、經腫瘤內或經皮下投與該細菌組合物。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該細菌組合物中至少50%之細菌係動物雙岐桿菌乳亞種。
  9. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該細菌組合物中至少90%之細菌係動物雙岐桿菌乳亞種。
  10. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該細菌組合物中實質上所有細菌皆係動物雙岐桿菌乳亞種。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該細菌組合物包括至少1 × 106 群落形成單位(CFU)之動物雙岐桿菌乳亞種。
  12. 如請求項11之方法，其中該細菌組合物包括至少1 × 107 CFU之動物雙岐桿菌乳亞種。
  13. 如請求項1之方法，其中該細菌組合物包括至少1 × 108 CFU之動物雙岐桿菌乳亞種。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中以兩個或更多個劑量投與該細菌組合物。
  15. 如請求項14之方法，其中向個體投與該兩個或更多個劑量相隔至少1天。
  16. 如請求項15之方法，其中投與該兩個或更多個劑量相隔至少1週。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該細菌組合物包括活細菌。
  18. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該細菌組合物包括減毒細菌。
  19. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該細菌組合物包括死細菌。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中投與該細菌組合物以治療該癌症。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其中投與該細菌組合物以誘導抗癌免疫反應。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該方法進一步包括向該個體投與第二癌症療法。
  23. 如請求項22之方法，其中該第二癌症療法包括向該個體投與化學治療劑。
  24. 如請求項23之方法，其中該化學治療劑係選自由以下組成之群：噻替派(thiotepa)、環磷醯胺(cyclosphosphamide)、白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)、哌泊舒凡(piposulfan)、苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米得哌(meturedopa)、烏得哌(uredopa)、六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基密胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫化磷醯胺、三羥甲基密胺(trimethylolomelamine)、布拉他辛(bullatacin)、布拉他辛酮(bullatacinone)、喜樹鹼(camptothecin)、托泊替康(topotecan)、苔蘚蟲素(bryostatin)、卡利抑制素(callystatin)、CC-1065、念珠藻素(cryptophycin) 1、念珠藻素8、多拉斯他汀(dolastatin)、多卡米星(duocarmycin)、艾榴塞洛素(eleutherobin)、水鬼蕉鹼(pancratistatin)、匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)、海綿抑制素(spongistatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、甲基二(氯乙基)胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥膽甾醇酯(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfmaide)、尿嘧啶氮芥、卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimnustine)、卡奇黴素(calicheamicin)、達內黴素(dynemicin)、氯膦酸鹽(clodronate)、埃斯培拉黴素(esperamicin)；新製癌菌素發色團(neocarzinostatin chromophore)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安曲黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉黴素(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、胺甲喋呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)、氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤、安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-阿紮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯酮(testolactone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)、亞葉酸、乙醯葡醛酸內酯(aceglatone)、醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)、胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、恩尿嘧啶(eniluracil)、安吖啶(amsacrine)、百思布希(bestrabucil)、比生群(bisantrene)、依達曲沙(edatraxate)、地磷醯胺(defofamine)、秋水仙胺(demecolcine)、地吖醌(diaziquone)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、依利乙銨(elliptinium acetate)、埃博黴素(epothilone)、依託格魯(etoglucid)、硝酸鎵、羥基脲、蘑菇多糖(lentinan)、氯尼達明(lonidainine)、美坦辛(maytansine)、柄型菌素(ansamitocin)、米托胍腙(mitoguazone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫哌達醇(mopidanmol)、尼群克林(nitraerine)、噴司他汀(pentostatin)、蛋胺氮芥(phenamet)、吡柔比星(pirarubicin)、洛索蒽醌(losoxantrone)、鬼臼酸(podophyllinic acid)、2-乙基醯肼、丙卡巴肼(procarbazine)、PSK多醣複合物、雷佐生(razoxane)、根黴素(rhizoxin)、西佐喃(sizofuran)、鍺螺胺(spirogermanium)、細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)、三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺、單端孢黴烯(trichothecene)、T-2毒素、疣皰菌素A (verrucarin A)、桿孢菌素A (roridin A)、蛇形菌素(anguidine)、烏拉坦(urethane)、長春地辛(vindesine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、甘露莫司汀(mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、哌泊溴烷(pipobroman)、噶薩托辛(gacytosine)、阿拉伯糖苷(arabinoside)、環磷醯胺、噻替派、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(doxetaxel)、氮芥苯丁酸、吉西他濱(gemcitabine)、6-硫鳥嘌呤、巰基嘌呤、胺甲喋呤、順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、長春花鹼(vinblastine)、鉑、依託泊苷(etoposide)、異環磷醯胺、米托蒽醌、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、諾安托(novantrone)、替尼泊苷(teniposide)、依達曲沙(edatrexate)、道諾黴素(daunomycin)、胺基蝶呤(aminopterin)、希羅達(xeloda)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、伊立替康(irinotecan)、RFS 2000、二氟甲基鳥胺酸、視黃酸及卡培他濱(capecitabine)。
  25. 如請求項22至24中任一項之方法，其中該第二癌症療法包括癌症免疫療法。
  26. 如請求項25之方法，其中該癌症免疫療法包括向該個體投與免疫檢查點抑制劑。
  27. 如請求項26之方法，其中該癌症免疫療法包括向該個體投與另一免疫檢查點抑制劑。
  28. 如請求項26或27之方法，其中該免疫檢查點抑制劑係特異性結合至免疫檢查點蛋白之抗體或其抗原結合片段。
  29. 如請求項28之方法，其中該免疫檢查點抑制劑係抑制免疫檢查點蛋白之表現之siRNA分子、shRNA分子或反義RNA分子。
  30. 如請求項28或29之方法，其中該免疫檢查點蛋白係CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG3、TIM-3或VISTA。
  31. 如請求項26或27之方法，其中該免疫檢查點抑制劑係阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、AMP-224、AMP-514、BGB-A317、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012或STI-A1010。
  32. 如請求項25至31中任一項之方法，其中該癌症免疫療法包括向該個體投與癌症特異性抗體或其抗原結合片段。
  33. 如請求項32之方法，其中該癌症特異性抗體或其抗原結合片段特異性結合至癌症相關抗原。
  34. 如請求項33之方法，其中該癌症相關抗原係選自由以下組成之群：親脂素(adipophilin)、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎兒蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX (L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、細胞週期蛋白D1、細胞週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH (hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森(Hepsin)、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素(Kallikrein) 4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1 (亦稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A (mammaglobin-A)、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子(Midkine)、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白(Myosin)、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白(secernin) 1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活素(survivin)、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶(Telomerase)、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
  35. 如請求項33之方法，其中該癌症相關抗原係新抗原。
  36. 如請求項25至35中任一項之方法，其中該癌症免疫療法包括向該個體投與癌症疫苗。
  37. 如請求項36之方法，其中該癌症疫苗包括含有癌症相關抗原之表位之多肽。
  38. 如請求項37之方法，其中該癌症相關抗原係選自由以下組成之群：親脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎兒蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX (L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、細胞週期蛋白D1、細胞週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH (hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1 (亦稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活素、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
  39. 如請求項37之方法，其中該癌症相關抗原係新抗原。
  40. 如請求項37至39中任一項之方法，其中該多肽係融合蛋白。
  41. 如請求項36之方法，其中該癌症疫苗包括編碼癌症相關抗原之表位之核酸。
  42. 如請求項41之方法，其中該癌症相關抗原係選自由以下組成之群：親脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎兒蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX (L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、細胞週期蛋白D1、細胞週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH (hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1 (亦稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活素、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
  43. 如請求項41之方法，其中該癌症相關抗原係新抗原。
  44. 如請求項41至43中任一項之方法，其中該核酸係DNA。
  45. 如請求項41至43中任一項之方法，其中該核酸係RNA。
  46. 如請求項45之方法，其中該RNA係mRNA。
  47. 如請求項41至46中任一項之方法，其中該核酸位於載體中。
  48. 如請求項47之方法，其中該載體係細菌載體。
  49. 如請求項48之方法，其中該細菌載體係選自由以下組成之群：牛分枝桿菌(Mycobacterium bovis) (BCG)、鼠傷寒沙門桿菌(Salmonella Typhimurium ssp.)、傷寒沙門桿菌(Salmonella Typhi ssp.)、梭菌屬(Clostridium sp.)孢子、尼氏大腸桿菌(Escherichia coli Nissle) 1917、大腸桿菌(Escherichia coli) K-12/LLO、單核球增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)及弗氏志賀桿菌(Shigella flexneri)。
  50. 如請求項47之方法，其中該載體係病毒載體。
  51. 如請求項50之方法，其中該病毒載體係選自由以下組成之群：牛痘、腺病毒、RNA病毒及複製缺陷型鳥類痘、複製缺陷型禽痘、複製缺陷型金絲雀痘、複製缺陷型MVA及複製缺陷型腺病毒。
  52. 如請求項25至51中任一項之方法，其中該癌症免疫療法包括投與經癌症特異性抗原引發之抗原呈遞細胞(APC)。
  53. 如請求項51之方法，其中該APC係樹突狀細胞、巨噬球或B細胞。
  54. 如請求項52或53之方法，其中該癌症相關抗原係選自由以下組成之群：親脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎兒蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX (L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、細胞週期蛋白D1、細胞週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH (hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1 (亦稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活素、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
  55. 如請求項52或53之方法，其中該癌症相關抗原係新抗原。
  56. 如請求項25至55中任一項之方法，其中該癌症免疫療法包括投與癌症特異性嵌合抗原受體(CAR)。
  57. 如請求項56之方法，其中將該CAR投與T細胞之表面上。
  58. 如請求項56或57之方法，其中該CAR特異性結合至癌症相關抗原。
  59. 如請求項58之方法，其中該癌症相關抗原係選自由以下組成之群：親脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎兒蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX (L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、細胞週期蛋白D1、細胞週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH (hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1 (亦稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活素、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
  60. 如請求項58之方法，其中該癌症相關抗原係新抗原。
  61. 如請求項25至60中任一項之方法，其中該癌症免疫療法包括向該個體投與癌症特異性T細胞。
  62. 如請求項61之方法，其中該T細胞係CD4+ T細胞。
  63. 如請求項62之方法，其中該CD4+ T細胞係TH 1 T細胞、TH 2 T細胞或TH 17 T細胞。
  64. 如請求項61至63中任一項之方法，其中該T細胞表現癌症相關抗原之特異性T細胞受體。
  65. 如請求項64之方法，其中該癌症相關抗原係選自由以下組成之群：親脂素、AIM-2、ALDH1A1、α-輔肌動蛋白-4、α-胎兒蛋白(「AFP」)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX (L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-鏈蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(「CEA」)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、細胞週期蛋白D1、細胞週期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延長因子2、ENAH (hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮腫瘤抗原(「ETA」)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂醯肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、腸羧基酯酶、K-ras、激肽釋放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1 (亦稱為CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基轉移酶AS融合蛋白、萊格西因、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、蘋果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I類肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、neo-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多態上皮黏蛋白(「PEM」)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分離蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活素、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖異構酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪胺酸酶、酪胺酸酶(「TYR」)、VEGF、WT1及XAGE-1b/GAGED2a。
  66. 如請求項25至65中任一項之方法，其中該癌症免疫療法包括向該個體投與免疫調節蛋白。
  67. 如請求項66之方法，其中該免疫調節蛋白係細胞介素。
  68. 如請求項67之方法，其中該免疫調節蛋白係選自由以下組成之群：B淋巴球化學引誘物(「BLC」)、C-C模體趨化介素11 (「伊紅趨素(Eotaxin)-1」)、嗜酸性球趨化蛋白2 (「伊紅趨素-2」)、顆粒球群落刺激因子(「G-CSF」)、顆粒球巨噬球群落刺激因子(「GM-CSF」)、1-309、細胞間黏附分子1 (「ICAM-1」)、干擾素γ (「IFN-γ」)、介白素-1α (「IL-1α」)、介白素-1β (「IL-1β」)、介白素1受體拮抗劑(「IL-1 ra」)、介白素-2 (「IL-2」)、介白素-4 (「IL-4」)、介白素-5 (「IL-5」)、介白素-6 (「IL-6」)、介白素-6可溶性受體(「IL-6 sR」)、介白素-7 (「IL-7」)、介白素-8 (「IL-8」)、介白素-10 (「IL-10」)、介白素-11 (「IL-11」)、介白素-12之亞單元β (「IL-12 p40」或「IL-12 p70」)、介白素-13 (「IL-13」)、介白素-15 (「IL-15」)、介白素-16 (「IL-16」)、介白素-17 (「IL-17」)、趨化介素(C-C模體)配體2 (「MCP-1」)、巨噬球群落刺激因子(「M-CSF」)、由γ干擾素誘導之單核因子(「MIG」)、趨化介素(C-C模體)配體2 (「MIP-1α」)、趨化介素(C-C模體)配體4 (「MIP-1β」)、巨噬球發炎性蛋白-1 -δ(「MIP-1 δ」)、血小板源生長因子亞單元B (「PDGF-BB」)、趨化介素(C-C模體)配體5、調控活化正常T細胞表現及分泌蛋白(「RANTES」)、TIMP金屬肽酶抑制劑1 (「TIMP-1」)、TIMP金屬肽酶抑制劑2 (「TIMP-2」)、腫瘤壞死因子、淋巴毒素-α (「TNFα」)、腫瘤壞死因子、淋巴毒素-β (「TNFβ」)、1型可溶性TNF受體(「sTNFRI」)、sTNFRIIAR、腦源神經營養因子(「BDNF」)、鹼性纖維母細胞生長因子(「bFGF」)、骨成形性蛋白4 (「BMP-4」)、骨成形性蛋白5 (「BMP-5」)、骨成形性蛋白7 (「BMP-7」)、神經生長因子(「b-NGF」)、表皮生長因子(「EGF」)、表皮生長因子受體(「EGFR」)、內分泌腺源血管內皮生長因子(「EG-VEGF」)、纖維母細胞生長因子4 (「FGF-4」)、角質細胞生長因子(「FGF-7」)、生長分化因子15 (「GDF-15」)、神經膠細胞源神經營養因子(「GDNF」)、生長激素、結合肝素之EGF樣生長因子(「HB-EGF」)、肝細胞生長因子(「HGF」)、胰島素樣生長因子結合蛋白1 (「IGFBP-1」)、胰島素樣生長因子結合蛋白2 (「IGFBP-2」)、胰島素樣生長因子結合蛋白3 (「IGFBP-3」)、胰島素樣生長因子結合蛋白4 (「IGFBP-4」)、胰島素樣生長因子結合蛋白6 (「IGFBP-6」)、胰島素樣生長因子1 (「IGF-1」)、胰島素、巨噬球群落刺激因子(「M-CSF R」)、神經生長因子受體(「NGF R」)、神經促素-3 (「NT-3」)、神經促素-4 (「NT-4」)、破骨細胞發生抑制因子(「護骨素(Osteoprotegerin)」)、血小板源生長因子受體(「PDGF-AA」)、磷脂醯肌醇-聚醣生物合成蛋白(「PIGF」)、Skp、Cullin、含有F-盒之複合物(「SCF」)、幹細胞因子受體(「SCF R」)、轉形生長因子α (「TGFα」)、轉形生長因子β-1 (「TGFβ 1」)、轉形生長因子β-3 (「TGFβ 3」)、血管內皮生長因子(「VEGF」)、血管內皮生長因子受體2 (「VEGFR2」)、血管內皮生長因子受體3 (「VEGFR3」)、VEGF-D 6Ckine、酪胺酸蛋白激酶受體UFO (「Axl」)、β細胞素(Betacellulin) (「BTC」)、黏膜相關上皮趨化介素(「CCL28」)、趨化介素(C-C模體)配體27 (「CTACK」)、趨化介素(C-X-C模體)配體16 (「CXCL16」)、C-X-C模體趨化介素5 (「ENA-78」)、趨化介素(C-C模體)配體26 (「伊紅趨素-3」)、顆粒球趨化蛋白2 (「GCP-2」)、GRO、趨化介素(C-C模體)配體14 (「HCC-l」)、趨化介素(C-C模體)配體16 (「HCC-4」)、介白素-9 (「IL-9」)、介白素-17 F (「IL-17F」)、介白素-18結合蛋白(「IL-18 BPa」)、介白素-28 A (「IL-28A」)、介白素29 (「IL-29」)、介白素31 (「IL-31」)、C-X-C模體趨化介素10 (「IP-10」)、趨化介素受體CXCR3 (「I-TAC」)、白血病抑制因子(「LIF」)、Light、趨化介素(C模體)配體(「淋巴細胞趨化因子(Lymphotactin)」)、單核球化學吸引蛋白2 (「MCP-2」)、單核球化學吸引蛋白3 (「MCP-3」)、單核球化學吸引蛋白4 (「MCP-4」)、巨噬球源趨化介素(「MDC」)、巨噬球遷移抑制因子(「MIF」)、趨化介素(C-C模體)配體20 (「MIP-3α」)、C-C模體趨化介素19 (「MIP-3β」)、趨化介素(C-C模體)配體23 (「MPIF-1」)、巨噬球刺激蛋白α鏈(「MSPα」)、核小體組裝蛋白1樣4 (「NAP-2」)、分泌磷蛋白1 (「骨橋蛋白(Osteopontin)」)、肺及活化調控細胞介素(「PARC」)、血小板因子4 (「PF4」)、基質細胞源因子-1α (「SDF-1α」)、趨化介素(C-C模體)配體17 (「TARC」)、胸腺表現之趨化介素(「TECK」)、胸腺基質淋巴生成素(「TSLP 4- IBB」)、CD 166抗原(「ALCAM」)、分化簇80 (「B7-1」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員17 (「BCMA」)、分化簇14 (「CD14」)、分化簇30 (「CD30」)、分化簇40 (「CD40配體」)、癌胚抗原相關細胞黏附分子1 (膽管醣蛋白) (「CEACAM-1」)、死亡受體6 (「DR6」)、去氧胸苷激酶(「Dtk」)、1型膜醣蛋白(「內皮醣蛋白(Endoglin)」)、受體酪胺酸蛋白激酶erbB-3 (「ErbB3」)、內皮-白血球黏附分子1 (「E-選擇素(Selectin)」)、細胞凋亡抗原1 (「Fas」)、Fms樣酪胺酸激酶3 (「Flt-3L」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員1 (「GITR」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員14 (「HVEM」)、細胞間黏附分子3 (「ICAM-3」)、IL-1 R4、IL-1 RI、IL-10 Rβ、IL-17R、IL-2Rγ、IL-21R、溶酶體膜蛋白2 (「LIMPII」)、嗜中性球明膠酶相關脂質運載蛋白(「脂質運載蛋白-2」)、CD62L (「L-選擇素」)、淋巴內皮(「LYVE-1」)、I類MHC多肽相關序列A (「MICA」)、I類MHC多肽相關序列B (「MICB」)、NRGl-betal、β-型血小板源生長因子受體(「PDGF Rβ」)、血小板內皮細胞黏附分子(「PECAM-1」)、RAGE、A型肝炎病毒細胞受體1 (「TIM-1」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員IOC (「TRAIL R3」)、特拉平(Trappin)蛋白轉麩醯胺酸酶結合結構域(「特拉平-2」)、尿激酶受體(「uPAR」)、血管細胞黏附蛋白1 (「VCAM-1」)、XEDAR活化素A、野鼠色相關蛋白(「AgRP」)、核糖核酸酶5 (「血管生成素(Angiogenin)」)、血管生成素(Angiopoietin) 1、血管抑素(Angiostatin)、卡色譜因(Catheprin) S、CD40、隱藏家族蛋白IB (「Cripto-1」)、DAN、Dickkopf相關蛋白1 (「DKK-1」)、E-鈣黏蛋白、上皮細胞黏附分子(「EpCAM」)、Fas配體(FasL或CD95L)、Fcg RIIB/C、FoUistatin、半乳糖凝集素-7、細胞間黏附分子2 (「ICAM-2」)、IL-13 Rl、IL-13R2、IL-17B、IL-2 Ra、IL-2 Rb、IL-23、LAP、神經元細胞黏附分子(「NrCAM」)、纖維蛋白溶酶原活化抑制劑-1 (「PAI-1」)、血小板源生長因子受體(「PDGF-AB」)、抵抗素(Resistin)、基質細胞源因子1 (「SDF-1β」)、sgpl30、分泌型捲曲相關蛋白2 (「ShhN」)、唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素(「Siglec-5」)、ST2、轉形生長因子-β2 (「TGFβ 2」)、Tie-2、血小板生成素(「TPO」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員10D (「TRAIL R4」)、表現於骨髓樣細胞上之觸發受體1 (「TREM-1」)、血管內皮生長因子C (「VEGF-C」)、VEGFRl脂聯素、脂素(Adipsin) (「AND」)、α-胎兒蛋白(「AFP」)、血管生成素樣4 (「ANGPTL4」)、β-2-微球蛋白(「B2M」)、基底細胞黏附分子(「BCAM」)、碳水化合物抗原125 (「CA125」)、癌症抗原15-3 (「CA15-3」)、癌胚抗原(「CEA」)、cAMP受體蛋白(「CRP」)、人類表皮生長因子受體2 (「ErbB2」)、濾泡抑素、濾泡刺激素(「FSH」)、趨化介素(C-X-C模體)配體1 (「GROα」)、人類絨毛膜促性腺激素(「βHCG」)、胰島素樣生長因子1受體(「IGF-1 sR」)、IL-1 sRII、IL-3、IL-18 Rb、IL-21、瘦素(Leptin)、基質金屬蛋白酶-1 (「MMP-1」)、基質金屬蛋白酶-2 (「MMP-2」)、基質金屬蛋白酶-3 (「MMP-3」)、基質金屬蛋白酶-8 (「MMP-8」)、基質金屬蛋白酶-9 (「MMP-9」)、基質金屬蛋白酶-10 (「MMP-10」)、基質金屬蛋白酶-13 (「MMP-13」)、神經細胞黏附分子(「NCAM-1」)、巢蛋白(Entactin) (「巢蛋白(Nidogen)-1」)、神經元特異性烯醇酶(「NSE」)、抑瘤素(Oncostatin) M (「OSM」)、原降鈣素(Procalcitonin)、泌乳素(Prolactin)、前列腺特異性抗原(「PSA」)、結合唾液酸之Ig樣凝集素9 (「Siglec-9」)、ADAM 17內肽酶(「TACE」)、甲狀腺球蛋白(Thyroglobulin)、金屬蛋白酶抑制劑4 (「TIMP-4」)、TSH2B4、含有去整合素(Disintegrin)及金屬蛋白酶結構域之蛋白質9 (「ADAM-9」)、血管生成素2、腫瘤壞死因子配體超家族成員13/富酸性白胺酸核磷蛋白32家族成員B (「APRIL」)、骨成形性蛋白2 (「BMP-2」)、骨成形性蛋白9 (「BMP-9」)、補體組分5a (「C5a」)、細胞自溶酶L、CD200、CD97、趨化素(Chemerin)、腫瘤壞死因子受體超家族成員6B (「DcR3」)、脂肪酸結合蛋白2 (「FABP2」)、纖維母細胞活化蛋白、α (「FAP」)、纖維母細胞生長因子19 (「FGF-19」)、半乳糖凝集素-3、肝細胞生長因子受體(「HGF R」)、IFN-γα/β R2、胰島素樣生長因子2 (「IGF-2」)、胰島素樣生長因子2受體(「IGF-2 R」)、介白素-1受體6 (「IL-1R6」)、介白素24 (「IL-24」)、介白素33 (「IL-33」)、激肽釋放素(Kallikrein) 14、天門冬醯胺醯基內肽酶(「天門冬醯胺內肽酶(Legumain)」)、氧化型低密度脂蛋白受體1 (「LOX-1」)、甘露糖結合凝集素(「MBL」)、腦啡肽酶(Neprilysin) (「NEP」)、Notch同系物1、易位相關(果蠅(Drosophila)) (「Notch-1」)、腎胚細胞瘤過度表現之蛋白(「NOV」)、骨活化素(Osteoactivin)、程式化細胞死亡蛋白1 (「PD-1」)、N-乙醯基胞壁醯基--L-丙胺酸醯胺酶(「PGRP-5」)、絲胺酸蛋白酶抑制劑(Serpin) A4、分泌型捲曲相關蛋白3 (「sFRP-3」)、血栓調節蛋白(Thrombomodulin)、類鐸受體2 (「TLR2」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員10A (「TRAIL Rl」)、運鐵蛋白(「TRF」)、WIF-lACE-2、白蛋白、AMICA、血管生成素4、B細胞活化因子(「BAFF」)、碳水化合物抗原19-9 (「CA19-9」)、CD 163、叢生蛋白(Clusterin)、CRT AM、趨化介素(C-X-C模體)配體14 (「CXCL14」)、胱抑素(Cystatin) C、核心蛋白聚醣(Decorin) (「DCN」)、Dickkopf相關蛋白3 (「Dkk-3」)、δ樣蛋白質1 (「DLL1」)、胎球蛋白(Fetuin) A、肝素結合生長因子1 (「aFGF」)、葉酸受體α (「FOLR1」)、弗林蛋白酶(Furin)、GPCR相關分選蛋白1 (「GASP-1」)、GPCR相關分選蛋白2 (「GASP-2」)、顆粒球群落刺激因子受體(「GCSF R」)、絲胺酸蛋白酶海普森(「HAI-2」)、介白素-17B受體(「IL-17B R」)、介白素27 (「IL-27」)、淋巴球活化基因3 (「LAG-3」)、缺脂脂蛋白A-V (「LDL R」)、胃蛋白酶原I、視黃醇結合蛋白4 (「RBP4」)、SOST、類肝素硫酸蛋白聚醣(「共結合蛋白聚糖-1 (Syndecan-1)」)、腫瘤壞死因子受體超家族成員13B (「TACI」)、組織因子路徑抑制劑(「TFPI」)、TSP-1、腫瘤壞死因子受體超家族成員10b (「TRAIL R2」)、TRANCE、肌鈣蛋白I (Troponin I)、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑(「uPA」)、鈣黏蛋白5、2型或VE-鈣黏蛋白(血管內皮) (亦稱為 CD144，「VE-鈣黏蛋白」)、WNTl可誘導型信號傳導路徑蛋白1 (「WISP-1」)及核因子κ B之受體活化劑(「RANK」)。
  69. 如請求項25至68中任一項之方法，其中該癌症免疫療法包括向該個體投與佐劑。
  70. 如請求項69之方法，其中該佐劑係選自由以下組成之群：免疫調節蛋白、佐劑65、α-GalCer、磷酸鋁、氫氧化鋁、磷酸鈣、β-葡聚糖肽、CpG DNA、GPI-0100、脂質A、脂多醣、利普凡特(Lipovant)、孟他奈德(Montanide)、N-乙醯基-胞壁醯-L基-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸、Pam3CSK4、quil A及二黴菌酸海藻糖。
  71. 如請求項22至70中任一項之方法，其中該第二癌症療法包括向該個體投與血管生成抑制劑。
  72. 如請求項71之方法，其中該血管生成抑制劑係選自由以下組成之群：貝伐珠單抗(Bevacizumab) (Avastin®)、Ziv-阿柏西普(Ziv-aflibercept) (Zaltrap®)、索拉菲尼(Sorafenib) (Nexavar®)、舒尼替尼(Sunitinib) (Sutent®)、帕唑帕尼(Pazopanib) (Votrient®)、瑞格非尼(Regorafenib) (Stivarga®)及卡博替尼(Cabozantinib) (Cometriq™)。
  73. 如請求項22至72中任一項之方法，其中該第二癌症療法包括輻射療法。
  74. 如請求項22至73中任一項之方法，其中該癌症療法包括向該個體投與抗生素。
  75. 如請求項74之方法，其中該抗生素係選自由以下組成之群：胺基醣苷、安莎黴素(ansamycin)、碳頭孢烯(carbacephem)、碳青黴烯(carbapenem)、頭孢菌素(cephalosporin)、醣肽、林可醯胺(lincosamide)、脂肽、巨環內酯、單醯胺菌素(monobactam)、硝基呋喃、噁唑啶酮、青黴素(penicillin)、多肽抗生素、喹諾酮(quinolone)、氟喹諾酮、磺醯胺、四環素、抗分枝桿菌化合物及其組合。
  76. 如請求項22至75中任一項之方法，其中該癌症療法包括向該個體投與第二治療性細菌。
  77. 如請求項1至76中任一項之方法，其中該方法進一步包括向該個體投與益菌素。
  78. 如請求項77之方法，其中該益菌素係果寡醣、半乳寡醣、反式半乳寡醣、木寡醣、幾丁寡醣、大豆寡醣、龍膽寡醣、異麥芽寡醣、甘露寡醣、麥芽寡醣、甘露聚糖寡醣、乳果糖、乳蔗糖、巴拉金糖、醣基蔗糖、瓜爾膠、阿拉伯膠、塔格糖(tagalose)、直鏈澱粉、支鏈澱粉、果膠、木聚糖或環糊精。
  79. 一種增強個體中之含有免疫細胞之腫瘤環境之方法，其包括向該個體投與包括動物雙岐桿菌乳亞種之細菌組合物。
  80. 如請求項79之方法，其中該免疫細胞係抗原呈遞細胞、樹突狀細胞、T細胞、B細胞、NK細胞、NKT細胞、巨噬球或嗜中性球。
  81. 如請求項79或80之方法，其中經口投與該組合物。
  82. 一種增強個體中之包括患者選擇之生物標記物之腫瘤環境的方法，其包括向該個體投與包括動物雙岐桿菌乳亞種之細菌組合物。
  83. 如請求項82之方法，其中該生物標記物係PD-L1且療法係檢查點抑制劑。
  84. 一種增強個體中之包括與免疫細胞活性有關之生物標記物之腫瘤環境的方法，其包括向該個體投與包括動物雙岐桿菌乳亞種之細菌組合物。
  85. 如請求項84之方法，其中該生物標記物係CD86、CD80或CD206。
  86. 如請求項84或85之方法，其中經口投與該組合物。
  87. 如請求項1至86中任一項之方法，其中該個體係人類。
  88. 如請求項1至86中任一項之方法，其中該個體係非人類哺乳動物。
  89. 如請求項88之方法，其中該哺乳動物係選自由以下組成之群：狗、貓、牛、馬、豬、驢、山羊、駱駝、小鼠、大鼠、天竺鼠、綿羊、駱馬、猴、大猩猩或黑猩猩。
  90. 如請求項1至89中任一項之方法，其中作為生態共同體之一部分來投與第二細菌。
  91. 一種細菌組合物，其包括動物雙岐桿菌乳亞種。
  92. 如請求項91之細菌組合物，其進一步包括醫藥上可接受之載劑。
  93. 一種細菌組合物，其包括衍生自動物雙岐桿菌乳亞種之醫藥活性生質(PhAB)。
  94. 一種細菌組合物，其包括自動物雙岐桿菌乳亞種分離之醫藥活性生質(PhAB)。
  95. 如請求項91至94中任一項之細菌組合物，其中該動物雙岐桿菌乳亞種係與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)之核苷酸序列包括至少99%序列一致性之菌株。
  96. 如請求項91至94中任一項之細菌組合物，其中該動物雙岐桿菌乳亞種係與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)之核苷酸序列包括至少99.9%序列一致性之菌株。
  97. 如請求項91至94中任一項之細菌組合物，其中該動物雙岐桿菌乳亞種係動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)。
  98. 如請求項91至94中任一項之細菌組合物，其中該組合物包括有效量之動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)。
  99. 如請求項91至98中任一項之細菌組合物，其中該細菌組合物經調配用於口服、直腸、靜脈內、腫瘤內或皮下投與。
  100. 如請求項91至99中任一項之細菌組合物，其中該細菌組合物中至少50%之細菌係動物雙岐桿菌乳亞種。
  101. 如請求項91至99中任一項之細菌組合物，其中該細菌組合物中至少90%之細菌係動物雙岐桿菌乳亞種。
  102. 如請求項91至101中任一項之細菌組合物，其中該細菌組合物中實質上所有細菌皆係動物雙岐桿菌乳亞種。
  103. 如請求項91至103中任一項之細菌組合物，其中該細菌組合物包括至少1 × 106 群落形成單位(CFU)之動物雙岐桿菌乳亞種。
  104. 如請求項103之細菌組合物，其中該細菌組合物包括至少1 × 107 CFU之動物雙岐桿菌乳亞種。
  105. 如請求項103之細菌組合物，其中該細菌組合物包括至少1 × 108 CFU之動物雙岐桿菌乳亞種。
  106. 如請求項91至105中任一項之細菌組合物，其中該細菌組合物包括活細菌。
  107. 如請求項91至105中任一項之細菌組合物，其中該細菌組合物包括減毒細菌。
  108. 如請求項91至105中任一項之細菌組合物，其中該細菌組合物包括死細菌。
  109. 如請求項91至108中任一項之細菌組合物，其中投與該細菌組合物以治療癌症。
  110. 如請求項91至109中任一項之細菌組合物，其中投與該細菌組合物以誘導抗癌免疫反應。
  111. 如請求項91至109中任一項之細菌組合物，其中投與該細菌組合物以誘導CD3+免疫細胞浸潤。
  112. 如請求項91至109中任一項之細菌組合物，其中投與該細菌組合物以在腫瘤位點處誘導I類MHC上調。
  113. 如請求項91至112中任一項之細菌組合物，其中使用腸溶包衣或微囊封來調配該動物雙岐桿菌乳亞種。
  114. 一種生物反應器，其包括動物雙岐桿菌乳亞種。
  115. 如請求項114之生物反應器，其中該動物雙岐桿菌乳亞種係與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)之核苷酸序列包括至少99%序列一致性之菌株。
  116. 如請求項114之生物反應器，其中該動物雙岐桿菌乳亞種係與動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)之核苷酸序列包括至少99.9%序列一致性之菌株。
  117. 如請求項114之生物反應器，其中該動物雙岐桿菌乳亞種係動物雙岐桿菌乳亞種菌株A (ATCC寄存號PTA-125097)。
  118. 一種細菌組合物，其包括至少一種具有包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  119. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有兩種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  120. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有三種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  121. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有四種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  122. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有五種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  123. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有六種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  124. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有七種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  125. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有八種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  126. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有九種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  127. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有十種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  128. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有十一種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  129. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有十二種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  130. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有十三種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  131. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有十四種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  132. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有十五種包括如表6中所鑑別之核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
  133. 如請求項118之細菌組合物，其包括至少一種具有包括如表6中所鑑別之所有核苷酸鹼基變化之基因之動物雙岐桿菌乳亞種菌株。
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