TW201904567A - 黑素生成抑制劑組合物 - Google Patents

黑素生成抑制劑組合物

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欲靜 談
凱西 費奈
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Abstract

提供一種黑素生成抑制劑組合，包括：(Z)-N-(4-羥基亞苄基)丙-2-胺氧化物；及式I化合物之組合；
Figure TW201904567A_A0001
其中R1及R2獨立地選自氫原子及具有3至20個碳原子之醯基；其中所述組合分散於皮膚病學上可接受之載劑中。

Description

黑素生成抑制劑組合物
本發明涉及黑素生成抑制劑。特定言之，本發明涉及一種黑素生成抑制劑組合，包括：(Z)-N-(4-羥基亞苄基)丙-2-胺氧化物；及式I化合物之組合；其中R1 及R2 獨立地選自氫原子及具有3至20個碳原子之醯基；其中所述組合分散於皮膚病學上可接受之載劑中。
黑色素為人類皮膚顏色之主要決定因素。響應於某些環境觸發（例如日曬增加），表皮中的黑素細胞在皮膚中產生黑色素。
化妝品領域中實現例如老年斑、黃褐斑、雀斑、色素沉著斑之去色素之產品愈來愈引起關注，所述斑隨著個體衰老而出現在皮膚上，有時會因長時間曝露於陽光或美黑光而加重。偏愛較淡膚色的時尚現象亦增加。
黑素細胞內之氧化反應導致黑色素的形成。此等氧化反應可藉由酪胺酸酶催化。產生的色素均勻地分佈於表皮上，除非機制被破壞導致局部區域中之黑色素累積。
一種熟知的具有去色素作用（黑素生成抑制）的物質為曲酸。然而，已關注於降低一些調配物中之曲酸含量。
因此，仍需要有助於降低皮膚美白調配物中所用之曲酸之量的具有黑素生成抑制作用的組合物。
本發明提供一種黑素生成抑制劑組合，包括：(Z)-N-(4-羥基亞苄基)丙-2-胺氧化物；及式I化合物之組合；其中R1 及R2 獨立地選自氫原子及具有3至20個碳原子之醯基；其中所述組合分散於皮膚病學上可接受之載劑中。
本發明提供一種黑素生成抑制劑組合，包括：(Z)-N-(4-羥基亞苄基)丙-2-胺氧化物；及式I化合物之組合；所述式I化合物選自由曲酸、曲酸單丁酸酯、曲酸單癸酸酯、曲酸單棕櫚酸酯、曲酸單硬脂酸酯、曲酸單肉桂酸酯、曲酸單苯甲酸酯、曲酸二丁酸酯、曲酸二棕櫚酸酯、曲酸二硬脂酸酯及曲酸二油酸酯組成之群；其中所述組合物分散於皮膚病學上可接受之載劑中。
本發明提供一種黑素生成抑制劑組合，包括：(Z)-N-(4-羥基亞苄基)丙-2-胺氧化物；及式I化合物之組合；所述式I化合物選自由曲酸、曲酸單丁酸酯、曲酸單癸酸酯、曲酸單棕櫚酸酯、曲酸單硬脂酸酯、曲酸單肉桂酸酯、曲酸單苯甲酸酯、曲酸二丁酸酯、曲酸二棕櫚酸酯、曲酸二硬脂酸酯及曲酸二油酸酯組成之群；其中所述組合物分散於皮膚病學上可接受之載劑中，所述皮膚病學上可接受之載劑選自乳液、乳霜、水溶液、油、軟膏、糊劑、凝膠、洗劑、乳劑、泡沫、懸浮液及粉末中之至少一者組成之群。
本發明提供一種抑制有皮動物之黑素生成活性及黑色素產生以改良皮膚外觀的方法，包括將本發明之黑素生成抑制劑組合局部施用於皮膚。
吾等已意外發現，pHBz-IPHA具有顯著的黑素生成抑制活性，尤其當與式I化合物配對時。
除非另外指明，否則比率、百分比、份數及其類似物均以重量計。
如本文及隨附中所用之術語「化妝品可接受」係指通常用於個人護理組合物中之成分，且意欲強調當以通常在個人護理組合物中所見之量存在時有毒的材料並不涵蓋作為本發明之一部分。
較佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合包括：（較佳地，0.0001至5 wt%；更佳地，0.0001至＜0.01；最佳地，0.001至＜0.01 wt%）(Z)-N-(4-羥基亞苄基)丙-2-胺氧化物（pHBz-IPHA）；及（較佳地，0.05至5 wt%；更佳地，0.1至2.5 wt%；最佳地，0.5至2 wt%）式I化合物之組合；其中R1 及R2 獨立地選自氫原子及具有3至20個碳原子之醯基；其中所述組合分散於皮膚病學上可接受之載劑中。
較佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合包括包含具有以下結構之(Z)-N-(4-羥基亞苄基)丙-2-胺氧化物（pHBz-IPHA）之組合：。 較佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合物包括包含0.0001至5 wt%之pHBz-IPHA的組合。更佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合物包括包含0.0001至＜0.01 wt%之pHBz-IPHA的組合。最佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合物包括包含0.001至＜0.01 wt%之pHBz-IPHA的組合。
(Z)-N-(4-羥基亞苄基)丙-2-胺氧化物（pHBz-IPHA）可以由熟習此項技術者使用已知合成技術容易地製備。
較佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合包括包含式I化合物之組合；其中R1 及R2 獨立地選自氫原子及具有3至20個碳原子之醯基。更佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合包括包含0.05至5 wt%之式I化合物的組合；其中R1 及R2 獨立地選自氫原子及具有3至20個碳原子之醯基。再更佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合包括包含0.1至2.5 wt%之式I化合物的組合；其中R1 及R2 獨立地選自氫原子及具有3至20個碳原子之醯基。最佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合包括包含0.5至2 wt%之式I化合物的組合；其中R1 及R2 獨立地選自氫原子及具有3至20個碳原子之醯基（較佳地，其中R1 為-OH基團）。
較佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合包括包含式I化合物之組合；其中所述式I化合物選自由曲酸、曲酸單丁酸酯、曲酸單癸酸酯、曲酸單棕櫚酸酯、曲酸單硬脂酸酯、曲酸單肉桂酸酯、曲酸單苯甲酸酯、曲酸二丁酸酯、曲酸二棕櫚酸酯、曲酸二硬脂酸酯及曲酸二油酸酯組成之群。
較佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合包括包含式I化合物之組合；其中所述式I化合物選自由曲酸、曲酸單丁酸酯、曲酸單癸酸酯、曲酸單棕櫚酸酯、曲酸單硬脂酸酯、曲酸單肉桂酸酯、曲酸單苯甲酸酯、曲酸二丁酸酯、曲酸二棕櫚酸酯、曲酸二硬脂酸酯及曲酸二油酸酯組成之群；且其中R1 為-OH基團。
較佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合包括包含式I化合物之組合，其中所述式I化合物包含曲酸。更佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合包括包含式I化合物之組合，其中所述式I化合物為曲酸。
較佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合包括皮膚病學上可接受之載劑；其中所述組合分散於所述皮膚病學上可接受之載劑中。更佳地，本發明之黑素生成抑制劑組合包括50至99.99 wt%之皮膚病學上可接受之載劑；其中所述組合分散於所述皮膚病學上可接受之載劑中。
較佳地，皮膚病學上可接受之載劑選自由乳液、乳霜、水溶液、油、軟膏、糊劑、凝膠、洗劑、乳劑、泡沫、懸浮液及粉末中之至少一者組成之群。皮膚病學上可接受之載劑通常表徵為媒劑或稀釋劑，其不會引起對皮膚的顯著刺激且不會抵消組合物中之組合的黑素生成抑制劑活性。本發明中所用之皮膚病學上可接受之載劑可包含水、增稠劑、潤膚劑、乳化劑、保濕劑、界面活性劑、懸浮劑、成膜劑、發泡劑、防腐劑、消泡劑、芳香劑、低級一元醇多元醇、高沸點溶劑、推進劑、著色劑、顏料、甘油、礦物油、矽滑爽劑、防腐劑、潤膚劑及其混合物。
本發明之黑素生成抑制劑組合可用於各種個人護理應用，包含例如化妝品及皮膚護理（例如洗劑、乳膏、油、局部用藥）。
較佳地，本發明之抑制有皮動物之黑素生成活性及黑色素產生以改良皮膚外觀的方法包括將本發明之黑素生成抑制劑組合局部施用於皮膚。更佳地，本發明之抑制有皮動物之黑素生成活性及黑色素產生以改良皮膚外觀的方法包括將本發明之黑素生成抑制劑組合局部施用於皮膚；其中局部施用於皮膚之黑素生成抑制劑組合含有0.001至＜0.01 wt%之pHBz-IPHA。最佳地，本發明之抑制有皮動物之黑素生成活性及黑色素產生以改良皮膚外觀的方法包括將本發明之黑素生成抑制劑組合局部施用於皮膚；其中局部施用於皮膚之黑素生成抑制劑組合含有0.001至＜0.01 wt%之pHBz-IPHA及曲酸。
本發明之黑素生成抑制劑組合可使用此項技術中熟知的方法製造，例如藉助於習知混合、溶解、造粒、乳化、囊封、包覆及凍乾方法。
本發明之一些實施例現將詳細描述於以下實例 中。
本發明之一些實施例現將詳細描述於以下實例 中。VAN-IPHA 的合成 (Z)-N-(4-羥基-3-甲氧基亞苄基)丙-2-胺氧化物
100 mL 1頸燒瓶裝備有磁性攪拌器及橡膠隔膜。向燒瓶中饋入（3.80 g；~0.025 mol）香草醛、（1.88 g；~0.025 mol）異丙基羥胺及25 mL甲醇。在室溫下攪拌溶液整個週末，在此期間分離呈白色晶體狀之硝酮。藉由過濾分離產物硝酮、(Z)-N-(4-羥基-3-甲氧基亞苄基)丙-2-胺氧化物（VAN-IPHA）。隨後在過濾器上用少量甲醇洗滌產物且風乾。pHBz -IPHA 的合成 (Z)-N-(4-羥基亞苄基)丙-2-胺氧化物
100 mL 1頸燒瓶裝備有磁性攪拌器及橡膠隔膜。向燒瓶中饋入（3.05 g；~0.025 mol）對羥基苯甲醛、（1.88 g；~0.025 mol）異丙基羥胺及25 mL甲醇。在室溫下攪拌溶液整個週末，在此期間分離呈白色晶體狀之硝酮。藉由過濾分離產物硝酮、(Z)-N-(4-羥基亞苄基)丙-2-胺氧化物（pHBz-IPHA）。隨後在過濾器上用少量甲醇洗滌產物且風乾。酪胺酸酶抑制
將0.1 wt%活性濃度下之VAN-IPHA及pHBz-IPHA的酪胺酸酶抑制活性與0.1 wt%曲酸顯示的活性進行比較。VAN-IPHA顯示可忽略的酪胺酸酶抑制活性。與曲酸相比，pHBz-IPHA顯示約60%的酪胺酸酶抑制活性。比較實例 C1-C6 及實例 1-2 ：活體外黑素生成抑制作用
使用活體外共培養分化的表皮皮膚模型（可購自MatTek Corporation之MelanoDermTM 組織模型MEL-300-B）一式三份地測試如表 1 中所述的比較實例 C1-C6 及實例 1-2 之調配物的皮膚去色素活性。第 1 天：初始組織樣品調節
在第1天，用900 μL分析培養基（可購自Kurabo Corporation之EPI-100NMM-113）填充八個單獨的4×6孔無菌盤。使用無菌鑷子將三個皮膚組織（可購自MatTek Corporation之MelanoDermTM 組織型號MEL-300-B）轉移至預先填充有分析培養基之每個4×6孔無菌盤的第一列中。各孔隨後在5% CO2 氛圍下在37℃下培育16小時。第 2 天：初始組織樣品處理
在第2天，自培育箱中取出孔盤，且將5 mL分析培養基添加至八個單獨的4×6孔無菌盤中之每一者中。隨後局部給予每個孔盤頂列中之三個皮膚組織中之每一者25 µL比較實例 C1-C6 及實例 1-2 之調配物中之一者。在給藥後，孔盤隨後在5% CO2 氛圍下在37℃下培育48小時。後續組織樣品洗滌及處理
在第4、6、8、10及12天之每一天，將孔盤自培育箱中取出，隨後用無菌1×杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水（1× DPBS）洗滌每個孔盤頂列中之三個皮膚組織。隨後將無菌1× DPBS自皮膚組織吸出，接著使用無菌紙巾對其進行印跡乾燥。隨後局部給予每個孔盤頂列中之三個皮膚組織中之每一者25 µL比較實例 C1-C6 及實例 1-2 之調配物中之一者。在給藥後，孔盤隨後在5% CO2 氛圍下在37℃下培育48小時。第 14 天 ： 黑色素分析
在第14天，將孔盤自培育箱中取出，隨後用無菌1× DPBS洗滌每個孔盤頂列中之三個皮膚組織。隨後將無菌1× DPBS自皮膚組織吸出，接著使用無菌紙巾對其進行印跡乾燥。藉由計算組織插入物相對於合成黑色素溶液（可購自Sigma-Aldrich）之黑色素濃度，使用黑色素比色分析法來測定每個孔盤頂列中之三個皮膚組織中之每一者的黑色素含量。藉由使用水基增溶劑（可購自PerkinElmer之SolvableTM 組織增溶劑）採集組織提取物，在60℃下培育隔夜且隨後用96孔盤讀取器量測490 nm處之吸光度來進行分析。隨後各調配物之平均值報導於表 1 中。表 1

Claims (10)

  1. 一種黑素生成抑制劑組合，包括： (Z)-N-(4-羥基亞苄基)丙-2-胺氧化物；及 式I化合物之組合；其中R1 及R2 獨立地選自氫原子及具有3至20個碳原子之醯基； 其中所述組合分散於皮膚病學上可接受之載劑中。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之黑素生成抑制劑組合，其中所述式I化合物選自由曲酸、曲酸單丁酸酯、曲酸單癸酸酯、曲酸單棕櫚酸酯、曲酸單硬脂酸酯、曲酸單肉桂酸酯、曲酸單苯甲酸酯、曲酸二丁酸酯、曲酸二棕櫚酸酯、曲酸二硬脂酸酯、曲酸二油酸酯組成之群。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之黑素生成抑制劑組合，其中R1 為-OH基團。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之黑素生成抑制劑組合，其中所述組合含有0.001至＜0.01 wt%之pHBz-IPHA。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之黑素生成抑制劑組合，其中所述式I化合物為曲酸。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之黑素生成抑制劑組合，其中所述式I化合物為曲酸。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之黑素生成抑制劑組合，其中所述皮膚病學上可接受之載劑選自乳液、乳霜、水溶液、油、軟膏、糊劑、凝膠、洗劑、乳劑、泡沫、懸浮液及粉末中之至少一者組成之群。
  8. 一種抑制有皮動物之黑素生成活性及黑色素產生以改良皮膚外觀的方法，包括將如申請專利範圍第1項所述之黑素生成抑制劑組合局部施用於皮膚。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中局部施用於皮膚之所述黑素生成抑制劑組合含有0.001至＜0.01 wt%之pHBz-IPHA。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之方法，其中局部施用於皮膚之所述黑素生成抑制劑組合含有0.001至＜0.01 wt%之pHBz-IPHA及曲酸。
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