TW201838634A - 關節疾患處置用組成物及含有該組成物的套組 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於關節疾患處置用組成物及含有該組成物之套組,目的係提供關節疾患患者可使用的關節疾患處置用組成物及含有該組成物之套組。
本發明係藉由含有具有源自抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽並且以BMI為25kg/m2以上的人類關節疾患患者作為對象之關節疾患處置用組成物,而提供較以往的製劑具有更高有效性的關節疾患處置用組成物。
Description
本發明係關於關節疾患處置用組成物及含有該組成物之套組。
在持續高齡化的現代社會中,起因於關節疼痛或關節退化所引起的功能障礙之變形性關節症(以下,在本說明書中亦稱為「OA」),係全世界最一般的關節疾患,是影響高齡者日常生活的身體障礙的主要原因之一。再者,就伴隨關節腫脹與疼痛之疾患而言,已知有屬於多發性關節炎的風濕性關節症(以下,本說明書亦稱為「RA」)。在RA中亦有病狀進展了一段長期間,帶來造成軟骨及骨頭被破壞導致之退化或變形,致使關節的可動範圍變狹窄等影響日常生活的身體障礙。
目前,變形性關節症、風濕性關節症等關節症之醫藥係使用經使用玻尿酸或其衍生物之製劑。玻尿酸製劑通常作為注射劑而被製劑化,藉由玻尿酸所具有之潤滑作用、衝撃吸收作用、軟骨代謝改善作用等以關節症所造成的功能障礙的改善及抑制疼痛為目的,而直接投予 在患部之膝、肩等的關節。經製品化之玻尿酸製劑,包括例如含有精製玻尿酸鈉作為有效成分者(例如,ARTZ(註冊商標)、SUVENYL(註冊商標))。該製劑必須以每1週1次的頻率,連續投予3至5次。
再者,以交聯玻尿酸作為有效成分之製劑,已知有必須以每1週1次的頻率連續投予3次者(例如,Synvisc(註冊商標))、以1次投予完成治療之單次投予用者(例如,Synvisc-One(註冊商標)、Gel-One(註冊商標)、MONOVISC(註冊商標))。
另一方面,類固醇、非類固醇系之抗炎症化合物,已知為具有速效性之藥劑,以緩解起因於OA或RA而造成之關節疼痛等為目的而被使用於治療中。例如,屬於類固醇之曲安奈德(Triamcinolone acetonide),係被使用於以類風濕關節炎等關節疾患作為治療對象。曲安奈德以注射於關節腔內之藥劑市售,在治療中必須進行每1至2週的投予。再者,非類固醇系抗炎症化合物中,已知有例如含有雙氯酚酸(Diclofenac)鈉作為有效成分之軟膏或經口投予劑。
亦已知有將玻尿酸或其衍生物及類固醇或非類固醇系抗炎症化合物的混合物或結合物作為有效成分。例如交聯玻尿酸與己曲安奈德(Triamcinolone Hexacetonide)的混合物(CINGAL(註冊商標))係作為單次投予用之藥劑而製品化。再者,亦已知有玻尿酸或其衍生物,與類固醇或非類固醇系抗炎症化合物經連結之化合 物。例如在專利文獻1及2係記載有將抗炎症化合物經由間隔物導入至玻尿酸而成的衍生物。該等係以兼具有速效性的疼痛緩和及藉由功能障礙改善來緩和長期疼痛者為目標。然而,至目前為止還不能稱得上已達成對OA及RA提供確立了充分的治療方法的階段。
[專利文獻1]國際公開第2005/066214號
[專利文獻2]日本特開2016-156029號公報
本發明之課題係提供一種有效性高的關節疾患患者的關節疾患處置用組成物。
本發明者等有鑑於上述課題進行精心的檢討,意外地發現含有具有源自抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽之關節疾患處置用組成物,對關節疾患患者之中預定的患者群投予時,發揮特別優異的改善效果,藉由該關節疾患處置用組成物解決上述課題,進而完成本發明。更詳細而言,將身體質量指數(以下,在本說明書中亦稱為「BMI」)為25kg/m2以上的關節疾患患者群做為投予對象群,藉此解決了該課題。
本發明之一方面,係關於一種關節疾患處置用組成物,其特徵為含有具有源自抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽,並且將顯示預定BMI的 人類關節節患患者作為對象。再者,本發明之另一方面,係關於一種人類關節疾患之治療方法,係包含將該關節疾患處置用組成物投予至需要該組成物且顯示預定BMI之患者的關節內之步驟。在此,所謂預定BMI係指25kg/m2以上。本發明之又一方面係關於含有該關節疾患處置用組成物之套組。在此,所謂該套組係指例如將在注射筒內填充有該組成物之注射器作為其一構成要素者。
就更具體例而言,本發明係關於下述[1]至[5]。
[1]一種關節疾患處置用組成物,為含有具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽,其係且將BMI為25kg/m2以上的人類關節疾患患者作為對象。
[2]一種套組,係含有在注射筒內填充有前述[1]所述之組成物的注射器。
[3]一種組成物,係在人類關節疾患患者之關節疾患處置方法中所使用之含有具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽之組成物,將BMI為25kg/m2以上的人類關節疾患患者作為對象進行前述方法。
[4]一種用途,係具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽的關節疾患處置用組成物之製造用途,前述組成物係對BMI為25kg/m2以上的人類關節疾患患者之關節疾患處置用。
[5]一種方法,係人類關節疾患處置方法,包含在患者的關節投予含有具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽的組成物之步驟,前述患者是BMI為25kg/m2以上的關節疾患患者。
以下,針對用以實施本發明之形態,列舉例進行說明。
本發明之一方面係關於關節疾患處置用組成物,其係含有具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽,且係將BMI為25kg/m2以上的人類關節疾患患者作為對象。
本發明之另一方面係關於關節疾患之處置方法,其係包含將有效量的具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽,對BMI為25kg/m2以上的人類關節疾患患者投予。
本發明之又一方面係關於用於人類關節疾患患者之處置方法中之組成物,該組成物含有具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽,前述關節疾患患者之BMI為25kg/m2以上。
本發明之再一方面係關於一種用途,係具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥 學上容許之鹽在人類關節疾患患者之處置用組成物的製造用途,前述關節疾患患者之BMI為25kg/m2以上。
根據本發明,使用含有具有源自抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽之關節疾患處置用組成物,藉此可在人類關節疾患患者中之預定的患者群獲得特別優異的改善效果。更詳細而言,在BMI為25kg/m2以上的關節疾患患者群中,可獲得由該關節疾患處置用組成物所致之優異的改善效果。藉由本發明可提供相較於向來的處置方法有效性高之對人類關節疾患患者之處置方法,以及用於該處置方法之組成物及套組等。
對所屬技術領域具有通常知識者顯而易見的是,本發明一方面的較佳性質及特徵,亦適用於本發明之其他方面。
在本說明書中,亦將「玻尿酸或其藥學上容許之鹽」簡稱為「玻尿酸分子」。再者,亦將「具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽」簡稱為「修飾玻尿酸分子」。
本說明書中所謂「藥學上容許之鹽」,可例示如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽之金屬鹽;銨鹽;如甲基胺鹽、二乙基胺鹽、乙二胺鹽、環己基胺鹽、乙醇胺鹽之胺鹽;如鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之無機酸鹽;如乙酸鹽、苯二甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、蘋果酸鹽之有機酸鹽等,但不限定於此等。
本說明書中所謂「關節疾患」,係膝關節、肩關節、頸關節、髖關節、脊椎關節、顎關節、指關節、肘關節、手關節、足關節等各種關節中之疾患。就關節疾患更具體而言,可例示變形性關節症、類風濕關節炎、關節軟骨損傷、膝關節骨壞死症、大腿骨壞死症、肩關節炎、細菌性關節炎、病毒性關節炎、神經病性關節症等。本發明之關節疾患處置用組成物,較佳為使用於變形性關節症或類風濕關節炎,更佳為使用於變形性關節症。再者,本發明之關節疾患處置用組成物,較佳為使用於膝關節之關節疾患。本發明之關節疾患處置用組成物,更佳為使用於變形性膝關節症。
本說明書中所謂「處置」,可為對疾患本身之處置(例如,治癒或改善疾患中之器質性病變之處置),亦可為對伴隨疾患之各症狀(例如,可藉由疼痛、僵硬、關節功能(例如,日常行動之困難性(以上下階梯或上下客用車等為代表)進行評估)等起因於關節之ADL降低)的處置。再者,「處置」不僅包含完全的治癒,亦包含疾患之一部份或全部症狀的改善,及疾患進展的抑制(包含維持及進展速度之降低)以及預防。在此所謂預防,包含例如雖然在關節確認器質性病變,但關節的功能性障礙、疼痛及/或僵硬之伴隨關節疾患之各症狀沒有發生之情形中,將該各症狀之發生防範於未然。再者,所謂預防,包含例如雖然在關節未確認有明確的器質性病變,但關節的功能性障礙、疼痛及/或僵硬之伴隨關節疾患之各症狀發生之情形中,將 該器質性病變的發生防範於未然或抑制前述各症狀之中不顯著症狀之發展。本發明之關節疾患處置用組成物,較佳為可使用於關節疾患中之症狀的改善、治癒、或進展的抑制,更佳為可使用於症狀的改善或治癒。在一實施形態中,係可適用於關節痛的改善、治癒或進展的抑制,或關節功能的改善。
本說明書中所謂「有效量」,意指與合理的風險/利益比相符,並且沒有過度的有害副作用(毒性、刺激性及過敏反應等),獲得期望回應之充分的成分量。該「有效量」可根據成為投予對象之患者的症狀、體格、年齡、性別等各要素而變化。然而,若為所屬技術領域具有通常知識者,不需要針對各要素之組合分別個別地試驗,根據一或複數的具體的試驗例(例如,後述之實施例)的結果及技術常識,在其他情形中亦可決定有效量。
玻尿酸分子係包含醣胺聚多醣,該醣胺聚多醣係由N-乙醯基-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸以β1,3結合之結構作為二糖單元(構成二糖單元),該構成二糖單元重複以β1,4結合之基本骨架所構成者,若為藉由該基本骨架所構成之醣胺聚多醣則結構上沒有特別的限定。再者,玻尿酸分子係可使用源自動物、或源自微生物之精製物、化學合成等之合成物等,亦可使用藉由任一種方法獲得者。此外,在本說明書中之玻尿酸分子,亦可具有上述基本骨格間經由交聯基連結而成的網絡結構。就具有該網絡結構之玻尿酸分子而言,可例示國際公開第2008/069348 號及國際公開第2011/018902號所記載之化合物等。所屬技術領域具有通常知識者可依據此等公報的記載、及所屬技術領域中之習知技術,適當地購入或調製該化合物。再者,此等公報的記載內容係以引用的方式併入本說明書的記載中。在一實施形態中,玻尿酸分子,係可採用不具有藉由施以交聯反應而在上述基本骨架間導入有網絡結構者。再者,玻尿酸分子可為具有還原末端者、或在分子中之一部份的羥基經乙醯基化者等,在不損害本發明之目的及效果之程度下亦可為經衍生物化者。
玻尿酸分子或修飾玻尿酸分子的重量平均分子量沒有特別的限定,但可例示為10,000以上5,000,000以下,較佳為500,000以上3,000,000以下,更佳為600,000以上3,000,000以下,又更佳為600,000以上1,200,000以下。此外,在本說明書中,「重量平均分子量」係藉由極限黏度法測定到的值。
本發明所使用之玻尿酸分子及修飾玻尿酸分子,可為沒有形成鹽之狀態,又可為藉由藥學上容許之鹽形成鹽之狀態。所謂玻尿酸及修飾玻尿酸之藥學上容許之鹽,可列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽之金屬鹽、銨鹽等。從對生體之親和性特別高之觀點而言,使用之玻尿酸鹽及修飾玻尿酸鹽較佳為藥學上容許之鹼金屬鹽(例如,鈉鹽、鉀鹽),其中,特佳為鈉鹽。
相對於玻尿酸分子,修飾玻尿酸分子係可經由或不經由間隔物,使抗炎症化合物結合而得。修飾玻 尿酸分子,可為1種抗炎症化合物結合而成者,亦可為2種以上抗炎症化合物結合而成者。
玻尿酸分子與抗炎症化合物之間的結合樣式,在不會對本發明所期望之關節疾患的處置效果造成損害的限制下,其樣式沒有特別的限制,例如,亦可為共價結合。例如,所謂玻尿酸分子與抗炎症化合物,可為藉由醯胺結合、醚結合等結合樣式直接結合。或者是,在玻尿酸分子與抗炎症化合物經由間隔物結合時,玻尿酸分子與間隔物之間的結合樣式,可列舉例如:醯胺結合、醚結合、酯結合、硫酯結合、硫醚結合,間隔物與抗炎症化合物之間的結合樣式,可列舉例如醯胺結合、醚結合、酯結合、硫酯結合、硫醚結合。
在較佳一實施形態中,相對於玻尿酸分子,修飾玻尿酸分子係經由間隔物與抗炎症化合物結合而成。根據抗炎症化合物所具有之官能基選擇間隔物之官能基,可將抗炎症化合物以期望的結合樣式導入至玻尿酸分子。
從可生物降解之觀點而言,作為較佳一實施型態者,係提供源自抗炎症化合物之基,經由下述式(1)所示之間隔物與玻尿酸骨架共價結合而成之修飾玻尿酸分子。此外,在本說明書中,所謂「玻尿酸骨架」,在修飾玻尿酸分子中,係指源自玻尿酸分子之結構部分。
-NR1-R2-O- (1)
式(1)中,R1係氫原子或碳數1以上3以下 之烷基;R2係經取代或未經取代的碳數1以上12以下之直鏈伸烷基。R1較佳為氫原子。R2較佳為經取代或未經取代的碳數1以上4以下之直鏈伸烷基,更佳為未經取代的碳數1以上2以下之直鏈伸烷基。從藥效之持續性的觀點而言,R2又更佳為伸乙基,特佳為R1為氫原子且R2為伸乙基。
就R2的取代基而言,可列舉碳數6以上20以下之芳基、碳數1以上11以下之烷氧基、碳數1以上11以下之醯基、羧基、鹵素原子(例如,氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)等。
從可生物降解之觀點而言,作為較佳之一實施型態,係提供含有下述式(2)所示之構成二糖單元的修飾玻尿酸分子。
惟,式(2)中,R1及R2係與式(1)相同意義,可適當地適用上述式(1)中之定義。式(2)中,X表示源自抗炎症化合物之基。
從作為水性組成物時之溶解性與抗炎症化合物之有效濃度的平衡觀點而言,在較佳的一實施形態 中,係提供式(2)所示之構成單元相對於構成修飾玻尿酸之全構成二糖單元的比率(相當於後述之導入率)為0.1莫耳%以上80莫耳%以下之修飾玻尿酸分子。式(2)所示之構成單元相對於構成修飾玻尿酸之全構成二糖單元的比率,更佳為5莫耳%以上50莫耳%以下,又更佳為10莫耳%以上30莫耳%以下,特佳為15莫耳%以上30莫耳%以下。式(2)所示之構成單元之比率,在對玻尿酸分子導入抗炎症化合物之反應步驟中,係可藉由改變縮合劑、縮合補助劑、間隔物分子之反應當量、抗炎症化合物之反應當量等來調整。此外,在修飾玻尿酸分子中之構成二糖單元中,上述式(2)所示之構成二糖單元以外的構成二糖單元中,源自葡萄糖醛酸之單元,可具有羧基或羧酸鹽之基的任一者,惟較佳為具有鹼金屬鹽(例如,鈉鹽、鉀鹽)之基。
作為間隔物利用之化合物(間隔物化合物),只要是將分別至少具有1個與玻尿酸分子結合之官能基及與抗炎症化合物結合之官能基者,因應玻尿酸分子及抗炎症化合物之間的結合樣式可適當地選擇。
例如,與玻尿酸分子的羧基之間以形成醯胺結合而導入間隔物時,可選擇具有胺基之間隔物化合物。與玻尿酸分子的羧基之間以形成酯結合而導入間隔物時,可選擇具有羥基之間隔物化合物。與玻尿酸分子的羥基之間以形成酯結合而導入間隔物時,可選擇具有羧基之間隔物化合物。就間隔物化合物而言,從對玻尿酸分子的導入容易度及在生體內之安定性的觀點而言,作為期望型態之一可列 舉具有胺基之間隔物化合物。
同樣地,與抗炎症化合物的羧基之間以形成酯結合而導入間隔物時,可選擇具有羥基之間隔物化合物。與抗炎症化合物的羧基之間以形成醯胺結合而導入間隔物時,可選擇具有胺基之間隔物化合物。與抗炎症化合物的羥基之間以形成酯結合而導入間隔物時,可選擇具有羧基之間隔物化合物。與抗炎症化合物之巰基之間以形成硫酯結合而導入間隔物時,可選擇具有羧基之間隔物化合物。從經由生物降解所致之抗炎症化合物的釋放的觀點而言,間隔物與抗炎症化合物的結合樣式較佳為酯結合或硫酯結合,更佳為酯結合。
如上所述,間隔物化合物可因應玻尿酸分子及抗炎症化合物所具有之官能基而可能適當地選擇,例如可列舉碳數2以上18以下之二胺基烷、可具有取代基之碳數2以上12以下的胺基烷基醇、及胺基酸等。就胺基酸而言,可為天然、非天然之胺基酸,沒有特別的限定,例如可列舉甘胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸。
藉由使用具有複數個與抗炎症化合物之間可形成結合之官能基的間隔物化合物(多價間隔物化合物),可成為在1個間隔物結合複數個抗炎症化合物。據此,相對於導入抗炎症化合物之玻尿酸分子的1個官能基(例如1個羧基),成為可導入複數個抗炎症化合物。再者,藉由使用多價間隔物化合物,可僅使玻尿酸分子所具有之羧基或羥基等親水性基的一部份與多價間隔物化合物反 應,而導入更多的抗炎症化合物。因此,將關節疾患處置用組成物製成水性組成物時,就水溶性之觀點而言,具有使用多價間隔物化合物之優點。就該多價間隔物化合物之例而言,可列舉2-胺基丙烷-1,3-二醇、絲胺酸、蘇胺酸、2-胺基-1,5-戊二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、參(羥基甲基)胺基甲烷,及此等之衍生物等。
在玻尿酸分子導入間隔物及抗炎症化合物的方法,可為在導入有間隔物之玻尿酸分子導入抗炎症化合物,亦可為使事先導入有間隔物之抗炎症化合物與玻尿酸分子反應。
分別使抗炎症化合物、玻尿酸分子及間隔物化合物結合之方法沒有特別的限定。例如,只要是可以形成酯結合、醯胺結合及硫酯結合等之方法即可,就進行該結合反應之手段而言,可使用一般常用之方法,關於反應條件亦可經所屬技術領域具有通常知識者適當地判斷並選擇。
玻尿酸分子與間隔物化合物或與間隔物結合抗炎症化合物的結合反應,利用玻尿酸分子之羧基或羥基之任一者皆可達成,惟就官能基所具有之高反應性而言羧基較容易達成。就達成如此之結合之方法而言,可列舉例如使用水溶性碳二亞胺等(例如,1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI‧HCl)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺甲碘化物(methiodide)等)水溶性之縮合劑的方法,使用N-羥基琥珀酸醯亞胺(HOSu)、N-羥基苯并三唑(HOBt)等縮合補助劑與上述縮合劑之方法,活性酯法,酸 酐法等。玻尿酸分子與間隔物化合物或與間隔物結合抗炎症化合物之結合,較佳為酯結合或醯胺結合,更佳為醯胺結合。
就作為水性組成物時之溶解性與抗炎症化合物之有效濃度的平衡觀點而言,修飾玻尿酸分子中之抗炎症化合物的導入率(以下,在本說明書中將「修飾玻尿酸分子中之抗炎症化合物的導入率」亦簡稱為「導入率」),較佳為0.1莫耳%以上80莫耳%以下,更佳為5莫耳%以上50莫耳%以下,又更佳為10莫耳%以上30莫耳%以下,特佳為15莫耳%以上30莫耳%以下。
在此,本說明書中所謂的「導入率」,係藉由下述計算式1所計算出之值,例如可藉由吸光度測定來求得。更具體而言,導入率係將藉由咔唑吸光度法所計算出之每個修飾玻尿酸分子構成二糖單元之莫耳數、及使用各抗炎症化合物特有的吸收度從事先作成之檢量線計算出之抗炎症化合物的莫耳數,藉由應用下述計算式1來獲得。導入率係在對玻尿酸分子導入抗炎症化合物之反應步驟中,可藉由改變縮合劑、縮合補助劑、間隔物分子的反應當量、抗炎症化合物的反應當量等來調整。
在一實施形態中,在經由間隔物於玻尿酸分子導入抗炎症化合物之反應後,進行鹼處理。藉此,有提升含有修飾玻尿酸分子之組成物的流動性、提升水性溶劑中之修飾玻尿酸分子的溶解性之情形。該鹼處理只要是在使導入反應後之反應溶液成為鹼性之處理之限制下,則沒有特別的限定。具體而言,可例示將有機鹼或無鹼鹽之任一者添加至該溶液之方法,惟較佳為考量此後之處理等而添加無機鹼之方法。特別是,如碳酸氫鈉或碳酸鈉之弱鹼,由於對玻尿酸分子及抗炎症化合物造成影響之疑慮較低故為較佳。在此之鹼處理的pH條件例如為7.2以上11以下,較佳為7.5以上10以下。再者,鹼處理之處理時間沒有特別的限定,例如2小時以上12小時以下,較佳為2小時以上6小時以下。就具體的一例而言,使導入有間隔物之抗炎症化合物衍生物與玻尿酸分子反應後,在反應液添加碳酸氫鈉等弱鹼,進行數小時攪拌處理後,藉由進行中和、乙醇沈澱、乾燥等後處理而可獲得作為目標之修飾玻尿酸分子。
就本說明書中之「抗炎症化合物」而言,可使用向來公知的類固醇系化合物及非類固醇系化合物作為具有抗炎症作用者。
就類固醇系抗炎症化合物而言,具體而言,可例示氫化可體松、可體松乙酸酯、地塞米松、地塞米松棕櫚酸酯、倍他米松(Betamethasone)、曲安西隆(Triamcinolone)、曲安奈德、去氫皮質醇、甲基去氫皮質醇、帕拉松 (Paramethasone)乙酸酯、鹵潑尼松(Halopredone)乙酸酯、去氫皮質醇法尼酸酯(Prednisolon Farnesylate)、替可克肽(Tetracosactide)乙酸鹽等。
在本說明書中,就非類固醇系抗炎症化合物(以下,在本說明書亦稱為「NSAID」)而言,可例示:芳基乙酸系化合物(例如,吲哚美辛、蘇林酸(Sulindac)、妥美汀(Tolmetin)、雙氯酚酸、依托度酸(Etodolac)、亞瑟美達欣(Acemetacin)、丙谷美辛(Proglumetacin)、氯芬酸(Amfenac)、聯苯乙酸(Felbinac)、萘丁美酮(Nabumetone)、莫苯唑酸(Mofezolac)、阿氯芬酸(Alclofenac)、及此等之化合物的藥學上容許之鹽等)、昔康(Oxicam)系化合物(例如,吡洛昔康(Piroxicam)、氯諾昔康(Lornoxicam)、美洛昔康(Meloxicam)、安吡昔康(Ampiroxicam)、替諾昔康(Tenoxicam)、及此等之化合物的藥學上容許之鹽等)、丙酸系化合物(例如,布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、可多普洛菲(Ketoprofen)、非諾洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、泰普菲酸(Tiaprofenic acid)、奥沙普秦(Oxaprozin)、扎托洛芬(Zaltoprofen)、洛索洛芬(Loxoprofen)、芬布芬(Fenbufen)、阿明洛芬(Aluminoprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、及此等之化合物的藥學上容許之鹽等)、芬那酸(Fenamic acid)系化合物(例如,甲芬那酸(Mefenamic acid)、氟芬那酸(Flufenamic acid)、甲氯芬那酸(Meclofenamic acid)、托芬那酸(Tolfenamic acid)、夫洛非寧(Floctafenine)、及此等之化合物的藥學上容許之鹽等)、環氧酶抑制(Coxib)系化合物(例 如,塞來昔布(Celecoxib)等)、水楊酸系化合物(例如,阿司匹林、水楊酸、雙水楊酸酯(Salsalate)、二氟尼柳(Diflunisal)、及此等之化合物的藥學上容許之鹽等)、乙醯胺苯酚、噻拉米特(Tiaramide)、依匹唑(Epirizole)、依莫法宗(Emorfazone)、替諾立定(Tinoridine)、妥美汀、二氟尼柳夫洛非寧(Diflunisalfloctafenine)、疾患修飾性抗關節炎化合物(DMARD)(例如,阿克他利(Actarit)、柳氮磺胺吡啶(Salazosulfapyridine)、布西拉明(Bucillamine)、來氟米特(Leflunomide)、青黴胺(Penicillamine)、金諾芬(Auranofin)、咪唑立賓(Mizoribine)、氯苯扎利(Lobenzarit)、他克莫司(Tacrolimus)、胺甲喋呤(Methotrexate)、英夫利昔單抗(Infliximab)、依那西善(Etanercept)、阿達木單抗(Adalimumab)、戈利木單抗(Golimumab)、賽妥朱單抗(Certolizumab)、托珠單抗(Tocilizumab)等)等。
就容易對玻尿酸分子導入抗炎症化合物之觀點而言,在上述所例示之抗炎症化合物中,較佳為如吲哚美辛、蘇林酸、妥美汀、雙氯酚酸、依托度酸、亞瑟美達欣、氯芬酸、聯苯乙酸、莫苯唑酸、阿氯芬酸、布洛芬、萘普生、可多普洛菲、非諾洛芬、氟比洛芬、泰普菲酸、奥沙普秦、扎托洛芬、洛索洛芬、芬布芬、阿明洛芬、普拉洛芬、甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸、托芬那酸、阿司匹林、水楊酸、雙水楊酸酯、二氟尼柳、阿克他利、柳氮磺胺吡啶、布西拉明、及此等之化合物的藥學上容許之鹽之在側鏈具有羧基或羧酸鹽之基者。
再者,就藥理效果之觀點而言,抗炎症化合物較佳為如上述所例示之芳基乙酸系化合物,更佳為雙氯酚酸或其藥學上容許之鹽。
在較佳一實施形態中,就抗炎症化合物而言,使用含有下述式(3)所示之分子骨架之化合物。
惟,在上述式(3)中,Y係氫原子、鈉原子、或鉀原子。
在更佳之一實施形態中,就抗炎症化合物而言,使用下述式(3’)所示之化合物。
在式(3’)中,R3係選自直鏈或分支鏈之碳數1以上6以下之烷基、直鏈或分支鏈之碳數1以上6以下之烷氧基及氫原子所成群組。在一實施形態中,在R3所結合之苯環中羧甲基為1位,-NH-為2位之情形中,R3係結合於5位的位置。R4、R5及R6分別獨立地選自直鏈或分支鏈之碳數1以上6以下之烷基、直鏈或分支鏈之碳數1以上6以下之烷氧基、羥基、鹵素原子(例如,氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)及氫原子所成群組。R7及R8分別獨立地選自直鏈或分支鏈之碳數1以上6以下的烷基、直鏈或分支鏈之碳數1以上6以下之烷氧基、三氟甲基及鹵素原子所成群組。惟,R7及R8之至少一者為鹵素原子。在式(3’)中,Y係與上述式(3)中相同意義。前述之抗炎症化合物的更佳例之一的雙氯酚酸,係R3、R4、R5及R6為氫原子,R7及R8為氯原子,Y為氫原子之態樣。
就上述式(3’)所示之化合物而言,可列舉例如國際公開第99/11605號所記載之化合物。同公報之記載內容係併入作為本說明書記載之引用內容。
在一實施形態中,本發明之關節疾患處置用組成物含有0.01重量%以上80重量%以下之修飾玻尿酸分子。在其他實施形態中,本發明之關節疾患處置用組成物含有0.1重量%以上10重量%以下之修飾玻尿酸分子。
本發明之關節疾患處置用組成物除了上述修飾玻尿酸分子,係可含有藥學上容許之載體。就該藥學上容許之載體而言,較佳可例示注射用水、磷酸緩衝生理 食鹽水(PBS)、生理食鹽水、林格(Ringer)液等水性溶劑。在一實施形態中,關節疾患處置用組成物係藉由混合該藥學上容許之載體與修飾玻尿酸分子來調製。因應所需,亦可在組成物中添加如緩衝劑等添加物。再者,關節疾患處置用組成物亦可在各成分的混合後,藉由例如過濾器過濾等,進行除塵、除菌、滅菌等處理。
在一實施形態中,本發明之關節疾患處置用組成物係在4週以上的期間以1次的頻率,投予至關節內之方式來使用。從藥效之觀點而言,本發明之關節疾患處置用組成物,較佳為在4週以上52週以下之期間投予1次,更佳為在4週以上12週以下之期間投予1次,又更佳為在4週以上8週以下之期間投予1次,特佳為在4週以上未達8週之期間投予1次。
在一實施形態中,關節疾患處置用組成物係以約4週1次的頻率,投予至關節內。
本發明之關節疾患處置用組成物之投予次數,可依據患者之關節疾患的狀態來適當地決定,惟例如1次以上,較佳為2次以上,更佳為3次以上。
在一較佳實施形態中,本發明之利用關節疾患處置用組成物的治療期間係從投予開始至患者的自覺症狀消失為止,在該治療期間中之投予次數為1次以上。在一更佳實施形態中,關節疾患處置用組成物之投予次數為2次以上13次以下,又更佳為3次以上10次以下。就上述「自覺症狀」而言,可例示例如,與疼痛或身體功能(關節功能) 相關之自覺症狀。自覺症狀的評估可例如使用實施例所記載之WOMAC(註冊商標)A及C來進行。
複數次投予時,本發明之關節疾患處置用組成物的各投予間隔,可分別相同亦可不同。再者,關節疾患處置之過程中,不妨礙包含未達4週之投予間隔。較佳為,各投予間隔分別為4週以上。在一較佳實施形態中,本發明之關節疾患處置用組成物係以4週以上的一定間隔進行投予。
在一實施形態中,從藥效之觀點而言,每1次,較佳為投予5mg以上100mg以下,更佳為投予10mg以上50mg以下,又更佳為投予20mg以上40mg以下,特佳為投予約30mg之修飾玻尿酸分子。本發明之一態樣係提供一種用於該投予之關節疾患處置用組成物。
在一實施形態中,從藥效之觀點而言,每1次,投予含有較佳為0.1mg以上20mg以下,更佳為0.5mg以上10mg以下,又更佳為超過1mg且5mg以下之量的抗炎症化合物之關節疾患處置用組成物。本發明一態樣係提供一種用於該投予之關節疾患處置用組成物。
本發明之關節疾患處置用組成物係如上述所例示之含有水性溶劑的水性組成物時,就處置之便利性的觀點而言,每1次,較佳為投予0.5mL以上10mL以下,更佳為投予2mL以上4mL以下之水性組成物。
在一較佳實施形態中,每1次10mg以上50mg以下之修飾玻尿酸分子,係以4週以上未達8週1次的頻率,投 予2次以上。本發明之一態樣係提供一種用於該投予之關節疾患處置用組成物。
在另一較佳實施形態中,每1次20mg以上40mg以下之修飾玻尿酸分子,係以在4週以上未達8週之期間1次的頻率,投予3次以上。本發明之一態樣係提供一種用於該投予之關節疾患處置用組成物。
本發明之關節疾患處置用組成物的投予形態沒有特別限制,可列舉例如,關節內注射、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、經皮投予等。本發明之關節疾患處置用組成物可藉由經口或非經口的任意投予途徑進行投予,但較佳為藉由關節內注射進行投予。
本發明之關節疾患處置用組成物的劑型亦沒有特別限制,可因應投予途徑而製劑化成注射劑、乳膏劑、軟膏劑、外用固體製劑、乳液劑、噴塗劑、凝膠劑、貼附劑等任意的形態。在此等之中,本發明之關節疾患處置用組成物較佳為注射劑。在一實施形態中,本發明之關節疾患處置用組成物,係作為注射劑進行關節內投予。此等製劑可依據常法進行製造。
本發明之關節疾患處置用組成物係以人類(人類患者)為對象。從藥效之觀點而言,本發明之關節疾患處置用組成物較佳為對具有12週以上的疼痛(亦即,疼痛持續期間為12週以上)之關節疾患患者進行投予。亦即,在本發明之一實施形態中,將具有持續12週以上的疼痛之關節疾患患者作為對象。在此,所謂「具有12週以上 的疼痛之關節疾患患者」,係指針對屬於處置對象之關節疾患的患部,在本發明之關節疾患處置用組成物的投予開始前,具有連續12週以上之疼痛作為自覺症狀之患者。
從同樣的觀點而言,本發明之關節疾患處置用組成物,更佳為對具有26週(約半年)以上的疼痛之關節疾患患者進行投予。亦即,在本發明之一實施形態中,將具有26週以上持續地疼痛之關節疾患患者作為對象。在此,所謂「具有26週以上的疼痛之關節疾患患者」,係指針對屬於處置對象之關節疾患的患部,在本發明之關節疾患處置用組成物的投予開始前,具有連續26週以上之疼痛作為自覺症狀之患者。
儘管本發明之關節疾患處置係不從機制方面受限制者,在疼痛持續期間為長期的患者中,藉由抗炎症化合物與玻尿酸分子的相乘效果,推測將獲得特別有效的結果。
本發明之關節疾患處置用組成物之特徵為對BMI(患者的體重(kg)/(患者的身高(m))2)為25kg/m2以上之關節疾患患者進行投予。BMI為25kg/m2以上係在日本肥胖學會之「肥胖症診斷基準2011」中被視為肥胖基準,被指稱與合併症(例如,葡萄糖不耐症,血脂異常症,高血壓等)之發生頻率上昇相關連。
如以下述實施例具體所示,在關節疾患患者之中BMI為25kg/m2以上之患者群中,確認到由本發明之關節疾患處置用組成物所致之顯著的改善效果。即使考量BMI越高,亦即肥胖度越高時對關節的負荷變得越大(成為容易產 生關節疾患),在BMI為預定範圍的患者群中經由關節疾患處置用組成物之處置中具有良好的回應,且獲得顯著的改善效果仍屬意外。雖然獲得該顯著的改善之機制仍不明,但推測係藉由抗炎症化合物與玻尿酸分子的相乘效果,而對肥胖度較高關節之負荷較大的關節疾患患者獲得特別有效的結果。此外,上述機制乃係推測,本發明之關節疾患處置係不從機制方面所限制者。
更佳為,本發明之關節疾患處置用組成物係對BMI為未達35kg/m2之關節疾患患者進行投予。亦即,本發明之一實施形態係將BMI為25kg/m2以上未達35kg/m2之關節疾患患者作為對象。此外,上述之BMI係指在本發明之關節疾患處置用組成物的投予開始前4週以內所計測到之值,較佳為,在本發明之關節疾患處置用組成物的投予開始前2週以內所計測到之值。
在一實施形態中,係提供一種在注射筒內填充有本發明之關節疾患處置用組成物的注射器。在一實施形態中,亦可提供一種含有注射器之套組,該注射器係在注射筒內填充有本發明之關節疾患處置用組成物。該注射器係具備藥劑擠出用柱塞等,可擠出本發明之關節疾患處置用組成物者。在一實施形態中,在注射器內所填充之關節疾患處置用組成物,可以滅菌狀態提供。在一實施形態中,在注射筒內,事先填充有1次投予量之關節疾患處置用組成物。再者,該套組係作為含有於注射筒內填充有在磷酸緩衝生理食鹽水、生理食鹽水或注射用水溶解有修飾玻尿酸 分子的溶液,並且藉由藥劑擠出用柱塞成為可滑動地密封之醫療用注射劑的套組。此外,藥劑擠出用柱塞可使用通常所用者,惟以橡膠或合成橡膠等彈性體形成,在注射筒以可滑動地密著狀態插入。再者,在套組中,亦可含有用以將柱塞押入操作、將藥劑擠出之柱塞桿、及操作說明書或仿單等。
<實施形態>
本發明之較佳實施形態如下述所例示。
[1]一種關節疾患處置用組成物,為含有具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽的人類關節疾患處置用組成物,其係使用於BMI為25kg/m2以上之關節疾患患者。
[2]如前述[1]所述之組成物,係使用於BMI為未達35kg/m2之前述關節疾患患者。
[3]如前述[1]或[2]所述之組成物,係使用於具有26週以上的疼痛之前述關節疾患患者。
[4]如前述[1]至[3]中任一項所述之組成物,係注射劑。
[5]如前述[1]至[4]中任一項所述之組成物,其中,前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽中之源自前述抗炎症化合物之基係經由間隔物結合於玻尿酸或其藥學上容許之鹽。
[6]如前述[5]所述之組成物,其中,前述玻尿酸或其藥學上容許之鹽與前述間隔物之間的結合樣式係選自醯胺 結合、醚結合、酯結合、硫酯結合、及硫醚結合所成群組。
[7]如前述[5]或[6]所述之組成物,其中,前述間隔物與源自前述抗炎症化合物之基之間的結合樣式係選自醯胺結合、醚結合、酯結合、硫酯結合、及硫醚結合所成群組。
[8]如前述[1]至[7]中之任一項所述之組成物,其中,源自前述抗炎症化合物之基係經由下述式(1)所示之間隔物與玻尿酸骨架共價結合:-NR1-R2-O- (1)
惟式(1)中,R1係氫原子或碳數1至3之烷基;R2係經取代或未經取代的碳數1至12之直鏈伸烷基。
[9]如前述[8]所述之組成物,其中,R1係氫原子,R2係伸乙基。
[10]如前述[1]至[8]中之任一項所述之組成物,其中,前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽含有下述式(2)所示之構成單元:
惟式(2)中,R1表示氫原子或碳數1至3之烷基;R2表示經取代或未經取代的碳數1至12之直鏈伸 烷基;X表示源自前述抗炎症化合物之基。
[11]如前述[10]所述之組成物,其中,R1係氫原子,R2係伸乙基。
[12]如前述[10]或[11]所述之組成物,其中,前述式(2)所示之構成單元相對於構成前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽之全構成二糖單元之比率,為0.1莫耳%以上80莫耳%以下。
[13]如前述[1]至[12]中之任一項所述之組成物,其特徵為就前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽的重量而言為在1次投予中使用5mg以上100mg以下的用量。
[14]如前述[1]至[13]中之任一項所述之組成物,其特徵為就前述抗炎症化合物的重量而言為在1次投予中使用0.1mg以上20mg以下的用量。
[15]如前述[1]至[14]中之任一項所述之組成物,其中,前述關節疾患係變形性關節症。
[16]如前述[1]至[15]中之任一項所述之組成物,其中,前述處置係症狀的改善、治癒、或進展的抑制。
[17]如前述[16]所述之組成物,其中,前述處置係關節痛的改善、治癒、進展的抑制、或關節功能的改善。
[18]如前述[1]至[17]中之任一項所述之組成物,係含有藥學上容許的載體。
[19]如前述[1]至[18]中之任一項所述之組成物,其中,前述類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物係雙氯酚酸或其藥學上容許之鹽。
[20]如前述[1]至[19]中之任一項所述之組成物,其中,前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽,係前述源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基、與重量平均分子量為10,000以上5,000,000以下的玻尿酸或其藥學上容許之鹽結合而成者。
[21]一種套組,係含有在注射筒內填充有前述[1]至[20]中之任一項所述之組成物之注射器。
[22]一種組成物,其特徵為使用於人類關節疾患患者之關節疾患處置方法中之含有具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽的組成物,並且將BMI為25kg/m2以上之人類關節疾患患者作為對象進行前述方法。
[23]如前述[22]所述之組成物,其特徵為將BMI未達35kg/m2之前述關節疾患患者作為對象進行前述方法。
[24]如前述[22]或[23]所述之組成物,其特徵為將具有26週以上的疼痛之人類關節疾患患者作為對象進行前述方法。
[25]如前述[22]至[24]中之任一項所述之組成物,其特徵為前述方法係藉由注射來進行。
[26]如前述[22]至[25]中之任一項所述之組成物,其中前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽中之源自前述抗炎症化合物之基係經由間隔物結合於玻尿酸或其藥學上容許之鹽。
[27]如前述[26]所述之組成物,其中,前述玻尿酸或 其藥學上容許之鹽與前述間隔物之間的結合樣式係選自醯胺結合、醚結合、酯結合、硫酯結合、及硫醚結合所成群組選擇。
[28]如前述[26]或[27]所述之組成物,其中,前述間隔物與源自前述抗炎症化合物之基之間的結合樣式係選自醯胺結合、醚結合、酯結合、硫酯結合、及硫醚結合所成群組。
[29]如前述[22]至[28]中之任一項所述之組成物,其中,源自前述抗炎症化合物之基係經由下述式(1)所示之間隔物與玻尿酸骨架共價結合:-NR1-R2-O- (1)
惟式(1)中,R1係氫原子或碳數1至3之烷基;R2係經取代或未經取代的碳數1至12之直鏈伸烷基。
[30]如前述[29]所述之組成物,其中,R1係氫原子,R2係伸乙基。
[31]如前述[22]至[29]中之任一項所述之組成物,其中,前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽含有下述式(2)所示之構成單元:
惟式(2)中,R1表示氫原子或碳數1至3之烷基;R2表示經取代或未經取代的碳數1至12之直鏈伸烷基;X表示源自前述抗炎症化合物之基。
[32]如前述[31]所述之組成物,其中,R1係氫原子,R2係伸乙基。
[33]如前述[31]或[32]所述之組成物,其中,前述式(2)所示之構成單元相對於構成前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽之全構成二糖單元之比率,為0.1莫耳%以上80莫耳%以下。
[34]如前述[22]至[33]中之任一項所述之組成物,其特徵為前述方法以前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽的重量而言係於1次投予5mg以上100mg以下之用量。
[35]如前述[22]至[34]中之任一項所述之組成物,其特徵為前述方法以前述抗炎症化合物的重量而言係於1次投予0.1mg以上20mg以下之用量。
[36]如前述[22]至[35]中之任一項所述之組成物,其中,前述關節疾患係變形性關節症。
[37]如前述[22]至[36]中之任一項所述之組成物,其中,前述處置係症狀的改善、治癒、或進展的抑制。
[38]如前述[37]所述之組成物,其中,前述處置係關節痛的改善、治癒、進展的抑制、或關節功能的改善。
[39]如前述[22]至[38]中之任一項所述之組成物,係進一步含有藥學上容許之載體。
[40]如前述[22]至[39]中之任一項所述之組成物,其中,前述類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物係雙氯酚酸或其藥學上容許之鹽。
[41]如前述[22]至[40]中之任一項所述之組成物,其中,前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽係由前述源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基、與重量平均分子量為10,000以上5,000,000以下的玻尿酸或其藥學上容許之鹽結合而成者。
[42]一種用途,係具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽之關節疾患處置用組成物的製造用途,其中,前述組成物係BMI為25kg/m2以上的人類關節疾患患者之關節疾患處置用者。
[43]如前述[42]所述之用途,其中,前述組成物係BMI為未達35kg/m2的人類關節疾患患者之關節疾患處置用者。
[44]一種人類之關節疾患處置方法,係含有:將具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽之組成物投予至患者之關節中的步驟,前述患者係BMI為25kg/m2以上之關節疾 患患者。
[45]如前述[43]所述之方法,其中,前述患者之BMI為未達35kg/m2。
[46]如前述[44]或[45]所述之方法,其中,前述投予係藉由注射來進行者。
以下,使用實施例針對本發明之較佳實施形態進行更詳細地說明,惟本發明係不被以下述實施例做任何限定者。
以下,在沒有特殊記載之限制下,操作及物性等之測定係以室溫(20℃以上25℃以下)/相對濕度40%RH以上50%RH以下的條件進行測定。
<合成例>
根據國際公開第2005/066214號之實施例所述之方法,合成出導入胺基乙醇-雙氯酚酸之玻尿酸鈉(受測物質)(玻尿酸的重量平均分子量:80萬,導入率:18莫耳%)。更具體而言,係藉由下述方法合成出。
將2-溴乙基胺氫溴酸鹽2.155g(10.5mmol)溶解於二氯甲烷20mL,在冰冷卻下添加三乙基胺1.463mL(10.5mmol),進一步添加二碳酸二第三丁基酯(Boc2O)2.299g(10.5mmol)之二氯甲烷溶液5mL並攪拌。以室溫攪拌90分鐘後,添加乙酸乙酯,依序以5重量%檸檬酸水溶液、水、飽和食鹽水分液洗淨。以硫酸鈉脫水後,將溶劑減壓餾除而獲得Boc-胺基乙基溴化物。
將上述所得之Boc-胺基乙基溴化物2.287g(10.2mmol)的二甲基甲醯胺(DMF)溶液5mL進行冰冷卻,添加雙氯酚酸鈉3.255g(10.2mmol)的DMF溶液6mL,以室溫攪拌一整夜。以60℃攪拌11小時,再以室溫攪拌一整夜。添加乙酸乙酯,依序以5重量%碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水分液洗淨。以硫酸鈉脫水後,將乙酸乙酯減壓餾除。將殘渣藉由矽膠管柱層析(甲苯:乙酸乙酯=20:1(v/v),0.5體積%三乙基胺)精製,獲得Boc-胺基乙醇-雙氯酚酸。
將上述所得之Boc-胺基乙醇-雙氯酚酸2.108g(4.80mmol)溶解於二氯甲烷5mL,在冰冷卻下添加4M鹽酸/乙酸乙酯20mL並攪拌2.5小時。添加二乙基醚、己烷使其沈澱,將沈澱減壓乾燥。藉此,獲得胺基乙醇-雙氯酚酸鹽酸鹽。結構藉由1H-NMR進行鑑定:1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)=3.18(2H,t,NH2CH2CH2O-),3.94(2H,s,Ph-CH2-CO),4.37(2H,t,NH2CH2CH2O-),6.47-7.31(8H,m,Aromatic H,NH)。
將重量平均分子量80萬的玻尿酸500mg(1.25mmol/二糖單元)溶解於水56.3mL/二噁烷56.3mL後,依序添加羥基琥珀酸醯亞胺(1mmol)/水0.5mL、水溶性碳二亞胺鹽酸鹽(WSCI‧HCl)(0.5mmol)/水0.5mL、上述所得之胺基乙醇-雙氯酚酸鹽酸鹽(0.5mmol)/(水:二噁烷=1:1(v/v),5mL),攪拌一晝夜。在反應液添加5重量%碳酸氫鈉水溶液7.5mL,攪拌約4小時。在反應液添加50%(v/v)乙酸水溶液215μL中和後,添加氯化鈉2.5g並攪拌。添加乙醇 400ml使其沈澱,將沈澱物以85%(v/v)乙醇水溶液洗淨2次,以乙醇洗淨2次,以二乙基醚洗淨2次,在室溫減壓乾燥一整夜,獲得胺基乙醇-雙氯酚酸導入玻尿酸鈉(受測物質)。藉由分光光度計所測定出之雙氯酚酸的導入率為18莫耳%。
<試驗程序>
將變形性膝關節症之人類患者作為對象,將在膝關節腔內每4週投予3次試驗藥(本發明之關節疾患處置用組成物之受測藥或安慰劑)時之有效性,藉由多中心共同、隨機化、安慰劑對照、雙盲、併行群間比較試驗進行檢討。此外,受測藥及安慰劑係使用下述者:受測藥:含有30mg受測物質(3.6mg的雙氯酚酸)之3mL的注射用水溶液
安慰劑:未含有受測物質之3mL的注射用水溶液。
將受測藥或安慰劑,在0週時、4週時及8週時共3次,在各時間點將全量(3mL)投予(注射)至對象患者的罹患膝之膝關節腔內。
投予的對象患者係依據下述選擇基準1至9及除外基準1至23來決定。
(選擇基準)
將下述選擇基準1至9全滿足之患者作為對象。
1.在篩選測試檢查日(在初次投予日前2週以內實施)藉由美國關節炎學會之基準診斷出膝OA之患者
2.同意取得日之前12週以上內,在對象膝中具有因 OA所致之疼痛的患者
3.篩選測試檢查日之站立正面X射線影像結果為Kellgren and Lawrence(KL)等級2或3之患者。惟,在篩選開始日前6個月以內有拍攝X射線影像時,該影像可作為篩選測試檢查日之影像代替物使用
‧KL等級2:輕度OA。有微小的骨刺形成,認定有關節裂隙狹窄化、骨硬化、骨囊腫形成
‧KL等級3:中等度OA。骨刺形成及中等程度之關節裂隙狹窄化
4.同意取得日之年齡為40歳以上75歳以下的患者
5.在篩選測試檢查日及初次投予日,成為對象之膝的WOMAC(註冊商標)A(疼痛)評分5項目之平均值及50英呎步行測試之疼痛評分為50mm以上90mm以下的患者
6.在篩選測試檢查日及初次投予日,與對象膝相對之膝之WOMAC(註冊商標)A(疼痛)評分5項目的平均值及50英呎步行測試疼痛評分為30mm以下之患者
7.不需要藉由步行器具(杖等)或補助而可步行之患者
8.從篩選開始日至觀察結束日為止,對於對象膝可中止本試驗藥及乙醯胺苯酚以外之藥物療法的患者(乙醯胺苯酚在包含篩選之來院日前2日禁止使用)
9.使用說明文件而接受充分的說明,在了解其內容後,基於自由意志獲得參與研究的書面同意的患者。
(除外基準)
符合下述除外基準1至23中之任一者的患者係被除 外。
1.對象膝之OA明顯為由於外傷或其他疾患所致之二次性OA的患者
2.在篩選測試檢查日或初次投予日,在下半身,具有會對評估造成影響之原疾患以外的疼痛之患者或在膝以外的下半身部位具有OA(足關節OA、髖關節OA等)的患者
3.在篩選測試檢查日或初次投予日,在對象膝關節具有炎症疾患、感染症等之患者或此等疾患的罹患期間為取得同意前1年以內之患者
4.在篩選測試檢查日或初次投予日,在投予部位有皮膚疾患或感染,有因注射導致感染等疑慮的患者
5.在篩選開始日前1年以內有接受對象膝之外科處置或其他的侵襲性處置(關節鏡檢査、關節洗淨等)之患者(排除關節液之排液)
6.在篩選開始日前7日以內,有接受下述藥劑投予之患者。惟,排除雙氯酚酸及類鴉片鎮痛劑,外用劑(排除栓劑)係使用於對象膝之同側下肢之情形
‧NSAID(可併用目的為預防血防之低用量阿司匹林)
‧副腎皮質類固醇製劑
‧類鴉片鎮痛劑
‧末梢神經障礙性疼痛治療藥
‧針對對象膝之局部麻醉劑
‧硫酸軟骨素之注射劑
‧以疼痛緩和為目的之抗痙攣藥、抗憂鬱藥、抗焦慮 藥、漢方製劑等
7.在篩選開始日前6個月以內有接受針對對象膝進行關節內投予玻尿酸鈉交聯物製劑(synvisc(註冊商標))之患者或在篩選前3個月以內有接受針對對象膝進行關節內投予玻尿酸鈉製劑(ARTZ(註冊商標)、SUVENYL(註冊商標)等)之患者
8.在篩選開始日前28日以內,有接受下述藥劑投予之患者。惟,關於外用劑(排除栓劑)係使用於對象膝之同側下肢之情形
‧曲安奈德
‧甲基去氫皮質醇乙酸酯
‧奥沙普秦
‧安吡昔康
‧吡洛昔康
9.在篩選開始日前28日以內,有接受阻斷療法(神經阻斷、硬膜外阻斷、椎間關節阻斷等)之患者
10.在篩選開始日前28日以內,有以緩和關節疼痛為目的內服硫酸軟骨素(限定為醫藥品)之患者(對於在篩選開始日之前持續使用29日以上的患者,可以在試驗實施中繼續使用)
11.在篩選開始日前28日以內,有接受以治療對象膝OA為目的之理學療法(運動療法、物理療法、矯形器療法)之患者(對於在篩選開始日之前持續實施29日以上的患者,可以在試驗實施中繼續實施)
12.篩選測試檢查日(測定複數次時係接近初次投予日之日)之BMI為35.0kg/m2以上的患者
13.妊娠中、哺乳中或由妊娠檢查的結果懷孕的可能性經判明之女性[妊娠檢查係對可懷孕的女性作為對象實施。子宮摘除、接受兩輸卵管結紮之女性及推測停經後之(距離最後的月經已經過2年以上)女性等妊娠的可能性被否定之女性不需要檢查]
14.從同意取得日開始至觀察結束為止,不同意實施適當避孕之患者
15.阿司匹林哮喘(由NSAID等引發之哮喘發作)或有該既往病歷之患者
16.對玻尿酸鈉、雙氯酚酸鈉或乙醯胺苯酚具有過敏症之既往病歷之患者
17.患有惡性腫瘤之過往(同意取得前5年以內)或合併之患者。惟,藉由外科處置或局部治療經判斷為治癒時可作為對象
18.會對本試驗之結果造成影響之患有以下症狀或疾患之患者
‧患有嚴重心臟疾患、肝疾患、腎疾患、血液疾患、免疫不全等之患者
‧患有類風濕關節炎、痛風等全身性之關節疾患之患者
‧患有纖維肌痛等全身性之慢性疼痛疾患之患者
‧患有糖尿病等末梢神經障礙之患者
19.有藥物依存症或酒精依存症之既往病歷或合併症之患者
20.在篩選測試檢查日的臨床檢查中,符合以下任一者之患者
‧AST或ALT為測定機關之基準值上限的2.5倍以上之患者
‧血清肌酸酐為測定機關之基準值上限的1.5倍以上之患者
‧C型肝炎病毒抗體或B型肝炎表面抗原檢查結果呈陽性之患者
21.過去參加過本受測物質試驗之患者
22.在同意取得日前16週以內,參加過其他醫藥品或醫療機器之試驗的患者
23.其他,由於試驗責任醫師或試驗分攤醫師係實施本試驗故判斷為不適合之患者。
投予的對象患者係依據上述選擇基準1至9及除外基準1至23來決定出。
合乎選擇基準及除外基準而決定出之合計176名的患者,隨機地分為本發明之受測藥投予群(87名)及安慰劑投予群(89名)。
在各群中,以BMI為25kg/m2,疼痛持續期間(DP)(週)為26週及52週作為閾值,進一步將患者群階段分層之結果示於下述[表1]。
此外,下述表1之患者人數對應本次試驗開始時之人 數。
在初次投予時間點,以及初次投予後第1、2、4、6、8、10及12週之各評估時間點中,依據下述評估方法評估有效性。
<評估方法>
使用Nicholas Bellamy博士所開發之WOMAC(註冊商標)評估(The Journal of Rheumatology 1988;15:12,p.1833-1840)評估有效性。WOMAC(註冊商標)評估係被確立為變形性關節症之評估方法(The Journal of Rheumatology 2000;27:11,p.2635-2641)。
就患者之回答方法而言,藉由VAS(Visual Analog Scale)進行。VAS係將患者本身對於各質問之感觸程度,由患者於100mm之直線上指出,根據其位置來判定程度的方法。該位置表示自刻度上左端起算的長度。例如,於投予前及投予後之各評估時,對患者進行關於疼痛之相同問題,而患者藉由指出刻度中之位置(程度)的方式進行回答。根據投予前患者所指出之長度(投予前基準值(Baseline))及投予後在各評估時患者所指出之長度之間的差,而將改善效果數值化。
<結果>
根據投予前患者所指出之長度(投予前基準值(Baseline))及投予後在各評估時患者所指出之長度之間的差,而將改善效果數值化。針對關於疼痛(藉由WOMAC(註冊商標)A;以步行時的疼痛強度進行評估)的問題之解析 結果示於下述表1。此外,表中,變化量差分之值越小於0則表示改善效果越高。
如上述,藉由投予作為本發明之關節疾患處置用組成物之受測藥,在與安慰劑群的比較中,確認到對變形性關節症有顯著的改善效果(變化量差分:-7.0)。
在受測藥群中,即使BMI未達25kg/m2之患者,亦確認到對變形性關節症有一定程度的改善效果(變化量差分:-2.1)。
另一方面,在受測藥群中,BMI為25kg/m2以上之患者中,與安慰劑群之比較中確認到對變形性關節症有特別顯著的改善效果(變化量差分:-13.4)。即使相較於受測藥群之群全體中的結果,由BMI為25kg/m2以上之患者組成的受測藥群中,確認到更高的改善效果。
BMI為25kg/m2以上之患者中,且進一步為疼痛持續期間為26週以上時,在受測藥群與安慰劑群之比較中,確認到極為顯著的變形性關節症之改善效果(變化量差分:-13.7)。
上述係針對疼痛(WOMAC(註冊商標)A)之解析結果,惟針對身體功能評估(WOMAC(註冊商標)C;以上下樓梯或上下客用車等為代表之日常行動的困難性進行評估)亦確認到同樣的改善傾向。
<結論>
本發明之關節疾患處置用組成物,對人類關節疾患患者之關節疾患顯示顯著的改善效果。特別是,確認到在人類關節疾患患者且BMI為25kg/m2以上未達35kg/m2的患者中有顯著的改善效果。再者,確認到在投予開始前的疼 痛持續期間特別長,DP26週以上且BMI為25kg/m2以上之患者中確認到最顯著的改善效果。
雖然已與具體實施例及各式實施形態相關連來記載本發明,惟,對所屬技術領域具有通常知識者而言,係容易理解在不脫離本發明之精神及範圍下可對本說明書所記載之實施形態進行多種改變及應用。
本申請案係基於2017年3月14日於日本國專利廳所申請之日本特願2017-49204號及2017年7月6日於日本國廳所申請之日本特願2017-132510號來主張優先權,其內容整體係經由參照之方式併入本申請案。
由於本發明係提供對人類關節疾患患者之關節疾患可獲得顯著的改善效果之關節疾患處置用組成物,及使用該關節疾患處置用組成物之人類關節疾患的處置方法等,因此在醫藥產業等產業上具有可利用性。
Claims (20)
- 一種關節疾患處置用組成物,為含有具有源自類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物之基的修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽的人類關節疾患處置用組成物,其係使用於BMI為25kg/m 2以上之關節疾患患者。
- 如申請專利範圍第1項所述之關節疾患處置用組成物,係使用於BMI未達35kg/m 2之前述關節疾患患者。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之關節疾患處置用組成物,係使用於具有26週以上的疼痛之前述關節疾患患者。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之關節疾患處置用組成物,其係注射劑。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之關節疾患處置用組成物,其中,前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽中之源自前述抗炎症化合物之基係經由間隔物結合於玻尿酸或其藥學上容許之鹽。
- 如申請專利範圍第5項所述之關節疾患處置用組成物,其中,前述玻尿酸或其藥學上容許之鹽與前述間隔物之間的結合樣式係選自醯胺結合、醚結合、酯結合、硫酯結合、及硫醚結合所成群組。
- 如申請專利範圍第5或6項所述之關節疾患處置用組成物,其中,前述間隔物與源自前述抗炎症化合物之基之間的結合樣式係選自醯胺結合、醚結合、酯結合、硫酯結合、及硫醚結合所成群組。
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之關節疾患處置用組成物,其中,源自前述抗炎症化合物之基係經由下述式(1)所示之間隔物與玻尿酸骨架共價結合:-NR 1-R 2-O- (1)惟式(1)中,R 1係氫原子或碳數1至3之烷基;R 2係經取代或未經取代的碳數1至12之直鏈伸烷基。
- 如申請專利範圍第8項所述之關節疾患處置用組成物,其中,R 1係氫原子,R 2係伸乙基。
- 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之關節疾患處置用組成物,其中,前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽含有下述式(2)所示之構成單元:
- 如申請專利範圍第10項所述之關節疾患處置用組成物,其中,R 1係氫原子,R 2係伸乙基。
- 如申請專利範圍第10或11項所述之關節疾患處置用組成物,其中,前述式(2)所示之構成單元相對於構成前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽的全構成二糖單 元之比率為0.1莫耳%以上80莫耳%以下。
- 如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之關節疾患處置用組成物,其中,就前述修飾玻尿酸或其藥學上容許之鹽的重量而言為在1次投予中使用5mg以上100mg以下的用量。
- 如申請專利範圍第1至13項中任一項所述之關節疾患處置用組成物,其中,就前述抗炎症化合物的重量而言為在1次投予中使用0.1mg以上20mg以下的用量。
- 如申請專利範圍第1至14項中任一項所述之關節疾患處置用組成物,其中,前述關節疾患係變形性關節症。
- 如申請專利範圍第1至15項中任一項所述之關節疾患處置用組成物,其中,前述處置係症狀的改善、治癒、或進展的抑制。
- 如申請專利範圍第16項所述之關節疾患處置用組成物,其中,前述處置係關節痛的改善、治癒或進展的抑制、或者是關節功能的改善。
- 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之關節疾患處置用組成物,係含有藥學上容許的載體。
- 如申請專利範圍第1至18項中任一項所述之關節疾患處置用組成物,其中,前述類固醇系或非類固醇系抗炎症化合物係雙氯酚酸或其藥學上容許之鹽。
- 一種套組,係含有在注射筒內填充有申請專利範圍第1至19項中任一項所述之關節疾患處置用組成物的注射器。
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