BR112019018172A2 - composição para tratar uma doença de articulação humana, e, kit. - Google Patents
composição para tratar uma doença de articulação humana, e, kit. Download PDFInfo
- Publication number
- BR112019018172A2 BR112019018172A2 BR112019018172A BR112019018172A BR112019018172A2 BR 112019018172 A2 BR112019018172 A2 BR 112019018172A2 BR 112019018172 A BR112019018172 A BR 112019018172A BR 112019018172 A BR112019018172 A BR 112019018172A BR 112019018172 A2 BR112019018172 A2 BR 112019018172A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- composition according
- composition
- group
- joint disease
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 160
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 title claims abstract description 150
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical class CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 124
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 64
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 60
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims description 48
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 40
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 36
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 33
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 18
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 15
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 14
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 46
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 39
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 30
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 19
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 6
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 6
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 3
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 3
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 3
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-[(2-methyl-2-sulfanylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(S)C(=O)N[C@H](CS)C(O)=O VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N Actarit Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 MROJXXOCABQVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 2
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229950003218 actarit Drugs 0.000 description 2
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 2
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229950011249 ampiroxicam Drugs 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004272 bucillamine Drugs 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 description 2
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 2
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 2
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 2
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 2
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 2
- 210000000323 shoulder joint Anatomy 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 229940036220 synvisc Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- BLDQEEPGDVRCQC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-3-bromopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(N)CBr BLDQEEPGDVRCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UEDDHBVGNLVMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentane-1,5-diol Chemical compound OCC(N)CCCO UEDDHBVGNLVMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000033309 Analgesic asthma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003274 Arthritis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 0 CC(*)(*)OCC(C(O)=C([C@]1*=O)O)OC1C(**O*)=O Chemical compound CC(*)(*)OCC(C(O)=C([C@]1*=O)O)OC1C(**O*)=O 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N Emorfazone Chemical compound C1=NN(C)C(=O)C(OCC)=C1N1CCOCC1 URJQOOISAKEBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N Halopredone acetate Chemical compound C1([C@H](F)C2)=CC(=O)C(Br)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YCISZOVUHXIOFY-HKXOFBAYSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- SBQAKZYUNWNIRL-WIPKXTQKSA-N Prednisolone farnesylate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SBQAKZYUNWNIRL-WIPKXTQKSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N Tiaramide hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 UKNGDQSYPNBJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N Triamcinolone hexacetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N ampiroxicam Chemical compound CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C(OC(C)OC(=O)OCC)=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LSNWBKACGXCGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 208000025255 bacterial arthritis Diseases 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 238000009811 bilateral tubal ligation Methods 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000271 carboxylic acid salt group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000008414 cartilage metabolism Effects 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N cosyntropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229950000812 dexamethasone palmitate Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000002875 effect on osteoarthritis Effects 0.000 description 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002310 elbow joint Anatomy 0.000 description 1
- 229950010243 emorfazone Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000009207 exercise therapy Methods 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001145 finger joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940009493 gel-one Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950008940 halopredone Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- UGDPYGKWIHHBMB-UHFFFAOYSA-N lobenzarit Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O UGDPYGKWIHHBMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005662 lobenzarit Drugs 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940087624 monovisc Drugs 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940124595 oriental medicine Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229950011084 prednisolone farnesylate Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960000825 proglumetacin Drugs 0.000 description 1
- PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N proglumetacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CCC(=O)OCCCN(CC1)CCN1CCOC(=O)CC(C1=CC(OC)=CC=C11)=C(C)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001423 tetracosactide Drugs 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229950010298 tinoridine Drugs 0.000 description 1
- PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N tinoridine Chemical compound C1CC=2C(C(=O)OCC)=C(N)SC=2CN1CC1=CC=CC=C1 PFENFDGYVLAFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004221 triamcinolone hexacetonide Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 210000003857 wrist joint Anatomy 0.000 description 1
- 210000002517 zygapophyseal joint Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
a presente invenção diz respeito a uma composição para tratar doenças de articulação e um kit incluindo a mesma, e o propósito da presente invenção é prover uma composição para tratar doenças de articulação que possa ser usada em pacientes com doenças de articulação, e um kit que inclui a mesma. é especificamente provida uma composição para tratar doenças de articulação que obtém eficácia mais alta do que as preparações anteriores por meio de uma composição para tratar doenças de articulação que inclui um ácido hialurônico modificado tendo um grupo derivado de um composto anti-inflamatório ou um sal farmaceuticamente aceitável do ácido hialurônico modificado, e que é direcionada a pacientes com doenças humanas de articulação que tenham um imc de 25 kg/m2 ou mais alto.
Description
COMPOSIÇÃO PARA TRATAR UMA DOENÇA DE ARTICULAÇÃO HUMANA, E, KIT [Campo Técnico] [001] A presente invenção refere-se a uma composição para tratar doença de articulação, e a um kit contendo a composição.
[Fundamentos da Técnica] [002] Conforme a sociedade continua a envelhecer, a osteoartrite (daqui em diante, também aludida como “OA”), uma disfunção devido à dor nas articulações e degeneração das articulações, torna-se uma das doenças de articulação mais comum no mundo todo, e é uma das principais causas de deficiência física que interfere com a vida diária nas pessoas idosas. Além disso, a artrite reumatoide (daqui em diante, também aludida como “RA”) também foi conhecida como uma forma de poliartrite acompanhada pelo inchaço das articulações e dor. No caso de RA, se a doença progride em um longo período, a degeneração ou deformação de cartilagens e ossos também podem ocorrer conforme as cartilagens e ossos são destruídos, restringindo a faixa de movimento da articulação e causando por outro lado deficiência física que interfere com a vida diária.
[003] No presente, as preparações usando ácido hialurônico e seus derivados são usadas como fármacos para a doença de articulação incluindo osteoartrite e artrite reumatoide. As preparações de ácido hialurônico são normalmente formuladas como injeções, e diretamente administradas às articulações afetadas tais como articulações do joelho e ombros com o objetivo de suprimir a dor e melhorar a disfunção devido à doença de articulação através da ação de lubrificação, ação de absorção de impacto e ação de melhora do metabolismo de cartilagem do ácido hialurônico. As preparações comerciais de ácido hialurônico incluem aquelas contendo hialuronato de sódio purificado como um ingrediente ativo (tal como ARTZ® e SUVENYL®). Com estas preparações, três a quatro administrações
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 12/63
2/47 contínuas em uma taxa de uma por semana são consideradas necessárias.
[004] Preparações contendo hialuronano reticulado como um ingrediente ativo incluem aquelas (tais como SYNVISC®) requerendo três administrações contínuas em uma taxa de uma por semana, assim como preparações de administração única (tais como SYNVISC-ONE®, GELONE® e MONOVISC®) com que o tratamento é completado em uma única administração.
[005] Entretanto, esteroides e compostos anti-inflamatórios não esteroidais são conhecidos como fármacos de ação imediata e são também usados para tratamento voltado para o alívio da dor nas articulações causada pela O A e RA e semelhantes. Por exemplo, acetonida de triancinolona é um esteroide que é usado para tratar doença de articulação incluindo artrite reumatoide. A acetonida de triancinolona está comercialmente disponível como um fármaco para injeção na cavidade intra-articular, e o tratamento requer administração a cada uma a duas semanas. No caso de compostos antiinflamatórios não esteroidais, unguentos e agentes oralmente administrados contendo diclofenaco de sódio como um ingrediente ativo foram conhecidos por exemplo.
[006] Misturas ou conjugados de ácido hialurônico ou seus derivados com esteroides ou compostos anti-inflamatórios não esteroidais também foram conhecidos como ingrediente ativos. Por exemplo, uma mistura (CINGAL®) de ácido hialurônico reticulado e hexacetonida de triancinolona foi formulada como um fármaco para administração única. Alguns compostos contendo ácido hialurônico ou seus derivados unidos a esteroides ou compostos anti-inflamatórios não esteroidais também foram conhecidos. Por exemplo, a Literatura Patentária 1 e Literatura Patentária 2 descrevem derivados contendo compostos anti-inflamatórios introduzidos dentro do ácido hialurônico por intermédio de espaçadores. Estes são intencionados para a obtenção tanto do alívio imediato da dor quanto do alívio
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 13/63
3/47 de longa duração da dor através de melhoras funcionais. Entretanto, métodos adequados para tratar O A e RA não foram ainda estabelecidos ou providos.
[Lista de Citação] [Literatura Patentária] [007] Literatura Patentária 1: WO 2005/066214
Literatura Patentária 2: Publicação do Pedido de Patente japonês n° 2016-156029 [Sumário da Invenção] [008] E um objetivo da presente invenção prover uma composição altamente eficaz para tratar pacientes humanos com doença de articulação.
[001] Depois de pesquisa exaustiva acerca dos problemas acima, os inventores completaram a presente invenção depois de inesperadamente verificarem que uma composição para tratar doença de articulação, contendo um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto anti-inflamatório tem um efeito de melhora especialmente excelente quando administrado a um grupo de paciente particular entre os pacientes com doenças de articulação, e que os problemas acima seriam resolvidos com esta composição para tratar doença de articulação. Mais especificamente, os problemas foram resolvidos usandose um grupo de pacientes com doença de articulação com um índice de massa corporal (abaixo chamado de “IMC” nesta Descrição) de pelo menos 25 kg/m2 como o grupo de paciente alvo para administração.
[009] Um aspecto da invenção refere-se a uma composição para tratar doença de articulação, contendo um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto anti-inflamatório, para tratar um paciente humano com doença de articulação com um IMC especificado. Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar doença de articulação humana, incluindo uma etapa de administrar esta composição para tratar doença de
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 14/63
4/47 articulação dentro de uma articulação de um paciente que a requeira e tendo um IMC especificado. Um IMC especificado aqui significa IMC de pelo menos 25 kg/m2, por exemplo. Ainda um outro aspecto da presente invenção refere-se a um kit contendo a composição para tratar doença de articulação. Este kit inclui, por exemplo como um elemento constituinte, uma seringa incluindo a composição embalada em um tubo de seringa.
[0010] Mais particularmente, a presente invenção refere-se a [1] a [5] abaixo.
[0011] [1] Uma composição para tratar doença de articulação, contendo um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto antiinflamatório esteroidal ou não esteroidal, para tratar um paciente humano com doença de articulação tendo um IMC de pelo menos 25 kg/m2.
[0012] [2] Um kit contendo uma seringa contendo a composição de acordo com [1] acima embalada em um tubo de seringa.
[0013] [3] Uma composição para o uso em um método para tratar doença de articulação de pacientes humanos com doença de articulação, contendo um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto antiinflamatório esteroidal ou não esteroidal, em que o método é aplicado a um paciente com doença humana de articulação tendo um IMC de pelo menos 25 kg/m2.
[0014] [4] O uso de um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto anti-inflamatório esteroidal ou não esteroidal na fabricação de uma composição para tratar doença de articulação, em que a composição é para tratar doença de articulação em um paciente com doença humana de articulação tendo um IMC de pelo menos 25 kg/m2.
[0015] [5] Um método para tratar doença de articulação humana,
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 15/63
5/47 incluindo uma etapa de administrar uma composição contendo um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto anti-inflamatório esteroidal ou não esteroidal a uma articulação de um paciente, em que o paciente é um paciente com doença de articulação tendo um IMC de pelo menos 25 kg/m2.
[Descrição das Modalidades] [0016] As modalidades da presente invenção são explicadas abaixo com exemplos.
[0017] Um aspecto da presente invenção refere-se a uma composição para tratar doença de articulação, contendo um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto anti-inflamatório esteroidal ou não esteroidal, para para tratar paciente com doença humana de articulação com um IMC de pelo menos 25 kg/m2.
[0018] Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar doença de articulação, incluindo a administração de uma dose eficaz de um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto antiinflamatório esteroidal ou não esteroidal a um paciente humano com doença de articulação tendo um IMC de pelo menos 25 kg/m2.
[0019] Um outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição para o uso em um método para tratar paciente humano com doença de articulação, em que a composição contém um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto anti-inflamatório esteroidal ou não esteroidal, e o paciente com doença de articulação tem um IMC de pelo menos 25 kg/m2.
[0020] Ainda um outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto anti-inflamatório
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 16/63 esteroidal ou não esteroidal na fabricação de uma composição para tratar um paciente humano com doença de articulação, em que o paciente com doença de articulação tem um IMC de pelo menos 25 kg/m2.
[0021] Com a presente invenção, melhora particular nos efeitos pode ser obtida em um grupo de paciente particular entre os pacientes com doença humana de articulação usando-se uma composição para tratar doença de articulação contendo um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto antiinflamatório. Mais particularmente, excelentes efeitos de melhora podem ser alcançados com a composição para tratar doença de articulação em um grupo de pacientes com doença de articulação com IMCs de pelo menos 25 kg/m2. A presente invenção provê um método para tratar pacientes humanos com doença de articulação que é mais eficaz do que os métodos de tratamento convencionais, assim como uma composição e kit e semelhantes para o uso neste método de tratamento.
[0022] Como deve estar óbvio para aqueles versados na técnica, as propriedades e traços preferidos de um aspecto da presente invenção podem ser aplicados a outros aspectos da invenção.
[0023] Nesta descrição, um “ácido hialurônico ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável” pode ser simplesmente chamado de uma “molécula de ácido hialurônico”. Similarmente, um “ácido hialurônico ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto anti-inflamatório esteroidal ou não esteroidal” pode ser simplesmente chamado de uma “molécula de ácido hialurônico modificado”.
[0024] Nesta descrição, os exemplos de “sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem, mas não são limitados a, sais metálicos tais como sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio e bário; sais de amônio; sais de amina tais como sais de metilamina, dietilamina, etilenodiamina, ciclohexilamina e etanolamina; sais de ácido inorgânico tais como sais de cloridrato, sulfato,
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 17/63
7/47 hidrogeno sulfato, nitrato, fosfato, bromidreto e iodidreto; e sais de ácido orgânico tais como sais de acetato, ftalato, fumarato, maleato, oxalato, succinato, metanossulfonato, p-toluenossulfonato, tartarato, bitartarato e malato e semelhantes.
[0025] Nesta descrição, uma “doença de articulação” é uma doença de uma articulação tal como uma articulação de joelho, articulação de ombro, articulação de pescoço, articulação de quadril, articulação espinhal, articulação temporomandibular, articulação de dedo, articulação de cotovelo, articulação do pulso, articulação do tornozelo ou semelhantes. Exemplos mais específicos de doenças de articulação incluem osteoartrite, artrite reumatoide, lesão de cartilagem articular, osteonecrose do joelho, necrose femoral, artrite de ombro, artrite bacteriana, artrite viral, doença neuropática de articulação e semelhantes. A composição para tratar doença de articulação da invenção é preferivelmente usada para osteoartrite ou artrite reumatoide, e mais preferivelmente para osteoartrite. Além disso, a composição para tratar doença de articulação da invenção é preferivelmente usada para tratar doença de articulação da articulação de joelho. Mais preferivelmente, a composição para tratar doença de articulação da invenção é usada para osteoartrite do joelho.
[0026] Nesta descrição, “tratando” (“tratar”, “tratamento”) pode referir-se ao tratamento para a própria doença (por exemplo, tratamento para curar ou melhorar lesões orgânicas de uma doença), ou tratamento para vários sintomas (por exemplo, ADL diminuído devido a problemas de articulação tais como dor, rigidez e função de articulação, que podem ser avaliados, por exemplo, com base na dificuldade em atividades da vida diária representadas pela capacidade de subir escadas ou entrar ou sair de um automóvel). Além disso, o tratamento inclui não apenas curas completas, mas também a melhora em alguns ou todos os sintomas da doença, assim como prevenção e supressão do progresso da doença (incluindo a manutenção ou redução da
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 18/63
8/47 velocidade de progressão da doença). Prevenção aqui inclui por exemplo prevenir a ocorrência de sintomas de doença de articulação tais como disfunção de articulação, dor e/ou rigidez quando tais sintomas não estão presentes embora lesões orgânicas sejam encontradas nas articulações. Em casos em que nenhuma das lesões orgânicas é encontrada, mas sintomas de doença de articulação tais como disfunção de articulação, dor e/ou rigidez estão presentes, prevenção também inclui prevenir a ocorrência de tais lesões orgânicas ou suprimir o desenvolvimento destes sintomas que não estão evidentes. A composição para tratar doença de articulação da invenção é preferivelmente usada melhorar, curar, ou suprimir o progresso de sintomas de doença de articulação, e mais preferivelmente melhorar ou curar tais sintomas. Em uma modalidade, pode ser usado melhorar, curar ou suprimir favoravelmente o progresso de dor nas articulações, ou melhorar a função da articulação.
[0027] Nesta descrição, uma “dose eficaz” significa uma quantidade de um componente compatível com uma análise de risco/benefício racional, e suficiente para se obter a resposta desejada sem efeitos colaterais prejudiciais excessivos (tais como toxicidade, irritação ou resposta alérgica). Esta “dose eficaz” pode variar dependendo de fatores tais como os sintomas, tipo de corpo, idade, sexo e semelhantes do paciente que recebe a administração. Entretanto, uma pessoa versada na técnica não requer teste individual para cada combinação individual destes fatores, e a dose eficaz em outros casos pode ser determinada com base no conhecimento técnico comum e os resultados de um ou mais exemplos de teste (por exemplo, os exemplos descritos abaixo).
[0028] A molécula de ácido hialurônico pode ser um glicosaminoglicano tendo um esqueleto base composto de N-acetil-Dglicosamina (1,3)-β unido ao ácido D-glucurônico para formar unidades de dissacarídeo (unidades de dissacarídeo constituintes) que são unidas entre si
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 19/63
9/47 pelas ligações (1,4)-β repetidas, e não é particularmente limitada como para a estrutura contanto que a mesma seja um glicosaminoglicano tendo um tal esqueleto básico. Além disso, a molécula de ácido hialurônico pode ser obtida por qualquer método, tal como um produto purificado de origem animal ou microbiana ou um produto quimicamente sintetizado ou semelhantes, e um obtido por qualquer um destes métodos pode ser usado. A molécula do ácido hialurônico nesta descrição também pode ter uma estrutura de rede incluindo unidades do esqueleto básico fixadas entre si por intermédio de grupos de reticulação. Os exemplos de moléculas do ácido hialurônico tendo tais estruturas de rede incluem os compostos descritos na WO 2008-069348 e WO 2011-018902. Uma pessoa habilitada na técnica pode obter ou preparar estes compostos apropriadamente de acordo com as descrições destas publicações e conhecimento técnico comum no campo. Além disso, os conteúdos inteiros destas publicações são incorporados por referência nesta descrição. Em uma modalidade, a molécula do ácido hialurônico pode ser uma que não tem uma estrutura de rede introduzida entre as unidades do esqueleto básico por uma reação de reticulação. Além disso, a molécula de ácido hialurônico também pode ser uma molécula derivatizada tendo uma extremidade redutora ou uma em que alguns dos grupos hidroxila na molécula foi acetilada, contanto que este não desvie dos objetivos e efeitos da presente invenção.
[0029] O peso molecular médio ponderado da molécula de ácido hialurônico ou molécula de ácido hialurônico modificado não é particularmente limitado, mas não pode ser menor do que 10.000 e não mais do que 5.000.000, ou preferivelmente não menor do que 500.000 e não mais do que 3.000.000, ou mais preferivelmente não menor do que 600.000 e não mais do que 3.000.000, ou ainda mais preferivelmente não menor do que 600.000 e não mais do que 1.200.000. Nesta descrição, o “peso molecular médio ponderado” é um valor medido pelo método da viscosidade intrínseca.
[0022] Embora a molécula de ácido hialurônico e a molécula de ácido
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 20/63
10/47 hialurônico modificado usadas na invenção não precisem estar na forma de sais, elas podem estar na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis da molécula de ácido hialurônico e molécula de ácido hialurônico modificado incluem sais metálicos tais como sais de sódio, sais de potássio, sais de magnésio e sais de cálcio, e sais de amônio e semelhantes. A partir do ponto de vista de maior afinidade com os organismos vivos, o sal do ácido hialurônico e o sal do ácido hialurônico modificado usados são preferivelmente sais de metal alcalino farmaceuticamente aceitáveis (tais como sais de sódio ou potássio), e sais de sódio são especialmente desejáveis.
[0030] A molécula de ácido hialurônico modificado pode ser obtida ligando-se um composto anti-inflamatório a uma molécula de ácido hialurônico com ou sem um espaçador interveniente. A molécula de ácido hialurônico modificado pode ter um tipo de composto anti-inflamatório ou dois ou mais compostos anti-inflamatórios ligados a ela.
[0031] O modo de união entre a molécula de ácido hialurônico e o composto anti-inflamatório não é particularmente limitado contanto que o mesmo não desvie dos efeitos de tratamento desejados para a doença de articulação neste caso, e pode ser ligação covalente por exemplo. Por exemplo, a molécula de ácido hialurônico e composto anti-inflamatório podem ser ligados diretamente por um modo de ligação envolvendo ligação de amida, ligações de éter ou semelhantes. Quando a molécula de ácido hialurônico e composto anti-inflamatório são ligados por intermédio de um espaçador interveniente, o modo de ligação entre a molécula hialurônica e o espaçador pode ser pela ligação de amida, ligação de éter, ligação de éster, ligação de tioéster ou ligação de sulfeto por exemplo, enquanto que o modo de ligação entre o espaçador e o composto anti-inflamatório pode ser pela ligação de amida, ligação de éter, ligação de éster, ligação de tioéster ou ligação de sulfeto por exemplo.
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 21/63
11/47 [0032] Em uma modalidade preferida, o composto anti-inflamatório está ligado à molécula de ácido hialurônico por intermédio de um espaçador na molécula de ácido hialurônico modificado. Selecionando-se um grupo funcional para o espaçador que combine com um grupo funcional do composto anti-inflamatório, é possível introduzir o composto antiinflamatório dentro da molécula de ácido hialurônico pelo modo de ligação desejado.
[0033] A partir do ponto de vista de biodegradabilidade, uma modalidade preferida provê uma molécula de ácido hialurônico modificado em que um grupo derivado do composto anti-inflamatório é covalentemente ligado a um esqueleto do ácido hialurônico por intermédio de um espaçador representado pela Fórmula (1) abaixo. Nesta Descrição, um “esqueleto do ácido hialurônico” é a parte estrutural da molécula de ácido hialurônico modificado que deriva de uma molécula de ácido hialurônico.
[Cl]
NR R O (η) [0034] Na Fórmula (1), R1 é um átomo de hidrogênio ou grupo alquila tendo número de carbono de não menos do que 1 e não mais do que 3; e R2 é um grupo alquileno linear opcionalmente substituído tendo número de carbono de não menos do que 1 e não mais do que 12. R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio. R2 é preferivelmente um grupo alquileno linear opcionalmente substituído tendo número de carbono de não menos do que 1 e não mais do que 4, e mais preferivelmente um grupo alquileno linear não substituído tendo número de carbono de não menos do que 1 e não mais do que 2. Para os propósitos de sustentar os efeitos medicinais, R2 é ainda mais preferivelmente um grupo etileno, e é especialmente desejável para R1 ser um átomo de hidrogênio e R2 um grupo etileno.
[0035] Os exemplos de substituintes de R2 incluem grupos arila tendo
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 22/63
12/47 número de carbono de não menos do que 6 e não mais do que 20, grupos alcóxi tendo número de carbono de não menos do que 1 e não mais do que 11, grupos acila tendo número de carbono de não menos do que 1 e não mais do que 11, grupos carboxila, e átomos halógenos (tais como átomos de flúor, cloro, bromo e iodo) e semelhantes.
[0036] Do ponto de vista de biodegradabilidade, uma modalidade mais preferida provê uma molécula de ácido hialurônico modificado contendo uma unidade de dissacarídeo constituinte representada pela Fórmula (2) abaixo.
[C2]
[0037] R1 e R2 na Fórmula (2) são definidos como na Fórmula (1), e as definições da Fórmula (1) podem ser aplicadas apropriadamente. Na Fórmula (2), X representa um grupo derivado de um composto antiinflamatório.
[0038] Para se alcançar um equilíbrio entre a concentração eficaz do composto anti-inflamatório e a solubilidade em uma composição aquosa, uma modalidade preferida provê uma molécula de ácido hialurônico modificado em que a proporção de unidades constituintes representadas pela Fórmula (2) (correspondendo à taxa de introdução descrita abaixo) como uma porcentagem das unidades de dissacarídeos constituintes totais que compõem o ácido hialurônico modificado não é menor do que 0,1% em mol e não mais do que 80% em mol. A proporção de unidades constituintes representada pela Fórmula (2) como uma porcentagem para as unidades de dissacarídeo constituintes totais que constituem o ácido hialurônico modificado é mais preferivelmente não menor do que 5% em mol e não mais do que 50% em
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 23/63
13/47 mol, ou ainda mais preferivelmente não menor do que 10% em mol e não mais do que 30% em mol, ou ainda mais preferivelmente não menor do que 15% em mol e não mais do que 30% em mol. A proporção de unidades constituintes representadas pela Fórmula (2) pode ser ajustada variando-se o agente de condensação, auxiliar de condensação, equivalente de reação da molécula espaçadora e equivalente de reação do composto anti-inflamatório e semelhantes na etapa de reação que introduz o composto anti-inflamatório dentro da molécula de ácido hialurônico. Das unidades de dissacarídeo constituintes na molécula de ácido hialurônico modificado, uma unidade derivada do ácido glucurônico em uma unidade de dissacarídeo constituinte outra que não a unidade de dissacarídeo constituinte representada pela Fórmula (2) acima pode ter um grupo carboxila ou um grupo salino do ácido carboxílico, mas preferivelmente tem um grupo salino de metal alcalino (por exemplo sal de sódio ou de potássio).
[0039] Para o composto usado como um espaçador (composto espaçador), um composto tendo pelo menos um grupo funcional que se ligue à molécula de ácido hialurônico e pelo menos um grupo funcional que se ligue ao composto anti-inflamatório pode ser selecionado apropriadamente de acordo com o modo de ligação entre a molécula de ácido hialurônico e o composto anti-inflamatório.
[0040] Por exemplo, quando da introdução de um espaçador pela formação de uma ligação de amida com um grupo carboxila da molécula de ácido hialurônico, um composto espaçador tendo um amino grupo pode ser selecionado. Quando da introdução de um espaçador pela formação de uma ligação de éster com um grupo carboxila da molécula hialurônica, um composto espaçador tendo um grupo hidroxila pode ser selecionado. Quando da introdução de um espaçador pela formação de uma ligação de éster com um grupo hidroxila da molécula de ácido hialurônico, um composto espaçador tendo um grupo carboxila pode ser selecionado. Quanto ao ponto
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 24/63
14/47 de vista de facilidade de introdução dentro da molécula de ácido hialurônico e estabilidade in vivo, uma modalidade preferida é um composto espaçador tendo um grupo amino.
[0041] Similarmente, quando da introdução de um espaçador pela formação de uma ligação de éster com um grupo carboxila do composto antiinflamatório, um composto espaçador tendo um grupo hidroxila pode ser selecionado. Quando da introdução de um espaçador pela formação de uma ligação de amida com um grupo carboxila do composto anti-inflamatório, um composto espaçador tendo um grupo amino pode ser selecionado. Quando da introdução de um espaçador pela formação de uma ligação de éster com um grupo hidroxila do composto anti-inflamatório, um composto espaçador tendo um grupo carboxila pode ser selecionado. Quando da introdução de um espaçador pela formação de uma ligação de tioéster com um grupo mercapto do composto anti-inflamatório, um composto espaçador tendo um grupo carboxila pode ser selecionado. Do ponto de vista de liberação do composto anti-inflamatório pela biodegradação, o modo de ligação entre o espaçador e o composto anti-inflamatório é preferivelmente ligação de éster ou ligação de tioéster, e mais preferivelmente ligação de éster.
[0042] Como debatido acima, o composto espaçador pode ser selecionado apropriadamente de acordo com os grupos funcionais da molécula de ácido hialurônico e composto anti-inflamatório, e os exemplos incluem diaminoalcanos tendo número de carbono de não menos do que 2 e não mais do que 18, álcoois aminoalquílicos opcionalmente substituídos tendo número de carbono de não menos do que 2 e não mais do que 12, e aminoácidos e semelhantes. Um aminoácido pode ser um aminoácido natural ou não natural, sem quaisquer limitações particulares, e exemplos incluem glicina, β-alanina e ácido γ-aminobutírico.
[0043] Usando um composto espaçador (composto espaçador polivalente) tendo grupos funcionais múltiplos capazes de formar ligações
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 25/63
15/47 com compostos anti-inflamatórios, é possível ligar compostos antiinflamatórios múltiplos a um único espaçador. E assim possível introduzir compostos anti-inflamatórios múltiplos em um único grupo funcional (tal como um único grupo carboxila) de uma molécula de ácido hialurônico. Quando do uso de um composto espaçador polivalente, também é possível introduzir mais compostos anti-inflamatórios reagindo-se apenas alguns dos grupos hidrofílicos tais como grupos carboxilas e grupos hidroxilas da molécula de ácido hialurônico com o composto espaçador polivalente. Este significa que um composto espaçador polivalente é vantajoso do ponto de vista de solubilidade em água quando a composição para tratar doença de articulação é fabricada em uma composição aquosa. Os exemplos de tais compostos espaçadores polivalentes incluem 2-aminopropano-l,3-diol, serina, treonina, 2-amino-l,5-pentanodiol, 3-amino-l,2-propanodiol, tris(hidroximetil)amino-metano, e derivados destes e semelhantes.
[0032] Como o método para introduzir o espaçador e composto antiinflamatório dentro da molécula de ácido hialurônico, o composto antiinflamatório pode ser introduzido em uma molécula de ácido hialurônico tendo um espaçador introduzido, ou a molécula de ácido hialurônico pode ser reagida com um composto anti-inflamatório tendo um espaçador introduzido.
[0044] Os métodos de ligar o composto anti-inflamatório, molécula de ácido hialurônico e composto espaçador não são particularmente limitados. Por exemplo, qualquer método habitualmente usado em tais reações de ligação pode ser usado contanto que o mesmo seja um método capaz de formar ligação de éster, ligação de amida e ligação de tioéster e semelhantes, e as condições de reação possam ser determinadas e selecionadas apropriadamente por uma pessoa versada na técnica.
[0045] A reação de ligação entre a molécula de ácido hialurônico e o composto espaçador ou composto anti-inflamatório ligado ao espaçador pode ser obtida usando um grupo carboxila ou um grupo hidroxila da molécula de
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 26/63
16/47 ácido hialurônico, mas pode ser mais facilmente obtida usando o grupo carboxila devido à maior reatividade do grupo funcional. Métodos para se conter tal ligação incluem por exemplo métodos usando agentes de condensação solúveis em água tais como carbodi-imidas solúveis em água (por exemplo, cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (EDCIHC1) ou methionodide l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida), métodos usando estes agentes de condensação juntos com auxiliares de condensação tais como N-hidroxissuccinimida (HOSu) e N-hidroxibenzotriazol (HOBt), e métodos de éster ativo, métodos de anidrido ácido e semelhantes. A ligação entre a molécula de ácido hialurônico e o composto espaçador ou composto anti-inflamatório ligado ao espaçador é preferivelmente a ligação de éster ou ligação de amida, e mais preferivelmente ligação de amida.
[0046] A taxa de introdução do composto anti-inflamatório na molécula de ácido hialurônico modificado (nesta Descrição, a “taxa de introdução do composto anti-inflamatório na molécula de ácido hialurônico modificado” é algumas vezes simplesmente chamada de “taxa de introdução”) preferivelmente não é menor do que 0,1% em mol e não mais do que 80% em mol, ou mais preferivelmente não menor do que 5% em mol e não mais do que 50% em mol, ou ainda mais preferivelmente não menor do que 10% em mol e não mais do que 30% em mol, ou especialmente não menor do que 15% em mol e não mais do que 30% em mol de modo a se obter um equilíbrio entre a concentração eficaz do composto anti-inflamatório e a solubilidade em uma composição aquosa.
[0047] A “taxa de introdução” nesta descrição é um valor calculado pela Fórmula de Cálculo 1 abaixo, e pode ser determinado pela medição de absorbância por exemplo. Mais especificamente, a mesma pode ser obtida introduzindo-se o número de moles de unidades de dissacarídeo constituintes da molécula de ácido hialurônico modificado como calculado pelo método da
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 27/63
17/47 absorbância de carbazol e o número de moles do composto anti-inflamatório como calculado a partir de uma curva de calibração preparada de antemão com base nos valores de absorbância característicos de cada composto antiinflamatório na seguinte Fórmula de Cálculo 1. A taxa de introdução pode ser ajustada variando-se o agente de condensação, auxiliar de condensação, equivalente de reação da molécula espaçadora e equivalente de reação do composto anti-inflamatório e semelhantes na etapa de reação de introduzir o composto anti-inflamatório dentro da molécula de ácido hialurônico.
[Mat. 1] [0048] Fórmula de Cálculo 1:
Taxa de introdução (% em mol) = (Número de grupos derivados de composto anti-inflamatório/número de unidades de dissacarídeo constituinte) x 100 [0049] Em uma modalidade, o tratamento alcalino é realizado depois da reação que introduz o composto anti-inflamatório dentro da molécula de ácido hialurônico por intermédio do espaçador. A fluidez de uma composição contendo a molécula de ácido hialurônico modificado e a solubilidade da molécula de ácido hialurônico modificado em um solvente aquoso pode algumas vezes ser melhorada deste modo. Este tratamento alcalino não é particularmente limitado contanto que o mesmo seja tratamento para tomar a solução de reação mais alcalina depois da reação de introdução. Um exemplo específico é um método de adicionar uma base orgânica ou uma base inorgânica à solução, e considerando o tratamento subsequente e semelhantes é preferivelmente adicionar uma base inorgânica. Em particular, uma base fraca tal como hidrogeno carbonato de sódio ou carbonato de sódio é desejável porque é menos provável de afetar a molécula de ácido hialurônico e o composto anti-inflamatório. As condições de pH deste tratamento alcalino podem ser não menores do que 7,2 e não mais do que 11, ou preferivelmente não menor do que 7,5 e não mais do que 10 por exemplo. O tempo de
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 28/63
18/47 tratamento para o tratamento alcalino também não é particularmente limitado, mas não pode ser menor do que 2 horas e não mais do que 12 horas por exemplo, ou preferivelmente não menor do que 2 e não mais do que 6 horas. Como um exemplo específico, um composto anti-inflamatório derivado com um espaçador introduzido pode ser primeiro reagido com uma molécula de ácido hialurônico, depois do que um álcali fraco tal como hidrogeno carbonato de sódio é adicionado à solução de reação e agitados durante várias horas para tratar a solução, que é depois neutralizada e pós-tratada pela sedimentação em etanol, secagem e semelhantes para se obter a molécula de ácido hialurônico modificado alvo.
[0050] Um composto esteroidal ou composto não esteroidal convencionais conhecidos tendo ação anti-inflamatória podem ser usados como o “composto anti-inflamatório” na presente descrição.
[0051] Os exemplos específicos de compostos anti-inflamatórios esteroidais incluem hidrocortisona, éster de acetato de cortisona, dexametasona, éster de palmitato de dexametasona, betametasona, triancinolona, acetonida de triancinolona, prednisolona, metil prednisolona, éster de acetato de parametasona, acetato de halopredona, farnesilato de prednisolona, acetato de tetracosactídeo e semelhantes.
[0052] Nesta descrição, os exemplos de compostos anti-inflamatórios não esteroidais (abaixo também chamados de “NSAIDs” na Descrição) incluem compostos do ácido arilacético (tais como indometacina, sulindac, tolmetin, diclofenaco, etodolac, acemetacin, proglumetacin, anfenac, felbinac, nabumetona, mofezolac, alclofenac e sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos e semelhantes), compostos de oxicam (tais como piroxicam, lomoxicam, meloxicam, ampiroxicam, tenoxicam e sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos e semelhantes), compostos do ácido propiônico (tais como ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ácido tiaprofênico, oxaprozin, zaltoprofeno, loxoprofeno, fenbufeno,
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 29/63
19/47 aluminoprofeno, pranoprofeno, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos e semelhantes), compostos do ácido fenâmico (tais como ácido mefenâmico, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido tolfenâmico, floctafenina, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos e semelhantes), compostos de coxib (tais como celecoxib e semelhantes), compostos do ácido salicílico (tais como aspirina, ácido salicílico, salsalato, diflunisal, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos e semelhantes), acetaminofeno, tiaramida, epirizol, emorfazona, tinoridina, tolmetin, diflunisal floctafenina, fármacos antirreumáticos modificadores de doença (DMARDs) (tais como actarit, salazossulfapiridina, bucilamina, leflunomida, penicilamina, auranofin, mizoribina, lobenzarit, tacrolimus, metotrexato, infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, certolizumab e tocilizumab) e semelhantes.
[0053] Para facilitar a introdução do composto anti-inflamatório dentro da molécula de ácido hialurônico, um composto tendo um grupo carboxila ou grupo de sal do ácido carboxílico na cadeia lateral, tal como indometacina, sulindac, tolmetin, diclofenaco, etodolac, acematacin, anfenac, felbinac, mofezolac, alclofenac, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ácido tiaprofênico, oxaprozin, zaltoprofeno, loxoprofeno, fenbufeno, aluminoprofeno, pranoprofeno, ácido mefenâmico, ácido flufenâmico, ácido meclofenâmico, ácido tolfenâmico, aspirina, ácido salicílico, salsalato, diflunisal, actarit, salazossulfapiridina, bucilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável destes compostos, é preferido dos compostos anti-inflamatórios dados como exemplos acima.
[0054] Do ponto de vista dos seus efeitos farmacológicos, o composto anti-inflamatório é preferivelmente um composto do ácido arilacético tal como aqueles dados como exemplos acima, e diclofenaco ou seu sal farmaceuticamente aceitável é mais preferido.
[0055] Em uma modalidade preferida, um composto tendo o esqueleto
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 30/63 / 47 molecular representado pela Fórmula (3) abaixo é usado como o composto anti-inflamatório.
[C3]
[0056] Na Fórmula (3), Y é um átomo de hidrogênio, átomo de sódio ou átomo de potássio.
[0057] Em uma modalidade mais preferida, um composto representado pela Fórmula (3’) abaixo é usada como o composto antiinflamatório.
[C4]
[0058] Na Fórmula (3’), R3 é selecionado de um grupo consistindo nos grupos alquila de cadeia reta ou ramificada tendo número de carbono de não menos do que 1 e não mais do que 6, grupos alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo número de carbono de não menos do que 1 e não mais do
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 31/63
21/47 que 6 e um átomo de hidrogênio. Em uma modalidade, R3 é fixado na posição 5 quando um grupo carboximetila está na posição 1 e -NH- está na posição 2 no anel de benzeno ao qual R3 está fixado. R4, R5 e R6 são cada um independentemente selecionados de um grupo consistindo nos grupos alquila de cadeia reta ou ramificada tendo número de carbono de não menos do que 1 e não mais do que 6, grupos alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo número de carbono de não menos do que 1 e não mais do que 6, um grupo hidroxila, os átomos halógenos (por exemplo, átomos de flúor, cloro, bromo e iodo) e um átomo de hidrogênio. R7 e R8 são cada um independentemente selecionados de um grupo consistindo nos grupos alquila de cadeia reta ou ramificada tendo número de carbono de não menos do que 1 e não mais do que 6, grupos alcóxi de cadeia reta ou ramificada tendo número de carbono de não menos do que 1 e não mais do que 6, um grupo trifluorometila, e os átomos halógenos. Entretanto, pelo menos um de R7 e R8 é um átomo halógeno. Na Fórmula (3’), Y é definido como na Fórmula (3). Um exemplo mais preferido do composto anti-inflamatório acima é diclofenaco, em que R3, R4, R5 e R6 são átomos de hidrogênio, R7 e R8 são átomos de cloro, e Y é um átomo de hidrogênio.
[0059] Um exemplo do composto representado pela Fórmula (3’) acima é um composto descrito na WO 99/11605. O conteúdo descrito nesta publicação é incorporado por referência nesta descrição.
[0060] Em uma modalidade, a composição para tratar doença de articulação da presente invenção contém a molécula de ácido hialurônico modificado na quantidade de não menos do que 0,01% em peso e não mais do que 80% em peso da composição. Em uma outra modalidade, a composição para tratar doença de articulação da presente invenção contém a molécula de ácido hialurônico modificado na quantidade de não menos do que 0,1% em peso e não mais do que 10% em peso.
[0061] A composição para tratar doença de articulação da invenção
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 32/63
22/47 pode conter um carreador farmaceuticamente aceitável além do ácido hialurônico modificado mencionado acima. Os exemplos preferidos deste carreador farmaceuticamente aceitável incluem solventes aquosos tais como água para injeção, solução salina tamponada com fosfato (PBS), solução salina fisiológica e solução de Ringer. Em uma modalidade, a composição para tratar doença de articulação é preparada misturando-se este carreador fisiologicamente aceitável com a molécula de ácido hialurônico modificado. Aditivos tais como tampões também podem ser adicionados à composição como necessário. Além disso, a composição para tratar doença de articulação também pode ser tratada pela remoção de poeira, desinfecção, esterilização ou semelhantes com um filtro ou semelhantes depois que os componentes são misturados.
[0062] Em uma modalidade, a composição para tratar a doença de articulação da invenção é usada pela administração dentro de uma articulação em uma frequência de uma vez por período de 4 semanas ou mais. Do ponto de vista dos efeitos medicinais, a composição para tratar doença de articulação da invenção é preferivelmente administrada uma vez por período de não menos do que 4 semanas e não mais do que 52 semanas, ou mais preferivelmente uma vez por período de não menos do que 4 semanas e não mais do que 12 semanas, ou ainda mais preferivelmente uma vez por período de não menos do que 4 semanas e não mais do que 8 semanas, ou o mais preferivelmente uma vez em um período de quatro semanas a menos do que oito semanas.
[0063] Em uma modalidade, a composição para tratar doença de articulação da invenção é administrada a uma articulação em uma frequência de uma vez a cerca de cada quatro semanas.
[0064] O número de administrações da composição para tratar doença de articulação da invenção é determinado apropriadamente de acordo com a condição da doença de articulação do paciente, mas pode ser de pelo menos
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 33/63
23/47 um, ou preferivelmente pelo menos dois, ou mais preferivelmente pelo menos três administrações.
[0065] Em uma modalidade preferida, o período de tratamento com a composição para tratar doença de articulação da invenção estende-se do início da administração até o paciente não ter mais nenhum dos sintomas subjetivos, e o número de administrações durante este período de tratamento é pelo menos um. Em uma modalidade mais preferida, o número de administrações da composição para tratar doença de articulação não é menor do que 2 e não mais do que 13, ou mais preferivelmente não menor do que 3 e não mais do que 10. “Sintomas subjetivos” aqui significam por exemplo sintomas subjetivos associados com dor ou função física (função de articulação). Os sintomas subjetivos podem ser avaliados por exemplo usando a WOMAC® A e C descrita nos exemplos.
[0066] Em um caso de administração de dose múltipla, o intervalo de dosagem individual da composição para tratar doença de articulação da presente invenção pode ser o mesmo ou diferente. Entretanto, o processo de tratamento de doença de articulação pode incluir um intervalo de dosagem de menos do que quatro semanas. Preferivelmente, cada intervalo de dosagem é de quatro semanas ou mais. Em uma modalidade preferida, a composição para tratar doença de articulação da presente invenção é administrada em intervalos predeterminados de quatro semanas ou mais.
[0067] Em uma modalidade, da perspectiva de efeito medicinal, preferivelmente não menos do que 5 mg e não mais do que 100 mg, ou mais preferivelmente não menos do que 10 mg e não mais do que 50 mg, ou ainda mais preferivelmente não menos do que 20 mg e não mais do que 40 mg, ou o mais preferivelmente cerca de 30 mg da molécula de ácido hialurônico modificado são administrados em uma administração. Um aspecto da invenção provê uma composição para tratar doença de articulação que é usada para tal administração.
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 34/63
24/47 [0068] Em uma modalidade, da perspectiva de efeito medicinal, uma composição para tratar doença de articulação contendo o composto antiinflamatório na quantidade de preferivelmente não menos do que 0,1 mg e não mais do que 20 mg, ou mais preferivelmente não menos do que 0,5 mg e não mais do que 10 mg, ou ainda mais preferivelmente menos do que 1 mg e não mais do que 5 mg são administrados por administração. Um aspecto da presente invenção provê uma composição para tratar doença de articulação que é usada para tal administração.
[0069] Quando a composição para tratar doença de articulação da presente invenção é uma composição aquosa contendo um solvente aquoso tal como aqueles dados como exemplos acima, preferivelmente não menos do que 0,5 mL e não mais do que 10 mL, ou mais preferivelmente não menos do que 2 mL e não mais do que 4 mL da composição aquosa são administrados por administração do ponto de vista de conveniência de tratamento.
[0070] Em uma modalidade preferida, não menos do que 10 mg e não mais do que 50 mg da molécula de ácido hialurônico modificado por administração são administrados pelo menos duas vezes em uma frequência de uma vez a cada quatro semanas a menos do que oito semanas. Um aspecto da invenção provê uma composição para tratar doença de articulação que é usada para tal administração.
[0071] Em uma outra modalidade preferida, não menos do que 20 mg e não mais do que 40 mg da molécula de ácido hialurônico modificado por administração são administrados pelo menos três vezes em uma frequência de uma vez a cada quatro semanas a menos do que oito semanas. Um aspecto da invenção provê uma composição para tratar doença de articulação que é usada para tal administração.
[002] O modo de administração da composição para tratar doença de articulação da invenção não é particularmente limitado, e os exemplos incluem injeção intra-articular, injeção intravenosa, injeção intramuscular,
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 35/63
25/47 injeção subcutânea, injeção transdérmica e semelhantes. A composição para tratar doença de articulação da invenção pode ser administrada por qualquer via de administração oral ou não oral, mas é preferivelmente administrada pela injeção intra-articular.
[003] A forma de dosagem da composição para tratar doença de articulação da invenção não é particularmente limitada, e pode ser formulada como uma injeção, creme, unguento, preparação sólida para uso externo, loção, pulverização, gel, emplastro ou qualquer outra forma de dosagem de acordo com a via de administração. Destas, a forma de dosagem da composição para tratar doença de articulação da invenção é preferivelmente uma injeção. Em uma modalidade, a composição para tratar doença de articulação da invenção é administrada dentro de uma articulação como uma injeção. Estas formulações podem ser fabricadas pelos métodos comuns.
[004] A composição para tratar doença de articulação da invenção é pretendida para seres humanos (pacientes humanos). A partir da perspectiva dos efeitos medicinais, a composição para tratar doença de articulação da invenção é preferivelmente administrada a um paciente com doença de articulação tendo dor durante pelo menos 12 semanas (isto é, o período de duração de dor é de pelo menos 12 semanas). Em outras palavras, em uma modalidade da invenção o alvo é um paciente com doença de articulação tendo dor continuamente durante pelo menos 12 semanas. “Um paciente com doença de articulação tendo dor durante pelo menos 12 semanas” aqui significa um paciente que tem tido sintomas subjetivos de dor na parte afetada pela doença de articulação a ser tratada continuamente durante 12 semanas ou mais antes do início da administração da composição para tratar doença de articulação da invenção.
[0072] De uma perspectiva similar, a composição para tratar doença de articulação da invenção é mais preferivelmente administrada a um paciente com doença de articulação tendo dor durante pelo menos 26 semanas (cerca
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 36/63
26/47 de metade de um ano). Isto é, uma modalidade da invenção é direcionada a um paciente com doença de articulação tendo dor que persistiu durante 26 semanas ou mais. “Um paciente com doença de articulação tendo dor durante pelo menos 26 semanas” aqui significa um paciente que tem tido sintomas subjetivos de dor continuamente durante 26 semanas ou mais na parte afetada pela doença de articulação a ser tratada antes do início de administração da composição para tratar doença de articulação da invenção.
[0073] Embora o tratamento de doença de articulação da invenção não seja restrito em termos de mecanismo, a composição é esperada ser especialmente eficaz em pacientes com longos períodos de duração de dor devido ao efeito sinérgico do composto anti-inflamatório e da molécula de ácido hialurônico.
[0074] A composição para tratar doença de articulação da invenção é administrada a um paciente com doença de articulação tendo um IMC (peso do paciente (kg)/(altura do paciente (m))2) de pelo menos 25 kg/m2. Um IMC de pelo menos 25 kg/m2 é um ponto de referência para obesidade de acordo com os critérios de obesidade de 2011 da Japan Society for the Study of Obesity, e uma associação com a ocorrência aumentada de complicações (tais como intolerância à glicose, anormalidades lipídicas, pressão sanguínea alta, etc.) foi indicada.
[0075] Como mostrado em detalhes nos exemplos abaixo, efeitos de melhora substanciais da composição para tratar doença de articulação da invenção foram confirmados em um grupo de pacientes com IMCs de pelo menos 25 kg/m2 dos pacientes com doença de articulação. Assumindo ainda que a carga sobre as articulações aumenta (a doença de articulação torna-se mais provável) conforme o IMC aumenta ou em outras palavras conforme a obesidade progride, este efeito de melhora substancial é inesperado considerando que uma boa resposta de tratamento foi obtida com a composição para tratar doença de articulação em um grupo de pacientes com
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 37/63 /47
IMC dentro da faixa especificada. O mecanismo para esta melhora substancial é desconhecido, mas é especulado que o efeito sinérgico do composto antiinflamatório e o ácido hialurônico pode ser particularmente eficaz em pacientes com doença de articulação nos quais a carga sobre as articulações é severa devido à obesidade, este mecanismo é apenas uma especulação, e o tratamento da doença de articulação da invenção não é restrita como para o mecanismo de ação.
[0076] Mais preferivelmente, a composição para tratar doença de articulação da invenção é administrada a um paciente com doença de articulação tendo um IMC de menos do que 35 kg/m2. Isto é, uma modalidade da invenção é direcionada a pacientes com doença de articulação com IMCs de não menos do que 25 kg/m2 a menos do que 35 kg/m2. Este IMC é um valor medido dentro de quatro semanas do início de administração da composição para tratar doença de articulação da invenção, e preferivelmente um valor medido dentro de duas semanas do início de administração da composição para tratar doença de articulação da invenção.
[0077] Uma modalidade provê uma seringa contendo a composição para tratar doença de articulação da invenção embalada em um tubo de seringa. Uma modalidade também pode prover um kit contendo uma seringa contendo a composição para tratar doença de articulação da invenção embalada em um tubo de seringa. Esta seringa é equipada com um êmbolo ou semelhantes para ejetar o fármaco, de modo que a composição para tratar doença de articulação da invenção possa ser ejetada. Em uma modalidade, a composição para tratar doença de articulação embalada na seringa pode ser provida em um estado estéril. Em uma modalidade, o tubo de seringa é cheio de antemão com uma única dose da composição para tratar doença de articulação. O kit também pode ser um kit contendo uma solução da molécula de ácido hialurônico modificado dissolvida em solução salina tamponada com fosfato, solução salina fisiológica ou água para injeção e embalada em um
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 38/63
28/47 tubo de seringa, junto com uma seringa médica selada com um êmbolo de ejeção de fármaco deslizável. Um êmbolo habitualmente usado pode ser usado como o êmbolo para a injeção de fármaco, que é formado de um material elástico tal como borracha ou borracha sintética e inserido deslizavelmente em contato estreito com a seringa. O kit também pode conter um bastão de êmbolo para empurrar o êmbolo para ejetar o fármaco, assim como um manual de instrução, inserto de embalagem ou semelhantes.
<Modalidades>
[0078] Os exemplos de modalidades preferidas da invenção são dados abaixo.
[005] [1] Uma composição para tratar uma doença de articulação humana, em que a composição compreendendo um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto anti-inflamatório esteroidal ou não esteroidal, que é administrado ao paciente com doença de articulação tendo um IMC de pelo menos 25 kg/m2.
[0079] [2] A composição de acordo com [1] acima, em que o paciente com doença de articulação tem um IMC de menos do que 35 kg/m2.
[0080] [3] A composição de acordo com [1] ou [2] acima, que é administrada ao paciente com doença de articulação tendo duração de dor durante 26 semanas ou mais.
[0081] [4] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [3] acima, que é uma injeção.
[0082] [5] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [4] acima, em que o grupo derivado de um composto anti-inflamatório está ligado a um ácido hialurônico ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável por intermédio de um espaçador no ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[0083] [6] A composição de acordo com [5] acima, em que o modo de
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 39/63
29/47 ligação entre o ácido hialurônico ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável e o espaçador é selecionado do grupo consistindo em ligação de amida, ligação de éter, ligação de éster, ligação de tioéster e ligação de sulfeto.
[0084] [7] A composição de acordo com [5] ou [6] acima, em que o modo de ligação entre o espaçador e o grupo derivado de um composto antiinflamatório é selecionado do grupo consistindo em ligação de amida, ligação de éter, ligação de éster, ligação de tioéster e ligação de sulfeto.
[0085] [8] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [7] acima, em que o grupo derivado de um composto anti-inflamatório está covalentemente ligado a um esqueleto do ácido hialurônico por intermédio de um espaçador tendo uma estrutura da seguinte Fórmula (1):
[C5]
NR R O na Fórmula (1), R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo número de carbono de 1 a 3; e R2 é um grupo alquileno linear opcionalmente substituído tendo número de carbono de 1 a 12.
[0086] [9] A composição de acordo com [8] acima, em que R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é um grupo etileno.
[0087] [10] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [8] acima, em que o ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável contém uma unidade estrutural da seguinte Fórmula (2):
[C6]
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 40/63
30/47
na Fórmula (2), R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo número de carbono de 1 a 3; R2 é um grupo alquileno linear opcionalmente substituído tendo número de carbono delal2;eXéo grupo derivado de um composto anti-inflamatório.
[0088] [11] A composição de acordo com [10] acima, em que R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é um grupo etileno.
[0089] [12] A composição de acordo com [10] ou [11] acima, em que a razão percentual do número de unidades estruturais da Fórmula (2) para o número total de unidades de dissacarídeo constituintes constituindo o ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável não é menor do que 0,1% em mol e não maior do que 80% em mol.
[0090] [13] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [12] acima, em que uma dose de não menos do que 5 mg e mais do que 100 mg em peso do ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável é usada em uma única administração.
[0091] [14] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [13] acima, em que uma dose de não menos do que 0,1 mg e não mais do que 20 mg em peso do composto anti-inflamatório é administrada em uma única administração.
[0092] [15] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [14] acima, em que a doença de articulação é osteoartrite.
[0093] [16] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [15] acima, em que o tratamento consiste em melhorar, curar ou suprimir o progresso de sintomas.
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 41/63
31/47 [0094] [17] A composição de acordo com [16] acima, em que o tratamento consiste em melhorar, curar ou suprimir o progresso de dor nas articulações, ou melhorar a função da articulação.
[0095] [18] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [17] acima, contendo ainda um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0096] [19] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [18] acima, em que o composto anti-inflamatório esteroidal ou não esteroidal é diclofenaco ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[0097] [20] A composição de acordo com qualquer um de [1] a [19] acima, em que o grupo derivado de um composto anti-inflamatório esteroidal ou não esteroidal está ligado ao ácido hialurônico ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um peso molecular médio ponderado de não menos do que 10.000 e não mais do que 5.000.000 no ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[0098] [21] Um kit contendo uma seringa compreendendo a composição de acordo com qualquer um de [1] a [20] embalada em um tubo de seringa.
[0099] [22] Uma composição para o uso em um método para tratar doença de articulação de pacientes humanos com doença de articulação, contendo um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto antiinflamatório esteroidal ou não esteroidal, em que o método é aplicado a um paciente humano com doença de articulação tendo um IMC de pelo menos 25 kg/m2.
[00100] [23] A composição de acordo com [22] acima, em que o paciente com doença de articulação ao qual o método é aplicado tem um IMC de menos do que 35 kg/m2.
[00101] [24] A composição de acordo com [22] ou [23] acima, em que o método é aplicado a um paciente humano com doença de articulação tendo
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 42/63
32/47 duração de dor durante 26 semanas ou mais.
[00102] [25] A composição de acordo com qualquer um de [22] a [24] acima, em que o método é realizado por injeção.
[00103] [26] A composição de acordo com qualquer um de [22] a [25] acima, em que o ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável inclui o grupo derivado de um composto antiinflamatório ligado ao ácido hialurônico ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável por intermédio de um espaçador.
[00104] [27] A composição de acordo com [26] acima, em que o modo de ligação entre o ácido hialurônico ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável e o espaçador é selecionado do grupo consistindo em ligação de amida, ligação de éter, ligação de éster, ligação de tioéster e ligação de sulfeto.
[00105] [28] A composição de acordo com [26] ou [27] acima, em que o modo de ligação entre o espaçador e o grupo derivado de um composto antiinflamatório é selecionado do grupo consistindo em ligação de amida, ligação de éter, ligação de éster, ligação de tioéster e ligação de sulfeto.
[00106] [29] A composição de acordo com qualquer um de [22] a [28] acima, em que o grupo derivado de um composto anti-inflamatório está covalentemente ligado ao esqueleto do ácido hialurônico por intermédio de um espaçador tendo uma estrutura da seguinte Fórmula (1):
[C7]
NR R O (η) na Fórmula (1), R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo número de carbono de 1 a 3; e R2 é um grupo alquileno linear opcionalmente substituído tendo número de carbono de 1 a 12.
[00107] [30] A composição de acordo com [29] acima, em que R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é um grupo etileno.
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 43/63
33/47 [00108] [31] A composição de acordo com qualquer um de [22] a [29], em que o ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável contém uma unidade estrutural da seguinte Fórmula (2):
[C8]
na Fórmula (2), R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo número de carbono de 1 a 3; R2 é um grupo alquileno linear opcionalmente substituído tendo número de carbono de 1 a 12; e X é um grupo derivado de um composto anti-inflamatório.
[00109] [32] A composição de acordo com [31] acima, em que R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é um grupo etileno.
[00110] [33] A composição de acordo com [31] ou [32] acima, em que a razão percentual do número de unidades estruturais da Fórmula (2) para o número total de unidades de dissacarídeo constituintes constituindo o ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável não é menor do que 0,1% em mol e não maior do que 80% em mol.
[00111] [34] A composição de acordo com qualquer um de [22] a [33] acima, em que o método inclui administrar uma dose de não menos do que 5 mg e não mais do que 100 mg em peso do ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável em uma única administração.
[00112] [35] A composição de acordo com qualquer um de [22] a [34] acima, em que o método inclui administrar uma dose de não menos do que 0,1 mg e não mais do que 20 mg em peso do composto anti-inflamatório em uma única administração.
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 44/63
34/47 [00113] [36] A composição de acordo com qualquer um de [22] a [35] acima, em que a doença de articulação é osteoartrite.
[00114] [37] A composição de acordo com qualquer um de [22] a [36] acima, em que o tratamento consiste em melhorar, curar ou suprimir o progresso de sintomas.
[00115] [38] A composição de acordo com [37] acima, em que o tratamento consiste em melhorar, curar ou suprimir o progresso de dor nas articulações, ou melhorar a função de articulação.
[00116] [39] A composição de acordo com qualquer um de [22] a [38] acima, contendo ainda um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00117] [40] A composição de acordo com qualquer um de [22] a [39] acima, em que o composto anti-inflamatório esteroidal ou não esteroidal é diclofenaco ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[00118] [41] A composição de acordo com qualquer um de [22] a [40] acima, em que o grupo derivado de um composto anti-inflamatório esteroidal ou não esteroidal está ligado ao ácido hialurônico ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um peso molecular médio ponderado de 10.000 a 5.000.000 no ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
[00119] [42] O uso de um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto anti-inflamatório esteroidal ou não esteroidal na fabricação de uma composição para tratar doença de articulação, em que a composição é para tratar doença de articulação em um paciente humano com doença de articulação com um IMC de pelo menos 25 kg/m2.
[00120] [43] O uso de acordo com [42] acima, em que a composição é para tratar doença de articulação em um paciente humano com doença de articulação com um IMC de menos do que 35 kg/m2.
[00121] [44] Um método para tratar doença de articulação humana,
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 45/63
35/47 incluindo uma etapa de administrar uma composição contendo um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo derivado de um composto anti-inflamatório esteroidal ou não esteroidal a uma articulação de um paciente, em que o paciente é um paciente com doença de articulação tendo um IMC de pelo menos 25 kg/m2.
[00122] [45] O método de acordo com [44] acima, em que o paciente tem um IMC de menos do que 35 kg/m2.
[00123] [46] O método de acordo com [44] ou [45] acima, em que a administração é realizada por injeção.
Exemplos [00124] As modalidades preferidas da invenção são explicadas em detalhes abaixo com referência aos exemplos, mas o escopo da presente invenção não é de nenhum modo limitado a estes exemplos.
[00125] A menos que de outro modo especificado, as operações e medições de propriedades físicas e semelhantes foram realizadas sob condições de temperatura ambiente (não menos do que 20°C e não mais do que 25°C), não menos do que 40% e não mais do que 50% de UR.
<Exemplos de sínteso [00126] Hialuronato de sódio com aminoetanol-diclofenaco (substância de teste) introduzido foi sintetizado pelos métodos descritos nos exemplos da WO 2005/066214 (peso molecular médio ponderado de ácido hialurônico: 800.000, taxa de introdução: 18% em mol).
[00127] Mais especificamente, este foi sintetizado pelos seguintes procedimentos.
[00128] 2,155 g (10,5 mmol) de bromidreto de 2-bromoetilamina foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano, 1,463 mL (10,5 mmol) de trietilamina foi adicionado sob resfriamento com gelo, e 5 mL de uma solução de diclorometano de 2,299 g (10,5 mmol) de bicarbonato de di-terc-butila (BoczO) foi adicionado ainda e agitados. Este foi agitado durante 90 minutos
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 46/63
36/47 na temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado, e a mistura foi separadamente lavada sucessivamente com 5% em peso de solução aquosa de ácido cítrico, água, e solução salina saturada. Depois da desidratação com sulfato de sódio, o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida para se obter o brometo de Boc-aminoetila.
[00129] 5 mL de uma solução em dimetilformamida (DMF) de 2,287 g (10,2 mmol) do brometo Boc-aminoetila obtido acima foram resfriados com gelo, 6 mL de uma solução em DMF de 3,255 g (10,2 mmol) de diclofenaco de sódio foram adicionados, e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Este foi agitado durante 11 horas a 60°C, e depois agitado durante a noite na temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado, e a mistura foi separadamente lavada sucessivamente com 5% em peso de solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, água, e solução salina saturada. Depois da desidratação com sulfato de sódio, o acetato de etila foi separado por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de silica (tolueno: acetato de etila = 20:1 (v/v), 0,5% em vol de trietilamina) para se obter Bocaminoetanol-diclofenaco.
[00130] 2,108 g (4,80 mmol) do Boc-aminoetanol-diclofenaco obtido acima foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, 20 mL de ácido clorídrico 4 M/acetato de etila foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada durante 2,5 horas. Este foi precipitado pela adição de éter dietílico e hexano, e o precipitado foi secado a vácuo. Cloridreto de aminoetanoldiclofenaco foi obtido deste modo, e a estrutura foi identificada pela ’HRMN:
XH-RMN (500 MHz, CDC13) δ (ppm) = 3,18 (2H, t, NH2CH2CH2O-), 3,94 (2H, s, Ph-CH2-CO), 4,37 (2H, t, NH2CH2CH2O-), 6,47-7,31 (8H, m, Aromático Η, NH).
[00131] 500 mg (1,25 mmol/unidades de dissacarídeo) de ácido
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 47/63
37/47 hialurônico com um peso molecular médio ponderado de 800.000 foram dissolvidos em 56,3 mL de água/56,3 mL de dioxano, 0,5 mL de hidroxissuccinimida (1 mmol)/água, 0,5 mL de cloridreto de carbodi-imida (WSCLHC1) solúvel em água (0,5 mmol)/água, e o cloridreto de aminoetanoldiclofenaco (0,5 mmol)/(água:dioxano =1:1 (v/v), 5 mL) obtido acima foram adicionados, e a mistura foi agitada durante um dia e noite inteiros. 7,5 mL de uma solução a 5% em peso de hidrogeno carbonato de sódio foram adicionados à solução de reação, que foi depois agitada durante cerca de 4 horas. 215 pL de uma solução a 50% (v/v) aquosa de ácido acético foram adicionados para neutralizar a solução de reação, depois do que 2,5 g de cloreto de sódio foram adicionados e agitados. 400 ml de etanol foram adicionados para precipitar a solução, e o precipitado foi lavado duas vezes com uma solução a 85% (v/v) aquosa de etanol, duas vezes com etanol e duas vezes com éter etrlico, e secado a vácuo durante a noite na temperatura ambiente para se obter hialuronato de sódio com aminoetanol-diclofenaco (substância de teste) introduzidos. A taxa de introdução do diclofenaco como medida com um espectrofotômetro foi de 18% em mol.
<Procedimentos de testo [00132] A eficácia do fármaco investigacional (fármaco de teste (composição para tratar doença de articulação da invenção) ou placebo) quando administrado 3 vezes em intervalos de quatro semanas nas cavidades da articulação de joelho de pacientes com osteoartrite de joelho humano foi investigada por um teste de comparação de centro múltiplo colaborativo, randomizado, controlado por placebo, duplo cego, de grupo paralelo. O fármaco de teste e o placebo foram como segue:
Fármaco de teste: 3 mL de solução aquosa para injeção contendo 30 mg de substância de teste (3,6 mg como diclofenaco);
Placebo: 3 mL de solução aquosa para injeção não contendo nenhuma substância de teste.
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 48/63
38/47 [00133] A quantidade total (3 mL) do fármaco de teste ou placebo foi administrada (injetada) dentro das cavidades da articulação de joelho dos joelhos afetados dos pacientes alvos na semana 0, semana 4 e semana 8 para um total de três injeções.
[00134] Os pacientes alvos foram determinados com base nos seguintes critérios de inclusão de 1 a 9 e critérios de exclusão de 1 a 23.
(Critérios de inclusão) [00135] Pacientes que satisfizeram todos dos critérios de inclusão de 1 a 9 abaixo foram alvejados.
[00136] 1. Pacientes diagnosticados com O A de joelho de acordo com os critérios do American College of Rheumatology na data de exame de triagem (realizada dentro de duas semanas antes da data de administração inicial).
[00137] 2. Pacientes tendo dor devido à OA no joelho alvo começando semanas ou mais antes da data de consentimento.
[00138] 3. Pacientes com um grau de Kellgren e Lawrence (KL) de 2 ou 3 nas constatações de imagem de raio X frontal de pé na data de exame de triagem. Entretanto, se imagens de raio X tiradas dentro de 6 meses antes do começo da triagem estão disponíveis, estas imagens podem ser usadas como um substituto para imagens tiradas na data de exame de triagem.
[00139] - KL grau 2: O A Branda. Formação de micro-osteófito, algumas vezes acompanhada pelo estreitamento do espaço da articulação, endurecimento ósseo ou formação cística óssea
- KL grau 3: OA Moderado. Osteófitos e estreitamento moderado do espaço de articulação.
[00140] 4. Pacientes com idade não menor do que 40 e não maior do que 75 na data de consentimento.
[00141] 5. Pacientes tendo um valor médio de 5 nas pontuações de
WOMAC® A (dor) e uma pontuação de dor do teste de caminhada de 15
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 49/63
39/47 metros (50 pés) de não menos do que 50 mm e não mais do que 90 mm no joelho alvo na data de exame de triagem e data de administração inicial.
[00142] 6. Pacientes tendo um valor médio de 5 nas pontuações de
WOMAC® A (dor) e uma pontuação de dor no teste de caminhada de 15 metros (50 pés) de não mais do que 30 mm no joelho não alvo na data de exame de triagem e data de administração inicial.
[00143] 7. Pacientes capazes de caminhar sem implemento de caminhada (bengala, etc.) ou assistência.
[00144] 8. Pacientes capazes de descontinuar o fármaco de teste e terapia de fármaco outros que não acetaminofeno no joelho alvo entre a data de início da triagem e o final da observação (o uso de acetaminofeno também é proibido começando dois dias antes das datas de visita ao hospital incluindo a triagem) [00145] 9. Pacientes que deram consentimento por escrito para participação no teste gratuito depois receberão explicação suficiente por escrito e compreensão do seu conteúdo.
(Critérios de exclusão) [00146] Pacientes que atingem qualquer um dos critérios de exclusão de 1 a 23 abaixo foram excluídos do teste.
[00147] 1. Pacientes nos quais o joelho alvo claramente tem O A secundária devido a outras condições tais como lesão.
[00148] 2. Pacientes tendo dor outra que não a doença alvo no corpo inferior que afetaria a avaliação, ou pacientes tendo OA do corpo inferior outra que não a de joelho (O A de tornozelo, O A da articulação de quadril, etc.) na data de exame de triagem ou data de administração inicial.
[00149] 3. Pacientes tendo doença inflamatória, infecção ou semelhantes da articulação de joelho alvo na data de exame de triagem ou data de administração inicial, ou pacientes que sofreram de uma tal doença durante um período caindo dentro de 1 ano antes da data de consentimento.
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 50/63
40/47 [00150] 4. Pacientes que têm uma doença ou infecção de pele do local de administração na data de exame de triagem ou data de administração inicial, e que estejam, portanto, em risco de infecção a partir da injeção.
[00151] 5. Pacientes que passaram por tratamento cirúrgico ou outro tratamento invasivo (artroscopia, lavagem de articulação, etc.) do joelho afetado dentro de um ano antes da data de triagem inicial.
[00152] 6. Pacientes que tomaram os seguintes fármacos dentro de sete dias antes da data de triagem inicial. Entretanto, exceto quanto ao diclofenaco e analgésicos opioides, no caso de preparações externas (outras que não supositórios) isto aplica-se apenas àqueles usados nos membros inferiores no mesmo lado como o joelho alvo.
[00153] - NSAIDs (podem ser usados em combinação com aspirina em dose baixa para prevenir trombose)
- Preparações de corticosteroide
- Analgésicos opioides
- Remédios para dor neuropática periférica
- Anestesia local do joelho alvo
- Injeção de sulfato de condroitina
- Anticonvulsivos, antidepressivos, fármacos contra ansiedade e medicinas orientais usadas para os propósitos de aliviar a dor [00154] 7. Pacientes que receberam administração intra-articular de preparações de hialuronato de sódio reticulado (tais como SYNVISC®) no joelho afetado dentro de seis meses antes dos dados de triagem inicial, ou pacientes que receberam administração de preparações intra-articulares de hialuronato de sódio (tais como ARTZ® e SUVENIL®) no joelho afetado dentro de três meses antes da triagem.
[00155] 8. Pacientes que tomaram os seguintes fármacos dentro de 28 dias antes do início da triagem. Entretanto, no caso de preparações externas (outras que não supositórios) isto aplica-se apenas àquelas usadas no membro
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 51/63
41/47 inferior no mesmo lado como o joelho alvo.
[00156] - Acetonida de triancinolona
- Ester do ácido acético de metilprednisolona
- Oxaprozin
- Ampiroxicam
- Piroxicam [00157] 9. Pacientes que passaram pela terapia de bloqueio (bloqueio neural, bloqueio epidural, bloqueio de articulação facetária, etc.) dentro de 28 dias antes da data de triagem inicial.
[00158] 10. Pacientes que tomaram sulfato de condroitina (apenas produtos farmacêuticos) intemamente para alívio de dor nas articulações dentro de 28 dias antes da data de triagem inicial (pacientes que usaram o mesmo continuamente desde 29 dias ou mais antes da data de triagem inicial podem continuar tomando o mesmo durante o teste).
[00159] 11. Pacientes que passaram pela terapia física (terapia de exercício, terapia física, terapia de ortose) para o tratamento de O A do joelho alvo dentro de 28 dias antes da data de triagem inicial (pacientes que passaram por tal terapia continuamente desde 29 dias ou mais antes da data de triagem inicial podem continuar com a mesma durante o teste) [00160] 12. Pacientes com IMCs de 35,0 kg/m2 ou mais na data de exame de triagem (ou uma data próxima à data de administração inicial no caso de medições múltiplas) [00161] 13. Mulheres que estejam grávidas ou amamentando, ou que estejam mostrando estar possivelmente grávidas como o resultado de um teste de gravidez [um teste de gravidez é realizado em qualquer mulher que possa estar grávida; o teste não é requerido para qualquer mulher que não poderia estar grávida, tais como aquelas que passaram por uma histerectomia ou ligação tubal bilateral ou que se mostrasse ter passado pela menopausa (dois meses ou mais desde o último período menstruai)].
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 52/63
42/47 [00162] 14. Pacientes que não concordaram com o controle de nascimento apropriado entre a data de consentimento e o final da observação [00163] 15. Pacientes que sofre de ou com um histórico de asma por aspirina (ataques de asma induzidos pelos NSAIDs ou semelhantes) [00164] 16. Pacientes tendo um histórico de hipersensibilidade ao hialuronato de sódio, diclofenaco de sódio ou acetaminofeno [00165] 17. Pacientes com um histórico de (dentro de cinco anos da data de consentimento) ou complicações de tumores malignos. Entretanto, aqueles que se julgou estarem curados por tratamento cirúrgico ou terapia local podem participar.
[00166] 18. Pacientes tendo qualquer um dos seguintes sintomas ou condições que possam afetar os resultados do teste:
- Pacientes tendo doença cardíaca severa, doença hepática, doença renal, doença sanguínea ou imunodeficiência
- Pacientes tendo doença de articulação sistêmica tal como artrite reumatoide ou gota
- Pacientes tendo distúrbios de dor crônica sistêmica tais como fibromialgia
- Pacientes tendo neuropatia periférica devido à diabete ou semelhantes [00167] 19. Pacientes tendo um histórico ou complicações de vício de drogas ou alcoolismo [00168] 20. Pacientes que caiam dentro de qualquer uma das seguintes categorias no exame clínico na data de exame de triagem:
- Pacientes com níveis de AST ou ALT pelo menos 2,5 vezes o valor de referência máximo da instituição de medição
- Pacientes com creatinina sérica pelo menos 1,5 vez o valor de referência máximo da instituição de medição
- Pacientes que testam positivo para anticorpos da hepatite C
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 53/63
43/47 ou antígeno de superfície da Hepatite B.
[00169] 21. Pacientes que tenham participado em testes da substância de teste no passado [00170] 22. Pacientes que tenham participado em testes de outros fármacos ou equipamento médico dentro de 16 semanas antes da data de consentimento [00171] 23. Outros pacientes a quem o médico investigativo ou médico do teste clínico tenha julgado serem inadequados para a participação no teste [00172] Os pacientes alvo para a administração foram determinados com base nos critérios de inclusão de 1 a 9 e critérios de exclusão de 1 a 23 acima.
[00173] Um total de 176 pacientes que se verificou que cumpriam os critérios de inclusão e critérios de exclusão foram separados aleatoriamente em um grupo de administração do fármaco de teste (87 sujeitos) e um grupo de administração de placebo (89 sujeitos).
[00174] A [Tabela 1] abaixo mostra os resultados de uma análise de cada grupo de paciente usando um IMC de 25 kg/m2 e períodos de duração (DP) de dor de 26 semanas como valores de limiar.
[00175] Os números de pacientes na Tabela 1 abaixo correspondem aos números de paciente no início do teste.
[00176] A eficácia foi avaliada pelos seguintes métodos de avaliação no momento da administração inicial e nos pontos de avaliação 1, 2, 4, 6, 8, 10 e 12 semanas depois da administração inicial.
<Métodos de Avaliação [00177] A eficácia foi avaliada usando a avaliação WOMAC® (The Journal of Rheumatology 1988; 15:12, p. 1833-1840) desenvolvida pelo Dr. Nicholas Bellamy. A avaliação WOMAC® foi estabelecida como um método para avaliar a osteoartrite (The Journal of Rheumatology 2000; 27:11, p. 2635-2641).
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 54/63
44/47 [00178] O método de resposta do paciente usou a VAS (Escala Análoga Visual). Com a VAS, o grau de uma percepção do próprio paciente em resposta a cada questão é indicado pelo paciente em uma linha de 100 mm, e o grau é avaliado de acordo com a posição na linha. A posição é representada como comprimento a partir da extremidade esquerda da escala. Por exemplo, um paciente é indagado sobre a mesma questão a respeito da dor em avaliações antes e depois da administração, e o paciente responde pela indicação de uma posição (grau) na escala. Os valores numéricos para a melhora são depois obtidos com base na diferença entre o comprimento indicado pelos pacientes antes da administração (linha de base) e o comprimento indicado pelo paciente durante cada avaliação depois da administração.
<Resultados>
[00179] Os efeitos de melhora foram quantificados com base na diferença entre o comprimento indicado pelo paciente antes da administração (linha de base) e o comprimento indicado pelo paciente no tempo de cada avaliação depois da administração. Os resultados de análise para questões a respeito da dor (WOMAC® A: avalia a intensidade de dor durante o caminhar, etc.) são mostrados na Tabela 1 abaixo. Na tabela, quanto mais baixo o valor da diferença de mudança abaixo de 0, maior o efeito de melhora.
[Tabela 1]
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 55/63
WOM | AC-Λ | Uümsro cte Pasientes | Grupo do P Mtaiaoça | acsbo interior 95% Cl * | Superior 95% CL | Níimsto de pBCtStíigS | 3ritpo do Fárm iwwwc:: | í«X' de Teste interior | St<sorior 95%a, j ^»4 | GjluXj- | ármaoo cte Teste vs. Gwo r S teteFiç.f W pv..,c( | s Psaoetxj Sitfseriür 95% <2.. |
Grupo inteifo | 89 | -25,9 | -n.s | BBSS | -32.9: 1 -24.5 | -7,9 | 0.018 | -l:·'’ | -1.2 | |||
ΈΚίΓ | * <25 | 47 | 1 | -29,0 | -17,2 | <) | H -2?:2 | -si.i 1 -vi.; | >' 5 | bd’ I -W.2 | 5,9 |
•kxUi·) | 25< | 42 | -25,3 | -Í2.9 | 47 | L'S.7 | ->,5 | -í | »(.>”' 1 -22.0 | 5.9 | ||
DP (Semana! | BM1 <25 eídü | 55 | lliili | -29.9 | -18.3 | 49 | -32,9 -21.6 | -3 2 | 9.416 · -K).8 | 4.5 -5.2 | |
xBMI | 35:<IM è JBL | M | -2U1 | -tO | .% | i ' >6.6 | *24.7 » | -G7 mmmmu.u.u.u | ! O,(W2 | -22.2 t ...........utmmmLHimiLH.uuuu· |
CL = Limits de Confiança
Mudança: Valor médio de mudança a partir da linha de base (medido antes do início da administração) 12 semanas depois da administração iniciai. Estimada pelo modelo misto para a análise de medição repetida (MMRM) usando o grupo de teste, ponto de avaliação, interação entre o grupo de teste e o ponto de avaliação, valor de linha de base e grau KL como efeitos fixos (Estrutura de correlação: não estruturada: Grau de liberdade: Medido de Kenward-Roger).
Diferença de mudança: Valor de mudança do grupo de fármaco de teste menos o valor de mudança do grupo do placebo DP: Duração de dor
45/47
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 56/63
46/47 [00180] Como mostrado acima, verificou-se que a osteoartrite crônica poderia ser melhorada drasticamente em comparação com o grupo do placebo pela administração da composição para tratar doença de articulação da invenção (fármaco de teste) (diferença de mudança: -7,0).
[00181] No grupo de fármaco de teste, um certo grau de melhora na osteoartrite foi observado mesmo em pacientes com IMCs de menos do que 25 kg/m2 (diferença de mudança: -2,1).
[00182] No entanto, em pacientes com IMCs de pelo menos 25 kg/m2 no grupo de fármaco de teste houve um efeito de melhora especialmente drástico na osteoartrite em comparação com o grupo de placebo (diferença de mudança: -13,4). Mesmo comparado com os resultados para o grupo de fármaco de teste como um todo, um maior efeito de melhora foi observado no grupo de fármaco de teste consistindo nos pacientes com IMCs de pelo menos 25 kg/m2.
[00183] Dos pacientes com IMCs de pelo menos 25 kg/m2, um efeito de melhora extremamente grande na osteoartrite no grupo de teste em comparação com o grupo de placebo foi observado naqueles com períodos de duração de dor de pelo menos 26 semanas.
[00184] Esses resultados de análise foram para dor (WOMAC® A), mas uma tendência de melhora similar foi observada em uma avaliação de função física (WOMAC®: avaliada com base na dificuldade com atividades de vivência cotidiana, tal como subir escadas e entrar e sair de automóveis). <Conclusões>
[00185] A composição para tratar doença de articulação da invenção exibiu um efeito de melhora significante contra doença de articulação de pacientes humanos com doença de articulação. Um efeito de melhora particularmente dramático foi descoberto em pacientes humanos com doença de articulação com IMCs de pelo menos 25 kg/m2, e particularmente em pacientes com IMCs de não menos do que 25 kg/m2 e menos do que 35
Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 57/63
47/47 kg/m2. Um efeito de melhora extremamente maior foi observado em pacientes com longos períodos de duração de dor de DP de pelo menos 26 semanas antes da administração inicial e com IMCs de pelo menos 25 kg/m2.
[00186] A presente invenção foi descrita em detalhes usando exemplos específicos e várias modalidades, mas uma pessoa versada na técnica pode facilmente entender que muitas modificações e aplicações das modalidades descritas nesta Descrição são possíveis contanto que elas não desviem do espírito e escopo da invenção.
[00187] A reivindicação de prioridade para este pedido está fundamentada no Pedido de Patente Japonês No. 2017-49204 submetida ao Japanese Patent Office em 14 de março de 2017 e no Pedido de Patente Japonês No. 2017-132510 submetido ao Japanese Patent Office em 6 de julho de 2017, e os conteúdos inteiros destes pedidos são incorporados por referência neste pedido.
[Aplicabilidade Industrial] [00188] A presente invenção é industrialmente aplicável na indústria farmacêutica e semelhantes porque ela provê uma composição para tratar doença de articulação tendo um efeito significante contra doença de articulação em pacientes humanos com doença de articulação, junto com um método para usar esta composição para tratar doença de articulação para tratar doença de articulação humana.
Claims (20)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição para tratar uma doença de articulação humana, a composição caracterizada pelo fato de que compreende um ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável tendo um grupo de um composto anti-inflamatório esteroidal ou não esteroidal, para uso em um paciente com doença de articulação com um IMC de pelo menos 25 kg/m2.
- 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o paciente com doença de articulação tem um IMC de menos do que 35 kg/m2.
- 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de ser administrada ao paciente com doença de articulação tendo duração de dor durante 26 semanas ou mais.
- 4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição é uma injeção.
- 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o grupo de um composto anti-inflamatório está ligado a um ácido hialurônico ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável por intermédio de um espaçador no ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
- 6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o modo de ligação entre o ácido hialurônico ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável e o espaçador é selecionado do grupo consistindo em ligação de amida, ligação de éter, ligação de éster, ligação de tioéster e ligação de sulfeto.
- 7. Composição de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que o modo de ligação entre o espaçador e o grupo de um composto anti-inflamatório é selecionado do grupo consistindo emPetição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 59/632/4 ligação de amida, ligação de éter, ligação de éster, ligação de tioéster e ligação de sulfeto.
- 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o grupo de um composto anti-inflamatório está covalentemente ligado a um esqueleto do ácido hialurônico por intermédio de um espaçador tendo uma estrutura da seguinte Fórmula (1):[C1]NR R O na Fórmula (1), R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo número de carbono de 1 a 3; e R2 é um grupo alquileno linear opcionalmente substituído tendo número de carbono de 1 a 12.
- 9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é um grupo etileno.
- 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável contêm uma unidade estrutural da seguinte Fórmula (2):[C2]na Fórmula (2), R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo número de carbono de 1 a 3; R2 é um grupo alquileno linear opcionalmente substituído tendo número de carbono delal2;eXéo grupo de um composto anti-inflamatório.Petição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 60/633/4
- 11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é um grupo etileno.
- 12. Composição de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que a razão percentual do número de unidades estruturais da Fórmula (2) para o número total de unidades de dissacarídeo constituinte constituindo o ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável não é menor do que 0,1% em mol e não maior do que 80% em mol.
- 13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que uma dose de não menos do que 5 mg e não mais do que 100 mg em peso do ácido hialurônico modificado ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável é administrada em uma única administração.
- 14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que uma dose de não menos do que 0,1 mg e não mais do que 20 mg em peso do composto antiinflamatório é administrada em uma única administração.
- 15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a doença de articulação é osteoartrite.
- 16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que o tratamento consiste em melhorar, curar, suprimir o progresso de sintomas.
- 17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o tratamento consiste em melhorar, curar ou suprimir o progresso de dor nas articulações, ou melhorar a função da articulação.
- 18. Composição de acordo com qualquer uma dasPetição 870190085372, de 30/08/2019, pág. 61/634/4 reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável.
- 19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o composto antiinflamatório esteroidal ou não esteroidal é diclofenaco ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.
- 20. Kit, caracterizado pelo fato de que contém uma seringa compreendendo a composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 embalada em um tubo de seringa.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017049204 | 2017-03-14 | ||
JP2017132510 | 2017-07-06 | ||
PCT/JP2018/009945 WO2018168921A1 (ja) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | 関節疾患処置用組成物およびこれを含むキット |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112019018172A2 true BR112019018172A2 (pt) | 2020-04-07 |
Family
ID=63522297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112019018172A BR112019018172A2 (pt) | 2017-03-14 | 2018-03-14 | composição para tratar uma doença de articulação humana, e, kit. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10925839B2 (pt) |
EP (1) | EP3597199A4 (pt) |
JP (2) | JPWO2018168921A1 (pt) |
KR (1) | KR102621237B1 (pt) |
CN (3) | CN117427183A (pt) |
BR (1) | BR112019018172A2 (pt) |
CA (1) | CA3051663A1 (pt) |
TW (1) | TWI727151B (pt) |
WO (1) | WO2018168921A1 (pt) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20210052633A1 (en) * | 2018-03-27 | 2021-02-25 | Seikagaku Corporation | Hyaluronic acid synthesis promoter, method for promoting hyaluronic acid synthesis, and cell evaluation method |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CO4960662A1 (es) | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
EP1082963A4 (en) | 1998-05-20 | 2004-03-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | MEDICINE FOR HYALURONIC ACID-ASSOCIATED JOINT DISEASES |
WO2005066214A1 (ja) * | 2004-01-07 | 2005-07-21 | Seikagaku Corporation | ヒアルロン酸誘導体及びそれを含む薬剤 |
KR101460815B1 (ko) | 2006-12-06 | 2014-11-12 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 관절염 질환 치료의 지속성 효과를 갖는 제약 제제 |
JO3008B1 (ar) | 2009-08-13 | 2016-09-05 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | تركيب صيدلي لتخفيف الألم |
WO2015005458A1 (ja) * | 2013-07-10 | 2015-01-15 | 生化学工業株式会社 | グリコサミノグリカン誘導体及びその製造方法 |
JP2017049204A (ja) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Jfeスチール株式会社 | 転炉底吹きノズル監視装置 |
JP6632894B2 (ja) | 2016-01-28 | 2020-01-22 | 日本クロージャー株式会社 | 打栓式樹脂キャップ |
-
2018
- 2018-03-14 CA CA3051663A patent/CA3051663A1/en active Pending
- 2018-03-14 US US16/492,365 patent/US10925839B2/en active Active
- 2018-03-14 EP EP18768366.9A patent/EP3597199A4/en active Pending
- 2018-03-14 JP JP2019506217A patent/JPWO2018168921A1/ja active Pending
- 2018-03-14 KR KR1020197027283A patent/KR102621237B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-14 CN CN202311301655.8A patent/CN117427183A/zh active Pending
- 2018-03-14 CN CN201880015983.2A patent/CN110381959A/zh active Pending
- 2018-03-14 BR BR112019018172A patent/BR112019018172A2/pt active Search and Examination
- 2018-03-14 WO PCT/JP2018/009945 patent/WO2018168921A1/ja unknown
- 2018-03-14 CN CN202311301653.9A patent/CN117427182A/zh active Pending
- 2018-03-14 TW TW107108674A patent/TWI727151B/zh active
-
2022
- 2022-10-04 JP JP2022160006A patent/JP7382474B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN117427182A (zh) | 2024-01-23 |
CN110381959A (zh) | 2019-10-25 |
CN117427183A (zh) | 2024-01-23 |
KR20190124240A (ko) | 2019-11-04 |
KR102621237B1 (ko) | 2024-01-04 |
JPWO2018168921A1 (ja) | 2020-01-16 |
JP2022185071A (ja) | 2022-12-13 |
JP7382474B2 (ja) | 2023-11-16 |
US10925839B2 (en) | 2021-02-23 |
TWI727151B (zh) | 2021-05-11 |
EP3597199A1 (en) | 2020-01-22 |
TW201838634A (zh) | 2018-11-01 |
US20200352882A1 (en) | 2020-11-12 |
EP3597199A4 (en) | 2021-01-20 |
CA3051663A1 (en) | 2018-09-20 |
WO2018168921A1 (ja) | 2018-09-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11738040B2 (en) | Composition for treating joint disease and kit containing same | |
JP4792294B2 (ja) | ヒアルロン酸誘導体及びそれを含む薬剤 | |
US20210145850A1 (en) | Composition, for osteoarthritis treatment, comprising hydrophilized sulfasalazine and hyaluronic acid and method for preparing same | |
TW201700105A (zh) | 玻尿酸之用途及疼痛抑制用醫藥組成物 | |
JP7382474B2 (ja) | 関節疾患処置用組成物およびこれを含むキット |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICA??O DE DEVOLU??O DO PEDIDO EM FUN??O DA REVOGA??O DO ART. 229-C DA LEI N? 9.279, DE 1996, POR FOR?A DA LEI N? 14.195, DE 2021 |
|
B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |