TW201835394A - 改善生物相容性和減少親水性聚合物洗脫的中空纖維膜及其製備方法及對應之凝結劑、中空纖維膜過濾器、血液透析用透析器 - Google Patents

改善生物相容性和減少親水性聚合物洗脫的中空纖維膜及其製備方法及對應之凝結劑、中空纖維膜過濾器、血液透析用透析器 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種基於疏水性和親水性聚合物的中空纖維膜的製備方法，所述聚合物中含有非水溶性抗氧化劑。具體而言，本發明涉及一種用於體外血液處理的中空纖維膜的製備。與此同時，中空纖維膜在血液處理方面具有改善的生物相容性，具體為使得血液處理時補體活化降低和使得血小板損失減少。同時，也降低中空纖維膜內腔中的親水性聚合物的洗脫量。

Description

改善生物相容性和減少親水性聚合物洗脫的中空纖維膜
本發明涉及一種中空纖維膜的製備方法，以及由此製得的中空纖維膜，其應用的膜材料包含一種疏水性和一種親水性聚合物，且其生物相容性(具體為在C5a活化和血小板損失特性方面)得到了改善。
中空纖維膜被廣泛用於液體的淨化。特別是在醫療技術領域，被用於腎病患者透析過程中的血液淨化。中空纖維膜以中空纖維膜束的形式安裝在過濾模組中，用於體外血液處理。這種血液過濾模組, 即所謂的透析器目前已得到大規模生產。
目前用於血液淨化的中空纖維膜通常由一種疏水性和親水性聚合物(具體為聚碸和聚乙烯基吡咯烷酮)構成，因為這些材料被發現具備特別的血液相容性，因此可優選用於在血液處理、特別是在醫療領域的血液透析上。在本專利申請中，“聚碸”應理解為一種在分子主鏈或輔鏈上具有碸基組的聚合物。聚碸典型的代表是基於雙酚A型（PSU）、聚醚碸（PES）、聚苯碸以及含有磺酸基的共聚物組的聚碸。現有技術水準下還有其他的聚碸聚合物，並且也適用於本專利申請中用於血液處理膜的製備。“聚乙烯基吡咯烷酮”是指一種使用單體乙烯基吡咯烷酮或其衍生物而製成的聚合物。其他合適的疏水性聚合物包括有聚醯胺，聚丙烯腈和再生纖維素以及纖維素的衍生物。另一種適用的親水性聚合物是聚乙二醇。
在現有技術水準下對中空纖維膜製備的基本原理及其製備方法有如下描述： · Marcel Mulder，《膜技術原理》，Kluwer學術出版公司，1996；第三章，合成膜的製備 · EP 0 168 783
根據現有技術中描述的中空纖維膜的製備方法，提供了一種紡絲溶液，該溶液中包含基於聚碸的疏水性聚合物和基於乙烯基吡咯烷酮(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)的親水性聚合物以及一種或多種溶劑和任選的添加劑。所使用的溶劑通常是極性非質子溶劑(具體為二甲基乙醯胺（DMAc）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、二甲基甲醯胺（DMF）或二甲基亞碸（DMSO）)。術語“溶劑”本專利申請中是指溶劑相對於所用的聚合物(具體為聚碸和聚乙烯基吡咯烷酮)的溶解性質。同樣地，添加添加劑例如極性質子液體，例如水，可以只占紡絲溶液的較小含量。溶劑的混合情況在現有技術中也是眾所周知的。
紡絲原液經由一個同心環形間隙從一個噴絲頭噴出。噴絲頭還配有一個讓凝結劑通過的中心孔。凝結劑通常由非質子極性溶劑例如DMAc和質子液體例如水的混合物構成。紡絲原液和凝結劑通過環形間隙和噴絲頭的中心孔後形成一根紡絲，凝結劑位於紡絲的內腔中。然後，紡絲通常通過一個空氣間隙，在空氣間隙中紡絲的紡絲原液開始凝結並形成凝膠-溶膠兩相體系。隨後，紡絲被引入沉澱劑所在的沉澱池中。通過引入沉澱池，紡絲形成了中空纖維膜的結構。通常使用水或質子和非質子溶劑的混合物(具體為水和二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲醯胺或二甲基亞碸作)為沉澱劑。接下來將所得到的中空纖維膜通過沖洗浴沖洗、乾燥後捲繞在卷軸上。中空纖維膜可以以中空纖維束的形式從卷軸上取下。將此時的中空纖維膜束裝入殼體中，優選圓柱形殼體，以構建中空纖維膜過濾器。中空纖維膜束的末端被灌封成密封塊狀，中空纖維的開口端自由暴露。密封塊在中空纖維膜的內部、殼體和中空纖維膜周圍的區域之間形成了一個密封區域。由此在中空纖維膜過濾器成品中構成了第一腔室，其包括中空纖維膜束端部的流入和流出區域以及中空纖維膜的內部。依此，第二腔室由中空纖維膜之間的空間區域以及殼體壁和中空纖維膜之間的區域構成。中空纖維膜過濾器的殼體上的入口使得液體和流體能夠流入中空纖維膜過濾器的第一腔室和/或第二腔室或流出。
為能夠製備預設性能特徵和分離特性的中空纖維膜，各個製備步驟是非常關鍵的。實質上，在醫療領域的體外血液處理應用中，中空纖維膜的分離效率和分離精度是至關重要的。因此，在其製備過程中重要的是對製備步驟進行調整，使得中空纖維膜的對於各治療處理所必需的性能特性能得到滿足。另外，製備過程對中空纖維膜的生物相容性也有著決定性的影響。這裡的生物相容性應理解為是指透析器在患者的體外血液處理過程中的生理相容性。具體而言，當體外血液處理的血液接觸中不會引起或僅引起輕微的干擾反應，則中空纖維膜或相應的中空纖維膜過濾器（下文也稱為透析器）被認為是生物相容的。這些反應可能由於中空纖維膜表面與血液成分接觸後的相互作用導致。這不僅是與血液細胞的相互作用，而且還與血漿中的蛋白質存在相互作用。
為評價市售透析器的生物相容性，根據Vienken等人（A.Erlenkötter，P.Endres，B.Nandlof，C.Hornig，J.Vienken，Artificial Organs; 32（12），962 ，（2008））提出的方法，將測試血樣通過透析器在預定的時間段內進行再循環，並借助於選擇血液相容性評價指標來檢測發生的副反應。該方法選用了互補因數5a（C5a）、凝血酶- 抗凝血酶III複合物（TAT）、血小板計數（PLT）、血小板因數4（PF4）和從多形核粒細胞胞質中釋放出的彈性蛋白酶（PMN彈性蛋白酶）作為血液相容性評價指標。
為評價透析器的生物相容性，在這裡提出一種方法，即根據一種“評分”系統對單個血液相容性評價指標進行評價。此外還進一步提出，從透析器的各個血液相容性指標的各單個指標值計算得出一個血液相容性總的值（“血液相容性總評分”= THS），從而使不同的透析器可在其生物相容性方面進行比較。
該方法的結果很明顯，不管是膜材料本身，還是各種市售不同的透析器，用來消毒的消毒方法，都可能對中空纖維膜的生物相容性有明顯影響。具體為所檢測的透析器基於不同的膜材料如聚碸、聚醚碸/多芳基化合物、再生纖維素、酯化纖維素以及各種消毒方法如蒸汽消毒、輻射消毒（γ-射線或電子束）和真空蒸汽消毒下的的生物相容性存在著差異。
中空纖維膜和透析器用作醫療血液處理中的一次性醫療用品，並相應地已作為患者護理製品得到了大量生產。因此中空纖維膜和透析器的製備方法主要考慮經濟利益和生產率兩個方面。也就是說，雖然中空纖維膜和透析器的生產確實可以達到所需性能特性，但同時生產的目標是盡可能以最具成本效益的方式進行生產。Vienken等人的調查結果清楚地表明，在現有技術水準下，中空纖維膜和透析器生產過程中最具生物相容性方面優勢的常常不是最理想的。
描述了在現有技術水準下中空纖維膜的製備方法，其目標是獲得滿足給定的分離效率和高生物相容性，且同時具有成本效益。還特別闡述了這方面中空纖維膜的製備方法，該方法使用一種脂溶性維生素例如維生素E對中空纖維膜進行了改性。描述了各項改性例如通過向製備過程中使用的凝結劑中添加維生素E等是可行的。通過這種方式，可以實現在已成形的中空纖維膜的內表面覆蓋維生素E，從而提高了其生物相容性。在此認為，經由維生素E改性後的中空纖維膜，當其應用於血液治療時，會對血細胞產生抗氧化作用，或者說有減少免疫相關的“化學爆”的作用，改善一般慢性腎衰竭病患者促氧化的血液狀態。
EP 0 850 678 B1中描述了一種基於聚碸和聚乙烯基吡咯烷酮的中空纖維膜的製備方法，該方法在凝結劑中添加了表面活性劑和維生素E。該方法旨在在中空纖維膜製備過程中使維生素E沉積在內表面上。由於維生素E具有疏水作用以及對血細胞的抗氧化作用，中空纖維膜內表面的血液相容性目標因此可以實現。
另一方面，聚碸中空纖維膜的內表面的親水化從得到更好的血液潤濕性和更好的生物相容性的角度也是值得考慮的。就此而言，EP 0 568 045描述了基於聚碸的中空纖維膜的製備。中空纖維膜的製備借助一種含有0.5%~4％聚乙烯基吡咯烷酮的凝結劑進行。此時，在凝結劑中添加聚乙烯基吡咯烷酮提高了聚乙烯基吡咯烷酮在所生產中空纖維膜的內表面上的含量。
一般而言，其缺點是較高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮很難或者根本不能被人體代謝，且僅能通過腎臟被人體有限程度地排泄。這樣的後果是，在慢性透析患者體內可觀察到高分子量聚乙烯基吡咯烷酮的累積。
本發明的目的
考慮到現有技術中存在的問題，存在著提供具有更好生物相容性中空纖維膜的需求。具體而言，還希望找到能確保消毒處理後中空纖維膜或透析器，擁有優異的生物相容性的生產方法。特別是生產方法應實現低成本和節約原材料和設備費用。
因此，根據本發明的第一方面，其任務是提供一種製備中空纖維膜的方法，該方法能夠生產用於血液處理，具有改善生物相容性的中空纖維膜，具體為能夠生產用於血液處理具有較低補體活化和較低血小板損失的中空纖維膜。此外，本發明的第一方面的任務還包括提供一種改善生物相容性的中空纖維膜且低成本和節約原材料和設備費用的生產方法。
本發明的另一方面，其任務是提供一種用於血液處理的具有高生物相容性的中空纖維膜。具體而言，根據本發明的第二方面，其任務是提供一種中空纖維膜，其特徵在於：血液處理時補體活化較低且血小板損失趨勢較小，即所謂的“Platelet Loss”。此外，其任務還包括能夠低成本和生產費用很低地生產這種中空纖維膜。 本發明概述
本發明生產中空纖維膜的方法實現基本的任務，即在紡絲原液中含有非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素，還有α-生育酚或生育三烯酚)，並且在凝結劑中含有親水性聚合物。
因此，本申請的第一方面涉及一種用於製備中空纖維膜的方法，包括以下步驟： · 準備含有疏水性和親水性聚合物、非質子極性溶劑和非水溶性抗氧化劑的紡絲原液， · 準備含有至少一種非質子極性溶劑和/或至少一種非溶劑(具體為水)的凝結劑， · 通過噴絲頭的環形間隙輸送紡絲原液，噴絲頭備有至少一個同心環形間隙用於輸送紡絲原液的和一個同時用於輸送凝結劑的中心孔，從而形成中空的紡絲， · 通過噴絲頭的中心孔將凝結劑輸送到紡絲的內腔中， · 將成形的紡絲穿過空氣間隙， · 將紡絲引入包含沉澱劑(具體為含水沉澱劑)的沉澱池中以形成中空纖維膜， 此方法所述紡絲原液中含有至少一種占總重量0.001%至0.05%的非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素，更具體為α-生育酚或生育三烯酚)。此外，凝結劑還包含至少一種親水性聚合物。
在第一方面的另一個實施例中，該方法的特徵在於：疏水性聚合物包括聚碸。
在第一方面的另一個實施例中，該方法的特徵在於：紡絲原液中的親水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮。
在第一方面的另一個實施例中，該方法的特徵在於：凝結劑中的親水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮。
在第一方面的另一個實施例中，該方法的特徵在於：每千克凝結劑中含有0.5g ~4g聚乙烯基吡咯烷酮。
在第一方面的另一個實施例中，所述方法其特徵在於：紡絲原液中含有占其總重量2%~7%(具體為3%~5%)的聚乙烯基吡咯烷酮。
在第一方面的另一個實施例中，所述方法其特徵在於：凝結劑中含有占其總重量25%~60%的極性非質子溶劑(具體為DMAc)，以及占其總重量40％~75％的極性質子非溶劑(具體為水)。
在第一方面的另一個實施例中，所述方法其特徵在於：凝結劑中所含的親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)的分子量分佈在200,000 g/mol至2,000,000 g/mol的範圍內，具體為重均分子量 900,000 g/mol。
在第一方面的另一個實施例中，所述方法其特徵在於：環形間隙噴嘴被加熱至30℃~85℃溫度區間（具體為65℃~85℃）。
在第一方面的另一實施例中，所述方法其特徵在於：沉澱池被加熱到50℃~85℃溫度區間。
在第一方面的另一個實施例中，所述方法其特徵在於：紡絲的拉出速度為100 mm/s至1500 mm/s。
在第一方面的另一個實施例中，所述方法其特徵在於：在引入沉澱池之前，通過噴絲頭之後的紡絲穿過50mm~1500mm的沉澱間隙。.
在第一方面的另一個實施例中，所述方法其特徵在於：紡絲原液的親水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮（PVP），並且凝結劑中的親水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮（PVP），凝結劑中的PVP的重均分子量（Mw）高於紡絲原液中的PVP的重均分子量。
在第一方面的另一個實施例中，所述方法其特徵在於：紡絲原液中PVP的重均分子量（Mw）低於1,000,000 g/mol，並且凝結劑中PVP的重均分子量（Mw）大於1,000,000 g/mol。
在本申請上下文中多次陳述的PVP的重均分子量以常規方式通過光散射（通常GPC-LS測量方法）確定。例如，在BASF股份公司的的參考手冊“ Volker Buhler，Kollidon® 聚乙烯基吡咯烷酮用作製藥工業的賦形劑，第9版（2008年3月）”中的第37頁以及其中引用的文獻。
本申請的第二方面涉及製備一種中空纖維膜，其特徵在於：中空纖維膜包含含有一種疏水性和親水性聚合物(具體為聚碸和聚乙烯基吡咯烷酮)的膜材料，並且還包含非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素，更具體為占總重量0.005％~0.25％的α-生育酚或生育三烯酚)。
在根據第二方面的另一個實施例中，疏水性聚合物包含聚碸。
在根據第二方面的另一個實施例中，中空纖維膜的特徵在於：親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)在80℃和相對濕度＜5％環境下儲存30天後的洗脫係每根纖維小於4000×10-7 mg，具體為在80℃和相對濕度＜5％下60天後小於5000×10-7 mg每根纖維。
在根據第二方面的另一個實施例中，親水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮。
在根據第二方面的另一個實施例中，中空纖維膜的特徵在於：聚乙烯基吡咯烷酮額外地覆蓋到中空纖維膜的至少一個表面上，具體為覆蓋到中空纖維膜的內腔上。
在根據第二方面的另一個實施例中，中空纖維膜的特徵在於：中空纖維膜的內腔側表面上具有-1mV~小於-7mV、具體為-1mV至-4mV的電動電位。
在根據第二方面的另一實施例中，中空纖維膜的特徵在於：中空纖維膜至少一個親水性表面的近表面層中的聚乙烯基吡咯烷酮濃度根據XPS測量達22％或更高，具體為24%~34％，更高達26%~34％。
在根據第二方面的另一個實施例中，中空纖維膜的特徵在於：借助於TOF-SIMS在中空纖維膜的內腔的表面層處測定的CNO- 和SO2 - 的峰高比為4.5或更多，具體為5.5或更多，更具體為6.0或更多。
在根據第二方面的另一個實施例中，中空纖維膜的特徵在於：中空纖維膜含有占總重量3%~5％的聚乙烯基吡咯烷酮。
在根據第二方面的另一個實施例中，中空纖維膜的特徵在於：膜之內腔表面的PVP的重均分子量（Mw）高於膜之容體的PVP的分子量。
在根據第二方面的另一個實施例中，中空纖維膜的特徵在於：膜之內腔表面的PVP的重均分子量（Mw）大於1,000,000 g/mol，優選大於2,000,000 g/mol，更優選大於1,000,000 g/mol至3,000,000 g/mol，更優選大於2,000,000 g/mol至3,000,000 g/mol，並且膜之容體的PVP的分子量（Mw） 小於1,000,000 g/mol，優選500,000 g/mol至小於1,000,000 g/mol。
在根據第二方面的另一個實施例中，中空纖維膜的特徵在於：凝結劑中PVP的重均分子量與紡絲原液中PVP的重均分子量之比至少為1.2，優選至少2，更優選1.2至3，更優選2至3。
在根據第二方面的另一個實施例中，中空纖維膜的特徵在於：根據所述的測量方法，在5分鐘後測得的白蛋白篩分係數與在30分鐘後測得的白蛋白篩分係數的比率小於7，具體為小於5。
在根據第二方面的進一步實施例中，中空纖維膜的特徵在於：根據所述的測量方法，在5分鐘後測得的白蛋白篩分係數與在10分鐘後測得的白蛋白篩分係數的比率小於3，具體為小於2。
上文提到的篩分係數比率的下限均為1。
在根據第二方面的另一個實施例中，中空纖維膜的特徵在於：在水潤濕至少一個中空纖維膜的親水表面的過程中形成了一個接觸角(通過測量毛細管中水的上升高度方法)小於57°，具體為小於 55°，更具體為小於47°；同時，接觸角的下限通常小於30°，優選25°，更優選20°。如本申請中上文所述，通過“測定接觸角θ”方法來確定接觸角。親水性表面應理解為具有較高親水性或與水形成較低接觸角的中空纖維膜的表面。優選中空纖維膜的內腔中的親水性表面。
本申請的協力廠商面涉及到在一種含有疏水性和親水性聚合物（具體為聚碸和聚乙烯基吡咯烷酮）和至少一種非水溶性抗氧化劑（具體為脂溶性維生素，更具體為α-生育酚或生育三烯酚）的膜材料的中空纖維膜的製備方法中使用一種每kg含有0.5g至4g親水性聚合物（具體為聚乙烯基吡咯烷酮）的凝結劑，用於提高由該方法生產的中空纖維膜的親水性和生物相容性。
在第四方面，本申請涉及一種中空纖維膜過濾器，其根據本發明第二方面的一個實施例含有多個中空纖維膜或根據本申請第一方面的一個實施例的方法製備的中空纖維膜。
在第五方面，本申請涉及一種應用根據本發明的第二，第六，第七，第八或第九方面或按照本發明的第一方面的方法製備的多個中空纖維膜組成的血液透析器。
在第六方面，本申請涉及一種包含含有疏水性和親水性聚合物膜材料的中空纖維膜，其特徵在於：親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)在80℃和相對濕度＜5％環境下儲存30天後的洗脫係每根纖維小於4000×10-7 mg，具體為在80℃和相對濕度＜5％下60天後每根纖維小於5000×10-7 mg；中空纖維膜的內腔側表面上具有-1mV~小於-7mV，具體為-1mV至-5mV，更具體為-1mV至-4mV的電動電位。
第七方面，本申請涉及一種包含含有疏水性和親水性聚合物膜材料的中空纖維膜，其特徵在於：親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)在80℃和相對濕度＜5％環境下儲存30天後的洗脫每根纖維小於4000×10-7 mg，具體為在80℃和相對濕度＜5％下60天後小於5000×10-7 mg每根纖維；通過“測定接觸角θ”方法測得的內腔表面與水的接觸角小於57°，具體為小於55°，更具體為小於47°；同時，接觸角的下限通常小於30 °，優選25°，更優選20°。
在第八方面，本申請涉及一種包含含有疏水性和親水性聚合物膜材料的中空纖維膜，其特徵在於：親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)在80℃和相對濕度＜5％環境下儲存30天後的洗脫每根纖維小於4000×10-7 mg，具體為在80℃和相對濕度＜5％下60天後小於5000×10-7 mg每根纖維；根據所述的測量方法，在5分鐘後測得的白蛋白篩分係數與在30分鐘後測得的白蛋白篩分係數的比率小於7，具體為小於 5。
在第九方面，本申請涉及一種包含含有疏水性和親水性聚合物膜材料的中空纖維膜，其特徵在於：親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)在80℃和相對濕度＜5％環境下儲存30天後的洗脫每根纖維小於4000×10-7 mg，具體為在80℃和相對濕度＜5％下60天後每根纖維小於5000×10-7 mg；根據所述的測量方法，在5分鐘後測得的白蛋白篩分係數與在10分鐘後測得的白蛋白篩分係數的比率小於3，具體為小於2。
上文提到的篩分係數比率的下限均為1。
在第十方面，本申請涉及一種包含含有疏水性和親水性聚合物膜材料的中空纖維膜，其特徵在於：根據“測定血小板損失”（絕對值法）所述方法測得的血小板損失小於50％，優選小於30％，更優選小於20％。同時，根據本發明的中空纖維膜可以實現使血小板損失為零或最低限度，例如，在10％或更低的範圍內，例如 5％，3％或1％。
本發明的第一方面涉及一種製備中空纖維膜的方法，包括以下步驟： · 提供至少一種紡絲原液，其含有疏水性和親水性聚合物(具體為聚碸和聚乙烯基吡咯烷酮)，至少一種非質子極性溶劑和非水溶性抗氧化劑， · 提供一種凝結劑，其含有至少一種非質子極性溶劑和至少一種非溶劑(具體為水)， · 將紡絲原液通過至少一個噴絲頭的環形間隙形成中空紡絲， · 將凝結劑通過噴絲頭的中心孔進入紡絲的內腔內， · 將紡絲引入沉澱池中， 其特徵在於：此方法所述紡絲原液中含有至少一種占總重量0.001%至0.05%的非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素，更具體為α-生育酚或生育三烯酚)。此外，凝結劑還包含至少一種親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)。
在根據本發明的方法的一個實施例中，每kg凝結劑中含有0.5 g至4 g的親水性聚合物（具體為聚乙烯基吡咯烷酮），具體為至多1 g，具體為至多1.5 g，具體為至多2 g，具體為至多2.5 g，具體為高達3 g，更具體為低於4 g。
本發明方法的優點在於，在製造中空纖維膜的過程中，可將親水性聚合物(具體為溶解於凝結劑中的聚乙烯基吡咯烷酮)，覆蓋到中空纖維膜的內腔表面。已經發現的是，將親水性聚合物覆蓋於中空纖維膜的內表面，可提高其親水性並因此提高中空纖維膜的血液相容性。位於中空纖維膜內腔表面的親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)含量的增加使得補體活化（測量C5a）降低；並且與沒有將聚乙烯基吡咯烷酮覆蓋到內腔表面的參考中空纖維膜的值相比，血小板損失減少。
本發明的方法還具有以下優點：根據本發明方法，覆蓋在中空纖維膜表面上的親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)，可以通過非水溶性抗氧化劑（具體為脂溶性維生素，更具體為α-生育酚或生育三烯酚）的含量固定在中空纖維膜的表面上。
在本申請上下文中的術語“固定”，是指親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)可以在中空纖維膜的表面上與液體接觸時僅發生輕微的洗脫。具體為加入了含量占紡絲原液總重量0.001%的非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素)，以對來自凝結劑覆蓋在中空纖維膜的表面上的的水溶性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)產生持續的作用。如果脂溶性維生素在紡絲原液中的含量低於0.001％，則對凝結劑中的水溶性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)的持續作用會大大降低，無法顯著改進血液相容性。如果紡絲原液中非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素)的含量高於0.05％，則由凝結劑中的水溶性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)產生的持續作用不再值得一提。此外，較高的紡絲原液中非水溶性的抗氧化劑(具體為脂溶性維生素)含量，會導致由覆蓋親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)產生的中空纖維膜的表面的親水特性降低。親水性的降低又可能對血液相容性有負面影響，具體為對“血小板損失”有負面影響。
根據本發明第一方面的方法，生產的中空纖維膜的特徵在於其血液相容性的改善。特別在補體活化（以C5a測量）方面，發現其與由聚碸和聚乙烯基吡咯烷酮材料構成的比較中空纖維膜相比顯著減少。補體活化被認為是用於評估中空纖維膜的生物相容性的血液相容性指標。具體而言：已經表明，與由聚碸和聚乙烯基吡咯烷酮材料構成的標準中空纖維膜相比，C5a活化的值降低了至少50％。這意味著，與市售的比較中空纖維膜相比，根據本發明生產的中空纖維膜的補體活化僅為前者的50％。在可替代的實施例中，根據本發明製造方法的第一方面能夠製備這樣的中空纖維膜，其C5補體量僅為比較中空纖維膜測得值的40％以下，優選至30％，優選至多20％，優選至多10％，更優選至多只有8％。具體為根據本發明製造方法可以通過向紡絲原液中加入0.001%〜0.05％的非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素，更具體為α生育酚或生育三烯酚)，同時加入水溶性聚合物，具體為每kg凝結劑0.5g-4g的聚乙烯基吡咯烷酮的凝結劑，以調節中空纖維膜補體活化特性。當然，根據本發明的方法的應用不是唯一的最優化減小補體活化的方式，而是如此進行控制，使得所述中空纖維膜的其他血液相容性評價指標，具體為“血小板損失”值以及性能等參數盡可能保持最有利的值。
在本發明的意義上，術語“比較中空纖維膜”應理解為一種中空纖維膜，其由相同的紡絲條件下以相同比例的疏水性和親水性聚合物(具體為聚碸和聚乙烯基吡咯烷酮)製成，但不含任何非水溶性抗氧化劑，具體而言，在中空纖維膜中沒有脂溶性維生素，且在中空纖維膜的任意表面上均未附加覆蓋水溶性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)。在當前情況下，此種中空纖維膜由市售的“Fresenius FX 60” 透析器提供。
在本發明的意義上，術語“凝結劑”應理解為一種試劑，當紡絲通過沉澱間隙時，引起紡絲中的相轉變並共同決定中空纖維膜的孔隙結構。凝結劑具有至少一種極性非質子溶劑和非溶劑，以及根據本發明的水溶性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)。
凝結劑優選含有占凝結劑總重量25%至60％、具體為35%至55％的極性非質子溶劑(具體為二甲基乙醯胺)，和40%至75％，具體為45%至65％的極性質子非溶劑(具體為水)。此外，凝結劑還含有每kg凝結劑0.5g-4 g，具體為大於1g，更具體為大於1.5g、具體為大於2g，具體為大於2.5g，具體為小於4g、具體為小於3g的水溶性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)。
在本申請的上下文中，術語“溶劑”和“非溶劑”是指組成纖維膜的疏水性聚合物的溶解特性，其根據本發明的方法是所生產的中空纖維膜的主要成分。因此，由於成膜聚合物可以溶解在這些液體或其混合物中，所以極性非質子液體如DMAc（二甲基乙醯胺）、DMF（二甲基甲醯胺）、DMSO（二甲基亞碸）、NMP（N-甲基吡咯烷酮）可作為溶劑。相反，在本申請的上下文中，極性質子液體例如水、乙醇、乙酸可作為非溶劑，因為它們不溶解成膜聚合物，因此可用於在製造中空纖維膜時沉澱紡絲原液。
在一個實施例中，本發明方法的特徵在於：凝結劑中所含的親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)分子量分佈範圍為200,000 g/mol至2,000,000 g/mol，具體為重均分子量是900,000 g/mol。
根據本發明新的製備製程，親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)從凝結劑中沉澱覆蓋到至少一個表面（具體為中空纖維膜的內表面）上的程度，與所使用的親水性聚合物的分子量大小有關。親水性聚合物(具體為較低分子量的聚乙烯基吡咯烷酮)不容易固定在紡絲纖維或中空纖維膜的表面上。另一方面，親水性聚合物(具體為較高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮)分子顯示出更強的吸附性能，因此可更好地固定在紡絲或中空纖維膜的內表面上。相應地，使用分子量分佈在200,000 g/mol至2,000,000 g/mol區間內的親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)是有利的。在親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)正常的分子量高斯分佈中，低分子量聚合物的含量比中等分子量範圍的聚合物的含量低。此處，稱為K80至K90的市售聚乙烯基吡咯烷酮，可作為一個合適的親水性聚合物的例子。
具體而言，根據本發明的製備方法，重均分子量介於700,000 g/mol至1,200,000 g/mol、具體為900,000 g/mol和/或200,000 g/mol至2000,000 g/mol的親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)，優選適用於覆蓋在紡絲或中空纖維膜的內表面上。
在另一個實施例中，本發明方法的特徵在於：紡絲原液的親水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮（PVP），且凝結劑中的親水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮（PVP），其中凝結劑中的PVP的重均分子量（Mw）高於紡絲原液中的PVP的重均分子量。結果表明，凝結劑中加入具有盡可能高的重均分子量的PVP是非常有利的，因為使用這樣的PVP類型，可實現內腔表面非常高的PVP覆蓋率。然而，不利的是，相同濃度條件下，通過增加聚合物的分子量會導致溶液的黏著度增加。根據本發明使用合適的分子量經最佳調節的PVP類型可以使紡絲原液的黏著度保持在一個優化的較低範圍內，在40℃下由德國Haake公司黏度計VT550和電磁振動器“MV1（MV-DIN）” 在R.3級（30 U /分鐘）（剪切速率38.7 /秒）下測得低於15,000毫帕·秒、具體為小於5000毫帕·秒；凝結劑中較高的重均分子量改善了膜內腔的覆蓋情況。這實現了老化測試後PVP有最佳血液相容性值和低洗脫值。從加工技術的角度來看，要求通過上述方法測得的紡絲原液最小黏著度必須保持至少800mPas。
在另一種實施例的方法中，紡絲原液中PVP的重均分子量（Mw）低於1,000,000 g/mol，例如，995,000 g/mol或900,000 g/mol，優選為500,000 g/mol且小於1,000,000 g/mol；而在凝結劑中的PVP的重均分子量（Mw）大於1,000,000 g/mol，例如1,005,000 g/mol，或1,100,000 g/mol，具體為超過2,000,000 g/mol，優選大於1,000,000 g/mol至3,000,000 g/mol，更優選地大於2,000,000 g/mol至3,000,000以上。優選地，凝結劑中PVP的重均分子量與在原液中PVP的重均分子量之比是在是至少1.2，優選至少2，更優選1.2〜3，更優選2〜3。這可以通過以下方式實現，例如選用Ashland公司的K81/86 PVP作為加入紡絲原液的PVP，同時選用K90或更優選K120作為添加入凝結劑的PVP。製備方法的這些實施例實現了特別好且易於實施的生產製程，製得的紡絲原液具有最佳的黏度，從而獲得最佳的不對稱的膜結構，具有良好的細微性曲線；同時，膜的血液相容性非常好，PVP老化後的洗脫值很低，血液相容性良好。
術語“分子量分佈”在高分子物理學中是已知且有定義的。在本專利申請中，聚合物試樣的分子量分佈，被理解為在聚合物試樣中具有特定分子量的聚合物分子的概率密度分佈。聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙二醇的分子量分佈，可以通過已知的測量方法如凝膠滲透色譜法（GPC）與合適的光散射檢測器例如多角度鐳射光散射儀（MALLS）進行測量。
術語“重均分子量（Mw）”表示聚合物試樣中重量比例最頻繁的分子量。在已知的分子量分佈中，重均分子量表示聚合物試樣的特徵平均值，在本例中是聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙二醇，其可由本領域專業人員推斷出聚合物試樣中聚合物的分子大小。
在根據本發明的生產過程的一個實施例中，環形間隙噴嘴被加熱至30℃~85℃溫度區間（具體為65℃~85℃）。
通過對環形間隙噴嘴進行加熱，紡絲原液和紡絲內部的凝結劑，在輸送過程中，被加熱到相同溫度或幾乎相同的溫度。通過調節擠出的紡絲原液和凝結劑的溫度，可以在紡絲穿過沉澱間隙時影響凝結過程。但是，環形間隙噴嘴的溫度應該預先設定，以便中空纖維膜形成所期望的孔隙結構。
根據本發明的生產過程中，紡絲的拉出速度為100 mm/s至1500 mm/s。紡絲的通過時間由紡絲的拉出速度和沈澱間隙的預設高度共同確定。
術語“沉澱間隙”是指噴絲頭與沉澱池液面之間的距離。
術語“通過時間”是指紡絲原液通過從噴絲頭到達沉澱池液面的沉澱間隙所需的時間。借助於通過時間能夠影響外部的孔隙結構。
在第二方面，本發明涉及一種改善生物相容性的中空纖維膜，其由一種包含疏水性和親水性聚合物(具體為聚碸和聚乙烯基吡咯烷酮)的膜材料和一定比例（占膜材料總重量0.005%至0.25％的範圍內）的非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素)組成。脂溶性維生素優選α-生育酚或生育三烯酚。非水溶性抗氧化劑的另一個例子是季戊四醇四（3,5-二叔丁基-4-羥基氫化肉桂酸酯）(Pentaerythritol tetrakis (3,5-di- tert -butyl-4- hydroxyhydrocinnamate))，（Irganox 1010，BASF）。
因此，這種中空纖維膜特別適用於體外血液處理，使用該纖維膜患者的血液可以中空纖維膜的膜材料接觸。因此，根據本發明的中空纖維膜特別適用於製造用於體外血液處理的中空纖維膜過濾器，因為它們主要用於腎受損患者的治療。由於親水性聚合物可通過體外血液迴圈進入患者體內，所以親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)的洗脫降低證明對患者更有健康優勢。
此外，親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)的洗脫降低，也確保了在體外血液處理期間中空纖維膜具有穩定、改善的親水性。改善的親水性使中空纖維膜具有更好的血液潤濕性。血液相容性的改善狀態，可以通過較低的補體活化（C5a）來識別。親水性也導致“血小板損失”減少，因為血小板附著到親水性表面更少，從而防止凝血級聯的發生。
術語“非水溶性抗氧化劑”是指一種在25℃的溫度下水溶解度小於2mg/l的抗氧化劑材料。本申請上下文中的術語“脂溶性維生素”是指在人體有機體的脂肪組織中積累的維生素。該術語在人體生理學中是已知的，並且有維生素級別的定義。本申請中，術語“脂溶性”是指維生素是微量或不溶於水的非極性物質。關於脂溶性維生素，維生素E的物質級別是所謂的脂溶性維生素中眾所周知的部分。維生素E是具有抗氧化作用的脂溶性物質的通稱。維生素E最常見的代表包括α-生育酚和生育三烯酚。
根據本發明的中空纖維膜，含有至少一種疏水性聚合物和一種親水性聚合物，具體為根據本發明的中空纖維膜含有聚碸作為疏水聚合物。本發明申請中，“聚碸”應理解為在聚合物的主鏈或輔鏈上具有碸基組的聚合物。術語聚碸在本發明申請的上下文中，被理解為所有含有碸基組的聚合物的總稱。聚碸典型的代表是基於雙酚A型（PSU）、聚醚碸（PES）、聚苯碸和含有碸基組的共聚物的聚碸。聚碸聚合物的其他代表在當前技術水準中是已知的並適合本發明申請用於製備血液處理膜。已經證明聚碸聚合物在血液處理膜的製備中優於其他聚合物，因為它們是可蒸汽消毒的並且具有良好的血液相容性。疏水性聚合物在中空纖維膜中的重量百分比為94%〜97.5％。
此外，根據本發明的中空纖維膜包含親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)。“聚乙烯基吡咯烷酮”是指使用單體乙烯基吡咯烷酮或其衍生物製成的聚合物。具體而言，本發明上下文中的“聚乙烯基吡咯烷酮”（也稱為PVP）適合於生產根據本發明的中空纖維膜。聚乙烯基吡咯烷酮是基於聚碸用於生產中空纖維膜的水溶性親水性聚合物。此外，由於疏水性中空纖維膜更加親水，並因此具有更佳血液潤濕性，聚乙烯基吡咯烷酮使得含有疏水性聚合物的中空纖維膜的血液相容性獲得改善。親水性聚合物在中空纖維膜中的重量百分比為3％~5％。
本發明申請中，“血液相容性”被理解為與人血液的相容性，具體而言，血液治療時，血液與中空纖維膜的材料接觸，不會產生對患者有害的負面反應。舉例來說，這裡可以理解為補體系統、血液凝固系統、接觸相系統和血液的血球成分的活化過程。已經證明，中空纖維膜中使用聚碸聚合物/聚乙烯基吡咯烷酮聚合物在血液相容性方面優於其他血液接觸材料。
根據本發明第二方面的替代實施方式中，中空纖維膜的特徵在於：在中空纖維膜至少一個表面上至少部分地額外覆蓋一層親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)。
具有親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)的覆蓋層，使得中空纖維膜在中空纖維膜的至少一個覆蓋表面上進一步親水化。結果表明，根據本發明第二方面的中空纖維膜，由低含量的非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素，具體為α生育酚或生育三烯酚)，使得親水性聚合物保留所流入的含水液體，例如血液或水分。還可觀察到的是，覆蓋在中空纖維膜的至少一個表面上的親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)，可以由包含在中空纖維膜的非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素)得到穩定地固定。在這方面，洗脫試驗的結果表明，與對應的膜材料不包含非水溶性抗氧化劑，但經覆蓋的中空纖維膜相比，親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)的洗脫更低。該覆蓋層可以用聚乙烯基吡咯烷酮優選地在中空纖維膜的表面上僅覆蓋最少的量，使膜表面的疏水性聚合物剛好足夠由聚乙烯基吡咯烷酮完成親水化。
中空纖維膜的至少一個表面，具有親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)的覆蓋層，可以由含有親水性聚合物的紡絲原液溶液中進行，並施加到中空纖維膜的表面上。已經證明，中空纖維膜用親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)進行覆蓋有利於製備中空纖維膜的紡絲過程中施加疏水性和親水性聚合物。為此目的，親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)被加入凝結劑，同時與含有疏水性和親水性聚合物(具體為聚碸和聚乙烯基吡咯烷酮)的紡絲原液，以及至少一種非水溶性的抗氧化劑(具體為脂溶性維生素)，一起通過同心環形間隙噴嘴。此時，紡絲在其內側被溶解在凝結劑中的親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)而潤濕。通過與凝結劑接觸以及紡絲被引入到沉澱池中，膜的結構得以形成。與此同時，親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)從凝結劑中固定到膜的表面上。
在根據本發明的第二方面的另一實施例中，根據本發明的中空纖維膜的特徵在於：中空纖維膜在其至少一個親水表面上(具體為在內腔側表面)上，具有-1mV至-7mV的電動電位，具體為-1mV至-5mV，具體為-1mV至-4mV。
用親水性聚合物（具體為聚乙烯基吡咯烷酮），覆蓋在其至少一個表面上的中空纖維膜具有比由相同膜材料組成，但不額外覆蓋親水聚合物的比較中空纖維膜更接近零電點的電動電位。
此外，根據本發明的中空纖維膜在被潤濕時相對於水的接觸角最小。根據本發明的中空纖維膜，表面用水潤濕時，通過毛細管中水的上升高度方法測得的接觸角小於57°，具體為小於55°，更具體為小於47°。優選地，內腔的表面具有如此小的接觸角。
水在膜表面上所形成的接觸角是膜表面親水性的度量。如上所述，通過用親水性聚合物(具體為用聚乙烯基吡咯烷酮)進行覆蓋，所以膜的表面因此被親水化，而中空纖維膜的親水性聚合物的總含量沒有明顯增加。因此該覆蓋層代表了整體性價比較高且製程技術上有利的解決方案，以使中空纖維膜在至少一個膜表面(具體為血液側表面)上得到親水化。特別指出的是，聚乙烯基吡咯烷酮覆蓋層幾乎不改變中空纖維膜的PVP總含量，因為PVP的應用厚度已最小。較小的接觸角表示膜内表面較高的親水性。相比之下，市售的中空纖維膜，例如來自Fresenius公司的FX 60透析器的接觸角為64°。FX60的中空纖維膜含有聚碸和聚乙烯基吡咯烷酮，但不含任何另加的覆蓋在膜表面的聚乙烯基吡咯烷酮。同樣，該中空纖維膜的膜材料中也不含有α-生育酚。與此相對，根據本發明生產的、含有聚乙烯基吡咯烷酮的濃度為1500 ppm和占凝結劑總重量0.05%的α生育酚的中空纖維膜，其所測得的接觸角為52°。進一步發現，接觸角的減小與以C5a測量的補體活化減少相關。此外還發現，接觸角的減小和血小板損失的減少相互關聯。
此外，根據本發明的中空纖維膜的特徵在於：中空纖維膜的補體活化較小，與膜材料中不含有非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素)，且至少一個表面上不具有親水性聚合物(具體為PVP)覆蓋層的比較膜相比要低50％。
已被證明的是，補體活化可以通過親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)的含量來調節，所述親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)根據本發明在中空纖維膜的生產過程中，通過凝結劑覆蓋到中空纖維膜的表面。特別優選地，凝結劑中親水性聚合物(具體為PVP)的濃度為每kg凝結劑0.5g至4g，具體為至多3g，具體為至多2g，具體為至多1.5g。
此外，根據本發明的中空纖維膜的“血小板損失”較低，與膜材料中不含有非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素)，且至少一個表面上不具有親水性聚合物(具體為PVP)覆蓋層的比較膜相比僅為60％。
已被證明的是，血小板計數的降低通過親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)的含量，以及非水溶性聚合物(具體為存在於中空纖維膜中的脂溶性維生素)的含量來進行控制。具體而言，所施加的親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)和非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素，更具體為α-生育酚或生育三烯酚)的相互作用使得血小板損失的較少，低於相對應的比較中空纖維膜。
根據本發明的進一步描述，通過XPS測量，中空纖維膜在其內腔側近表面層中的聚乙烯基吡咯烷酮濃度為22％或更高、具體為24%至34％，更優選26%至34％。分析按照本發明申請所述的“近表層中聚乙烯基吡咯烷酮的測定方法（XPS）”進行。分析包括近表面層至大約10nm的深度。這樣的膜PVP在內腔側可以特別好的覆蓋。這導致良好的親水性，因此具有較高生物相容性。
根據本發明的中空纖維膜具有至少一個表面(具體為在親水性表面上，更具體為在管腔側表面上)，按照本發明申請中所述的“通過TOF-SIMS方法測定表面層中的CNO- 和SO2 - 的峰高比”的方法，測得表面層上CNO- 和SO2 - 的峰高比為4.5或更多，具體為5.5或更多，更具體為6.0或更多。TOF-SIMS測量方法代表了一種具有特別高的表面靈敏度的分析方法，也就是說，只分析表面的最外面的單層。因此，具有親水性聚合物的纖維膜內腔的表面覆蓋率，可以特別容易且安全地確定。在此需要較高的覆蓋率，因為這樣可以提高親水性和生物相容性。
在與血液處理接觸的表面上親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)的濃度較高，從而遮蔽了疏水性聚合物(具體為聚碸)的表面，且不再與血細胞或血漿蛋白發生接觸。中空纖維膜至少一個與血液接觸的表面上覆蓋，其具有的優點是僅需少量的親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)即可實現有效的覆蓋，而且用紡絲原液中的非水溶性抗氧化劑，可以固定在中空纖維膜的表面上。由此，可確保符合成本效益地生產改善生物相容性的中空纖維膜，由於只需使用少量的水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素)和親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)，用於提高生物相容性。
根據本發明的中空纖維膜按照“測定聚乙烯吡咯烷酮洗脫的測量方法”，在80℃環境溫度和＜5％相對濕度下30天的儲存期之後，測得的聚乙烯吡咯烷酮的洗脫量低於每根纖維4000 x10-7 mg，具體為在相同儲存條件下60天後，每根纖維上洗脫量低於5000 x10-7 mg。優選地，在80℃環境溫度和＜5％相對濕度下經30天的儲存期後，每根纖維的聚乙烯基吡咯烷酮洗脫量低於2000x10-7 mg，具體為在相同的儲存條件下60天後，每根纖維聚乙烯基吡咯烷酮洗脫量小於3000×10-7 mg。
在本文中，“聚乙烯基吡咯烷酮的洗脫”被理解為通過接觸液體上流過聚乙烯基吡咯烷酮時，從中空纖維膜上洗去的聚乙烯基吡咯烷酮。聚乙烯基吡咯烷酮由於其親水性而可以被含水的液體，例如血液，從膜材料或中空纖維膜表面溶出並沖洗掉。在洗脫測試方法中，用提取介質（具體為水）流到中空纖維膜中被聚乙烯基吡咯烷酮覆蓋的表面上。從中空纖維膜上洗脫的聚乙烯基吡咯烷酮，部分可由提取物中聚乙烯基吡咯烷酮的濃度確定。
根據本發明的中空纖維膜中，聚乙烯基吡咯烷酮的洗脫量低於另一中空纖維膜測得的洗脫量，後者膜材料由聚砜和聚乙烯基吡咯烷酮組成，但沒有附加脂溶性維生素，也沒有聚乙烯基吡咯烷酮覆蓋層。這樣的優點是，中空纖維膜表面(具體為中空纖維膜的內腔表面)的親水性，可以通過聚乙烯基吡咯烷酮覆蓋層增加；同時，與比較中空纖維膜相比洗脫量可以降低。特別地，從醫學角度的優點在於，進行體外血液處理時，更少的聚乙烯基吡咯烷酮從中空纖維膜洗脫，並沉積在人體器官中。因此，聚乙烯基吡咯烷酮在人類機體中的沉積，是視為特別關鍵的，因為特定分子量以上的聚乙烯基吡咯烷酮無法被人體代謝，僅受限地由腎臟排泄。
在根據本發明的中空纖維膜的另一個實施例中，中空纖維膜中的親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)的總含量為3%~5％，具體為大於3％，具體為大於3.5％，具體為小於5％，更具體為小於4.5％。借助這種組合，可以均衡地調整中空纖維膜在機械穩定性、合適孔隙率和良好親水性等方面的特性分佈。
根據一個實施例，根據本發明的中空纖維膜內腔表面上具有比膜之容體更高的PVP重均分子量（Mw）。已經發現，在膜容體中PVP較低分子量是合乎需要的，因為這樣的組合使得高含量的PVP成為可能，並因此在容體中親水性特別好。同時，膜內腔表面上特別高分子量的PVP，保證了高覆蓋率並由此實現特別優化的表面親水性。這種膜具有特別好的生物相容性，並且在老化後的PVP洗脫量較低。
在中空纖維膜的另一個實施例中，膜內腔表面的PVP的重均分子量（Mw）大於1,000,000 g/mol，例如1,005,000 g/mol或1,100,000 g/mol，具體為大於2,000,000 g/mol，優選大於1,000,000 g/mol至3,000,000 g/mol，更優選大於2,000,000 g/mol至3,000,000 g/mol。已經發現PVP在膜容體中的重均分子量小於1,000,000 g/mol是有利的，例如995,000 g/mol或900,000 g/mol，優選為500,000 g/mol至小於1,000,000g/mol。優選地，在凝結劑中PVP的重均分子量和在原液中的PVP的重均分子量之比至是少1.2，優選至少2，更優選為1.2至3，更優選為2〜3中，因為這樣的組合使得高含量的PVP成為可能，並因此在容體中親水性特別好。同時，膜內腔表面上特別高分子量的PVP保證了高覆蓋率並由此實現特別優化的表面親水性。這種膜具有特別好的生物相容性，並且在老化後的PVP洗脫量較低。
根據描述的“測定血漿白蛋白篩係數”的測量方法，符合本發明的另一中空纖維膜在5分鐘後測得的白蛋白篩分係數與在30分鐘後測得的白蛋白篩分係數的比率小於7，具體為小於5。
根據描述的“測定血漿白蛋白篩係數”的測量方法，符合本發明的另一中空纖維膜在5分鐘後測得的白蛋白篩分係數與在10分鐘後測得的白蛋白篩分係數的比率小於3，具體為小於2。
用於透析的膜，通常通過將生產參數優化調節至治療時有理想的篩分係數，所述篩分係數根據說明書中指定的測試方法在30分鐘後測量。在這段時間之後，篩分係數已基本上被調節至平衡，然後在4小時或更長的透析時間內保持恆定。然而，在測試開始時和透析開始時，膜被血液成分(具體為蛋白質)覆蓋，因此篩分係數在開始時是偏低的。如果膜的覆蓋度越強，則篩分係數的降低越明顯，膜必須更“開放”。這導致在透析的前幾分鐘內白蛋白有更大的損失。根據本發明的膜在測試開始時或在透析開始時的篩分係數下降較小，因此導致較低的白蛋白損失，這對治療而言是理想值得追求的。
本發明的另一個中空纖維膜包含含有疏水性和親水性聚合物的膜材料，其特徵在於：根據“測定血小板損失”（絕對值法）所述方法測得的血小板損失小於50％，優選小於30％，更優選小於20％。中空纖維膜內腔表面上的吸附引起血小板的損失，這將導致患者的血液受到損害，並同時造成在透析期間內腔可用截面減少亦即在血液側的壓降增大。如果血小板的損失較高，單根纖維可能完全被堵塞並降低過濾器的性能。在治療中，這種效應必須通過添加肝素來抵消。因為根據本發明的過濾器中血小板損失較低，至少對部分患者而言肝素添加量可以較低。 對基於本發明實施例的描述
下文將參考測量方法和示例性實施例來描述本發明，但不限於此。 聚乙烯基吡咯烷酮洗脫的測量方法
檢查中空纖維膜過濾器中聚乙烯基吡咯烷酮的可洗脫部分。為此，將中空纖維膜過濾器用提取液在指定溫度下沖洗一段指定的時間。然後分析化驗提取物中聚乙烯基吡咯烷酮的含量。為此，中空纖維膜過濾器應根據以下步驟進行佈置：
使用由10752根內徑185 μm、壁厚35 μm的中空纖維膜構成的中空纖維膜過濾器（透析器）。過濾器殼體的內徑為34毫米。中空纖維膜與測量洗脫有關的長度為258mm。中空纖維膜在其一端如此灌封入中空纖維膜過濾器中，使得中空纖維膜的內部形成第一腔室（“血液腔室”），以及中空纖維膜之間形成第二腔室（“透析液腔室”）。來自Elastogran公司的聚氨酯（多元醇C6947和異氰酸酯136-20）被用作灌封材料。每個束端的灌封高度為22毫米。提取液為水。由1000 ml溫度37℃的去離子水通過中空纖維膜過濾器內的第一腔室（包括中空纖維膜的內部），經由兩個介面對中空纖維膜過濾器進行沖洗。中空纖維膜過濾器的另外兩個介面被封閉。沖洗過程在再迴圈模式下進行。為此，準備好加熱到37°C的水浴。通過水泵將來自水浴的調溫水經由第一個介面流入中空纖維膜過濾器中。中空纖維膜過濾器的第一腔室經沖洗後，水通過第二個介面從中空纖維膜過濾器流出並返回水浴。再迴圈模式下的沖洗以200 ml/min的輸送速率持續5小時。
根據該方法洗脫的聚乙烯基吡咯烷酮在水浴中被濃縮。聚乙烯基吡咯烷酮在水浴中的濃度可以用光度法測定。為進行光度測定，使用聚乙烯基吡咯烷酮與碘/碘化鉀在弱酸性溶液中進行橙棕色顯色反應（根據Müller或Breinlich的分光光度測定）。
為進行測定，需將10ml提取物與5.0ml檸檬酸溶液和2.0ml KI3溶液混合、攪拌並在室溫下互相反應10分鐘。隨後，確定試樣溶液在470 nm處進行消光。聚乙烯基吡咯烷酮的含量借助於先前進行過的校準根據測得的消光來確定。校準使用K81-86型PVP。
此外，PVP洗脫的測量在加速老化後進行。為此，在80℃和相對濕度＜5％的情況下，將透析器分別儲存在乾燥箱中30天、60天和120天。儲存完成後開始測量PVP洗脫。提取的PVP量指的是單根纖維，每種情況下的值是按照上述方法確定的每根單纖維10-7 mg的量。 “血小板損失”和補體活化的測量方法（比較法）
為測量血小板損失（“patelet loss”）和補體活化的程度，用17G（1.5mm）針頭從未服用可能影響血液凝固或血小板特性藥物的健康捐贈者處採集450ml人體全血。向血袋中加入稀釋於50ml生理鹽水的750 IU肝素，以使每毫升血液和鹽水混合物中肝素濃度為1.5 IU。獻血後30分鐘內開始測定血小板減少。
為測試中空纖維膜，根據第1圖所示搭建整套裝置（1）來測量血小板損失。該套裝置包括按前文所述製備的透析器（2）、待檢查的中空纖維膜。此外，該套裝置還包括軟管系統（3）、一個軟管泵（4）、用於取血樣的位置（5）、用於存放血液的容器（6）、位於透析器（2）上的血液入口（8）處的壓力感測器（7）和位於透析器（2）上的血液出口（10）處的壓力感測器（9）。測量時，使用200ml如前文所述的肝素化血液。血液流經軟管系統（3）（材質：PVC，製造商：德國Fresenius Medical Care公司）通過透析器（2）借助於軟管泵（4）（製造商：德國Fresenius Medical Care公司）通過整套裝置（1）。每次測量都使用新的軟管系統。在測量開始之前，用0.9％（w/v）的鹽水將整套裝置（1）沖洗30分鐘。為了用血液填充整套裝置，將待輸入整套裝置的血液以較低的泵轉速泵入將沖洗溶液排出，直到整套裝置中充滿純淨血液。加注血量為200ml，排出的溶液做拋棄處理。
為避免實驗過程中發生超濾，事先經由透析器上的液體入口（11，12）在透析液一側注入0.9％的鹽水溶液，然後密封。血小板損失在37℃下例如在保溫箱（德國Memmert公司）中進行180分鐘。測量開始後，分別在30分鐘、60分鐘、120分鐘和180分鐘後，在取血處（5）採集血液試樣。測量血液入口（8）和血液出口（10）處的壓力，以確保在執行測量期間保持穩定的過程。如果發生顯著的壓力變化，則必須放棄測量值。血液以200ml/min的流速泵入整套裝置。
血液相容性根據補體活化（C5a）和血小板損失等參數確定。用一台自動血液分析儀（K4500 Sysmex，德國Norderstedt公司）重複測定血小板損失三次。
使用一份ELISA測試試劑盒（EIA-3327）（DRG Instruments公司，德國瑪律堡）重複兩次測定補體活化。測量的參數是C5a因數，其由於C5因數發生裂解而形成。除了C5a因數之外，還形成了另一種片段被稱之為C5b因數。 對補體活化和血小板損失的參數的評估參照公共出版物“ Score Model for the Evaluation of Dialysis Membrane Hemocompatibility”（Erlenkötter等人，《Artificial Organs》，32(12):962-998, 2008）根據計算公式（ 1，補體活化）和（2，血小板損失）進行。為確定血小板損失，測量時間安排在全部實驗的前60分鐘進行。因此，適用於公式2的條件如下：計算公式（2） 其中： IPLT =平均血小板損失（％）， t1 = 0分鐘， t2 = 60分鐘， ΔcPLT =血小板濃度， TII = 60分鐘
在測量過程中，還用後半部分血樣同時測量了另一個過濾器（FX60，德國Fresenius Medical Care公司）作為參考，並且測量結果以相對於比較過濾器的百分比形式(%)提供。因此，不同供體的血液反應的自然強烈波動可以通過計算得到補償。實施例和比較例用相同批次的原料製備。 “血小板損失”的測量方法（絕對值法）
測量過程類似於測量“血小板損失”的比較法，但所獲得的測量結果是按絕對值使用的，沒有與過濾器FX60進行比較。此外，還使用了另一種測試過濾器結構：使用由10752根內徑210 μm、壁厚40 μm的中空纖維構成的中空纖維束。並灌封入一個內徑為34毫米的過濾器殼體內。過濾器的灌封方式如前文所述，使得纖維有相同的有效長度可以使用。然後，各個過濾器按照與前文所述相同的方式進行注入血液，並測定血小板損失參數，但沒有設成相對於參考過濾器的比例關係。 電動電位的測量方法
為了測定所研究的中空纖維膜的電動電位，使用由10752根內徑185 μm、壁厚35 μm的中空纖維膜構成的中空纖維膜過濾器（透析器）。過濾器殼體的內徑為34毫米。中空纖維膜與測量洗脫有關的長度為258mm。中空纖維膜在其一端如此灌封入中空纖維膜過濾器中，使得中空纖維膜的內部形成第一腔室，以及中空纖維膜之間形成第二腔室。來自Elastogran公司的聚氨酯（多元醇C6947和異氰酸酯136-20）被用作灌封材料。每個束端的灌封高度為22毫米。測量使用第2圖/第2a圖中所示的設備。中空纖維膜過濾器（1）有分別通向中空纖維膜過濾器（1）的第一腔室和第二腔室的液體入口（2，2a，3，3a）。連接中空纖維膜過濾器（1）的第一腔室的液體入口處分別設有一個Ag/AgCl電極（4，4a）和一個用於壓力測量的入口（5，5a）（如第2a圖所示）。連接中空纖維膜過濾器（1）的第二腔室的液體入口（3，3a）被密封，以使中空纖維膜過濾器（1）的第二腔室保持未填充。借助於電壓測量裝置（6）記錄在兩個電極之間的電壓差ΔEz （mV）。藉由壓力計（7）記錄兩個液體入口（5，5a）之間的壓力降ΔP（N/m2 ）。測試液由1 mmol pH值為7.4的氯化鉀水溶液組成並置於一個容器（8）中，該容器放置在過濾器上方約1000 mm處。根據以下要求調節pH值：向100升氯化鉀水溶液中加入50mg K2 CO3 。在容器打開的情況下，持續攪拌直至pH達到7.4。然後将容器密封。測量在23℃+/- 2℃的溫度下進行。
為測量電動電位，測試液經由第一個液體入口（2）進入中空纖維膜過濾器的第一腔室，其包括中空纖維膜之間的空間，並通過中空纖維膜過濾器上與內部空間相連接的第二個流體入口（2a）再次從透析器排出。在此佈置中，中空纖維膜過濾器首先用測試液沖洗10分鐘，直至達到穩定值。若有可能，繼續沖洗5分鐘。在壓力計或萬用表上同時讀取壓力差和電壓差並計算電動電位。為提高測量精度，在記錄測量值之後，切換兩個四通閥，以使測試液反向流過中空纖維膜的內部空間。然後由兩個流向的測量值的平均值形成電動電位的測量值。電動電位可根據以下等式計算：其中 ζ= 電動電位（mV） η= 溶液黏度（(0.001 Ns/m2 ） Λo= 溶液的導電率（A/(V*m）） εo= 真空介電常數（8.85 * 10-12 A * s /（V * m） εr= 溶液的相對介電常數（80） EZ = 流動電勢（mV） ΔP = 壓差（N /m2 ） 接觸角θ的測量方法
中空纖維膜的接觸角通過毛細管法測定，其中中空纖維膜作為毛細管。將中空纖維膜夾在測量臺上。將用0.25 mg/ml亞甲藍染色的去離子水倒入位於測量台底部的盆中。將先前用刮胡刀在橫向上新切了一刃口的中空纖維膜浸入溶液中，並且在20分鐘的等待時間之後，通過測量有色溶液在中空纖維膜中位於盆中測試液液面上方的高度來測定毛細管高度h。每次測量後，使用新的中空纖維膜。每個中空纖維膜的內半徑r通過切割邊緣處後用光學顯微鏡測定。
毛細管壓力的Young-Laplace公式可用於計算接觸角： ρgh = (2γcosθ)/r 該公式在給定內徑、毛細管高度和已知常數後可以確定接觸角，如下所示： Arcos(ρghr/2γ)= θ 其中 ρ= 25°C時的水密度：0.997 kg/m3 g =重力加速度9.8 m/s2 h =毛細管高度，m γ=室溫下水的表面張力，0.0728 N/m r =毛細管半徑 θ=待確定的接觸角 接觸角由12次測量的平均值確定。 中空纖維膜中聚乙烯基吡咯烷酮含量的測量方法
通過紅外光譜測定中空纖維膜中的PVP含量。為此，首先將中空纖維膜試樣在105℃的乾燥箱中乾燥2小時。然後，將1g中空纖維膜溶解在二氯甲烷中。另外，使用乾燥的PVP製作校準標準，將其也溶解在二氯甲烷中。與此同時，中空纖維中PVP的濃度覆蓋約1％至10％範圍。將這些溶液分別倒入液體比色皿中形成厚度為0.2mm的一層液體。為了評估，使用了C-O羰基振動的吸收光譜帶。 近表層聚乙烯基吡咯烷酮的測量方法（XPS）
通過光電子能譜儀（XPS或ESCA）確定在近表面層中聚乙烯基吡咯烷酮的含量。使用這種方法，可以確定聚乙烯基吡咯烷酮在厚度約5至10nm的一層中的比例。使用XPS方法採樣的這一層在下文中被稱為“近表面層”。它由測量條件決定。
中空纖維膜用解剖刀或其他鋒利的刀片進行分離，使得中空纖維膜的內腔表面以及中空纖維膜的所選的層可任意確定。試樣固定在試樣盤上並放置在試樣室中。測量條件定義如下： - 儀器：Thermo VG Scientific，K-Alpha型 - 激發輻射：單色X輻射，Al Kα，75 W - 樣點直徑：200μm - 通過能量：30 eV - 測量源和分析儀之間的角度：54° - Ag3d信號的光譜分辨率：0.48 eV： - 施加真空度：10-8 毫巴 - 此負荷利用洪水槍（Flood-Gun）進行補償。 表面層中PVP的含量由測得的氮（N）和硫（S）的原子百分比根據下列計算公式確定： PVP含量[質量百分比] = 100 x（N x111）/（N x 111 + S x 442） 該公式適用於使用雙酚A型基聚碸，對於聚醚碸應使用以下公式： PVP含量[質量百分比] = 100 x（N x111）/（N x 111 + S x 232） 對於其他聚碸而言，必須測定賦給硫的單體單元的分子量；對於共聚物而言，必須考慮共聚物中含硫單體的含量。 分別在3個中空纖維膜上進行測定並計算這些測量值的平均值。 借助於TOF-SIMS，在表面層處CNO- 和SO2 - 的峰高比的測量方法：
表面層的組成成分通過二次離子質譜法測定。一台飛行時間質譜儀（Time-of-flight ，TOF）作為離子檢測器使用。試樣的預先準備與測定近表層時的方式相同，並置入試樣室。使用了ION-TOF公司（明斯特，德國）的TOF-SIMS IV型進行測量。測量在德國nanoAnalytices公司（明斯特，德國）進行。測量方法確定試樣表面層的相對化學組成，由第一單層或表面的前1 ~ 3個單層來代表。主要的測量參數如下： - 原液：m/dm ＞ 8000 - 原液範圍：＜ 3000 m/z - 試樣和離子源之間的距離：2毫米 - 初級離子：Bi+ ，加速電壓30 kV - 後加速電壓：30千伏 - 二次離子極性：負極和正極 - 初級離子數量：每次測量2.65 x 108 個離子 - 採樣區域的大小：10,000μm2 （100 x 100μm） - 施加真空度：10-8 mbar - 脈衝寬度：10 ns（未聚束） 0.5 ns（已聚束） - 聚束：是（高解析度測量） - 電荷中和：是 在選擇測量參數時，應注意將CNO- 離子的峰高設置在每通道0.1至2*105 個計數之間。
使用陰離子譜進行評估。為此，在各個試樣中對CNO- 離子用質量42和對SO2 - 離子用質量64進行評估。CNO- 表示PVP的信號，SO2 - 表示聚碸的信號。記錄陰離子譜並測量代表相應質量的各個峰高H。然後將這些峰高H互相設定關係計算，獲得的值就表示PVP與聚碸之比的測量參數。 表面層的峰高比=分別測量3個膜並計算平均值。 血漿白蛋白篩查係數的測量方法
中空纖維膜的白蛋白篩選係數的測量應根據DIN EN ISO 8637：2014在已完成生產的中空纖維膜過濾器上進行。為此，使用由10752根內徑185 μm、壁厚35 μm的中空纖維膜構成的中空纖維膜過濾器。中空纖維膜的有效長度為235mm。中空纖維膜的有效長度是指沒有灌封的中空纖維膜的長度，可用於確定滲透性能，例如篩分係數、間隙和超濾係數。中空纖維膜過濾器的內徑為34mm。此外，中空纖維膜過濾器具有與“電動電位的測量方法”中所述相同的結構。為了測量，根據標準DIN EN ISO 8637：2014使用人體血漿來測定篩分係數。因此，確定了白蛋白的“血漿篩分係數”。使血漿溶液以500 ml/min的流速通過流體入口，穿過包含中空纖維膜內部的中空纖維膜過濾器的第一腔室。在中空纖維膜過濾器的第二腔室中，將通過流體入口的純水流逆向流速調節為100ml/min。在5分鐘、10分鐘和30分鐘後，分別測量中空纖維膜過濾器的第一腔室的第一和第二液體入口處以及濾液一側的白蛋白的濃度，並根據標準由此確定篩分係數。所使用的分析儀是來自曼海姆Roche Diagnostics股份公司的Cobas Integra 400 plus。進行測量時，使用ALBT2測試儀關於尿液的軟體。 實施例1：根據本發明的中空纖維膜的生產
紡絲溶液由16%的聚碸（P3500，Solvay 公司），4.3%的聚乙烯基吡咯烷酮（K81/86，Ashland公司）和79.7%的DMAc組成，對其進行攪拌、加熱到60℃並脫氣加工成均質紡絲原液。接下來，往紡絲原液中加入α生育酚（Sigma Aldrich公司），使得α生育酚的含量占紡絲總重量的0.01%。製備凝結劑需混合35％的DMAc和65％的水並加入聚乙烯基吡咯烷酮（K81/86，Ashland公司），使得聚乙烯基吡咯烷酮的含量為每kg混凝劑1g（1000 ppm）。紡絲原液通過同心環形間隙噴嘴，伴隨著凝結劑同時通過中心孔，形成了具有185 µm的內腔直徑和35 µm壁厚的紡絲。凝結劑被引導人中空纖維絲的內部。環形間隙噴嘴的溫度為70℃。紡絲穿過一個空氣相對濕度為100％的沉澱間隙。沉澱間隙的高度為200mm。通過沉澱間隙的時間設為0.4秒。然後將紡絲引入由加熱至80℃水組成的沉澱池中並沉澱成中空纖維膜。隨後，中空纖維膜被引導通過被加熱至75℃至90℃的沖洗浴。隨後，中空纖維膜進行100℃至150℃溫度區間的乾燥，然後將得到的中空纖維膜捲繞在一起並形成一纖維束。中空纖維膜束由經捲繞的纖維素製得。
中空纖維膜束通過現有技術進一步加工成中空纖維膜過濾器。如專利申請DE 102016224627.5中所述，通過蒸氣滅菌方法對所得的中空纖維膜過濾器進行消毒。對此中空纖維膜過濾器進行消毒後，測量其電動電位、補體活化和血小板損失。表1中列出了根據比較例1製備的中空纖維膜的各項測試結果。 實施例2：根據本發明的中空纖維膜的生產
選用與實施例1相同的起始條件用來製備根據本發明的中空纖維膜和相應的過濾器，不同之處在於，聚乙烯基吡咯烷酮在凝結劑中的比例為1.5 g每kg凝結劑（1500 ppm）。對此中空纖維膜過濾器進行消毒後，測量其電動電位、補體活化和血小板損失。另外，如“測定聚乙烯基吡咯烷酮洗脫的方法”中所述，將經滅菌的中空纖維膜過濾器分別在80℃下加速老化30天和60天。各老化分別完成後開始測量PVP洗脫。為測量接觸角、中空纖維膜中PVP的含量、近表面層中聚乙烯基吡咯烷酮的含量以及借助於TOF-SIMS測量表面層中的CNO- 和SO2 - 的峰高比，打開相應的中空纖維膜過濾器，取出其中的中空纖維膜以測試各相應的值。表1中列出了根據實施例2製備的中空纖維膜的各項測試結果。另外，白蛋白篩分係數分別在5分鐘，10分鐘和30分鐘後測定。測量資料在表2中列出。接下來，根據上述規則製備一件膜，但其直徑為210 µm和壁厚40µm，用於通過絕對值法測定血小板損失。 實施例3：根據本發明的中空纖維膜的生產
選用與實施例1相同的起始條件用來製備根據本發明的中空纖維膜和相應的過濾器，不同之處在於，聚乙烯基吡咯烷酮在凝結劑中的比例為2500 ppm。對此中空纖維膜過濾器進行消毒後，測量其電動電位、補體活化和血小板損失。表1中列出了根據實施例3製備的中空纖維膜的各項測試結果。 實施例4：根據本發明的中空纖維膜的生產
選用與實施例1相同的起始條件用來製備根據本發明的中空纖維膜和相應的過濾器，不同之處在於，聚乙烯基吡咯烷酮在凝結劑中的比例為3000 ppm，紡絲原液中α-生育酚（維生素E）的比例為0.05％(w/w)。對此中空纖維膜過濾器進行消毒後，測量其電動電位、補體活化和血小板損失。另外，如“測定聚乙烯基吡咯烷酮洗脫的方法”中所述，將經滅菌的中空纖維膜過濾器分別在80℃下加速老化30天和60天。各老化分別完成後開始測量PVP洗脫。表1中列出了根據實施例4製備的中空纖維膜的各項測試結果。 實施例5：根據本發明的中空纖維膜的生產
選用與實施例1相同的起始條件用來製備根據本發明的中空纖維膜和相應的過濾器，不同之處在於，聚乙烯基吡咯烷酮在凝結劑中的比例為1.5 g每kg凝結劑（1500 ppm），同時，凝結劑中使用K90 PVP。在紡絲原液中，還使用了K81/86 PVP。對此中空纖維膜過濾器進行消毒後，測量其電動電位。為測量接觸角、中空纖維膜近表面層中聚乙烯基吡咯烷酮的含量以及借助於TOF-SIMS測量表面層中的CNO- 和SO2 - 的峰高比，打開相應的中空纖維膜過濾器，取出其中的中空纖維膜以測試各相應的值。表1中列出了根據實施例5製備的中空纖維膜的各項測試結果。該實施例的膜在內腔表面上有較高的PVP含量，具體為與實施例2相比。另外，白蛋白篩分係數分別在5分鐘，10分鐘和30分鐘後測定。測量資料在表2中列出。 實施例6：根據本發明的中空纖維膜的生產
選用與實施例1相同的起始條件用來製備根據本發明的中空纖維膜和相應的過濾器，不同之處在於，聚乙烯基吡咯烷酮在凝結劑中的比例為1.5 g每kg凝結劑（1500 ppm），同時，凝結劑中使用K90 PVP。在紡絲原液中，還使用了K81/86 PVP。對此中空纖維膜過濾器進行消毒後，測量其電動電位。為測量接觸角、中空纖維膜近表面層中聚乙烯基吡咯烷酮的含量以及借助於TOF-SIMS測量表面層中的CNO- 和SO2 - 的峰高比，打開相應的中空纖維膜過濾器，取出其中的中空纖維膜以測試各相應的值。表1中列出了根據實施例6製備的中空纖維膜的各項測試結果。該實施例的膜在內腔表面上有較高的PVP含量。 實施例7：根據本發明的中空纖維膜的生產
選用與實施例1相同的起始條件用來製備根據本發明的中空纖維膜和相應的過濾器，不同之處在於，聚乙烯基吡咯烷酮在凝結劑中的比例為1.5 g每kg凝結劑（1500 ppm），同時，凝結劑中使用K90 PVP。在紡絲原液中，還使用了K81/86 PVP。對此中空纖維膜過濾器進行消毒後，測量其電動電位。為測量接觸角、中空纖維膜近表面層中聚乙烯基吡咯烷酮的含量以及借助於TOF-SIMS測量表面層中的CNO- 和SO2 - 的峰高比，打開相應的中空纖維膜過濾器，取出其中的中空纖維膜以測試各相應的值。表1中列出了根據實施例7製備的中空纖維膜的各項測試結果。 比較例1：比較中空纖維膜的製備
選用與實施例1相同的起始條件用來製備比較中空纖維膜和相應的過濾器，不同之處在於，聚乙烯基吡咯烷酮在凝結劑中的比例為1.5 g每kg凝結劑（1500 ppm），紡絲原液中α-生育酚的比例為0.00％。對此中空纖維膜過濾器進行消毒後，測量補體活化和血小板損失。另外，如“測定聚乙烯基吡咯烷酮洗脫的方法”中所述，將經滅菌的中空纖維膜過濾器分別在80℃下加速老化30天和60天。各老化分別完成後開始測量PVP洗脫。表1中列出了根據比較例1製備的中空纖維膜的各項測試結果。 比較例2：比較中空纖維膜的製備
選用與實施例1相同的起始條件用來製備比較中空纖維膜和相應的過濾器，不同之處在於，聚乙烯基吡咯烷酮在凝結劑中的比例為0 g每kg凝結劑，紡絲原液中生育酚的比例為0.00％。對此中空纖維膜過濾器進行消毒後，測量電動電位、補體活化、血小板損失和聚乙烯基吡咯烷酮洗脫。另外，如“測定聚乙烯基吡咯烷酮洗脫的方法”中所述，將經滅菌的中空纖維膜過濾器分別在80℃下加速老化30天和60天。各老化分別完成後開始測量PVP洗脫。
為測量接觸角、中空纖維膜中PVP的含量、近表面層中聚乙烯基吡咯烷酮的含量以及借助於TOF-SIMS測量表面層中的CNO- 和SO2 - 的峰高比，打開相應的中空纖維膜過濾器，取出其中的中空纖維膜以測試各相應的值。表1中列出了根據比較例2製備的中空纖維膜的各項測試結果。另外，白蛋白篩分係數分別在5分鐘，10分鐘和30分鐘後測定。數據在表2中列出。接下來，根據上述規則製備一件膜，但其直徑為210 µm和壁厚40µm，用於通過絕對值法測定血小板損失。 比較例3：對比中空纖維膜的製備
選用與實施例1相同的起始條件用來製備比較中空纖維膜和相應的過濾器，不同之處在於，聚乙烯基吡咯烷酮在凝結劑中的比例為5 g每kg凝結劑（5000 ppm），紡絲原液中α-生育酚的比例為0.01％。在紡絲過程中，纖維發生斷裂，因此不能建立適合於測量方法的過濾器。單纖維測量（接觸角）不可行。 表1：實施例1至7和比較例1和2的測試結果
PVP洗脫在80℃和＜5％相對濕度的環境下老化30天或60天後進行測定。測量值的單位是每根纖維10-7 mg。其他測量值在未老化的試樣上測定。另外，接觸角在市售的透析器“Fresenius FX60”上測定。該接觸角值被設定為64°。在表1中，血小板損失的資料通過比較法確定。 在近表面層的PVP含量：
實施例2： 24.1％
實施例5： 28.7％
實施例6： 29.8％
實施例7： 27.7％
比较例2： 21.3％ 借助於TOF-SIMS，在表面層處測定的CNO- 和SO2 - 的峰高比：
實施例2： 5.15
實施例5： 6.50
實施例6： 6.20
實施例7： 5.20
比较例2： 4.04
第3a圖中繪出了實施例2的TOF-SIMS質譜圖（陰離子），第3b圖中繪出了比較例2的TOF-SIMS質譜圖。 表2：實施例2和5以及比較例2的白蛋白篩選係數
隨著時間的推移，篩分係數明顯下降。30分鐘後篩分係數已基本上被調節至平衡。優選地，由於這種透析器初始有較低的白蛋白損失，所以希望盡可能降低白蛋白篩選係數。因此，也列出5分鐘和10分鐘之後以及5分鐘和30分鐘之後的篩分係數的之比值，如表3所示。 表3：實施例2和5以及比較例3的篩分係數的比值
比較例在試驗開始時的篩分係數下降明顯更高。這意味著，在較長的測試週期後具有相同平衡篩分係數的透析器中，根據本發明的膜或透析器的初始白蛋白損失明顯較低。由此，使用本發明的膜和透析器治療的患者的營養狀況可得到改善。
通過絕對值法測得血小板損失的資料： 表4：
為確定資料，對實施例2和比較例2分別進行了68次和22次的測量，並且從這些測量結果計算出平均值。結果表明，通過“血小板損失的測定”所述的方法（絕對值法），根據本發明的纖維膜的血小板損失明顯更低，並因此具有更好的血液相容性。
1‧‧‧用於測試透析器的裝置
2‧‧‧透析器
3‧‧‧軟管系統
4‧‧‧軟管泵
5‧‧‧取血處
6‧‧‧用於存放血液的容器
7‧‧‧壓力感測器
8‧‧‧血液入口
9‧‧‧壓力感測器
10‧‧‧血液出口
11、12‧‧‧液體入口
21‧‧‧空纖維膜過濾器
22、22a、23、23a‧‧‧液體入口
24、24a‧‧‧電極
25、25a‧‧‧入口
26‧‧‧電壓測量裝置
27‧‧‧壓力計
28‧‧‧容器
第1圖：用於測試透析器的佈置圖 第2圖：用於測量中空纖維膜的電動電位的實驗裝置 第2a圖：用於測量中空纖維膜的電動電位的實驗裝置 第3a圖：實施例2的質譜圖（陰離子） 第3b圖：比較例2的質譜圖（陰離子）

Claims (33)

  1. 一種中空纖維膜的製備方法，包括以下步驟： · 提供至少一種紡絲原液，其含有疏水性和親水性聚合物、至少一種非質子極性溶劑和非水溶性抗氧化劑， · 提供至少一種含有至少一種非質子極性溶劑和/或至少一種非溶劑(具體為水)的凝結劑， · 將該紡絲原液通過至少一個噴絲頭的環形間隙形成中空的紡絲， · 將所述凝結劑通過所述噴絲頭的中心孔進入所述紡絲的內腔內， · 將所述紡絲引入沉澱池中， 其特徵在於：此方法所述紡絲原液中含有至少一種占總重量0.001%至0.05%的所述非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素，更具體為α-生育酚或生育三烯酚)，且所述凝結劑還包含至少一種親水性聚合物。
  2. 根據權利要求1所述的方法，其特徵在於：所述疏水性聚合物包括聚碸。
  3. 根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於：所述紡絲原液的親水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）。
  4. 根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其特徵在於：所述凝結劑中的所述親水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）。
  5. 根據權利要求4所述的方法，其特徵在於：所述凝結劑每kg中含有0.5~4g 的PVP。
  6. 根據權利要求3至5中任一項所述的方法，其特徵在於：所述紡絲原液中含有占其總重量2%~7%(具體為3%~5%)的聚乙烯基吡咯烷酮。
  7. 根據權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於：所述凝結劑中所含的所述親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)的分子量分佈在200,000 g/mol至2,000,000 g/mol的範圍內、具體為重均分子量 900,000 g/mol。
  8. 根據權利要求中任一項所述的方法，其特徵在於：所述紡絲原液的所述親水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮（PVP），並且所述凝結劑中的所述親水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮（PVP），其中所述凝結劑中的PVP的重均分子量（Mw）高於所述紡絲原液中的PVP的重均分子量。
  9. 根據權利要求8所述的方法，所述紡絲原液中PVP的重均分子量（Mw）低於1,000,000 g/mol，並且所述凝結劑中PVP的重均分子量（Mw）大於1,000,000 g/mol。
  10. 一種中空纖維膜，包含含有一疏水性和親水性聚合物的膜材料，並且還包含至少一種非水溶性抗氧化劑，其特徵在於：所述非水溶性抗氧化劑(具體為脂溶性維生素，更具體為α-生育酚或生育三烯酚)的含量占所述中空纖維膜的總重量的0.005％~0.25％。
  11. 根據權利要求10所述的中空纖維膜，其特徵在於：所述疏水性聚合物包含聚碸。
  12. 根據權利要求10或11所述的中空纖維膜，其特徵在於：所述親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)在80℃和相對濕度＜5％環境下儲存30天後的洗脫係每根纖維小於4000×10-7 mg、具體為在80℃和相對濕度＜5％下60天後小於5000×10-7 mg每根纖維。
  13. 根據權利要求10至12中任一項所述的中空纖維膜，其特徵在於：所述親水性聚合物包含聚乙烯基吡咯烷酮。
  14. 根據權利要求10至13中任一項所述的中空纖維膜，其特徵在於：所述中空纖維膜的至少一個表面上另外覆蓋聚乙烯基吡咯烷酮。
  15. 根據權利要求10至14之一所述的中空纖維膜，其特徵在於：所述中空纖維膜的內腔側表面上具有-1mV至小於-7mV的電動電位，具體為-1mV至-5mV，更具體為-1 mV至-4mV。
  16. 根據權利要求13至15中任一項所述的中空纖維膜，其特徵在於：所述中空纖維膜近表面層中的聚乙烯基吡咯烷酮濃度根據XPS測量達22％或更高。
  17. 根據權利要求13至16中任一項所述的中空纖維膜，其特徵在於：借助於TOF-SIMS在所述中空纖維膜的內腔的表面層處測定的CNO和SO2 - 的峰高比為4.5或更多。
  18. 根據權利要求13至17中任一項所述的中空纖維膜，其特徵在於：所述中空纖維膜含有占總重量3%~5％（w/w）的聚乙烯基吡咯烷酮。
  19. 一種中空纖維膜，通過根據權利要求1至9中任一項所述的製備方法獲得。
  20. 根據權利要求13至18中任一項所述的中空纖維膜，其特徵在於：所述膜的內腔表面的PVP的重均分子量（Mw）高於所述膜之容體的PVP的重均分子量（Mw）。
  21. 根據權利要求20所述的中空纖維膜，其特徵在於：其中所述膜內腔表面的PVP的重均分子量（Mw）大於1,000,000 g/mol，優選大於2,000,000 g/mol，特別優選大於1,000,000 g/mol至3,000,000 g/mol，更優選大於2,000,000 g/mol至3,000,000 g/mol，並且所述膜之容體的PVP的重均分子量（Mw）小於1,000,000 g/mol，優選500,000 g/mol至小於1,000,000 g/mol。
  22. 根據權利要求20或21的中空纖維膜，其特徵在於：所述凝結劑中PVP的重均分子量與所述紡絲原液中PVP的重均分子量之比為至少1.2，優選至少2，更優選1.2至3，更優選2至3。
  23. 根據權利要求10〜22中任一項所述的中空纖維膜，其特徵在於：根據說明書所述的測量方法，在5分鐘後測得的白蛋白篩分係數與在30分鐘後測得的白蛋白篩分係數的比率小於7，具體為小於5。
  24. 根據權利要求10〜23中任一項所述的中空纖維膜，其特徵在於：根據所述的測量方法，在5分鐘後測得的白蛋白篩分係數與在10分鐘後測得的白蛋白篩分係數的比率小於3，具體為小於2。
  25. 根據權利要求10至24中任一項所述的中空纖維膜，其特徵在於：通過“測定接觸角θ”方法測得的內腔表面與水的接觸角小於57°，具體為小於55°，更具體為小於47°。
  26. 根據權利要求10至25中任一項所述包含含有疏水性和親水性聚合物膜材料的中空纖維膜，其特徵在於：所述親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)在80℃和相對濕度＜5％環境下儲存30天後的洗脫係每根纖維小於4000×10-7 mg，具體為在80℃和相對濕度＜5％下60天後小於5000×10-7 mg每根纖維；並且所述中空纖維膜在其管腔側表面上具有-1mV至小於-7mV，具體為-1mV至-5mV，更具體為-1至-4mV的電動電位。
  27. 根據權利要求10至26中任一項所述包含含有疏水性和親水性聚合物膜材料的中空纖維膜，其特徵在於：所述親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)在80℃和相對濕度＜5％環境下儲存30天後的洗脫小於4000×10-7 mg，具體為在80℃和相對濕度＜5％下60天後小於5000×10-7 mg每根纖維；通過“測定接觸角θ”方法測得的內腔表面與水的接觸角小於57°，具體為小於55°，更具體為小於47°。
  28. 根據權利要求10至27中任一項所述包含含有疏水性和親水性聚合物膜材料的中空纖維膜，其特徵在於：所述親水性聚合物(具體為聚乙烯基吡咯烷酮)在80℃和相對濕度＜5％環境下儲存30天後的洗脫係每根纖維小於4000×10-7 mg，具體為在80℃和相對濕度＜5％下60天後小於5000×10-7 mg每根纖維；同時，根據說明書所述的測量方法，在5分鐘後測得的白蛋白篩分係數與在10分鐘後測得的白蛋白篩分係數的比率小於7，具體為小於5。
  29. 根據權利要求10至28中任一項所述的中空纖維膜，其包含包含疏水性和親水性聚合物的膜材料，其特徵在於：根據“測定血小板損失”（絕對值法）所述方法測得的血小板損失小於50％，優選小於30％，更優選小於20％。
  30. 一種凝結劑之使用，每kg含有0.5g至4g聚乙烯基吡咯烷酮，使用在製備一種包含含有聚碸，聚乙烯基吡咯烷酮和至少一種非水溶性維生素(具體為脂溶性維生素，更具體為α-生育酚或生育三烯酚)的膜材料的中空纖維膜的製程中，用於改善按照該製程生產的中空纖維膜的親水性和生物相容性。
  31. 根據權利要求30所述的凝結劑，其用於生產根據權利要求10至29之一所述的中空纖維膜。
  32. 一種中空纖維膜過濾器，包含根據權利要求10至29中任一項所述的或者通過根據權利要求1至9中任一項所述的方法製備的多個中空纖維膜。
  33. 血液透析用透析器，其包含多個根據權利要求10至29中任一項所述的中空纖維膜或根據權利要求1至9中任一項所述的方法製備的中空纖維膜。
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