EA038775B1 - Половолоконная мембрана с улучшенной биосовместимостью и уменьшенным элюированием гидрофильного полимера - Google Patents
Половолоконная мембрана с улучшенной биосовместимостью и уменьшенным элюированием гидрофильного полимера Download PDFInfo
- Publication number
- EA038775B1 EA038775B1 EA201991814A EA201991814A EA038775B1 EA 038775 B1 EA038775 B1 EA 038775B1 EA 201991814 A EA201991814 A EA 201991814A EA 201991814 A EA201991814 A EA 201991814A EA 038775 B1 EA038775 B1 EA 038775B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- hollow fiber
- fiber membrane
- polyvinylpyrrolidone
- less
- pvp
- Prior art date
Links
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title claims abstract description 425
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 88
- 238000010828 elution Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 239000000835 fiber Substances 0.000 title abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 66
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 claims description 352
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 264
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 264
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 264
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 100
- 238000009987 spinning Methods 0.000 claims description 70
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 claims description 40
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 27
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 21
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 21
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 claims description 21
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 claims description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 15
- 238000005011 time of flight secondary ion mass spectroscopy Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000011000 absolute method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 68
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 68
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 abstract description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 46
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 38
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 35
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 29
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 29
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 29
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 29
- 239000000463 material Substances 0.000 description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 27
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 26
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 26
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 21
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 19
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 19
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 19
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 17
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 16
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 15
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4,8,12-trimethyltrideca-3,7,11-trienyl)-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 11
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 description 11
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 description 11
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 description 11
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 11
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 11
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 10
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 7
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 7
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000004382 potting Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 229920000491 Polyphenylsulfone Polymers 0.000 description 2
- BGYHLZZASRKEJE-UHFFFAOYSA-N [3-[3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoyloxy]-2,2-bis[3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoyloxymethyl]propyl] 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical group CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(CCC(=O)OCC(COC(=O)CCC=2C=C(C(O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)(COC(=O)CCC=2C=C(C(O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)COC(=O)CCC=2C=C(C(O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 BGYHLZZASRKEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 108010072035 antithrombin III-protease complex Proteins 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 2
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000012733 comparative method Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920013655 poly(bisphenol-A sulfone) Polymers 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012716 precipitator Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018089 Al Ka Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001061225 Arcos Species 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010028773 Complement C5 Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 1
- 241001077660 Molo Species 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- UATOFRZSCHRPBG-UHFFFAOYSA-N acetamide;hydrate Chemical compound O.CC(N)=O UATOFRZSCHRPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000001941 electron spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 229940077844 iodine / potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001230 polyarylate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000001004 secondary ion mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002042 time-of-flight secondary ion mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 238000000733 zeta-potential measurement Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/08—Hollow fibre membranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
- A61M1/1621—Constructional aspects thereof
- A61M1/1623—Disposition or location of membranes relative to fluids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/24—Dialysis ; Membrane extraction
- B01D61/243—Dialysis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
- B01D67/0002—Organic membrane manufacture
- B01D67/0009—Organic membrane manufacture by phase separation, sol-gel transition, evaporation or solvent quenching
- B01D67/0011—Casting solutions therefor
- B01D67/00111—Polymer pretreatment in the casting solutions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D67/00—Processes specially adapted for manufacturing semi-permeable membranes for separation processes or apparatus
- B01D67/0002—Organic membrane manufacture
- B01D67/0009—Organic membrane manufacture by phase separation, sol-gel transition, evaporation or solvent quenching
- B01D67/0016—Coagulation
- B01D67/00165—Composition of the coagulation baths
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/02—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor characterised by their properties
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/08—Hollow fibre membranes
- B01D69/087—Details relating to the spinning process
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D69/14—Dynamic membranes
- B01D69/141—Heterogeneous membranes, e.g. containing dispersed material; Mixed matrix membranes
- B01D69/142—Heterogeneous membranes, e.g. containing dispersed material; Mixed matrix membranes with "carriers"
- B01D69/144—Heterogeneous membranes, e.g. containing dispersed material; Mixed matrix membranes with "carriers" containing embedded or bound biomolecules
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D71/06—Organic material
- B01D71/44—Polymers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, not provided for in a single one of groups B01D71/26-B01D71/42
- B01D71/441—Polyvinylpyrrolidone
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D71/06—Organic material
- B01D71/66—Polymers having sulfur in the main chain, with or without nitrogen, oxygen or carbon only
- B01D71/68—Polysulfones; Polyethersulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/75—General characteristics of the apparatus with filters
- A61M2205/7527—General characteristics of the apparatus with filters liquophilic, hydrophilic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/75—General characteristics of the apparatus with filters
- A61M2205/7536—General characteristics of the apparatus with filters allowing gas passage, but preventing liquid passage, e.g. liquophobic, hydrophobic, water-repellent membranes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2323/00—Details relating to membrane preparation
- B01D2323/15—Use of additives
- B01D2323/218—Additive materials
- B01D2323/2182—Organic additives
- B01D2323/21839—Polymeric additives
- B01D2323/2187—Polyvinylpyrolidone
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/36—Hydrophilic membranes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
- B01D2325/38—Hydrophobic membranes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к обеспечению половолоконной мембраны, основанной на гидрофобном и гидрофильном полимере, содержащей нерастворимый в воде антиоксидант, в частности изобретение относится к обеспечению половолоконных мембран для экстракорпоральной обработки крови, при этом половолоконные мембраны обладают улучшенной биосовместимостью, в частности уменьшенной активацией комплемента и уменьшенной потерей тромбоцитов в обрабатываемой крови. Также уменьшено элюирование гидрофильного полимера из внутреннего канала половолоконной мембраны.
Description
Область техники
Изобретение относится к способу производства половолоконной мембраны, а также к произведенным этим способом половолоконным мембранам, материал которых включает гидрофобный и гидрофильный полимер и обладает улучшенной биосовместимостью, в частности улучшенными свойствами в отношении активации С5а и потери тромбоцитов (Platelet Loss).
Уровень техники
Половолоконные мембраны широко применяются для очистки жидкостей. В частности, в медицинской технике половолоконные мембраны используют для очистки крови при диализе у пациентов с заболеваниями почек. Половолоконные мембраны устанавливают в форме пучков половолоконных мембран в фильтровальных модулях, которые применяют для экстракорпоральной обработки крови. Производство фильтровальных модулей для очистки крови, так называемых диализаторов, осуществляется в массовом масштабе.
Половолоконные мембраны, применяемые для очистки крови, состоят зачастую из одного гидрофобного и одного гидрофильного полимера, в частности из полисульфона и поливинилпирролидона, поскольку эти материалы оказались особенно гемосовместимыми и поэтому, в частности, являются предпочтительными с медицинской точки зрения в области гемодиализа. Под полисульфоном в контексте настоящего описания понимается полимер, имеющий сульфоновую группу в основной или боковой цепи полимера. Типичными представителями полисульфонов являются полисульфон на основе бисфенола A (PSU), полиэфирсульфон (PES), полифенилсульфон и сополимеры, содержащие сульфоновые группы. В современном уровне техники также известны другие представители полисульфоновых полимеров, пригодные для производства мембран для обработки крови в контексте настоящего описания. Под поливинилпирролидоном понимается полимер, получаемый при использовании в качестве мономеров винилпирролидона или его производных. Другими пригодными гидрофобными полимерами являются полиамид, полиакрилонитрил и регенерированная целлюлоза и производные целлюлозы. Еще одним пригодным гидрофильным полимером является полиэтиленгликоль.
Основные принципы создания половолоконных мембран и их производство описаны в известном уровне техники (Marcel Mulder; Principles of Membrane Technology; Kluwer Academic Publisher 1996; Kapitel III, Preparation of synthetic membranes, EP 0168783).
Согласно описанным в известном уровне техники способам изготовления половолоконных мембран обеспечивают прядильный раствор, содержащий гидрофобный полимер на основе полисульфона, гидрофобный полимер на основе винилпирролидона, в частности поливинилпирролидон, и один или несколько растворителей и, в случае необходимости, добавок. В качестве растворителя применяют традиционные полярные апротонные растоврители, в частности диметилацетамид (DMAc), N-метилпирролидон (NMP), диметилформамид (DMF) или диметилсульфоксид (DMSO). При этом наименование растворитель относится к растворяющей способности растворителя по отношению к применяемым полимерам, в частности полисульфону и поливинилпирролидону. Добавки, например полярные протонные жидкости, как, например, вода, также могут в небольших количествах являться составной частью прядильного раствора. В современном уровне техники известны также смеси растворителей.
Прядильную массу прядут через крестообразный концентрический кольцевой зазор фильеры. Прядильная фильера, кроме того, имеет центральный канал, через который подают коагулятор. Обычно коагулятор представляет собой смесь апротонного полярного растворителя, как, например, DMAc, и протонной жидкости, как, например, вода. Прядильную массу и коагулятор посредством кольцевого зазора и центрального канала преобразуют в пряденую нить, во внутреннем канале которой находится коагулятор. Затем пряденую нить, как правило, проводят через воздушный участок, где прядильная масса пряденой нити начинает коагулироваться и образует двухфазную систему из гель- и золь-фаз. Затем пряденую нить направляют в осадительную ванну, в которой находится осадитель. При введении в осадительную ванну из пряденой нити формируется половолоконная мембранная структура. В качестве осадителя, как правило, используют воду или смесь протонных и апротонных растворителей, в частности воды и диметилацетамида, н-метилпирролидона, диметилформамида или диметилсульфоксида. Затем полученную половолоконную мембрану проводят через промывные ванны, сушат и захватывают мотальной машиной. С мотальной машины половолоконные мембраны могут быть сняты в форме половолоконных пучков. Для изготовления половолоконных мембранных фильтров пучки половолоконных мембран помещают в корпус, предпочтительно цилиндрический корпус. Концы пучков половолоконных мембран заделывают в заливочную массу, высвобождая открытые концы полых волокон. Заливочная масса образует уплотняющую область между внутренним пространством половолоконных мембран, корпусом и окружающим половолоконные мембраны пространством. Таким образом, в готовом половолоконном мембранном фильтре образуется первое пространство, охватывающее верхний и нижний по потоку участки концов пучков половолоконных мембран и внутреннее пространство половолоконных мембран. Второе пространство соответственно образуется из области в промежутке между половолоконными мембранами и между стенкой корпуса и половолоконными мембранами. Благодаря впускам для текучей среды в корпусе половолоконного мембранного фильтра возможна подача и отведение жидкостей и текучих сред в первое и/или второе пространство половолоконного мембранного фильтра.
- 1 038775
Отдельные этапы изготовления являются решающими для производства половолоконных мембран с улучшенными рабочими характеристиками и параметрами разделения. По существу, производительность разделения и четкость разделения половолоконных мембран в области фильтрации с целью экстракорпоральной обработки крови являются решающими для надлежащего терапевтического применения. Поэтому в способе производства важно согласовать этапы изготовления таким образом, чтобы получить искомые рабочие характеристики половолоконных мембран, необходимые для надлежащего терапевтического применения. Наряду с этим, способ производства оказывает также решающее влияние на биосовместимость половолоконных мембран. Под биосовместимостью при этом понимается физиологическая совместимость диализатора при экстракорпоральной обработке крови пациента. В частности, половолоконная мембрана или соответствующий половолоконный мембранный фильтр (далее также именуемый диализатор) считается биосовместимым, если при контакте с кровью во время экстракорпоральной обработки крови он не вызывает или вызывает только незначительные отрицательные реакции. Такие реакции могут быть вызваны взаимодействием поверхностей половолоконных мембран с компонентами крови. Это, в частности, взаимодействие с кровью на клеточном уровне, а также взаимодействие с имеющимися в плазме крови протеинами.
Для оценки биосовместимости имеющихся в продаже диализаторов, согласно способу, предложенному Vienken и др. (А. Erlenkotter, P. Endres, В. Nederlof, С. Hornig, J. Vienken; Artificial Organs; 32 (12), 962, (2008)), организуют циркуляцию образца крови через диализатор в течение определенного времени и регистрируют возникающие побочные реакции с помощью выборки так называемых маркеров гемосовместимости. Согласно этому способу, в качестве маркеров гемосовместимости используют комплементарный фактор 5а (С5а), тромбин-антитромбин Ш-комплекс (ТАТ), количество тромбоцитов (platelet count - PLT), тромбоцитарный фактор 4 (platelet factor - PF4) и выделение эластазы из полиморфоядерных гранулоцитов (PMN-эластаза).
Для оценки биосовместимости диализаторов согласно этому способу предлагается оценивать отдельные маркеры гемосовместимости по системе балльной оценки. Также предлагается общий показатель гемосовместимости (Total Hemocompatibility Score - THS) диализатора рассчитывать на основании баллов отдельных маркеров гемосовместимости и, таким образом, сравнивать различные диализаторы в отношении их биосовместимости.
В итоге стало ясно, что как материал мембраны, так и различные способы стерилизации, при помощи которых стерилизуют имеющиеся в продаже диализаторы, очевидно, могут оказывать влияние на биосовместимость половолоконных мембран. В частности, было установлено различие биосовместимости испытанных диализаторов на основании различия материалов мембран, таких как полисульфон, полиэфирсульфон/полиарилат, регенерированная целлюлоза, этерифицированная целлюлоза, и различия способов стерилизации, таких как стерилизация паром, радиационная стерилизация (гамма-лучи или пучки электронов) и вакуум-паровая стерилизация.
Половолоконные мембраны и диализаторы применяют в качестве медицинских изделий одноразового использования для терапевтической обработки крови, соответственно для обеспечения пациентов они имеются в продаже в массовом количестве. Поэтому способ производства половолоконных мембран и диализаторов часто осуществляется в соответствии с экономическими интересами и аспектами производительности. То есть производство половолоконных мембран и диализаторов, хотя и упорядочено так, чтобы достигались необходимые рабочие характеристики, наряду с этим производство, однако, организуют в соответствии с наиболее благоприятными в экономическом отношении масштабами.
Исследования Vienken и др. показывают, что утвердившиеся в известном уровне техники способы производства половолоконных мембран и диализаторов зачастую оказываются неоптимальными в отношении предпочтительно искомой биосовместимости.
В известном уровне техники описаны способы производства половолоконных мембран, нацеленные на обеспечение половолоконных мембран, которые при заданной производительности разделения и высокой биосовместимости все же могут быть произведены рентабельным образом. В частности, ввиду этого описаны способы производства половолоконных мембран, в соответствии с которыми половолоконные мембраны модифицируют жирорастворимым витамином, например витамином Е. Указывается, что такие модификации могут быть осуществлены, например, путем введения витамина Е в применяемом в этих способах коагуляторе. Таким образом, достигается нанесение на внутренние поверхности получаемых половолоконных мембран витамина Е и соответственно улучшенная биосовместимость. При этом предполагается, что модифицированные витамином Е половолоконные мембраны, когда они вступают в контакт с обрабатываемой кровью, оказывают на клетки крови антиокислительное действие или предотвращают действие иммунологически значимого химического взрыва (chemical burst, англ.) и вообще корректируют проокислительное состояние крови пациентов с хронической почечной недостаточностью.
В этой связи в ЕР 0850678 В1 описан способ производства половолоконных мембран на основе полисульфона и поливинилпирролидона, при этом к коагулятору добавлено поверхностно-активное вещество и витамин Е. Способ направлен на осаждение витамина Е на внутренних поверхностях во время изготовления половолоконной мембраны. Биосовместимость внутренних поверхностей половолоконной
- 2 038775 мембраны должна стать результатом гидрофобного действия витамина Е, таким образом, достигается антиокислительное действие в отношении клеток крови.
С другой стороны, гидрофилизация внутренних поверхностей половолоконных мембран из полисульфона обсуждается во взаимосвязи с улучшенной смачиваемостью кровью и улучшенной биосовместимостью. В этой связи в ЕР 0567045 описано изготовление половолоконной мембраны на основе полисульфона. Изготовление половолоконной мембраны осуществляют с помощью коагулятора, содержащего от 0,5 до 4% поливинилпирролидона. При этом добавление поливинилпирролидона в коагулятор вызывает повышение содержания поливинилпирролидона на внутренних поверхностях получаемой половолоконной мембраны.
Вообще, неблагоприятно, что поливинилпирролидон с большим молекулярным весом может плохо метаболизироваться или вообще не преобразовываться в организме человека и может лишь условно выводиться из организма почками. Поэтому наблюдается накопление поливинилпирролидона с большим молекулярным весом в организме хронических диализных пациентов.
Задача изобретения
В соответствии с господствующей в известном уровне техники проблемой обнаружилось, что имеется потребность в обеспечении половолоконных мембран с улучшенной биосовместимостью. В частности, имеется также потребность в отыскании способа производства, обеспечивающем исключительную биосовместимость стерильных половолоконных мембран или диализаторов. В особенности способ производства при этом должен быть экономичным, при сокращении издержек на материалы и оборудование.
В первом аспекте задача изобретения заключалась в обеспечении способа производства половолоконных мембран, делающего возможным производство половолоконных мембран с улучшенной биосовместимостью с обрабатываемой кровью, и в частности производство половолоконных мембран, характеризующихся незначительной активацией комплемента и незначительной потерей тромбоцитов в обрабатываемой крови. Кроме того, в первом аспекте задача изобретения заключалась в обеспечении такого способа производства половолоконных мембран с улучшенной биосовместимостью, который является рентабельным и может быть реализован с небольшими издержками на материалы и оборудование.
В других аспектах задачей изобретения является обеспечение половолоконной мембраны для обработки крови с высокой биосовместимостью. В частности, во втором аспекте задачей изобретения является обеспечение половолоконной мембраны, характеризующейся незначительной активацией комплемента и незначительной тенденцией к потере тромбоцитов, так называемому Platelet Loss (англ.), в обрабатываемой крови. Кроме того, задачей являлось обеспечение таких мембран экономичным способом с небольшими производственными издержками.
Сущность изобретения
Задачи, лежащие в основе изобретения, решены посредством соответствующего изобретению способа производства половолоконной мембраны, при этом в прядильную массу введен нерастворимый в воде антиоксидант, в частности жирорастворимый витамин, в частности α-токоферол или токотриенол, и в коагулятор введен гидрофильный полимер.
Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к способу производства половолоконной мембраны, включающему следующие стадии, на которых обеспечивают прядильную массу, содержащую гидрофобный и гидрофильный полимер, апротонный полярный растворитель и нерастворимый в воде антиоксидант;
обеспечивают коагулятор, содержащий по меньшей мере один апротонный полярный растворитель и/или по меньшей мере один нерастворитель, в частности воду;
пропускают прядильную массу через кольцевой зазор фильеры, имеющей по меньшей мере один концентрический кольцевой зазор для пропускания прядильной массы и один центральный канал для одновременной подачи коагулятора так, чтобы получить полую пряденую нить;
подают коагулятор через центральный канал фильеры во внутренний канал пряденой нити;
проводят пряденую нить через воздушный участок;
направляют пряденую нить в осадительную ванну, в которой находится осадитель, в частности водный осадитель, с целью формирования половолоконной мембраны;
при этом прядильная масса содержит от 0,001 до 0,05 вес.% по меньшей мере одного нерастворимого в воде антиоксиданта, в частности жирорастворимого витамина, в частности α-токоферола или токотриенола, кроме того, коагулятор содержит по меньшей мере один гидрофильный полимер.
В одном из дополнительных вариантов осуществления первого аспекта изобретения способ отличается тем, что гидрофобный полимер в прядильной массе содержит полисульфон.
В одном из дополнительных вариантов осуществления первого аспекта изобретения способ отличается тем, что гидрофильный полимер в прядильной массе содержит поливинилпирролидон.
В одном из дополнительных вариантов осуществления первого аспекта изобретения способ отличается тем, что гидрофильный полимер в коагуляторе содержит поливинилпирролидон.
В одном из дополнительных вариантов осуществления первого аспекта изобретения способ отличается тем, что коагулятор содержит от 0,5 до 4 г поливинилпирролидона на килограмм коагулятора.
- 3 038775
В одном из дополнительных вариантов осуществления первого аспекта изобретения способ отличается тем, что прядильная масса содержит от 2 до 7 вес.%, в частности, от 3 до 5 вес.%. поливинилпирролидона относительно общего веса прядильной массы.
В одном из дополнительных вариантов осуществления первого аспекта изобретения способ отличается тем, что коагулятор содержит от 25 до 60 вес.%. полярного апротонного растворителя, в частности DMAc, и от 40 до 75 вес.% полярного протонного нерастворителя, в частности воды.
В одном из дополнительных вариантов осуществления первого аспекта изобретения способ отличается тем, что содержащийся в коагуляторе гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон, характеризуется молекулярно-весовым распределением от 200000 до 2000000 г/моль, в частности имеет средневесовой молекулярный вес 900000 г/моль.
В одном из дополнительных вариантов осуществления первого аспекта изобретения способ отличается тем, что температура кольцевого зазора фильеры составляет от 30 до 85°С, в частности от 65 до 85°С.
В одном из дополнительных вариантов осуществления первого аспекта изобретения способ отличается тем, что температура осадительной ванны составляет от 50 до 85°С.
В одном из дополнительных вариантов осуществления первого аспекта изобретения способ отличается тем, что скорость прядения нити составляет от 100 до 1500 мм/с.
В одном из дополнительных вариантов осуществления первого аспекта изобретения способ отличается тем, что после фильеры до подачи в осадительную ванну пряденая нить проходит через осадительную щель от 50 до 1500 мм.
В одном из дополнительных вариантов осуществления первого аспекта изобретения способ отличается тем, что гидрофильный полимер прядильной массы включает поливинилпирролидон (PVP) и что гидрофильный полимер коагулятора включает поливинилпирролидон (PVP), при этом средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP в коагуляторе больше, чем PVP в прядильной массе.
В одном из дополнительных вариантов осуществления первого аспекта изобретения способ отличается тем, что средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP в прядильной массе составляет менее 1000000 г/моль и что средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP в коагуляторе составляет более 1000000 г/моль.
В рамках настоящего изобретения неоднократно указываемый средневесовой молекулярный вес PVP определяют обычным методом рассеяния света (обычно в рамках измерения методом GPC-LS (gel permeation chromatography - light scattering (англ.), гельпроникающая хроматография со световой индикацией). В этом отношении можно сослаться на стр. 37 брошюры Volker Buhler - Kollidon® Polyvinylpyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry, 9. Auflage (March 2008), выпущенную BASF AG, и приводимую там литературу.
Второй аспект заявки на изобретение относится к обеспечению половолоконной мембраны, отличающейся тем, что половолоконная мембрана включает материал мембраны, содержащий гидрофобный и гидрофильный полимер, в частности полисульфон и поливинилпирролидон, кроме этого, нерастворимый в воде антиоксидант, в частности жирорастворимый витамин, в частности α-токоферол или токотриенол в количестве от 0,005 до 0,25 вес.%.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения гидрофобный полимер содержит полисульфон.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения половолоконная мембрана отличается тем, что элюирование гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, после хранения в течение 30 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% в ходе испытания на элюирование составляет менее 4000· 10-7 мг на элементарное волокно, в частности после 60 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% в ходе испытания на элюирование составляет менее 5000· 10-7 мг на элементарное волокно.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения гидрофильный полимер содержит поливинилпирролидон.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения половолоконная мембрана отличается тем, что по меньшей мере на одной поверхности половолоконной мембраны, в частности во внутреннем канале половолоконной мембраны, имеется дополнительный поливинилпирролидон.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения половолоконная мембрана отличается тем, что на поверхности внутреннего канала половолоконной мембраны дзетапотенциал составляет от -1 до менее чем -7 мВ, в частности от -1 до -4 мВ.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения половолоконная мембрана отличается тем, что концентрация поливинилпирролидона в близлежащем к поверхности слое по меньшей мере одной гидрофильной поверхности половолоконной мембраны согласно измерению методом XPS (X-ray photoelectron spectroscopy (англ.), рентгеноэлектронная спектроскопия) составляет 22% или более, в частности от 24 до 34%, более конкретно от 26 до 34%.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения половолоконная мембрана отличается тем, что соотношение высоты пиков CNO- и SO2 -, измеренной методом TOFSIMS (time-of-flight secondary-ion-mass spectroscopy (англ.), времяпролетная масс-спектроскопия вторич- 4 038775 ных ионов), в поверхностном слое внутреннего канала половолоконной мембраны составляет 4,5 или более, в частности 5,5 или более, в частности 6,0 или более.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения половолоконная мембрана отличается тем, что содержание поливинилпирролидона в половолоконной мембране составляет от 3 до 5 вес.%.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения половолоконная мембрана отличается тем, что средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP на поверхности внутреннего канала мембраны больше, чем PVP в объеме мембраны.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения половолоконная мембрана отличается тем, что средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP на поверхности внутреннего канала мембраны больше 1000000 г/моль, предпочтительно больше 2000000 г/моль, особенно предпочтительно больше 1000000 и до 3000000 г/моль, еще более предпочтительно больше 2000000 и до 3000000 г/моль, и что средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP в объеме мембраны меньше 1000000 г/моль, предпочтительно от 500000 и до менее 1000000 г/моль.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения половолоконная мембрана отличается тем, что отношение средневесового молекулярного веса PVP в коагуляторе к средневесовому молекулярному весу PVP в прядильной массе составляет по меньшей мере 1,2, предпочтительно по меньшей мере 2, более предпочтительно от 1,2 до 3, еще более предпочтительно от 2 до 3.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения половолоконная мембрана отличается тем, что отношение коэффициента фильтрации альбумина, измеренного через 5 мин, к коэффициенту фильтрации, измеренному через 30 мин, согласно методу измерения настоящего описания составляет менее 7, в частности менее 5.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения половолоконная мембрана отличается тем, что отношение коэффициента фильтрации альбумина, измеренного через 5 мин, к коэффициенту фильтрации, измеренному через 10 мин, согласно методу измерения настоящего описания составляет менее 3, в частности менее 2.
Нижняя граница указанных соотношений коэффициента фильтрации составляет соответственно 1.
В одном из дополнительных вариантов осуществления второго аспекта изобретения половолоконная мембрана отличается тем, что вода при смачивании по меньшей мере одной гидрофильной поверхности половолоконной мембраны образует краевой угол, измеренный методом высоты подъема воды в капиллярах, меньше 57°, в частности меньше 55°, в частности меньше 47°, при этом нижняя граница величины краевого угла обычно составляет менее 30°, предпочтительно 25°, еще более предпочтительно 20°. При этом краевой угол определяют методом Определение краевого угла θ, как описано в настоящей заявке. Под гидрофильной поверхностью понимается та поверхность половолоконной мембраны, которая обладает большей гидрофильностью или образует с водой меньший краевой угол. Предпочтительно гидрофильная поверхность образована во внутреннем канале половолоконной мембраны.
В третьем аспекте изобретение относится к применению коагулятора, содержащего от 0,5 до 4 г гидрофильного полимера на килограмм коагулятора, в частности поливинилпирролидона, в способе производства половолоконной мембраны, материал которой содержит гидрофобный и гидрофильный полимер, в частности полисульфон и поливинилпирролидон, и по меньшей мере один нерастворимый в воде антиоксидант, в частности жирорастворимый витамин, в частности α-токоферол или токотриенол, для гидрофилизации и повышения биосовместимости производимой данным способом половолоконной мембраны.
В четвертом аспекте изобретение относится к половолоконному мембранному фильтру, включающему множество половолоконных мембран, соответствующих одному из вариантов осуществления второго аспекта изобретения, или половолоконных мембран, производимых способом, соответствующим одному из вариантов осуществления первого аспекта изобретения.
В пятом аспекте изобретение относится к диализатору, предназначенному для гемодиализа, включающему множество половолоконных мембран, соответствующих второму, шестому, седьмому, восьмому или девятому аспектам изобретения, или производимых способом, соответствующим первому аспекту изобретения.
В шестом аспекте изобретение относится к половолоконной мембране, включающей материал мембраны, содержащий гидрофобный и гидрофильный полимер, отличающейся тем, что элюирование гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, после хранения в течение 30 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% составляет менее 4000· 10-7 мг на элементарное волокно, в частности после 60 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% составляет менее 5000· 10-7 мг на элементарное волокно, и что на поверхности внутреннего канала половолоконной мембраны дзетапотенциал составляет от -1 до менее чем -7 мВ, в частности от -1 до -5 мВ, более конкретно от -1 до -4 мВ.
В седьмом аспекте изобретение относится к половолоконной мембране, включающей материал мембраны, содержащий гидрофобный и гидрофильный полимер, отличающейся тем, что элюирование гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, после хранения в течение 30 дней при
- 5 038775
80°С и относительной влажности воздуха <5% составляет менее 4000· 10-7 мг на элементарное волокно, в частности после 60 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% составляет менее 5000· 10-7 мг на элементарное волокно, и что поверхность внутреннего канала образует с водой краевой угол, измеряемый согласно методу Определение краевого угла θ, меньше 57°, в частности меньше 55°, в частности меньше 47°, при этом нижняя граница величины краевого угла обычно составляет менее 30°, предпочтительно 25°, более предпочтительно 20°.
В восьмом аспекте изобретение относится к половолоконной мембране, включающей материал мембраны, содержащий гидрофобный и гидрофильный полимер, отличающейся тем, что элюирование гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, после хранения в течение 30 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% составляет менее 4000· 10-7 мг на элементарное волокно, в частности после 60 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% составляет менее 5000· 10-7 мг на элементарное волокно, при этом отношение коэффициента фильтрации альбумина, измеренного через 5 мин, к коэффициенту фильтрации, измеренному через 30 мин, согласно методу измерения настоящего описания составляет менее 7, в частности менее 5.
В девятом аспекте изобретение относится к половолоконной мембране, включающей материал мембраны, содержащий гидрофобный и гидрофильный полимер, отличающейся тем, что элюирование гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, после хранения в течение 30 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% составляет менее 4000· 10-7 мг на элементарное волокно, в частности после 60 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% составляет менее 5000· 10-7 мг на элементарное волокно, при этом отношение коэффициента фильтрации альбумина, измеренного через 5 мин, к коэффициенту фильтрации, измеренному через 10 мин, согласно методу измерения настоящего описания составляет менее 3, в частности менее 2.
Нижняя граница указанных соотношений коэффициента фильтрации составляет соответственно 1.
В десятом аспекте изобретение относится к половолоконной мембране, включающей материал мембраны, содержащий гидрофобный и гидрофильный полимер, отличающейся тем, что потеря тромбоцитов, измеряемая согласно методу Оценка Platelet Loss (абсолютный метод), составляет менее 50%, предпочтительно менее 30%, особенно предпочтительно менее 20%. При этом при помощи соответствующей изобретению половолоконной мембраны возможно достичь нулевого уровня потери тромбоцитов или немного выше нуля, например в диапазоне 10% или менее, например 5, 3 или 1%.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу производства половолоконной мембраны, включающему следующие стадии, на которых обеспечивают, по меньшей мере, прядильную массу, содержащую гидрофобный и гидрофильный полимер, в частности полисульфон и поливинилпирролидон, по меньшей мере один апротонный полярный растворитель и один нерастворимый в воде антиоксидант;
обеспечивают, по меньшей мере, коагулятор, содержащий по меньшей мере один апротонный полярный растворитель и по меньшей мере один нерастворитель, в частности воду;
пропускают прядильную массу, в частности, через по меньшей мере один кольцевой зазор фильеры, получая полую пряденую нить;
подают коагулятор, в частности, через центральный канал фильеры во внутренний канал пряденой нити;
направляют пряденую нить в осадительную ванну;
отличающемуся тем, что прядильная масса содержит от 0,001 до 0,05 вес.% по меньшей мере одного нерастворимого в воде антиоксиданта, в частности жирорастворимого витамина, в частности αтокоферола или токотриенола, и что, кроме того, коагулятор содержит по меньшей мере один гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон.
В одном из вариантов осуществления соответствующего изобретению способа коагулятор содержит от 0,5 г до 4 г/кг, в частности до 1 г/кг, в частности до 1,5 г на кг, в частности до 2 г на кг, в частности до 2,5 г на кг, особенно до 3 г на кг, в частности менее 4 г на кг гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона.
Способу настоящего изобретения свойственно преимущество, заключающееся в том, что гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон, растворенный в коагуляторе, во время производства половолоконной мембраны может быть нанесен на внутреннюю поверхность половолоконной мембраны. В частности, было обнаружено, что нанесение гидрофильного полимера на внутреннюю поверхность половолоконной мембраны ведет к увеличению гидрофилизации и, следовательно, достижению повышенной совместимости половолоконной мембраны с кровью. Увеличенное содержание гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, который наносят на внутреннюю поверхность половолоконной мембраны, ведет к ослаблению активации комплемента, измеряемого как С5а, и уменьшению потери тромбоцитов (Platelet Loss) по сравнению с аналогичными величинами для сопоставимой половолоконной мембраны, на поверхности которой отсутствует поливинилпирролидон.
Кроме того, способу настоящего изобретения свойственно преимущество, заключающееся в том,
- 6 038775 что гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон, который согласно соответствующему изобретению способу нанесен на поверхность половолоконной мембраны, может быть зафиксирован на поверхности половолоконной мембраны благодаря наличию нерастворимого в воде антиоксиданта, в частности жирорастворимого витамина, в частности α-токоферола или токотриенола.
Термин зафиксирован в данном контексте означает, что гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон, на поверхности половолоконной мембраны при контакте с текучими средами может элюироваться только в небольшой степени. В частности, уже того, что нерастворимый в воде антиоксидант, в частности жирорастворимый витамин, присутствует в прядильной массе в количестве 0,001 вес.%, достаточно для достижения эффекта фиксации растворимого в воде полимера, в частности поливинилпирролидона, который из коагулятора осаждается на поверхность половолоконной мембраны. При содержании жирорастворимого витамина в прядильной массе менее 0,001 вес.% фиксирующий эффект в отношении растворимого в воде полимера, в частности поливинилпирролидона, осаждаемого из коагулятора, проявляется незначительно, чтобы обеспечить существенное улучшение биосовместимости. При содержании жирорастворимого антиоксиданта, в частности жирорастворимого витамина в прядильной массе, более 0,05 вес.%, фиксация вводимого при помощи коагулятора растворимого в воде полимера, в частности поливинилпирролидона, более не усиливается. К тому же, при повышенном содержании в прядильной массе нерастворимого в воде антиоксиданта, в частности жирорастворимого витамина, достигаемый путем введения растворимого в воде полимера, в частности поливинилпирролидона, гидрофильный характер поверхности половолоконной мембраны может ослабляться. Ослабление гидрофильности, со своей стороны, может негативно влиять на биосовместимость, в частности иметь отрицательные последствия для Platelet Loss.
Половолоконные мембраны, изготовленные способом, соответствующим первому аспекту изобретения, отличаются, в частности, улучшенной биосовместимостью. В частности, в отношении активации комплемента, измеряемого как С5а, было обнаружено, что по сравнению с сопоставимой половолоконной мембраной, состоящей из полисульфона и поливинилпирродидона, этот параметр существенно снижается. Активация комплемента при этом рассматривается как маркер гемосовместимости, который привлекают для оценки биосовместимости половолоконных мембран. В частности, обнаружилось, что величина активации С5а относительно стандартной половолоконной мембраны, состоящей из полисульфона и поливинилпирролидона, уменьшается по меньшей мере на 50%. Это означает, что активация комплемента получаемой способом настоящего изобретения половолоконной мембраны составляет только 50% относительно имеющейся в продаже сопоставимой половолоконной мембраны. В альтернативных вариантах осуществления способом, соответствующим первому аспекту изобретения, возможно получить половолоконные мембраны, вызывающие активацию комплемента С5, оцениваемую как до 40%, предпочтительно до 30%, предпочтительно до 20%, предпочтительно до 10%, более предпочтительно лишь до 8% величины активации комплемента, которую можно получить при использовании сопоставимой половолоконной мембраны. В частности, благодаря способу настоящего изобретения, путем добавления в прядильную массу нерастворимого в воде антиоксиданта, в частности жирорастворимого витамина, более конкретно α-токоферола или токотриенола, в количестве от 0,001 до 0,05 вес.% и добавления в коагулятор растворимого в воде полимера, в частности поливинилпирролидона, в количестве от 0,5 до 4 г на кг коагулятора, возможно регулировать активацию комплемента половолоконной мембраной. При этом применение способа, соответствующего изобретению, естественно, направлено не только на достижение оптимального уменьшения активации комплемента, но и того, чтобы и другие маркеры гемосовместимости, в частности величина Platelet Loss, а также параметр производительности половолоконной мембраны, по возможности, имели выгодные значения.
Под термином сопоставимая половолоконная мембрана в контексте настоящего изобретения понимается половолоконная мембрана, произведенная в тех же условиях прядения и при том же содержании гидрофобного и гидрофильного полимера, в частности полисульфона и поливинилпирролидона, которая, однако, не содержит нерастворимый в воде антиоксидант, в частности не содержит витамин, а также растворимый в воде полимер, в частности поливинилпирролидон, дополнительно не нанесен по меньшей мере на одну поверхность половолоконной мембраны. В данном случае подобная половолоконная мембрана поставляется в составе имеющегося в продаже диализатора Fresenius FX60.
Под термином коагулятор в контексте настоящего изобретения понимается средство, которое во время прохождения пряденой нити через осадительную щель вызывает в пряденой нити фазовое превращение и участвует в создании пористой структуры половолоконной мембраны. Коагулятор содержит по меньшей мере один полярный апротонный растворитель и один нерастворитель, а также, согласно изобретению, растворимый в воде полимер, в частности поливинилпирролидон.
Коагулятор содержит предпочтительно от 25 до 60 вес.%, в частности от 35 до 55% полярного апротонного растворителя, в частности диметилацетамида, и от 40 до 75 вес.%, в частности от 45 до 65% полярного протонного нерастворителя, в частности воды, относительно общего веса коагулятора. Кроме этого, коагулятор содержит от 0,5 до 4 г на кг коагулятора, в частности более 1 г, в частности более 1,5 г, в частности более 2 г, в частности более 2,5 г, в частности менее 4 г, в частности менее 3 г на кг коагуля- 7 038775 тора растворимого в воде полимера, в частности поливинилпирролидона.
Наименование растворитель и нерастворитель в контексте настоящего описания относится к растворяющей способности по отношению к образующему мембрану гидрофобному полимеру, который согласно соответствующему изобретению способу является главной составной частью производимой половолоконной мембраны. Таким образом, в качестве растворителя пригодны полярные апротонные жидкости, такие как DMAc (диметилацетамид), DMF (диметилформамид), DMSO (диметилсульфоксид), NMP (N-метилпирролидон), поскольку образующий мембрану полимер может быть растворен в этих жидкостях или их смесях. Напротив, полярные протонные жидкости, такие как, например, вода, этанол, уксусная кислота, в рамках настоящей заявки пригодны для использования в качестве нерастворителя, поскольку образующий мембрану полимер в них нерастворим, и они могут быть использованы для того, чтобы вызвать осаждение прядильной массы в процессе производства половолоконной мембраны.
В одном из вариантов своего осуществления соответствующий изобретению способ отличается тем, что содержащийся в коагуляторе гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон, характеризуется молекулярно-весовым распределением от 200000 до 2000000 г/моль, в частности имеет средневесовой молекулярный вес 900000 г/моль.
На нанесение гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, согласно соответствующему изобретению способу производства, из коагулятора по меньшей мере на одну поверхность, в частности внутреннюю поверхность половолоконной мембраны, воздействуют посредством молекулярного веса применяемого гидрофильного полимера. Гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон, с низким молекулярным весом в меньшей степени способен прикрепляться к поверхности пряденой нити или половолоконной мембраны. Гидрофильные полимеры, в частности молекулы поливинилпирролидона, с большим молекулярным весом, напротив, проявляют более сильные адсорбционный свойства и поэтому будут лучше прикрепляться к внутренней поверхности пряденой нити или половолоконной мембраны. Применение гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, молекулярновесовое распределение которого лежит в диапазоне от 200000 до 2000000 г/моль, оказалось поэтому предпочтительным. При нормальном гауссовском молекулярно-весовом распределении гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, содержание низкомолекулярных полимеров выражено слабее, чем полимеров со средним молекулярным весом. В качестве примера пригодного гидрофильного полимера может быть указан имеющийся в продаже поливинилпирролидон с маркировкой от K80 до K90.
В частности, согласно способу настоящего изобретения гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон, со средневесовым молекулярным весом от 700000 до 1200000 г/моль, в частности 900000 г/моль, и/или молекулярно-весовым распределением в диапазоне от 200000 до 2000000 г/моль, предпочтительно пригоден для нанесения гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, на внутреннюю поверхность пряденой нити или половолоконной мембраны.
В другом варианте своего осуществления соответствующий изобретению способ отличается тем, что гидрофильный полимер прядильной массы содержит поливинилпирролидон (PVP), и гидрофильный полимер коагулятора содержит поливинилпирролидон (PVP), при этом средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP в коагуляторе выше, чем PVP в прядильной массе. Было обнаружено, что является очень благоприятным вариант, когда PVP, добавляемый в коагулятор, обладает по возможности большим средневесовым молекулярным весом, поскольку применение PVP такого типа обеспечивает высокую степень покрытия поверхности внутреннего канала PVP. Однако при увеличении молекулярного веса полимера неблагоприятным образом увеличивается вязкость раствора при той же концентрации. Благодаря соответствующему изобретению применению надлежащих типов PVP с оптимально выбранным молекулярным весом, в частности, вязкость прядильной массы может сохраняться в оптимально низком диапазоне менее 15000 мПа-с, в частности менее 5000 мПа-с при измерении при 40°С вискозиметром VT550 производства Haake, Германия, ступень r.3 (30 об/мин), шпиндель MV1 (MV-DIN) производства Haake (скорость сдвига 38,7/с), а покрытие внутреннего канала мембраны при использовании коагулятора с большим средневесовым молекулярным весом может быть улучшено. Это обеспечивает оптимальные величины гемосовместимости и меньшие величины элюирования PVP после испытания на старение. С точки зрения технических условий обработки нужно поддерживать минимальную вязкость прядильной массы, измеряемую описанным выше методом, по меньшей мере 800 мПа-c.
В другом варианте осуществления способа средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP в прядильной массе составляет менее 1000000 г/моль, например 995000 или 900000 г/моль, предпочтительно от 50000 до 1000000 г/моль, а средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP в коагуляторе составляет более 1000000 г/моль, например 1005000 или 1100000 г/моль, в частности более 2000000 г/моль, предпочтительно от более чем 1000000 до 3000000 г/моль, более предпочтительно от более чем 2000000 до 3000000 г/моль. Предпочтительно отношение средневесового молекулярного веса PVP в коагуляторе к средневесовому молекулярному весу PVP в прядильной массе составляет по меньшей мере 1,2, предпочтительно по меньшей мере 2, более предпочтительно от 1,2 до 3, еще более предпочтительно от 2 до 3. Это может быть реализовано, например, посредством того, что в качестве PVP для добавления в прядильную массу используют PVP K81/86 производства Ashland, а для добавления в коагулятор - PVP K90
- 8 038775 или, особенно предпочтительно, K120. Такие варианты осуществления способа обеспечивают особенно благоприятные и легко реализуемые процессы производства с оптимальной вязкостью прядильной массы и, таким образом, оптимальную асимметричную структуру мембраны с надлежащей кривой фильтрации и одновременно особенно высокой гемосовместимостью, низкими величинами элюирования PVP после испытания на старение и хорошей совместимостью с кровью.
Термин молекулярно-весовое распределение известен и определен в области физики полимеров. в контексте настоящего описания под молекулярно-весовым распределением образца полимера понимается распределение плотности вероятности, с которой молекула полимера с определенным молекулярным весом встречается в образце полимера. Молекулярно-весовое распределение поливинилпирролидона или полиэтиленгликоля может быть установлено известными методами измерения, такими как, например, гельпроникающая хроматография (GPC) в сочетании с надлежащим детектором рассеяния света, например детектором MultiAngleLaserLightscattering (MALLS) (многоугловой детектор рассеяния лазерного излучения).
Термин средневесовой молекулярный вес, (Mw) означает молекулярный вес, весовая доля которого в образце полимера наиболее частотна. При известном молекулярно-массовом распределении средневесовой молекулярный вес отражает характерную среднюю величину для образца полимера, в данном случае поливинилпирролидона или полиэтиленгликоля, на основании которой специалист может сделать вывод о величине молекул полимера.
В одном из вариантов осуществления соответствующего изобретению способа производства температура щелевой фильеры составляет от 30 до 85°С, в частности от 65 до 85°С.
Благодаря нагреванию щелевой фильеры, прядильная масса и коагулятор во внутреннем пространстве пряденой нити во время подачи имеют одинаковую или почти одинаковую температуру. Благодаря регулированию температуры экструдируемой прядильной массы и экструдируемого коагулятора, можно воздействовать на процесс коагуляции, когда пряденая нить проходит через осадительную щель. В частности, температуру щелевой фильеры выбирают так, чтобы обеспечить образование требуемой пористой структуры половолоконной мембраны.
Скорость прядения нити согласно способу производства, соответствующему изобретению, составляет от 100 до 1500 мм/с. Скорость прядения нити при данной высоте осадительной щели влияет на определение времени прохождения пряденой нити.
Термин осадительная щель означает расстояние между фильерой и уровнем жидкости в осадительной ванне.
Термин время прохождения означает период времени, необходимый для прохождения прядильной массой осадительной щели между фильерой и уровнем жидкости в осадительной ванне. Посредством времени прохождения можно оказывать влияние, в частности, на пористую структуру наружной стороны.
Во втором аспекте изобретение относится к половолоконной мембране с улучшенной биосовместимостью, которая образована из материала мембраны, содержащего гидрофобный и гидрофильный полимер, в частности полисульфон и поливинилпирролидон, а также нерастворимый в воде антиоксидант, в частности жирорастворимый витамин, в количестве от 0,005 до 0,25 вес.% относительно общего веса материала мембраны. Под жирорастворимым витамином понимается предпочтительно α-токоферол или токотриенол. Дополнительным примером нерастворимого в воде антиоксиданта является пентаэритритол тетракис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксигидроциннамат) (Irganox 1010, производства BASF).
Половолоконные мембраны такого рода особенно хорошо подходят для экстракорпоральной обработки крови, при которой кровь пациента вступает в контакт с материалом половолоконной мембраны. В частности, соответствующие изобретению половолоконные мембраны пригодны для создания половолоконных мембранных фильтров для экстракорпоральной обработки крови, которые используются преимущественно при терапии пациентов с поражениями почек. При этом уменьшенное элюирование гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, является преимуществом для здоровья пациента, так как элюируемый гидрофильный полимер при экстракорпоральной циркуляции крови может подпадать в организм пациента.
Кроме этого, посредством уменьшения элюирования гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, обеспечивается постоянная улучшенная гидрофильность половолоконной мембраны во время экстракорпоральной обработки крови. Улучшенная гидрофильность означает улучшенную смачиваемость половолоконной мембраны кровью. Этому сопутствует улучшенная совместимость с кровью, которая может быть установлена на основании уменьшения активации комплемента (С5а). Наряду с этим повышение гидрофильности способствует уменьшению Platelet Loss, так как тромбоциты меньше слипаются с гидрофильными поверхностями, и, таким образом, предотвращению начала каскадного свертывания крови.
Термин нерастворимый в воде антиоксидант означает вещество, препятствующее окислению, с растворимостью в воде менее 2 мг/л при температуре 25°С. Термин жирорастворимый витамин в контексте настоящего описания означает витамин, накапливающийся в жировой ткани организма человека. Этот термин известен в отношении физиологии человека и означает определенный класс витаминов. в
- 9 038775 контексте настоящего описания термин жирорастворимый указывает на то, что под витамином понимается неполярное вещество, незначительно растворимое или нерастворимое в воде. Что касается жирорастворимых витаминов, подкласс витамина Е образует наиболее известную часть так называемых жирорастворимых витаминов. При этом витамин Е является собирательным термином, означающим жирорастворимые вещества с антиокислительным действием. К наиболее часто встречающимся представителям витамина Е принадлежат α-токоферол и токотриенол.
Соответствующая изобретению половолоконная мембрана содержит по меньшей мере один гидрофобный и один гидрофильный полимер, в частности соответствующая изобретению половолоконная мембрана в качестве гидрофобного полимера содержит полисульфон. Под полисульфоном в контексте настоящего описания понимается полимер, имеющий сульфоновую группу в основной или боковой цепи полимера. Термин полисульфон в контексте настоящего описания используется как общий термин, охватывающий все полимеры, включающие сульфоновую группу. Типичными представителями полисульфонов являются полисульфон на основе бисфенола A (PSU), полиэфирсульфон (PES), полифенилсульфон и сополимеры, содержащие сульфоновые группы. В современном уровне техники также известны другие представители полисульфоновых полимеров, пригодные для производства мембран для обработки крови в контексте настоящего описания. Полисульфоновые полимеры являются предпочтительными при производстве мембран для обработки крови по сравнению с другими полимерами, так как поддаются стерилизации паром и обладают благоприятными свойствами с точки зрения гемосовместимости. Весовая доля гидрофобного полимера в половолоконной мембране составляет от 94 до 97,5%.
Кроме этого, соответствующая изобретению половолоконная мембрана содержит гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон. Под полвинилпирролидоном понимается полимер, который получен путем использования в качестве мономеров винилпирролидона или его производных. В частности, поливинилпирролидон (также обозначаемый PVP) в контексте настоящего описания пригоден для производства соответствующих изобретению половолоконных мембран.
Поливинилпирролидон представляет собой растворимый в воде, гидрофильный полимер, применяемый при производстве половолоконных мембран на основе полисульфона. Кроме этого, поливинилпирролидон влияет на повышение гемосовместимости половолоконных мембран, содержащих гидрофобные полимеры, так как обеспечивает гидрофилизацию гидрофобных половолоконных мембран и, таким образом, лучшую смачиваемость кровью. Весовая доля гидрофильного полимера в половолоконной мембране составляет 3-5%.
Под гемосовместимостью в контексте настоящего описания понимается совместимость с кровью человека, в частности понимается, что при контакте с материалом половолоконной мембраны в крови не происходит нежелательных реакций, которые могут быть вредны для здоровья пациентов, проходящих терапию, включающую обработку крови. Например, под этим могут прониматься процессы активации системы комплемента, системы свертывания крови, системы межфазного контакта, а также корпускулярных компонентов крови. Применению полимеров полисульфон/поливинилпирролидон свойственны преимущества по сравнению с другими контактирующими с кровью материалами половолоконных мембран с точки зрения их совместимости с кровью.
В одном из альтернативных вариантов осуществления второго аспекта изобретения соответствующая изобретению половолоконная мембрана отличается тем, что по меньшей мере на одну поверхность половолоконной мембраны, по меньшей мере частично, дополнительно нанесен гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон.
Нанесение покрытия из гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, вызывает дополнительную гидрофилизацию по меньшей мере одной снабженной покрытием поверхности половолоконной мембраны. Обнаружилось, что половолоконная мембрана, соответствующая второму аспекту изобретения, благодаря небольшому содержанию нерастворимого в воде антиоксиданта, в частности жирорастворимого витамина, в частности α-токоферола или токотриенола, характеризуется удержанием гидрофильного полимера в потоке поступающих жидкостей, например крови или воды. Также наблюдалось, что гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон, который в процессе нанесения покрытия поступает по меньшей мере на одну поверхность половолоконной мембраны, может быть дополнительно зафиксирован посредством содержащегося в половолоконной мембране нерастворимого в воде антиоксиданта, в частности жирорастворимого витамина. Испытания по элюированию в этом отношении продемонстрировали уменьшенное элюирование гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, по сравнению с соответствующими снабженными покрытием половолоконными мембранами, в материале которых не содержится нерастворимый в воде антиоксидант. При этом, в частности, нанесение поливинилпирролидона может быть выполнено так, чтобы предпочтительно по меньшей мере на одну поверхность половолоконной мембраны могло быть нанесено только такое количество поливинилпирролидона, которого как раз достаточно для гидрофилизации поливинилпирролидоном химически гидрофобной полимерной поверхности мембраны.
Нанесение покрытия из гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона по меньшей мере на одну поверхность половолоконной мембраны может осуществляться при помощи раствора для
- 10 038775 нанесения покрытия, содержащего полимер, который подают на одну из поверхностей половолоконной мембраны. Оказалось целесообразным производить нанесение на половолоконную мембрану покрытия с гидрофильным полимером, в частности поливинилпирролидоном, в процессе прядения во время производства половолоконной мембраны из гидрофобного и гидрофильного полимера. Для этого в коагулятор добавляют гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон, и вместе с прядильной массой, содержащей гидрофобный и гидрофильный полимер, в частности полисульфон и поливинилпирролидон, а также по меньшей мере один нерастворимый в воде антиоксидант, в частности жирорастворимый витамин, подают через концентрическую щелевую фильеру. При этом пряденая нить смачивается с внутренней стороны растворенным в коагуляторе гидрофильным полимером, в частности поливинилпирролидоном. Благодаря контакту с коагулятором, а также введению пряденой нити в осадительную ванну, формируется структура мембраны, при этом и гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон, из коагулятора фиксируется на поверхности мембраны.
В другом варианте осуществления, соответствующем второму аспекту изобретения, половолоконная мембрана настоящего изобретения отличается тем, что по меньшей мере на одной гидрофильной поверхности, в частности поверхности внутреннего канала, половолоконная мембрана характеризуется дзета-потенциалом от -1 до -7 мВ, в частности от -1 до -5 мВ, в частности от -1 до -4 мВ.
Половолоконная мембрана, которая описанным выше способом снабжена по меньшей мере на одной поверхности половолоконной мембраны покрытием из гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, обладает более нейтральным дзета-потенциалом, чем сопоставимая мембрана, изготовленная из тех же материалов, но не покрытая дополнительно гидрофильным полимером.
Кроме того, соответствующая изобретению половолоконная мембрана характеризуется уменьшенным краевым углом при смачивании водой. При смачивании поверхности соответствующей изобретению мембраны водой, краевой угол, измеряемый методом высоты подъема воды в капиллярах, составляет менее 57°, в частности менее 55°, в частности менее 47°. Предпочтительно таким малым краевым углом характеризуется поверхность внутреннего канала.
Краевой угол, который образует вода на поверхности мембраны, является мерой гидрофильности поверхности мембраны. Благодаря покрытию гидрофильным полимером, в частности поливинилпирролидоном, поверхность мембраны, как описано выше, гидрофилизируется без существенного увеличения общего содержания гидрофильного полимера в половолоконной мембране. Нанесение покрытия представляет собой одновременно рентабельное и технологичное решение, направленное на достижение гидрофилизации по меньшей мере одной поверхности половолоконной мембраны, в частности поверхности, контактирующей с кровью. В частности, нанесение покрытия из поливинилпирролидона едва ли изменяет общее содержание PVP в половолоконной мембране, так как толщина нанесенного слоя PVP минимальна. При этом малый краевой угол подтверждает значительную гидрофильность внутренней поверхности мембраны. Для сравнения, было установлено, что имеющиеся в продаже половолоконные мембраны, например из диализатора FX60 производства Fresenius, характеризуются краевым углом 64°. Половолоконные мембраны FX60, содержащие полисульфон и поливинилпирролидон, при этом не содержат дополнительный поливинилпирролидон, который путем нанесения покрытия нанесен на поверхность мембраны. Таким же образом материал этих половолоконных мембран не содержит α-токоферол. В противоположность этому, соответствующие изобретению половолоконные мембраны, которые произведены с использованием коагулятора с концентрацией поливинилпирролидона 1500 ч./млн и содержанием α-токоферола 0,05 вес.%, характеризуются краевым углом 52°. Также было установлено, что уменьшение краевого угла соотносится с уменьшением активации комплемента, измеряемого как С5а. Также было установлено, что уменьшение краевого угла соотносится и с уменьшением Platelet Loss.
Кроме того, соответствующая изобретению половолоконная мембрана отличается тем, что характеризуется уменьшенной активацией комплемента, в частности уменьшенного до 50% по сравнению с сопоставимой мембраной, в материал которой не добавлен нерастворимый в воде антиоксидант, в частности жирорастворимый витамин, и которая не снабжена покрытием из гидрофильного полимера, в частности, PVP по меньшей мере на одной из поверхностей половолоконной мембраны.
Было обнаружено, что активация комплемента поддается регулированию посредством количества гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, который согласно изобретению при помощи коагулятора в процессе производства половолоконной мембраны наносят на поверхность половолоконной мембраны. В частности, концентрация гидрофильного полимера, в частности PVP, в коагуляторе предпочтительно составляет от 0,5 до 4 г, в частности до 3 г, в частности до 2 г, в частности до 1,5 г на кг коагулятора.
Кроме того, соответствующая изобретению половолоконная мембрана характеризуется уменьшенным Platelet Loss, в частности на 60% по сравнению с сопоставимой половолоконной мембраной, состоящей из полисульфона и поливинилпирролидона, в материале которой отсутствует нерастворимый в воде антиоксидант, и по меньшей мере одна поверхность половолоконной мембраны не покрыта поливинилпирролидоном.
Было обнаружено, что уменьшение показателя тромбоцитов поддается регулированию посредством
- 11 038775 количества наносимого гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, и количества нерастворимого в воде полимера, в частности жирорастворимого витамина, имеющегося в половолоконной мембране. В частности, результатом совместного действия нанесенного гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, и нерастворимого в воде антиоксиданта, в частности жирорастворимого витамина, в частности α-токоферола или токотриенола, является уменьшение потери тромбоцитов, которая уменьшается по сравнению с величиной, характерной для соответствующей сопоставимой половолоконной мембраны.
Согласно усовершенствованному варианту изобретения поверхность внутреннего канала половолоконной мембраны характеризуется концентрацией поливинилпирролидона в близлежащем к поверхности слое половолоконной мембраны, измеренной методом XPS, 22% или более, в частности от 24 до 34%, более конкретно от 26 до 34%. Анализ проводится согласно Методу измерения содержания поливинилпирролидона в поверхностном слое (XPS), описанному в настоящей заявке. Анализ охватывает близлежащие к поверхности слои до глубины, примерно 10 нм. Рассматриваемые мембраны демонстрируют особенно хорошее заполнение стороны внутреннего канала PVP. Результатом этого является надлежащая гидрофильность и, следовательно, высокая биосовместимость.
Соответствующая изобретению половолоконная мембрана по меньшей мере на одной поверхности, в частности на гидрофильной поверхности, в частности на поверхности внутреннего канала, характеризуется соотношением высоты пиков CNO- и SO2 -, полученным методом Оценка соотношения высоты пиков CNO- и SO2- в поверхностном слое посредством TOF-SIMS, описанным в настоящей заявке, 4,5 или более, в частности 5,5 или более, в частности 6,0 или более. Метод измерения TOF-SIMS представляет собой метод анализа с высокой поверхностной чувствительностью, то есть анализу подвергается только близлежащий к поверхности монослой. Таким образом, достаточно качественно и надежно может быть произведена оценка заполнения поверхности внутреннего канала мембраны гидрофильным полимером. При этом с точки зрения повышения гидрофильности и биосовместимости требуется высокая степень заполнения.
Благодаря высокой концентрации гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, на поверхности, вступающей в контакт с обрабатываемой кровью, поверхность гидрофобного полимера, в частности полисульфона, экранируется и не вступает в контакт с клетками крови или белками плазмы. Нанесение покрытия по меньшей мере на одну поверхность половолоконной мембраны, контактирующую с кровью, имеет преимущество, заключающееся в том, что при небольшом количестве гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, уже возможно получение эффективного слоя, который при наличии нерастворимого в воде антиоксиданта в прядильной массе может быть закреплен на поверхности половолоконной мембраны. Таким образом, обеспечивается особенно рентабельный способ изготовления половолоконной мембраны с улучшенной биосовместимостью, так как для достижения эффекта биосовместимости могут быть использованы лишь небольшие количества нерастворимого в воде антиоксиданта, в частности жирорастворимого витамина, и гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона.
Кроме того, соответствующая изобретению половолоконная мембрана в ходе испытания по элюированию, проводимого согласно Методу оценки элюирования поливинилпирролидона, демонстрирует величину элюирования поливинилпирролидона после хранения в течение 30 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% менее 4000· 10-7 мг на элементарное волокно, в частности после 60 дней в аналогичных условиях хранения - элюирование менее 5000· 10-7 мг на элементарное волокно. Предпочтительно элюирование поливинилпирролидона после хранения в течение 30 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% составляет менее 2000· 10-7 мг на элементарное волокно, в частности после 60 дней в аналогичных условиях хранения - элюирование менее 3000· 10-7 мг на элементарное волокно.
Под элюированием поливинилпирролидона в данной связи понимается вымывание поливинилпирролидона из половолоконной мембраны потоком контактной жидкости. Например, поливинилпирролидон, благодаря своей гидрофильности, может экстрагироваться и смываться из материала мембраны или с поверхности половолоконной мембраны водными жидкостями, например кровью. Согласно одному из методов испытания на элюирование на поверхность половолоконных мембран, снабженную покрытием из поливинилпирролидона, подают поток экстрагента, в частности воды. Элюированную из половолоконной мембраны часть поливинилпирролидона можно оценить на основании концентрации поливинилпирролидона в экстракте.
Элюирование поливинилпирролидона из соответствующей изобретению половолоконной мембраны меньше, чем элюирование, измеренное для половолоконной мембраны, материал которой состоит из полисульфона и поливинилпирролидона, но без добавления жирорастворимого витамина, и не имеет дополнительного покрытия из поливинилпирролидона. Таким образом, имеется преимущество, заключающееся в том, что гидрофильность поверхности половолоконной мембраны, в частности внутренней поверхности половолоконной мембраны, может быть увеличена благодаря покрытию из поливинилпирролидона, однако одновременно может быть уменьшено элюирование по сравнению с сопоставимыми половолоконными мембранами. В частности, это является преимуществом с медицинской точки зрения, так
- 12 038775 как во время экстракорпоральной обработки крови меньше поливинилпирролидона элюируется из половолоконной мембраны и накапливается в организме человека. Попадание поливинилпирролидона в организм человека считается особенно опасным, потому что поливинилпирролидон, начиная с некоторого молекулярного веса, не подвергается метаболизму в теле человека и лишь относительно выводится почками.
В другом варианте осуществления соответствующей изобретению половолоконной мембраны общее содержание гидрофильного полимера, в частности поливинилпирролидона, имеющегося в половолоконной мембране, составляет от 3 до 5 вес.%, в частности более 3 вес.%, в частности более 3,5 вес.%, в частности менее 5 вес.%, в частности менее 4,5 вес.%. При таком составе возможно получение сбалансированного профиля свойств, включающего механическую стойкость, надлежащую пористость и достаточную гидрофильность.
Согласно одному из вариантов осуществления соответствующая изобретению половолоконная мембрана характеризуется наличием на поверхности внутреннего канала PVP с большим средневесовым молекулярным весом (Mw), чем PVP в объеме мембраны. Было обнаружено, что следует стремиться к меньшему молекулярному весу PVP в объеме мембраны, так как в подобных композициях возможно высокое содержание PVP, следовательно, в объеме они более гидрофильны. Одновременно обнаруживается, что особенно высокий молекулярный вес PVP на поверхности внутреннего канала мембраны обеспечивает высокую степень покрытия и, следовательно, значительно оптимизированную гидрофильность поверхности. Подобные мембраны характеризуются особенно высоким уровнем биосовместимости и уменьшенным элюированием PVP после испытания на старение.
Согласно другому варианту осуществления половолоконная мембрана характеризуется средневесовым молекулярным весом (Mw) PVP на поверхности внутреннего канала, который больше 1000000 г/моль, например составляет 1005000 или 1100000 г/моль, в частности больше 2000000 г/моль, предпочтительно больше 1000000 и до 3000000 г/моль, еще более предпочтительно больше 2000000 и до 3000000 г/моль. Было обнаружено, что является предпочтительным средневесовой молекулярный вес PVP в объеме мембраны менее 1000000 г/моль, например 995000 или 900000 г/моль, предпочтительно 500000 и до менее чем 1000000 г/моль. Предпочтительно отношение средневесового молекулярного веса PVP в коагуляторе к средневесовому молекулярному весу PVP в прядильной массе составляет по меньшей мере 1,2, предпочтительно по меньшей мере 2, более предпочтительно от 1,2 до 3, еще более предпочтительно от 2 до 3, поскольку в подобных композициях возможно высокое содержание PVP, следовательно, в объеме они более гидрофильны. Одновременно обнаруживается, что особенно высокий молекулярный вес PVP на поверхности внутреннего канала мембраны обеспечивает высокую степень покрытия и, следовательно, значительно оптимизированную гидрофильность поверхности. Подобные мембраны характеризуются особенно высоким уровнем биосовместимости и уменьшенным элюированием PVP после испытания на старение.
Другая соответствующая изобретению половолоконная мембрана характеризуется тем, что отношение коэффициента фильтрации альбумина, измеренного через 5 мин, к коэффициенту фильтрации, измеренному через 30 мин, согласно методу Оценка коэффициента фильтрации альбумина плазмы настоящего описания составляет менее 7, в частности менее 5.
Другая соответствующая изобретению половолоконная мембрана характеризуется тем, что отношение коэффициента фильтрации альбумина, измеренного через 5 мин, к коэффициенту фильтрации, измеренному через 10 мин, согласно методу Оценка коэффициента фильтрации альбумина плазмы настоящего описания составляет менее 3, в частности менее 2.
Мембрану, предназначенную для осуществления диализа, путем оптимизации параметров изготовления обычно приводят в соответствие с требуемым для терапевтического воздействия коэффициентом фильтрации, который измеряют в ходе приводимого в настоящем описании испытания через 30 мин. После этого момента времени устанавливается равновесный коэффициент фильтрации, который затем, в течение времени диализа, равного 4 ч или более, остается постоянным. В начале проводимого испытания, а также в начале диализа мембрана наполняется компонентами крови, в частности белками, поэтому коэффициент фильтрации в начале уменьшается. Когда наполнение усиливается, явственно обнаруживается спад коэффициента фильтрации, и мембрана представляется как более открытая. Из-за этого в первый минуты диализа потеря альбумина увеличивается. Соответствующие изобретению мембраны характеризуются меньшим спадом коэффициента фильтрации в начале испытания или в начале диализа и, следовательно, меньшей потерей альбумина, что желательно с терапевтической точки зрения.
Другая соответствующая изобретению половолоконная мембрана образована материалом мембраны, включающим гидрофобный и гидрофильный полимер, и отличается потерей тромбоцитов, измеренной согласно методу Оценка Platelet Loss (абсолютный метод), менее 50%, предпочтительно менее 30%, особенно предпочтительно менее 20%. Потеря тромбоцитов возникает из-за адсорбции на поверхности внутреннего канала мембраны, что ведет к негативным последствиям для крови пациента и одновременно к уменьшению доступного поперечного сечения внутреннего канала, что при известных обстоятельствах может вызывать повышенное падение давления на стороне крови во время диализа. При увеличении потери тромбоцитов отдельные волокна могут полностью закупориваться, а производительность фильтра снижаться. В ходе терапии этому эффекту необходимо противодействовать путем до- 13 038775 бавления гепарина, и благодаря уменьшению потери тромбоцитов при использовании соответствующих изобретению фильтров возможно уменьшение добавления гепарина, по меньшей мере, у некоторых пациентов.
Описание изобретения на примерах
Далее изобретение описано на основании методов измерения и примеров осуществления, но ими не ограничивается. Метод оценки элюирования поливинилпирролидона в отношении половолоконных мембранных фильтров провели исследование доли элюируемого поливинилпирролидона. Для этого половолоконные мембранные фильтры промывали экстрагентом с заданной температурой в течение заданного времени. Затем исследовали содержание поливинилпирролидона в экстракте. Для этого половолоконные мембранные фильтры монтировали в соответствии со следующим регламентом.
Использовали половолоконный мембранный фильтр (диализатор) с 10752 половолоконными мембранами с внутренним диаметром 185 мкм и толщиной стенки 35 мкм. Внутренний диаметр корпуса фильтра составлял 34 мм. Значимая для измерения элюирования длина половолоконных мембран составляла 258 мм. На концах половолоконные мембраны были закреплены в половолоконном мембранном фильтре заливочной массой так, что образовалось первое пространство, охватывающее внутреннее пространство половолоконных мембран (пространство крови), и второе пространство (пространство диализата), охватывающее пространство между половолоконными мембранами. В качестве заливочной массы использовали полиуретан производства Elastogran (полиол С6947 и изоцианат 13620). Высота заливочной массы на каждом конце пучка составляла 22 мм. В качестве экстрагента использовали воду. 1000 мл деионизированной воды с температурой 37°С пропускали сквозь первое пространство половолоконного мембранного фильтра, охватывающего внутреннее пространство половолоконных мембран, через два соединительных элемента половолоконного мембранного фильтра. Два других соединительных элемента половолоконного мембранного фильтра были закрыты. Процесс промывки проводили в режиме рециркуляции. Для этого подготовили водяную баню с температурой 37°С. При помощи насоса в половолоконный мембранный модуль через первый соединительный элемент подавали подогретую воду. Она проходила через первое пространство половолоконного мембранного модуля, после чего воду отводили из половолоконного мембранного модуля через второй соединительный элемент и возвращали в водяную баню. Промывку в режиме рециркуляции проводили в течение 5 ч с расходом 200 мл/мин.
Элюируемый этим методом поливинилпирролидон концентрировался в водяной бане. Концентрацию поливинилпирролидона в водяной бане определяли фотометрически. Для фотометрического анализа использовали цветную реакцию (оранжевый/коричневый) поливинилпирролидона с йодом/йодидом калия в слабокислом растворе (спектрофотометрический анализ по Muller или Breinlich).
Для выполнения анализа соединяли 10 мл экстракта, 5,0 мл раствора лимонной кислоты и 2,0 мл раствора KI3, перемешивали и на 10 мин оставляли при комнатной температуре для прохождения реакции. Затем измеряли светопоглощение исследуемого раствора при 470 нм. Величину концентрации определяли при помощи ранее проведенной калибровки на основании измеренного светопоглощения. Для калибровки применяли PVP типа K81/86.
Дополнительно проводили оценку элюирования PVP после ускоренного старения. Для этого диализатор выдерживали в сушильном шкафу при 80°С и относительной влажности воздуха <5% в течение 30, 60 и 120 дней соответственно. После этого проводили оценку элюирования PVP. Экстрагированное количество PVP относили на элементарное волокно; в качестве величины, полученной описанным методом, соответственно приводится количество в 10~7 мг на элементарное волокно.
Метод оценки Platelet Loss и активации комплемента (сравнительный метод)
Для оценки потери тромбоцитов (Platelet Loss) и активации комплемента у здоровых доноров, не принимающих медикаменты, которые могут влиять на коагуляцию крови или свойства тромбоцитов, иглой 17G (1,5 мм) отбирали 450 мл цельной человеческой крови. В мешок для крови помещали 750 IU (международных единиц) гепарина, разведенного в 50 мл физиологического раствора поваренной соли так, что концентрация гепарина составляла 1,5 IU на мл смеси из крови и физиологического раствора. В течение 30 мин с момента получения донорской крови начинали процедуру оценки потери тромбоцитов.
С целью оценки потери тромбоцитов для испытываемых половолоконных мембран смонтировали устройство (1) согласно схематичному изображению, представленному на фиг. 1. Устройство включает диализатор (2) описанной выше конструкции с размещенными в нем подлежащими испытанию половолоконными мембранами. Кроме этого, устройство включает систему (3) шлангов, шланговый насос (4), место для отбора проб крови (5), резервуар (6) для крови, датчик (7) давления на впуске (8) для крови диализатора (2) и датчик (9) давления на выпуске (10) для крови диализатора (2). Для проведения оценки использовали 200 мл крови с добавкой гепарина, как описано выше. Кровь по системе (3) шлангов (материал: PVC, производитель Fresenius Medical Care, Германия) пропускали через диализатор (2) при помощи шлангового насоса (4) (производитель Fresenius Medical Care, Германия) устройства (1). Для каждого измерения использовали новую систему шлангов. Все устройство (1) перед измерением промывали 30 мин 0,9%-ным (вес./об.) физиологическим раствором. Для заполнения устройства кровью промывочный раствор при небольшом числе оборотов насоса вытесняли кровью, вводимой в устройство, и отводили, после чего заполняли устройство чистой кровью. Количество крови для заполнения составляло 200 мл. От- 14 038775 веденный раствор выбрасывали.
Для исключения ультрафильтрации во время эксперимента в диализатор на сторону диализата сначала подавали 0,9%-ный физиологический раствор через впуски (11, 12), которые затем закрывали. Испытания с целью оценки потери тромбоцитов проводили при 37°С, например в термостате (производства Memmert, Германия) в течение 180 мин, при этом для осуществления измерения через 30, 60, 120 и 180 мин отбирали пробы в месте (5) для отбора проб крови. Измеряли давление на впуске (8) для крови и на выпуске (10) для крови, чтобы обеспечить неизменные условия испытания. В случае существенного изменения давления измерения должны быть отклонены. Кровь прокачивали через устройство насосом с объемным расходом 200 мл/мин.
Оценку гемосовместимости проводили на основе параметра активации комплемента (С5а) и на основе потери тромбоцитов. Потерю тромбоцитов оценивали путем трехкратного измерения при помощи гематологического анализатора (K4500 Sysmex, Norderstedt, Германия).
Активацию комплемента оценивали путем двукратного измерения при помощи ELISA-Test-Kits (EIA-3327) производства DRG Instruments, Marburg, Германия. В качестве параметра измерения использовали фактор С5а, возникающий в результате протеолитической активности фактора С5а. Наряду с фактором С5а при этом возникает дополнительный фрагмент, который обозначают как фактор С5а.
Обработку полученных результатов измерения параметра активации комплемента и потери тромбоцитов проводили в соответствии с публикацией Score Model for the Evaluation of Dialysis Membrane Hemocompatibility, Erlenkotter et al., Artificial Organs 32(12):962-998, 2008 согласно формуле 1 (активация комплемента) и 2 (потеря тромбоцитов). Для оценки потери тромбоцитов время измерения, в каждом случае, составляло первые 60 мин всего испытания. Для формулы 2 справедливы следующие условия: 12
J Δφ'/γ / (j)dt
Г _ '1 1PLT -----—----формула (2)
1рп=средняя потеря тромбоцитов (%), t1=0 мин, t2=60 мин, ΔcPLT=концентрация тромбоцитов, Тп=60 мин.
При проведении измерений в каждом случае вторую половину донорской крови использовали в другом фильтре (FX60 производства Fresenius Medical Care, Германия), эталонном, и результаты измерения оценивали относительно (в %) этого фильтра сравнения. Таким образом можно математически компенсировать многочисленные естественные колебания реакции крови различных доноров. В примерах и сравнительных примерах использовали одинаковую дозировку исходных материалов.
Метод оценки Platelet Loss (абсолютный метод)
Измерение проводили аналогично сравнительному методу оценки Platelet Loss, однако полученные результаты измерения использовали в абсолютном виде, а не сопоставляли с параметрами фильтра FX60. Также изменили конструкцию испытуемого фильтра: используемая мембрана имела внутренний диаметр 210 мкм и толщину стенки 40 мкм, мембрана была образована пучком из 10752 волокон, помещенных в корпус фильтра, внутренним диаметром 38,4 мм. Заливку фильтра выполнили аналогичным описанному выше образом, так что в распоряжении имелась такая же эффективная длина волокна. Затем данный фильтр, аналогично описанному выше, заполнили кровью и провели определение параметра потери тромбоцитов, но без сопоставления с эталонным фильтром.
Метод измерения для оценки дзета-потенциала
Для оценки дзета-потенциала исследуемых половолоконных мембран использовали половолоконный мембранный фильтр (диализатор) с 10752 половолоконными мембранами, имеющими внутренний диаметр 185 мкм и толщину стенки 35 мкм. Внутренний диаметр корпуса фильтра составлял 34 мм. Значимая для проведения измерения длина половолоконных мембран составляла 258 мм. Заливка половолоконных мембран на концах половолоконного мембранного фильтра была выполнена так, что образовалось первое пространство, охватывающее внутренне пространство половолоконных мембран, и второе пространство, охватывающее пространство между половолоконными мембранами. В качестве заливочной массы использовали полиуретан производства Elastogran (полиол С6947) и изоцианат 13620. Высота заливочной массы на каждом конце пучка составляла 22 мм. Для измерения использовали устройство, показанное на фиг. 2/2A. Половолоконный мембранный фильтр (1) снабжен впусками (2, 2а, 3, 3а) текучей среды в первое и второе пространство половолоконного мембранного фильтра (1) соответственно. Впуски текучей среды первого пространства половолоконного мембранного фильтра (1) снабжены одним Ag/AgCΓэлектродом (4, 4а) и одним отверстием для измерения давления (5, 5а) каждый, как показано на фиг. 2А. Впуски (3, 3а) текучей среды второго пространства половолоконного мембранного фильтра (1) были плотно закрыты, чтобы второе пространство половолоконного мембранного фильтра (1) оставалось незаполненным. Таким образом, между двумя электродами при помощи вольтметра (6) фиксировали разность потенциалов AEz (мВ). Между отверстиями для измерения давления (5, 5а) при помощи манометра (7) фиксировали перепад давления ΔΡ (Н/м2). Испытательная текучая среда состояла из 1 мМ раствора KCl в воде с рН 7,4 и находилась в резервуаре (8), помещенном примерно на 1000 мм выше фильт- 15 038775 ра. Установление величины рН проводили согласно следующей методике: к 100 л раствора KCl добавляли 50 мг K2CO3. В открытом резервуаре раствор перемешивали до тех пор, пока величина рН не достигала 7,4. После этого резервуар плотно закрывали. Измерение проводили при температуре 23±2°С.
Для измерения дзета-потенциала испытательную жидкость подавали через первый впуск (2) текучей среды в первое пространство половолоконного мембранного фильтра, охватывающее внутреннее пространство половолоконных мембран, и выводили из диализатора через второй впуск (2а) текучей среды половолоконного мембранного фильтра, соединенный со внутренним пространством половолоконных мембран. В этой установке половолоконный мембранный фильтр сначала промывали 10 мин испытательной жидкостью, пока не устанавливалась постоянная величина, при необходимости промывали еще 5 мин. Одновременно при помощи манометра и мультиметра фиксировали перепад давления и разность потенциалов, на основании чего рассчитывали дзета-потенциал. Для повышения точности измерения предусматривалось, что после получения измеряемого значения оба 4-ходовых клапана должны быть переключены таким образом, чтобы поток испытательной жидкости во внутреннем пространстве половолоконных мембран изменился на обратный. Значение дзета-потенциала затем получали на основании средней величины измерений в обоих направлениях потока. Расчет дзета-потенциала проводили в соответствии со следующим уравнением:
η-Λο-dEz eoerdAP где ζ=дзета-потенциал (мВ);
П=вязкость раствора (0,001 Нс/м2);
Λo=электропроводность раствора (А/(В-м));
εо=диэлектрическая проницаемость вакуума (8,85-10’12A-s/(B-m));
εr=относительная диэлектрическая проницаемость раствора (80);
EZ=потенциал потока (мВ);
ΔP=перепад давления (Н/м2).
Метод измерения краевого угла θ
Краевой угол для половолоконной мембраны измеряли капиллярным методом, при этом половолоконная мембрана выполняла роль капилляра. Половолоконную мембрану натягивали в измерительном стенде. Расположенную на дне измерительного стенда ванну заполняли деионизированной водой, окрашенной 0,25 мг/мл метиленового синего. Половолоконную мембрану, на которой перед этим при помощи бритвы сделали свежий срез поперек продольного протяжения, погружали в раствор и измеряли высоту h капиллярного подъема, представлявшую собой высоту окрашенного раствора в половолоконной мембране над уровнем испытательной жидкости в ванне. Для каждого измерения использовали новую половолоконную мембрану. Внутренний радиус r каждой половолоконной мембраны устанавливали при помощи светового микроскопа на срезе.
Для расчета краевого угла может быть использовано уравнение Юнга-Лапласа для капиллярного давления:
pgh=(2γcosθ)/r
Это уравнение для оценки краевого угла при данном внутреннем радиусе, высоте капиллярного подъема и известных константах может выглядеть следующим образом:
Arcos(ρghr/2γ)=θ при этом р=удельный вес воды при 25°С, 0,997 кг/м3;
g=ускорение свободного падения, 9,8 м/с2;
h=высота капиллярного подъема, м;
у=поверхностное натяжение воды при комнатной температуре, 0,0728 Н/м;
r=радиус капилляра;
θ=подлежащий определению краевой угол.
Краевой угол устанавливали как среднюю величину для 12 измерений.
Метод измерения для оценки содержания поливинилпирролидона в половолоконной мембране
Оценку содержания PVP в половолоконной мембране проводили методом ИК спектроскопии. Для этого образец половолоконной мембраны сначала сушили 2 ч в сушильном шкафу при 105°С. Затем 1 г половолоконной мембраны растворяли в дихлорметане. Кроме этого, готовили калибровочные стандарты с использованием высушенного PVP, который также растворяли в дихлорметане. При этом диапазон концентрации PVP в полом волокне охватывал примерно от 1 до 10%. Каждый раствор помещали в кювету слоем толщиной 0,2 мм. Для анализа использовали полосу поглощения колебаний связи С-О-карбонил.
- 16 038775
Метод измерения для оценки содержания поливинилпирролидона в близлежащем к поверхности слое (XPS)
Содержание поливинилпирролидона в близлежащем к поверхности слое измеряли методом рентгеноэлектронной спектроскопии (XPS или ESCA). При помощи этого метода может быть определено содержание поливинилпирролидона в слое примерно 5-10 нм. Слой, анализируемый методом XPS, далее именуется близлежащий к поверхности слой. Он определяется условиями измерения.
Половолоконную мембрану рассекали при помощи скальпеля или другого острого ножа так, чтобы освобождалась внутренняя поверхность и, следовательно, селективный слой половолоконной мембраны. Этот образец закрепляли на пластине для образцов и помещали в пространство для образцов. Условия измерения устанавливали следующими.
Устройство: Thermo VG Scientific, тип K-Alpha.
Возбуждающее излучение: монохроматическое рентгеновское излучение, Al Ka, 75 Вт
Диаметр образца: 200 мкм.
Подводимая энергия: 30 эВ.
Угол между источником и анализатором: 54°.
Спектральная развертка для сигнала Ag3d: 0,48 эВ.
Прикладываемое разрежение: 10-8 мбар.
Заряд компенсировали при помощи считывающего электронного прожектора.
Содержание PVP в близлежащем к поверхности слое устанавливали при помощи измеренных величин в ат.% азота (N) и серы (S) по следующему уравнению:
Содержание PVP [мaс.%]=100-(N-111)/(N-111+S-442)
Это уравнение справедливо при использовании полисульфона на основе бисфенола А, для полиэфирсульфона следует применять следующее уравнение:
Содержание PVP [мaс.%]=100(N111)/(N111+S232)
Для других полисульфонов необходимо установить соответствующий сере молекулярный вес мономерного звена и учитывать для сополимеров долю серосодержащих мономеров в сополимере.
В каждом случае проводили оценку 3 половолоконных мембран и вычисляли среднее значение для этих измерений.
Метод измерения для оценки соотношения высоты пиков CNO- и SO2- в близлежащем к поверхности слое посредством TOF-SIMS
Состав поверхностного слоя определяли методом масс-спектроскопии вторичных ионов. В качестве детектора ионов использовали времяпролетный масс-спектрометр (time-of-flight, TOF). Образец готовили так же, как для исследования близлежащего к поверхности слоя, и вводили в камеру для образцов. Для измерений использовали модель TOF-SIMS IV производства ION-TOF (Munster, Германия). Измерения проводились компанией nanoAnalytices (Munster, Германия). Метод измерения позволяет установить химический состав поверхностного слоя образца, представленного первым монослоем или первыми 1-3 молослоями поверхности. Основные параметры измерения были следующими.
Разрешающая способность по массе: м/дм>8000.
Диапазон массовых чисел <3000 m/z (масса/заряд).
Расстояние между образцом и источником: 2 мм.
Первичные ионы: Bi+, ускоряющее напряжение 30 кВ.
Дополнительное ускорение: 30 кВ.
Полярность вторичных ионов: отрицательная и положительная.
Доза первичных ионов: 2,65-108 ионов на одно измерение.
Величина исследуемой поверхности: 10000 мкм2 (100x100 мкм).
Прикладываемое разрежение:10-8 мбар.
Ширина импульса: 10 нс (несгруппированный); 0,5 нс (сгруппированный).
Группирование: да (измерение с высоким разрешением).
Нейтрализация заряда: да.
При выборе параметра измерения следили за тем, чтобы высота пика ионов CNO- составляла от 0,1 до 2-105 импульсов на канал.
Для обработки результатов привлекали спектр анионов, при этом для каждого образца определяли количество ионов CNO- с массой 42 и SO2- с массой 64. При этом CNO- отражали сигнал PVP, SO2- отражали сигнал полисульфона. Спектр анионов представляли графически и измеряли высоту Н пиков, отражающих соответствующие массы. Величины высоты Н пиков затем соотносили друг с другом; полученная величина представляет собой параметр измерения для оценки отношения PVP к полисульфону.
Соотношение высоты пиков в поверхностном слое=высота Н пика (CNO)/Высота Н пика (SO2)
Измерение проводили для 3 мембран и вычисляли среднюю величину.
Метод измерения для оценки коэффициента фильтрации альбумина плазмы
Оценку коэффициента фильтрации альбумина половолоконной мембраной проводили, следуя DIN EN ISO 8637:2014, на полностью смонтированном половолоконном мембранном фильтре. Для этого ис
- 17 038775 пользовали фильтр с 10752 половолоконными мембранами со внутренним диаметром 185 мкм и толщиной стенки 35 мкм. Активная длина половолоконных мембран составляла 235 мм. Под активной длиной половолоконной мембраны понимается длина половолоконной мембраны без заливочной массы, которая имеется в распоряжении для оценки свойств проницаемости, таких как коэффициент фильтрации, клиренс и коэффициент ультрафильтрации. Внутренний диаметр половолоконного мембранного фильтра составлял в середине 34 мм. В остальном половолоконный мембранный фильтр имел конструкцию, описанную в разделе Метод измерения дзета-потенциала. Для измерения коэффициента фильтрации применяли плазму крови человека в соответствии с DIN EN ISO 8637:2014. Он также именуется коэффициент фильтрации плазмы альбумина. Раствор плазмы посредством впуска текучей среды пропускали через первое пространство половолоконного мембранного фильтра, охватывающее внутреннее пространство половолоконных мембран, потоком 500 мл/мин. Во второе пространство половолоконного мембранного фильтра через впуск для текучей среды противотоком подавали чистую воду потоком 100 мл/мин. Через 5, 10 и 30 мин определяли концентрацию альбумина у первого и второго впуска для текучей среды первого пространства половолоконного мембранного фильтра и на стороне фильтрата, на основании чего согласно стандарту получали коэффициент фильтрации. В качестве измерительного прибора использовали модель Cobas Integra 400 plus производства Roche Diagnostics GmbH, Mannheim. Измерение проводили в соответствии с тестом ALBT2 применительно к моче.
Пример 1. Производство соответствующей изобретению половолоконной мембраны.
Прядильный раствор, состоящий из 16 вес.ч. полисульфона (Р3500 производства Solvay), 4,3 вес.ч. поливинилпирролидона (K81/86 производства Ashland) и 79,7 вес.ч. DMAc, при перемешивании, дегазации и с нагреванием до 60°С превратили в гомогенную прядильную массу. Затем в прядильную массу добавили α-токоферол (производства Sigma Aldrich) так, что доля α-токоферола в прядильной массе составляла 0,01 вес.%. Для получения коагулятора смешали 35 вес.% DMAc и 65 вес.% воды и добавили поливинилпирролидон (K81/86 производства Ashland) так, что доля поливинилпирролидона составила 1 г на кг (1000 ч./млн) коагулятора. Прядильную массу при помощи щелевой фильеры с центральным каналом для подачи коагулятора преобразовали в пряденую нить с диаметром внутреннего канала 185 мкм и толщиной стенки 35 мкм. Коагулятор вводили во внутреннее пространство полой пряденой нити. Температура щелевой фильеры составляла 70°С. Пряденую нить проводили через осадительную щель, атмосфера в которой характеризуется относительной влажностью 100%. Высота осадительной щели составляла 200 мм, время прохождения через осадительную щель установили равным 0,4 с. Затем пряденую нить направляли в осадительную ванну, состоящую из воды с температурой 80°С, где в результате осаждения образовывалась половолоконная мембрана. Затем половолоконную мембрану направляли в промывные ванны с температурой от 75 до 90°С. После этого половолоконную мембрану подвергали процессу сушки при температуре от 100 до 150°С. Затем полученную половолоконную мембрану при помощи мотальной машины преобразовывали в свод нитей. Из смотанного свода нитей изготавливали пучок половолоконных мембран.
Затем пучки половолоконных мембран известным способом применяли для производства половолоконных мембранных фильтров. Половолоконный мембранный фильтр стерилизовали способом стерилизации паром, описанным в заявке на патент DE 102016224527.5. С этим стерилизованным половолоконным мембранным фильтром проводили испытания в соответствии с методами оценки дзетапотенциала, активации комплемента и потери тромбоцитов. Результаты отдельных испытаний половолоконных мембран, изготовленных в соответствии с примером 1, представлены в табл. 1.
Пример 2. Производство соответствующей изобретению половолоконной мембраны.
Для производства соответствующей изобретению половолоконной мембраны и фильтра были выбраны такие же исходные условия, как и в примере 1, за исключением того, что доля поливинилпирролидона в коагуляторе составляла 1,5 г на кг (1500 ч./млн) коагулятора. С этим стерилизованным половолоконным мембранным фильтром проводили испытания в соответствии с методами оценки дзетапотенциала, активации комплемента и потери тромбоцитов. Кроме этого, стерилизованный половолоконный мембранный фильтр подвергли ускоренному старению при 80°С в течение 30 или 60 дней в соответствии с Методом измерения для оценки элюирования поливинилпирролидона. После соответствующего состаривания провели оценку элюирования PVP. Для измерения краевого угла, содержания PVP в половолоконной мембране, содержания поливинилпирролидона в близлежащем к поверхности слое и соотношения высоты пиков CNO- и SO2- в поверхностном слое посредством TOF-SIMS, соответствующие половолоконные мембранные фильтры открывали, мембраны вынимали и использовали для испытаний. Результаты отдельных испытаний половолоконных мембран, изготовленных в соответствии с примером 2, представлены в табл. 1. Дополнительно определяли коэффициент фильтрации альбумина через 5, 10 и 30 мин. Данные представлены в табл. 2. Кроме этого, в соответствии с приведенной выше методикой изготовили мембрану с диаметром внутреннего канала 210 мкм и толщиной стенки 40 мкм, которую использовали для определения потери тромбоцитов согласно абсолютному методу.
Пример 3. Производство соответствующей изобретению половолоконной мембраны.
Для производства соответствующей изобретению половолоконной мембраны и соответствующего фильтра были выбраны такие же исходные условия, как и в примере 1, за исключением того, что доля
- 18 038775 поливинилпирролидона в коагуляторе составляла 2500 вес.ч./млн. С этим стерилизованным половолоконным мембранным фильтром проводили испытания в соответствии с методами оценки дзетапотенциала, активации комплемента и потери тромбоцитов. Результаты отдельных испытаний половолоконных мембран, изготовленных в соответствии с примером 3, представлены в табл. 1.
Пример 4. Производство соответствующей изобретению половолоконной мембраны.
Для производства соответствующей изобретению половолоконной мембраны и соответствующего фильтра были выбраны такие же исходные условия, как и в примере 1, за исключением того, что доля поливинилпирролидона в коагуляторе составляла 3000 вес.ч./млн, и концентрация α-токоферола (вит. Е) в прядильной массе составляла 0,05% (вес./вес.). С этим стерилизованным половолоконным мембранным фильтром проводили испытания в соответствии с методами оценки дзета-потенциала, активации комплемента и потери тромбоцитов. Кроме этого, стерилизованный половолоконный мембранный фильтр подвергли ускоренному старению при 80°С в течение 30 или 60 дней в соответствии с Методом измерения для оценки элюирования поливинилпирролидона. После соответствующего состаривания провели оценку элюирования PVP. Результаты отдельных испытаний половолоконных мембран, изготовленных в соответствии с примером 4, представлены в табл. 1.
Пример 5. Производство соответствующей изобретению половолоконной мембраны.
Для производства соответствующей изобретению половолоконной мембраны и фильтра были выбраны такие же исходные условия, как и в примере 1, за исключением того, что доля поливинилпирролидона в коагуляторе составляла 1,5 г на кг (1500 ч./млн) коагулятора, при этом в коагуляторе использовали PVP типа K90. В прядильной массе использовали PVP типа K81/86. Со стерилизованным половолоконным мембранным фильтром проводили испытания в соответствии с методами оценки дзетапотенциала. Для измерения краевого угла, содержания поливинилпирролидона в близлежащем к поверхности слое и соотношения высоты пиков CNO- и SO2- в поверхностном слое посредством TOF-SIMS, соответствующие половолоконные мембранные фильтры открывали, мембраны вынимали и использовали для испытаний. Результаты отдельных испытаний половолоконных мембран, изготовленных в соответствии с примером 5, представлены в табл. 1. Мембраны, соответствующие этому примеру, характеризовались особенно высоким содержанием PVP на поверхности внутреннего канала, в частности по сравнению с примером 2 осуществления изобретения. Дополнительно определяли коэффициент фильтрации альбумина через 5, 10 и 30 мин. Данные представлены в табл. 2.
Пример 6. Производство соответствующей изобретению половолоконной мембраны.
Для производства соответствующей изобретению половолоконной мембраны и фильтра были выбраны такие же исходные условия, как и в примере 1, за исключением того, что доля поливинилпирролидона в коагуляторе составляла 1,5 г на кг (2000 ч./млн) коагулятора, при этом в коагуляторе использовали PVP типа K90. В прядильной массе использовали PVP типа K81/86. Со стерилизованным половолоконным мембранным фильтром проводили испытания в соответствии с методами оценки дзетапотенциала. Для измерения краевого угла, содержания поливинилпирролидона в близлежащем к поверхности слое и соотношения высоты пиков CNO- и SO2- в поверхностном слое посредством TOF-SIMS соответствующие половолоконные мембранные фильтры открывали, мембраны вынимали и использовали для испытаний. Результаты отдельных испытаний половолоконных мембран, изготовленных в соответствии с примером 6, представлены в табл. 1. Мембраны, соответствующие этому примеру, характеризовались особенно высоким содержанием PVP на поверхности внутреннего канала.
Пример 7. Производство соответствующей изобретению половолоконной мембраны.
Для производства соответствующей изобретению половолоконной мембраны и фильтра были выбраны такие же исходные условия, как и в примере 1, за исключением того, что доля поливинилпирролидона в коагуляторе составляла 1,5 г на кг (1000 ч./млн) коагулятора, при этом в коагуляторе использовали PVP типа K90. В прядильной массе использовали PVP типа K81/86. Со стерилизованным половолоконным мембранным фильтром проводили испытания в соответствии с методами оценки дзетапотенциала. Для измерения краевого угла, содержания поливинилпирролидона в близлежащем к поверхности слое и соотношения высоты пиков CNO- и SO2- в поверхностном слое посредством TOF-SIMS соответствующие половолоконные мембранные фильтры открывали, мембраны вынимали и использовали для испытаний. Результаты отдельных испытаний половолоконных мембран, изготовленных в соответствии с примером 7, представлены в табл. 1.
Сравнительный пример 1. Производство сравнительной половолоконной мембраны.
Для производства сравнительной половолоконной мембраны и соответствующего фильтра были выбраны такие же исходные условия, как и в примере 1, за исключением того, что доля поливинилпирролидона в коагуляторе составляла 1,5 г/кг коагулятора (1500 вес.ч./млн), содержание α-токоферола в прядильной массе составляло 0,00%. Со стерилизованным половолоконным мембранным фильтром проводили испытания в соответствии с методами оценки активации комплемента и потери тромбоцитов. Кроме этого, стерилизованный половолоконный мембранный фильтр подвергли ускоренному старению при 80°С в течение 30 или 60 дней в соответствии с Методом измерения для оценки элюирования поливинилпирролидона. После соответствующего состаривания провели оценку элюирования PVP. Резуль- 19 038775 таты отдельных испытаний половолоконных мембран, изготовленных в соответствии со сравнительным примером 1, представлены в табл. 1.
Сравнительный пример 2. Производство сравнительной половолоконной мембраны.
Для производства сравнительной половолоконной мембраны и соответствующего фильтра были выбраны такие же исходные условия, как и в примере 1, за исключением того, что доля поливинилпирролидона в коагуляторе составляла 0 г/кг коагулятора, содержание α-токоферола в прядильной массе составляло 0,00%. Со стерилизованным половолоконным мембранным фильтром проводили испытания в соответствии с методами оценки дзета-потенциала, активации комплемента, потери тромбоцитов и элюирования поливинилпирролидона. Кроме этого, стерилизованный половолоконный мембранный фильтр подвергли ускоренному старению при 80°С в течение 30 или 60 дней в соответствии с Методом измерения для оценки элюирования поливинилпирролидона. После соответствующего состаривания провели оценку элюирования PVP.
Для измерения краевого угла, содержания PVP в половолоконной мембране, содержания поливинилпирролидона в близлежащем к поверхности слое и соотношения высоты пиков CNO- и SO2 - в поверхностном слое посредством TOF-SIMS соответствующие половолоконные мембранные фильтры открывали, мембраны вынимали и использовали для испытаний. Результаты отдельных испытаний половолоконных мембран, изготовленных в соответствии со сравнительным примером 2, представлены в табл. 1. Дополнительно определяли коэффициент фильтрации альбумина через 5, 10 и 30 мин. Данные представлены в табл. 2. Кроме этого, в соответствии с приведенной выше методикой изготовили мембрану с диаметром внутреннего канала 210 мкм и толщиной стенки 40 мкм, которую использовали для определения потери тромбоцитов согласно абсолютному методу.
Сравнительный пример 3. Производство сравнительной половолоконной мембраны.
Для производства сравнительной половолоконной мембраны и соответствующего фильтра были выбраны такие же исходные условия, как и в примере 1, за исключением того, что доля поливинилпирролидона в коагуляторе составляла 5 г/кг коагулятора (5000 вес.ч./млн), содержание α-токоферола в прядильной массе составляло 0,01%. Во время прядения нить схлопывалась, поэтому невозможно было изготовить фильтр для проведения измерений. Также были невозможны измерения в отношении отдельного волокна (краевой угол).
Таблица 1. Результаты исследований для примеров 1-7 и сравнительных примеров 1 и 2
| Элюирова ние PVP через 30 дней ускорены ого старения ю-7 мг/элем. волокно | Элюирова ние PVP через 60 дней ускоренн ого старения ю-7 мг/элем. волокно | PLT loss | Рос т С5а в час | Дзетапотенци ал мВ | Краев ой угол. | Содер ж. PVP в волок не % | |
| Пример 1: PVP 1000 ч/млн вит. Е 0, 01% | 34% | 30% | -4 |
- 20 038775
| Пример 2: PVP 1500 ч/млн вит. Е 0, 01% | 1100 | 1600 | 29% | 18% | -3, 9 | 52 | 3,5 |
| Пример 3: PVP 2500 ч/млн вит. Е 0, 01% | 57% | 17% | -2,1 | ||||
| Пример 4: PVP 3000 ч/млн вит. Е 0, 05% | 1000 | 1100 | 47% | 8% | -1,9 | ||
| Пример 5: PVP 1500 ч/млн вит. Е 0, 01% PVP К90 в коагуляте ре | -2,97 | 45, 4 | |||||
| Пример 6: PVP 2000 ч/млн вит. Е 0, 01% PVP К90 в коагуляте ре | -2,89 | 47,0 | |||||
| Пример 7: PVP 1000 ч/млн вит. Е 0, 01% PVP К90 в коагуляте ре | -3,57 | 45, 4 | |||||
| Ср. пример 1: PVP 1500 ч/млн вит. Е 0, 00% | 11000 | (слишком высок.) | 29% | 19% | |||
| Ср. пример 2: PVP 0 ч/млн вит. Е 0, 00% | 4200 | 5200 | 100% | 100 | -8,8 | 67 | 3,5 |
ч/млн - частей на миллион
Элюирование PVP оценивали через 30 или 60 дней старения при 80°С и относительной влажности воздуха <5%. Измеренное значение представлено в 10-7 мг на элементарное волокно. Другие измеренные значения получены для образцов, не подвергавшихся старению. Кроме этого, провели измерение краевого угла для имеющегося в продаже диализатора Fresenius FX60. Его величина составила 64°. В табл. 1 представлены данные в отношении потери тромбоцитов согласно сравнительному методу.
Содержание PVP в близлежащем к поверхности слое.
Пример 2: 24,1%.
Пример 5: 28,7%.
Пример 6: 29,8%.
Пример 7: 27,7%.
Сравнительный пример 2: 21,3%.
Соотношение высоты пиков CNO- и SO2 - в поверхностном слое, определяемое методом TOF-SIMS.
Пример 2: 5,15.
Пример 5: 6,50.
Пример 6: 6,20.
Пример 7: 5,20.
Сравнительный пример 2: 4,04.
Спектр TOF-SIMS (анионы) примера 2 представлен на фиг. 3А, спектр TOF-SIMS сравнительного примера 2 представлен на фиг. 3B.
- 21 038775
Таблица 2. Коэффициент фильтрации альбумина в примерах 2 и 5 и сравнительном примере 2
| Коэффициент фильтрации (Sk) 5 мин | Коэффициент фильтрации (Sk) 10 мин | Коэффициент фильтрации (Sk) 3 0 мин | |
| Пример 2 | 0,0020 | 0,0016 | 0,0005 |
| Пример 5 | 0,0023 | 0,0017 | 0,0005 |
| Пример 6 | 0,0069 | 0,0020 | 0,0007 |
Отчетливо проявляется падение коэффициента фильтрации со временем. Через 30 мин устанавливается почти неизменное равновесие. Предпочтительно по возможности меньшее снижение коэффициента фильтрации альбумина, поскольку для диализаторов желательна незначительная начальная потеря альбумина. Поэтому в табл. 3 приводится также соотношение коэффициента фильтрации через 5 мин и 10 мин или через 5 мин и 30 мин.
Таблица 3. Соотношение коэффициента фильтрации в примерах 2 и 5 и сравнительном примере 2
| Соотношение Sk (5 мин)/Sk (10 мин) | Соотношение Sk (5 мин)/Sk (30 мин) | |
| Пример 2 | 1,25 | 4, 0 |
| Пример 5 | 1,35 | 4, 6 |
| Сравн. пример 2 | 3,5 | 9, 9 |
Сравнительный пример отчетливо демонстрирует более резкое падение коэффициента фильтрации в начале испытания. Это означает, что в диализаторах, характеризующихся таким же равновесным коэффициентом фильтрации после более длительного испытания, соответствующие изобретению мембраны или диализаторы обнаруживают значительно меньшую начальную потерю альбумина. Таким образом, улучшается алиментарный статус пациентов, проходящих лечение с использованием соответствующих изобретению мембран или диализатора.
Данные оценки потери тромбоцитов абсолютным методом.
Таблица 4
| Потеря тромбоцитов, | Стандартное отклонение, | |
| Пример 2 | 18, 6 | 3, 1 |
| Сравн. пример 2 | 66, 8 | 14,3 |
Для получения данных в примере 2 провели 68 испытаний, в сравнительном примере 2-22 испытания, на основании полученных результатов измерений рассчитали среднюю величину. Оказалось, что соответствующие изобретению мембраны характеризуются значительно меньшей потерей тромбоцитов, измеренной методом Оценки Platelet Loss (абсолютный метод), и, таким образом, являются более гемосовместимыми.
Claims (23)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ производства половолоконной мембраны, включающий следующие стадии, на которых обеспечивают по меньшей мере одну прядильную массу, содержащую гидрофобный и гидрофильный полимер, по меньшей мере один апротонный полярный растворитель и один нерастворимый в воде антиоксидант, где указанный гидрофобный полимер содержит полисульфон, а указанный гидрофильный полимер содержит поливинилпирролидон (PVP), обеспечивают по меньшей мере один коагулятор, содержащий по меньшей мере один апротонный полярный растворитель и/или по меньшей мере один нерастворитель, такой как вода, пропускают прядильную массу по меньшей мере через один кольцевой зазор фильеры так, чтобы получить полую пряденую нить, подают коагулятор через центральный канал фильеры во внутренний канал пряденой нити, направляют пряденую нить в осадительную ванну, отличающийся тем, что прядильная масса содержит от 0,001 до 0,05 вес.% нерастворимого в воде антиоксиданта, причем коагулятор содержит от 0,5 до 4 г поливинилпирролидона (PVP) на килограмм коагулятора.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что прядильная масса содержит от 2 до 7 вес.%, в частности от 3 до 5 вес.% поливинилпирролидона относительно общего веса прядильной массы.
- 3. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что содержащийся в коагу-- 22 038775 ляторе по меньшей мере один гидрофильный полимер, в частности поливинилпирролидон, характеризуется молекулярно-весовым распределением в диапазоне от 200000 до 2000000 г/моль, в частности имеет средневесовой молекулярный вес 900000 г/моль.
- 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что гидрофильный полимер прядильной массы включает поливинилпирролидон (PVP) и что гидрофильный полимер коагулятора включает поливинилпирролидон (PVP), при этом средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP в коагуляторе больше, чем PVP в прядильной массе.
- 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP в прядильной массе составляет менее 1000000 г/моль и что средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP в коагуляторе составляет более 1000000 г/моль.
- 6. Способ по п.1, в котором отношение средневесового молекулярного веса PVP в коагуляторе к средневесовому молекулярному весу PVP в прядильной массе составляет по меньшей мере 1, 2, предпочтительно по меньшей мере 2, более предпочтительно от 1, 2 до 3, еще более предпочтительно от 2 до 3.
- 7. Половолоконная мембрана, полученная способом по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что нерастворимый в воде антиоксидант присутствует в количестве от 0,005 до 0,25 вес.% относительно общего веса половолоконной мембраны, дополнительно отличающаяся тем, что элюирование поливинилпирролидона после хранения в течение 30 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% составляет менее 4000· 10-7 мг на элементарное волокно, и дополнительно тем, что концентрация поливинилпирролидона в близлежащем к поверхности слое внутреннего канала половолоконной мембраны составляет 22% или более, согласно измерению методом XPS.
- 8. Половолоконная мембрана по п.7, отличающаяся тем, что по меньшей мере на одной поверхности половолоконной мембраны имеется дополнительный поливинилпирролидон.
- 9. Половолоконная мембрана по любому из пп.7 или 8, отличающаяся тем, что на поверхности внутреннего канала половолоконной мембраны дзета-потенциал составляет от -1 мВ до менее чем -7 мВ, в частности от -1 до -5 мВ, в частности от -1 до -4 мВ.
- 10. Половолоконная мембрана по одному из пп.7-9, отличающаяся тем, что соотношение высоты пиков CNO- и SO2 -, измеренное методом TOF-SIMS, в поверхностном слое внутреннего канала мембраны составляет 4,5 или более.
- 11. Половолоконная мембрана по любому из пп.7-10, отличающаяся тем, что содержание поливинилпирролидона в половолоконной мембране составляет от 3 до 5% (вес./вес.).
- 12. Половолоконная мембрана по любому из пп.7-11, в которой средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP на поверхности внутреннего канала мембраны больше, чем PVP в объеме мембраны.
- 13. Половолоконная мембрана по п.12, в которой средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP на поверхности внутреннего канала мембраны больше 1000000 г/моль, предпочтительно больше 2000000 г/моль, особенно предпочтительно больше 1000000 г/моль и до 3000000 г/моль, еще более предпочтительно больше 2000000 г/моль и до 3000000 г/моль, и средневесовой молекулярный вес (Mw) PVP в объеме мембраны меньше 1000000 г/моль, предпочтительно составляет от 500000 до менее 1000000 г/моль.
- 14. Половолоконная мембрана по любому из пп.7-13, в которой отношение коэффициента фильтрации альбумина, измеренного через 5 мин, к коэффициенту фильтрации, измеренному через 30 мин, согласно методу измерения настоящего описания составляет менее 7, в частности менее 5.
- 15. Половолоконная мембрана по любому из пп.7-14, в которой отношение коэффициента фильтрации альбумина, измеренного через 5 мин, к коэффициенту фильтрации, измеренному через 10 мин, согласно методу измерения настоящего описания составляет менее 3, в частности менее 2.
- 16. Половолоконная мембрана по любому из пп.7-15, отличающаяся тем, что поверхность внутреннего канала образует с водой краевой угол, измеренный методом Определение краевого угла θ, меньше 57°, в частности меньше 55°, в частности меньше 47°.
- 17. Половолоконная мембрана по любому из пп.7-16, отличающаяся тем, что элюирование поливинилпирролидона после хранения в течение 30 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% составляет менее 4000· 10-7 мг на элементарное волокно и что на поверхности внутреннего канала дзетапотенциал составляет от -1 мВ до менее чем -7 мВ, в частности от -1 до -5 мВ, более конкретно от -1 до -4 мВ.
- 18. Половолоконная мембрана по любому из пп.7-17, отличающаяся тем, что элюирование поливинилпирролидона после хранения в течение 30 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% составляет менее 4000· 10-7 мг на элементарное волокно и что поверхность внутреннего канала образует с водой краевой угол, измеренный методом Определение краевого угла θ, меньше 57°, в частности меньше 55°, в частности меньше 47°.
- 19. Половолоконная мембрана по любому из пп.7-18, отличающаяся тем, что элюирование поливинилпирролидона после хранения в течение 30 дней при 80°С и относительной влажности воздуха <5% составляет менее 4000· 10-7 мг на элементарное волокно и что отношение коэффициента фильтрации альбумина, измеренного через 5 мин, к коэффициенту фильтрации, измеренному через 30 мин, согласно методу измерения настоящего описания составляет менее 7, в частности менее 5.
- 20. Половолоконная мембрана по любому из пп.7-19, отличающаяся тем, что потеря тромбоцитов,- 23 038775 измеренная согласно методу Оценка Platelet Loss (абсолютный метод), составляет менее 50%, предпочтительно менее 30%, особенно предпочтительно менее 20%.
- 21. Применение поливинилпирролидона в коагуляторе в способе производства половолоконной мембраны по любому из пп.1-6, причем содержание поливинилпирролидона составляет 0,5 до 4 г на килограмм коагулятора.
- 22. Половолоконный мембранный фильтр, включающий множество половолоконных мембран по любому из пп.7-20.
- 23. Диализатор, предназначенный для гемодиализа, включающий множество половолоконных мембран по любому из пп.7-20.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102017201630.2A DE102017201630A1 (de) | 2017-02-01 | 2017-02-01 | Hohlfasermembran mit verbesserter Biokompatibilität |
| PCT/EP2018/052378 WO2018141780A1 (de) | 2017-02-01 | 2018-01-31 | Hohlfasermembran mit verbesserter biokompatibilität und verringerter elution hydrophiler polymerer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201991814A1 EA201991814A1 (ru) | 2019-12-30 |
| EA038775B1 true EA038775B1 (ru) | 2021-10-18 |
Family
ID=61244551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201991814A EA038775B1 (ru) | 2017-02-01 | 2018-01-31 | Половолоконная мембрана с улучшенной биосовместимостью и уменьшенным элюированием гидрофильного полимера |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11484844B2 (ru) |
| EP (2) | EP4368282A3 (ru) |
| JP (3) | JP7200133B2 (ru) |
| KR (1) | KR102499302B1 (ru) |
| CN (1) | CN110234421A (ru) |
| AR (1) | AR110919A1 (ru) |
| AU (1) | AU2018215971B2 (ru) |
| BR (1) | BR122024002579A2 (ru) |
| CA (1) | CA3052222A1 (ru) |
| DE (1) | DE102017201630A1 (ru) |
| EA (1) | EA038775B1 (ru) |
| PL (1) | PL3576866T3 (ru) |
| TW (1) | TWI805566B (ru) |
| WO (1) | WO2018141780A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102017201630A1 (de) | 2017-02-01 | 2018-08-02 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Hohlfasermembran mit verbesserter Biokompatibilität |
| DE102018100568A1 (de) * | 2018-01-11 | 2019-07-11 | B. Braun Avitum Ag | Blutbehandlungsmaschine mit einem Hohlfaserfiltermodul zur horizontalen Anordnung sowie ein Hohlfaserfiltermodul und dessen Verwendung |
| US11149969B2 (en) * | 2018-02-23 | 2021-10-19 | Andersen Corporation | Controlled low humidity storage device and methods |
| CA3117436A1 (en) * | 2018-10-25 | 2020-04-30 | Hollister Incorporated | Hydrophilic coatings for medical devices |
| DE102020206867A1 (de) | 2020-06-02 | 2021-12-02 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Hohlfasermembran für die abtrennung von blutplasma aus blut |
| EP4232184A1 (en) | 2020-10-30 | 2023-08-30 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | Hemodialyzer |
| CN112505081A (zh) * | 2020-11-18 | 2021-03-16 | 中国科学院生态环境研究中心 | 一种中空纤维膜ToF-SIMS测试的制样方法 |
| DE102021112314A1 (de) | 2021-05-11 | 2022-11-17 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Hohlfasermembranfilter mit verbesserten Trenneigenschaften |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0749775A1 (en) * | 1995-06-22 | 1996-12-27 | Terumo Kabushiki Kaisha | Method for production of hollow-fiber membrane, hollow-fiber membrane, and dialyzer |
| WO2012106583A2 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | Performance enhancing additives for fiber formation and polysulfone fibers |
| EP2719408A1 (en) * | 2011-06-09 | 2014-04-16 | Asahi Kasei Medical Co., Ltd. | Hollow fiber membrane for blood treatment and hollow fiber membrane-type blood treatment apparatus |
| EP2737916A1 (en) * | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Asahi Kasei Medical Co., Ltd. | Hollow fiber membrane type blood purifier |
| EP2987514A1 (en) * | 2013-04-19 | 2016-02-24 | Asahi Kasei Medical Co., Ltd. | Hollow fiber membrane for blood treatment and production method for said hollow fiber membrane for blood treatment |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3426331A1 (de) | 1984-07-17 | 1986-01-30 | 6380 Bad Homburg Fresenius AG | Asymmetrische mikroporoese hohlfaser fuer die haemodialyse sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| JP3117575B2 (ja) | 1992-04-29 | 2000-12-18 | 株式会社クラレ | ポリスルホン系中空繊維膜とその製造方法 |
| US5340480A (en) | 1992-04-29 | 1994-08-23 | Kuraray Co., Ltd. | Polysulfone-based hollow fiber membrane and process for manufacturing the same |
| JPH0966225A (ja) | 1995-06-22 | 1997-03-11 | Terumo Corp | 中空糸膜の製造方法ならびに中空糸膜およびダイアライザー |
| JP4038583B2 (ja) * | 1996-12-25 | 2008-01-30 | 旭化成クラレメディカル株式会社 | 中空糸膜の製造方法 |
| EP0850678B1 (en) | 1996-12-25 | 2006-05-24 | Asahikasei Medical Co., Ltd. | Process for producing hollow fiber membrane, hollow fiber membrane, and dialyzer of hollow fiber membrane type |
| US6928201B2 (en) * | 2002-11-15 | 2005-08-09 | Sunrise Telecom Incorporated | Method and apparatus for providing controllable second-order polarization mode dispersion |
| JP3642065B1 (ja) * | 2004-03-22 | 2005-04-27 | 東洋紡績株式会社 | 選択透過性分離膜および選択透過性分離膜の製造方法 |
| TWI374038B (en) * | 2007-05-25 | 2012-10-11 | Asahi Kasei Medical Co Ltd | A polysulphone-based membrane for the blood treatment and its manufacturing method |
| JP5351394B2 (ja) * | 2007-07-23 | 2013-11-27 | 旭化成メディカル株式会社 | ポリスルホン系血液処理膜、およびその製造方法 |
| EP2168666A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-03-31 | Gambro Lundia AB | Irradiated membrane for cell expansion |
| WO2010035793A1 (ja) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 清澄化されたバイオ医薬培養液を製造するための多孔質中空糸膜の使用 |
| JP2012019891A (ja) * | 2010-07-13 | 2012-02-02 | Asahi Kasei Kuraray Medical Co Ltd | 血液処理用の中空糸膜の製造方法 |
| WO2012091028A1 (ja) * | 2010-12-28 | 2012-07-05 | 東レ株式会社 | 医療材料および中空糸膜モジュール |
| JP6319288B2 (ja) * | 2013-02-20 | 2018-05-09 | 東レ株式会社 | 中空糸膜モジュール、中空糸膜の製造方法および中空糸膜モジュールの製造方法 |
| JP6196686B2 (ja) | 2013-12-16 | 2017-09-13 | 旭化成メディカル株式会社 | 中空糸膜型血液浄化装置 |
| DE102016224627A1 (de) | 2016-12-09 | 2018-06-14 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Hohlfasermembran mit verbesserter Trennleistung und Herstellung einer Hohlfasermembran mit verbesserter Trennleistung |
| DE102017201630A1 (de) | 2017-02-01 | 2018-08-02 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Hohlfasermembran mit verbesserter Biokompatibilität |
-
2017
- 2017-02-01 DE DE102017201630.2A patent/DE102017201630A1/de active Pending
-
2018
- 2018-01-29 TW TW107103125A patent/TWI805566B/zh active
- 2018-01-31 AU AU2018215971A patent/AU2018215971B2/en active Active
- 2018-01-31 EP EP24166993.6A patent/EP4368282A3/de active Pending
- 2018-01-31 US US16/481,492 patent/US11484844B2/en active Active
- 2018-01-31 JP JP2019561364A patent/JP7200133B2/ja active Active
- 2018-01-31 EP EP18705839.1A patent/EP3576866B1/de active Active
- 2018-01-31 PL PL18705839.1T patent/PL3576866T3/pl unknown
- 2018-01-31 AR ARP180100226A patent/AR110919A1/es active IP Right Grant
- 2018-01-31 BR BR122024002579-5A patent/BR122024002579A2/pt unknown
- 2018-01-31 CA CA3052222A patent/CA3052222A1/en active Pending
- 2018-01-31 KR KR1020197022598A patent/KR102499302B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-31 EA EA201991814A patent/EA038775B1/ru unknown
- 2018-01-31 WO PCT/EP2018/052378 patent/WO2018141780A1/de unknown
- 2018-01-31 CN CN201880009267.3A patent/CN110234421A/zh active Pending
-
2022
- 2022-08-25 US US17/895,086 patent/US11872530B2/en active Active
- 2022-10-17 JP JP2022166088A patent/JP7506127B2/ja active Active
-
2024
- 2024-06-13 JP JP2024095806A patent/JP2024137948A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0749775A1 (en) * | 1995-06-22 | 1996-12-27 | Terumo Kabushiki Kaisha | Method for production of hollow-fiber membrane, hollow-fiber membrane, and dialyzer |
| WO2012106583A2 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | Performance enhancing additives for fiber formation and polysulfone fibers |
| EP2719408A1 (en) * | 2011-06-09 | 2014-04-16 | Asahi Kasei Medical Co., Ltd. | Hollow fiber membrane for blood treatment and hollow fiber membrane-type blood treatment apparatus |
| EP2737916A1 (en) * | 2011-07-27 | 2014-06-04 | Asahi Kasei Medical Co., Ltd. | Hollow fiber membrane type blood purifier |
| EP2987514A1 (en) * | 2013-04-19 | 2016-02-24 | Asahi Kasei Medical Co., Ltd. | Hollow fiber membrane for blood treatment and production method for said hollow fiber membrane for blood treatment |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201991814A1 (ru) | 2019-12-30 |
| AU2018215971B2 (en) | 2023-04-13 |
| JP2020508869A (ja) | 2020-03-26 |
| US11872530B2 (en) | 2024-01-16 |
| EP3576866B1 (de) | 2024-05-01 |
| WO2018141780A1 (de) | 2018-08-09 |
| TW201835394A (zh) | 2018-10-01 |
| JP2022189872A (ja) | 2022-12-22 |
| AR110919A1 (es) | 2019-05-15 |
| BR122024002579A2 (pt) | 2024-03-12 |
| JP2024137948A (ja) | 2024-10-07 |
| JP7200133B2 (ja) | 2023-01-06 |
| US20230054223A1 (en) | 2023-02-23 |
| PL3576866T3 (pl) | 2024-09-09 |
| CN110234421A (zh) | 2019-09-13 |
| CA3052222A1 (en) | 2018-08-09 |
| AU2018215971A1 (en) | 2019-09-19 |
| EP4368282A2 (de) | 2024-05-15 |
| DE102017201630A1 (de) | 2018-08-02 |
| EP4368282A3 (de) | 2024-07-24 |
| JP7506127B2 (ja) | 2024-06-25 |
| BR112019015665A2 (pt) | 2020-03-31 |
| US20200188860A1 (en) | 2020-06-18 |
| US11484844B2 (en) | 2022-11-01 |
| KR20190107685A (ko) | 2019-09-20 |
| EP3576866A1 (de) | 2019-12-11 |
| TWI805566B (zh) | 2023-06-21 |
| KR102499302B1 (ko) | 2023-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA038775B1 (ru) | Половолоконная мембрана с улучшенной биосовместимостью и уменьшенным элюированием гидрофильного полимера | |
| CN110290858B (zh) | 具有改进的分离效率的中空纤维膜和具有改进的分离效率的中空纤维膜的制造 | |
| KR20160118344A (ko) | 혈액 정화를 위한 멤브레인 | |
| EP1685862B1 (en) | Hollow fiber membrane for blood purification and blood purification apparatus including the same | |
| JP6327543B1 (ja) | 抗炎症性を有する中空糸膜およびその製造方法 | |
| JP2012019891A (ja) | 血液処理用の中空糸膜の製造方法 | |
| JP7467481B2 (ja) | フッ素含有中空繊維膜を含む透析器 | |
| JP2012115743A (ja) | 中空糸膜モジュール | |
| EA045331B1 (ru) | Половолоконная мембрана с улучшенной биосовместимостью и уменьшенным элюированием гидрофильного полимера | |
| BR112019015665B1 (pt) | Método para fabricação de uma membrana de fibra oca, membrana de fibra oca, filtro de membranas de fibra oca e dialisador para hemodiálise | |
| JP6030295B2 (ja) | 血液浄化器の製造方法 | |
| JP7402680B2 (ja) | 体腔液濃縮器の蛋白質回収性能を評価するための試験液及びその製造方法 | |
| JP7395348B2 (ja) | 体腔液濃縮器の評価試験方法 | |
| EP4371589A1 (en) | Semipermeable membrane | |
| JP6817240B2 (ja) | 中空糸膜型血液浄化器 | |
| JP2023137008A (ja) | 血液浄化器、血液浄化装置、および血液浄化装置の作動方法 | |
| JP2012019890A (ja) | 血液処理用中空糸膜、及び、中空糸膜型血液処理器 |