TW201821081A

TW201821081A - 用於治療sma之新穎組合物

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Publication number: TW201821081A
Application number: TW106135433A
Authority: TW
Inventors: 喬欽艾爾珊; 馬文洛伊得伍德豪斯; 蓋博拉爾愛麗絲海尼曼; 伊莉莎白黑耐爾
Original assignee: 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2016-10-18
Filing date: 2017-10-17
Publication date: 2018-06-16
Also published as: WO2018073141A1

Abstract

本發明提供一種包含奧利索西(olesoxime)之新穎醫藥組合物；其製造及其用於治療脊髓性肌萎縮(spinal muscular atrophy；SMA)、延緩SMA進展或改善SMA之用途；其治療SMA之方法。

Description

用於治療SMA之新穎組合物

本發明提供包含奧利索西(olesoxime)的新穎醫藥組合物、其製造及其用於治療脊髓性肌萎縮(SMA)、延緩SMA之進展或改善SMA之用途，以及其治療SMA之方法。

脊髓性肌肉萎縮症(SMA)以其最廣泛意義上描述而言是遺傳性及後天性中樞神經系統(CNS)疾病之集合，其特徵為引起肌肉無力及肌肉萎縮之脊髓及腦幹中的進行性運動神經元耗損。 SMA特徵在於來自脊髓前角之α運動神經元退化，其會引起肌肉萎縮且導致麻痺。此α運動神經元退化因此實質上會損害患者之生命力預後。在健康個體中，此等神經元會從大腦向肌肉傳送訊息，引起肌肉收縮。在不存在此類刺激之情況下，肌肉會萎縮。隨後，除了全身性無力及肌肉(且更特定言之軀幹、上臂及大腿之彼等肌肉)萎縮之外，此等病症可伴隨著嚴重呼吸問題。嬰兒SMA為此神經退化性病症之最嚴重形式。症狀包括肌肉無力、肌肉張力不良、微弱哭泣、疲塌、或傾向於猛然坐下、吮吸或吞咽困難、肺或喉中之分泌物積累、餵養困難及增加呼吸道感染之易感性。腿傾向於比手臂更柔弱且無法達到諸如抬頭或坐起來之發育關鍵期程。一般而言，此等症狀出現愈早，壽命則愈短。隨著運動神經元細胞惡化，症狀不久之後出現。疾病之嚴重形式為致命的且所有形式沒有已知療法。SMA之過程直接與運動神經元細胞惡化速率及無力所產生之嚴重度有關。患有嚴重形式之SMA的嬰兒常屈服於因支撐呼吸之肌肉無力所致之呼吸疾病。患有較輕度形式之SMA的兒童存活長得多，儘管其可能需要深入醫療支持，尤其在該範圍之較嚴重端之彼等者。已將SMA病症之臨床範圍分成以下五組： 1) 0型SMA (子宮內SMA)為疾病之最嚴重形式且在出生前開始。通常，0型SMA之最初症狀為胎兒運動減少，此可首先在妊娠30週與36週之間觀測到。出生後，此等新生兒極少運動且吞咽及呼吸困難。 2) I型SMA(嬰兒SMA或偉－霍二氏(Werdnig-Hoffmann)病)在0至6個月之間呈現症狀，SMA之形式亦非常嚴重。患者從未實現坐之能力且在沒有供氧支持之情況下在最初2年內通常發生死亡。 3) II型SMA (中間SMA)之初發年齡為7-18個月。患者獲得不受支撐的坐之能力，但從未無輔助站立或行走。此組中之預後很大程度上視呼吸受累程度而定。 4) III型SMA (青少年SMA或庫格柏-偉蘭德(Kugelberg-Welander)病)通常在18個月之後診斷出來。 3型SMA個體在其疾病病程期間的某一時刻能夠獨立行走，但常常在青年或成人期期間需要坐輪椅。 5) IV型SMA (成年發病SMA)。無力通常開始於青春晚期，於舌、手或足中，隨後發展至身體之其他部位。成年SMA之病程慢得多且對預期壽命具有極少或沒有影響。所有脊髓性肌萎縮之形式伴隨著在來自脊髓前角之神經元退化之後的進行性肌肉無力及萎縮。 SMA目前構成嬰兒死亡之最常見原因之一。其在世界所有區域中同等地影響女孩或男孩，其中發病率在1/6000與1/10000之間。目前不存在遏制神經元退化之有效治療。用於保護神經元免於死亡之治療性方法為供應神經營養性蛋白質。已在臨床II期中將奧利索西作為細胞保護劑來研究。奧利索西之推測的作用機制與保護SMN神經元有缺陷之運動神經元免於神經退化有關。對年齡為3至25歲之SMA II型及III型患者進行針對奧利索西(NTC01302600)之隨機雙盲、安慰劑對照2期研究。試驗展示以每天10 mg/kg之劑量的奧利索西100 mg/ml口服液體懸浮液調配物具有良好耐受性並且經證實有維持運動功能之潛力。研究結果似乎表明其他研究對於研發奧利索西可為有益的。

本發明展示出人意料之穩定性，且不展現奧利索西之沈澱現象。此外，組合物為溶液將避免在懸浮液組合物中可能存在的多晶型含量分佈之變化風險。另外，本發明避免奧利索西降解成羥胺及4-膽甾烯酮(cholestenone)，羥胺及4-膽甾烯酮之含量必須處於儘可能之最低含量。羥胺為潛在誘變劑。 WO 2008/142231 (A2)描述包含奧利索西之醫藥組合物。本發明提供一種包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯之醫藥組合物。在一個特定實施例中，本發明提供一種包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯、視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑及/或一或多種調味劑之醫藥組合物。在一個特定實施例中，本發明提供一種由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯組成之醫藥組合物。在一個特定實施例中，本發明提供一種由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯及視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑及/或一或多種調味劑組成之醫藥組合物。

本文提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考案均以全文引用的方式併入本文中。除非另外指示，否則本申請案中所用之命名法基於IPUAC系統命名法。本發明之不同特徵及實施例揭示於本文中，然而基於所提供之教示，本發明之其他特徵、變換及等效物對於熟習此技術者應為顯而易見的。所描述之本發明不限於提供的實例及實施例，熟習此項技術者應理解不同的替代方案等效物。除非上下文另外明確規定，否則如本文所用，單數形式「一（a/an）」及「該（the）」包括複數。例如「一個(a)」個體亦包括「多個個體(individuals)」。除非另外規定，否則本說明書及申請專利範圍中所用之所有技術及科學術語一般具有與一般熟習本發明所屬領域之技術者通常所理解相同之含義。儘管類似或等效於本文所述之那些方法及材料之方法及材料可用於實踐或測試本發明，但下文描述適合方法及材料。術語「抗氧化劑」表示醫藥學上可接受之賦形劑，其防止活性醫藥成分氧化。根據本發明之抗氧化劑包含丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、β胡蘿蔔素、四羥基-1,4-苯醌(THBQ)、抗壞血酸及維生素E。術語「生物可用性」表示向患者投與之給定劑量之藥物的全身可用性(如藉由(例如)血液或血漿含量所量測)。在一個實施例中，生物可用性係指投與的化合物在其可發揮其預期生物作用之前進入循環系統且隨後並未代謝、錯合或排出之劑量的分率。測定生物可用性之方法包括平衡法、血清濃度法、追蹤劑法、尿增量法及目標系統作用法。如本文所使用，術語「調味劑」係指對於混合物增加風味之試劑或試劑之混合物。調味劑選自由天然風味、人工風味以及其混合物組成之群。調味劑包括但不限於薄荷、胡椒薄荷、可樂、蘋果、香草、橙、桃、杏、覆盆子、櫻桃、蜂蜜、檸檬、椰子、鳳梨、草莓、香蕉、混合紅果及奶油調味劑及其混合物。特定而言，本發明之調味劑為草莓風味。術語「食物著色劑」係指當添加至藥物、食物或飲料時賦予顏色之任何染料、色素或物質。具體而言,「食物著色劑」係指亮藍FCF(E133)、靛藍(E132)、堅牢綠FCF(E143)、紅螢素(E127)、誘惑紅AC (E129)、酒石黃(E102)、晚霞黃FCF(E110)、喹啉黃(E104)、藍光酸性紅(E122)、麗春紅4R (E124)、專利藍V (E131)、食用綠S (Green S) (E142)、類胡蘿蔔素(E160、E161、E164)、葉綠酸(E140、E141)、花青素(E163)及甜菜苷(E162)、胭脂樹紅(E160b)、焦糖著色劑(E150a-d)、胭脂紅(E120)、接骨木果汁、番茄紅素(E160d)、紅辣椒(E160c)、薑黃(E100)。「個體(individual)」或「個體(subject)」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於：馴養動物(例如牛、綿羊、貓、狗及馬)、靈長類(例如，人類及非人類靈長類(諸如猴)、兔及嚙齒動物(例如小鼠及大鼠)。在某些實施例中，該個體(individual/subject)為人類。在本發明之一個特定實施例中，個體為患有脊髓性肌萎縮(SMA)之人類。「Maisine™」係指主要包含亞麻油酸及油酸單、雙及三甘油酯以及少量棕櫚酸及硬脂酸單、雙及三甘油酯之商業產品(玉米油自身由約56重量%亞麻油酸、30%油酸、約10%棕櫚酸與約3%硬脂酸組分組成)。 MAISINE之物理特性[可獲自在36, Chemin de Genas, P.O.Box 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (法國)之Etablissements Gattefossé公司,]為：至多10%(通常3.9至4.9%或在「實質上不含甘油」批中約0.2%)游離甘油；約35%(通常30至40%或在「實質上不含甘油」批中約32至36%，例如約36%)單甘油酯；約50%(或在「實質上不含甘油」批中約46至48%)雙甘油酯；約10%(或在「實質上不含甘油」批中約12至15%)三甘油酯；及約1%游離油酸。 Maisine® CC係在20℃下為液體之單亞麻油酸甘油酯，其對於本發明之較佳實施例中之一者特別重要。Maisine® CC可獲自在36, Chemin de Genas, P.O.Box 603, 69804 Saint-Priest, Cedex (法國)之Etablissements Gattefossé公司。其商業編碼參考為3431。術語「醫藥組合物」(或「組合物」)及「醫藥調配物」(或「調配物」)可互換使用並且係指待投與哺乳動物(例如有需要之人類)之包含治療有效量之活性醫藥成分以及醫藥學上可接受之賦形劑的混合物或溶液。術語「醫藥學上可接受之」表示適用於製備醫藥組合物之材料的屬性，該材料通常為安全、無毒且既非生物亦非其他方面不合需要的，並且對於獸醫以及人類醫藥使用為可接受之醫藥組合物之材料。「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥組合物中除活性成分之外的對個體無毒的成分。醫藥學上可接受之載劑包括(但不限於)緩衝劑、賦形劑、穩定劑或防腐劑。術語「醫藥學上可接收之賦形劑」表示不具有治療活性且無毒之任何成分，諸如用於調配醫藥產品之崩解劑、黏合劑、填充劑、溶劑、緩衝劑、張力劑、穩定劑、抗氧化劑、界面活性劑或潤滑劑。術語「藥品說明書」指示治療產品之商業封裝中通常包括之說明書，其包含關於適應症、用法、劑量、投與、禁忌及/或關於使用該等治療產品之警告的資訊。術語「無菌」指示組合物或賦形劑經微生物污染之概率小於10e-6。術語「甜味劑」係指增量(熱量)及強力(無熱量)甜味劑，其賦予給製劑甜味。增量甜味劑之實例為右旋糖、果糖、葡萄糖、氫化葡萄糖漿、異麥芽糖、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、木糖醇、核糖、去氧核糖、神經胺酸及其混合物。強烈甜味劑之實例為乙醯磺胺酸鹽(acesulfame)、阿力甜(alitame)、阿斯巴甜(aspartame)、環己胺磺酸鹽(cyclamate)、二氫查爾酮甜味劑、莫內林(monellin)、新橘皮苷(neohesperidin)、紐甜(neotame)、糖精(saccharin)、甜菊苷(stevioside)、蔗糖素(sucralose)、其醫藥學上可接受之鹽(例如糖精鈉或糖精鈣、乙醯磺胺酸鉀或環己胺磺酸鈉)及其混合物。甜味劑類型、組合及比例可在不同組合物中變化。疾病病況之術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括抑制疾病病況(亦即阻止疾病病況或其臨床症狀之發展)或緩解疾病病況(亦即導致疾病病況或其臨床症狀之臨時或永久性消退)。術語「脊髓性肌萎縮」(或SMA)係關於由兩個染色體上SMN1基因的失活突變或缺失，從而導致SMN1基因功能喪失而造成之疾病。 SMA症狀包括肌肉無力、肌肉張力不良、微弱哭泣、弱咳嗽、疲塌或傾向於猛然坐下、吮吸或吞咽困難、呼吸困難、肺或喉中之分泌物積累、出汗手緊握拳、舌顫動/振動、頭常常向一側傾斜、甚至在躺下時，腿傾向於比手臂更柔弱，腿常呈現「蛙腿」位置、餵養困難、增加呼吸道感染之易感性、腸/膀胱無力、比正常體重輕、無支撐不能坐、不能行走、不能爬行及與前角細胞缺失相關之低張症、無反射及多種先天性攣縮(關節彎曲)。術語「治療脊髓性肌肉萎縮症(SMA)」或「脊髓性肌肉萎縮症(SMA)之治療」包括一或多個以下效果：(i)降低或改善SMA嚴重度；(ii)延緩SMA發作；(iii)抑制SMA發展；(iv)減少個體住院；(v)減少個體住院期；(vi)提高個體存活率；(vii)改善個體生活品質；(viii)減少與SMA相關之症狀數目；(ix)降低或改善與SMA相關之一或多個症狀之嚴重度；(x)減少與SMA相關之症狀持續時間；(xi)防止與SMA相關之症狀復發；(xii)抑制SMA症狀之發展或發作及/或(xiii)抑制與SMA相關之症狀進展。更特定言之，「治療SMA」表示一或多個以下有利作用：(i)減少肌肉強度損失；(ii)提高肌肉強度；(iii)減少肌肉萎縮；(iv)減少運動功能缺失；(v)增加運動神經元；(vii)減少運動神經元缺失；(viii)保護SMN缺失型運動神經元免受退化；(ix)增加運動功能；(x)增加肺功能及/或(xi)減少肺功能缺失。詳言之，「治療SMA」導致人類嬰兒或人類幼童在無輔助情況下坐起之功能能力或有助於保持該功能能力，或導致人類嬰兒、人類幼童、人類兒童或人類成人無輔助情況下站立、無輔助情況下行走、無輔助情況下跑步、無輔助情況下呼吸、在無輔助情況下睡眠期間轉身或無輔助情況下吞咽之功能能力或有助於保持該功能能力。術語「治療有效量」表示當向個體投與時，本發明化合物實現以下作用之量：(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀發作。治療有效量應視化合物、所治療之疾病病況、所治療之疾病之嚴重性、個體之年齡及相對健康狀況、投藥之途徑及形式、主治之醫療或獸醫從業者之判斷及其他因素而變化。術語「mg/kg」係指待治療之哺乳動物，尤其人類(亦即男性或女性人類)每公斤體重所使用的奧利索西以毫克為單位之劑量。例如，20 mg/kg意味著待治療之哺乳動物，尤其人類(亦即男性或女性人類)每公斤體重20毫克奧利索西之劑量。術語「mg/mL」係指每體積單亞麻油酸甘油酯(以毫升為單位)之奧利索西(以毫克為單位)的量。如本文中所使用，術語「以超過10 mg/kg」可具體而言指代「以超過10 mg/kg之劑量(dose)」或「以超過10 mg/kg之劑量(dosage)」。如本文中所使用，術語「10 mg/kg至30 mg/kg」可具體而言指代「以10 mg/kg至30 mg/kg之劑量(dose)」或「以10 mg/kg至30 mg/kg之劑量(dosage)」。如本文中所使用，術語「以10 mg/kg或20 mg/kg」可具體而言指代「以10 mg/kg至20 mg/kg之劑量(dose)」或「以10 mg/kg至20 mg/kg之劑量(dosage)」。如本文中所使用，術語「以20 mg/kg」可具體而言指代「以20 mg/kg之劑量(dose)」或「以20 mg/kg之劑量(dosage)」。術語「活性醫藥成分」(或「API」)表示具有特定生物活性之醫藥組合物中之化合物或分子。根據本發明之奧利索西係指式(I)化合物(I)，式(I')及式(I'')化合物之混合物(I')及(I'') 亦稱為TRO19622，CAS第22033-87-0號，膽甾-4-烯-3-酮肟，[(8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚-2-基]-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環戊[a]菲-3-亞基]羥胺或(NZ)-N-[(8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚-2-基]-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環戊[a]菲-3-亞基]羥胺及(NE)-N-[(8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-二甲基-17-[(2R)-6-甲基庚-2-基]-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環戊[a]菲-3-亞基]羥胺之混合物。製備及使用該化合物之方法描述於EP1601363 A1中。如本文中所用，4-膽甾烯酮係指具有式(X)之化合物(X) 且亦稱為(+)-4-膽甾烯-3-酮、(17β)-17-辛基雄固-4-烯-3-酮、3-側氧基膽甾-4-烯、4-膽甾烯-3-酮、膽甾烯酮、NSC 134926、NSC 63000、Δ4-膽甾烯-3-酮、Δ4-膽甾烯酮或CAS第601-57-0號。在另一實施例中，本發明提供一種包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯之醫藥組合物，其用於治療脊髓性肌萎縮(SMA)、延緩SMA進展及/或改善SMA。在一個特定實施例中，本發明提供一種包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯之醫藥組合物，其用於治療哺乳動物(具體而言有需要之哺乳動物)之脊髓性肌萎縮(SMA)、延緩其進展及/或改善脊髓性肌萎縮(SMA)，尤其用於治療，尤其其中該哺乳動物為人類(諸如男性或女性人類)。在一個特定實施例中，本發明提供一種包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯之醫藥組合物，其用於治療哺乳動物(尤其有需要之哺乳動物)之脊髓性肌萎縮(SMA)、延緩其進展及/或改善脊髓性肌萎縮(SMA)，尤其用於治療，尤其其中該哺乳動物為人類(諸如男性或女性人類)。在另一實施例中，本發明提供一種包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯之醫藥組合物，其用作用於治療脊髓性肌萎縮、延緩其進展及/或改善脊髓性肌萎縮(SMA)之治療活性物質。在一個特定實施例中，本發明提供一種包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯之醫藥組合物，其用作用於治療哺乳動物(尤其有需要之哺乳動物)之SMA、延緩其進展及/或改善SMA之治療活性物質，尤其用作用於治療之治療活性物質，尤其其中該哺乳動物為人類(諸如男性或女性人類)。在另一實施例中，本發明提供一種包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯之醫藥組合物，以用於治療SMA、延遲其進展及/或改善SMA。在另一實施例中，本發明提供一種包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯之醫藥組合物，以用於治療SMA。在一個特定實施例中，本發明提供一種包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯之醫藥組合物，以用於治療哺乳動物(尤其有需要之哺乳動物)之SMA、延緩其進展及/或改善SMA，尤其其中該哺乳動物為人類(諸如男性或女性人類)。在一個特定實施例中，本發明提供一種包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯之醫藥組合物，其用於治療中，用於治療哺乳動物(尤其有需要之哺乳動物)之SMA或用作哺乳動物之SMA的治療活性物質，尤其其中該哺乳動物為人類(諸如男性或女性人類)。在一個特定實施例中，本發明提供一種如上文所述之醫藥組合物，其包含視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑及/或一或多種調味劑。在一個特定實施例中，本發明提供一種治療SMA、延緩其進展及/或改善SMA之方法，該方法包含投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯及視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑及/或一或多種調味劑。在另一個特定實施例中，本發明提供一種醫藥組合物的用途，該醫藥組合物包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯及視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑及/或一或多種調味劑。在另一實施例中，本發明提供一種由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯組成之醫藥組合物，其用於治療SMA、延緩其進展及/或改善SMA。在另一實施例中，本發明提供一種由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯組成之醫藥組合物，其用作用於治療脊髓性肌萎縮(SMA)、延緩其進展及/或改善脊髓性肌萎縮(SMA)之治療活性物質。在另一實施例中，本發明提供一種由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯組成之醫藥組合物，其用於治療SMA、延緩其進展及/或改善SMA。在另一實施例中，本發明提供一種由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯組成之醫藥組合物，其係針對SMA。在一個特定實施例中，本發明提供一種由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯組成之醫藥組合物，以用於治療哺乳動物(尤其有需要之哺乳動物)之SMA、延緩其進展及/或改善哺乳動物(尤其有需要之哺乳動物)之SMA，尤其其中該哺乳動物為人類(諸如男性或女性人類)。在一個特定實施例中，本發明提供一種由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯組成之醫藥組合物，其用作用於治療哺乳動物(尤其有需要之哺乳動物)之SMA、延緩其進展及/或改善哺乳動物(尤其有需要之哺乳動物)之SMA的治療活性物質，尤其用作用於治療之治療活性物質，尤其其中該哺乳動物為人類(諸如男性或女性人類)。在一個特定實施例中，本發明提供一種如上文所述之醫藥組合物，其由視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑和/或一或多種調味劑組成。在一個特定實施例中，本發明提供一種治療SMA、延緩其進展和/或改善SMA之方法，該方法包含投與醫藥組合物，該醫藥組合物由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯及視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑和/或一或多種調味劑組成。在另一個特定實施例中，本發明提供一種醫藥組合物的用途，該醫藥組合物由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯及視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑和/或一或多種調味劑組成。在更特定實施例中，本發明提供如上文所述之醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、使用方法或醫藥組合物之用途，其中單亞麻油酸甘油酯為Maisine™，尤其Maisine CC®。在更特定實施例中，本發明提供如上文所述之醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、使用方法、或醫藥組合物之用途，其中SMA為哺乳動物中之II型SMA或/及III型SMA，更具體而言II型及III型SMA。在更特定實施例中，本發明提供如上文所述之醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、使用方法或醫藥組合物之用途，其中奧利索西係經口投與。在更特定實施例中，本發明提供如上文所述之醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、使用方法或醫藥組合物之用途，其中奧利索西係以10 mg/kg至30 mg/kg，甚至更具體地說10 mg/kg或20 mg/kg，最具體地說20 mg/kg之劑量投與。在更特定實施例中，本發明提供如上文所述之醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、使用方法、或醫藥組合物之用途，其中奧利索西係以每天10 mg/kg至30 mg/kg，甚至更具體地說每天10 mg/kg或每天20 mg/kg，最具體地說每天20 mg/kg之劑量投與。在更特定實施例中，本發明提供如上文所述之醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、使用方法、或醫藥組合物之用途，其中奧利索西係以每天10 mg/kg至30 mg/kg，甚至更具體地說每天10 mg/kg或每天20 mg/kg，最具體地說每天20 mg/kg之劑量經口投與。在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含如本文中所述之組合物、亦稱為「散頁印刷品」之處方資訊、瓶(HDPE或玻璃)及容器。處方資訊較佳地包括對患者的建議，其關於與食物一起投與每天10 mg/kg、每天20 mg/kg或每天30 mg/kg奧利索西，更具體地說與食物一起投與每天20 mg/kg奧利索西，具體地說以改進生物可用性。更特定而言，處方資訊較佳地包括對患者的建議，其關於與食物一起以每劑量10 mg/kg或15 mg/kg一天兩次投與奧利索西，具體地說以改進生物可用性。在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含瓶(尤其琥珀色玻璃瓶，更尤其具有UV濾光器之玻璃瓶)，該瓶含有如本文所述之組合物，尤其含有奧利索西(尤其6.8 g奧利索西)及單亞麻油酸甘油酯(具體地說maisine CC®，更具體地說57.5 g maisine CC®)；瓶內按壓適配器(Press in Bottle Adaptor，PIBA)、口服分配器(尤其注射器)及亦稱為「散頁印刷品」之處方資訊。處方資訊較佳地包括對病患的建議，其關於與食物一起投與每天10 mg/kg或每天20 mg/kg奧利索西，更具體地說與食物一起投與每天20 mg/kg奧利索西，具體地說以改進生物可用性。在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含瓶(具體地說琥珀色玻璃瓶，更具體地說具有UV濾光器之玻璃瓶)，該瓶含有如本文所述之組合物，具體地說含有奧利索西(具體地說6.8 g奧利索西)及單亞麻油酸甘油酯(具體地說maisine CC®，更具體地說57.5 g maisine CC®)；瓶內按壓適配器(PIBA)、口服分配器(具體地說注射器)及亦稱為「散頁印刷品」之處方資訊。處方資訊較佳地包括對患者的建議，其關於上午與食物一起以10 mg/kg以及晚上與食物一起以10 mg/kg一天兩次投與奧利索西，具體地說以改進生物可用性。在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含瓶(具體地說琥珀色玻璃瓶，更具體地說具有UV濾光器之玻璃瓶)，該瓶含有如本文所述之組合物，具體地說含有奧利索西(具體地說6.8 g奧利索西)及單亞麻油酸甘油酯(具體地說maisine CC®，更具體地說57.5 g maisine CC®)；瓶內按壓適配器(PIBA)、口服分配器(具體地說注射器)及亦稱為「散頁印刷品」之處方資訊。具體而言，根據該套組之瓶係與去氧劑或吸氧劑（例如抗壞血酸鹽、碳酸氫鈉)一起封閉於封裝(具體地說鋁箔封裝)中。處方資訊較佳地包括對病患的建議，其關於與食物一起投與每天10 mg/kg或每天20 mg/kg奧利索西，更具體地說與食物一起投與每天20 mg/kg奧利索西，具體地說以改進生物可用性。在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含瓶(具體地說琥珀色玻璃瓶，更具體地說具有UV濾光器之玻璃瓶)，該瓶含有如本文所述之組合物，具體地說含有奧利索西(具體地說6.8 g奧利索西)及單亞麻油酸甘油酯(具體地說maisine CC®，更具體地說57.5 g maisine CC®)；瓶內按壓適配器(PIBA)、口服分配器(具體地說注射器)及亦稱為「散頁印刷品」之處方資訊。具體而言，根據該套組之瓶係與去氧劑或吸氧劑（例如抗壞血酸鹽、碳酸氫鈉)一起封閉於封裝(具體地說鋁箔封裝)中。處方資訊較佳地包括對患者的建議，其關於上午與食物一起以10 mg/kg以及晚上與食物一起以10 mg/kg一天兩次投與奧利索西，具體地說以改進生物可用性。根據本發明(亦即醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、使用方法或醫藥組合物之用途)，奧利索西可以10至140 mg/ml奧利索西溶液，具體地說25至120 mg/mL奧利索西溶液，更具體地說50至100 mg/mL奧利索西溶液之範圍的濃度，最具體地說100 mg/mL奧利索西溶液存在於如本文所描述之醫藥組合物中。在本發明(亦即醫藥組合物、供使用之醫藥組合物、使用方法或醫藥組合物之用途)之另一實施例中，奧利索西可以60至80 mg/ml奧利索西溶液之範圍內的濃度，具體地說75 mg/mL奧利索西溶液存在於如本文所描述之醫藥組合物中。根據本發明之哺乳動物具體地說為人類，更具體地說男性或女性人類。人類可為任何人種(例如，高加索人或東方人)。在具體實施例(根據本發明之方法、用途、醫藥組合物) 中，一天一次或一天兩次，具體地說一天兩次，更具體地說與食物一起，最具體地說與晚餐一起投與奧利索西。根據本發明之組合物可呈明膠膠囊形式或其他可包含液相或可飲用溶液之固態形式。在具體實施例(根據本發明之方法、用途、醫藥組合物) 中，將奧利索西製成即用溶液。醫藥組合物可藉由以下方法製造：將所需劑量之奧利索西(具體地說10 g)稱重入燒杯或燒瓶中，並且添加適當體積之Maisine CC® (具體地說87.4 ml)以在攪拌直至於室溫下獲得澄清溶液之後達到適當濃度(具體地說100 mg/ml)。或者，醫藥組合物可藉由以下方法製造：將所需劑量之奧利索西(具體地說75 g)稱重入燒杯或燒瓶中，並且添加適當體積之Maisine CC® (具體地說927 ml)以在攪拌直至於室溫下獲得澄清溶液之後達到適當濃度(具體地說75 mg/ml)。以下實例僅意欲說明本發明之實施且並非以限制之方式提供。使用以下縮寫及定義：乙腈(MeCN)；低於偵測極限(BLD)；低於定量極限(BLQ)；乙醇(EtOH)；空腹狀態模擬腸液(FaSSIF)；進食狀態模擬腸液(FeSSIF)；g (公克)；h (小時)；HCl (鹽酸)；M (莫耳濃度)；mL (毫升)；NaOH (氫氧化鈉)；聚乙二醇400 (PEG 400)；每分鐘轉數(rpm)；相對濕度(RH)；模擬胃液(SGF)；THF(四氫呋喃)；超高效液相層析(UPLC)；實例 1 ：不同溶劑中奧利索西之溶解度測試在UPLC (沃特世186000307C)玻璃瓶中稱重奧利索西，添加攪拌棒(15×3 mm)，添加1 ml媒劑並且封閉該瓶。在室溫下攪拌24 h [範例28、35、36小時，在37℃下攪拌(在室溫下過於黏滯)]。在24 h之後目測檢查並且在完全溶解之情況下添加奧利索西在24 h之後所有樣品經離心(1×5' 3000 rpm，在30℃下1×15' 3500 rpm)。上澄液通過ultrafree PVDV離心過濾器(離心過濾單元(ultra free MCHV PVDV 0.45 um Millipore UF30HVNB))，在8000 rpm下過濾10分鐘(對於某些黏性樣品過濾數次)，且隨後用THF/MeCN 20%-80%稀釋。用UPLC分析經稀釋之溶液。表 1 ：實例 2 ：調配溶液於純Maisine CC®中之溶液：將100.0 g奧利索西併入1,000 ml 燒瓶中。將第一較大部分之Maisine CC®倒入至該1,000 ml燒瓶中。在60分鐘期間用電磁攪拌器攪拌奧利索西及Maisine CC®。用Maisine CC®使體積注滿至燒瓶之1,000 ml標記。表2 展示調配物之組成。表 2 ：於Maisine中之奧利索西溶液之75 ml溶液的組成(100 mg/ml) 於純油酸中之溶液：將100.0 g奧利索西併入1,000 ml 燒瓶中。將第一較大部分之油酸倒入至該1,000 ml燒瓶中。在40分鐘期間用電磁攪拌器攪拌奧利索西及油酸。用油酸使體積注滿至燒瓶之1,000 ml標記。表3展示調配物之組成。表 3 ：於油酸中之奧利索西溶液之75 ml溶液的組成(100 mg/ml) 於Maisine及油酸之50/50混合物中之溶液：將100.0 g奧利索西併入1,000 ml 燒瓶中。將第一較大部分之油酸與Maisine之50/50混合物(預先製備)倒入至該1,000 ml燒瓶中。在60分鐘期間用電磁攪拌器攪拌奧利索西及溶劑混合物。用溶劑混合物使體積注滿至燒瓶之1,000 ml標記。表4展示調配物之組成。表 4 ：於Maisine/油酸中之奧利索西溶液之75 ml溶液的組成(100 mg/ml) 於純Maisine CC®中之溶液：將75.0 g奧利索西併入1,000 ml 燒瓶中。將第一較大部分之Maisine CC®倒入至該1,000 ml燒瓶中。在60分鐘期間用電磁攪拌器攪拌奧利索西及Maisine CC®。用Maisine CC®使體積注滿至燒瓶之1,000 ml標記。表5 展示調配物之組成。表 5 ：於Maisine中之奧利索西溶液之75 ml溶液的組成(75 mg/ml) 實例 3 ：水對奧利索西組合物之影響進行本發明實例以檢驗在正常使用下當組合物與水接觸時將如何表現。如下製得三種組合物：油酸：將7.5 g奧利索西添加至59.5 g油酸中，攪拌30分鐘，獲得75 ml之100 mg/ml均勻溶液油酸及 Maisine CC® (50/50) ：將7.5 g奧利索西添加至30.4 g油酸及30.4 g Maisine CC®中，攪拌40分鐘，獲得75 ml之100 mg/ml均勻溶液Maisine CC® ：將7.5 g奧利索西添加至63 g Maisine CC®中，攪拌60分鐘，獲得75 ml之100 mg/ml均勻溶液添加1.8 ml水至上述組合物之後(代表使用溶液30天)，油酸組合物在24 h後產生乳液，油酸及Maisine CC®產生乳液並且在底部沈澱(固化賦形劑與奧利索西之均勻混合物)，而Maisine CC®組合物在24小時後仍保持澄清。實例 4 ：穩定性結果溶液根據實例2製備並且暴露於表5中所提及之條件下。在表6中所提及的時期之後藉由標準HPLC方法偵測4-膽甾烯酮。羥胺數量與4-膽甾烯酮的量有關。表 6 ： 4-膽甾烯酮之含量穩定性結果展示調配物中在油酸存在下膽甾烯酮雜質含量的快速增加。由此捨棄基於油酸之調配物。

圖 1 ：在組合物Maisine CC®、油酸及Maisine CC®/油酸中4-膽甾烯酮之含量。

Claims

一種醫藥組合物，其包含奧利索西(olesoxime)及單亞麻油酸甘油酯。
一種包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯之醫藥組合物，其用於治療脊髓性肌萎縮(SMA)、延緩其進展及/或改善脊髓性肌萎縮(SMA)。
如請求項2之供使用之醫藥組合物，用於治療脊髓性肌萎縮。
如請求項2至3中任一項之供使用之醫藥組合物，其用於治療哺乳動物（尤其有需要之哺乳動物)之脊髓性肌萎縮、延緩其進展及/或改善脊髓性肌萎縮，尤其其中該哺乳動物為人類(諸如男性或女性人類)。
如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其另外包含以下或其由以下組成：視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑及/或一或多種調味劑。
一種醫藥組合物在製造供治療脊髓性肌萎縮、延緩其進展及/或改善脊髓性肌萎縮用之藥物中的用途，該醫藥組合物包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯及視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑及/或一或多種調味劑。
一種醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包含奧利索西及單亞麻油酸甘油酯及視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑及/或一或多種調味劑。
一種醫藥組合物，其由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯組成。
一種由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯組成之醫藥組合物，其用於治療脊髓性肌萎縮、延緩其進展及/或改善脊髓性肌萎縮。
如請求項9之供使用之醫藥組合物，該醫藥組合物由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯組成，其用於治療脊髓性肌萎縮。
一種由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯組成之醫藥組合物，其用於治療哺乳動物(尤其有需要之哺乳動物)之脊髓性肌萎縮、延緩其進展及/或改善脊髓性肌萎縮，尤其其中該哺乳動物為人類(諸如男性或女性人類)。
如請求項8至11中任一項之醫藥組合物，其進一步由視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑及/或一或多種調味劑組成。
一種醫藥組合物在製造供治療脊髓性肌萎縮、延緩其進展及/或改善脊髓性肌萎縮用之藥物中的用途，該醫藥組合物由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯及視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑及/或一或多種調味劑組成。
一種醫藥組合物之用途，該醫藥組合物由奧利索西及單亞麻油酸甘油酯及視情況存在之一或多種抗氧化劑、一或多種食物著色劑、一或多種甜味劑及/或一或多種調味劑組成。
如請求項1至3及8至11中任一項之醫藥組合物，其中該單亞麻油酸甘油酯為Maisine CC®。
如請求項1及8中任一項之醫藥組合物，其中奧利索西為經口投與。
如請求項1及8中任一項之醫藥組合物，其中奧利索西投與以下之劑量：10 mg/kg至30 mg/kg，甚至更具體地說10 mg/kg或20 mg/kg ，最具體地說20 mg/kg。
如請求項1及8中任一項之醫藥組合物，其中奧利索西投與以下之劑量：每天10 mg/kg至30 mg/kg，甚至更具體地說每天10 mg/kg或每天20 mg/kg，最具體地說每天20 mg/kg。
如請求項1及8中任一項之醫藥組合物，其中奧利索西經口投與以下之劑量：每天10 mg/kg至30 mg/kg，甚至更具體地說每天10 mg/kg或每天20 mg/kg，最具體地說每天20 mg/kg。
3及9至11中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該單亞麻油酸甘油酯為Maisine CC®。
3及9至11中任一項之供使用之醫藥組合物，其中該SMA為哺乳動物中之II型SMA或/及III型SMA，更具體地說II型及III型SMA。
3及9至11中任一項之供使用之醫藥組合物，其中奧利索西為經口投與。
3及9至11中任一項之供使用之醫藥組合物，其中奧利索西投與以下之劑量：10 mg/kg至30 mg/kg ，甚至更具體地說10 mg/kg或20 mg/kg ，最具體地說20 mg/kg。
3及9至11中任一項之供使用之醫藥組合物，其中奧利索西投與以下之劑量：每天10 mg/kg至30 mg/kg，甚至更具體地說每天10 mg/kg或每天20 mg/kg，最具體地說每天20 mg/kg。
3及9至11中任一項之供使用之醫藥組合物，其中奧利索西經口投與以下之劑量：每天10 mg/kg至30 mg/kg，甚至更具體地說每天10 mg/kg或每天20 mg/kg，最具體地說每天20 mg/kg。
7、13及14中任一項之用途，其中該單亞麻油酸甘油酯為Maisine CC®。
7、13及14中任一項之用途，其中該SMA為哺乳動物中之II型SMA或/及III型SMA，更具體地說II型及III型SMA。
7、13及14中任一項之用途，其中奧利索西為經口投與。
7、13及14中任一項之用途，其中奧利索西投與以下之劑量：10 mg/kg至30 mg/kg ，甚至更具體地說10 mg/kg或20 mg/kg，最具體地說20 mg/kg。
7、13及14中任一項之用途，其中奧利索西投與以下之劑量：每天10 mg/kg至30 mg/kg，甚至更具體地說每天10 mg/kg或每天20 mg/kg，最具體地說每天20 mg/kg。
7、13及14任一項之用途，其中奧利索西經口投與以下之劑量：每天10 mg/kg至30 mg/kg，甚至更具體地說每天10 mg/kg或每天20 mg/kg，最具體地說每天20 mg/kg。
一種套組，其包括含有如請求項1至5、8至12及15至25之組合物，具體地說是奧利索西及單亞麻油酸甘油酯之瓶、瓶中按壓適配器、口服分配器及亦稱為「散頁印刷品」之處方資訊。
如請求項1至3及8至11中任一項之醫藥組合物，其中奧利索西可以以下濃度存在於該醫藥組合物中：10 mg/ml至140 mg/ml奧利索西溶液之範圍，具體地說25mg/ml至120 mg/ml奧利索西溶液之範圍，更具體地說50 mg/ml至100 mg/ml奧利索西溶液之範圍，最具體地說100 mg/mL奧利索西溶液。
如請求項1至3及8至11中任一項之醫藥組合物，其中奧利索西可以60 mg/ml至80 mg/ml奧利索西溶液之範圍的濃度存在於該醫藥組合物中，具體地說75 mg/mL奧利索西溶液。
7、13及14中任一項之用途，其中奧利索西可以以下濃度存在於該醫藥組合物中：10 mg/ml至140 mg/ml奧利索西溶液之範圍，具體地說25 mg/ml至120 mg/ml奧利索西溶液之範圍，更具體地說50 mg/ml至100 mg/ml奧利索西溶液之範圍，最具體地說100 mg/mL奧利索西溶液。
7、13及14中任一項之用途，其中奧利索西可以60 mg/ml至80 mg/ml奧利索西溶液之範圍的濃度存在於該醫藥組合物中，具體地說75 mg/ml奧利索西溶液。