TW201811376A - 抗體-藥物結合物及使用其之治療方法 - Google Patents

抗體-藥物結合物及使用其之治療方法 Download PDF

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Abstract

本發明揭示一種式(I)之抗體-藥物結合物：(I) Ab-[L-Dn]x 其中：Ab包含廣譜中和抗HIV抗體；L包含共價鍵結於該廣譜中和抗HIV抗體之連接子分子；D包含一或多種藥物，其包含共價鍵結於該連接子分子L之HIV治療化合物，其中該一或多種廣譜中和抗HIV抗體Ab特異性結合於HIV包膜醣蛋白且該一或多種藥物D特異性結合於HIV包膜醣蛋白；n選自1至4；及x選自1至12。

Description

抗體-藥物結合物及使用其之治療方法
本發明係關於抗體-藥物結合物、醫藥組合物及其用於感染HIV之個體之方法。
人類免疫缺乏病毒(HIV 1型及2型)導致感染後天性免疫缺乏疾病(AIDS)。不幸地，HIV之病例數目持續上升，且目前世界範圍內超過二千五百萬個體罹患該病毒。目前，用抗逆轉錄病毒藥物長期抑制病毒複製係用於治療HIV感染之唯一選擇。實際上，美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)已審批通過6種不同抑制劑類別之二十五種藥物，該等藥物已展示大大提高患者存活率及生活品質。然而，由於包括(但不限於)以下之多種問題，仍需要其他療法：非所需藥物-藥物相互作用；藥物-食物相互作用；對療法之不遵從性；由病毒標靶突變引起之抗藥性；以及與由HIV感染所致之免疫損傷相關之發炎。 當前，幾乎所有HIV陽性患者均用稱為高活性抗逆轉錄病毒療法(「HAART」)之抗逆轉錄病毒藥物組合之治療方案治療。然而，HAART療法常常為複雜的，因為常常必須每天向患者投與不同藥物之組合以避免快速出現抗藥性HIV變異體。儘管HAART對患者存活具有積極影響，但仍可能出現抗藥性且生活品質相比於未感染人員未達到正常[Lohse Ann Intern Med 2007 146;87-95]。實際上，數種非AIDS發病及死亡(諸如心血管疾病、虛弱及神經認知障礙)之發生率在受HAART抑制之HIV感染患者中有所升高[Deeks Annu Rev Med 2011;62:141-155] 。此升高之非AIDS發病/死亡發生率發生在與由HIV感染所致之免疫損傷相關之全身炎症增加的情況下且可能由其所導致[Hunt J Infect Dis 2014] [Byakagwa J Infect Dis 2014][Tenorio J Infect Dis 2014]。 現代抗逆轉錄病毒療法(ART)雖然能夠有效抑制HIV複製且改善HIV感染人員之健康狀況，但認為其不能夠完全去除個體體內之HIV病毒庫。HIV基因組可潛伏在感染個體體內之大多數免疫細胞內且可在任何時間再活化，從而使得在中斷ART後，病毒複製通常在數週內恢復。在少數個體體內，此病毒庫之大小已顯著減小且ART停止時病毒複製之反彈已延緩[Henrich TJ J Infect Dis 2013][Henrich TJ Ann Intern Med 2014]。在一個病例中，病毒庫在白血病治療期間消除且在數年隨訪期間未觀察到病毒反彈[Hutter G N Engl J Med 2009]。此等實例表明如下概念：減小或消除病毒庫係可能的且可緩解或治癒病毒。因而，已藉由直接分子手段實行消除病毒庫之方法，該等方法包括使用CRISPR/Cas9系統切除病毒基因組，或在ART期間誘導潛伏庫之再活化以便消除潛伏細胞。潛伏庫之誘導通常導致潛伏感染細胞之直接死亡或在使病毒可見後藉由免疫系統殺滅經誘導之細胞。當在ART期間執行此誘導時，咸信所產生之病毒基因組不會感染新生細胞且庫大小可衰減。 即使HAART獲得成功，但隨著時間推移，病毒最終產生抗藥性，使得一直需要未來ART。除HIV之外源性治療以外，免疫系統亦在感染過程期間產生HIV之抗體，主要靶向HIV包膜蛋白gp160。此等抗體結合於病毒粒子且中和病毒粒子感染其他標靶細胞之能力。最新技術已提供將中和抗體與感染個體分離之平台且隨著時間推移已發現中和gp160不同序列之較佳抗體。藉由輸注至HIV感染個體或相關模型內，探索作為ART之各種廣譜中和抗體(bNAb)。此類bnAb亦可解決諸如患者順應性之問題，此歸因於相比於歷史ART小分子，其循環半衰期更長且可產生每月一次或甚至更久之給藥方案。 鑒於以上，此項技術中持續需要開發用於治療HIV感染個體及解決如患者順應性及ART給藥頻率之潛在減少之此類問題的其他治療方法。此外，需要採用靶向gp160之改善手段以試圖提高所抑制之gp160多樣性之廣度且藉由在與由多種小分子提供之HAART相似的一種試劑內提供多種抗病毒標靶來改善耐久性。
在一個態樣中，本發明提供一種式(I)之抗體-藥物結合物：Ab-L-D (I) 其中： Ab包含廣譜中和抗體(broadly neutralizing antibody)； L包含共價鍵結於該廣譜中和抗體之連接子分子；且 D包含共價鍵結於該連接子分子之一或多種藥物，該一或多種藥物特異性結合於該HIV包膜醣蛋白。 在另一態樣中，本發明提供一種式(II)之抗體-藥物結合物：(II) Ab-[L-Dn ]x 其中： Ab包含廣譜中和抗HIV抗體； L包含共價鍵結於該廣譜中和抗HIV抗體之連接子分子； D包含一或多種藥物，該一或多種藥物包含HIV附著抑制劑化合物，共價鍵結於該連接子分子，其中該一或多種廣譜中和抗HIV抗體特異性結合於HIV包膜醣蛋白； n選自1至4；且 x選自1至12。 亦提供包含式(I)及式(II)之抗體-藥物結合物之醫藥組合物及用(I)及式(II)之抗體-藥物結合物治療HIV感染患者之方法。 本發明涵蓋如本文所闡述之此等及其他態樣。
本申請案主張2016年7月1日申請之美國臨時專利申請案序列號62/357,410之優先權。本申請案之內容以全文引用的方式併入本文中。 在本申請案中，提及關於化合物、組合物及方法之多個實施例。該多個實施例意欲提供各種說明性實例且不應將其解釋為替代物種之描述。相反應注意，本文中所提供之多個實施例之描述可能範疇重疊。本文中所論述之實施例僅為說明性的且並不意謂限制本發明之範疇。應瞭解，本文中所用之術語僅出於描述特定實施例之目的且並不意欲限制本發明之範疇。在本說明書及隨後申請專利範圍中，將提及多個術語，該等術語應經定義而具有以下含義。 本文中所引用之所有頒予之專利、公開之專利申請案及其他公開案均視為以全文引用之方式併入。 在一個態樣中，本發明提供一種式(I)之抗體-藥物結合物：Ab-L-D (I) 其中： Ab包含廣譜中和抗體； L包含共價鍵結於該廣譜中和抗體之連接子分子；且 D包含共價鍵結於該連接子分子之一或多種藥物，其中該一或多種藥物特異性結合於該HIV包膜醣蛋白。 在另一態樣中，本發明提供一種式(II)之抗體-藥物結合物：Ab-[L-Dn ]x (II) 其中： Ab包含廣譜中和抗HIV抗體； L包含共價鍵結於該廣譜中和抗HIV抗體之連接子分子； D包含一或多種藥物，該一或多種藥物包含HIV附著抑制劑化合物，共價鍵結於該連接子分子，其中該一或多種廣譜中和抗HIV抗體特異性結合於HIV包膜醣蛋白； n選自1至4；且 x選自1至12。 在又一態樣中，本發明提供一種式(II)之抗體-藥物結合物：Ab-[L-Dn ]x (II) 其中： Ab包含廣譜中和抗HIV抗體； L包含共價鍵結於該廣譜中和抗HIV抗體之連接子分子； D包含一或多種藥物，該一或多種藥物包含HIV附著抑制劑化合物，共價鍵結於該連接子分子，其中該一或多種廣譜中和抗HIV抗體特異性結合於HIV包膜醣蛋白； n選自1至2；且 x選自2至4。 在又一態樣中，本發明提供一種式(II)之抗體-藥物結合物：Ab-[L-Dn ]x (II) 其中： Ab包含廣譜中和抗HIV抗體； L包含共價鍵結於該廣譜中和抗HIV抗體之連接子分子； D包含一或多種藥物，該一或多種藥物包含HIV附著抑制劑化合物，共價鍵結於該連接子分子，其中該一或多種廣譜中和抗HIV抗體特異性結合於HIV包膜醣蛋白； n為1；且 x為2。 在另一態樣中，本發明提供一種式(I)之抗體-藥物結合物：Ab-L-D (I) 其中： Ab包含對HIV包膜醣蛋白具有結合親和力之廣譜中和抗體； L包含共價鍵結於該廣譜中和抗體之一或多種連接子分子；且 D包含共價鍵結於該一或多種連接子分子之一或多種藥物，該一或多種藥物能夠結合於該HIV包膜醣蛋白。 在另一態樣中，本發明提供一種式(I)之抗體-藥物結合物：(I) Ab-[L-Dn ]x 其中： Ab包含廣譜中和抗HIV抗體； L包含共價鍵結於該廣譜中和抗HIV抗體之連接子分子； D包含一或多種藥物，該一或多種藥物包含HIV治療化合物，共價鍵結於該連接子分子L，其中該一或多種廣譜中和抗HIV抗體Ab特異性結合於HIV包膜醣蛋白且該一或多種藥物D特異性結合於HIV包膜醣蛋白； n選自1至4；且 x選自1至12。 較佳地，n選自1至2；且 x選自2至4。 更佳地，n為1；且 x為1或2。 在另一態樣中，本發明提供一種式(I)之抗體-藥物結合物： (I)Ab-[L-Dn ]x 其中： Ab包含廣譜中和抗HIV抗體； L包含共價鍵結於該廣譜中和抗HIV抗體之連接子分子； D包含一或多種藥物，該一或多種藥物包含HIV治療化合物，共價鍵結於該連接子分子L，其中該一或多種廣譜中和抗HIV抗體Ab特異性結合於HIV包膜醣蛋白且該一或多種藥物D特異性結合於HIV包膜醣蛋白； n選自1至4； x選自1至12，其中該抗體-藥物結合物包含(1)第一藥物D共價鍵結於第一連接子分子L，該第一連接子分子L共價鍵結於該廣譜中和抗體；及(2)第二藥物D共價鍵結於第二連接子分子L，該第二連接子分子L共價鍵結於該廣譜中和抗體。 在一個實施例中，第一藥物D與第二藥物D相同。 在一個實施例中，第一藥物D與第二藥物D不同。 在一個實施例中，第一連接子與第二連接子可相同或不同。在一個實施例中，第一藥物及第一連接子在不同於第二藥物及第二連接子之位置附接於廣譜中和抗體。 「抗體」定義為至少包括特異性識別及結合抗原之抗原決定基之輕鏈或重鏈免疫球蛋白可變區的多肽或其片段。抗體由重鏈及輕鏈構成，該等鏈中之每一者具有可變區，稱為可變重鏈(VH )區及可變輕鏈(VL )區。VH 區及VL 區一起負責結合由抗體識別之抗原。術語抗體包括完整免疫球蛋白，以及其變異體及部分，諸如單一可變域(例如，VH、VHH、VL、域抗體(DAB))；Fab片段；F(ab)'2 片段；單鏈Fv蛋白(「scFv」)；二硫鍵穩定化之Fv蛋白(「dsFv」)；雙功能抗體；TANDABS等以及前述中任一者之修飾型式。scFv蛋白係其中免疫球蛋白之輕鏈可變區與免疫球蛋白之重鏈可變區藉由連接子結合之融合蛋白，而在dsFv內，鏈已突變成引入二硫鍵來穩定鏈之締合。該術語亦包括經基因工程改造之形式，諸如嵌合抗體(例如，人類化鼠抗體)、異結合抗體(諸如雙特異性抗體)。亦參見，Pierce Catalog and Handbook , 1994-1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, IL)；Kuby, J.,Immunology , 第3版, W.H. Freeman & Co., New York, 1997。 術語「單一可變域」係指包含表徵抗體可變域之序列的摺疊多肽域。其因此包括完整抗體可變域，諸如VH、VHH及VL；以及經修飾之抗體可變域，例如其中一或多個環已由不表徵抗體可變域之序列替換，或已截短或包含N末端或C末端延長之抗體可變域，以及至少保留全長結構域之結合活性及特異性之可變域的摺疊片段。單一可變域能夠獨立於不同可變區或域結合抗原或抗原決定基。「域抗體」或「DAB」可視為與「單一可變域」相同。單一可變域可為人類單一可變域，但亦包括來自其他物種之單一可變域，諸如嚙齒動物護士鯊及駱駝科VHH DABS。駱駝科VHH係衍生自包括駱駝、駱馬、羊駝、單峰駝及栗色駱馬之物種之免疫球蛋白單一可變域多肽，其產生天然不含輕鏈之重鏈抗體。此類VHH域可根據此項技術中可用之標準技術人類化，且認為此類結構域為「單一可變域」。如本文所使用，VH包括駱駝科VHH域。 通常，天然產生之免疫球蛋白具有藉由二硫鍵互連之重(H)鏈及輕(L)鏈。輕鏈存在兩種類型：拉目達(λ)及加巴(κ)。五種主要重鏈類別(或同型)決定抗體分子之功能活性：IgM、IgD、IgG、IgA及IgE。各重鏈及輕鏈含有恆定區及可變區，(該等區域亦稱作「域」)。以組合形式，重鏈及輕鏈可變區特異性結合抗原。輕鏈及重鏈可變區含有間雜有亦稱為「互補決定區」或「CDR」之三個高變區的「構架」區。已經界定構架區及CDR之範圍(參見Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest , U.S. Department of Health and Human Services, 1991)。Kabat資料庫現線上維護。不同輕鏈或重鏈之構架區之序列在物種內相對保存。抗體之構架區-亦即構成輕鏈及重鏈之組合構架區用於將CDR定位且排列在三維空間內。 CDR主要負責結合於抗原之抗原決定基。各鏈之CDR通常稱為CDR1、CDR2及CDR3 (自N末端開始連續編號)，且亦通常藉由特定CDR所位於之鏈鑑別。因此，VH CDR3 (另稱為CDRH3)係位於發現該VH CDR3之抗體重鏈之可變域中的CDR3，而VL CDR1 (另稱為CDRL1)係來自發現該VL CDR1之抗體輕鏈之可變域的CDR1。結合標靶蛋白之抗體將具有特定VH 區及VL 區序列，且因此具有特定CDR序列。具有不同特異性(諸如不同抗原之不同組合位點)之抗體具有不同CDR。儘管在抗體與抗體之間CDR不同，但僅CDR內有限數量之胺基酸位置直接參與抗原結合。CDR內之此等位置稱作特異性決定殘基(SDR)。在本說明書中，可變域序列及全長抗體序列內之胺基酸殘基根據Kabat編號慣例編號。類似地，除非另外指出，否則術語「CDR」、「CDRL1」、「CDRL2」、「CDRL3」、「CDRH1」、「CDRH2」、「CDRH3」遵循Kabat編號慣例。熟習此項技術者將清楚，存在可變域序列及全長抗體序列內之胺基酸殘基之替代編號慣例。亦存在CDR序列之替代編號慣例，例如陳述於Chothia等人. (1989) Nature 342: 877-883內之彼等慣例。抗體之結構及蛋白質摺疊可意謂其他殘基視為CDR序列之部分且技術人員將如此理解。可供技術人員使用之CDR序列之其他編號慣例包括「AbM」(University of Bath)及「接觸」(University College London)方法。可確定使用Kabat、Chothia、AbM及接觸方法中之至少兩者之最小重疊區域以提供「最小結合單元」。最小結合單元可為CDR之子部分。 下表1表示針對各CDR或結合單元使用各編號慣例之一種定義。Kabat編號方案用於表1中對可變域胺基酸序列編號。應注意，某些CDR定義可視所使用之個體公開案而變化。表 1 「VH 」或「VH」之提及係指免疫球蛋白重鏈之可變區，包括Fv、scFv、dsFv或Fab之可變區。「VL 」或「VL」之提及係指免疫球蛋白輕鏈之可變區，包括Fv、scFv、dsFv或Fab之可變區。若以下行為能夠區別抗原與一或多種參考抗原，則抗體或其他活性劑「(例如特異性)結合於」抗原、「對」抗原「具有特異性」或(例如特異性)「識別」抗原，此係因為結合特異性並非絕對特性，而是相對特性。在其最常見形式中(且當不提及經定義之參考時)，「結合」係指抗體或活性劑區別所關注之抗原與不相關抗原之能力，如例如根據以下方法中之一者測定。此類方法包含(但不限於)西方墨點法、ELISA試驗、RIA試驗、ECL試驗、IRMA試驗及肽掃描。可藉由標準顯色(例如，含有辣根過氧化物之二次抗體及含有過氧化氫之四甲基聯苯胺)進行評分。在某些孔內之反應藉由光學密度(例如在450 nm下)評分。典型背景(=負反應)可為0.1 OD；典型正反應可為1 OD。此意謂正/負差值可超過10倍。通常，不使用單一參考抗原，而是使用一組約三至五個不相關抗原(諸如奶粉、BSA、運鐵蛋白或類似物)進行結合特異性之測定。另外，「結合」且更詳言之「特異性結合」可指代抗體區別標靶抗原與一或多種密切相關之抗原(用作參考點)之能力。另外，「結合」可指抗體區別其標靶抗原之不同部分(例如不同域或區)或胺基酸殘基之一或多種關鍵胺基酸殘基或片段之能力。 「親和力」或「結合親和力」係指例如活性劑之單一結合位點(例如抗體或分子)與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用之強度總和。除非另有表明，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體與抗原)成員之間1:1相互作用之固有結合親和力。親和力可藉由此項技術中已知之常見方法量測，該等方法包括平衡方法(例如酶聯結免疫吸附劑分析法(ELISA)或放射免疫分析(RIA))或動力學(例如BIACORE分析)。一種用於量測親和力之特定方法為表面電漿子共振(SPR)。 舉例而言，關於術語「結合親和力」，在指定條件下，優先結合於特定標靶蛋白(諸如gpl20或gp160)且不大量結合於樣品或研究對象中存在之其他蛋白質或多醣之抗體稱為特異性結合於其標靶之抗體。在一個實施例中，親和力藉由Frankel等人, Mol. Immunol., 16: 101-106, 1979所描述之史卡查(Scatchard)方法的修改計算。在另一實施例中，結合親和力藉由抗原/抗體解離速率來量測。在又一實施例中，結合親和力藉由競爭放射免疫分析來量測。在若干實例中，高結合親和力可在約1×10-6 M至約1×10-12 M，且更佳在約1×10-8 M至約1×10-12 M範圍內。(10 nM至1 pM) (參見例如WO 2012/106578)。 「親合力」為例如考慮相互作用之價數時，兩個分子在多個位點彼此結合之強度總和。 查詢核酸序列與目標核酸序列之間的「一致性百分比」為表示為百分比之「一致性」值，其係當在進行逐對BLASTN比對後目標核酸序列具有與查詢核酸序列之100%查詢覆蓋率時，藉由BLASTN演算法計算。查詢核酸序列與目標核酸序列之間的此類逐對BLASTN比對係藉由使用在National Center for Biotechnology Institute網站上可獲得之BLASTN演算法之默認設置且關閉低複雜性區之過濾器來進行。重要地，查詢核酸序列可由在本文中之一或多個申請專利範圍內確定之核酸序列描述。 查詢胺基酸序列與目標胺基酸序列之間的「一致性百分比」為表示為百分比之「一致性」值，其係當在進行逐對BLASTP比對後目標胺基酸序列具有與查詢胺基酸序列之100%查詢覆蓋率時，藉由BLASTP演算法計算。查詢胺基酸序列與目標胺基酸序列之間的此類逐對BLASTP比對係藉由使用在National Center for Biotechnology Institute網站上可獲得之BLASTP演算法之默認設置且關閉低複雜性區之過濾器來進行。重要地，查詢胺基酸序列可由在本文中之一或多個申請專利範圍內確定之胺基酸序列描述。 查詢序列可與目標序列100%一致，或其相比於目標序列可包括至多一定整數個胺基酸或核苷酸變化，使得一致性%少於100%。舉例而言，查詢序列與目標序列至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%一致。此類變化包括至少一個胺基酸缺失、取代(包括保守性及非保守性取代)或插入，且其中該等變化可出現在查詢序列之胺基端或羧基端位置或彼等末端位置之間的任何地方，個別穿插於查詢序列內之胺基酸或核苷酸中間或查詢序列內之一或多個連續基團內。 一致性%可在整個查詢序列長度上測定，包括CDR。或者，一致性%可不包括CDR，例如CDR與目標序列100%一致且一致性變化%係在查詢序列之剩餘部分內，使得CDR序列固定/完整。 VH或VL序列可為具有至多10個胺基酸取代、添加或缺失之變異序列。舉例而言，變異序列可具有至多9個、8個、7個、6個、5個、4個、3個、2個或1個胺基酸取代、添加或缺失。 序列變化可不包括CDR，例如CDR與VH或VL (或HC或LC)序列相同且變化係在VH或VL (或HC或LC)序列之剩餘部分內，使得CDR序列固定/完整。 在若干實施例中，抗體之恆定區包括一或多個胺基酸取代以使抗體之活體內半衰期最佳化。IgG Ab之血清半衰期可藉由新生Fe受體(FcRn)調節。因此，在若干實施例中，抗體包括增加與FcRn之結合之胺基酸取代。若干此類取代為一般技術者已知，諸如在IgG恆定區以下各處之取代：T250Q及M428L (參見例如Hinton等人, J Immunol., 176:346-356, 2006)；M428L及N434S (「LS」突變，參見例如Zalevsky等人, Nature Biotechnology, 28:157-159, 2010)；N434A (參見例如Petkova等人, Int. Immunol., 18: 1759-1769, 2006)；T307 A、E380A及N434A (參見例如Petkova等人, Int. Immunol., 18:1759-1769, 2006)；以及M252Y、S254T及T256E (參見例如Dall' Acqua等人, J. Biol. Chem., 281:23514-23524, 2006)。所揭示之抗體可包含Fc多肽，該Fc多肽包括以上列出之任何取代，例如Fc多肽可包括M428L及N434。如所論述，根據本發明之抗體可經調適或經修飾以延長活體內血清半衰期且因此使得抗體在體內之功能活性的持續或滯留時間更長。適當地，此類經修飾之分子相比於未經調適之分子，清除率降低且平均滯留時間延長。延長之半衰期可改善治療分子之藥代動力學及藥力學特性且對改善患者順應性亦至關重要。 其他合適半衰期延長策略包括：PEG化、聚唾液酸化、羥乙基澱粉化、重組PEG模擬物、N-糖基化、O-糖基化、Fc融合、經工程改造之Fc、IgG結合、白蛋白融合、白蛋白結合、白蛋白偶合及奈米粒子。 不意欲受理論束縛，據報導IgG抗體之長半衰期視其與FcRn之結合而定。因此，已研究藉由工程改造恆定區，提高pH 6.0下IgG與FcRn之結合親和力同時維持相互作用之pH依賴性的取代(KUO, T. T.及AVESON, V. G. 2011. Neonatal Fc receptor and IgG-based therapeutics. MAbs, 3, 422-30)。 在成年哺乳動物中，FcRn (亦稱為新生Fc受體)能夠藉由充當結合IgG同型抗體且救助IgG同型抗體避免降解之保護受體而在維持血清抗體含量中起到關鍵作用。IgG分子由內皮細胞內吞，且若其結合於FcRn，則再循環至循環中。對比而言，未結合於FcRn之IgG分子進入細胞且靶向使其降解之溶酶體路徑。 咸信新生FcRn受體參與整個組織的抗體清除與轉胞吞作用(Kuo及Aveson, (2011))。可與人類FcRn相互作用之人類IgG1殘基包括Ile253、Ser254、Lys288、Thr307、Gln311、Asn434及His435。在此部分中描述之此等位置中之任一處的交換均能夠增加本發明抗體之血清半衰期及/或改變其效應特性。 如本文所描述之適用於本發明之方法的抗體可具有可提高FcRn之恆定域或其片段之親和力的胺基酸修飾。延長治療性及診斷性IgG多肽以及其他生物活性分子之半衰期能夠提供例如包括降低此等分子之給藥量及/或給藥頻率之益處。在一個實施例中，因此提供本發明之抗體，其包含具有一或多個胺基酸修飾之IgG恆定域之全部或部分(FcRn結合部分)。 已知有多種方法可延長半衰期(Kuo及Aveson, (2011))，包括透由包括丙胺酸掃描突變誘發、隨機突變誘發及篩選之技術產生以評估與FcRn之結合及/或活體內行為之胺基酸修飾。在突變誘發後進行計算策略亦可用於選擇一種胺基酸突變來進行突變。 儘管恆定區內之取代能夠改善治療性IgG抗體之功能，但在嚴格保守之恆定區內之取代可能在人類體內具有免疫原性之潛在風險，而在高度多樣化可變區序列內之取代的免疫原性可能較小。與可變區有關之報導包括對CDR殘基進行工程改造以改善與抗原之結合親和力及對CDR及構架殘基進行工程改造以改善穩定性且降低免疫原性風險。改善與抗原之親和力可藉由親和力成熟，使用隨機庫之噬菌體或核糖體展示來實現。 從基於序列及基於結構之合理設計有可能會獲得經改善穩定性。降低免疫原性風險(去免疫)可藉由各種人類化方法及移除T細胞抗原決定基來實現，該免疫原性風險可使用電子雜交技術來預測或藉由活體外分析來測定。另外，可變區已進行工程改造以降低pI。相比於野生型抗體，儘管具有可比較性的FcRn結合，但觀察到此等抗體之半衰期更長。若抗原介導之清除機制在抗體結合於抗原時正常降解抗體，則工程改造或選擇具有pH依賴性抗原結合之抗體以修改抗體及/或抗原半衰期，例如可縮短IgG2抗體半衰期。類似地，抗原:抗體複合物可影響抗原半衰期，藉由保護抗原免於典型降解過程而延長半衰期或藉助於抗體介導之降解而縮短半衰期。 咸理解，在生產抗體時，尤其視所用細胞株及抗原結合蛋白之特定胺基酸序列而定，可進行轉譯後修飾。舉例而言，此可包括某些前導序列之裂解、各種糖基化及磷酸化模式內不同糖部分之添加、脫醯胺、氧化、二硫鍵擾亂、異構化、C末端離胺酸削剪及N末端麩醯胺酸環化。本發明涵蓋已經受或經歷一或多次轉譯後修飾之抗原結合蛋白的使用。因此，本發明之「抗體」包括如先前所定義之已經歷諸如本文所述之轉譯後修飾的「抗體」。 脫醯胺係主要以約3:1比率將天冬醯胺(N)轉化為異天冬胺酸(異天冬胺酸鹽)及天冬胺酸(天冬胺酸鹽)(D)之酶反應。因此此脫醯胺反應與天冬胺酸鹽(D)至異天冬胺酸鹽之異構化有關。天冬醯胺之脫醯胺及天冬胺酸鹽之異構化二者均涉及中間產物丁二醯亞胺。麩醯胺酸殘基可以類似方式發生脫醯胺，程度低得多。脫醯胺可發生在CDR、Fab (非CDR區)或Fc區內。 氧化可發生在生產及儲存期間(亦即在存在氧化條件下)且導致蛋白質之共價修飾，藉由反應性氧物質直接誘發或藉由與氧化應激之次要副產物反應間接誘發。氧化主要發生在甲硫胺酸殘基，但可在色胺酸及游離半胱胺酸殘基處發生。氧化可出現在CDR、Fab (非CDR區)或Fc區內。 二硫鍵擾亂可發生在生產及基本儲存條件期間。在某些情況下，二硫鍵可斷裂或錯誤形成，從而導致不成對半胱胺酸殘基(-SH)。此等游離(不成對)硫氫基(-SH)可促進改組。 重鏈及/或輕鏈內之N末端麩醯胺酸(Q)及麩胺酸鹽(麩胺酸)(E)可能經由環化形成焦麩胺酸鹽(pGlu)。大多數pGlu形成發生在生產用生物反應器內，但其可非酶促方式形成，視加工之pH值及溫度以及儲存條件而定。通常在天然人類抗體內觀察到N末端Q或E之環化。 C末端離胺酸削剪係由羧基肽酶催化之酶反應，且其通常在重組及天然人類抗體內觀察到。此過程之變體包括由於來自重組宿主細胞之細胞酶而自一或兩個重鏈移除離胺酸。在投與人類個體/患者時可能導致任何剩餘C末端離胺酸之移除。 「連接子」(「L」)係指使抗體結合於一或多種藥物之物質(例如分子)。連接子可為可裂解連接子或其可為不可裂解連接子。連接子較佳不可裂解。不可裂解連接子保持藥物附接於抗體。或者，出於本發明之目的，連接子可使抗體例如偶合、結合、接合、連接、繫栓至一或多種藥物等等。在其他實施例中，連接子與抗體及藥物之結合係藉助於共價鍵。 「gp120」定義為來自HIV之包膜蛋白。此包膜蛋白最初在尺寸上合成為845至870個胺基酸之較長前驅蛋白，稱為gp160。gp160由細胞蛋白酶裂解成gp120及gp41。gp120含有HIV包膜醣蛋白複合物之大部分的暴露表面的外部結構域，且其為結合於細胞CD4受體與細胞趨化因子受體(諸如CCR5)二者之gp120。參見例如美國專利公開案第20160009789號。 「gp41」定義為含有跨膜域之HIV蛋白質且保持三聚體組態；其以非共價方式與gp120相互作用。HIV-1之包膜蛋白最初在尺寸上合成為845至870胺基酸之較長前驅蛋白，稱為gp160。gp160形成均三聚體且在高基氏體(Golgi apparatus)內經歷糖基化。活體內，其隨後由細胞蛋白酶裂解成gp120及gp41。gp41之一實例之胺基酸序列闡述於以引用之方式併入本文中之GENBANK.RTM. 寄存編號CAD20975 (在2009年10月16日可用) (SEQ ID NO:1)。應瞭解，gp41之序列可不同於GENBANK.RTM. 寄存編號CAD20975中給出之序列。gp41含有跨膜域且通常保持三聚體組態；其以非共價方式與gp120相互作用。參見例如美國專利公開案第20160009789號(gp120對比gp41)。 術語「gp160」係指具有160 kDa之分子量且含有不同糖基化位點之包膜蛋白。Gp160充當gp41與gp120二者之前驅體。出於本發明之目的，gp160係代表性包膜醣蛋白，且HXB2D為包膜序列之非限制性實例。關於HXB2D，參見例如https://www.hiv.lanl.gov/content/sequence/HIV/REVIEWS/HXB2.html ，其內容以引用之方式併入。 術語「包膜醣蛋白」或「醣蛋白」或「EnV」係指含有共價附接於多肽側鏈及暴露在HIV包膜之表面上的寡醣鏈(聚糖)。出於本發明之目的，在將抗體-藥物結合物投與個體後，HIV gp160包膜醣蛋白與抗體-藥物結合物結合。在一些實施例中，HIV gp160包膜醣蛋白結合於抗體-藥物結合物之抗體部分。 術語「廣譜中和抗體」(bNAb)定義為經由結合於HIV包膜醣蛋白(Env)(例如gp160)抑制病毒附著及細胞進入，作為非限制實例，在活體外50%抑制感染超過50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或更高之大組(超過100)之HIV-1包膜假型病毒及病毒分離物之抗體。參見例如美國公開專利申請案第20120121597號。 術語「藥物」係指HIV治療劑，其涵蓋例如在適當投與個體或細胞時能夠針對HIV誘導所需醫療、治療或預防作用之化合物或較大分子(例如蛋白質或肽)。舉例而言，在一個實施例中，抗體-藥物結合物係包含一或多個肽融合至重鏈及/或輕鏈之C端的融合蛋白且其中連接子為1至50個胺基酸長度。 出於本發明之目的，靶向之一個結合位點係CD4結合位點。在各種實施例中，廣譜中和抗體Ab在CD4結合位點結合於HIV包膜醣蛋白。如本文所定義，CD4係分化簇因子4多肽；係T細胞表面蛋白，其介導與MHC II類分子之相互作用。CD4亦在HIV-I感染期間用作HIV在細胞上之初級受體部位。已知CD4結合於HIV之gp120。CD4前驅體之已知序列具有疏水性信號肽、約370個胺基酸之胞外區、與II類MHC β鏈之跨膜域顯著一致之高疏水性延伸及40個殘基之高電荷胞內序列(Maddon, Cell 42:93, 1985)。術語「CD4」包括衍生自CD4之多肽分子，包括CD4片段，其藉由化學(例如酶)消化或基因工程改造方式產生。此類片段可為一或多個完整CD4蛋白域。CD4之細胞外域係由4個連續類似免疫球蛋白之區(D1、D2、D3及D4，參見Sakihama等人, Proc. Natl. Acad. Sci. 92:6444, 1995；美國專利第6,117,655號)組成，且已顯示胺基酸1至183參與gp120結合。舉例而言，衍生自CD4之結合分子或結合域將包含CD4蛋白質之足夠部分以介導該結合片段與CD4之天然或病毒結合位點之間的特異性及功能性相互作用。一種此結合片段包括CD4之D1與D2胞外域二者(DID2亦為可溶性CD4或sCD4 (其由D1D2D3及D4構成)之片段)，儘管較小片段亦可提供CD4相似的特異性及功能性結合。gp120結合位點已定位至CD4之D1。參見例如美國公開專利申請案第20120282264號。 在另一實施例中，本發明包括在gp120-gp41界面結合HIV包膜醣蛋白之抗體。此類抗體包括(但不限於)選自8ANC195、35O22及PGT151之抗體。8ANC195之一實例闡述於美國公開案第20150361160號中。35O22之一實例闡述於美國公開案第20160022803號中。PGT151之一實例闡述於美國公開案第20150152167號中。 在另一實施例中，本發明包括結合於gp41近膜外部區(MPER)之抗體，包括(但不限於) 4E10、10E8、2F5及Z13e1。4E10之一實例闡述於美國公開案第20160009789號中。10E8之一實例闡述於PCT公開申請案第WO2013070776號中。2F5之一實例闡述於美國公開案第20150158934號中。Z13e1之一實例闡述於美國公開案第20120269821號中。此群組內之一較佳抗體係10E8。 用於結合於HIV包膜醣蛋白之較佳抗體包括(不限於) VRC01、VRC07、VRC07-523、3BNC117、NIH45-46、PGV04、b12、CH31及CH103。在其他實施例中，較佳抗體包括(不限於) VRC01、VRC01-LS、VRC07、VRC07-LS、VRC07-523、3BNC117、NIH45-46、PGV04、b12、CH31、CH103、N6及N6-LS。一尤其較佳抗體係VRC01，該VRC01之一實例揭示於Zhou等人,「Structural Basis for Broad and Potent Neutralization of HIV-1 by Antibody VRC01」,Science Express , 2010年7月8日, 第1-102頁,www.sciencemag.org /cgi/content/full/science.1192819/DC1中。更具體言之，VRC01可結合於gp120。VRC01能夠中和90% HIV病毒株/亞型。此類結合於gp120之抗體之另一實例為VRC01-LS，如WO2012106578中所揭示。此類結合於gp120之抗體之另一實例為VRC07，如WO2013086533中所揭示。 VRC07-523之一實例闡述於J. Virol, 88(21): 第12669-12682頁(2014年11月)中。3BNC117之一實例闡述於美國公開案第20140212458號中。NIH45-46之一實例闡述於美國公開案第20150274813號中。PGV04之一實例闡述於美國公開案第20130251726號中。b12之一實例闡述於美國公開案第20160009789號中。CH31之一實例闡述於美國公開案第20130251726號中。CH103之一實例闡述於美國公開案第20140212458號中。 在各種實施例中，廣譜中和抗體Ab係選自由以下組成之群：2G12、2F5、3BC176、3BNC60、3BNC117、4E10、8ANC131、8ANC195、10E8、10-1074、12A12、35O22、b12、B2530、CH01-04、CH103、CH31、HJ16、M66.6、N6、N6-LS、NIH45-46、PG9、PG16、PGDM1400、PGT121、PGT128、PGT135、PGT141-PGT145、PGT151、PGV04、VRC01、VRC01-LS、VRC07、VRC07-523、VRC07-LS及Z13。 鑒於以上，尤其較佳抗體係VRC01、VRC01-LS、N6、N6-LS、VRC07及VRC07-523。除以上之外，VRC01之揭示內容之一實例亦闡述於美國專利第8,637,036中。VRC01-LS之揭示內容之一實例闡述於WO 2012/106578中。N6及N6-LS之揭示內容之實例闡述於WO 2016/196975中。VRC07及VRC07-523之揭示內容之實例闡述於美國專利第8,637,036號、美國專利公開案第2014/0322163 A1號、WO 2016/196975及WO2017/79479中。 在一個實施例中，廣譜中和抗體Ab結合於選自由gp160、gp120及gp41組成之群之HIV包膜醣蛋白。 在一個實施例中，廣譜中和抗體Ab結合於HIV包膜醣蛋白gp120。 在一個實施例中，廣譜中和抗體Ab結合於HIV包膜醣蛋白gp41。 在本發明之一態樣中，廣譜中和抗體包含以下CDR中之任一個、兩個、三個、四個、五個或全部：CDRH1 (SEQ ID NO:3)、CDRH2 (SEQ ID NO:4)、CDRH3 (SEQ ID NO:5)、CDRL1 (SEQ ID NO:6)、CDRL2 (SEQ ID NO:7)及CDRL3 (SEQ ID NO:8)。在本發明之一實施例中，廣譜中和抗體包含SEQ ID NO:9之重鏈可變區及/或SEQ ID NO:10之輕鏈可變區。在本發明之一實施例中，廣譜中和抗體在重鏈之位置428處包含白胺酸殘基及在重鏈之位置434處包含絲胺酸殘基。在本發明之一實施例中，廣譜中和抗體包含具有與SEQ ID NO:11至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之重鏈及/或具有與SEQ ID NO:13至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之輕鏈。在本發明之一實施例中，廣譜中和抗體包含SEQ ID NO:12之重鏈。 在一實施例中，廣譜中和抗體包含具有與SEQ ID NO:9至少90%序列一致性之重鏈及具有與SEQ ID NO:10之至少90%序列一致性之輕鏈。 在一實施例中，廣譜中和抗體包含SEQ ID NO:11之重鏈，視情況包含SEQ ID NO:13之輕鏈。 在本發明之一態樣中，廣譜中和抗體包含以下CDR中之任一個、兩個、三個、四個、五個或全部：CDRH1 (SEQ ID NO:14)、CDRH2 (SEQ ID NO:15)、CDRH3 (SEQ ID NO:16)、CDRL1 (SEQ ID NO:17)、CDRL2 (SEQ ID NO:18)及CDRL3 (SEQ ID NO:19)。在一實施例中，廣譜中和抗體包含具有與SEQ ID NO:20至少90%序列一致性之重鏈及具有與SEQ ID NO:21至少90%序列一致性之輕鏈。在本發明之一實施例中，廣譜中和抗體包含SEQ ID NO:20之重鏈可變區及SEQ ID NO:21之輕鏈可變區。在本發明之一實施例中，廣譜中和抗體在重鏈之位置428處包含白胺酸殘基及在重鏈之位置434處包含絲胺酸殘基。在本發明之一實施例中，廣譜中和抗體包含具有與SEQ ID NO:22至少為85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之重鏈及具有與SEQ ID NO:23至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之輕鏈。 根據本發明，連接子分子共價鍵結於廣譜中和抗體。此類連接子之實例為此項技術中已知且較佳包括例如可裂解及不可裂解連接子。不可裂解連接子之實例可包括對酸或鹼不敏感之含有聚乙二醇鏈或聚乙烯鏈之連接子(諸如含有腙之連接子)、對還原劑或氧化劑不敏感之連接子(諸如含有二硫鍵之連接子)，以及對可在細胞或循環系統內發現之酶不敏感之連接子。參見例如美國專利第8,470,980號及美國專利申請案第20090202536號。尤其較佳連接子之實例包括(但不限於)選自下文如下結構之彼等連接子。在此等實施例中，連接子係在本發明之各種抗體-藥物結合物之上下文中說明。指示為「bNAb」之化學部分表示各連接子所鍵結且處於連接子之彼位置處之廣譜中和抗體。同樣地，術語「藥物」表示各連接子所鍵結且處於連接子之彼位置處之HIV附著抑制劑化合物。連接子之其他實例包括(但不限於)如下闡述之連接子：在上述實施例中，bNAb及藥物各經由各種結合(例如半胱胺酸及離胺酸)附接於連接子。可使用其他合適連接子。 尤其合適連接子之實例及附接於抗體-藥物結合物之方法揭示於Perez等人, Drug Discovery Today, 第19卷, 第7期, (2014), 第869-881頁中。如其中所闡述，在化學結合之一非限制性實例中，附掛至藥物-連接子之反應性部分可經由胺基酸殘基側鏈(通常離胺酸之e-胺)共價接合於抗體。如用Mylotarg1所證明，可使用附加至藥物-連接子以形成穩定醯胺鍵之N-羥基丁二醯亞胺(NHS)酯將離胺酸殘基直接結合在吉妥單抗(gemtuzumab)上(參見例如Bros, P.F.等人, Approval summary: gemtuzumab ozogamicin in relapsed acute myeloid leukemia,Clin. Cancer Res. , 17, 第1490-1496頁 (2001)。亦可使用兩步法，其中抗體上之表面離胺酸首先經修改以引入諸如順丁烯二醯亞胺之反應性基團，且隨後結合於含有合適反應柄(例如硫醇)之藥物-連接子(參見例如Junutula, J.R.等人, Site-specific conjugation of a cytotoxic drug to an antibody improves the therapeutic index, Nat. Biotechnol., 26: 第925-932頁 (2008)。此項技術中已知之各種現有位點特異性結合方法可用於製備ADC。諸如thiomab藥物結合、經由麩胺醯胺轉胺酶之抗體藥物結合物、用於抗體藥物結合物之非天然胺基酸、SmarTag [參見例如Christopher R Behrens及Bin Liu, Methods for site-specific drug conjugation to antibodies, mAbs, 第6卷, 第1期, 第46-53頁 (2014)]。 根據本發明，抗體-藥物結合物包括共價鍵結於該連接子分子之一或多種藥物，該一或多種藥物能夠結合於該HIV包膜醣蛋白。作為一非限制性實例，該一或多種藥物係選自附著抑制劑。此亦涵蓋如下實施例，其具有共價鍵結於第一連接子分子之第一藥物，該第一連接子分子共價鍵結於bNAb；及共價鍵結於第二連接子分子之第二藥物，該第二連接子分子共價鍵結於bNAb。如本文所使用之術語「附著抑制劑」係指藉由干擾HIV病毒粒子結合、融合及進入人類細胞，用於治療HIV感染之藥物或藥劑(例如抗逆轉錄病毒劑)。附著抑制劑之實例包括(但不限於) gp120附著抑制劑及gp160附著抑制劑。附著抑制劑之實例包括(但不限於) gp120附著抑制劑、gp160附著抑制劑及gp41附著抑制劑。不意欲受理論束縛，在一個實施例中，附著抑制劑靶向gp160包膜蛋白(gp120+gp41)。附著抑制劑之實例係氮雜吲哚側氧乙醯哌嗪衍生物，且尤其較佳附著抑制劑具有下式：， 如美國專利第7,501,420號；第7,354,924號及第7,662,823號中所闡述。 藥物之其他實例包括(但不限於)肽(例如，如美國專利第6,133,418號及第6,475,491號中所描述)。舉例而言，藥物可為結合於CD4之肽。此類藥物之一較佳實例如以下所闡述之SEQ ID NO:2： Ac-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln-Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-Glu-Leu-Asp-Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2 SEQ ID NO: 2稱為T-20，以商品名FUZEON®由Roche市售。 合適化合物之其他實例包括(例如)如下所闡述之化合物： 其為gp160附著抑制劑。 本發明亦提供可用作本文所揭示之抗體-藥物結合物中之藥物的式A化合物：其中： X及Y獨立地選自由以下組成之群：H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基、側氧基、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、鹵烷氧基、二鹵烷氧基、三鹵烷氧基、羥基、胺基、醯胺及(C1 -C6 )烷基-(C=O)-(C1-C6)； R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H或(C1 -C6 )烷基； m在0至5；更佳在1至4範圍內； n在0至5；更佳在1至4範圍內； r在0至6；更佳在1至6，最佳在1至4範圍內； p在0至6，更佳在1至6，最佳在1至4範圍內；且 q在0至6，更佳在1至6，最佳在1至4範圍內； 其中該式A化合物可經由R4 或R5 或Y附接於連接子。 在一個實施例中，關於式A 化合物： X係選自Cl及F；且m為2； Y係H； R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地為H； r在1至4範圍內；最佳為1； p在1至4範圍內；最佳為1；且 q在1至4範圍內；最佳為2。 一較佳式A 化合物為：。 此類化合物可根據以下合成製得：其中X、Y、m、n、R1 及R4 在上文中定義。 可與本發明之抗體結合使用之藥物-連接子對之實例包括(但不限於)如下： 及其中表示與bNAb之附接。 抗體-藥物結合物之特定實施例如下： 其中t在1至12範圍內。 用於HIV治療之當前化合物及藥劑之實例包括各種其他進入及融合抑制劑，諸如AMD070、BMS-488043、福齊夫定替酯(Fozivudine tidoxil)、GSK-873,140 (阿拉韋羅(aplaviroc))、PRO 140、PRO 542、Peptide T、SCH-D (維立韋羅(vicriviroc))、TNX-355及UK-427,857 (馬拉韋羅(maraviroc))；整合酶抑制劑，諸如GS 9137、MK-0518，如美國專利第9,259,433號中所闡述。 在一個非限制性態樣中，本發明涵蓋其中連接子藉由在抗體或抗原結合分子內之特定胺基酸處附接使抗體鍵結於藥劑之抗體-藥物結合物。參見例如美國專利第9,302,015號。可用於本發明之此態樣之情形中的例示性胺基酸附接包括例如：離胺酸(參見例如美國專利第5,208,020號；US 2010/0129314；Hollander等人, Bioconjugate Chem., 2008, 19:358-361；WO 2005/089808；美國專利第5,714,586號；US 2013/0101546；及US 2012/0585592)、半胱胺酸(參見例如US 2007/0258987；WO 2013/055993；WO 2013/055990；WO 2013/053873；WO 2013/053872；WO 2011/130598；US 2013/0101546；及美國專利第7,750,116號)、硒半胱胺酸(參見例如WO 2008/122039；及Hofer等人, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2008, 105:12451-12456)、甲醯甘胺酸(參見例如Carrico等人, Nat. Chem. Biol., 2007, 3:321-322；Agarwal等人, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2013, 110:46-51，及Rabuka等人, Nat. Protocols, 2012, 10:1052-1067)、非天然胺基酸(參見例如WO 2013/068874及WO 2012/166559)，以及酸性胺基酸(參見例如WO 2012/05982)。連接子亦可經由附接於碳水化合物(參見例如US 2008/0305497、WO 2014/065661及Ryan等人, Food & Agriculture Immunol., 2001, 13:127-130)及二硫鍵連接子(參見例如WO 2013/085925、WO 2010/010324、WO 2011/018611及Shaunak等人, Nat. Chem. Biol., 2006, 2:312-313)結合於抗原結合蛋白質。 在其中抗體-藥物結合物內之藥物係肽或多肽(例如DAB)的一實施例中，連接子可為在一個或兩個抗體重鏈處或一個或兩個抗體輕鏈處使藥物肽或藥物多肽連接至抗體，從而產生融合蛋白之胺基酸連接子。在一實施例中，藥物肽或藥物多肽融合至抗體之一個或兩個重鏈之C末端。在一實施例中，胺基酸連接子之長度介於0與150個胺基酸之間，更具體言之，在另一實施例中例如介於0與50個胺基酸之間。 在另一態樣中，如本文所定義，本發明涵蓋其中一或多種藥物在兩個或超過兩個離散位置附接於抗體之抗體-藥物結合物。此態樣可包含(但不限於)本文中所定義之任何抗體、連接子及藥物。 此類抗體藥物結合物之特定實例係(但不限於)：其中t及t'各自獨立地在1至12範圍內。 「治癒(Cure)或(Curing)」患者之疾病用於指代根除、停止、中斷或終止人類免疫缺乏病毒或症狀或者症狀或病毒之發展，持續所定義之時段。舉例而言，在一個實施例中，「治癒(Cure)或(Curing)」係指在無任何其他治療性干預下最少例如一年或兩年後，單獨或與一或多種藥劑組合誘導及維持人類免疫缺乏病毒之持久病毒控制(藉由例如聚合酶鏈反應(PCR)測試、bDNA (分支鏈DNA)測試或NASBA (基於核酸序列之擴增)測試，血漿病毒血症之水準不可偵測)的治療性投與或投與組合。以上PCR、bDNA及NASBA測試使用熟習此項技術者已知及熟悉之技術執行。舉例而言，人類免疫缺乏病毒或症狀或者症狀或病毒之發展的根除、停止、中斷或終止可維持最少兩年。 「治療(Treating)或(treatment)」患者之疾病係指1)防止傾向於患病或尚未顯示疾病症狀之患者發生疾病；2)抑制疾病或阻滯其發展；或3)改善疾病或使疾病消退。 根據本發明之一個實施例，提供一種包含如本文所闡述之抗體-藥物結合物及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。 根據本發明之一個實施例，提供一種治癒個體之HIV感染之方法，該方法包含向個體投與如本文所描述之抗體-藥物結合物。 根據本發明之一個實施例，提供一種治癒個體之HIV感染之方法，該方法包含向個體投與如本文所描述之醫藥組合物。 根據本發明之一個實施例，提供一種治療個體之HIV感染之方法，該方法包含向個體投與如本文所描述之抗體-藥物結合物。 根據本發明之一個實施例，提供一種治療個體之HIV感染之方法，該方法包含向個體投與如本文所描述之醫藥組合物。 根據本發明之一個實施例，提供一種預防處於發生HIV感染風險的個體之HIV感染的方法，該方法包含向該個體投與如本文所述之抗體-藥物結合物。 根據本發明之一個實施例，提供一種預防處於發生HIV感染風險的個體之HIV感染的方法，該方法包含向該個體投與如本文所述之醫藥組合物。 在本發明之另一實施例中，提供如本文所述之抗體-藥物結合物，其用作藥劑。 在本發明之另一實施例中，提供如本文所述之抗體-藥物結合物，其用於治癒HIV感染。 在本發明之另一實施例中，提供如本文所述之抗體-藥物結合物，其用於治療HIV感染。 在本發明之另一實施例中，提供如本文所述之抗體-藥物結合物，其用於預防HIV感染。 在本發明之另一實施例中，提供抗體-藥物結合物，其中其用於製造供治療人類HIV感染之藥劑。 在本發明之另一實施例中，提供抗體-藥物結合物，其中其用於製造供預防人類HIV感染之藥劑。 在本發明之另一實施例中，提供抗體-藥物結合物，其中該化合物或其鹽用於製造供治癒人類HIV感染之藥劑。 在一個實施例中，含有抗體-藥物結合物之醫藥調配物係適用於非經腸投與之調配物。在另一實施例中，該調配物係長效非經腸調配物。 本發明之抗體-藥物結合物可單獨或與其他治療劑組合使用。因此，在其他實施例中，除投與抗體-藥物結合物之外，治療及/或預防個體HIV感染之方法可進一步包含投與一或多種其他對抗HIV活性之藥劑。 在此類實施例中，該一或多種其他具抗HIV活性之藥劑係選自由以下組成之群：齊多夫定(zidovudine)、地達諾新(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、紮西他濱(zalcitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、司他夫定(stavudine)、阿丹弗(adefovir)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、福齊夫定(fozivudine)、托多西爾(todoxil)、安卓西他賓(emtricitabine)、阿洛夫定(alovudine)、安多索韋(amdoxovir)、艾夫他濱(elvucitabine)、奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋啶(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、洛韋胺(loviride)、怡妙康(immunocal)、奧替普拉(oltipraz)、卡普拉林(capravirine)、樂斯瑞尼(lersivirine)、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韋林(etravirine)、沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋(ritonavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、夫沙那韋(fosamprenavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、阿紮那韋(atazanavir)、替拉那韋(tipranavir)、帕利那韋(palinavir)、拉西那韋(lasinavir)、恩夫韋地(enfuvirtide)、T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068及BMS-626529、5-Helix、雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)、都魯拉韋(dolutegravir)、卡伯拉韋(cabotegravir)、維克利諾(vicriviroc)(Sch-C)、Sch-D、TAK779、馬拉維若(maraviroc)、TAK449、地達諾新(didanosine)、田諾弗(tenofovir)、洛匹那韋(lopinavir)以及地瑞那韋(darunavir)。 因而，本發明之抗體-藥物結合物及任何其他醫藥活性劑可共同或分別投與，且當分別投與時，投與可同時進行或按任何次序連續進行。本發明之抗體-藥物結合物及其他醫藥活性劑之量及相對投與時機將經選擇以達成所要組合治療效果。抗體-藥物結合物與其他治療劑之組合投與可呈藉由呈以下相伴投與進行組合：(1)包括兩種化合物之單一醫藥組合物；或(2)各自包括化合物之一之分開醫藥組合物。或者，組合可以依序方式分別投與，其中首先投與一種治療劑且其次投與另一第二治療劑或反過來。此類依序投與可時間上接近或時間上相距很遠。抗體-藥物結合物及其他醫藥活性劑之量及相對投與時機將經選擇以達成所要組合治療效果。 此外，抗體-藥物結合物可與適用於預防、治療或治癒HIV之一或多種其他藥劑組合使用。此類藥劑之實例包括：核苷酸逆轉錄酶抑制劑 ，諸如齊多夫定、地達諾新、拉米夫定、紮西他濱、阿巴卡韋、司他夫定、阿丹弗、阿德福韋酯、福齊夫定、托多西爾、安卓西他賓、阿洛夫定、氨多索韋、艾夫他濱、TDF、TAF 及類似藥劑；非核苷酸逆轉錄酶抑制劑 (包括具有抗氧化活性之藥劑，諸如怡妙康、奧替普拉等)，諸如奈韋拉平、地拉韋定、依法韋侖、洛韋胺、怡妙康、奧替普拉、卡普拉林、樂斯瑞尼、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韋林及類似藥劑；蛋白酶抑制劑 ，諸如沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、安普那韋、夫沙那韋、貝卡那韋、地瑞那韋、阿紮那韋、替拉那韋、帕利那韋、拉西那韋及類似藥劑；整合酶抑制劑 ，諸如雷特格韋、埃替格韋、比特格韋(bictegravir)、都魯拉韋、卡伯拉韋及類似藥劑；成熟抑制劑 ，諸如PA-344及PA-457，及類似藥劑；以及GSK2838232。CXCR4 及 / 或 CCR5 抑制劑 ，諸如維克維若(Sch-C)、Sch-D、TAK779、馬拉維若(UK 427,857)、TAK449，以及揭示於WO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740及PCT/US03/39732中之彼等藥劑，以及類似藥劑。 其中本發明之抗體-藥物結合物可與適用於預防或治療HIV之一或多種藥劑組合使用之其他實例見於表2中。表 2 本發明之抗體-藥物結合物與HIV藥劑之組合範疇不限於上述彼等藥劑，但原則上包括與適用於治癒、治療及/或預防HIV之任何醫藥組合物之任何組合。如所提及，在此類組合中，本發明之抗體-藥物結合物與其他HIV藥劑可分別或結合投與。此外，一種藥劑可在投與其他藥劑之前、與其同時或在其之後。 本發明可與適用作藥理學增強劑之一或多種藥劑以及與或不與用於預防或治療HIV之其他化合物組合使用。此類藥理學強化子(或藥代動力學加強劑)之實例包括(但不限於)利托那韋、GS-9350及SPI-452。利托那韋係[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)] 10-羥基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-1[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二側氧基-8,11-雙(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮雜十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯且可以Norvir自Abbott Laboratories of Abbott park, Illinois購得。利托那韋為與用於治療HIV感染之其他抗逆轉錄病毒藥劑一起指示之HIV蛋白酶抑制劑。利托那韋亦抑制P450介導之藥物代謝以及P-醣蛋白(Pgp)細胞運輸系統，進而使得生物內之活性化合物濃度升高。 GS-9350係由Gilead Sciences of Foster City California研發，作為藥理學增強劑之化合物。 SPI-452係由Sequoia Pharmaceuticals of Gaithersburg, Maryland研發，作為藥理學增強劑之化合物。 當與本文所述之化學實體組合使用時，上述其他治療劑可例如以Physicians' Desk Reference (PDR)中所指示或如一般技術者以其他方式測定之彼等量使用。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療至少部分由病毒之逆轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物體內之病毒感染之方法，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與抗體-藥物結合物。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療至少部分由病毒之逆轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物體內之病毒感染之方法，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與抗體-藥物結合物，其中該病毒係HIV病毒。在一些實施例中，HIV病毒係HIV-1病毒。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療至少部分由病毒之逆轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物體內之病毒感染之方法，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與抗體-藥物結合物，該方法進一步包含投與治療有效量之一或多種具抗HIV病毒活性之藥劑。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治療至少部分由病毒之逆轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物體內之病毒感染之方法，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與抗體-藥物結合物，該方法進一步包含投與治療有效量之一或多種具抗HIV病毒活性之藥劑，其中該具抗HIV病毒活性之藥劑係選自核苷酸逆轉錄酶抑制劑；非核苷酸逆轉錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；進入、附著及融合抑制劑；整合酶抑制劑；成熟抑制劑；CXCR4抑制劑；及CCR5抑制劑。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於預防至少部分由病毒之逆轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物體內之病毒感染之方法，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與抗體-藥物結合物。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於預防至少部分由病毒之逆轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物體內之病毒感染之方法，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與抗體-藥物結合物，其中該病毒係HIV病毒。在一些實施例中，HIV病毒係HIV-1病毒。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於預防至少部分由病毒之逆轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物體內之病毒感染之方法，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與抗體-藥物結合物，該方法進一步包含投與治療有效量之一或多種具抗HIV病毒活性之藥劑。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治癒至少部分由病毒之逆轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物體內之病毒感染之方法，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與抗體-藥物結合物。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治癒至少部分由病毒之逆轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物體內之病毒感染之方法，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與抗體-藥物結合物，其中該病毒係HIV病毒。在一些實施例中，HIV病毒係HIV-1病毒。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治癒至少部分由病毒之逆轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物體內之病毒感染之方法，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與抗體-藥物結合物，該方法進一步包含投與治療有效量之一或多種具抗HIV病毒活性之藥劑。 在本發明之另一實施例中，提供一種用於治癒至少部分由病毒之逆轉錄病毒家族中之病毒介導的哺乳動物體內之病毒感染之方法，該方法包含向已診斷患有該病毒感染或處於發生該病毒感染風險之哺乳動物投與抗體-藥物結合物，該方法進一步包含投與治療有效量之一或多種具抗HIV病毒活性之藥劑，其中該具抗HIV病毒活性之藥劑係選自核苷酸逆轉錄酶抑制劑；非核苷酸逆轉錄酶抑制劑；蛋白酶抑制劑；進入、附著及融合抑制劑；整合酶抑制劑；成熟抑制劑；CXCR4抑制劑；及CCR5抑制劑。 在另一實施例中，提供一種包含醫藥學上可接受之稀釋劑及治療有效量之抗體-藥物結合物的醫藥組合物。 如本文所使用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸但無過度毒性、刺激或其他問題或併發症之彼等抗體-藥物結合物、藥劑、化合物、材料、組合物及劑型。 本文所述之藥物投與可經由提供類似效用之藥劑之可接受投與模式中的任一者，包括(但不限於)：經口、舌下、皮下、靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌肉內、肺內、經陰道、經直腸或眼內。在一些實施例中，使用經口或非經腸投與。投與之一個實例為靜脈內投與，在該情況下，採用適合於靜脈內投與之醫藥調配物。投與之另一實例為肌肉內投與，在該情況下，採用適合於肌肉內投與之醫藥調配物。投與之另一實例為皮下投與，在該情況下，採用適合於皮下投與之醫藥調配物。 醫藥組合物或調配物包括固體、半固體、液體及氣溶膠劑型，諸如錠劑、膠囊、散劑、液體、懸浮液、栓劑、氣溶膠或適用於上述投與中之任一者之類似劑型。抗體-藥物結合物亦可以持續或控制釋放劑型投與，該等劑型包括儲槽式注射劑、滲透泵、丸劑、經皮(包括電遷移)貼片及其類似劑型，用於以預定速率長期及/或定時脈衝投與。在某些實施例中，組合物係以適用於單次投與精確劑量之單位劑型提供。 本文中所述之抗體-藥物結合物可單獨或更典型地與習知醫藥載劑、賦形劑或其類似物(例如甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂及其類似物)組合投與。必要時，醫藥組合物亦可含有少量無毒性輔助物質，諸如濕潤劑、乳化劑、增溶劑、pH值緩衝劑及其類似物(例如乙酸鈉、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸脂及其類似物)。一般而言，視預期投與模式而定，醫藥組合物將含有約0.005重量%至95重量%；在某些實施例中約0.5重量%至50重量% ADC?。製備該等劑型之實際方法為已知的，或將為熟習此項技術者顯而易見；例如參見Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania。 在某些實施例中，組合物將呈藥丸或錠劑形式，且因此與活性成分一起，組合物將含有稀釋劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或其類似物；及黏合劑，諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在另一固體劑型中，粉末、丸粒(marume)、溶液或懸浮液(例如於碳酸伸丙酯、植物油或三酸甘油酯中)囊封於明膠膠囊中。 液體醫藥學上可投與之組合物可例如藉由將至少一種抗體-藥物結合物及視情況選用之醫藥佐劑溶解、分散於載劑(例如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇或其類似物)中等以形成溶液或懸浮液來製備。可注射劑可以習知形式，呈液體溶液或懸浮液形式、呈乳液形式或呈適用於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式製備。此類非經腸組合物中所含抗體-藥物結合物之百分比高度視其特定性質以及化學實體之活性及個體之需要而定。然而，溶液中0.01%至10%之活性成分百分比為可用的，且若組合物為隨後稀釋至以上百分比之固體，則將更高。在某些實施例中，組合物將在溶液中包含約0.2%至2%活性劑。 本文中所述之抗體-藥物結合物之醫藥組合物亦可呈用於噴霧器之氣溶膠或溶液形式或呈用於吹入之微細粉末形式，單獨或與惰性載劑(諸如乳糖)組合投與呼吸道。在此類情況下，醫藥組合物之粒子之直徑小於50微米，在某些實施例中小於10微米。 一般而言，所提供之抗體-藥物結合物係藉由提供類似效用之藥劑之可接受投與模式中的任一者以治療有效量投與。抗體-藥物結合物之實際量視眾多因素而定，該等因素諸如為待治療之疾病之嚴重強度、個體之年齡及相對健康、所用抗體-藥物結合物之效能、投與途徑及形式以及其他因素。抗體-藥物結合物可一天投與超過一次，諸如一天一次或兩次。 本文所述之抗體-藥物結合物之治療有效量可在每天每公斤接收者體重約0.01至200毫克範圍內；諸如約0.01-100毫克/公斤/天，例如約0.01至50毫克/公斤/天。因此，對於向70 kg人投與而言，劑量範圍可為每天約1-1000 mg。 一般而言，抗體-藥物結合物係以醫藥組合物形式，藉由以下途徑中之任一者投與：經口、全身性(例如經皮、鼻內或栓劑)或非經腸(例如肌肉內、靜脈內或皮下)投與。在某些實施例中，可使用經口投與，其中可根據病痛之程度調節合宜日劑量方案。組合物可採取錠劑、丸劑、膠囊、半固體、散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其他適當組合物之形式。另一種投與所提供化學實體(chemical entities)之方式是吸入。 調配物之選擇視各種因素而定，諸如藥物投與模式及抗體-藥物結合物之生物可用性。對於經由吸入之傳遞而言，化學實體可調配為液體溶液、懸浮液、氣溶膠推進劑或乾粉且裝載至用於投與之合適分配器中。存在若干類型之醫藥吸入裝置-噴霧器吸入器、定劑量吸入器(MDI)及乾粉吸入器(DPI)。噴霧器裝置會產生高速空氣流，使得治療劑(調配成液體形式)噴霧為霧狀物，攜載進入患者之呼吸道。MDI通常為封裝有壓縮氣體之調配物。一經致動，該裝置即藉由壓縮氣體釋放量測量之治療劑，因此可提供投與設定量之藥劑之可靠方法。DPI將治療劑以自由流動粉末形式分配，粉末可在呼吸期間藉由該裝置分散於患者之吸氣空氣流。為獲得自由流動粉末，治療劑用諸如乳糖之賦形劑調配。量測量之治療劑以膠囊形式儲存且在每次致動下分配。 近來，已基於生物可用性可藉由增加表面積(亦即減小粒度)而得到提高的原理，針對展示不良生物可用性之藥物開發醫藥組合物。舉例而言，美國專利第4,107,288號描述粒度範圍為10至1,000 nm之醫藥調配物，其中活性物質支撐於巨分子之交聯基質上。美國專利第5,145,684號描述一種醫藥調配物之產生，其中在表面改質劑存在下將原料藥粉碎為奈米粒子(平均粒度為400 nm)，且隨後將其分散於液體介質中，從而得到展現顯著較高之生物可用性之醫藥調配物。 組合物一般由至少一種本文所述之抗體-藥物結合物與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合組成。可接受之賦形劑無毒，有助於投與，且不會不利地影響至少一種本文中所述之化學實體之治療效益。此類賦形劑可為熟習此項技術者通常可獲得之任何固體、液體、半固體或(在氣溶膠組合物之情況下)氣態賦形劑。 固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉及其類似物。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇及包括源自石油、動物、植物或合成來源之油的各種油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。用於可注射溶液之液體載劑包括水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及二醇。 壓縮氣體可用於分散呈氣溶膠形式之本文所述之抗體-藥物結合物。適合於達成此目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。其他合適醫藥賦形劑及其調配物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin編(Mack Publishing Company, 第18版, 1990)。 組合物中抗體-藥物結合物之量可在熟習此項技術者所用之全範圍內變化。通常，以重量百分比(wt%)計，組合物將含有按全部組合物計約0.01-99.99 wt%本文所述之抗體-藥物結合物實體，其餘為一或多種合適醫藥賦形劑。在某些實施例中，本文所述之抗體-藥物結合物以約1-80 wt%之含量存在。 已藉由輸注至HIV感染個體或相關模型內探索作為ARV之各種廣譜中和抗體(bnAb)，成效有限。術語「ARV」係指「抗逆轉錄病毒」，其為用於治療逆轉錄病毒(即HIV)感染以抑制此類病毒繁殖之藥物。在治療期間產生對bnAb之抗性，與用小分子ARV觀察到的情況類似。為此，認為根據本發明的由bnAb及靶向gp160之小分子附著抑制劑組成之雙功能分子能夠提高所抑制gp160多樣性之廣度且藉由在與由多種小分子提供之HAART相似之一個分子內提供多種抗病毒標靶改善耐久性。術語「HAART」係指「高活性抗逆轉錄病毒療法」，其為用於治療HIV之超過一種(例如，2種、3種或4種)藥物之組合。實例 1 gp160 附著抑制劑之合成 採用以下途徑來製備用於本發明之抗體-藥物結合物(方案1)之藥物： 實例 2 實驗步驟 結合劑A 至VRC01與gp160抑制劑及連接子係根據方案1-方案4製得。在此實例中，離胺酸結合用VRC01進行；因此，丁二醯亞胺基酯併入結合劑中。作為在所有此等修改之後試圖驗證生物活性之替代物，亦製得化合物B 。 方案2方案3方案4方案5亦可考慮其他結合，諸如半胱胺酸結合及其他位點特異結合方法。關於此等各種結合，合適結合劑可相應地用本文所闡述之類似化學方案製得。實例 3 gp160 附著抑制劑之合成 gp160附著抑制劑係根據以下合成途徑製得： N1-(4-((4- 氯 -3- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-2-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 苯甲基 )-N2-(3-( 二甲胺基 ) 丙基 ) 乙二醯胺 步驟14- 硝基 -3-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 苯甲酸甲酯 將3-甲醯基-4-硝基苯甲酸甲酯(15 g，71.7 mmol)及哌啶(14.17 mL，143 mmol)於1,2-二氯乙烷(DCE)(150 mL)中之溶液用乙酸(8.21 mL，143 mmol)處理。在30分鐘之後，將反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(24.32 g，115 mmol)處理且攪拌隔夜。反應用飽和NaHCO3 淬滅，用DCM萃取，用飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法純化(EtOAc/己烷梯度)，得到4-硝基-3-(1-哌啶基甲基)苯甲酸甲酯(16.14 g，58.0 mmol，81%產率)。LC/MS (m/z ) ES+ = 279.3 (M+1)+ 步驟2N-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-4- 硝基 -3-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 苯甲醯胺 將4-硝基-3-(1-哌啶基甲基)苯甲酸甲酯(16.05 g，57.7 mmol)於四氫呋喃(THF)(100 mL)及甲醇(100 mL)中之溶液用LiOH (250 mL，250 mmol)處理且在環境溫度下攪拌4小時。濃縮混合物，得到粗產物4-硝基-3-(1-哌啶基甲基)苯甲酸(20.51 g)。使酸中間物懸浮於SOCl2 (50 mL，685 mmol)中，回流1.5小時，且經濃縮，得到4-硝基-3-(1-哌啶基甲基)苯甲醯氯(LCMS，meoh，ES+279，甲酯)。使醯基氯化物懸浮於二氯甲烷(DCM)(100 mL)中，用4-氯-3-氟苯胺(7.97 g，54.8 mmol)、Et3 N (12.06 mL，87 mmol)處理且在環境溫度下攪拌隔夜。另外加入Et3 N (4 mL)、DCM (11 mL)及苯胺(418 mg)，且將反應攪拌隔夜。懸浮液用飽和NaHCO3 淬滅，用DCM萃取2次，用飽和NaHCO3 洗滌1次，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/己烷)來純化，得到呈黃色固體狀之N-(4-氯-3-氟苯基)-4-硝基-3-(1-哌啶基甲基)苯甲醯胺(13.86 g，35.4 mmol，61.3%產率)。LC/MS (m/z ) ES+ = 279.3 (M+1)+ 步驟34- 胺基 -N-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 苯甲醯胺 將N-(4-氯-3-氟苯基)-4-硝基-3-(1-哌啶基甲基)苯甲醯胺(13 g，33.2 mmol)於甲醇(130 mL)中之溶液緩慢添加至水合肼(16.14 mL，332 mmol)及阮尼(Raney)2800鎳(4.2 g，33.2 mmol)於甲醇(130 mL)中之回流混合物。使反應回流1小時，冷卻至環境溫度，經由矽藻土過濾，用MeOH及DCM洗滌且隨後濃縮，得到呈淡黃色固體狀之粗產物4-胺基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(1-哌啶基甲基)苯甲醯胺(11.56 g，31.9 mmol，96%產率)。LC/MS (m/z ) ES+ = 362.3 (M+1)+ 步驟44- 溴 -N-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 苯甲醯胺 將溴化銅(II)(0.648 g，2.90 mmol)於乙腈(20 mL)中之冰冷混合物用亞硝酸第三丁酯(0.730 mL，5.53 mmol)處理，之後4-胺基-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(1哌啶基甲基)苯甲醯胺(1.000 g，2.76 mmol)且所產生之深色混合物在環境溫度下攪拌隔夜。添加飽和NaHCO3 且用乙酸乙酯稀釋。經由矽藻土墊過濾混合物且用EA萃取水層。萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(0-10% MeOH/DCM梯度)純化，得到深色殘餘物(482 mg，32%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) d ppm 1.50 (d, J=5.07 Hz, 2 H), 1.56 - 1.71 (m, 4 H), 2.53 (br. s., 4 H), 3.67 (s, 2 H), 7.37 - 7.48 (m, 2 H), 7.68 - 7.76 (m, 2 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H), 8.05 (d, J=1.95 Hz, 1 H)；LC/MS (m/z) ES+ = 425 (M+1)。 步驟5N-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-4- 氰基 -3-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 苯甲醯胺 將4-溴-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(1-哌啶基-甲基)苯甲醯胺(2 g，4.70 mmol)及Zn(CN)2 (0.386 g，3.29 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (23.49 ml)中之懸浮液用N2 脫氣5分鐘且隨後用Pd(PPh3 )4 (0.271 g ，0.235 mmol)處理。反應混合物於微波中在120℃下照射20分鐘。將反應混合物倒入水中且用EtOAc萃取。經合併之萃取物用鹽水洗滌，經乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc-己烷)純化，得到N-(4-氯-3-氟苯基)-4-氰基-3-(1-哌啶基甲基)苯甲醯胺(1.66 g，4.46 mmol，95%產率)。LC/MS (m/z) ES+ = 372.3 (M+1)。 步驟64-( 胺甲基 )-N-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 苯甲醯胺 將氨氣飽和之N-(4-氯-3-氟苯基)-4-氰基-3-(1-哌啶基甲基)苯甲醯胺(5.00 g，13.45 mmol)於乙醇(100 mL)中之混合物用阮尼2800鎳(12 mL，13.45 mmol)處理且隨後在50 psi氫氣下攪拌72 h。混合物在矽藻土上過濾，用乙酸乙酯、DCM及MeOH洗滌。濃縮濾液，得到呈淺綠色固體狀之標題化合物產物。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) d ppm 1.56 (br. s., 6 H), 2.48 (br. s., 4 H), 3.61 (s, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 7.38 - 7.55 (m, 3 H), 7.76 - 7.90 (m, 3 H)；LC/MS (m/z) ES+ = 376 (M+1)。 步驟72-((4-((4- 氯 -3- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-2-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸甲酯 將4-(胺甲基)-N-(4-氯-3-氟苯基)-3-(1-哌啶基甲基)苯甲醯胺(1.000 g，2.66 mmol)及許尼希氏鹼(Hunig's base)(0.697 mL，3.99 mmol)於四氫呋喃(THF) (20 mL)中之冰冷混合物用甲基乙二醯氯(0.270 mL，2.93 mmol)緩慢處理。攪拌混合物5分鐘且藉由LCMS判斷完成。混合物用乙酸乙酯稀釋，先後用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥、過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法純化(0-10% MeOH/DCM)，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.33 - 1.46 (m, 2 H), 1.46 - 1.57 (m, 4 H), 2.37 (br. s., 4 H), 3.57 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.56 (d,J =6.06 Hz, 2 H), 7.43 (d,J =8.01 Hz, 1 H), 7.51 - 7.62 (m, 2 H), 7.80 (d,J =1.56 Hz, 1 H), 7.85 (dd,J =8.01, 1.76 Hz, 1 H), 7.91 - 7.97 (m, 1 H), 9.51 (t,J =6.06 Hz, 1 H), 10.49 (s, 1 H)；LC/MS (m/z ) ES+ = 462 (M+1)。 步驟82-((4-((4- 氯 -3- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-2-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙酸 將2-((4-((4-氯-3-氟苯基)胺甲醯基)-2-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)胺基)-2-側氧基乙酸甲酯(288 mg，0.623 mmol)於MeOH (5 mL)及THF (5 mL)中之溶液用1 M LiOH (1 mL)處理。在2小時之後，反應混合物在真空中濃縮，得到標題化合物(279 mg，106%)。LC/MS (m/z ) ES+ = 448.3 (M+1)。 步驟9N1-(4-((4- 氯 -3- 氟苯基 ) 胺甲醯基 )-2-( 哌啶 -1- 基甲基 ) 苯甲基 )-N2-(3-( 二甲胺基 ) 丙基 ) 乙二醯胺 將({[4-{[(4-氯-3-氟苯基)胺基]羰基}-2-(1-哌啶基甲基)苯基]甲基}胺基)(側氧基)乙酸(30.0 mg，0.066 mmol)、N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.017 mL，0.132 mmol)及許尼希氏鹼(0.035 mL，0.198 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (1.0 mL)中之混合物用T3P (0.079 mL，0.132 mmol)處理且隨後在環境溫度下攪拌5分鐘。混合物藉由RP-HPLC (TFA改質)純化，得到輕度不純之所期望產物，該產物藉由RP-HPLC (NH4OH改質)進一步純化，得到呈白色固體狀之所期望產物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.40 (br. s., 2 H), 1.49 - 1.64 (m, 6 H), 2.09 (s, 6 H),2.18 (t,J =7.02 Hz, 2 H), 2.37 (br. s., 4 H), 3.15 (q,J =6.57 Hz, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 4.52 (d,J =6.24 Hz, 2 H), 7.42 (d,J =7.80 Hz, 1 H), 7.52 - 7.66 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.84 (dd,J =7.90, 1.46 Hz, 1 H), 7.89 - 8.00 (m, 1 H), 8.85 (t,J =5.95 Hz, 1 H), 9.23 - 9.36 (m, 1 H),10.48 (s, 1 H)；LC/MS (m/z ) ES+ = 532 (M+1)。實例 4- 實例 8 抗體 - 藥物結合物之製備 如下文所闡述之抗體藥結合物係如下文所闡述製得： 實驗材料： VRC01於CHO細胞中表現。細胞培養上清液經收集且用蛋白A管柱及SEC管柱純化。廣譜中和抗體VRC01儲存於20 mM組胺酸緩衝液(含5%蔗糖，pH 6.0)中。純度藉由尺寸排阻層析(SEC-HPLC ，圖 1 )分析及十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE ，圖 2 )來確定。表 3 用於結合之四種不同有效負載-連接子(PL )經設計且製備如下： 1號化合物(有效負載A，化合物LA ) 2號化合物(有效負載A，化合物SA ) 3號化合物(有效負載B，化合物SB ) 4號化合物(有效負載B，化合物LB ) 其中：LA ：長連接子有效負載ASA ：短連接子有效負載ASB ：短連接子有效負載BLB ：長連接子有效負載B 分析方法 HPLC方法 SEC分析方法表 4 游離藥物分析闡述於表5中，其中報道呈現於實例4中。表 5 測定DAR之UV方法：UV/Vis及SEC (UV偵測器)基於比爾-朗伯定律(Beer-Lambert Law) A=E*c*l A280=E mAb 280 *[mAb]*l+E PL 280 *[PL]*l A315=E mAb 315 *[mAb]*l+E PL 315 *[PL]*l [mAb]：mAb濃度 PL：有效負載-連接子 [PL]：有效負載-連接子濃度 E：莫耳消光係數 c：濃度 l：光路(Nanodrop：0.1 cm)實例 4 化合物SB 於二甲基乙醯胺(DMA，10 mg/mL)中之溶液藉由將1.2 mg化合物SB (3號化合物)溶解於0.12 mL DMA中製得。化合物LB 於DMA (10 mg/mL)中之溶液藉由將2.1 mg化合物LB (4號化合物)溶解於0.21 mL DMA中製得。化合物LA 於乙腈(ACN，10 mg/mL)中之溶液藉由將1.7 mg化合物LA 溶解於0.17 mL ACN中製得。化合物SA 於ACN (10 mg/mL)中之溶液藉由將1.3 mg化合物SA (2號化合物)溶解於0.13 mL ACN中製得。 為測定有效負載-連接子之滯留時間，上文所製備之LA 、SA 及LB 、 SB 之溶液用稀釋緩衝液(50 % 100 mM NH4 OAc + 50%乙腈)稀釋至1 mg/mL。LA 、SA 及LB 、SB 皆在HPLC內展示兩個峰(母O-Su及水解-COOH)。最終抗體-藥物結合物(ADC)樣品提交至HPLC (混合模式RP管柱)以測定游離有效負載-連接子含量。所有ADC產物在3.3 min (抗體相關)處有明顯峰，且光譜內未出現其他峰。結果顯示，ADC溶液內之其餘游離有效負載-連接子濃度低於偵測極限。 為測定游離有效負載-連接子偵測極限，製備不同濃度之LA 、SA 及LB 、SB 且將其提交至HPLC (混合模式RP管柱)，且結果顯示所有4種有效負載-連接子之偵測極限均低於0.0024 μg/mL。 藥物抗體比率(本文中稱作「DAR」) MS實例 5 樣品製備 將100 μg蛋白質樣品添加至1.5 mL管中，因此用2 μL 1 mol/L Tris-HCl緩衝液、2.5 μL PNGase F溶液及Milli-Q水組成100 μL。此經充分混合且在37℃下培育4小時。 使用超濾管將400 μL 50 mM磷酸鈉緩衝液添加至樣品，隨後以13000 rpm離心15分鐘。隨後將樣品轉移至1.5 mL管，添加50 mM磷酸鈉，達至100 μL最終體積。添加1 μL唾液酸酶A及2μL O-聚糖酶，且在37℃下培育2小時。表 6 HPLC條件 表 7 MS條件 實例 6 VRC01-LA 及 VRC01-SA 之製備 反應設置(LA 及 SA )：VRC01-LA及VRC01-SA，分別在圖3A及圖3B中提及，製備VRC01-LA及VRC01-SA。CH3 CN添加至PBS緩衝液(pH 7.5)中之VRC01溶液內且混合反應，接著添加CH3 CN中之LA或SA溶液。在添加有效負載-連接子後CH3 CN在結合溶液內之總含量為20%。反應混合物隨後置放於22℃培育箱內電震器(150轉/分鐘)中，歷時兩小時。在兩小時之後，取出反應混合物且藉由使用旋轉去鹽管柱及amicon超過濾(30 kDa)，緩衝液更換成儲存緩衝液且移除游離有效負載-連接子。獲得約20-25 mg最終產物且反應轉化率為約60%及90%。表 8 * 產生 30 mg VRC01-LA * 產生 30 mgVRC01-SA 實例 7 VRC01-LB 及 VRC01-SB 之製備 反應設置 (LB 、 SB ) ：VRC01-LB及VRC01-SB，分別在圖4A和4B中提及，DMA添加至PBS緩衝液(pH 7.5)內之VRC01溶液中，且適當混合反應，接著添加DMA內之LB或SB溶液。在添加有效負載-連接子後DMA在結合溶液內之總含量為10%。反應混合物隨後置放於22℃培育箱內電震器(150轉/分鐘)中，歷時兩小時。在兩小時之後，取出反應混合物且藉由使用旋轉去鹽管柱，緩衝液更換成儲存緩衝液且移除游離藥物。獲得約20-25 mg最終產物且反應轉化率為約70%及80%。表 9 *產生25-30 mg VRC01-LB及SB；PL：有效負載-連接子 移除游離有效負載-連接子 透析卡(容量為0.5-3 mL，MWCO:10,000)內之共計4種ADC產物(1.9 ml VRC01-SB、2.1 mL VRC01-LB、1.65 mL VRC01-LA及1.15 mL VRC01-SA)分別用500 mL緩衝液(20 mM組胺酸，pH 6.0)滲析6次以移除游離有效負載-連接子。滲析後，所產生之ADC產物之濃度、游離藥物含量及內毒素藉由UV/Vis、HPLC (混合模式RP管柱)及微盤讀數器測定。隨後5%蔗糖分別添加至ADC溶液。ADC產物之DAR及聚集體含量藉由SEC-HPLC測定。表 10 所有ADC之特徵(未偵測到游離有效負載-連接子：＜0.0024 μg/mL) 實例 8 VRC01-LA-SB及VRC01-LA-LB之製備反應設置 ：圖5A及圖5B中提及由如下合成產生之最終結構產物。CH3 CN添加至PBS緩衝液(pH 7.5)內之VRC01溶液中且混合反應，接著添加CH3 CN內之LA溶液。CH3 CN在結合溶液內之總含量為20%且反應內之最終mAb濃度為10 mg/mL。在添加有效負載-連接子之後，反應混合物隨後置放在培育箱內之旋轉平台(10轉/分鐘)上22℃兩小時。隨後取出反應混合物且藉由使用amicon超濾(50 kDa)移除游離有效負載-連接子(LA)。約2 mg ADC經受完整MS及SEC以量測DAR及測定聚集體。 其餘18 mg反應混合物分入兩個小瓶(各9.0 mg)且分別進行與SB及LB之隨後結合。DMA及DMA內之SB、LB溶液添加至上文所製備之ADC PBS緩衝液。結合反應中DMA含量為20%且ADC濃度為10 mg/mL。結合溶液置放於22℃培育箱內部之旋轉平台(10轉/分鐘)上2 h。反應混合物隨後藉由使用amicon超濾(50 kDa)經緩衝液更換成儲存緩衝液且移除游離有效負載-連接子。最後，反應混合物經滲析以進一步移除游離有效負載-連接子至不可偵測之水準且更換緩衝液(3天，6次緩衝液更換)。獲得約4.5 mg (各)最終產物且反應轉化率為約50%。此等 ADC 產物內之游離藥物含量之測定 ： 為測定mAb及游離有效負載-連接子之滯留時間，用稀釋緩衝液(50% 100 Mm NH4 Ac + 50%乙腈)將LA、LB及SB之溶液(藥物之所有濃度皆為10 mg/mL)稀釋至0.2 mg/mL。有效負載-連接子溶液隨後與mAb混合且樣品內之最終藥物濃度及mAb濃度分別為0.1 mg/mL及1 mg/mL。LA、LB及SB在HPLC (Supelco HISEP，4.6×250 mm，5 µm，CJ-00005105)內顯示兩個峰。當樣品內之mAb濃度為1 mg/mL時，在3.3 min處未顯示峰。在mAb濃度升高至3 mg/mL時，在3.3 min處觀察到對應峰，此表明mAb滯留時間為3.3 min。 ADC樣品經受HPLC以測定游離有效負載-連接子含量。ADC產物在3.3 min處有峰，且未觀察到其他峰，此表明ADC溶液內之游離有效負載-連接子濃度低於偵測極限。為測定偵測極限，製備不同濃度之LA、LB及SB且使其經受HPLC，且結果顯示LA、LB及SB之偵測極限均低於0.006 µg/mL。表 11 VRC01-LA-SB之特徵 * 樣品經受去N-糖基化及去O-糖基化且隨後藉由MS量測以獲得MS DAR。 *儲存緩衝液：20 mM組胺酸，5%蔗糖，pH 6.0表 12 VRC01-LA-LB之特徵 * 樣品經受去N-糖基化及去O-糖基化且藉由MS量測以獲得MS DAR。 *儲存緩衝液：20 mM組胺酸，5%蔗糖，pH 6.0生物資料程序 假型病毒分析(PSV)用於分析各種HIV進入抑制劑之效能。複製缺陷性病毒藉由含有NL4-3原病毒[含有包膜開放閱讀框架(ORF)內之突變及取代nef ORF之螢光素酶報導基因]之質體與含有各種HIV gp160包膜純系之ORF之CMV-啟動子表現質體的共轉染來產生。所收集之病毒以小等分試樣儲存在-80℃下且量測病毒之效價以產生用於抗病毒分析之穩固信號。 PSV分析藉由使用U373細胞作為感染標靶細胞進行，該等細胞經穩定轉型以表現作為HIV進入之初級受體的人類CD4，以及作為HIV進入所需之共受體的人類CXCR4或人類CCR5。所關注之分子(包括(但不限於) HIV之小分子抑制劑、HIV之中和抗體、HIV之抗體-藥物結合物抑制劑、HIV之肽抑制劑及各種對照)在組織培養基中稀釋且經由連續稀釋進行稀釋以產生劑量範圍之濃度。此劑量範圍施加至U373細胞且添加預製假型病毒。在培養3天後所產生之螢光素酶信號之量用於反映假型病毒感染水準。計算IC50或自不含抑制劑之感染降低PSV感染50%所需之抑制劑的濃度。同時進行量測細胞毒性之分析以確保所觀察到之抑制劑之抗病毒活性可與降低之標靶細胞成活力區分。 表13提供如下表14-表16中所產生之結果及詳述各者結構之圖式中所提及的材料(亦即藥物、連接子、抗體、抗體-藥物結合物(「ADC」))。表 13 表14提供藥物及藥物-連接子材料之效能值。表 14 其中EFV係依法韋侖。 表15提供藥物、藥物-連接子材料及ADC (單有效負載)之各種值。表 15 表16提供藥物、藥物-連接子材料及ADC (雙有效負載)之各種值。表 16 本發明係有利的且有助於此項技術。藉由ADC技術繫栓咸信具有互補病毒覆蓋型態的bNAb與靶向包膜之小分子，可實現更廣泛之病毒覆蓋。可有利地利用bNAb (較佳具有半衰期延長突變) 之藥代動力學特性。不受理論束縛，咸信利用單一bNAb之HIV治療影響抗性之出現。ADC能夠擁有多種抗病毒作用方式(MoA)，該等作用方式皆靶向病毒包膜，其可阻礙逃避變異體之選擇且改善抗性型態。除病毒以外之任何其他細胞/組織對繫栓至bNAb之小分子ARV具有最低程度的非所期望吸收，且此能夠改善其安全型態、耐受性及減少有效劑量。 總而言之，本發明係高度有利的，因為抗體-藥物結合物充當雙特異性分子。更具體言之，經由連接子連接之抗體及藥物採用兩種相異且獨立之作用機制靶向HIV包膜。因此，本發明相對於其他抗體-藥物結合物而言係獨特的，且在治療、預防或治癒HIV方面係有用的。序列表 SEQ ID NO:1 SEQ ID NO:2 SEQ ID NO:3 SEQ ID NO:4 SEQ ID NO:5 SEQ ID NO:6 SEQ ID NO:7 SEQ ID NO:8 SEQ ID NO:9 SEQ ID NO:10 SEQ ID NO:11 SEQ ID NO:12 SEQ ID NO:13 SEQ ID NO:14 SEQ ID NO:15 SEQ ID NO:16 SEQ ID NO:17 SEQ ID NO:18 SEQ ID NO:19 SEQ ID NO:20 SEQ ID NO:21 SEQ ID NO:22 SEQ ID NO:23 SEQ ID NO:24 SEQ ID NO:25 SEQ ID NO:26 SEQ ID NO:27
圖 1 說明廣譜中和抗體VRC01之尺寸排阻層析(SEC-HPLC )分析。圖 2 說明廣譜中和抗體VRC01之十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE )。圖 3A 及圖 3B 說明本發明之抗體-藥物結合物之結構；圖 4A 及 4B 說明本發明之抗體-藥物結合物之結構；且圖 5A 及圖 5B 說明本發明之抗體-藥物結合物之結構；圖 6 說明用於抗體-藥物結合物之藥物-連接子之結構；圖 7 說明用於抗體-藥物結合物之藥物之結構；圖 8 說明用於抗體-藥物結合物之藥物-連接子之結構；圖 9 說明用於抗體-藥物結合物之藥物之結構；且圖 10 說明gp160附著抑制劑-連接子之代替化合物之結構。

Claims (70)

  1. 一種式(I)之抗體-藥物結合物， Ab-L-D (I) 其中： Ab包含對HIV包膜醣蛋白具有結合親和力之廣譜中和抗體(broadly neutralizing antibody)； L包含共價鍵結於該廣譜中和抗體之連接子分子；且 D包含共價鍵結於該連接子分子之一或多種藥物，該一或多種藥物能夠結合於該HIV包膜醣蛋白。
  2. 如請求項1之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體結合於該CD4結合位點。
  3. 如請求項2之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體係選自由以下組成之群：VRC01、VRC01 LS、VRC07、VRC07-523、3BNC117、NIH45-46、PGV04、b12、CH31及CH103。
  4. 如請求項2之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體係VRC01。
  5. 如請求項2之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體係VRC01 LS。
  6. 如請求項2之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體係VRC07。
  7. 如請求項1之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體結合於gp120-gp41界面。
  8. 如請求項7之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體係選自由以下組成之群：8ANC195、35O22及PGT151。
  9. 如請求項1之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體結合於gp41近膜外部區(membrane-proximal external region；MPER)。
  10. 如請求項9之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體係選自由以下組成之群：4E10、10E8、2F5、Z13e1。
  11. 如請求項10之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體係10E8。
  12. 如請求項1之抗體-藥物結合物，其中該連接子分子係不可裂解連接子。
  13. 如請求項12之抗體-藥物結合物，其中該不可裂解連接子呈現於選自由以下組成之群之抗體-藥物結合物中：。
  14. 如請求項1之抗體-藥物結合物，其中該一或多種藥物係附著抑制劑。
  15. 如請求項1之抗體-藥物結合物，其中該一種或多種藥物係選自由以下組成之群：。
  16. 如請求項1之抗體-藥物結合物，其中該一或多種藥物係下式化合物：。
  17. 如請求項1之抗體-藥物結合物，其中該一或多種藥物係如下肽： Ac-Tyr-Thr-Ser-Leu-Ile-His-Ser-Leu-Ile-Glu-Glu-Ser-Gln- Asn-Gln-Gln-Glu-Lys-Asn-Glu-Gln-Glu-Leu-Leu-GluLeu-Asp- Lys-Trp-Ala-Ser-Leu-Trp-Asn-Trp-Phe-NH2 。
  18. 一種式(I)之抗體-藥物結合物，(I) Ab-[L-Dn ]x 其中：Ab 包含廣譜中和抗HIV抗體；L 包含共價鍵結於該廣譜中和抗HIV抗體之連接子分子；D 包含一或多種藥物，其包含共價鍵結於該連接子分子L之HIV治療化合物，其中該一或多種廣譜中和抗HIV抗體Ab特異性結合於HIV包膜醣蛋白且該一或多種藥物D特異性結合於HIV包膜醣蛋白；n 選自1至4；及x 選自1至12。
  19. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體Ab結合於選自由gp160、gp120及gp41組成之群之HIV包膜醣蛋白。
  20. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體Ab結合於該HIV包膜醣蛋白gp120。
  21. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體Ab結合於該HIV包膜醣蛋白gp41。
  22. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體Ab在gp120/ gp41界面結合於該HIV包膜醣蛋白。
  23. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體Ab結合於該HIV包膜醣蛋白gp120。
  24. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體Ab在CD4-結合位點結合於該HIV包膜醣蛋白。
  25. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體結合於gp41近膜外部區(MPER)。
  26. 如請求項1至24之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體Ab係選自由以下組成之群：2G12、2F5、3BC176、3BNC60、3BNC117、4E10、8ANC131、8ANC195、10E8、10-1074、12A12、35O22、b12、B2530、CH01-04、CH103、CH31、HJ16、M66.6、N6、N6-LS、NIH45-46、PG9、PG16、PGDM1400、PGT121、PGT128、PGT135、PGT141-PGT145、PGT151、PGV04、VRC01、VRC01-LS、VRC07、VRC07-523、VRC07-LS及Z13。
  27. 如請求項19之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體Ab係選自由以下組成之群：VRC01、VRC01-LS、VRC07、VRC07-523、VRC07-LS、3BNC117、NIH45-46、PGV04、b12、CH31、CH103、N6及N6-LS。
  28. 如請求項19之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體係VRC01。
  29. 如請求項19之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體係VRC01-LS。
  30. 如請求項19之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體係VRC07。
  31. 如請求項26之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體係選自由以下組成之群：8ANC195、35O22及PGT151。
  32. 如請求項26之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體係選自由以下組成之群：4E10、10E8、2F5、Z13e1。
  33. 如請求項26之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體係N6。
  34. 如請求項28之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體包含以下6個CDR：CDRH1 (SEQ ID NO:3)、CDRH2 (SEQ ID NO:4)、CDRH3 (SEQ ID NO:5)、CDRL1 (SEQ ID NO:6)、CDRL2 (SEQ ID NO:7)及CDRL3 (SEQ ID NO:8)。
  35. 如請求項28之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體包含具有與SEQ ID NO:9至少90%序列一致性之重鏈及具有與SEQ ID NO:10至少90%序列一致性之輕鏈。
  36. 如請求項28之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體包含SEQ ID NO:9之重鏈可變區及SEQ ID NO:10之輕鏈可變區。
  37. 如請求項28及34至36中任一項之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體在該重鏈之位置428處包含白胺酸殘基及在該重鏈之位置434處包含絲胺酸殘基。
  38. 如請求項28之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體包含SEQ ID NO:11之重鏈，視情況包含SEQ ID NO:13之輕鏈。
  39. 如請求項33之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體包含以下6個CDR：CDRH1 (SEQ ID NO:14)、CDRH2 (SEQ ID NO:15)、CDRH3 (SEQ ID NO:16)、CDRL1 (SEQ ID NO:17)、CDRL2 (SEQ ID NO:18)及CDRL3 (SEQ ID NO:19)。
  40. 如請求項39之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體包含具有與SEQ ID NO:20至少90%序列一致性之重鏈及具有與SEQ ID NO:21至少90%序列一致性之輕鏈。
  41. 如請求項39之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體包含SEQ ID NO:20之重鏈可變區及SEQ ID NO:21之輕鏈可變區。
  42. 如請求項33之抗體-藥物結合物，其中該廣譜中和抗體在該重鏈之位置428處包含白胺酸殘基及在該重鏈之位置434處包含絲胺酸殘基。
  43. 如請求項18至25、27至30、34至36及38中任一項之抗體-藥物結合物，其中該連接子分子係不可裂解連接子。
  44. 如請求項43之抗體-藥物結合物，其中該不可裂解連接子係選自由以下組成之群：。
  45. 如請求項43之抗體-藥物結合物，其中該連接子係選自由以下組成之群：、、及。
  46. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該藥物D特異性結合於選自由gp160、gp120及gp41組成之群之HIV包膜醣蛋白。
  47. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該藥物D係附著抑制劑。
  48. 如請求項47之抗體-藥物結合物，其中該附著抑制劑係gp120附著抑制劑、gp160附著抑制劑或gp41附著抑制劑。
  49. 如請求項47之抗體-藥物結合物，其中該附著抑制劑係gp120附著抑制劑或gp160附著抑制劑。
  50. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該藥物D係下式化合物：。
  51. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該藥物D係下式化合物：。
  52. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該藥物D係結合於CD4之肽。
  53. 如請求項52之抗體-藥物結合物，其中該一或多種藥物係具有包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列之肽。
  54. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該藥物D及連接子L具有以下結構：。
  55. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該藥物D具有式A：其中： X及Y獨立地選自由以下組成之群：H、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵基、側氧基(oxo)、鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、鹵烷氧基、二鹵烷氧基、三鹵烷氧基、羥基、胺基、醯胺及(C1 -C6 )烷基-(C=O)； R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地選自H或(C1 -C6 )烷基； m在0至5範圍內； n在0至5範圍內； r在1至6範圍內； p在1至6範圍內；及 q在1至6範圍內。
  56. 如請求項55之抗體-藥物結合物，其中： X選自Cl及F； Y係H； m為2； n為1； R1 、R2 、R3 、R4 及R5 各自獨立地為H； r在1至4範圍內； p在1至4範圍內；及 q在1至4範圍內。
  57. 一種抗體藥物結合物，其係選自由以下組成之群：、、、其中t在1至12範圍內。
  58. 一種式(I)之抗體-藥物結合物，(I) Ab-[L-Dn ]x 其中：Ab 包含廣譜中和抗HIV抗體；L 包含共價鍵結於該廣譜中和抗HIV抗體之連接子分子；D 包含一或多種藥物，其包含共價鍵結於該連接子分子L之HIV治療化合物，其中該一或多種廣譜中和抗HIV抗體Ab特異性結合於HIV包膜醣蛋白且該一或多種藥物D特異性結合於HIV包膜醣蛋白；n 選自1至4；x 選自1至12，其中該抗體-藥物結合物包含(1)共價鍵結於第一連接子分子L之第一藥物D，該第一連接子分子L共價鍵結於該廣譜中和抗體；及(2)共價鍵結於第二連接子分子L之第二藥物D，該第二連接子分子L共價鍵結於該廣譜中和抗體。
  59. 如請求項58之抗體-藥物結合物，其中該第一藥物D與該第二藥物D相同。
  60. 如請求項58之抗體-藥物結合物，其中該第一藥物D與該第二藥物D不同。
  61. 如請求項58之抗體-藥物結合物，其中該兩種藥物係選自由以下組成之群：gp120附著抑制劑、gp160附著抑制劑及其組合。
  62. 如請求項18之抗體-藥物結合物，其中該抗體-藥物結合物係包含一或多種肽融合至重鏈及/或輕鏈之C端之融合蛋白且其中該連接子長度為1-50個胺基酸。
  63. 如請求項1至25、27至30、34至36、38及46至62中任一項之抗體-藥物結合物，其係用作藥劑。
  64. 如請求項1至25、27至30、34至36、38及46至62中任一項之抗體-藥物結合物，其係用於治療HIV感染。
  65. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至62中任一項之抗體-藥物結合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  66. 如請求項65之醫藥組合物，其包含一或多種其他藥劑。
  67. 如請求項65之醫藥組合物，其包含一或多種其他HIV治療劑。
  68. 如請求項65至67中任一項之醫藥組合物，其係用作藥劑。
  69. 如請求項65至67中任一項之醫藥組合物，其係用於治療HIV感染。
  70. 一種如請求項1至62中任一項之抗體-藥物結合物或如請求項65至67中任一項之醫藥組合物的用途，其係用於製造供治療、治癒或預防個體HIV感染之藥劑。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117138104A (zh) * 2023-09-18 2023-12-01 潍坊医学院附属医院 一种用于烧伤创面的抗氧化蛋白肽基纳米水凝胶

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112638426B (zh) * 2018-09-21 2023-06-16 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 基于芳硝基的连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途
AU2020219736A1 (en) * 2019-02-04 2021-09-30 Xenetic Biosciences, Inc. Methods of using glycopolysialylated therapeutic proteins
WO2021076965A1 (en) * 2019-10-17 2021-04-22 Minicircle, Inc. Nucleic acids encoding hiv neutralizing antibodies and uses thereof
JP2023505543A (ja) * 2019-12-09 2023-02-09 ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー カボテグラビルを含んでなる医薬組成物
JP2024500322A (ja) * 2020-12-07 2024-01-09 ヴィーブ、ヘルスケア、カンパニー 併用療法
JP2024514830A (ja) 2021-04-05 2024-04-03 アルテイア サイエンス エッセ．エッレ．エッレ． 新規腫瘍特異的抗原を使用する骨髄性障害および急性白血病の診断および処置
CN115590965B (zh) * 2021-06-28 2024-06-28 前沿生物药业(南京)股份有限公司 用于治疗和/或预防hiv相关疾病的aptc偶联物及其应用
CA3241017A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Robert Ferris Combination therapies for hiv infections and uses thereof
WO2023194501A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Altheia Science S.R.L. Treatment of myeloid disorders and acute leukemias targeting novel tumor specific antigens

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB427857A (en) 1934-08-02 1935-05-01 Newsum Sons & Company Ltd H A new or improved system of construction for skeleton structures, particularly vehicle body frames and door frames
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US5336603A (en) 1987-10-02 1994-08-09 Genentech, Inc. CD4 adheson variants
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5464933A (en) 1993-06-07 1995-11-07 Duke University Synthetic peptide inhibitors of HIV transmission
KR100571215B1 (ko) 1995-06-07 2006-10-24 트라이머리스 인코퍼레이티드 복합적인치료요법을이용한hiv와다른바이러스감염의치료
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US20070258987A1 (en) 2000-11-28 2007-11-08 Seattle Genetics, Inc. Recombinant Anti-Cd30 Antibodies and Uses Thereof
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
WO2002074769A1 (fr) 2001-03-19 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contenant comme principe actif des derives du triazaspiro [5.5] undecane
AR048098A1 (es) 2004-03-15 2006-03-29 Wyeth Corp Conjugados de caliqueamicina
EP2286844A3 (en) 2004-06-01 2012-08-22 Genentech, Inc. Antibody-drug conjugates and methods
US7750116B1 (en) 2006-02-18 2010-07-06 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugate metabolites
WO2008088806A1 (en) 2007-01-16 2008-07-24 Johns Hopkins University Combinational paradigm combating hiv, hiv/hsv, or hiv/hpv infections in humans using small molecular weight compounds from plants
WO2008122039A2 (en) 2007-04-02 2008-10-09 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules
DK2167963T3 (da) 2007-05-23 2019-06-24 Ventana Med Syst Inc Polymerbærere til immunhistokemi og in situ-hybridisering
KR20100137585A (ko) 2008-04-30 2010-12-30 이뮤노젠 아이엔씨 강력한 복합체 및 친수성 링커
JP5622117B2 (ja) 2008-07-21 2014-11-12 ポリテリクスリミテッド 生体分子を接合するための新規な試薬及び方法
JP5954789B2 (ja) 2009-08-10 2016-07-20 ユーシーエル ビジネス パブリック リミテッド カンパニー 機能的分子の可逆的共有結合
AU2010292172A1 (en) 2009-09-09 2012-05-03 Centrose, Llc Extracellular targeted drug conjugates
AU2010298025B2 (en) 2009-09-25 2016-04-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to HIV-1 and their use
WO2011046623A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Duke University Hiv-1 antibodies
EP2515914A4 (en) * 2009-12-23 2013-09-11 Scripps Research Inst BIOCONJUGATION OF TYROSINE BY EYE REACTIONS IN AQUEOUS MEDIA
PE20130342A1 (es) 2010-04-15 2013-04-20 Spirogen Sarl Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas
WO2012005982A2 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Reporter for rna polymerase ii termination
ES2618380T3 (es) 2010-09-24 2017-06-21 International Aids Vaccine Initiative Novedosos anticuerpos con amplio poder neutralizante de VIH-1
WO2012061548A1 (en) * 2010-11-03 2012-05-10 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Dock-and-lock (dnl) constructs for human immunodeficiency virus (hiv) therapy
CN103282385A (zh) 2010-11-12 2013-09-04 美国洛克菲勒大学 用于hiv治疗的融合蛋白
WO2012106578A1 (en) 2011-02-04 2012-08-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services HIV NEUTRALIZING ANTIBODIES HAVING MUTATIONS IN CONSTANT DOMAIN (Fc)
CN103702996A (zh) 2011-05-27 2014-04-02 Ambrx公司 含有非天然氨基酸连接的海兔毒素衍生物的组合物、涉及该海兔毒素衍生物的方法及其用途
US8815226B2 (en) 2011-06-10 2014-08-26 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
WO2013036130A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Universiteit Utrecht Holding B.V. Broadly neutralizing vhh against hiv-1
EA036202B1 (ru) 2011-10-14 2020-10-14 Сиэтл Дженетикс, Инк. Пирролбензодиазепины и конъюгаты направленного действия
BR112014008888A2 (pt) 2011-10-14 2017-04-18 Seattle Genetics Inc pirrolobenzodiazepinas
EP3388435B1 (en) 2011-10-14 2023-05-03 Seagen Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
EA029046B1 (ru) 2011-10-14 2018-02-28 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и промежуточные соединения для их получения, способы их синтеза
RU2624046C2 (ru) 2011-11-07 2017-06-30 Дзе Юнайтед Стейтс Оф Америка, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретэри, Департмент Оф Хелт Энд Хьюман Сервисиз Gp41-нейтрализующие антитела и их применение
WO2013068874A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Pfizer Inc. Antibody-drug conjugates
AU2012348017A1 (en) 2011-12-05 2014-07-03 Igenica Biotherapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods
AU2012347453B2 (en) 2011-12-08 2017-11-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Neutralizing antibodies to HIV-1 and their use
HUE051577T2 (hu) 2012-10-18 2021-03-01 Univ Rockefeller Széleskörû semlegesítést biztosító anti-HIV ellenanyagok
SI2911699T1 (en) 2012-10-23 2018-04-30 Synaffix B.V. MODIFIED AGAINST, PROTITELO-KONJUGAT AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION
US9738688B2 (en) 2012-11-05 2017-08-22 International Aids Vaccine Initiative HIV-1 envelope glycoprotein
UY35418A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Glaxosmithkline Biolog Sa Vacuna que proporciona protección frente a diferentes Picornavirus humanos.
TWI641620B (zh) 2013-08-21 2018-11-21 再生元醫藥公司 抗－ｐｒｌｒ抗體及其用途
WO2015084859A1 (en) 2013-12-02 2015-06-11 Aaron Diamond Aids Research Center Improved hiv-1-neutralizing antibody potency and breadth via cell receptor anchoring using bispecific antibodies with native architecture
US10093720B2 (en) 2014-06-11 2018-10-09 International Aids Vaccine Initiative Broadly neutralizing antibody and uses thereof
WO2016196975A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use
US11236152B2 (en) 2015-11-03 2022-02-01 The United States of America, as represented by the Sectetary, Department of Health and Human Services Neutralizing antibodies to HIV-1 GP41 and their use

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117138104A (zh) * 2023-09-18 2023-12-01 潍坊医学院附属医院 一种用于烧伤创面的抗氧化蛋白肽基纳米水凝胶

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Publication number Publication date
WO2018002902A1 (en) 2018-01-04
JP2019524687A (ja) 2019-09-05
EP3478324A1 (en) 2019-05-08
US20190328900A1 (en) 2019-10-31

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