ACVR1介導之疾病之治療
1型活化素A受體(activin A receptor type-1，ACVR1
)基因編碼為骨成形性蛋白質(bone morphogenetic protein，BMP) I型受體成員之激酶，該等受體包括於TGF-β受體亞族中。活化素藉助受體絲胺酸激酶之異聚複合體複合物傳導信號，該複合物包括至少兩種I型(I及IB)及兩種II型(IIA及IIB)受體。該等受體均為跨膜蛋白，其係由具有富集半胱胺酸區之配體結合細胞外結構域、跨膜結構域及具有所預測絲胺酸/蘇胺酸特異性之細胞質結構域構成。在配體結合之後，I型及II型受體形成穩定複合體。II型受體使I型受體磷酸化並活化，I型受體自磷酸化且然後結合並活化SMAD轉錄調節劑。 已在進行性肌肉骨化症(fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP)中鑑別出ACVR1
中之突變，其使ACVR1異常活化。FOP係進行性骨骼外骨形成之罕見遺傳病症，導致受影響個體之運動能力大幅降低。患有經典FOP之患者通常具有大腳趾之先天性畸形且在特徵性解剖模式中在軟結締組織內發生進行性異位骨化。患有經典FOP臨床表型之患者之基因突變定位至染色體2q23-24，且在ACVR1中鑑別出突變。 在瀰漫型橋腦內神經膠質瘤(diffuse intrapontine glioma，DIPG)中亦鑑別出ACVR1
中之活化突變，DIPG係高度侵襲性之腹側腦橋之神經膠質瘤，其難以治療，通常發生在兒科人群中。由於位置在腦底部，因此手術切除不適宜，且未鑑別出化學治療劑或靶標藥劑提供實質之存活益處；因此放射療法係標準照護且提供姑息性益處。 因此，業內需要靶向ACVR1 (包括ACVR1之突變形式)之其他療法。
本文中提供利用莫洛替尼(momelotinib)治療ACVR1介導之疾病之方法、組合物及套組。在一些實施例中，ACVR1介導之疾病係由突變ACVR1多肽介導。在一些實施例中，突變ACVR1多肽包含取代突變。在一些實施例中，突變係富集甘胺酸-絲胺酸(GS)結構域或激酶結構域中之活化突變。活化突變可係(例如) R206H取代。在一些實施例中，活化突變係R258G/S、G328E/V/W/R或G356D取代。在一些實施例中，突變ACVR1多肽包含R206H、Q207E、R258G/S、G328E/V/W/R或G356D取代。在一些實施例中，ACVR1介導之疾病不是貧血。在一些實施例中，ACVR1介導之疾病係選自由進行性肌肉骨化症(FOP)及瀰漫型橋腦內神經膠質瘤(DIPG)組成之群。
以下描述闡述利用莫洛替尼治療患有ACVR1介導之疾病之個體之例示性方法、組合物、套組及製品。此描述例示實施例且不限制本揭示內容之範圍。 化合物N-(氰基甲基)-4-[2-(4-嗎啉基苯胺基)嘧啶-4-基]苯甲醯胺(亦稱為莫洛替尼)係傑納斯激酶(Janus-kinase，JAK)抑制劑。莫洛替尼與JAK1/2競爭ATP結合。在臨床研究中，其在治療骨髓增生性病症中有效。患有骨髓纖維化之接受莫洛替尼之患者亦展現貧血及/或脾反應之改良。合成莫洛替尼之方法闡述於美國專利第8,486,941號中，該專利係以全文引用的方式併入。美國專利第8,486,941號中所示之結構為：莫洛替尼之其他形式及製備方法闡述於美國專利申請公開案第2015/0361050號及國際申請公開案第WO 2012/071612號中，該等申請公開案之每一者均係以全文引用的方式併入本文中。 「ACVR1」係指為骨成形性蛋白質(BMP) I型受體成員之激酶，該等受體包括於TGF-β受體亞族中。BMP受體係由I型及II型跨膜絲胺酸/蘇胺酸激酶受體組成之異聚受體複合體。I型及II型受體二者均具有細胞外配體結合結構域 (ECD)及細胞內絲胺酸/蘇胺酸激酶結構域。I型受體在激酶結構域前面亦具有富集甘胺酸/絲胺酸區(GS盒)且在激酶結構域內具有L45環。I型及II型受體協同作用以活化下游信號傳導路徑，例如Smad及非Smad信號傳導路徑。活化涉及配體結合、配體-受體寡聚化及藉由II型受體激酶轉磷酸化I型受體之GS盒。人類ACVR1
基因定位至染色體2q24.1 (人類基因體構造GRCh38)且編碼509個胺基酸之多肽。以UniProte登錄號Q04771可獲得之ACVR多肽序列示於SEQ ID NO:1中。ACVR1亦稱為ALK2、ActRIA及Tsk7L。在本揭示內容中，參照SEQ ID NO:1來闡述ACVR1突變。因此，舉例而言，R206H突變係指其中組胺酸取代EQ ID NO:1之206位之精胺酸之取代。 如本文中所使用，術語「ACVR1介導之疾病」係指其中ACVR1在疾病之發病機理中起作用之疾病。 莫洛替尼可用於治療任何數量之ACVR1介導之疾病，包括由突變ACVR1蛋白質介導之疾病。如本文中所使用之「治療(Treatment或treating)」係指有益效應或期望之臨床結果。有益效應或期望之臨床結果可包括以下之一或多者：a) 抑制疾病或病狀(例如，減少自疾病或病狀產生之一或多種症狀，及/或減弱疾病或病狀之程度)；b) 減緩或停止與疾病或病狀相關聯之一或多種臨床症狀之發展(例如，穩定疾病或病狀或延遲疾病或病狀之惡化或進展及/或延遲疾病或病狀之擴散(例如，轉移))；及/或c) 減輕疾病，即，引起臨床症狀之消退(例如，改善疾病狀態、提供疾病或病狀之部分或全部緩解、增強另一藥物之效應、延遲疾病進展、提高生活品質及/或延長存活)。 「預防」或「預防」意指使得疾病或病狀之臨床症狀不再發展之對該疾病或病狀之任何治療。在一些實施例中，可將莫洛替尼投與處於ACVR1介導之疾病風險下或具有ACVR1介導之疾病家族史之個體以預防該疾病發展。 如本文中所使用之術語「個體」或「患者」係指動物，通常哺乳動物，例如人類。本文中所闡述之方法可用於人類療法及/或獸醫應用中。在一些實施例中，個體係哺乳動物。舉例而言，可治療患有ACVR1介導之疾病之包括(但不限於)牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、天竺鼠、大鼠或其他牛、綿羊、馬、犬、貓、齧齒類動物或鼠類物種之哺乳動物。在一個實施例中，個體係人類。術語「有需要之個體」或「有需要之患者」係指可患有、經診斷患有或懷疑患有ACVR1介導之疾病之將受益於本文中所闡述之治療之個體或患者。在某些實施例中， 該個體或患者(i) 未接受任何治療，(ii) 已接受先前治療但無反應或未展現改良，或(iii) 復發或對先前治療有抗性。在一些實施例中，根據本揭示內容治療之個體或患者不患有貧血。ACVR1 介 導之疾病
本文揭示治療ACVR1介導之疾病之方法，其包含將莫洛替尼或其醫藥上可接受之鹽投與患者。在一些實施例中，ACVR1介導之疾病係由突變ACVR1多肽介導。在一些實施例中，ACVR1介導之疾病係進行性肌肉骨化症(FOP)。在一些實施例中，ACVR1介導之疾病係瀰漫型橋腦內神經膠質瘤(DIPG)。在一些實施例中，ACVR1介導之疾病不是貧血。 在一些實施例中，患有ACVR1介導之病症之患者患有其中ACVR1突變造成異常信號轉導(例如，造成ACVR1之組成型活化之突變)之疾病或病狀。舉例而言，已在FOP及DIPG中鑑別出ACVR1中之活化突變。已鑑別出之說明性ACVR1突變包括胺基酸取代，例如H取代多肽206位之R (R206H)；蛋白質之258位之突變，例如，其中G或S取代R (R258G/S)；328位之突變，例如，其中E、V、W或R取代G；及G356D，其中D取代多肽356位之G。活化突變可存在於ACVR1之細胞內富集甘胺酸及絲胺酸(GS)之結構域(例如，R206H)或激酶結構域中。其他ACVR1突變包括Q207E及R375P。某些突變造成ACVR1胺基酸序列中之少量缺失或插入。舉例而言，已觀察到ACVR1
中之3個核苷酸缺失，其中P197及F198經一個白胺酸殘基替代(Pro197, Phe198＞Leu)。 在一些實施例中，將莫洛替尼投與患有FOP之個體(例如，人類)。FOP中之異位骨化在兒童期開始，且可由創傷引發，或可在無預警之情形下發生。FOP中之最早病理學發現係血管周圍淋巴球浸潤至表現正常之骨骼肌中，隨後肌肉細胞變性及高度血管纖維增生性軟組織腫脹。纖維增生性病灶藉助軟骨內過程進展為具有成熟骨髓元素之成熟板層骨。骨形成係偶發性及進展性的，此導致主軸骨骼及附肢骨骼之所有主要關節之關節外僵直。此病症儘管係偶發性的，但具累積性且導致日益嚴重之永久性失能。異位骨形成通常在2-6歲兒童之兒童早期首次顯現。 在一些實施例中，將莫洛替尼投與具有FOP突變等位基因，但未展現明顯與骨化相關之臨床症狀之個體。在一些實施例中，將莫洛替尼投與具有患有FOP之親本之患者。 經莫洛替尼治療之FOP患者之有益或積極結果包括減少、消除、改善、抑制FOP之惡化，或延遲至少一種FOP之徵象或症狀，例如與FOP發作相關聯之錯位或異位骨形成或疼痛及腫脹。 在一些實施例中，將莫洛替尼投與個體，例如患有DIPG之人類。DIPG之特徵在於高度侵襲性且為腦幹之腦橋區域中發生之難以治療之神經膠質瘤。DIPG佔所有兒童期中樞神經系統腫瘤之大約10%。每年有大約300名兒童診斷為患有DIPG。雖然DIPG通常在兒童介於5歲與9歲之間時診斷出，其可發生在兒童期之任何年齡。該等腫瘤在男孩與女孩中同等發生且通常不出現於成人中。 在一些實施例中，DIPG患者在來自患者之腫瘤樣品中具有至少一個突變ACVR1
等位基因。在一些實施例中，ACVR1
等位基因中之突變導致ACVR1之異常活化(例如，異常或組成型活化)。經莫洛替尼治療之DIPG患者中之有益或積極結果包括腫瘤大小、腫瘤細胞數量之任何減少，或減少、消除、改善、抑制DIPG、控制眼球運動、面部表情、言語、咀嚼、吞嚥之此等問題或行走及協調問題之惡化，或延遲至少一種其之症狀。醫藥組合物及投與
在一些實施例中，莫洛替尼於醫藥組合物中投與。因此，本文亦提供醫藥組合物，其含有莫洛替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及一或多種選自載劑、佐劑及賦形劑之醫藥上可接受之媒劑。適宜之醫藥上可接受之媒劑可包括(例如)惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透促進劑、增溶劑及佐劑。此等組合物係以醫藥領域中所熟知之方式來製備。例如，參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006及後續版本。如本文中所使用，「溶劑合物」係由溶劑與化合物之相互作用形成。 「醫藥上可接受」或「生理上可接受」係指可用於製備適於獸醫或人類醫藥使用之醫藥組合物之化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。 「醫藥上可接受之鹽」或「生理上可接受之鹽」係指保留基礎化合物之生物有效性及性質且不是生物學或其他方面不期望之醫藥化合物之鹽。存在酸加成鹽及鹼加成鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽可自無機及有機酸製備。可用於與基礎化合物反應以形成醫藥上可接受之鹽(分別為酸加成鹽或鹼加成鹽)之酸及鹼為熟習此項技術者所已知。類似地，自(所揭示)基礎化合物製備醫藥上可接受之鹽之方法為熟習此項技術者所已知且揭示於(例如) Berge等人， Journal of Pharmaceutical Science, 1977年1月，第66卷，第1期及其他來源。若本文中所闡述之化合物係呈酸加成鹽獲得，則可藉由鹼化酸式鹽之溶液來獲得游離鹼。因此，若產物係游離鹼，則可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之慣用製程，由游離鹼溶解於適宜有機溶劑中並用酸處理該溶液來製成加成鹽，尤指醫藥上可接受之加成鹽。 術語莫洛替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之「治療有效量」意指在投與個體時足以達到治療之量，以提供治療益處(例如改善症狀或減緩疾病進展)。治療有效量可端視個體及所治療之疾病或病狀、個體之體重及年齡、疾病或病狀之嚴重程度以及投與方式而變化，其很容易地由熟習此項技術者決定。 術語「抑制」指示生物學活性或過程之基線活性降低。與同一個體治療之前之相應一或多種症狀相比或與不接受此治療之其他個體之相應症狀相比，投與莫洛替尼可使與ACVR1介導之疾病相關聯之症狀之嚴重程度降低至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%。 本文中所提供之方法可用於抑制癌細胞(例如DIPG細胞或肝細胞癌細胞)之生長、增殖或存活率，或對於FOP之治療抑制參與骨生成之細胞(例如，成骨細胞)之生長、增殖或存活率。與不存在抑制劑情況下之患病細胞之細胞存活率相比，增殖或細胞存活率可降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。任何適宜方法、技術及分析可用於量測細胞存活率，包括使用染色劑、染料及/或細胞生長或存活率之各種多核苷酸或多肽生物標記。 醫藥組合物可以單一劑量或多劑量投與。醫藥組合物可藉由各種方法來投與，包括(例如)經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑。在某些實施例中，醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部或作為吸入劑來投與。在一些實施例中，經口投與醫藥組合物。 一種投與模式為非經腸，例如藉由注射。其中可併入莫洛替尼用於藉由注射投與之形式包括(例如)水性或具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油之油性懸浮液或乳液以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。 經口投與係用於投與含有莫洛替尼之醫藥組合物之另一途徑。投與可經由(例如)膠囊或腸溶包衣錠劑。在製造醫藥組合物中，通常藉由賦形劑將活性成分稀釋及/或將其包封於可呈膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式之此一載劑內。 在賦形劑用作稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料形式，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉劑、菱形錠劑、小藥囊、藥丸、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或於液體介質中)、軟膏(含有(例如)高達10重量％之活性化合物)、軟明膠及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉劑。 為製備諸如錠劑之固體組合物，可將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有莫洛替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之均勻混合物之固體預調配組合物。在將該等預調配組合物稱為均勻時，活性成分可均勻分散於整個組合物中，使得可易於將組合物細分為諸如錠劑、丸劑及膠囊之同等有效之單位劑型。 用於投與之錠劑或丸劑可經包衣或以其他方式複合以提供具有持久作用優點之劑型，或保護免於經受胃之酸性條件。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量組分及外部劑量組分，後者為前者之包膜形式。該兩種組分可藉由腸溶性層分開，該腸溶性層用以抵抗胃內之分解並容許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。此等腸溶性層或包衣可使用各種材料，此等材料包括大量聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素之材料之混合物。 針對任何特定個體之莫洛替尼具體劑量值將端視多種因數而定，該等因數包括所採用具體化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑及排泄速率、藥物組合及經歷療法之個體之特定疾病之嚴重程度。劑量可(例如)表示為每公斤個體體重之化合物之毫克數(mg/kg)。介於約0.01 mg/kg與200 mg/kg之間之劑量可係適當的。在一些實施例中，約0.01 mg/kg及150 mg/kg可係適當的。在其他實施例中，介於0.05 mg/kg與100 mg/kg之間之劑量可係適當的。在調整廣泛不同大小個體之間之劑量時(例如當在兒童及成人人類二者中均使用藥物時發生)或在將非人類個體(例如狗)中之有效劑量轉化為適於人類個體之劑量時，根據個體之體重正規化尤其有用。 在所鑑別個體之治療中，所選擇藥物化合物之適當單位劑量通常將為約0.01 mg至500 mg/kg患者體重/天，其可以單一劑量或多劑量投與。在一些實施例中，劑量值係約0.1 mg/kg/天至約250 mg/kg/天；例如約0.5 mg/kg/天至約100 mg/kg/天。適宜劑量值可係約0.01 mg/kg/天至250 mg/kg/天、約0.05 mg/kg/天至100 mg/kg/天或約0.1 mg/kg/天至50 mg/kg/天。在此範圍內，劑量可係0.05 mg/kg/天至0.5 mg/kg/天、0.5 mg/kg/天至5 mg/kg/天或5 mg/kg/天至50 mg/kg/天。適宜單位劑量通常將在10 mg至500 mg (例如50 mg至400 mg)範圍內，例如100 mg、150 mg、200 mg、250 mg或300 mg。對於經口投與，組合物較佳以含有1.0至1000毫克之活性成分，具體而言1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克之活性成分之錠劑形式提供。在一些實施例中，莫洛替尼之治療有效量係100 mg、150 mg、200 mg、250 mg或300 mg。劑量可(例如)針對任何該等範圍內之任何劑量進行選擇以獲得治療效能及/或對症調整欲治療患者之劑量。在一個實施例中，莫洛替尼以150 mg或300 mg之單位錠劑劑量每天經口投與一次或兩次。 使用上文所闡述之任何適宜模式，可每天投與莫洛替尼一次、兩次、三次或四次。投與或治療亦可持續多天；舉例而言，對於一個週期之治療，一般治療將持續至少7天、14天或28天。治療週期通常已知且時常與週期之間之約1至28天、一般約7天或約14天之停藥期交替。在其他實施例中，治療週期亦可係連續的。在一些實施例中，莫洛替尼係按1至2次/天、較佳一次/天或兩次/天之方案投與。 莫洛替尼可與一或多種額外治療劑組合使用以治療疾病，例如FOP或DIPG。治療劑可呈化合物、抗體、多肽或多核苷酸形式。治療劑包括(但不限於)化學治療劑、免疫治療劑、放射治療劑、抗腫瘤劑、抗癌劑、抗增殖劑、抗纖維變性劑、抗血管生成劑、治療性抗體或其任一組合。 在一些實施例中，由用於治療DIPG之莫洛替尼與抑制腫瘤生長之放射療法(例如質子束療法)組合投與。 莫洛替尼可與雙膦酸鹽及皮質類固醇組合使用，以治療FOP及/或與類固醇或乙酸之離子電滲法組合，以改善被縮小的運動範圍。 本文亦提供包含莫洛替尼及至少一種醫藥上可接受之媒劑之用於治療ACVR1介導之疾病之醫藥組合物。本文中所闡述之醫藥組合物可使用任何慣用方法來製造，例如混合、溶解、造粒、製造糖衣、磨細、乳化、囊封、包埋、熔融紡絲、噴霧乾燥或凍乾製程。最佳醫藥調配物可由熟習此項技術者端視投與途徑及期望劑量來決定。此等調配物可影響所投與藥劑之物理狀態、穩定性、活體內釋放速率及活體內清除速率。端視於所治療之病狀，該等醫藥組合物可經調配並以全身或局部方式投與。 本文中所揭示之醫藥組合物可經調配以含有適宜醫藥上可接受之媒劑，其可包括(例如)惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透促進劑、增溶劑及佐劑。舉例而言，醫藥組合物可包含醫藥上可接受之載劑，且視情況可包含有助於將化合物或活性成分加工成醫藥上可使用之製劑之賦形劑及輔助劑。在另一實例中，醫藥組合物可包含醫藥上可接受之載劑，且視情況可包含有助於將化合物或活性成分加工成醫藥上可使用之製劑之賦形劑及輔助劑。投藥模式通常決定載劑之性質。舉例而言，用於非經腸投與之調配物可包括呈水溶性形式之活性化合物之水溶液。適於非經腸投與之載劑可選自以下各項之中：生理鹽水、緩衝生理鹽水、右旋糖、水、及其他生理上相容之溶液。在一個實施例中，用於非經腸投與之載劑包括生理上相容之緩衝液，例如漢克氏溶液(Hanks solution)、林格氏溶液(Ringers solution)或生理緩衝鹽水。對於組織或細胞投與，在調配物中使用適合於欲滲透之特定障壁之滲透劑。此等滲透劑通常為業內所已知。對於包括蛋白質之製劑，調配物可包括穩定化材料，例如多元醇(例如，蔗糖)及/或表面活性劑(例如，非離子性表面活性劑)及諸如此類。 用於非經腸使用之調配物可包括製備為適當油性注射懸浮液之分散液或懸浮液。適宜親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油(例如芝麻油)及合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或三酸甘油酯)或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、聚葡萄糖及其混合物。視情況，懸浮液亦可含有適宜穩定劑或增加化合物之溶解性以容許製備高度濃縮溶液之藥劑。提供活性劑之pH敏感增溶及/或持續釋放之水性聚合物亦可用作包衣或基質結構，例如甲基丙烯酸聚合物。亦可使用視情況藉由乳化劑或分散劑(表面活性材料；表面活性劑)穩定化之乳液(例如水包油及油包水分散液)。懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍膠及其混合物。 含有莫洛替尼之脂質體亦可用於非經腸投與。脂質體通常衍生自磷脂質或其他脂質物質。呈脂質體形式之組合物亦可含有其他成分，例如穩定劑、防腐劑、賦形劑及諸如此類。較佳脂質包括天然及合成之磷脂質及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。 調配用於經口投與之製劑可呈以下形式：錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、糖衣錠、菱形錠劑、液體、凝膠、糖漿、漿液、酏劑、懸浮液或粉劑。出於說明，用於口服使用之醫藥製劑可藉由以下方式來獲得：將活性化合物與固體賦形劑組合，視情況研磨所得混合物，並在添加適宜輔助劑(若需要)後處理顆粒混合物，以獲得錠劑或糖衣錠核心。口服調配物可採用類型類似於針對非經腸使用所闡述之彼等之液體載劑，例如緩衝水溶液、懸浮液及諸如此類。套組
本文亦提供包括莫洛替尼或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之套組以及適宜包裝。在一個實施例中，套組進一步包括使用說明。在一態樣中，套組包括本文中所述式之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，以及使用該等化合物用於治療適應症(包括本文中所闡述之疾病或病狀(例如FOP或DIPG))之標記及/或說明。由 ACVR1 基因 (SEQ ID NO:1) 編碼之 ACVR1 多肽序列
10 20 30 40 50 MVDGVMILPV LIMIALPSPS MEDEKPKVNP KLYMCVCEGL SCGNEDHCEG 60 70 80 90 100 QQCFSSLSIN DGFHVYQKGC FQVYEQGKMT CKTPPSPGQA VECCQGDWCN 110 120 130 140 150 RNITAQLPTK GKSFPGTQNF HLEVGLIILS VVFAVCLLAC LLGVALRKFK 160 170 180 190 200 RRNQERLNPR DVEYGTIEGL ITTNVGDSTL ADLLDHSCTS GSGSGLPFLV 210 220 230 240 250 QRTVARQITL LECVGKGRYG EVWRGSWQGE NVAVKIFSSR DEKSWFRETE 260 270 280 290 300 LYNTVMLRHE NILGFIASDM TSRHSSTQLW LITHYHEMGS LYDYLQLTTL 310 320 330 340 350 DTVSCLRIVL SIASGLAHLH IEIFGTQGKP AIAHRDLKSK NILVKKNGQC 360 370 380 390 400 CIADLGLAVM HSQSTNQLDV GNNPRVGTKR YMAPEVLDET IQVDCFDSYK 410 420 430 440 450 RVDIWAFGLV LWEVARRMVS NGIVEDYKPP FYDVVPNDPS FEDMRKVVCV 460 470 480 490 500 DQQRPNIPNR WFSDPTLTSL AKLMKECWYQ NPSARLTALR IKKTLTKIDN SLDKLKTDC
無