TW201808282A - 吸入用醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種粒子，其含有吡非尼酮、以及脂質，特別是硬脂酸鎂，且平均粒徑為5μm以下；以及含有該粒子及載體的粉末製劑。

Description

吸入用醫藥組成物
本發明係關於以吡非尼酮(pirfenidone)作為藥效成分之粒子。又，本發明係關於一種含有粒子及載體的粉末吸入製劑，該粒子含有吡非尼酮、以及脂質，特別是硬脂酸鎂。
吸入療法，作為經呼吸器官之藥劑使用法，不僅可用於肺及呼吸道疾病之治療，亦適用於疾病之診斷、經呼吸道及經肺全身藥劑投予、疾病之預防、及經呼吸道免疫脫敏療法等。然而，在任一種情況，皆未充分檢討此等療法之適用決定法，再者，期望開發對應的吸入製劑。
就一般吸入製劑之特徵而言，已知有1)藥效迅速地表現、2)減低漸進式的副作用、3)可投予少用量、4)初次效應之避免等。在標的部位為肺之情況，由於具有幾乎可與小腸相比擬的廣大表面積，具備更優異之性質。
當用作標靶療法時，吸入製劑之選擇基準方法，不僅須考量對疾病之有效性，亦必須從藥劑粒子之產生法及到達部位，以及彼等與藥劑之基礎物性的關連性來考量。現 今，吸入製劑被使用於支氣管擴張劑、黏膜溶解劑、抗生素、抗過敏劑、類固醇劑、疫苗等，當此等應用於臨床時，必須考慮吸入劑之作用部位、作用機構、組成及用法等重要因子。
近年，在支氣管性氣喘或慢性肺疾病之治療中，粉末吸入劑(Dry Powder Inhaler,DPI)成為眾所矚目者。此種形式除了上述作為吸入製劑之特點外，具有可將藥劑以長期穩定之形式保存的優點。在DPI方面，患者吸入之藥物粒子的粒徑與對呼吸道之附著有密切關係，何種藥物粒徑可附著於氣管及肺內部被認為與空氣動力學有關(非專利文獻1)。具體而言，能到達支氣管或肺之藥物粒子的最適大小，一般所知為具有約1至6μm之空氣力學徑的粒子(非專利文獻2)。
較佳而言，數μm以下之粒子由於到達肺泡，可有效率地從肺黏膜被吸收移行至血液中，因此該粒子之大小變得重要。然而，粒子越細，則粉體之流動性越差，亦有伴隨此所產生的生產時充填精度或操作性之降低的疑慮。因此，在操作DPI製劑時應克服此等問題，後述之粒子與載體的混合方法已為人所熟知。此係藉由分子間相互作用而將粒子吸附於載體表面，使粒子之凝聚力減弱，更就整體而言，粒徑變大，製成製劑時流動性提高。就其他方法而言，可列舉藥物之造粒、表面改質法、噴霧乾燥法(專利文獻1至4)。又，當製作DPI製劑時，已知使用硬脂酸鎂(專利文獻5至6)。
其中，吡非尼酮為世界上最早被認可之針對特發性肺纖維症之抗纖維化劑。其作用機序，為對炎症性細胞激素、抗炎症性細胞激素等各種細胞激素及參與纖維化形成之增殖因子的產生具有調節作用，基於纖維母細胞增殖抑制作用或膠原產生抑制作用等之複合作用而展現抗纖維化作用。吡非尼酮與潑尼松龍(prednisolone)相較，相對於潑尼松龍只顯示抗炎症作用，吡非尼酮顯示抗炎症作用及抗纖維化作用兩者，因此可期待能帶來比類固醇更有效的治療結果。即使日本已從2008年開始販賣吡非尼酮，並廣泛使用於肺纖維症，然而服用吡非尼酮之患者會出現藥劑性光線過敏症之副作用，其表現頻率約達到5成。為了避免此問題，雖期望容易對肺局部展現作用之適當投予形式，然而迄今為止，只有吡非尼酮口服製劑上市。亦即，強烈期望開發能使吡非尼酮之副作用即光線過敏症風險減低，帶來更安全的肺纖維症治療的新劑型。又，吸入製劑，由於為微細粒子，在加濕條件下，粒子彼此凝聚，粒徑變大，有成為不適宜作為吸入製劑的性狀之情形。再者，為了使吡非尼酮展現充分的藥效，期望有含有高濃度吡非尼酮的吸入製劑。
就含有吡非尼酮之吸入製劑而言，已報導有含有吡非尼酮及乳糖之微細化粒子、以及含有載體之粉末製劑(專利文獻7、非專利文獻3)、含有吡非尼酮及緩釋性基劑之固體分散體(專利文獻8)、含有吡非尼酮及共溶劑之吸入投予用水溶液(專利文獻9)。
就使微細化粒子吸附於載體表面而成之DPI製劑而言，已報導有環孢素製劑(非專利文獻4)、曲尼司特(tranilast)製劑(專利文獻10、非專利文獻5至6)、格隆銨鹽(glycopyrronium salt)製劑(專利文獻11)、或將微細化粒子製成噴霧乾燥品(SD品)之製劑(非專利文獻8)等。
然而，在任一項文獻中皆未記載如本發明之於高溫下或加濕下平均粒徑不會變大，且藥物為高濃度的粉末吸入製劑。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第99/27911號公報
[專利文獻2]日本特開2011-19970號公報
[專利文獻3]日本特表2003-526629號公報
[專利文獻4]日本特開2003-34652號公報
[專利文獻5]日本特開2011-231124號公報
[專利文獻6]日本特表2007-511502號公報
[專利文獻7]國際公開第2013/039167號公報
[專利文獻8]日本特開2014-227371號公報
[專利文獻9]日本特表2014-503598號公報
[專利文獻10]日本特開2011-93849號公報
[專利文獻11]日本特表2009-541393號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Pharmcia (1997) Vol.33, No.6, 98-102
[非專利文獻2]Int. J. Pharm. (1994)101, 1-13
[非專利文獻3]Pharmaceutical Research(2013), 30(6), 1586-1596
[非專利文獻4]Journal of Controlled Release (2009), 138(1), 16-23
[非專利文獻5]Journal of Pharmaceutical Sciences (2011), 100(2), 622-633
[非專利文獻6]European Journal of Pharmaceutic and Biopharmaceutics(2011), 77(1), 178-181
[非專利文獻7]Int. J. Pharm. (1998)172, 179-188
[非專利文獻8]日本藥劑學會第30年會要旨集118頁
本發明係提供一種吸入製劑，其為即使於高溫下或加濕下，平均粒徑不會變大且穩定之含有吡非尼酮之製劑，並且含有高濃度之吡非尼酮。更佳者，提供一種具有優良吸入特性之吡非尼酮的吸入製劑，雖為會顯示藥劑性光線過敏症之副作用的藥物，不過可控制全身暴露，尤其可控制移行至皮膚的製劑。
本發明人等為了解決上述課題，重覆專心研究之結果，藉由將吡非尼酮於脂質共存下，尤其於硬脂酸鎂共存下，粉碎，尤其以噴射研磨粉碎，製成空氣力學 上能到達肺之粒徑的粒子後，藉由將所得到之粒子與具有適合性佳之粒徑的載體混合，使其效率良好地到達接受者之呼吸器組織(上呼吸道、肺等)，而成功地得到流動性、充填性、分散性、吸入特性更為優良的粉末製劑，於是完成本發明。亦即，本發明提供以下之(1)至(21)及(1A)至(20A)。
(1)一種微細化粒子，其含有吡非尼酮及脂質，且平均粒徑為5μm以下。
(2)如上述(1)記載之微細化粒子，其中，脂質係選自由硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、反丁烯二酸硬脂酯鈉、硬脂醇、鯨蠟醇、硬化油、山萮酸甘油酯及卵磷酯所構成之群組中之1種以上。
(3)如上述(2)記載之微細化粒子，其中，脂質為硬脂酸鎂。
(4)如上述(1)至(3)中任一項記載之微細化粒子，其中，吡非尼酮與脂質之比率，以重量比計係在10：1至500：1之範圍。
(5)一種粉末製劑，其含有上述(1)至(4)中任一項記載之微細化粒子、及載體。
(6)如上述(5)記載之粉末製劑，其中，載體係選自由糖類、糖醇類及高分子聚合物類所構成之群組。
(7)如上述(5)記載之粉末製劑，其中，載體為糖類，該糖類係選自，乳糖、葡萄糖、白糖、海藻糖及蔗糖所構成之群組。
(8)如上述(7)記載之粉末製劑，其中，載體為糖類，該糖類為乳糖。
(9)如上述(5)記載之粉末製劑，其中，載體為糖醇類，該糖醇類係選自由赤蘚醇、甘露醇及山梨醇所構成之群組。
(10)如上述(5)記載之粉末製劑，其中，載體為高分子聚合物類，該高分子聚合物類係選自由羧甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯啶酮及甲基纖維素所構成之群組。
(11)如上述(5)至(10)中任一項記載之粉末製劑，其中，載體之平均粒徑為10至250μm。
(12)如上述(5)至(11)中任一項記載之粉末製劑，其中，微細化粒子與載體之比率，以重量比計為0.1：100至100：0.1。
(13)如上述(1)至(12)中任一項記載之微細化粒子或粉末製劑，其為經肺吸入用者。
(14)一種經肺吸入用之粉末製劑，其含有吡非尼酮、硬脂酸鎂及乳糖。
(15)如上述(5)至(14)中任一項記載之粉末製劑，其中，吡非尼酮之含量為5至30重量%。
(16)如上述(5)至(15)中任一項記載之粉末製劑，其中，硬脂酸鎂之含量為0.02至0.5重量%。
(17)如上述(15)或(16)記載之粉末製劑，其中，吡非尼酮之含量為5至30重量%，硬脂酸鎂之含量為0.02至0.5重量%，以及乳糖之含量為69.5至94.98重量%。
(18)一種膠囊劑，係封入有上述(1)至(17)中任一項記 載之微細化粒子或粉末製劑。
(19)一種吡非尼酮之粉碎輔助劑，其含有硬脂酸鎂。
(20)一種微細化粒子或粉末製劑的製造方法，其係藉由將吡非尼酮與脂質混合，並以噴射研磨進行微細化，而製造上述(1)至(18)中任一項記載之微細化粒子或粉末製劑。
(21)一種粉末製劑的製造方法，其係藉由將含有吡非尼酮及脂質且平均粒徑為5μm以下之微細化粒子與載體混合，而製造上述(5)至(18)中任一項記載之粉末製劑。
(1A)一種微細化粒子，其含有吡非尼酮及脂質，且平均粒徑為5μm以下；(2A)如上述(1A)記載之微細化粒子，其中，脂質為選自由硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、反丁烯二酸硬脂酯鈉、硬脂醇、鯨蠟醇、硬化油、山萮酸甘油酯及卵磷酯所構成之群組中的1種以上；(3A)如上述(2A)記載之微細化粒子，其中，脂質為硬脂酸鎂；(4A)如上述(1A)至(3A)中任一項記載之微細化粒子，其中，吡非尼酮與脂質之比率，以重量比計係在10：1至500：1之範圍；(5A)一種粉末製劑，其含有上述(1A)至(4A)中任一項記載之微細化粒子、及載體；(6A)如上述(5A)記載之粉末製劑，其中，載體係選自由糖類、糖醇類及高分子聚合物類所構成之群組； (7A)如上述(5A)記載之粉末製劑，其中，載體為糖類，該糖類係選自由乳糖、葡萄糖、白糖、海藻糖及蔗糖所構成之群組；(8A)如上述(7A)記載之粉末製劑，其中，載體為糖類，該糖類為乳糖；(9A)如上述(5A)記載之粉末製劑，其中，載體為糖醇類，該糖醇類為選自赤蘚醇、甘露醇及山梨醇所構成之群組；(10A)如上述(5A)記載之粉末製劑，其中，載體為高分子聚合物類，該高分子聚合物類為選自由羧甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯啶酮及甲基纖維素所構成之群組；(11A)如上述(5A)至(10A)中任一項記載之粉末製劑，其中，載體之平均粒徑為10至250μm；(12A)如上述(5A)至(11A)中任一項記載之粉末製劑，其中，微細化粒子與載體之比率，以重量比計為0.1：100至100：0.1；(13A)如上述(1A)至(12A)中任一項記載之微細化粒子或粉末製劑，其為經肺吸入用；(14A)一種經肺吸入用之粉末製劑，其含有吡非尼酮、硬脂酸鎂及乳糖；(15A)一種上述(5A)至(14A)中任一項記載之粉末製劑，其中吡非尼酮之含量為5至30重量%；(16A)如上述(15A)記載之粉末製劑，其中吡非尼酮之含量為5至30重量%，硬脂酸鎂之含量為0.01至0.5重量 %，及乳糖之含量為69.5至94.99重量%；(17A)一種膠囊劑，係封入有上述(1A)至(16A)中任一項記載之微細化粒子或粉末製劑；(18A)一種吡非尼酮之粉碎輔助劑，其含有硬脂酸鎂；(19A)一種微細化粒子的製造方法，其係藉由將吡非尼酮與脂質混合，並以噴射研磨進行微細化，而製造上述(1A)至(4A)中任一項記載之微細化粒子；(20A)一種粉末製劑的製造方法，其係藉由將含有吡非尼酮及脂質且平均粒徑為5μm以下的微細化粒子與載體混合，而製造上述(5A)至(17A)中任一項記載之粉末製劑。
若依照本發明，可進行藉由吡非尼酮粉末之吸入療法。關於本發明之吡非尼酮微細化粒子，於高溫下或加濕下測定平均粒徑，結果為經歷長時間，平均粒徑幾乎無變化。又，將本發明粉末製劑藉由為人工呼吸道及肺模型之階梯式撞擊採樣器(cascade impactor)進行評估，結果為顯示藥物到達肺之的FPF值或階段2至7之到達率明顯變高。從本數據可知本發明之粉末製劑經時穩定性高，且極特異性地將藥物送達肺部，與經口投予相比，可以顯著低的用量進行炎症性肺疾病或肺纖維症等之治療，同時，藉由防止藥物移行至皮膚，可減低屬於吡非尼酮之主要副作用的光線過敏症風險。
第1圖表示本發明粒子1及比較例粒子1之SEM(掃描型電子顯微鏡)圖像。
第2圖表示於高溫加濕下微細化粒子之平均粒徑隨時間的變化。
第3圖表示本發明製劑1之SEM(掃描型電子顯微鏡)圖。
第4圖表示膠囊、裝置及階梯式撞擊採樣器本體中各階段上之吡非尼酮量。
[用於實施發明之態樣]
以下，詳細說明本發明。
[1]含有吡非尼酮及脂質之微細化粒子之製造方法
就本發明之含有吡非尼酮及脂質，尤其是硬脂酸鎂的平均粒徑為5μm以下之微細化粒子(以下，亦有稱為「本發明粒子」之情形)的製造方法而言，可列舉如將吡非尼酮與脂質(尤其是硬脂酸鎂)混合，將此經混合之粒子粉碎的方法。就粉碎法而言，可列舉一般的乾式粉碎法、濕式粉碎法等。就一般之乾式粉碎法而言，具體言言，已知有球磨、高速旋轉磨碎/衝撃研磨、噴射研磨等。就球磨而言，已知有轉動球磨、離心球磨、振動球磨、行星式球磨，此等可依照磨碎/旋轉/振動/衝撃等之原理進行粉碎。高速旋轉磨碎研磨時，為盤研磨、滾輪研磨，高速旋轉衝撃研磨時，增加裁切研磨(刀研磨)、槌式研磨(霧化器)、針銷研磨、 篩網研磨等旋轉衝撃，亦存在藉由剪切力進行粉碎者。噴射研磨雖多主要以衝撃進行粉碎者，然而就其種類而言，有粒子/粒子衝突型、粒子/衝突板衝突型、噴嘴吸入型(吹出型)。
噴射研磨粉碎為使用噴射研磨粉碎機藉由衝撃/壓縮將粉末粉碎。亦即，從噴射研磨粉碎機，使數氣壓之壓縮空氣或過熱蒸氣等從噴嘴噴出，將粉碎原料捲入其噴射之噴流中，藉由粉體相互或粉體與材壁之衝撞，進行超微粉碎化。具體而言，從進料斗投入吡非尼酮與脂質(尤其是硬脂酸鎂)之混合粉末，藉由文托利(Venturi)噴嘴加速至超音速，導入至研磨機內部之吡非尼酮與脂質(尤其是硬脂酸鎂)之混合粉末，係從設置於研磨機下部之研磨噴嘴，於藉由噴出之流體形成之粉碎區內，進行相互衝撞、相互摩擦粉碎，形成數微米之微粉而排出。在以噴射研磨粉碎法製造本發明粒子之情況，就噴射研磨粉碎機而言，具體而言，使用Alpine螺旋噴射研磨機(Hosokawa Micron)。就供給空氣壓力而言，為0.1至1Mpa，較佳為0.2至0.8Mpa，更佳為0.3至0.7Mpa，特佳為0.6Mpa。就粉碎空氣壓力而言，為0.05至1Mpa，較佳為0.15至0.8Mpa，更佳為0.25至0.7Mpa，特佳為0.6Mpa。
槌式研磨粉碎為藉由經槌式研磨粉碎機產生之衝撃將粉末粉碎。槌式研磨粉碎機意指具有以高速旋轉之槌，對應粉碎之原料賦予衝撃而進行粉碎之機構的粉碎機。
球磨粉碎為藉由球磨粉碎機將粉末粉碎。球磨粉碎機 意指旋轉屬於圓筒旋轉容器之研磨本體，使球與粉碎原料皆以摩擦力及離心力而上升，以重力而落下，此時藉由球之衝撃及摩擦，進行粉碎。
就脂質而言，可列舉單純脂質、複合脂質、衍生脂質。單純脂質意指醇與脂肪酸之酯。醇部分除了直鏈醇之外，亦可使用甘油、固醇等，而脂肪酸方面，可使用多種飽和脂肪酸或不飽和脂肪酸。複合脂質意指分子中含磷酸或糖之脂質，一般為鞘胺醇或甘油形成骨架。衍生脂質為從單純脂質或複合脂質藉由水解衍生之化合物。但是，亦有不適合此等分類之脂質存在。
就脂質而言，具體而言，為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、反丁烯二酸硬脂酯鈉、硬脂醇、鯨蠟醇、硬化油、山萮酸甘油酯及卵磷酯，較佳為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣，更佳為硬脂酸鎂。
本發明人發現在特定條件中，將吡非尼酮於脂質，尤其是硬脂酸鎂共存下，藉由噴射研磨粉碎，可製造空氣力學上能到達肺之粒徑的粒子。
在本發明粒子中，吡非尼酮與脂質(尤其是硬脂酸鎂)之重量比為1：1至1000：1之範圍。若吡非尼酮變得比此範圍多，則有得不到空氣力學上能到達肺之粒徑的可能性，若硬脂酸鎂變多，則有吡非尼酮之藥理活性消失之疑慮。在本發明粒子中，吡非尼酮與硬脂酸鎂之重量比，較佳為2：1至750：1，更佳為10：1至500：1，又更佳為15：1至100：1，特佳為33.33：1。
在其他態樣中，就本發明粒子中之吡非尼酮與硬脂酸鎂之重量比而言，可列舉3.75：1至302.03：1之範圍。另一其他態樣中，就本發明粒子中之吡非尼酮與硬脂酸鎂之重量比而言，可列舉33.36：1、59.98：1、302.03：1、33.33：1、16.67：1、7.5：1、6.25：1、3.75：1，特佳為33.33：1。
脂質(尤其是硬脂酸鎂)平均粒徑可藉由噴射研磨粉碎減小至約2μm。又，就硬脂酸鎂之等級而言，可使用市售之輕質硬脂酸鎂、或吸入用之硬脂酸鎂。
在本發明粒子中，為了使吡非尼酮到達肺，粒徑甚為重要。粒徑可藉由雷射繞射散射式粒度分布測定法(Particle size analysis.Laser diffraction methods)來測定。雷射繞射散射式粒度分布測定法意指對粒子群照射雷射光，藉由計算由此發出之繞射/散射光之強度分布圖案，求取粒度分布的方法。藉由雷射繞射散射式粒度分布測定法所得到的體積基準累積粒度分布曲線之10%、50%、90%的粒徑，分別為10%粒徑(D10)、平均粒徑(50%粒徑(D50)、90%粒徑(D90)。
本發明粒子中之吡非尼酮、脂質，尤其是硬脂酸鎂被混合，此發明粒子之平均粒徑，若依照雷射繞射散射式粒度分布測定法，為5μm以下。藉由形成此平均粒徑，投予後本發明粒子從載體分離，可到達支氣管或肺等目標部位。本發明粒子之平均粒徑，較佳為0.5至5μm。10%粒徑(D10)為0.1至3μm，較佳為0.5至2.5μm。90%粒徑(D90)為5至15μm，較佳為6至13μm。
[2]載體
若依照本發明之進一步態樣，載體係藉由與本發明粒子形成複合體(後述)，可防止吡非尼酮之凝聚直至投予粉末製劑為止，並且以吸入製劑形式投予時，可提高本發明粒子的分散性。尤其，以適用於支氣管或肺之之吸入器進行吸入操作時，吸入後，本發明粒子與載體效率良好地分離，其結果，提高吡非尼酮之分散性。於DPI處方設計上使用載體時，期望藥劑確實地從膠囊、泡罩包(blister pack)或裝置釋放，並且以高準確率將藥物從載體表面分離，因此必須在充分考慮此等下進行製劑設計。使用載體時，製劑之流動性及藥物凝聚之預防、投予量增減之可否等變得重要。從此觀點而言，在本發明中，載體以粉末狀為較佳。再者，就載體之選擇基準而言，毒性或物理化學穩定性為當然之外，亦講究操作時之容易性或作業性。就本發明中可使用之載體而言，具體而言，可列舉：乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、白糖、海藻糖及葡萄聚糖類等糖類；赤蘚醇、山梨醇、甘露醇等糖醇類；結晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚三葡萄糖(pullulan)、糊精、阿拉伯膠、瓊脂、明膠、黃蓍膠、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯醇等高分子聚合物類；硫酸鈣、碳酸鈣、滑石粉、氧化鈦等一般賦形劑；然而不以此等為限。較佳之載體為糖類或糖醇類，更佳之載體為乳糖或赤蘚醇。其中，乳糖在先前已確立其 穩定性，為中性、反應性少、微甜，故在許多方面有用，亦確認作為DPI用載體上的有用性(非專利文獻7)。
本發明之醫藥組成物在使用吸入器投予的情況，載體為具有空氣力學上容許之粒徑分布者。具體而言，為滿足以下任一種條件之載體。
(條件-1)：
依照雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為：乳糖之10%粒徑：2.67μm、乳糖之50%粒徑：17.48μm、乳糖之90%粒徑：74.45μm。
(條件-2)：
依照雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為：乳糖之10%粒徑：19μm至43μm、乳糖之50%粒徑：53μm至66μm、乳糖之90%粒徑：75μm至106μm。
(條件-3)：
依照雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為：乳糖之10%粒徑：70μm至105μm、乳糖之50%粒徑：110μm至155μm、乳糖之90%粒徑：160μm至215μm。
(條件-4)：
依照雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為：乳糖之10%粒徑：10μm至25μm、乳糖之50%粒徑：40μm至70μm、 乳糖之90%粒徑：80μm至120μm。
(條件-5)：
依照氣流中飛散法之粒徑分布為：未達45μm之部分：90至100%、未達63μm之部分：98至100%、未達150μm之部分：100%。
(條件-6)：
依照雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為：乳糖之10%粒徑：35μm至65μm、乳糖之50%粒徑：95μm至125μm、乳糖之90%粒徑：160μm至190μm。
(條件-7)：
依照雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為：乳糖之10%粒徑：3μm至7μm、乳糖之50%粒徑：37μm至61μm、乳糖之90%粒徑：124μm至194μm。
(條件-8)：
依照雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為：乳糖之10%粒徑：100μm至150μm、乳糖之50%粒徑：180μm至250μm、乳糖之90%粒徑：270μm至340μm。
(條件-9)：
依照雷射繞射散射式粒度分布測定法之粒徑分布為：乳糖之10%粒徑：30μm至60μm、 乳糖之50%粒徑：70μm至110μm、乳糖之90%粒徑：110μm至150μm。
關於上述條件-1至條件-9之粒狀乳糖，具體而言，分別如表1之乳糖1至乳糖9所示。
此外，表1之氣流中飛散法意指使用經標準化之空氣噴流，邊使粉末擾動，邊使用篩子測定粒度分布的方法。氣流中飛散法記載於日本藥局方之「一般試驗法3.粉體物性測定法，3.04粒度測定法，2.2.2氣流中飛散法」(參照第十六修訂日本藥局方解說書，廣川書店，423頁)。測定結果，係正確地量取篩子上殘留之試料的質量，以篩子徑範圍內之粉體的質量基準百分率(%)來呈現。例如，在篩子徑為d μm之情況，通過篩子之粉末重量的比 率為A重量%時，小於粒徑d μm之部分的重量成為A重量%。
載體之較佳粒徑分布，為滿足(條件-1)、(條件-2)、(條件-3)或(條件-4)之任一者，更佳為滿足(條件-2)、(條件-3)或(條件-4)之任一者，又更佳之粒徑分布為滿足(條件-2)或(條件-3)之任一者。
[3]粒子與載體之混合步驟
本發明粒子係以使與載體混合，至投予時形成穩定複合體之方式來製作。本說明書中，複合體係表示本發明粒子及載體複合而產生之分子集合體。本發明粒子與載體之混合，可為單純混合或使用一般所知之混合機。單純混合意指利用瓶、聚乙烯製或以其為基準之性質所構成的容器進行混合。在以混合機混合之情況，就混合機而言，主要為批次式及連續式，批次式進一步存在旋轉型及固定型二種。旋轉型有水平圓筒型混合機、V型混合機、二重圓錐型混合機、立方體型混合機、滾筒式混合機等，固定型已知有螺桿型(垂直、水平)混合機、旋轉螺桿型混合機、緞帶型(垂直、水平)混合機。連續式亦大致分為旋轉型及固定型二種，旋轉型已知有水平圓筒型混合機、水平圓錐型混合機，又固定型已知有螺桿型(垂直、水平)混合機、緞帶型(垂直、水平)混合機、旋轉圓盤型混合機。此外，亦可藉由利用高速混合機等之攪拌造粒機、乾式粒子複合化裝置的混合方法等進行攪拌，製作均勻之混合製劑。在將 本發明粒子與載體混合方面，以V型混合機、滾筒式混合機、攪拌造粒機，或瓶、尼龍製、聚乙烯製、或以其為基準之性質所構成的容器為較佳。更佳為滾筒式混合機或瓶、尼龍製、聚乙烯製、或以其為基準之性質所構成的容器。
本發明粒子與載體之重量比，為0.1：100至100：0.1之範圍。若本發明粒子比此範圍多，則有無法從膠囊、泡罩包或裝置釋放的可能性，若載體變多，則有吡非尼酮之藥理活性消失之疑慮。本發明粒子與載體之重量比較佳為1：100至10：1，更佳為1：50至1：3，進一步更佳為1：20至1：5，特佳為1：5.47。
[4]載體與脂質之混合步驟
藉由將載體進一步與脂質混合，可改善載體表面之特性。具體而言，使用上述之混合機、攪拌造粒機等，於預定之條件，進行載體與脂質之混合。將載體與脂質混合時，以螺桿型(垂直、水平)混合機或攪拌造粒機為較佳。更佳為攪拌造粒機。
就與載體混合之脂質而言，以硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、反丁烯二酸硬脂酯鈉或卵磷酯為較佳。更佳為硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣，又更佳為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣，特佳為硬脂酸鎂。
就與載體混合之脂質的比率而言，以在本發明製劑之0.1至10重量%之範圍為較佳，更佳為0.1至5重量%，進 一步更佳為0.1至2重量%，特佳為0.5至2重量%。
本發明粉末製劑為含有吡非尼酮、脂質及載體的經肺吸入用粉末製劑。
本發明製劑中吡非尼酮之含量為0.1至99重量%，較佳為1至50重量%，更佳為5至30重量%，進一步更佳為10至20重量%，特佳為15重量%。本發明製劑之吡非尼酮，可作成高濃度，能使吸入時之本發明製劑本身的量減低。
本發明製劑中脂質之含量為0.02至5重量%，較佳為0.02至1重量%，更佳為0.02至0.5重量%，又更佳為0.1至0.5重量%，特佳為0.45重量%。若比此量多，由於不能增加製劑中之原藥濃度，又有安全性之虞，因此不佳，另一方面，若比其少，則有不能粉碎至本發明粒子到達肺之充分粒徑的可能性。
本發明製劑中載體之含量為0.98至99.88重量%，較佳為49至98.98重量%，更佳為69.5至94.98重量%，又更佳為79.5至89.9重量%，特佳為84.55重量%。若比此量多，不能增加製劑中之原藥濃度，若比其少，則本發明粒子無法附著於載體，以微粒子原樣存在，而有製劑大量殘存於膠囊或裝置中之虞。
在本發明之含有吡非尼酮、脂質及載體之經肺吸入用之粉末製劑的情況，就各個含量而言，吡非尼酮為0.1至99重量%、脂質為0.02至5重量%、載體為0.98至99.88重量%，較佳為吡非尼酮為1至50重量%、脂質 為0.02至1重量%、載體為49至98.98重量%，更佳為吡非尼酮為5至30重量%、脂質為0.02至0.5重量%、載體為69.5至94.98重量%，又更佳為吡非尼酮為10至20重量%、脂質為0.1至0.5重量%、載體為79.5至89.9重量%，特佳為吡非尼酮為15重量%、脂質為0.45重量%、載體為84.55重量%。
本發明粉末製劑，具體而言，為含有吡非尼酮、硬脂酸鎂及乳糖的經肺吸入用之粉末製劑。
本發明製劑中硬脂酸鎂之含量為0.02至5重量%，較佳為0.02至1重量%，更佳為0.02至0.5重量%，又更佳為0.1至0.5重量%，特佳為0.45重量%。若比此量多，由於不能增加製劑中之原藥濃度，又有安全性之虞，因此不佳，另一方面，若過少，則有不能粉碎至本發明粒子到達肺之充分粒徑的可能性。
本發明製劑中之乳糖，尤其是粒狀乳糖之含量為0.98至99.88重量%，較佳為49至98.98重量%，更佳為69.5至94.98重量%，進一步更佳為79.5至89.9重量%，特佳為84.55重量%。若比此量多，不能增加製劑中之原藥濃度，若比其少，則本發明粒子無法附著於乳糖，以微粒子原樣存在，而有製劑大量殘存於膠囊或裝置中之虞。
在本發明之含有吡非尼酮、硬脂酸鎂及乳糖(尤其是粒狀乳糖)的經肺吸入用之粉末製劑的情況，就各別含量而言，吡非尼酮為0.1至99重量%、硬脂酸鎂為 0.02至5重量%、粒狀乳糖為0.98至99.88重量%；較佳為吡非尼酮為1至50重量%、硬脂酸鎂為0.02至1重量%、粒狀乳糖為49至98.98重量%；更佳為吡非尼酮為5至30重量%、硬脂酸鎂為0.02至0.5重量%、粒狀乳糖為69.5至94.98重量%；又更佳為吡非尼酮為10至20重量%、硬脂酸鎂為0.1至0.5重量%、粒狀乳糖為79.5至89.9重量%，特佳為吡非尼酮為15重量%、硬脂酸鎂為0.45重量%、粒狀乳糖為84.55重量%。
[5]膠囊
膠囊只要符合日本藥局方之製劑總則之規格的膠囊即可。具體而言，為0至5號膠囊，較佳為2號膠囊。在使用2號膠囊之情況，本發明製劑為10至80mg，較佳為20至70mg，更佳為30至60mg，特佳為40mg。若比此量多，則本發明製劑殘存於膠囊中，有無法將本發明製劑充分分散的可能性，若比其少，有無法產生充分的藥效之虞。
[6]吸入器
在將上述步驟所得到之本發明粒子製成吸入投予用之粉末製劑而投予的情況，可藉由經肺投予、經鼻投予等經黏膜投予而投予至受驗體。具體而言，在投予途徑為經肺投予之情況，可將膠囊安裝於該吸入器，使用該領域所使用之任何吸入器而投予。
就吸入器而言，可使用旋轉吸入器、吸入器、FlowCaps、 噴霧吸入器、盤式吸入器、轉子吸入器、InspirEase、Inhalation Aid等經肺投予用裝置或定量噴霧器等，然而不以此等為限。
[實施例1] (1)本發明粒子之調製
將本發明粒子之處方示於表2。秤取吡非尼酮(Signa公司製)、硬脂酸鎂(PETER GREVEN公司製)，於袋內混合。將袋內混合之粉末依照表3所示之條件，進行噴射研磨粉碎。
將比較例粒子之處方亦示於表2。將吡非尼酮溶於乙醇，將乳糖溶解於水，混合此等液體後，藉由附裝RJ-10 Ring Jet噴嘴之CDABT-8型封閉系統噴霧乾燥機(大川原化工機)，以表4所示之條件進行噴霧乾燥，製造比較例粒子1。
此外，製造本發明粒子1時，進行2次噴射研磨粉碎，製造本發明粒子2及3時，進行3次噴射研磨粉碎。
(2)本發明粒子之粒度分布測定
第1圖顯示本發明粒子1及比較例粒子1之SEM(掃描 型電子顯微鏡)圖像。將本發明粒子及比較例粒子之D10、D50及D90藉由雷射繞射式乾式粒度分布測定裝置(Sympatec HELOS & RODOS)來測定。將各粒徑示於表5。此外，表5中，pass意指粉碎次數。
本發明粒子中，本發明粒子1係藉由2次噴射研磨粉碎，使平均粒徑(D50)成為約3μm，又，本發明粒子2及3之平均粒徑(D50)為5μm以下，研判任一種本發明粒子於吸入時均能到達支氣管或肺。另一方面，比較例粒子1之平均粒徑比本發明粒子1大。
(3)本發明粒子之經時穩定性試驗
將本發明粒子1及比較例粒子1，於加濕加溫條件下進行經時穩定性試驗。經時穩定性試驗之條件如以下所述。
經時穩定性試驗之條件
‧使用機器：恆溫恆濕槽LH21-14M
‧條件：25℃ 60%RH(相對濕度)、40℃ 75%RH(相對濕度)、60℃
‧測定試驗開始30分鐘後(只有比較例粒子1)、1小時後、3小時後的平均粒徑。
將經時穩定性試驗中之平均粒徑隨時間的變化示於第2圖。其結果，本發明粒子1於0至3小時為止，在25℃ 60%RH(相對濕度)、40℃ 75%RH(相對濕度)、60℃之條件下平均粒徑幾乎無變化。另一方面，比較例粒子1於試驗開始30分鐘後，於25℃ 60%RH(相對濕度)的平均粒徑增大。從以上之結果可知，相較於為噴霧乾燥產品之比較例粒子1，將吡非尼酮及硬脂酸鎂混合、粉碎的本發明粒子1較為穩定。
[實施例2] (1)根據製劑中硬脂酸鎂濃度之差異的吸入特性之評估
製造表6所示之本發明製劑。此外，硬脂酸鎂以表3之條件預先進行噴射研磨粉碎，並將平均粒徑作成約2μm。秤取吡非尼酮(Signa公司製)、粉碎之硬脂酸鎂(PETER GREVEN公司製)，進行袋內混合。將袋內混合之粉末依照表3所示之條件進行噴射研磨粉碎。將此粉碎之本發明粒 子及表1之乳糖3(InhaLac 120(Molkerei MEGGLE Wasserburg GmbH&Co.KG))進行袋內混合，製成本發明製劑。對於此等製劑，使用階梯式撞擊採樣器調查吸入特性。
(2)使用階梯式撞擊採樣器之製劑的評估
為了進行關於粉體之空氣力學上之粒徑的調查，藉由為人工呼吸道及肺模型的階梯式撞擊採樣器進行檢討。本體為8段之階段與最終過濾器重疊者，並將其與抽氣泵浦組合者。基本方法係適用USP 34”Physical Tests and Determinations”中之”AERODYNAMIC SIZE DISTRIBUTION(空氣力學尺寸分布)”所記載之手法。具體之方法如以下所述。
(方法)
裝置：Andersen型階梯式撞擊採樣器(COPLEY公司製)
泵浦流量：28.3L/分鐘
時間：8.5秒
分別將40mg之檢體充填於日局2號膠囊，並放置於 裝置中。
藥物定量方法：紫外可見分光光度計(8453，Agilent公司製)
樣管長：10mm
波長：222nm
試驗液：水/甲醇(50：50)
FPF(微細粒子部分(fine particle fraction))，係階梯式撞擊採樣器之階段2至7之到達量(試管中到達量)相對於裝置(吸入器)之排出總量的比率。亦即，FPF為肺到達量相對於呼氣中實際飛出之粉末量(排出裝置外之量)的比率。若以式表示，則FPF(%)=(階段2至7之到達量(試管中之到達量)/裝置排出總量)×100
此式中，「裝置排出總量」意指從膠囊充填總量(吡非尼酮量為6mg)減去膠囊及裝置之附著部分的值。
階段2至7之到達率(%)，藉由以下之式表示。
階段2至7之到達率(%)=(階段2至7到達量(試管中到達量)/膠囊充填量(比非尼酮量為6mg))×100
(結果)第3圖表示本發明製劑1之SEM(掃描型電子顯微鏡)圖像。又，將本發明製劑1之膠囊、裝置及階梯式撞擊採樣器本體中各階段之吡非尼酮量示於第4圖。將分布於階段2至7之吡非尼酮量之和與分布於連接部(throat)、預分離器及階段0至7之吡非尼酮量之總和的比率，當作「最終到達為目標部位之支氣管或肺之微粒子的比率」，並定義為FPF(%)。將本發明製劑1至3之FPF值及階段2至 7到達率(%)示於表7。其結果，在硬脂酸鎂之量為0.45重量%之本發明製劑1中，FPF值或階段2至7之到達率高，研判可將吡非尼酮送達肺。
[實施例3] (1)藉由製劑中吡非尼酮濃度之差異而進行之吸入特性評估
製造表8及9所示之本發明製劑。此外，硬脂酸鎂以表3之條件，預先進行噴射研磨粉碎，並將平均粒徑作成約2μm。秤取吡非尼酮(Signa公司製)、粉碎之硬脂酸鎂(PETER GREVEN公司製)，進行袋內混合。將袋內混合之粉末依照表3所示之條件，進行噴射研磨粉碎。將此粉碎之本發明粒子及表1之乳糖3(InhaLac 120(Molkerei MEGGLE Wasserburg GmbH&Co.KG))進行袋內混合，製成本發明製劑。關於此等製劑，使用階梯式撞擊採樣器來調查吸入特性。
(結果)將本發明製劑1、4、5至7之FPF值及階段2至7到達率(%)示於表10及11。其結果，在表10中，硬脂酸鎂之濃度為0.45重量%，使吡非尼酮濃度變更之情況，即使吡非尼酮濃度高達15重量%之本發明製劑1，FPF值或階段2至7之到達率亦高。在硬脂酸鎂之濃度為2.0重量%，使吡非尼酮濃度變更之情況，吡非尼酮濃度為12.5重量%之本發明製劑6，FPF值或階段2至7之到達率高。 從上述可研判在製劑中即使吡非尼酮濃度為高濃度之本發明製劑的情況，亦可將吡非尼酮送達肺。
[實施例4] (1)藉由硬脂酸鎂之等級差異而進行之吸入特性評估
製造表12所示之本發明製劑。將硬脂酸鎂以表3之條件進行噴射研磨粉碎，將平均粒徑作成約2μm。秤取吡非尼酮(Signa公司製)、粉碎之硬脂酸鎂(輕質)(太平化學公司製)或粉碎之硬脂酸鎂(吸入用)(PETER GREVEN公司製)，進行袋內混合。將袋內混合之粉末，依照表3所示之條件，進行噴射研磨粉碎。將該粉碎之本發明粒子與表1之乳糖3(InhaLac 120(Molkerei MEGGLE Wasserburg GmbH&Co.KG)進行袋內混合，製成本發明製劑。關於此等製劑，使用階梯式撞擊採樣器，調查吸入特性。
(結果)將本發明製劑1、8之FPF值及階段2至7到達率示於表13。其結果，在吡非尼酮濃度為15重量%之製劑中，含有硬脂酸鎂(輕質)及硬脂酸鎂(吸入用)之任一種的製劑，FPF值及階段2至7之到達率均幾乎無變化。
[實施例5] (1)藉由製劑中硬脂酸鎂濃度之差異而進行之本發明粒子平均粒徑之評估
製造表14所示之本發明粒子。此外，將硬脂酸鎂依照表3之條件預先進行噴射研磨粉碎，並將平均粒徑調成約2μm。秤取吡非尼酮(Signa公司製)、粉碎之硬脂酸鎂 (PETER GREVEN公司製)，進行袋內混合。將袋內混合之粉末依照表3所示之條件，進行噴射研磨粉碎。此外，製造本發明粒子時，進行3次噴射研磨粉碎。藉由雷射繞射式乾式粒度分布測定裝置(Sympatec HELOS & RODOS)測定此粉碎之本發明粒子的平均粒徑(D50)。將各粒徑示於表15。
(結果)
在硬脂酸鎂之濃度為0及0.015重量%時，不能達成平均粒徑5μm以下。另一方面，硬脂酸鎂之濃度為0.03重量%時，可達成平均粒徑5μm以下。再者，製劑中之硬脂酸鎂的濃度越高，則本發明粒子之平均粒徑變得越小。
然而，若硬脂酸鎂之量較多，不能增加製劑中之原藥濃度，又有安全性之虞。
從上述可知，製劑中之硬脂酸鎂之含量，以0.02至5重量%為較佳。
[產業上之可利用性]
本發明可用為肺疾病之處置用的醫藥組成物。

Claims (21)

  1. 一種微細化粒子，其含有吡非尼酮及脂質，且平均粒徑為5μm以下。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之微細化粒子，其中，脂質為選自由硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、反丁烯二酸硬脂酯鈉、硬脂醇、鯨蠟醇、硬化油、山萮酸甘油酯及卵磷酯所構成之群組中的1種以上。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之微細化粒子，其中，脂質為硬脂酸鎂。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之微細化粒子，其中，吡非尼酮與脂質之比率，以重量比計係在10：1至500：1之範圍。
  5. 一種粉末製劑，其含有申請專利範圍第1至4項中任一項所述之微細化粒子、及載體。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之粉末製劑，其中，載體係選自由糖類、糖醇類及高分子聚合物類所構成之群組。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之粉末製劑，其中，載體為糖類，該糖類係選自由乳糖、葡萄糖、白糖、海藻糖及蔗糖所構成之群組。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之粉末製劑，其中，載體為糖類，該糖類為乳糖。
  9. 如申請專利範圍第5項所述之粉末製劑，其中，載體為糖醇類，該糖醇類係選自由赤蘚醇、甘露醇及山梨醇所構成之群組。
  10. 如申請專利範圍第5項所述之粉末製劑，其中，載體為高分子聚合物類，該高分子聚合物類係選自由羧甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯啶酮及甲基纖維素所構成之群組。
  11. 如申請專利範圍第5至10項中任一項所述之粉末製劑，其中，載體之平均粒徑為10至250μm。
  12. 如申請專利範圍第5至11項中任一項所述之粉末製劑，其中，微細化粒子與載體之比率，以重量比計為0.1：100至100：0.1。
  13. 如申請專利範圍第1至12中任一項所述之微細化粒子或粉末製劑，其為經肺吸入用者。
  14. 一種經肺吸入用之粉末製劑，其含有吡非尼酮、硬脂酸鎂及乳糖。
  15. 如申請專利範圍第5至14項中任一項所述之粉末製劑，其中，吡非尼酮之含量為5至30重量%。
  16. 如申請專利範圍第5至15項中任一項所述之粉末製劑，其中，硬脂酸鎂之含量為0.02至0.5重量%。
  17. 如申請專利範圍第15或16項所述之粉末製劑，其中，吡非尼酮之含量為5至30重量%，硬脂酸鎂之含量為0.02至0.5重量%，及乳糖之含量為69.5至94.98重量%。
  18. 一種膠囊劑，係封入有申請專利範圍第1至17項中任一項所述之微細化粒子或粉末製劑。
  19. 一種吡非尼酮之粉碎輔助劑，其含有硬脂酸鎂。
  20. 一種微細化粒子或粉末製劑的製造方法，係將吡非尼酮與脂質混合，藉由噴射研磨進行微細化，而製造申請專利範圍第1至18項中任一項所述之微細化粒子或粉末製劑。
  21. 一種粉末製劑的製造方法，係藉由將含有吡非尼酮及脂質且平均粒徑為5μm以下之微細化粒子與載體混合，而製造申請專利範圍第5至18項中任一項所述之粉末製劑。
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