TW201802094A - 新穎之經(雜)芳基取代之哌啶基衍生物、其製備方法及含其之醫藥組合物 - Google Patents

新穎之經(雜)芳基取代之哌啶基衍生物、其製備方法及含其之醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201802094A
TW201802094A TW106119243A TW106119243A TW201802094A TW 201802094 A TW201802094 A TW 201802094A TW 106119243 A TW106119243 A TW 106119243A TW 106119243 A TW106119243 A TW 106119243A TW 201802094 A TW201802094 A TW 201802094A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
carbonyl
pyrrolo
pyrimidin
dihydro
Prior art date
Application number
TW106119243A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI647228B (zh
Inventor
安佐思 卡絲契
克沙巴 衛柏
阿提拉 巴沙司
巴拉斯 莫爾納
阿帕德 奇士
阿爾巴 馬雪絲
詹母士 布魯基 莫瑞
艾羅迪 琉蔻威茲
奧莉薇 居內斯特
瑪雅 泉琳恩
迪迪耶 德瑪斯
麗莎 艾文史奇茲
Original Assignee
施維雅藥廠
佛納利斯（Ｒ＆Ｄ）股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR1655387A external-priority patent/FR3052451B1/fr
Priority claimed from FR1663463A external-priority patent/FR3061177B1/fr
Application filed by 施維雅藥廠, 佛納利斯（Ｒ＆Ｄ）股份有限公司 filed Critical 施維雅藥廠
Publication of TW201802094A publication Critical patent/TW201802094A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI647228B publication Critical patent/TWI647228B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明係關於式(I)化合物，
Figure TW201802094A_A0001
其中R1、R2、J、K、L、n及W如說明書中所定義。

Description

新穎之經(雜)芳基取代之哌啶基衍生物、其製備方法及含其之醫藥組合物
本發明係關於新穎之經(雜)芳基取代之哌啶基衍生物、其製備方法及含其之醫藥組合物。 本發明化合物係新穎的且在細胞凋亡及腫瘤學領域中具有極寶貴藥理學特徵。
泛素化係一種控制諸如蛋白質周轉及體內穩態、蛋白質活化及定位之基本細胞功能的過程。泛素係76個胺基酸之多肽，其經由異肽鍵共價連接至轉錄後修飾蛋白受質。去泛素化酶(DUB)處於使泛素Cter甘胺酸處之泛素-泛素鍵或泛素-蛋白鍵裂解的大多數半胱胺酸蛋白酶中。約100種DUB調節數千種泛素化蛋白，且隨後觀測到一些冗餘之去泛素化酶受質調節。 DUB調節異常與若干疾病諸如神經退化性及感染性疾病(Edelman等人,Expert Rev. Mol. Med. 2011, 13, 1-17)及人類惡性病(Pal等人,Cancer Res. 2014, 74, 4955-4966)相關。因此，DUB過度表現或其活性增加與多種類型之癌症(Luise等人,Plos One 2011, 6, e15891；Rolen等人,Mol. Carcinog. 2006, 45, 260-269)及不良預後相關。 亦稱為疱疹病毒相關之泛素特異性蛋白酶(HAUSP)的泛素特異性蛋白酶7 (USP7)屬於去泛素化家族。據報導，USP7使經由細胞週期進程、細胞凋亡、DNA修復、DNA複製及表觀遺傳因子調節而參與存活及增殖之多種致癌基因穩定(Nicholson等人,Cell Biochem. Biophys. 2011, 60, 61-68)。另外，已展示USP7可經由發炎及Treg調節來調節免疫反應(Van Loosdregt等人,Immunity 2013, 39, 259-27；Colleran等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 618-623)。USP7亦牽涉其他病理性狀態，諸如神經發育性病症(Hao等人,Mol. Cell 2015, 59, 956-969)及病毒感染(Holowaty等人,Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 731-732)。 USP7過度表現與肺癌、神經母細胞瘤、骨髓瘤、前列腺癌、結腸癌及乳癌之癌症晚期及不良預後相關。儘管一些抑制劑已公開於文獻中，但其中大多數不具選擇性，且迄今為止無USP7抑制劑進入臨床(Kemp等人,Progress in Medicinal Chemistry 2016, 55, 149-192)。因此，對於抑制蛋白USP7活性之化合物存在治療需要。
除了新穎之外，本發明化合物具有促細胞凋亡及/或抗增殖特性，使得有可能將其用於涉及細胞凋亡中之缺陷的病變中，諸如用於治療癌症以及免疫及自體免疫疾病。 本發明更尤其係關於式(I)化合物：
Figure TW201802094AD00001
其中： ¨ R1 表示芳基或雜芳基， ¨ R2 表示氫原子或鹵素原子， ¨ n係等於0、1或2之整數， ¨ J表示-C(O)-基團、-CH(R3 )-基團或-SO2 -基團， ¨ R3 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， ¨ K表示一鍵或-Cy1 -基團， ¨ L表示-Cy2 基團或-CH2 -Cy2 基團， ¨ W表示基團
Figure TW201802094AD00002
，其中： § A表示雜芳基環， § X表示碳原子或氮原子， § R4 表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、-Y1 -NR6 R7 基團、-Y1 -OR6 基團、直鏈或分支鏈鹵基(C1 -C6 )烷基、側氧基、-Y1 -Cy3 基團、-Cy3 -R7 基團、-Cy3 -OR7 基團或-Y1 -NR6 -C(O)-R7 基團， § R5 表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， § R6 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， § R7 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或-Y2 -Cy4 基團， § Y1 及Y2 彼此獨立地表示一鍵或直鏈或分支鏈(C1 -C4 )伸烷基， ¨ Cy1 表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其鍵聯至該基團J及該基團L， ¨ Cy2 、Cy3 及Cy4 彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， 應理解： - 「芳基」意謂苯基、萘基或二氫茚基， - 「雜芳基」意謂具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的由5至10個環成員構成之任何單環或稠合雙環基團， - 「環烷基」意謂含有3至7個環成員之任何單環或稠合雙環非芳族碳環基， - 「雜環烷基」意謂含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的任何非芳族單環或稠合雙環基團， 如此定義之該芳基、該雜芳基、該環烷基及該雜環烷基有可能經1至4個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈鹵基(C1 -C6 )烷基、-Y1 -OR'、-Y1 -NR'R''、-Y1 -S(O)m -R'、側氧基(或適當時係N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-R'、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R''、-Y1 -NR'-C(O)-R''、-Y1 -NR'-C(O)-OR''、鹵素、環丙基及可經直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之吡啶基， 應理解，R'及R''彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈鹵基(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈羥基(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、苯基、環丙基甲基、四氫哌喃基， 或該對取代基(R'，R'')與攜載其之該氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其除了該氮之外可含有選自氧及氮之第二雜原子，應理解，所討論之該第二氮可經1至2個表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代， 且應理解，m係等於0、1或2之整數， 其對映異構體、非對映異構體、及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。 在醫藥學上可接受之酸中，可提及(但不意味著任何限制)鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。 在醫藥學上可接受之鹼中，可提及(但不意味著任何限制)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁胺等。 在雜芳基中，可提及(但不意味著任何限制)吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶酮基、吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、二氫環五噻吩基、苯并噻吩基、四氫苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、二氫苯并二氧雜環己烯基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹喏啉基、二氫喹喏啉基、二氫噻吩并二氧雜環己烯基、喹唑啉基、吡咯并噠嗪基、二氫吡
Figure TW201802094AD00003
基、四氫吲哚嗪基等。 在環烷基中，可提及(但不意味著任何限制)環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 在雜環烷基中，可提及(但不意味著任何限制)吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基等。 在本發明之另一實施例中，W有利地表示基團
Figure TW201802094AD00004
，其中R4 、R5 及A如關於式(I)所定義。 更尤其，
Figure TW201802094AD00005
表示
Figure TW201802094AD00006
Figure TW201802094AD00007
Figure TW201802094AD00008
Figure TW201802094AD00009
。 更特定言之，
Figure TW201802094AD00010
表示
Figure TW201802094AD00011
Figure TW201802094AD00012
。 有利地，
Figure TW201802094AD00013
表示
Figure TW201802094AD00014
。 較佳地，
Figure TW201802094AD00015
表示
Figure TW201802094AD00016
在本發明之另一實施例中，W有利地表示基團
Figure TW201802094AD00017
，其中R4 、R5 及A如關於式(I)所定義。 更尤其，
Figure TW201802094AD00018
表示
Figure TW201802094AD00019
。 R1 有利地表示苯基或噻吩基。更佳地，R1 表示苯基。 有利地，式(I)化合物呈現如下反式組態：
Figure TW201802094AD00020
或
Figure TW201802094AD00021
更佳地，式(I)化合物呈現如下反式組態：
Figure TW201802094AD00022
較佳地，R2 表示氫原子或氟原子。更佳地，R2 表示氫原子。有利地，-(R2 )n 基團表示孿二氟基。 在本發明之一些較佳實施例中，R3 表示氫原子或甲基。更佳地，R3 表示氫原子。 在本發明之較佳化合物中，J表示-C(O)-基團或-CH2 -基團。較佳地，J表示-C(O)-基團。有利地，J表示-CH2 -基團。 K較佳表示一鍵或選自以下之-Cy1 -基團：苯基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、四氫苯并噻吩基、二氫噻吩并二氧雜環己烯基、環丙基、環丁基或吡咯啶基。更佳地，K較佳表示一鍵或選自以下之-Cy1 -基團：噻吩基、噻唑基或吡啶基。 有利地，L表示-Cy2 基團。更佳地，Cy2 表示苯基、二氫茚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶酮基、吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、二氫環五噻吩基、四氫苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、二氫苯并二氧雜環己烯基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹喏啉基、二氫喹喏啉基、喹唑啉基或吡咯啶基。甚至更佳地，Cy2 表示苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基或咪唑并吡啶基。 較佳地，Cy2 表示經1或2個選自以下之基團取代的環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C1 -C6 )烷基、-Y1 -OR'、-Y1 -NR'R''、N -氧化物、氰基、-C(O)-OR'、-C(O)-NR'R''、鹵素，其中R'及R''彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、四氫哌喃基，或該對取代基(R'，R'')與攜載其之該氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其除了該氮之外可含有選自氧及氮之第二雜原子，應理解，所討論之該第二氮可經直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代。 在本發明之一些較佳實施例中，K表示噻吩基、噻唑基或吡啶基，且L表示吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或咪唑并吡啶基，該雜芳基各自可經1或2個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C1 -C6 )烷基、-Y1 -OR'、-Y1 -NR'R''、N -氧化物、氰基、-C(O)-NR'R''、鹵素，其中R'及R''彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、四氫哌喃基，或該對取代基(R'，R'')與攜載其之該氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其除了該氮之外可含有選自氧及氮之第二雜原子。更佳地，K表示噻唑基，且L表示吡啶基。 較佳之其他本發明化合物係如下化合物，其中K表示一鍵，且L表示苯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，該基團各自可經1或2個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、-Y1 -OR'、-Y1 -NR'R''、氰基、-C(O)-OR'、鹵素，應理解，R'及R''彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或該對取代基(R'，R'')與攜載其之該氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其除了該氮之外可含有選自氧及氮之第二雜原子，應理解，所討論之該第二氮可經1至2個表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代。 在一較佳實施例中，鍵聯至哌啶基環之-J-K-L基團經定義，諸如J表示-C(O)-基團，K表示-Cy1 -基團，且L表示-Cy2 基團。 在另一較佳實施例中，-J-K-L基團經定義，諸如J表示-CH2 -基團，K表示一鍵，且L表示-Cy2 基團。 在另一較佳實施例中，-J-K-L基團經定義，諸如J表示-C(O)-基團，K表示一鍵，且L表示-Cy2 基團。 在另一較佳實施例中，-J-K-L基團經定義，諸如J表示-CH2 -基團，K表示-Cy1 -基團，且L表示-Cy2 基團。 在本發明之較佳化合物中，R4 表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或-Y1 -Cy3 基團。較佳地，R4 表示溴原子、甲基或-Cy3 基團。 有利地，Cy3 表示苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、二氫苯并二氧雜環己烯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯啶基、四氫哌喃基或哌啶基。 Cy3 較佳表示經1至3個選自以下之基團取代的環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C1 -C6 )烷基、-Y1 -OR'、-Y1 -NR'R''、氰基、鹵素，其中R'及R''彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或該對取代基(R'，R'')與攜載其之該氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其除了該氮之外可含有選自氧及氮之第二雜原子。 有利地，R5 表示氫原子或甲基。更佳地，R5 表示氫原子。 在本發明之較佳化合物中，R6 表示氫原子或甲基。 R7 較佳表示氫原子、甲基或-CH2 -Cy4 基團。 較佳地，Cy4 表示苯基或二氫吲哚基。 較佳之本發明化合物係： - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[3-甲基-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-甲基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[5-(6-胺基吡啶-3-基)-3-氟噻吩-2-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-甲基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-環丙基-3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[3-氟-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[3-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(吡啶-3-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(噻吩-3-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(萘-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(3-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(呋喃-3-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(2-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(2-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-[4-(二甲基胺基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-[3-(二甲基胺基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(1H -吡咯-1-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 5-(5-{[(3R ,4R )-4-({4-羥基-4-[(4-側氧基-7-苯基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-基]羰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-2-甲腈； - 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}羰基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-({4-甲基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}羰基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(3-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(噻吩-3-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氯苯基)-3-[(1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-6,8-二甲基嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-b]噠嗪-4(3H )-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(3-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-({2-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(3,4-二氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 5-(5-{[(3R ,4R )-4-({4-羥基-4-[(4-側氧基-7-苯基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)吡啶-2-甲腈； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(吡啶-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[4-(羥基甲基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(噻吩-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(吡啶-3-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 4-{3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基}苯甲腈； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(羥基甲基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-[3-(羥基甲基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氯-3-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(羥基甲基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氯-3-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(3-氯-5-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(3-氯-5-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(4-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮； - 7-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-溴-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H )-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(5-甲基噻吩-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(5-甲基噻吩-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(5-甲基噻吩-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-[4-(羥基甲基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[4-(羥基甲基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H )-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H )-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(噻吩-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(噻吩-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4(3H )-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4(3H )-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,5-二氫-4H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,5-二氫-4H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,5-二氫-4H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(噻吩-3-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-羥基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-羥基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-羥基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-羥基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-羥基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-[4-(二氟甲基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-[4-(二氟甲基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-[4-(二氟甲基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-[1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-[1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-[3-(二甲基胺基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(3-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(5-氟-6-羥基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 5-(5-{[(3R ,4R )-4-({4-羥基-4-[(4-側氧基-7-苯基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-({2-[5-(羥基甲基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-({2-[6-(四氫-2H -哌喃-4-基氧基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-{[2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-{[2-(嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(1-甲基-1H -吡咯-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-{[2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-羥基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(2-溴吡啶-4-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(5-溴吡啶-3-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(3-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-羥基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(呋喃-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(呋喃-2-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-{[2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-{[2-(嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(1-甲基-1H -吡咯-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-{[2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(呋喃-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(呋喃-2-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(6'-甲基-3,3'-聯吡啶-5-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-羥基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 5-[5-({(3R ,4R )-4-[(4-羥基-4-{[7-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-甲腈； - 5-[5-({(3R ,4R )-4-[(4-{[7-(4-氯苯基)-4-側氧基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基]甲基}-4-羥基哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-甲腈； - 5-[5-({(3R ,4R )-4-[(4-羥基-4-{[7-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-甲腈； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-羥基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-羥基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(2-氯-1,3-噻唑-5-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-(吡嗪-2-基甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-(1,3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 5-[5-({(3R ,4R )-4-[(4-{[7-(4-氟苯基)-4-側氧基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基]甲基}-4-羥基哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-甲腈； - 3-{[(3R ,4R )-4-({4-羥基-4-[(4-側氧基-7-苯基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-基]羰基}苯甲酸甲酯； - 5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； - 5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； - 5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-(吡嗪-2-基甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 5-{[(3R ,4R )-4-({4-羥基-4-[(4-側氧基-7-苯基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-基]羰基}吡啶-3-甲酸甲酯； - 1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； - 1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 5-{[(3R ,4R )-4-({4-羥基-4-[(4-側氧基-7-苯基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-基]甲基}吡啶-2-甲腈； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-[4-(羥基甲基)苯基]吡咯并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4-酮； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-[4-(羥基甲基)苯基]噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(3-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[3,3-二氟-4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[3,3-二氟-4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-3-苯基-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-3-苯基-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； - 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4-酮。 本發明亦關於一種製備式(I)化合物之方法，該方法特徵在於使用式(II)化合物作為起始物質：
Figure TW201802094AD00023
其中R2 及n如關於式(I)所定義， 使其經歷與式(III)化合物偶合：
Figure TW201802094AD00024
其中R1 如關於式(I)所定義，且PG表示該胺官能基之保護基， 以得到式(IV)化合物：
Figure TW201802094AD00025
其中R1 、R2 、n及PG如上文所定義， 將式(IV)化合物進一步轉化為式(V)環氧化合物：
Figure TW201802094AD00026
其中R1 、R2 、n及PG如上文所定義， 使式(V)化合物進一步經歷與式(VI)化合物偶合：
Figure TW201802094AD00027
其中W如關於式(I)所定義， 以得到式(VII)化合物：
Figure TW201802094AD00028
其中R1 、R2 、n、W及PG如上文所定義， 在移除該保護基PG之反應之後，使式(VII)化合物進一步經歷： §以下任一者 ： 與式(VIII)化合物偶合：
Figure TW201802094AD00029
其中J如式(I)中所定義，K'表示-Cy1 -基團，Y表示羥基或鹵素原子，且Z表示鹵素原子， 以得到式(IX)化合物：
Figure TW201802094AD00030
其中R1 、R2 、J、K'、n、W及Z如上文所定義， 使式(IX)化合物進一步經歷與式(X)化合物偶合：
Figure TW201802094AD00031
其中L如關於式(I)所定義，且RB1 及RB2 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或RB1 及RB2 由直鏈或分支鏈(C2 -C6 )伸烷基鍵聯在一起， 以得到式(I-a)化合物，該等式(I)化合物之具體情況：
Figure TW201802094AD00032
其中R1 、R2 、J、K'、L、n及W如上文所定義， §或 與式(XI)化合物偶合：
Figure TW201802094AD00033
其中J、K及L如式(I)中所定義，且Y表示羥基或鹵素原子， 以得到該式(I)化合物， 式(I)化合物或係式(I)化合物之具體情況的式(I-a)化合物可隨後根據習知分離技術純化，其必要時轉化為其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離為其異構體， 應理解，在上文所述之該方法的過程期間視為適當之任何時刻，視合成所需，該等起始試劑或該等合成中間物之一些基團(羥基、胺基…)可經保護、隨後脫除保護基且官能化。 在本發明之另一實施例中，式(I)化合物可使用一替代性方法獲得，該方法特徵在於使用式(XII)化合物作為起始物質：
Figure TW201802094AD00034
其中R1 如關於式(I)所定義，且PG表示該羧酸官能基之保護基， 使其經歷： §以下任一者 ： 與式(VIII)化合物偶合：
Figure TW201802094AD00035
其中J如式(I)中所定義，K'表示-Cy1 -基團，Y表示羥基或鹵素原子，且Z表示鹵素原子， 以得到式(XIII)化合物：
Figure TW201802094AD00036
其中R1 、J、K'、Z及PG如上文所定義， 使式(XIII)化合物進一步經歷與式(X)化合物偶合：
Figure TW201802094AD00037
其中L如關於式(I)所定義，且RB1 及RB2 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或RB1 及RB2 由直鏈或分支鏈(C2 -C6 )伸烷基鍵聯在一起， 以得到式(XIV)化合物：
Figure TW201802094AD00038
其中R1 、J、K'、L及PG如上文所定義， §或 與式(XI)化合物偶合：
Figure TW201802094AD00039
其中J、K及L如式(I)中所定義，且Y表示羥基或鹵素原子， 以得到式(XV)化合物，
Figure TW201802094AD00040
其中R1 、J、K、L及PG如上文所定義， 在移除該保護基PG之反應之後，使式(XIV)及(XV)化合物進一步經歷與式(II)化合物偶合， 以得到式(XVI)化合物：
Figure TW201802094AD00041
其中R1 、R2 、J、L及n如上文所定義，且K''係如上文所定義之K'或K， 將式(XVI)化合物進一步轉化為式(XVII)環氧化合物：
Figure TW201802094AD00042
其中R1 、R2 、J、K''、L及n如上文所定義， 使式(XVII)化合物進一步經歷與式(VI)化合物偶合：
Figure TW201802094AD00043
其中W如關於式(I)所定義， 以得到該式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化為其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離為其異構體， 應理解，在上文所述之該方法的過程期間視為適當之任何時刻，視合成所需，該等起始試劑或該等合成中間物之一些基團(羥基、胺基…)可經保護、隨後脫除保護基且官能化。 式(II)、(III)、(VI)、(VIII)、(X)、(XI)及(XII)之化合物係可商購的或可由熟習此項技術者使用文獻中所描述之習知化學反應獲得。 本發明化合物之藥理學研究已展示促細胞凋亡及/或抗增殖特性。使癌細胞中之細胞凋亡過程再活化的能力在癌症以及免疫及自體免疫系統疾病之治療中具有重要治療利益。 在設想之癌症治療中，可提及(但不意味著任何限制)治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。更尤其，根據本發明之化合物將用於治療化療抗性、靶向療法抗性或放射抗性癌症。 本發明亦關於醫藥組合物，其包含至少一種式(I)化合物、以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。 在根據本發明之醫藥組合物中，更尤其可提及適用於經口、非經腸、經鼻、經皮或透皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之醫藥組合物，尤其錠劑或糖衣藥丸、舌下錠劑、藥囊、藥包、膠囊、直腸給藥劑型(glossette)、口含錠、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠劑及可飲用或可注射安瓿。 根據本發明之醫藥組合物包含一或多種選自以下之賦形劑或載劑：稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、穩定劑、防腐劑、吸附劑、著色劑、甜味劑、調味劑等。作為非限制性實例可提及： w作為稀釋劑 ：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、甘油， w作為潤滑劑 ：二氧化矽、滑石、硬脂酸及其鎂及鈣鹽、聚乙二醇， w作為黏合劑 ：矽酸鎂鋁、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯啶酮， w作為崩解劑 ：瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、起泡性混合物。 劑量根據患者性別、年齡及體重、投與途徑、治療適應症或任何相關治療之性質而變化，且在每24小時分一或多次投與0.01 mg至1 g範圍內。 此外，本發明亦關於一種式(I)化合物與抗癌劑之組合，該等抗癌劑選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑、蛋白-蛋白相互作用抑制劑、免疫調節劑、E3接合酶抑制劑、嵌合抗原受體T細胞療法及抗體，及亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物，及其用於製造用於治療癌症之藥劑的用途。 式(I)化合物與抗癌劑之組合可同時或依序投與。投與途徑較佳係經口途徑，且相應醫藥組合物可允許活性成分之瞬時或延緩釋放。組合之化合物可此外以各自含有活性成分之一的兩個單獨醫藥組合物形式投與，或以活性成分呈混合物形式之單一醫藥組合物形式投與。 式(I)化合物亦可與放射線療法組合用於治療癌症。 以下製備及實例說明本發明但不以任何方式對其進行限制。通用程序 所有獲自商業來源之試劑均未經進一步純化即使用。無水溶劑係獲自商業來源且未經進一步乾燥即使用。 在具有預裝填矽膠濾筒(RediSep ® R f Gold High Performance)之ISCO CombiFlash Rf 200i上進行急驟層析法。 用塗佈有Merck Type 60 F254矽膠之5×10 cm板進行薄層層析法。 在Anton Parr MonoWave或CEM Discover®儀器中進行微波加熱。 除非另外規定，否則在具有Gemini-NX® 5 µM C18，250 mm×50 mm內徑管柱之HANBON NP7000液相層析系統上，在99.9 mL min-1 流速下操作，以UV二極體陣列偵測(210-400 nm)，使用5 mM NH4 HCO3 水溶液及MeCN作為溶離劑，來進行製備型HPLC純化。 分析LC-MS：藉由在以正或負離子電噴霧電離模式操作之具有Agilent 6140四極LC/MS之Agilent HP1200上的高效液相層析-質譜分析(HPLC-MS)表徵本發明化合物。分子量掃描範圍係100至1350。在210 nm及254 nm下進行平行UV偵測。在5 µL迴路注射下以於MeCN或THF/H2 O (1:1)中之1 mM溶液形式供應樣品。在兩個儀器上進行LCMS分析，其中之一用鹼性溶離劑操作，且另一者用酸性溶離劑操作。 鹼性LCMS：Gemini-NX，3 µm，C18，50 mm×3.00 mm內徑管柱，在23℃下，在1 mL min-1 流速下，使用5 mM碳酸氫銨(溶劑A)及乙腈(溶劑B)，梯度經各種/一定的持續時間自100%溶劑A開始且結束於100%溶劑B。 酸性LCMS：ZORBAX Eclipse XDB-C18，1.8 µm，50 mm×4.6 mm內徑管柱，在40℃下，在1 mL min-1 流速下，使用0.02% v/v甲酸水溶液(溶劑A)及0.02% v/v甲酸/乙腈(溶劑B)，梯度經各種/一定的持續時間自100%溶劑A開始且結束於100%溶劑B。 使用DMSO-d6 或CDCl3 作為溶劑在Bruker Avance III 500 MHz光譜儀及Bruker Avance III 400 MHz光譜儀上進行1 H-NMR量測。1 H NMR資料呈使用溶劑之殘餘峰(DMSO-d6 之2.50 ppm及CDCl3 之7.26 ppm)作為內標以百萬分率(ppm)給出之δ值形式。分裂模式表示為：s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、sept(七重峰)、m(多重峰)、brs(寬單峰)、brd(寬雙重峰)、brt(寬三重峰)、brq(寬四重峰)、brm(寬多重峰)、vbrs(極寬單峰)、dd(雙二重峰)、td(三二重峰)、dt(雙三重峰)、dq(雙四重峰)、ddd(二雙二重峰)、dm(雙多重峰)、tm(三多重峰)、qm(四多重峰)。 在Agilent 6850氣相層析儀及Agilent 5975C質譜儀上，使用具有0.25 µm HP-5MS塗層之15 m×0.25 mm管柱及作為載氣之氦氣進行組合氣相層析及低解析度質譜分析。離子源：EI+ ，70 eV，230℃，四極：150℃，界面：300℃。 在Shimadzu IT-TOF上測定HRMS，離子源溫度200℃，ESI +/-，電離電壓：(+-)4.5 kV。質量解析度最小值10000。 在Thermo Flash EA 1112元素分析儀上進行元素分析。縮寫清單 縮寫 名稱 abs. 無水 aq. 水溶液 Ar 氬氣 AtaPhos*PdCl2 雙(二第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) Boc 第三丁氧基羰基 cc. 濃縮 DCM 二氯甲烷 DEE 乙醚 DIPO 二異丙基氧化物 disp. 分散液 DMEDAN ,N '-二甲基乙二胺 DMF 二甲基甲醯胺 EDC.HClN -(3-二甲基胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 EEO 乙酸乙酯 eq. 當量 LC 液相層析法 LDA 二異丙胺基鋰 mCPBA 間氯-過苯甲酸 MeCN 乙腈 MSM 甲亞磺醯基甲烷 MTBE 第三丁基甲醚 NMP N-甲基吡咯啶酮 PDO 對二噁烷 r.t. 室溫 sat. 飽和 SEM 三甲基矽烷基乙氧基甲基 TBAF 氟化四丁銨 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TMP.MgCl.LiCl 2,2,6,6-四甲基哌啶-氯化鎂-氯化鋰(1:1)錯合物通用程序 1 步驟 1 ： 向4-氯-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(製備 R1a ；1.84 g，12 mmol，1 eq.)於無水DMF (15 ml)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(720 mg，60%於礦物油中之分散液，18 mmol，1.5 eq.)，且在室溫下在Ar下攪拌10分鐘。添加烷基化劑(13.18 mmol)至反應混合物中且在室溫下攪拌1-6小時。將混合物傾入水(150 ml)中，隨後將其用EEO (3×150 ml)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且蒸發。步驟 2 ： 將一部分在以上步驟1中獲得之化合物(1.36 mmol)及氫氧化鋰單水合物(571 mg，13.62 mmol，10 eq.)在110℃下於PDO-水(40 ml，1:1 v/v)混合物中攪拌7-36小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液中和，且將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥。通用程序 2 步驟 1 ： 將製備 R1a (460 mg，3 mmol，1 eq.)、雜芳基/芳基-
Figure TW201802094AD00044
酸(7.5 mmol)及乙酸銅(II) (817 mg，4.5 mmol)在50-60℃下於吡啶(10 ml)中攪拌16-72小時。處理 1 ： 將混合物蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(庚烷-EEO，梯度)純化。處理 2 ： 過濾混合物，且將所得濾液藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化。步驟 2 ： 將在以上步驟1中獲得之所得化合物(1.36 mmol)及氫氧化鋰單水合物(571 mg，13.62 mmol，10 eq.)在110℃下於PDO-水(40 ml，1:1 v/v)混合物中攪拌7-24小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液中和，將所得沈澱物濾出、用水洗滌、乾燥。通用程序 3 步驟 1 ： 將製備 R1b (746 mg，5 mmol，1 eq.)、雜芳基/芳基-碘化物(10 mmol)、CuI (286 mg，1.5 mmol，0.3 eq.)、R ,R -二胺基環己烷(171 mg，1.5 mmol，0.3 eq.)、無水K3 PO4 (4.24 g，20 mmol，4 eq.)在N2 氛圍下在120℃下於二乙二醇二甲醚(15 ml)中攪拌6-16小時。處理 1 ： 在反應完成之後，將混合物用水(200 ml)(或25% NH3 水溶液)稀釋且冷卻至室溫。將混合物過濾，且用水(3×30 ml)、NH3 水溶液(40 ml，25%)、水(3×50 ml)、庚烷(50 ml隨後30 ml)洗滌，且在真空中乾燥。處理 2 ： 將反應混合物蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(庚烷:EEO，梯度)純化。步驟 2 ： 將在以上步驟1中獲得之相應4-甲氧基-7-雜芳基/芳基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶(61.3 mmol，1 eq.)、濃HCl水溶液(10 ml，約12.2 M，122.5 mmol，2 eq.)及PDO (70 ml)在100℃下攪拌0.5-2小時。在反應完成之後，將混合物部分蒸發。過濾形成之懸浮液，且將過濾器上之固體用水洗滌且乾燥。通用程序 4 步驟 1 ： 將製備 R1a (154 mg，1 mmol，1 eq.)、重氮二甲酸二第三丁酯(690 mg，3 mmol，3 eq.)、三苯基膦(786 mg，3 mmol，3 eq.)及相應醇(3 mmol，3 eq.)在50℃下在Ar氛圍下於無水甲苯(10 ml)中攪拌2小時。將反應混合物蒸發，溶解於THF中，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化。步驟 2 ： 將一部分在以上步驟1中獲得之4-氯-7-芳基/烷基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶(1.36 mmol)及氫氧化鋰單水合物(571 mg，13.62 mmol)在110℃下於PDO-水(40 ml，1:1 v/v)混合物中攪拌7-24小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液中和，將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥。通用程序 5 步驟 1 ： 將嘧啶-4-酮衍生物(1 mmol)、環氧化合物製備 R1f (1 mmol)及K2 CO3 (276.4 mg，2 mmol，2 eq.)在75℃下於DMF (5 ml)中攪拌2-8小時。處理 1 ： 將混合物傾入冰水混合物中，且將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥。處理 2 ： 過濾反應混合物，且用DMF洗滌固體。將所得濾液藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化。步驟 2 ： 將一部分在以上步驟1中獲得之化合物(1 mmol)在75℃下於HCl水溶液(1 N，10 ml，10 mmol，10 eq.)及PDO (5 ml)中攪拌1-3小時。處理 1 ： 將混合物用冰浴冷卻至約0-5℃，且將白色沈澱物濾出且在真空中乾燥(所得鹽酸鹽)。處理 2 ： 將混合物完全蒸發且用於進一步步驟(所得鹽酸鹽)。處理 3 ： 將混合物藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度，所得游離鹼)純化。通用程序 6 將在通用程序 5 中獲得之化合物(1 mmol，1 eq.)、芳基/雜芳基-CH2 -X (1 mmol，1 eq.；其中X表示鹵素原子)及K2 CO3 (483 mg，3.5 mmol，3.5 eq.)在室溫下於DMF (10 ml)中攪拌4-16小時。處理 1 ： 將混合物傾入冰水混合物中，且將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥。處理 2 ： 過濾混合物，且將濾液注入至製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)。通用程序 7 將在通用程序 5 中獲得之化合物(2.7 mmol)、EDC.HCl (1.183 g，6.172 mmol)及相應羧酸(2.7 mmol)在室溫下於吡啶(25 ml)中攪拌16小時。處理 1 ： 蒸發反應混合物，將殘餘物溶解於DMF中，且注入至製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)。處理 2 ： 蒸發反應混合物。將殘餘物用水濕磨，且濾出所得固體。通用程序 8 將在通用程序 5 中獲得之化合物(1 mmol，1 eq.)、相應磺醯氯(2 mmol，2 eq.)及K2 CO3 (553 mg，4 mmol，4 eq.)在室溫下於DMF (10 ml)中攪拌4-28小時。將混合物蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(溶離劑：DCM-MeOH)純化。通用程序 9 將相應鹵化組分(0.15 mmol，1 eq.)、相應
Figure TW201802094AD00045
酸(0.375 mol，2.5 eq.)、ATAphos*PdCl2 (10.6 mg，0.015 mmol，0.1 eq.)、Cs2 CO3 (171 mg，0.525 mmol，3.5 eq.)用THF (2.5 ml)及水(2.5 ml)稀釋。將混合物用氮氣沖洗，且在微波反應器中在80℃下攪拌100-150分鐘。將反應混合物經由針筒過濾器注入至製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)。通用程序 10 在室溫下向相應含O-苯甲基或O-甲基之化合物(0.17 mmol)於DCM (5 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加三溴化硼(0.3 ml，440 mg，1.7 mmol，10 eq.)。在3小時攪拌之後，將反應混合物用EtOH淬滅且蒸發。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物。通用程序 11 該程序與如在通用程序 5 下所描述相同，使用製備 R1m 作為環氧化物組分。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物。通用程序 12 將硝基化合物(1.45 mmol)、氯化錫(II)二水合物(1.64 g，7.45 mmol，5 eq.)於EtOH (30 ml)及HCl (1 N，5 ml，aq.)中之混合物在80℃下攪拌20小時。向反應混合物中添加飽和NaHCO3 水溶液(50 ml)，隨後將混合物蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(DCM-MeOH)純化。通用程序 13 在室溫下向胺基/醯胺化合物(0.105 mmol)、K2 CO3 (22 mg，0.158 mmol，1.5 eq.)於DMF (1 ml)中之攪拌混合物中添加碘甲烷(10 µl)。在18小時攪拌之後，將反應混合物過濾且注入至製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)。通用程序 14 將N -Boc化合物(0.1 mmol)在75℃下於HCl水溶液(1 N，3 ml，3 mmol，30 eq.)及PDO (2 ml)中攪拌2-5小時。將混合物藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度，所得為游離胺鹼)純化。通用程序 15 將相應甲氧基化合物(0.44 mmol)、cc. HCl (aq. 37 %，1.1 ml，13 mmol，30 eq.)及PDO (7 ml)之混合物在100℃下攪拌3小時。向反應混合物中添加NaOH溶液(aq. 2 M，6.6 ml)。將固體化合物濾出，隨後藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化。製備 R1b ： 4- 甲氧基 -7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 將製備 R1a (100 g，0.651 mol，1 eq.)、NaOH (31.26 g，0.781 mol，1.2 eq.)及MeOH (400 ml)在90℃下攪拌24小時。將混合物用水(1200 ml)淬滅且用冰浴冷卻至室溫。將混合物攪拌30分鐘，且經由玻璃過濾器過濾。將沈澱物用水(3×100 ml)洗滌、隨後乾燥，且獲得呈白色固體狀之製備 R1b 。C7 H7 N3 O之HRMS計算值：149.0589；實驗值150.0667 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6 ): δ = 12.02 (vbrs, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.02 (s, 3 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6 ) δ ppm 162.6, 152.9, 150.8, 124.6, 104.8, 98.3, 53.7。製備 R1c ： 5-[5-( 氯甲基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ]-2- 甲基吡啶 步驟 1 ： [2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲醇 將2-溴噻唑-5-甲醇(20 g，0.103 mol，1 eq.)、2-甲基吡啶-5-
Figure TW201802094AD00046
酸(18.3 g，0.134 mol，1.3 eq.)、ATAphos*PdCl2 (3.65 g，5.152 mmol，0.05 eq.)、Cs2 CO3 (67.14 g，0.206 mol，2 eq.)溶解於THF (800 ml)及水(800 ml)中。將混合物用氮氣沖洗，且在80℃下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，且用EEO (300 ml)稀釋。分離各層，用EEO (3×100 ml)萃取水層，將經合併之有機層經MgSO4 乾燥，且在過濾之後蒸發。將殘餘物自EEO/DIPO結晶、過濾且在真空中乾燥，得到褐色固體。C10 H10 N2 OS之HRMS計算值：206.0514；實驗值207.0591 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ = 2.52 (s, 3 H), 4.72 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 5.67 (t, J = 11.0 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.14 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 4.5 Hz, 1 H)。步驟 2 ：製備 R1c 將[2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-基]甲醇(18.23 g，88.38 mmol，1 eq.)溶解於無水DMF (1.37 ml，1.29 g，17.68 mmol，0.2 eq.)及無水DCM (400 ml)中。在室溫下將SOCl2 (8.36 ml，13.67 g，114.9 mmol，1.3 eq.)滴至於DCM (50 ml)溶液中之混合物中(約15 min)。將混合物在50℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫。將水(50 ml)緩慢滴至混合物，隨後將其用飽和NaHCO3 溶液(250 ml，pH 7-8)中和。分離各層。用DCM (4×50 ml)萃取水層。將經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾。將溶液用EEO (300 ml)稀釋，且經由二氧化矽床(約20 g)過濾。蒸發混合物，得到呈黃色固體狀之製備 R1c 。C10 H9 ClN2 S之HRMS計算值：224.0175；實驗值225.0247 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ = 2.53 (s, 3 H), 5.17 (s, 2 H), 7.41 (d, J = 16.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.17 (dd, J = 16.0, 5.0 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 5.0 Hz, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 24.5, 38.4, 124.1, 134.4, 144.4, 146.7。製備 R1d ： 4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 甲酸 步驟 1 ： 4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 甲酸乙酯 將2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(26.9 g，107.6 mmol，1 eq.)、2-甲基吡啶-5-
Figure TW201802094AD00047
酸(19.2 g，139.8 mmol，1.3 eq.)、ATAphos*PdCl2 (3.05 g，4.3 mmol，0.04 eq.)、Na2 CO3 (34.2 g，322.65 mmol，3 eq.)溶解於THF (250 ml)及水(250 ml)中。將混合物用氮氣沖洗，且在80℃下攪拌2小時。在反應結束之後，將混合物冷卻至室溫且用EEO (250 ml)稀釋。分離各層，且用EEO (2×50 ml)萃取水層。將經合併之有機層經MgSO4 乾燥，且在過濾之後蒸發。將粗產物溶解於DCM/EEO/庚烷(1:1:1 v/v，600 ml)中，且經由二氧化矽(約30 g)過濾，且用DCM/EEO/庚烷(1:1:1 v/v，100 ml)洗滌。蒸發混合物。使殘餘物自DIPO (100 ml)再結晶且在真空中乾燥，得到米色固體。C13 H14 N2 O2 S之HRMS計算值：262.0776；實驗值263.0852 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ = 1.31 (t, J = 17.5 Hz, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 4.30 (q, J = 17.8 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 20.3 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 20.4, 6.1 Hz, 1 H), 9.04 (d, J=5.4 Hz, 1 H)。步驟 2 ：製備 R1d 將4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸乙酯(21.07 g，80.33 mmol，1 eq.)溶解於EtOH (40 ml)中。將NaOH (4.82 g，120.49 mmol，1.5 eq.)溶解於水(80 ml)中。添加aq. NaOH至有機混合物中，且在80℃下攪拌45分鐘。在反應結束之後，將混合物冷卻至室溫。在1週之後，黑色沈澱物沈降。經由二氧化矽/矽藻土床過濾混合物。將混合物用濃HCl溶液酸化(至pH約1)，且將所得沈澱物濾出、用水(50 ml)洗滌且在真空中乾燥，得到呈灰白色固體狀之製備 R1d 。C11 H10 N2 O2 S之HRMS計算值：234.0463；實驗值235.0533 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ = 2.52 (s, 3 H), 2.63 (s, 3 H), 7.36 (d, J = 16.2 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 16.2, 4.8 Hz, 1 H), 8.95 (d, J = 4.8 Hz, 1 H)。製備 R1e ： 1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 甲酸第三丁酯 將三甲基氧化鋶碘(20.0 g，150 mmol)溶解於無水MSM (75 ml)中，隨後連續添加氫化鈉分散液(60%於礦物油中，6 g，150 mmol)，且在室溫下攪拌20分鐘。添加N -Boc-哌啶-4-酮(20.0 g，100 mmol)於MSM (75 ml，無水)中之溶液至混合物中，且在室溫下攪拌15小時。將反應混合物傾入冰水混合物(200 ml)中，且用乙醚(4×200 ml)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，隨後經MgSO4 乾燥且蒸發，得到製備 R1e 。C11 H19 NO3 之HRMS計算值：213.1365；實驗值158.0811 [(M+H-tBu)+ 形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 3.5/3.37 (brm+brm, 4 H), 2.65 (s, 2 H), 1.64/1.38 (m+m, 4 H), 1.4 (s, 9 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 154.3, 79.3, 57.4, 53.3, 42.7, 33, 28.5。製備 R1f ： (3R ,4R )-4-(1- 氧雜 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛 -6- 基羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 步驟 1 ： (3R,4R)-4-[(4- 側氧基哌啶 -1- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 將4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(0.969 g，6.3 mmol)、EDC.HCl (3.623 g，18.9 mmol)及(3R ,4R )-1-第三丁氧基羰基-3-苯基-哌啶-4-甲酸(1.928 g，6.3 mmol)溶解於吡啶(10 mL)中，且在室溫下攪拌16小時。將反應混合物蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(DCM:MeOH，梯度)純化，得到標題產物。C22 H30 N2 O4 之HRMS計算值：386.2206；實驗值409.2093 [(M+Na)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ 1.42 (s, 9 H), 4.14-1.50 (m, 16 H), 7.32-7.15 (m, 5 H)。步驟 2 ：製備 R1f 將(3R ,4R )-4-[(4-側氧基哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(60 g，155 mmol，1 eq.)及三甲基氧化鋶碘(85.41 g，388 mmol，2.5 eq.)饋入圓底燒瓶中，且溶解/懸浮於MeCN (150 ml)及MTBE (150 ml)中。平行地，將NaOH (15.5 g，388 mmol，2.5 eq.)溶解於水(21.6 ml) (約40%溶液)中。添加NaOH水溶液至混合物中，且在60℃下攪拌2小時。在反應完成之後，將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土床過濾，且將濾餅用MTBE(2×60 ml)洗滌。添加水(150 ml)至有機層中，且在萃取之後分離各層。將水層進一步用MTBE (2×60 ml)萃取。將經合併之有機層經MgSO4 乾燥且在過濾之後蒸發，得到呈米色固體泡沫狀之製備 R1f 。C23 H32 N2 O4 之HRMS計算值：400.2362；實驗值423.2247 [(M+Na)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ = 1.41 (s, 9 H), 1.79-0.86 (m, 6 H), 2.61-2.51 (m, 2 H), 4.16-2.73 (m, 10 H), 7.33-7.18 (m, 5 H)。製備 R1g ： 3- 氟 -5- 碘 - 噻吩 -2- 甲酸 步驟 1 ： 3- 氟 -5- 碘 - 噻吩 -2- 甲酸甲酯及 3- 氟 -4,5- 二碘 - 噻吩 -2- 甲酸甲酯 在-45℃下在5分鐘內向3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(2.42 g，15.1 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中逐滴添加TMP.MgCl.LiCl (1 N，於THF/甲苯中，25 ml，25 mmol)。在30分鐘攪拌之後，在-45℃下添加含碘(4.04 mg，15.9 mmol)之THF (10 ml)至混合物中。在升溫(1小時)之後，在攪拌的同時添加飽和NH4 Cl溶液(50 ml，aq.)至混合物中。用EEO (5×10 ml)萃取混合物。蒸發經合併之有機層。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，分別得到3-氟-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯及3-氟-4,5-二碘-噻吩-2-甲酸甲酯。3- 氟 -5- 碘 - 噻吩 -2- 甲酸甲酯 C6 H4 FIO2 S之GC-MS計算值：285.8961；實驗值285.9 [(M, EI)形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 7.52 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 159.4, 158.8, 128.5, 117.2, 86.4, 52.8。3- 氟 -4,5- 二碘 - 噻吩 -2- 甲酸甲酯 C6 H4 FIO2 S之GC-MS計算值：411.7927；實驗值411.9 [(M, EI)形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 3.8 (s, 3 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 159, 158.2, 117.4, 96.1, 90.6, 53.1。步驟 2 ：製備 R1g 將3-氟-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯(1.188 g，4.135 mmol)、氫氧化鋰單水合物(867 mg，20.7 mmol)在70℃下於甲醇(10 ml)及水(10 ml)中攪拌1小時。將混合物部分蒸發，且將水性殘餘物用1 N HCl (25 ml，aq.)酸化。將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥，得到製備 R1g 。C5 H2 FIO2 S之GC-MS計算值：271.8804；實驗值271.9 [(M, EI)形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 13.48 (brs), 7.74 (s, 1 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 160.4, 158.3, 128.5, 119, 85.1。製備 R1h ： 3- 氟 -4,5- 二碘 - 噻吩 -2- 甲酸 將3-氟-4,5-二碘-噻吩-2-甲酸甲酯(614 mg，1.49 mmol)、氫氧化鋰單水合物(256 mg，6 mmol)在室溫下於甲醇(8 ml)及水(8 ml)中攪拌5小時。將混合物部分蒸發，且將水性殘餘物用1 N HCl (10 ml，aq.)酸化。將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥，得到製備 R1h 。C5 HFI2 O2 S之HRMS計算值：397.7771；實驗值352.7798 [(M-H-CO2 )+ 形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 13.72 (brs, 1 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 160, 157.7, 119.1, 95.1, 90.5。製備 R1i ： 3- 氟 -4- 碘 -5- 甲基 - 噻吩 -2- 甲酸 步驟 1 ： 3- 氟 -4- 碘 -5- 甲基 - 噻吩 -2- 甲酸甲酯 在-45℃下在5分鐘內向3-氟-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯製備 R1g (286 mg，1 mmol)於THF (3 ml)中之溶液中逐滴添加TMP.MgCl.LiCl (1 N，於THF/甲苯中，1.5 ml，1.5 mmol)。在60分鐘攪拌之後，在-45℃下添加含碘甲烷(123 ml，282 mg，2 mmol)之THF (2 ml)至混合物中，且在-40℃下攪拌2小時。在升溫之後，在攪拌的同時添加飽和NH4 Cl溶液(5 ml，aq.)至混合物中。用EEO (4×10 ml)萃取混合物。蒸發經合併之有機層。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，得到標題產物。C7 H6 FIO2 S之HRMS計算值：299.9117; 300.9200 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 3.8 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 159.8, 158.5, 145.1, 109.6, 77.2, 52.8, 19.1。步驟 2 ：製備 R1i 將3-氟-4-碘-5-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(40 mg，0.133 mmol)、氫氧化鋰單水合物(11 mg，0.266 mmol)在室溫下於甲醇(1 ml)及水(1 ml)中攪拌3小時。將混合物部分蒸發，且將水性殘餘物用1 N HCl (3 ml，aq.)酸化。將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥，得到製備 R1i 。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 13.41 (brs, 1 H), 2.41 (s, 3 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 160.8, 158, 144.2, 76.9, 19.1。製備 R1j ： 3- 氯 -5- 碘 - 噻吩 -2- 甲酸 步驟 1 ： 3- 氯 -5- 碘噻吩 -2- 甲酸甲酯 在-45℃下向3-氯噻吩-2-甲酸甲酯(353 g，2 mmol)於THF (5 ml)中之溶液中逐滴添加TMP.MgCl.LiCl (1 N，於THF/甲苯中，3 ml，3 mmol)。在20分鐘攪拌之後，在-45℃下添加含碘(507 mg，4 mmol)之THF (2 ml)至混合物中。在升溫之後，在攪拌的同時添加飽和NH4 Cl溶液(5 ml，aq.)及Na2 S2 O3 溶液(5 ml，10% aq.)至混合物中。用EEO (4×10 ml)萃取混合物。蒸發經合併之有機層。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，得到標題產物。C6 H4 ClIO2 S之HRMS計算值：301.8665；實驗值301.9000 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 37.55 (s, 1 H), 3.8 (s, 3 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 159.5, 139.4, 130.9, 130.6, 86.8, 53。步驟 2 ：製備 R1j 將3-氯-5-碘噻吩-2-甲酸甲酯(477 mg，1.58 mmol)、氫氧化鋰單水合物(132 mg，3.16 mmol)在50℃下於甲醇(5 ml)及水(5 ml)中攪拌2.5小時。將混合物部分蒸發，且將水性殘餘物用1 N HCl溶液(4 ml，aq.)酸化。將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥，得到製備 R1j 。C5 H2 ClIO2 S之GC-MS計算值：287.8509；實驗值243.8 [(M-CO2 , EI)形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 13.6 (brs, 1 H), 7.51 (s, 1 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 160.6, 139.3, 132.4, 130.1, 85.8。製備 R1k ： 5- 氯 -3- 氟 -4- 碘 - 噻吩 -2- 甲酸 步驟 1 ： 5- 氯 -3- 氟 -4- 碘 - 噻吩 -2- 甲酸甲酯 在-45℃下在5分鐘內向3-氟-5-碘-噻吩-2-甲酸甲酯(286 mg，1 mmol)於THF (5 ml)中之溶液中逐滴添加TMP.MgCl.LiCl (1 N，於THF/甲苯中，1.5 ml，1.5 mmol)。在30分鐘攪拌之後，在-45℃下添加含六氯乙烷(236 mg，1 mmol)之THF (2 ml)至混合物中。在升溫之後，在攪拌的同時添加飽和NH4 Cl溶液(5 ml，aq.)至混合物中。用EEO (4×10 ml)萃取混合物，且蒸發經合併之有機層。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，得到標題產物。C6 H3 ClFIO2 S之GC-MS計算值：319.8571；實驗值319.9 [(M, EI)形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 3.82 (s, 3 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 159.1, 157.9, 135.9, 111.7, 81.1, 53.2。步驟 2 ：製備 R1k 將5-氯-3-氟-4-碘-噻吩-2-甲酸甲酯(76 mg，0.237 mmol)、氫氧化鋰單水合物(20 mg，0.474 mmol)在室溫下於甲醇(4 ml)及水(4 ml)中攪拌2小時。將混合物部分蒸發，且將水性殘餘物用1 N HCl (2 ml，aq.)酸化。將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥，得到製備 R1k 。1 H NMR (400 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 13.88 (brs, 1 H)。19 F NMR (376.5 MHz, MSM-d6 ): δ ppm -101.7。13 C NMR (100 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 157.4。製備 R1l ： 5- 氯 -3- 氟 -4- 甲基 - 噻吩 -2- 甲酸 步驟 1 ： 5- 氯 -3- 氟 - 噻吩 -2- 甲酸甲酯 在-45℃下在5分鐘內向3-氟-噻吩-2-甲酸甲酯(1826 mg，11.4 mmol)於THF (5 ml)中之溶液中逐滴添加TMP.MgCl.LiCl (1 N，於THF/甲苯中，21 ml，21 mmol)。在-45℃下攪拌30分鐘之後，在-45℃下添加六氯乙烷(2.7 g，11.4 mmol)至混合物中，且在-40℃下攪拌1小時。在升溫之後，在攪拌的同時添加飽和NH4 Cl溶液(10 ml，aq.)至混合物中。用EEO (4×10 ml)萃取混合物，且蒸發經合併之有機層。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，得到標題產物。C6 H4 ClFO2 S之GC-MS計算值：193.9604；實驗值193.9 [(M, EI)形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 7.46 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 159.5, 157.5, 135.3, 120.2, 111.5, 53。步驟 2 ： 5- 氯 -3- 氟 -4- 甲基 - 噻吩 -2- 甲酸甲酯 在-45℃下在5分鐘內向5-氯-3-氟-噻吩-2-甲酸甲酯(579 mg，3 mmol)於THF (3 ml)中之溶液中逐滴添加TMP.MgCl.LiCl (1 N，於THF/甲苯中，6 ml，6 mmol)。在60分鐘攪拌之後，在-45℃下添加含碘甲烷(1.3 ml，2964 mg，20.9 mmol)之THF (2 ml)至混合物中，且在-40℃下攪拌2小時。在升溫之後，在攪拌的同時添加飽和NH4 Cl溶液(5 ml，aq.)至混合物中。用EEO (4×10 ml)萃取混合物，且蒸發經合併之有機層。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，得到標題產物。C7 H6 ClFO2 S之GC-MS計算值：207.9761；實驗值207.9 [(M, EI)形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 3.81 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 159.7, 156.4, 130.8, 127, 109.6, 53, 10.5。步驟 3 ：製備 R1l 將5-氯-3-氟-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(316 mg，1.62 mmol)、氫氧化鋰單水合物(271 mg，6.46 mmol)在室溫下於甲醇(5 ml)及水(5 ml)中攪拌4小時。將混合物部分蒸發，且將水性殘餘物用1 N HCl (2 ml，aq.)酸化。將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥，得到製備 R1l 。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 13.57 (brs, 1 H), 2.07 (s, 3 H)13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 160.7, 155.9, 129.8, 126.9, 111.4, 10.5製備 R1m ： [4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ]-[(3R ,4R )-4-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 羰基 )-3- 苯基 -1- 哌啶基 ] 甲酮 步驟 1 ： (3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 甲酸乙酯鹽酸鹽 將(3R ,4R )-3-苯基哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(10 g，30 mmol)在80℃下於MeCN (100 ml)及濃HCl溶液(7.38 ml，90 mmol，aq.)之混合物中攪拌30分鐘。將反應混合物蒸發且經真空乾燥，得到標題產物。步驟 2 ： (3R,4R)-1-[(2- 溴 -4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 甲酸乙酯 將(3R ,4R )-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(7.89 g，29.9 mmol)、2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸(6.64 g，29.9 mmol)及EDC.HCl (17.2 g，89.7 mmol)溶解於吡啶(200 ml)中，且在室溫下攪拌23小時。蒸發反應混合物。向殘餘物中添加水(200 ml)，且用DCM (3×50 ml)萃取。將經合併之有機層經MgSO4 乾燥且蒸發，得到標題產物。C19 H21 BrN2 O3 S之HRMS計算值：436.0456；實驗值437.0546 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 7.36-7.19 (m, 5 H), 4.96-2.74 (vbrs, 4 H), 3.82 (q, 2 H), 3.03 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 1.98/1.62 (m+m, 2 H), 0.86 (t, 3 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 160.5, 151.6, 136.3, 129.2, 60.1, 47.3, 45.3, 29.2, 16.4, 14.2。步驟 3 ： (3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 甲酸乙酯 在8個分開的微波管中，將(3R ,4R )-1-[(2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯(8×1.87 g，34.2 mmol)、2-甲基吡啶-5-
Figure TW201802094AD00048
酸(8×1.17 g，68.4 mmol)、ATAphos*PdCl2 (8×303 mg，3.4 mmol)及Cs2 CO3 (8×4.18 g，102.6 mmol)溶解於THF (8×25 ml)及水(8×15 ml)中。在80℃下同時微波輻照8個管2小時(Anton-Paar Multiwave Pro)。將8個管之有機層合併、部分蒸發且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5μm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化，得到標題產物。C25 H27 N3 O3 S之HRMS計算值：449.1773；實驗值450.1860[(M+H)+ 形式]。1 H NMR (400 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 8.98 (d, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.36-7.16 (m, 5 H), 5-2.75 (vbrs, 4 H), 3.83 (q, 2 H), 3.05 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.01/1.64 (dm+qm, 2 H), 0.87 (t, 3 H)。13 C NMR (100 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 146.7, 134.4, 124, 60.1, 47.3, 45.5, 29.2, 24.3, 16.5, 14.2。步驟 4 ： (3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 甲酸 將(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-甲酸乙酯(7.48 g，16.64 mmol)及氫氧化鋰水合物(1.75 g，41.6 mmol)在75℃下於EtOH (30 ml)及水(10 ml)之混合物中攪拌3.5小時。將反應混合物部分蒸發，將殘餘物用HCl溶液(1 N，aq.)酸化(至pH = 4.5-5.5)，且過濾所得懸浮液。將過濾器上之固體化合物用水洗滌且乾燥，得到標題產物。C23 H23 N3 O3 S之HRMS計算值：421.146；實驗值422.1544 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (400 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 11.82 (brs, 1 H), 8.97 (d, 1 H), 8.15 (dd, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.35-7.18 (m, 5 H), 4.34-4.05 (brm, 4 H), 3.01-2.84 (m, 2 H), 2.54 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.06/1.66 (m+m, 2 H)。13 C NMR (100 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 146.8, 134.4, 123.8, 29.5, 24.3, 16.5。步驟 5 ： 1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 酮 將(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-甲酸(3786 mg，8.98 mmol)、哌啶-4-酮水合物鹽酸鹽(1518 mg，9.88 mmol)及EDC.HCl (5.16 g，26.94 mmol)在室溫下於吡啶(30 ml)中攪拌16小時。蒸發反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH (20 ml)中，且傾入水(120 ml)中，且用DCM (3×60 ml)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌、經MgSO4 乾燥且蒸發，得到標題產物。C23 H23 N3 O3 S之HRMS計算值：502.2039；實驗值503.2088 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (400 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 8.98 (brs, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.36-7.13 (m, 5 H), 4.92-2.76 (m, 10 H), 2.53 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.25-1.52 (m, 6 H)。步驟 6 ：製備 R1m 將1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-酮(3.89 g，7.74 mmol)及三甲基氧化鋶碘(2.09 g，9.3 mmol)在室溫下於MeCN (19 ml)中攪拌，且添加NaOH (309 mg，9.3 mmol)於水(0.4 ml)中之溶液至混合物中。隨後在70℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物傾入水(200 ml)中，且用HCl水溶液(1 N，9 ml)中和，且用DCM (3×80 ml)萃取。將經合併之有機層用水及鹽水洗滌且蒸發，得到呈固體泡沫狀之製備 R1m 。C29 H32 N4 O3 S之HRMS計算值：516.2195；實驗值517.2267 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 8.98 (brs, 1 H), 8.17 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.37-7.15 (brs/brs, 5 H), 3.82-0.88 (m, 14 H), 3.53 (m, 1 H), 2.97 (brm, 1 H), 2.56 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 164.1, 160.8, 152.4, 146.8, 134.5, 125.6, 124.1, 57.4/57.1, 53.4/53.1, 42.9/42.8, 24.5, 16.7。製備 R1n ： 3-[[4- 羥基 -1-[(3R ,4R )-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 步驟 1 ： 2-[(4- 氯吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 -7- 基 ) 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷 將製備 R1a (2.81 g，18.3 mmol)溶解於冷卻至0℃之THF (25 ml)中，且添加NaH (60%分散液，1.1 g，27.4 mmol)至混合物中，且攪拌1小時。隨後添加SEM-Cl (8.1 ml，45.76 mmol)至混合物中，且使其升溫至室溫。在2.5小時之後，添加水(25 ml)至反應混合物中，且用EEO (2×30 ml)萃取。將經合併之有機層經MgSO4 乾燥且蒸發。藉由急驟層析法(220 g Silica Gold管柱，庚烷-EEO梯度)純化殘餘物，得到標題產物。步驟 2 ： 7-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )-3 H- 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 -4- 酮 將2-[(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(3.5 g，12.3 mmol)及氫氧化鋰水合物(5.17 g，123 mmol)在100℃下於PDO (20 ml)及水(20 ml)之混合物中攪拌116小時。過濾反應混合物，將濾液用HCl水溶液(1 N，80 ml)酸化，且將所得固體化合物濾出、用水洗滌且乾燥，得到標題產物。步驟 3 ： 4- 羥基 -4-[[4- 側氧基 -7-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 將7-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮(3.11g，11.7 mmol)、製備 R1e (2.75 g，2.9 mmol)及K2 CO3 (1.78 g，12.9 mmol)在60℃下於DMF (70 ml)中攪拌40小時。向反應混合物中添加水，將所得固體化合物濾出、用水洗滌，得到標題產物。C23 H38 N4 O5 Si之HRMS計算值：478.2611；實驗值479.2694 [(M+H)+ 形式]。步驟 4 ： 3-[(4- 羥基 -4- 哌啶基 ) 甲基 ]-7-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 -4- 酮 將4-羥基-4-[[4-側氧基-7-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.84 g，3.86 mmol)溶解於DCM (50 ml)及甲酸(5 ml)中，且添加TFA (1317 mg，0.885 ml，11.58 mmol)，隨後將混合物在室溫下攪拌4天。向反應混合物中添加氫氧化鈉水溶液(1 N，100 ml)，隨後用DCM (50 ml)萃取。將有機層經MgSO4 乾燥、過濾、蒸發，得到標題產物。C18 H30 N4 O3 Si之HRMS計算值：378.2087；實驗值379.2176 [(M+H)+ 形式]。步驟 5 ： (3 R,4 R)-4-[4- 羥基 -4-[[4- 側氧基 -7-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 將3-[(4-羥基-4-哌啶基)甲基]-7-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮(1.527 g，3.77 mmol)、(3R ,4R )-1-第三丁氧基羰基-3-苯基-哌啶-4-甲酸(1.152 g，3.77 mmol)及EDC.HCl (1.446 g，7.54 mmol)在室溫下於吡啶(15 ml)中攪拌隔夜。將反應混合物蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(DCM-MeOH)純化，得到標題產物。C35 H51 N5 O6 Si之HRMS計算值：665.3609；實驗值666.3696 [(M+H)+ 形式]。步驟 6 ：製備 R1n 將(3R ,4R )-4-[4-羥基-4-[[4-側氧基-7-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基]甲基]哌啶-1-羰基]-3-苯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，2.4 mmol)、甲酸(3 ml)及TFA (820 mg，0.55 ml，7.2 mmol)於DCM (30 ml)中之溶液在室溫下攪拌4天。向反應混合物中添加水溶液形式之碳酸鉀(15 g)且用DCM萃取。蒸發有機層，得到製備 R1n 。C30 H43 N5 O4 Si之HRMS計算值：565.3084；實驗值566.3138 [(M+H)+ 形式]。製備 R1o ： 5- 溴 -4-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 噻吩 -2- 甲酸 將4-胺基-5-溴-噻吩-2-甲酸(500 mg，2.25 mmol)溶解於PDO (2 ml)及水(2 ml)之混合物中，且在0℃下添加氫氧化鈉(194 mg，4.8 mmol)至混合物中。隨後添加二碳酸二第三丁酯(1768 mg，8.1 mmol)至混合物中，且在0℃下攪拌3小時，隨後使反應混合物升溫至室溫，且攪拌116小時。向反應混合物中添加水，且藉由HCl水溶液(1 N，4 ml)酸化。將所得固體濾出、用水洗滌且乾燥。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度，所得為銨鹽)純化殘餘物，得到製備 R1o 。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 8.71 (s, 1 H), 7.44 (brs, 4 H), 7.24 (s, 1 H), 1.44 (s, 9 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 125.8, 28.5。15 N NMR (470.6 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 99。製備 R1p ： 4- 硝基 -5-(4- 吡啶基 ) 噻吩 -2- 甲酸 使用通用程序 9 以5-氯-4-硝基-噻吩-2-甲酸甲酯及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為反應物起始，將粗產物(200 mg，0.75 mmol)與氫氧化鋰水合物(60 mg，1.5 mmol)在室溫下於水(2 ml)及甲醇(10 ml)之混合物中攪拌4小時。將反應混合物用HCl水溶液(1 N，1.5 ml)中和。將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥，得到製備 R1p 。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 14.18 (vbrs, 1 H), 8.74 (brs, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 7.65 (m, 2 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 161.8, 150.4, 145.9, 143.6, 138.2, 134.4, 129.2, 124.3。製備 R1q-(3S,4R) ： (3S ,4R )-1- 苯甲基 -3-(2- 噻吩基 ) 哌啶 -4- 甲酸 及製備 R1q-(3R,4S) ： (3R ,4S )-1- 苯甲基 -3-(2- 噻吩基 ) 哌啶 -4- 甲酸 在0℃下向氫化鈉(60%分散液，1.4 g，35.1 mmol)於無水DEE (135 ml)中之攪拌懸浮液中添加1-苯甲基-3-側氧基-哌啶-4-甲酸乙酯鹽酸鹽(3.54 g，11.9 mmol)。在30分鐘攪拌之後，逐滴添加三氟甲磺酸酐(3.88 g，2.28 ml，13.5 mmol)至反應混合物中，且攪拌3小時同時使溫度升溫至室溫。向反應混合物中添加水(100 ml)，分離各層，將水層用DEE洗滌。將DEE層經MgSO4 乾燥且蒸發。 將一部分製備之1-苯甲基-5-(三氟甲磺醯基氧基)-3,6-二氫-2H -吡啶-4-甲酸乙酯(2.184 g，5.55 mmol)、2-噻吩基
Figure TW201802094AD00049
酸(925 mg，7.23 mmol)、ATAphos*PdCl2 (400 mg，0.55 mmol)、Cs2 CO3 (3.63 g，11.1 mol)溶解於THF (11 ml)及水(11 ml)中。將混合物用氮氣沖洗，且在82℃下微波輻照140分鐘。分離各層，將有機層蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(庚烷-EEO，梯度)純化。 將先前製備之1-苯甲基-5-(三氟甲磺醯基氧基)-3,6-二氫-2H -吡啶-4-甲酸乙酯(2.184 g，5.55 mmol)、2-噻吩基
Figure TW201802094AD00050
酸(925 mg，7.23 mmol)、ATAphos*PdCl2 (400 mg，0.55 mmol)及Cs2 CO3 (3.63 g，11.1 mol)溶解於THF (11 ml)及水(11 ml)之混合物中。將混合物用氮氣沖洗，且在82℃下微波輻照140分鐘。分離各層，將有機層蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(庚烷-EEO，梯度)純化。 添加所得1-苯甲基-5-(2-噻吩基)-3,6-二氫-2H-吡啶-4-甲酸乙酯(2.85 g，8.7 mmol)、Pd/C (3×1.5 g，10%)，HCl溶液(1 N於乙醚中，8.7 ml，8.7 mmol)及EtOH (65 ml)至高壓釜中。將高壓釜封閉、惰性化、抽真空且用氫氣(8巴)填充，且將反應混合物於高壓釜中在90℃下攪拌420小時。在反應過程期間，將催化劑濾出且用新鮮催化劑替換兩次。將反應混合物自高壓釜移出且經由矽藻土過濾，且蒸發濾液。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物。 將所得順- 1-苯甲基-3-(2-噻吩基)哌啶-4-甲酸甲酯(664 mg，2 mmol)溶解於NaOEt溶液(1 N，於EtOH中，新鮮製備，10 ml，10 mmol)中，且在75℃下攪拌3小時。隨後添加水(5 ml)至反應混合物中，且在75℃下繼續攪拌4小時。將反應混合物部分蒸發，隨後藉由1 N HCl水溶液中和，將固體濾出、用水洗滌且乾燥。藉由對掌性LC分離兩種對映異構體，得到製備 R1q-(3S ,4R ) 及製備 R1q-(3R ,4S ) 。C17 H19 NO2 S之HRMS計算值：301.1136；實驗值302.1217 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (400 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 12.15 (brs, 1 H), 7.37-7.19 (m, 5 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 6.88 (dd, 1 H), 3.51 (s, 2 H), 3.24 ( tm, 1 H), 2.9-2.05 (m, 4 H), 2.39 (tm, 1 H), 1.91-1.67 (dm/qm, 2 H)。製備 R1s ： (4- 甲基 -2- 苯基 - 噻唑 -5- 基 )-[(3R ,4R )-4-(2- 氧雜 -6- 氮雜螺 [2.5] 辛烷 -6- 羰基 )-3- 苯基 -1- 哌啶基 ] 甲酮 步驟 1 ： 1-[(3 R,4 R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 酮鹽酸鹽 將(3R,4R)-4-(4-側氧基哌啶-1-羰基)-3-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(在製備 R1f 之步驟1中獲得，4.77 g，12.34 mmol)在70℃下於PDO (20 ml)及HCl水溶液(20 ml，1 N)中攪拌1小時。將反應混合物蒸發且乾燥，得到標題產物。C17 H22 N2 O2 之HRMS計算值：286.1681；實驗值287.1755 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (400 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 9.68 (brd, 1 H), 9.14 (brq, 1 H), 7.40-7.18 (m, 5H), 3.73/3.31 (m/m, 2 H), 3.73/3.31 (m/m, 2 H), 3.56 (m, 1 H), 3.33/3.10 (m/m, 2 H), 3.31-3.13 (m, 2 H), 3.26 (m, 1 H), 2.17/1.56 (m/m, 2 H), 2.15/1.81 (m/m, 2 H), 2.03-1.87 (m, 2 H)。步驟 2 ： 1-[(3 R,4 R)-1-(4- 甲基 -2- 苯基 - 噻唑 -5- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 酮 將1-[(3R,4R)-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-酮鹽酸鹽(3.42 g，10.6 mmol)、EDC.HCl (6.64 g，34.6 mmol)及4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲酸(2.32 g，10.6 mmol)在室溫下於吡啶(60 ml)中攪拌20小時。將反應混合物蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(DCM-MeOH/DCM，梯度)純化，得到標題產物。C28 H29 N3 O3 S之HRMS計算值：487.1930；實驗值488.1991 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (400 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 7.93/7.51 (brs/brs, 5 H), 7.35/7.15 (brs/brs, 5 H), 4.80-2.80 (brm, 4H), 3.74/3.63 (m/brm, 2 H), 3.74/3.32 (m/m, 2 H), 3.56 (td, 1 H), 2.99 (td, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 2.19/1.61 (m/m, 2 H), 2.16/1.84 (m/m, 2 H), 1.89/1.66 (brm/brm, 2 H)。步驟 3 ：製備 R1s 在室溫下向1-[(3R,4R)-1-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-3-苯基-哌啶-4-羰基]哌啶-4-酮(4.5 g，9.23 mmol)及三甲基氧化鋶碘(2.44 g，11.1 mmol)於MeCN (25 ml)中之攪拌懸浮液中添加氫氧化鈉水溶液(40 w %，443 mg NaOH/0.664 ml水)，攪拌160分鐘。用水(20 ml)稀釋反應混合物，且蒸發MeCN。用DCM萃取殘餘物，且蒸發有機層，得到製備 R1s 。C29 H31 N3 O3 S之HRMS計算值：501.2086；實驗值502.2160 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (400 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 7.93 (m, 2 H), 7.51 (m, 3 H), 7.40-7.10 (brs/brs, 5 H), 4.88-2.88 (brm, 4H), 3.82 - 2.97 (m, 4 H), 3.54 (m, 1 H), 2.97 (m, 1 H), 2.56 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.83/1.63 (brd/brq, 2 H), 1.45-0.86 (m, 2 H)。製備 R1t ： 1- 乙烯基 -1H - 吲哚 -2- 甲酸 將吲哚-2-甲酸乙酯(2 g，10.57 mmol)、乙酸鈀(II) (119 mg，0.53 mmol)、溴化銅(II) (2.37 g，10.57 mmol)、乙酸乙烯酯(20 ml，248.7 mmol)及乙酸鈉(2.6 g，31.7 mmol)之混合物在80℃下加熱28小時。將反應混合物蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(庚烷-EEO，0-5%梯度)純化。 將所得酯(1.08 g，5.017 mmol)、氫氧化鋰水合物(1.05 g，25.1 mmol)於乙醇及水(10-10 ml)中之混合物在80℃下攪拌90分鐘。將反應混合物在0-5℃下用HCl水溶液(1 N，30 ml)酸化，將形成之沈澱物濾出、用水(5×20 ml)洗滌且乾燥，得到製備 R1t 。1 H NMR (400 MHz, MSM-d6): δ ppm 13.22 (s, 1 H), 7.75 (m, 3 H), 7.51 (m, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 5.28 (d, 1 H)製備 R1u ： 5- 溴 -1- 乙烯基 - 吡咯 -2- 甲酸 將5-溴-1H -吡咯-2-甲酸甲酯(1.2 g，5.88 mmol)、乙酸鈀(II) (132 mg，0.588 mmol)、溴化銅(II) (2.63 g，11.76 mmol)、乙酸乙烯酯(27 ml，294 mmol)及乙酸鈉(2.9 g，35.3 mmol)之混合物在80℃下加熱28小時。將反應混合物蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(庚烷-EEO，0-25%梯度)純化。 將所得酯(403 mg，1.75 mmol)、氫氧化鋰水合物(368 mg，8.75 mmol)於乙醇及水(4-4 ml)中之混合物在80℃下攪拌60分鐘。將反應混合物在0-5℃下用HCl水溶液(1 N，10 ml)酸化。將形成之沈澱物濾出、用水(5×20 ml)洗滌且乾燥，得到製備 R1u 。1 H NMR (400 MHz, MSM-d6): δ ppm 12.63 (s, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 5.42 (m, 2 H)製備 R1v ： 4- 溴 -1- 乙烯基 - 吡咯 -2- 甲酸 將4-溴-1H -吡咯-2-甲酸甲酯(1.2 g，5.88 mmol)、乙酸鈀(II) (132 mg，0.588 mmol)、溴化銅(II) (2.63 g，11.76 mmol)、乙酸乙烯酯(27 ml，294 mmol)及乙酸鈉(2.9 g，35.3 mmol)之混合物在80℃下加熱21小時。將反應混合物蒸發至矽藻土上且藉由急驟層析法(庚烷-EEO，0-5%梯度)純化。 將所得酯(338 mg，1.47 mmol)、氫氧化鋰水合物(908 mg，7.35 mmol)於乙醇及水(3.5-3.5 ml)中之混合物在80℃下攪拌105分鐘。將反應混合物在0-5℃下用HCl水溶液(1 N，9 ml)酸化。將形成之沈澱物濾出、用水(2×5 ml)洗滌且乾燥，得到製備 R1v 。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6): δ ppm 12.93 (brs, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.5/4.9 (dd+dd, 2 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6): δ ppm 131.4, 124.1, 123.4, 120.3, 102.8, 97.9製備 R1w ： 4,5- 二氯 -3- 氟 - 噻吩 -2- 甲酸 步驟 1 ： 4,5- 二氯 -3- 氟 - 噻吩 -2- 甲酸甲酯 在-45℃下在5分鐘內向3-氟-噻吩-2-甲酸甲酯(1826 mg，11.4 mmol)於THF (5 ml)中之溶液中逐滴添加TMP.MgCl.LiCl (1 N，於THF/甲苯中，21 ml，21 mmol)。在-45℃下攪拌30分鐘之後，在-45℃下添加六氯乙烷(2.7 g，11.4 mmol)至混合物中，且在-40℃下攪拌1小時。在升溫之後，在攪拌的同時添加飽和NH4 Cl溶液(10 ml，aq.)至混合物中。用EEO (4×10 ml)萃取混合物。蒸發經合併之有機層。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，得到標題產物。C6 H3 Cl2 FO2 S之GC-MS計算值：227.9215；實驗值227.9 [(M, EI)形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 3.85 (s, 3 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 159, 152.8, 130.5, 115.5, 110.8, 53.4。步驟 2 ：製備 R1w 將4,5-二氯-3-氟-噻吩-2-甲酸甲酯(130 mg，0.567 mmol)、氫氧化鋰單水合物(95 mg，2.27 mmol)在室溫下於甲醇(3 ml)及水(3 ml)中攪拌3小時。將混合物部分蒸發，且將水性殘餘物用1 N HCl (4 ml，aq.)酸化。將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥，得到製備 R1w 。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 160, 152.3, 129.5, 115.3, 112.8。製備 R1x ： 2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 甲酸 將2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸乙酯(745 mg，3 mmol)、氫氧化鋰單水合物(630 mg，15 mmol)在室溫下於乙醇(5 ml)及水(5 ml)中攪拌8小時。將混合物部分蒸發，且將水性殘餘物用1 N HCl (15 ml，aq.)酸化。將所得沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥，得到製備 R1x 。C10 H8 N2 O2 S之HRMS計算值：220.0307；實驗值221.0379 [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 13.69 (brs, 1 H), 9.07 (d, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.26 (dd, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 2.55 (s, 3 H)。13 C NMR (125 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 149.3, 147.1, 134.9, 124.2, 24.5製備 R2b ： 7- 甲基 -3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及碘甲烷作為烷基化劑起始，獲得製備 R2b 。C7 H7 N3 O之HRMS計算值：149.0589；實驗值150.0668 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.85 (brs, 1 H), 7.88 (brs, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 3.70 (m, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.7, 143.8, 125.1, 108.1, 101.7, 31.8。製備 R2c ： 7- 乙基 -3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及碘乙烷作為試劑起始，獲得製備 R2c 。C8 H9 N3 O之HRMS計算值：163.0746；實驗值164.0823 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.38 (brs, 1 H), 7.87 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3 H)。製備 R2d ： 7-( 丙烷 -2- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及2-碘丙烷作為試劑起始，獲得製備 R2d 。C9 H11 N3 O之HRMS計算值：177.0902；實驗值178.0979 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.83 (brs, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 4.85 (sept., 1 H), 1.42 (d, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 146.8, 143.5, 120.7, 108.2, 102, 46.5, 23。15 N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 168。製備 R2g ： 7- 環丙基 -3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及環丙基
Figure TW201802094AD00051
酸作為試劑起始，獲得製備 R2g 。C9 H9 N3 O之HRMS計算值：175.0746；實驗值176.0819 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.88 (brs, 1 H), 7.89 (brs, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 3.53 (m, 1 H), 1.06-0.92 (m, 4 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 148.9, 143.8, 123.4, 108.8, 101.6, 27.5, 6.6。製備 R2h ： 7- 環丁基 -3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及環丁基溴作為試劑起始，獲得製備 R2h 。C10 H11 N3 O之HRMS計算值：189.0902；實驗值190.0974 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.85 (brs, 1 H), 7.88 (brs, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 3.70 (m, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.7, 143.8, 125.1, 108.1, 101.7, 31.8。製備 R2i ： 7- 環戊基 -3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 4 以製備 R1a 及環戊醇作為試劑起始，獲得製備 R2i 。C11 H13 N3 O之HRMS計算值：203.1059；實驗值204.1139 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.84 (brs, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.97 (m, 1 H), 2.16-1.57 (m, 8 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 143.5, 121.3, 102, 55.6。製備 R2j ： 7- 環己基 -3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 4 以製備 R1a 及環己醇作為試劑起始，獲得製備 R2j 。C12 H15 N3 O之HRMS計算值：217.1215；實驗值218.1293 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.83 (brs, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 1.97-1.13 (m, 10 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 143.4, 121.1, 101.8, 53.8。製備 R2k ： 7-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 4 以製備 R1a 及4-羥基-1-甲基哌啶作為試劑起始，獲得製備 R2k 。C12 H16 N4 O之HRMS計算值：232.1324；實驗值233.1405 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.82 (brs, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 2.89/2.05 (m, 4 H), 2.22 (s, 3 H), 2.02/1.82 (m, 4 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 143.9, 121.2, 102.1, 55.1, 52.1, 46.1, 32.3。製備 R2l ： 7-( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 )-3,7- 二氫 -4H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 4 以製備 R1a 及四氫-4-哌喃醇作為試劑起始，獲得製備 R2l 。C11 H13 N3 O2 之HRMS計算值：219.1008；實驗值220.1082 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.88 (brs, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 4.71 (m, 1 H), 3.98/3.49 (m+m, 4 H), 2.05/1.82 (m+m, 4 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 143.5, 121.2, 102, 66.7, 51.3, 33.3。製備 R2m ： 7-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1b (替代製備 R1a )及3-溴丙-1-炔作為試劑起始(未經水解步驟)，將粗甲氧基嘧啶產物(400 mg，2.3 mmol)溶解於PDO (4 ml)中，且添加HCl水溶液(37%，0.18 ml)。將混合物在Schlenk管中在100℃下加熱30分鐘。在冷卻之後，添加DIPO (4 ml)至反應混合物中，將所得沈澱物濾出且乾燥，得到製備 R2m 。C9 H7 N3 O之HRMS計算值：173.0589；實驗值174.0665 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.98 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 4.98 (d, 2 H), 3.42 (t, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 147.3, 144.3, 123.6, 102.5, 79.4, 76, 34.1。製備 R2n ： 7-(2- 甲基丙基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及1-溴-2-甲基丙烷作為試劑起始，獲得製備 R2n 。C10 H13 N3 O之HRMS計算值：191.1059；實驗值192.1132 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.84 (brs, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 3.92 (d, 2 H), 2.1 (sept., 1 H), 0.82 (d, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.7, 143.7, 124.5, 108, 101.6, 52, 29.6, 20.2。製備 R2o ： 7-(2,2,2- 三氟乙基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯作為試劑起始，獲得製備 R2o 。C8 H6 N3 OF3 之HRMS計算值：217.0463；實驗值218.0543 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.08 (brs, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 5.06 (q, 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.5, 148.4, 144.9, 124.7, 124.4, 108.8, 103.2, 45.1。19 F-NMR (376.5 MHz, MSM-d6): δ (ppm) -70.3。製備 R2p ： 7-(2,2- 二氟乙基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及2-碘-1,1-二氟乙烷作為試劑起始，獲得製備 R2p 。C8 H7 N3 OF2 之HRMS計算值：199.0557；實驗值200.0634 ((M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 11.99 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.37 (tt, 1 H), 4.6 (td, 2 H)。13 C-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 144.4, 124.8, 114.3, 102.5, 46.2。製備 R2q ： 7-( 環丙基甲基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及環丙基甲基溴作為試劑起始，獲得製備 R2q 。C10 H11 N3 O之HRMS計算值：189.0902；實驗值190.0980 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.84 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 3.97 (d, 2 H), 1.21 (m, 1 H), 0.52-0.35 (m, 4 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.3, 143.7, 124, 108.1, 101.7, 49, 12.3, 4.07。製備 R2r ： 7-( 環丁基甲基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及(溴甲基)環丁烷作為試劑起始，獲得製備 R2r 。C11 H13 N3 O之HRMS計算值：203.1059；實驗值204.1134 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.83 (brs, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 4.13 (d, 2 H), 2.72 (m, 1 H), 1.92/1.74 (m+m, 4 H), 1.82 (m, 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 143.7, 124.2, 101.7, 49.6, 36, 25.6, 18。製備 R2s ： 7-( 丁 -2,3- 二烯 -1- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1b (替代製備 R1a )及4-溴丁-1,2-二烯作為試劑起始(未經水解步驟)，將粗甲氧基嘧啶產物(300 mg，1.65 mmol)溶解於PDO (4 ml)中，且添加HCl水溶液(37%，0.18 ml)。將混合物在Schlenk管中在100℃下加熱30分鐘。在冷卻之後，蒸發反應混合物，得到製備 R2s 。C10 H9 N3 O之HRMS計算值：187.0745；實驗值188.0821 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.91 (brs, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 5.48 (m, 1 H), 4.87 (m, 2 H), 4.73 (m, 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 208.3, 158.7, 147.4, 143.9, 123.9, 108.2, 102.1, 88.3, 78.1, 43。製備 R2t ： 7-[3-( 二甲基胺基 ) 丙基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及3-二甲基胺基丙基氯鹽酸鹽作為試劑起始，獲得製備 R2t 。C11 H16 N4 O之HRMS計算值：220.1324；實驗值221.1401 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.84 (brs, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.12 (t, 2 H), 2.15 (t, 2 H), 2.1 (s, 6 H), 1.85 (quint, 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.4, 143.8, 124.2, 108.2, 101.7, 56.4, 45.6, 43, 28.6。製備 R2u ： 7-(2- 氟乙基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及1-氟-2-碘乙烷作為試劑起始，獲得製備 R2u 。C8 H8 NOF之HRMS計算值：181.0651；實驗值182.0728 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 11.91 (brs, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 4.74 (dt, 2 H), 4.43 (dt, 2 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6) δ ppm 144, 124.3, 102, 83.1, 45.1。製備 R2v ： 7-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及2-溴-N ,N -二甲基乙胺氫溴酸鹽作為試劑起始，獲得製備 R2v 。C10 H14 N4 O之HRMS計算值：206.1168；實驗值207.1242 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.84 (brs, 1 H), 7.88 (brd, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 4.19 (t, 2 H), 2.6 (t, 2 H), 2.16 (s, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.5, 143.7, 124.4, 108.1, 101.7, 59.2, 45.5, 42.6。製備 R2w ： 7-(2- 羥基乙基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及2-氯乙醇作為試劑起始，獲得製備 R2w 。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.83 (brs, 1 H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=3.92 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=3.14 Hz, 1 H), 4.92 (t, J=5.49 Hz, 1 H), 4.15 (t, J=6.28 Hz, 2 H), 3.68 (q, J=5.49 Hz, 2 H)。製備 R2x ： 7-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及4-氯苯甲基溴作為試劑起始，獲得製備 R2x 。C13 H10 ClN3 O之HRMS計算值：259.0512；實驗值260.0583 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.93 (s, 7.9 (s, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7.23 (m, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.34 (s, 2 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.4, 144.2, 137.5, 132.5, 129.5, 129, 124.2, 108.3, 102.4, 47.5。製備 R2y ： 7-[(3- 氯苯基 ) 甲基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及3-氯苯甲基溴作為試劑起始，獲得製備 R2y 。C13 H10 ClN3 O之HRMS計算值：259.0512；實驗值260.0580 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.94 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.16 (dm, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 5.35 (s, 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.6, 144.3, 140.9, 133.6, 131.1, 128, 127.5, 126.4, 124.3, 108.4, 102.4, 47.5。製備 R2z ： 7- 苯甲基 -3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及苯甲基溴作為試劑起始，獲得製備 R2z 。C13 H11 N3 O之HRMS計算值：225.0902；實驗值226.0986 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.91 (brs, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.36-7.17 (m, 5 H), 7.2 (d, 1 H), 6.49 (d, 1 H), 5.34 (s, 2 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.1, 124.3, 102.2, 48.1。製備 R2aa ： 7-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以製備 R1a 及2-氯苯甲基溴作為試劑起始，獲得製備 R2aa 。C13 H10 ClN3 O之HRMS計算值：2590512；實驗值260.0587 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.95 (brs, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.5 (dm, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.72 (dm, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 5.44 (s, 2 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.3, 129.8, 129.8, 128.8, 128.1, 124.5, 102.5, 46。製備 R2ab ： 7-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-3,7- 二氫 -4H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 將製備 R1b (1.74 g，11.67 mmol)溶解於DMF (80 ml)中，且冷卻至0℃，緩慢添加氫化鈉(60%分散液，1.87 g，46.67 mmol)，且在0℃下攪拌30分鐘。添加羥胺-O-磺酸(2.11 g，18.67 mmol)至反應混合物中，且使其升溫至室溫且攪拌20小時。添加水(100 ml)至反應混合物中，且用DCM (4×50 ml)萃取。將經合併之有機層用水洗滌，且經MgSO4 乾燥，且蒸發。將殘餘物溶解於MSM中，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化。 將一部分所得N- 胺化合物(500 mg，3.05 mmol)溶解於DCM (20 ml)中，且逐滴添加TEA (850 µl，6.09 mmol，2 eq.)及4-氯丁醯氯(409 µl，515 mg，3.65 mmol，1.2 eq.)，且在室溫下攪拌20小時。隨後蒸發反應混合物，添加飽和NaHCO3 溶液(5 ml，aq.)、MeCN (20 ml)及水(20 ml)至殘餘物中，且將混合物在80℃下攪拌3小時。蒸發反應混合物，且添加水(50 ml)。用DCM (3×10 ml)萃取溶液，且蒸發經合併之有機層。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物。 將所得吡咯啶酮(200 mg，0.862 mmol)溶解於HCl溶液(4 ml，1 N，aq.)及PDO (80 ml)中，且在60℃下攪拌6小時。蒸發反應混合物，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，得到製備 R2ab 。C10 H10 N4 O2 之HRMS計算值：218.0804；實驗值219.0883 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.11 (brs, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 3.77 (t, 2 H), 2.47 (t, 2 H), 2.17 (quint., 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 173.7, 158.4, 146.6, 145.2, 124.2, 107, 101.3, 49.8, 28.4, 16.9。製備 R2ac ： 7-(3,4,5- 三甲氧基苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及5-碘-1,2,3-三甲氧基苯作為試劑起始，獲得製備 R2ac 。C15 H15 N3 O4 之HRMS計算值：301.1063；實驗值302.1138 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.07 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 6.99 (s, 2 H), 6.66 (d, 1 H), 3.82 (s, 6 H), 3.7 (s, 3 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.5, 124.6, 103.2, 103, 60.6, 56.6。製備 R2ad ： 7-(3,5- 二氯苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及3,5-二氯苯基
Figure TW201802094AD00052
酸作為試劑起始，獲得製備 R2ad 。C12 H7 Cl2 N3 O之HRMS計算值：278.9966；實驗值280.0040 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.03 (vbrs, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.95 (d, 2 H), 7.64 (t, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.3, 126.7, 123.8, 122.7, 104.4。製備 R2ae ： 7-(3- 氯 -5- 甲氧基苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及3-氯-5-甲氧基苯基
Figure TW201802094AD00053
酸作為試劑起始，獲得製備 R2ae 。C13 H10 ClN3 O2 之HRMS計算值：275.0461；實驗值276.0541 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.18 (s, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 161, 158.7, 147.5, 145, 139.7, 134.5, 124, 116.3, 112.7, 110.2, 109.4, 104, 56.4製備 R2af ： 7-(3,5- 二甲氧基苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及2-(3,5-二甲氧基)-苯基-4,4,5,5-四甲基-(1,3,2)-二氧硼㖦作為試劑起始，獲得製備 R2af 。C14 H13 N3 O3 之HRMS計算值：271.0957；實驗值272.1030 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.11 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 6.91 (d, 2 H), 6.66 (d, 1 H), 6.54 (t, 1 H), 3.8 (s, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.5, 124.2, 103.5, 103.1, 98.9。製備 R2ag ： 7-(3,4- 二氯苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及3,4-二氯苯基
Figure TW201802094AD00054
酸作為試劑起始，獲得製備 R2ag 。C12 H7 Cl2 N3 O之HRMS計算值：278.9966；實驗值280.003 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.21 (brs, 1 H), 8.15 (t, 1 H), 8.02 (brs, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.1, 131.5, 125.9, 124.3, 123.8, 104.2。製備 R2ah ： 7-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3,7- 二氫 -4H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及4-氯-3-氟碘苯作為試劑起始，獲得製備 R2ah 。C12 H7 ClFN3 O之HRMS計算值：263.0262；實驗值264.0339 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.21 (s, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.1, 131.5, 123.7, 121.5, 112.8, 104.2。製備 R2ai ： 7-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及2-氯-5-碘苯甲醚作為試劑起始，獲得製備 R2ai 。C13 H10 ClN3 O2 之HRMS計算值：275.0461；實驗值276.0537 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.15 (brs, 1 H), 7.98 (brs, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 3.93 (s, 3 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 155.3, 147.4, 144.8, 137.7, 130.5, 124.2, 119.8, 117.3, 110, 109.4, 103.7, 56.9。製備 R2aj ： 7-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及1-氟-4-碘-2-甲氧基苯作為試劑起始，獲得製備 R2aj 。C13 H10 N3 O2 F之HRMS計算值：259.0757；實驗值260.0818 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.27 (ddd, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 3.9 (s, 3 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.7, 124.5, 117, 116.5, 111, 103.4, 56.8。製備 R2ak ： 7-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及3,4-二甲氧基苯基
Figure TW201802094AD00055
酸頻哪醇酯作為試劑起始，獲得製備 R2ak 。C14 H13 N3 O3 之HRMS計算值：271.0957；實驗值272.103 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 7.92 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.19 (dd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 3.8 (s, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.5, 124.6, 116.9, 112.2, 109.3, 103.1, 56.3。製備 R2am ： 7-(4- 甲基苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及4-碘甲苯作為試劑起始，獲得製備 R2am 。C13 H11 N3 O之HRMS計算值：225.0902；實驗值226.0987 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.06 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.58 (dm, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.33 (dm, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 2.37 (s, 3 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.5, 136.8, 135.4, 130.1, 124.5, 124.1, 109.6, 103.4, 21。製備 R2an ： 4-{4- 側氧基 -3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -7- 基 } 苯甲腈 使用通用程序 3 以製備 R1b 及4-碘苯甲腈作為試劑起始，獲得製備 R2an 。C13 H8 N4 O之HRMS計算值：236.0698；實驗值237.0775 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.25 (brs, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 8.03 (m, 2 H), 8.02 (brs, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 147.6, 145.2, 141.5, 134, 124.6, 123.6, 119, 110.6, 109.4, 104.7。製備 R2ao ： 7-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及4-碘三氟甲苯作為試劑起始，獲得製備 R2ao 。C13 H8 F3 N3 O之HRMS計算值：279.0619；實驗值280.0691 [(M+H)形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.23 (brs, 1 H), 8.02 (m, 2 H), 8.01 (d, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.6, 145.1, 126.9, 124.7, 123.8, 110.4, 104.5。15 N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 170.9。製備 R2ap ： 7-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及1-(二氟甲基)-4-碘苯作為試劑起始，獲得製備 R2ap 。C13 H9 F2 N3 O之HRMS計算值：261.0714；實驗值262.0784 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.91 (m, 2 H), 7.75 (m, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.72 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.9, 127.2, 124.7, 123.9, 115.1, 104.1。製備 R2aq ： 7-[4-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及4-碘苯甲醇作為試劑起始，獲得製備 R2aq 。C13 H11 N3 O2 之HRMS計算值：241.0851；實驗值242.0925 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.07 (brs, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.47 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 5.31 (t, 1 H), 4.56 (d, 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.9, 147.4, 144.6, 142.2, 136.6, 127.6, 124.3, 124.2, 109.9, 103.5, 62.8。製備 R2ar ： 7-(4- 氯苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及1-氯-4-碘苯作為試劑起始，獲得製備 R2ar 。C12 H8 ClN3 O之HRMS計算值：245.0356；實驗值246.0427 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.15 (brs, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.78 (dm, 1 H), 7.61 (dm, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 6.7 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.7, 147.3, 144.8, 136.7, 131.7, 129.6, 126.1, 123.9, 109.9, 103.9。製備 R2as ： 7-(4- 氟苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及4-氟碘苯作為試劑起始，獲得製備 R2as 。C12 H8 FN3 O之HRMS計算值：229.0651；實驗值230.0714 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.12 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.7, 126.8, 124.2, 116.4, 103.5。製備 R2at ： 7-[4-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及4-(二甲基胺基)苯基
Figure TW201802094AD00056
酸作為試劑起始，獲得製備 R2at 。C14 H14 N4 O之HRMS計算值：254.1168；實驗值255.1243 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.98 (brs, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 7.33 (d, 1 H), 6.82 (m, 2 H), 6.61 (d, 1 H), 2.94 (s, 6 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.1, 125.6, 124.3, 112.7, 102.7, 40.6。製備 R2au ： 7-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基
Figure TW201802094AD00057
酸頻哪醇酯作為試劑起始，獲得製備 R2au 。C17 H19 N5 O之HRMS計算值：309.1590；實驗值310.1674 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.01 (brs, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.37 (d, 1 H), 7.06 (m, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 3.2 (brm, 4 H), 2.51 (brm, 4 H), 2.27 (s, 3 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.3, 125.4, 124.2, 115.9, 102.9, 54.8, 48.3, 45.9。製備 R2av ： 7-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及4-(N-嗎啉基)苯基
Figure TW201802094AD00058
酸作為試劑起始，獲得製備 R2av 。C16 H16 N4 O2 之HRMS計算值：296.1273；實驗值297.1361 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.01 (brs, 1 H), 7.9 (s, 1 H), 7.51 (m, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.07 (m, 2 H), 6.63 (d, 1 H), 3.76 (m, 4 H), 3.16 (m, 4 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 484.8, 144.3, 125.4, 124.2, 115.7, 103, 66.5。製備 R2ax ： 7-(4- 甲氧基苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及4-碘苯甲醚作為試劑起始，獲得製備 R2ax 。C13 H11 N3 O2 之HRMS計算值：241.0851；實驗值242.0929 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.04 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 3.81 (s, 3 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 158.8, 147.3, 144.4, 130.9, 126.1, 124.4, 114.8, 109.4, 103.1, 55.9。製備 R2ay ： 7-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及1-碘-4-(三氟甲氧基)苯作為試劑起始，獲得製備 R2ay 。C13 H8 F3 N3 O2 之HRMS計算值：295.0569；實驗值296.0648 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.15 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.86 (m, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.54 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.8, 126.4, 124.1, 122.5, 103.9。製備 R2az ： 7-[4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及4-苯甲氧基碘苯作為試劑起始，獲得製備 R2az 。C19 H15 N3 O2 之HRMS計算值：317.1164；實驗值318.1243 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.59 (dm, 2 H), 7.48 (dm, 2 H), 7.41 (d, 1 H), 7.41 (tm, 2 H), 7.35 (tm, 1 H), 7.16 (dm, 2 H), 6.65 (d, 1 H), 5.18 (s, 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 157.6, 147.3, 144.4, 137.4, 131, 129, 128.4, 128.2, 126.1, 124.3, 115.7, 109.4, 103.1, 69.9。製備 R2ba ： 7-(5- 甲基噻吩 -2- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及2-碘-5-甲基噻吩作為試劑起始，獲得製備 R2ba 。C11 H9 N3 OS之HRMS計算值：231.0466；實驗值232.0541 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 6.76 (dq, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 2.46 (d, 3 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145, 124.2, 123.9, 119.4, 103.9, 15.4。製備 R2bb ： 7-(5- 氯噻吩 -2- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及2-氯-5-碘噻吩作為試劑起始，獲得製備 R2bb 。C10 H6 N3 OSCl之HRMS計算值：250.9920；實驗值252.0005 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.28 (brs, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H)13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 158.4, 146.8, 145.6, 136.4, 125.5, 124.6, 123.3, 117.5, 109.3, 104.6製備 R2bc ： 7-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 )-3,7- 二氫 -4H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及1,4-苯并二噁烷-6-
Figure TW201802094AD00059
酸作為試劑起始，獲得製備 R2bc 。C14 H11 N3 O3 之HRMS計算值：269.0800；實驗值270.0881 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.13 (dd, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 4.33-4.25 (m, 4 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.4, 124.3, 117.7, 117.6, 113.8, 103.2。製備 R2bd ： 7-(2H -1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及3,4-亞甲基二氧基苯基
Figure TW201802094AD00060
酸作為試劑起始，獲得製備 R2bd 。C13 H9 N3 O3 之HRMS計算值：255.0644；實驗值256.0719 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.4 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.11 (s, 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.5, 124.5, 118.2, 108.7, 106.5, 103.1, 102.2。製備 R2be ： 7-( 萘 -2- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及2-萘
Figure TW201802094AD00061
酸作為試劑起始，獲得製備 R2be 。C16 H11 N3 O之HRMS計算值：261.0902；實驗值262.0982 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.14 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8 (s, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.6 (tm, 1 H), 7.57 (tm, 1 H), 6.74 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.6, 144.8, 135.4, 133.4, 132, 129.4, 128.4, 128.2, 127.4, 126.9, 124.4, 123.5, 122.3, 109.9, 103.8。製備 R2bf ： 7-(3- 甲基苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及3-碘甲苯作為試劑起始，獲得製備 R2bf 。C13 H11 N3 O之HRMS計算值：225.0902；實驗值226.098 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.08 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.52 (brs, 1 H), 7.49 (dm, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.22 (brd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 2.39 (s, 3 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.6, 139.2, 137.8, 129.5, 128.1, 125.2, 124.2, 121.8, 109.7, 103.5, 21.4。製備 R2bg ： 7-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及3-碘三氟甲苯作為試劑起始，獲得製備 R2bg 。C13 H8 F3 N3 O之HRMS計算值：279.0620；實驗值280.0699 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.19 (brs, 1 H), 8.18 (brs, 1 H), 8.07 (dm, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.77 (dm, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.1, 131.1, 128.3, 124, 123.9, 121, 104.1。製備 R2bh ： 7-{3-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 }-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯
Figure TW201802094AD00062
酸頻哪醇酯作為試劑起始，獲得製備 R2bh 。C18 H21 N5 O之HRMS計算值：323.1746；實驗值324.1828 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.37/12.2/11.95 (brs, 3 H), 8.04 (brs, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.91 (dm, 1 H), 7.67 (dm, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.62 (t, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 4.49 (brs, 2 H), 3.8-3.3 (brm, 8 H), 2.8 (brs, 3 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.8, 130.3, 130, 127.3, 125.7, 124, 103.9, 58.7, 42.7。製備 R2bi ： 7-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及3-碘苯甲醇作為試劑起始，獲得製備 R2bi 。C13 H11 N3 O2 之HRMS計算值：241.0851；實驗值242.0935 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.11 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.64 (brt, 1 H), 7.55 (dm, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.35 (dm, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.4, 144.6, 144.4, 137.7, 129.4, 125.4, 124.2, 123, 122.5, 109.7, 103.5, 62.9。製備 R2bj ： 7-(3- 氯苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及1-氯-3-碘苯作為試劑起始，獲得製備 R2bj 。C12 H8 ClN3 O之HRMS計算值：245.0356；實驗值246.0437 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.74 (dm, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.57 (t, 1 H), 7.47 (dm, 1 H), 6.7 (d, 1 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145, 131.3, 127.2, 124.1, 123.9, 122.9, 104。製備 R2bk ： 7-(3- 氟苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及1-氟-3-碘苯作為試劑起始，獲得製備 R2bk 。C12 H8 N3 OF之HRMS計算值：229.0651；實驗值230.0729 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.17 (brs, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.72 (dm, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.71 (d, 1 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.9, 131.4, 130.9, 123.9, 120.2, 114, 111.6。19 F-NMR (376.5 MHz, MSM-d6): δ (ppm) -111.7。製備 R2bl ： 7-[3-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及3-(N ,N -二甲基胺基)苯基
Figure TW201802094AD00063
酸作為試劑起始，獲得製備 R2bl 。C14 H14 N4 O之HRMS計算值：254.1168；實驗值255.1229 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.04 (brs, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.93 (dm, 1 H), 6.74 (dm, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 2.95 (s, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.3, 129.9, 124.4, 112.4, 111.4, 108.6, 103.1, 40.5。製備 R2bm ： 7-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及3-(N-嗎啉基)苯基
Figure TW201802094AD00064
酸作為試劑起始，獲得製備 R2bm 。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.05 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.47 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 7.36 (t, J=8.13 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=2.20 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=1.27, 7.93 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J=1.96, 8.49 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 3.75 (t, J=4.61 Hz, 4 H), 3.18 (t, J=4.61 Hz, 4 H)。製備 R2bo ： 7-(3- 甲氧基苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及3-碘苯甲醚作為試劑起始，獲得製備 R2bo 。C13 H11 N3 O2 之HRMS計算值：241.0851；實驗值242.0928 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.3 (m, 1 H), 6.98 (dm, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 3.82 (s, 3 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.6, 130.4, 124.2, 116.7, 112.9, 110.5, 103.5。製備 R2bp ： 7-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及3-(三氟甲氧基)碘苯作為試劑起始，獲得製備 R2bp 。C13 H8 F3 N3 O2 之HRMS計算值：295.0569；實驗值296.0651 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.91 (s, 1 H), 8 (s, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 7.82 (ddd, 1 H), 7.68 (t, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.41 (ddd, 1 H), 6.71 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.1, 131.5, 123.9, 123.2, 119.5, 117.1, 104.1。製備 R2bq ： 7-[3-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及1-苯甲氧基-3-碘苯作為試劑起始，獲得製備 R2bq 。C19 H15 N3 O2 之HRMS計算值：317.1164；實驗值318.1235 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.51-7.31 (m, 5 H), 7.44 (t, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.32 (dm, 1 H), 7.05 (dm, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 5.18 (s, 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.6, 130.5, 124.1, 116.8, 113.6, 111.4, 103.6, 70。製備 R2br ： 7-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及2-碘-6-甲基吡啶作為試劑起始，獲得製備 R2br 。C12 H10 N4 O之HRMS計算值：226.0855；實驗值227.0933 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12 (brs, 1 H), 8.25 (dm, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.9 (t, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.25 (dm, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 2.52 (s, 3 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.9, 139.5, 122, 121.8, 113.8, 103.7, 24.4。製備 R2bs ： 7-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 將製備 R1a (1.0 g，6.51 mmol)、2-碘-6-甲氧基-吡啶(2.35 g，9.77 mmol，1.5 eq.)、碘化銅(I) (125 mg，0.65 mmol，0.1 eq.)、磷酸鉀(2.76 g，13 mmol，2 eq.)、(1R ,2R )-(-)-1,2-二胺基環己烷(74 mg，0.65 mmol，0.1 eq.)於PDO (50 ml)中之混合物在100℃下在惰性氛圍下攪拌4小時。濾出無機物，蒸發濾液，且將所得殘餘物藉由急驟層析法(DCM)純化。 將獲得之芳基化產物(920 mg，3.5 mmol)及氫氧化鋰單水合物(1.48 g，35 mmol)在110℃下於PDO (15 ml)及水(15 ml)之混合物中攪拌24小時。將殘餘物藉由HCl水溶液(1 N，50 ml)酸化，將所得沈澱物濾出且乾燥，得到製備 R2bs 。 C12 H10 N4 O2 之HRMS計算值：242.0804；實驗值243.0884 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.21 (brs, 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.9 (t, 1 H), 6.78 (dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H), 3.94 (s, 3 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 163.2, 158.5, 147.6, 147.4, 144.9, 141.9, 121.9, 111.2, 108.4, 108.4, 103.8, 53.9。製備 R2bt ： 7-( 萘 -1- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及1-萘
Figure TW201802094AD00065
酸作為試劑起始，獲得製備 R2bt 。C16 H11 N3 O之HRMS計算值：261.0902；實驗值262.0984 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.04 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.61 (dm, 1 H), 7.6 (t, 1 H), 7.51 (tm, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.21 (t, 1 H), 6.77 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.9, 149.2, 144.6, 134.2, 134.1, 130.4, 129.5, 128.7, 127.8, 127.2, 126.4, 126.3, 126, 123, 108.7, 103.1製備 R2bu ： 7- 苯基 -3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及碘苯作為試劑起始，獲得製備 R2bu 。C12 H9 N3 O之HRMS計算值：211.0746；實驗值212.083 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.1 (brs, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.54 (m, 2 H), 7.5 (d, 1 H), 7.4 (m, 1 H), 6.69 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.8, 147.3, 144.6, 137.8, 129.7, 127.4, 124.6, 124.1, 109.8, 103.6。製備 R2bv ： 7-(2- 甲基苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及2-甲基苯基
Figure TW201802094AD00066
酸作為試劑起始，獲得製備 R2bv 。C13 H11 N3 O之HRMS計算值：225.0902；實驗值226.098 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12 (brs, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 2.01 (s, 3 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.9, 148.2, 144.4, 136.9, 135.6, 131.2, 129.2, 128.5, 127.1, 125.3, 108.6, 102.9, 17.9。製備 R2bw ： 7-(2- 氯苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及2-氯苯基
Figure TW201802094AD00067
酸作為試劑起始，獲得製備 R2bw 。C12 H8 ClN3 O之HRMS計算值：245.0356；實驗值246.0437 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.06 (brs, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.73-7.48 (m, 4 H), 7.27 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.7, 125.4, 102.2。製備 R2bx ： 7-(2- 氟苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及2-氟苯基
Figure TW201802094AD00068
酸作為試劑起始，獲得製備 R2bx 。C12 H8 N3 OF之HRMS計算值：229.0651；實驗值230.0730 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.09 (brs, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.34 (dd, 1 H), 6.7 (d, 1 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.8, 130.6, 129.6, 125.4, 125.3, 117, 103.5。製備 R2by ： 7-[2-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及二甲基[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯基]胺作為試劑起始，獲得製備 R2by 。C14 H14 N4 O之HRMS計算值：254.1168；實驗值255.1237 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12 (brs, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.24 (dm, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.13 (dm, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 2.36 (s, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.4, 130.1, 129.4, 125.5, 121.1, 119, 102.9, 42.4。製備 R2bz ： 7-(2- 甲氧基苯基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及2-甲氧基苯基
Figure TW201802094AD00069
酸作為試劑起始，獲得製備 R2bz 。C13 H11 N3 O2 之HRMS計算值：241.0851；實驗值242.092 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.96 (brs, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.37 (dm, 1 H), 7.24 (dm, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 3.74 (s, 3 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 144.2, 130.2, 129.3, 126, 120.8, 113.1, 102.4。製備 R2ca ： 7-( 吡啶 -2- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及2-碘吡啶作為試劑起始，獲得製備 R2ca 。C11 H8 N4 O之HRMS計算值：212.0698；實驗值213.0774 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.29 (s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 8.47 (dd, 1 H), 8.06 (brs, 1 H), 8.03 (t, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 6.7 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 149.1, 145, 139.4, 122.5, 122, 116.9, 104。15 N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 171.2。製備 R2cb ： 7-( 吡啶 -3- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及吡啶-3-
Figure TW201802094AD00070
酸作為試劑起始，獲得製備 R2cb 。C11 H8 N4 O之HRMS計算值：212.0698；實驗值213.0774 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.29 (s, 1 H), 8.55 (dd, 1 H), 8.47 (dd, 1 H), 8.06 (brs, 1 H), 8.03 (t, 1 H), 7.9 (d, 1 H), 7.4 (t, 1 H), 6.7 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 149.1, 145, 139.4, 122.5, 122, 116.9, 104。15 N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 171.2。製備 R2cc ： 7-( 噻吩 -2- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及2-碘噻吩作為試劑起始，獲得製備 R2cc 。C10 H7 N3 OS之HRMS計算值：217.0310；實驗值218.0384 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.2 (brs, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.5, 147.2, 145.3, 138.7, 126, 124.3, 122.8, 119.2, 109.4, 104.2。製備 R2cd ： 7-( 吡啶 -4- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及吡啶-4-
Figure TW201802094AD00071
酸頻哪醇酯作為試劑起始，獲得製備 R2cd 。C11 H8 N4 O之HRMS計算值：212.0698；實驗值213.0773 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ ppm 12.31 (brs, 1 H), 8.69 (m, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 7.99 (m, 2 H), 7.73 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 151.3, 145.6, 122.8, 117.3, 105。製備 R2ce ： 7-( 呋喃 -3- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)呋喃作為試劑起始，獲得製備 R2ce 。C10 H7 N3 O2 之HRMS計算值：201.0538；實驗值202.0617 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.13 (brs, 1 H), 8.32 (dd, 1 H), 8 (d, 1 H), 7.8 (dd, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 6.66 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 147.1, 145, 143.9, 133.8, 126, 123, 109.6, 106.5, 103.8。製備 R2cf ： 7-( 噻吩 -3- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 2 以製備 R1a 及噻吩-3-
Figure TW201802094AD00072
酸頻哪醇酯作為試劑起始，獲得製備 R2cf 。C10 H7 N3 OS之HRMS計算值：217.0310；實驗值218.0390 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.14 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 147, 144.8, 136.3, 127, 123.8, 123.3, 115.1, 109.5, 103.5。製備 R2cg ： 7-(1- 甲基 -1H - 咪唑 -4- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及4-碘-1-甲基-1H -咪唑作為試劑起始，獲得製備 R2cg 。C10 H9 N5 O之HRMS計算值：215.0807；實驗值216.0879 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 9.24-7.3 (vbrs, 3 H), 7.51 (d, 1 H), 6.72 (brs, 1 H), 3.77 (s, 3 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 121.7, 103.5, 35。15 N-NMR (50.6 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 153。製備 R2ch ： 7-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及4-碘-1-甲基-1H-吡唑作為試劑起始，獲得製備 R2ch 。C10 H9 N5 O之HRMS計算值：215.0807；實驗值216.0889 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.12 (brs, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 3.89 (s, 3 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.6, 146.9, 144.7, 132.1, 124.3, 123.4, 121.4, 109, 103.4, 38.5。製備 R2ci ： 7-[1-( 二氟甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 ]-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及1-(二氟甲基)-4-碘-1H -吡唑作為試劑起始，獲得製備 R2ci 。C10 H7 F2 N5 O之HRMS計算值：251.0619；實驗值252.0682 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 11.88 (brs, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 8.4 (d, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.91 (t, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 145.2, 136.2, 123.2, 121.3, 111, 104。製備 R2cj ： 7-( 嘧啶 -2- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 將製備 R1b (300 mg，2.011 mmol，1 eq.)、2-氯嘧啶(2.413 mmol，1.2 eq.)及無水K2 CO3 (417 mg，3.017 mmol，1.5 eq.)於DMF (10 ml)中在150℃下加熱2小時。將反應混合物過濾且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MCN，梯度)純化，得到4-甲氧基-7-嘧啶-2-基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶。 隨後將所獲得之產物(0.633 mmol，1 eq.)、1 M HCl水溶液(3 ml)及PDO (60 ml)在100℃下攪拌1小時。在反應完成之後，將混合物蒸發且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 μm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MCN，梯度)純化，得到製備 R2cj 。C10 H7 N5 O之HRMS計算值：213.0651；實驗值214.0735 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.19 (brs, 1 H), 8.94 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 6.71 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 159.7, 158.7, 156, 148.1, 145.2, 123.3, 120.1, 111.4, 104.5。製備 R2ck ： 7-(1,3- 噻唑 -2- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及2-碘噻唑作為試劑起始，獲得製備 R2ck 。C9 H6 N4 OS之HRMS計算值：218.0262；實驗值219.0335 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MeCN-d3) δ ppm 8.5 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MeCN-d3) δ ppm 154.5, 137.9, 116.8, 114.8, 104.2。製備 R2cl ： 7-(1H - 吲哚 -1- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 將製備 R1b (1.74 g，11.67 mmol)溶解於DMF (80 ml)中，且冷卻至0℃。緩慢添加氫化鈉(60%分散液，1.87 g，46.67 mmol)，且在0℃下攪拌30分鐘。添加羥胺-O-磺酸(2.11 g，18.67 mmol)至反應混合物中，使其升溫至室溫且攪拌20小時。添加水(100 ml)至反應混合物中，且用DCM (4×50 ml)萃取。將經合併之有機層用水洗滌，且經MgSO4 乾燥，且蒸發。將殘餘物溶解於MSM中，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化。 將一部分所得N- 胺基化合物(500 mg，3.05 mmol)溶解於PDO (5 ml)中，且添加2,5-二甲氧基-四氫呋喃(454 ml，462 mg，3.5 mmol)。在100℃下攪拌混合物115小時。將反應混合物用HCl水溶液(5 N，2 ml)稀釋，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化，得到製備 R2cl 。C14 H10 N4 O之HRMS計算值：250.0854；實驗值250.2000 [(M形式)]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.22 (brs, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 6.86 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.5, 147.9, 145.9, 137, 129.7, 126.3, 125.4, 123.5, 121.5, 121.5, 109, 107, 102.3, 101.8。製備 R2cm ： 7-(1H - 吡咯 -1- 基 )-3H ,4H ,7H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 將製備 R1b (1.74 g，11.67 mmol)溶解於DMF (80 ml)中，且冷卻至0℃。緩慢添加氫化鈉(60%分散液，1.87 g，46.67 mmol)，且在0℃下攪拌30分鐘。添加羥胺-O-磺酸(2.11 g，18.67 mmol)至反應混合物中，使其升溫至室溫且攪拌20小時。添加水(100 ml)至反應混合物中，且用DCM (4×50 ml)萃取。將經合併之有機層用水洗滌，且經MgSO4 乾燥，蒸發。將殘餘物溶解於MSM中，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化。 將一部分所得N- 胺基化合物(500 mg，3.05 mmol)溶解於PDO (5 ml)中，且添加2,5-二甲氧基-四氫呋喃(454 ml，462 mg，3.5 mmol)。在100℃下攪拌混合物115小時。將反應混合物用HCl水溶液(5 N，2 ml)稀釋，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化。 向一部分所得化合物(63 mg，0.294 mmol)中添加PDO (25 ml)及HCl水溶液(1 N，1.3 ml)，且在60℃下攪拌5小時。蒸發反應混合物，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，得到製備 R2cm 。C10 H8 N4 O之HRMS計算值：200.0698；實驗值201.0770 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 12.18 (brs, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.12 (m, 2 H), 6.61 (d, 1 H), 6.21 (m, 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6): δ (ppm) 158.4, 147.4, 145.8, 125.1, 122.8, 108, 106.7, 101.1。製備 R2de ： 6- 甲基 -7- 苯基 -3H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及碘苯作為試劑起始，獲得4-甲氧基-7-苯基-吡咯并[2,3-d]嘧啶(未經水解)。將此粗產物(450 mg，2 mmol)溶解於THF (18 ml)中，在-78℃下攪拌，隨後添加LDA溶液(1.8 M，1.7 ml，3 mmol)。在-78℃下攪拌一小時之後，添加碘甲烷(190 µl，3 mmol)之THF (5 ml)溶液，且繼續攪拌90分鐘。隨後將反應混合物用鹽水(10 ml)稀釋，且蒸發至矽藻土上，且藉由急驟層析法(己烷-EEO=7-1)純化。 將所得粗產物(400 mg，1.6 mmol)溶解於濃HCl水溶液(330 µl，約12.2 M，4 mmol)及PDO (5 ml)中，在100℃下攪拌2小時。在反應完成之後，將混合物部分蒸發，且過濾形成之懸浮液。將過濾器上之固體用水洗滌且乾燥，得到製備 R2de 。C13 H11 N3 O之HRMS計算值：225.0902；實驗值226.0985 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR(500 MHz, MSM-d6): δ ppm 11.94 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.55 (tm, 2 H), 7.49 (tm, 1 H), 7.4 (dm, 2 H), 6.41 (d, 1 H), 2.17 (d, 3 H)。13 C-NMR(125 MHz, MSM-d6): δ ppm 158.4, 143.6, 136.2, 132.6, 129.6, 128.7, 128.5, 100.9, 13.3。製備 R2df ： 9- 甲基 -3H - 嘧啶并 [4,5-b ] 吲哚 -4- 酮 將製備 R1b (500 mg，3.06 mmol)及2,5-二甲氧基四氫呋喃(810 mg，6.13 mmol，d= 1.02，795 µl)於PDO (5 ml)中加熱達至100℃維持102小時，隨後添加1 N HCl水溶液(5 ml)。將混合物溶解於DMF中，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化，得到製備 R2df 。C11 H9 N3 O之HRMS計算值：199.0746；實驗值200.0827 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR(500 MHz, MSM-d6): δ ppm 12.33 (brs, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.63 (dm, 1 H), 7.41 (ddd, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 3.86 (s, 3 H)13 C-NMR(125 MHz, MSM-d6): δ ppm 158.5, 153.5, 148.1, 137, 124.6, 122, 121.8, 121, 110.7, 100.1, 28.5製備 R2dg ： 6,8- 二甲基嘧啶并 [5,4-b ] 吲哚嗪 -4(3H )- 酮 將製備 R1b (1.74 g，11.67 mmol)溶解於DMF (80 ml)中，且冷卻至0℃。緩慢添加氫化鈉(60%分散液，1.87 g，46.67 mmol)，且在0℃下攪拌30分鐘。添加羥胺-O-磺酸(2.11 g，18.67 mmol)至反應混合物中，使其升溫至室溫且攪拌20小時。添加水(100 ml)至反應混合物中，且用DCM (4×50 ml)萃取。將經合併之有機層用水洗滌，經MgSO4 乾燥，且蒸發。 將一部分所得N- 胺基化合物(300 mg，1.83 mmol)及乙醯基丙酮(206 µl，201 mg，2.01 mmol)溶解於5 ml乙酸中，且加熱達至120℃維持2.5小時，隨後添加TFA (5 ml)。在120℃下加熱混合物18小時。隨後添加水(1 ml)及甲醇(10 ml)，且蒸發溶液。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，得到製備 R2dg 。C11 H10 N4 O之HRMS計算值：214.0855；實驗值215.0935 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR(500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.16 (s, 1 H), 8 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 2.45 (d, 3 H), 2.44 (s, 3 H)。13 C-NMR(125 MHz, MSM-d6) δ ppm 159.7, 152.5, 143.4, 141.2, 138.9, 127.7, 115.5, 109.8, 91.2, 21.9, 17.4。製備 R2dh ： 6- 氯 -7- 苯基 -3H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 3 以製備 R1b 及碘苯作為試劑起始，獲得4-甲氧基-7-苯基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶(未經水解)。。將粗產物(394 mg，1.75 mmol)溶解於THF (14 ml)中，在-78℃下攪拌，隨後添加LDA溶液(1.8 M，1.2 ml，2.16 mmol)。在-78℃下攪拌一小時之後，添加六氯乙烷(632 mg，2.63 mmol)之THF (5 ml)溶液，且繼續攪拌90分鐘。隨後將反應混合物用鹽水(10 ml)稀釋，蒸發至矽藻土上，且藉由急驟層析法(己烷-EEO=9-1)純化。 將所得粗產物(110 mg，0.42 mmol)溶解於濃HCl水溶液(82 µl，約12.2 M，1 mmol)及PDO (5 ml)中，在100℃下攪拌2小時。在反應完成之後，將混合物部分蒸發。過濾形成之懸浮液，且將過濾器上之固體用水洗滌且乾燥，得到製備 R2dh 。C12 H8 N3 OCl之HRMS計算值：245.0356；實驗值246.043 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR(500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.16 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.6-7.52 (m, 5 H), 6.78 (s, 1 H)。13 C-NMR(125 MHz, MSM-d6) δ ppm 157.6, 148.2, 145.3, 101.6。製備 R2di ： 6- 碘 -7- 甲基 -3H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 將製備 R1a (8 g，52.1 mmol)於無水DMF (50 ml)中之攪拌溶液冷卻至0℃，隨後添加氫化鈉(3.13 g，60%於礦物油中之分散液，78.2 mmol，1.5 eq.)，且在室溫下在Ar下攪拌20分鐘。添加碘甲烷(8.2 g，57.2 mmol，d=2.28，3.6 ml)至反應混合物中，且在室溫下攪拌1.5小時。將混合物傾入水(50 ml)中，得到固體化合物，將其濾出。 將一部分所得固體化合物(500 mg，2.98 mmol)溶解於5 ml 無水THF中，且冷卻至-78℃。隨後逐滴添加2 M LDA (1.7 ml，3.4 mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時，隨後添加碘化物(757 mg，2.98 mmol)。使溶液升溫至室溫，且攪拌22小時。最終，添加5 ml水，且形成固體化合物，將其濾出，得到製備 R2di 。C7 H6 IN3 O之HRMS計算值：274.9556；實驗值275.9634 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR(500 MHz, MSM-d6) δ ppm 11.97 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 3.64 (s, 3 H)。13 C-NMR(125 MHz, MSM-d6) δ ppm 157.3, 149.1, 144.2, 111.4, 110.3, 80.4, 33.2。製備 R2dj ： 5- 氟 -7- 甲基 -3H - 吡咯并 [2,3-d ] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 1 以4-氯-5-氟-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(替代製備 R1a )及碘甲烷作為烷基化劑起始，獲得製備 R2dj 。C7 H6 FN3 O之HRMS計算值：167.0495；實驗值168.0574 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 11.97 (brs, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 3.64 (s, 3 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 156.9, 144.6, 144.4, 143.1, 108.1, 97.0, 31.6。製備 R2dk ： 3,6,7,8- 四氫 -4H - 嘧啶并 [5,4-b ] 吡
Figure TW201802094AD00073
 -4- 酮 步驟 1 ： 4- 甲氧基 -7-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7 H- 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 在配備有攪拌棒及氣體入口的經預加熱之100 ml雙頸球形燒瓶中，將製備 R1b (2.0 g，11.4 mmol)溶解於無水THF (45 ml)中。將溶液冷卻至0℃，且添加NaH (0.85 g，3 eq.)。將混合物攪拌1小時，隨後經由注射器添加SEM-Cl (3.55 ml，1.5 eq.)。形成黃色溶液及白色沈澱物。使混合物升溫至室溫，同時顏色逐漸消失。在失去顏色之後，將反應物用水(30 ml)淬滅。將混合物用EEO (3×30 ml)萃取，且將收集之有機層於Na2 SO4 上乾燥。在過濾之後，蒸發溶劑，且將粗產物用急驟層析法(己烷:EEO = 20:1-9:1)純化，得到呈微黃色液體狀之標題產物。步驟 2 ： 6- 碘 -4- 甲氧基 -7-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7 H- 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 在氮氣氛圍下向配備有磁性攪拌棒及氣體入口的經預加熱之250 ml三頸球形燒瓶中添加無水THF (30 ml)及二異丙基胺(2.7 ml，1.5 eq.)。將混合物冷卻至-78℃，且添加n -BuLi (8.0 ml，1.5當量)，且攪拌30分鐘。隨後經30分鐘緩慢添加溶解於無水THF (100 ml)中之4-甲氧基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(3.64 g，13.05 mmol，1 eq.)，且繼續攪拌1小時。隨後，緩慢添加溶解於無水THF (35 ml)中之碘(3.95 g，1.2 eq.)，且再攪拌3小時。隨後移除冷卻浴，且使反應混合物升溫至室溫。添加鹽水(500 ml)，且用EEO (150 ml)萃取溶液三次。將有機相乾燥、過濾、蒸發且藉由急驟層析法(己烷:EEO - 9:1)純化，得到呈微黃白色粉末狀之標題產物。步驟 3 ： 6- 碘 -4- 甲氧基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 在100 ml Schlenk貯罐中，將6-碘-4-甲氧基-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(4.72 g，11.65 mmol)溶解於THF (50 ml)中。用4 Å分子篩向溶液中添加TBAF.3H2 O (11.34 g，3 eq.)。在氮氣下在95℃下加熱混合物隔夜。在冷卻之後，經由矽藻土過濾混合物，且蒸發溶劑。向所得褐色油中添加水，且灰白色粉末沈澱。將沈澱過濾、用水及MeCN (3×10 ml)洗滌。在乾燥之後，獲得呈灰白色粉末狀之標題產物。步驟 4 ： 7- 烯丙基 -6- 碘 -4- 甲氧基 -7 H- 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 在配備有磁性攪拌棒及氣體入口的經預加熱之雙頸100 ml球形燒瓶中，在氮氣下將6-碘-4-甲氧基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(900 mg，3.27 mmol)溶解於無水THF (10 ml)中。隨後添加三苯基膦(1.048 g，1.2 eq.)。隨後，在連續攪拌下，經由注射器量測烯丙醇(232 mg，1.2 eq.)。將混合物冷卻至0℃，且經由注射器逐滴添加氮雜-二甲酸二異丙酯(808 mg，1.2 eq.)。使混合物升溫至室溫，且用TLC監測。在完成之後，蒸發溶劑，且藉由急驟層析法(己烷:EEO=10:1)純化粗產物，得到呈白色晶體狀之標題產物。步驟 5 ： 4- 甲氧基 -7,8- 二氫 -6 H- 嘧啶并 [5,4- b] 吡
Figure TW201802094AD00074
 在經預加熱之100 ml Schlenk貯罐中，將7-烯丙基-6-碘-4-甲氧基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(1.60 g，5.1 mmol)量入，且溶解於無水THF (50 ml)中。將9-硼雙環[3.3.1]壬烷(1.87 g，3 eq.)在雙歧管手套箱中量出，溶解於無水THF (30 ml)中，且在0℃下經由注射器添加至Schlenk貯罐中。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。隨後在氮氣下量入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (366 mg，0.1 eq.)及K2 CO3 (4.93 g，7 eq.)且添加至溶液中。將混合物升溫至85℃維持4小時。在完成之後，蒸發溶劑，且藉由急驟層析法(己烷:EEO=3:1)純化粗產物，得到呈暗紅色固體狀之標題產物。步驟 6 ：製備 R2dk 將在以上步驟5中獲得之所得甲氧基吡
Figure TW201802094AD00075
(69.7 mg，0.37 mmol)及氫氧化鋰單水合物(155 mg，3.7 mmol)稀釋於PDO (2 ml)及水(2 ml)之混合物中，且在110℃下攪拌40小時。在反應完成之後，將混合物蒸發、藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化，得到製備 R2dk 。C9 H9 N3 O之MS計算值：175.07；實驗值175.2 [(M+H)+ EI形式]。製備 R2dl ： 6,7,8,9- 四氫 -3H - 嘧啶并 [5,4-b ] 吲哚嗪 -4- 酮 步驟 1 ： 7-( 丁 -3- 烯 -1- 基 )-6- 碘 -4- 甲氧基 -7 H- 吡咯并 [2,3- d] 嘧啶 在100 ml球形燒瓶中，將6-碘-4-甲氧基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶(在製備 R2dk 之步驟3中獲得，1.99 g，7.23 mmol)溶解於DMSO (70 ml)中，且添加KOH (690 mg，1.7 eq.)。音波處理混合物10分鐘，隨後在0℃下添加高烯丙基溴(2.15 ml，3 eq.)。在升溫至室溫之後，攪拌混合物直至完成。在完成之後，添加水(50 ml)，且用EEO (3×120 ml)萃取混合物。將有機相收集、經硫酸鈉乾燥且蒸發。藉由急驟層析法(己烷:EEO=20:1-5:1)純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題產物。步驟 2 ： 4- 甲氧基 -3,4,6,7,8,9- 六氫嘧啶并 [5,4- b] 吲哚嗪 在氮氣氛圍下在Schlenk管中將7-丁-3-烯基-6-碘-4-甲氧基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶(164 mg，0.5 mmol)溶解於THF (2 ml)中。將混合物冷卻至0℃，且經由注射器添加9-硼雙環[3.3.1]壬烷(305 mg，2.5 mmol)於THF (5 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌隔夜。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (75 mg，0.1 mmol)及K2 CO3 (967 mg，7 mmol)至反應混合物中，且在80℃下攪拌3小時。隨後將反應混合物蒸發至矽藻土上，且藉由急驟層析法(己烷-EEO=3-1)純化。步驟 3 ：製備 R2dl 將在以上步驟2中獲得之所得甲氧基吲哚嗪(104 mg，0.51 mmol)及氫氧化鋰單水合物(215 mg，5.1 mmol)稀釋於PDO (2 ml)及水(2 ml)之混合物中，且在110℃下攪拌40小時。在反應完成之後，將混合物蒸發、藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化，得到製備 R2dl 。C10 H11 N3 O之MS計算值：189.09；實驗值190 [(M+H)+ EI形式]。製備 R3a ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以3H ,4H ,7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得製備 R3a 。C24 H29 N5 O3 之HRMS計算值：435.2270；實驗值436.2345 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 11.91/11.9 (brs, 1 H), 9.36/8.86 (brd+brq, 2 H), 8.03/7.97 (s, 1 H), 7.32-7.11 (m, 5 H), 7.06/7.04 (dd, 1 H), 6.47/6.43 (dd, 1 H), 4.09-2.6 (m, 12 H), 1.96-0.62 (m, 6 H)。製備 R3b ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7- 甲基 -3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2b 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3b 。C25 H31 N5 O3 之HRMS計算值：449.2427；實驗值450.2517 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.16/8.72 (brd/brq, 2 H), 8.02/8.07 (s, 1 H), 7.34-7.11 (m, 5 H), 7.11/7.13 (d, 1 H), 6.45/6.48 (d, 1 H), 4.01/3.73 (d/s, 1 H), 4.00-0.58 (m, 16 H), 3.89 (d, 2 H), 3.71 (s, 3 H)。製備 R3c ： 7- 乙基 -3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2c 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3c 。C26 H33 N5 O3 之HRMS計算值：463.2583；實驗值464.2654 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.16/8.72 (brd/brq, 2 H), 8.01/8.07 (s, 1 H), 7.33-7.09 (m, 5 H), 7.18/7.19 (d, 1 H), 6.45/6.49 (d, 1 H), 4.13/4.15 (q, 2 H), 4.01/3.73 (d/s, 1 H), 4.00-0.58 (m, 16 H), 3.89 (d, 2 H), 1.34/1.35 (t, 3 H)。製備 R3d ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-( 丙烷 -2- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2d 作為試劑起始，獲得製備 R3d 。C27 H35 N5 O3 之HRMS計算值：477.274；實驗值478.2819 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.4/8.89 (brd+brq, 1+1 H), 8.08/8.03 (s/s, 1 H), 7.32-7.09 (m, 5 H), 7.27/7.25 (d/d, 1 H), 6.51/6.47 (d/d, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.05-0.6 (m, 16 H), 3.48/3.43 (m/m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 1.43 (d, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 147.4, 121.1/121, 102.3/102.2, 46.4, 42.6/42.4, 41/40.6, 23.1。製備 R3e ： 6-[3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-4- 側氧基 -3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ]-1,2- 二氫吡啶 -2- 酮 使用通用程序 15 以製備 R3bs 作為試劑起始，獲得呈游離鹼形式之製備 R3e 。C29 H32 N6 O4 之HRMS計算值：528.2485；實驗值529.2567 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 8.17/8.13 (s/s, 1 H), 7.87/7.86 (d/d, 1 H), 7.83/7.8 (d/d, 1 H), 7.82 (t, 1 H), 7.26-6.99 (m, 5 H), 6.71/6.68 (d/d, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.85 (brs, 1 H), 4.12-0.75 (m, 16 H), 3.21/3.15 (t/t, 1 H), 2.86 (m, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.4, 142, 122.2, 107.9, 107.1, 103.9/103.8, 46.4/46.3, 43.4/42.9。製備 R3g ： 7- 環丙基 -3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2g 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3g 。C27 H33 N5 O3 之HRMS計算值：475.2583；實驗值476.2668 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.26/8.78 (brd+brq, 2 H), 8.12-6.38 (m, 8 H), 4.05-0.62 (m, 23 H)。製備 R3h ： 7- 環丁基 -3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2h 作為試劑起始，獲得製備 R3h 。C28 H35 N5 O3 之HRMS計算值：489.274；實驗值490.2796 ((M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 8.92 (vbrs, 2 H), 8.06/8.01 (s/s, 1 H), 7.43/7.4 (d/d, 1 H), 7.34-7.08 (m, 5 H), 6.53/6.49 (d/d, 1 H), 5.09 (m, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.08-0.55 (m, 16 H), 3.47/3.42 (m/m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 2.5/2.38 (m+m, 4 H), 1.82 (m, 2 H)13 C-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 147.6/147.5, 122/121.9, 102.5/102.4, 48.5, 42.6/42.5, 41/40.6, 31, 14.8製備 R3k ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2k 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3k 。C30 H40 N6 O3 之HRMS計算值：532.3162；實驗值267.1658 [(M+2H)2+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 10.87/10.67 (brs, 1 H), 9.29/8.8 (brq+brd, 2 H), 8.13/8.08 (s, 1 H), 7.35-7.11 (m, 5 H), 7.14/7.12 (d, 1 H), 6.57/6.53 (d, 1 H), 4.82 (brs, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 4.08-2.61 (m, 16 H), 2.78 (d, 3 H), 2.47-1.96 (m, 4 H), 1.95-0.59 (m, 6 H)。製備 R3m ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2m 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3m 。C27 H31 N5 O3 之HRMS計算值：473.2427；實驗值474.2502 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.32/8.83 (brd+brq, 2 H), 8.12/8.06 (s, 1 H), 7.33-7.12 (m, 12 H), 7.33-7.12 (m, 5 H), 7.22/7.2 (d, 1 H), 6.55/6.51 (d, 1 H), 5/4.98 (d, 2 H), 3.44/3.43 (t, 1 H), 1.92-0.62 (m, 6 H)。製備 R3n ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(2- 甲基丙基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2n 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3n 。C28 H37 N5 O3 之HRMS計算值：491.2896；實驗值492.2963 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.3/8.81 (brd+brq, 2 H), 8.07/8.01 (s, 1 H), 7.33-7.12 (m, 5 H), 7.15/7.13 (d, 1 H), 6.49/6.46 (d, 1 H), 4.05-2.61 (m, 14 H), 2.12 (m, 1 H), 1.92-0.61 (m, 6 H), 0.84/0.83 (d, 6 H)。製備 R3o ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(2,2,2- 三氟乙基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2o 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3o 。C26 H30 F3 N5 O3 之HRMS計算值：517.2301；實驗值518.2386 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.11/8.67 (brq+brd, 2 H), 8.16-6.55 (m, 8 H), 5.15-0.6 (m, 20 H), 4.87 (brs, 1 H)。製備 R3p ： 7-(2,2- 二氟乙基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2p 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3p 。C26 H31 F2 N5 O3 之HRMS計算值：499.2395；實驗值500.2485 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.28/8.8 (brd+brq., 2 H), 8.12/8.07 (s/s, 1 H), 7.36-7.11 (m, 5 H), 7.18/7.17 (d/d, 1 H), 6.57/6.53 (d/d, 1 H), 6.39 (tm, 1 H), 4.6 (m, 2 H), 4.07-0.6 (m, 16 H), 3.48/3.42 (m/m, 1 H), 3.22 (m, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.2/148.1, 125.2, 114.4, 102.9/102.8, 46.1, 42.6/42.4, 41/40.6。製備 R3q ： 7-( 環丙基甲基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2q 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3q 。C28 H35 N5 O3 之HRMS計算值：489.2740；實驗值490.2817 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.11/8.68 (brq+brd, 2 H), 8.06/8 (s, 1 H), 7.34-7.1 (m, 5 H), 7.23/7.21 (d, 1 H), 6.5/6.46 (d, 1 H), 4.07-2.6 (m, 14 H), 1.92-0.63 (m, 7 H), 0.54-0.35 (m, 4 H)。製備 R3r ： 7-( 環丁基甲基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2r 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3r 。C29 H37 N5 O3 之HRMS計算值：503.2896；實驗值504.2957 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.45/8.92 (brq+brd), 8.09/8.03 (s, 1 H), 7.34-7.08 (m, 5 H), 7.15/7.13 (d, 1 H), 6.47/6.44 (d, 1 H), 4.19-2.59 (m, 15 H), 2.02-0.56 (m, 12 H)。製備 R3s ： 7-( 丁 -2,3- 二烯 -1- 基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2s 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3s 。C28 H33 N5 O3 之HRMS計算值：487.2583；實驗值488.2657 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.28/8.8 (brd+brq, 2 H), 8.09/8.03 (s, 1 H), 7.34-7.11 (m, 5 H), 7.15/7.14 (d, 1 H), 6.51/6.47 (d, 1 H), 5.5 (m, 1 H), 4.9 (m, 2 H), 4.88 (s, 1 H), 4.73 (m, 2 H), 4.06-2.63 (m, 12 H), 1.94-0.6 (m, 6 H)。製備 R3t ： 7-[3-( 二甲基胺基 ) 丙基 ]-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2t 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3t 。C29 H40 N6 O3 之HRMS計算值：520.3162；實驗值261.1666 [(M+2H)2+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 10.53 (brs, 1 H), 9.33/8.83 (brs+brm, 2 H), 8.13/8.07 (s/s, 1 H), 7.36-7.14 (m, 5 H), 7.23/7.21 (d/d, 1 H), 6.53/6.5 (d/d, 1 H), 4.2 (m, 2 H), 4.06-0.55 (m, 16 H), 3.48/3.43 (m/m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 3.02 (m, 2 H), 2.72/2.71 (s/s, 6 H), 2.17 (m, 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 147.9/147.8, 124.4/124.3, 102.4, 54.4, 42.6/42.4, 42.5, 42, 41/40.6, 25.6。製備 R3u ： 7-(2- 氟乙基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2u 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3u 。C25 H31 FN5 O3 之HRMS計算值：468.2411；實驗值482.2555 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.16/8.71 (m+m, 2 H), 8.08/8.03 (s, 1 H), 7.34-7.11 (m, 5 H), 7.2/7.18 (d, 1 H), 6.53/6.49 (d, 1 H), 4.82 (brs, 1 H), 4.76 (dt, 2 H), 4.44 (dt, 2 H), 4.11-2.6 (m, 12 H), 1.95-0.6 (m, 6 H)。製備 R3v ： 7-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2v 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3v 。C28 H38 N6 O3 之HRMS計算值：506.3005；實驗值254.1581 [(M+2H)2+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 10.48 (brs, 1 H), 9.27/8.8 (brs+brm, 2 H), 8.16/8.11 (s/s, 1 H), 7.37-7.16 (m, 5 H), 7.25 (d, 1 H), 6.57/6.54 (d/d, 1 H), 4.9 (vbrs, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 4.13-0.55 (m, 16 H), 3.51 (m, 2 H), 3.48/3.43 (brm/brm, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.8/2.79 (d/d, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.1, 124.4, 103, 55.9, 42.9, 42.6/42.4, 41/40.6, 39.6。製備 R3w ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(2- 羥基乙基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2w 作為試劑起始，獲得製備 R3w 。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 8.05/7.99 (s/s, 1 H), 7.27-7.02 (m, 5 H), 7.16/7.14 (d/d, 1 H), 6.47/6.45 (d/d, 1 H), 4.94/4.93 (t/t, 1 H), 4.83/4.8 (s/s, 1 H), 4.15 (m, 2 H), 4.06-0.72 (m, 16 H), 3.71 (m, 2 H), 3.2/3.15 (m/m, 1 H), 2.86 (m, 1 H)。13 C-NMR (100 MHz, MSM-d6) δ ppm 147.4, 125.1, 101.8/101.7, 60.6, 47.3, 46.5/46.4, 43.4。製備 R3x ： 7-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2x 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3x 。C31 H34 ClN5 O3 之HRMS計算值：559.2350；實驗值560.2418 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.04/8.63 (brd+brq, 2 H), 8.07/8.02 (s, 1 H), 7.44-7.07 (m, 9 H), 7.26/7.24 (d, 1 H), 6.54/6.5 (d, 1 H), 5.34/5.33 (s, 2 H), 4.81 (brs, 1 H), 4.04-2.61 (m, 12 H), 1.92-0.61 (m, 6 H)。製備 R3y ： 7-[(3- 氯苯基 ) 甲基 ]-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2y 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3y 。C31 H34 ClN5 O3 之HRMS計算值：559.2350；實驗值560.2432 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.1/8.67 (brd+brq, 2 H), 8.09/8.03 (s, 1 H), 7.4-7.08 (m, 9 H), 7.29/7.27 (d, 1 H), 6.55/6.52 (d, 1 H), 5.35/5.34 (s, 2 H), 4.83 (brs, 1 H), 4.05-2.62 (m, 12 H), 1.91-0.61 (m, 6 H)。製備 R3z ： 7- 苯甲基 -3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2z 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3z 。C31 H35 N5 O3 之HRMS計算值：525.2740；實驗值526.2822 [(M+H)形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.31/8.82 (brd+brq, 2 H), 8.1/8.05 (s, 1 H), 7.36-7.09 (m, 10 H), 7.25/7.22 (d, 1 H), 6.53/6.5 (d, 1 H), 5.34/5.33 (s, 2 H), 4.05-2.63 (m, 12 H), 1.92-0.62 (m, 6 H)。製備 R3aa ： 7-[(2- 氯苯基 ) 甲基 ]-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2aa 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3aa 。C31 H34 ClN5 O3 之HRMS計算值：559.2350；實驗值560.2429 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.12/8.68 (brd+brq, 2 H), 8.07/8.01 (s, 1 H), 7.54-6.76 (m, 9 H), 7.2/7.18 (d, 1 H), 6.56/6.55 (d, 1 H), 5.44/5.43 (s, 2 H), 4.86/4.85 (s, 1 H), 4.06-2.61 (m, 12 H), 1.91-0.62 (m, 6 H)。製備 R3ac ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(3,4,5- 三甲氧基苯基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ac 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ac 。C33 H39 N5 O6 之HRMS計算值：601.2900；實驗值602.2960 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.55/9.01 (brq+brd, 2 H), 8.16/8.12 (s, 1 H), 7.54/7.51 (d, 1 H), 7.36-7.14 (m, 5 H), 7.01/6.99 (s, 2 H), 6.7/6.67 (d, 1 H), 4.95 (brs, 1 H), 4.1-2.61 (m, 12 H), 3.83 (s, 6 H), 3.7 (s, 3 H), 1.98-0.62 (m, 6 H)。製備 R3ad ： 7-(3,5- 二氯苯基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ad 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ad 。C30 H31 N5 O3 Cl2 之HRMS計算值：579.1804；實驗值580.1891 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.06/8.65 (brd+brq, 2 H), 8.18/8.14 (s, 1 H), 7.98/7.97 (d, 2 H), 7.71/7.68 (d, 1 H), 7.67 (t, 1 H), 7.34-7.14 (m, 5 H), 6.77/6.73 (d, 1 H), 4.88 (brs, 1 H), 4.12-2.62 (m, 12 H), 1.96-0.62 (m, 6 H)。製備 R3ae ： 7-(3- 氯 -5- 甲氧基苯基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ae 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ae 。C31 H34 ClN5 O4 之HRMS計算值：575.2299；實驗值576.2382 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 8.83 (brs, 2 H), 8.15/8.1 (s, 1 H), 7.64/7.62 (d, 1 H), 7.51/7.5 (t, 1 H), 7.36/7.34 (t, 1 H), 7.36-7.12 (m, 5 H), 7.09 (t, 1 H), 6.74/6.7 (d, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.11-2.62 (m, 12 H), 3.85 (s, 3 H), 1.94-0.62 (m, 6 H)。製備 R3af ： 7-(3,5- 二甲氧基苯基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2af 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3af 。C32 H37 N5 O5 之HRMS計算值：571.2795；實驗值572.2881 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.11/8.68 (brq+brd, 2 H), 8.12/8.07 (s, 1 H), 7.57/7.55 (d, 1 H), 7.34-7.13 (m, 5 H), 6.93/6.91 (d, 2 H), 6.71/6.67 (d, 1 H), 6.56/6.55 (t, 1 H), 4.86 (brs, 1 H), 4.09-2.62 (m, 12 H), 3.81 (s, 6 H), 1.94-0.64 (m, 6 H)。製備 R3ag ： 7-(3,4- 二氯苯基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ag 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ag 。C30 H31 Cl2 N5 O3 之HRMS計算值：579.18042；實驗值580.1870 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.16/8.71 (brq+brd, 2 H), 8.2-7.79 (m, 3 H), 8.17/8.13 (s, 1 H), 7.65/7.63 (d, 1 H), 7.35-7.12 (m, 5 H), 6.76/6.72 (d, 1 H), 4.85 (brs, 1 H), 4.11-2.61 (m, 12 H), 1.95-0.6 (m, 6 H)。製備 R3ah ： 7-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ah 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ah 。C30 H31 N5 O3 FCl之HRMS計算值：563.2100；實驗值564.2181 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.08/8.66 (brm/brm, 2 H), 8.16/8.12 (s, 1 H), 7.98/7.97 (dd, 1 H), 7.82-7.72 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.65/7.63 (d, 1 H), 7.33-7.26 (m, 2 H), 7.26-7.2 (m, 2 H), 7.17 (brt, 1 H), 6.77/6.73 (d, 1 H), 4.86 (vbrs, 1 H), 4.12-0.58 (, 16 H), 4.05/3.94/3.67 (d/s, 2 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 158.3, 157.7, 148.7/148.6, 146.7/146.6, 131.6, 129/128.9, 128.3/128.1, 127.7, 124.1, 121, 112.7, 109.3/109.2, 104.5, 69.4, 53.6/53.3。製備 R3ai ： 7-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ai 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ai 。C31 H34 ClN5 O4 之HRMS計算值：575.2230；實驗值576.2382 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 8.89 (brs, 2 H), 8.14/8.06 (s, 1 H), 7.62/7.6 (d, 1 H), 7.6 (d, 1 H), 7.51/7.5 (d, 1 H), 7.38/7.36 (dd, 1 H), 7.35-7.13 (m, 5 H), 6.75/6.71 (d, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.11-2.6 (m, 12 H), 3.93 (s, 3 H), 1.95-0.6 (m, 6 H)。製備 R3aj ： 7-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2aj 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3aj 。C31 H34 FN5 O4 之HRMS計算值：559.2595；實驗值560.2638 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.13/8.7 (brd+brq, 1+1 H), 8.12/8.07 (s/s, 1 H), 7.55/7.53 (d/d, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.39 (m, 2 H), 7.35-7.14 (m, 5 H), 7.28 (m, 2 H), 6.73/6.69 (d/d, 1 H), 4.65-0.6 (m, 16 H), 3.91 (s, 3 H), 3.48/3.42 (m/m, 1 H), 3.22 (m, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.4/148.3, 124.8/124.7, 116.8, 116.6, 110.8, 103.7, 56.8, 42.6/42.5, 41/40.6。製備 R3ak ： 7-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ak 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ak 。C32 H37 N5 O5 之HRMS計算值：571.2795；實驗值572.2892 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.11/8.69 (brd+brq, 2 H), 8.09/8.04 (s, 1 H), 7.48/7.46 (d, 1 H), 7.35-7.06 (m, 8 H), 6.69/6.68 (d, 1 H), 4.86 (brs, 1 H), 4.11-2.6 (m, 12 H), 3.81 (s, 6 H), 1.96-0.62 (m, 6 H)。製備 R3am ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(4- 甲基苯基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2am 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3am 。C31 H35 N5 O3 之HRMS計算值：525.2734；實驗值526.2816 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.31/8.82 (brd+brq, 2 H), 8.11/8.06 (s, 1 H), 7.6/7.58 (m, 2 H), 7.49/7.46 (d, 1 H), 7.35/7.34 (m, 2 H), 7.32-7.11 (m, 5 H), 6.71/6.67 (d, 1 H), 4.81 (brs, 1 H), 4.11-2.61 (m, 12 H), 2.37 (s, 3 H), 1.94-0.61 (m, 6 H)。製備 R3an ： 4-[3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-4- 側氧基 -3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 ] 苯甲腈 使用通用程序 5 以製備 R2an 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3an 。C31 H32 N6 O3 之HRMS計算值：536.2536；實驗值537.2599 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.19/8.73 (brd+brq, 2 H), 8.18/8.14 (s/s, 1 H), 8.12-8 (m, 4 H), 7.71/7.69 (d/d, 1 H), 7.35-7.13 (m, 5 H), 6.8/6.76 (d/d, 1 H), 4.85 (vbrs, 1 H), 4.15-0.6 (m, 16 H), 3.48/3.42 (m/m, 1 H), 3.22 (m, 1 H)。製備 R3ao ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ao 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ao 。C31 H32 N5 O3 F3 之HRMS計算值：579.2457；實驗值580.2529 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.13/8.7 (brs+brs, 2 H), 8.17/8.12 (s/s, 1 H), 8.05/8.04 (d/d, 2 H), 7.94/7.93 (d/d, 2 H), 7.68/7.66 (d/d, 1 H), 7.35-7.12 (m, 5 H), 6.79/6.75 (d/d, 1 H), 4.88 (s, 1 H), 4.2-0.59 (m, 16 H), 3.48/3.42 (m/m, 1 H), 3.22 (m, 1 H)。製備 R3ap ： 7-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ap 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ap 。C31 H33 F2 N5 O3 之HRMS計算值：561.2551；實驗值562.2636 [(M+H)形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.11/8.68 (brd+brq, 2 H), 8.14/8.09 (s, 1 H), 7.93/7.91 (m, 2 H), 7.76/7.75 (m, 2 H), 7.62/7.6 (d, 1 H), 7.34-7.12 (m, 5 H), 7.13 (t, 1 H), 6.77/6.73 (d, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 4.11-2.61 (m, 12 H), 1.93-0.64 (m, 6 H)。製備 R3aq ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-[4-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2aq 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3aq 。C31 H35 N5 O4 之HRMS計算值：541.2689；實驗值542.2787 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.2/8.74 (brd+brq, 1+1 H), 8.11/8.06 (s/s, 1 H), 7.67/7.65 (dm/dm, 2 H), 7.51/7.48 (d/d, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.34-7.1 (m, 5 H), 6.72/6.68 (d/d, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.08-0.61 (m, 16 H), 3.48/3.43 (m/m, 1 H), 3.21 (m, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.3/148.2, 127.8, 124.4, 124.2, 103.8, 62.8, 42.6/42.5, 41/40.6。製備 R3ar ： 7-(4- 氯苯基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ar 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ar 。C30 H32 ClN5 O3 之HRMS計算值：545.2194；實驗值546.2288 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.38/8.87 (brs, 2 H), 8.24-6.62 (m, 12 H), 4.13-0.58 (m, 18 H)。製備 R3as ： 7-(4- 氟苯基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2as 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3as 。C30 H32 N5 O3 F之HRMS計算值：529.2489；實驗值530.2563 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.05/8.64 (brd+brq, 2 H), 8.11/8.06 (s, 1 H), 7.76/7.75 (m, 2 H), 7.52/7.5 (d, 1 H), 7.41/7.4 (m, 2 H), 7.34-7.13 (m, 5 H), 6.73/6.69 (d, 1 H), 4.84 (brs, 1 H), 4.1-2.65 (m, 12 H), 1.95-0.63 (m, 6 H)。製備 R3at ： 7-[4-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2at 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3at 。C32 H38 N6 O3 之HRMS計算值：554.3005；實驗值555.3076 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.15/8.71 (brd+brq, 2 H), 8.07/8.02 (s, 1 H), 7.52 (brm, 2 H), 7.41/7.38 (d, 1 H), 7.33-7.11 (m, 5 H), 6.99 (brs, 2 H), 6.68/6.64 (d, 1 H), 4.07-2.62 (m, 12 H), 2.99 (s, 6 H), 1.93-0.64 (m, 6 H)。製備 R3ax ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(4- 甲氧基苯基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ax 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ax 。C31 H35 N5 O4 之HRMS計算值：541.2689；實驗值542.2782 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.2/8.74 (brd+brq, 2 H), 8.09/8.04 (s, 1 H), 7.63-7.55 (m, 2 H), 7.44/7.42 (d, 1 H), 7.33-7.12 (m, 5 H), 7.12-7.06 (m, 2 H), 6.69/6.65 (d, 1 H), 4.85 (brs, 1 H), 4.07-2.63 (m, 12 H), 3.82/3.75 (s, 3 H), 1.95-0.61 (m, 6 H)。製備 R3ay ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ay 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ay 。C31 H32 N5 O4 F3 之HRMS計算值：595.2407；實驗值596.2494 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.08/8.66 (brs, 2 H), 8.13/8.08 (s, 1 H), 7.93-7.53 (m, 4 H), 7.59/7.57 (d, 1 H), 7.36-7.12 (m, 5 H), 6.75/6.72 (d, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.14-2.59 (m, 12 H), 1.95-0.63 (m, 6 H)。製備 R3az ： 7-[4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2az 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3az 。C37 H39 N5 O4 之HRMS計算值：617.3002；實驗值618.3083 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.12/8.68 (brs+brs, 2 H), 8.08/8.03 (s, 1 H), 7.6/7.58 (m, 2 H), 7.51-7.11 (m, 10 H), 7.45/7.42 (d, 1 H), 7.17 (m, 2 H), 6.69/6.65 (d, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 4.1-2.6 (m, 12 H), 1.95-0.61 (m, 6 H)。製備 R3ba ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(5- 甲基噻吩 -2- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ba 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ba 。C29 H33 N5 O3 S之HRMS計算值：531.2304；實驗值532.2361 [(M+H)形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.05/8.68 (brs+brs, 2 H), 8.14/8.1 (s, 1 H), 7.53/7.51 (d, 1 H), 7.33-7.11 (m, 5 H), 7.16/7.15 (d, 1 H), 6.77/6.76 (m, 1 H), 6.71/6.67 (d, 1 H), 4.88/4.87 (s, 1 H), 4.09-2.62 (m, 12 H), 2.46 (d, 3 H), 1.92-0.62 (m, 6 H)。製備 R3bb ： 7-(5- 氯噻吩 -2- 基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bb 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bb 。C28 H30 ClN5 O3 S之HRMS計算值：551.1758；實驗值552.1844 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.06/8.76 (brs+brs, 2 H), 8.21/8.16 (s/s, 1 H), 7.71/7.68 (d/d, 1 H), 7.32/7.31 (d/d, 1 H), 7.32-7.12 (m, 5 H), 7.15/7.14 (d/d, 1 H), 6.76/6.73 (d/d, 1 H), 4.1-0.58 (m, 16 H), 3.47/3.41 (m/m, 1 H), 3.21 (m, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 149.2/149.1, 125.6, 123.6, 117.6/117.5, 104.9, 42.6/42.5, 41/40.6。製備 R3bc ： 7-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bc 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bc 。C32 H35 N5 O5 之HRMS計算值：569.2638；實驗值570.2709 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.42/8.89 (brd+brq, 2 H), 8.11/8.06 (s, 1 H), 7.44/7.41 (d, 1 H), 7.33-7.11 (m, 5 H), 7.23/7.22 (d, 1 H), 7.15/7.13 (dd, 1 H), 7/6.99 (d, 1 H), 6.67/6.63 (d, 1 H), 4.35-4.26 (m, 4 H), 4.09-2.62 (m, 12 H), 1.94-0.61 (m, 6 H)。製備 R3bd ： 7-(2H-1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bd 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bd 。C31 H33 N5 O5 之HRMS計算值：555.2482；實驗值570.2709 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.21/8.78 (brs+brs, 2 H), 8.1/8.05 (s, 1 H), 7.44/7.42 (d, 1 H), 7.35-7.11 (m, 5 H), 7.3/7.28 (d, 1 H), 7.14/7.13 (dd, 1 H), 7.07/7.06 (d, 1 H), 6.68/6.64 (d, 1 H), 6.12 (s, 2 H), 4.87 (s, 1 H), 4.09-2.62 (m, 12 H), 1.95-0.62 (m, 6 H)。製備 R3be ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-( 萘 -2- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2be 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3be 。C34 H35 N5 O3 之HRMS計算值：561.2740；實驗值562.2831 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.16/8.72 (brd+brq, 2 H), 8.3-7.54 (m, 7 H), 8.16/8.11 (s, 1 H), 7.67/7.65 (d, 1 H), 7.35-7.13 (m, 5 H), 6.79/6.75 (d, 1 H), 4.89 (brs, 1 H), 4.12-2.65 (m, 12 H), 1.96-0.65 (m, 6 H)。製備 R3bf ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(3- 甲基苯基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bf 作為試劑起始，獲得製備 R3bf 。C31 H35 N5 O3 之HRMS計算值：525.2740；實驗值526.2825 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.13/8.69 (brq+brd, 2 H), 8.11/8.06 (s, 1 H), 7.57-7.11 (m, 10 H), 6.71/6.67 (d, 1 H), 4.2-2.62 (m, 12 H), 1.94-0.59 (m, 6 H)。製備 R3bg ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bg 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bg 。C31 H32 F3 N5 O3 之HRMS計算值：579.2457；實驗值580.2509 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.2/8.74 (brd+brq, 2 H), 8.19/8.17 (m, 1 H), 8.17/8.13 (s, 1 H), 8.09/8.07 (dm, 1 H), 7.86-7.74 (m, 2 H), 7.7/7.67 (d, 1 H), 7.35-7.11 (m, 5 H), 6.78/6.74 (d, 1 H), 4.78 (brs, 1 H), 4.11-2.6 (m, 12 H), 1.94-0.62 (m, 6 H)。製備 R3bh ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-{3-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 }-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bh 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bh 。C36 H45 N7 O3 之HRMS計算值：623.3584；實驗值624.3656 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.37/11.6 (brs, 2 H), 9.33/8.83 (brd+brq, 2 H), 8.18/8.12 (s, 1 H), 8.04-7.5 (m, 5 H), 7.35-7.13 (m, 5 H), 6.75/6.72 (d, 1 H), 4.6-2.6 (m, 22 H), 2.79 (s, 3 H), 1.98-0.66 (m, 6 H)。製備 R3bi ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bi 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bi 。C31 H35 N5 O4 之HRMS計算值：541.2689；實驗值542.2769 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 8.98/8.72 (brs+brs, 2 H), 8.1/8.05 (s/s, 1 H), 7.69-7.33 (m, 4 H), 7.51/7.48 (d/d, 1 H), 7.33-7.11 (m, 5 H), 6.73/6.69 (d/d, 1 H), 5.36 (t, 1 H), 4.59 (d, 2 H), 4.15-0.61 (m, 16 H), 3.48/3.42 (m/m, 1 H), 3.22 (m, 1 H)。製備 R3bj ： 7-(3- 氯苯基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bj 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bj 。C30 H32 N5 O3 Cl之HRMS計算值：545.2194；實驗值546.2277 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.17/8.72 (brd+brq, 2 H), 8.15/8.11 (s, 1 H), 7.94-7.45 (m, 4 H), 7.63/7.6 (d, 1 H), 7.34-7.12 (m, 5 H), 6.75/6.71 (d, 1 H), 4.88 (brs, 1 H), 4.13-2.62 (m, 12 H), 1.95-0.62 (m, 6 H)。製備 R3bk ： 7-(3- 氟苯基 )-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bk 作為試劑起始，獲得製備 R3bk 。C30 H32 FN5 O3 之HRMS計算值：529.2489；實驗值530.2571 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9/8.61 (brd+brq, 1+1 H), 8.14/8.09 (s/s, 1 H), 7.76-7.23 (m, 4 H), 7.62/7.6 (d/d, 1 H), 7.34-7.13 (m, 5 H), 6.75/6.71 (d/d, 1 H), 4.14-0.6 (m, 16 H), 3.47/3.42 (m/m, 1 H), 3.2 (m, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.6/148.5, 124.2, 104.3/104.2, 42.6/42.5, 41/40.6。製備 R3bl ： 7-[3-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bl 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bl 。C32 H38 N6 O3 之HRMS計算值：554.3005；實驗值555.3086 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.23/8.76 (brd+brq, 1+1 H), 8.1/8.05 (s/s, 1 H), 7.51/7.49 (d/d, 1 H), 7.37 (brt, 1 H), 7.33-7.13 (m, 5 H), 7.18-6.76 (brd, 3 H), 6.7/6.66 (d/d, 1 H), 4.09-0.61 (m, 16 H), 3.47/3.43 (m/m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.98 (s, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.2/148.1, 130.2, 124.7, 103.6/103.5, 42.6/42.5, 41.1, 41/40.6。製備 R3bm ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bm 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bm 。C34 H40 N6 O4 之HRMS計算值：596.3111；實驗值597.3187 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.22/8.75 (brd+brq, 1+1 H), 8.1/8.06 (s/s, 1 H), 7.52/7.49 (d/d, 1 H), 7.38/7.37 (t/t, 1 H), 7.33-7.13 (m, 5 H), 7.23/7.21 (brs/brs, 1 H), 7.14/7.12 (d/d, 1 H), 7 (brd., 1 H), 6.7/6.66 (d/d, 1 H), 4.09-0.62 (m, 16 H), 3.76 (m, 4 H), 3.47/3.42 (m/m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 3.19 (m, 4 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.2/148.1, 130.1, 124.7/124.6, 115.3, 114.2, 111.3/111.2, 103.6/103.5, 66.5, 48.7, 42.6, 41/40.5。製備 R3bo ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(3- 甲氧基苯基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bo 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bo 。C31 H35 N5 O4 之HRMS計算值：541.2689；實驗值542.2762 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.21/8.75 (brd+brq, 2 H), 8.12/8.01 (s, 1 H), 7.56/7.54 (d, 1 H), 7.49-6.96 (m, 9 H), 6.72/6.68 (d, 1 H), 4.84 (brs, 1 H), 4.16-2.62 (m, 12 H), 1.95-0.63 (m, 6 H)。製備 R3bp ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bp 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bp 。C31 H32 N5 O4 F3 之HRMS計算值：595.2407；實驗值596.2491 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 8.87 (brs, 2 H), 8.16/8.11 (s, 1 H), 7.9/7.88 (brs, 1 H), 7.85/7.84 (dm, 1 H), 7.7/7.69 (t, 1 H), 7.66/7.63 (d, 1 H), 7.43 (dm, 1 H), 7.34-7.11 (m, 5 H), 6.77/6.73 (d, 1 H), 4.87/4.86 (s, 1 H), 4.12-2.62 (m, 12 H), 1.97-0.61 (m, 6 H)。製備 R3bq ： 7-[3-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bq 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bq 。C37 H39 N5 O4 之HRMS計算值：617.3002；實驗值618.3051 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.24/8.77 (brd+brq, 2 H), 8.12/8.08 (s, 1 H), 7.56/7.53 (d, 1 H), 7.51-7.03 (m, 14 H), 6.72/6.68 (d, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.09-2.63 (m, 12 H), 1.94-0.62 (m, 6 H)。製備 R3br ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2br 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3br 。C30 H34 N6 O3 之HRMS計算值：526.2692；實驗值527.2764 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.43/8.91 (brq+brd, 2 H), 8.26/8.25 (dm, 1 H), 8.25/8.2 (s, 1 H), 7.92/7.9 (d, 1 H), 7.92 (m, 1 H), 7.34-7.11 (m, 5 H), 7.26 (m, 1 H), 6.73/6.69 (d, 1 H), 4.12-2.63 (m, 12 H), 2.53/2.52 (s, 3 H), 1.95-0.64 (m, 6 H)。製備 R3bs ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bs 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bs 。C30 H34 N6 O4 之HRMS計算值：542.2642；實驗值543.2698 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 8.95 (brs, 2 H), 8.8/6.81 (dd, 1 H), 8.23/8.18 (s, 1 H), 8.08/8.07 (dd, 1 H), 8/7.98 (d, 1 H), 7.93/7.92 (t, 1 H), 7.35-7.1 (m, 5 H), 6.75/6.72 (d, 1 H), 4.14-2.62 (m, 12 H), 3.95/3.94 (s, 3 H), 1.96-0.62 (m, 6 H)。製備 R3bt ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-( 萘 -1- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bt 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bt 。C34 H35 N5 O3 之HRMS計算值：561.2740；實驗值562.2827 [(M+H)形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.28/8.8 (brq+brd, 2 H), 8.17-6.74 (m, 15 H), 4.82 (brs, 1 H), 4.26-0.57 (m, 18 H)。製備 R3bu ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7- 苯基 -3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2bu 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3bu 。C30 H33 N5 O3 之HRMS計算值：511.2583；實驗值512.2675 [(M+H)形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.1/8.67 (brd+brd, 2 H), 8.11/8.06 (s/s, 1 H), 7.75-7.38 (m, 5 H), 7.54/7.52 (d/d, 1 H), 7.34-7.12 (m, 5 H), 6.73/6.69 (d/d, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 4.13-0.62 (m, 16 H), 3.47/3.42 (m/m, 1 H), 3.22 (m, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.3/148.2, 124.5/124.4, 103.9/103.8, 42.6/42.5, 41/40.6。製備 R3ca ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-( 吡啶 -2- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ca 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ca 。C29 H32 N6 O3 之HRMS計算值：512.2536；實驗值513.2612 [(M+H)形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.07/8.65 (brd+brq, 2 H), 8.56/8.55 (dm, 1 H), 8.48/8.46 (dm, 1 H), 8.22/8.17 (s, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.94/7.92 (d, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.33-7.12 (m, 5 H), 6.75/6.71 (d, 1 H), 4.9 (s, 1 H), 4.15-2.63 (m, 12 H), 1.92-0.65 (m, 6 H)。製備 R3cb ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-( 吡啶 -3- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2cb 作為試劑起始，獲得製備 R3cb 。C29 H32 N6 O3 之HRMS計算值：512.2536；實驗值513.261 [(M+H)形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.35/8.85 (brd+brq, 1+1 H), 9.1/9.09 (d/d, 1 H), 8.68 (dd, 1 H), 8.39 (m, 1 H), 8.2/8.15 (s/s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.69/7.67 (d/d, 1 H), 7.34-7.16 (m, 5 H), 6.81/6.77 (d/d, 1 H), 4.1-0.6 (m, 16 H), 3.49/3.43 (m/m, 1 H), 3.23 (m, 1 H)13 C-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.9/148.8, 146.5, 143.4, 133.6/133.5, 125.4, 124, 104.8/104.7, 42.6/42.4, 41/40.6製備 R3cc ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-( 噻吩 -2- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2cc 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3cc 。C28 H31 N5 O3 S之HRMS計算值：517.2148；實驗值518.2231 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.15/8.7 (brd+brq, 1+1 H), 8.18/8.13 (s/s, 1 H), 7.62/7.59 (d/d, 1 H), 7.45/7.44 (dd, 1 H), 7.4/7.39 (d/d, 1 H), 7.32-7.11 (m, 5 H), 7.09/7.08 (dd, 1 H), 6.74/6.7 (d/d, 1 H), 4.89 (brs, 1 H), 4.1-0.6 (m, 16 H), 3.47/3.42 (m/m, 1 H), 3.21 (m, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.9/148.8, 126.1, 124.6, 122.9, 119.3/119.2, 104.5/104.4, 42.6/42.5, 41/40.6。製備 R3cd ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-( 吡啶 -4- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2cd 作為試劑起始，獲得製備 R3cd 。C29 H32 N6 O3 之HRMS計算值：512.2536；實驗值513.2609 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.46/8.94 (brs+brq, 1+1 H), 9 (dm, 2 H), 8.74 (m, 2 H), 8.4/8.36 (s/s, 1 H), 8.05/8.03 (d/d, 1 H), 7.38-7.17 (m, 5 H), 6.95/6.92 (d/d, 1 H), 4.16-0.56 (m, 16 H), 3.5/3.44 (m/m, 1 H), 3.24 (m, 1 H)13 C-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 149.8, 144.4, 123.2/123.1, 117.8, 107.4/107.3, 42.6/42.4, 41.1/40.6製備 R3cf ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-( 噻吩 -3- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2cf 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3cf 。C28 H31 N5 O3 S之HRMS計算值：517.2148；實驗值518.2233 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.29/8.8 (brd+brq, 2 H), 8.17/8.12 (s, 1 H), 7.97-7.66 (m, 3 H), 7.62/7.6 (d, 1 H), 7.33-7.11 (m, 5 H), 6.71/6.67 (d, 1 H), 4.91 (brs, 1 H), 4.12-2.63 (m, 12 H), 1.94-0.63 (m, 6 H)。製備 R3cg ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2cg 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3cg 。C28 H33 N7 O3 之HRMS計算值：515.2645；實驗值516.2728 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.3/8.81 (brq+brd), 8.19/8.14 (s, 1 H), 7.85 (brs, 1 H), 7.68 (brs, 1 H), 7.6/7.57 (d, 1 H), 7.33-7.11 (m, 5 H), 6.68/6.64 (brs, 1 H), 4.14-2.63 (brs, 12 H), 3.77 (s, 3 H), 1.95-0.63 (m, 6 H)。製備 R3ch ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ch 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ch 。C28 H33 N7 O3 之HRMS計算值：515.2645；實驗值516.2716 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.25/8.78 (brd+brq., 2 H), 8.3/8.29 (s/s, 1 H), 8.15/8.1 (s/s, 1 H), 7.94/7.92 (d/d, 1 H), 7.47/7.44 (d/d, 1 H), 7.33-7.11 (m, 5 H), 6.68/6.64 (d/d, 1 H), 4.15-0.6 (m, 16 H), 3.9 (s, 3 H), 3.48/3.42 (m/m, 1 H), 3.22 (m, 1 H)。製備 R3ci ： 7-[1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ci 作為試劑起始，獲得製備 R3ci 。C28 H31 F2 N7 O3 之HRMS計算值：551.2457；實驗值552.254 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.2/8.78 (brs+brs, 2 H), 8.87/8.85 (d, 1 H), 8.43/8.41 (d, 1 H), 8.2/8.15 (s, 1 H), 7.92 (t, 1 H), 7.61/7.59 (d, 1 H), 7.34-7.13 (m, 5 H), 6.74/6.7 (d, 1 H), 4.91 (s, 1 H), 4.1-2.63 (m, 12 H), 1.92-0.63 (m, 6 H)。製備 R3cj ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-( 嘧啶 -2- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2cj 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3cj 。C28 H31 N7 O3 之HRMS計算值：513.2488；實驗值257.6326 [(M+2H)2+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.24/8.77 (brd+brq, 2 H), 8.96/8.95 (brd, 1 H), 8.18/8.13 (brs, 1 H), 7.87/7.79 (d, 1 H), 7.55 (t, 1 H), 7.34-7.13 (m, 5 H), 6.76/6.72 (d, 1 H), 4.87 (brs, 1 H), 4.13-2.61 (m, 12 H), 1.93-0.63 (m, 6 H)。製備 R3ck ： 3-({4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 甲基 )-7-(1,3- 噻唑 -2- 基 )-3H,4H,7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ck 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3ck 。C27 H30 N6 O3 S之HRMS計算值：518.2100；實驗值519.2181 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.3/8.81 (brd/brq, 2 H), 8.35/8.31 (s, 1 H), 7.91/7.89 (d, 1 H), 7.7/7.69 (d, 1 H), 7.65/7.64 (d, 1 H), 7.33-7.12 (m, 5 H), 6.81/6.77 (d, 1 H), 4.14-2.61 (m, 12 H), 1.95-0.6 (m, 6 H)。製備 R3cn ： 3-[[4- 羥基 -1-[(3S,4S)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以3H -吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-酮及(3S ,4S )-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基羰基)-3-苯基哌啶-1-甲酸第三丁酯(替代製備 R1f )作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3cn 。C25 H29 N5 O3 之HRMS計算值：447.227；實驗值448.2365 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.34/8.83 (brs/brd, 2 H), 8.83 (brm, 1H), 8.34/8.30 (s/s, 1H), 8.14/8.12 (d/d, 1H), 7.40-7.09 (m, 5H), 脂族質子: 4.13-0.52 (8xCH2 ), 3.49/3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H)。13 C-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 150.3/150.2, 149.8, 136.1, 129.3, 42.6/42.4, 41.0/40.5。製備 R3co ： 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以3H -吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3co 。C25 H29 N5 O3 之HRMS計算值：447.227；實驗值448.2365 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.34, 8.83 (brs+brs, 2 H), 8.83 (brs, 1H), 8.34/8.30 (s/s, 1H), 8.14/8.12 (d/d, 1H), 7.40-7.09 (m, 5H), 脂族質子: 4.13-0.52 (8xCH2 ), 3.49/3.42 (m, 1H), 3.21 (m, 1H)。13 C-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 150.3/150.2, 149.8, 136.1, 129.3, 42.6/42.4, 41.0/40.5。製備 R3cp ： 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以3H -噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3cp 。C24 H28 N4 O3 S之HRMS計算值：452.1882；實驗值453.1933 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.23/8.76 (brs/brm, 2 H), 8.83 (brs, 1H), 8.26/8.21 (s/s, 1H), 7.61/7.59 (d/d, 1H), 7.43/7.39 (d/d, 1H) 7.34-7.15 (m, 5H) 4.93/4.92 (s/s, 1H) 4.04, 3.93/ 3.75 (d+d/s, 2H) 4.00-2.60 (m, 4H) 3.48/3.42 (m/m, 1H) 3.41-2.98 (m, 2H) 3.33-3.00 (m, 2H) 3.21 (m, 1H) 1.94-1.80 (m, 2H) 1.51-0.57 (m, 4H)。13 C-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 124.8, 122.5/122.4, 47.7/47.2, 42.7, 42.6/42.5, 41.1/40.4, 26.6/26.4。製備 R3cq ： 6- 氯 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以6-氯-3H -吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3cq 。C25 H28 ClN5 O3 之HRMS計算值：481.1881；實驗值482.1949 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.13, 8.69 (brs+brm, 2H), 8.33/8.28 (s/s, 1H), 8.18/8.17 (d/d, 1H), 7.93/7.91 (d/d, 1H), 7.38-7.19 (m, 5H), 4.09 (brm, 1H), 4.05, 3.97/3.75 (d+d/s, 2H), 4.00-2.61 (m, 4H), 3.40-2.99 (brm, 4H), 3.48/3.40 (m/m, 1H), 3.22 (m, 1H) 1.95-1.80 (m, 2H), 1.52-0.52 (m, 4H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 150.8/150.7, 139.9, 130.4, 42.6/42.5, 41.1/40.5。製備 R3cr ： 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6- 甲氧基 - 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 及製備 R3cs ： 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4,6- 二酮 使用通用程序 5 以6-甲氧基-3H -吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3cr 及製備 R3cs (副產物)，且其藉由層析法分離。製備 R3cr ：C26 H31 N5 O4 之HRMS計算值：477.2376；實驗值478.2458 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.17, 8.72 (brs+brm, 2H) 8.22/8.17 (s/s, 1H) 8.02/8.00 (d/d, 1H), 7.35-7.15 (m, 5H), 7.31/7.29 (d/d, 1H), 4.06, 3.93/3.77, 3.74 (d+d/d+d, 2H), 4.00-2.60 (m, 4H), 3.99/3.96 (s/s, 3H), 3.48/3.42 (m, 1H), 3.34-2.98 (m, 4H), 3.21 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 2H), 1.52-0.57 (m, 4H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 148.2/148.1, 139.5, 119.1, 54.2, 42.6/42.4, 41.1/40.5。製備 R3cs ：C25 H29 N5 O4 之HRMS計算值：463.222；實驗值464.2312 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 11.67 (vbrs, 1H), 9.11, 8.68 (brs+brs, 2H), 8.08/8.04 (s/s, 1H), 7.75/7.73 (d/d, 1H), 6.83/6.81 (d/d, 1H), 7.36-7.18 (m, 5H), 4.89 (vbrs, 1H), 4.00-2-60 (m, 4H), 3.99, 3.93/3.74, 3.70 (d+d/d+d, 2H), 3.48/3.41 (m, 1H), 3.34-3.01 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.51-0.48 (m, 4H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 146.2/146.1, 140.3, 129.4, 42.6/42.5, 41.0/40.6。製備 R3ct ： 6-( 苯甲基胺基 )-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以6-氯-3H -吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始(未經脫除保護基步驟)，將所得粗Boc保護之化合物(0.76 mmol)及K2 CO3 (1.51 mmol)在120℃下於苯甲胺(5 ml)中攪拌17小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物。 將所得粗產物(187 mg，0.283 mmol)在70℃下於HCl水溶液(1 N，3 ml，3 mmol)及PDO (3 ml)中攪拌2小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物，得到呈鹽酸鹽形式之製備 R3ct 。C32 H36 N6 O3 之HRMS計算值：552.2849；實驗值277.1497 [(M+2H)2+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.37/8.86 (m/m, 2 H), 8.31-7.12 (m, 芳族質子, 13 H), 4.78-0,49 (m, 脂族質子, 20 H)。製備 R3cu ： 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基胺基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以6-氯-3H -吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始(未經脫除保護基步驟)，將所得粗Boc保護之化合物(0.76 mmol)及K2 CO3 (1.51 mmol)在120℃下於苯甲胺(5 ml)中攪拌17小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物。 將所得粗產物(187 mg，0.283 mmol)在70℃下於HCl水溶液(1 N，3 ml，3 mmol)及PDO (3 ml)中攪拌2小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物，得到呈鹽酸鹽形式之製備 R3cu 。C33 H38 N6 O4 之HRMS計算值：582.2955；實驗值292.1552 [(M+2H)2+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.33/8.83 (brt/brd, 2 H), 8.23/8.18 (s/s, 1 H), 7.91 (vbrs, 1 H), 7.35-7.15 (m, 5 H), 7.34 (d/d, 2 H), 7.27 (brm, 1 H), 6.92/6.91 (d/d, 2 H), 4.62/4.59 ( s/s, 2 H), 4.08-0.54 (m, 脂族質子, 8 H), 3.73 (s, 3 H), 3.48/3.42 (m/m, 1 H), 3.21 ( m, 1 H)。製備 R3cv ： 6-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 三唑并 [4,5-d] 嘧啶 -7- 酮 使用通用程序 5 以3-苯基-6H -三唑并[4,5-d ]嘧啶-7-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3cv 。C28 H31 N7 O3 之HRMS計算值：513.2488；實驗值514.2576 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.28/8.79 (brd+brq, 2 H), 8.5/8.47 (s, 1 H), 8.06-7.54 (m, 5 H), 7.4-7.19 (m, 5 H), 4.98/4.96 (brs, 1 H), 4.17-2.6 (m, 12 H), 1.96-0.53 (m, 6 H)。製備 R3cw ： 1-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-9- 苯基 - 嘌呤 -6- 酮 使用通用程序 5 以9-苯基-1H -嘌呤-6-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3cw 。C29 H32 N6 O3 之HRMS計算值：512.2536；實驗值513.2616 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.25/8.77 (brd+brq, 2 H), 8.52/8.5 (s, 1 H), 8.28/8.23 (s, 1 H), 7.82-7.46 (m, 5 H), 7.37-7.18 (s, 5 H), 4.91 (brs, 1 H), 4.14-2.63 (m, 12 H), 1.96-0.58 (m, 6 H)。製備 R3cx ： 5-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以1-苯基-5H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3cx 。C29 H32 N6 O3 之HRMS計算值：512.2536；實驗值513.2627 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.22/8.76 (brs+brs, 2 H), 8.39/8.36 (s, 1 H), 8.34/8.3 (s, 1 H), 8.09-7.38 (m, 5 H), 7.36-7.16 (m, 5 H), 4.94/4.93 (s, 1 H), 4.12-2.59 (m, 12 H), 1.95-0.58 (m, 6 H)。製備 R3cy ： 7- 溴 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 使用通用程序 5 以7-溴-3H -吡咯并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3cy 。C24 H28 BrN5 O3 之HRMS計算值：513.1376；實驗值514.1462 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.25/8.77 (brs+brs, 2 H), 8.03/8 (s, 1 H), 7.33-7.1 (m, 5 H), 7.03/6.99/6.77/6.75 (d, 2 H), 4.93/4.91 (s, 1 H), 4.02-2.61 (m, 12 H), 1.94-0.5 (m, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 154, 120.9, 102.9。製備 R3cz ： 6-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 異噻唑并 [4,5-d] 嘧啶 -7- 酮 使用通用程序 5 以3-苯基-6H -異噻唑并[4,5-d ]嘧啶-7-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3cz 。C29 H31 N5 O3 S之HRMS計算值：529.2148；實驗值530.2223 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (400 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.37/8.86 (brs+brs, 2 H), 8.49/8.46 (s, 1 H), 8.43 (m, 2 H), 7.62-7.5 (m, 3 H), 7.39-7.13 (m, 5 H), 5.06/5.03 (s, 1 H), 4.2-2.6 (m, 12 H), 1.98-0.52 (m, 6 H)。製備 R3da ： 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以7-氯-3H -噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始(未經脫除保護基步驟)，使所得Boc保護之化合物與苯基
Figure TW201802094AD00076
酸使用通用程序 9 反應。使所得苯基化粗產物根據通用程序 5 之步驟2脫除保護基，得到呈鹽酸鹽形式之製備 R3da 。C30 H32 N4 O3 S之HRMS計算值：528.2195；實驗值529.2265 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.14/8.7 (brq+brd, 2 H), 8.51/8.47 (s, 1 H), 8.05/8.04 (m, 2 H), 8.03/7.98 (s, 1 H), 7.52-7.33 (m, 3 H), 7.32-7.1 (m, 5 H), 4.9/4.88 (s, 1 H), 4.02-2.61 (m, 12 H), 1.93-0.58 (m, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 158, 143.5, 134, 127.4。製備 R3db ： 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以7-苯基-3,5-二氫吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3db 。C30 H33 N5 O3 之HRMS計算值：511.2583；實驗值512.2647 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 12.35/12.3 (d, 1 H), 9.26/8.79 (brs+brs, 2 H), 8.1/8.05 (s, 1 H), 8.1/8.08 (m, 2 H), 7.92/7.9 (d, 1 H), 7.43-7.08 (m, 8 H), 4.92/4.91 (s, 1 H), 4.07-2.62 (m, 12 H), 1.97-0.63 (m, 6 H)。製備 R3dc ： 7- 氯 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以7-氯-3H -噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3dc 。C24 H27 ClN4 O3 S之HRMS計算值：486.1492；實驗值487.1544 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.16/8.71 (brd+brq, 2 H), 8.44/8.4 (s, 1 H), 8.01/7.96 (s, 1 H), 7.34-7.15 (m, 5 H), 4.87/4.85 (s, 1 H), 4-2.59 (m, 12 H), 1.93-0.52 (m, 6 H)。製備 R3dd ： 6-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 異噁唑并 [4,5-d] 嘧啶 -7- 酮 使用通用程序 5 以3-苯基-6H -異噁唑并[4,5-d ]嘧啶-7-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3dd 。C29 H31 N5 O4 之HRMS計算值：513.2376；實驗值514.2451 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.13/8.76 (brs+brs, 2 H), 8.44/8.4 (s, 1 H), 8.33-8.26 (m, 2 H), 7.67-7.59 (m, 3 H), 7.39-7.18 (m, 5 H), 4.99/4.97 (s, 1 H), 4.19-2.62 (m, 12 H), 1.95-0.52 (m, 6 H)。製備 R3de ： 5-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1-(4- 甲氧基苯基 ) 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以1-(4-甲氧基苯基)-5H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3de 。C30 H34 N6 O4 之HRMS計算值：542.2642；實驗值543.2711 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ ppm 9.11/8.69 (brs+brm, 2 H), 8.34/8.3 (s/s, 1 H), 8.29/8.25 (s/s, 1 H), 7.9/7.86 (dm/dm, 2 H), 7.37-7.16 (m, 5 H), 7.13/7.12 (m/m, 2 H), 4.91 (brs, 1 H), 4.13-0.53 (m, 16 H), 3.81 (s, 3 H), 3.48/3.42 (m/m, 1 H), 3.22 (m, 1 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 152.6/152.5, 136.3/136.2, 123.8, 114.9/114.8, 55.9, 42.6/42.5, 41.1/40.5。製備 R3df ： 1-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 )-5-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-5H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3df 。C31 H34 N6 O5 之HRMS計算值：570.2591；實驗值571.2663 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ ppm 9.16/8.74 (brs+brs, 2 H), 8.3/8.26 (s, 1 H), 8.29/8.23 (s, 1 H), 7.53/7.52 (d, 1 H), 7.48/7.47 (dd, 1 H), 7.36-7.15 (m, 5 H), 7.04 (d, 1 H), 4.92/4.9 (s, 1 H), 4.35-4.26 (m, 4 H), 4.1-2.6 (m, 12 H), 1.94-0.58 (m, 6 H)。製備 R3dg ： 6- 氯 -7-(4- 氯 -3- 氟 - 苯基 )-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2ah 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3dg 。C30 H30 N5 O3 FCl2 之HRMS計算值：597.171；實驗值598.1772 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ ppm 8.07/8.03 (s, 1 H), 7.85 (t, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.3-7.09 (m, 5 H), 6.87/6.84 (s, 1 H), 4.81/4.79 (s, 1 H), 4.06-2.51 (m, 12 H), 1.68-0.74 (m, 6 H)。製備 R3dh ： 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6- 甲基 -7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2de 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3dh 。C31 H35 N5 O3 之HRMS計算值：525.274；實驗值526.2827 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ ppm 9.14/8.69 (brs+brs, 2 H), 7.95/7.9 (s, 1 H), 7.61-7.37 (m, 5 H), 7.36-7.15 (m, 5 H), 6.45/6.42 (q, 1 H), 4.84/4.83 (s, 1 H), 4.06-2.61 (m, 12 H), 2.19/2.17 (d, 3 H), 1.95-0.6 (m, 6 H)。製備 R3di ： 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-9- 甲基 - 嘧啶并 [4,5-b] 吲哚 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2df 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3di 。C29 H33 N5 O3 之HRMS計算值：499.2583；實驗值500.2677 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ ppm 9.19/8.74 (brq+brd, 2 H), 8.38/8.33 (s, 1 H), 8.07/8.02 (dm, 1 H), 7.66/7.65 (dm, 1 H), 7.43/7.42 (m, 1 H), 7.37-7.12 (m, 5 H), 7.32 (m, 1 H), 4.9 (brs, 1 H), 4.21-2.62 (m, 12 H), 3.87/3.86 (s, 3 H), 1.95-0.64 (m, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 158, 152.7, 137.2, 122, 99。製備 R3dj ： 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R ,4R )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-6,8- 二甲基嘧啶并 [5,4-b ] 吲哚嗪 -4(3H )- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2dg 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3dj 。C29 H34 N6 O3 之HRMS計算值：514.2692；實驗值515.2757 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6): δ ppm 9.25/8.77 (brq+brd, 2 H), 8.18/8.13 (s, 1 H), 7.34-7.1 (m, 5 H), 6.94/6.9 (s, 1 H), 6.71/6.7 (q, 1 H), 4.9 (brs, 1 H), 4.13-2.6 (m, 12 H), 2.47/2.45 (d, 3 H), 2.45/2.44 (s, 3 H), 1.95-0.62 (m, 6 H)。13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 159.3, 152.6, 140.4, 139, 127.9, 115.4, 108.8, 91.4。製備 R3dk ： 6- 氯 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2dh 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3dk 。C30 H32 ClN5 O3 之HRMS計算值：545.2194；實驗值546.2277 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 9.15/8.71 (brd+brq, 2 H), 8.05/8 (s, 1 H), 7.64-7.41 (m, 5 H), 7.37-7.18 (m, 5 H), 6.83/6.8 (s, 1 H), 4.85 (s, 1 H), 4.07-2.61 (m, 12 H), 1.94-0.61 (m, 6 H)。製備 R3dl ： 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6- 碘 -7- 甲基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 使用通用程序 5 以製備 R2di 作為試劑起始，獲得呈鹽酸鹽形式之製備 R3dl 。C25 H30 IN5 O3 之HRMS計算值：575.1393；實驗值576.1455 [(M+H)+ 形式]。1 H-NMR (500 MHz, MSM-d6) δ ppm 8.02/7.97 (s/s, 1 H), 7.28-7.02 (m, 5 H), 6.84/6.83 (s/s, 1 H), 4.16-0.65 (m, 16 H), 3.65/3.64 (s/s, 3 H), 3.21/3.16 (m/m, 1 H), 2.88 (m, 1 H)13 C-NMR (125 MHz, MSM-d6) δ ppm 147.9/147.8, 111.7/111.6, 80.7/80.6, 46.2, 43.2/42.8, 33.1製備 R3dm ： 3-[[3,3- 二氟 -4- 羥基 -1-[ 反 -3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 將三甲基氧化鋶碘(1.11 g，5 mmol)溶解於無水MSM (10 ml)中，隨後連續添加氫化鈉分散液(60%於礦物油中，200 mg，5 mmol)，且在室溫下攪拌20分鐘。添加3,3-二氟-4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(783 mg，3.33 mmol)於MSM (5 ml，無水)中之溶液至混合物中，且在室溫下攪拌15小時。將反應混合物傾入冰水混合物(40 ml)中，且用DEE (4×15 ml)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，隨後經MgSO4 乾燥，且蒸發。 使粗環氧化物產物與製備 R2bu 根據通用程序 5 反應。 使所得粗鹽酸鹽與反-1-第三丁氧基羰基-3-苯基-哌啶-4-甲酸使用通用程序 7 反應。 將粗產物根據通用程序 5 之步驟2脫除保護基，得到製備 R3dm 。C30 H31 F2 N5 O3 之HRMS計算值：547.2394；實驗值548.2454及548.2490 (兩種非對映異構體) [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 9.24/8.82 (m+m, 2 H), 8.19-8.09 (4*s, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.6-7.5 (4*d, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.34-7.16 (m, 5 H), 6.79-6.67 (4*d, 1 H), 6.08 (brs, 1 H), 4.74-2.35 (m, 12 H), 2.06-1.1 (m, 4 H)製備 R3dn ： 3-[[3,3- 二氟 -4- 羥基 -1-[ 反 -3- 苯基哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 將三甲基氧化鋶碘(1.11 g，5 mmol)溶解於無水MSM (10 ml)中，隨後連續添加氫化鈉分散液(60%於礦物油中，200 mg，5 mmol)，且在室溫下攪拌20分鐘。添加3,3-二氟-4-側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(783 mg，3.33 mmol)於MSM (5 ml，無水)中之溶液至混合物中，且在室溫下攪拌15小時。將反應混合物傾入冰水混合物(40 ml)中，且用DEE (4×15 ml)萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，隨後經MgSO4 乾燥，且蒸發。 使粗環氧化物產物與製備 R2ax 根據通用程序 5 反應。 使所得粗鹽酸鹽與反-1-第三丁氧基羰基-3-苯基-哌啶-4-甲酸根據通用程序 7 反應。 將粗產物根據通用程序 5 之步驟2脫除保護基，得到製備 R3dn 。C31 H33 F2 N5 O4 之HRMS計算值：577.2501；實驗值578.2547及578.2572 (兩種非對映異構體) [(M+H)+ 形式]。1 H NMR (500 MHz, MSM-d6 ): δ ppm 9.13/8.74 (m+m, 2 H), 8.16-8.05 (4*s, 1 H), 7.63-7.54 (m, 2 H), 7.48-7.41 (4*d, 1 H), 7.36-7.16 (m, 5 H), 7.14-7.06 (m, 2 H), 6.74-6.63 (4*d, 1 H), 6.17-5.95 (brs, 1 H), 4.69-2.77 (m, 12 H), 3.82/3.81 (s, 3 H), 2.05-1.15 (m, 4 H)實例 以下實例說明本發明但不以任何方式限制本發明。§ 3-[(1-{[(3S,4S)-1- 苯甲基 -3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 1) 使用通用程序 6 以3-[(4-羥基-1-{[(3S ,4S )-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮(其係根據通用程序 5 由(3S ,4S )-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯及3H ,4H ,7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮獲得)及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 1 。C31 H35 N5 O3 之HRMS計算值：525.2739；實驗值526.2815 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(2- 氯苯甲基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 2) 使用通用程序 6 以製備 R3aa 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 2 。C41 H42 ClN7 O3 S之HRMS計算值：747.2758；實驗值374.6457 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3,4,5- 三甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 3) 使用通用程序 6 以製備 R3ac 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 3 。C43 H47 N7 O6 S之HRMS計算值：789.3309；實驗值395.6734 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3,4,5- 三甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 4) 使用通用程序 6 以製備 R3ac 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 4 。C43 H47 N7 O7 S之HRMS計算值：805.3257；實驗值403.6694 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-(3,5- 二氯苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 5) 使用通用程序 6 以製備 R3ad 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 5 。C40 H39 N7 O3 SCl2 之HRMS計算值：767.2212；實驗值768.2251 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3,5- 二氯苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 6) 使用通用程序 6 以製備 R3ad 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 6 。C40 H39 N7 O4 SCl2 之HRMS計算值：783.2161；實驗值784.2235 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 氯 -5- 甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 7) 使用通用程序 6 以製備 R3ae 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 7 。C41 H42 ClN7 O4 S之HRMS計算值：763.2708；實驗值764.2766 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 氯 -5- 甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 8) 使用通用程序 6 以製備 R3ae 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 8 。C41 H42 ClN7 O5 S之HRMS計算值：779.2657；實驗值780.2734 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3,5- 二甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 9) 使用通用程序 6 以製備 R3af 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 9 。C42 H45 N7 O5 S之HRMS計算值：759.3203；實驗值760.3244 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3,5- 二甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 10) 使用通用程序 6 以製備 R3af 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 10 。C42 H45 N7 O6 S之HRMS計算值：775.3152；實驗值776.32 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 11) 使用通用程序 6 以製備 R3ah 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 11 。C40 H39 ClFN7 O3 S之HRMS計算值：751.2508；實驗值752.2564 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 12) 使用通用程序 6 以製備 R3ah 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 12 。C40 H39 ClFN7 O4 S之HRMS計算值：767.2457；實驗值768.2552 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 13) 使用通用程序 6 以製備 R3ai 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 13 。C41 H42 ClN7 O4 S之HRMS計算值：763.2708；實驗值764.2792 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 14) 使用通用程序 6 以製備 R3ai 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 14 。C41 H42 ClN7 O5 S之HRMS計算值：779.2657；實驗值780.2729 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 15) 使用通用程序 6 以製備 R3aj 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 15 。C41 H42 FN7 O4 S之HRMS計算值：747.3003；實驗值748.3047 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 16) 使用通用程序 6 以製備 R3aj 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 16 。C41 H42 FN7 O5 S之HRMS計算值：763.2952；實驗值764.3029 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 17) 使用通用程序 6 以製備 R3ak 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 17 。C42 H45 N7 O5 S之HRMS計算值：759.3203；實驗值380.6691 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 18) 使用通用程序 6 以製備 R3am 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 18 。C41 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：729.3096；實驗值730.3162 [(M+H)+ 形式]。§ 4-{3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 } 苯甲腈 ( 實例 19) 使用通用程序 6 以製備 R3an 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 19 。C41 H40 N8 O3 S之HRMS計算值：724.2944；實驗值725.3009 [(M+H)+ 形式]。§ 4-{3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-4- 側氧基 -3,4- 二氫 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -7- 基 } 苯甲腈 ( 實例 20) 使用通用程序 6 以製備 R3an 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 20 。C41 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：740.2893；實驗值741.2984 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 21) 使用通用程序 6 以製備 R3ao 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 21 。C41 H40 N7 O3 F3 S之HRMS計算值：767.2866；實驗值768.2899 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 22) 使用通用程序 6 以製備 R3ao 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 22 。C41 H40 F3 N7 O4 S之HRMS計算值：783.2814；實驗值784.2887 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 23) 使用通用程序 6 以製備 R3ap 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 23 。C41 H41 F2 N7 O3 S之HRMS計算值：749.2959；實驗值750.3017 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 24) 使用通用程序 6 以製備 R3ap 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 24 。C41 H41 F2 N7 O4 S之HRMS計算值：765.2909；實驗值766.297 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[4-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 25) 使用通用程序 6 以製備 R3aq 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 25 。C41 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：729.3097；實驗值730.3137 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[4-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 26) 使用通用程序 6 以製備 R3aq 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 26 。C41 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：745.3046；實驗值746.3142 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氯苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 27) 使用通用程序 6 以製備 R3ar 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 27 。C40 H40 ClN7 O4 S之HRMS計算值：749.2551；實驗值750.2639 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 溴 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 氯苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 28) 使用通用程序 6 以製備 R3ar 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 28 。C34 H34 BrClN6 O3 S之HRMS計算值：720.1285；實驗值721.1355 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氟苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 29) 使用通用程序 6 以製備 R3as 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 29 。C40 H40 N7 O3 FS之HRMS計算值：717.2897；實驗值718.2982 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氟苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 30) 使用通用程序 6 以製備 R3as 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 30 。C40 H40 FN7 O4 S之HRMS計算值：733.2847；實驗值734.2907 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 溴 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 氟苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 31) 使用通用程序 6 以製備 R3as 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 31 。C34 H34 BrFN6 O3 S之HRMS計算值：704.1580；實驗值705.1642 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[4-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 32) 使用通用程序 6 以製備 R3at 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 32 。C42 H46 N8 O3 S之HRMS計算值：742.3414；實驗值743.3467 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 33) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 33 。C41 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：745.3047；實驗值746.3124 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 溴 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 34) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 34 。C35 H37 BrN6 O4 S之HRMS計算值：716.1780396；實驗值717.1836 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 35) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及4-(氯甲基)-1-甲基-吡唑作為試劑起始，獲得實例 35 。C36 H41 N7 O4 之HRMS計算值：635.3220；實驗值636.3291 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 吡嗪 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 36) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-(氯甲基)吡嗪鹽酸鹽作為試劑起始，獲得實例 36 。C36 H39 N7 O4 之HRMS計算值：633.3063；實驗值634.3114 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(5- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 37) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-(氯甲基)-5-甲基-噻唑作為試劑起始，獲得實例 37 。C36 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：652.2832031；實驗值653.2891 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 38) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及3-溴-5-(氯甲基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 38 。C37 H39 BrN6 O4 之HRMS計算值：710.2216；實驗值711.2297 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 39) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽作為試劑起始，獲得實例 39 。C37 H40 N6 O4 之HRMS計算值：632.3111；實驗值633.3167 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-(1,3- 噻唑 -5- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 40) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及5-(氯甲基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 40 。C35 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：638.2675；實驗值639.2738 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-(1,3- 噻唑 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 41) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-(氯甲基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 41 。C35 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：638.2675；實驗值639.2758 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 42) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-(氯甲基)-4-甲基-噻唑作為試劑起始，獲得實例 42 。C36 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：652.2832；實驗值653.2885 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4,5- 二甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 43) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-(氯甲基)-4,5-二甲基-噻唑作為試劑起始，獲得實例 43 。C37 H42 N6 O4 S之HRMS計算值：666.2988；實驗值667.3059 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2,4- 二甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 44) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及5-(氯甲基)-2,4-二甲基-噻唑作為試劑起始，獲得實例 44 。C37 H42 N6 O4 S之HRMS計算值：666.2988；實驗值667.3047 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 45) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及5-(氯甲基)-1-甲基-吡唑作為試劑起始，獲得實例 45 。C36 H41 N7 O4 之HRMS計算值：635.3220；實驗值636.3288 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(1,3- 二甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 46) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及5-(氯甲基)-1,3-二甲基-吡唑作為試劑起始，獲得實例 46 。C37 H43 N7 O4 之HRMS計算值：649.3376；實驗值650.3455 [(M+H)+ 形式]。§ 4-({(3R,4R)-4-[(4- 羥基 -4-{[7-(4- 甲氧基苯基 )-4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -1- 基 } 甲基 ) 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 47) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及4-(氯甲基)吡啶-2-甲腈作為試劑起始，獲得實例 47 。C38 H39 N7 O4 之HRMS計算值：657.3063；實驗值658.3133 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 48) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及5-(溴甲基)-2-甲基-吡啶氫溴酸鹽作為試劑起始，獲得實例 48 。C38 H42 N6 O4 之HRMS計算值：646.3267；實驗值647.3343 [(M+H)+ 形式]。§ 5-({(3R,4R)-4-[(4- 羥基 -4-{[7-(4- 甲氧基苯基 )-4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -1- 基 } 甲基 ) 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 49) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及5-(溴甲基)吡啶-2-甲腈作為試劑起始，獲得實例 49 。C38 H39 N7 O4 之HRMS計算值：657.3063；實驗值658.3138 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(1,3- 噁唑 -4- 基甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 50) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及4-(氯甲基)噁唑作為試劑起始，獲得實例 50 。C35 H38 N6 O5 之HRMS計算值：622.2903；實驗值623.2975 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(1,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 51) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及3-(氯甲基)-1,5-二甲基-吡唑作為試劑起始，獲得實例 51 。C37 H43 N7 O4 之HRMS計算值：649.3376；實驗值650.3431 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(5- 甲基 -1,3- 噁唑 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 52) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-(氯甲基)-5-甲基-噁唑作為試劑起始，獲得實例 52 。C36 H40 N6 O5 之HRMS計算值：636.3060；實驗值637.3141 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(2- 甲基 -1,3- 噻唑 -4- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 53) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及4-(氯甲基)-2-甲基-噻唑作為試劑起始，獲得實例 53 。C36 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：652.2832；實驗值653.2896 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 54) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及3-(氯甲基)-5-甲基-異噁唑作為試劑起始，獲得實例 54 。C36 H40 N6 O5 之HRMS計算值：636.3060；實驗值637.3118 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(1,2- 噁唑 -3- 基甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 55) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及3-(氯甲基)異噁唑作為試劑起始，獲得實例 55 。C35 H38 N6 O5 之HRMS計算值：622.2903；實驗值623.2961 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(3- 甲基 -1,2- 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 56) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及5-(氯甲基)-3-甲基-異噁唑作為試劑起始，獲得實例 56 。C36 H40 N6 O5 之HRMS計算值：636.3060；實驗值637.3119 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 57) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及4-(氯甲基)-5-甲基-異噁唑作為試劑起始，獲得實例 57 。C36 H40 N6 O5 之HRMS計算值：636.3060；實驗值637.3139 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 58) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 58 。C38 H39 F3 N6 O4 之HRMS計算值：700.2985；實驗值701.3082 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 59) 使用通用程序 6 以製備 R3ay 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 59 。C41 H40 F3 N7 O5 S之HRMS計算值：799.2764；實驗值800.2855 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 60) 使用通用程序 6 以製備 R3ay 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 60 。C41 H40 F3 N7 O4 S之HRMS計算值：783.2814；實驗值784.2904 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 61) 使用通用程序 6 以製備 R3az 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 61 。C47 H47 N7 O4 S之HRMS計算值：805.3410；實驗值403.6767 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-[4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 62) 使用通用程序 5 以製備 R3az 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 62 。C47 H47 N7 O5 S之HRMS計算值：821.3359；實驗值822.3433 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3S,4S)-1- 苯甲基 -3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 63) 使用通用程序 6 以3-({4-羥基-1-[(3S ,4S )-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)-7-甲基-3H ,4H ,7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮(其係根據通用程序 5 由(3S ,4S )-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯及製備 R2b 獲得)及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 63 。C32 H37 N5 O3 之HRMS計算值：539.2896；實驗值540.2984 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1- 苯甲基 -3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 64) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 64 。C32 H37 N5 O3 之HRMS計算值：539.2896；實驗值540.2977 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2- 氟苯甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 65) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及1-(溴甲基)-2-氟-苯作為試劑起始，獲得實例 65 。C32 H36 FN5 O3 之HRMS計算值：557.2802；實驗值558.2879 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 氟苯甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 66) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及1-(溴甲基)-3-氟-苯作為試劑起始，獲得實例 66 。C32 H36 FN5 O3 之HRMS計算值：557.2802；實驗值558.2902 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(2- 甲基苯甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 67) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及1-(溴甲基)-2-甲基-苯作為試劑起始，獲得實例 67 。C33 H39 N5 O3 之HRMS計算值：553.3053；實驗值554.3138 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(3- 甲基苯甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 68) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及1-(溴甲基)-3-甲基-苯作為試劑起始，獲得實例 68 。C33 H39 N5 O3 之HRMS計算值：553.3052；實驗值554.3090 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 溴苯甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 69) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及1-溴-3-(溴甲基)苯作為試劑起始，獲得實例 69 。C32 H36 BrN5 O3 之HRMS計算值：617.2001；實驗值618.2094 [(M+H)+ 形式]。§ 6-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 甲基 }-1- 甲基 -3,4- 二氫喹啉 -2(1H)- 酮 ( 實例 70) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及6-(氯甲基)-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2-酮作為試劑起始，獲得實例 70 。C36 H42 N6 O4 之HRMS計算值：622.3268；實驗值623.3354 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 乙醯基苯甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 71) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及1-[3-(氯甲基)苯基]乙酮作為試劑起始，獲得實例 71 。C34 H39 N5 O4 之HRMS計算值：581.3002；實驗值582.3054 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(5- 甲基噻吩 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 72) 使用通用程序 6 以製備 R3ba 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 72 。C39 H41 N7 O3 S2 之HRMS計算值：719.2712；實驗值720.2762 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(5- 甲基噻吩 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 73) 使用通用程序 6 以製備 R3ba 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 73 。C39 H41 N7 O4 S2 之HRMS計算值：735.2661；實驗值736.2727 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(5- 氯噻吩 -2- 基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 74) 使用通用程序 6 以製備 R3bb 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 74 。C38 H38 ClN7 O4 S2 之HRMS計算值：755.2115；實驗值756.219 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(5- 氯噻吩 -2- 基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 75) 使用通用程序 6 以製備 R3bb 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 75 。C38 H38 N7 O3 S2 Cl之HRMS計算值：739.2166；實驗值740.2222 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 76) 使用通用程序 6 以製備 R3bc 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 76 。C42 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：757.3046；實驗值758.3125 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 77) 使用通用程序 6 以製備 R3bc 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 77 。C42 H43 N7 O6 S之HRMS計算值：773.2996；實驗值774.3038 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 78) 使用通用程序 6 以製備 R3bd 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 78 。C41 H41 N7 O5 S之HRMS計算值：743.2890；實驗值372.6517 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 79) 使用通用程序 6 以製備 R3bd 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 79 。C41 H41 N7 O6 S之HRMS計算值：759.2838；實驗值380.6487 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 80) 使用通用程序 6 以製備 R3bf 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 80 。C41 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：729.3097；實驗值730.3189 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 81) 使用通用程序 6 以製備 R3bg 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 81 。C41 H40 F3 N7 O3 S之HRMS計算值：767.2865；實驗值768.2943 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 82) 使用通用程序 6 以製備 R3bg 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 82 。C41 H40 F3 N7 O4 S之HRMS計算值：783.2814；實驗值784.2897 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-{3-[(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ] 苯基 }-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 83) 使用通用程序 6 以製備 R3bh 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 83 。C46 H53 N9 O3 S之HRMS計算值：811.3992；實驗值406.7081 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 84) 使用通用程序 6 以製備 R3bi 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 84 。C41 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：729.3098；實驗值730.3153 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 85) 使用通用程序 6 以製備 R3bi 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 85 。C41 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：745.3046；實驗值746.313 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 氯苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 86) 使用通用程序 6 以製備 R3bj 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 86 。C40 H40 N7 O4 SCl之HRMS計算值：749.2551；實驗值750.2624 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 溴 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(3- 氯苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 87) 使用通用程序 6 以製備 R3bj 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 87 。C34 H34 BrClN6 O3 S之HRMS計算值：720.1284；實驗值721.1336 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 氟苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 88) 使用通用程序 6 以製備 R3bk 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 88 。C40 H40 FN7 O3 S之HRMS計算值：717.2897；實驗值359.6513 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-(3- 氟苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 89) 使用通用程序 6 以製備 R3bk 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 89 。C40 H40 FN7 O4 S之HRMS計算值：733.2847；實驗值734.2893 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[3-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 90) 使用通用程序 6 以製備 R3bl 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 90 。C42 H46 N8 O3 S之HRMS計算值：742.3413；實驗值372.1784 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-[3-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 91) 使用通用程序 6 以製備 R3bl 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 91 。C42 H46 N8 O4 S之HRMS計算值：758.3362；實驗值380.1752 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 92) 使用通用程序 6 以製備 R3bm 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 92 。C44 H48 N8 O4 S之HRMS計算值：784.3519；實驗值785.3594 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 93) 使用通用程序 6 以製備 R3bm 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 93 。C44 H48 N8 O5 S之HRMS計算值：800.3468；實驗值801.3546 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 94) 使用通用程序 6 以製備 R3bo 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 94 。C41 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：745.3046；實驗值746.3117 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 溴 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(3- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 95) 使用通用程序 6 以製備 R3bo 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 95 。C35 H37 BrN6 O4 S之HRMS計算值：716.1780；實驗值717.1825 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 96) 使用通用程序 6 以製備 R3bp 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 96 。C41 H40 F3 N7 O4 S之HRMS計算值：783.2814；實驗值784.2878 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 97) 使用通用程序 6 以製備 R3bp 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 97 。C41 H40 F3 N7 O5 S之HRMS計算值：799.2764；實驗值800.2856 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[3-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 98) 使用通用程序 6 以製備 R3bq 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 98 。C47 H47 N7 O5 S之HRMS計算值：821.3359；實驗值822.343 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[3-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 99) 使用通用程序 6 以製備 R3bq 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 99 。C47 H47 N7 O4 S之HRMS計算值：805.3410；實驗值806.3484 (M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 100) 使用通用程序 6 以製備 R3bs 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 100 。C40 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：730.3049；實驗值731.3128 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 101) 使用通用程序 6 以製備 R3bs 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 101 。C40 H42 N8 O5 S之HRMS計算值：746.2998；實驗值747.308 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1- 苯甲基 -3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 102) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 102 。C37 H39 N5 O3 之HRMS計算值：601.3053；實驗值602.3155 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 溴 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 103) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 103 。C34 H35 N6 O3 SBr之HRMS計算值：686.1675；實驗值687.1743 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 104) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及3-溴-5-(氯甲基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 104 。C36 H37 BrN6 O3 之HRMS計算值：680.2111；實驗值681.2179 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 吡啶 -4- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 105) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及4-(氯甲基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 105 。C36 H38 N6 O3 之HRMS計算值：602.3005；實驗值603.3085 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 106) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽作為試劑起始，獲得實例 106 。C36 H38 N6 O3 之HRMS計算值：602.3005；實驗值603.3062 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 107) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及4-(氯甲基)-1-甲基-吡唑作為試劑起始，獲得實例 107 。C35 H39 N7 O3 之HRMS計算值：605.3115；實驗值606.3188 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 吡嗪 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 108) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-(氯甲基)吡嗪鹽酸鹽作為試劑起始，獲得實例 108 。C35 H37 N7 O3 之HRMS計算值：603.2958；實驗值604.3021 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-(1,3- 噻唑 -5- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 109) 使用通用程序 9 以實例 103 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯作為試劑起始，作為鈴木偶合(Suzuki coupling)期間脫鹵之結果獲得實例 109 。C34 H36 N6 O3 S之HRMS計算值：608.2567；實驗值609.265 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(5- 甲基 -1,3- 噁唑 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 110) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-(氯甲基)-5-甲基-噁唑作為試劑起始，獲得實例 110 。C35 H38 N6 O4 之HRMS計算值：606.2955；實驗值607.3016 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-(1,3- 噻唑 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 111) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-(氯甲基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 111 。C34 H36 N6 O3 S之HRMS計算值：608.2567；實驗值609.2651 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(5- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 112) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-(氯甲基)-5-甲基-噻唑作為試劑起始，獲得實例 112 。C35 H38 N6 O3 S之HRMS計算值：622.2726；實驗值623.2783 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(1,2- 噁唑 -3- 基甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 113) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及3-(氯甲基)異噁唑作為試劑起始，獲得實例 113 。C34 H36 N6 O4 之HRMS計算值：592.2798；實驗值593.2864 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(3- 甲基 -1,2- 噁唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 114) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及5-(氯甲基)-3-甲基-異噁唑作為試劑起始，獲得實例 114 。C35 H38 N6 O4 之HRMS計算值：606.2955；實驗值607.3046 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 115) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-(氯甲基)-4-甲基-噻唑作為試劑起始，獲得實例 115 。C35 H38 N6 O3 S之HRMS計算值：622.2726；實驗值623.2782 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2,4- 二甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 116) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及5-(氯甲基)-2,4-二甲基-噻唑作為試劑起始，獲得實例 116 。C36 H40 N6 O3 S之HRMS計算值：636.2883；實驗值637.2942 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4,5- 二甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 117) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-(氯甲基)-4,5-二甲基-噻唑作為試劑起始，獲得實例 117 。C36 H40 N6 O3 S之HRMS計算值：636.2883；實驗值637.2965 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -4- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 118) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及4-(氯甲基)-5-甲基-異噁唑作為試劑起始，獲得實例 118 。C35 H38 N6 O4 之HRMS計算值：606.2955；實驗值607.3009 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 119) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及5-(氯甲基)-1-甲基-吡唑作為試劑起始，獲得實例 119 。C35 H39 N7 O3 之HRMS計算值：605.3115；實驗值606.3186 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(5- 甲基 -1,2- 噁唑 -3- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 120) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及3-(氯甲基)-5-甲基-異噁唑作為試劑起始，獲得實例 120 。C35 H38 N6 O4 之HRMS計算值：606.2955；實驗值607.3011 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(2- 甲基 -1,3- 噻唑 -4- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 121) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及4-(氯甲基)-2-甲基-噻唑作為試劑起始，獲得實例 121 。C35 H38 N6 O3 S之HRMS計算值：622.2726；實驗值623.2799 [(M+H)+ 形式]。§ 4-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(4- 側氧基 -7- 苯基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 甲基 } 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 122) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及4-(氯甲基)吡啶-2-甲腈作為試劑起始，獲得實例 122 。C37 H37 N7 O3 之HRMS計算值：627.2958；實驗值628.3026 [(M+H)+ 形式]。§ 5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(4- 側氧基 -7- 苯基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 甲基 } 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 123) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及5-(溴甲基)吡啶-2-甲腈作為試劑起始，獲得實例 123 。C37 H37 N7 O3 之HRMS計算值：627.2958；實驗值628.3025 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(1,3- 噁唑 -4- 基甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 124) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及4-(氯甲基)噁唑作為試劑起始，獲得實例 124 。C34 H36 N6 O4 之HRMS計算值：592.2797852；實驗值593.2876 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 125) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及5-(溴甲基)-2-甲基-吡啶氫溴酸鹽作為試劑起始，獲得實例 125 。C37 H40 N6 O3 之HRMS計算值：616.3162；實驗值617.3241 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3S,4S)-1- 苯甲基 -3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 乙基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 126) 使用通用程序 6 以7-乙基-3-({4-羥基-1-[(3S ,4S )-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)-3H ,4H ,7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮(其係根據通用程序 5 由(3S ,4S )-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯及製備 R2c 獲得)及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 126 。C33 H39 N5 O3 之HRMS計算值：553.3053；實驗值554.312 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1- 苯甲基 -3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 乙基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 127) 使用通用程序 6 以製備 R3c 及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 127 。C33 H39 N5 O3 之HRMS計算值：553.3053；實驗值554.3122 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2- 氟苯甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 128) 使用通用程序 6 以製備 R3c 及1-(溴甲基)-2-氟-苯作為試劑起始，獲得實例 128 。C33 H38 FN5 O3 之HRMS計算值：571.2959；實驗值572.3022 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 氟苯甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 129) 使用通用程序 6 以製備 R3c 及1-(溴甲基)-3-氟-苯作為試劑起始，獲得實例 129 。C33 H38 FN5 O3 之HRMS計算值：571.2959；實驗值572.3037 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(2- 甲基苯甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 130) 使用通用程序 6 以製備 R3c 及1-(溴甲基)-2-甲基-苯作為試劑起始，獲得實例 130 。C34 H41 N5 O3 之HRMS計算值：567.3209；實驗值568.327 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 噻吩 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 131) 使用通用程序 6 以製備 R3cc 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 131 。C38 H39 N7 O3 S2 之HRMS計算值：705.2556；實驗值706.262 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 噻吩 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 132) 使用通用程序 6 以製備 R3cc 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 132 。C38 H39 N7 O4 S2 之HRMS計算值：721.2505；實驗值722.2596 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 噻吩 -3- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 133) 使用通用程序 6 以製備 R3cf 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 133 。C38 H39 N7 O4 S2 之HRMS計算值：721.2505；實驗值722.2570 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 134) 使用通用程序 6 以製備 R3cg 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 134 。C38 H41 N9 O3 S之HRMS計算值：703.3053；實驗值352.6599 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 135) 使用通用程序 6 以製備 R3cg 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 135 。C38 H41 N9 O4 S之HRMS計算值：719.3002；實驗值360.6580 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 136) 使用通用程序 6 以製備 R3ch 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 136 。C38 H41 N9 O3 S之HRMS計算值：703.3053；實驗值704.3095 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 137) 使用通用程序 6 以製備 R3ch 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 137 。C38 H41 N9 O4 S之HRMS計算值：719.3002；實驗值720.3059 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 138) 使用通用程序 6 以製備 R3ci 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 138 。C38 H39 F2 N9 O3 S之HRMS計算值：739.2864；實驗值740.2936 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 139) 使用通用程序 6 以製備 R3ci 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 139 。C38 H39 F2 N9 O4 S之HRMS計算值：755.2814；實驗值756.287 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1,3- 噻唑 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 140) 使用通用程序 6 以製備 R3ck 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 140 。C37 H38 N8 O3 S2 之HRMS計算值：706.2509；實驗值707.257 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1,3- 噻唑 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 141) 使用通用程序 6 以製備 R3ck 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 141 。C37 H38 N8 O4 S2 之HRMS計算值：722.2457；實驗值723.2535 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 142) 使用通用程序 6 以製備 R3m 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 142 。C37 H39 N7 O3 S之HRMS計算值：661.2835；實驗值662.2896 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 溴 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 143) 使用通用程序 6 以製備 R3o 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 143 。C30 H32 BrF3 N6 O3 S之HRMS計算值：692.1392；實驗值693.1452 [(M+H)+ 形式]。§ 7-( 丁 -2,3- 二烯 -1- 基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 144) 使用通用程序 6 以製備 R3s 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 144 。C38 H41 N7 O3 S之HRMS計算值：675.2991；實驗值676.3089 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氯苯甲基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 145) 使用通用程序 6 以製備 R3x 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 145 。C41 H42 ClN7 O3S 之HRMS計算值：747.2758；實驗值374.6462 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-(3- 氯苯甲基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 146) 使用通用程序 6 以製備 R3y 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 146 。C41 H42 ClN7 O3 S之HRMS計算值：747.2758；實驗值374.645 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7- 苯甲基 -3-[(1-{[1- 苯甲基 -3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 147) 使用通用程序 6 以外消旋7-苯甲基-3-({4-羥基-1-[3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)-3H ,4H ,7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮(其係根據通用程序 5 由外消旋4-(2-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯及7-苯甲基-3H ,4H ,7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮獲得)及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 147 。C38 H41 N5 O3 之HRMS計算值：615.3209；實驗值616.3308 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 苯甲基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 148) 使用通用程序 6 以製備 R3z 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 148 。C41 H43 N7 O3 S之HRMS計算值：713.3148；實驗值357.6653 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3,4,5- 三甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 149) 使用通用程序 7 以製備 R3ac 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 149 。C44 H47 N7 O7S 之HRMS計算值：817.3257；實驗值818.3322 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3,5- 二氯苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 150) 使用通用程序 7 以製備 R3ad 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 150 。C41 H39 N7 O4 SCl2 之HRMS計算值：795.2161；實驗值796.225 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 氯 -5- 甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 151) 使用通用程序 7 以製備 R3ae 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 151 。C42 H42 N7 O5 SCl之HRMS計算值：791.2657；實驗值792.2736 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3,5- 二甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 152) 使用通用程序 7 以製備 R3af 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 152 。C43 H45 N7 O6 S之HRMS計算值：787.3152；實驗值788.3224 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3,4- 二氯苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 153) 使用通用程序 7 以製備 R3ag 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 153 。C41 H39 Cl2 N7 O4 S之HRMS計算值：795.2161；實驗值796.2221 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 154) 使用通用程序 7 以製備 R3ah 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 154 。C41 H39 ClFN7 O4 S之HRMS計算值：779.2457；實驗值780.2528 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氯 -3- 甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 155) 使用通用程序 7 以製備 R3ai 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 155 。C42 H42 ClN7 O5 S之HRMS計算值：791.2657；實驗值792.2735 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氟 -3- 甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 156) 使用通用程序 7 以製備 R3aj 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 156 。C42 H42 FN7 O5 S之HRMS計算值：775.2952；實驗值776.3023 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3,4- 二甲氧基苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 157) 使用通用程序 7 以製備 R3ak 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 157 。C43 H45 N7 O6 S之HRMS計算值：787.3152；實驗值394.6638 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 158) 使用通用程序 7 以製備 R3ao 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 158 。C42 H40 F3 N7 O4 S之HRMS計算值：795.2814；實驗值796.2886 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[4-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 159) 使用通用程序 7 以製備 R3ap 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 159 。C42 H41 F2 N7 O4 S之HRMS計算值：777.2909；實驗值778.2984 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[4-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 160) 使用通用程序 7 以製備 R3az 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 160 。C48 H47 N7 O5 S之HRMS計算值：833.3359；實驗值834.3447 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(4- 甲基 -2- 苯基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 161) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 161 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2754 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -4- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 162) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-甲基異噻唑-4-甲酸作為試劑起始，獲得實例 162 。C30 H34 N6 O4 S之HRMS計算值：574.2362；實驗值575.2434 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[(2- 苯基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 163) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-苯基噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 163 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2593 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 164) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-甲基噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 164 。C30 H34 N6 O4S 之HRMS計算值：574.2362；實驗值575.2437 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 苯甲基 -4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 165) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-苯甲基-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 165 。C37 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：664.2832；實驗值665.2897 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(2- 甲基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 166) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-甲基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 166 。C33 H37 N5 O4 之HRMS計算值：567.2846；實驗值568.2904 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(3- 甲基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 167) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-甲基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 167 。C33 H37 N5 O4 之HRMS計算值：567.2846；實驗值668.2916 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(4- 甲基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 168) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-甲基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 168 。C33 H37 N5 O4 之HRMS計算值：567.2846；實驗值568.2919 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2- 氟苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 169) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-氟苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 169 。C32 H34 FN5 O4 之HRMS計算值：571.2595；實驗值572.266 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 氟苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 170) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-氟苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 170 。C32 H34 FN5 O4 之HRMS計算值：571.2595；實驗值572.265 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(4- 氟苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 171) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-氟苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 171 。C32 H34 FN5 O4 之HRMS計算值：571.2595；實驗值572.267 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 172) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-甲基-2-(4-吡啶基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 172 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值652.27 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 173) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-(4-吡啶基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 173 。C34 H35 N7 O4 S之HRMS計算值：637.2471；實驗值638.254 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 174) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-(2-氟苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 174 。C36 H37 FN6 O4 S之HRMS計算值：668.2581；實驗值669.2668 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(2- 甲基苯基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 175) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-甲基-2-(鄰甲苯基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 175 。C37 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：664.2832；實驗值665.2917 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(5- 溴噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 176) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 176 。C30 H32 BrN5 O4 S之HRMS計算值：637.1358；實驗值638.1430 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(1- 苯甲基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 177) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-苯甲基吡咯-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 177 。C37 H40 N6 O4 之HRMS計算值：632.3111；實驗值633.3184 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(1- 甲基 -5- 苯基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 178) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-甲基-5-苯基-吡咯-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 178 。C37 H40 N6 O4 之HRMS計算值：632.3111；實驗值633.3183 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-(1H- 吡咯 -2- 基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 179) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1H -吡咯-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 179 。C30 H34 N6 O4 之HRMS計算值：542.2642；實驗值543.2711 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 180) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-甲基吡咯-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 180 。C31 H36 N6 O4 之HRMS計算值：556.2798；實驗值557.2862 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[1-( 吡啶 -3- 基甲基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 181) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-(3-吡啶基甲基)吡咯-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 181 。C36 H39 N7 O4 之HRMS計算值：633.3064；實驗值317.6602 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 胺基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 182) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-(2-胺基-4-吡啶基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 182 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值326.638 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 183) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-甲基-5-(4-吡啶基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 183 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2676；實驗值651.2752 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3S,4S)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 184) 使用通用程序 7 以3-({4-羥基-1-[(3S ,4S )-3-苯基哌啶-4-羰基]哌啶-4-基}甲基)-7-甲基-3H ,4H ,7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮(其係根據通用程序 5 由(3S ,4S )-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯及製備 R2b 獲得)及5-(4-吡啶基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 184 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2591 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 硝基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 185) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1p 作為試劑起始，獲得實例 185 。C35 H35 N7 O6 S之HRMS計算值：681.2369；實驗值682.2432 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(1- 乙烯基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 186) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-乙烯基吡咯-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 186 。C32 H36 N6 O4 之HRMS計算值：568.2798；實驗值569.2884 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[1-( 丙 -2- 烯 -1- 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 187) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-烯丙基吡咯2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 187 。C33 H38 N6 O4 之HRMS計算值：582.2955；實驗值583.3039 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 188) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-甲基吲哚-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 188 。C35 H38 N6 O4 之HRMS計算值：606.2955；實驗值607.3033 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 189) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-溴-1-甲基-吡咯-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 189 。C31 H35 BrN6 O4 之HRMS計算值：634.1903；實驗值635.1981 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2,2- 二氟 -1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 190) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 190 。C33 H33 F2 N5 O6 之HRMS計算值：633.2399；實驗值634.2475 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(1H- 吲哚 -5- 基羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 191) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1H -吲哚-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 191 。C34 H36 N6 O4 之HRMS計算值：592.2798；實驗值593.2881 [(M+H)+ 形式]。§ 6-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-3,4- 二氫異喹啉 -2(1H)- 甲酸第三丁酯 ( 實例 192) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-第三丁氧基羰基-3,4-二氫-1H -異喹啉-6-甲酸作為試劑起始，獲得實例 192 。C40 H48 N6 O6 之HRMS計算值：708.3635；實驗值709.3717 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(1- 乙醯基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -6- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 193) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-乙醯基-3,4-二氫-2H -喹啉-6-甲酸作為試劑起始，獲得實例 193 。C37 H42 N6 O5 之HRMS計算值：650.3217；實驗值651.3306 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4- 溴吡啶 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 194) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-溴吡啶-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 194 。C31 H33 BrN6 O4 之HRMS計算值：632.1747；實驗值633.1821 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 溴吡啶 -4- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 195) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-溴吡啶-4-甲酸作為試劑起始，獲得實例 195 。C31 H33 BrN6 O4 之HRMS計算值：632.1747；實驗值633.1824 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 196) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴吡啶-3-甲酸作為試劑起始，獲得實例 196 。C31 H33 BrN6 O4 之HRMS計算值：632.1747；實驗值633.1827 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(5- 溴 -3- 氟噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 197) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-氟-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 197 。C30 H31 BrFN5 O4 S之HRMS計算值：655.1264；實驗值656.1341 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(6- 溴吡啶 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 198) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及6-溴吡啶-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 198 。C31 H33 BrN6 O4 之HRMS計算值：632.1747；實驗值633.1822 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(1H- 苯并三唑 -5- 基羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 199) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1H -苯并三唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 199 。C32 H34 N8 O4 之HRMS計算值：594.2703；實驗值595.2782 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[ 反 -2- 苯基環丙基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮，非對映異構體 1 ( 實例 200) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及反- 2-苯基-1-環丙烷甲酸作為試劑起始，在於製備型LC (C-18 Gemini-NX 5 μm管柱，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MCN，等度37%)上純化之後獲得呈純非對映異構體形式之實例 200 。C35 H39 N5 O4 之HRMS計算值：593.3002；實驗值594.3082 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 溴苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 201) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-溴苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 201 。C32 H34 BrN5 O4 之HRMS計算值：631.1794；實驗值632.1873 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[ 反 -2- 苯基環丙基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮，非對映異構體 2 ( 實例 202) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及反- 2-苯基環丙烷甲酸作為試劑起始，在於製備型LC (C-18 Gemini-NX 5 μm管柱，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MCN，等度37%)上純化之後獲得呈純非對映異構體形式之實例 202 。C35 H39 N5 O4 之HRMS計算值：593.3002；實驗值594.3084 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(3- 硝基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 203) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-硝基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 203 。C32 H34 N6 O6 之HRMS計算值：598.2539；實驗值599.2625 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1- 苯甲醯基 -3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 204) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 204 。C32 H35 N5 O4 之HRMS計算值：553.2689；實驗值554.2782 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 乙炔基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 205) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-乙炔基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 205 。C34 H35 N5 O4 之HRMS計算值：577.2689；實驗值578.2776 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲酸甲酯 ( 實例 206) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-甲氧基羰基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 206 。C34 H37 N5 O6 之HRMS計算值：611.2744；實驗值612.2837 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[3-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 207) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-(三氟甲基)苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 207 。C33 H34 F3 N5 O4 之HRMS計算值：621.2563；實驗值622.265 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲腈 ( 實例 208) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-氰基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 208 。C33 H34 N6 O4 之HRMS計算值：578.2642；實驗值579.272 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(3- 甲氧基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 209) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-甲氧基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 209 。C33 H37 N5 O5 之HRMS計算值：583.2795；實驗值584.2889 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(3- 苯氧基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 210) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-苯氧基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 210 。C38 H39 N5 O5 之HRMS計算值：645.2951；實驗值646.3025 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 第三丁基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 211) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-第三丁基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 211 。C36 H43 N5 O4 之HRMS計算值：609.3315；實驗值610.3382 [(M+H)+ 形式]。§ 5- 溴 -2-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 噻吩 -3- 甲腈 ( 實例 212) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-氰基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 212 。C31 H31 BrN6 O4 S之HRMS計算值：662.1311；實驗值663.1384 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 喹啉 -6- 基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 213) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及喹啉-6-甲酸作為試劑起始，獲得實例 213 。C35 H36 N6 O4 之HRMS計算值：604.2798；實驗值605.2872 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 214) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-甲酸作為試劑起始，獲得實例 214 。C34 H37 N5 O6 之HRMS計算值：611.2744；實驗值612.2822 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(5,6- 二氫 -4H- 環戊并 [b] 噻吩 -2- 基羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 215) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5,6-二氫-4H -環戊并[b ]噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 215 。C33 H37 N5 O4 S之HRMS計算值：599.2567；實驗值600.2645 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-(4,5,6,7- 四氫 -1- 苯并噻吩 -2- 基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 216) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4,5,6,7-四氫苯并噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 216 。C34 H39 N5 O4 S之HRMS計算值：613.2723；實驗值614.2805 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 217) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-1-甲基-吡咯-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 217 。C31 H35 N6 O4 Br之HRMS計算值：634.1903；實驗值637.1959 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[(3- 苯基環丁基 ) 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 218) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-苯基環丁烷甲酸作為試劑起始，獲得實例 218 。C36 H41 N5 O4 之HRMS計算值：607.3159；實驗值608.3236 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 乙氧基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 219) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-乙氧基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 219 。C34 H39 N5 O5 之HRMS計算值：597.2951；實驗值598.3032 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯甲醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 220) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 220 。C37 H45 N7 O4 之HRMS計算值：651.3533；實驗值652.3604 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[3-( 丙烷 -2- 基 ) 苯甲醯基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 221) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-異丙基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 221 。C35 H41 N5 O4 之HRMS計算值：595.3159；實驗值596.3251 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[3-( 吡咯啶 -1- 基甲基 ) 苯甲醯基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 222) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-(吡咯啶-1-基甲基)苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 222 。C37 H44 N6 O4 之HRMS計算值：636.3424；實驗值637.3504 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[3-( 二甲基胺基 ) 苯甲醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 223) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-(二甲基胺基)苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 223 。C34 H40 N6 O4 之HRMS計算值：596.3111；實驗值597.3194 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 224) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-(N-嗎啉基)苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 224 。C36 H42 N6 O5 之HRMS計算值：638.3217；實驗值639.3282 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[1-( 甲磺醯基 )-1,2,3,4- 四氫喹啉 -6- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 225) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-甲磺醯基-3,4-二氫-2H -喹啉-6-甲酸作為試劑起始，獲得實例 225 。C36 H42 N6 O6 S之HRMS計算值：686.2886；實驗值687.2962 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[3-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲醯基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 226) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-(1-哌啶基)苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 226 。C37 H44 N6 O4 之HRMS計算值：636.3424；實驗值637.3483 [(M+H)+ 形式]。§ 6-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-1- 甲基 -3,4- 二氫喹啉 -2(1H)- 酮 ( 實例 227) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-甲基-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-6-甲酸作為試劑起始，獲得實例 227 。C36 H40 N6 O5 之HRMS計算值：636.3060；實驗值637.3162 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{3-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ] 苯甲醯基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 228) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-(二甲基胺基甲基)苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 228 。C35 H42 N6 O4 之HRMS計算值：610.3268；實驗值611.335 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(1- 乙烯基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 229) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1t 作為試劑起始，獲得實例 229 。C36 H38 N6 O4 之HRMS計算值：618.2955；實驗值619.3002 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(5- 溴 -1- 乙烯基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 230) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1u 作為試劑起始，獲得實例 230 。C32 H35 BrN6 O4 之HRMS計算值：646.1903；實驗值647.1989 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2- 乙醯基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 231) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-乙醯基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 231 。C34 H37 N5 O5 之HRMS計算值：595.2795；實驗值596.2861 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(3- 氟 -4,5- 二碘噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 232) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1h 作為試劑起始，獲得實例 232 。C30 H30 FI2 N5 O4 S之HRMS計算值：829.0092；實驗值830.0159 [(M+H)+ 形式]。§ 2-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲酸甲酯 ( 實例 233) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-甲氧基羰基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 233 。C34 H37 N5 O6 之HRMS計算值：611.2744；實驗值612.2823 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(3- 氟 -4- 碘 -5- 甲基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 234) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1i 作為試劑起始，獲得實例 234 。C31 H33 FIN5 O4 S之HRMS計算值：717.1282；實驗值718.1352 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4- 溴 -1- 乙烯基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 235) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1v 作為試劑起始，獲得實例 235 。C32 H35 BrN6 O4 之HRMS計算值：646.1903；實驗值647.198 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(3- 氯 -4- 甲基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 236) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-氯-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 236 。C31 H34 ClN5 O4 S之HRMS計算值：607.2020；實驗值608.2107 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 胺基 -4-( 甲磺醯基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 237) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-胺基-4-甲磺醯基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 237 。C31 H36 N6 O6 S2 之HRMS計算值：652.2137；實驗值653.2224 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(3- 碘 -4- 甲基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 238) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-碘-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 238 。C31 H34 IN5 O4 S之HRMS計算值：699.1376；實驗值700.145 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(5- 溴 -3- 氯 -4- 甲基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 239) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-氯-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 239 。C31 H33 BrClN5 O4 S之HRMS計算值：685.1125；實驗值686.1217 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-({1-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 240) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-(甲基硫基甲基)吡咯-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 240 。C32 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：602.2675；實驗值603.2756 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 喹喏啉 -6- 基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 241) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及喹喏啉-6-甲酸作為試劑起始，獲得實例 241 。C34 H35 N7 O4 之HRMS計算值：605.2750；實驗值606.2831 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(1- 甲基 -1H- 吲哚 -6- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 242) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-甲基吲哚-6-甲酸作為試劑起始，獲得實例 242 。C35 H38 N6 O4 之HRMS計算值：606.2955；實驗值607.3035 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(5- 側氧基 -1- 苯基吡咯啶 -3- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 243) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-側氧基-1-苯基-吡咯啶-3-甲酸作為試劑起始，獲得實例 243 。C36 H40 N6 O5 之HRMS計算值：636.3060；實驗值637.3129 [(M+H)+ 形式]。§ 7-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-3,4- 二氫喹喏啉 -1(2H)- 甲酸第三丁酯 ( 實例 244) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-第三丁氧基羰基-2,3-二氫-1H -喹喏啉-6-甲酸作為試劑起始，獲得實例 244 。C39 H47 N7 O6 之HRMS計算值：709.3588；實驗值710.3667 [(M+H)+ 形式]。§ 7-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-3,4- 二氫喹啉 -1(2H)- 甲酸第三丁酯 ( 實例 245) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-第三丁氧基羰基-3,4-二氫-2H -喹啉-7-甲酸作為試劑起始，獲得實例 245 。C40 H48 N6 O6 之HRMS計算值：708.3635；實驗值709.3715 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[3-( 羥基乙醯基 ) 苯甲醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 246) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-(2-氯乙醯基)苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 246 。C34 H37 N5 O6 之HRMS計算值：611.2744；實驗值612.2817 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 247) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-溴噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 247 。C30 H32 BrN5 O4 S之HRMS計算值：637.1359；實驗值638.1428 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4- 溴 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 248) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 248 。C29 H31 BrN6 O4 S之HRMS計算值：638.1311；實驗值639.1389 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(5- 溴噻吩 -3- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 249) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻吩-3-甲酸作為試劑起始，獲得實例 249 。C30 H32 BrN5 O4 S之HRMS計算值：637.1359；實驗值638.1438 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 溴噻吩 -3- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 250) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-溴噻吩-3-甲酸作為試劑起始，獲得實例 250 。C30 H32 BrN5 O4 S之HRMS計算值：637.1359；實驗值638.1443 [(M+H)+ 形式]。§ 3- 乙氧基 -N-(4-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲基 ) 丙醯胺 ( 實例 251) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-[(3-乙氧基丙醯胺基)甲基]苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 251 。C38 H46 N6 O6 之HRMS計算值：682.3479；實驗值683.3559 [(M+H)+ 形式]。§ (4-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 實例 252) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 252 。C38 H46 N6 O6 之HRMS計算值：682.3479；實驗值683.3567 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(3- 氯 -5- 碘噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 253) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1j 作為試劑起始，獲得實例 253 。C30 H31 ClIN5 O4 S之HRMS計算值：719.0830；實驗值720.0905 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 乙醯基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 254) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-乙醯基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 254 。C34 H37 N5 O5 之HRMS計算值：595.2795；實驗值596.2875 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲醛 ( 實例 255) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-甲醯基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 255 。C33 H35 N5 O5 之HRMS計算值：581.2638；實驗值582.271 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 乙烯基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 256) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-乙醯基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 256 。C34 H37 N5 O4 之HRMS計算值：579.2845；實驗值580.2931 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 乙基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 257) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-乙基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 257 。C34 H39 N5 O4 之HRMS計算值：581.3002；實驗值582.3077 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[3-( 甲磺醯基 ) 苯甲醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 258) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-甲磺醯基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 258 。C33 H37 N5 O6 S之HRMS計算值：631.2465；實驗值632.2549 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4,5- 二氯 -3- 氟噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 259) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1w 作為試劑起始，獲得實例 259 。C30 H30 Cl2 FN5 O4 S之HRMS計算值：645.1379；實驗值646.1449 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲酸第三丁酯 ( 實例 260) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-第三丁氧基羰基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 260 。C37 H43 N5 O6 之HRMS計算值：653.3214；實驗值654.3298 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(5- 氯 -3- 氟 -4- 甲基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 261) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1l 作為試劑起始，獲得實例 261 。C31 H33 ClFN5 O4 S之HRMS計算值：625.1926；實驗值626.1997 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2,4- 雙 (6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 262) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2,4-雙(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 262 。C41 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：742.3049；實驗值743.3126 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[4- 氯 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 263) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-氯-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 263 。C35 H36 ClN7 O4 S之HRMS計算值：685.2238；實驗值686.2299 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4- 氯 -2- 甲氧基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 264) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-氯-2-甲氧基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 264 。C30 H33 ClN6 O5 S之HRMS計算值：624.1921；實驗值625.2 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4- 溴 -2- 甲氧基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 265) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-溴-2-甲氧基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 265 。C30 H33 BrN6 O5 S之HRMS計算值：668.1417；實驗值669.1494 [(M+H)+ 形式]。§ 6-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 喹唑啉 -4(3H)- 酮 ( 實例 266) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-側氧基-3H -喹唑啉-6-甲酸作為試劑起始，獲得實例 266 。C34 H35 N7 O5 之HRMS計算值：621.2699；實驗值622.2775 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 267) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 267 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2603 [(M+H)+ 形式]。§ 7-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-3,4- 二氫異喹啉 -1(2H)- 酮 ( 實例 268) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及1-側氧基-3,4-二氫-2H -異喹啉-7-甲酸作為試劑起始，獲得實例 268 。C35 H38 N6 O5 之HRMS計算值：622.2903；實驗值623.2977 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(3- 氟 -5- 碘噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 269) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1g 作為試劑起始，獲得實例 269 。C30 H31 N5 O4 FSI之HRMS計算值：703.1125；實驗值704.1203 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[4- 氯 -2-(2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 270) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-氯-2-(2-側氧基-1-吡啶基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 270 。C34 H34 ClN7 O5 S之HRMS計算值：687.2031；實驗值688.2081 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-( 吡啶 -2- 基甲基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 271) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-甲基-2-(2-吡啶基甲基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 271 。C36 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：665.2784；實驗值666.2862 [(M+H)+ 形式]。§ 5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-1H- 吲哚 -2,3- 二酮 ( 實例 272) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2,3-二側氧基吲哚啉-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 272 。C34 H34 N6 O6 之HRMS計算值：622.2539；實驗值623.2633 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[3-( 羥基甲基 ) 苯甲醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 273) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-(羥基甲基)苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 273 。C33 H37 N5 O5 之HRMS計算值：583.2795；實驗值584.2875 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(2- 羥基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 274) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-羥基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 274 。C32 H35 N5 O5 之HRMS計算值：569.2638；實驗值570.2727 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5- 氯 -4-( 二甲基胺基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 275) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-氯-4-(二甲基胺基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 275 。C32 H37 ClN6 O4 S之HRMS計算值：636.2286；實驗值637.2358 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(5- 溴 -4- 甲氧基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 276) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲氧基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 276 。C31 H34 BrN5 O5 S之HRMS計算值：667.1464；實驗值668.153 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4,5- 二溴噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 277) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4,5-二溴噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 277 。C30 H31 Br2 N5 O4 S之HRMS計算值：715.0463；實驗值716.053 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 278) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-側氧基二氫茚-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 278 。C35 H37 N5 O5 之HRMS計算值：607.2795；實驗值608.2871 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 異吲哚 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 279) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-側氧基異吲哚啉-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 279 。C34 H36 N6 O5 之HRMS計算值：608.2747；實驗值609.2814 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[4- 氯 -2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 280) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-氯-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 280 。C35 H36 N7 O5 SCl之HRMS計算值：701.2187；實驗值702.2257 [(M+H)+ 形式]。§ 5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ( 實例 281) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-甲氧基羰基吡啶-3-甲酸作為試劑起始，獲得實例 281 。C33 H36 N6 O6 之HRMS計算值：612.2697；實驗值613.2776 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[3-(2- 羥基乙基 ) 苯甲醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 282) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-(2-羥基乙基)苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 282 。C34 H39 N5 O5 之HRMS計算值：597.2951；實驗值598.3031 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[3-( 甲基硫基 ) 苯甲醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 283) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-甲基硫基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 283 。C33 H37 N5 O4 S之HRMS計算值：599.2567；實驗值600.2656 [(M+H)+ 形式]。§ 4-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 284) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-氰基吡啶-4-甲酸作為試劑起始，獲得實例 284 。C32 H33 N7 O4 之HRMS計算值：579.2594；實驗值580.2682 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-5- 硝基苯甲酸甲酯 ( 實例 285) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-甲氧基羰基-5-硝基-苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 285 。C34 H36 N6 O8 之HRMS計算值：656.2595；實驗值657.2679 [(M+H)+ 形式]。§ 5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯 -1,3- 二甲酸二甲酯 ( 實例 286) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3,5-雙(甲氧基羰基)苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 286 。C36 H39 N5 O8 之HRMS計算值：669.2798；實驗值670.2847 [(M+H)+ 形式]。§ 3- 溴 -5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲酸甲酯 ( 實例 287) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-溴-5-甲氧基羰基-苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 287 。C34 H36 BrN5 O6 之HRMS計算值：689.1849；實驗值690.1936 [(M+H)+ 形式]。§ 5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯 -1,3- 二甲酸第三丁酯甲酯 ( 實例 288) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-第三丁氧基羰基-5-甲氧基羰基-苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 288 。C39 H45 N5 O8 之HRMS計算值：711.3268；實驗值712.3342 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 289) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-(4-吡啶基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 289 。C35 H36 N6 O4S 之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2597 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(5- 甲基噻吩 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 290) 使用通用程序 7 以製備 R3ba 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 290 。C40 H41 N7 O4 S2 之HRMS計算值：747.2662；實驗值748.2743 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(5- 氯噻吩 -2- 基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 291) 使用通用程序 7 以製備 R3bb 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 291 。C39 H38 ClN7 O4 S2 之HRMS計算值：767.2115；實驗值768.2171 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 292) 使用通用程序 7 以製備 R3bc 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 292 。C43 H43 N7 O6 S之HRMS計算值：785.2996；實驗值786.307 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(1,3- 苯并間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 293) 使用通用程序 7 以製備 R3bd 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 293 。C42 H41 N7 O6 S之HRMS計算值：771.2839；實驗值772.2895 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 294) 使用通用程序 7 以製備 R3bg 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 294 。C42 H40 F3 N7 O4 S之HRMS計算值：795.2814；實驗值796.2883 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 295) 使用通用程序 7 以製備 R3bi 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 295 。C42 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：757.3046；實驗值758.3124 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 296) 使用通用程序 7 以製備 R3bp 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 296 。C42 H40 N7 O5 F3 S之HRMS計算值：811.2764；實驗值812.2837 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[3-( 苯甲氧基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 297) 使用通用程序 7 以製備 R3bq 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 297 。C48 H47 N7 O5 S之HRMS計算值：833.3359；實驗值834.3436 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(6- 甲基吡啶 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 298) 使用通用程序 7 以製備 R3br 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 298 。C41 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：742.3049；實驗值743.313 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 299) 使用通用程序 7 以製備 R3bs 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 299 。C41 H42 N8 O5 S之HRMS計算值：758.2998；實驗值759.3062 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[4- 氯 -2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 300) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及4-氯-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 300 。C40 H38 N7 O5 SCl之HRMS計算值：763.2344；實驗值764.242 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3S,4S)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 301) 使用通用程序 7 以3-[(4-羥基-1-{[(3S ,4S )-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮(其係根據通用程序 5 由(3S ,4S )-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯及製備 R2bu 獲得)及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 301 。C41 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：727.2941；實驗值364.6536 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 溴吡啶 -4- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 302) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及2-溴吡啶-4-甲酸作為試劑起始，獲得實例 302 。C36 H35 N6 O4 Br之HRMS計算值：694.1903；實驗值695.1969 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(5- 溴吡啶 -3- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 303) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及5-溴吡啶-3-甲酸作為試劑起始，獲得實例 303 。C36 H35 N6 O4 Br之HRMS計算值：694.1903；實驗值695.1974 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-(1,3- 噻唑 -5- 基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 304) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 304 。C34 H34 N6 O4 S之HRMS計算值：622.2362；實驗值623.2429 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-(1,3- 噻唑 -4- 基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 305) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及噻唑-4-甲酸作為試劑起始，獲得實例 305 。C34 H34 N6 O4 S之HRMS計算值：622.2362；實驗值623.2434 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-( 嗎啉 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 306) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及4-甲基-2-(N-嗎啉基)-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 306 。C39 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：721.3046；實驗值722.311 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 307) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及4-甲基噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 307 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2595 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(2- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 308) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及2-甲基噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 308 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2582 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 氯 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 309) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及2-氯噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 309 。C34 H33 ClN6 O4 S之HRMS計算值：656.1973；實驗值657.2041 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(1- 甲基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 310) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及1-甲基吲哚-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 310 。C40 H40 N6 O4 之HRMS計算值：668.3111；實驗值669.3183 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(1- 甲基 -5- 苯基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 311) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及1-甲基-5-苯基-吡咯-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 311 。C42 H42 N6 O4 之HRMS計算值：694.3268；實驗值695.3331 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(4- 側氧基 -7- 苯基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲酸甲酯 ( 實例 312) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及3-甲氧基羰基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 312 。C39 H39 N5 O6 之HRMS計算值：673.2900；實驗值674.2969 [(M+H)+ 形式]。§ 5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(4- 側氧基 -7- 苯基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 吡啶 -3- 甲酸甲酯 ( 實例 313) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及5-甲氧基羰基吡啶-3-甲酸作為試劑起始，獲得實例 313 。C38 H38 N6 O6 之HRMS計算值：674.2853；實驗值675.291 [(M+H)+ 形式]。§ 4-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(4- 側氧基 -7- 苯基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 吡啶 -2- 甲酸甲酯 ( 實例 314) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及2-甲氧基羰基吡啶-4-甲酸作為試劑起始，獲得實例 314 。C38 H38 N6 O6 之HRMS計算值：674.2853；實驗值675.2914 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(4- 甲基 -2- 苯基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 315) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 315 。C37 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：664.2832；實驗值665.2903 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(3- 甲基 -1,2- 噻唑 -4- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 316) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及3-甲基異噻唑-4-甲酸作為試劑起始，獲得實例 316 。C31 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：588.2519；實驗值589.2601 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[(2- 苯基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 317) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及2-苯基噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 317 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2749 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 318) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及4-甲基噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 318 。C31 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：588.2519；實驗值589.259 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 苯甲基 -4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 乙基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 319) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及2-苯甲基-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 319 。C38 H42 N6 O4 S之HRMS計算值：678.2988；實驗值679.3065 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(2- 甲基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 320) 使用通用程序6以製備 R3c 及2-甲基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 320 。C34 H39 N5 O4 之HRMS計算值：581.3002；實驗值582.3088 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(3- 甲基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 321) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及3-甲基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 321 。C34 H39 N5 O4 之HRMS計算值：581.3002；實驗值582.3075 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(4- 甲基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 322) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及4-甲基苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 322 。C34 H39 N5 O4 之HRMS計算值：581.3002；實驗值582.3073 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2- 氟苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 323) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及2-氟苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 323 。C33 H36 FN5 O4 之HRMS計算值：585.2751；實驗值586.282 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 氟苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 324) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及3-氟苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 324 。C33 H36 FN5 O4 之HRMS計算值：585.2751；實驗值586.2827 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-(4- 氟苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 325) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及4-氟苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 325 。C33 H36 FN5 O4 之HRMS計算值：585.2751；實驗值586.2846 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(2- 氟苯甲基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 326) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及2-[(2-氟苯基)甲基]噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 326 。C37 H39 FN6 O4 S之HRMS計算值：682.2738；實驗值683.2804 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(2- 甲基苯基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 327) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及4-甲基-2-(鄰甲苯基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 327 。C38 H42 N6 O4 S之HRMS計算值：678.2988；實驗值679.3069 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 328) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及5-(4-吡啶基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 328 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2755 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 329) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及4-甲基-2-(4-吡啶基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 329 。C36 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：665.2784；實驗值666.2855 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 330) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及2-(4-吡啶基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 330 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值652.269 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 331) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及2-(2-氟苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 331 。C37 H39 FN6 O4 S之HRMS計算值：682.2738；實驗值683.2823 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 吡啶 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 332) 使用通用程序 7 以製備 R3ca 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 332 。C40 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：728.2893；實驗值729.2970 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 333) 使用通用程序 7 以製備 R3cg 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 333 。C39 H41 N9 O4 S之HRMS計算值：731.3002；實驗值732.3086 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 334) 使用通用程序 7 以製備 R3ch 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 334 。C39 H41 N9 O4 S之HRMS計算值：731.3002；實驗值732.3083 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[1-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 335) 使用通用程序 7 以製備 R3ci 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 335 。C39 H39 F2 N9 O4 S之HRMS計算值：767.2814；實驗值768.2908 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 嘧啶 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 336) 使用通用程序 7 以製備 R3cj 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 336 。C39 H39 N9 O4 S之HRMS計算值：729.2845；實驗值730.2922 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1,3- 噻唑 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 337) 使用通用程序 7 以製備 R3ck 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 337 。C38 H38 N8 O4 S2 之HRMS計算值：734.2457；實驗值735.2523 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 338) 使用通用程序 7 以製備 R3k 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 338 。C41 H48 N8 O4 S之HRMS計算值：748.3519；實驗值375.1823 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 339) 使用通用程序 7 以製備 R3m 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 339 。C38 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：689.2784；實驗值690.2847 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(3- 氟 -5- 碘噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 340) 使用通用程序 7 以製備 R3o 及製備 R1g 作為試劑起始，獲得實例 340 。C31 H30 F4 IN5 O4 S之HRMS計算值：771.0999；實驗值772.1074 [(M+H)+ 形式]。§ 7-( 丁 -2,3- 二烯 -1- 基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 341) 使用通用程序 7 以製備 R3s 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 341 。C39 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：703.2941；實驗值704.3008 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(5- 溴噻吩 -2- 基 ) 磺醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 342) 使用通用程序 8 以製備 R3b 及5-溴噻吩-2-磺醯氯作為試劑起始，獲得實例 342 。C29 H32 BrN5 O5 S2 之HRMS計算值：673.1028；實驗值674.1114 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(3- 溴苯基 ) 磺醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 343) 使用通用程序 8 以製備 R3b 及3-溴苯磺醯氯作為試劑起始，獲得實例 343 。C31 H34 BrN5 O5 S之HRMS計算值：667.1464；實驗值668.153 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 苯磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 344) 使用通用程序 8 以製備 R3bu 及苯磺醯氯作為試劑起始，獲得實例 344 。C36 H37 N5 O5 S之HRMS計算值：651.2515；實驗值652.2577 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3,4- 二氯苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 345) 使用通用程序 6 以製備 R3ag 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 345 。C40 H39 Cl2 N7 O3 S之HRMS計算值：767.2212；實驗值768.2266 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 346) 使用通用程序 6 以製備 R3am 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 346 。C41 H43 N7 O3 S之HRMS計算值：713.3148；實驗值714.3224 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氯苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 347) 使用通用程序 7 以製備 R3ar 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 347 。C41 H40 N7 O4 SCl之HRMS計算值：761.2551；實驗值762.2622 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 348) 使用通用程序 7 以製備 R3ax 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 348 。C42 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：757.3046；實驗值758.3117 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 溴 -4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 349) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 349 。C30 H33 BrN6 O4 S之HRMS計算值：652.1467；實驗值653.1548 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(4- 甲基 -2- 苯基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 磺醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 350) 使用通用程序 8 以製備 R3b 及2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺醯氯酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與苯基
Figure TW201802094AD00077
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 350 。C35 H38 N6 O5 S2 之HRMS計算值：686.2345；實驗值687.2389 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-( 吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 磺醯基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 351) 使用通用程序 8 以製備 R3b 及2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺醯氯酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 351 。C34 H37 N7 O5 S2 之HRMS計算值：687.2298；實驗值344.6232 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-( 嘧啶 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 磺醯基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 352) 使用通用程序 8 以製備 R3b 及2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺醯氯酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00078
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 352 。C33 H36 N8 O5 S2 之HRMS計算值：688.2250；實驗值689.2304 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 磺醯基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 353) 使用通用程序 8 以製備 R3b 及2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-磺醯氯酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑根據通用程序 9 反應，得到實例 353 。C33 H38 N8 O5 S2 之HRMS計算值：690.2407；實驗值691.2481 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 嘧啶 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 354) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00079
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 354 。C33 H34 N8 O4 S之HRMS計算值：638.2424；實驗值639.25 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 355) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與3-吡啶基
Figure TW201802094AD00080
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 355 。C34 H35 N7 O4 S之HRMS計算值：637.2471；實驗值638.254 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 356) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 356 。C34 H35 N7 O4 S之HRMS計算值：637.2471；實驗值638.252 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 357) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑根據通用程序 9 反應，得到實例 357 。C33 H36 N8 O4 S之HRMS計算值：640.2580；實驗值641.268 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 358) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與3-吡啶基
Figure TW201802094AD00081
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 358 。C35 H38 N6 O3 S之HRMS計算值：622.2726；實驗值623.2807 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 359) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 359 。C35 H38 N6 O3 S之HRMS計算值：622.2726；實驗值623.2807 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[(5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 360) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與苯基
Figure TW201802094AD00082
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 360 。C36 H39 N5 O3 S之HRMS計算值：621.2773；實驗值622.2859 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 361) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑根據通用程序 9 反應，得到實例 361 。C34 H36 N7 O3 S之HRMS計算值：625.2835；實驗值626.2919 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[(5- 苯基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 362) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與苯基
Figure TW201802094AD00083
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 362 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2592 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 嘧啶 -5- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 363) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00084
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 363 。C34 H37 N7 O3 S之HRMS計算值：623.2679；實驗值624.2761 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 364) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑根據通用程序 9 反應，得到實例 364 。C34 H38 N8 O4 S之HRMS計算值：654.2737；實驗值655.2814 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 365) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑根據通用程序 9 反應，得到實例 365 。C33 H38 N8 O3 S之HRMS計算值：626.2787；實驗值627.2871 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(4- 甲基 -5- 苯基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 366) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與苯基
Figure TW201802094AD00085
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 366 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2756 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[(2- 苯基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 367) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與苯基
Figure TW201802094AD00086
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 367 。C35 H38 N6 O3 S之HRMS計算值：622.2726；實驗值623.2794 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -5-( 吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 368) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 368 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值652.2727 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 369) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 369 。C34 H37 N7 O3 S之HRMS計算值：623.2679；實驗值624.274 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -5-( 嘧啶 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 370) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00087
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 370 。C34 H36 N8 O4 S之HRMS計算值：652.2580；實驗值653.2632 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 嘧啶 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 371) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00088
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 371 。C33 H36 N8 O3 S之HRMS計算值：624.2631；實驗值625.2706 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -5-( 吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 372) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與3-吡啶基
Figure TW201802094AD00089
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 372 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值652.2723 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 373) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗溴基化合物與3-吡啶基
Figure TW201802094AD00090
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 373 。C34 H37 N7 O3 S之HRMS計算值：623.2679；實驗值624.2747 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5- 氯 -3- 氟 -4-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 374) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1k 作為試劑起始，使所得粗產物與2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 374 。C36 H36 ClFN6 O4 S之HRMS計算值：702.2191；實驗值703.2273 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5- 甲基 -4-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 375) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1i 作為試劑起始，使所得粗產物與2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 375 。C37 H39 FN6 O4 S之HRMS計算值：682.2737；實驗值683.28 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 376) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及5-溴-2-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與3-吡啶基
Figure TW201802094AD00091
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 376 。C34 H37 N7 O3 S之HRMS計算值：623.2679；實驗值624.2737 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 嘧啶 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 377) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及5-溴-2-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00092
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 377 。C33 H36 N8 O3 S之HRMS計算值：624.2631；實驗值625.2697 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 378) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及5-溴-2-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 378 。C34 H37 N7 O3 S之HRMS計算值：623.2679；實驗值624.274 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[(5- 苯基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 379) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及5-溴-2-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與苯基
Figure TW201802094AD00093
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 379 。C35 H38 N6 O3 S之HRMS計算值：622.2726；實驗值623.2816 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 380) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及5-溴-2-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑根據通用程序 9 反應，得到實例 380 。C33 H38 N8 O3 S之HRMS計算值：626.2787；實驗值627.2861 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 381) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及5-溴-2-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 381 。C35 H39 N7 O3 S之HRMS計算值：637.2835；實驗值638.2912 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(2- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 382) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 382 。C36 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：667.2940；實驗值668.3009 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[3- 甲基 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 383) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 383 。C37 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：664.2832；實驗值665.291 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 384) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(2-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00094
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 384 。C37 H40 N6 O5 S之HRMS計算值：680.2781；實驗值681.2864 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(3- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 385) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(3-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00095
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 385 。C37 H40 N6 O5 S之HRMS計算值：680.2781；實驗值681.286 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[3- 甲基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 386) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與3-吡啶基
Figure TW201802094AD00096
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 386 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2762 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 387) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗產物與2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 387 。C36 H40 N6 O3 S之HRMS計算值：636.2883；實驗值637.2976 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 388) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗產物與(2-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00097
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 388 。C36 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：652.2832；實驗值327.1501 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2,3'- 聯噻吩 -5- 基甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 389) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗產物與4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼㖦根據通用程序 9 反應，得到實例 389 。C34 H37 N5 O3 S2 之HRMS計算值：627.2338；實驗值628.2426 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 390) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00098
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 390 。C36 H40 N6 O3 S之HRMS計算值：636.2883；實驗值637.2964 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(3- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 391) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗產物與(3-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00099
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 391 。C36 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：652.2832；實驗值653.2935 [(M+H)+ 形式]。§ [4-(5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 甲基 } 噻吩 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 實例 392) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗產物與N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯根據通用程序 9 反應，得到實例 392 。C40 H47 N7 O5 S之HRMS計算值：737.3359；實驗值738.3434 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 393) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗產物與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-胺根據通用程序 9 反應，得到實例 393 。C35 H39 N7 O3 S之HRMS計算值：637.2835；實驗值638.2918 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 394) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗產物與2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 394 。C37 H42 N6 O4 S之HRMS計算值：666.2988；實驗值667.3071 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 395) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00100
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 395 。C36 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：652.2832；實驗值653.2910 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(4- 甲基 -2,3'- 聯噻吩 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 396) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼㖦根據通用程序 9 反應，得到實例 396 。C35 H37 N5 O4 S2 之HRMS計算值：655.2287；實驗值656.2362 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(3- 甲基 -5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 397) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與苯基
Figure TW201802094AD00101
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 397 。C37 H39 N5 O4 S之HRMS計算值：649.2723；實驗值650.2806 [(M+H)+ 形式]。§ [4-(5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-3- 甲基噻吩 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 實例 398) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯根據通用程序 9 反應，得到實例 398 。C41 H47 N7 O6 S之HRMS計算值：765.3309；實驗值766.3374 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 399) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00102
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 399 。C37 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：664.2832；實驗值665.2922 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 400) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00103
酸作為試劑根據通用程序 9 反應，得到實例 400 。C37 H40 N6 O5 S之HRMS計算值：680.2781；實驗值681.2854 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 401) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-胺根據通用程序 9 反應，得到實例 401 。C36 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：665.2784；實驗值333.6475 [(M+2H)2+ 形式]。§ [4-(5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-4- 甲基噻吩 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 實例 402) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯根據通用程序 9 反應，得到實例 402 。C41 H47 N7 O6 S之HRMS計算值：765.3309；實驗值766.3381 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 403) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(2-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00104
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 403 。C35 H37 N7 O5 S之HRMS計算值：667.2577；實驗值668.2654 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(3- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 404) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(3-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00105
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 404 。C35 H37 N7 O5 S之HRMS計算值：667.2577；實驗值668.2651 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 405) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00106
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 405 。C35 H37 N7 O5 S之HRMS計算值：667.2577；實驗值668.2649 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 406) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00107
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 406 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值652.2702 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(3- 氟 -5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 407) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與苯基
Figure TW201802094AD00108
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 407 。C36 H36 FN5 O4 S之HRMS計算值：653.2472；實驗值654.2545 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-({3- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ] 噻吩 -2- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 408) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 408 。C37 H37 F3 N6 O4 S之HRMS計算值：718.2549；實驗值719.2627 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(4- 甲基 -5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 409) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與苯基
Figure TW201802094AD00109
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 409 。C37 H39 N5 O4 S之HRMS計算值：649.2723；實驗值650.2803 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 噻吩 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 410) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼㖦根據通用程序 9 反應，得到實例 410 。C33 H34 N6 O4 S2 之HRMS計算值：642.2083；實驗值643.2166 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-({5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-1,3- 噻唑 -2- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 411) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 411 。C35 H34 N7 O4 F3 S之HRMS計算值：705.2345；實驗值706.2421 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-({4- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ] 噻吩 -2- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 412) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 412 。C37 H37 N6 O4 F3 S之HRMS計算值：718.2549；實驗值719.2622 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-({5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ] 噻吩 -2- 基 } 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 413) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻吩作為試劑起始，使所得粗產物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 413 。C36 H37 F3 N6 O3 S之HRMS計算值：690.2600；實驗值691.2681 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 414) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00110
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 414 。C35 H39 N7 O3 S之HRMS計算值：637.2835；實驗值638.2893 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-({2-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 415) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]
Figure TW201802094AD00111
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 415 。C35 H36 F3 N7 O3 S之HRMS計算值：691.2552；實驗值692.2610 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 416) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 416 。C35 H39 N7 O3 S之HRMS計算值：637.2835；實驗值638.2889 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -4,5- 雙 (6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 417) 及3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5- 氯 -3- 氟 -4-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 418) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1k 作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00112
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 417 及實例 418 ，其藉由層析法分離。實例 417 ：C42 H42 FN7 O4 S之HRMS計算值：759.3003；實驗值760.3079 [(M+H)+ 形式]。實例 418 ：C36 H36 ClFN6 O4 S之HRMS計算值：702.2191；實驗值703.227 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -4,5-di( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 419) 及3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5- 氯 -3- 氟 -4-( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 420) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1k 作為試劑起始，使所得粗產物與3-吡啶基
Figure TW201802094AD00113
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 419 及實例 420 ，其藉由層析法分離。實例 419 ：C40 H38 FN7 O4 S之HRMS計算值：731.2690；實驗值732.275 [(M+H)+ 形式]。實例 420 ：C35 H34 ClFN6 O4 S之HRMS計算值：688.2035；實驗值689.212 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[4-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 421) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-溴噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 421 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2608 (M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 422) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-溴噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00114
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 422 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2778 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[4-( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 423) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-溴噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與3-吡啶基
Figure TW201802094AD00115
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 423 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2606 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 424) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及4-溴噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 424 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2763 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[7-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-2,3- 二氫噻吩并 [3,4-b][1,4] 二氧雜環己烯 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 425) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-2,3-二氫噻吩并[3,4-b ][1,4]二氧雜環己烯-7-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00116
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 425 。C38 H40 N6 O6 S之HRMS計算值：708.2730；實驗值709.2799 [(M+H)+ 形式]。§ 5-(5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 甲基 }-1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 426) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲腈根據通用程序 9 反應，得到實例 426 。C35 H36 N8 O3 S之HRMS計算值：648.2631；實驗值649.2731 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({2-[6-( 環丙基甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 427) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與2-(環丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 427 。C38 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：693.3098；實驗值347.6613 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4-( 甲氧基甲基 )-5-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 428) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00117
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 428 。C38 H42 N6 O6 S之HRMS計算值：710.2886；實驗值711.2966 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4-( 甲氧基甲基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 429) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-胺根據通用程序 9 反應，得到實例 429 。C37 H41 N7 O5 S之HRMS計算值：695.2890；實驗值696.2961 [M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4-( 甲基胺基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 430) 及3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4-( 甲基胺基 )-5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 431) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-氯-3-(甲基胺基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00118
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 430 (脫鹵副產物)及實例 431 ，其藉由層析法分離。實例 430 ：C31 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：588.2519；實驗值589.2593 [(M+H)+ 形式]。實例 431 ：C37 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：679.2941；實驗值680.3015 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({2-[6-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 432) 使用通用程序 6 以製備 R3b 及2-溴-5-(氯甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00119
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 432 。C36 H42 N8 O3 S之HRMS計算值：666.3101；實驗值667.3171 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-4,5,6,7- 四氫 -2- 苯并噻吩 -1- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 433) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及3-碘-4,5,6,7-四氫-2-苯并噻吩-1-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00120
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 433 。C40 H44 N6 O4 S之HRMS計算值：704.3145；實驗值705.3219 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[4- 胺基 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 434) 將4-胺基-5-溴-2-噻吩甲酸(500 mg，2.25 mmol)溶解於PDO (2 ml)及水(2 ml)中，隨後在0℃下添加氫氧化鈉(194 mg，4.86 mmol)至攪拌混合物中，隨後添加Boc2 O (1768 mg，8.1 mmol)。攪拌反應混合物116小時同時使反應混合物升溫達至室溫。添加HCl水溶液(1 N，4 ml)至混合物中，將沈澱物濾出、用水洗滌且乾燥。 使所得4-(第三丁氧基羰基胺基)-5-甲基-噻吩-2-甲酸(316 mg，0.93 mmol)及製備 R3b (488 mg，0.93 mmol，呈雙鹽酸鹽形式)使用通用程序 7 偶合。 將所得產物(320 mg，0.42 mmol)在50℃下於PDO (3 ml)及HCl水溶液(12.2 M，103 µl，1.26 mmol)中攪拌20小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物。 使用通用程序 9 以所得胺基化合物及2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 434 。C36 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：665.2784；實驗值333.648 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 萘 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 435) 使用通用程序 7 以製備 R3be 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00121
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 435 。C45 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：777.3098；實驗值778.3185 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 436) 使用通用程序 6 以製備 R3bf 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00122
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 436 。C41 H43 N7 O3 S之HRMS計算值：713.3148；實驗值714.3205 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 萘 -1- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 437) 使用通用程序 7 以製備 R3bt 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00123
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 437 。C45 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：777.3098；實驗值778.3177 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 438) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與3-吡啶基
Figure TW201802094AD00124
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 438 。C36 H37 FN6 O4 S之HRMS計算值：668.2581；實驗值669.2654 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 439) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 439 。C36 H37 FN6 O4 S之HRMS計算值：668.2581；實驗值669.2661 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 440) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 440 。C37 H39 FN6 O4 S之HRMS計算值：682.2737；實驗值683.2819 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4- 氟 -2,3'- 聯噻吩 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 441) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼㖦根據通用程序 9 反應，得到實例 441 。C35 H36 FN5 O4 S2 之HRMS計算值：673.2193；實驗值674.2272 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-{[1-({(3R,4R)-1-[(3- 氟 -5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 442) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與苯基
Figure TW201802094AD00125
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 442 。C37 H38 FN5 O4 S之HRMS計算值：667.2629；實驗值668.2702 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-({3- 氟 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ] 噻吩 -2- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 443) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 443 。C37 H36 F4 N6 O4 S之HRMS計算值：736.2455；實驗值737.2524 (M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(2- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 444) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 444 。C38 H41 FN6 O5 S之HRMS計算值：712.2843；實驗值713.2916 (M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 吡啶 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 445) 使用通用程序 6 以製備 R3ca 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00126
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 445 。C39 H40 N8 O3 S之HRMS計算值：700.2944；實驗值701.2986 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 吡啶 -3- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 446) 使用通用程序 7 以製備 R3cb 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00127
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 446 。C40 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：728.2893；實驗值729.2968 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 吡啶 -3- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 447) 使用通用程序 6 以製備 R3cb 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00128
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 447 。C39 H40 N8 O3 S之HRMS計算值：700.2944；實驗值701.2985 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 噻吩 -3- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 448) 使用通用程序 7 以製備 R3cf 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00129
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 448 。C39 H39 N7 O4 S2 之HRMS計算值：733.2505；實驗值734.2596 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 噻吩 -3- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 449) 使用通用程序 6 以製備 R3cf 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00130
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 449 。C38 H39 N7 O3 S2 之HRMS計算值：705.2556；實驗值706.2666 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 丙烷 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 450) 使用通用程序 7 以製備 R3d 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00131
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 450 。C38 H41 FN6 O4 S之HRMS計算值：696.2894；實驗值697.2968 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 丙烷 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 451) 使用通用程序 6 以製備 R3d 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00132
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 451 。C37 H43 N7 O3 S之HRMS計算值：665.3148；實驗值333.6636 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 丙烷 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 452) 使用通用程序 7 以製備 R3d 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為反應物，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00133
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 452 。C38 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：693.3098；實驗值694.3173 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 環丙基 -3-{[1-({(3R,4R)-1-[(3- 氟 -5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 453) 使用通用程序 7 以製備 R3g 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與苯基
Figure TW201802094AD00134
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 453 。C38 H38 FN5 O4 S之HRMS計算值：679.2629；實驗值680.2696 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 環丙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 454) 使用通用程序 7 以製備 R3g 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 454 。C38 H39 FN6 O4 S之HRMS計算值：694.2737；實驗值695.2808 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 環丙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 455) 使用通用程序 7 以製備 R3g 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 455 。C37 H37 FN6 O4 S之HRMS計算值：680.2581；實驗值681.2645 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 環丙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 456) 使用通用程序 7 以製備 R3g 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與3-吡啶基
Figure TW201802094AD00135
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 456 。C37 H37 FN6 O4 S之HRMS計算值：680.2581；實驗值681.2648 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 環丙基 -3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4- 氟 -2,3'- 聯噻吩 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 457) 使用通用程序 7 以製備 R3g 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼㖦根據通用程序 9 反應，得到實例 457 。C36 H36 FN5 O4 S2 之HRMS計算值：685.2193；實驗值686.2269 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 環丙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 458) 使用通用程序 7 以製備 R3g 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00136
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 458 。C38 H39 FN6 O4 S之HRMS計算值：694.2737；實驗值695.2812 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 環丙基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 459) 使用通用程序 7 以製備 R3g 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00137
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 459 。C38 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：691.2941；實驗值692.3024 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 460) 使用通用程序 6 以製備 R3k 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00138
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 460 。C40 H48 N8 O3 S之HRMS計算值：720.3570；實驗值361.1855 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(2- 甲基丙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 461) 使用通用程序 6 以製備 R3n 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00139
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 461 。C38 H45 N7 O3 S之HRMS計算值：679.3304；實驗值340.6733 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-(2,2- 二氟乙基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 462) 使用通用程序 6 以製備 R3p 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00140
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 462 。C36 H39 F2 N7 O3 S之HRMS計算值：687.2803；實驗值344.6487 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-(2,2- 二氟乙基 )-3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 463) 使用通用程序 7 以製備 R3p 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00141
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 463 。C37 H37 N6 O4 F3 S之HRMS計算值：718.2549；實驗值719.2625 [(M+H)+ 形式]。§ 7-( 環丙基甲基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 464) 使用通用程序 6 以製備 R3q 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00142
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 464 。C38 H43 N7 O3 S之HRMS計算值：677.3149；實驗值339.6648 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-( 環丙基甲基 )-3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 465) 使用通用程序 7 以製備 R3q 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00143
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 465 。C39 H41 N6 O4 FS之HRMS計算值：708.2894；實驗值709.2973 [(M+H)+ 形式]。§ 7-( 環丁基甲基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 466) 使用通用程序 7 以製備 R3r 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00144
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 466 。C40 H45 N7 O4 S之HRMS計算值：719.3254；實驗值720.3333 [(M+H)+ 形式]。§ 7-( 環丁基甲基 )-3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 467) 使用通用程序 7 以製備 R3r 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00145
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 467 。C40 H43 FN6 O4 S之HRMS計算值：722.3051；實驗值723.3125 [(M+H)+ 形式]。§ 7-( 環丁基甲基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 468) 使用通用程序 6 以製備 R3r 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00146
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 468 。C39H45N7O3S之HRMS計算值：691.3304；實驗值692.3396 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(2- 氟乙基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 469) 使用通用程序 6 以製備 R3u 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00147
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 469 。C36 H40 FN7 O3 S之HRMS計算值：669.2897；實驗值335.6529 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-(2- 氟乙基 )-3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 470) 使用通用程序 7 以製備 R3u 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00148
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 470 。C37 H38 N6 O4 F2 S之HRMS計算值：700.2643；實驗值701.2725 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(2- 羥基乙基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 471) 使用通用程序 6 以製備 R3w 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00149
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 471 。C36 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：667.2941；實驗值334.6543 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(2- 羥基乙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 472) 使用通用程序 7 以製備 R3w 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00150
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 472 。C37 H39 N6 O5 FS之HRMS計算值：698.2687；實驗值699.2757 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 氟苯甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 473) 使用通用程序 6 以製備 R1n 及1-(溴甲基)-3-氟-苯作為試劑起始，使所得粗產物(35 mg，0.052 mmol)與TBAF (1 M於THF中，0.16 ml，0.156 mmol)在75℃下於THF (2 ml)中反應4天。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物，得到實例 473 。C31 H34 FN5 O3 之HRMS計算值：543.2646；實驗值544.272 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2- 氟苯甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 474) 使用通用程序 6 以製備 R1n 及1-(溴甲基)-2-氟-苯作為試劑起始，使所得粗產物(80 mg，0.12 mmol)與TBAF (1 M於THF中，0.24 ml，0.24 mmol)在75℃下於THF (3 ml)中反應1天。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)隨後用急驟層析法(MeOH-DCM梯度)純化反應混合物，得到實例 474 。C31 H34 FN5 O3 之HRMS計算值：543.2646；實驗值544.274 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(3- 甲基苯甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 475) 使用通用程序 6 以製備 R1n 及1-(溴甲基)-3-甲基-苯作為試劑起始，使所得粗產物(74 mg，0.11 mmol)與TBAF (1 M於THF中，0.22 ml，0.22 mmol)在75℃下於THF (3 ml)中反應1天。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)隨後用急驟層析法(MeOH-DCM梯度)純化反應混合物，得到實例 475 。C32 H37 N5 O3 之HRMS計算值：539.2896；實驗值540.2940 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-(2- 甲基苯甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 476) 使用通用程序 6 以製備 R1n 及1-(溴甲基)-2-甲基-苯作為試劑起始，使所得粗產物(88 mg，0.13 mmol)與TBAF (1 M於THF中，0.26 ml，0.26 mmol)在75℃下於THF (3 ml)中反應1天。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)隨後用急驟層析法(MeOH-DCM梯度)純化反應混合物，得到實例 476 。C32 H37 N5 O3 之HRMS計算值：539.2896；實驗值540.295 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(1- 苯并呋喃 -2- 基甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 477) 使用通用程序 6 以製備 R1n 及2-(氯甲基)苯并呋喃作為試劑起始，使所得粗產物(32 mg，0.046 mmol)與TBAF (1 M於THF中，0.09 ml，0.09 mmol)在75℃下於THF (3 ml)中反應1天。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)隨後用急驟層析法(MeOH-DCM梯度)純化反應混合物，得到實例 477 。C33 H35 N5 O4 之HRMS計算值：565.2689；實驗值566.2772 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 478) 使用通用程序 7 以製備 R1n 及4-甲基噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物(87 mg，0.126 mmol)與TBAF (1 M於THF中，0.315 ml，0.315 mmol)在75℃下於THF (3 ml)中反應1天。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)隨後用急驟層析法(MeOH-DCM梯度)純化反應混合物，得到實例 478 。C29 H32 N6 O4 S之HRMS計算值：560.2206；實驗值561.228 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[(2- 苯基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 479) 使用通用程序 7 以製備 R1n 及2-苯基噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物(86 mg，0.11 mmol)與TBAF (1 M於THF中，0.285 ml，0.285 mmol)在75℃下於THF (3 ml)中反應1天。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)隨後用急驟層析法(MeOH-DCM梯度)純化反應混合物，得到實例 479 。C34 H34 N6 O4 S之HRMS計算值：622.2362；實驗值623.2442 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(4- 甲基 -2- 苯基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 480) 使用通用程序 7 以製備 R1n 及4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物(90 mg，0.117 mmol)與TBAF (1 M於THF中，0.293 ml，0.293 mmol)在75℃下於THF (3 ml)中反應1天。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)隨後用急驟層析法(MeOH-DCM梯度)純化反應混合物，得到實例 480 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2601 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 481) 使用通用程序 11 以製備 R2ab 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 481 。C39 H42 N8 O5 S之HRMS計算值：734.2999；實驗值735.3045 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 482) 使用通用程序 11 以製備 R2am 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 482 。C42 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：741.3098；實驗值742.3167 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[4-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 483) 使用通用程序 11 以製備 R2aq 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 483 。C42 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：757.3046；實驗值758.3122 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氟苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 484) 使用通用程序 11 以製備 R2as 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 484 。C41 H40 FN7 O4 S之HRMS計算值：745.2847；實驗值373.6485 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-[4-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 485) 使用通用程序 11 以製備 R2at 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 485 。C43 H46 N8 O4 S之HRMS計算值：770.3362；實驗值771.3439 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[4-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 486) 使用通用程序 11 以製備 R2au 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 486 。C46 H51 N9 O4 S之HRMS計算值：825.3785；實驗值413.6974 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 487) 使用通用程序 11 以製備 R2av 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 487 。C45 H48 N8 O5 S之HRMS計算值：812.3469；實驗值813.3555 [(M+H)+ 形式]。製備 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 488) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗
Figure TW201802094AD00151
酸與4-溴-2-甲基-嘧啶作為鹵基化合物根據通用程序 9 反應，得到實例 488 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值652.2698 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 489) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗
Figure TW201802094AD00152
酸與2-溴-5-甲基-吡嗪作為鹵基化合物根據通用程序 9 反應，得到實例 489 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值652.2703 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡嗪 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 490) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗
Figure TW201802094AD00153
酸與2-氯吡嗪作為鹵基化合物根據通用程序 9 反應，得到實例 490 。C34 H35 N7 O4 S之HRMS計算值：637.2471；實驗值638.2547 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 甲基噠嗪 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 491) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗
Figure TW201802094AD00154
酸與3-氯-6-甲基-噠嗪作為鹵基化合物根據通用程序 9 反應，得到實例 491 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值652.2709 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 492) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗
Figure TW201802094AD00155
酸與2-氯-6-甲基-吡嗪作為鹵基化合物根據通用程序 9 反應，得到實例 492 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值652.2699 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 493) 使用通用程序 11 以製備 R2bf 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 493 。C42 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：741.3098；實驗值742.3171 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 氯苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 494) 使用通用程序 11 以製備 R3bj 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 494 。C41 H40 N7 O4 SCl之HRMS計算值：761.2551；實驗值762.2622 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 氟苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 495) 使用通用程序 11 以製備 R2bk 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 495 。C41 H40 FN7 O4 S之HRMS計算值：745.2847；實驗值373.6504 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-[3-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 496) 使用通用程序 11 以製備 R2bl 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 496 。C43 H46 N8 O4 S之HRMS計算值：770.3362；實驗值771.3436 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-[3-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 497) 使用通用程序 11 以製備 R2bm 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 497 。C45 H48 N8 O5 S之HRMS計算值：812.3469；實驗值813.3544 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 羥基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 498) 使用通用程序 10 以實例 297 及三溴化硼作為試劑起始，獲得實例 498 。C41 H41 N7 O5 S之HRMS計算值：743.2890；實驗值744.2956 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 499) 使用通用程序 11 以製備 R2bo 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 499 。C42 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：757.3046；實驗值379.6582 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(2- 甲基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 500) 使用通用程序 11 以製備 R2bv 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 500 。C42 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：741.3098；實驗值742.3169 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(2- 氯苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 501) 使用通用程序 11 以製備 R2bw 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 501 。C41 H40 ClN7 O4 S之HRMS計算值：761.2551；實驗值762.2633 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(2- 氟苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 502) 使用通用程序 11 以製備 R2bx 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 502 。C41 H40 N7 O4 FS之HRMS計算值：745.2847；實驗值746.2924 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[2-( 二甲基胺基 ) 苯基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 503) 使用通用程序 11 以製備 R2by 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 503 。C43 H46 N8 O4 S之HRMS計算值：770.3362；實驗值771.3447 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(2- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 504) 使用通用程序 11 以製備 R2bz 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 504 。C42 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：757.3046；實驗值758.3114 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 噻吩 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 505) 使用通用程序 11 以製備 R2cc 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 505 。C39 H39 N7 O4 S2 之HRMS計算值：733.2505；實驗值734.2591 [(M+H)+ 形式]。§ 7-( 呋喃 -3- 基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 506) 使用通用程序 11 以製備 R2ce 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 506 。C39 H39 N7 O5 S之HRMS計算值：717.2733；實驗值718.2818 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1H- 吲哚 -1- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 507) 使用通用程序 11 以製備 R2cl 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 507 。C43 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：766.3050；實驗值767.312 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1H- 吡咯 -1- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 508) 使用通用程序 11 以製備 R2cm 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 508 。C39 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：716.2893；實驗值717.2976 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 環戊基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 509) 使用通用程序 11 以製備 R2i 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 509 。C40 H45 N7 O4 S之HRMS計算值：719.3254；實驗值718.3195 [(M-H)- 形式]。§ 7- 環己基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 510) 使用通用程序 11 以製備 R2j 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 510 。C41 H47 N7 O4 S之HRMS計算值：733.3410；實驗值732.3356 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 511) 使用通用程序 11 以製備 R2l 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 511 。C40 H45 N7 O5 S之HRMS計算值：735.3203；實驗值734.3166 [(M-H)- 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3- 胺基苯甲醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 512) 使用通用程序 12 以實例 203 作為起始物質起始，獲得實例 512 。C32 H36 N6 O4 之HRMS計算值：568.2798；實驗值569.2855 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[3-( 甲基胺基 ) 苯甲醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 513) 使用通用程序 13 以實例 512 作為胺基試劑起始，獲得實例 513 。C33 H38 N6 O4 之HRMS計算值：582.2955；實驗值583.3036 [(M+H)+ 形式]。§ 4- 乙醯基 -7-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-3,4- 二氫喹喏啉 -1(2H)- 甲酸第三丁酯 ( 實例 514) 使用通用程序 7 以實例 244 及乙酸作為試劑起始，獲得實例 514 。C41 H49 N7 O7 之HRMS計算值：751.3693；實驗值752.3755 [(M+H)+ 形式]。§ 7-{4-[6-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -3- 基 ] 苯基 }-3-[(1-{[(3R,4R)-1-({2-[6-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 515) 及7-(4- 氯苯基 )-3-[(1-{[(3R,4R)-1-({2-[6-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 516) 使用通用程序 9 以實例 28 及[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00156
酸作為試劑起始，獲得實例 515 及實例 516 ，且其藉由層析法分離。實例 515 ：C48 H52 N10 O3 S之HRMS計算值：848.3945；實驗值425.2060 [M+2H)2+ 形式]。實例 516 ：C41 H43 ClN8 O3 S之HRMS計算值：762.2867；實驗值382.1494 [M+2H)2+ 形式]。§ 5-[5-({(3R,4R)-4-[(4-{[7-(4- 氯苯基 )-4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 }-4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -1- 基 } 甲基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 517) 使用通用程序 9 以實例 28 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲腈作為試劑起始，獲得實例 517 。C40 H37 ClN8 O3 S之HRMS計算值：744.2398；實驗值745.2471 [M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氯苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 518) 使用通用程序 9 以實例 28 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00157
酸作為試劑起始，獲得實例 518 。C40 H40 ClN7 O3 S之HRMS計算值：733.2602；實驗值367.6385 [(M+2H)2+ 形式]。§ 5-[5-({(3R,4R)-4-[(4-{[7-(4- 氟苯基 )-4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 }-4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -1- 基 } 甲基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 519) 使用通用程序 9 以實例 31 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲腈作為試劑起始，獲得實例 519 。C40 H37 FN8 O3 S之HRMS計算值：728.2693；實驗值729.2757 (M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 噻吩 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 520) 使用通用程序 9 以實例 34 及2-噻吩基
Figure TW201802094AD00158
酸作為試劑起始，獲得實例 520 。C39 H40 N6 O4 S2 之HRMS計算值：720.2552；實驗值721.2612 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({2-[6-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 521) 使用通用程序 9 以實例 34 及[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00159
酸作為試劑起始，獲得實例 521 。C42 H46 N8 O4 S之HRMS計算值：758.3362；實驗值380.1763 [M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-({2-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 522) 使用通用程序 9 以實例 34 及[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00160
酸作為試劑起始，獲得實例 522 。C41 H40 F3 N7 O4 S之HRMS計算值：783.2814；實驗值784.2893 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 嘧啶 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 523) 使用通用程序 9 以實例 34 及嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00161
酸作為試劑起始，獲得實例 523 。C39 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：716.2893；實驗值717.2999 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 524) 使用通用程序 9 以實例 34 及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 524 。C39 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：718.3050；實驗值719.3108 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 525) 使用通用程序 9 以實例 34 及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 525 。C39 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：718.3050；實驗值719.3131 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(1- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 526) 使用通用程序 9 以實例 34 及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯作為試劑起始，獲得實例 526 。C40 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：717.3098；實驗值718.3145 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 噻吩 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 527) 使用通用程序 9 以實例 34 及4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼㖦作為試劑起始，獲得實例 527 。C39 H40 N6 O4 S2 之HRMS計算值：720.2552；實驗值721.2649 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-( 呋喃 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 528) 使用通用程序 9 以實例 34 及2-(3-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦作為試劑起始，獲得實例 528 。C39 H40 N6 O5 S之HRMS計算值：704.2781；實驗值705.2852 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-( 呋喃 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 529) 使用通用程序 9 以實例 34 及2-呋喃基
Figure TW201802094AD00162
酸作為試劑起始，獲得實例 529 。C39 H40 N6 O5 S之HRMS計算值：704.2781；實驗值705.2837 [(M+H)+ 形式]。§ 5-[5-({(3R,4R)-4-[(4- 羥基 -4-{[7-(4- 甲氧基苯基 )-4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -1- 基 } 甲基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 530) 使用通用程序 9 以實例 34 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲腈作為試劑起始，獲得實例 530 。C41 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：740.2893；實驗值741.2956 [M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 531) 使用通用程序 9 以實例 34 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00163
酸作為試劑起始，獲得實例 531 。C41 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：729.3098；實驗值365.6619 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-( 呋喃 -2- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 532) 使用通用程序 9 以實例 176 及2-呋喃基
Figure TW201802094AD00164
酸作為試劑起始，獲得實例 532 。C34 H35 N5 O5 S之HRMS計算值：625.2359；實驗值626.2436 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 533) 使用通用程序 9 以實例 176 及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 533 。C34 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：639.2628；實驗值640.2696 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 534) 使用通用程序 9 以實例 176 及3-吡啶基
Figure TW201802094AD00165
酸作為試劑起始，獲得實例 534 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2582 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(1- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 535) 使用通用程序 9 以實例 176 及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯作為試劑起始，獲得實例 535 。C35 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：638.2675；實驗值639.2750 [M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(4- 氟苯基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 536) 使用通用程序 9 以實例 176 及(4-氟苯基)
Figure TW201802094AD00166
酸作為試劑起始，獲得實例 536 。C36 H36 FN5 O4 S之HRMS計算值：653.2472；實驗值654.254 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(3- 氟苯基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 537) 使用通用程序 9 以實例 176 及(3-氟苯基)
Figure TW201802094AD00167
酸作為試劑起始，獲得實例 537 。C36 H36 FN5 O4 S之HRMS計算值：653.2472；實驗值654.2552 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(3- 甲基苯基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 538) 使用通用程序 9 以實例 176 及間甲苯基
Figure TW201802094AD00168
酸作為試劑起始，獲得實例 538 。C37 H39 N5 O4 S之HRMS計算值：649.2723；實驗值650.2793 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲基苯基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 539) 使用通用程序 9 以實例 176 及鄰甲苯基
Figure TW201802094AD00169
酸作為試劑起始，獲得實例 539 。C37 H39 N5 O4 S之HRMS計算值：649.2723；實驗值650.2793 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(4- 甲基苯基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 540) 使用通用程序 9 以實例 176 及對甲苯基
Figure TW201802094AD00170
酸作為試劑起始，獲得實例 540 。C37 H39 N5 O4 S之HRMS計算值：649.2723；實驗值650.2792 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-( 呋喃 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 541) 使用通用程序 9 以實例 176 及2-(3-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦作為試劑起始，獲得實例 541 。HRMS計算值：625.2359；實驗值C34 H35 N5 O5 S 626.2425 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 嘧啶 -5- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 542) 使用通用程序 9 以實例 176 及嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00171
酸作為試劑起始，獲得實例 542 。C34 H35 N7 O4 S之HRMS計算值：637.2471；實驗值638.2544 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-( 呋喃 -2- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 543) 使用通用程序 9 以實例 349 及2-呋喃基
Figure TW201802094AD00172
酸作為試劑起始，獲得實例 543 。C34 H36 N6 O5 S之HRMS計算值：640.2468；實驗值641.2544 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-( 吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 544) 使用通用程序 9 以實例 349 及3-吡啶基
Figure TW201802094AD00173
酸作為試劑起始，獲得實例 544 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值652.2697 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 545) 使用通用程序 9 以實例 349 及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 545 。C34 H38 N8 O4 S之HRMS計算值：654.2737；實驗值655.2823 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 546) 使用通用程序 9 以實例 349 及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯作為試劑起始，獲得實例 546 。C35 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：653.2784；實驗值654.2848 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 547) 使用通用程序 9 以實例 349 及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 547 。C34 H38 N8 O4 S之HRMS計算值：654.2737；實驗值655.2817 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-( 呋喃 -3- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 548) 使用通用程序 9 以實例 349 及2-呋喃基
Figure TW201802094AD00174
酸作為試劑起始，獲得實例 548 。C34 H36 N6 O5 S之HRMS計算值：640.2468；實驗值641.2541 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-( 嘧啶 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 549) 使用通用程序 9 以實例 349 及嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00175
酸作為試劑起始，獲得實例 549 。C34 H36 N8 O4 S之HRMS計算值：652.2580；實驗值653.2656 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(3- 甲基苯基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 550) 使用通用程序 9 以實例 349 及間甲苯基
Figure TW201802094AD00176
酸作為試劑起始，獲得實例 550 。C37 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：664.2832；實驗值665.2893 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-( 噻吩 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 551) 使用通用程序 9 以實例 349 及2-噻吩基
Figure TW201802094AD00177
酸作為試劑起始，獲得實例 551 。C34 H36 N6 O4 S2 之HRMS計算值：656.2239；實驗值657.2318 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(4- 甲基苯基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 552) 使用通用程序 9 以實例 349 及對甲苯基
Figure TW201802094AD00178
酸作為試劑起始，獲得實例 552 。C37 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：664.2832；實驗值665.2908 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 553) 使用通用程序 9 以實例 349 及(4-氟苯基)
Figure TW201802094AD00179
酸作為試劑起始，獲得實例 553 。C36 H37 FN6 O4 S之HRMS計算值：668.2581；實驗值669.2656 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(3- 氟苯基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 554) 使用通用程序 9 以實例 349 及(3-氟苯基)
Figure TW201802094AD00180
酸作為試劑起始，獲得實例 554 。C36 H37 FN6 O4S 之HRMS計算值：668.2581；實驗值669.2659 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-( 噻吩 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 555) 使用通用程序 9 以實例 349 及4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼㖦作為試劑起始，獲得實例 555 。C34 H36 N6 O4 S2 之HRMS計算值：656.2239；實驗值657.2300 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(3- 氟吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 556) 使用通用程序 9 以實例 176 及(3-氟-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00181
酸作為試劑起始，獲得實例 556 。C35 H35 FN6 O4 S之HRMS計算值：654.2425；實驗值655.2499 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2,2'- 聯噻吩 -5- 基羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 557) 使用通用程序 9 以實例 176 及2-噻吩基
Figure TW201802094AD00182
酸作為試劑起始，獲得實例 557 。C34 H35 N5 O4 S2 之HRMS計算值：641.2130；實驗值642.2219 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2,3'- 聯噻吩 -5- 基羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 558) 使用通用程序 9 以實例 176 及4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼㖦作為試劑起始，獲得實例 558 。C34 H35 N5 O4 S2 之HRMS計算值：641.2131；實驗值642.2210 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 氟苯基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 559) 使用通用程序 9 以實例 176 及(2-氟苯基)
Figure TW201802094AD00183
酸作為試劑起始，獲得實例 559 。C36 H36 FN5 O4 S之HRMS計算值：653.2472；實驗值654.2541 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[(5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 560) 使用通用程序 9 以實例 176 及苯基
Figure TW201802094AD00184
酸作為試劑起始，獲得實例 560 。C36 H37 N5 O4 S之HRMS計算值：635.2566；實驗值636.264 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 561) 使用通用程序 9 以實例 176 及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 561 。C34 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：639.2628；實驗值640.2695 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 氯吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 562) 使用通用程序 9 以實例 176 及(2-氯-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00185
酸作為試劑起始，獲得實例 562 。C35 H35 ClN6 O4 S之HRMS計算值：670.2129；實驗值671.2194 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(3- 氯吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 563) 使用通用程序 9 以實例 176 及(3-氯-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00186
酸作為試劑起始，獲得實例 563 。C35 H35 ClN6 O4 S之HRMS計算值：670.2129；實驗值671.2188 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(3- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 564) 使用通用程序 9 以實例 176 及(3-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00187
酸作為試劑起始，獲得實例 564 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2742 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 565) 使用通用程序 9 以實例 176 及(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00188
酸作為試劑起始，獲得實例 565 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2724 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(5- 氯 -2- 氟吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 566) 使用通用程序 9 以實例 176 及(5-氯-2-氟-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00189
酸作為試劑起始，獲得實例 566 。C35 H34 ClFN6 O4 S之HRMS計算值：688.2035；實驗值689.2135 [(M+H)+形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 567) 使用通用程序 9 以實例 176 及2,5-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 567 。C35 H34 N6 O4 SCl2 之HRMS計算值：704.1740；實驗值705.1819 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 氟吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 568) 使用通用程序 9 以實例 176 及(2-氟-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00190
酸作為試劑起始，獲得實例 568 。C35 H35 N6 O4 S之HRMS計算值：654.2425；實驗值655.251 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[(5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 磺醯基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 569) 使用通用程序 9 以實例 342 及苯基
Figure TW201802094AD00191
酸作為試劑起始，獲得實例 569 。C35 H37 N5 O5 S2 之HRMS計算值：671.2236；實驗值672.2297 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 磺醯基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 570) 使用通用程序 9 以實例 342 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 570 。C34 H36 N6 O5 S2 之HRMS計算值：672.2189；實驗值337.1169 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 嘧啶 -5- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 磺醯基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 571) 使用通用程序 9 以實例 342 及嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00192
酸作為試劑起始，獲得實例 571 。C33 H35 N7 O5 S2 之HRMS計算值：673.2141；實驗值674.221 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯甲醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 572) 使用通用程序 9 以實例 201 及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 572 。C36 H39 N7 O4 之HRMS計算值：633.3063；實驗值634.3140 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[3-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲醯基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 573) 使用通用程序 9 以實例 201 及嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00193
酸作為試劑起始，獲得實例 573 。C36 H37 N7 O4 之HRMS計算值：631.2907；實驗值632.2982 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[3-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲醯基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 574) 使用通用程序 9 以實例 201 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 574 。C37 H38 N6 O4 之HRMS計算值：630.2955；實驗值316.1552 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 575) 使用通用程序 9 以實例 201 及3-吡啶基
Figure TW201802094AD00194
酸作為試劑起始，獲得實例 575 。C37 H38 N6 O4 之HRMS計算值：630.2955；實驗值631.3037 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 576) 使用通用程序 9 以實例 194 及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 576 。C35 H38 N8 O4 之HRMS計算值：634.3016；實驗值635.3092 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(4,4'- 聯吡啶 -2- 基羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 577) 使用通用程序 9 以實例 194 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 577 。C36 H37 N7 O4 之HRMS計算值：631.2907；實驗值632.2978 [(M+H)+形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 磺醯基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 578) 使用通用程序 9 以實例 342 及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 578 。C33 H37 N7 O5 S2 之HRMS計算值：675.2297；實驗值676.2372 [(M+H)+形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[3-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 579) 使用通用程序 9 以實例 69 及嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00195
酸作為試劑起始，獲得實例 579 。C36 H39 N7 O3 之HRMS計算值：617.3115；實驗值618.3169 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[3-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯基 ] 磺醯基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 580) 使用通用程序 9 以實例 343 及嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00196
酸作為試劑起始，獲得實例 580 。C35 H37 N7 O5 S之HRMS計算值：667.2577；實驗值668.2657 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-( 聯苯 -3- 基甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 581) 使用通用程序 9 以實例 69 及苯基
Figure TW201802094AD00197
酸作為試劑起始，獲得實例 581 。C38 H41 N5 O3 之HRMS計算值：615.3209；實驗值616.3306 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-( 聯苯 -3- 基磺醯基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 582) 使用通用程序 9 以實例 343 及苯基
Figure TW201802094AD00198
酸作為試劑起始，獲得實例 582 。C37 H39 N5 O5 S之HRMS計算值：665.2672；實驗值666.2747 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-3- 苯基 -1-[3-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲基 ] 哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 583) 使用通用程序 9 以實例 69 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 583 。C37 H40 N6 O3 之HRMS計算值：616.3162；實驗值309.1648 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 584) 使用通用程序 9 以實例 197 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 584 。C35 H35 FN6 O4 S之HRMS計算值：654.2425；實驗值655.2508 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -4- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 585) 使用通用程序 9 以實例 195 及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 585 。C35 H38 N8 O4 之HRMS計算值：634.3016；實驗值635.3109 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2,4'- 聯吡啶 -4- 基羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 586) 使用通用程序 9 以實例 195 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 586 。C36 H37 N7 O4 之HRMS計算值：631.2907；實驗值632.2999 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 587) 使用通用程序 9 以實例 196 及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 587 。C35 H38 N8 O4 之HRMS計算值：634.3016；實驗值635.3091 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(3,4'- 聯吡啶 -5- 基羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 588) 使用通用程序 9 以實例 196 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 588 。C36 H37 N7 O4 之HRMS計算值：631.2907；實驗值632.2985 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 589) 使用通用程序 9 以實例 198 及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 589 。C35 H38 N8 O4 之HRMS計算值：634.3016；實驗值635.3110 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-(2,4'- 聯吡啶 -6- 基羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 590) 使用通用程序 9 以實例 198 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 590 。C36 H37 N7 O4 之HRMS計算值：631.2907；實驗值632.2996 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[3-( 吡啶 -4- 基 ) 苯基 ] 磺醯基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 591) 使用通用程序 9 以實例 343 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 591 。C36 H38 N6 O5 S之HRMS計算值：666.2625；實驗值667.2711 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(1- 甲基 -4- 苯基 -1H- 吡咯 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 592) 使用通用程序 9 以實例 189 及苯基
Figure TW201802094AD00199
酸作為試劑起始，獲得實例 592 。C37 H40 N6 O4 之HRMS計算值：632.3111；實驗值633.3178 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 593) 使用通用程序 9 以實例 69 及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 593 。C36 H41 N7 O3 之HRMS計算值：619.3271；實驗值620.3359 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ] 磺醯基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 594) 使用通用程序 9 以實例 343 及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 594 。C35 H39 N7 O5 S之HRMS計算值：669.2733；實驗值670.2827 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2,3- 二氯吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 595) 使用通用程序 9 以實例 176 及2,3-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 595 。C35 H34 N6 O4 SCl2 之HRMS計算值：704.1740；實驗值705.1807 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 596) 使用通用程序 9 以實例 176 及(2-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00200
酸作為試劑起始，獲得實例 596 。C36 H38 N6 O5 S之HRMS計算值：666.2625；實驗值667.2699 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(3- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 597) 使用通用程序 9 以實例 176 及(3-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00201
酸作為試劑起始，獲得實例 597 。C36 H38 N6 O5 S之HRMS計算值：666.2625；實驗值667.2702 [(M+H)+ 形式]。§ 2-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 甲腈 ( 實例 598) 使用通用程序 9 以實例 212 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 598 。C36 H35 N7 O4 S之HRMS計算值：661.2471；實驗值662.2543 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 599) 使用通用程序 9 以實例 197 及(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00202
酸作為試劑起始，獲得實例 599 。C36 H37 N6 O4 FS之HRMS計算值：668.2581；實驗值669.2662 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 600) 使用通用程序 9 以實例 176 及(4-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00203
酸作為試劑起始，獲得實例 600 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2756 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 601) 使用通用程序 9 以實例 176 及(5-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00204
酸作為試劑起始，獲得實例 601 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2774 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 602) 使用通用程序 9 以實例 176 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00205
酸作為試劑起始，獲得實例 602 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2757 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 603) 使用通用程序 9 以實例 176 及2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 603 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2768 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 604) 使用通用程序 9 以實例 176 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-胺作為試劑起始，獲得實例 604 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值651.2710 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 605) 使用通用程序 9 以實例 176 及(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00206
酸作為試劑起始，獲得實例 605 。C36 H38 N6 O5 S之HRMS計算值：666.2625；實驗值667.2700 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(4- 氯吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 606) 使用通用程序 9 以實例 176 及4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 606 。C35 H35 ClN6 O4 S之HRMS計算值：670.2129；實驗值671.2207 (M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(4- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 607) 使用通用程序 9 以實例 349 及(4-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00207
酸作為試劑起始，獲得實例 607 。C36 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：665.2784；實驗值666.2838 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(5- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 608) 使用通用程序 9 以實例 349 及(5-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00208
酸作為試劑起始，獲得實例 608 。C36 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：665.2784；實驗值666.2845 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 609) 使用通用程序 9 以實例 349 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00209
酸作為試劑起始，獲得實例 609 。C36 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：665.2784；實驗值666.2829 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(2- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 610) 使用通用程序 9 以實例 349 及2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 610 。C36 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：665.2784；實驗值666.2825 (M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 611) 使用通用程序 9 以實例 349 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-胺作為試劑起始，獲得實例 611 。C35 H38 N8 O4 S之HRMS計算值：666.2737；實驗值667.2802 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 612) 使用通用程序 9 以實例 349 及(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00210
酸作為試劑起始，獲得實例 612 。C36 H39 N7 O5 S之HRMS計算值：681.2733；實驗值682.2797 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[1- 甲基 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 613) 使用通用程序 9 以實例 217 及(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00211
酸作為試劑起始，獲得實例 613 。C37 H41 N7 O4 之HRMS計算值：647.3220；實驗值648.3316 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[1- 甲基 -5-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 614) 使用通用程序 9 以實例 217 及3-吡啶基
Figure TW201802094AD00212
酸作為試劑起始，獲得實例 614 。C36 H39 N7 O4 之HRMS計算值：633.3063；實驗值634.3138 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[1- 甲基 -5-( 嘧啶 -5- 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 615) 使用通用程序 9 以實例 217 及嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00213
酸作為試劑起始，獲得實例 615 。C35 H38 N8 O4 之HRMS計算值：634.3016；實驗值635.3092 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(5- 氯吡啶 -3- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 616) 使用通用程序 9 以實例 349 及3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 616 。C35 H36 ClN7 O4 S之HRMS計算值：685.2238；實驗值686.2306 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[1- 甲基 -5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 617) 使用通用程序 9 以實例 217 及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 617 。C35 H40 N8 O4 之HRMS計算值：636.3173；實驗值637.3251 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[1- 甲基 -5-( 吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 618) 使用通用程序 9 以實例 217 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 618 。C36 H39 N7 O4 之HRMS計算值：633.3063；實驗值634.3128 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 619) 使用通用程序 9 以實例 197 及(2-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00214
酸作為試劑起始，獲得實例 619 。C36 H37 FN6 O5 S之HRMS計算值：684.2530；實驗值685.2594 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(3- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 620) 使用通用程序 9 以實例 349 及(3-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00215
酸作為試劑起始，獲得實例 620 。C36 H39 N7 O5 S之HRMS計算值：681.2733；實驗值682.2827 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(5- 氯吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 621) 使用通用程序 9 以實例 176 及3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 621 。C35 H35 ClN6 O4 S之HRMS計算值：670.2129；實驗值671.2200 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 622) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00216
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 622 。C36 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：665.2784；實驗值666.2863 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 623) 使用通用程序 9 以實例 349 及(2-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00217
酸作為試劑起始，獲得實例 623 。C36 H39 N7 O5 S之HRMS計算值：681.2733；實驗值682.2807 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(2- 甲氧基 -6- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 624) 使用通用程序 9 以實例 269 及2-甲氧基-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 624 。C37 H39 FN6 O5 S之HRMS計算值：698.2687；實驗值699.2764 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 625) 使用通用程序 9 以實例 349 及(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00218
酸作為試劑起始，獲得實例 625 。C36 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：665.2784；實驗值666.287 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 626) 使用通用程序 9 以實例 269 及3-吡啶基
Figure TW201802094AD00219
酸作為試劑起始，獲得實例 626 。C35 H35 FN6 O4 S之HRMS計算值：654.2424；實驗值655.2505 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(3- 甲氧基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 627) 使用通用程序 9 以實例 269 及(3-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00220
酸作為試劑起始，獲得實例 627 。C36 H37 FN6 O5 S之HRMS計算值：684.2530；實驗值685.2598 [(M+H)+ 形式]。§ [4-(4- 氟 -5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 噻吩 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 實例 628) 使用通用程序 9 以實例 269 及N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯作為試劑起始，獲得實例 628 。C40 H44 FN7 O6 S之HRMS計算值：769.3058；實驗值770.3118 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[3- 甲基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 629) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑，使所得粗產物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 629 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2752 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 630) 使用通用程序 9 以實例 269 及(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00221
酸作為試劑起始，獲得實例 630 。C36 H37 FN6 O5 S之HRMS計算值：684.253；實驗值685.2619 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-3- 甲基噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 631) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00222
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 631 。C37 H40 N6 O5 S之HRMS計算值：680.2781；實驗值681.2868 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3- 氟噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 632) 使用通用程序 9 以實例 269 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-胺作為試劑起始，獲得實例 632 。C35 H36 FN7 O4 S之HRMS計算值：669.2534；實驗值335.6352 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-3- 甲基噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 633) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-胺根據通用程序 9 反應，得到實例 633 。C36 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：665.2784；實驗值333.647 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[3- 甲基 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 634) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00223
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 634 。C37 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：664.2832；實驗值665.2914 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(3- 甲基 -2,3'- 聯噻吩 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 635) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼㖦根據通用程序 9 反應，得到實例 635 。C35 H37 N5 O4 S2 之HRMS計算值：655.2287；實驗值656.2362 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 636) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00224
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 636 。C37 H40 N6 O4 S之HRMS計算值：664.2832；實驗值665.2913 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 637) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(2-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00225
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 637 。C37 H40 N6 O5 S之HRMS計算值：680.2781；實驗值681.2854 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 638) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與3-吡啶基
Figure TW201802094AD00226
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 638 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2737 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(3- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 639) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(3-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00227
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 639 。C37 H40 N6 O5 S之HRMS計算值：680.2781；實驗值681.2859 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-({4- 甲基 -2-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 640) 使用通用程序 9 以實例 349 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 640 。C36 H36 F3 N7 O4 S之HRMS計算值：719.2502；實驗值720.2566 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({3- 氟 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ] 噻吩 -2- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 641) 使用通用程序 9 以實例 269 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 641 。C36 H34 F4 N6 O4 S之HRMS計算值：722.2299；實驗值723.2378 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4- 氟 -2,3'- 聯噻吩 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 642) 使用通用程序 9 以實例 269 及4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼㖦作為試劑起始，獲得實例 642 。C34 H34 FN5 O4 S2 之HRMS計算值：659.2036；實驗值660.2108 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 643) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00228
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 643 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.26276；實驗值652.2709 [(M+H)+ 形式]。§ [4-(2-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-1,3- 噻唑 -5- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 實例 644) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴噻唑-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯根據通用程序 9 反應，得到實例 644 。C39 H44 N8 O6 S之HRMS計算值：752.3104；實驗值753.318 [(M+H)+ 形式]。§ [4-(5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 實例 645) 使用通用程序 9 以實例 349 及N -[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯作為試劑起始，獲得實例 645 。C40 H46 N8 O6 S之HRMS計算值：766.3261；實驗值767.3336 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -3,5- 雙 (2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 646) 及3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氯 -4- 甲基 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 647) 使用通用程序 9 以實例 239 及(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00229
酸作為試劑起始，獲得實例 646 及實例 647 ，且其藉由層析法分離。實例 646 ：C43 H45 N7 O4 S之HRMS計算值：755.3254；實驗值756.3331 [(M+H)+ 形式]。實例 647 ：C37 H39 ClN6 O4 S之HRMS計算值：698.2442；實驗值699.253 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(3- 氯 -4- 甲基 -5- 苯基噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 648) 使用通用程序 9 以實例 239 及苯基
Figure TW201802094AD00230
酸作為試劑起始，獲得實例 648 。C37 H38 ClN5 O4 S之HRMS計算值：683.2333；實驗值684.241 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氯 -4- 甲基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 649) 使用通用程序 9 以實例 239 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 649 。C36 H37 ClN6 O4 S之HRMS計算值：684.2286；實驗值685.2365 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-({4- 甲基 -2-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 650) 使用通用程序 9 以實例 349 及[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00231
酸作為試劑起始，獲得實例 650 。C36 H36 F3 N7 O4 S之HRMS計算值：719.2502；實驗值720.2575 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(2,6- 二氟吡啶 -3- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 651) 使用通用程序 9 以實例 349 及(2,6-二氟-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00232
酸作為試劑起始，獲得實例 651 。C35 H35 F2 N7 O4 S之HRMS計算值：687.2440；實驗值688.2516 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 652) 使用通用程序 9 以實例 349 及(6-氟-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00233
酸作為試劑起始，獲得實例 652 。C35 H36 FN7 O4 S之HRMS計算值：669.25336；實驗值670.2603 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -4-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 653) 及3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -4,5-di( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 654) 使用通用程序 9 以實例 232 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 653 (脫鹵副產物)及實例 654 ，且其藉由層析法分離。實例 653 ：C35 H35 FN6 O4 S之HRMS計算值：654.2424；實驗值655.2502 [(M+H)+ 形式]。實例 654 ：C40 H38 FN7 O4 S之HRMS計算值：731.2690；實驗值732.2764 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氯 -4- 甲基 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 655) 使用通用程序 9 以實例 239 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00234
酸作為試劑起始，獲得實例 655 。C37 H39 ClN6 O4 S之HRMS計算值：698.2442；實驗值699.2514 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({3- 氯 -4- 甲基 -5-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ] 噻吩 -2- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 656) 使用通用程序 9 以實例 239 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 656 。C37 H36 ClF3 N6 O4 S之HRMS計算值：752.2159；實驗值753.2258 [(M+H)+ 形式]。§ [4-(5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁酯 ( 實例 657) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-溴噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與N -[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]胺基甲酸第三丁酯根據通用程序 9 反應，得到實例 657 。C39 H44 N8 O6 S之HRMS計算值：752.3104；實驗值753.3187 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[3-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 658) 使用通用程序 9 以實例 247 及(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00235
酸作為試劑起始，獲得實例 658 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2767 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[3-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 659) 使用通用程序 9 以實例 247 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 659 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2606 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[3-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 660) 使用通用程序 9 以實例 247 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00236
酸作為試劑起始，獲得實例 660 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2762 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[3-( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 661) 使用通用程序 9 以實例 247 及3-吡啶基
Figure TW201802094AD00237
酸作為試劑起始，獲得實例 661 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2617 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[4-( 吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 662) 使用通用程序 9 以實例 248 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 662 。C34 H35 N7 O4 S之HRMS計算值：637.2471；實驗值638.2564 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 663) 使用通用程序 9 以實例 248 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00238
酸作為試劑起始，獲得實例 663 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.26276；實驗值652.272 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[4-( 吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 664) 使用通用程序 9 以實例 248 及3-吡啶基
Figure TW201802094AD00239
酸作為試劑起始，獲得實例 664 。C34 H35 N7 O4 S之HRMS計算值：637.2471；實驗值638.256 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 665) 使用通用程序 9 以實例 248 及(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00240
酸作為試劑起始，獲得實例 665 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值652.2727 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 666) 使用通用程序 9 以實例 249 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 666 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2601 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -3- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 667) 使用通用程序 9 以實例 249 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00241
酸作為試劑起始，獲得實例 667 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2766 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[5-( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -3- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 668) 使用通用程序 9 以實例 249 及3-吡啶基
Figure TW201802094AD00242
酸作為試劑起始，獲得實例 668 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.26 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 669) 使用通用程序 9 以實例 249 及(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00243
酸作為試劑起始，獲得實例 669 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2756 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 670) 使用通用程序 9 以實例 250 及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 670 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2615 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 671) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-溴噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與3-吡啶基
Figure TW201802094AD00244
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 671 。C34 H35 N7 O4 S之HRMS計算值：637.2471；實驗值638.2542 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(2- 甲基吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 672) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-溴噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00245
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 672 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值652.2702 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 673) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-溴噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00246
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 673 。C35 H37 N7 O5 S之HRMS計算值：667.2577；實驗值668.2648 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 674) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-溴噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-胺根據通用程序 9 反應，得到實例 674 。C34 H36 N8 O4 S之HRMS計算值：652.2580；實驗值327.1370 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-({2-[2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 675) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-溴噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶根據通用程序 9 反應，得到實例 675 。C35 H34 F3 N7 O4 S之HRMS計算值：705.2345；實驗值706.2403 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(3- 甲氧基吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 676) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-溴噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(3-甲氧基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00247
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 676 。C35 H37 N7 O5 S之HRMS計算值：667.2577；實驗值668.2638 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 噻吩 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 677) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-溴噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼㖦根據通用程序 9 反應，得到實例 677 。C33 H34 N6 O4 S2 之HRMS計算值：642.2083；實驗值643.2151 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 678) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及2-溴噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00248
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 678 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值652.2696 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -3- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 679) 使用通用程序 9 以實例 250 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00249
酸作為試劑起始，獲得實例 679 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.277 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -3- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 680) 使用通用程序 9 以實例 250 及3-吡啶基
Figure TW201802094AD00250
酸作為試劑起始，獲得實例 680 。C35 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：636.2519；實驗值637.2603 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -3- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 681) 使用通用程序 9 以實例 250 及(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00251
酸作為試劑起始，獲得實例 681 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2761 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氯 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 682) 使用通用程序 9 以實例 253 及3-吡啶基
Figure TW201802094AD00252
酸作為試劑起始，獲得實例 682 。C35 H35 ClN6 O4 S之HRMS計算值：670.2129；實驗值671.2205 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氯 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 683) 使用通用程序 9 以實例 253 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00253
酸作為試劑起始，獲得實例 683 。C36 H37 ClN6 O4 S之HRMS計算值：684.2286；實驗值685.2368 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({3- 氯 -5-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 噻吩 -2- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 684) 使用通用程序 9 以實例 253 及[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00254
酸作為試劑起始，獲得實例 684 。C36 H34 ClF3 N6 O4 S之HRMS計算值：738.2003；實驗值739.2071 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({5-[6-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3- 氟噻吩 -2- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 685) 使用通用程序 9 以實例 269 及[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00255
酸作為試劑起始，獲得實例 685 。C37 H40 FN7 O4 S之HRMS計算值：697.2847；實驗值349.6491 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(4- 氯 -3- 氟噻吩 -2- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 686) 使用通用程序 9 以實例 259 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00256
酸作為試劑起始，獲得呈脫鹵副產物形式之實例 686 。C30 H31 ClFN5 O4 S之HRMS計算值：611.1769；實驗值612.1852 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({5-[6-( 環丙基甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ]-3- 氟噻吩 -2- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 687) 使用通用程序 9 以實例 269 及2-(環丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 687 。C39 H41 FN6 O5 S之HRMS計算值：724.2843；實驗值363.1484 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(6- 乙氧基吡啶 -3- 基 )-3- 氟噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 688) 使用通用程序 9 以實例 269 及(6-乙氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00257
酸作為試劑起始，獲得實例 688 。C37 H39 FN6 O5 S之HRMS計算值：698.2687；實驗值350.1408 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[4- 氯 -3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 689) 使用通用程序 9 以實例 259 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00258
酸作為試劑起始，獲得實例 689 。C36 H36 ClFN6 O4 S之HRMS計算值：702.2191；實驗值703.2265 [(M+H)+ 形式]。§ 5-(4- 氟 -5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 噻吩 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 690) 使用通用程序 9 以實例 269 及(6-氰基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00259
酸作為試劑起始，獲得實例 690 。C36 H34 FN7 O4 S之HRMS計算值：679.2377；實驗值680.2461 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氯 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 691) 使用通用程序 9 以實例 253 及(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00260
酸作為試劑起始，獲得實例 691 。C36 H37 ClN6 O4 S之HRMS計算值：684.2286；實驗值685.2357 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -4- 甲基 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 692) 使用通用程序 9 以實例 261 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00261
酸作為試劑起始，獲得實例 692 。C37 H39 FN6 O4 S之HRMS計算值：682.2737；實驗值683.2826 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -4- 甲基 -5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 693) 使用通用程序 9 以實例 261 及(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00262
酸作為試劑起始，獲得實例 693 。C37 H39 FN6 O4 S之HRMS計算值：682.2737；實驗值683.2816 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[4- 環丙基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 694) 使用通用程序 9 以實例 263 及環丙基
Figure TW201802094AD00263
酸作為試劑起始，獲得實例 694 。C38 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：691.2941；實驗值692.3038 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 695) 使用通用程序 9 以實例 261 及(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00264
酸作為試劑起始，獲得實例 695 。C37 H39 FN6 O5 S之HRMS計算值：698.2687；實驗值350.1423 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({3- 氟 -4- 甲基 -5-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ] 噻吩 -2- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 696) 使用通用程序 9 以實例 261 及[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00265
酸作為試劑起始，獲得實例 696 。C37 H36 F4 N6 O4 S之HRMS計算值：736.2455；實驗值737.2549 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-( 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 697) 使用通用程序 9 以實例 269 及咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-基
Figure TW201802094AD00266
酸作為試劑起始，獲得實例 697 。C37 H36 FN7 O4 S之HRMS計算值：693.2534；實驗值694.2616 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({2-[6-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 698) 使用通用程序 9 以實例 349 及[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00267
酸作為試劑起始，獲得實例 698 。C37 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：694.3050；實驗值695.3133 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({3- 氟 -5-[6-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ] 噻吩 -2- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 699) 使用通用程序 9 以實例 269 及1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪作為試劑起始，獲得實例 699 。C39 H43 FN8 O4 S之HRMS計算值：738.3112；實驗值739.3183 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({2-[6-( 環丙基甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 700) 使用通用程序 9 以實例 349 及2-(環丙基甲氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 700 。C39 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：721.3046；實驗值722.3118 [(M+H)+ 形式]。§ 5-(5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 701) 使用通用程序 9 以實例 349 及(6-氰基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00268
酸作為試劑起始，獲得實例 701 。C36 H36 N8 O4 S之HRMS計算值：676.2580；實驗值677.2649 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4-( 甲氧基甲基 )-5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 702) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00269
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 702 。C38 H42 N6 O5 S之HRMS計算值：694.2938；實驗值695.302 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4-( 甲氧基甲基 )-5-(2- 甲基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 703) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及5-溴-4-(甲氧基甲基)噻吩-2-甲酸作為試劑。使所得粗產物與(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00270
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 703 。C38 H42 N6 O5 S之HRMS計算值：694.2938；實驗值695.3030 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({3- 氟 -5-[6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 ] 噻吩 -2- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 704) 使用通用程序 9 以實例 269 及[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00271
酸作為試劑起始，獲得實例 704 。C37 H36 F4 N6 O5 S之HRMS計算值：752.2404；實驗值753.2476 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 705) 使用通用程序 9 以實例 269 及3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)咪唑并[4,5-b]吡啶作為試劑起始，獲得實例 705 。C37 H37 FN8 O4 S之HRMS計算值：708.2642；實驗值709.2708 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[4- 乙基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 706) 使用通用程序 9 以實例 263 及乙基三氟硼酸鉀作為試劑起始，獲得實例 706 。C37 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：679.2941；實驗值680.3022 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[4-( 二甲基胺基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 707) 及3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[4-( 二甲基胺基 )-5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 708) 使用通用程序 9 以實例 275 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00272
酸作為試劑起始，獲得實例 707 (脫鹵副產物)及實例 708 ，且其藉由層析法分離。實例 707 ：C32 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：602.2675；實驗值603.2751 [(M+H)+ 形式]。實例 708 ：C38 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：693.3098；實驗值694.3175 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲氧基 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 709) 使用通用程序 9 以實例 276 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00273
酸作為試劑起始，獲得實例 709 。C37 H40 N6 O5 S之HRMS計算值：680.2781；實驗值681.2860 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[4- 溴 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 710) 及3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[4,5- 雙 (6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 711) 使用通用程序 9 以實例 277 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00274
酸作為試劑起始，獲得實例 710 及實例 711 ，且其藉由層析法分離。實例 710 ：C36 H37 N6 O4 SBr之HRMS計算值：728.1780；實驗值729.1856 [(M+H)+ 形式]。實例 711 ：C42 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：741.3098；實驗值742.3166 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸甲酯 ( 實例 712) 使用通用程序 9 以實例 287 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00275
酸作為試劑起始，獲得實例 712 。C40 H42 N6 O6 之HRMS計算值：702.3166；實驗值703.323 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 713) 使用通用程序 9 以實例 269 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00276
酸作為試劑起始，獲得實例 713 。C36 H37 FN6 O4 S之HRMS計算值：668.2581；實驗值669.2661 [(M+H)+ 形式]。§ 5-[5-({(3R,4R)-4-[(4-{[7-(3- 氯苯基 )-4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 }-4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -1- 基 } 甲基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 714) 使用通用程序 9 以實例 87 及(6-氰基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00277
酸作為試劑起始，獲得實例 714 。C40 H37 ClN8 O3 S之HRMS計算值：744.2398；實驗值745.2479 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 氯苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 715) 使用通用程序 9 以實例 87 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00278
酸作為試劑起始，獲得實例 715 。C40 H40 ClN7 O3 S之HRMS計算值：733.2602；實驗值734.2693 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 噻吩 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 716) 使用通用程序 9 以實例 95 及2-噻吩基
Figure TW201802094AD00279
酸作為試劑起始，獲得實例 716 。C39 H40 N6 O4 S2 之HRMS計算值：720.2552；實驗值721.2616 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 嘧啶 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 717) 使用通用程序 9 以實例 95 及嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00280
酸作為試劑起始，獲得實例 717 。C39 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：716.2893；實驗值717.2989 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 718) 使用通用程序 9 以實例 95 及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 718 。C39 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：718.3050；實驗值719.3109 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 719) 使用通用程序 9 以實例 95 及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 719 。C39 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：718.3050；實驗值719.3087 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(1- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 720) 使用通用程序 9 以實例 95 及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯作為試劑起始，獲得實例 720 。C40 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：717.3098；實驗值718.3169 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-{[2-( 噻吩 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 } 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 721) 使用通用程序 9 以實例 95 及4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼㖦作為試劑起始，獲得實例 721 。C39 H40 N6 O4 S2 之HRMS計算值：720.2552；實驗值721.2639 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-( 呋喃 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 722) 使用通用程序 9 以實例 95 及2-(3-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦作為試劑起始，獲得實例 722 。C39 H40 N6 O5 S之HRMS計算值：704.2781；實驗值705.2823 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-( 呋喃 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 723) 使用通用程序 9 以實例 95 及2-呋喃基
Figure TW201802094AD00281
酸作為試劑起始，獲得實例 723 。C39 H40 N6 O5 S之HRMS計算值：704.2781；實驗值705.2846 [(M+H)+ 形式]。§ 5-[5-({(3R,4R)-4-[(4- 羥基 -4-{[7-(3- 甲氧基苯基 )-4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 } 哌啶 -1- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -1- 基 } 甲基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 724) 使用通用程序 9 以實例 95 及(6-氰基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00282
酸作為試劑起始，獲得實例 724 。C41 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：740.2893；實驗值741.2958 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 甲氧基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 725) 使用通用程序 9 以實例 95 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00283
酸作為試劑起始，獲得實例 725 。C41 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：729.3098；實驗值365.6635 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(6'- 甲基 -3,3'- 聯吡啶 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 726) 使用通用程序 9 以實例 303 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00284
酸作為試劑起始，獲得實例 726 。C42 H41 N7 O4 之HRMS計算值：707.3220；實驗值708.329 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 727) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00285
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 727 。C41 H39 FN6 O4 S之HRMS計算值：730.2737；實驗值731.2812 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 溴 -4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 728) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 728 。C35 H35 N6 O4 SBr之HRMS計算值：714.1624；實驗值715.1701 [(M+H)+ 形式]。§ 5-(5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(4- 側氧基 -7- 苯基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 729) 使用通用程序 9 以實例 728 及(6-氰基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00286
酸作為試劑起始，獲得實例 729 。C41 H38 N8 O4 S之HRMS計算值：738.2737；實驗值739.2816 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({2-[6-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -3- 基 ]-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 730) 使用通用程序 9 以實例 728 及[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00287
酸作為試劑起始，獲得實例 730 。C42 H44 N8 O4 S之HRMS計算值：756.3206；實驗值757.3285 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-({4- 甲基 -2-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 731) 使用通用程序 9 以實例 728 及[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00288
酸作為試劑起始，獲得實例 731 。C41 H38 F3 N7 O4 S之HRMS計算值：781.2658；實驗值782.2735 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-({2-[6-( 二甲基胺基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 732) 使用通用程序 9 以實例 103 及[6-(二甲基胺基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00289
酸作為試劑起始，獲得實例 732 。C41 H44 N8 O3 S之HRMS計算值：728.3257；實驗值365.1688 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 733) 使用通用程序 9 以實例 103 及(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00290
酸作為試劑起始，獲得實例 733 。C40 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：715.2941；實驗值358.6536 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 734) 使用通用程序 9 以實例 728 及(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00291
酸作為試劑起始，獲得實例 734 。C41 H41 N7 O5 S之HRMS計算值：743.2890；實驗值744.2969 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-({2-[6-( 嗎啉 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 735) 使用通用程序 9 以實例 103 及(6-(N-嗎啉基)-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00292
酸作為試劑起始，獲得實例 735 。C43 H46 N8 O4 S之HRMS計算值：770.3362；實驗值386.1758 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-({2-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 736) 使用通用程序 9 以實例 103 及[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00293
酸作為試劑起始，獲得實例 736 。C40 H38 F3 N7 O3 S之HRMS計算值：753.2709；實驗值754.2786 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-({2-[6-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 737) 使用通用程序 9 以實例 103 及1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪作為試劑起始，獲得實例 737 。C43 H47 N9 O3 S之HRMS計算值：769.3522；實驗值770.3601 [(M+H)+ 形式]。§ 5-(5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(4- 側氧基 -7- 苯基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 甲基 }-1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 738) 使用通用程序 9 以實例 103 及(6-氰基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00294
酸作為試劑起始，獲得實例 738 。C40 H38 N8 O3 S之HRMS計算值：710.2787；實驗值711.2881 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-({2-[6-( 羥基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 739) 使用通用程序 9 以實例 103 及[6-(羥基甲基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00295
酸作為試劑起始，獲得實例 739 。C40 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：715.2941；實驗值716.3019 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(3- 甲基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 740) 使用通用程序 9 以實例 103 及3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)咪唑并[4,5-b ]吡啶作為試劑起始，獲得實例 740 。C41 H41 N9 O3 S之HRMS計算值：739.3053；實驗值370.6594 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(5- 氟 -6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 741) 使用通用程序 9 以實例 103 及(5-氟-6-羥基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00296
酸作為試劑起始，獲得實例 741 。C39 H38 FN7 O4 S之HRMS計算值：719.2690；實驗值720.2742 [(M+H)+ 形式]。§ 5-(5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(4- 側氧基 -7- 苯基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 甲基 }-1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺 ( 實例 742) 使用通用程序 9 以實例 103 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-3-甲醯胺作為試劑起始，獲得實例 742 。C40 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：728.2893；實驗值729.296 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-({2-[5-( 羥基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 743) 使用通用程序 9 以實例 103 及[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-3-吡啶基]甲醇作為試劑起始，獲得實例 743 。C40 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：715.2941；實驗值358.6526 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-({2-[6-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基氧基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 744) 使用通用程序 9 以實例 103 及2-四氫哌喃-4-基氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 744 。C44 H47 N7 O5 S之HRMS計算值：785.3359；實驗值393.6745 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(5- 胺基 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 745) 使用通用程序 9 以實例 103 及2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-3-胺作為試劑起始，獲得實例 745 。C40 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：730.3050；實驗值366.1585 [(M+2H)2+ 形式]。§ 5-(5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(4- 側氧基 -7- 苯基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 甲基 }-1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸甲酯 ( 實例 746) 使用通用程序 9 以實例 103 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯作為試劑起始，獲得實例 746 。C41 H41 N7 O5 S之HRMS計算值：743.2890；實驗值744.2954 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-({2-[6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 甲基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 747) 使用通用程序 9 以實例 103 及2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶作為試劑起始，獲得實例 747 。C42 H45 N7 O5 S之HRMS計算值：759.3203；實驗值760.3268 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(2-{6-[(2- 甲氧基乙基 ) 胺基 ] 吡啶 -3- 基 }-1,3- 噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 748) 使用通用程序 9 以實例 103 及N -(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-胺作為試劑起始，獲得實例 748 。C42 H46 N8 O4 S之HRMS計算值：758.3362；實驗值380.1717 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[(6'- 甲基 -2,3'- 聯吡啶 -4- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 749) 使用通用程序 9 以實例 302 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00297
酸作為試劑起始，獲得實例 749 。C42 H41 N7 O4 之HRMS計算值：707.3220；實驗值708.3294 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 750) 使用通用程序 9 以實例 728 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00298
酸作為試劑起始，獲得實例 750 。C41 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：727.2941；實驗值728.3013 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 751) 使用通用程序 9 以實例 103 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00299
酸作為試劑起始，獲得實例 751 。C40 H41 N7 O3 S之HRMS計算值：699.2991；實驗值350.6573 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 752) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00300
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 752 。C37 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：679.2941；實驗值680.3014 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 乙基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 753) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-胺根據通用程序 9 反應，得到實例 753 。C36 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：680.2893；實驗值341.1534 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-({4- 甲基 -2-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -5- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 754) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00301
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 754 。C37 H38 N7 O4 F3 S之HRMS計算值：733.2658；實驗值734.2738 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 乙基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 755) 使用通用程序 7 以製備 R3c 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00302
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 755 。C37 H41 N7 O5 S之HRMS計算值：695.2890；實驗值696.2959 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-( 吡啶 -4- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 756) 使用通用程序 7 以製備 R3cd 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00303
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 756 。C40 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：728.2893；實驗值729.2971 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 環丙基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 757) 使用通用程序 6 以製備 R3g 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00304
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 757 。C37 H41 N7 O3 S之HRMS計算值：663.2991；實驗值332.6581 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7- 環丙基 -3-[(1-{[(3R,4R)-1-({3- 氟 -5-[6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 ] 噻吩 -2- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 758) 使用通用程序 7 以製備 R3g 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-吡啶基]
Figure TW201802094AD00305
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 758 。C39 H38 F4 N6 O5 S之HRMS計算值：778.256；實驗值779.2595 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 環丁基 -3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 759) 使用通用程序 7 以製備 R3h 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00306
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 759 。C39 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：705.3098；實驗值706.3173 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(2- 甲基丙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 760) 使用通用程序 6 以製備 R3n 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00307
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 760 。C39 H45 N7 O4 S之HRMS計算值：707.3254；實驗值708.3342 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(2- 甲基丙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 761) 使用通用程序 7 以製備 R3n 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00308
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 761 。C39 H43 FN6 O4 S之HRMS計算值：710.3051；實驗值711.3123 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(2- 溴 -4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 762) 使用通用程序 7 以製備 R3o 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 762 。C31 H32 BrF3 N6 O4 S之HRMS計算值：720.1341；實驗值721.1421 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 763) 使用通用程序 9 以實例 340 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00309
酸作為試劑起始，獲得實例 763 。C37 H36 F4 N6 O4 S之HRMS計算值：736.2455；實驗值737.253 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 764) 使用通用程序 9 以實例 762 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00310
酸作為試劑起始，獲得實例 764 。C37 H38 F3 N7 O4 S之HRMS計算值：733.2658；實驗值734.274 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(2,2,2- 三氟乙基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 765) 使用通用程序 9 以實例 143 及(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00311
酸作為試劑起始，獲得實例 765 。C36 H38 N7 O3 F3 S之HRMS計算值：705.2709；實驗值706.2759 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(2,2- 二氟乙基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 766) 使用通用程序 7 以製備 R3p 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00312
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 766 。C37 H39 F2 N7 O4 S之HRMS計算值：715.2752；實驗值716.2836 [(M+H)+ 形式]。§ 7-( 環丙基甲基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 767) 使用通用程序 7 以製備 R3q 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00313
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 767 。C39 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：705.3098；實驗值353.6637 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-[3-( 二甲基胺基 ) 丙基 ]-3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 768) 使用通用程序 7 以製備 R3t 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00314
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 768 。C40 H46 FN7 O4 S之HRMS計算值：739.3316；實驗值370.6742 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-(2- 氟乙基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 769) 使用通用程序 7 以製備 R3u 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00315
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 769 。C37 H40 FN7 O4 S之HRMS計算值：697.2847；實驗值698.2920 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 770) 使用通用程序 7 以製備 R3v 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00316
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 770 。C39 H46 N8 O4 S之HRMS計算值：722.3362；實驗值362.1756 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[3- 氟 -5-(6- 甲基吡啶 -3- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 771) 使用通用程序 7 以製備 R3v 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00317
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 771 。C39 H44 FN7 O4 S之HRMS計算值：725.3160；實驗值363.6647 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 772) 使用通用程序 6 以製備 R3v 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00318
酸通用程序 9 反應，得到實例 772 。C38 H46 N8 O3 S之HRMS計算值：694.3414；實驗值348.1773 [(M+2H)2+ 形式]。§ 7-(2- 羥基乙基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 773) 使用通用程序 7 以製備 R3w 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗產物與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00319
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 773 。C37 H41 N7 O5 S之HRMS計算值：695.2890；實驗值696.2960 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 羥基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 774) 使用通用程序 10 以實例 160 及三溴化硼作為試劑起始，獲得實例 774 。C41 H41 N7 O5 S之HRMS計算值：743.2890；實驗值744.2970 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 羥基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 775) 使用通用程序 10 以實例 61 及三溴化硼作為試劑起始，獲得實例 775 。C40 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：715.2941；實驗值358.6539 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 羥基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 776) 及3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(4- 羥基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 777) 使用通用程序 10 以實例 62 及三溴化硼作為試劑起始，獲得實例 776 及實例 777 ，且其藉由層析法分離。實例 776 ：C39 H39 N7 O5 S之HRMS計算值：717.2733；實驗值718.2818 [(M+H)+ 形式]。實例 777 ：C40 H41 N7 O5 S之HRMS計算值：731.2890；實驗值732.2963 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 胺基吡啶 -4- 基 )-3- 甲基噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 778) 使用通用程序 14 以實例 402 作為反應物，獲得實例 778 。C36 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：665.2784；實驗值333.6468 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[4- 胺基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 779) 使用通用程序 12 以實例 185 作為反應物，獲得實例 779 。C35 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：651.2628；實驗值326.6382 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-(1,2,3,4- 四氫異喹啉 -6- 基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 780) 使用通用程序 14 以實例 192 作為反應物，獲得實例 780 。C35 H40 N6 O4 之HRMS計算值：608.3111；實驗值305.1639 [(M+2H)2+ 形式]。§ N-(3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 ) 乙醯胺 ( 實例 781) 使用通用程序 7 以實例 512 及乙酸作為試劑起始，獲得實例 781 。C34 H38 N6 O5 之HRMS計算值：610.2903；實驗值611.2989 [(M+H)+ 形式]。§ N-(3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 ) 苯甲醯胺 ( 實例 782) 使用通用程序 7 以實例 512 及苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 782 。C39 H40 N6 O5 之HRMS計算值：672.30603；實驗值673.3148 [(M+H)+ 形式]。§ (2- 溴 -5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 噻吩 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 實例 783) 使用通用程序 7 以製備 R3b 及製備 R1o 作為試劑起始，獲得實例 783 。C35 H41 BrN6 O6 S之HRMS計算值：752.1992；實驗值753.2074 [(M+H)+ 形式]。§ 2- 氯 -N-(3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 ) 乙醯胺 ( 實例 784) 將實例 512 (100 mg，0.176 mmol)及氯乙醯氯(17 µl，24 mg，0.21 mmol)及碳酸鉀(73 mg，0.527 mmol)在室溫下於DMF (2 ml)中攪拌3小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物，得到實例 784 。C34 H37 ClN6 O5 之HRMS計算值：644.2514；實驗值645.2606 [(M+H)+ 形式]。§ N-(3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 ) 丙 -2- 烯醯胺 ( 實例 785) 使用通用程序 7 以實例 512 及丙烯酸作為試劑起始，獲得實例 785 。C35 H38 N6 O5 之HRMS計算值：622.2903；實驗值623.2988 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 胺基吡啶 -4- 基 )-3- 氟噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 786) 使用通用程序 14 以實例 628 作為反應物，獲得實例 786 。C35 H36 FN7 O4 S之HRMS計算值：669.2534；實驗值335.6337 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 胺基吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 787) 使用通用程序 14 以實例 392 作為反應物，獲得實例 787 。C35 H39 N7 O3 S之HRMS計算值：637.2835；實驗值319.6503 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-3- 苯基 -1-(1,2,3,4- 四氫喹啉 -7- 基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 788) 使用通用程序 14 以實例 245 作為反應物，獲得實例 788 。C35 H40 N6 O4 之HRMS計算值：608.3111；實驗值609.3200 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 胺基吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 789) 使用通用程序 14 以實例 644 作為反應物，獲得實例 789 。C34 H36 N8 O4 S之HRMS計算值：652.2580；實驗值327.137 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(2- 胺基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 790) 使用通用程序 14 以實例 645 作為反應物，獲得實例 790 。C35 H38 N8 O4 S之HRMS計算值：666.2737；實驗值334.1454 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[5-(2- 胺基吡啶 -4- 基 )-4- 甲基噻吩 -2- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 791) 使用通用程序 14 以實例 398 作為反應物，獲得實例 791 。C36 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：665.2784；實驗值333.6473 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[(1-{[(3R,4R)-1-{[2-(2- 胺基吡啶 -4- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 }-4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 792) 使用通用程序 14 以實例 657 作為反應物，獲得實例 792 。C34 H36 N8 O4 S之HRMS計算值：652.2580；實驗值653.2646 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[4-( 胺基甲基 ) 苯甲醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 793) 使用通用程序 14 以實例 252 作為反應物，獲得實例 793 。C33 H38 N6 O4 之HRMS計算值：582.2955；實驗值292.1560 [(M+2H)2+ 形式]。§ N-(4-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲基 ) 丙 -2- 烯醯胺 ( 實例 794) 使用通用程序 7 以實例 793 及丙烯酸作為試劑起始，獲得實例 794 。C36 H40 N6 O5 之HRMS計算值：636.3060；實驗值637.3134 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[1-({(3R,4R)-1-[(1- 丙烯醯基 -1,2,3,4- 四氫喹啉 -7- 基 ) 羰基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 )-4- 羥基哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 795) 使用通用程序 7 以實例 788 及丙烯酸作為試劑起始，獲得實例 795 。C38 H42 N6 O5 之HRMS計算值：662.3217；實驗值663.3297 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲醯胺 ( 實例 796) 將實例 208 (0.23 mmol)、乙醛肟(141 µl，137 mg，2.3 mmol，10 eq.)及經氯化銅(II)處理之分子篩(4 Å，50 mg)的混合物在60℃下於MeOH (2 ml)中攪拌5小時。過濾反應混合物，藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化濾液，得到實例 796 。C33 H36 N6 O5 之HRMS計算值：596.2747；實驗值597.283 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲酸 ( 實例 797) 將實例 260 (0.66 mmol)、鹽酸(aq. 1 N，1.33 ml，2 eq.)於MeCN (2 ml)中之混合物在80℃下攪拌4小時。將反應混合物注入至製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)，得到實例 797 。C33 H35 N5 O6 之HRMS計算值：597.2587；實驗值598.2659 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-N- 甲基苯甲醯胺 ( 實例 798) 使用通用程序 7 以實例 797 作為羧酸反應物及甲胺鹽酸鹽作為胺反應物起始，獲得實例 798 。C34 H38 N6 O5 之HRMS計算值：610.2903；實驗值611.2978 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-N,N- 二甲基苯甲醯胺 ( 實例 799) 使用通用程序 7 以實例 797 作為羧酸反應物及二甲胺鹽酸鹽作為胺反應物起始，獲得實例 799 。C35 H40 N6 O5 之HRMS計算值：624.3060；實驗值625.3139 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[4- 羥基 -1-({(3R,4R)-1-[3-( 嗎啉 -4- 基羰基 ) 苯甲醯基 ]-3- 苯基哌啶 -4- 基 } 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ] 甲基 }-7- 甲基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 800) 使用通用程序 7 以實例 797 作為羧酸反應物及嗎啉作為胺反應物起始，獲得實例 800 。C37 H42 N6 O6 之HRMS計算值：666.3166；實驗值334.1668 [(M+2H)2+ 形式]。§ 5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -4- 甲腈 ( 實例 801) 在200℃下微波輻照實例 263 (0.15 mmol)及氰化銅(I) (156 mg，1.74 mmol，12 eq.)於NMP (5 ml)中之混合物4小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM甲酸水溶液-MeCN，隨後5毫米NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物，得到實例 801 。C36 H36 N8 O4 S之HRMS計算值：676.2580；實驗值677.266 [(M+H)+ 形式]。§ (3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯基 )( 甲基 ) 鋶醇鹽 ( 實例 802) 將實例 283 (0.267 mmol)及Oxone® (164 mg，0.267 mmol，1 eq)於MeOH (5 ml)、水(5 ml)及MeCN (5 ml)中之混合物在室溫下攪拌10小時。添加水(30 ml)及MSM (3 ml)至反應混合物中，且蒸發。向殘餘物中添加鹽水(30 ml)，且用DCM (4×50 ml)萃取，將經合併之有機層經MgSO4 乾燥且蒸發。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，得到實例 802 。C33 H37 N5 O5 S之HRMS計算值：615.2515；實驗值616.2622 [(M+H)+ 形式]。§ 3- 胺基 -5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲酸甲酯 ( 實例 803) 使用通用程序 12 以實例 285 作為反應物，獲得實例 803 。C34 H38 N6 O6 之HRMS計算值：626.2853；實驗值627.295 [(M+H)+ 形式]。§ 3-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 }-N- 甲氧基 -N- 甲基苯甲醯胺 ( 實例 804) 使用通用程序 7 以實例 797 作為羧酸反應物及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽作為胺反應物起始，獲得實例 804 。C35 H40 N6 O6 之HRMS計算值：640.3009；實驗值641.3089 [(M+H)+ 形式]。§ 3-( 乙醯胺基 )-5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲酸甲酯 ( 實例 805) 使用通用程序 7 以實例 803 及乙酸作為反應物，獲得實例 805 。C36 H40 N6 O7 之HRMS計算值：668.2958；實驗值669.3036 [(M+H)+ 形式]。§ 3-( 苯甲醯胺基 )-5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(7- 甲基 -4- 側氧基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 羰基 } 苯甲酸甲酯 ( 實例 806) 使用通用程序 7 以實例 803 及苯甲酸作為試劑起始，獲得實例 806 。C41 H42 N6 O7 之HRMS計算值：730.3115；實驗值731.3194 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 氯苯基 )-3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 807) 使用通用程序 10 以實例 86 作為反應物，獲得實例 807 。C39 H38 N7 O4 SCl之HRMS計算值：735.2394；實驗值736.2464 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 羥基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 808) 使用通用程序 10 以實例 99 作為反應物，獲得實例 808 。C40 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：715.2941；實驗值716.3012 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(3- 羥基苯基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 809) 使用通用程序 10 以實例 94 作為反應物，獲得實例 809 。C39 H39 N7 O5 S之HRMS計算值：717.2733；實驗值718.2805 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(6- 甲氧基吡啶 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 810) 使用通用程序 15 以實例 101 作為反應物，獲得實例 810 。C39 H40 N8 O5 S之HRMS計算值：732.2842；實驗值733.2893 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -1- 氧離子基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 811) 將實例 750 (0.137 mmol)、mCPBA (24 mg，0.137 mmol，1 eq.)於DCM (1 ml)中之混合物在室溫下攪拌25小時。將反應混合物蒸發、藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化，得到實例 811 。C41 H41 N7 O5 S之HRMS計算值：743.2890；實驗值744.2959 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 羥基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 812) 使用通用程序 10 以實例 733 作為反應物，獲得實例 812 。C39 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：701.2784；實驗值702.2841 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7- 苯基 -3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 813) 在150℃下微波輻照實例 103 (0.391 mmol)及N -甲基哌嗪(96 µl，87 mg，0.872 mmol，3 eq.)及PDO (5 ml)之混合物總計9小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物，得到實例 813 。C39 H46 N8 O3 S之HRMS計算值：706.3414；實驗值707.3487 [(M+H)+ 形式]。§ 5-(5-{[(3R,4R)-4-({4- 羥基 -4-[(4- 側氧基 -7- 苯基 -4,7- 二氫 -3H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 基 } 羰基 )-3- 苯基哌啶 -1- 基 ] 甲基 }-1,3- 噻唑 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲酸 ( 實例 814) 使用通用程序 9 以實例 103 及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯作為試劑起始，將粗產物溶解於MeOH (5 ml)及水(5 ml)中，添加氫氧化鋰單水合物(74 mg，1.76 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物蒸發至水上、用HCl溶液(aq.，1 N)中和、藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化，得到實例 814 。C40 H39 N7 O5 S之HRMS計算值：729.2733；實驗值730.278 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 815) 使用通用程序 15 以實例 101 作為反應物，獲得實例 815 。C38 H38 N8 O5 S之HRMS計算值：718.2686；實驗值719.2756 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 816) 使用通用程序 15 以實例 100 作為反應物，獲得實例 816 。C39 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：716.2893；實驗值717.2966 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R,4R)-1-{[2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 甲基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-7-(1- 甲基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -2- 基 )-3,7- 二氫 -4H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 817) 使用通用程序 13 以實例 816 作為反應物及碘甲烷作為試劑起始，獲得實例 817 。C40 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：730.3050；實驗值731.3121 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3S,4S)-1- 苯甲基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 818) 使用通用程序 6 以3-[[4-羥基-1-[(3S ,4S )-3-苯基哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-酮(其係根據通用程序 5 由(3S ,4S )-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸第三丁酯及3H -噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-酮獲得)及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 818 。C31 H34 N4 O3 S之HRMS計算值：542.2352；實驗值543.2419 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1- 苯甲基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 819) 使用通用程序 6 以製備 R3cp 及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 819 。C31 H34 N4 O3 S之HRMS計算值：543.2352；實驗值543.2401 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3S,4S)-1- 苯甲基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 820) 使用通用程序 6 以製備 R3cn 及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 820 。C32 H35 N5 O3 之HRMS計算值：537.274；實驗值538.2837 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1- 苯甲基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 821) 使用通用程序 6 以製備 R3co 及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 821 。C32 H35 N5 O4 之HRMS計算值：537.2740；實驗值538.2809 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4S)-1- 苯甲基 -3-(2- 噻吩基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 822) 使用通用程序 5 以3H -吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-酮及製備 R1e 作為反應物，使所得粗哌啶化合物與製備 R1q-(3R ,4S ) 根據通用程序 7 反應，得到實例 822 。C30 H33 N5 O3 S之HRMS計算值：544.2304；實驗值544.2381 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3S,4R)-1- 苯甲基 -3-(2- 噻吩基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 823) 使用通用程序 5 以3H -吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-酮及製備 R1e 作為反應物，使所得粗哌啶化合物與製備 R1q-(3S ,4R ) 根據通用程序 7 反應，得到實例 823 。C30 H33 N5 O3 S之HRMS計算值：544.2304；實驗值544.2394 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 824) 使用通用程序 6 以製備 R3cp 及1-(溴甲基)-2-氟-苯作為試劑起始，獲得實例 824 。C31 H33 FN4 O3 S之HRMS計算值：560.2257；實驗值561.2301 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 825) 使用通用程序 6 以製備 R3cp 及1-(溴甲基)-3-氟-苯作為試劑起始，獲得實例 825 。C31 H33 FN4 O3 S之HRMS計算值：560.2257；實驗值561.2331 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-( 鄰甲苯基甲基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 826) 使用通用程序 6 以製備 R3cp 及1-(溴甲基)-2-甲基-苯作為試劑起始，獲得實例 826 。C32 H36 N4 O3 S之HRMS計算值：556.2508；實驗值557.2565 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-( 間甲苯基甲基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 827) 使用通用程序 6 以製備 R3cp 及1-(溴甲基)-3-甲基-苯作為試劑起始，獲得實例 827 。C32 H36 N4 O3 S之HRMS計算值：556.2508；實驗值557.2597 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-(4- 甲基 -2- 苯基 - 噻唑 -5- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 828) 使用通用程序 7 以製備 R3co 及4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 828 。C36 H36 N6 O4 S之HRMS計算值：648.2519；實驗值649.2583 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-(2- 苯基噻唑 -5- 羰基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 829) 使用通用程序 7 以製備 R3co 及2-苯基噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 829 。C35 H34 N6 O4 S之HRMS計算值：634.2362；實驗值635.2429 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1- 苯甲基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6- 氯 - 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 830) 使用通用程序 6 以製備 R3cq 及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 830 。C32 H34 ClN5 O3 之HRMS計算值：571.235；實驗值572.2416 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1- 苯甲基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6- 甲氧基 - 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 831) 使用通用程序 6 以製備 R3cr 及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 831 。C33 H37 N5 O4 之HRMS計算值：567.2846；實驗值568.2902 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1- 苯甲基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-5H- 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4,6- 二酮 ( 實例 832) 使用通用程序 6 以製備 R3cs 及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 832 。C32 H35 N5 O4 之HRMS計算值：553.2689；實驗值554.2762 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-(3- 甲基異噻唑 -4- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 833) 使用通用程序 7 以製備 R3co 及3-甲基異噻唑-4-甲酸作為試劑起始，獲得實例 833 。C30 H32 N6 O4 S之HRMS計算值：572.2206；實驗值573.2285 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 834) 使用通用程序 6 以製備 R3co 及1-(溴甲基)-2-氟-苯作為試劑起始，獲得實例 834 。C32 H34 FN5 O3 之HRMS計算值：555.2646；實驗值556.2701 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 835) 使用通用程序 6 以製備 R3co 及1-(溴甲基)-3-氟-苯作為試劑起始，獲得實例 835 。C32 H34 FN5 O4 之HRMS計算值：555.2647；實驗值556.2702 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-( 鄰甲苯基甲基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 836) 使用通用程序 6 以製備 R3co 及1-(溴甲基)-2-甲基-苯作為試劑起始，獲得實例 836 。C33 H37 N5 O3 之HRMS計算值：551.2896；實驗值552.2943 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-( 間甲苯基甲基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 837) 使用通用程序 6 以製備 R3co 及1-(溴甲基)-3-甲基-苯作為試劑起始，獲得實例 837 。C33 H37 N5 O4 之HRMS計算值：551.2897；實驗值552.2990 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-(4- 甲基 -2- 苯基 - 噻唑 -5- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 838) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及4-甲基-2-苯基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 838 。C35 H35 N5 O4 S2 之HRMS計算值：653.2130；實驗值654.2212 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-(2- 苯甲基 -4- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 839) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及2-苯甲基-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 839 。C36 H37 N5 O4 S2 之HRMS計算值：667.2287；實驗值668.2371 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-(3- 甲基異噻唑 -4- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 840) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及3-甲基異噻唑-4-甲酸作為試劑起始，獲得實例 840 。C29 H31 N5 O4 S2 之HRMS計算值：577.1817；實驗值578.1901 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-( 苯并呋喃 -2- 基甲基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 841) 使用通用程序 6 以製備 R3cp 及2-(氯甲基)苯并呋喃作為試劑起始，獲得實例 841 。C33 H34 N4 O4 S之HRMS計算值：582.2301；實驗值583.2376 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(3R,4R)-4-[4- 羥基 -4-[(4- 側氧基噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ) 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -1- 羰基 ]-1H- 吲唑 -5- 甲腈 ( 實例 842) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及5-氰基-1H-吲唑-3-甲酸作為試劑起始，獲得實例 842 。C33 H31 N7 O4 S之HRMS計算值：621.2158；實驗值622.2229 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-(2- 苯甲基 -4- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 843) 使用通用程序 7 以製備 R3co 及2-苯甲基-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 843 。C37 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：662.2675；實驗值663.2743 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[2-(2- 氟苯基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 844) 使用通用程序 7 以製備 R3co 及2-(2-氟苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 844 。C36 H35 FN6 O4 S之HRMS計算值：666.2425；實驗值667.2498 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-( 鄰甲苯基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 845) 使用通用程序 7 以製備 R3co 及4-甲基-2-(鄰甲苯基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 845 。C37 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：662.2675；實驗值663.2751 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-[2-(4- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ] 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 846) 使用通用程序 7 以製備 R3co 及2-(4-吡啶基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 846 。C34 H33 N7 O4 S之HRMS計算值：635.2314；實驗值636.2401 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3S,4S)-3- 苯基 -1-[2-(4- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ] 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 847) 使用通用程序 7 以製備 R3cn 及2-(4-吡啶基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 847 。C34 H33 N7 O4 S之HRMS計算值：635.2315；實驗值318.6241 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[2-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ] 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 848) 使用通用程序 7 以製備 R3co 及2-[(2-氟苯基)甲基]噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 848 。C36 H35 FN6 O4 S之HRMS計算值：666.2425；實驗值667.2498 [(M+H)+ 形式]。§ 6-( 苯甲基胺基 )-3-[[1-[(3R,4R)-1- 苯甲基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 849) 使用通用程序 6 以製備 R3ct 及苯甲基溴作為試劑起始，獲得實例 849 。C39 H42 N6 O3 之HRMS計算值：642.3318；實驗值322.1727 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-[5-(4- 吡啶基 ) 噻吩 -2- 羰基 ] 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 850) 使用通用程序 7 以製備 R3co 及5-(4-吡啶基)噻吩-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 850 。C35 H34 N6 O4 S之HRMS計算值：634.2362；實驗值635.2439 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(4- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 851) 使用通用程序 7 以製備 R3co 及4-甲基-2-(4-吡啶基)噻唑-5-甲酸作為試劑起始，獲得實例 851 。C35 H35 N7 O4 S之HRMS計算值：649.2471；實驗值650.2547 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基胺基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 852) 使用通用程序 6 以製備 R3cu 及1-(溴甲基)-2-氟-苯作為試劑起始，獲得實例 852 。C40 H43 FN6 O4 之HRMS計算值：690.333；實驗值346.1732 [(M+2H)2+ 形式]。§ 6- 氯 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-(4- 甲基 -2- 苯基 - 噻唑 -5- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 853) 使用通用程序 5 步驟1以6-氯-3H -吡啶并[3,2-d ]嘧啶-4-酮及製備 R1s 作為環氧化合物，獲得實例 853 。C36 H35 ClN6 O4 S之HRMS計算值：682.2129；實驗值683.2201 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-(5- 嘧啶 -5- 基噻吩 -2- 羰基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 854) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及5-溴噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物根據通用程序 9 與嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00320
酸反應，得到實例 854 。C33 H32 N6 O4 S2 之HRMS計算值：640.1926；實驗值641.1995 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-(4- 甲基 -2- 嘧啶 -5- 基 - 噻唑 -5- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 855) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物根據通用程序 9 與嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00321
酸反應，得到實例 855 。C33 H33 N7 O4 S2 之HRMS計算值：655.2035；實驗值656.2132 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-(5- 嘧啶 -5- 基噻吩 -2- 羰基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 856) 使用通用程序 7 以製備 R3co 及5-溴噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物根據通用程序 9 與嘧啶-5-基
Figure TW201802094AD00322
酸反應，得到實例 856 。C34 H33 N7 O4 S之HRMS計算值：635.2315；實驗值636.2387 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[5-(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 噻吩 -2- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 857) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及5-溴噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物根據通用程序 9 與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑反應，得到實例 857 。C33 H34 N6 O4 S2 之HRMS計算值：642.2083；實驗值643.2163 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 858) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物根據通用程序 9 與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑反應，得到實例 858 。C33 H35 N7 O4 S2 之HRMS計算值：657.2192；實驗值658.2279 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[5-(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 噻吩 -2- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 859) 使用通用程序 7 以製備 R3co 及5-溴噻吩-2-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物根據通用程序 9 與1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑反應，得到實例 859 。C34 H35 N7 O4 S之HRMS計算值：637.2471；實驗值638.2525 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[2-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 860) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物根據通用程序 9 與(6-甲氧基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00323
酸反應，得到實例 860 。C35 H36 N6 O5 S2 之HRMS計算值：684.2189；實驗值685.2269 [(M+H)+形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[2-(6- 胺基 -3- 吡啶基 )-4- 甲基 - 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 861) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物根據通用程序 9 與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-胺反應，得到實例 861 。C34 H35 N7 O4 S2 之HRMS計算值：669.2192；實驗值670.2245 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 862) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及2-溴-4-甲基-噻唑-5-甲酸作為試劑起始，使所得粗溴基化合物根據通用程序 9 與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00324
酸反應，得到實例 862 。C35 H36 N6 O4 S2 之HRMS計算值：668.2239；實驗值669.2306 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[3- 氟 -5-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻吩 -2- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 863) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗碘基化合物根據通用程序 9 與(6-甲基-3-吡啶基)
Figure TW201802094AD00325
酸反應，得到實例 863 。C35 H34 FN5 O4 S2 之HRMS計算值：671.2036；實驗值336.6092 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[5-(6- 胺基 -3- 吡啶基 )-3- 氟 - 噻吩 -2- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 864) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗碘基化合物根據通用程序 9 與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-胺反應，得到實例 864 。C34 H33 FN6 O4 S2 之HRMS計算值：672.1989；實驗值671.1926 [(M-H)- 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[3- 氟 -5-(6- 哌嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 噻吩 -2- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 865) 使用通用程序 7 以製備 R3cp 及製備 R1g 作為試劑起始，使所得粗碘基化合物根據通用程序 9 與1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪反應，得到實例 865 。C38 H40 FN7 O4 S2 之HRMS計算值：741.2567；實驗值740.2504 [(M-H)- 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 866) 使用通用程序 6 以製備 R3cp 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 866 。C34 H36 N6 O3 S2 之HRMS計算值：640.2290；實驗值641.2336 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 867) 使用通用程序 6 以製備 R3cp 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 867 。C34 H36 N6 O4 S2 之HRMS計算值：656.2239；實驗值657.2343 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-[[2-(6- 哌嗪 -1- 基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ] 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 868) 使用通用程序 6 以製備 R3cp 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗溴基化合物根據通用程序 9 與1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-吡啶基]哌嗪反應，得到實例 868 。C37 H42 N8 O3 S2 之HRMS計算值：710.2821；實驗值356.1477 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 胺基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 869) 使用通用程序 6 以製備 R3cp 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗溴基化合物根據通用程序 9 與5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡啶-2-胺反應，得到實例 869 。C33 H35 N7 O3 S2 之HRMS計算值：641.2243；實驗值642.2342 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(3- 甲基咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -6- 基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 870) 使用通用程序 6 以製備 R3cp 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗溴基化合物根據通用程序 9 與3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)咪唑并[4,5-b ]吡啶反應，得到實例 870 。C35 H36 N8 O3 S2 之HRMS計算值：680.2352；實驗值341.1257 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(2- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -7- 基噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 871) 使用通用程序 6 以製備 R3cp 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，使所得粗溴基化合物根據通用程序 9 與咪唑并[1,2-a ]吡啶-7-基
Figure TW201802094AD00326
酸反應，得到實例 871 。C35 H35 N7 O3 S2 之HRMS計算值：665.2243；實驗值333.6191 [(M+2H)2+ 形式]。§ 6-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 三唑并 [4,5-d] 嘧啶 -7- 酮 ( 實例 872) 使用通用程序 7 以製備 R3cv 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 872 。C39 H39 N9 O4 S之HRMS計算值：729.2845；實驗值730.2937 [(M+H)+ 形式]。§ 1-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-9- 苯基 - 嘌呤 -6- 酮 ( 實例 873) 使用通用程序 7 以製備 R3cw 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 873 。C40 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：728.2893；實驗值727.2866 [(M+H)+ 形式]。§ 5-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 874) 使用通用程序 6 以製備 R3cx 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 874 。C39 H40 N8 O3 S之HRMS計算值：700.2944；實驗值701.3000 [(M+H)+ 形式]。§ 1-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-9- 苯基 - 嘌呤 -6- 酮 ( 實例 875) 使用通用程序 6 以製備 R3cw 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 875 。C39 H40 N8 O3 S之HRMS計算值：700.2944；實驗值351.1551 [(M+2H)2+ 形式]。§ 1-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-9- 苯基 - 嘌呤 -6- 酮 ( 實例 876) 使用通用程序 6 以製備 R3cw 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 876 。C39 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：716.2893；實驗值359.1535 [(M+2H)2+ 形式]。§ 5-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 877) 使用通用程序 6 以製備 R3cx 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 877 。C39 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：716.2893；實驗值717.2979 [(M+H)+ 形式]。§ 5-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1- 苯基 - 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 878) 使用通用程序 7 以製備 R3cx 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 878 。C40 H40 N8 O4 S之HRMS計算值：728.2893；實驗值729.2961 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 溴 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 879) 使用通用程序 6 以製備 R3cy 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 879 。C34 H36 BrN7 O3 S之HRMS計算值：701.1783；實驗值702.1856 [(M+H)+ 形式]。§ 6-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 異噻唑并 [4,5-d] 嘧啶 -7- 酮 ( 實例 880) 使用通用程序 6 以製備 R3cz 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 880 。C39 H39 N7 O3 S2 之HRMS計算值：717.2556；實驗值718.2602 [(M+H)+ 形式]。§ 6-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 異噻唑并 [4,5-d] 嘧啶 -7- 酮 ( 實例 881) 使用通用程序 7 以製備 R3cz 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 881 。C40 H39 N7 O4 S2 之HRMS計算值：745.2505；實驗值746.2575 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 溴 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 882) 使用通用程序 7 以製備 R3cy 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 882 。C35 H36 BrN7 O4 S之HRMS計算值：729.1733；實驗值730.1797 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 883) 使用通用程序 7 以製備 R3da 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 883 。C41 H40 N6 O4 S2 之HRMS計算值：744.2552；實驗值745.2617 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 884) 使用通用程序 6 以製備 R3da 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 884 。C40 H40 N6 O3 S2 之HRMS計算值：716.2603；實驗值717.2680 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 885) 使用通用程序 6 以製備 R3da 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 885 。C40 H40 N6 O4 S2 之HRMS計算值：732.2552；實驗值733.2628 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 886) 使用通用程序 7 以製備 R3db 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 886 。C41 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：727.2941；實驗值728.3012 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 887) 使用通用程序 6 以製備 R3db 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 887 。C40 H41 N7 O3 S之HRMS計算值：699.2991；實驗值700.3065 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 -5H- 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 888) 使用通用程序 6 以製備 R3db 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 888 。C40 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：715.2941；實驗值716.3013 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 氯 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 889) 使用通用程序 7 以製備 R3dc 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 889 。C35 H35 N6 O4 S2 Cl之HRMS計算值：702.185；實驗值703.1921 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 氯 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 890) 使用通用程序 6 以製備 R3dc 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 890 。C34 H35 ClN6 O3 S2 之HRMS計算值：674.1901；實驗值675.1992 [(M+H)+ 形式]。§ 6-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 異噁唑并 [4,5-d] 嘧啶 -7- 酮 ( 實例 891) 使用通用程序 7 以製備 R3dd 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 891 。C40 H39 N7 O5 S之HRMS計算值：729.2733；實驗值730.2806 [(M+H)+ 形式]。§ 6-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 異噁唑并 [4,5-d] 嘧啶 -7- 酮 ( 實例 892) 使用通用程序 6 以製備 R3dd 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 892 。C39 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：701.2784；實驗值702.2878 [(M+H)+ 形式]。§ 5-[[1-[(3R,4R)-1-[(2- 溴噻唑 -5- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1-(4- 甲氧基苯基 ) 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 893) 使用通用程序 6 以製備 R3de 及2-溴-5-(溴甲基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 893 。C34 H36 BrN7 O4 S之HRMS計算值：717.1733；實驗值718.1792 [(M+H)+ 形式]。§ 5-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1-(4- 甲氧基苯基 ) 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 894) 使用通用程序 6 以製備 R3de 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 894 。C40 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：730.305；實驗值731.3146 [(M+H)+ 形式]。§ 5-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1-(4- 甲氧基苯基 ) 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 895) 使用通用程序 6 以製備 R3de 及5-(氯甲基)-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 895 。C40 H42 N8 O5 S之HRMS計算值：746.2999；實驗值747.3071 [(M+H)+ 形式]。§ 5-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-1-(4- 甲氧基苯基 ) 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 896) 使用通用程序 7 以製備 R3de 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 896 。C41 H42 N8 O5 S之HRMS計算值：758.2999；實驗值759.3064 [(M+H)+ 形式]。§ 1-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 )-5-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 897) 使用通用程序 7 以製備 R3df 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 897 。C42 H42 N8 O6 S 之HRMS計算值：786.2948；實驗值787.3016 [(M+H)+ 形式]。§ 1-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 )-5-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡唑并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 898) 使用通用程序 6 以製備 R3df 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 898 。C41 H42 N8 O5 S之HRMS計算值：758.2999；實驗值759.3077 [(M+H)+ 形式]。§ 6- 胺基 -3-[[1-[(3R,4R)-1- 苯甲基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 899) 將實例 830 (8 mg，0.013 mmol)、二苯甲酮亞胺(18 mg，0.1 mmol)、碳酸銫(11.1 mg，0.033 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.3 mg，0.002 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (1.1 mg，0.001 mmol)在110℃下於無水甲苯(3 ml)中攪拌5小時。蒸發反應混合物，向殘餘物中添加HCl水溶液(1 N，2 ml)及PDO (1 ml)，且在室溫下攪拌混合物3小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物，得到實例 899 。C32 H36 N6 O3 之HRMS計算值：552.2849；實驗值551.2818 [(M+H)+ 形式]。§ 6- 胺基 -3-[[1-[(3R,4R)-1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 900) 將實例 852 (110 mg，0.159 mmol)於TFA (3 ml)中之溶液在70℃下攪拌90分鐘，隨後蒸發。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，得到實例 900 。C32 H35 FN6 O3 之HRMS計算值：570.2755；實驗值286.1457 [(M+2H)2+ 形式]。§ N-[3-[[1-[(3R,4R)-1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-4- 側氧基 - 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2-(2- 側氧基吲哚啉 -6- 基 ) 乙醯胺 ( 實例 901) 使用通用程序 7 以實例 900 作為胺組分及2-(2-側氧基吲哚啉-6-基)乙酸作為羧酸反應物，獲得實例 901 。C42 H42 FN7 O5 之HRMS計算值：743.3231；實驗值372.6692 [(M+2H)2+ 形式]。§ N-[3-[[1-[(3R,4R)-1-[(2- 氟苯基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-4- 側氧基 - 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2-(3- 羥基苯基 ) 乙醯胺 ( 實例 902) 使用通用程序 7 以實例 900 作為胺組分及3-羥基苯基乙酸作為羧酸反應物，獲得實例 902 。C40 H41 FN6 O5 之HRMS計算值：704.3122；實驗值353.1636 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-(4- 甲基 -2- 苯基 - 噻唑 -5- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基胺基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 903) 將實例 853 (320 mg，0.468 mmol)在100℃下於4-甲氧基苯甲胺(7 ml)中攪拌4小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物，得到實例 903 。C44 H45 N7 O5 S之HRMS計算值：783.3203；實驗值784.326 [(M+H)+ 形式]。§ 6- 胺基 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-(4- 甲基 -2- 苯基 - 噻唑 -5- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 904) 將實例 903 (159 mg，0.203 mmol)於TFA (3 ml)中之溶液在70℃下攪拌120分鐘，隨後蒸發。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物，得到實例 904 。C36 H37 N7 O4 S之HRMS計算值：663.2628；實驗值332.6401 [(M+2H)2+ 形式]。§ N-[3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-(4- 甲基 -2- 苯基 - 噻唑 -5- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-4- 側氧基 - 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2-(2- 側氧基吲哚啉 -6- 基 ) 乙醯胺 ( 實例 905) 使用通用程序 7 以實例 904 作為胺組分及2-(2-側氧基吲哚啉-6-基)乙酸作為羧酸反應物，獲得實例 905 。C46 H44 N8 O6 S之HRMS計算值：836.3105；實驗值837.3173 [(M+H)+ 形式]。§ N-[3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-(4- 甲基 -2- 苯基 - 噻唑 -5- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-4- 側氧基 - 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2-(3- 羥基苯基 ) 乙醯胺 ( 實例 906) 使用通用程序 7 以實例 904 作為胺組分及3-羥基苯基乙酸作為羧酸反應物，獲得實例 906 。C44 H43 N7 O6 S之HRMS計算值：797.2996；實驗值798.3073 [(M+H)+ 形式]。§ N-[3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-(4- 甲基 -2- 苯基 - 噻唑 -5- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-4- 側氧基 - 吡啶并 [3,2-d] 嘧啶 -6- 基 ]-2- 苯基 - 乙醯胺 ( 實例 907) 使用通用程序 7 以實例 904 作為胺組分及苯基乙酸作為羧酸反應物，獲得實例 907 。C44 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：781.3046；實驗值782.3136 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 908) 使用通用程序 9 以實例 879 作為反應物及苯基
Figure TW201802094AD00327
酸作為試劑起始，獲得實例 908 。C40 H41 N7 O3 S之HRMS計算值：699.2991；實驗值700.3034 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 909) 使用通用程序 9 以實例 882 作為反應物及苯基
Figure TW201802094AD00328
酸作為試劑起始，獲得實例 909 。C41 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：727.2941；實驗值728.3013 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-5- 甲基 -7- 苯基 - 吡咯并 [3,2-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 910) 將實例 886 (0.052 mmol)、碘甲烷(6.5 µl，0.104 mmol)及K2 CO3 (14.4 mg，0.104 mmol)於DMF (1 ml)中之懸浮液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物經由針筒過濾器過濾且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化，得到實例 910 。C42 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：741.3098；實驗值742.3171 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(1- 甲基吡咯 -3- 基 ) 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 911) 使用通用程序 9 以實例 890 及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯作為試劑起始，獲得實例 911 。C39 H41 N7 O3 S2 之HRMS計算值：719.2712；實驗值718.2672 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 912) 使用通用程序 9 以實例 890 及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為試劑起始，獲得實例 912 。C38 H40 N8 O3 S2 之HRMS計算值：720.2665；實驗值721.2703 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 呋喃基 )-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 913) 使用通用程序 9 以實例 890 及2-(3-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦作為試劑起始，獲得實例 913 。C38 H38 N6 O4 S2 之HRMS計算值：706.2396；實驗值707.2448 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[4-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 914) 使用通用程序 9 以實例 890 及[4-(羥基甲基)苯基]
Figure TW201802094AD00329
酸作為試劑起始，獲得實例 914 。C41 H42 N6 O4 S2 之HRMS計算值：746.2709；實驗值747.2782 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(1- 甲基吡咯 -3- 基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 915) 使用通用程序 9 以實例 879 作為反應物及1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯作為試劑起始，獲得實例 915 。C39 H42 N8 O3 S之HRMS計算值：702.3101；實驗值703.3187 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 916) 使用通用程序 9 以實例 879 作為反應物及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑作為硼試劑起始，獲得實例 916 。C38 H41 N9 O3 S之HRMS計算值：703.3053；實驗值704.3159 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 呋喃基 )-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 917) 使用通用程序 9 以實例 879 作為反應物及2-(3-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦作為硼試劑起始，獲得實例 917 。C38 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：689.2784；實驗值690.2875 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(2- 呋喃基 )-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 918) 使用通用程序 9 以實例 879 作為反應物及2-呋喃基
Figure TW201802094AD00330
酸作為硼試劑起始，獲得實例 918 。C38 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：689.2784；實驗值690.2865 [(M+H)+ 形式]。§ 7-[4-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 919) 使用通用程序 9 以實例 879 作為反應物及[4-(羥基甲基)苯基]
Figure TW201802094AD00331
酸作為硼試劑起始，獲得實例 919 。C41 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：729.3098；實驗值730.3161 [(M+H)+ 形式]。§ 6- 氯 -7-(4- 氯 -3- 氟 - 苯基 )-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 920) 使用通用程序 6 以製備 R3dg 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 920 。C40 H38 Cl2 FN7 O3 S之HRMS計算值：785.2118；實驗值786.2163 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6- 甲基 -7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 921) 使用通用程序 6 以製備 R3dh 及製備 R1c 作為試劑起始，獲得實例 921 。C41 H43 N7 O3 S之HRMS計算值：713.3148；實驗值714.3208 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-9- 甲基 - 嘧啶并 [4,5-b] 吲哚 -4- 酮 ( 實例 922) 使用通用程序 7 以製備 R3di 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 922 。C40 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：715.2941；實驗值716.3047 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[(4- 羥基 -1-{[(3R ,4R )-1-{[4- 甲基 -2-(6- 甲基吡啶 -3- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 基 ] 羰基 }-3- 苯基哌啶 -4- 基 ] 羰基 } 哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-6,8- 二甲基嘧啶并 [5',4':4,5] 吡咯并 [1,2-b ] 噠嗪 -4(3H )- 酮 ( 實 例 923) 使用通用程序 7 以製備 R3dj 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 923 。C40 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：730.305；實驗值731.3134 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6- 甲基 -7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 924) 使用通用程序 7 以製備 R3dh 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 924 。C42 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：741.3098；實驗值742.3179 [(M+H)+ 形式]。§ 6- 氯 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 925) 使用通用程序 7 以製備 R3dk 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 925 。C41 H40 ClN7 O4 S之HRMS計算值：761.2551；實驗值762.2633 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[3- 氟 -5-(2- 甲基 -4- 吡啶基 ) 噻吩 -2- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 甲基 -6-(2- 噻吩基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 926) 使用通用程序 9 以製備 R3dl 作為鹵化試劑及2-噻吩基
Figure TW201802094AD00332
酸作為
Figure TW201802094AD00333
酸試劑，獲得3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-甲基-6-(噻吩-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮。使此中間物與製備 R1g 根據通用程序 7 反應，且使粗碘基化合物根據通用程序 9 與(2-甲基-4-吡啶基)
Figure TW201802094AD00334
酸反應，得到實例 926 。C40 H39 FN6 O4 S2 之HRMS計算值：750.2458；實驗值751.2537 [(M+H)+ 形式]。§ N-[[3-[[1-[(3R,4R)-1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-4- 側氧基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ] 甲基 ] 乙醯胺 ( 實例 927) 將2-[(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(3.5 g，12.3 mmol)溶解於無水THF (55 ml)中，且冷卻至-78℃，隨後添加LDA (2.0 M，6.8 ml，13.6 mmol)至混合物中，且在-78℃下攪拌40分鐘，隨後添加碘(3.13 g，12.3 mmol)至混合物中，繼續在-78℃下攪拌3小時。添加水(25 ml)至反應混合物中，且用EEO (2×30 ml)萃取。將經合併之有機層蒸發至矽藻土上，且藉由急驟層析法(庚烷-EEO，梯度)純化。 將一部分粗產物(2.38 g，5.81 mmol)及氫氧化鋰水合物(2.44 g，58.1 mmol)溶解於PDO及水混合物(30 ml，v/v=1:1)中，且在100℃下攪拌70小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液酸化。將所得固體化合物濾出、用水洗滌且乾燥。 使嘧啶酮產物使用通用程序 5 與製備 R1e 作為環氧化物組分反應。 將粗產物(3.5 g，5.79 mmol)、氰化銅(I) (2.18 g，24.32 mmol)、氰化四乙銨(950 mg，6.08 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (531 mg，0.58 mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.29 g，2.32 mmol)溶解於無水PDO (45 ml)中，且將混合物在110℃下攪拌2.3小時。過濾反應混合物，蒸發濾液，將殘餘物用MeOH (15 ml)稀釋隨後再次過濾。將濾液蒸發至矽藻土上，且藉由急驟層析法(DCM-MeOH，梯度)純化。 藉由在室溫下於TFA (1.11 ml，14.47 mmol)、甲酸(6.29 ml，166.6 mmol)及DCM (60 ml)之混合物中攪拌52小時，使所得Boc保護之氰基產物(2.42 g，4.81 mmol)脫除保護基。向反應混合物中添加K2 CO3 (25 g)及DCM (180 ml)，且用水(2×160 ml)萃取。蒸發有機層。 使粗哌啶產物與(3R ,4R )-1-第三丁氧基羰基-3-苯基-哌啶-4-甲酸使用通用程序 7 反應。 藉由在室溫下於TFA (266 µl，3.48 mmol)、甲酸(503 µl，13.3 mmol)及DCM (15 ml)之混合物中攪拌164小時，使所得Boc保護之產物(798 mg，1.16 mmol)脫除保護基。向反應混合物中添加K2 CO3 (2.8 g)，且用水(2×75 ml)萃取。蒸發有機層。 使粗哌啶產物與3-氟-苯甲基氯根據通用程序 6 反應。 將所得粗產物(534 mg，0.76 mmol)及Raney鎳(240 mg)在氫氣氛圍(2巴)下於氨之甲醇溶液(7 M，15 ml)中攪拌68小時。過濾反應混合物，蒸發濾液。 使粗胺基甲基產物與乙酸根據通用程序 7 反應。 將所得產物(85.7 mg，0.115 mmol)在75℃下於TBAF溶液(1 M於THF中，223 µl，0.223 mmol)及THF (0.5 ml)中攪拌65小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 10 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物，得到實例 927 。C34 H39 FN6 O4 之HRMS計算值：614.3017；實驗值615.3082 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 對甲苯基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6-(2- 噻吩基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 928) 將2-[(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(3.5 g，12.3 mmol)溶解於THF (無水，55 ml)中，且冷卻至-78℃，隨後添加LDA (2.0 M，6.8 ml，13.6 mmol)至混合物中，且在-78℃下攪拌40分鐘，隨後添加碘(3.13 g，12.3 mmol)至混合物中，繼續在-78℃下攪拌3小時。添加水(25 ml)至反應混合物中，且用EEO (2×30 ml)萃取。將經合併之有機層蒸發至矽藻土上，且藉由急驟層析法(庚烷-EEO梯度)純化。 將一部分粗產物(2.0 g，4.88 mmol)及氫氧化鋰水合物(2.05 g，48.8 mmol)溶解於PDO及水混合物(30 ml，v/v=1:1)中，且在100℃下攪拌65小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液酸化。將所得固體化合物濾出、用水洗滌且乾燥。 使嘧啶酮產物使用通用程序 5 與製備 R1e 作為環氧化物組分反應。 藉由在室溫下於TFA (363 µl，4.74 mmol)、甲酸(2.06 ml，54.6 mmol)及DCM (18.6 ml)之混合物中攪拌46小時，使所得Boc保護之產物(930 mg，1.54 mmol)脫除保護基。向反應混合物中添加K2 CO3 (6.5 g)，且用水(2×80 ml)萃取。蒸發有機層，且將殘餘物用水(5 ml)濕磨，得到固體化合物，將其濾出且乾燥。 使粗哌啶產物與(3R,4R)-1-第三丁氧基羰基-3-苯基-哌啶-4-甲酸使用通用程序 7 反應。 藉由在室溫下於TFA (188 µl，2.46 mmol)、甲酸(356 µl，9.43 mmol)及DCM (13 ml)之混合物中攪拌214小時，使粗Boc保護之產物(647 mg，0.82 mmol)脫除保護基。向反應混合物中添加K2 CO3 (1.99 g)。用水(2×70 ml)萃取溶液，且蒸發有機層。 用4-甲基-苯甲基氯根據通用程序 6 使粗產物N- 烷基化。 將粗烷基化化合物(165 mg，0.21 mmol)、2-噻吩基
Figure TW201802094AD00335
酸(41 mg，0.32 mmol)、氯化鋰(27 mg，0.63 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (15 mg，0.021 mmol)溶解於Na2 CO3 水溶液(2 M，265 µl，0.53 mmol)、甲苯(4 ml)及EtOH (4 ml)中，且在80℃下攪拌23小時。濾出不可溶部分，蒸發濾液，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 10 µm管柱上，25 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物。 將所得產物(72 mg，0.096 mmol)在75℃下於TBAF溶液(1 M於THF中，144 µl，0.144 mmol)及THF (0.5 ml)中攪拌65小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 10 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物，得到實例 928 。C36 H39 N5 O3 S之HRMS計算值：621.2773；實驗值622.2846 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 對甲苯基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6-(3- 噻吩基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 929) 將2-[(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(3.5 g，12.3 mmol)溶解於THF (無水，55 ml)中，且冷卻至-78℃，隨後添加LDA (2.0 M，6.8 ml，13.6 mmol)至混合物中，且在-78℃下攪拌40分鐘，隨後添加碘(3.13 g，12.3 mmol)至混合物中，繼續在-78℃下攪拌3小時。添加水(25 ml)至反應混合物中，且用EEO (2×30 ml)萃取。將經合併之有機層蒸發至矽藻土上，且藉由急驟層析法(庚烷-EEO梯度)純化。 將一部分粗產物(2.0 g，4.88 mmol)及氫氧化鋰水合物(2.05 g，48.8 mmol)溶解於PDO及水混合物(30 ml，v/v=1:1)中，且在100℃下攪拌65小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液酸化。將所得固體化合物濾出、用水洗滌且乾燥。 使嘧啶酮產物使用通用程序 5 與製備 R1e 作為環氧化物組分反應。 藉由在室溫下於TFA (363 µl，4.74 mmol)、甲酸(2.06 ml，54.6 mmol)及DCM (18.6 ml)之混合物中攪拌46小時，使所得Boc保護之產物(930 mg，1.54 mmol)脫除保護基。向反應混合物中添加K2 CO3 (6.5 g)，且用水(2×80 ml)萃取。蒸發有機層，且將殘餘物用水(5 ml)濕磨，得到固體化合物，將其濾出且乾燥。 使粗哌啶產物與(3R,4R)-1-第三丁氧基羰基-3-苯基-哌啶-4-甲酸使用通用程序 7 反應。 藉由在室溫下於TFA (188 µl，2.46 mmol)、甲酸(356 µl，9.43 mmol)及DCM (13 ml)之混合物中攪拌214小時，使粗Boc保護之產物(647 mg，0.82 mmol)脫除保護基。向反應混合物中添加K2 CO3 (1.99 g)。用水(2×70 ml)萃取溶液，且蒸發有機層。 用4-甲基-苯甲基氯根據通用程序 6 使粗產物N- 烷基化。 將粗烷基化化合物(170 mg，0.21 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(3-噻吩基)-1,3,2-二氧硼㖦(67 mg，0.32 mmol)、氯化鋰(27 mg，0.63 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (15 mg，0.021 mmol)溶解於Na2 CO3 水溶液(2 M，265 µl，0.53 mmol)、甲苯(4 ml)及EtOH (4 ml)中，且在80℃下攪拌23小時。濾出不可溶部分，蒸發濾液，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物。 將所得產物(72 mg，0.096 mmol)在75℃下於TBAF溶液(1 M於THF中，144 µl，0.144 mmol)及THF (0.5 ml)中攪拌60小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 10 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物，得到實例 929 。C36 H39 N5 O3 S之HRMS計算值：621.2773；實驗值622.2834 [(M+H)+ 形式]。§ 6-(2- 氟苯基 )-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 對甲苯基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 930) 將2-[(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(3.5 g，12.3 mmol)溶解於THF (無水，55 ml)中，且冷卻至-78℃，隨後添加LDA (2.0 M，6.8 ml，13.6 mmol)至混合物中，且在-78℃下攪拌40分鐘，隨後添加碘(3.13 g，12.3 mmol)至混合物中，繼續在-78℃下攪拌3小時。添加水(25 ml)至反應混合物中，且用EEO (2×30 ml)萃取。將經合併之有機層蒸發至矽藻土上，且藉由急驟層析法(庚烷-EEO梯度)純化。 將一部分粗產物(2.0 g，4.88 mmol)及氫氧化鋰水合物(2.05 g，48.8 mmol)溶解於PDO及水混合物(30 ml，v/v=1:1)中，且在100℃下攪拌65小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液酸化。將所得固體化合物濾出、用水洗滌且乾燥。 使嘧啶酮產物使用通用程序 5 與製備 R1e 作為環氧化物組分反應。 藉由在室溫下於TFA (363 µl，4.74 mmol)、甲酸(2.06 ml，54.6 mmol)及DCM (18.6 ml)之混合物中攪拌46小時，使所得Boc保護之產物(930 mg，1.54 mmol)脫除保護基。向反應混合物中添加K2 CO3 (6.5 g)，且用水(2×80 ml)萃取。蒸發有機層，且將殘餘物用水(5 ml)濕磨，得到固體化合物，將其濾出且乾燥。 使粗哌啶產物與(3R,4R)-1-第三丁氧基羰基-3-苯基-哌啶-4-甲酸使用通用程序 7 反應。 藉由在室溫下於TFA (188 µl，2.46 mmol)、甲酸(356 µl，9.43 mmol)及DCM (13 ml)之混合物中攪拌214小時，使粗Boc保護之產物(647 mg，0.82 mmol)脫除保護基。向反應混合物中添加K2 CO3 (1.99 g)。用水(2×70 ml)萃取溶液，且蒸發有機層。 用4-甲基-苯甲基氯根據通用程序 6 使粗產物N- 烷基化。 將粗烷基化化合物(170 mg，0.21 mmol)、2-氟苯基
Figure TW201802094AD00336
酸(44 mg，0.32 mmol)、氯化鋰(27 mg，0.63 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (15 mg，0.021 mmol)溶解於Na2 CO3 水溶液(2 M，265 µl，0.53 mmol)、甲苯(4 ml)及EtOH (4 ml)中，且在80℃下攪拌22小時。濾出不可溶部分，蒸發濾液，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化殘餘物。 將所得產物(70 mg，0.09 mmol)在75℃下於TBAF溶液(1 M於THF中，138 µl，0.138 mmol)及THF (0.5 ml)中攪拌60小時。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 10 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化反應混合物，得到實例 930 。C38 H40 FN5 O3 之HRMS計算值：633.3115；實驗值634.3194 [(M+H)+ 形式]。§ 5- 氟 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-(4- 甲基 -2- 苯基 - 噻唑 -5- 羰基 )-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 甲基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 931) 使用通用程序 11 以製備 R2dj 及(4-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-5-基)[(3R ,4R )-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-基羰基)-3-苯基哌啶-1-基]甲酮作為試劑起始，獲得實例 931 。C36 H37 FN6 O4 S之HRMS計算值：668.2581；實驗值669.2649 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7,8- 二氫 -6H- 嘧啶并 [5,4-b] 吡
Figure TW201802094AD00337
 -4- 酮 ( 實例 932) 使用通用程序 11 以製備 R2dk 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 932 。C38 H41 N7 O4 S之HRMS計算值：691.2941；實驗值346.6539 [M+2H)2+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6,7,8,9- 四氫嘧啶并 [5,4-b] 吲哚嗪 -4- 酮 ( 實例 933) 使用通用程序 11 以製備 R2dl 及製備 R1m 作為試劑起始，獲得實例 933 。C39 H43 N7 O4 S之HRMS計算值：705.3098；實驗值706.3172 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4S)-1- 苯甲基 -3-(2- 噻吩基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 934) 使用通用程序 5 以3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮及製備 R1e 作為環氧化物組分起始，使粗產物與製備 R1q-(3R ,4S ) 根據通用程序 7 反應，得到實例 934 。C29 H33 N5 O3 S之HRMS計算值：531.2304；實驗值532.2388 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3S,4R)-1- 苯甲基 -3-(2- 噻吩基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 935) 使用通用程序 5 以3H,4H,7H-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮及製備 R1e 作為環氧化物組分起始，使粗產物與製備 R1q-(3S ,4R ) 根據通用程序 7 反應，得到實例 935 。C29 H33 N5 O3 S之HRMS計算值：531.2304；實驗值532.2388 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4S)-1- 苯甲基 -3-(2- 噻吩基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 936) 將2-[(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(600 mg，2.11 mmol)溶解於無水THF (12 ml)中，且冷卻至-78℃，隨後添加LDA溶液(2.0 M，1.2 ml，2.4 mmol)至混合物中，且在-78℃下攪拌1小時，隨後添加碘甲烷(158 µl，2.53 mmol)至混合物中，繼續在-78℃下攪拌3小時。添加水(10 ml)至反應混合物中，且用EEO (2×20 ml)萃取。將經合併之有機層蒸發，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化。 將一部分粗產物(300 mg，1.01 mmol)及氫氧化鋰水合物(423 mg，10.1 mmol)溶解於PDO及水混合物(4 ml，v/v=1:1)中，且在100℃下攪拌142小時。將反應混合物用HCl水溶液(1 N，9.5 ml)酸化。將所得固體化合物濾出、用水洗滌且乾燥。 使用通用程序 5 以粗產物及製備 R1e 作為環氧化物組分起始，隨後將所得產物(140 mg，0.28 mmol)在90℃下於TBAF溶液(1 M於THF中，1.4 ml，1.4 mmol)中攪拌24小時。添加水(5 ml)至反應混合物中，且用EEO (2×10 ml)萃取。將經合併之有機層用水(2×10 ml)萃取，經MgSO4 乾燥，且蒸發。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 10 µm管柱上，25 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，ISO39)純化殘餘物。 將所得脫矽烷基化產物(23.5 mg，0.065 mmol)在60℃下於HCl水溶液(0.65 ml)及PDO (0.5 ml)之混合物中攪拌4小時。蒸發反應混合物。 使粗產物與製備 R1q-(3R ,4S ) 根據通用程序 7 反應，得到實例 936 。C30 H35 N5 O3 S之HRMS計算值：545.2460；實驗值546.2546 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3S,4R)-1- 苯甲基 -3-(2- 噻吩基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-6- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 937) 將2-[(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(600 mg，2.11 mmol)溶解於無水THF (12 ml)中，且冷卻至-78℃，隨後添加LDA (2.0 M，1.2 ml，2.4 mmol)至混合物中，且在-78℃下攪拌1小時，隨後添加碘甲烷(158 µl，2.53 mmol)至混合物中，繼續在-78℃下攪拌3小時。添加水(10 ml)至反應混合物中，且用EEO (2×20 ml)萃取。將經合併之有機層蒸發，且藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 5 µm管柱上，5 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，梯度)純化。 將一部分粗產物(300 mg，1.01 mmol)及氫氧化鋰水合物(423 mg，10.1 mmol)溶解於PDO及水混合物(4 ml，v/v=1:1)中，且在100℃下攪拌142小時。將反應混合物用HCl水溶液(1 N，9.5 ml)酸化。將所得固體化合物濾出、用水洗滌且乾燥。 使用通用程序 5 以粗產物及製備 R1e 作為環氧化物組分起始，隨後將所得產物(140 mg，0.28 mmol)在90℃下於TBAF溶液(1 M於THF中，1.4 ml，1.4 mmol)中攪拌24小時。添加水(5 ml)至反應混合物中，且用EEO (2×10 ml)萃取。將經合併之有機層用水(2×10 ml)萃取，經MgSO4 乾燥，且蒸發。藉由製備型LC (在C-18 Gemini-NX 10 µm管柱上，25 mM NH4 HCO3 水溶液-MeCN，ISO39)純化殘餘物。 將所得脫矽烷基化產物(23.5 mg，0.065 mmol)在60℃下於HCl水溶液(0.65 ml)及PDO (0.5 ml)之混合物中攪拌4小時。蒸發反應混合物。 使粗產物與製備 R1q-(3S ,4R ) 根據通用程序 7 反應，得到實例 937 。C30 H35 N5 O3 S之HRMS計算值：545.246；實驗值546.2527 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 938) 使用通用程序 7 以製備 R3cy 及製備 R1d 作為試劑起始，使所得粗產物與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑根據通用程序 9 反應，得到實例 938 。C39 H41 N9 O4 S之HRMS計算值：731.3002；實驗值732.3057 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 呋喃基 )-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 939) 使用通用程序 7 以製備 R3cy 及製備 R1d 作為試劑起始，使所得粗產物與2-(3-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦根據通用程序 9 反應，得到實例 939 。C39 H39 N7 O5 S之HRMS計算值：717.2734；實驗值718.2804 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 呋喃基 )-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 940) 使用通用程序 7 以製備 R3dc 及製備 R1d 作為試劑起始，使所得粗產物與2-(3-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦根據通用程序 9 反應，得到實例 940 。C39 H38 N6 O5 S2 之HRMS計算值：734.2345；實驗值735.2417 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 ) 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 941) 使用通用程序 7 以製備 R3dc 及製備 R1d 作為試劑起始，使所得粗產物與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑根據通用程序 9 反應，得到實例 941 。C39 H40 N8 O4 S2 之HRMS計算值：748.2614；實驗值749.2704 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-[4-( 羥基甲基 ) 苯基 ] 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 942) 使用通用程序 7 以R3cy 及R1d 作為試劑起始，使所得粗產物與[4-(羥基甲基)苯基]
Figure TW201802094AD00338
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 942 。C42 H43 N7 O5 S之HRMS計算值：757.3046；實驗值758.3135 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-[4-( 羥基甲基 ) 苯基 ] 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 943) 使用通用程序 7 以製備 R3dc 及製備 R1d 作為試劑起始，使所得粗產物與[4-(羥基甲基)苯基]
Figure TW201802094AD00339
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 943 。C42 H42 N6 O5 S2 之HRMS計算值：774.2658；實驗值775.2733 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 944) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及製備 R1x 作為試劑起始，獲得實例 944 。C40 H39 N7 O4 S之HRMS計算值：713.2784；實驗值714.2859 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(1- 甲基吡咯 -3- 基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 945) 使用通用程序 7 以製備 R3cy 及製備 R1d 作為試劑起始，使所得粗產物與1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯根據通用程序 9 反應，得到實例 945 。C40 H42 N8 O4 S之HRMS計算值：730.3050；實驗值731.3113 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3- 氯苯基 )-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 946) 使用通用程序 7 以製備 R3ar 及製備 R1x 作為試劑起始，獲得實例 946 。C40 H38 N7 O4 SCl之HRMS計算值：747.2395；實驗值748.2461 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(3- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 947) 使用通用程序 7 以製備 R3bo 及製備 R1x 作為試劑起始，獲得實例 947 。C41 H41 N7 O5 S之HRMS計算值：743.2890；實驗值744.2968 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(4- 氟苯基 )-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 948) 使用通用程序 7 以製備 R3as 及製備 R1x 作為試劑起始，獲得實例 948 。C40 H38 N7 O4 FS之HRMS計算值：731.2690；實驗值732.2765 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 949) 使用通用程序 7 以製備 R3ax 及製備 R1x 作為試劑起始，獲得實例 949 。C41 H41 N7 O5 S之HRMS計算值：743.2890；實驗值744.2951 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[2-(6- 甲氧基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 950) 將2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸乙酯(0.75 mmol)與氫氧化鋰水合物(3 mmol)在40℃下於水(2 ml)及甲醇(2 ml)之混合物中攪拌4小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液(3 ml)中和，隨後蒸發。使所得粗2-(6-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-5-甲酸與R3ax 根據通用程序 7 反應，得到實例 950 。C41 H41 N7 O6 S之HRMS計算值：759.2839；實驗值760.2908 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(2- 呋喃基 )-3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 951) 使用通用程序 7 以製備 R3cy 及製備 R1d 作為試劑起始，使所得粗產物與2-呋喃基
Figure TW201802094AD00340
酸根據通用程序 9 反應，得到實例 951 。C39 H39 N7 O5 S之HRMS計算值：717.2734；實驗值718.2801 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(1- 甲基吡咯 -3- 基 ) 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 952) 使用通用程序 7 以製備 R3dc 及製備 R1d 作為試劑起始，使所得粗產物與1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡咯根據通用程序 9 反應，得到實例 952 。C40 H41 N7 O4 S2 之HRMS計算值：747.2661；實驗值748.2722 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[3,3- 二氟 -4- 羥基 -1-[ 反 -1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮，對映異構體 1 ( 實例 953) 及3-[[3,3- 二氟 -4- 羥基 -1-[ 反 -1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮，對映異構體 2 ( 實例 954) 使用通用程序 7 以製備 R3dm 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 953 及實例 954 ，且其藉由液相層析法分離。實例 953 ： C41 H39 N7 O4 F2 S之HRMS計算值：763.2752；實驗值382.6463 [(M+2H)2+ 形式]。實例 954 ： C41 H39 N7 O4 F2 S之HRMS計算值：763.2752；實驗值382.6463 [(M+2H)2+ 形式]。§ 3-[[3,3- 二氟 -4- 羥基 -1-[ 反 -1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮，對映異構體 1 ( 實例 955) 及3-[[3,3- 二氟 -4- 羥基 -1-[ 反 -1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮，對映異構體 2 ( 實例 956) 使用通用程序 7 以製備 R3dn 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 955 及實例 956 ，且其藉由液相層析法分離。實例 955 ：C42 H41 N7 O5 F2 S之HRMS計算值：793.2858；實驗值794.2910 [(M+H)+ 形式]。實例 956 ：C42 H41 N7 O5 F2 S之HRMS計算值：793.2858；實驗值794.2960 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 957) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及5-(氯甲基)-4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 957 。C41 H43 N7 O3 S之HRMS計算值：713.3148；實驗值714.3215 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 基 ] 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 958) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及5-(氯甲基)-4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑作為試劑起始，獲得實例 958 。C42 H45 N7 O4 S之HRMS計算值：743.3254；實驗值744.3323 [(M+H)+ 形式]。§ 7-(3,5- 二甲氧基苯基 )-3-[[4- 羥基 -1-[(3S,4S)-1-[4- 甲基 -2-(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 噻唑 -5- 羰基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 959) 使用通用程序 7 以製備 R3af 及製備 R1d 作為試劑起始，獲得實例 959 。C43 H45 N7 O6 S之HRMS計算值：787.3152；實驗值788.3226 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 嘧啶 -4- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 960) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及4-(氯甲基)嘧啶作為試劑起始，獲得實例 960 。C35 H37 N7 O3 之HRMS計算值：603.2958；實驗值604.2303 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 嘧啶 -4- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 961) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及4-(氯甲基)嘧啶作為試劑起始，獲得實例 961 。C36 H39 N7 O4 之HRMS計算值：633.3064；實驗值634.3140 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 962) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及4-(氯甲基)-2-甲氧基-嘧啶作為試劑起始，獲得實例 962 。C36 H39 N7 O4 之HRMS計算值：633.3064；實驗值634.3126 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 963) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及4-(氯甲基)-2-甲氧基-嘧啶作為試劑起始，獲得實例 963 。C37 H41 N7 O5 之HRMS計算值：663.3169；實驗值664.3251 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 964) 使用通用程序 8 以製備 R3bu 及3-氟苯磺醯氯作為試劑起始，獲得實例 964 。C36 H36 N5 O5 FS之HRMS計算值：669.2421；實驗值670.2489 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-(3- 氟苯基 ) 磺醯基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 965) 使用通用程序 8 以製備 R3ax 及3-氟苯磺醯氯作為試劑起始，獲得實例 965 。C37 H38 N5 O6 FS之HRMS計算值：699.2527；實驗值700.2596 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-(2- 氟苯基 ) 磺醯基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 966) 使用通用程序 8 以製備 R3bu 及2-氟苯磺醯氯作為試劑起始，獲得實例 966 。C36 H36 N5 O5 FS之HRMS計算值：669.2421；實驗值670.2492 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-(2- 氟苯基 ) 磺醯基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 967) 使用通用程序 8 以製備 R3ax 及2-氟苯磺醯氯作為試劑起始，獲得實例 967 。C37 H38 N5 O6 FS之HRMS計算值：699.2527；實驗值700.2598 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-(4- 氟苯基 ) 磺醯基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 968) 使用通用程序 8 以製備 R3bu 及4-氟苯磺醯氯作為試劑起始，獲得實例 968 。C36 H36 N5 O5 FS之HRMS計算值：669.2421；實驗值670.2494 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-(4- 氟苯基 ) 磺醯基 -3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 969) 使用通用程序 8 以製備 R3ax 及4-氟苯磺醯氯作為試劑起始，獲得實例 969 。C37 H38 N5 O6 FS之HRMS計算值：699.2527；實驗值700.2598 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 溴 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 吡嗪 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 970) 使用通用程序 6 以製備 R3cy 及2-(氯甲基)吡嗪作為試劑起始，獲得實例 970 。C29 H32 N7 O3 Br之HRMS計算值：605.1750；實驗值606.1826 [(M+H)+ 形式]。§ 7- 氯 -3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 吡嗪 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ] 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 971) 使用通用程序 6 以製備 R3dc 及2-(氯甲基)吡嗪作為試劑起始，獲得實例 971 。C29 H31 N6 O3 SCl之HRMS計算值：578.1867；實驗值579.1947 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 吡嗪 -2- 羰基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 972) 使用通用程序 7 以製備 R3bu 及吡嗪-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 972 。C35 H35 N7 O4 之HRMS計算值：617.2751；實驗值618.2826 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 吡嗪 -2- 羰基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 973) 使用通用程序 7 以製備 R3ax 及吡嗪-2-甲酸作為試劑起始，獲得實例 973 。C36 H37 N7 O5 之HRMS計算值：647.2856；實驗值648.2931 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 974) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-(氯甲基)-6-甲基-吡嗪作為試劑起始，獲得實例 974 。C36 H39 N7 O3 之HRMS計算值：617.3114；實驗值618.3178 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 975) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-(氯甲基)-6-甲基-吡嗪作為試劑起始，獲得實例 975 。C37 H41 N7 O4 之HRMS計算值：647.3220；實驗值648.3285 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[(4,6- 二甲基嘧啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 976) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-(氯甲基)-4,6-二甲基-嘧啶作為試劑起始，獲得實例 976 。C37 H41 N7 O3 之HRMS計算值：631.3271；實驗值632.3338 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[(4,6- 二甲基嘧啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 977) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-(氯甲基)-4,6-二甲基-嘧啶作為試劑起始，獲得實例 977 。C38 H43 N7 O4 之HRMS計算值：661.3377；實驗值662.3424 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 吡嗪 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 978) 使用通用程序 9 以實例 970 及苯基
Figure TW201802094AD00341
酸作為試劑起始，獲得實例 978 。C35 H37 N7 O3 之HRMS計算值：603.2958；實驗值604.3022 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 吡嗪 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4- 酮 ( 實例 979) 使用通用程序 9 以實例 970 及(4-甲氧基苯基)
Figure TW201802094AD00342
酸作為試劑起始，獲得實例 979 。C36 H39 N7 O4 之HRMS計算值：633.3064；實驗值634.3127 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 吡嗪 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 980) 使用通用程序 9 以實例 971 及苯基
Figure TW201802094AD00343
酸作為試劑起始，獲得實例 980 。C35 H36 N6 O3 S之HRMS計算值：620.2570；實驗值621.2627 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 吡嗪 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 981) 使用通用程序 9 以實例 971 及(4-甲氧基苯基)
Figure TW201802094AD00344
酸作為試劑起始，獲得實例 981 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2676；實驗值651.2745 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 噠嗪 -3- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 982) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及3-(溴甲基)噠嗪作為試劑起始，獲得實例 982 。C35 H37 N7 O3 之HRMS計算值：603.2958；實驗值604.3017 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 噠嗪 -3- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 983) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及3-(溴甲基)噠嗪作為試劑起始，獲得實例 983 。C36 H39 N7 O4 之HRMS計算值：633.3064；實驗值634.3139 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 984) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-(氯甲基)-5-甲基-吡嗪作為試劑起始，獲得實例 984 。C36 H39 N7 O3 之HRMS計算值：617.3114；實驗值618.3172 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 985) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-(氯甲基)-5-甲基-吡嗪作為試劑起始，獲得實例 985 。C37 H41 N7 O4 之HRMS計算值：647.3220；實驗值648.3314 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 986) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-(氯甲基)嘧啶作為試劑起始，獲得實例 986 。C35 H37 N7 O3 之HRMS計算值：603.2958；實驗值604.3022 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 987) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-(氯甲基)嘧啶作為試劑起始，獲得實例 987 。C36 H39 N7 O4 之HRMS計算值：633.3064；實驗值634.3128 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 988) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-(氯甲基)-4-甲基-嘧啶作為試劑起始，獲得實例 988 。C36 H39 N7 O3 之HRMS計算值：617.3114；實驗值618.3158 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 989) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-(氯甲基)-4-甲基-嘧啶作為試劑起始，獲得實例 989 。C37 H41 N7 O4 之HRMS計算值：647.3220；實驗值648.3298 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 990) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及4-(氯甲基)-2-甲基-嘧啶作為試劑起始，獲得實例 990 。C36 H39 N7 O3 之HRMS計算值：617.3114；實驗值618.3179 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 991) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及4-(氯甲基)-2-甲基-嘧啶作為試劑起始，獲得實例 991 。C37 H41 N7 O4 之HRMS計算值：647.3220；實驗值648.3282 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(6- 甲氧基噠嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 992) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及3-(氯甲基)-6-甲氧基-噠嗪作為試劑起始，獲得實例 992 。C36 H39 N7 O4 之HRMS計算值：633.3064；實驗值634.3129 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(6- 甲氧基噠嗪 -3- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 993) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及3-(氯甲基)-6-甲氧基-噠嗪作為試劑起始，獲得實例 993 。C37 H41 N7 O5 之HRMS計算值：663.3169；實驗值664.3223 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 994) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-(氯甲基)-3-甲氧基-吡嗪作為試劑起始，獲得實例 994 。C36 H39 N7 O4 之HRMS計算值：633.3064；實驗值634.3142 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(3- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 995) 使用通用程序 6 以製備 R3bu 及2-(氯甲基)-3-甲基-吡嗪作為試劑起始，獲得實例 995 。C36 H39 N7 O3 之HRMS計算值：617.3114；實驗值618.3214 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(3- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 996) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-(氯甲基)-3-甲基-吡嗪作為試劑起始，獲得實例 996 。C37 H41 N7 O4 之HRMS計算值：647.3220；實驗值648.3265 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7-(4- 甲氧基苯基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 997) 使用通用程序 6 以製備 R3ax 及2-(氯甲基)-3-甲氧基-吡嗪作為試劑起始，獲得實例 997 。C37 H41 N7 O5 之HRMS計算值：663.3169；實驗值664.3211 [(M+H)+ 形式]。§ 4-[[(3R,4R)-4-[4- 羥基 -4-[[4- 側氧基 -7-(2- 吡啶基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-3- 苯基 -1- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 998) 使用通用程序 6 以製備 R3ca 及4-(氯甲基)吡啶-2-甲腈作為試劑起始，獲得實例 998 。C36 H36 N8 O3 之HRMS計算值：628.2910；實驗值629.2987 [(M+H)+ 形式]。§ 5-[[(3R,4R)-4-[4- 羥基 -4-[[7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基 - 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-3- 苯基 -1- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 999) 使用通用程序 6 以製備 R3ch 及4-(溴甲基)吡啶-2-甲腈作為試劑起始，獲得實例 999 。C35 H37 N9 O3 之HRMS計算值：631.3019；實驗值632.3066 [(M+H)+ 形式]。§ 5-[[(3R,4R)-4-[4- 羥基 -4-[[4- 側氧基 -7-(2- 吡啶基 ) 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-3- 苯基 -1- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 1000) 使用通用程序 6 以製備 R3ca 及4-(溴甲基)吡啶-2-甲腈作為試劑起始，獲得實例 1000 。C36 H36 N8 O3 之HRMS計算值：628.2910；實驗值629.2976 [(M+H)+ 形式]。§ 5-[[(3R,4R)-4-[4- 羥基 -4-[[7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基 - 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -3- 基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-3- 苯基 -1- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 1001) 使用通用程序 6 以製備 R3cy 及5-(溴甲基)吡啶-2-甲腈作為試劑起始，使所得粗產物與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑根據通用程序 9 反應，得到實例 1001 。C35 H37 N9 O3 之HRMS計算值：631.3019；實驗值632.3068 [(M+H)+ 形式]。§ 4-[[(3R,4R)-4-[4- 羥基 -4-[[7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基 - 吡咯并 [2,1-f][1,2,4] 三嗪 -3- 基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-3- 苯基 -1- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 1002) 使用通用程序 6 以製備 R3cy 及4-(氯甲基)吡啶-2-甲腈作為試劑起始，使所得粗產物與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑根據通用程序 9 反應，得到實例 1002 。C35 H37 N9 O3 之HRMS計算值：631.3019；實驗值632.3071 [(M+H)+ 形式]。§ 4-[[(3R,4R)-4-[4- 羥基 -4-[[7-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -3- 基 ] 甲基 ] 哌啶 -1- 羰基 ]-3- 苯基 -1- 哌啶基 ] 甲基 ] 吡啶 -2- 甲腈 ( 實例 1003) 使用通用程序 6 以製備 R3dc 及4-(氯甲基)吡啶-2-甲腈作為試劑起始，使所得粗產物與1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑根據通用程序 9 反應，得到實例 1003 。C35 H36 N8 O3 S之HRMS計算值：648.2631；實驗值649.2693 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(5- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 1004) 使用通用程序 6 以製備 R3da 及2-(氯甲基)-5-甲基-吡嗪作為試劑起始，獲得實例 1004 。C36 H38 N6 O3 S之HRMS計算值：634.2726；實驗值635.2793 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 嘧啶 -2- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 1005) 使用通用程序 6 以製備 R3da 及2-(氯甲基)嘧啶作為試劑起始，獲得實例 1005 。C35 H36 N6 O3 S之HRMS計算值：620.2570；實驗值621.2619 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(4- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 1006) 使用通用程序 6 以製備 R3da 及2-(氯甲基)-4-甲基-嘧啶作為試劑起始，獲得實例 1006 。C36 H38 N6 O3 S之HRMS計算值：634.2726；實驗值635.2791 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-3- 苯基 -1-( 嘧啶 -4- 基甲基 ) 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 1007) 使用通用程序 6 以製備 R3da 及4-(氯甲基)嘧啶作為試劑起始，獲得實例 1007 。C35 H36 N6 O3 S之HRMS計算值：620.2570；實驗值621.2656 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[1-[(3R,4R)-1-[(4,6- 二甲基嘧啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 羥基 -4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 1008) 使用通用程序 6 以製備 R3da 及2-(氯甲基)-4,6-二甲基-嘧啶作為試劑起始，獲得實例 1008 。C37 H40 N6 O3 S之HRMS計算值：648.2883；實驗值649.2952 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(2- 甲氧基嘧啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 1009) 使用通用程序 6 以製備 R3da 及4-(氯甲基)-2-甲氧基-嘧啶作為試劑起始，獲得實例 1009 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2744 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(2- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 1010) 使用通用程序 6 以製備 R3da 及4-(氯甲基)-2-甲基-嘧啶作為試劑起始，獲得實例 1010 。C36 H38 N6 O3 S之HRMS計算值：634.2726；實驗值635.2805 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(6- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 1011) 使用通用程序 6 以製備 R3da 及2-(氯甲基)-6-甲基-吡嗪作為試劑起始，獲得實例 1011 。C36 H38 N6 O3 S之HRMS計算值：634.2726；實驗值635.2792 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(3- 甲基吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 1012) 使用通用程序 6 以製備 R3da 及2-(氯甲基)-3-甲基-吡嗪作為試劑起始，獲得實例 1012 。C36 H38 N6 O3 S之HRMS計算值：634.2726；實驗值635.2782 [(M+H)+ 形式]。§ 3-[[4- 羥基 -1-[(3R,4R)-1-[(3- 甲氧基吡嗪 -2- 基 ) 甲基 ]-3- 苯基 - 哌啶 -4- 羰基 ]-4- 哌啶基 ] 甲基 ]-7- 苯基 - 噻吩并 [3,4-d] 嘧啶 -4- 酮 ( 實例 1013) 使用通用程序 6 以製備 R3da 及2-(氯甲基)-3-甲氧基-吡嗪作為試劑起始，獲得實例 1013 。C36 H38 N6 O4 S之HRMS計算值：650.2675；實驗值651.2764 [(M+H)+ 形式]。藥理學研究 實例 A ： 藉由螢光強度 (FLINT) 讀數評估 USP7 之抑制 使用若丹明-110 c端標記泛素作為受質(Viva Biosciences )量測USP7活性。與USP7一起培育導致引起螢光增加之若丹明-110釋放，此可用於連續量測USP7活性。 USP7反應係在50 μL體積中在384孔黑色固體低結合盤(Corning編號3575)中進行。反應緩衝液由100 mM Bicine pH 8.0、0.01% TritonX100、1 mM TCEP及10% DMSO組成。 在30℃下將0.25 nM His-His-USP7 (aa208-560，[C315A])與化合物(最終濃度10% DMSO)一起培育60分鐘。隨後藉由添加500 nM泛素-若丹明-110受質引發反應，且每3分鐘對盤讀數持續21分鐘以量測若丹明-110釋放。使用Biomek Neo盤讀取器(Ex.485 nm，Em.535 nm)來量測螢光強度(FLINT)讀數。 化合物之增加劑量之抑制表現為與在『僅DMSO』及『總抑制』對照(無USP7)之間建立的動力學速率相比之動力學速率的降低百分比。由11點劑量反應曲線在XL-Fit中使用4參數邏輯模型(S形劑量-反應模型)，確定給出50%動力學速率降低之抑制濃度(IC50 )。 呈現於下表1中之結果顯示，本發明化合物抑制USP7蛋白與上文所描述之螢光肽之間的相互作用。實例 B ： 活體外細胞毒性 藉由MTT分析評估細胞毒性研究，且對MM1S多發性骨髓瘤或Z138套細胞淋巴瘤腫瘤細胞株進行。將細胞分佈至微量培養盤上且暴露於測試化合物96小時。隨後藉由比色分析，微量培養四唑鎓分析(Microculture Tetrazolium Assay)定量細胞活力(Carmichael等人,Cancer Res. 1987, 47, 936-942)。結果以IC50 (將細胞活力抑制50%之化合物濃度)表示且呈現於下表1中。 結果顯示，本發明化合物具有細胞毒性。表 1 ： USP7 抑制之 IC50 及 MM1S 或 Z138 細胞的細胞毒性之 IC50 注意 ： Z138 腫瘤細胞株之細胞毒性之 IC50 加下劃線。
Figure TW201802094AD00345
 NT：未測試 對於部分抑制劑，指示既定濃度測試化合物之螢光強度百分比。因此，48.2% @400 µM意謂，對於等於400 µM之測試化合物濃度觀測到48.2%螢光強度。實例 C ： 活體內抗腫瘤活性 在多發性骨髓瘤及/或急性淋巴母細胞白血病細胞之異種移植模型中評估本發明化合物之抗腫瘤活性。 將人類腫瘤細胞皮下移植至免疫抑制小鼠中。 當腫瘤體積(TV)達至約200 mm3 時，在3週中以5天給藥/2天停藥用各種化合物一日一次經口處理小鼠。自處理開始時每週量測腫瘤塊兩次。 本發明化合物在處理週期結束時呈現範圍介於40至133.4%的由TGI (腫瘤生長抑制)表示之抗腫瘤活性。TGI定義如下：
Figure TW201802094AD00346
， 其中： 在Dx下之DTV (△腫瘤體積) = (在Dx下之TV) - (在對每只動物隨機化下之TV)。實例 D ： 醫藥組合物 ： 錠劑 1000個含有5 mg化合物劑量之錠劑選自 實例1至1013.................................................................. 5 g 小麥澱粉...................................................................... 20 g 玉米澱粉...................................................................... 20 g 乳糖............................................................................ 30 g 硬脂酸鎂....................................................................... 2 g 二氧化矽....................................................................... 1 g 羥丙基纖維素................................................................. 2 g
無

Claims (34)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TW201802094AC00001
    其中： R1 表示芳基或雜芳基， R2 表示氫原子或鹵素原子， n係等於0、1或2之整數， J表示-C(O)-基團、-CH(R3 )-基團或-SO2 -基團， R3 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， K表示一鍵或-Cy1 -基團， L表示-Cy2 基團或-CH2 -Cy2 基團， W表示基團
    Figure TW201802094AC00002
    ，其中： A表示雜芳基環， X表示碳原子或氮原子， R4 表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、-Y1 -NR6 R7 基團、-Y1 -OR6 基團、直鏈或分支鏈鹵基(C1 -C6 )烷基、側氧基、-Y1 -Cy3 基團、-Cy3 -R7 基團、-Cy3 -OR7 基團或-Y1 -NR6 -C(O)-R7 基團， R5 表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， R6 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， R7 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或-Y2 -Cy4 基團， Y1 及Y2 彼此獨立地表示一鍵或直鏈或分支鏈(C1 -C4 )伸烷基， Cy1 表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其鍵聯至該基團J及該基團L， Cy2 、Cy3 及Cy4 彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， 應理解： 「芳基」意謂苯基、萘基或二氫茚基， 「雜芳基」意謂具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的由5至10個環成員構成之任何單環或稠合雙環基團， 「環烷基」意謂含有3至7個環成員之任何單環或稠合雙環非芳族碳環基， 「雜環烷基」意謂含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的任何非芳族單環或稠合雙環基團， 如此定義之該芳基、該雜芳基、該環烷基及該雜環烷基有可能經1至4個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈鹵基(C1 -C6 )烷基、-Y1 -OR'、-Y1 -NR'R''、-Y1 -S(O)m -R'、側氧基(或適當時係N -氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-R'、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R''、-Y1 -NR'-C(O)-R''、-Y1 -NR'-C(O)-OR''、鹵素、環丙基及可經直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代之吡啶基， 應理解，R'及R''彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈鹵基(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈羥基(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、苯基、環丙基甲基、四氫哌喃基， 或該對取代基(R'，R'')與攜載其之該氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其除了該氮之外可含有選自氧及氮之第二雜原子，應理解，所討論之該第二氮可經1至2個表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代， 且應理解，m係等於0、1或2之整數， 其對映異構體、非對映異構體、及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中W表示基團
    Figure TW201802094AC00003
    其中R4 、R5 及A如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1之化合物，其中W表示基團
    Figure TW201802094AC00004
    其中R4 、R5 及A如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1 表示苯基或噻吩基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R2 表示氫原子及氟原子。
  6. 如請求項1之化合物，其中R3 表示氫原子或甲基。
  7. 如請求項1之化合物，其中J表示-C(O)-基團或-CH2 -基團。
  8. 如請求項1之化合物，其中K表示一鍵或選自以下之-Cy1 -基團：苯基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、四氫苯并噻吩基、二氫噻吩并二氧雜環己烯基、環丙基、環丁基或吡咯啶基。
  9. 如請求項1之化合物，其中L表示-Cy2 基團。
  10. 如請求項1之化合物，其中Cy2 表示經1或2個選自以下之基團取代的環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C1 -C6 )烷基、-Y1 -OR'、-Y1 -NR'R''、N -氧化物、氰基、-C(O)-OR'、-C(O)-NR'R''、鹵素，其中R'及R''彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基或四氫哌喃基，或該對取代基(R'，R'')與攜載其之該氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其除了該氮之外可含有選自氧及氮之第二雜原子，應理解，所討論之該第二氮可經直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基取代。
  11. 如請求項1之化合物，其中K表示噻吩基、噻唑基或吡啶基，且L表示吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或咪唑并吡啶基，該雜芳基各自可經1或2個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C1 -C6 )烷基、-Y1 -OR'、-Y1 -NR'R''、N -氧化物、氰基、-C(O)-NR'R''、鹵素，其中R'及R''彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基或四氫哌喃基，或該對取代基(R'，R'')與攜載其之該氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其除了該氮之外可含有選自氧及氮之第二雜原子。
  12. 如請求項1之化合物，其中K表示一鍵，且L表示苯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基或嘧啶基，該雜芳基各自可經1或2個選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、-Y1 -OR'、 -Y1 -NR'R''、氰基、-C(O)-OR'、鹵素，應理解，R'及R''彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或該對取代基(R'，R'')與攜載其之該氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其除了該氮之外可含有選自氧及氮之第二雜原子，應理解，所討論之該第二氮可經1至2個表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代。
  13. 如請求項1之化合物，其中R4 表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或-Y1 -Cy3 基團。
  14. 如請求項1之化合物，其中Cy3 表示經1至3個選自以下之基團取代的環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈鹵基(C1 -C6 )烷基、-Y1 -OR'、-Y1 -NR'R''、氰基、鹵素，其中R'及R''彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或該對取代基(R'，R'')與攜載其之該氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其除了該氮之外可含有選自氧及氮之第二雜原子。
  15. 如請求項1之化合物，其中R5 表示氫原子或甲基。
  16. 如請求項1之化合物，其中R6 表示氫原子或甲基。
  17. 如請求項1之化合物，其中R7 表示氫原子、甲基或-CH2 -Cy4 基團。
  18. 如請求項1之化合物，其係： 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[3-甲基-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-甲基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[5-(6-胺基吡啶-3-基)-3-氟噻吩-2-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-甲基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-環丙基-3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[3-氟-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[3-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基)噻吩-2-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(吡啶-3-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(噻吩-3-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(萘-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(3-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(呋喃-3-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(2-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(2-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-[4-(二甲基胺基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-[3-(二甲基胺基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(1H -吡咯-1-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 5-(5-{[(3R ,4R )-4-({4-羥基-4-[(4-側氧基-7-苯基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-基]羰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-2-甲腈； 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}羰基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-({4-甲基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}羰基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(3-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(噻吩-3-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氯苯基)-3-[(1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(二甲基胺基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-6,8-二甲基嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[1,2-b]噠嗪-4(3H )-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(3-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基-1-氧離子基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-({2-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-({2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(3,4-二氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 5-(5-{[(3R ,4R )-4-({4-羥基-4-[(4-側氧基-7-苯基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)吡啶-2-甲腈； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(吡啶-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[4-(羥基甲基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(噻吩-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(3,4-二甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(吡啶-3-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； 7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(3,5-二甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 4-{3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-4-側氧基-3,4-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-7-基}苯甲腈； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(羥基甲基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-[3-(羥基甲基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氯-3-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-苯基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(羥基甲基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氯-3-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(3-氯-5-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(3-氯-5-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(4-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮； 7-(5-氯噻吩-2-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-溴-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H )-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(5-甲基噻吩-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(5-甲基噻吩-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(5-甲基噻吩-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-[4-(羥基甲基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[4-(羥基甲基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H )-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H )-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(噻吩-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(噻吩-2-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4(3H )-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4(3H )-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,5-二氫-4H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,5-二氫-4H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,5-二氫-4H -吡咯并[3,2-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(噻吩-3-基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(嗎啉-4-基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-羥基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-羥基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-羥基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-羥基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-羥基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(羥基甲基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-[3-(三氟甲基)苯基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-[4-(二氟甲基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-[4-(二氟甲基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-[4-(二氟甲基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-[1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-[1-(二氟甲基)-1H -吡唑-4-基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(3-甲基-3H -咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-[3-(二甲基胺基)苯基]-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(3-氟苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(5-氟-6-羥基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 5-(5-{[(3R ,4R )-4-({4-羥基-4-[(4-側氧基-7-苯基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-甲醯胺； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-({2-[5-(羥基甲基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-({2-[6-(四氫-2H -哌喃-4-基氧基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(5-胺基-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-{[2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-{[2-(嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(1-甲基-1H -吡咯-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-{[2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-羥基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(2-溴吡啶-4-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(5-溴吡啶-3-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(3-氯苯基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-羥基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(呋喃-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(呋喃-2-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-{[2-(噻吩-2-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-{[2-(嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(1-甲基-1H -吡咯-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-{[2-(噻吩-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(呋喃-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(呋喃-2-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}-4-羥基哌啶-4-基)甲基]-7-(3-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 7-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(6'-甲基-3,3'-聯吡啶-5-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-羥基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 5-[5-({(3R ,4R )-4-[(4-羥基-4-{[7-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-甲腈； 5-[5-({(3R ,4R )-4-[(4-{[7-(4-氯苯基)-4-側氧基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基]甲基}-4-羥基哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-甲腈； 5-[5-({(3R ,4R )-4-[(4-羥基-4-{[7-(4-甲氧基苯基)-4-側氧基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基]甲基}哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-甲腈； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-({2-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-羥基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(3-羥基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(2-氯-1,3-噻唑-5-基)羰基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-(吡嗪-2-基甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-(1,3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 5-[5-({(3R ,4R )-4-[(4-{[7-(4-氟苯基)-4-側氧基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基]甲基}-4-羥基哌啶-1-基)羰基]-3-苯基哌啶-1-基}甲基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-2-甲腈； 3-{[(3R ,4R )-4-({4-羥基-4-[(4-側氧基-7-苯基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-基]羰基}苯甲酸甲酯； 5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； 5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； 5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1-(4-甲氧基苯基)-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(2-{6-[(2-甲氧基乙基)胺基]吡啶-3-基}-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(1-甲基-1H -吡唑-4-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-3-苯基-1-(吡嗪-2-基甲基)哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 5-{[(3R ,4R )-4-({4-羥基-4-[(4-側氧基-7-苯基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-基]羰基}吡啶-3-甲酸甲酯； 1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]羰基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； 1-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-5-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-{[2-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-苯基-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[1-({(3R ,4R )-1-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)-4-羥基哌啶-4-基]甲基}-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[(4-羥基-1-{[(3R ,4R )-1-(1,3-噁唑-4-基甲基)-3-苯基哌啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-{[4-羥基-1-({(3R ,4R )-1-[(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)甲基]-3-苯基哌啶-4-基}羰基)哌啶-4-基]甲基}-7-(4-甲氧基苯基)-3,7-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 5-{[(3R ,4R )-4-({4-羥基-4-[(4-側氧基-7-苯基-4,7-二氫-3H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-3-基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-3-苯基哌啶-1-基]甲基}吡啶-2-甲腈； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-[4-(羥基甲基)苯基]吡咯并[2,1-f ][1,2,4]三嗪-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-[4-(羥基甲基)苯基]噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(3-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[3,3-二氟-4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[3,3-二氟-4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[4-甲基-2-(6-甲基-3-吡啶基)噻唑-5-羰基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(2-甲氧基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-3-苯基-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-3-苯基-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2,3-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4-酮； 3-[[4-羥基-1-[(3R ,4R )-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-3-苯基-哌啶-4-羰基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯基-噻吩并[3,4-d ]嘧啶-4-酮。
  19. 一種製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於使用式(II)化合物作為起始物質：
    Figure TW201802094AC00005
    其中R2 及n如關於式(I)所定義， 使其經歷與式(III)化合物偶合：
    Figure TW201802094AC00006
    其中R1 如關於式(I)所定義，且PG表示該胺官能基之保護基， 以得到式(IV)化合物：
    Figure TW201802094AC00007
    其中R1 、R2 、n及PG如上文所定義， 將式(IV)化合物進一步轉化為式(V)環氧化合物：
    Figure TW201802094AC00008
    其中R1 、R2 、n及PG如上文所定義， 使式(V)化合物進一步經歷與式(VI)化合物偶合：
    Figure TW201802094AC00009
    其中W如關於式(I)所定義， 以得到式(VII)化合物：
    Figure TW201802094AC00010
    其中R1 、R2 、n、W及PG如上文所定義， 在移除該保護基PG之反應之後，使式(VII)化合物進一步經歷：以下任一者 ： 與式(VIII)化合物偶合：
    Figure TW201802094AC00011
    其中J如式(I)中所定義，K'表示-Cy1 -基團，Y表示羥基或鹵素原子，且Z表示鹵素原子， 以得到式(IX)化合物：
    Figure TW201802094AC00012
    其中R1 、R2 、J、K'、n、W及Z如上文所定義， 使式(IX)化合物進一步經歷與式(X)化合物偶合：
    Figure TW201802094AC00013
    其中L如關於式(I)所定義，且RB1 及RB2 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或RB1 及RB2 由直鏈或分支鏈(C2 -C6 )伸烷基鍵聯在一起， 以得到式(I-a)化合物，該等式(I)化合物之具體情況：
    Figure TW201802094AC00014
    其中R1 、R2 、J、K'、L、n及W如上文所定義，或 與式(XI)化合物偶合：
    Figure TW201802094AC00015
    其中J、K及L如式(I)中所定義，且Y表示羥基或鹵素原子， 以得到該式(I)化合物， 式(I)化合物或係式(I)化合物之具體情況的式(I-a)化合物可隨後根據習知分離技術純化，其必要時轉化為其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離為其異構體， 應理解，在上文所述之該方法的過程期間視為適當之任何時刻，視合成所需，該等起始試劑或該等合成中間物之一些基團(羥基、胺基…)可經保護、隨後脫除保護基且官能化。
  20. 一種製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於使用式(XII)化合物作為起始物質：
    Figure TW201802094AC00016
    其中R1 如關於式(I)所定義，且PG表示該羧酸官能基之保護基， 使其經歷：以下任一者 ： 與式(VIII)化合物偶合：
    Figure TW201802094AC00017
    其中J如式(I)中所定義，K'表示-Cy1 -基團，Y表示羥基或鹵素原子，且Z表示鹵素原子， 以得到式(XIII)化合物：
    Figure TW201802094AC00018
    其中R1 、J、K'、Z及PG如上文所定義， 使式(XIII)化合物進一步經歷與式(X)化合物偶合：
    Figure TW201802094AC00019
    其中L如關於式(I)所定義，且RB1 及RB2 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，或RB1 及RB2 由直鏈或分支鏈(C2 -C6 )伸烷基鍵聯在一起， 以得到式(XIV)化合物：
    Figure TW201802094AC00020
    其中R1 、J、K'、L及PG如上文所定義，或 與式(XI)化合物偶合：
    Figure TW201802094AC00021
    其中J、K及L如式(I)中所定義，且Y表示羥基或鹵素原子， 以得到式(XV)化合物，
    Figure TW201802094AC00022
    其中R1 、J、K、L及PG如上文所定義， 在移除該保護基PG之反應之後，使式(XIV)及(XV)化合物進一步經歷與式(II)化合物偶合， 以得到式(XVI)化合物：
    Figure TW201802094AC00023
    其中R1 、R2 、J、L及n如上文所定義，且K''係如上文所定義之K'或K， 將式(XVI)化合物進一步轉化為式(XVII)環氧化合物：
    Figure TW201802094AC00024
    其中R1 、R2 、J、K''、L及n如上文所定義， 使式(XVII)化合物進一步經歷與式(VI)化合物偶合：
    Figure TW201802094AC00025
    其中W如關於式(I)所定義， 以得到該式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化為其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離為其異構體， 應理解，在上文所述之該方法的過程期間視為適當之任何時刻，視合成所需，該等起始試劑或該等合成中間物之一些基團(羥基、胺基…)可經保護、隨後脫除保護基且官能化。
  21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽、以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其用作促細胞凋亡劑及/或抗增殖劑。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其用於治療癌症以及自體免疫及免疫系統疾病。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  25. 一種如請求項21之醫藥組合物之用途，其用於製造用作促細胞凋亡劑及/或抗增殖劑之藥劑。
  26. 一種如請求項21之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療癌症以及自體免疫及免疫系統疾病之藥劑。
  27. 一種如請求項21之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌之藥劑。
  28. 如請求項1至18中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  29. 一種如請求項1至18中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽之用途，其用於製造用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌之藥劑。
  30. 一種如請求項1至18中任一項之式(I)化合物與抗癌劑之組合，該等抗癌劑選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑、蛋白-蛋白相互作用抑制劑、免疫調節劑、E3接合酶抑制劑、嵌合抗原受體T細胞療法及抗體。
  31. 一種醫藥組合物，其包含如請求項30之組合、以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  32. 如請求項30之組合，其用於治療癌症。
  33. 一種如請求項30之組合之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。
  34. 如請求項1至18中任一項之式(I)化合物，其用於治療需要放射線療法之癌症。
TW106119243A 2016-06-10 2017-06-09 新穎之經(雜)芳基取代之哌啶基衍生物、其製備方法及含其之醫藥組合物 TWI647228B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1655387A FR3052451B1 (fr) 2016-06-10 2016-06-10 Nouveaux derives de piperidinyle hetero(aryl)-substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR1655387 2016-06-10
??1655387 2016-06-10
??1663463 2016-12-28
FR1663463 2016-12-28
FR1663463A FR3061177B1 (fr) 2016-12-28 2016-12-28 Nouveaux derives piperidinyles hetero(aryle)-substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201802094A true TW201802094A (zh) 2018-01-16
TWI647228B TWI647228B (zh) 2019-01-11

Family

ID=59021522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106119243A TWI647228B (zh) 2016-06-10 2017-06-09 新穎之經(雜)芳基取代之哌啶基衍生物、其製備方法及含其之醫藥組合物

Country Status (42)

Country Link
US (1) US10654849B2 (zh)
EP (1) EP3468971B1 (zh)
JP (1) JP6985299B2 (zh)
KR (1) KR102003532B1 (zh)
CN (1) CN109563094B (zh)
AU (1) AU2017277732B2 (zh)
BR (1) BR112018075284A2 (zh)
CA (1) CA3027008C (zh)
CL (1) CL2018003473A1 (zh)
CO (1) CO2018013141A2 (zh)
CR (1) CR20180563A (zh)
CU (1) CU20180146A7 (zh)
CY (1) CY1123069T1 (zh)
DK (1) DK3468971T3 (zh)
DO (1) DOP2018000264A (zh)
EC (1) ECSP18090046A (zh)
ES (1) ES2778700T3 (zh)
GE (1) GEP20207161B (zh)
HR (1) HRP20200556T1 (zh)
HU (1) HUE048590T2 (zh)
IL (1) IL263455B (zh)
LT (1) LT3468971T (zh)
MA (1) MA45223B1 (zh)
MD (1) MD3468971T2 (zh)
MX (1) MX2018015212A (zh)
MY (1) MY196328A (zh)
NI (1) NI201800133A (zh)
PE (1) PE20220948A1 (zh)
PH (1) PH12018502516B1 (zh)
PL (1) PL3468971T3 (zh)
PT (1) PT3468971T (zh)
RS (1) RS60279B1 (zh)
RU (1) RU2742271C2 (zh)
SG (1) SG11201810576QA (zh)
SI (1) SI3468971T1 (zh)
SV (1) SV2018005792A (zh)
TN (1) TN2018000395A1 (zh)
TW (1) TWI647228B (zh)
UA (1) UA123793C2 (zh)
UY (1) UY37289A (zh)
WO (1) WO2017212010A1 (zh)
ZA (1) ZA201808286B (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112018067964B1 (pt) 2016-03-07 2024-01-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc Composto, composição farmacêutica que o compreende e uso do referido composto
FR3052452B1 (fr) * 2016-06-10 2018-06-22 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives de piperidinyle, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2018254577B2 (en) 2017-04-21 2024-06-13 Epizyme, Inc. Combination therapies with EHMT2 inhibitors
IL272941B2 (en) 2017-08-28 2023-03-01 Enanta Pharm Inc Antiviral agents for viral hepatitis b
GB201801562D0 (en) * 2018-01-31 2018-03-14 Almac Diagnostics Ltd Pharmaceutical compounds
UY38291A (es) * 2018-07-05 2020-06-30 Servier Lab Nuevos derivados de amino-pirimidonilo un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas
BR112021005091A2 (pt) 2018-09-21 2021-06-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. heterociclos funcionalizados como agentes antivirais
UY38423A (es) * 2018-10-19 2021-02-26 Servier Lab Nuevos derivados amino-pirimidonil-piperidinilo, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen
CN113271946A (zh) 2018-11-21 2021-08-17 英安塔制药有限公司 官能化杂环化合物作为抗病毒剂
JP2022512128A (ja) * 2018-12-06 2022-02-02 アルマック・ディスカバリー・リミテッド 医薬化合物およびユビキチン特異的プロテアーゼ１９（ｕｓｐ１９）阻害剤としてのその使用
US11236111B2 (en) 2019-06-03 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
CR20210678A (es) 2019-07-03 2022-02-15 Bayer Ag Carboxamidas de tiofeno sustituidas y derivados de estas
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
KR20220119651A (ko) 2019-12-20 2022-08-30 바이엘 악티엔게젤샤프트 치환된 티오펜 카르복스아미드, 티오펜 카르복실산 및 그의 유도체
CN113087718B (zh) * 2020-01-09 2024-02-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 噻吩并嘧啶酮类化合物及其医药应用
GB202001980D0 (en) 2020-02-13 2020-04-01 Almac Discovery Ltd Therapeutic mentods
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
AU2023235233A1 (en) 2022-03-14 2024-09-12 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009009417A (es) * 2007-03-02 2009-09-11 Schering Corp Piperidinil-piperidina y piperazinil-piperidina para uso en el tratamiento de diabetes o dolor.
EP2565186A1 (en) * 2011-09-02 2013-03-06 Hybrigenics S.A. Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
JP2018504430A (ja) 2015-02-05 2018-02-15 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ７阻害物質としてのキナゾリノン及びアザキナゾリノン
US9938300B2 (en) 2015-02-05 2018-04-10 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9932351B2 (en) 2015-02-05 2018-04-03 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3468971A1 (en) 2019-04-17
CL2018003473A1 (es) 2019-05-10
JP6985299B2 (ja) 2021-12-22
MX2018015212A (es) 2019-04-25
RU2742271C2 (ru) 2021-02-04
BR112018075284A2 (pt) 2019-03-19
SG11201810576QA (en) 2018-12-28
SI3468971T1 (sl) 2020-07-31
GEP20207161B (en) 2020-10-12
ZA201808286B (en) 2021-07-28
MY196328A (en) 2023-03-24
MA45223A (fr) 2019-04-17
DK3468971T3 (da) 2020-05-18
AU2017277732A1 (en) 2018-12-20
IL263455A (en) 2019-01-31
CN109563094B (zh) 2022-03-18
JP2019521115A (ja) 2019-07-25
CN109563094A (zh) 2019-04-02
PL3468971T3 (pl) 2020-08-10
UA123793C2 (uk) 2021-06-02
HUE048590T2 (hu) 2020-08-28
US20190144449A1 (en) 2019-05-16
TWI647228B (zh) 2019-01-11
SV2018005792A (es) 2019-05-20
ECSP18090046A (es) 2019-01-31
CR20180563A (es) 2019-03-14
RU2018147424A3 (zh) 2020-07-13
CO2018013141A2 (es) 2018-12-14
KR102003532B1 (ko) 2019-07-24
PH12018502516A1 (en) 2019-10-28
PT3468971T (pt) 2020-04-09
US10654849B2 (en) 2020-05-19
CA3027008A1 (en) 2017-12-14
RS60279B1 (sr) 2020-06-30
HRP20200556T1 (hr) 2020-06-26
PH12018502516B1 (en) 2019-10-28
MA45223B1 (fr) 2020-04-30
PE20220948A1 (es) 2022-05-31
CU20180146A7 (es) 2019-07-04
EP3468971B1 (en) 2020-02-19
LT3468971T (lt) 2020-04-10
TN2018000395A1 (en) 2020-06-15
ES2778700T3 (es) 2020-08-11
NI201800133A (es) 2019-04-08
KR20190017032A (ko) 2019-02-19
UY37289A (es) 2018-01-02
WO2017212010A1 (en) 2017-12-14
RU2018147424A (ru) 2020-07-13
CY1123069T1 (el) 2021-10-29
IL263455B (en) 2021-01-31
CA3027008C (en) 2021-02-09
MD3468971T2 (ro) 2020-06-30
DOP2018000264A (es) 2019-05-15
AU2017277732B2 (en) 2021-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI647228B (zh) 新穎之經(雜)芳基取代之哌啶基衍生物、其製備方法及含其之醫藥組合物
TWI620750B (zh) 新穎之哌啶基衍生物、其製備方法及含其之醫藥組合物
KR101878888B1 (ko) 신규한 ｎｋ-3 수용체 선택적 길항제 화합물, ｎｋ-3 수용체 매개형 질환에 사용되기 위한 의약 조성물 및 방법
AU2013343105B2 (en) Heteroaromatic compounds as dopamine D1 ligands
KR101781723B1 (ko) 헤테로방향족 화합물, 및 도파민 d1 리간드로서 이의 용도
KR20150065191A (ko) 헤테로방향족 화합물 및 도파민 d1 리간드로서 이의 용도
JP6190076B2 (ja) 複素芳香族化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
KR20150001781A (ko) 신규 티에노피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도
FR3052451A1 (zh)
EA037563B1 (ru) Новые (гетеро)арил-замещенные пиперидинильные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
OA19127A (en) New (hetero)aryl-substituted-piperidinyl derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
KR20230088419A (ko) Gaba a형 수용체 조절자로서의 2-옥소-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미드 유도체
OA19084A (en) New piperidinyl derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees