TW201741914A - 提供藥物動力學藥物給藥方案的方法和設備 - Google Patents

提供藥物動力學藥物給藥方案的方法和設備 Download PDF

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Abstract

用於提供凝血因子VIII(CFVIII)定量給藥方案的系統和方法，包括：在輸注CFVIII之後，從患者中收集兩個血液樣本，並且基於兩個血液樣本來判斷CFVIII廓清率；以及判斷患者的半衰期是否大於預先判斷的閾值。使用患者體重或年齡相似的取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型來判斷患者的藥物動力學(PK)曲線。如果患者的半衰期大於預先判斷的閾值，則第一權重被應用於取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型，並且如果患者的半衰期小於預先判斷的閾值，則小於第一權重的第二權重被應用於取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型。基於PK曲線來判斷患者的定量給藥方案。

Description

提供藥物動力學藥物給藥方案的方法和設備
本申請要求於2016年4月15日提交的美國臨時專利申請號62/323,015的優先權和權益，其全部內容通過引用併入本文並且以此為依據。
凝血因子VIII是回應於損傷或出血而被啟動的血液凝固蛋白。具有相對低水準凝血因子VIII的個體易受由於損傷引起的內部或外部長期出血發作和/或無原因的自發性出血。雖然皮膚出血不嚴重，但是關節、肌肉和器官的內部出血可能導致永久性損傷、毀容、甚至死亡。
患有血友病A的患者具有導致低水準凝血因子VIII的遺傳缺陷。患者中凝血因子VIII的數量以相對於正常水準的百分數表達。具有5%至40%凝血因子VIII的患者被認為患有輕度形式的血友病A，而具有1%至5%凝血因子VIII的患者被認為患有中度形式的血友病A。具有少於1%凝血因子VIII的患者被認為患有嚴重形式的血友病A。
對患有血友病A(或另外具有低水準凝血因子VIII的患者)的患者的治療包括：為這些患者定期輸注凝血因子濃縮物(例如，治療性血漿蛋白)。凝血因子濃縮物作為患者自然存在的凝血因子VIII的替代物或 補充物。這種治療性血漿蛋白的一個示例是Shire的ADVATE藥物。在一些實例中，患者於因患有不受控制的內部出血而接受治療性血漿蛋白。可替代地，可以為患者制定治療性血漿蛋白的預防性治療方案，以減少未來出血的可能性。通常，該方案需要患者每週三次或更多次地拜訪醫療保健提供者和/或自我輸注治療性血漿蛋白以接受治療。
治療方案的目標是安排患者拜訪，使得如由治療性血漿蛋白提供的凝血因子VIII不低於預先判斷的閾值，例如百分之一(1%)。然而，患者所需的治療性血漿蛋白的數量取決於患者對凝血因子VIII的定量給藥(dosing)數量和代謝。進一步，因為群體中對凝血因子VIII藥物動力學處置的變化很大，所以許多患者可能沒有被適當地定量給藥以在定量給藥間隔之間維持預期FVIII目標波谷(trough)。因此，需要判斷個體患者的藥物動力學曲線(profile)，以確保在所選擇的時間間隔內施用適當的劑量。
為了制定治療方案，目前，醫療保健提供者判斷根據在治療時間內如何從患者中清除治療性血漿蛋白的施用劑量，以確認患者的藥物動力學曲線。通常，判斷判斷患者的完全藥物動力學曲線需要十次或更多次的抽血，才能判斷治療性血漿蛋白劑量自初始施用起的不同時間點，患者體內的治療性血漿蛋白的水準或濃度(例如，判斷判斷治療性血漿蛋白如何隨時間推移而被廓清)。這些多次抽血需要患者長時間呆在醫療保健設施內，或多次拜訪醫療保健設施。這些多次拜訪和/或多次抽血對患者和醫療保健設施造成相當大的壓力。
為了避免患者有任何低於預先判斷的閾值的機會，許多醫療保健提供者設計了治療方案，其要求患者按照所批准的產品標籤，每一天、 兩天或三天接受治療性血漿蛋白輸注。每一天或每兩天的方案通過要求他們相對頻繁地輸注而對患者造成壓力。每一天或每兩天的方案對於一些患者還可能是不必要的。然而，每一天或每兩天的方案使醫療保健提供者更容易和更實際地將患者體內的治療性血漿蛋白維持在較高的水準，以高於特定峰值治療性血漿蛋白水準。
本申請案係揭露一種判斷患者的治療性血漿蛋白定量給藥方案的例示性系統、方法和設備。該例示性系統、方法和設備使用從先前取樣的患者群體的藥物動力學模型和/或個體患者資訊匯出的患者的藥物動力學曲線來判斷定量給藥方案。可以基於患者的先前治療性血漿蛋白治療和/或患者特定特點(諸如年齡、體重、其他血漿蛋白水準、身體活動水準、性別、疾病狀態等)來改善或修改患者的藥物動力學曲線。系統、方法和設備提供患者的藥物動力學曲線的圖形介面，其使得使用者(例如，醫療保健專業人員)能夠調整患者體內的治療性血漿蛋白的劑量、定量給藥間隔和最小可接受濃度以查看定量給藥方案如何改變。這樣的配置使得醫療保健提供者能夠判斷最佳定量給藥方案，而減少(或預防)患者因具有低水準的凝血因子VIII而造成的出血風險。
在例示性實施例中，方法包括：使用取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型來判斷患者的估計藥物動力學曲線，估計藥物動力學曲線基於患者的體重或年齡中的至少一者。該例示性方法還包括：至少基於估計藥物動力學曲線來判斷第一指定定量給藥間隔的第一定量給藥方案，其包括(i)第一劑量和(ii)患者在一時間段內的第一治療性血漿蛋白水準； 以及至少基於估計藥物動力學曲線來判斷第二指定定量給藥間隔的第二定量給藥方案，其包括(i)第二劑量和(ii)該患者在該時間段內的第二治療性血漿蛋白水準。該方法還包括：在用戶端裝置上顯示第一定量給藥方案和第二定量給藥方案，使得第一定量給藥方案與第二定量給藥方案組合顯示。
在另一例示性實施例中，設備包括：模型發生器，其配置成創建取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型，該貝葉斯模型包括(i)治療性血漿蛋白廓清率(clearance)和(ii)基於患者年齡或體重中至少一者的治療性血漿蛋白的分佈體積關係。該例示性設備還包括藥物動力學伺服器，其配置成基於貝葉斯模型和患者年齡或患者體重中的至少一者來判斷患者的近似藥物動力學曲線，並且基於患者的近似藥物動力學曲線來判斷一時間段內的治療性血漿蛋白定量給藥方案，其包括劑量和治療性血漿蛋白水準。該藥物動力學伺服器還配置成回應於接收將劑量施加到患者的定量給藥間隔，而修改治療性血漿蛋白定量給藥方案，並且將經修改的治療性血漿蛋白定量給藥方案傳送給用戶端裝置。
在又一例示性實施例中，一種機器可訪問設備，具有儲存在其上的指令，該指令配置成當執行時使得機器進行以下操作：至少提示用戶輸入患者體重或年齡中的至少一者，並且使用取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型以基於貝葉斯模型和所輸入的患者體重或年齡中的至少一者來判斷患者的近似藥物動力學曲線，該貝葉斯模型包括(i)治療性血漿蛋白廓清率和(ii)基於所輸入的患者體重或年齡中的至少一者的治療性血漿蛋白的分佈體積關係。例示性指令還使得機器基於患者的近似藥物動力 學曲線來判斷患者的定量給藥方案，該定量給藥方案包括劑量和劑量間隔。例示性指令還使得機器回應於接收將劑量施加到患者的另一定量給藥間隔，來修改定量給藥方案，並且使得能夠向使用者顯示定量給藥方案和基於定量給藥方案的隨時間變化的治療性血漿蛋白水準。
本文中所描述的發明標的的各態樣可以單獨使用或與本文中所描述的一個或多個其他態樣組合使用。在不限制前述描述的情況下，在本揭露內容的第一態樣中，一種提供治療性血漿蛋白定量給藥方案的方法，包括：經由處理器使用取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型來判斷患者的估計藥物動力學曲線，該估計藥物動力學曲線基於患者的體重或年齡中的至少一者；經由處理器至少基於藥物動力學曲線來判斷第一指定定量給藥間隔的第一定量給藥方案，其包括(i)第一劑量和(ii)患者在一時間段內的第一治療性血漿蛋白水準；經由處理器至少基於藥物動力學曲線來判斷第二指定定量給藥間隔的第二定量給藥方案，其包括(i)第二劑量和(ii)患者在該時間段內的第二治療性血漿蛋白水準；以及在用戶端裝置上顯示第一定量給藥方案和第二定量給藥方案，使第一定量給藥方案與第二定量給藥方案組合顯示。
按照本揭露內容的第二態樣，其可以與第一態樣組合使用，該方法還包括：經由處理器基於患者的先前治療來調整患者的估計藥物動力學曲線。
按照本揭露內容的第三態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，第二指定定量給藥間隔比第一指定定量給藥間隔長。
按照本揭露內容的第四態樣，其可以與先前態樣中的任一個 或多個態樣組合使用，第一指定定量給藥間隔為48小時，而第二指定定量給藥間隔為72小時。
按照本揭露內容的第五態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，最小閾值水準小於20%。
按照本揭露內容的第六態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，判斷第一劑量而使得患者在該時間段內的第一治療性血漿蛋白水準不低於最小閾值水準。
按照本揭露內容的第七態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，患者體內的第一治療性血漿蛋白水準基於以下各項中的至少一項：最小閾值水準、第一劑量、或第一指定定量給藥間隔，並且患者體內的第二治療性血漿蛋白水準基於以下各項中的至少一項：最小閾值水準、第二劑量、或第二指定定量給藥間隔。
按照本揭露內容的第八態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，貝葉斯模型包括雙隔室(two-compartment)模型，其具有與代謝治療性血漿蛋白的時間相對應的第一隔室，以及與患者體內達到一定量的治療性血漿蛋白的劑量相對應的第二隔室。在一些實施例中，貝葉斯模型可以在數學上描述為凝血因子FVIII施用於患者後的藥物動力學處置。
按照本揭露內容的第九態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，一種用於向用戶端裝置提供治療性血漿蛋白定量給藥方案的設備，包括：模型發生器，其配置成創建取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型，該貝葉斯模型包括(i)治療性血漿蛋白廓清率和(ii) 基於患者年齡或體重中至少一者的治療性血漿蛋白的分佈體積關係；以及藥物動力學伺服器，其配置成基於貝葉斯模型和患者年齡或患者體重中的至少一者來判斷患者的近似藥物動力學曲線，基於患者的近似藥物動力學曲線來判斷包括劑量和一時間段內的治療性血漿蛋白水準的治療性血漿蛋白定量給藥方案，回應於接收將劑量施加到患者的定量給藥間隔來修改治療性血漿蛋白定量給藥方案，並且將經修改的治療性血漿蛋白定量給藥方案傳送給用戶端裝置。
按照本揭露內容的第十態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，定量給藥間隔是兩天定量給藥間隔，並且其中，藥物動力學伺服器被配置成回應於接收三天定量給藥間隔而非兩天定量給藥間隔來進一步修改治療性血漿蛋白定量給藥方案。
按照本揭露內容的第十一態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，藥物動力學伺服器被配置成向用戶端裝置傳送藥物定量給藥工具，該藥物定量給藥工具被配置成判斷治療性血漿蛋白定量給藥方案和經修改的治療性血漿蛋白定量給藥方案。
按照本揭露內容的第十二態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，藥物動力學伺服器還被配置成基於患者的每日活動來修改治療性血漿蛋白定量給藥方案。
按照本揭露內容的第十三態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，藥物動力學伺服器還被配置成向輸注泵傳送經修改的治療性血漿蛋白定量給藥方案，以將治療性血漿蛋白施用於患者。在這態樣和任何其他態樣，醫生經由藥物動力學伺服器可以基於患者的藥物 動力學曲線來局部地或遠端地控制輸注泵，使得患者僅被定量給藥(即，施用)一定量的治療性血漿蛋白，其與當前定量給藥方案一致。附加地，醫生經由藥物定量給藥工具可以基於當前可用量的治療性血漿蛋白來遠端監測並且向患者提供治療性血漿蛋白的更新處方。
按照本揭露內容的第十四態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，近似藥物動力學曲線是針對患者的第一治療性血漿蛋白治療判斷的第一近似藥物動力學曲線，並且其中，藥物動力學伺服器還被配置成基於經修改的治療性血漿蛋白定量給藥方案來判斷用於患者的第二治療性血漿蛋白治療的患者的第二近似藥物動力學曲線。
按照本揭露內容的第十五態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，治療性血漿蛋白的分佈體積關係是以下各項中的至少一項的關係：凝血因子VIII、以及凝血因子VIII的修飾形式。
按照本揭露內容的第十六態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，一種機器可訪問設備，具有儲存在其上的指令，該指令配置成當執行時，使得機器進行以下操作：至少提示用戶輸入患者體重或年齡中的至少一者，使用取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型以基於貝葉斯模型和所輸入的患者體重或年齡中的至少一者來判斷患者的近似藥物動力學曲線，該貝葉斯模型包括(i)治療性血漿蛋白廓清率和(ii)基於所輸入的患者體重或年齡中至少一者的治療性血漿蛋白的分佈體積關係；基於患者的近似藥物動力學曲線來判斷患者的定量給藥方案，該定量給藥方案包括劑量和劑量間隔；回應於接收將劑量施用於患者的另一治療方案來修改定量給藥方案；以及使得能夠向使用者顯示定量給藥方案和基 於定量給藥方案的隨時間變化的治療性血漿蛋白水準。
按照本揭露內容的第十七態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，機器可訪問設備還包括儲存在其上並且配置成當執行時，使得機器進行以下操作的指令：判斷兩天定量給藥間隔的第一定量給藥方案，判斷三天定量給藥間隔的第二定量給藥方案，並且使得能夠顯示第一定量給藥方案與第二定量給藥方案。
按照本揭露內容的第十八態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，機器可訪問設備還包括儲存在其上並且配置成當執行時，使得機器進行以下操作的指令：以圖形表示顯示患者體內的治療性血漿蛋白的隨時間變化的數量，所述圖形表示包括提供給患者的治療性血漿蛋白的劑量的至少一個指示。
按照本揭露內容的第十九態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，機器可訪問設備還包括儲存在其上並且配置成當執行時，使得機器進行以下操作的指令：顯示圖形特徵，其使得使用者能夠改變以下各項中的至少一項：(i)最小濃度閾值、(ii)劑量間隔或(iii)治療性血漿蛋白的劑量。
按照本揭露內容的第二十態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，機器可訪問設備還包括儲存在其上並且配置成當執行時，使得機器進行以下操作的指令：回應於接收項(i)、(ii)或(iii)中的任一項的改變來修改定量給藥方案。
按照本揭露內容的第二十一態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，機器可訪問設備還包括儲存在其上並且配置成 當執行時，使得機器進行以下操作的指令：基於項(i)、(ii)或(iii)中的任一項的改變來以圖形表示顯示患者體內隨時間推移的治療性血漿蛋白的數量改變。
按照本揭露內容的第二十二態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，機器可訪問設備還包括儲存在其上並且配置成當執行時，使得機器進行以下操作的指令：接收最小濃度閾值並且顯示治療性血漿蛋白水準低於最小濃度閾值的時間量。
按照本揭露內容的第二十三態樣，其可以與先前態樣中的任一個或多個態樣組合使用，機器可訪問設備還包括儲存在其上並且配置成當執行時，使得機器進行以下操作的指令：接收患者測量血液實驗室資料，其包括自治療性血漿蛋白施用於患者時的時間之後患者體內的治療性血漿蛋白的濃度；以及基於患者測量血液實驗室資料來修改近似藥物動力學曲線。
按照本揭露內容的第二十四態樣，結合第一圖至第三十一圖說明與描述的結構和功能性中的任一個，可以與結合第一圖至第三十一圖中的其他附圖中的任一個和先前態樣中的任一個或多個態樣說明並且描述的結構和功能性中的任一個進行組合使用。
100‧‧‧環境
102‧‧‧模型發生器
104‧‧‧取樣患者資料
106‧‧‧藥物動力學模型
108‧‧‧PK伺服器
110‧‧‧工具
112、112a、112b、112c‧‧‧用戶端裝置
114、3121‧‧‧網路
116‧‧‧資料庫
120‧‧‧輸注泵
200、2200、2300、2500、2700、3000‧‧‧圖形
300、400、500、600、700、900、1000、1200、1400、1800‧‧‧使用者介面
902‧‧‧患者
904‧‧‧樣本患者
906‧‧‧陰影帶
908、910‧‧‧患者樣本
1300‧‧‧報告
1401‧‧‧捲軸
1402、1404、1406、1408‧‧‧線
1410、1802‧‧‧指示
1900‧‧‧過程
1902、1904、1908、1910、1912、1914、1916、1918、1920、1922、1924、1926、1928、1930‧‧‧框
2100‧‧‧資料結構
2400、2600、2800‧‧‧表格
3102‧‧‧主單元
3104‧‧‧處理器
3106‧‧‧位址/資料匯流排
3108‧‧‧記憶體設備
3110‧‧‧計算機電路
3112‧‧‧介面電路
3114‧‧‧輸入裝置
3116‧‧‧輸出設備
3118‧‧‧存放裝置
3120‧‧‧網路設備
3122‧‧‧無線收發器
3123‧‧‧軟體指令
3124‧‧‧患者樣本/藥物動力學模型
3126‧‧‧應用介面
3128‧‧‧偏好資訊
第一圖顯示了根據本揭露內容的例示性實施例的例示性藥物動力學藥物定量給藥環境的圖。
第二圖顯示了根據本揭露內容的例示性實施例的若干位患有血友病A的患者的患者樣本資料的圖。
第三圖至第十三圖顯示了根據本揭露內容的例示性實施例的包括由第一圖的藥物定量給藥工具提供的例示性使用者介面以判斷特定患者的定量給藥建議和估計藥物動力學曲線的圖。
第十四圖至第十八圖顯示了根據本揭露內容的例示性實施例的包括由行銷工具實施例中的第一圖的藥物定量給藥工具提供的使用者介面的圖。
第十九圖和第二十圖顯示了根據本揭露內容的例示性實施例的包括圖示了例示性過程以判斷定量給藥方案的流程圖。
第二十一圖和第二十二圖顯示了包括其中基於活動水準來調整特定患者的藥物動力學曲線的例示性實施例的圖。
第二十三圖至第三十圖顯示了根據本揭露內容的例示性實施例的將所施用的治療性血漿蛋白的濃度與不同患者的出血風險相關聯的表格和圖形。
第三十一圖顯示了根據本揭露內容的例示性實施例的第一圖的藥物動力學藥物定量給藥環境的例示性模型發生器、伺服器和/或用戶端裝置的詳細方塊圖。
第三十二圖顯示了對於半衰期較長的患者的樣本，凝血因子VIII高於閾值1IU/dL的時間量的圖。
第三十三圖顯示了對於半衰期較短(即，半衰期小於12小時)的患者樣本，凝血因子VIII高於閾值1IU/dL的時間量的圖。
第三十四圖顯示了27名不同患者隨時間推移的凝血因子FVIII廓清率的圖。
第三十五圖顯示了使用預擬合步驟的患者的凝血因子VIII高於閾值1IU/dL的時間量的圖。
本揭露內容一般涉及一種提供藥物定量給藥方案(特別是基於取樣患者的藥物動力學曲線的模型來提供藥物動力學藥物定量給藥方案)的方法、系統和設備。本文中所描述的藥物動力學藥物定量給藥方案提供治療性血漿蛋白具成本效益的使用方式，其可以針對個體患者進行定製。如此，本文中所描述的例示性藥物動力學藥物定量給藥方案為醫療保健提供者提供了使得能夠相對快速和準確地進行患者定量給藥建議的工具，而不必基於(僅僅)血液測試來判斷患者特定的藥物動力學曲線。本揭露內容還涉及凝血因子FVIII產物以及大於三天的定量給藥方案/間隔，該凝血因子FVIII產物通過例如使用水溶性蛋白或FC融合技術而被修飾以延長患者的住院平均時間，該平均時間超過天然FVIII的平均時間。
目前，醫療保健提供者通過判斷患者特定的藥物動力學曲線為具有低水準的自然存在的凝血因子VIII的患者制定治療方案，以標識患者如何隨時間推移來代謝治療性血漿蛋白。為了判斷患者的藥物動力學曲線，在患者被施用治療性血漿蛋白之前，醫療保健提供者執行初始基線抽血。該基線抽血用於判斷身體內自然存在的凝血因子VIII的數量。然後，醫療保健提供者施用治療性血漿蛋白，並且在治療後48小時內執行三次或多次抽血。在此期間，患者代謝治療性血漿蛋白，使得患者體內的凝血因子VIII的濃度恢復到患者自身的自然存在水準。醫療保健提供者經由實驗室分析儀分析所抽取的患者血液，以判斷每次抽血時患者體內的凝血因子VIII 的數量。這種經分析的血液實驗室資料使醫療保健提供者能夠判斷患者代謝治療性血漿蛋白有多快。
作為一般規則，大多數醫療保健提供者設定了目標(廣泛接受的)閾值，使得患者體內的凝血因子VIII不低於1%(即，1IU/dL)。凝血因子VIII少於1%的患者被認為是易受不受控制或自發性出血的影響。雖然這種途徑在某些時候有效，但是許多患者的新陳代謝和/或出血趨勢每天、每週甚至每月也有變化，並且可能需要不同的凝血因子FVIII水準才能保持不出血。這些變化通常與患者體重、年齡、關節健康和身體活動水準有關。為患者判斷的定量給藥方案通常不考慮這些變化，如果凝血因子VIII低於普遍接受的1%自然基線閾值、和/或在較高的風險/身體活動週期期間低於預防出血所需的閾值，則可能會使患者遭受出血。
本文中所揭露的例示性方法、系統和設備透過不僅基於患者自身的強化藥物動力學曲線，更基於(貝葉斯)模型創建個體患者曲線，來說明患者藥物動力學變化，該(貝葉斯)模型使用樣本代表性患者的集合和/或有限個患者血液樣本資料點的藥物動力學曲線以及最少的患者資訊。本文中所揭露的例示性方法、系統和設備使得醫療保健提供者能夠基於患者的先前治療和/或患者的活動水準來優化(refine)該模型。這樣的配置使得醫療保健提供者能夠基於對與進行治療的患者相似特性的取樣患者群體的瞭解來創建個性化定量給藥方案，從而減少患者的個體藥物動力學變化的影響，並且在預防的同時減少(或防止)患者所經歷的出血次數。
例示性揭露包括兩個主要實施例。第一主要實施例包括藥物定量給藥工具，其使用先前收集的患者資料來建立一個或多個藥物動力學 模型。例示性方法、系統和設備使用該模型來判斷治療性血漿蛋白基於患者的身體屬性(例如，年齡、體重、性別、活動水準、內源性凝血因子VIII水準等)和先前定量給藥治療在患者體內如何隨時間推移而改變。醫療保健提供者可以使用該模型來判斷患者的藥物劑量和定量給藥間隔。
第二主要實施例包括藥物定量給藥工具，諸如在移動電腦(例如，智慧型電話或平板電腦)上操作的應用程式(App)。該應用程式配置成使得使用者(例如，藥物銷售代表)能夠向醫療保健提供者提供圖形介面，該圖形介面顯示特定治療性血漿蛋白(例如，諸如Shire的ADVATE之類的凝血因子VIII)如何在不同條件下表現。該第二實施例的例示性藥物動力學藥物工具使用取樣患者的藥物動力學模型來使得使用者能夠突出使用治療性血漿蛋白，例如每三天定量給藥方案、每四天定量給藥方案、每五天定量給藥方案，而非每一天定量給藥方案或每兩天定量給藥方案的益處。該藥物工具使用治療性血漿蛋白濃度、治療性血漿蛋白劑量水準、治療性血漿蛋白給藥時間和患者參數之間的關係來計算理論患者的治療性血漿蛋白濃度如何隨時間推移而改變。
如本文中所使用的，術語「凝血因子VIII」、「FVIII」或「rAHF」是指任何FVIII分子，其具有完整B結構域的至少一部分，並且表現出與天然FVIII相關聯的生物學活性。在本揭露內容的一個實施例中，FVIII分子是全長FVIII。FVIII分子是由能夠與編碼FVIII：C的DNA雜交的DNA序列編碼的蛋白。這樣的蛋白可能在域A1-A2-B-A3-C1-C2之間或內部的各種位點包含胺基酸缺失。FVIII分子還可以是天然凝血因子FVIII的類似物，其中，一個或多個胺基酸殘基已被定位突變而替代。
術語「重組因子VIII」(rFVIII)可以包括經由重組DNA技術獲得的異源或自然存在的任何rFVIII、或其生物活性衍生物。如本文中所使用的，「內源FVIII」包括源自旨在接受治療的哺乳動物的FVIII。該術語還包括從轉基因或存在於哺乳動物中的任何其他外來DNA轉錄的FVIII。如本文中所使用的，「外源FVIII」或治療性血漿蛋白包括不是源於哺乳動物的凝血因子FVIII。
FVIII分子自然存在並且在治療製劑中，該治療製劑作為由單個基因產物產生的多肽的異質分佈。本文中所使用的術語「凝血因子VIII」是指所有這些多肽，無論是衍生自血漿的多肽還是通過使用重組DNA技術產生的多肽，並且包括但不限於FVIII模擬物、fc-FVIII綴合物、用水溶性聚合物進行化學修飾的FVIII、以及FVIII的其他形式或衍生物。包含FVIII的治療性製劑的市售示例包括以商品名ADVATE、HEMOFIL M和RECOMBINATE(可從Shire PLC、Dublin、Ireland獲得)出售的那些，其他製劑主要包括FVIII分子的單個亞群，其缺少分子的B結構域部分。
用於本揭露內容的FVIII分子包括全長蛋白、蛋白的前驅物、蛋白的生物活性或功能性次單元或片段、和/或其功能性衍生物、以及其如下文所描述的變體。對凝血因子FVIII的引用意在包括所有這些蛋白的潛在形式，並且其中，FVIII的形式中的每種形式具有完整天然B結構域序列的至少一部分或全部。
如本文中所使用的，「定量給藥間隔」意指在向患者施用的多個劑量之間經過的時間量。用於施用治療性血漿蛋白(包括凝血因子VIII)的定量給藥間隔可以是至少大約每一天、每兩天、每三天、每四天、每五 天、每六天、每七天、每八天、每九天、每十天、每十一天、每十二天、每十三天或每十四天或更長。定量給藥間隔可以基於患者的條件/特徵的改變、患者體內治療性血漿蛋白的最低限度可接受(例如，目標波谷)濃度的改變、和/或劑量的改變來改變。
藥物動力學藥物定量給藥環境
第一圖顯示了可以在上文所描述的實施例中的任一個或兩個實施例中實現的例示性藥物動力學藥物定量給藥環境100的圖。該環境100包括模型發生器102，其配置成基於取樣患者資料104來生成一個或多個患者藥物動力學模型106。該環境100還包括藥物動力學(PK)伺服器108，其配置成基於一個或多個藥物動力學模型106來向患者、醫療保健提供者、和/或銷售代表提供圖象化藥物動力學藥物定量給藥工具110。在所圖示的實施例中，PK伺服器108經由網路114(例如，網際網路)向用戶端裝置112傳送工具110。在其他實施例中，PK伺服器108作為工具110的主機，且工具110可由用戶端裝置112訪問。在這些其他實施例中，PK伺服器108可以包括單個伺服器，或者可替代地，可以分佈在雲端計算框架內。
例示性PK伺服器108和/或模型發生器102可以通信地耦合至資料庫116，該資料庫116被配置成儲存患者藥物動力學模型106。資料庫116可以包括任何類型的電腦可讀介質，包括RAM、ROM、快閃記憶體、磁片或光碟、光學記憶體或其他儲存介質。例示性資料庫116還可以儲存回應於使用工具110生成的資訊，其包括例如患者資訊、定量給藥方案等。在某些實施例中，資料庫116可以由獨立的第三方儲存提供者來管理。
在一些實例中，PK伺服器108和/或模型發生器102可以由相 同的伺服器和/或處理器提供和/或由相同實體操作。在這些實例中，模型發生器102的功能性可以結合PK伺服器108的功能性來操作。比如，模型發生器102可以根據PK伺服器108中透過工具110接收的治療性血漿蛋白定量給藥資訊和/或患者資訊，而週期性地更新藥物動力學模型。
例示性用戶端裝置112a、112b和/或112c可以包括能夠顯示或以其他方式操作工具110的任何設備。用戶端裝置112的示例包括智慧型電話、平板電腦、筆記型電腦、桌上型電腦、工作站、伺服器、處理器、智慧眼鏡、智慧手錶等。在一些實例中，工具110可以安裝在用戶端裝置112上。在其他實例中，工具110向配置成駐留在PK伺服器108處的功能提供介面(例如，web流覽器)。在這些實例中，PK伺服器108可以包括一個或多個應用程式介面(application programmable interfaces,API)，其配置成使得工具110能夠訪問期望資料和/或功能。
模型發生器
在本文中所描述的實施例中，因為精確的患者特定藥物動力學曲線相對複雜或難以判斷，所以藥物動力學模型用於估計或近似患者的藥物動力學曲線，而無需大量抽血以判斷迴圈中的凝血因子VIII。比如，判斷血友病A的患者特定藥物動力學曲線的當前方法包括：執行多次血液測試。這些血液測試包括：執行初始抽血以判斷患者的凝血因子VIII基線。然後，在施用治療性血漿蛋白後，可以在輸注後48小時至72小時內執行十次至十二次或更多次抽血。如可以理解的，因為許多單獨的抽血，這種過程特別對患者、醫療保健提供者和實驗室是繁重且費力的。因而，例示性模型發生器102配置成基於年齡、體重、性別和活動水準不同的患者的樣本來 生成相對準確的藥物動力學模型。然後，這些模型用於判斷或近似患者的藥物動力學曲線，而不必對患者進行所有抽血和隨後的分析。
在實施例中，使用選自一個或多個患者資料集合的患者樣本104來判斷藥物動力學模型106。例如，患者樣本104可以選自已經使用上文所描述的抽血過程而預定治療劑量方案的患者。患者樣本104還可以包括為了創建模型而專門選擇進行抽血過程的患者。患者樣本104可以包括來自一個醫院或醫療系統的患者、和/或來自多個醫院、醫療系統、地理區域等的相關聯患者。
患者樣本104包括年齡、體重(或體重指數(BMI))、醫療條件、臨床實驗室資料、性別和/或活動水準不同的患者的資料。在本文中所描述的實施例中，樣本患者的年齡在2歲至100歲之間變化，在一些實施例中，患者的資料可以分為兒童年齡段和成年年齡段，使得針對每個年齡段生成單獨的模型。附加地或可替代地，患者資料可以基於體重、性別和/或活動水準來劃分。
如所提及的，例示性患者樣本104包括在將治療性血漿蛋白輸注到患者中之前判斷凝血因子VIII。然後，在一段時間後，從每個患者收集輸注後血液樣本。應當理解，在其他實施例中，可以在不同時間收集血液樣本、和/或所收集的血液樣本的數量可以更少或更多。比如，可以從兒童收集更少的血液樣本。
第二圖顯示了包括患有血友病A的一百五十二名患者的患者樣本資料104的圖形200的圖。樣本資料104被顯示為每分升(dl)國際單位(“IU”)的凝血因子VIII的水準。以15分鐘、30分鐘、1小時、3小時、6 小時、9小時、24小時、28小時、32小時和48小時的間隔在輸注前(在時間0顯示)和輸注後收集樣本。應當理解，隨著患者代謝所輸注的治療性血漿蛋白，由患者體內的治療性血漿蛋白提供的凝血因子VIII的數量隨時間推移而減小。
例示性模型發生器102通過執行貝葉斯分析來創建藥物動力學患者模型，該貝葉斯分析使用先前對在輸注治療性血漿蛋白之後隨時間推移的取樣患者體內的凝血因子VIII的瞭解。在一些實施例中，模型發生器102配置成結合輸注前凝血因子VIII水準來分析每個患者的取樣定量給藥歷史，使得不需要沖洗資料來構建藥物動力學模型106。在其他實施例中，模型發生器102可以使用患者沖洗資料結合輸注後凝血因子VIII水準來創建一個或多個藥物動力學模型106。患者沖洗資料與患者在其系統中不包括治療性血漿蛋白的基線相對應。
例示性模型發生器102使用例如圖形200中所示的患者樣本資料來創建一個或多個藥物動力學模型106。模型發生器102可以將各個患者樣本104組合成一個或多個群體曲線(例如，年齡集合、體重集合、活動水準集合、內源性凝血因子VIII水準等)，其然後用作相應藥物動力學模型106的基礎。比如，模型發生器102可以將不同年齡、體重和/或活動水準的患者樣本104分組為不同集合。然後，模型發生器102對每個集合的所分組的患者樣本104執行協變數和統計建模，以創建該集合的群體藥物動力學模型106，如Bjőrkman等人在題為“Population pharmacokinetics of recombinant factor VIII-the relationships of pharmacokinetics to age and body weight”的白皮書中所描述的，其全部內容通過引用併入本文。然而，應當理解，模型 發生器102可以使用其他貝葉斯分析技術(例如，樸素貝葉斯分類器)對取樣資料104進行建模。
在所說明的實施例中，由模型發生器102使用的協變數模型判斷藥物動力學參數(例如，治療性血漿蛋白被代謝有多快、內源性凝血因子VIII水準等)和患者特徵(例如，年齡、體重、臨床實驗室資料、性別、活動水準等)之間的關係。模型發生器102使用統計模型來判斷取樣患者之間的藥物動力學參數的差異，除了由於患者之間的生物變異性、測量誤差和取樣資料104擬合到藥物動力學模型內的誤差而引起的殘餘方差之外。
例示性模型發生器102配置成使用如SAS®軟體(NLMIXED過程)中提供的使用一階積分近似方法的非線性混合效應建模來執行協變數和統計建模。在所說明的實施例中，模型發生器102使用雙隔室模型。在其他示例中，模型發生器102可以使用單個隔室模型、或三個或更多個隔室模型。在所說明的雙隔室示例中，第一隔室包括廓清率(CL)和分佈體積(V1)的藥物動力學參數。
CL是指患者以每千克(kg)每小時的毫升(mL)代謝治療性血漿蛋白的時間量。換句話說，廓清率是治療性血漿蛋白從患者中去除(remove)或消除(eleminate)的速率的量度。模型發生器102使用例示性方程(1)來判斷CL，其中，BW表示體重，i表示特定取樣患者，η表示統計學患者間變異性。
V1是指治療性血漿蛋白可能必須佔據以提供與當前在患者 血液中的濃度相同的濃度的理論體積。該理論體積提供了用於實現一定凝血因子VIII水準的劑量的估計。模型發生器102使用例示性等式(2)來判斷V1。在本文中所描述的實施例中，V1大約為0.04L/kg。
所說明的模型的第二部分包括隔室間廓清率(Q)和第二分佈體積(V2)，其不考慮患者間變異性。模型發生器102使用例示性等式(3)來判斷Q並且使用等式(4)來判斷V2。隔室間廓清率Q與廓清率CL組合使用，以判斷第二分佈體積V2與第一分佈體積V1的比例關係。在該實施例中，隔室間廓清率Q與體重沒有顯著相關，表明V1和V2累積用於判斷穩態下的分佈體積。換句話說，通過加上V1和V2來判斷總分佈體積。在一個實施例中，發現患者樣本的平均總分佈體積大約為0.053L/kg。
Q i (mL/h)=147 (3)
在生成由上述例示性等式(1)至(4)提供的模型106之後，例示性模型發生器102可以通過判斷每個取樣患者的CL、Q、V1、V2和V1+V2的各個值並且將結果與模型進行比較來驗證模型。這種比較提供了關於模型的準確性的指示。在一些實施例中，模型發生器102可以判斷取樣患者資料的統計分佈，以判斷模型是否準確。在模型似乎不準確的實施例中，模型發生器102可以編譯附加的患者樣本104和/或執行其他建模技術。
響應於創建一個或多個藥物動力學模型106，模型發生器102向PK伺服器108提供(多個)藥物動力學模型106。傳輸可以在諸如區域網 路之類的私人網路之上，或者在諸如網際網路之類的公共網路之上。模型發生器102還可以將模型106儲存到資料庫116，PK伺服器108也可以經由一個或多個介面來訪問該資料庫116。在其他實施例中，模型發生器102可以與PK伺服器108整合。
除了基於上述等式(1)至(4)來提供如應用於隨機患者的樣本的藥物動力學模型106之外，例示性模型發生器102可以優化使用藥物定量給藥工具計算治療性血漿蛋白定量給藥的每個患者的模型。比如，PK伺服器108可以接收患者特定資訊，包括體重、年齡、性別、內源性凝血因子VIII水準、以及用於先前治療的定量給藥水平。模型發生器102使用先前的治療資訊(例如，定量給藥量、間隔等)來優化或調整模型，使得定量給藥建議和藥物動力學曲線與特定患者更一致，但仍然考慮潛在的患者差異。模型發生器102向PK伺服器108傳送患者特定模型。
可替代地，PK伺服器108可以被配置成使用由模型發生器102提供的藥物動力學模型106來創建患者特定模型，以考慮患者特定的藥物動力學差異。以這種方式，響應於接收到特定患者的先前治療資訊，一個或多個基本模型106通過PK伺服器108進行優化或調整。PK伺服器108可以配置成將患者特定模型儲存到資料庫116，以供相同的醫療保健提供者或其他醫療保健提供者隨後使用。
在其他實施例中，例示性工具110可以配置成基於患者特定治療資訊來調整或優化藥物動力學模型。比如，工具110可以包括使用者提供先前治療資訊的欄位。當判斷藥物動力學曲線和對患者的定量給藥建議時，例示性工具110使用該先前治療資訊。附加地或可替代地，工具110可 以使用來自多個患者的治療資訊來優化和/或調整模型106。
患者特定工具實施例
如上文所討論的，PK伺服器108可以配置成提供藥物定量給藥工具110的不同實施例。第三圖至第十三圖包括由藥物定量給藥工具110提供的示例使用者介面的圖，以使用一種或多種藥物動力學模型106來判斷特定患者的定量給藥方案和估計/近似的藥物動力學曲線。應當理解，可以基於藥物定量給藥工具110的配置來修改使用者介面的外觀和/或功能。比如，可以基於用戶端裝置112的類型(例如，智慧型電話顯示器、平板電腦顯示器、個人電腦顯示器)來修改使用者介面的圖形元件。
第三圖包括使用者介面300的圖，其包括使醫療保健提供者能夠訪問藥物定量給藥工具110的用戶註冊欄位。該介面300包括使用者資訊(例如，姓名、職業、位址、聯繫資訊)的資料欄位。另外，使用者介面300包括用於藥品強制實施管理局(DEA)號碼的欄位，其由PK伺服器108用於驗證用戶是授權的醫療保健專業人員。在醫療保健專業人員沒有DEA號碼的實施例中，該專業人員可以聯繫客戶支援以手動設置帳戶來使用工具110。
回應於在第三圖中接收到使用者提供的資訊(包括適當的DEA號碼)，例示性PK伺服器108在所說明的實施例中配置成創建包括使用者操縱板的使用者帳戶。第四圖包括用於操縱板的患者資訊部分的使用者介面400的圖。使用者介面400提供使用者照顧下的患者的用戶管理。使用者使用使用者介面400來添加新患者、重新啟動當前患者、打開提供關於先前治療(包括先前判斷的藥物動力學曲線和定量給藥建議)細節的報告、 或者打開患者資訊的報告。為了添加患者，藥物定量給藥工具110可以提供另一使用者介面，其向使用者提示患者資訊，包括姓名、位址、保險資訊、年齡、性別、體重(或BMI)、醫療條件、臨床實驗室資料等。
對於任何患者，藥物定量給藥工具110使得用戶能夠判斷估計/近似的藥物動力學曲線和定量給藥建議。第五圖包括與新患者拜訪相關聯的使用者介面500的圖。在該說明的實施例中，使用者介面500包括關於輸注治療性血漿蛋白的患者資訊的欄位。在患者已經用工具110註冊的實施例中，可以預先填寫欄位中的至少一些欄位。附加地，「用於PK輸注的劑量」欄位可以回應於前進通過判斷患者的估計藥物動力學曲線和定量給藥建議的步驟的使用者而由工具110填寫。
例示性藥物定量給藥工具110還可以配置成如果所提供的資訊超過預先判斷的閾值，則警告用戶。例如，工具110可以配置成如果輸注前水準超過20IU/kg，則提供警告消息。該警告向用戶提供指示所輸入的值不是該欄位的典型值。然而，用戶仍然可以利用具有導致生成警告的資訊而繼續使用工具110。可替代地，工具110可以配置成僅接受預先判斷範圍內的資訊。
在提供患者姓名、體重、出生日期、輸注日期、以及沖洗或輸注前水準資訊之後，例示性藥物定量給藥工具110提示用戶前進到下一步驟。第六圖包括在使用者向第五圖的使用者介面500中提供資訊之後所顯示的使用者介面600的圖。
例示性使用者介面600提供對包括輸注前(或沖洗)資訊和劑量(即，PK輸注)的先前患者治療和/或樣本的綜述。用戶可以選擇使用 來自一個或多個先前治療和/或樣本的資料與工具110一起來優化或調整患者的藥物動力學模型106。使用者通過切換介面600右手側上的「開/關」按鈕來進行該選擇。比如，用戶可以停用過去三年內發生的先前治療和/或樣本。作為該選擇的結果，工具110僅在優化藥物動力學模型106中使用啟動後的先前治療和/或樣本。因此，工具110的這種配置使得使用者能夠僅使用指定的先前患者治療和/或樣本來根據需要對藥物動力學模型進行優化。在一些實施例中，使用者可以選擇停用所有先前治療和/或樣本，從而使得工具100使用如模型發生器102所提供的藥物動力學模型106。
在所說明的實施例中，顯示了三名患者樣本用於使用治療性血漿蛋白的治療。樣本中的每個樣本與從治療性血漿蛋白的輸注治療時的時間的患者的抽血相對應。比如，在輸注後6小時收集第一樣本，在輸注後24小時收集第二樣本，並且在輸注後30小時收集第三樣本。樣本資訊包括在收集樣本時判斷患者血液內的凝血因子VIII的濃度。應當理解，藥物動力學模型106與某些所選擇的患者樣本聯合使用可以優化所判斷的患者藥物動力學曲線以特定於患者，同時還補償取樣群體內普遍存在的患者差異。
在選擇在藥物動力學模型106內包括哪些治療和/或樣本之後，藥物定量給藥工具110提示使用者選擇「下一步」按鈕，使得例示性工具110顯示第七圖的使用者介面700。例示性使用者介面700提供了對在判斷患者的估計藥物動力學曲線和定量給藥建議時要包括哪些先前治療和/或樣本的綜述。所選擇的先前治療和/或樣本可以用於基於先前提供的劑量向定量給藥方案提供權重。使用者介面700提示使用者選擇「計算」按鈕以使得藥物定量給藥工具110(或PK伺服器108)將患者特定資訊應用於藥物動力 學模型106，以判斷患者的估計或近似藥物動力學曲線和定量給藥建議。在一些實施例中，工具110不會使「計算」按鈕可用，直到使用者已經提供了至少預先判斷數目個(例如，三個)先前治療和/或樣本，以確保所得到的判斷更特定於患者為止。應當理解，工具110和/或PK伺服器108選擇可用藥物動力學模型的藥物動力學模型，其最佳匹配在使用者介面500內提供的患者資訊和/或提示使用者患者特定資訊的其他使用者介面。比如，可以基於患者的年齡、體重、性別和/或活動水準來選擇藥物動力學模型。
第八圖包括第七圖的使用者介面700的圖，其現在在由工具110和/或PK伺服器108計算之後顯示所判斷的患者的藥物動力學曲線。「理論」欄位與僅基於藥物動力學模型106的資料相對應，而非與先前的患者治療和/或樣本相對應。「經調整的」欄位與基於用先前治療和/或樣本資訊調整的藥物動力學模型106的特定於患者的藥物動力學曲線資料相對應。「偏移量」欄位與相應的「理論」和「經調整的」欄位之間的差相對應。在所說明的實施例中，藥物動力學曲線資料包括治療性血漿蛋白的廓清率、分佈體積(vdBeta)、治療性血漿蛋白在定量給藥後可以達到的最大濃度(CMax/Peak)、治療性血漿蛋白的半衰期(FVIII半衰期)、以及患者體內的治療性血漿蛋白的濃度的最小(或較低)預先指定的閾值的時間。應當理解，在其他實施例中，使用者介面700可以包括用於藥物動力學曲線的較少欄位或附加欄位，其包括V1和V2和/或測定(assay)類型。
在一些實施例中，如果任何藥物動力學曲線資料在用於創建藥物動力學模型106的取樣患者群體的一定百分比之外，則例示性工具110可以提供警告和/或警報。比如，該工具100可以指示經調整的廓清率值在與 正在接受治療的患者相同的群體集合內的取樣患者的廓清率值的95%之外。警告和/或警報可以被用作用戶核實所輸入的患者資訊的觸發器。警告和/或警報還可以被用作定量給藥方案異常或者在與正在接受治療的患者具有相似特徵的取樣患者的定量給藥方案之外的指示。
除了提供第八圖所示的藥物動力學曲線資料之外，例示性工具110還提供估計藥物動力學曲線和定量給藥建議的圖形表示。第九圖和第十圖包括使用者介面900和使用者介面1000的圖，其顯示特定患者的定量給藥和藥物動力學資訊(例如，患者體內的隨時間變化的治療性血漿蛋白水準(例如，CL))。治療性血漿蛋白水準被示為相對於患者體內的凝血因子VIII的正常水準的濃度百分比。然而，在其他實施例中，治療性血漿蛋白水準可以表示為測量單位。
第九圖包括使用者介面900的圖，其以圖形方式顯示患者902的估計或近似的藥物動力學曲線。該例示性藥物動力學曲線902顯示了在施用治療性血漿蛋白的時間開始，治療性血漿蛋白隨時間推移如何在患者體內代謝。患者902的藥物動力學曲線由實線表示。例示性使用者介面900還包括患者902的藥物動力學曲線與用於創建藥物動力學模型106的樣本患者904的藥物動力學曲線(其由虛線表示)的比較。使用者介面900還包括表示樣本患者904的藥物動力學曲線的±20%的陰影帶906。
而且，例示性使用者介面900包括在輸注治療性血漿蛋白之後，患者接收一次或多次血液測試的情況下的患者樣本908和910的圖形表示。患者樣本908與未被選擇包括在判斷患者902的藥物動力學曲線內的樣本相對應，而患者樣本910與被選擇包括在判斷患者902的藥物動力 學曲線中的樣本相對應。執行血液測試以判斷在初次輸注之後患者體內的治療性血漿蛋白的數量，並且可以執行該血液測試以進一步優化患者902的藥物動力學曲線。比如，代替在輸注後進行五次或更多次抽血，例示性PK伺服器108和/或工具110可以用於基於藥物動力學模型106使用來自較少抽血的資料結合樣本患者904的藥物動力學曲線來創建患者902的藥物動力學曲線。
第十圖的示例使用者介面1000使得使用者能夠基於第九圖所示的患者902的藥物動力學曲線來以圖形方式查看基於定量給藥間隔和/或治療性血漿蛋白的濃度的最小(較低)指定閾值(例如，目標波谷)的改變的定量給藥改變。比如，第十圖顯示了定量給藥方案的圖形，其視覺化地指示了如何基於患者估計藥物動力學曲線902來代謝所施用的治療性血漿蛋白。定量給藥方案包括72小時的定量給藥間隔，使得治療性血漿蛋白的濃度不會下降低於目標波谷30%。例示性藥物定量給藥工具110使用該資訊來計算每72小時施用的估計劑量(例如，48.0IU或0.76IU/kg)。例示性工具110還計算治療性血漿蛋白水準超過(例如，低於)目標波谷的時間量。在其他實施例中，工具110可以提供治療性血漿蛋白水準低於目標波谷的時間的指示，其與患者未被治療性血漿蛋白保護並且易於出血的時間量相對應。
例示性工具110被配置成使得使用者能夠經由介面1000來調整間隔和目標波谷，因而改變包括劑量和隨時間推移的治療性血漿蛋白水準的定量給藥方案。應當理解，改變間隔或目標波谷不會改變患者902 的估計藥物動力學曲線。相反，例示性工具110將所選擇的間隔或目標波谷應用於所判斷的患者902的藥物動力學曲線。
例示性工具100的介面1000配置使得醫療保健提供者能夠基於間隔或目標波谷的改變來判斷定量給藥如何改變。比如，醫療保健提供者可以比較每兩天定量給藥間隔和每三天定量給藥間隔(或附加間隔，諸如每天定量給藥間隔)的定量給藥方案，以判斷是否可以延長(或減少)患者的定量給藥間隔，從而需要較少拜訪醫療保健設施和/或較少的自我治療。目標波谷使得醫療保健提供者能夠判斷定量給藥方案如何受到患者體內期望的最小治療性血漿蛋白水準的影響。比如，醫療保健提供者可以判斷10%的目標波谷對於(相對活動的)患者是可接受的，並且因此將使用者介面1000上的目標波谷設置為10%。響應於接收到目標波谷的選擇，例示性工具110判斷估計劑量，使得凝血因子VIII的濃度不會下降低於10%閾值，同時維持每三天定量給藥間隔。因而，醫療保健提供者使用工具110來判斷每三天定量給藥方案是否適用於10%的目標波谷，使得劑量或cMax不會超過安全閾值。
例示性藥物定量給藥工具110還基於時間表(例如，一周、一月、一年等)提供隨時間推移的圖形治療性血漿蛋白水準和劑量。比如，使用者可以在介面1000中選擇「時間表」按鈕，使得工具110顯示定量給藥的可用天數。用戶選擇哪天向患者提供劑量，使得工具110判斷劑量和隨時間推移的治療性血漿蛋白水準，使得治療性血漿蛋白水準不會下降低於目標波谷。例如，第十一圖顯示了使得用戶能夠選擇提供治療性血漿蛋白的劑量的特定日期(和/或時間)的示例使用者介面1100的圖。例如，用 戶可以將使用48小時定量給藥間隔在星期一、星期三、星期五和星期日向患者提供1753IU劑量的治療性血漿蛋白輸入到工具110中。用戶可以選擇濃度線1102上的任何地方來查看日期/時間和患者體內的凝血因子VIII的特定濃度。
第十二圖顯示了使用者介面1200的圖，其使得用戶能夠查看凝血因子VIII的數量高於指定濃度並且低於指定濃度的時間量。比如，用戶可以選擇「時間低於」為3%，「時間高於」為10%。回應於該資訊，例示性工具110和/或PK伺服器108判斷凝血因子VIII的數量在10%以上並且低於3%的時間量。例示性工具110還在使用者介面1200的圖形內以圖形方式顯示該時間。該資訊顯示了例如患者可能不被保護並且易於出血的低於3%的時間量、以及患者受到充分保護的時間量。
例示性藥物定量給藥工具110還使得用戶能夠結合定量給藥和治療性血漿蛋白水準資料將患者藥物動力學曲線儲存到資料庫116(和/或用戶端裝置112的本機存放區器)。比如，使用者可以在第十圖的介面1000中選擇「保存」按鈕，使得藥物定量給藥工具110將結合第五圖至第十二圖描述的資訊保存到資料記憶體。該資訊也可以保存為報告。第十三圖包括結合第五圖至第十二圖描述的所保存的資訊的報告1300的圖。醫療保健提供者可以查看報告1300以判斷如何為患者計算治療性血漿蛋白的定量給藥方案。
除了提供患者定量給藥資訊之外，例示性工具110可以與PK伺服器108一起配置成向醫院資訊系統和/或輸注泵120傳送定量給藥資訊。例如，返回至第一圖，醫療保健提供者可以使用用戶端裝置112c上的 工具110來判斷患者的定量給藥資訊。工具110可以配置成向PK伺服器108傳送定量給藥資訊。保健提供者還可以標識將提供定量給藥的輸注泵。回應於接收到定量給藥資訊，PK伺服器108向輸注泵和/或醫院資訊系統傳送定量給藥資訊。可替代地，PK伺服器108可以保留劑量資訊，直到被輸注泵請求為止。在沒有指定泵的實施例中，醫院資訊系統判斷哪個泵向患者提供輸注，並且使得向適當的泵傳送劑量資訊。
可替代地，用戶端裝置112c上的例示性工具110可以向輸注泵120直接傳送劑量資訊(例如，經由近場通信、藍牙®等)。比如，工具110可以被配置成使得用戶端裝置112c建立通信會話或者定位位置近似的泵。在建立與泵120的通信時，工具110傳送定量給藥資訊以對輸注泵進行程式設計。
附加地或可替代地，工具110可以直接與患者一起使用。例如，例示性工具110可以配置成在醫療保健提供者選擇了定量給藥方案之後向患者發送時間表。例如，工具110可以向患者的用戶端裝置112發送指令患者輸注多少治療性血漿蛋白並且何時輸注的定量給藥方案或時間表。定量給藥方案或時間表指示(並且可以包括提醒)患者要接收治療性血漿蛋白的劑量的一周、一月、一年等的特定天數(和/或次數)。進一步地，工具110可用於患者，以使得患者能夠查看先前治療，並且比較定量給藥方案如何基於定量給藥間隔的改變而改變。
行銷工具實施例
在先前的實施例中，醫療保健提供者使用例示性工具110來判斷向患者施用治療性血漿蛋白的定量給藥方案。在第二實施例中，例 示性工具110反而可以配置成提供廣義的定量給藥方案(例如，理論患者的定量給藥方案)來向醫療保健提供者演示治療性血漿蛋白作為銷售或行銷展示的一部分的能力。例如，銷售代表可以演示治療性血漿蛋白ADVATE藥物在每兩天和每三天定量給藥方案下如何表現。例示性工具110還可以比較對於理論患者第一品牌的治療性血漿蛋白與第二品牌的治療性血漿蛋白相比的表現。
在該行銷工具實施例中，第十四圖至第十八圖顯示了由藥物定量給藥工具110提供的使用者介面。使用者介面顯示了銷售代表可以用於向醫療保健提供者演示如何基於理論患者的藥物動力學曲線開出治療性血漿蛋白的處方，其將理論患者的體重和半衰期考慮在內。半衰期是藥物在患者體內達到原來濃度一半所需的時間。
特別地，例示性工具110使得銷售代表能夠向醫療保健提供者演示當指定理論患者每兩天與每三天執行一次定量給藥時，治療性血漿蛋白如何表現。應當理解，第十四圖至第十八圖所示的使用者介面僅是示例性實施例。在其他示例中，使用者介面的佈局和/或功能性可以基於銷售代表的要求而改變。
第十四圖包括由第一圖的用戶端裝置112上的藥物定量給藥工具110提供的使用者介面1400的圖。該介面1400被配置成提示使用者提供為實際患者或理論患者指定的當前定量給藥方案。在該說明的實施例中，理論患者被指定為重60kg，而藥物半衰期為12小時。進一步地，用戶每48小時指定2300IU的定量給藥方案。而且，用戶使用捲軸1401 將波谷閾值(例如，最小或較小閾值)選擇為1%。在使用者介面1400內波谷顯示為線1402。
回應於提供患者和藥物參數，藥物定量給藥工具110使用藥物動力學模型(例如，上文所描述的藥物動力學模型106)來判斷理論患者的藥物動力學曲線。藥物定量給藥工具110使用該曲線來判斷定量給藥方案(例如，劑量和間隔)。工具110在一段時間內以圖形方式顯示定量給藥方案作為理論患者體內的治療性血漿蛋白的濃度(如線1404所示)。例如，在時間‘0’，顯示了2300IU的藥物被分發給理論患者，導致患者體內的治療性血漿蛋白的濃度為76.7%。基於所判斷的理論患者的藥物動力學曲線，治療性血漿蛋白的濃度在接下來的48小時內減小。
第十五圖顯示了用戶選擇了「2天」按鈕後第十四圖的使用者介面1400。選擇該按鈕使得工具110基於理論患者的藥物動力學曲線來判斷每兩天定量給藥方案。該方案包括劑量(例如，600IU)和在時間段內理論患者體內的治療性血漿蛋白濃度的圖形顯示(如線1406所示)。例示性工具110判斷兩天定量給藥間隔的劑量，使得治療性血漿蛋白的濃度不低於指定的1%目標波谷。
第十五圖的使用者介面1400還提供了由用戶最初提供的定量給藥方案與由工具110判斷的定量給藥方案的比較。在所說明的實施例中，工具110以圖形方式指示使用者僅需開出每48小時600IU而非2300IU的處方。換句話說，工具110指示用戶已經高估了所需的劑量，使得治療性血漿蛋白的濃度不會低於1%目標波谷。
第十六圖顯示了用戶選擇了「3天」按鈕後第十四圖的使用者介面1400。選擇該按鈕使得工具110基於理論患者的藥物動力學曲線來判斷每三天定量給藥方案。該方案包括劑量(例如，2600IU)和理論患者體內的隨時間變化的治療性血漿蛋白濃度(如線1408所示)的圖形化顯示。工具110判斷該方案，使得濃度不會低於指定的1%目標波谷。
第十六圖的使用者介面1400還顯示了由使用者最初提供的定量給藥方案和使用工具110判斷的定量給藥方案的比較。在所說明的示例中，工具110以圖形方式指示醫療保健提供者必須開出每72小時2600IU的處方，使得濃度在劑量之間的任何時間期間不會下降低於1%。銷售代表可以使用這種圖形比較來向醫療保健提供者顯示劑量只能從每48小時提供的當前劑量略微增加，以實現相同的免受出血的保護同時增加劑量之間的時間量。應當理解，定量給藥間隔的延長對患者(例如，到醫療保健提供者的行程較少)和醫療保健提供者(例如，施用較少劑量)的壓力較小。
銷售代表使用第十五圖和第十六圖中顯示的圖形向醫療保健提供者以圖形方式說明如何使用每兩天定量給藥間隔和每三天定量給藥間隔來改變相同的理論患者的定量給藥方案。銷售代表還可以通過顯示每3天可以向患者施用治療性血漿蛋白而不會違反1%的閾值來使用工具以圖形方式突出使用每三天間隔的益處。銷售代表可以通過選擇包括在使用者介面1400內的「兩者」按鈕來併發顯示每三天間隔和每兩天間隔。
除了提供每兩天定量給藥方案和每三天定量給藥方案之間的差異的圖形顯示之外，例示性藥物定量給藥工具110還以圖形方式顯示了理論患者基於指定參數而未受保護的時間有多長。例如，第十七圖的使 用者介面1400顯示了由工具110顯示的指示1410，其回應於判斷理論患者體內的隨時間變化的治療性血漿蛋白濃度(例如，線1404)下降低於目標波谷線1402。在該實施例中，用戶抬高捲軸1401，使得目標波谷增加到13%。例示性工具110判斷治療性血漿蛋白濃度低於13%的持續時間，並且顯示了指示1410處的該持續時間。例示性工具110還可以判斷新定量給藥方案(例如，間隔和/或劑量)，使得治療性血漿蛋白濃度不會下降低於13%的目標波谷。
第十八圖包括使用者介面1800的圖，其顯示關於理論患者未受治療性血漿蛋白保護的時間有多長的指示1802。指示1802基於如結合第十七圖所判斷的治療性血漿蛋白濃度低於13%目標波谷的持續時間。例示性工具110還基於治療性血漿蛋白濃度位於目標波谷下方的持續時間來預測每年的出血次數。在所說明的實施例中，指示1802包括顯示了理論患者可能在每週39小時內不受保護的圖形，其可能導致每年出血2.3次。銷售代表可以使用第十七圖和第十八圖所呈現的資訊來向醫療保健提供者顯示每三天定量給藥方案如何減少(或消除)患者未被治療性血漿蛋白的益處保護的次數。
例示性藥物定量給藥工具使用實施例的流程圖
第十九圖和第二十圖顯示了根據本揭露內容的例示性實施例的流程圖，其圖示了判斷患者(或理論患者)的定量給藥方案的例示性過程1900。該例示性過程1900可以通過例如結合第一圖至第十八圖描述的PK伺服器108和/或藥物定量給藥工具110來進行。儘管參考第十九圖和第二十圖所說明的流程圖來描述過程1900，但是應當理解，可以使用執行與 過程1900相關聯的功能的許多其他方法。例如，可以改變許多框的次序，某些框可以與其他框組合，並且所描述的許多框是可選的。
過程1900開始於藥物定量給藥工具110接收用戶(例如，醫療保健提供者、銷售代表、患者等)期望判斷定量給藥方案的指示的時候(框1902)。該指示可以與在用戶端裝置112上操作藥物定量給藥工具110和/或訪問PK伺服器108上的藥物定量給藥工具相一致。回應於接收到定量給藥方案的請求，藥物定量給藥工具提供患者資訊的提示(例如，體重、性別、年齡、活動水準等)(框1904)。患者資訊可以與實際患者或理論患者相對應。
例示性藥物定量給藥工具110還為患者提供先前的治療性血漿蛋白治療的提示(框1908)。在一些實施例中，藥物定量給藥工具110可以從所儲存的資料結構(例如，資料庫116)訪問先前的治療資訊。例示性藥物定量給藥工具110基於先前的治療和/或樣本來訪問並且優化藥物動力學模型(例如，藥物動力學模型106)(框1910)。應當理解，先前的治療資訊可能不可用或不能提供定量給藥物定量給藥工具110。在這些實施例中，藥物定量給藥工具110使用藥物動力學模型106而無需修改。還應當理解，在該過程1900中，藥物動力學模型106已經被創建並且提供給PK伺服器108和/或工具110。在其他示例中，藥物動力學模型106可以在框1902至1910中指定的步驟期間和/或之前隨時由來自樣本104的患者創建。
例示性藥物定量給藥工具110使用(優化的或修飾的)藥物動力學模型和患者資訊來判斷患者的(估計的或近似的)藥物動力學曲線 (框1912)。藥物定量給藥工具110然後提供定量給藥間隔和/或目標波谷的提示(框1914)。在一些實施例中，當使用者沒有提供或指定波谷時，定量給藥工具110可以使用預設目標波谷(例如，1%)。接下來，藥物定量給藥工具110判斷治療性血漿蛋白的劑量和在特定時間段內患者體內的治療性血漿蛋白的濃度的估計(框1916)。藥物定量給藥工具110向使用者以圖形方式提供包括隨時間推移而判斷的定量給藥和濃度的定量給藥方案(框1918)。
在提供定量給藥方案之後，所說明的實施例中的藥物定量給藥工具110判斷用戶是否選擇了不同的定量給藥間隔(框1920)。比如，用戶可以選擇查看每兩天定量給藥間隔和每三天定量給藥間隔。如果用戶提供不同的間隔，則例示性藥物定量給藥工具110返回到框1916並且基於所選擇的間隔來判斷新的定量給藥方案。
然而，如果用戶沒有選擇不同的間隔，則例示性藥物定量給藥工具110判斷用戶是否選擇了不同的目標波谷(框1922)。如果用戶選擇不同的波谷，則例示性藥物定量給藥工具110判斷治療性血漿蛋白濃度小於波谷水準的持續時間(框1924)。藥物定量給藥工具110然後向用戶提供該持續時間的圖形指示(框1926)。接下來，藥物定量給藥工具110判斷用戶是否選擇定量給藥工具110以基於新提供的目標波谷來判斷定量給藥方案(框1928)。如果用戶期望基於新波谷的定量給藥方案，則例示性過程1900返回到框1916，並且藥物定量給藥工具110判斷新方案。
然而，如果用戶不期望查看新的定量給藥方案，則例示性藥物定量給藥工具110提供儲存當前定量給藥方案的提示(框1930)。回應 於儲存定量給藥方案，例示性過程1900結束。可替代地，(例如，如由用戶選擇的)例示性過程1900返回到框1902，以判斷另一患者的定量給藥方案和/或用於相同患者的定量給藥方案用於對醫療保健提供者的另一拜訪。
患者活動水準例示性實施例
第二十一圖和第二十二圖是顯示了其中基於活動水準來調整特定患者的藥物動力學曲線的例示性實施例的圖。第二十一圖顯示了資料結構2100，其包括第一列中的正常定量給藥方案(即，預防(IU))、第二列中的患者的活動水準、以及第三列中的對定量給藥方案的調整。資料結構2100中的每一行與一周的一天相對應。
使用上文結合第三圖至第十三圖討論的過程，針對特定患者(例如，Hem A)判斷估計或近似的藥物動力學曲線和對應的正常定量給藥方案。在該實施例中，第一圖的例示性PK伺服器108配置成基於患者的活動來調整正常定量給藥方案。這種調整補償了由於活動水準增加而導致的出血風險增加(其增加了維持患者治療性血漿蛋白水準高於較高閾值的需要)。如上文所討論的，患者體內的治療性血漿蛋白的數量或濃度取決於患者的代謝。
為了補償這些臨時風險的增加，例示性PK伺服器108可以提示患者或醫療保健提供者每週的活動時間表。在其他實例中，PK伺服器108可以經由由患者管理的電子日曆或活動日誌來接收時間表。在該實施例中，該活動通過強度進行分類，使得較低強度的活動與具有相對較大強度的活動分開。強度還可以基於活動的持續時間。PK伺服器108可以包括將 不同活動與對應的強度水準進行相關的資料結構(其中對持續時間進行調整)。
例示性PK伺服器108使用活動和相關聯的強度來調整患者的正常藥物動力學曲線，以基於臨時時間段的增加的出血風險來判斷修改後的藥物動力學曲線。PK伺服器108然後比較修改後的藥物動力學曲線，以判斷是否存在所計算的治療性血漿蛋白濃度低於目標波谷的時間段。如果判斷濃度低於目標波谷的時間段，則PK伺服器108判斷何時向患者提供以及提供多少額外劑量的治療性血漿蛋白。在其他實例中，PK伺服器108和/或工具110可以使用藥物動力學模型106，其包括與被護理的患者類似的活動生活方式的樣本患者。
在第二十一圖和第二十二圖的示例中，PK伺服器108判斷星期一計畫的活動(例如，山地騎行)相對較強，其增加了將治療性血漿蛋白的濃度保持高於目標波谷水準(例如，3%)的需要。因而，PK伺服器108判斷在星期一向患者施用額外劑量的1000IU，使得治療性血漿蛋白的濃度不會下降低於3%。
第二十二圖顯示了基於活動相關出血風險的臨時改變的修改後的藥物動力學曲線的圖形2200。該圖形2200顯示了在第一個星期二之前(施加額外劑量之前)，患者體內的治療性血漿蛋白的濃度下降低於3%。圖形2200還顯示了在第二個星期二之前，在星期一向患者提供1000IU。這種額外的劑量導致治療性血漿蛋白的濃度保持高於3%的目標波谷。以這種方式，例示性PK伺服器108減少相對活動患者的出血機會。
治療性血漿蛋白比較實施例
結合判斷一種特定類型的治療性血漿蛋白的定量給藥方案來描述例示性模型發生器102、PK伺服器108和藥物定量給藥工具110。然而，在一些實施例中，模型發生器102可以生成多種類型或品牌的治療性血漿蛋白的藥物動力學模型。這使得例如用戶(例如，銷售代表)能夠比較不同治療性血漿蛋白的濃度在相同或不同定量給藥間隔內對相同患者如何不同。
例如，使用者可以向工具110提供患者資訊。患者資訊通過工具110併入用於第一品牌的治療性血漿蛋白的第一藥物動力學模型、以及用於第二品牌的治療性血漿蛋白的第二藥物動力學模型。然後，用戶可以將用於第一治療性血漿蛋白的制定的定量給藥方案和用於第二治療性血漿蛋白的制定的定量給藥方案輸入到工具110中，其使得工具110在使用者介面內併發顯示患者在一時間段內的第一治療性血漿蛋白和第二治療性血漿蛋白的濃度。例示性工具110還可以使得定量給藥間隔和/或劑量能夠被修改(製造商治療性血漿蛋白允許或建議的程度)以顯示這種改變如何影響濃度。
特別地，用戶可以使用工具110來顯示可以在劑量為2600IU的情況下以三天定量給藥間隔來提供第一品牌的治療性血漿蛋白，同時在劑量之間維持高於3%的目標波谷。相比之下，工具110顯示了必須在劑量為2000IU的情況下每兩天提供第二品牌的治療性血漿蛋白，以保持高於相同的3%的目標波谷。在這種實施例中，第一品牌的治療性血漿蛋白可以是對患者施用以減少每週所需的輸注數目、同時保持患者不會出血的更好的備選方案。
治療實施例
如上文所討論的，例示性藥物定量給藥工具110和/或PK伺服器108判斷施用於患者的治療性血漿蛋白(例如，凝血因子VIII)的數量。為了向患者施用治療性血漿蛋白，在一個態樣中，治療性血漿蛋白包括一種或多種藥學上可接受的載體。術語「藥學上」或「藥理學上」可接受的是指分子實體和組合物，其是穩定的，抑制蛋白降解(諸如聚集和分裂產物)，並且另外當使用本發明所屬技術領域習知的途徑來施用時，不會產生過敏或其他不良反應。「藥學上可接受的載體」包括任何和所有臨床上有用的溶劑、分散介質、塗層、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。
藥物製劑通過口服、局部、經皮、腸胃外、通過吸入噴霧、陰道、直腸或通過顱內注射來施用。本文中所使用的術語「腸胃外」包括皮下注射、靜脈內、肌內、腦內注射或輸注技術。還可以考慮通過靜脈內、皮內、肌內、乳房內、腹膜內、鞘內、球後、肺內注射和/或手術植入在特定部位處來施用。通常，組合物基本上不含熱原、以及可能對接受者有害的其他雜質。
治療性血漿蛋白的單次或多次施用是在由醫療保健提供者選擇的劑量水準和模式下進行的。如所討論的，治療性血漿蛋白的劑量方案基於患者的各種特徵，包括年齡、性別、體重、病症、活動水準、飲食等。定量給藥方案還可以基於待治療疾病的類型、疾病的嚴重程度和過程、治療性血漿蛋白是否出於防止或治療目的而被施用、先前療法、患者的臨床病史和對治療性血漿蛋白的回應、以及醫療保健提供者的判斷。在一實 施例中，重組凝血因子FVIII治療性血漿蛋白的典型劑量約為30至50IU/kg。
在一個實施例中，凝血因子FVIII治療性血漿蛋白可以通過初始推注來施用，然後連續輸注以維持治療性血漿蛋白的治療迴圈水準。在另一實施例中，本發明化合物可以作為一次劑量來施用。本發明所屬技術領域中具有通常知識者將容易地優化，如通過良好的操作和個體患者的臨床狀況結合由例示性工具110提供的結果所判斷的有效劑量和施用方案。定量給藥的頻率可以取決於藥劑的藥物動力學參數和施用途徑。最終的劑量方案由醫療保健提供者判斷，考慮修改藥物作用的各種因素，例如，藥物的比活性、損傷的嚴重程度和患者的反應、患者的年齡、病症、體重、性別和飲食、任何感染的嚴重程度、施用時間和其他臨床因素。
較佳地，治療性血漿蛋白的有效劑量為15至85IU/kg(15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29，30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84或85IU/kg)，並且定量給藥間隔是每1天至5天一次、每2天至5天一次、每3天至5天一次、每3天至6天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、或每8天一次、或每更多天一次、或每週三次、或每週不超過三次。可以使用的附加的治療劑量為約10至約150IU/kg，更具體地，約100至110IU/kg、110至120IU/kg、120至130IU/kg、130至140IU/kg、140至150IU/kg、更具 體地，約110、115、120、125、130、135、140、145或150IU/kg。劑量應當足夠高以體驗效力，但不能太高以避免嚴重的不良反應。如果有環境因素和遺傳因素，則每個患者的治療範圍不同。
患者和治療相關變數(包括平均cMax、低於目標波谷的時間、以及高於特定閾值(例如，患者體內的治療性血漿蛋白的濃度的5%、10%、20%、30%和40%)的所花費的時間)之間的關係、以及預防出血風險是可以用於優化定量給藥方案的指標。以這種方式，創建並且實現了具有有效止血非血友病FVIII範圍和預防功效增加的個體化方案。在各種實現例中，當例如與按需定量給藥方案相比較，遵循如上文所描述的PK引導定量給藥方案時，年出血率(“ABR”)至少減小50%、60%、70%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。
治療性血漿蛋白濃度低於1IU/dL的時間增加與用常規預防方案治療的嚴重血友病A患者中總出血和關節積血增加相關聯。以72小時間隔使用PK引導定量給藥在高於基線1%下靶向波谷水準已經被演示為有效的治療策略。雖然在高於基線>1%下靶向FVIII波谷通常是有效的，但是單獨的這種策略可能不適合所有患者，尤其是那些近期有進行按需療法的高ABR歷史的患者。這些患者可能需要備選的定量給藥方案(包括較高劑量和/或較短劑量間隔)，以實現治療性血漿蛋白濃度的較高波谷和/或較頻繁的波峰。
在一個實施例中，使用PK引導定量給藥方案的患者所經歷的中值ABR為2.0(範圍0至17.1)，表示從按需療法ABR降低96%。個 體FVIII治療性血漿蛋白半衰期(中值：11.7小時；範圍：7.3至30.7；IQR：10.1至13.6；5%至95%百分位數：7.7至21.4)，以及因此FVIII治療性血漿蛋白劑量/輸注(中值：41.3(IU/kg)，範圍18.9至84.9)在研究組群中差異很大。這使得能夠檢查除FVIII治療性血漿蛋白波谷之外的治療相關變數和患者相關變數在使用個人化方案的患者中實現低ABR的作用。
對來自每三天制定PK引導定量給藥的患者的資料(n=34)進行檢查。使用每個患者的個體IVR值和每次預防性輸注的平均劑量來估計這些患者的平均cMax。使用來自個體PK曲線和實際輸注記錄的參數，對每個患者體內的治療性血漿蛋白的濃度和高於5%、10%、20%、30%或40%的治療性血漿蛋白FVIII水準所花費的時間(即，在有效止血非血友病範圍內)進行外推。負二項多元回歸模型用於使用年齡和BMI作為協變數進行分析。
在進行具有每三天輸注時間表的PK指導定量給藥的患者中，平均cMax的估計的範圍為24.3%至167.5%(中值為70.9%)。如第二十三圖的圖形2300所示，發現較低cMax和出血風險增加之間存在顯著關係。第二十四圖包括提供平均cMax和出血風險的表格2400。高於治療性血漿蛋白FVIII(僅關節出血)的20%濃度所花費的時間、高於治療性血漿蛋白FVIII的30%濃度所花費的時間、以及高於治療性血漿蛋白的40%濃度所花費的時間顯示了與較低ABR的顯著關係。第二十五圖顯示了與出血風險相關的高於治療性血漿蛋白FVIII的30%濃度所花費的總時間的百分比的圖形2500。第二十六圖顯示了與出血風險相關的在非血友病範圍內花費的時間的表格2600。
在經測試的所有治療性血漿蛋白濃度變數(例如，高於5%、10%和20%)中都發現了類似的顯著關係。然而，隨著一周內的平均治療性血漿蛋白濃度的增加，係數變數減小。第二十七圖包括與一年中的出血率相關的一周內的平均治療性血漿蛋白濃度(AUC)的圖形2700的圖。第二十八圖包括表格2800，其顯示了與患者出血風險相關的一周內的平均治療性血漿蛋白濃度。如第二十九圖所示，平均cMax、高於%的時間、以及每週AUC變數都是強相關的。
在每個患者中觀察到在預防期間ABR的顯著降低。然而，如第三十圖的圖形3000所示，許多預防性ABR較高的患者在先前按需週期期間似乎出現更多的出血發作，並且預防性ABR減少百分比較低。這些結果演示了在每三天給予PK引導定量給藥的患者中，較高的cMax值和/或在「有效止血」非血友病FVIII範圍內花費的時間與更好的預防效力之間的關係。相反，在較低FVIII治療性血漿蛋白範圍內花費的時間增加會增加出血風險。雖然在高於基線>1%下靶向FVIII治療性血漿蛋白波谷通常是有效的並且在科學界被廣泛接受，但是單獨的這種策略可能不適合於所有患者，尤其是那些近期有進行按需療法的高ABR歷史的患者。這些患者可能需要備選的定量給藥方案(包括較高劑量和/或較短劑量間隔)，以實現較高的波谷和/或較頻繁的波峰。
處理器
第三十一圖中圖示了例示性計算設備(例如，模型發生器102、PK伺服器108和/或用戶端裝置112)的電氣系統的詳細方塊圖。在該實施例中，設備102、108和/或112包括主單元3102，其較佳地包括一 個或多個處理器3104，該處理器3104通過位址/資料匯流排3106通信地耦合至一個或多個記憶體設備3108、其他計算機電路3110、以及一個或多個介面電路3112。處理器3104可以是任何合適的處理器，諸如來自INTEL PENTIUM®或CORETM微處理器系列的微處理器。記憶體3108較佳地包括易失性記憶體和非易失性記憶體。較佳地，如上文所描述的，記憶體3108儲存與環境100中的其他設備交互的軟體程式。該程式可以由處理器3104以任何合適的方式執行。在例示性實施例中，記憶體3108可以是「雲端」的一部分，使得雲端計算可以被設備102、108和/或112利用。記憶體3108還可以儲存從設備102、108和/或112取回的(或經由它們載入的)數位資料，其指示文件、檔案、程式、網頁、患者樣本、藥物動力學模型、患者藥物動力學曲線等。
例示性存放裝置3108儲存軟體指令3123、患者樣本/藥物動力學模型3124、應用介面3126、使用者介面特徵、許可、協定、標識碼、內容資訊、註冊資訊、事件資訊和/或配置。記憶體設備3108還可以儲存由設備102、108和/或112使用的網路或系統介面特徵、許可、協定、配置和/或偏好資訊3128。應當理解，許多其他資料欄位和記錄可以儲存在記憶體設備3108中以便於實現本文中所揭露的方法和裝置。另外，應當理解，任何類型的合適的資料結構(例如，平面檔資料結構、關聯式資料庫、樹形資料結構等)可以用於便於實現本文中所揭露的方法和裝置。
介面電路3112可以使用諸如乙太網路介面和/或通用序列匯流排(USB)介面之類的任何合適的介面標準來實現。一個或多個輸入裝置3114可以連接至介面電路3112，用於將資料和命令輸入到主單元3102 中。例如，輸入裝置3114可以是鍵盤、滑鼠、觸控式螢幕、軌跡板、軌跡球、等位元點(isopoint)、圖像感測器、字元識別、條碼掃描器、麥克風、和/或語音或話音識別系統。
一個或多個顯示器、印表機、揚聲器和/或其他輸出設備3116還可以經由介面電路3112連接至主單元3102。顯示器可以是陰極射線管(CRT)、液晶顯示器(LCD)或任何其他類型的顯示器。顯示器生成在設備102、108和/或112的操作期間生成的視覺顯示。例如，顯示器可以提供使用者介面，並且可以顯示從設備102、108和/或112接收的一個或多個網頁。使用者介面可以包括來自設備102、108和/或112的用戶的人類輸入的提示，其包括連結、按鈕、標籤、核取方塊、縮圖、文字欄位、下拉清單等，並且可以回應於用戶輸入而提供各種輸出，諸如文字、靜止圖像、視頻、音訊和動畫。
一個或多個存放裝置3118還可以經由介面電路3112連接至主單元3102。例如，硬碟驅動器、CD驅動器、DVD驅動器和/或其他存放裝置可以連接至主單元3102。存放裝置3118可以儲存可以被設備102、108和/或112使用的任何類型的資料，諸如識別字、標識碼、註冊資訊、患者樣本、患者資訊、藥物動力學模型、患者藥物動力學曲線、治療方案、統計資料、安全性資料等。
計算設備102、108和/或112還可以經由到網路3121(例如，網際網路)的連接或連接至網路3121的無線收發器3122而與其他網路設備3120交換資料。網路設備3120可以包括一個或多個伺服器，其可以用於儲存某些類型的資料，特別是可以儲存在一個或多個資料儲存庫中的大 量資料。伺服器可以處理或管理任何類型的資料，包括資料庫、程式、檔、庫、識別字、標識碼、註冊資訊、內容資訊、患者樣本、患者資訊、與凝血因子VIII相關的治療歷史、藥物動力學模型、患者藥物動力學曲線、治療方案、統計資料、安全性資料等。伺服器可以儲存並且操作與接收、傳送、處理和儲存大量資料有關的各種應用。應當理解，一個或多個伺服器的各種配置可以用於支援、維護或實現環境100的設備102、108和/或112。例如，伺服器可以由各種不同的實體來操作，這些實體包括PK伺服器108的業者、醫院系統、患者、藥物製造商、服務提供者等。還有，某些資料可以儲存在設備102、108和/或112中的一個設備中(例如，記憶體3108或存放裝置3118中)，其還暫時地或永久地儲存在伺服器上。網路連接可以是任何類型的網路連接，諸如乙太網路連接、數位用戶線路(DSL)、電話線、同軸電纜、無線連接等。
可以通過適當的安全軟體或安全措施來控制對設備102、108和/或112的訪問。各個協力廠商用戶端或消費者的訪問可以通過設備102、108和/或112來限定，並且限於某些資料和/或動作。因而，可能需要環境100的使用者向一個或多個計算設備102、108和/或112註冊。
附加的患者模型生成實施例
如上文結合第一圖和第二圖所討論的，例示性模型發生器102配置成使用取樣患者(即，從臨床試驗資料開發的Bjőrkman群體藥物動力學模型，牽涉到152名年齡從1歲至66歲的研究對象)的藥物動力學曲線的貝葉斯模型(例如，Sheiner等人在Journal of Pharmaceutical Sciences 1982中描述的模型)來判斷或近似患者的藥物動力學曲線。使用貝葉斯模 型使得能夠更少的抽取患者血液樣本以判斷患者的藥物動力學曲線。比如，Society of Thrombosis and Haemostasis(ISTH)建議在輸注凝血因子VIII後48小時時間段內從患者收集10個血液樣本。然而，在48小時內收集十個樣本是不切實際的，並且對於患者和臨床醫生來說過度繁重。
例示性模型發生器102配置成使用少至兩個患者樣本結合貝葉斯模型來判斷或近似患者的藥物動力學曲線。通常，樣本收集的時間與血管性假性血友病因子(vWF)在血液迴圈期間如何與凝血因子VIII結合相關。vWF是血液醣蛋白，其結合其他蛋白(包括凝血因子VIII)，以在出血期間幫助血小板黏附(例如，血液凝固)。未結合的凝血因子VIII具有約1小時至1.5小時的相對較短的半衰期。與凝血因子VIII結合的vWF(即，vWF/FVIII複合物)具有約12小時至24小時的半衰期。基於該資訊，當在輸注凝血因子VIII後約1.5小時至4小時收集第一樣本、並且在輸注後23小時至36小時收集第二樣本時，可以判斷相對準確的患者模型，該第一樣本與未結合的凝血因子VIII的半衰期相對應，而該第二樣本與vWF/FVIII複合物的半衰期相對應。更具體地，在輸注凝血因子VIII後約3小時至4小時(+/-30分鐘)收集第一樣本，並且在輸注後24小時至32小時(+/-30分鐘)收集第二樣本。
不同的患者具有自己獨特的代謝和凝血因子VIII的處置。第一圖的例示性模型發生器102配置成將從患者收集的兩個樣本與Bjőrkman群體模型進行比較，以判斷具有相似代謝特徵的患者。模型發生器102可以基於患者的人口統計曲線(例如，年齡、體重、身高、BMI等)來從儲存在資料庫中的多個群體模型中選擇群體模型。在該實施例中，每 個群體模型可以與個體組的特定人口統計特徵集合相關聯，使得模型發生器102選擇與人口統計特徵相關聯的群體模型，該人口統計特徵與患者的人口統計特徵相匹配。在另一實施例中，模型發生器102可以通過選取與患者具有類似人口統計特徵的那些患者相關聯的儲存的患者樣本資料來動態地生成群體模型。模型發生器102配置成在判斷患者的藥物動力學曲線時使用這些相似性(即，患者和在Bjőrkman群體模型中表示的個體之間的人口統計相似性)。因而，例示性模型發生器102能夠判斷不同患者的最佳定量給藥方案(例如，劑量和頻率)，以在實際上任何患者中在定量給藥間隔內維持凝血因子VIII的治療有效水準。
如上文所討論的，當凝血因子VIII在輸注之間達到低水準時，出血風險似乎顯著增加。維持凝血因子VIII高於1IU/dL或更高會顯著降低患者血液的機會。然而，1IU/dL閾值因患者而異，並且可以在1IU/dL至10IU/dL之間的任何地方作為治療有效的定量給藥閾值，通常是每1天至3天一次。值得注意的是，特定患者的1IU/dL閾值可能顯著地來自具有與特定患者相似的人口統計曲線的群體模型中表示的那些患者。具體來說，凝血因子VIII半衰期較短的患者可能具有較高的出血風險，並且因而可以被更頻繁地和/或以較高定量給藥水平進行定量給藥。例如，第三十二圖顯示了對於半衰期較長的患者的樣本，凝血因子VIII高於1IU/dL閾值的時間量的圖。相比之下，第三十三圖顯示了對於半衰期較短(半衰期小於12小時)的患者，凝血因子VIII高於1IU/dL閾值的時間量的圖。如第三十二圖和第三十三圖所示，半衰期較長的患者具有非常低的低於1IU/dL閾值的風險，而半衰期較短的患者具有相對較高的低於1IU/dL閾值的風險。因 而，適當的劑量數量和頻率在平衡方便性與出血風險態樣相當重要，並且應當考慮到患者的凝血因子VIII半衰期。
檢查已經發現，具有非常低vWF因此具有較短半衰期的患者，通常具有由模型發生器102朝向群體平均值過度校正的PK參數。過度校正歸因於沒有放置足夠的權重在個體患者觀察到的凝血因子VIII活性水準。過度校正意味著一些低vWF的患者被建議使用低於應當已經制定的劑量，從而使那些患者暴露於出血增加的風險。然而，vWF通常不是在常規臨床實務中測量，因此不包括在群體模型中。為了說明vWF而不直接測量vWF，例示性模型發生器102配置成使用預擬合階段或評價來說明vWF及其藥物動力學的貢獻，以判斷是否應當給予更多權重到患者的兩個或更多個樣本、並且給予更少權重到群體資料。模型發生器102的預擬合階段或評價的使用為患者提供了更準確的藥物動力學曲線，從而使得能夠判斷適當的劑量和頻率。
由例示性模型發生器102執行的預擬合階段或評價會評價患者凝血因子VIII隨時間推移的消失、代謝或廓清。具有低vWF的患者將具有較少的vWF/FVIII複合物，導致較低的測量活性或代謝。凝血因子VIII廓清率的增加與較低的vWF水準相關聯，而關係大致呈線性，直到vWF測量值為約100IU/dL至120IU/dL為止。之後，vWF對凝血因子FVIII廓清率沒有明顯的影響。
例示性預擬合使用非隔室途徑(NCA)來擬合患者的取樣資料。特別地，其使用凝血因子VIII(FVIII)活動水準與時間的對數-線性回歸。該活動水準與時間的資料可以是針對大於或等於在輸注後的預先判 斷的時間量(例如2.5小時)的時間點。可以使用最小二乘法(OLS)回歸來完成該回歸。換言之，模型發生器102生成線性回歸模型，其具有與針對患者樣本的FVIII活動水準相對於實際時間點的對數函數相對應的截距。該時間點與從輸注(例如PK輸注)開始的例如2.5小時之後可用的那些患者樣本相對應。模型發生器102通過獲得對數-線性回歸的斜率的絕對值來計算患者的FVIII消除速率常數的經驗估計λz。
附加地，模型發生器102使用應用了Bays目標函數的群體Björkman模型來擬合患者樣本。模型發生器102將針對FVIII消除過程(例如FVIII的群體消除速率常數)的估計一階速率常數表示為β，其通過將患者樣本資料擬合到群體Björkman模型來限定。
然後，模型發生器判斷經驗估計λz與群體消除速率常數β之間的關係。在一個態樣，該關係被計算為經驗估計λz相對於群體消除速率常數β的比率(例如，關係=λz/β)。如果該比率小於或等於1，則模型發生器102判斷足夠的權重(例如足夠的相對重要性)正被應用到相對於群體模型的患者的取樣資料。如此，模型發生器102使用標準群體Björkman模型來生成患者的PK曲線。如果該比率大於1，則模型發生器102判斷沒有足夠的權重(例如過低的相對重要性)正被應用到相對於群體Björkman模型的患者的取樣資料。相應地，模型發生器102增加應用到相對於群體Björkman模型的患者的取樣資料的權重。這可以通過增加應用到相對於群體Björkman模型的患者的取樣資料的權重、減少應用到相對於患者取樣資料的群體Björkman模型的權重、或者這兩者的一些組合來進行，使得應用到患者的取樣資料的相對權重從當前權重中被增加。在一個特定的示例中， 患者的取樣資料可以經由使用廓清形式的超倍數常數的Bays目標函數而被擬合到Björkman模型。該超倍數常數可以是由「λz/β」限定的比率。
另一示例預擬合步驟使用所測量的凝血因子VIII廓清率或活性與時間的對數線性回歸、使用至少兩個選擇良好的樣本，來產生λz的經驗估計。應當指出，該λz作為初步估計，並且可以僅被模型發生器102潛在地用於在生成患者的藥物動力學曲線之前更新貝葉斯模型。
如上文結合等式(1)至(4)所討論的，在預擬合步驟之後，示例模型發生器102配置成使用貝葉斯演算法或模型來判斷患者參數估計。模型發生器102配置成將來自個體患者的λz的經驗估計與消除率常數的貝葉斯估計進行比較。如果比較的比例小於或等於1，則模型發生器102通過報告貝葉斯擬合估計並且判斷患者的藥物動力學曲線來得出分析的結論。然而，如果比例大於1，則模型發生器102配置成使用經驗估計λz來臨時更新貝葉斯模型，並且將患者的樣本資料重新擬合到群體數據。
第三十四圖顯示了27名不同患者隨時間推移的凝血因子FVIII廓清率的圖。應該理解，定量給藥前的vWF水準可用於該資料集合。為了估計每個患者的λz(即，終末或消除期速率常數)，例示性模型發生器102配置成判斷終末或消除期(通常在24小時之後)的凝血因子FVIII廓清率線的斜率。凝血因子FVIII活性水準的終末期後的線的斜率與速率常數相對應。然後，模型發生器102將速率常數的經驗估計與消除速率常數的貝葉斯估計進行比較，以判斷經驗估計與消除速率常數的貝葉斯估計的比例是否大於或等於1。模型發生器102被配置成使用經驗估計λz來臨時更新貝葉斯模型，並且如果該比例大於1，則將患者的樣本資料重新擬合到群體 數據。如果不是，則模型發生器102執行貝葉斯擬合分析以判斷患者的藥物動力學曲線。
附加地或可替代地，模型發生器102可以使用患者樣本資料來判斷患者的半衰期。半衰期大於12小時的患者通常不會被過度校正。對於這些患者，模型發生器102被配置成比患者的樣本資料更重地加權群體數據。然而，半衰期小於12小時的患者通常被過度校正為群體平均值。對於這些較高風險的患者，模型發生器102被配置成比群體資料更重地加權患者樣本資料。通過被指定為數值的變數(例如加權因子)能夠完成患者取樣資料的加權。該數值使得模型發生器102能夠判斷患者的取樣資料與群體資料的相對重要性。如此，該數值的絕對值能夠判斷患者的取樣資料相對於群體資料的加權的水準。
第三十五圖顯示了由模型發生器102使用的預擬合步驟中的患者的凝血因子VIII高於1IU/dL閾值的時間量的圖。如第三十五圖所圖示的，使用預擬合步驟導致至少90%或更多的患者具有高於1IU/dL閾值的至少80%的定量給藥間隔，而不管患者的凝血因子FVIII半衰期如何。因而，使用預擬合步驟考慮了具有低水準vWF的患者的任何過度校正。
應當理解，在其他實施例中，可以在施用凝血因子FVIII之前，通過執行抽血來測量vWF水準。進一步地，vFW和凝血因子FVIII的活性可以從輸注後所抽取的血液樣本中判斷。同時，這些測量值可以提供隨時間推移的vWF廓清率，模型發生器102可以使用該廓清率來更新和/或優化貝葉斯模型和/或優化患者的藥物動力學曲線。例如，貝葉斯模型可 以將vWF視為與凝血因子FVIII的廓清率有關的協變數，以為給定的定量給藥頻率和目標維持活性閾值提供FVIII劑量數量的引導。
應當理解，本文中所描述的全部所揭露的方法和過程可以使用一個或多個電腦程式或部分來實現。這些部分可以作為包括RAM、ROM、快閃記憶體、磁片或光碟、光學記憶體或其他儲存介質的任何常規電腦可讀介質上的一系列電腦指令來提供。該指令可以被配置成由處理器執行，其當執行該系列電腦指令時，執行全部或部分所揭露的方法和過程、或便於全部或部分所揭露的方法和過程的執行。
應當理解，對本文中所描述的例示性實施例的各種改變和修改對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者將是清楚的。在不背離本主題的精神和範圍的情況下並且在不會減小其預期優點的情況下，可以進行這樣的改變和修改。因此，這樣的改變和修改旨在由所附權利要求來覆蓋。
100‧‧‧環境
102‧‧‧模型發生器
104‧‧‧取樣患者資料
106‧‧‧藥物動力學模型
108‧‧‧PK伺服器
110‧‧‧工具
112、112a、112b、112c‧‧‧用戶端裝置
114‧‧‧網路
116‧‧‧資料庫
120‧‧‧輸注泵

Claims (23)

  1. 一種提供凝血因子VIII定量給藥方案的方法，包括：在輸注凝血因子VIII之後從患者中收集兩個血液樣本；基於所述兩個血液樣本來判斷所述患者的凝血因子VIII廓清率；判斷所述患者是否具有大於預先判斷的閾值的半衰期；透過處理器利用取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型來判斷判斷患者的估計藥物動力學曲線，所述估計藥物動力學曲線基於所述患者的體重或年齡中的至少一者，使得：如果所述患者的所述半衰期大於所述預先判斷的閾值，則第一權重被應用於所述取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型，以及如果所述患者的所述半衰期小於所述預先判斷的閾值，則小於所述第一權重的第二權重被應用於所述取樣患者的藥物動力學曲線的所述貝葉斯模型；透過所述處理器至少基於所述估計藥物動力學曲線來判斷指定定量給藥間隔的定量給藥方案，所述定量給藥方案包括(i)劑量和(ii)所述患者在一時間段內的估計凝血因子VIII廓清率；以及在用戶端裝置上顯示所述定量給藥方案。
  2. 如請求項1所述的方法，還包括：透過所述處理器根據所述患者的先前治療來調整所述患者的所述估計藥物動力學曲線。
  3. 如請求項1所述的方法，其中，所述指定定量給藥間隔為48小時或72小時。
  4. 如請求項1所述的方法，其中，最小閾值水準小於20%。
  5. 如請求項1所述的方法，其中，決定所述劑量判斷使得所述患者在所述時間段內的所述估計凝血因子VIII廓清率不低於最小閾值水準。
  6. 如請求項1所述的方法，其中，所述患者體內的所述估計凝血因子VIII廓清率基於以下各項中的至少一項：最小閾值水準、所述劑量、或所述指定定量給藥間隔。
  7. 如請求項1所述的方法，其中，所述貝葉斯模型包括雙隔室模型，所述雙隔室模型具有與代謝凝血因子VIII的時間相對應的第一隔室，以及與所述患者體內達到一定量的所述凝血因子VIII的劑量相對應的第二隔室。
  8. 一種向用戶端裝置提供治療性血漿蛋白定量給藥方案的設備，所述設備包括：模型發生器，其配置成創建取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型，所述貝葉斯模型包括(i)治療性血漿蛋白廓清率、以及(ii)基於患者年齡或體重中至少一者的治療性血漿蛋白的分佈體積關係；以及藥物動力學伺服器，其配置成：基於所述貝葉斯模型、在所述患者體內的所述治療性血漿蛋白的半衰期、以及所述患者的年齡或所述患者的體重中的至少一者來判斷患者的近似藥物動力學曲線；基於所述患者的所述近似藥物動力學曲線來判斷所述治療性血漿蛋白定量給藥方案，所述治療性血漿蛋白定量給藥方案包括劑量和一時間段內的治療性血漿蛋白水準；回應於接收將所述劑量施加到所述患者的定量給藥間隔，而修改所 述治療性血漿蛋白定量給藥方案；以及向所述用戶端裝置傳送經修改的治療性血漿蛋白定量給藥方案。
  9. 如請求項8所述的設備，其中，所述定量給藥間隔是兩天定量給藥間隔，並且其中所述藥物動力學伺服器被配置成回應於接收三天定量給藥間隔而非所述兩天定量給藥間隔而進一步修改所述治療性血漿蛋白定量給藥方案。
  10. 如請求項8所述的設備，其中，所述藥物動力學伺服器被配置成向所述用戶端裝置傳輸藥物定量給藥工具，所述藥物定量給藥工具被配置成判斷所述治療性血漿蛋白定量給藥方案和所述經修改的治療性血漿蛋白定量給藥方案。
  11. 如請求項8所述的設備，其中，所述藥物動力學伺服器還被配置成基於所述患者的日常活動來修改所述治療性血漿蛋白定量給藥方案。
  12. 如請求項8所述的設備，其中，所述藥物動力學伺服器還被配置成向輸注泵傳送所述經修改的治療性血漿蛋白定量給藥方案以將所述治療性血漿蛋白施用於所述患者。
  13. 如請求項8所述的設備，其中，所述近似藥物動力學曲線是針對所述患者的第一治療性血漿蛋白治療而判斷的第一近似藥物動力學曲線，並且其中，所述藥物動力學伺服器還被配置成基於所述經修改的治療性血漿蛋白定量給藥方案來判斷用於所述患者的第二治療性血漿蛋白治療的所述患者的第二近似藥物動力學曲線。
  14. 如請求項8所述的設備，其中，所述治療性血漿蛋白的分佈體積關係是以下各項中的至少一項的關係：凝血因子VIII、以及凝血因子VIII的修 飾形式。
  15. 一種機器可訪問設備，其具有儲存在其上的指令，所述指令配置成當執行時，使得機器至少進行以下操作：提示用戶輸入患者體重或年齡中的至少一者；使用取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型以基於所述貝葉斯模型、所述患者體內的所述治療性血漿蛋白的半衰期、以及所輸入的患者體重或年齡中的至少一者來判斷患者的近似藥物動力學曲線，所述貝葉斯模型包括(i)治療性血漿蛋白廓清率、以及(ii)基於所輸入的患者體重或年齡中的至少一者的治療性血漿蛋白的分佈體積關係；基於所述患者的所述近似藥物動力學曲線來判斷所述患者的定量給藥方案，所述定量給藥方案包括劑量和劑量間隔；回應於接收將所述劑量施加到所述患者的另一定量給藥間隔，來修改所述定量給藥方案；以及使得能夠向使用者顯示所述定量給藥方案和基於所述定量給藥方案的隨時間變化的治療性血漿蛋白水準。
  16. 如請求項15所述的機器可訪問設備，還包括儲存在其上的指令，所述指令配置成當執行時，使得所述機器進行以下操作：判斷兩天定量給藥間隔的第一定量給藥方案；判斷三天定量給藥間隔的第二定量給藥方案；以及使得能夠共同顯示所述第一定量給藥方案和所述第二定量給藥方案。
  17. 如請求項15所述的機器可訪問設備，還包括儲存在其上的指令，所述指令配置成當執行時，使得所述機器進行以下操作： 以圖形表示顯示所述患者體內的所述治療性血漿蛋白隨時間變化的數量，所述圖形表示包括提供給所述患者的所述治療性血漿蛋白的劑量的至少一個指示。
  18. 如請求項15所述的機器可訪問設備，還包括儲存在其上的指令，所述指令配置成當執行時，使得所述機器進行以下操作的指令：顯示圖形特徵使得使用者能夠改變以下各項中的至少一項：(i)最小濃度閾值；(ii)所述劑量間隔；或(iii)所述治療性血漿蛋白的劑量。
  19. 如請求項18所述的機器可訪問設備，還包括儲存在其上的指令，所述指令配置成當執行時，使得所述機器進行以下操作的指令：根據接收到所述項(i)、(ii)或(iii)中的任一項的改變而修改所述定量給藥方案。
  20. 如請求項19所述的機器可訪問設備，還包括儲存在其上的指令，所述指令配置成當執行時，使得所述機器進行以下操作的指令：基於所述項(i)、(ii)、或(iii)中的任一項的所述改變，而以圖形表示顯示所述患者體內隨時間推移的所述治療性血漿蛋白的數量的改變。
  21. 如請求項19所述的機器可訪問設備，還包括儲存在其上的指令，所述指令配置成當執行時，使得所述機器進行以下操作的指令：接收最小濃度閾值，並且顯示所述治療性血漿蛋白水準低於所述最小濃度閾值的時間量。
  22. 如請求項15所述的機器可訪問設備，還包括儲存在其上的指令，所述指 令配置成當執行時，使得所述機器進行以下操作的指令：接收患者測量血液實驗室資料，所述患者測量血液實驗室資料包括自所述治療性血漿蛋白施用於所述患者的時間之後，所述患者體內的所述治療性血漿蛋白的濃度；以及基於所述患者測量血液實驗室資料來修改所述近似藥物動力學曲線。
  23. 一種藥物定量給藥工具，所述工具包括：介面電路，配置成在輸注凝血因子VIII之後接收從患者收集的兩個血液樣本；以及一個或多個處理器，耦合至記憶體，所述一個或多個處理器配置成：基於所述兩個血液樣本來判斷所述患者的凝血因子VIII的第一廓清速率常數；使用取樣患者的藥物動力學曲線的貝葉斯模型來判斷第二廓清速率常數，所述藥物動力學曲線中的每個藥物動力學曲線儲存在所述記憶體中，其中所述第二廓清速率常數與由所述取樣患者限定的群體的凝血因子VIII的廓清速率相關聯，所述群體具有相似的患者年齡和體重；判斷所述第一廓清速率常數和所述第二廓清速率常數之間的關係，並且基於所述關係來更新所述貝葉斯模型；使用所述更新的貝葉斯模型來判斷所述患者的估計藥物動力學曲線；至少基於所述估計藥物動力學曲線來判斷指定定量給藥間隔的定量給藥方案，所述定量給藥方案包括(i)劑量和(ii)所述患者在一時間段內的估計凝血因子VIII廓清率；以及 基於所述估計藥物動力學曲線，控制用於施用所述凝血因子VIII的輸注泵。
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