CN109804432B - 提供药代动力学药物给药方案的方法和设备 - Google Patents

提供药代动力学药物给药方案的方法和设备 Download PDF

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Abstract

用于提供凝血因子VIII CFVIII给药方案的系统和方法包含在CFVIII输注之后从患者中采集两个血液样本，并基于所述两个血液样本确定CFVIII清除率，并确定患者的半衰期是否大于预定阈值。使用具有与所述患者类似体重或年龄的所取样患者的药代动力学特征曲线的贝叶斯模型来确定所述患者的药代动力学PK特征曲线。如果所述患者的半衰期大于所述预定阈值，那么向所取样患者的药代动力学特征曲线的所述贝叶斯模型施加第一权重，并且如果所述患者的半衰期小于所述预定阈值，那么向所取样患者的药代动力学特征曲线的所述贝叶斯模型施加低于所述第一权重的第二权重。基于所述PK特征曲线确定所述患者的给药方案。

Description

提供药代动力学药物给药方案的方法和设备
优先权要求
本申请案要求2016年4月15日提交的第62/323,015号美国临时专利申请案的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文中并值得信赖。
背景技术
凝血因子VIII是对损伤或出血起反应而活化的血液凝固蛋白。凝血因子VIII水平相对较低的个体易受由损伤和/或无原因的自发性出血引起的内部或外部长期出血事件的影响。虽然皮肤出血不严重，但关节、肌肉和器官的内部出血可导致永久性损伤、损形或甚至死亡。
A型血友病患者具有引起低水平凝血因子VIII的基因缺陷。患者中的凝血因子VIII的量表示为相对于正常水平的百分比。具有5至40％凝血因子VIII的患者被视为具有轻度形式的A型血友病，而具有1至5％凝血因子VIII的患者被视为具有中度形式的A型血友病。具有小于1％凝血因子VIII的患者被视为具有严重形式的A型血友病。
A型血友病患者(或以其它方式具有较低凝血因子VIII水平的患者)的治疗包含向这些患者提供周期性的凝血因子浓缩物输注(例如，治疗性血浆蛋白)。凝血因子浓缩物充当患者固有存在的凝血因子VIII的替代物或补充物。此类治疗性血浆蛋白的一个实例是Shire的ADVATE药物。在一些情况下，患者响应于具有不受控制的内部出血而接受治疗性血浆蛋白。或者，可向患者开具治疗性血浆蛋白的预防性治疗方案的处方以降低未来出血的可能性。时常，此方案需要患者一周三次或更多次就诊于医疗保健提供者和/或自己输注治疗性血浆蛋白以接受治疗。
治疗方案的目的是安排患者就诊，使得如由治疗性血浆蛋白提供的凝血因子VIII不会降至低于预定阈值，如百分之一(1％)。然而，患者体内所需的治疗性血浆蛋白的量取决于给药量和通过患者的凝血因子VIII的代谢。另外，因为在群体中凝血因子VIII药代动力学分布存在很大的可变性，所以许多患者可能并未被恰当地给药以在给药间隔中维持预期的FVIII目标谷值。因此，有必要确定单个患者的药代动力学特征曲线，以确保对所选择的时间间隔给予适当的剂量。
为了开具治疗方案的处方，目前，医疗保健提供者确定所给予的治疗性血浆蛋白剂量如何随治疗时间推移从患者体内消除，以鉴别患者的药代动力学特征曲线。时常，确定患者的完整药代动力学特征曲线需要抽血十次或更多次，以确定在从初始给予治疗性血浆蛋白剂量起不同时间下患者体内的治疗性血浆蛋白的水平或浓度(例如，确定治疗性血浆蛋白如何随时间推移而消除)。所述多次抽血需要患者长期持续留在医疗机构内或多次就诊医疗机构。所述多次就诊和/或多次抽血给患者和医疗机构带来相当大的压力。
为了避免患者低于预定阈值的任何可能性，许多医疗保健提供者设计了需要患者根据经过批准的产品标签每一天、两天或三天接受治疗性血浆蛋白输注的治疗方案。每一天或每两天的方案因需要患者相对频繁地输注而对其造成压力。所述每一天和每两天方案对一些患者来说也可能是不必要的。然而，所述每一天和每两天方案使医疗保健提供者更容易且更切实际地维持患者的较高治疗性血浆蛋白水平高于规定的峰值治疗性血浆蛋白水平。
发明内容
揭示确定患者的治疗性血浆蛋白给药方案的示例系统、方法和设备。所述示例系统、方法和设备使用由先前所取样的患者群体和/或单个患者信息的药代动力学模型获得的患者的药代动力学特征曲线来确定给药方案。可基于患者的先前治疗性血浆蛋白治疗和/或患者特定特性(如年龄、体重、其它血浆蛋白水平、身体活动水平、性别、疾病状态等)，对患者的药代动力学特征曲线进行优化或修改。所述系统、方法和设备提供患者的药代动力学特征曲线的图形接口，其使得用户(例如，医护专业人士)能够调整剂量、给药间隔和最低可接受的患者体内的治疗性血浆蛋白的浓度，以查看给药方案如何变化。此配置使得医疗保健提供者能够确定最佳给药方案，其降低(或预防)患者由于凝血因子VIII水平较低而出血的风险。
在示例实施例中，方法包含使用所取样的患者的药代动力学特征曲线的贝叶斯模型(Bayesian model)确定患者的估计药代动力学特征曲线，所述估计药代动力学特征曲线基于患者的体重或年龄中的至少一个。示例方法还包含针对第一规定的给药间隔确定第一给药方案，包含(i)第一剂量和(ii)至少基于估计的药代动力学特征曲线的经一定时段患者中的第一治疗性血浆蛋白水平；并针对第二规定的给药间隔确定第二给药方案，包含(i)第二剂量和(ii)至少基于估计的药代动力学特征曲线的经所述时段患者中的第二治疗性血浆蛋白水平。所述方法进一步包含在客户端装置上展示所述第一给药方案和所述第二给药方案，使得所述第一给药方案与所述第二给药方案结合展示。
在另一示例实施例中，设备包含模型生成器，其被配置成创建所取样的患者的药代动力学特征曲线的贝叶斯模型，所述贝叶斯模型包含(i)治疗性血浆蛋白清除率和(ii)基于患者年龄或体重中的至少一个的治疗性血浆蛋白的分布容积关系。示例设备还包含药代动力学服务器，其被配置成基于贝叶斯模型和患者年龄或患者体重中的至少一个确定患者的近似药代动力学特征曲线，并基于患者的近似药代动力学特征曲线确定经一定时段治疗性血浆蛋白给药方案，包含剂量和治疗性血浆蛋白水平。所述药代动力学服务器还被配置成响应于接收向患者施用所述剂量的给药间隔来修改治疗性血浆蛋白给药方案，并将修改的治疗性血浆蛋白给药方案传输到客户端装置。
在再一示例实施例中，机器可访问的装置具有存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使机器至少提示用户键入患者体重或年龄中的至少一个，并使用所取样的患者的药代动力学特征曲线的贝叶斯模型基于所述贝叶斯模型和键入的患者体重或年龄中的至少一个来确定患者的近似药代动力学特征曲线，所述贝叶斯模型包含(i)治疗性血浆蛋白清除率和(ii)基于键入的患者体重或年龄中的至少一个的治疗性血浆蛋白的容积分布关系。示例指令还使所述机器基于患者的近似药代动力学特征曲线确定患者的给药方案，所述给药方案包含剂量和剂量间隔。示例指令进一步使所述机器响应于接收向患者施用所述剂量的另一给药间隔来修改给药方案，并使得所述给药方案和基于所述给药方案的时变治疗性血浆蛋白水平能够展示给用户。
本文中所述的标的物的方面可单独适用或与本文中所述的一或多个其它方面组合适用。在不限制前文描述的情况下，在本揭示的第一方面，提供治疗性血浆蛋白给药方案的方法包含：通过处理器，使用所取样的患者的药代动力学特征曲线的贝叶斯模型确定患者的估计药代动力学特征曲线，所述估计药代动力学特征曲线基于患者的体重或年龄中的至少一个；通过所述处理器针对第一规定的给药间隔确定第一给药方案，包含(i)第一剂量和(ii)至少基于药代动力学特征曲线的经一定时段患者中的第一治疗性血浆蛋白水平；通过所述处理器针对第二规定的给药间隔确定第二给药方案，包含(i)第二剂量和(ii)至少基于药代动力学特征曲线的经所述时段患者中的第二治疗性血浆蛋白水平；并在客户端装置上展示所述第一给药方案和所述第二给药方案，使得所述第一给药方案与所述第二给药方案结合展示。
根据可与第一方面组合使用的本揭示的第二方面，所述方法进一步包含通过处理器基于患者的先前治疗调整患者的估计药代动力学特征曲线。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第三方面，所述第二规定的给药间隔长于所述第一规定的给药间隔。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第四方面，所述第一规定的给药间隔为48小时，而所述第二规定的给药间隔为72小时。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第五方面，最低阈值水平低于20％。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第六方面，确定所述第一剂量，使得经所述时段患者中的第一治疗性血浆蛋白水平不降至低于最低阈值水平。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第七方面，患者中的第一治疗性血浆蛋白水平基于最低阈值水平、第一剂量或第一规定的给药间隔中的至少一个，且患者中的第二治疗性血浆蛋白水平基于最低阈值水平、第二剂量或第二规定的给药间隔中的至少一个。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第八方面，所述贝叶斯模型包含二室模型，其具有对应于代谢所述治疗性血浆蛋白的时间的第一室和对应于用于在患者体内达到一定量的治疗性血浆蛋白的剂量的第二室。在一些实施例中，所述贝叶斯模型在数学上可描述为凝血因子FVIII(一旦给予患者)的药代动力学分布。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第九方面，用于向客户端装置提供治疗性血浆蛋白给药方案的设备包含：模型生成器，其被配置成创建所取样的患者的药代动力学特征曲线的贝叶斯模型，所述贝叶斯模型包含(i)治疗性血浆蛋白清除率和(ii)基于患者年龄或体重中的至少一个的治疗性血浆蛋白的分布容积关系；以及药代动力学服务器，其被配置成：基于所述贝叶斯模型和患者年龄或患者体重中的至少一个确定患者的近似药代动力学特征曲线，基于患者的近似药代动力学特征曲线确定经一定时段的治疗性血浆蛋白给药方案(包含剂量和治疗性血浆蛋白水平)，响应于接收向患者施用所述剂量的给药间隔来修改治疗性血浆蛋白给药方案，并将修改的治疗性血浆蛋白给药方案传输到客户端装置。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第十方面，给药间隔为两天给药间隔，且其中药代动力学服务器被配置成响应于接收三天给药间隔而非两天给药间隔来进一步修改治疗性血浆蛋白给药方案。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第十一方面，药代动力学服务器被配置成向客户端装置传输药物给药工具，所述药物给药工具被配置成确定治疗性血浆蛋白给药方案和修改的治疗性血浆蛋白给药方案。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第十二方面，药代动力学服务器进一步被配置成基于患者的日常活动来修改治疗性血浆蛋白给药方案。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第十三方面，药代动力学服务器进一步被配置成向输注泵传输修改的治疗性血浆蛋白给药方案，以向患者给予治疗性血浆蛋白。在此方面和任何其它方面，医生通过药代动力学服务器可本地或远程控制输注泵，使得仅向患者给药(即给予)符合基于患者的药代动力学特征曲线的当前给药方案的治疗性血浆蛋白量。此外，医生通过药物给药工具可远程监测并向患者提供基于当前可用治疗量的更新的治疗性血浆蛋白处方。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第十四方面，近似药代动力学特征曲线是针对患者的第一治疗性血浆蛋白治疗而确定的第一近似药代动力学特征曲线，且其中药代动力学服务器进一步被配置成基于修改的治疗性血浆蛋白给药方案针对患者的第二治疗性血浆蛋白治疗确定患者的第二近似药代动力学特征曲线。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第十五方面，治疗性血浆蛋白的分布容积关系为凝血因子VIII和修改形式的凝血因子VIII中的至少一种的关系。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第十六方面，机器可访问的装置具有存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使机器至少提示用户键入患者体重或年龄中的至少一个；使用所取样的患者的药代动力学特征曲线的贝叶斯模型基于所述贝叶斯模型和键入的患者体重或年龄中的至少一个来确定患者的近似药代动力学特征曲线，所述贝叶斯模型包含(i)治疗性血浆蛋白清除率和(ii)基于键入的患者体重或年龄中的至少一个的治疗性血浆蛋白的容积分布关系；基于患者的近似药代动力学特征曲线确定患者的给药方案，所述给药方案包含剂量和剂量间隔；响应于接收向患者施用所述剂量的另一给药间隔来修改给药方案；并使得所述给药方案和基于所述给药方案的时变治疗性血浆蛋白水平能够展示给用户。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第十七方面，机器可访问的装置进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器：针对两天给药间隔确定第一给药方案；针对三天给药间隔确定第二给药方案；并使得所述第一给药方案能够与所述第二给药方案结合展示。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第十八方面，机器可访问的装置进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器展示患者体内的治疗性血浆蛋白的时变量的图示，包含提供给患者的治疗性血浆蛋白的剂量中的至少一个指示。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第十九方面，机器可访问的装置进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器展示图形特征，其使得用户能够改变以下中的至少一个：(i)最小浓度阈值，(ii)剂量间隔，或(iii)治疗性血浆蛋白的剂量。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第二十方面，机器可访问的装置进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器响应于接收第(i)项、第(ii)项或第(iii)项中的任一项的改变来修改给药方案。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第二十一方面，机器可访问的装置进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器展示基于第(i)项、第(ii)项或第(iii)项中的任一项的改变，随时间推移患者体内的治疗性血浆蛋白的量的变化的图示。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第二十二方面，机器可访问的装置进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器接收最小浓度阈值并展示治疗性血浆蛋白水平低于最小浓度阈值的时间量。
根据可与前述方面中的任何一或多者组合使用的本揭示的第二十三方面，机器可访问的装置进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器：接收患者测量血液实验室数据，包含在距向患者给予治疗性血浆蛋白时一段时间后患者体内的治疗性血浆蛋白的浓度；并基于患者测量血液实验室数据，修改近似药代动力学特征曲线。
根据本揭示的第二十四方面，结合图1至31说明且描述的结构和功能中的任一个可与图1至31中其余的任一个和前述方面中的任何一或多者结合说明且描述的结构和功能中的任一个组合使用。
附图说明
图1显示根据本揭示的示例实施例，示例药代动力学药物给药环境的图式。
图2显示根据本揭示的示例实施例，若干A型血友病患者的患者样本数据的图式。
图3至13显示根据本揭示的示例实施例，包含由图1的为特定患者确定给药建议和估计的药代动力学特征曲线的药物给药工具提供的示例用户接口的图式。
图14至18显示根据本揭示的示例实施例，包含营销工具实施例中的由图1的药物给药工具提供的用户接口的图式。
图19和20显示包含根据本揭示的示例实施例，说明确定给药方案的示例程序的流程图的图式。
图21和22显示包含其中特定患者的药代动力学特征曲线基于活动水平而调整的示例实施例的图式。
图23至30显示根据本揭示的示例实施例，将不同患者的所给予的治疗性血浆蛋白的浓度与出血风险相联系的表和图形的图式。
图31显示根据本揭示的示例实施例，图1的药代动力学药物给药环境的示例模型生成器、服务器和/或客户端装置的详细框图。
图32显示其中半衰期较长的患者样本的凝血因子VIII高于1IU/dL阈值的时间量的图式。
图33显示其中半衰期较短(即半衰期小于12小时)的患者样本的凝血因子VIII高于1IU/dL阈值的时间量的图式。
图34显示27名不同患者随时间推移的凝血因子FVIII清除率的图式。
图35显示在其中使用预拟合步骤的患者的凝血因子VIII高于1IU/dL阈值的时间量的图式。
具体实施方式
本揭示大体上涉及提供药物给药方案，且具体来说基于所取样的患者的药代动力学特征曲线的模型来提供药代动力学药物给药方案的方法、系统和设备。本文中所述的药代动力学药物给药方案提供可为单个患者定制的治疗性血浆蛋白的低本高效用途。因此，本文中所述的示例药代动力学药物给药方案向医疗保健提供者提供使得能够实现相对快速且准确的患者给药建议的工具，而无需(仅)基于血液测试来确定患者特定药代动力学特征曲线。本揭示还涵盖凝血因子FVIII产品，其例如通过使用水溶性蛋白或FC融合技术经修饰以延长在患者中的平均停留时间超过天然FVIII的平均停留时间，以及长于三天的给药计划/间隔。
目前，医疗保健提供者通过确定患者特定药代动力学特征曲线来为天然存在的凝血因子VIII水平较低的患者制订治疗方案，以鉴别患者如何随时间推移代谢治疗性血浆蛋白。为了确定患者的药代动力学特征曲线，在向患者给予治疗性血浆蛋白之前，医疗保健提供者执行初始基线抽血。所述基线抽血用于确定体内天然存在的凝血因子VIII的量。医疗保健提供者接着给予治疗性血浆蛋白且历经治疗期后48小时执行三次或更多次抽血。在此时间内，患者代谢治疗性血浆蛋白，使得患者中的凝血因子VIII的浓度回到患者的自身天然存在的水平。医疗保健提供者通过实验室分析仪分析患者的所抽血液以确定每次抽血时患者体内的凝血因子VIII的量。此分析的血液实验室数据使得医疗保健提供者能够确定患者代谢治疗性血浆蛋白有多快。
一般说来，大多数医疗保健提供者设定目标(广泛认可的)阈值，使得患者体内的凝血因子VIII不降至低于1％(即1IU/dL)。凝血因子VIII小于1％的患者被视为易受不受控制或自发性出血的影响。虽然此方法有时起作用，但许多患者在其代谢和/或出血趋势中每日、每周或甚至每月都存在差异，且可能需要不同凝血因子FVIII水平以保持无出血。这些差异时常与患者体重、年龄、关节健康状况和身体活动水平相关。为患者确定的给药方案通常不考虑这些差异，这可能使得患者在凝血因子VIII降至低于普遍接受的1％固有基线阈值和/或低于在较高风险/身体活动期间预防出血所需的情况下遭受出血。
本文中所揭示的示例方法、系统和设备通过创建单个患者特征曲线来考虑患者药代动力学差异，所述创建单个患者特征曲线不仅基于患者自身的加强药代动力学特征曲线，而且基于使用一组样本代表性患者和/或有限数目的与最少患者信息结合的患者血液样本数据点的药代动力学特征曲线的(贝叶斯)模型。本文中所揭示的示例方法、系统和设备使得医疗保健提供者能够基于患者的先前治疗和/或患者的活动水平来优化所述模型。此配置使得医疗保健提供者能够基于对具有与经历治疗的患者类似特性的所取样患者的群体的了解来创建个性化给药方案，从而减少患者的个体药代动力学差异的影响且减少(或预防)在进行防治时患者所经历的出血次数。
示例揭示内容包含两个主要实施例。第一主要实施例包含药物给药工具，其使用先前采集的患者数据来建立一或多个药代动力学模型。示例方法、系统和设备使用此模型基于患者的身体特质(例如年龄、体重、性别、活动水平、内源性凝血因子VIII水平等)和先前给药治疗来确定患者中的治疗性血浆蛋白如何随时间推移变化。医疗保健提供者可使用所述模型为患者确定药物剂量和给药间隔。
第二主要实施例包含药物给药工具，如移动电脑(例如，智能手机或平板电脑)上的应用(“App”)操作。所述应用被配置成使得用户(例如药物销售代表)能够向医疗保健提供者提供展示特定治疗性血浆蛋白(例如凝血因子VIII，如Shire的ADVATE)如何在不同条件下起作用的图形接口。所述第二实施例的示例药代动力学药物工具使用所取样的患者的药代动力学模型，以使得用户能够突出使用例如治疗性血浆蛋白的每三天给药计划、每四天给药计划、每五天给药计划等代替每一天或每两天给药计划的益处。药物工具使用治疗性血浆蛋白浓度、治疗性血浆蛋白剂量水平、治疗性血浆蛋白剂量时间和患者参数之间的关系以计算理论患者的治疗性血浆蛋白浓度如何随时间推移变化。
如本文中所用，术语“凝血因子VIII”、“FVIII”或“rAHF”是指任何FVIII分子，其至少一部分B域完整，且其展现出与天然FVIII相关的生物活性。在本揭示的一个实施例中，FVIII分子是全长FVIII。所述FVIII分子是由DNA序列所编码的能够杂交至DNA编码的FVIII:C的蛋白。此蛋白可在域A1-A2-B-A3-C1-C2之间或在所述域内的不同位点处含有氨基酸缺失FVIII分子还可为天然凝血因子FVIII的类似物，其中一或多个氨基酸残基已通过定点诱变而被代替。
术语“重组因子VIII”(rFVIII)可包含通过重组DNA技术获得的任何rFVIII(异质或天然存在的)或其生物活性衍生物。如本文中所用，“内源性FVIII”包含来源于意欲接受治疗的哺乳动物的FVIII。所述术语还包含从转基因或哺乳动物中存在的任何其它外来DNA转录的FVIII。如本文中所用，“外源性FVIII”或治疗性血浆蛋白包含不来源于哺乳动物的凝血因子FVIII。
FVIII分子天然存在且在治疗性制剂中作为由单一基因产物引起的多肽异源分布。如本文中所用，术语“凝血因子VIII”是指所有此类多肽，无论是由血浆获得的还是通过使用重组DNA技术所产生的，且包含但不限于FVIII模拟物、fc-FVIII结合物、经水溶性聚合物化学修饰的FVIII和FVIII的其它形式或衍生物。含有FVIII的治疗性制剂的可商购的实例包含以商标名ADVATE、HEMOFIL M和RECOMBINATE(购自爱尔兰都柏林的Shire PLC)出售的那些。其它制剂主要包括FVIII分子(其缺乏分子的B域部分)的单一亚群。
适用于本揭示的FVIII分子包含全长蛋白、所述蛋白的前体、所述蛋白的生物活性或功能性亚基或片段和/或其功能性衍生物，以及如以下本文所述的其变体。提及凝血因子FVIII意指包含此类蛋白的所有可能形式，且其中FVIII的形式中的每一种均具有完整天然B域序列的至少一部分或全部。
如本文中所用，“给药间隔”意指向患者给予多个剂量之间所经历的时间量。给予包含凝血因子VIII的治疗性血浆蛋白的给药间隔可为至少约每一天、每二天、每三天、每四天、每五天、每六天、每七天、每八天、每九天、每十天、每十一天、每十二天、每十三天或每十四天或更长时间。给药间隔可基于患者的改变的条件/特性(患者体内的最低限度可接受的(例如目标谷值)治疗性血浆蛋白浓度的变化和/或剂量的变化)而改变。
药代动力学药物给药环境
图1显示可在上述实施例中的一个或两者中实施的示例药代动力学药物给药环境100的图式。环境100包含模型生成器102，其被配置成基于所取样的患者数据104生成一或多个患者药代动力学模型106。环境100还包含药代动力学(“PK”)服务器108，其被配置成基于一或多个药代动力学模型106向患者、医疗保健提供者和/或销售代表提供图形药代动力学药物给药工具110。在所说明的实施例中，PK服务器108通过网络114(例如因特网)将工具110传输到客户端装置112。在其它实施例中，PK服务器108代管工具110，其可由客户端装置112访问。在这些其它实施例中，PK服务器108可包含单一服务器或者可分布在云计算构架内。
示例PK服务器108和/或模型生成器102可以通信方式耦合到被配置成存储患者药代动力学模型106的数据库116。数据库116可包含任何类型的计算机可读媒体，包含RAM、ROM、闪存存储器、磁盘或光盘、光存储器或其它存储媒体。示例数据库116还可存储响应于使用工具110的用户而产生的信息，包含例如患者信息、给药方案等。在一些情况下，数据库116可由单独的第三方存储装置提供商管理。
在一些情况下，PK服务器108和/或模型生成器102可由相同服务器和/或处理器提供和/或由相同实体操作。在这些情况下，模型生成器102的功能可与PK服务器108的功能结合操作。举例来说，模型生成器102可用通过工具110接收在PK服务器108中的治疗性血浆蛋白给药信息和/或患者信息定期更新药代动力学模型。
示例客户端装置112a、112b和/或112c可包含任何能够展示或以其它方式操作工具110的装置。客户端装置112的实例包含智能电话、平板计算机、膝上型计算机、台式计算机、工作站、服务器、处理器、智能眼镜、智能手表等。在一些情况下，工具110可安装在客户端装置112上。在其它情况下，工具110提供至配置成驻留在PK服务器108处的功能性的接口(例如，网络浏览器)。在这些情况下，PK服务器108可包含一或多个应用可编程接口(“application programmable interface，API”)，被配置成使得工具110能够访问所需数据和/或功能。
模型生成器
在本文中所述的实施例中，因为在没有大量抽血的情况下确定精确的患者特定的药代动力学特征曲线是相对复杂或困难的，所以药代动力学模型用于估计或接近患者的药代动力学特征曲线，以确定循环中的凝血因子VIII。举例来说，确定A型血友病的患者特定的药代动力学特征曲线的当前方法包含执行多次血液测试。这些血液测试包含执行初始抽血以确定患者中的凝血因子VIII基线。然后，在给予治疗性血浆蛋白之后，可历经48至72小时输注后时段执行十至十二或更多次抽血。如可了解的，此程序因多次单独抽血而尤其使患者、医疗保健提供者和实验室承负重担。因此，示例模型生成器102被配置成基于具有不同年龄、体重、性别和活动水平的患者样本来生成相对准确的药代动力学模型。然后，这些模型用于确定或接近患者的药代动力学特征曲线，而无需使患者经历所有抽血和后续分析。
在实施例中，使用选自一或多个患者数据集的患者样本104来确定药代动力学模型106。患者样本104可例如在已使用上述抽血程序订制治疗性给药方案的患者之中选择。患者样本104还可包含出于创建模型的目的而专门选择以经历抽血程序的患者。患者样本104可包含来自一个医院或医学系统的患者和/或与多个医院、医学系统、地理区域等相关的患者。
患者样本104包含不同年龄、体重(或身体质量指数(“body mass index，BMI”))、医学状况、临床实验室数据、性别和/或活动水平的患者的数据。在本文中所述的实例中，样本患者年龄在2与100岁之间变化。在一些实施例中，可将患者的数据分到儿童和成人年龄类别中，使得为每一类别生成单独的模型。患者数据可以另外地或替代地基于体重、性别和/或活动水平分配。
如所提及的，示例患者样本104包含在将治疗性血浆蛋白输注到患者中之前确定凝血因子VIII。然后，在一定的持续时间之后，从每个患者中采集输注后血液样本。应了解，在其它实例中，血液样本可在不同时间采集和/或所采集的血液样本的数目可较少或较多。举例来说，较少血液样本可采集自儿童。
图2显示包含一百五十二名A型血友病患者的患者样本数据104的图形200的图式。样本数据104显示为每分升(“dl”)凝血因子VIII水平(国际单位，“IU”)。在输注前(显示在时间0处)和输注后，以15分钟、30分钟、1小时、3小时、6小时、9小时、24小时、28小时、32小时和48小时的间隔采集样本。应了解，由治疗性血浆蛋白在患者中提供的凝血因子VIII的量随时间推移减小，因为患者代谢掉所输注的治疗性血浆蛋白。
示例模型生成器102通过执行使用对在输注治疗性血浆蛋白之后随时间推移所取样的患者中的凝血因子VIII的先前了解的贝叶斯分析来创建药代动力学患者模型。在一些情况下，模型生成器102被配置成结合输注前凝血因子VIII水平分析每个患者的所取样的给药历史，使得不需要药物排除数据来构造药代动力学模型106。在其它实施例中，模型生成器102可使用与输注后凝血因子VIII水平结合的患者药物排除数据，以创建一或多个药代动力学模型106。患者药物排除数据对应于基线，其中患者在其系统中不包含治疗性血浆蛋白。
示例模型生成器102使用例如图形200中显示的患者样本数据来创建一或多个药代动力学模型106。模型生成器102可将单个患者样本104组合至一或多个群体特征(例如年龄组、体重组、活动水平组、内源性凝血因子VIII水平等)中，其然后用作相应药代动力学模型106的基础。举例来说，模型生成器102可针对不同年龄、体重和/或活动水平将患者样本104分成不同的组。然后，模型生成器102对每组的分组的患者样本104执行共变量和统计建模，以创建所述组的群体药代动力学模型106，如由
Figure GDA0001903751580000111
等，标题为《重组因子VIII的群体药代动力学-药代动力学与年龄和体重的关系(Population pharmacokinetics ofrecombinant factor VIII-the relationships of pharmacokinetics to age and bodyweight)》的白皮书中所述，所述白皮书的全部内容通过引用并入本文中。然而，应了解，模型生成器102可使用其它贝叶斯分析技术(例如，朴素贝叶斯分类器)对取样数据104进行建模。
在所说明的实例中，由模型生成器102使用的共变量模型确定药代动力学参数(例如，治疗性血浆蛋白代谢有多快、内源性凝血因子VIII水平等)与患者特性(例如年龄、体重、临床实验室数据、性别、活动水平等)之间的关系。除了由于患者之间的生物可变性、测量误差和取样数据104拟合到药代动力学模型内的误差而产生的残差之外，模型生成器102使用统计模型来确定所取样的患者之中的药代动力学参数的方差。
示例模型生成器102被配置成使用以如
Figure GDA0001903751580000123
软件(NLMIXED程序)中所提供的一阶积分近似方法建模的非线性混合效应来执行共变量和统计建模。在所说明的实例中，模型生成器102使用二室模型。在其它实例中，模型生成器102可使用单室模型或三室或更多室模型。在所说明的二室实例中，第一室包含清除率(“CL”)和分布容积(V1)的药代动力学参数。
CL是指患者每千克(“kg”)每小时代谢治疗性血浆蛋白(毫升，“mL”)的时间量。换句话说，清除率为治疗性血浆蛋白从患者中移除或消除的速率的量度。模型生成器102使用示例方程式(1)来确定CL，其中BW表示体重，i表示特定所取样的患者，且η表示统计的患者间可变性。
Figure GDA0001903751580000121
V1是指治疗性血浆蛋白将必须占据以提供如其目前在患者的血液中的相同浓度的理论容积。此理论容积提供对获得一定凝血因子VIII水平的剂量的估计。模型生成器102使用示例方程式(2)来确定V1。在本文中所述的实例中，V1为约0.04L/kg。
Figure GDA0001903751580000122
所说明的模型的第二分量包含室间清除率(“Q”)和第二分布容积(“V2”)，其不考虑患者间可变性。模型生成器102使用示例方程式(3)来确定Q和方程式(4)来确定V2。室间清除率Q与清除率CL结合使用以确定第二分布容积V2与第一分布容积V1的缩放关系。在此实例中，室间清除率Q不与体重显著相关，指示V1和V2渐增以便确定稳定状态下的分布容积。换句话说，通过增加V1和V2确定总分布容积。在一个实施方案中，发现患者样本的平均总分布容积为约0.053L/kg。
Qi(毫升/小时)＝147 (3)
Figure GDA0001903751580000131
在生成由以上示例方程式(1)至(4)所提供的模型106之后，示例模型生成器102可通过确定每个所取样患者的CL、Q、V1、V2和V1+V2的单个值并将结果与模型进行比较来验证所述模型。此比较提供关于模型精确性的指示。在一些实例中，模型生成器102可确定所取样的患者数据的统计分布以判定模型是否准确。在其中模型似乎不准确的情况下，模型生成器102可编译额外的患者样本104和/或执行其它建模技术。
响应于创建一或多个药代动力学模型106，模型生成器102向PK服务器108提供药代动力学模型106。所述传输可经由私网(如局域网)或经由公网(如因特网)。模型生成器102还可将模型106存储到数据库116中，所述数据库还可由PK服务器108通过一或多个接口访问。在其它情况下，模型生成器102可与PK服务器108集成。
除了基于如应用于随机患者样本中的以上方程式(1)至(4)提供药代动力学模型106之外，示例模型生成器102可为每个使用药物给药工具来计算治疗性血浆蛋白给药的患者优化模型。举例来说，PK服务器108可接收患者特定信息，包含体重、年龄、性别、内源性凝血因子VIII水平和先前治疗的给药水平。模型生成器102使用先前治疗信息(例如给药量、间隔等)来优化或调整模型，使得给药建议和药代动力学特征曲线更多地对准特定患者但仍考虑潜在的患者差异。模型生成器102将患者特定模型传输到PK服务器108中。
或者，PK服务器108可被配置成使用由模型生成器102提供的药代动力学模型106来创建患者特定的模型以考虑患者特定的药代动力学差异。以此方式，通过PK服务器108响应于接收特定患者的先前治疗信息来对一或多个基础模型106进行优化或调整。PK服务器108可被配置成将患者特定的模型存储到数据库116中以便后续由相同的医疗保健提供者或其它医疗保健提供者使用。
在其它实施例中，示例工具110可被配置成基于患者特定的治疗信息调整或优化药代动力学模型。举例来说，工具110可包含用户提供先前治疗信息的栏位。当确定患者的药代动力学特征曲线和给药建议时，示例工具110使用此先前治疗信息。另外地或替代地，工具110可使用来自多个患者的治疗信息来优化和/或调整模型106。
患者特定的工具实施例
如上文所论述，PK服务器108可被配置成提供不同的药物给药工具110实施例。图3至13包含由药物给药工具110提供的用以使用一或多个药代动力学模型106确定特定患者的给药方案和估计/近似药代动力学特征曲线的示例用户接口的图式。应了解，可基于药物给药工具110的配置对用户接口的外观和/或功能进行修改。举例来说，可基于客户端装置112的类型(例如，智能手机显示器、平板显示器、个人计算机显示器)对用户接口的图形元素进行修改。
图3包含用户接口300的图式，所述用户接口包含用户注册表栏位以使得医疗保健提供者能够访问药物给药工具110。接口300包含用户信息(例如姓名、工作、地址、联系信息)的数据栏位。另外，用户接口300包含药物管制局(drug enforcement administration，“DEA”)编号的栏位，其由PK服务器108使用以校验用户为授权的医疗保健专业人士。在其中医疗保健专业人士不具有DEA编号的情况下，专业人士可联系客户支持以手动设置帐号来使用工具110。
响应于接收图3中用户提供的信息(包含正确的DEA编号)，示例PK服务器108在所说明的实施例中被配置成创建用户帐户，其包含用户面板。图4包含所述面板的患者信息部分的用户接口400的图式。用户接口400提供在用户照护下患者的用户管理。用户使用所述用户接口400来添加新患者、重新激活当前患者、公开提供关于先前治疗的详情(包含先前确定的药代动力学特征曲线和给药建议)的报告或公开患者信息的报告。为了添加患者，药物给药工具110可提供另一用户接口，其向用户提示患者信息，包含姓名、地址、保险信息、年龄、性别、体重(或BMI)、医学状况、临床实验室数据等。
对于任何患者，药物给药工具110均使得用户能够确定估计/近似药代动力学特征曲线和给药建议。图5包含与新患者就诊相关的用户接口500的图式。在此所说明的实例中，用户接口500包含关于治疗性血浆蛋白输注的患者信息的栏位。在其中患者已用工具110注册的情况下，至少一些栏位可为预先填入的。另外，可通过工具110响应于行进完成所述步骤的用户来填入‘PK输注剂量’栏位以确定患者的估计药代动力学特征曲线和给药建议。
示例药物给药工具110还可被配置成警告用户所提供的信息是否超出预定阈值。例如，工具110可被配置成提供输注前水平是否超出20IU/kg的警告消息。此警告向用户提供所键入的值对所述栏位来说并不典型的指示。然而，用户仍可在导致将生成警告的信息的情况下继续使用工具110。或者，工具110可被配置成仅接受预定范围中的信息。
在提供患者姓名、体重、出生日期、输注日期和药物排除或输注前水平信息之后，示例药物给药工具110提示用户前进到下一步骤。图6包含在用户将信息提供到图5的用户接口500中之后而展示的用户接口600的图式。
示例用户接口600提供先前患者治疗和/或样本的检查，包含输注前(或药物排除)信息和剂量(即PK输注)。用户可利用工具110选择使用来自一或多个先前治疗和/或样本的数据以优化或调整患者的药代动力学模型106。用户通过切换接口600右手侧上的‘开/关’按钮来作出此选择。举例来说，用户可停用在过去三年中出现的先前治疗和/或样本。由于此选择，工具110在优化药代动力学模型106中仅使用激活的先前治疗和/或样本。从而，工具110的此配置使得用户能够按需要仅使用规定的先前患者治疗和/或样本来优化药代动力学模型。在一些情况下，用户可选择停用所有先前治疗和/或样本，从而使工具110使用如由模型生成器102所提供的药代动力学模型106。
在所说明的实施例中，针对利用治疗性血浆蛋白的治疗显示三个患者样本。样本中的每一个对应于在距治疗性血浆蛋白的输注治疗一定时间下的患者的抽血。举例来说，在输注后6小时采集第一样本，在输注后24小时采集第二样本，且在输注后30小时采集第三样本。样本信息包含确定在采集此样本时患者的血液内的凝血因子VIII的浓度。应了解，药代动力学模型106与某些选择的患者样本结合使用可优化所确定的患者药代动力学特征曲线以对患者具有特异性，同时还补偿所取样的群体内常见的患者变化。
在选择哪些待包含到药代动力学模型106内的治疗和/或样本之后，药物给药工具110提示用户选择‘下一步’按钮，使示例工具110展示图7的用户接口700。示例用户接口700提供哪些先前治疗和/或样本待包含于患者的确定的估计药代动力学特征曲线和给药建议中的检查。所选择的先前治疗和/或样本可用于基于先前提供的剂量向给药方案提供体重。用户接口700提示用户选择‘计算’按钮，以使药物给药工具110(或PK服务器108)将患者特定信息应用于药代动力学模型106，以确定患者的估计或近似药代动力学特征曲线和给药建议。在一些情况下，工具110可使‘计算’按钮不可用，直至用户已提供至少预定数目的(例如，三个)先前治疗和/或样本，以确保产生的确定对患者具有更大的特异性。应了解，工具110和/或PK服务器108选择与在提示用户患者特定信息的用户接口500和/或其它用户接口内所提供的患者信息最佳匹配的可用药代动力学模型中的药代动力学模型。举例来说，可基于患者的年龄、体重、性别和/或活动水平来选择药代动力学模型。
图8包含图7的用户接口700的图式，其现在展示在通过工具110和/或PK服务器108计算之后，所确定的患者的药代动力学特征曲线。‘理论’栏位对应于在没有先前患者治疗和/或样本的情况下，仅基于药代动力学模型106的数据。‘调整’栏位对应于基于药代动力学模型106，利用先前治疗和/或样本信息进行调整的特定针对于患者的药代动力学特征曲线数据。‘偏移’栏位对应于相应的‘理论’与‘调整’栏位之间的差异。在所说明的实例中，药代动力学特征曲线数据包含治疗性血浆蛋白的清除率、分布容积(vdβ(vdBeta))、给药后治疗性血浆蛋白可达到的最大浓度(CMax/峰值)、治疗性血浆蛋白的半衰期(FVIII半衰期)和患者体内的治疗性血浆蛋白的浓度达到最小(或低于)预规定阈值的时间。应了解，在其它实施例中，用户接口700可包含更少栏位或关于药代动力学特征曲线的额外栏位，包含V1和V2和/或检验类型。
在一些情况下，如果药代动力学特征曲线数据中的任一个超出用于创建药代动力学模型106的所取样的患者群体的某一百分比，那么示例工具110可提供警告和/或警示。举例来说，工具100可指示所调整的清除率值超出在与经历治疗的患者相同的群体组内的所取样患者的清除率值的95％。警告和/或警示可用作由用户验证所键入的患者信息的触发器。警告和/或警示也可用作指示给药方案异常或超出具有与经历治疗的患者类似特性的所取样患者的给药方案。
除了提供图8中所示的药代动力学特征曲线数据以外，示例工具110还提供估计药代动力学特征曲线的图示和给药建议。图9和10包含用户接口900和1000的图式，所述用户接口展示特定患者的给药和药代动力学信息(例如，患者中的时变治疗性血浆蛋白水平(例如CL))。治疗性血浆蛋白水平显示为相对于患者体内的凝血因子VIII的正常水平的浓度百分比。然而，在其它实施例中，治疗性血浆蛋白水平可显示为度量单位。
图9包含用户接口900的图式，所述用户接口以图形方式展示患者的估计或近似药代动力学特征曲线902。示例药代动力学特征曲线902显示治疗性血浆蛋白在患者体内随时间推移是如何代谢的，所述代谢始于给予治疗性血浆蛋白时。患者的药代动力学特征曲线902由实线表示。示例用户接口900还包含患者的药代动力学特征曲线902与用于创建药代动力学模型106的样本患者的药代动力学特征曲线904(其由虚线表示)的比较。用户接口900还包含阴影带906，其表示样本患者的药代动力学特征曲线904的±20％。
此外，示例用户接口900包含在其中患者在输注治疗性血浆蛋白之后接受一或多项血液测试的情况下，患者样本908和910的图示。患者样本908对应于未被选中以包含在患者的药代动力学特征曲线902的确定内的样本，且患者样本910对应于所选择的以包含在患者的药代动力学特征曲线902的确定中的样本。执行血液测试以确定在初始输注之后，患者中的治疗性血浆蛋白的量，并且可执行血液测试以进一步优化患者的药代动力学特征曲线902。举例来说，代替在输注之后执行五次或更多次抽血，可基于药代动力学模型106，使用来自较少次抽血的数据以及样本患者的药代动力学特征曲线904，使用示例PK服务器108和/或工具110来创建患者的药代动力学特征曲线902。
图10的示例用户接口1000使得用户能够基于图9中显示的患者的药代动力学特征曲线902，以图形方式查看给药变化，所述给药变化基于给药间隔和/或治疗性血浆蛋白浓度的最小(更低)规定阈值(例如，目标谷值)的变化。举例来说，图10显示给药方案的图形，其基于患者的估计药代动力学特征曲线902，直观地指示所给予的治疗性血浆蛋白如何代谢。给药方案包含72小时的给药间隔，使得治疗性血浆蛋白的浓度不会降至低于30％的目标谷值。示例药物给药工具110使用这一信息来计算有待在每72小时给予的估计的剂量(例如48.0IU或0.76IU/kg)。示例工具110还计算治疗性血浆蛋白水平超过(例如，低于)目标谷值的时间量。在其它情况下，工具110可提供治疗性血浆蛋白水平低于目标谷值的时间的指示，其对应于患者未受治疗性血浆蛋白保护且容易出血的时间量。
示例工具110被配置成使得用户能够通过接口1000调整间隔和目标谷值，且因此改变给药方案，包含剂量和随时间推移的治疗性血浆蛋白水平。应了解，改变间隔或目标谷值不会改变患者的估计药代动力学特征曲线902。实际上，示例工具110将所选的间隔或目标谷值应用到所确定的患者的药代动力学特征曲线902中。
示例工具100的接口1000配置使得医疗保健提供者能够确定给药是如何基于间隔或目标谷值的变化而改变的。举例来说，医疗保健提供者可以比较每两天给药间隔和每三天给药间隔(或其它间隔，如每天给药间隔)的给药方案，以判定是否可以延长(或缩短)患者的给药间隔，从而需要更少的对医疗保健设施的访视和/或更少的自我治疗。目标谷值使得医疗保健提供者能够确定给药方案是如何受到患者体内所需的最低治疗性血浆蛋白水平的影响的。举例来说，医疗保健提供者可以确定对于(相对较活跃)患者来说，10％目标谷值是可接受的，并因此将用户接口1000上的目标谷值设定为10％。响应于接收目标谷值的选择，示例工具110确定估计剂量，使得凝血因子VIII的浓度不会降至低于10％阈值，同时维持每三天给药间隔。因此，医疗保健提供者使用工具110来判定每三天给药方案是否适合10％目标谷值，使得剂量或CMax不超过安全阈值。
示例药物给药工具110还提供随时间推移的图形治疗性血浆蛋白水平和基于时间表(例如周、月、年等)的剂量。举例来说，用户可以选择接口1000中的‘时间表’按钮，使工具110展示可用给药天数。用户选择哪几天向患者提供剂量，使工具110确定剂量和随时间推移的治疗性血浆蛋白水平，使得治疗性血浆蛋白水平不会降至低于目标谷值。例如，图11显示示例用户接口1100的图式，所述用户接口使得用户能够选择特定天(和/或时间)以提供治疗性血浆蛋白的剂量。例如，用户可以在工具110中键入：将使用48小时给药间隔，在周一、周三、周五和周日，向患者提供1753IU剂量的治疗性血浆蛋白。用户可以选择浓度线1102上的任何地方来查看日期/时间和患者体内的凝血因子VIII的特定浓度。
图12显示用户接口1200的图示，所述用户接口使得用户能够查看凝血因子VIII的量高于规定浓度和低于规定浓度时的时间量。举例来说，用户可以选择‘时间下限’为3％且‘时间上限’为10％。响应于此信息，示例工具110和/或PK服务器108确定凝血因子VIII的量高于10％和低于3％的时间量。示例工具110还在用户接口1200的图形内以图形方式展示这一时间。这一信息显示例如在患者可能未受保护且容易出血的情况下低于3％的时间量，以及在患者被完全保护的情况下的时间量。
示例药物给药工具110还使得用户能够将患者药代动力学特征曲线以及给药和治疗性血浆蛋白水平数据存储到数据库116(和/或客户端设备112的本地存储器)中。举例来说，用户可以选择图10的接口1000中的‘保存’按钮，使药物给药工具110将结合图5至12所述的信息保存到数据存储装置中。所述信息也可保存为报告。图13包含所保存的结合图5至12所述的信息的报告1300的图式。医疗保健提供者可以查看报告1300以确定如何计算患者的治疗性血浆蛋白的给药方案。
除了向患者提供给药信息以外，示例工具110还可与PK服务器108结合被配置成将给药信息传输到医院信息系统和/或输注泵120中。例如，返回到图1，医疗保健提供者可以在客户端装置112c上使用工具110来确定患者的给药信息。工具110可以被配置成向PK服务器108传输给药信息。医疗保健提供者还可以鉴别将提供剂量的输注泵。响应于接收给药信息，PK服务器108将给药信息传输到输注泵和/或医院信息系统中。或者，PK服务器108可以保留给药信息直至输注泵请求为止。在其中没有规定泵的情况下，医院信息系统确定哪个泵向患者提供输注并使剂量信息传输到适当的泵中。
或者，客户端装置112c上的示例工具110可直接将剂量信息传送至输注泵120中(例如，通过近场通信、
Figure GDA0001903751580000181
等)。举例来说，工具110可以被配置成使客户端装置112c建立通信会话或定位经大致定位的泵。在与泵120建立通信时，工具110传输给药信息以对输注泵进行程序设计。
另外地或替代地，工具110可由患者直接使用。举例来说，示例工具110可以被配置成在医疗保健提供者已选出给药方案后，将时间表传输给患者。例如，工具110可以将给药方案或时间表传输到患者的客户端装置112中，所述客户端装置向患者发布输注多少治疗性血浆蛋白和何时输注的指令。给药方案或时间表指示(且可包含剩余物)患者将接受治疗性血浆蛋白剂量的周、月、年等的特定天(和/或时间)。此外，工具110可供患者使用，以使得患者能够查看先前治疗并比较给药方案如何基于给药间隔的变化而改变。
营销工具实施例
在先前实施例中，医疗保健提供者使用示例工具110来确定向患者给予治疗性血浆蛋白的给药方案。在第二实施例中，示例工具110可替代地被配置成提供一般性给药方案(例如，用于理论患者的给药方案)，以向医疗保健提供者证明治疗性血浆蛋白作为销售或营销展示的一部分的能力。例如，销售代表可以证明治疗性血浆蛋白ADVATE药物在每两天和每三天给药方案下如何起作用。示例工具110还可以比较第一品牌的治疗性血浆蛋白相比于第二品牌的治疗性血浆蛋白如何对理论患者起作用。
图14至18展示在此营销工具实施例中，由药物给药工具110提供的用户接口。此用户接口显示理论患者数据，销售代表可以使用所述理论患者数据向医疗保健提供者证明，考虑到理论患者体重和半衰期时间，可以如何基于理论患者的药代动力学特征曲线开具治疗性血浆蛋白处方。半衰期时间是药物在患者体内达到其初始浓度的一半所需要的时间。
具体来说，示例工具110使得销售代表能够向医疗保健提供者证明，当针对特定理论患者每两天相对于每三天执行给药时，治疗性血浆蛋白是如何起作用的。应了解，图14至18中所示的用户接口仅是示例实施例。在其它实例中，用户接口的布局和/或功能可以基于销售代表的要求而改变。
图14包含由图1的客户端装置112上的药物给药工具110所提供的用户接口1400的图式。接口1400被配置成提示用户提供针对实际患者或理论患者所规定的当前给药方案。在此所说明的实施例中，规定理论患者的体重是60kg且药物半衰期是12小时。此外，用户规定给药方案为每48小时2300IU。此外，用户使用滚动条1401，选择谷值阈值(例如，最小或更低阈值)为1％。谷值在用户接口1400内显示为线1402。
响应于提供患者和药物参数，药物给药工具110使用药代动力学模型(例如，以上所述的药代动力学模型106)来确定理论患者的药代动力学特征曲线。药物给药工具110使用此特征曲线来确定给药方案(例如，剂量和间隔)。工具110将给药方案以图形方式展示为在一段时间内理论患者体内的治疗性血浆蛋白的浓度(显示为线1404)。例如，在‘O’时刻，显示将2300IU药物分配给理论患者，在患者体内产生76.7％的治疗性血浆蛋白浓度。基于所确定的理论患者的药代动力学特征曲线，治疗性血浆蛋白的浓度在接下来的48小时内降低。
图15显示在用户已选择了‘2天’按钮后，图14的用户接口1400。选择此按钮使工具110基于理论患者的药代动力学特征曲线确定每两天给药方案。此方案包含剂量(例如，600IU)和理论患者体内的治疗性血浆蛋白浓度在此时段内的图形展示(显示为线1406)。示例工具110确定两天给药间隔的剂量，使得治疗性血浆蛋白的浓度不会降至低于所规定的1％目标谷值。
图15的用户接口1400还提供初始由用户所提供的给药方案和通过工具110所确定的给药方案的比较。在所说明的实例中，工具110以图形方式指示用户只需规定每48小时600IU而不是2300IU。换句话说，工具110指示用户高估了使得治疗性血浆蛋白的浓度不会降至低于1％目标谷值所需的剂量。
图16显示在用户已选择了‘3天’按钮后，图14的用户接口1400。选择此按钮使工具110基于理论患者的药代动力学特征曲线确定每三天给药方案。此方案包含剂量(例如，2600IU)和理论患者体内的时变治疗性血浆蛋白浓度的图形展示(显示为线1408)。工具110确定使得浓度不会降至低于所规定的1％目标谷值的方案。
图16的用户接口1400也展示初始由用户所提供的给药方案和使用工具110所确定的给药方案的比较。在所说明的实例中，工具110以图形方式指示医疗保健提供者必须规定每72小时2600IU，使得在各剂量之间的任何时间期间，浓度都不会降至低于1％。销售代表可以使用此图形比较以向医疗保健提供者展示，只须将剂量从每48小时所提供的当前剂量略微增加，来实现同样的避免出血同时增加各剂量之间的时间量。应了解，给药间隔延长使患者(例如，对医疗保健提供者的造访减少)和医疗保健提供者(例如，给予剂量减少)的压力减小。
销售代表使用图15和16中所展示的图形，来以图形方式向医疗保健提供者说明，对于使用每两天给药间隔和每三天给药间隔的同一理论患者给药方案是如何改变的。销售代表还可以使用所述工具，以通过展示可以在不违反1％阈值的情况下每三天向患者给予治疗性血浆蛋白，以图形方式强调使用每三天时间间隔的益处。销售代表可以通过选择包含在用户接口1400内的‘两者’按钮，同时展示每三天时间间隔和每两天时间间隔。
除了提供每两天给药方案与每三天给药方案之间的差异的图形展示以外，示例药物给药工具110还以图形方式显示基于规定的参数，理论患者有多久未受保护。例如，图17的用户接口1400显示由工具110响应于确定理论患者体内的时变治疗性血浆蛋白浓度(例如，线1404)降至低于目标谷值线1402的所展示的指示1410。在此实施例中，用户升高滚动条1401，使得目标谷值增加至13％。示例工具110确定治疗性血浆蛋白浓度低于13％的持续时间且在指示1410处显示所述持续时间。示例工具110还可以确定新的给药方案(例如，间隔和/或剂量)，使得治疗性血浆蛋白浓度不会降至低于13％目标谷值。
图18包含用户接口1800的图式，所述用户接口展示关于理论患者有多久未受到治疗性血浆蛋白保护的指示1802。指示1802基于治疗性血浆蛋白浓度停留在低于13％目标谷值的持续时间，如结合图17所确定。示例工具110还基于治疗性血浆蛋白浓度停留在低于目标谷值的持续时间，预测一年之中的出血次数。在所说明的实例中，指示1802包含图形，所述图形显示理论患者一周将有39小时未受保护，这会导致一年之中出血2.3次。销售代表可以使用图17和18中所呈现的信息，以向医疗保健提供者展示每三天给药方案是如何减少(或消除)患者未受治疗性血浆蛋白的益处保护的时间。
示例药物给药工具使用实施例的流程图
图19和20显示根据本揭示的示例实施例，说明为患者(或理论患者)确定给药方案的示例程序1900的流程图。可通过例如结合图1至18所述的PK服务器108和/或药物给药工具110来进行示例程序1900。虽然程序1900是参考图19和20中所说明的流程图而描述的，但应了解，可使用执行与程序1900相关的功能的许多其它方法。例如，许多方框的顺序可以改变，某些方框可以与其它方框组合，且所述方框中的许多是任选的。
当药物给药工具110接收到用户(例如，医疗保健提供者、销售代表、患者等)期望确定给药方案(方框1902)的指示时，程序1900开始。所述指示可以符合在客户端装置112上操作药物给药工具110和/或在PK服务器108上访问药物给药工具。响应于接收到对给药方案的请求，药物给药工具提供关于患者信息(例如，体重、性别、年龄、活动水平等)的提示(方框1904)。患者信息可以对应于实际或理论患者。
示例药物给药工具110还提供患者的先前治疗性血浆蛋白治疗的提示(方框1908)。在一些实施例中，药物给药工具110可以从存储数据结构(例如，数据库116)中访问先前治疗信息。示例药物给药工具110访问药代动力学模型(例如，药代动力学模型106)并基于先前治疗和/或样本进行优化(方框1910)。应了解，先前的治疗信息可能无法获得或提供给药物给药工具110。在这些实施例中，药物给药工具110使用药代动力学模型106而无需修改。还应了解，在此程序1900中，药代动力学模型106已创建好并提供给PK服务器108和/或工具110。在其它实例中，可以在方框1902至1910)中规定的步骤期间和/或在所述步骤之前的任何时候，从患者从样本104创建药代动力学模型106。
示例药物给药工具110使用(优化的或修改的)药代动力学模型和患者信息来确定患者的(估计或近似)药代动力学特征曲线(方框1912)。然后，药物给药工具110提供关于给药间隔和/或目标谷值的提示(方框1914)。在一些情况下，当用户未提供或规定谷值时，给药工具110可以使用默认的目标谷值(例如，1％)。接着，药物给药工具110确定治疗性血浆蛋白的剂量以及在规定时间段内患者中的治疗性血浆蛋白的浓度的估计结果(方框1916)。药物给药工具110以图形方式向用户提供给药方案，包含所确定的剂量和随时间而变的浓度(方框1918)。
在提供给药方案之后，在所说明的实施例中，药物给药工具110判定用户是否选择了不同的给药间隔(方框1920)。举例来说，用户可以选择查看每两天和每三天给药间隔。如果用户提供不同的间隔，那么示例药物给药工具110返回到方框1916并基于所选择的间隔确定新的给药方案。
然而，如果用户没有选择不同的间隔，那么示例药物给药工具110判定用户是否选择了不同的目标谷值(方框1922)。如果用户选择不同的谷值，那么示例药物给药工具110确定治疗性血浆蛋白浓度低于谷值水平的持续时间(方框1924)。然后，药物给药工具110向用户提供此持续时间的图形指示(方框1926)。接着，药物给药工具110判定用户是否选择给药工具110以确定基于新提供的目标谷值的给药方案(方框1928)。如果用户期望得到基于新谷值的给药方案，那么示例程序1900返回到方框1916且药物给药工具110确定新的方案。
然而，如果用户并不期望查看新的给药方案，那么示例药物给药工具110提供存储当前给药方案的提示(方框1930)。响应于存储给药方案，示例程序1900结束。或者，(例如，如由用户所选择的)，示例程序1900返回到方框1902，以确定另一名患者的给药方案和/或同一名患者再一次就诊于医疗保健提供者的给药方案。
患者活动水平示例实施例
图21和22是显示其中基于活动水平调整特定患者的药代动力学特征曲线的示例实施例的图式。图21显示数据结构2100，其包含第一列中的正常给药方案(即预防(IU))、第二列中的患者活动水平和第三列中的给药方案的调整。数据结构2100中的每一行对应于一周之中的一天。
使用以上结合图3至13所论述的程序，确定特定患者(例如，A型血友病(Hem A))的估计或近似药代动力学特征曲线和对应的正常给药方案。在此实施例中，图1的示例PK服务器108被配置成基于患者的活动来调整正常给药方案。所述调整补偿了由于增加的活动水平而导致的出血风险的升高，这增加了对维持患者中的治疗性血浆蛋白水平高于较高阈值的需要。如以上所论述，患者体内的治疗性血浆蛋白的量或浓度取决于患者的代谢。
为了补偿这些暂时性的风险增加，示例PK服务器108可以提示患者或医疗保健提供者每周活动时间表。在其它情况下，PK服务器108可以通过电子日历或由患者管理的活动日志接收时间表。在此实施例中，将活动按强度分类，使得较低强度的活动与强度相对较大的活动分开。强度还可以基于活动的持续时间。PK服务器108可以包含涉及具有对应强度水平(针对持续时间作出调整)的不同活动的数据结构。
示例PK服务器108使用所述活动和相关强度来调整患者的正常药代动力学特征曲线，以基于暂时性的出血风险增加时段确定修改的药代动力学特征曲线。然后，PK服务器108比较经修改的药代动力学特征曲线，以判定是否存在其中所计算的治疗性血浆蛋白浓度降至低于目标谷值的时间段。如果确定其中所述浓度降至低于目标谷值的时间段，那么PK服务器108确定何时向患者提供额外剂量的治疗性血浆蛋白以及提供多少所述额外剂量。在其它情况下，PK服务器108和/或工具110可以使用药代动力学模型106，其包含具有与被照管的患者类似的积极生活方式的样本患者。
在图21和22的实例中，PK服务器108确定周一规划的活动(例如，山地骑行)是相对剧烈的，这增加对保持治疗性血浆蛋白的浓度高于目标谷值水平(例如，3％)的需要。因此，PK服务器108确定将在周一向患者给予1000IU的额外剂量，使得治疗性血浆蛋白的浓度不会降至低于3％。
图22显示基于活动相关的出血风险中的暂时性改变的修改的药代动力学特征曲线的图形2200。图形2200显示，在第一个周二之前(在施加额外剂量之前)，患者中的治疗性血浆蛋白的浓度降至低于3％。图形2200还显示，在第二个周二之前，在周一向患者提供1000IU。此额外剂量使治疗性血浆蛋白的浓度保持高于3％目标谷值。以此方式，示例PK服务器108降低相对活跃的患者出血的可能性。
治疗性血浆蛋白比较实施例
示例模型生成器102、PK服务器108和药物给药工具110与针对一种特定类型的治疗性血浆蛋白而确定的给药方案结合来进行描述。然而，在一些实例中，模型生成器102可以生成针对多种类型或多个品牌的治疗性血浆蛋白的药代动力学模型。这使得例如用户(例如，销售代表)能够比较对于相同或不同给药间隔，同一患者的不同治疗性血浆蛋白的浓度有何不同。
例如，用户可以向工具110提供患者信息。患者信息通过工具110并入到第一品牌的治疗性血浆蛋白的第一药代动力学模型以及第二品牌的治疗性血浆蛋白的第二药代动力学模型中。然后，用户可以在工具110中键入第一治疗性血浆蛋白的指定给药方案和第二治疗性血浆蛋白的指定给药方案，这使工具110在用户接口内同时展示一段时间内，患者的第一治疗性血浆蛋白和第二治疗性血浆蛋白的浓度。示例工具110还可以使得能够修改给药间隔和/或剂量(以达到治疗性血浆蛋白制造商所允许或推荐的程度)，以显示改变是如何影响浓度的。
具体来说，用户可以使用工具110以显示：可以按三天给药间隔以2600IU的剂量提供第一品牌的治疗性血浆蛋白，同时各剂量之间保持高于3％的目标谷值。相比之下，工具110显示：必须每两天以2000IU的剂量提供第二品牌的治疗性血浆蛋白以保持高于相同的3％目标谷值。在这种情况下，第一品牌的治疗性血浆蛋白可以是向患者给予的较佳替代方案，降低了每周所需的输注次数，同时保持患者安全，免于出血。
治疗实施例
如以上所讨论，示例药物给药工具110和/或PK服务器108确定向患者给予的治疗性血浆蛋白(例如，凝血因子VIII)的量。为了向患者给予治疗性血浆蛋白，一方面，治疗性血浆蛋白包含一或多种药学上可接受的载剂。短语“药学上”或“药理学上”可接受的是指稳定的、抑制蛋白降解(如聚集和裂解产物)并且另外当使用所述领域中众所周知的途径给予时不产生过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。“药学上可接受的载剂”包含任何和所有临床上适用的溶剂、分散介质、涂料、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂以及吸收延迟剂等。
药物调配物经口、局部、经皮、不经肠、通过吸入喷雾、经阴道、经直肠或通过颅内注射给予。如本文中所用，术语不经肠包含皮下注射、静脉内、肌内、脑池内注射或输注技术。还涵盖在特定部位通过静脉内、皮内、肌内、乳房内、腹膜内、鞘内、眼球后、肺内注射和或手术植入给予。一般来说，组合物基本上不含热原质以及其它可能对接受者有害的杂质。
以由医疗保健提供者所选择的剂量和模式进行治疗性血浆蛋白的单次或多次给予。如所论述，治疗性血浆蛋白的给药方案基于患者的各种特性，包含年龄、性别、体重、状况、活动水平、饮食等。给药方案还可以基于有待治疗的疾病的类型、所述疾病的严重程度和病程、是否已出于预防或治疗目的给予治疗性血浆蛋白、先前疗法、患者的临床病史和对治疗性血浆蛋白的反应以及医疗保健提供者的判断。作为实例，重组凝血因子FVIII治疗性血浆蛋白的典型剂量为约30IU/kg至50IU/kg。
在一个实施例中，可以通过初始药块、接着连续输注来给予凝血因子FVIII治疗性血浆蛋白，以维持治疗性血浆蛋白的治疗性循环水平。在另一实施例中，可以按一次性剂量给予本发明化合物。所属领域普通技术人员将结合由示例工具110所提供的结果，容易地优化单个患者的如由良好的实践和临床状况所确定的有效剂量和给予方案。给药频率可以取决于药剂的药代动力学参数和给予途径。最终给药方案由医疗保健提供者确定，考虑修改药物作用的多种因素，例如药物的比活性、损伤的严重程度和患者的反应性、患者的年龄、状况、体重、性别以及饮食、任何感染的严重程度、给予时间以及其它临床因素。
优选地，治疗性血浆蛋白的有效剂量为15-85IU/kg(15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、62、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84或85IU/kg)，并且给药间隔是每1-5天、每2-5天、每3-5天、每3-6天、每3天、每4天、每5天、每6天、每7天或每8天或每更多天一次，或每周三次，或每周不超过三次。可以使用的其它治疗性剂量为约10至约150IU/kg，更确切地说，约100-110、110-120、120-130、130-140、140-150IU/kg，并且更确切地说，约110、115、120、125、130、135、140、145或150IU/kg。剂量应足够高以体验有效性，但不应过高以避免严重的副作用。鉴于环境和遗传因素，此治疗窗对于每名患者来说是不同的。
患者与治疗相关变量之间的关系以及关于预防的出血风险是可以用于优化给药方案的指数，所述治疗相关变量包含平均Cmax、低于目标谷值的时间和高于规定阈值(例如，患者体内的5、10、20、30％和40％治疗性血浆蛋白浓度)的耗费时间。以此方式，创建并实施具有止血有效的非嗜血性FVIII范围且具有增加的防治有效性的个性化方案。在各种实施例中，当例如遵循如上所述的PK引导的给药方案时，相比于按需给药方案，年出血率(“annual bleeding rate，ABR”)减少了至少50、60、70、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％。
在用常规预防方案进行治疗的重症A型血友病患者中，治疗性血浆蛋白浓度低于1IU dL(-l)的时间增加与总出血和关节积血增加有关。已经证明，使用PK引导的以72小时间隔给药，靶向高于基线≥1％的谷值水平是有效的治疗策略。虽然靶向高于基线>1％的FVIII谷值通常是有效的，但这一策略独自可能不适合于所有患者，尤其是在按需疗法中具有近期高ABR史的那些患者。此类患者可能需要替代性给药方案，包含更高的剂量和/或更短的给药间隔，以实现治疗性血浆蛋白浓度的更高谷值和/或更频繁峰值。
在一个实施例中，使用PK引导的给药方案的患者经历2.0(范围0-17.1)的中值ABR，表示相比于按需疗法，ABR减少96％。在研究群组中，个体FVIII治疗性血浆蛋白半衰期(中值：11.7小时；范围：7.3-30.7；IQR：10.1-13.6；5-95％百分位数：7.7-21.4)，并且因此，FVIII治疗性血浆蛋白剂量/输注(中值41.3(IU/kg)，范围18.9-84.9)相差很大。这使得能够检查除FVIII治疗性血浆蛋白谷值以外与治疗和患者有关的变量在使用个性化方案的患者中实现低ABR中的作用。
检查来自被规定为每三天给予的PK引导的给药(n＝34)的患者的数据。使用每名患者的单个IVR值和所述患者的每次防治性输注的平均剂量来估计这些患者的平均Cmax。使用来自单个PK特征曲线的参数和实际输注记录，外推出每名患者中的治疗性血浆蛋白的浓度和高于5、10、20、30或40％治疗性血浆蛋白FVIII水平(即在止血有效性、非嗜血性范围内)的耗费时间。使用负二项式多变量回归模型进行分析，其中年龄和BMI作为协变量。
在患者中，关于PK引导的利用每三天输注时间表的给药，平均Cmax的估计值在24.3至167.5％(中值70.9％)范围内。如图23的图形2300中所示，可见较低Cmax与增加的出血风险之间的显著关系。图24包含表格2400，其提供平均Cmax和出血风险。高于20％的治疗性血浆蛋白FVIII浓度(仅关节出血)的耗费时间、高于30％的治疗性血浆蛋白FVIII浓度的耗费时间以及高于40％的治疗性血浆蛋白浓度的耗费时间显示与较低ABR的显著关系。图25显示高于30％的治疗性血浆蛋白FVIII浓度的总耗费时间的百分比相对于出血风险的图形2500。图26显示非嗜血性范围内的耗费时间相对于出血风险的表格2600。
在所测试的所有治疗性血浆蛋白浓度变量(例如，高于5％、10％和20％)中均发现了类似的显著关系。然而，在一周之内，系数变量随平均治疗性血浆蛋白浓度增加而减小。图27包含一周之内的平均治疗性血浆蛋白浓度(“AUC”)相对于一年之内的出血率的图形2700的图式。图28包含表格2800，其显示一周之内的平均治疗性血浆蛋白浓度相对于患者的出血风险。如图29中所示，平均值Cmax、超过％的时间和每周AUC变量均在很大程度上相关。
在每名患者中都看到了预防期间ABR的实质性降低。然而，许多在预防时具有较高ABR的患者似乎在之前的按需阶段期间发生了较多次的出血事件，并且在预防时，ABR降低％较小，如图30中的图形3000中所示。这些结果证明在每三天给予的PK引导的给药的患者中，较高Cmax值和/或“止血有效性”、非嗜血性FVIII范围内的耗费时间与较佳防治有效性之间的关系。反之，较低FVIII治疗性血浆蛋白范围内的耗费时间的增加使出血风险增加。虽然靶向高于基线>1％的FVIII治疗性血浆蛋白谷值通常是有效且被科学界广泛认可的，但这一策略独自可能不适合于所有患者，尤其是在按需疗法中具有近期高ABR史的那些患者。此类患者可能需要替代性给药方案，包含更高的剂量和/或更短的给药间隔，以实现更高的谷值和/或更频繁的峰值。
处理器
图31中说明示例计算装置(例如，模型生成器102、PK服务器108和/或客户端装置112)的电力系统的详细框图。在此实例中，装置102、108和/或112包含主单元3102，其优选地包含一或多个处理器3104，所述处理器通过地址/数据总线3106以通信方式耦合到一或多个存储装置3108、其它计算机电路3110和一或多个接口电路3112。处理器3104可以是任何合适的处理器，如来自INTEL
Figure GDA0001903751580000271
或CORETM微处理器家族的微处理器。存储器3108优选地包含易失性存储器和非易失性存储器。优选地，存储器3108存储与环境100中的其它装置相互作用的软件程序，如上所述。这一程序可由处理器3104以任何合适的方式执行。在示例实施例中，存储器3108可以是“云”的一部分，使得云计算可以由装置102、108和/或112采用。存储器3108还可以存储从装置102、108和/或112中检索(或通过所述装置加载)的文档、文件、程序、网页、患者样本、药代动力学模型、患者药代动力学特征曲线等的数字数据指示。
示例存储装置3108存储软件指令3123、患者样本/药代动力学模型3124、应用接口3126、用户接口特征、权限、协议、识别码、内容信息、注册信息、事件信息和/或配置。存储装置3108还可以存储网络或系统接口特征、权限、协议、配置和/或装置102、108和/或112的使用偏好信息3128。应了解，可以在存储装置3108中存储许多其它数据字段和记录，以促进本文中所揭示的方法和设备的实施。另外，应了解，可以使用任何类型的合适的数据结构(例如，平面文件数据结构、关系型数据库、树型数据结构等)，以促进本文中所揭示的方法和设备的实施。
可以使用任何合适的接口标准(如以太网接口(Ethernet interface)和/或通用串行总线(Universal Serial Bus，USB)接口实施接口电路3112。可以将一或多个输入装置3114连接到接口电路3112以便在主单元3102中键入数据和命令。例如，输入装置3114可以是键盘、鼠标、触摸屏、跟踪板、跟踪球、等值点指示器(isopoint)、图像传感器、字符识别、条形码扫描器、麦克风和/或语音或声音识别系统。
还可以将一或多个显示器、打印机、扬声器和/或其它输出装置3116通过接口电路3112连接到主单元3102。显示器可以是阴极射线管(cathode ray tube，CRT)、液晶显示器(liquid crystal display，LCD)或任何其它类型的显示器。显示器产生视觉展示，其产生于装置102、108和/或112的操作期间。例如，显示器可以提供用户接口且可以展示从装置102、108和/或112接收到的一或多个网页。用户接口可以包含来自装置102、108和/或112的用户的人类输入提示，包含链接、按钮、标签、复选框、缩略图、文本框、下拉列表框等，并且可以响应于用户输入而提供各种输出，如文本、静态图像、视频、音频和动画。
还可以将一或多个存储装置3118通过接口电路3112连接到主单元3102。举例来说，可以将硬盘驱动器、CD驱动器、DVD驱动器和/或其它存储装置连接到主单元3102。存储装置3118可以存储任何类型的数据，如识别符、识别码、注册信息、患者样本、患者信息、药代动力学模型、患者药代动力学特征曲线、治疗方案、统计数据、安全数据等，其可以由装置102、108和/或112使用。
计算装置102、108和/或112还可以通过连接至网络3121(例如，因特网)或无线收发器3122(连接至网络3121)而与其它网络装置3120交换数据。网络装置3120可以包含一或多个服务器，其可以用于存储某些类型的数据，并且尤其是可以存储在一或多个数据储存库中的大容量数据。服务器可以处理或管理任何种类的数据，包含与凝血因子VIII、药代动力学模型、患者药代动力学特征曲线、治疗方案、统计数据、安全数据等相关的数据库、程序、文件、文库、识别符、识别码、注册信息、内容信息、患者样本、患者信息、治疗史。服务器可以存储并操作与接收、传输、处理和存储大容量数据相关的各种应用。应了解，可以使用一或多个服务器的各种配置来支持、维持或建构环境100的装置102、108和/或112。例如，服务器可以由各种不同实体操作，包含PK服务器108的操作员、医院系统、患者、药物制造者、服务提供者等。此外，某些数据可以存储在装置102、108和/或112中的一个中，所述装置也暂时地或永久地存储在服务器上，例如在存储器3108或存储装置3118中。网络连接可以是任何类型的网络连接，如以太网连接、数字用户线(digital subscriber line，DSL)、电话线、同轴电缆、无线连接等。
对装置102、108和/或112的访问可以由适当的安全软件或安全措施控制。个体第三方客户端或消费者的访问可以由装置102、108和/或112界定，且限于某些数据和/或动作。因此，环境100的用户可能需要注册一或多个计算装置102、108和/或112。
额外的患者模型生成实施例
如以上关于图1和2所论述，示例模型生成器102被配置成使用所取样的患者的药代动力学特征曲线(PK)的贝叶斯模型(例如，Sheiner等《药学杂志(Journal ofPharmaceutical Sciences)》1982中所述的模型)(即从涉及年龄在1至66岁范围内的152名研究受试者的临床试验数据研发出的
Figure GDA0001903751580000281
群体药代动力学(PK)模型)，来确定或接近患者的药代动力学特征曲线使用贝叶斯模型使得能够绘制较少的患者血液样本以确定患者的药代动力学特征曲线。举例来说，血栓与止血协会(“Society of Thrombosis andHaemostasis，ISTH”)建议在凝血因子VIII输注后48小时时段内从患者中采集十个血液样本。然而，在48小时时段内采集十个样本是不可行的且使患者和临床医生负担过度。
示例模型生成器102被配置成使用尽可能少的与贝叶斯模型有关的两个患者样本，以确定或接近患者的药代动力学特征曲线。一般来说，样本采集时间涉及在血液循环期间血管性血友病因子(“von Willebrand factor，vWF”)是如何结合到凝血因子VIII上的。vWF是血液糖蛋白，其与包含凝血因子VIII的其它蛋白结合，以在出血期间帮助血小板粘附(例如，凝血)。未结合的凝血因子VIII具有约1至1.5小时的相对较短的半衰期。与凝血因子VIII结合的vWF(即vWF/FVIII络合物)的半衰期约12至24小时。基于这一信息，可以在以下事件时确定相对精确的患者模型：在输注凝血因子VIII之后约1.5至4小时采集第一样本，这对应于未结合的凝血因子VIII的半衰期；并在输注之后23至36小时采集第二样本，这对应于vWF/FVIII络合物的半衰期。更确切地说，在输注凝血因子VIII之后约3至4小时(+/-30分钟)采集第一样本，且在输注之后24至32小时(+/-30分钟)采集第二样本。
不同的患者具有其自身独特的凝血因子VIII代谢和分布。图1的示例模型生成器102被配置成比较从患者中采集的两个样本与
Figure GDA0001903751580000291
群体模型，以确定具有类似代谢特性的患者。模型生成器102可以基于患者的人口统计特征(例如，年龄、体重、身高、BMI等)，从存储在数据库中的多个群体模型中选择群体模型。在此实例中，每个群体模型都可以与个体群组的一组特定的人口统计特性相关联，使得模型生成器102选择与人口统计特性(其与患者的所述人口统计特性相匹配)相关的群体模型。在另一实例中，模型生成器102可以通过拉取存储的患者样本数据来动态地生成群体模型，所述患者样本数据与具有与患者的人口统计特征类似的人口统计特征的那些患者相关。模型生成器102被配置成使用确定患者的药代动力学特征曲线中的这些类似性(即/>
Figure GDA0001903751580000292
群体模型中所表示的患者与个体之间的人口统计类似性)。因此，示例模型生成器102能够为不同患者确定最佳给药方案(例如，剂量和频率)，以在几乎任何患者中，在给药间隔中维持治疗有效的凝血因子VIII水平。
如以上所论述，当各输注之间凝血因子VIII达到低水平时，出血风险表现为显著增加。维持凝血因子VIII高于1IU/dL或显著较高会降低患者中出血的可能性。然而，1IU/dL阈值因患者而异，并且可以是1-10IU/dL之间的任何值，作为治疗有效的阈值，用于每1至3天给药一次。值得注意的是，特定患者的1IU/dL阈值可以显著地来自群体模型中所表示的那些患者，所述群体模型具有与所述特定患者类似的人口统计特征。确切地说，凝血因子VIII半衰期较短的那些患者可能具有较高的出血风险，且因此可以更经常地给药和/或处于较高给药水平。例如，图32显示其中半衰期较长的患者的样本的凝血因子VIII高于1IU/dL阈值的时间量的图式。相比之下，图33显示其中半衰期较短(即半衰期小于12小时)的患者的凝血因子VIII高于1IU/dL阈值的时间量的图式。如图32和33中所说明，半衰期较长的患者降至低于1IU/dL阈值的风险非常低，而半衰期较短的患者降至低于1IU/dL阈值的风险相对更大。因此，适当的剂量和频率在平衡便利性与出血风险中是重要的，且应考虑患者的凝血因子VIII半衰期。
检查已发现具有非常低的vWF且因此半衰期较短的患者常常具有被模型生成器102针对群体平均值而过度校正的PK参数。过度校正归因于未在单个患者的观察到的凝血因子VIII活性水平上施加足够的权重(例如，相对重要性)。过度校正意指向一些具有较低vWF的患者建议比应已开具的处方低的剂量，从而使那些患者暴露于增加的出血风险。然而，vWF通常未在例行临床练习中测量且因此未包含在群体模型中。为了考虑vWF而无需直接测量vWF，示例模型生成器102被配置成使用预拟合阶段或评估来确定是否应给予患者的两个或更多个样本更大的权重(例如，相对重要性)并给予群体数据更小的权重(例如，相对重要性)，以考虑vWF的比重和其药代动力学。通过模型生成器102使用预拟合阶段或评估，为患者提供更准确的药代动力学特征曲线，从而使得能够确定适当的剂量和频率。
由示例模型生成器102所执行的预拟合阶段或评估对患者的凝血因子VIII随时间推移的消失、代谢或清除率进行评估。具有低vWF的患者将具有较少的vWF/FVIII络合物，导致较低的测量活性或代谢。增加的凝血因子VIII清除率与较低的vWF水平相关，具有近似线性的关系，直至vWF测量值为约100至120IU/dL。之后，vWF对凝血因子FVIII清除率没有明显影响。
示例预拟合使用非室方法(non-compartmental approach，NCA)来拟合患者的取样数据。确切地说，其使用凝血因子VIII(FVIII)活性水平相对于时间的log-线性回归。活性水平相对于时间的数据可以用于输注后大于或等于预定时间量(例如，2.5小时)的时间点。可以使用普通最小二乘(OLS)回归实现回归。换句话说，模型生成器102生成具有对应于患者样本的FVIII活性水平相对于实际时间点的对数函数的截断的线性回归模型所述时间点对应于在输注(例如，PK输注)例如2.5小时后可用的那些患者样本。模型生成器102通过获取log-线性回归的斜率的绝对值来计算患者的FVIII消除速率常数的经验估计值λz。
另外，模型生成器102使用群体
Figure GDA0001903751580000301
模型(使用贝叶斯目标函数)来拟合患者样本数据。模型生成器102指示如β，FVIII消除过程的估计的一阶速率常数(例如，FVIII的群体消除速率常数)，由患者样本数据拟合至群体/>
Figure GDA0001903751580000302
模型所界定。
然后，模型生成器确定经验估计值λz与群体消除速率常数β之间的关系。在一方面，按经验估计值λz相对于群体消除速率常数β之比计算所述关系(例如关系＝＝“λz/β”)。如果比率小于或等于1，那么模型生成器102确定相对于群体模型向患者的取样数据施加了足够的权重(例如，充分的相对重要性)。如此，模型生成器102使用标准的群体
Figure GDA0001903751580000311
模型生成患者的PK特征曲线。如果比率大于1，那么模型生成器确定相对于群体/>
Figure GDA0001903751580000312
模型向患者的样本数据施加了不足的权重(例如，过低的相对重要性)。因此，模型生成器102增加相对于群体/>
Figure GDA0001903751580000313
模型施加给患者取样数据的权重。这可以通过以下方式进行：增加相对于群体/>
Figure GDA0001903751580000314
模型施加给患者的取样数据的权重，减小相对于患者的取样数据施加给群体/>
Figure GDA0001903751580000315
模型的权重，或所述两者的某些组合使得施加给患者取样数据的相对权重自当前权重增加在一个特定实例中，患者取样数据可以通过使用额外倍增常数的贝叶斯目标函数来拟合至/>
Figure GDA0001903751580000316
模型。此额外倍增常数可以是由“λz/β”定义的比率。
另一示例预拟合步骤使用测量的凝血因子VIII清除率或活性相对于时间的log-线性回归(使用至少两个良好选定的样本)，以得到λz的经验估计值。应注意，所述λz充当初始估计值且只可能供模型生成器102使用，以在生成患者的药代动力学特征曲线之前更新贝叶斯模型。
在预拟合步骤之后，示例模型生成器102被配置成使用贝叶斯算法或模型以确定患者参数估计值，如以上关于方程式(1)至(4)所论述。模型生成器102被配置成比较单个患者的λz的经验估计值与消除速率常数的贝叶斯估计值。如果所述比较的比率少于或等于1，那么模型生成器102通过报告贝叶斯拟合估计值并确定患者的药代动力学特征曲线来结束分析。然而，如果所述比率大于1，那么模型生成器102被配置成使用λz的经验估计值，以临时更新贝叶斯模型并将患者的样本数据再拟合至群体数据。
图34显示27名不同患者随时间推移的凝血因子FVIII清除率的图式。应了解，预剂量vWF水平可用于此数据集。为了估计每一患者的λz(即最终或消除阶段速率常数)，示例模型生成器102被配置成在最终或消除阶段，其通常为24小时后，确定凝血因子FVIII清除率线的斜率。凝血因子FVIII活性水平的最终阶段后的所述线的斜率对应于速率常数。然后，模型生成器102比较速率常数的此经验估计值与消除速率常数的贝叶斯估计值，以确定消除速率常数的经验估计值与贝叶斯估计值之比是否大于或等于1。如果所述比率大于1，那么模型生成器102被配置成使用λz的经验估计值，以临时更新贝叶斯模型并将患者的样本数据再拟合至群体数据。不然的话,模型生成器102执行贝叶斯fir分析，以确定患者的药代动力学特征曲线。
另外地或替代地，模型生成器102可以使用患者样本数据，以确定患者的半衰期。半衰期大于12小时的患者通常不被过度校正。对于这些患者，模型生成器102被配置成相较于患者的样本数据在更大程度上对群体数据进行加权。然而，半衰期小于12小时的患者通常被过度校正至群体平均值。对于这些较高风险的患者，模型生成器102被配置成相较于群体数据在更大程度上对患者样本数据进行加权。可以通过使用变量(例如，加权因子)(即指定的数值)来实现对患者样本数据的加权。所述数值使得模型生成器102能够确定患者的样本数据的相对重要性相对于群体数据的所述相对重要性。如此，所述数值的绝对值可以确定患者的样本数据相对于群体数据的加权水平。
图35显示出其中患者的凝血因子VIII高于1IU/dL阈值的时间量的图式，其中预拟合步骤由模型生成器102使用。如图35中所说明，不管患者的凝血因子FVIII半衰期，预拟合步骤的使用导致至少90％或更多的患者的给药间隔的至少80％高于1IU/dL阈值。因此，预拟合步骤的使用考虑了具有低水平vWF的患者的任何过度校正。
应了解，在其它实施例中，可以通过在给予凝血因子FVIII之前执行抽血来测量vWF水平。此外，可以从输注后抽取的血液样本中确定vFW和凝血因子FVIII的活性。总之，这些测量可以提供随时间推移的vWF清除率，其可由模型生成器102使用，以更新和/或优化贝叶斯模型和/或优化患者的药代动力学特征曲线。例如，贝叶斯模型可以考虑vWF作为与凝血因子FVIII的清除率相关的共变量，以针对给定的给药频率和目标维持活性阈值，提供FVIII剂量的指南。
应了解，本文中所述的所有揭示的方法和程序都可以使用一或多个计算机程序或组件实施。这些组件可以按一系列计算机指令的形式设置在任何常规的计算机可读媒体上，包含RAM、ROM、闪存存储器、磁盘或光盘、光存储器或其它存储媒体。所述指令可以被配置成由处理器执行，当执行这一系列计算机指令时，所述处理器起作用或促进所揭示的方法和程序中的全部或部分的性能。
应理解，所属领域的技术人员将清楚对本文中所述的示例实施例的各种改变和修改。可以在不脱离本发明标的物的精神和范围的情况下并且在不减小其预期优势的情况下作出此类改变和修改。因此，预期此类改变和修改由所附权利要求书涵盖。

Claims (23)

1.一种建议凝血因子VIII给药方案的方法，其包括：
基于在凝血因子VIII输注之后从患者中采集的两个血液样本确定所述患者的凝血因子VIII清除率；
确定患者的半衰期是否大于预定阈值；
通过处理器，使用所取样患者的药代动力学特征曲线的贝叶斯模型来确定患者的估计药代动力学特征曲线，所述估计药代动力学特征曲线基于所述患者的体重或年龄中的至少一个，使得：
如果所述患者的半衰期大于所述预定阈值，那么向所取样患者的药代动力学特征曲线的所述贝叶斯模型施加第一加权因子，以及
如果所述患者的半衰期小于所述预定阈值，那么向所取样患者的药代动力学特征曲线的所述贝叶斯模型施加小于所述第一加权因子的第二加权因子；
通过所述处理器，确定针对规定的给药间隔的给药方案，包含(i)剂量和(ii)至少基于所述估计药代动力学特征曲线的经一定时段的所述患者的估计凝血因子VIII清除率；并且
在客户端装置上展示所述给药方案。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括通过所述处理器，根据所述患者的先前治疗调整所述患者的估计药代动力学特征曲线。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述规定的给药间隔为48小时或72小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其中确定所述剂量，使得所述患者中的所述估计凝血因子VIII清除率随所述时段推移不会降至低于最小阈值水平。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述最小阈值水平低于20％。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者中的所述估计凝血因子VIII清除率基于最小阈值水平、所述剂量或所述规定的给药间隔中的至少一个。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述贝叶斯模型包含二室模型，所述二室模型具有对应于代谢所述凝血因子VIII的时间的第一室和对应于用于在所述患者体内达到一定量的所述凝血因子VIII的剂量的第二室。
8.一种用于向客户端装置提供治疗性血浆蛋白给药方案的设备，所述设备包括：
模型生成器，其被配置成创建所取样患者的药代动力学特征曲线的贝叶斯模型，所述贝叶斯模型包含(i)治疗性血浆蛋白清除率和(ii)基于患者年龄或体重中的至少一个的治疗性血浆蛋白的分布容积关系；以及
药代动力学服务器，其被配置成：
基于所述贝叶斯模型、所述患者体内的所述治疗性血浆蛋白的半衰期和所述患者的年龄或所述患者的体重中的至少一个，确定患者的近似药代动力学特征曲线，其中所述患者的近似药代动力学特征曲线通过以下方法计算：
如果所述半衰期大于预定阈值，那么向所取样患者的药代动力学特征曲线的所述贝叶斯模型施加第一加权因子，以及
如果所述半衰期小于预定阈值，那么向所取样患者的药代动力学特征曲线的所述贝叶斯模型施加小于所述第一加权因子的第二加权因子；
基于所述患者的所述近似药代动力学特征曲线，确定所述治疗性血浆蛋白给药方案，包含剂量和经一定时段的治疗性血浆蛋白水平；
响应于接受用于向所述患者施加所述剂量的给药间隔来修改所述治疗性血浆蛋白给药方案以创建修改的治疗性血浆蛋白给药方案；并且
将修改的治疗性血浆蛋白给药方案传输到所述客户端装置。
9.根据权利要求8所述的设备，其中所述给药间隔为两天给药间隔，并且其中所述药代动力学服务器被配置成响应于接受三天给药间隔而非所述两天给药间隔来进一步修改所述治疗性血浆蛋白给药方案。
10.根据权利要求8所述的设备，其中所述药代动力学服务器被配置成将药物给药工具传输到所述客户端装置，所述药物给药工具被配置成确定所述治疗性血浆蛋白给药方案和所述修改的治疗性血浆蛋白给药方案。
11.根据权利要求8所述的设备，其中所述药代动力学服务器进一步被配置成基于所述患者的日常活动来修改所述治疗性血浆蛋白给药方案。
12.根据权利要求8所述的设备，其中所述药代动力学服务器进一步被配置成将所述修改的治疗性血浆蛋白给药方案传输到输注泵，以便向所述患者给予所述治疗性血浆蛋白。
13.根据权利要求8所述的设备，其中所述近似药代动力学特征曲线是针对所述患者的第一治疗性血浆蛋白治疗而确定的第一近似药代动力学特征曲线，并且其中所述药代动力学服务器进一步被配置成基于所述修改的治疗性血浆蛋白给药方案，针对所述患者的第二治疗性血浆蛋白治疗确定所述患者的第二近似药代动力学特征曲线。
14.根据权利要求8所述的设备，其中所述治疗性血浆蛋白的所述分布容积关系是针对凝血因子VIII和修饰形式的凝血因子VIII中的至少一种的关系。
15.一种机器可访问的装置，其具有存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使机器至少：
使用所取样患者的药代动力学特征曲线的贝叶斯模型，基于所述贝叶斯模型、患者体内的治疗性血浆蛋白的半衰期和患者体重或年龄中的至少一个，来确定所述患者的近似药代动力学特征曲线，所述贝叶斯模型包含(i)治疗性血浆蛋白清除率和(ii)基于所述患者体重或年龄中的至少一个的治疗性血浆蛋白的分布容积关系；
基于所述患者的所述近似药代动力学特征曲线确定所述患者的给药方案，所述给药方案包含剂量和剂量间隔，其中所述患者的近似药代动力学特征曲线通过以下方法计算：
如果所述半衰期大于预定阈值，那么向所取样患者的药代动力学特征曲线的所述贝叶斯模型施加第一加权因子，以及
如果所述半衰期小于所述预定阈值，那么向所取样患者的药代动力学特征曲线的所述贝叶斯模型施加小于所述第一加权因子的第二加权因子；并且
向用户展示所述给药方案和基于所述给药方案的时变治疗性血浆蛋白水平。
16.根据权利要求15所述的机器可访问的装置，进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器：
针对两天给药间隔确定第一给药方案；
针对三天给药间隔确定第二给药方案；并且
使得能够实现所述第一给药方案与所述第二给药方案结合的展示。
17.根据权利要求15所述的机器可访问的装置，进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器展示所述患者体内的所述治疗性血浆蛋白的时变量的图示，包含至少一个提供给所述患者的所述治疗性血浆蛋白的剂量的指示。
18.根据权利要求15所述的机器可访问的装置，进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器展示图形特征，其使得用户能够改变以下中的至少一个：
(i)最小浓度阈值；
(ii)所述剂量间隔；或
(iii)所述治疗性血浆蛋白的所述剂量。
19.根据权利要求18所述的机器可访问的装置，进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器响应于接收第(i)项、第(ii)项或第(iii)项中的任一项的改变来修改所述给药方案。
20.根据权利要求19所述的机器可访问的装置，进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器展示基于第(i)项、第(ii)项或第(iii)项中的任一项的所述改变，所述患者体内的所述治疗性血浆蛋白的量随时间推移的变化的图示。
21.根据权利要求19所述的机器可访问的装置，进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器接收最小浓度阈值并展示所述时变治疗性血浆蛋白水平低于所述最小浓度阈值的时间量。
22.根据权利要求15所述的机器可访问的装置，进一步包括存储在其上的指令，所述指令被配置成在经执行时使所述机器：
接收患者测量血液实验室数据，包含在距将所述治疗性血浆蛋白给予所述患者时一段时间之后所述患者体内的所述治疗性血浆蛋白的浓度；并且
基于所述患者测量血液实验室数据，修改所述近似药代动力学特征曲线。
23.一种药物给药工具，所述工具包括：
被配置成接受在凝血因子VIII输注之后从患者中采集的两个血液样本的接口电路；
耦合到存储器的一或多个处理器，所述一或多个处理器被配置成：
基于在凝血因子VIII输注之后从患者中采集的两个血液样本，针对所述患者确定凝血因子VIII的第一消除速率常数；
使用所取样患者的药代动力学PK特征曲线的贝叶斯模型确定第二消除速率常数，所述药代动力学PK特征曲线中的每一个都存储在所述存储器中，其中所述第二消除速率常数与在群体中的所述凝血因子VIII的消除速率相关，所述群体由所述所取样患者界定；
确定所述第一消除速率常数与所述第二消除速率常数之间的关系，并基于所述关系更新所述贝叶斯模型；
基于所述关系使用所述更新的贝叶斯模型确定所述患者的估计PK特征曲线，其中所述估计PK特征曲线基于所述第一消除速率常数与所述第二消除速率常数之间的比率进行加权，使得如果所述比率大于1，所取样患者的PK特征曲线的贝叶斯模型中与所述两个血液样本相关的患者数据在更大程度上进行加权；并且
针对规定的给药间隔确定给药方案，包含(i)剂量和(ii)至少基于所述估计PK特征曲线的经一定时段的所述患者的估计凝血因子VIII清除率。
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