TW201605467A - 選擇性ｐｙｙ化合物及其用途 - Google Patents

選擇性ｐｙｙ化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201605467A
TW201605467A TW103139321A TW103139321A TW201605467A TW 201605467 A TW201605467 A TW 201605467A TW 103139321 A TW103139321 A TW 103139321A TW 103139321 A TW103139321 A TW 103139321A TW 201605467 A TW201605467 A TW 201605467A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethoxy
amino
ethinyl
hpyy
seq
Prior art date
Application number
TW103139321A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI661835B (zh
Inventor
索倫 歐斯特賈爾德
基利恩 沃德馬 康德 佛瑞柏斯
柏基特 維左瑞克
延斯 卡比 湯姆森
伯基特 斯耶勒魯普 沃夫
卡斯滕 耶森
Original Assignee
諾佛 儂迪克股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 諾佛 儂迪克股份有限公司 filed Critical 諾佛 儂迪克股份有限公司
Publication of TW201605467A publication Critical patent/TW201605467A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI661835B publication Critical patent/TWI661835B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)

Abstract

本發明係關於具有在對應於hPYY(1-36)之位置30的位置中之經色胺酸取代的胺基酸之PYY化合物及其衍生物，該等衍生物具有附著至對應於hPYY(1-36)之位置7的位置之修飾基團。本發明之該等化合物為選擇性Y2受體促效劑。本發明亦關於包含此類PYY化合物及醫藥學上可接受的賦形劑之醫藥組成物以及該等PYY化合物之醫療用途。

Description

選擇性PYY化合物及其用途
本發明係關於肽YY(Peptide YY，PYY)之類似物及/或衍生物及其醫藥用途。
【藉由引用併入序列表】
名稱為「SEQUENCE LISTING」的序列表為35442位元，其創建於2014年10月22日，且以引用之方式併入本文中。
PYY係在用餐期間自遠端小腸及結腸中之L細胞釋放。已知PYY在胃腸(GI)道中具有外周效應，且亦在中樞充當飽腹感訊號。PYY以具有C-末端醯胺之36胺基酸肽(PYY(1-36))之形式天然分泌，但是其裂解成構成循環PYY之大致50%的PYY(3-36)。負責降解的酶為二肽基肽酶IV(DPPIV)。藉由蛋白酶及其他清除機制迅速地去除PYY(3-36)。已報導在豬中PYY(3-36)之半衰期為<30分鐘。由此，PYY顯示次最佳藥物動力學特性，意謂必須每日投予肽至少兩次。
儘管PYY(1-36)以極小選擇性活化Y1、Y2及Y5受體且以略微更小選擇性活化Y4受體，但經DPP IV處理之PYY(3-36)顯示對於Y2受體超過Y1、Y4及Y5受體之增加的選擇性，雖然保留了一些Y1及Y5親和性。已知Y2受體活性減少食慾及食物攝入而Y1及Y5受體活性導致食慾 及食物攝入之增加。此外，Y1及Y5受體活性可導致血壓升高。
基於此等肽中之某些在動物模型及在人中經證實的效應及基於肥胖的人具有PYY之低基礎含量以及此肽之較低用餐反應的事實，已提出將PYY(3-36)用於肥胖及相關疾病之治療。此外，已證實Y2促效劑在胃腸(GI)道中具有抗分泌及促吸收效應。已提出Y2促效劑在多種胃腸病症之治療中的可能性用途。
基於在例如Zucker大鼠及飲食誘導性肥胖(Diet-Induced Obese，DIO)小鼠中之經證實的效應，Y2選擇性PYY(3-36)類似物具有對葡萄糖代謝之正效應，且由此提出將其用於糖尿病之治療。
WO 2009/138511 A1涉及長效Y2及/或Y4受體促效劑。WO 2011/033068 A1涉及針對C-末端蛋白分解斷裂穩定化之PYY類似物。WO 2011/058165 A1涉及具有延長性藥物動力學特性之Y2受體促效劑。
對於響應於Y受體調變之病狀(諸如肥胖及糖尿病)之治療，使用對Y受體亞型Y2具有特異性之PYY類似物將為有吸引力的，且重要的是亦顯示延長性藥物動力學特性，並且因而可用於投予頻率低於PYY或PYY(3-36)之給藥方案中。
本發明係關於PYY化合物。相比於人類PYY(3-36)(hPYY(3-36)，SEQ ID NO：2)本發明之PYY化合物可包括至多10個胺基酸修飾，且具有在對應於人類PYY(1-36)(hPYY(1-36)，SEQ ID NO：1)之位置30的位置中之經色胺酸取代之胺基酸。
在一個態樣中，PYY化合物進一步包含在對應於hPYY(1-36) 之位置35的位置中之N(α)-甲基精胺酸。
同樣或替代地，在一個態樣中，PYY化合物進一步包含在對應於hPYY(1-36)之位置7的位置中之離胺酸及附著至此離胺酸之ε胺基之修飾基團。
在一個態樣中，本發明亦關於包含此類PYY化合物及醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組成物以及該等PYY化合物之醫療用途。
同樣或替代地，在一個態樣中，本發明係關於PYY化合物為Y2受體促效劑。
同樣或替代地，在一個態樣中，本發明係關於顯示對Y受體亞型Y2相比於Y受體亞型Y1、Y4及Y5之選擇性的PYY化合物。
同樣或替代地，在一個態樣中，本發明係關於具有比hPYY(3-36)之半衰期更長的半衰期之PYY化合物。同樣或替代地，在一個態樣中，本發明係關於具有比hPYY(1-36)之半衰期更長的半衰期之PYY化合物。
本發明係關於PYY化合物。相比於hPYY(3-36)本發明之PYY化合物可包括至多10個胺基酸修飾，且具有在對應於hPYY(1-36)之位置30的位置中之經色胺酸取代之胺基酸。
同樣，在一個態樣中，對應於hPYY(1-36)之位置35的位置中之精胺酸殘基具有添加至胺基的甲基，意謂對應於hPYY(1-36)之位置35 的位置中之殘基由此為N(α)-甲基精胺酸。
同樣或替代地，在一個態樣中，PYY化合物進一步包含在對應於hPYY(1-36)之位置7的位置中之離胺酸及附著至此離胺酸之ε胺基之修飾基團。
同樣或替代地，在一個態樣中，本發明係關於PYY化合物為Y2受體亞型Y2促效劑。
同樣或替代地，在一個態樣中，本發明係關於顯示對Y受體亞型Y2相比於Y受體亞型Y1、Y4及Y5之選擇性的PYY化合物。
在一個態樣中，肽為對於特定受體「選擇性」超過其他受體係指如對於受體功能之分析中之活體外量測顯示對於一種Y受體超過其他Y受體至少10倍(諸如至少20倍、至少50倍或至少100倍)高的效能之肽，該等量測為諸如Actone功能性效能分析且藉由EC50值比較，或量測受體結合親和力之閃爍近接分析(Scintillation Proximity Assay，SPA)且藉由Ki值比較。
在下文中，希臘字母可由其符號或對應書面名稱代表，例如：α=alpha；β=beta；ε=epsilon；γ=gamma；ω=omega等。
PYY化合物
如本文所用之術語「hPYY(1-36)」係指人類肽YY，其序列包括在如SEQ ID NO：1之序列表中。具有SEQ ID NO：1之序列的肽亦可指定為原生hPYY。
如本文所用之術語「PYY化合物」係指肽或化合物，其為hPYY(1-36)之變異體。如本文所用之術語「PYY化合物」亦可指肽或化合物， 其為hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)之變異體。
如本文所用之術語「PYY化合物」亦可指肽或化合物，其為hPYY(4-36)之變異體。
本發明之PYY化合物之C-末端為醯胺，其分別為如原生hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)及hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)之C-末端。
本發明之PYY化合物可為PYY類似物及/或其衍生物。
術語「PYY類似物」用於PYY化合物，其中在骨幹中存在至少一個胺基酸修飾。
術語「PYY衍生物」用於包含至少一個共價附著之非胺基酸取代基的PYY化合物。
由此PYY類似物之衍生物為包含至少一個胺基酸修飾及至少一個共價附著之非胺基酸取代基的PYY化合物。
相比於hPYY(3-36)本發明之PYY化合物可包括至多10個胺基酸修飾。
在本申請案通篇中所用的術語「胺基酸修飾」用於意謂相比於hPYY(3-36)對胺基酸之修飾。此修飾可由肽的胺基酸之刪除、胺基酸之添加、用另一胺基酸取代一個胺基酸或共價附著至胺基酸的取代基產生。
本發明之PYY化合物包含在對應於hPYY(1-36)之位置30的位置處之色胺酸，意謂相比於hPYY(3-36)除在對應於hPYY(1-36)之位置30的位置中之此修飾以外，本發明之PYY化合物亦可包括至多9個胺基酸修飾。
作為實例，相比於hPYY(3-36)， [Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)包含4個胺基酸取代。
作為另一實例，相比於hPYY(3-36)，[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)包含5個胺基酸取代及1個刪除，意謂相比於hPYY(3-36)此化合物具有6個胺基酸修飾。
在又一態樣中，本發明之PYY肽可展現與hPYY(3-36)至少70%、75%或80%序列一致性。作為測定兩個類似物之間的序列一致性之方法之實例，比對兩個肽[NMeArg35]hPYY(3-36)及hPYY(3-36)。藉由比對殘基之總數減不同殘基之數量(亦即比對一致的殘基之數量)除以hPYY(3-36)中在殘基的總數來得到[NMeArg35]hPYY(3-36)類似物相對於hPYY(3-36)之序列一致性。因此，在該實例中序列一致性為(34-1)/34。
本發明之PYY化合物或PYY類似物可參考i)對應於經變化之胺基酸殘基的hPYY(1-36)中之胺基酸殘基的編號(亦即hPYY(1-36)中之對應的位置)及參考ii)實際變化來描述。
以下為適合之類似物命名法之非限制性實例。
[NMeArg35]hPYY(3-36)指定人類PYY(1-36)之類似物，其中位置35中之天然存在的精胺酸已經N(α)-甲基精胺酸(對應於hPYY(1-36)之位置35的位置中之精胺酸殘基具有添加至α胺基之甲基)取代，且已分別刪除位置1及2中的天然存在的酪胺酸及脯胺酸。
同樣，[Trp30]hPYY(3-36)指定人類PYY(3-36)之類似物，其中人類PYY(1-36)之位置30中的天然存在的白胺酸已經色胺酸取代。
以下為PYY類似物之衍生物的適合之命名法之非限制性實例。7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基] 胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)指定hPYY(3-36)(SEQ ID NO：2)之類似物之衍生物，其中[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]指定相比於具有參考PYY(1-36)的對應位置之編號之人類PYY(3-36)的胺基酸變化，且其中取代基[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-附著至對應於hPYY(1-36)中之位置7之位置中的離胺酸之ε胺基。
表述「等效位置」或「對應位置」用於表徵參考hPYY(1-36)之變異體PYY序列中之變化的位點。
一般而言本申請案通篇中，當提及PYY類似物之特定位置時，該位置指代對應於hPYY(1-36)之特定位置的PYY類似物之位置。
本申請案通篇中所用表述PYY化合物包含在對應於hPYY(1-36)之某一位置的位置處之特定胺基酸，意謂在彼位置中的原生胺基酸已經特定胺基酸置換。
胺基酸殘基可藉由其完整名稱、其單字碼及/或其三字碼於鑑別。此等三種方式為完全等效的。
當相比於hPYY(1-36)時，「包含」某些特定變化之類似物可包含另外的變化。在一個態樣中，類似物「具有」特定變化。
PYY類似物
PYY類似物為當相比於hPYY(1-36)時其中多個胺基酸殘基已經修飾的PYY肽。此等修飾包括單獨或組合形式之取代、插入及/或刪除。
在一個特定態樣中，本發明之PYY類似物包括「非必需」 胺基酸殘基之一或多個修飾。在本發明之情形下，「非必需」胺基酸殘基為人類PYY胺基酸序列中可經更改(亦即經刪除或經取代)而不消除或實質上減小PYY類似物對於Y2受體的活性之殘基。
取代. 在一個態樣中，胺基酸可藉由保守取代而取代。如本文所用之術語「保守取代」表示一或多個胺基酸由另一生物學上類似殘基置換。實例包括胺基酸殘基經類似特徵取代，該等類似特徵為例如較小胺基酸、酸性胺基酸、極性胺基酸、鹼性胺基酸、疏水性胺基酸及芳族胺基酸。
在一個態樣中，本發明之PYY類似物可包含一或多個非天然及/或非胺基酸(例如胺基酸模擬物)取代至PYY序列中。
刪除及截斷. 在一個態樣中，本發明之PYY類似物可具有自人類PYY之胺基酸序列刪除之一或多個胺基酸殘基，單獨或與一或多個插入或取代組合。
插入. 在一個態樣中，本發明之PYY類似物可具有插入至人類PYY之胺基酸序列中的一或多個胺基酸殘基，單獨或與一或多個刪除及/或取代組合。
在一個態樣中，本發明之PYY類似物可包括一或多個非天然胺基酸及/或非胺基酸插入至PYY序列中。
PYY肽可源自脊椎動物，諸如人類、小鼠、綿羊、山羊、母牛或馬。術語「脊椎動物」意謂脊椎動物亞門(脊索動物門之一主要部分)之成員，包括魚、兩棲動物、爬行動物、鳥類及哺乳動物，其均特徵在於分段脊柱及獨特的良好分化之頭部。術語「哺乳動物」意謂人類以及 哺乳綱中擁有體內平衡機制之動物界的所有其他恆溫成員，例如伴侶哺乳動物、動物園哺乳動物及食物源哺乳動物。伴侶哺乳動物之一些實例為犬科動物(例如狗)、貓科動物(例如貓)及馬；食物源哺乳動物之一些實例為豬、牛、綿羊及類似者。在一個態樣中，哺乳動物為人類或伴侶哺乳動物。在一個態樣中，哺乳動物為人類男性或女性。
如例如用於本發明之PYY化合物之情形的術語「肽」係指包含一系列藉由醯胺(或肽)鍵互連的胺基酸之化合物。
本發明之PYY肽包含至少24個藉由肽鍵連接的構成胺基酸。在特定具體實例中，PYY肽包含至少33個胺基酸。在特定具體實例中，PYY肽包含至少34個胺基酸。
胺基酸為含有胺基及羧酸基團及視情況存在的一或多個通常稱為側鏈之其他基團之分子。
術語「胺基酸」包括蛋白型(或經編碼的或天然)胺基酸(在20種標準胺基酸中)以及非蛋白型(或未經編碼的或非天然)胺基酸。蛋白型胺基酸為天然併入蛋白質中之胺基酸。標準胺基酸為藉由基因密碼編碼之胺基酸。非蛋白型胺基酸未見於蛋白質中，或並非藉由標準細胞機構(例如可對其進行轉譯後修飾)產生。非蛋白型胺基酸之非限制性實例為Aib(α-胺基異丁酸)、N(α)-甲基精胺酸以及蛋白型胺基酸之D-異構體。蛋白型胺基酸之D-異構體之一個實例為天冬胺酸之D-異構體，其亦可寫為D-Asp。
在下文中，未規定光學異構體之PYY化合物之所有胺基酸理解為意謂L-異構體(除非另外說明)。
PYY衍生物
在PYY肽或類似物之情形下如本文所用之術語「衍生物」意謂經化學修飾之PYY肽，其中一或多個取代基已共價附著至肽。
在本發明之一個態樣中，取代基可為N-末端取代基。
同樣或替代地，在一個態樣中取代基可為修飾基團或替代地稱為延長部分。
N-未端取代基
在本發明之一個態樣中，PYY化合物包含共價附著至PYY化合物之N末端中之胺基酸殘基中的α胺基之取代基。在一個態樣中，不存在對應於hPYY(1-36)之位置1-3的位置中之胺基酸殘基，且N-末端取代基共價附著至對應於hPYY(1-36)之位置4的位置中之胺基酸殘基。
在一個態樣中，N-末端取代基為烷氧基。在一個態樣中，N-末端取代基為包含至多12個碳原子之烷氧基。在另一態樣中，N-末端取代基為包含至多6個碳原子之烷氧基。
修飾基團/延長部分
在一個態樣中，PYY化合物包含共價附著至對應於hPYY(1-36)之位置7的位置中之胺基酸殘基之取代基或修飾基團。在另一態樣中，取代基或修飾基團能夠與蛋白質形成非共價結合物，進而促進衍生物與血流之循環，且亦具有延長衍生物之作用時間的效應，由於PYY衍生物與白蛋白之結合物僅藉由腎臟清除作用緩慢移除。由此，亦可將取代基或修飾基團作為整體稱為延長部分。
修飾基團可藉由醯化(亦即經由修飾基團之羧酸基團與離胺 酸殘基之ε胺基之間形成的醯胺鍵)共價附著至PYY肽之離胺酸殘基。離胺酸之胺基亦可藉由還原胺化偶合至修飾基團之醛。在另一態樣中，半胱胺酸之巰基可藉由邁克爾加成偶合至順丁烯二醯亞胺或藉由親核取代偶合至修飾基團之氯乙醯基或碘乙醯基。
在一個態樣中，修飾基團可藉由醯化(亦即經由修飾基團之羧酸基團與離胺酸殘基之ε胺基之間形成的醯胺鍵)共價附著至對應於hPYY(1-36)之位置7的位置中之離胺酸殘基。
本發明之衍生物可以具有相同分子式及鍵結原子之序列但僅在其原子於空間中之三維定向方面不同的不同立體異構形式存在。使用標準命名法在實驗部分中以名稱以及結構形式指示本發明之示例性衍生物之立體異構性。除非另外陳述，否則本發明係關於所主張的衍生物之所有立體異構形式。
在本文中，(除非另外說明，否則)將未陳述光學異構體之PYY化合物之所有胺基酸理解為意謂L-異構體。
醫藥學上可接受之鹽
本發明之PYY化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式。
鹽例如由鹼與酸之間的化學反應形成，例如：2NH3+H2SO4 → (NH4)2SO4。
鹽可為鹼性鹽、酸性鹽或其可不為兩者中之任一者(亦即中性鹽)。在水中鹼性鹽產生氫氧離子而酸性鹽產生水合氫離子。
可由分別在陰離子或陽離子基團之間的額外陽離子或陰離子形成本發明之衍生物之鹽。此等基團可位於肽部分中及/或於本發明之衍 生物之側鏈中。
本發明之衍生物之陰離子基團的非限制性實例包括側鏈(若存在)中以及肽部分中之自由羧基。肽部分通常包括在內部酸性胺基酸殘基(諸如Asp及Glu)處之自由羧酸基團。
肽部分中之陽離子基團的非限制性實例包括N-末端(若存在)處之自由胺基以及內部鹼性胺基酸殘基(諸如His、Arg及Lys)之任何自由胺基。
功能性特性
在第一功能態樣中，本發明之PYY化合物具有良好Y2受體效能。同樣或替代地，在第二態樣中，其極佳地結合至Y2受體。較佳地其為完整Y2受體促效劑，如藉由相比於hPYY(1-36)及hPYY(3-36)而言其強烈結合至Y2受體之能力以及完全活化受體之能力所反映。
同樣或替代地，在第二功能態樣中，本發明係關於顯示相比於Y受體亞型Y1、Y4及Y5對於Y受體亞型Y2之選擇性的PYY化合物。
同樣或替代地，在第三功能態樣中，本發明之PYY化合物具有經改良的藥物動力學特性。同樣或替代地，在第四功能態樣中，本發明之PYY化合物具有增加的半衰期及/或減少的清除。同樣或替代地，在第五功能態樣中，其具有減少血糖之活體內效應。同樣或替代地，在第六功能態樣中，其具有減少食物攝入之活體內效應。同樣或替代地，在第七功能態樣中，其具有減少體重之活體內效應。
生物活性-試管內效能
根據第一功能態樣，本發明之PYY化合物為生物學活性的 或有效的
在一特定具體實例中，效能及/或活性係指試管內效能，亦即功能性Y2受體分析中之效能，更特定言之係指活化人類Y2受體之能力。
術語半最大有效濃度(EC50)一般係指參考劑量反應曲線在基線與最大值之間的一半處誘導反應之濃度。EC50用作化合物之效能的量度且代表觀測到其最大效應的50%之濃度。
可如實施例39中所描述測定本發明之衍生物之試管內效能，且測定所述衍生物之EC50。EC50值愈低，效能愈好。
在本發明之一個態樣中，本發明之衍生物具有使用實施例39之方法測定的試管內效能，對應於處於或低於100nM之EC50。在一個態樣中，本發明之衍生物具有使用實施例39之方法測定的試管內效能，對應於處於或低於50nM之EC50。在一個態樣中，本發明之衍生物具有使用實施例39之方法測定的試管內效能，對應於處於或低於25nM之EC50。
生物活性-試管內受體結合
根據第二功能態樣，本發明之PYY化合物極佳地結合至Y2受體。此可如實施例40中所描述測定。
一般而言，結合至Y2受體應儘可能好，對應於較低Ki值。藉由Cheng-Prusoff方程式Ki=IC50/(1+[L]/Kd)確定Ki值，其中IC50為促效劑之半最大抑制濃度，[L]為放射性配位體之濃度，且Kd為結合之解離常數。
作為實例，在一特定態樣中，Y2受體結合親和力(Ki)低於100nM。在本發明之一個態樣中，Y2受體結合親和力(Ki)低於50nM。 在本發明之一個態樣中，Y2受體結合親和力(Ki)低於10nM。
生物活性-活體內藥理學
在另一特定具體實例中，本發明之PYY化合物為活體內有效的，其可如此項技術中已知在任何適合之動物模型中以及在中臨床試驗測定。
糖尿病db/db小鼠為適合之動物模型之一個實例，且可在此類小鼠中活體內測定血糖降低效應，例如如實施例42中所描述。
另外，如亦於實施例42所描述db/db小鼠中之食物攝入之抑制為用於測定對食物攝入及體重的效應之適合之模型。
一般而言，對應於較低葡萄糖含量相對百分比，1μmol/kg劑量之葡萄糖降低效應應該儘可能好。
作為實例，在本發明之一特定態樣中，在給藥(1μmol/kg)16小時之後葡萄糖含量相對百分比低於80%。在本發明之一個態樣中，在給藥(1μmol/kg)16小時之後葡萄糖含量相對百分比低於70%。在本發明之一個態樣中，在給藥(1μmol/kg)16小時之後葡萄糖含量相對百分比低於60%。
作為實例，在本發明之一特定態樣中，在給藥(1μmol/kg)16小時之後食物攝入相對百分比低於40%。在本發明之一個態樣中，在給藥(1μmol/kg)16小時之後食物攝入相對百分比低於30%。在本發明之一個態樣中，在給藥(1μmol/kg)16小時之後食物攝入相對百分比低於20%。
作為實例，在本發明之一特定態樣中，在給藥(1μmol/kg)4小時之後葡萄糖含量相對百分比低於80%。在本發明之一個態樣中，在給 藥(1μmol/kg)4小時之後葡萄糖含量相對百分比低於70%。在本發明之一個態樣中，在給藥(1μmol/kg)4小時之後葡萄糖含量相對百分比低於60%。
作為實例，在本發明之一特定態樣中，在給藥(1μmol/kg)4小時之後食物攝入相對百分比低於40%。在本發明之一個態樣中，在給藥(1μmol/kg)4小時之後食物攝入相對百分比低於30%。在本發明之一個態樣中，在給藥(1μmol/kg)4小時之後食物攝入相對百分比低於20%。
藥物動力學特徵
根據第三功能態樣，本發明之PYY化合物具有經改良的藥物動力學特性，諸如增加之終半衰期及/或減小之清除率。
增加終半衰期及/或減少清除率意謂自身體較慢去除所述化合物。對於本發明之化合物，此需要藥理學效應之延長的持續時間。
可在藥物動力學(PK)研究中適當地活體內測定本發明之衍生物之藥物動力學特性。進行此類研究以評估如何在身體中吸收、分佈及去除醫藥化合物，及此等製程如何隨時間推移影響化合物於身體中之濃度。
在藥物研發之發現及臨床前期中，諸如小鼠、大鼠、猴、犬或豬之動物模型可用於進行此表徵。此等模型中之任一者可用於測試本發明之衍生物之藥物動力學特性。
終半衰期及/或清除率之估計與給藥方案之評價相關且為藥物研發、新穎藥物化合物之評價中的重要參數。
藥物動力學特徵-小型豬之活體內半衰期
根據第三功能態樣，本發明之衍生物具有經改良的藥物動力 學特性。
在一特定具體實例中，藥物動力學特性可在靜脈內投予之後在小型豬中以活體內終半衰期(T½)形式測定，例如如本文實施例41中所描述。
在本發明之一個態樣中，在小型豬中終半衰期為至少10小時。在本發明之一個態樣中，在小型豬中終半衰期為至少20小時。在本發明之又一態樣中，在小型豬中終半衰期為至少40小時。
生產PYY化合物
類似本發明之PYY化合物的肽之生產為本領域中所熟知。
可例如藉由使用t-Boc或Fmoc化學反應或其他沿用已久的技術之經典肽合成(例如固相肽合成)來生產本發明之衍生物之類PYY部分，參見例如Greene及Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons,1999、Florencio Zaragoza Dörwald,「Organic Synthesis on solid Phase」,Wiley-VCH Verlag有限公司，2000及「Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis」,W.C.Chan及P.D.White編，Oxford University Press,2000。
同樣或替代地，其可藉由重組方法，即藉由在允許表現肽之條件下於適合之營養培養基中培養宿主細胞來產生，該宿主細胞含有編碼類似物且能夠表現肽的DNA序列。適合於表現此等肽之宿主細胞的非限制性實例為：大腸桿菌(Escherichia coli)、啤酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)以及哺乳動物BHK或CHO細胞系。
包括非天然胺基酸及/或共價附著之取代基的本發明之PYY化合物可例如如實驗部分中所描述來生產。
在實驗部分中包括製備多種本發明之PYY化合物之方法的特定實施例。
蛋白質純化
本發明之PYY化合物可藉由本領域中已知各種程序來純化，該等程序包括(但不限於)層析法(例如離子交換、親和性、疏水性及反相高效液相層析(RP-HPLC))、電泳程序或萃取(參見例如Protein Purification，J.-C.Janson及Lars Ryden，編者，VCH出版社，New York,1989)。
投予模式
除非另外指明或上下文明顯矛盾，否則術語「治療」意欲包括預防及最小化所提及的疾病、病症或病狀(亦即「治療」係指預防性及治療性投予本發明之PYY化合物或包含本發明之PYY化合物的組成物)。
投予路徑可為有效地傳輸本發明之化合物至身體中之所需或適當位置的任何路徑，諸如非經腸(例如皮下、肌肉內或靜脈內)。或者，可經口、經肺、經直腸、經皮、經頰、舌下或經鼻投予本發明之化合物。
醫藥組成物
包含本發明之PYY化合物的可注射組成物可使用醫藥工業之習知技術來製備，該等習知技術涉及按需要溶解並混合成分以得到所需最終產物。由此，根據一種程序，使本發明之PYY化合物溶解於處於適合之pH的適合之緩衝液中，因此最小化或避免沈澱。無菌製作(例如藉由無菌過濾)可注射組成物。
A組成物可為穩定化調配物。術語「穩定化調配物」係指具有提高之物理及/或化學穩定性、較佳地二者皆有之調配物。一般而言， 調配物必須在使用及儲存(依照推薦之使用及儲存條件)期間穩定直至達到過期日期。
術語「物理穩定性」係指多肽由於暴露於熱機械應力及/或與去穩定化界面及表面(諸如疏水性表面)之相互作用形成生物學上失活及/或不可溶的聚集體之趨勢。可藉助於在不同溫度下暴露於機械/物理應力(例如攪拌)各種時段之後目視檢驗及/或藉由濁度量測評估水性多肽調配物之物理穩定性。或者，可使用多肽之構形狀態之光譜劑或探針(諸如硫代黃素T或「疏水性貼片」探針)來評估物理穩定性。
術語「化學穩定性」係指導致形成化學降解產物之多肽結構中之化學(尤其共價)變化，該等化學降解產物相比於完整多肽可能具有減少的生物效能及/或增加的免疫原性效應。可藉由在暴露於不同環境條件之後在各種時間點量測化學降解產物之量(例如藉由SEC-HPLC及/或RP-HPLC)來評估化學穩定性。
在一個態樣中，本發明提供具有經改良的物理穩定性PYY化合物。在一個態樣中，本發明提供具有經改良的化學穩定性之PYY化合物。
組合治療
使用根據本發明之PYY化合物的治療亦可與一或多種其他藥理學活性物質組合，該等藥理學活性物質例如選自抗糖尿病劑、抗肥胖劑、食慾調節劑、抗高血壓劑、用於治療及/或預防由糖尿病產生或與其相關聯之併發症的藥劑及用於治療及/或預防由肥胖症產生或與其相關聯之併發症及病症的藥劑。
此等藥理學活性物質之實例為：GLP-1受體促效劑、胰島素、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制劑、澱粉素促效劑及瘦素受體促效劑。
在本發明之一個態樣中，根據本發明之PYY化合物與GLP-1促效劑組合。可以單劑型形式(其中該單劑型含有化合物)或以部分之套組形式供應化合物，該套組包含作為第一單位劑型之PYY化合物的製劑及作為第二單位劑型之GLP-1促效劑的製劑。
與本發明之PYY化合物組合的GLP-1促效劑之非限制性實例為利拉魯肽(liraglutide)、司美魯肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、度拉糖肽(dulaglutide)、利司那肽(lixisenatide)、他司魯肽(taspoglutide)及阿必魯肽(albiglutide)。
截至2009由Novo Nordisk A/S出售之每日投予一次的單醯基化GLP-1衍生物利拉魯肽揭示於WO 98/08871，實施例37中。
WO 2006/097537揭示其他GLP-1衍生物，包括司美魯肽(實施例4)，其為由Novo Nordisk A/S研發之每週投予一次的單醯基化GLP-1衍生物。
艾塞那肽為存在於希拉毒蜥(Gila monster)之唾液中的激素腸促胰島素類似物-4之合成型式。其顯示類似於GLP-1之生物特性。
度拉糖肽為GLP-1-Fc結構(來自IgG4之GLP-1-連接子-Fc)。
利司那肽係基於經腸促胰島素類似物-4(1-39)修飾之具有六個離胺酸殘基之C-末端。
他司魯肽為人類GLP-1之胺基酸序列7-36之8-(2-甲基丙胺酸)-35-(2-甲基丙胺酸)-36-L-精胺醯胺衍生物。
阿必魯肽為重組人類血清白蛋白(human serum albumin，HSA)-GLP-1混合蛋白質，可能為融合至HSA之GLP-1二聚體。構成GLP-1肽為類似物，其中位置8處之Ala已由Gly取代。
醫藥指示
本發明亦關於本發明之PYY化合物，其用作藥物。
在本發明之特定態樣中，本發明之PYY化合物可用於以下醫療治療：(i)預防及/或治療所有形式之糖尿病，諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受性異常、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、MODY(年輕起病成人型糖尿病)、妊娠期糖尿病及/或減少HbA1C；(ii)延緩或預防糖尿病進展，諸如2型糖尿病之進展、延緩葡萄糖耐受性異常(impaired glucose tolerance，IGT)進展為需要胰島素之2型糖尿病、延緩或預防胰島素抗性及/或延緩不需要胰島素之2型糖尿病進展為需要胰島素之2型糖尿病；(iii)改良β-細胞功能，諸如減少β-細胞凋亡、增加β-細胞功能及/或β-細胞塊及/或用於復原葡萄糖對β-細胞之敏感性；(iv)預防及/或治療飲食障礙(諸如肥胖症)，例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘導飽腹感；治療或預防由投予抗精神病藥或類固醇誘導之暴食症、神經性貪食症及/或肥胖症；減少胃活動；延緩胃排空；增加身體活動；及/或預防及/或治療肥胖症之共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁；(v)預防及/或治療糖尿病併發症，諸如血管病；神經病，包括外周神 經病；腎病；及/或視網膜病；(vi)改良脂質參數，諸如預防及/或治療血脂異常、降低總血清脂質；增加HDL；降低低密度LDL；降低VLDL；降低三酸甘油酯；降低膽固醇；降低人體中之脂蛋白a(lipoprotein a，Lp(a))之血漿含量；抑制試管內及/或活體內載脂蛋白a(apolipoprotein a，apo(a))之產生；(vii)預防及/或治療心血管病；及/或(viii)預防及/或治療睡眠呼吸暫停。
以下適應症尤其較佳：2型糖尿病及/或肥胖症。
在一個態樣中，本文揭示更改個體中之能量代謝的方法。該方法包括向個體投予治療有效量之本發明之PYY化合物，進而更改能量消耗。在所有生理過程中燃燒能量。身體可藉由調變彼等過程之效率或變化正在發生的過程之數量及性質來直接更改能量消耗之速率。舉例而言，在消化期間身體消耗能量以移動食物通過腸道並消化食物，且在細胞內可更改細胞代謝之效率以產生或多或少的熱量。
在一個態樣中，本文揭示用於本申請案中所描述之精確線路之任何及所有操作的方法，其協調地更改食物攝入並往復更改能量消耗。能量消耗為細胞代謝、蛋白質合成、代謝率及卡路里利用之結果。由此，在此具體實例中，外周投予引起增加的能量消耗及減少的卡路里利用效率。在一個態樣中，向個體投予治療有效量之根據本發明之PYY化合物，進而增加能量消耗。
儘管「肥胖症」一般定義為身體質量指數超過30，但出於本揭示案之目的，需要或希望降低體重之任何個體(包括身體質量指數小 於30者)包括在「肥胖」之範疇中。不意欲受理論限制，相信藉由與PP家族中的或類似於PP家族中之一或多個獨特受體類別來測定外周投予的本發明之PYY化合物在減少食物攝入、延緩胃排空、降低營養可利用性及引起體重減輕方面之效應。更特定言之，看來涉及受體或類似於PYY-優先(或Y2)受體之受體。
特定具體實例
藉由本發明之以下非限制性具體實例進一步描述本發明：
1.包含在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置處之色胺酸及相比於hPYY(3-36)最多10個胺基酸修飾之PYY化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
2.包含在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置處之色胺酸及相比於hPYY(3-36)最多10個胺基酸修飾之PYY化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
3.根據前述具體實例中任一項PYY化合物，其進一步包括在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置35的位置處之N(α)-甲基-L-精胺酸。
4.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物包含在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置35的位置處之N(α)-甲基-L-精胺酸。
5.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其進一步包括在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置18的位置處之麩醯胺酸。
6.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物包含在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置18的位置處之麩醯胺酸。
7.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其進一步包括在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置4的位置處之精胺酸。
8.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物包含在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置4的位置處之精胺酸。
9.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其進一步包括在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置處之Aib。
10.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物包含在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置28的位置處之Aib。
11.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1及2的位置不存在。
12.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1-3的位置不存在。
13.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1-3的位置不存在，且其中該PYY化合物進一步包括N-末端取代基，其中該N-末端取代基為包含至多12個碳原子之烷氧基。
14.根據具體實例13之PYY化合物，其中N-末端取代基為包含至多10個碳原子之烷氧基。
15.根據具體實例13之PYY化合物，其中N-末端取代基為包含至多8個碳原子之烷氧基。
16.根據具體實例13之PYY化合物，其中N-末端取代基為包含至多6個碳原子之烷氧基。
17.根據具體實例13之PYY化合物，其中N-末端取代基為包含6個碳 原子之烷氧基。
18.根據具體實例13之PYY化合物，其中N-末端取代基係選自3-甲基丁醯基、3-甲基戊醯基或己醯基。
19.根據具體實例13之PYY化合物，其中N-末端取代基為3-甲基丁醯基。
20.根據具體實例13之PYY化合物，其中N-末端取代基為3-甲基戊醯基。
21.根據具體實例13之PYY化合物，其中N-末端取代基為己醯基。
22.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有最多8個胺基酸修飾。
23.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有最多6個胺基酸修飾。
24.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有最少4個胺基酸修飾。
25.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有最少6個胺基酸修飾。
26.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有最少8個胺基酸修飾。
27.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有在4個至10個範圍內的胺基酸修飾。
28.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有在6個至8個範圍內的胺基酸修飾。
29.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有在4個至6個範圍內的胺基酸修飾。
30.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有4個胺基酸修飾。
31.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有6個胺基酸修飾。
32.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有8個胺基酸修飾。
33.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物展現與hPYY(3-36)至少70%序列一致性。
34.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物展現與hPYY(3-36)至少75%序列一致性。
35.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物展現與hPYY(3-36)至少80%序列一致性。
36.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其進一步包括在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7的位置處之離胺酸及附著至位置7中之離胺酸殘基的ε胺基之修飾基團，其中該修飾基團藉由A-B-C-來定義，其中A-包含羧酸、四唑或磺酸。
37.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物包含在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7的位置處之離胺酸及附著至該離胺酸之ε胺基的修飾基團，其中該修飾基團藉由A-B-C-來定義。
38.根據具體實例36-37中任一項之PYY化合物，其中A-係選自 其中a為12至19之整數，b為10至16之整數，且c為10至16之整數，且其中*表示與-B-之附著點。
39.根據具體實例38之PYY化合物，其中a為15，b為13或c為13。
40.根據具體實例36-37中任一項之PYY化合物，其中A-係選自 其中a為12至19之整數，c為10至16之整數，且其中*表示與-B-之附著點。
41.根據具體實例40之PYY化合物，其中a為15或c為13。
42.根據具體實例36-37中任一項之PYY化合物，其中A-為 其中a為12至19之整數，且其中*表示與-B-之附著點。
43.根據具體實例42之PYY化合物，其中a為15。
44.根據具體實例36-37中任一項之PYY化合物，其中A-為 其中b為10至16之整數，且其中*表示與-B-之附著點。
45.根據具體實例44之PYY化合物，其中b為13。
46.根據具體實例36-37中任一項之PYY化合物，其中A-為 其中c為10至16之整數，且其中*表示與-B-之附著點。
47 根據具體實例46之PYY化合物，其中c為13。
48.根據具體實例36-47中任一項之PYY化合物，其中B-係選自
其中d為1或2；e為1或2；及f為2、3或4；及其中***表示與A-之附著點，且**表示與-C-之附著點。
49.根據具體實例48之PYY化合物，其中B-係選自
其中d為1或2；及f為2、3或4；及其中***表示與A-之附著點，且**表示與-C-之附著點。
50.根據具體實例49之PYY化合物，其中d為1或2；及f為3。
51.根據具體實例48之PYY化合物，其中B-為 其中d為1或2；及其中***表示與A-之附著點，且**表示與-C-之附著點。
52.根據具體實例48之PYY化合物，其中B-為 其中f為2、3或4；及其中***表示與A-之附著點，且**表示與-C-之附著點。
53.根據具體實例52之PYY化合物，其中f為3。
54.根據具體實例36-53中任一項之PYY化合物，其中-C-為 其中g為在1至5範圍內之整數，h為在1至5範圍內之整數，i為在2至6範圍內之整數，j為在2至6範圍內之整數，且其中****表示與-B-之附著點，且*****表示與對應於hPYY(1-36)之位置7的位置中之離胺酸殘基之ε胺基的附著點。
55.根據具體實例36-53中任一項之PYY化合物，其中-C-為 其中g為在1至5範圍內之整數，h為在1至5範圍內之整數，i為在2至6範圍內之整數，j為在1至6範圍內之整數，且其中****表示與-B-之附著點，且*****表示與對應於hPYY(1-36)之位置7的位置中之離胺酸殘基之ε胺基的附著點。
56.根據具體實例54-55中任一項之PYY化合物，其中g及h各為1。
57.根據具體實例54-56中任一項之PYY化合物，其中i係選自2、3、4或5，且j係選自1、2或3。
58.根據具體實例36-53中任一項之PYY化合物，其中-C-為 其中g為在1至5範圍內之整數，h為在1至5範圍內之整數，i為在2至6範圍內之整數，且其中****表示與-B-之附著點，且*****表示與對應於hPYY(1-36)之位置7的位置中之離胺酸殘基之ε胺基的附著點。
59.根據具體實例58之PYY化合物，其中g及h各為1。
60.根據具體實例58-59中任一項之PYY化合物，其中i係選自2、4或6。
61.根據具體實例60之PYY化合物，其中i為2。
62.根據具體實例60之PYY化合物，其中i為4。
63.根據具體實例60之PYY化合物，其中i為6。
64.根據具體實例58之PYY化合物，其中g及h各為1，且i為2。
65.一種PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有最多10個胺基酸修飾，且其中該PYY化合物包含(i)在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置處之色胺酸；(ii)在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置35的位置處之N(α)-甲基-L-精胺酸；(iii)在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置18的位置處之麩醯胺酸；(iv)在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7的位置處之離胺酸；及(v)附著至該離胺酸之ε胺基的修飾基團，其中該修飾基團藉由A-B-C-來定義，其中A-係選自 其中a為15，c為13，且其中*表示與-B-之附著點；B-為 其中d為1或2；及其中***表示與A-之附著點，且**表示與-C-之附著點；及-C-為 其中g及h各為1，i係選自2或4，且其中****表示與-B-之附著點，且*****表示與對應於hPYY(1-36)之位置7的位置中之離胺酸殘基之ε胺基的附著點；或其醫藥學上可接受之鹽。
66.根據具體實例65之PYY化合物，其中該PYY化合物包含在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置4的位置處之精胺酸。
67.根據具體實例65-66中任一項之PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1及2的位置不存在。
68.根據具體實例65-67中任一項之PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1-3的位置不存在，且其中該PYY化合物進一步包括N-末端取代基，其中該N-末端取代基係選自3-甲基丁醯基、3-甲基戊醯基或己醯基。
69.根據具體實例65-68中任一項之PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有最多8個胺基酸修飾。
70.一種PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有最多10個胺基酸修飾，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1-3的位置不存在，且其中該PYY化合物包含(i)在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置處之色胺酸；(ii)在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置35的位置處之N(α)-甲基-L-精胺酸；(iii)在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置18的位置處之麩醯胺酸；(iv)在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7的位置處之離胺酸；(v)附著至該離胺酸之ε胺基的修飾基團，其中該修飾基團藉由A-B-C-來定義，其中A-為 其中c為13，且其中*表示與-B-之附著點；B-為 其中d為2；及其中***表示與A-之附著點，且**表示與-C-之附著點；及-C-為 其中g及h各為1，i為2，且其中****表示與-B-之附著點，且*****表示與對應於hPYY(1-36)之位置7的位置中之離胺酸殘基之ε胺基的附著點；(vi)在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置4的位置處之精胺酸；及(vii)N-末端取代基，其中該N-末端取代基係選自3-甲基丁醯基、3-甲基戊醯基或己醯基；或其醫藥學上可接受之鹽。
71.根據具體實例70之PYY化合物，其中相比於hPYY(3-36)該PYY化合物具有最多8個胺基酸修飾。
72.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物不為鹽。
73.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物選自以下：[Trp30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：3) [Trp30,NMeArg35]hPYY3-36 (SEQ ID NO：4) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：5) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQIDNO：6) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQIDNO：7) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：8) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-四唑-5-基)-十六醯基胺磺醯基]丁醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：9) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Aib28,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：10) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：11) 4-N{α}-(己醯基)-7-N{ε}-2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：12) 4-N{α}-(3-甲基-戊醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十 七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：13) 4-N{α}-(3-甲基-戊醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：14) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：15) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：16) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：17) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十 六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：18) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：19) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-磺基十四醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：20)
74.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物選自以下： [Trp30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：3) [Trp30,NMeArg35]hPYY3-36 (SEQ ID NO：4) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：5) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQIDNO：6) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQIDNO：7) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：8) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-四唑-5-基)-十六醯基胺磺醯基]丁醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：9) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Aib28,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：10) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：11) 4-N{α}-(己醯基)-7-N{ε}-2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：12) 4-N{α}-(3-甲基-戊醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十 七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：13) 4-N{α}-(3-甲基-戊醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：14) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：15) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：16) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys,7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：17) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十 六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：18) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：19) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-磺基十四醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：20) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-接基-十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：21) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-羧基-十四醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：22) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile28,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：23) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：24) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：25) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：26) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基-4-側氧丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36 (SEQ ID NO：27) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]-乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：28) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丙氧基]-乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]-乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：29) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[(2S)-2-胺基-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]己醯基]]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：30) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：31) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Val3,Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：32) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,D-Asp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：33) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙 醯基]-[Arg4,Lys7,isoAsp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：34) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,D-isoAsp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：35) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：36) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺 基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：37)
75.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：3。
76.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：4。
77.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：5。
78.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：6。
79.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：7。
80.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：8。
81.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：9。
82.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為 SEQ ID NO：10。
83.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：11。
84.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：12。
85.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：13。
86.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO 14。
87.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：15。
88.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：16。
89.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：17。
90.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：18。
91.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：19。
92.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：20。
93.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為 SEQ ID NO：21。
94.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：22。
95.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：23。
96.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：24。
97.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：25。
98.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：26。
99.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：27。
100.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：28。
101.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：29。
102.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：30。
103.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：31。
104.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物 為SEQ ID NO：32。
105.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：33。
106.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：34。
107.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：35。
108.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：36。
109.根據具體實例1-2中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物為SEQ ID NO：37。
110.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其為人類Y2受體促效劑。
111.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其為完整人類Y2受體促效劑。
112.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其為選擇性人類Y2受體促效劑。
113.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其為選擇性完整人類Y2受體促效劑。
114.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其能夠活化人類Y2受體。
115.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其能夠活化全部細 胞表現人類Y2受體之分析中的人類Y2受體。
116.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其能夠活化實施例39之Actone功能性效能分析中的人類Y2受體。
117.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其能夠結合至人類Y2受體。
118.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其能夠結合至人類Y2受體，其中在競爭性結合分析(諸如實施例40之分析)中量測與人類Y2受體之結合。
119.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其具有經改良的藥物動力學特性。
120.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其具有增加之半衰期及/或減少之清除率。
121.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其具有減少在db/db小鼠模型中之單劑量研究中所測定的血糖之活體內效應。
122.根據前述具體實例中任一項之PYY化合物，其具有減少在db/db小鼠模型中之單劑量研究中所測定的食物攝入之活體內效應。
123.一種醫藥組成物，其包含根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
124.根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物，其用作藥物。
125.根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物，其用於治療及/或預防所有形式之糖尿病及相關疾病，諸如飲食障礙、糖尿病併發症、心血管病及/或睡眠呼吸暫停；及/或用於改良脂質參數、改良β-細胞功能及/或 用於延緩或預防糖尿病進展。
126.根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物，其用於治療及/或預防糖尿病。
127.根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物，其用於治療及/或預防2型糖尿病。
128.根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物之用途，用於製造用於治療及/或預防所有形式的糖尿病及相關疾病(諸如飲食障礙、糖尿病併發症、心血管病及/或睡眠呼吸暫停)；及/或用於改良脂質參數、改良β-細胞功能及/或用於延緩或預防糖尿病進展之藥物。
129.根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防糖尿病的藥物。
130.根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防2型糖尿病的藥物。
131.藉由投予醫藥活性量之根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物來治療及/或預防所有形式的糖尿病及相關疾病(諸如飲食障礙、糖尿病併發症、心血管病及/或睡眠呼吸暫停)；及/或改良脂質參數、改良β-細胞功能及/或延緩或預防糖尿病進展之方法。
132.藉由投予醫藥活性量之根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物來治療及/或預防糖尿病的方法。
133.藉由投予醫藥活性量之根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物來治療及/或預防2型糖尿病的方法。
134.根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物，其用於(例如) 藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘導飽腹感來治療及/或預防飲食障礙(諸如肥胖症)；治療或預防由投予抗精神病藥或類固醇誘導之暴食症、神經性貪食症及/或肥胖症；減少胃活動；延緩胃排空；增加身體活動；及/或預防及/或治療肥胖症的共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁。
135.根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物，其用於治療及/或預防肥胖症。
136.根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物之用途，其用於製造用於(例如)藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘導飽腹感來治療及/或預防飲食障礙(諸如肥胖症)；治療或預防由投予抗精神病藥或類固醇誘導之暴食症、神經性貪食症及/或肥胖症；減少胃活動；延緩胃排空；增加身體活動；及/或預防及/或治療肥胖症共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁的藥物。
137.根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物之用途，其用於製造用於治療及/或預防肥胖症的藥物。
138.藉由投予醫藥活性量之根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物而藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘導飽腹感來治療及/或預防飲食障礙(諸如肥胖症)；治療或預防由投予抗精神病藥或類固醇誘導之暴食症、神經性貪食症及/或肥胖症；減少胃活動；延緩胃排空；增加身體活動；及/或預防及/或治療肥胖症的共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁之方法。
139.藉由投予醫藥活性量之根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物來治療及/或預防肥胖症的方法。
140.一種醫藥組成物，其包含根據具體實例1-122中任一項之PYY化合物、GLP-1促效劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
141.根據具體實例140之醫藥組成物，其中GLP-1促效劑為利拉魯肽。
142.根據具體實例140之醫藥組成物，其中GLP-1促效劑為司美魯肽。
143.根據具體實例140-142中任一項之醫藥組成物，其中PYY化合物為SEQ ID NO.18。
144.根據具體實例140-143中任一項之醫藥組成物，其用作藥物。
145.根據具體實例140-143中任一項之醫藥組成物，其用於治療及/或預防所有形式之糖尿病及相關疾病，諸如飲食障礙、糖尿病併發症、心血管病及/或睡眠呼吸暫停；及/或用於改良脂質參數、改良β-細胞功能及/或用於(例如)藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘導飽腹感來延緩或預防糖尿病進展及/或飲食障礙，諸如肥胖症；治療或預防由投予抗精神病藥或類固醇誘導之暴食症、神經性貪食症及/或肥胖症；減少胃活動；延緩胃排空；增加身體活動；及/或預防及/或治療肥胖症的共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁。
146.根據具體實例140-143中任一項之醫藥組成物，其用於治療及/或預防糖尿病。
147.根據具體實例140-143中任一項之醫藥組成物，其用於治療及/或預防2型糖尿病。
148.根據具體實例140-143中任一項之醫藥組成物，其用於治療及/ 或預防肥胖症。
149.根據具體實例140-143中任一項之醫藥組成物之用途，其用於製造用於治療及/或預防糖尿病及/或肥胖症的藥物。
150.藉由投予醫藥活性量之根據具體實例140-143中任一項之醫藥組成物來治療及/或預防所有形式的糖尿病及相關疾病(諸如飲食障礙、糖尿病併發症、心血管病及/或睡眠呼吸暫停)；及/或改良脂質參數、改良β-細胞功能及/或延緩或預防糖尿病進展之方法。
151.藉由投予醫藥活性量之根據具體實例140-143中任一項之醫藥組成物而藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘導飽腹感來治療及/或預防飲食障礙(諸如肥胖症)；治療或預防由投予抗精神病藥或類固醇誘導之暴食症、神經性貪食症及/或肥胖症；減少胃活動；延緩胃排空；增加身體活動；及/或預防及/或治療肥胖症的共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁之方法。
實施例
此實驗部分以縮寫列表開始，且之後為包括合成及表徵本發明之化合物的通用方法之部分。以下為關於特定PYY化合物之製備的多個實施例，且最後已包括與此等化合物之活性及特性相關的多個實施例(以藥理學方法為題頭之部分)。
該等實施例用以說明本發明。
縮寫列表
ACN：乙腈
Aib：α-胺基異丁酸
Boc：第三丁氧基羰基
CH3CN：乙腈
cpm：計數/分鐘
DCM：二氯甲烷
DIC：二異丙基碳化二亞胺
DIPEA：二異丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
Et2O：二乙醚
Fmoc：9H-茀-9-基甲氧基羰基
HFIP：六氟異丙醇
HMWP：高分子量蛋白質
h：小時
H2O：水
HOAc：乙酸
HOAt：1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HOBt：1-羥基苯并三唑
Min：分鐘
Mtt：4-甲基三苯甲基
MW：分子量
NMeArg：N(α)-甲基-L-精胺酸
NMF：1-甲基-甲醯胺
NMP：1-甲基-吡咯啶-2-酮
OtBu：第三丁酯
Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基
PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻
rpm：轉/分鐘
r.t：室溫
tBu：第三丁基
TFA：三氟乙酸
TIPS：三異丙基矽烷
Trt：三苯甲基
材料及方法 通用製備方法
此部分關於固相合成肽主鏈及合成附著至主鏈之側鏈的方法(SPPS方法，包括胺基酸偶合、Fmoc-胺基酸脫除保護基的方法，使肽自樹脂裂解及其純化的方法)。
1. 合成樹脂結合之受保護肽主鏈
自動逐步組裝肽主鏈之程序。根據Fmoc策略在固相肽合成器Prelude(Protein Technologies，Tucson，USA)上以0.25mmol規模或0.4mmol規模使用製造商供應之機器方案來合成受保護的肽基樹脂。所用Fmoc-保護之胺基酸衍生物為標準推薦的：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、 Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH或Fmoc-Val-OH等，由例如Bachem、Iris Biotech、Protein Technologies或Novabiochem供應。若未指定其他物質，則使用胺基酸之天然L-形式。藉由使用於NMP(N-甲基吡咯啶酮)中DIC(二環己基碳化二亞胺)及Ozyma Pure(2-氰基-2-(羥亞胺基)-乙酸乙酯，Merck，Novabiochem，Switzerland)介導之偶合來進行偶合。如上文所描述使用相對於樹脂取代4-8倍過量之胺基酸(4-8當量)進行Fmoc-胺基酸之偶合。偶合時間在1小時至4小時範圍內。使用雙重偶合程序(1小時+1小時)來偶合Fmoc-Arg(pbf)-OH。用於合成肽醯胺之樹脂可為Tentagel RAM(Rapp Polymere，Germany)、Rink amid ChemMatrix樹脂(Matrix Innovation，Canada)、Rink-Amide樹脂(Merck/Novabiochem)。所用受保護的胺基酸衍生物為標準Fmoc-胺基酸(由例如Protein Technologies或Novabiochem供應)。使用Mtt保護待衍生之離胺酸的ε胺基。N-末端胺基酸或架構偶合為Boc-保護胺基酸，例如Boc-Ile。或者根據上述Fmoc-胺基酸之偶合程序來偶合異戊酸。使用以下步驟於Prelude上進行逐步固相組裝：1)藉由使用含25%哌啶之NMP持續2×4min來脫除保護基(移除Fmoc)，步驟2)用NMP及DCM洗滌(移除哌啶)，步驟3)藉由添加1/10體積含3M DIC之NMP及1/10體積含三甲基吡啶之NMP來引發4-8當量過量的Fmoc-胺基酸(0.3M Fmoc-胺基酸於含0.3M Oxyma Pure之NMP中)之偶合，1-4小時偶合。藉由使用氮氣偶然鼓泡來進行混合，步驟4)洗滌(藉由使用NMP及DCM來移除過量胺基酸及試劑)。最後步驟包括使用DCM洗滌，使得樹脂備用於附著離胺酸側鏈上之白蛋白結合部分。
2. 將修飾基團附著至樹脂結合保護的肽主鏈
人工移除Mtt-保護(離胺酸(Mtt))之程序：在合成修飾基團之前，必須移除附著位點上的Mtt基團(離胺酸)。將樹脂置放於針筒或反應燒瓶中，且用75%六氟異丙醇(hexafluroisopropanol，HFIP)+25%DCM處理2×30min以移除Mtt基團。隨後如上文所描述用DCM及NMP洗滌樹脂，且用含5% DIPEA之NMP或含25%哌啶之NMP中和(中和步驟)，之後在偶合白蛋白部分之前用NMP洗滌。或者，省去中和步驟。
Prelude移除Mtt-保護(離胺酸(Mtt))之程序：於Prelude上用75%六氟異丙醇(hexafluoroisopropanol，HFIP)+25% DCM處理樹脂2×2分鐘隨後2×30分鐘以移除離胺酸上之Mtt基團。隨後用DCM及NMP洗滌樹脂，之後為使用含25%哌啶之NMP的中和步驟4分鐘，且隨後備用於合成修飾基團。
人工合成修飾基團至離胺酸殘基上之程序：
使用相對於樹脂取代4-8當量之DIC及Oxyma Pure來偶合構建基塊Fmoc-8-胺基-3,6-二氧雜辛酸(CAS號166108-71-0)、Fmoc-TTDS-OH(CAS號172089-14-4，IRIS Biotech GmbH)、Fmoc-L-Glu-OtBu(84793-07-7)及二十烷二酸單第三丁酯(CAS號843666-40-0)。偶合時間為2-16小時，通常之後為使用1M乙酸酐歷時15-60min之封端步驟。藉由含25%哌啶之NMP移除Fmoc-基團10-30min，之後洗滌。
將16-磺酸基十六烷酸在60攝氏度或以上溫度下溶解於NMP或N-甲基甲醯胺(N-methylformamid，NMF)中，且藉由相對於磺酸基十六烷酸1當量之PyBOP活化，且亦添加相對於磺酸基十六烷酸2當量之 二異丙基乙胺(diisopropylethylamine，DIPEA)。臨添加經活化之磺酸基十六烷酸之前用熱NMP或NMF洗滌肽基樹脂。使用3-4過量的磺酸構建基塊，且使得偶合進行>16小時。
自動化合成修飾基團至離胺酸殘基上之程序：
使用以下構建基塊用於合成修飾基團：Fmoc-8-胺基-3,6-二氧雜辛酸、Fmoc-TTDS-OH、Fmoc-Glu-OtBu及二十烷二酸單第三丁酯(CAS號843666-40-0)。使用相對於樹脂取代4-8當量的DIC及Oxyma Pure來偶合修飾基團。偶合時間為2-16小時，通常之後為使用1M乙酸酐歷時20min之封端步驟。藉由含25%哌啶之NMP歷時2×4min移除Fmoc-基團，之後如肽主鏈之SPPS中所描述洗滌。所有其他合成步驟亦與上文關於主鏈合成所描述的相同。藉由如上文所描述之人工程序使用pyBOP作為偶合劑來進行16-磺酸基十六烷酸之偶合。
3. 具有或不具有附著之修飾基團的樹脂結合肽之裂解及純化
在TFA脫除保護基之前將肽基樹脂用DCM或乙醚洗滌並乾燥。藉由添加20-40mL(0.25mmol規模)30-60mL(0.4mmol規模)92% TFA、5% TIPS及3% H2O歷時2-4小時來移除肽及側鏈保護基團。隨後過濾TFA，且在一些情況下藉由氬氣流濃縮並添加乙醚以使肽沈澱。使用乙醚洗滌肽三次-五次並乾燥。
檢測及表徵之通用方法
此部分關於偵測及表徵所得肽之方法，包括LCMS、MALDI及UPLC方法。
1. LC-MS方法(LCMS1)
在自Agilent 1200系列HPLC系統溶離之後使用Agilent Technologies LC/MSD TOF(G1969A)質譜儀以鑑定肽之分子量。使用Agilents軟體計算質量數據之解迴旋。
溶離劑：
緩衝液A：含0.1%TFA之水
緩衝液B：含0.1%TPA之CH3CN
LC-MS Waters Acquity(LCMS2)
LC系統：Waters Acquity UPLC
管柱：Waters Acquity UPLC BEH，C-18，1.7μm，2.1mm×50mm
檢測器：Waters(Micromass)LCT Premier XE
線性梯度：5%至95% B
梯度操作時間：4.0分鐘
總操作時間：7.0分鐘
流動速率：0.4mL/min
管柱溫度：40℃
溶劑A：99.90% MQ水，0.1%甲酸
溶劑B：99.90%乙腈，0.1%甲酸
2. UPLC方法
方法UPLC2
緩衝液A：0.05% TFA
緩衝液B：CH3CN+0.05% TFA
流速：0.4mL/min
梯度：5%-95% B，(16min)，
管柱：Acquity UPLC BEH C18，1.7um，2.1×150mm管柱
管柱溫度：40℃
方法UPLC26v01
緩衝液A：0.05% TFA
緩衝液B：CH3CN+0.05% TFA
流速：0.45mL/min
梯度：5%-60%緩衝液B(0.5-4min)
管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7um，2.1×50mm
管柱溫度：40℃
方法UPLC29v01
緩衝液A：0.05% TFA
緩衝液B：CH3CN+0.05% TFA
流速：0.45mL/min
梯度：15%-35%緩衝液B(0.5-4min)
管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7um，2.1×50mm
管柱溫度：40℃
方法UPLC30v01
緩衝液A：0.05% TFA
緩衝液B：CH3CN+0.05% TFA
流速：0.45mL/min
梯度：20%-40%緩衝液B(0.5-4min)
管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7um，2.1×50mm
管柱溫度：40℃
方法UPLC31v01
緩衝液A：0.05% TFA
緩衝液B：CH3CN+0.05% TFA
流速：0.45mL/min
梯度：25%-45%緩衝液B(0.5-4min)
管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7um，2.1×50mm
管柱溫度：40℃
方法UPLC02v01
系統：Waters Acquity UPLC系統
緩衝液A：含0.05% TFA之H2O
緩衝液B：CH3CN+0.05% TFA
流速：0.40mL/min
梯度：5%-95%緩衝液B(16min)
管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7um，2.1×150mm
管柱溫度：40℃
方法UPLC07v01
系統：Waters Acquity UPLC系統
緩衝液A：0.09M磷酸氫二銨(水溶液)及10%乙腈，pH 3.6
緩衝液B：20%異丙醇，20%水及60%乙腈
流速：0.50mL/min
梯度：35%-65%緩衝液B(2-17min)
管柱：Phenomenex Kinetex C18，1.7um，2.1mm×150mm管柱
管柱溫度：60℃
方法UPLC16v01
系統：Waters Acquity UPLC系統
緩衝液A：0.2M硫酸鈉、0.02M磷酸氫二鈉、0.02M磷酸二氫鈉、90%水及10%乙腈，pH 7.2
緩衝液B：70%乙腈，30%水
流速：0.40mL/min
梯度：20%-50%緩衝液B(3-20min)
管柱：ACQUITY UPLC BEH Shield RP18，1.7um，2.1mm×150mm管柱
管柱溫度：60℃
方法UPLC60
系統：Waters Acquity UPLC系統
緩衝液A：0.02M硫酸鈉、0.02M磷酸氫二鈉、0.02M磷酸二氫鈉、90%水及10%乙腈，pH 7.2
緩衝液B：70%乙腈，30%水
流速：0.40mL/min
梯度：20%-50%緩衝液B(3-20min)
管柱：ACQUITY UPLC BEH Shield RP18，1.7um，2.1mm×150mm管柱
管柱溫度：60℃
方法UPLC17
系統：Waters Acquity UPLC系統
緩衝液A：0.2M硫酸鈉、0.02M磷酸氫二鈉、0.02M磷酸二氫鈉、90%水及10%乙腈，pH 7.2
緩衝液B：70%乙腈，30%水
流速：0.40mL/min
階段梯度：10%-20% B歷經3分鐘，隨後20%-80% B歷經17分鐘，隨後80%-90% B歷經1分鐘
管柱：ACQUITY UPLC BEH Shield RP18，1.7um，2.1mm×150mm管柱
管柱溫度：60℃
方法UPLC61
系統：Waters Acquity UPLC系統
緩衝液A：0.02M硫酸鈉、0.02M磷酸氫二鈉、0.02M磷酸二氫鈉、90%水及10%乙腈，pH 7.2
緩衝液B：70%乙腈，30%水
流速：0.40mL/min
梯度：10%-20%緩衝液B(0-3min)20%-80%緩衝液B(3-20min)
管柱：ACQUITY UPLC BEH Shield RP18，1.7um，2.1mm×150mm管柱
管柱溫度：60℃
方法UPLC-AP-01
緩衝液A：含0.1% TFA之H2O
緩衝液B：CH3CN+0.1% TFA
流速：0.40mL/min
梯度：5%-95%緩衝液B(16min)
管柱：Acquity UPLC BEH130；150×2.1；1.7um
管柱溫度：40℃
方法UPLC-AP-02
緩衝液A：含20mM Na2HPO4、20mM NaH2PO4、200mM Na2SO4之90%水/10%乙腈，pH 7.20
緩衝液B：70%乙腈/30%水
流速：0.40mL/min
梯度：10%-20%緩衝液B(0-3min)；20%-50%緩衝液B(3-20min)；50%-80%(20-21min)
管柱：Acquity UPLC BEH Shield，RP18 1.7um，2.1×150mm
管柱溫度：40℃
3. MALDI-MS方法
使用於Microflex(Bruker)上記錄之飛行質譜(MALDI-MS)的基質輔助雷射脫附時間來確定肽之分子量。使用α-氰基-4-羥基肉桂酸之基質。基於MALDI-MS分析之結果使用由製造商供應的軟體計算產物之分子量。
合成中間產物
合成16-磺基-十六烷酸
將16-十六內酯(997g，3.92mol)溶解於甲醇(15.1L)中，且添加甲苯-4-磺酸單水合物(90.0g，0.473mol)。在55℃下在50L反應器中加熱反應混合物16小時。在冷卻之後添加碳酸氫鈉(56.0g，0.67mol)，且攪拌反應混合物15min。於Heidolph 20L旋轉蒸發器上蒸發溶劑。添加乙酸乙酯(12L)，且用碳酸氫鈉之5%溶液(10L)萃取混合物。分離有機層；用乙酸乙酯(3×3L)萃取乳液層，分離白色不可溶的混濁材料，且用碳酸氫鈉之5%溶液(5L)再次洗滌乙酸乙酯層。將有機層合併，且用碳酸氫鈉飽和溶液(5L)及鹽水(10L)洗滌。於Heidolph 20L旋轉蒸發器上蒸發溶劑。自己烷(8L)結晶粗產物。傾析己烷中之熱溶液，且隨後使其在冰浴中結晶。於較大玻璃料上過濾材料，且用冷己烷(2L)洗滌。使純材料在真空中乾燥。
產量：1062.2g(95%)。RF(SiO2，二氯甲烷/甲醇95：5)：0.65。
1H NMR光譜(300MHz，CDCl3，δH)：3.67(s，3 H)；3.67-3.60(m，2 H)；2.30(t，J=7.5Hz，2 H)；1.67-1.53(m，4 H)；1.25(s，22 H)。
於Heidolph 20L旋轉蒸發器上將上述酯(957g，3.34mol)溶解於二氯甲烷(7L)中。添加三乙胺(695mL，4.98mol)，使反應混合物冷卻至0℃(藉由置放冰至蒸發器浴中)，且在10分鐘期間藉由外部導管使用少量真空緩慢添加含甲磺醯氯(325mL，4.19mol)之二氯甲烷(200mL)。隨後將反應混合物加熱至35℃持續1小時。NMR分析展示完成轉化。添加水(690mL)，且蒸發溶劑。添加乙酸乙酯(8L)，且用1M鹽酸(4L)及碳酸鈉之5%溶液(4L)洗滌混合物。由於碳酸鈉萃取形成乳液，故用乙 酸乙酯(4L)萃取此層，且將其添加至主要部分。將經合併之乙酸乙酯層用鹽水(4L)洗滌，經無水硫酸鈉脫水並過濾。蒸發溶劑得到呈白色固體狀之16-甲烷磺醯基氧基-十六烷酸甲酯。
產量：1225.4g(100%)。
1H NMR光譜(300MHz，CDCl3，δH)：4.22(t，J=6.6Hz，2 H)；3.66(s，3 H)；3.00(s，3 H)；2.30(t，J=7.5Hz，2 H)1.82-1.67(m，2 H)；1.68-1.54(m，2 H)；1.36-1.17(m，22 H)。
將上述甲磺酸酯(1.23kg，3.34mol)溶解於丙酮(8L)中，且添加溴化鋰(585g，6.73mol)，並且在50℃下於Heidolph 20L旋轉蒸發器上加熱反應混合物12小時。在冷卻之後蒸發溶劑，添加乙酸乙酯(10L)，且用碳酸氫鈉之5%溶液(3×15L)及鹽水(8L)洗滌混合物。蒸發溶劑至乾燥以得到開始結晶之呈淺黃色油狀物之16-溴-十六烷酸甲酯。
產量：1219g(105%)；含有丙酮及丙酮羥醛縮合(aldolization)之產物。
RF(SiO2，己烷/乙酸乙酯9：1)：0.90。
1H NMR光譜(300MHz，CDCl3，δH)：3.65(s，3 H)；3.42(t，J=6.9Hz，2 H)；2.32(t，J=7.5Hz，2 H)；1.92-1.77(m，2 H)1.69-1.53(m，2 H)；1.50-1.35(m，2 H)；1.25(bs，10 H)。
加熱亞硫酸鈉(327g，2.60mol)於水(1.26L)中之溶液及16-溴-十六烷酸甲酯(728g，2.00mol，96%純度)於1-丙醇(945mL)中之溶液及甲醇(420mL)以在配備有機械攪拌器之6L反應器中回流48小時。使反應混合物冷卻至27℃，且用四氫呋喃(2L)稀釋。過濾反應混合物，且用四氫呋喃(3×700mL)洗滌固體材料。使濾液冷卻至0℃，且使材料 之另一部分沈澱。過濾此沈澱物且用四氫呋喃(2×200mL)洗滌。將固體合併，且在20L釜中與水(8.4L)混合。添加氫氧化鈉(120g，3.00mol)溶液。加熱混合物以沸騰約5小時。向反應混合物緩慢添加硫酸(430mL，8.00)於水(500mL)中之溶液(形成二氧化硫)。加熱反應混合物以沸騰10分鐘，且隨後使其冷卻至15℃(冰浴)。於Büchner漏斗上經由濾紙Seitz(若干層濾紙)施用真空來過濾混合物。此程序極緩慢且需要兩天。用蒸餾水洗滌固體材料若干次直至濾液之pH在2與3之間。此程序需要約三天。在烘箱中在80℃下使混濁白色材料乾燥以得到所需產物。
產量：510g(76%)。
1H NMR光譜(300MHz，DMSO-d6，δH)：2.45-2.33(m，2 H)；2.18(t，J=7.3Hz，2 H)；1.60-1.40(m，4 H)；1.24(s，22 H)。
MS-ESI(負，於H2O/MeCN+NaHCO3中之樣品；m/z)：335.5(M-H)-；357.5(M-2H+Na)-；167.3(M-2H)2-
合成14-磺基-十六烷酸
在氬氣下於0℃下向十四烷二酸單第三丁酯(10.0g，31.9mmol)於無水四氫呋喃(75mL)中之溶液中逐滴添加硼烷-四氫呋喃複合物於四氫呋喃(52mL，52.0mmol)中之1M溶液。在0℃下攪拌所得溶液2小時，隨後移除冷卻浴，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加碳酸氫鈉飽和水溶液(150mL)，且用二氯甲烷(3×100mL)萃取所得混合物。用碳酸鈉之5%水溶液(1×150mL)及檸檬酸之10%水溶液(1×100mL)萃取經合併之有機萃取物。使經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉脫水，且蒸發至乾燥。對殘餘物進行管柱層析法(矽膠60A，0.060-0.200mm；溶離劑： 二氯甲烷/甲醇100：0-99：1)以得到呈黃色油狀物之14-羥基-十四烷酸第三丁酯。
產量：9.19g(96%)。
RF(SiO2，氯仿/甲醇9：1)：0.60。
1H NMR光譜(300MHz，CDCl3，dH)：3.60(t，J=6.4Hz，2 H)；2.18(t，J=7.2Hz，2 H)；1.61-1.48(m，4 H)；1.42(s，9 H)；1.24(bs，18 H)。
向上述酯(9.20g，30.6mmol)於甲醇(100mL)中之溶液添加氫氧化鉀(8.60g，153mmol)於水(100mL)中之溶液，且在60℃下加熱所得混合物2天。使混合物冷卻至室溫；隨後用己烷(2×70mL)洗滌該混合物，且在真空中濃縮。逐滴添加濃鹽酸(32%，20mL，0.65mol)，且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取混合物。將經合併之有機層經無水硫酸鎂脫水並蒸發至乾燥以得到呈白色固體狀之14-羥基-十四烷酸。
產量：7.10g(95%)。
RF(SiO2，氯仿/甲醇85：15)：0.50。
1H NMR光譜(300MHz，CDCl3，dH)：3.66(t，J=6.6Hz，2 H)；2.36(t，J=7.4Hz，2 H)；1.72-1.52(m，4 H)；1.29(bs，18 H)。
向上述14-羥基-十四烷酸(7.10g，29.1mmol)於甲醇(150mL)中之溶液添加對甲苯磺酸單水合物(0.28g，1.45mmol)，且在室溫下攪拌所得溶液3天。在減壓下移除甲醇；使殘餘物溶解於乙酸乙酯(170mL)中；用碳酸鈉之5%水溶液(3×50mL)及鹽水(25mL)洗滌；經無水硫酸鈉脫水且在真空中蒸發以得到呈白色固體狀之14-羥基-十四烷酸甲酯。
產量：7.28g(97%)。
RF(SiO2，二氯甲烷/甲醇95：5)：0.45。
1H NMR光譜(300MHz，CDCl3，dH)：3.61-3.71(m，5 H)；2.32(t，J=7.5Hz，2 H)；1.70-1.52(m，4 H)；1.44(s，1 H)；1.28(bs，18 H)。
將上述製備的酯(7.28g，28.2mmol)溶解於DCM(60mL)中。添加三乙胺(5.30mL，52.3mmol)，將反應混合物冷卻至0℃且在10分鐘期間緩慢添加甲烷磺醯氯(2.45mL，31.7mmol)。在一小時之後，使反應混合物升溫至室溫，且已攪拌隔夜。在16小時之後添加水(1mL)，且攪拌混合物30分鐘。蒸發溶劑，添加乙酸乙酯(80mL)，且用1M鹽酸(2×30mL)、碳酸鈉之5%溶液(2×20mL)及水(20mL)萃取混合物。在經無水硫酸鎂脫水、過濾及蒸發溶劑之後，獲得呈白色固體狀之16-甲磺醯基十六酸甲酯。
產量：9.15g(92%)。
RF(SiO2，二氯甲烷/甲醇95：5)：0.70。
1H NMR光譜(300MHz，CDCl3，dH)：4.24(t，J=6.6Hz，2 H)；3.68(s，3 H)；3.01(s，3 H)；2.32(t，J=7.5Hz，2 H)1.83-1.70(m，2 H)；1.70-1.56(m，2 H)；1.47-1.20(m，22 H)。
將上述製備的甲磺酸酯(9.15g，26.0mmol)溶解於丙酮(230mL)中，且添加溴化鋰(4.50g，51.8mmol)，且回流反應混合物隔夜。在冷卻之後蒸發溶劑，添加乙酸乙酯(530mL)，且用碳酸氫鈉之5%溶液(3×230mL)萃取混合物。使經合併之有機萃取物經無水硫酸鈉脫水，且蒸發至乾燥以得到呈橙色油狀物之14-溴-十四烷酸甲酯。
產量：8.34g(100%)。
RF(SiO2，二氯甲烷/甲醇95：5)：0.90。
1H NMR光譜(300MHz，CDCl3，dH)：3.66(s，3 H)；3.42(t，J=6.9Hz，2 H)；2.32(t，J=7.5Hz，2 H)；1.93-1.80(m，2 H)1.69-1.56(m，2 H)；1.50-1.38(m，2 H)；1.28(bs,16 H)。
將上述製備的14-溴-十四烷酸(8.34g，26.0mmol)溶解於正丙醇(10mL)中，添加水(25mL)及氫氧化鈉之1M水溶液(32mL)及亞硫酸鈉(5.00g，39.7mmol)。加熱反應混合物以回流22小時。在冷卻之後過濾出白色沈澱物。添加濃鹽酸以得到酸性pH，且離心沈澱物並用水(2×50mL)傾析兩次。在凍乾之後獲得呈白色固體狀之14-磺基-十四烷酸鈉鹽。
產量：7.3g(85%)。
RF(SiO2，二氯甲烷/甲醇95：5)：0.60。
1H NMR光譜(300MHz，DMSO-d6，dH)：2.40(m，2 H)；2.18(t，J=7.2Hz，2 H)；1.61-1.40(m，4 H)；1.23(bs，18 H)。
合成本發明之化合物
實施例1：
SEQ ID NO：1
hPYY(1-36)
YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY-NH2
實施例2：
SEQ ID NO：2
hPYY(3-36)
IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY-NH2
滯留時間HPLC方法UPLC16v01：3.37分鐘(91.4%)
滯留時間HPLC方法UPLC29v01：10.07分鐘(85.6%)
所計算之MW：4049.6g/mol
MALDI MS：4048.2g/mol
實施例3：
SEQ ID NO：3
[Trp30]hPYY(3-36)
滯留時間HPLC方法UPLC-AP-01：(96.6%)
所計算之MW：4123.6g/mol
LCMS1：((M/3)+3)1374,8；((M/4)+4)1031,3
實施例4：
SEQ ID NO：4
[Trp30,NMeArg35]hPYY3-36
滯留時間UPLC29v01：3.43分鐘(100%)
滯留時間UPLC16v01：10.93(90.9%)
所計算之MW：4136.6g/mol
LCMS2：((M/1)+1)4136.03；((M/2)+2)2069.02((M/3)+3)1379.68；((M/4)+4)1035.02
實施例5：
SEQ ID NO：5
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
滯留時間UPLC-AP-01：7.44分鐘(95.7%)
所計算之MW：4923.6/molg
LCMS：((M/3)+3)1641.9；((M/4)+4)1231.5；((M/5)+5)985.6
實施例6：
SEQIDNO：6
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
滯留時間UPLC-AP-01：7.46分鐘(93%)
所計算之MW：5343.1g/mol
LCMS2：((M/3+3)1782.6；((M/4)+4)1336.6；((M/5+5)1069.6
實施例7：
SEQIDNO：7
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
滯留時間HPLC方法UPLC30v01：3.11分鐘(91.6%)
滯留時間HPLC方法UPLC16v01：13.89分鐘(89.7%)
所計算之MW：5213.97g/mol
MALDI MS：5215.8g/mol
實施例8：
SEQ ID NO：8
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
滯留時間UPLC02v02：6.63分鐘(97%)
滯留時間UPLC16v01：11.94分鐘(93.2%)
所計算之MW：4945.67g/mol
LCMS2：((M/4)+4)1237.47；((M/3)+3)1649.61；((M/2)+2)2473.87
實施例9：
SEQ ID NO：9
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-四唑-5-基)-十六醯基胺磺醯基]丁醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
滯留時間HPLC方法UPLC30v01：3.78分鐘(100%)
滯留時間HPLC方法UPLC16v01：12.41分鐘(96.4%)
所計算之MW：5244.0g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z 1748.9((M/3)+3)；1311.9((M/4)+4)；875((M/6)+6)
實施例10：
SEQ ID NO：10
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基 -4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Aib28,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
滯留時間UPLC-AP-01：7.26(91.5%)
所計算之MW：5315.0g/mol
LCMS：((M/3)+3)1772.6；((M/4)+4)1329.6；((M/5)+5)1063.5
實施例11：
SEQ ID NO：11
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
滯留時間UPLC02v02：6.64分鐘(94.7%)
滯留時間UPLC16v01：12.05分鐘(92%)
所計算之MW：4973.69g/mol
質量(實驗值)：4973.35g/mol
LCMS2：((M/4)+4)1244.22；((M/3)+3)1658.94
實施例12：
SEQ ID NO：12
4-N{α}-(己醯基)-7-N{ε}-2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間UPLC16v01：12.72分鐘(95.1%)
所計算之MW：4958.67g/mol
質量實驗值：4959.22
LCMS2：((M/4)+4)1240.64
實施例13：
SEQ ID NO：13
4-N{α}-(3-甲基-戊醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧 基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間UPLC02v01：7.76分鐘(98%)
滯留時間UPLC16v01：9.2分鐘(93.2%)
所計算之MW：4908.63g/mol
LCMS：未測定
實施例14：
SEQ ID NO：14
4-N{α}-(3-甲基-戊醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間UPLC02v01：6.96分鐘(99%)
滯留時間UPLC07v01：5.04分鐘(89%)
滯留時間UPLC16v01：13.01分鐘(89.6%)
所計算之MW：4930.65g/mol
LCMS2：((M/1)+1)4931.6；((M/3)+3)1644.5；((M/4)+4)1233.4
實施例15：
SEQ ID NO：15
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間UPLC30v01：3.37分鐘(91.7%)
滯留時間UPLC16v01：12.18分鐘(91.35%)
所計算之MW：5045.7g/mol
MALDI(實驗值)：5045g/mol
實施例16：
SEQ ID NO：16
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基] 乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間UPLC30v01：3.43分鐘(94.5%)
滯留時間UPLC16v01：12.39分鐘(90.24%)
所計算之MW：4916.6g/mol
MALDI(實驗值)：4915g/mol
實施例17：
SEQ ID NO：17
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36)
滯留時間UPLC30v01：3.50分鐘(94%)
滯留時間UPLC17v01：8.56(86.3%)
所計算之MW：4930.62g/mol
MALDI-MS(實驗值)：4929.8g/mol
實施例18：
SEQ ID NO：18
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間UPLC16v01：12.23分鐘(95.2%)
所計算之MW：4944.6g/mol
質量實驗值4945.34
LCMS2：M((/4)+4)1237.20
實施例19：
SEQ ID NO：19
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間UPLC02v01：7.69分鐘(96.7%)
滯留時間UPLC17v01：9.50分鐘(92.5%)
所計算之MW：4922.62g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1231.7.0((M/4)+4)；985.3((M/5+5)；821.3((M/6+6)
實施例20：
SEQ ID NO：20
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-磺基十四醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC30v01：3.32分鐘(90.4%)
滯留時間HPLC方法UPLC60：17.1分鐘(85.2%)
所計算之MW：4916.48g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1229.9((M/4)+4)；984.33((M/5+5)
實施例21：
SEQ ID NO：21
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-羧基-十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC31v01：13.0分鐘(97.4%)
滯留時間HPLC方法UPLC16v01：3.3分鐘(95.8%)
所計算之MW：4908.6g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1637.20((M/3)+3)；1227.91((M/4)+4)；982.52((M/5+5)
實施例22：
SEQ ID NO：22：
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-羧基-十四醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC30v01：3.8分鐘(97%)
滯留時間HPLC方法UPLC16v01：10.7分鐘(100%)
所計算之MW：4880.43g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1627.64((M/3)+3)；1220.98((M/4)+4)；977.19((M/5+5)
實施例23：
SEQ ID NO：23：
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile28,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC2：6.8分鐘(100%)
滯留時間HPLC方法UPLC17：8.4分鐘(91.8%)
所計算之MW：4944.53g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1648.2((M/3)+3)；1236.2((M/4)+4)：988.7((M/5+5)
實施例24：
SEQ ID NO：24
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC2：6.76分鐘(100%)
滯留時間HPLC方法UPLC17：8.4分鐘(91.7%)
所計算之MW：5089.69g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1696.8((M/3)+3)；1272.5((M/4)+4)；1017.7((M/5+5)
實施例25：
SEQ ID NO：25
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基] 乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC30v01：
滯留時間HPLC方法UPLC16v01：
所計算之MW：5234.84g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1745((M/3)+3)；1308.7((M/4)+4)；1046.7((M/5+5)
實施例26：
SEQ ID NO：26
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC2：6.7分鐘(100%)
滯留時間HPLC方法UPLC16v01：8.5分鐘(88.9%)
所計算之MW：5380.00g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1793((M/3)+3)；1344.9((M/4)+4)；1075.8((M/5+5)
實施例27：
SEQ ID NO：27
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC30v01：3.69分鐘(93.2%)
滯留時間HPLC方法UPLC16v01：12.21分鐘(84.6%)
所計算之MW：4956.59g/mol
MW(實驗值)：4957.4g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1653.23((M/3)+3)；1240.19((M/4)+4)；992.36((M/5+5)
實施例28：
SEQ ID NO：28
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]-乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC30v01：3.66分鐘(92.4%)
滯留時間HPLC方法UPLC16v01：12.36分鐘(65.6%)
所計算之MW：5258.96g/mol
MW(實驗值)：5258.96g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1753.96((M/3)+3)；1315.80((M/4)+4)；1052.80((M/5+5)
實施例29：
SEQ ID NO：29
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丙氧基]-乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]-乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC30v01：3.68分鐘(94.5%)滯留時間HPLC方法UPLC16v01：11.89分鐘(85.8%)所計算之MW：5561.32g/mol MW(實驗值)：5562.1g/molLCMS(LCMS1)：m/z：1391.31((M/4)+4)；1113.26((M/5+5)
實施例30：
SEQ ID NO：30
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[(2S)-2-胺基-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]己醯基]]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC16v01：11.8分鐘(93.29%)
所計算之MW：4927.55g/mol
MW(實驗值)：4928.36g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1232.92((M/4)+4)；986.54((M/5+5)
實施例31：
SEQ ID NO：314-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC31v01：3.21分鐘(95.8%)
滯留時間HPLC方法UPLC61v01：12.36分鐘(85.9%)
所計算之MW：4894.46g/mol
MW(實驗值)：4894.56g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1632.52((M/3)+3)；1224.64((M/4+4)
實施例32：
SEQ ID NO：32
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Val3,Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
滯留時間HPLC方法UPLC16v01：12.83分鐘(88.6%)
所計算之MW：4859.55g/mol
MW(實驗值)：4960.21g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1240-64((M/4)+4)；992.91((M/5+5)
實施例33：
SEQ ID NO：33
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,D-Asp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC30v01：3.82分鐘(95.3%)
滯留時間HPLC方法UPLC17v01：9.07分鐘(90.5%)
所計算之MW：4944.53g/mol
MW(實驗值)：4944.60g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1237.15((M/4)+4)；989.68((M/5+5)
實施例34：
SEQ ID NO：34
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys.7,isoAsp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC30v01：1.87分鐘(89.0%)
滯留時間HPLC方法UPLC17v01：8.65分鐘(74.3%)
所計算之MW：4944.53g/mol
MW(實驗值)：4943.36g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1236.84((M/4)+4)；989.68((M/5+5)
實施例35：
SEQ ID NO：35
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,D-isoAsp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間HPLC方法UPLC30v01：3.72分鐘(98.1%)
滯留時間HPLC方法UPLC61：12.78分鐘(96.2%)
所計算之MW：4944.53g/mol
實施例36：
SEQ ID NO：36
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36)
滯留時間UPLC-AP-01：7.78分鐘(96%)
所計算之MW：4909.48g/mol
MW(實驗值)：4909.8g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1637.6((M/3)+3)；1228.2((M/4)+4)；982.9((M/5+5)
實施例37：
SEQ ID NO：37
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(3-36)
滯留時間UPLC-AP-01：6.51分鐘(95.3%)
所計算之MW：4960.7g/mol
MW(實驗值)：4960.2g/mol
LCMS(LCMS1)：m/z：1654.46((M/3)+3)；1241.1((M/4)+4)；992.7((M/5+5)
實施例38：
SEQ ID NO：38
4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-[Arg4,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
滯留時間UPLC16：13.18分鐘(62.5%)
滯留時間UPLC29：3.80分鐘(92.3%)
所計算之MW：4149.6g/mol
MW(實驗值)：4149.92g/mol
LCMS(LCMSv27)：m/z：1384.04((M/3)+3)；1038.28((M/4)+4)；830.83((M/5+5)
藥理學方法
本發明之PYY肽衍生物或其類似物作為醫藥活性劑在減少重量增加及治療哺乳動物(諸如人類)的肥胖症方面及用於治療糖尿病的效用可藉由習知分析中與下文所描述之試管內及活體內分析中促效劑之活性來證實。
此類分析亦提供一種方法，藉此可將本發明之PYY化合物之活性與已知化合物之活性相比。
實施例39：PYY化合物之受體效能
此實施例之目的為測試PYY化合物之試管內活性或效能。在全細胞分析中，試管內效能分別為人類Y1、Y2、Y4及Y5受體亞型之活 性之量度。
使用如下文所描述的Actone功能性效能分析來測定實施例3-38之PYY化合物之效能。包括hPYY(3-36)(實施例2，SEQ ID NO：2)作為參考。
Actone功能性效能分析
神經肽Y(NPY)受體為Gi-偶合之七個跨膜受體，其主要藉由抑制腺苷酸環化酶活性使得自ATP產生cAMP減少來經由cAMP依賴性路徑傳訊。Actone分析係基於經修飾之鈣通道，該經修飾之鈣通道對於cAMP具有選擇性結合，引起細胞鈣流入，藉由鈣回應性染料偵測。為了量測由NPY受體活性引起之cAMP含量減少，添加β 1/β 2-腎上腺素受體促效劑、異丙腎上腺素以活化腺苷酸環化酶且提高細胞中之cAMP含量。以來自鈣敏感性染料的螢光減少來偵測減少的細胞鈣濃度，減少的細胞鈣濃度反映歸因於NPY受體活化之cAMP含量減少。
將表現cAMP敏感性鈣通道及人類NPY受體Y1、Y2、Y4或Y5中之一者的HEK-293細胞(CodexBiosolution，Gaithersburg，MD，USA)以14.000細胞/孔之密度以25μL體積在DMEM培養基中接種至經聚離胺酸塗佈之384孔培養盤中，DMEM培養基含有10%胎牛血清(Fetal calf serum，FCS)、1%青黴素-鏈黴素、250μg/mL胺基醣苷抗生素G418及1μg/mL胺基核苷抗生素嘌呤黴素。在+37℃下在潮濕環境中在5% CO2中培育細胞隔夜，之後添加25μL鈣染料緩衝液，其含有：溶解於100mL緩衝液中之1小瓶鈣5染料(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)，該緩衝液含有20mM Hepes、0.1%卵白蛋白、0.005%Tween 20、1.5mM丙磺舒、250μM PDE-抑制 劑4-(3-丁氧基-4-甲氧基苯甲基)咪唑啶-2-酮及8mM CaCl2，且將pH調節至7.40。使用鈣染料緩衝液培育細胞1小時，且隨後將其置放於FLIPR Tetra System(Molecular Devices)中，在該FLIPR Tetra System中液體操作系統同時添加PYY化合物(1000-1nM最終濃度)及異丙腎上腺素(0.05μM最終濃度)，緊接著以30秒間隔量測螢光訊號(Ex540/Em590)360秒。重複兩次進行所有量測，且藉由S形劑量反應曲線之非線性回歸分析使用GraphPad Prism v 5.02(Graph Pad軟體，La Jolla，CA，USA)計算EC50值。EC50值展示於表1中。
本發明之PYY化合物均顯示良好Y2效能，而對受體Y1、 Y4及Y5之效能劇烈減小。
實施例40：Y1、Y2、Y4及Y5受體亞型結合
此實施例之目的為測試PYY化合物分別對Y1、Y2、Y4及Y5受體亞型之試管內結合。受體結合親和力為化合物分別對於人類Y1、Y2、Y4及Y5受體亞型之親和性的量度。
在如下文所描述的閃爍近接分析(scintillation proximity assay，SPA)中測定實施例3-38之PYY化合物之試管內結合。包括hPYY(3-36)(實施例2，SEQ ID NO：2)作為參考。
閃爍近接分析(SPA)
NPY-受體表現細胞系。在+37℃下在含有5%CO2之潮濕氛圍中培養所有細胞。在Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)中培養具有人類Y1受體(P25929，NPY1R_HUMAN，Uniprot)之誘導性表現的BHK-482-8細胞，Dulbecco's Modified Eagle Medium含有10%胎牛血清(FBS)、1%青黴素-鏈黴素(Penicillin-Streptomycin，P/S)、1mg/mL G418抗生素、1mg/mL濕黴素B(Hygromycin B)抗生素及1%非必需胺基酸。在收集用於誘導NPY-Y1受體表現之細胞之前24小時添加1mM異丙基β-D-1-硫代半乳糖苷(Isopropyl β-D-1-thiogalactopyranoside，IPTG)。在DMEM F-12中培養穩定地表現人類Y2受體(P49146，NPY2R_HUMAN，Uniprot)之CHO-K1細胞，DMEM F-12含有10%FBS、1% P/S、150μg/mL濕黴素B及10μg/mL嘌呤黴素抗生素。在DMEM F-12中培養穩定地表現人類Y4受體(P50391，NPY4R_HUMAN，Uniprot)之CHO-K1細胞，DMEM F-12含有10% FBS、1% P/S、10μg/mL嘌呤黴素。在DMEM F-12培養基中培養穩定地表 現人類Y5受體(Q15761，NPY5R_HUMAN，Uniprot)之HEK-293細胞，DMEM F-12培養基含有10% EBS、1%青黴素-鏈黴素、250μg/mL G418及1μg/mL嘌呤黴素。
膜製劑。將培養細胞藉由刮擦機械分離，且在冰冷的PBS(137mM NaCl、2.7mM KCl、4.3mM Na2HPO4、1.47mM KH2PO4，pH調節至7.4)中洗滌，且將其轉移至管子並在+4℃下以1000g離心5分鐘。使顆粒再懸浮於冰冷的均質化緩衝液中：Y1：20mM Hepes、10mM EDTA，含有2個完整不含EDTA之蛋白酶抑制劑混合物錠劑/50mL(Roche，Mannheim，Germany)pH 7.4；Y2、Y4：20mM Hepes、5mM MgCl2、1mg/mL桿菌肽(Bacitracin)，pH 7.1；Y5：10mM NaCl、20mM Hepes、0.22mM KH2PO4、1.26mM CaCl2、0.81mM MgSO4，pH 7.4，且隨後使用組織均質器以中速均質化30秒。在+4℃下使用超離心機以35000g離心均質物10分鐘，且丟棄上清液並添加新製均質化緩衝液。重複顆粒之均質化總共三次。使最終顆粒再懸浮於數毫升均質化緩衝液中，且使用Bradford方法測定並在微量培養盤讀取器中在595nm處量測蛋白質濃度。將蛋白質濃度調節至1mg/mL，且將其轉移至冷凍管並在-80℃下儲存。在冷凍之前添加250mM蔗糖至Y5膜。
分析。在白色96孔培養盤中以200μL/孔之總體積進行人類Y受體SPA結合分析。將含有閃爍液體(PerkinElmer，Waltham，MA，USA)之經麥胚凝集素塗佈之珠粒在結合緩衝液中復原：Y1、Y2：50mM Hepes、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.02% Tween 20、0.25%卵白蛋白，pH 7.4；Y4、Y5：20mM Hepes、10mM NaCl、0.22mM KH2PO4、1.26mM CaCl2、0.81mM MgSO4、0.1%桿菌肽及0.25%卵白蛋白，pH 7.4，且與膜製劑混合以得到1mg 珠粒及3μg Y1膜/孔、3μg Y2膜/孔、1μg Y4膜/孔或20μg Y5膜/孔之最終濃度。添加對應於Y1、Y2及Y5結合分析中之100pM之濃度的50000cpm/孔之放射性配位體人類[125I]-PYY。將對應於100pM之濃度的50000cpm/孔之放射性配位體人類[125I]-胰臟多肽(Pancreatic Polypeptide，PP)用於Y4結合分析。
將冷凍乾燥類似物溶解於80%二甲亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)、19% H2O及1%乙酸(CH3COOH)中以儲備2000μM(Y1、Y4及Y5)及200μM(Y2)之溶液，且在結合緩衝液中進行連續稀釋(1：10)至最終濃度，該最終濃度在Y1、Y4及Y5分析中在10000nM至1pM範圍內且在Y2分析中在1000nM至0.1pM範圍內。密封培養盤且在+25℃下在設定為400rpm之培養盤振盪器中培育2小時，且其後在1500rpm下離心10分鐘，隨後於閃爍與發光抵消之微量培養盤上讀取發光。在室溫下使Y1 SPA培養盤靜置16小時，隨後讀取。以發光之減少形式量測放射性配位體之位移，且藉由S形劑量-反應曲線之非線性回歸分析計算IC50值。由Cheng-Prusoff方程式(Ki=IC50/(1+[L]/Kd))，包括受體特異性Kd值(Y1=0.556nM；Y2=0.275nM；Y4=0.111nM；Y5=0.345nM)、放射性配位體濃度及IC50值來獲取結合親和力Ki值。
本發明之PYY化合物均顯示良好Y2結合，而對受體Y1、 Y4及Y5之結合親和力劇烈減小。
實施例41：小型豬中之藥物動力學研究
此研究之目的為測定在向小型豬靜脈內投予之後PYY化合物之活體內半衰期，亦即其在身體內的時間之延長且從而其作用時間之延長。此係於藥物動力學(pharmacokinetic，PK)研究中進行，其中測定所述衍生物之終半衰期。終半衰期一般意謂在初始分配階段之後量測之使某一血漿濃度減半所花費的時間。
靜脈內投予之後Göttingen小型豬中之基於藥物動力學評價的活體內研究
動物。雌性Göttingen小型豬，15-25kg，購自Ellegaard Minipigs，Denmark。在Animal Unit，Novo Nordisk A/S中圈養動物，且在Animal Unit中根據正常程序保持並處置該等動物。在最少2週適應之後，在各動物中之尾側腔靜脈中實施兩個永久性中心靜脈導管。術後在藥物動力學實驗期間使動物在其正常單獨圍欄中。
體重。每週稱重該等動物。使動物在早晨為空腹，隨後給藥，但已任意攝取水；在給藥期間供應食物。
投予肽及給藥溶液。經由中心短導管提供靜脈內注射，在投予之後用最少10mL無菌鹽水沖洗該中心短導管。測試物質係以15nmol/kg、n=3以0.05mL/kg之體積給藥。緩衝液：50mM磷酸鈉、70mM氯化鈉、0.05% tween 80，pH 7.4或20mM HEPES、2.2%丙三醇、0.05%聚山梨醇酯80，pH 6.5。
血液樣品及分析。經由中心導管根據以下時程獲取血液樣 品：劑量前，5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h、48h、72h、96h、120h、168h、192h、216h、240h、264h及288h。在第1天將導管偶合至延長管，在第1天結束時將移除該延長管。經由導管獲取樣品(0.8mL)。在含有EDTA緩衝液(8mM)之試管中收集血液，且添加50μL Val-Pyr緩衝液(含有3.097g溶解於50mL抑肽酶中之K3EDTA及0.5mL 20mM Val-Pyr的穩定化緩衝液)。將pH調節至7.4。在各血液樣品之後用最少5mL無菌0.9%NaCl及10IE/mL肝素沖洗導管。需要無菌技術以避免導管中之細菌生長，細菌生長增加在導管中形成結塊之風險。使樣品保持在濕冰上直至離心(10分鐘，4℃，1942g)。然後，立即將血漿(最小值200μL)轉移至細微管，且保持在-20℃下直至分析。藉由如下文所描述之LC/MS分析血漿樣品。
數據及結果。藉由非間隔藥物動力學分析使用Phoenix(Pharsight Inc.，Mountain View，CA，USA)分析血漿濃度-時間曲線。使用來自各動物之單獨濃度-時間值進行計算。
樣品分析
定量分析血漿樣品。藉由偶合至液相層析法之擾流層析法以及後續質譜偵測(TFC/LC/MS)分析血漿中之測試物質。方法之選擇性使得各種化合物在一個樣品中定量，例如四種化合物/動物之卡盒給藥。使用隨量而變的峰面積來計算未知樣品中之測試物質之濃度。藉由回歸分析構造基於血漿樣品外加分析物之校正圖表。分析之典型的動態範圍為1-2,000nmol/L。藉由以三個濃度含量一式兩份地共分析質量控制(quality control，QC)樣品來保證方法效能。製備血漿中的分析物之儲備及工作溶液，且用 37℃培育1小時。
樣品製備。將40.0μL EDTA-血漿添加至160μL 50%甲醇、1%甲酸，隨後渦旋且在4℃下以14300rpm(16457g)離心20分鐘。將上清液轉移至96孔培養盤(已在37℃下使用0.4% BSA預培育該等培養盤½小時)。注射體積為25μL。
使用皆來自Thermo Scientific，Franklin，MA，USA之TurboFlow Cyclone管柱(0.5×50mm)用於樣品清除，且在任一來自Phenomenex，Torrance，CA，USA之Onyx C18管柱(2.0×50mm)上進行LC分離。溶離劑為同溶劑及甲醇、乙腈、Milli-Q水與甲酸之梯度組合。藉由以正模式電離操作之質譜來進行選擇性偵測。
數據處置。藉由非間隔藥物動力學分析使用Phoenix(Pharsight Inc.，Mountain View，CA，USA)分析血漿濃度-時間曲線。使用來自各動物之單獨濃度-時間值進行計算。
相比於hPYY(3-36)之半衰期本發明之測試PYY化合物具有極長半衰期。
實施例42：db/db小鼠中之藥力學研究
為了測定在糖尿病設定中PYY化合物對血糖及食物攝入之活體內效應，在如下文所描述之肥胖、糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)中測試化合物。
以正常每日節律(6pm至6am深循環)圈養雄性db/db小 鼠，且假定任意攝取Altromin飲食。在11-13週大時，匹配小鼠之血糖以及體重，且將其劃分成9個小鼠之匹配群組並以3個/籠圈養。使用指示化合物或媒劑(50mM Na2HPO4，pH 7.4，70mM NaCl，0.05% Tween 80)以2.5mL/kg之體積以指示劑量在4pm(時間=0)對小鼠皮下給藥，且在一些實驗中在時間=23小時時提供第二注射。在注射之後在指示時間點(例如在注射之後4小時(4h)、16小時(16h)、23小時(23h)及40小時(40h))量測血糖及食物攝入。自尾部靜脈獲取用於血糖之血液樣品至經5μL肝素塗佈之毛細管中，該毛細管置放於具有Biosen®系統溶液(250μL)之艾本德(eppendorf)管中。立即於Biosen®儀器上分析樣品。
以經媒劑調節的%BG之平均±SEM相對於預處理形式報導血糖(blood glucose，BG)量測值且如下計算：
100-[%BG(媒劑，平均)-%BG]，其中
%BG=100×[BG(時間=t)/BG(預處理)]
且%BG(媒劑，平均)=時間=t時的媒劑群組之%BG值之平均值相對於媒劑預處理。
以平均±SEM食物攝入/籠形式以歷時指示時間間隔媒劑群組之平均食物攝入之百分比形式報導食物攝入。
此等數據強烈支持本發明之PYY化合物之血糖降低效應及 食物攝入之抑制。
實施例43：物理穩定性
此研究之目標為測定在酚存在及不存在下肽調配物之穩定性。作為肽調配物之穩定性的量度，藉由尺寸排阻HPLC(size-exclusion HPLC，SE-HPLC)分析隨時間而變的高分子量肽形式(%HMWP)之形成。
調配物：將類似物溶解於30mM磷酸鈉緩衝液、10mM NaCl中至1mM，pH 8.2。若需要，使用NaOH調節儲備溶液之pH。在上文提及的緩衝液中或在對應的含有酚之緩衝液中進一步稀釋此等儲備溶液，得到如表6中所展示之具有組成物的最終調配物。
培育：將樣品劃分至具有密封螺旋蓋之UPLC小瓶中，且在37℃及5℃下儲存培育，將37℃下的樣品移動至5℃或在1、2及4週之後分析。5℃樣品用作開始值。
分析方法：使用解離SE-HPLC方法用Waters Insulin HMWP SEC管柱(7.8×300mm)且管柱溫度為50℃來分析HMWP含量。藉由使用溶離劑500mM NaCl、10mM NaH2PO4、5mM H3PO4、50%(v/v)2-丙醇在0.5mL/min之流動速率下同溶劑溶離來溶離樣品。在215nm處進行偵測。
如自表6可見，添加N-末端取代基(諸如3-甲基-丁醯基)減少聚集體(高分子量蛋白質-HMWP)之形成。將位置4中之離胺酸變成精胺酸亦減少聚集體之形成。合併添加N-末端取代基及將位置4中之離胺酸變成精胺酸明顯地減少聚集體之形成。
實施例44：在雌性Landrace Yorkshire Duroc(LYD)豬中使用PYY化合物及GLP-1促效劑組合治療之藥力學效應
為了測定在豬中使用PYY化合物及GLP-1促效劑組合治療對食物攝入之活體內效應，如下文所描述量測單獨GLP-1促效劑利拉魯肽或利拉魯肽與實施例18之PYY化合物(SEQ ID NO：18)之組合的效應。
材料及方法。
WO 98/08871揭示利拉魯肽(實施例37)，包括製備利拉魯肽之方法。
在大致3個月大、稱重30-43kg之雌性Landrace Yorkshire Duroc(LYD)豬(Askelygaard，Roskilde，Denmark)(n=4)中研究對食物攝入之效應。在研究之前使動物適應1-2週，且在馴化作用及實驗時間段期間皆始終用豬食(Svine5，Brogaarden，Denmark)任意餵食。在實驗時間段期間將動物置放於單獨圍欄中用於使用系統Mpigwin(Ellegaard Systems，Faaborg，Denmark)量測單獨食物攝入。收集並稱重任何食物溢出物(食物廢物)，且出於此量人工校正所量測的食物攝入(經校正的食物攝入)。
以單次皮下投予2個不同劑量(25nmol/kg及50nmol/kg)、 與3nmol/kg利拉魯肽組合形式測試實施例18之PYY化合物(SEQ ID NO：18)。自第-4天至第3天皮下給藥利拉魯肽每日一次(最初2天0.017mL/kg對應於2nmol/kg，且隨後剩餘6天0.025mL/kg對應於3nmol/kg)。在第0天早晨給藥PYY類似物一次(給藥量為0.025mL/kg)。PYY類似物係在以下亦充當PYY注射之媒劑的緩衝液中調配：50mM磷酸鈉、70mM氯化鈉、0.05% tween 80，pH 7.4。利拉魯肽係在以下亦充當每日利拉魯肽注射之媒劑的緩衝液中調配：8mM磷酸鹽、184mM丙烯乙二醇、58mM酚，pH 8.15。
在第0-4天計算以平均媒劑食物攝入之百分比計的單獨食物攝入，且依序使用雙向ANOVA、邦弗倫尼(Bonferroni's)事後測試在統計上評估。計算自第0天至第4天之體重變化，且依序使用單向ANOVA、邦弗倫尼事後測試在統計上評估。
總之，此等數據強烈支持合併PYY類似物與GLP-1類似物之額外的抑制食物攝入之益處及體重降低效應。
實施例45.在db/db小鼠中使用PYY類似物及GLP-1類似物組合治療之藥力學效應
為了測定使用PYY化合物及GLP-1促效劑組合治療對血糖及體重之活體內效應，在如下文所描述之肥胖、糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)中量測單獨PYY化合物或利拉魯肽或組合之效應。
使用雄性db/db小鼠(9-10週大)以量測使用不同劑量的PYY衍生類似物、實施例18之PYY化合物(SEQ ID NO：18)、利拉魯肽(Lira)或兩者皆有(組合)治療之後對血糖及體重之效應。在研究之前隨機將小鼠分配至匹配體重、非空腹血糖及HbA1c之群組中。根據表9中所概述的給藥時程研究群組之間的血糖差值。
簡言之，在每日11：00及17：00時皮下投予化合物(2.5mL/kg)。在50mM磷酸鹽；70mM氯化鈉；0.05%聚山梨醇酯80緩衝液(pH=8.0)中提供實施例18之PYY化合物(SEQ ID NO：18)。在50mM磷酸鹽；70mM氯化鈉；0.05%聚山梨醇酯80緩衝液(pH=7.4)中提供利拉魯肽。在以各劑量治療3-5天之後基於葡萄糖氧化酶方法使用葡萄糖分析儀(Biosen 5040)在單一時間點(9am)量測血糖。在同一天量測體重。結果顯示在下表10中。
實施例18之PYY化合物(SEQ ID NO：18)與利拉魯肽之組合之葡萄糖降低效應顯著大於由分離的化合物中之任一者產生的益處。用呈所測試之大部分劑量之組合治療的小鼠之血糖含量經歸一化。重要的是，未觀察到低血糖情況。就體重之減輕而言實施例18之PYY化合物(SEQ ID NO：18)與利拉魯肽之組合的協同效應亦為顯而易見的。總之，實施例18之PYY化合物(SEQ ID NO：18)與利拉魯肽之組合協同降低靜止血糖及體重，極大地減小為獲得與由單一療法產生的益處相同或類似之益處所需要的藥物量。
儘管已在本文中說明及描述本發明之某些特徵，但一般熟習此項技術者現將想到多種修改、取代、變化及等效物。因此，應理解，所 附申請專利範圍意欲涵蓋如屬於本發明之真實精神內的所有此類修改及變化。
<110> 諾佛 儂迪克股份有限公司
<120> 選擇性PYY化合物及其用途
<130> 130009WO01
<160> 38
<170> 諾佛 儂迪克股份有限公司PatSeq 1.0.2.2
<210> 1
<211> 36
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 1
<210> 2
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 2
<210> 3
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 3
<210> 4
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 4
<210> 5
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 5
<210> 6
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基 -4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧 基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 6
<210> 7
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基 -4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧 基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 7
<210> 8
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 8
<210> 9
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-四唑-5-基)十 六醯基胺磺醯基]丁醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙 醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 9
<210> 10
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基 -4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧 基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> 此位置中之胺基酸為Aib(2-胺基異丁酸)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 10
<210> 11
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 11
<210> 12
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：己醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 12
<210> 13
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Lys之α胺基具有以下取代基：3-甲基-戊醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 13
<210> 14
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Lys之α胺基具有以下取代基：3-甲基-戊醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 14
<210> 15
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Lys之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十 六醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 15
<210> 16
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Lys之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 16
<210> 17
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 17
<210> 18
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 18
<210> 19
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 19
<210> 20
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-磺基十四醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 20
<210> 21
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-羧基-十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 21
<210> 22
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-羧基十四醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 22
<210> 23
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 23
<210> 24
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基 胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 24
<210> 25
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺 基十六醯基胺基丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙 醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 25
<210> 26
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧 基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧 基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 26
<210> 27
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺 基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-氧代丁醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 27
<210> 28
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯 基胺基)丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-氧代丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基] -4-氧代丁醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 28
<210> 29
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基 -4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-氧代丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧 基]乙氧基]丙胺基]-4-氧代丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-氧代丁醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 29
<210> 30
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[(2S)-2-胺基-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺 基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]己醯基]]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 30
<210> 31
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 31
<210> 32
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 32
<210> 33
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> D-Asp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 33
<210> 34
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> Mod_Res
<222> (11)..(11)
<223> IsoAsp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 34
<210> 35
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> Mod_Res
<222> (11)..(11)
<223> D-IsoAsp
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 35
<210> 36
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 36
<210> 37
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(2)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> Mod_Res
<222> (7)..(7)
<223> Lys之ε胺基具有以下取代基：[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯 基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-
<220>
<221> Mod_Res
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 37
<210> 38
<211> 36
<212> PRT
<213> 人造
<220>
<223> 基於人類PYY之人造蛋白
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(3)
<223> 此等位置經刪除
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg之α胺基具有以下取代基：3-甲基丁醯基
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> 甲基化
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> 醯胺化
<400> 18

Claims (15)

  1. 一種PYY化合物，其包含在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置30的位置處之色胺酸及相比於hPYY(3-36)最多10個胺基酸修飾，或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之PYY化合物，其中該PYY化合物包含在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置35的位置處之N(α)-甲基-L-精胺酸。
  3. 如前述申請專利範圍中任一項之PYY化合物，其中對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置1-3的位置不存在，且其中該PYY化合物進一步包含N-末端取代基，其中該N-末端取代基為包含至多12個碳原子之烷氧基。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項之PYY化合物，其中該PYY化合物包含在對應於hPYY(1-36)(SEQ ID NO：1)之位置7的位置處之離胺酸及附著至該離胺酸之ε胺基的修飾基團，其中該修飾基團藉由A-B-C-來定義。
  5. 如申請專利範圍第4項之PYY化合物，其中A-係選自 其中a為12至19之整數，b為10至16之整數，且c為10至16之整數，且其中*表示與-B-之附著點。
  6. 如申請專利範圍第4項至第5項中任一項之PYY化合物，其中B-係選自 其中d為1或2；e為1或2；及f為2、3或4；且其中***表示與A-之附著點，且**表示與-C-之附著點。
  7. 如申請專利範圍第4項至第6項中任一項之PYY化合物，其中-C-為 其中g為在1至5的範圍內之整數，h為在1至5的範圍內之整數，i為在2至6的範圍內之整數，j為在1至6的範圍內之整數，且其中****表示與-B-之附著點，且*****表示與對應於hPYY(1-36)之位置7的位置處之離胺酸殘基之ε胺基的附著點。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之PYY化合物，其選自以下：[Trp30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：3) [Trp30,NMeArg35]hPYY3-36 (SEQ ID NO：4) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：5) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：6) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：7) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基(sulfo)十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：8) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-四唑-5-基)-十六醯基胺磺醯基]丁醯基胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：9) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Aib28,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：10) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：11) 4-N{α}-(己醯基)-7-N{ε}-2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：12) 4-N{α}-(3-甲基-戊醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：13) 4-N{α}-(3-甲基-戊醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：14) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：15) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：16) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：17) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：18) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：19) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-磺基十四醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：20) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-羧基-十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：21) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-羧基-十四醯基(tetracanoyl)胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：22) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile28,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：23) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：24) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：25) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：26) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：27) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]-乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：28) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]丙氧基]-乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]-乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]胺基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙胺基]-4-側氧丁醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：29) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[(2S)-2-胺基-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]-胺基]己醯基]]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：30) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]-乙氧基]乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：31) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Val3,Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：32) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,D-Asp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQ ID NO：33) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,isoAsp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：34) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,D-isoAsp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：35) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七醯基胺基)丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：36) 7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六醯基胺基)-丁醯基]胺基]乙氧基]乙氧基]乙醯基]胺基]乙氧基]-乙氧基]乙醯基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(3-36) (SEQ ID NO：37) 4-N{α}-(3-甲基丁醯基)-[Arg4,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36) (SEQ ID NO：38)
  9. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之PYY化合物及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  10. 一種用作藥物之如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之PYY化合 物。
  11. 一種用於以下者之如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之PYY化合物，用於治療及/或預防所有形式之糖尿病及相關疾病，諸如飲食障礙、糖尿病併發症、心血管病及/或睡眠呼吸暫停；及/或用於改良脂質參數、改良β-細胞功能及/或用於例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘導飽腹感來延緩或預防糖尿病進展及/或肥胖症；治療或預防由投予抗精神病藥或類固醇誘導之暴食症、神經性貪食症及/或肥胖症；減少胃活動；延緩胃排空；增加身體活動；及/或預防及/或治療肥胖症的共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁。
  12. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之PYY化合物、GLP-1促效劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中該GLP-1促效劑為利拉魯肽(liraglutide)或司美魯肽(semaglutide)，且其中該PYY化合物為SEQ ID NO：18。
  14. 一種用作藥物之如申請專利範圍第12項至第13項中任一項之醫藥組成物。
  15. 一種用於以下者之如申請專利範圍第12項至第13項中任一項之醫藥組成物，用於治療及/或預防所有形式之糖尿病及相關疾病，諸如飲食障礙、糖尿病併發症、心血管病及/或睡眠呼吸暫停；及/或用於改良脂質參數、改良β-細胞功能及/或用於例如藉由減少食物攝入、減輕體重、抑制食慾、誘導飽腹感來延緩或預防糖尿病進展及/或飲食障礙，諸如肥胖症；治療或預防由投予抗精神病藥或類固醇誘導之暴食症、 神經性貪食症及/或肥胖症；減少胃活動；延緩胃排空；增加身體活動；及/或預防及/或治療肥胖症的共患病，諸如骨關節炎及/或尿失禁。
TW103139321A 2013-11-15 2014-11-13 選擇性ｐｙｙ化合物及其用途 TWI661835B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
??13193082.8 2013-11-15
EP13193082 2013-11-15
US201361906020P 2013-11-19 2013-11-19
US61/906,020 2013-11-19
??14176725.1 2014-07-11
EP14176725 2014-07-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201605467A true TW201605467A (zh) 2016-02-16
TWI661835B TWI661835B (zh) 2019-06-11

Family

ID=53056816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103139321A TWI661835B (zh) 2013-11-15 2014-11-13 選擇性ｐｙｙ化合物及其用途

Country Status (15)

Country Link
US (2) US9085637B2 (zh)
EP (1) EP3068421B1 (zh)
JP (1) JP6602760B2 (zh)
KR (1) KR20160075819A (zh)
CN (1) CN105722526B (zh)
AU (1) AU2014350197B2 (zh)
BR (1) BR112016010383A2 (zh)
CA (1) CA2929672A1 (zh)
IL (1) IL245045B (zh)
MX (1) MX369818B (zh)
PL (1) PL3068421T3 (zh)
RS (1) RS59026B1 (zh)
SI (1) SI3068421T1 (zh)
TW (1) TWI661835B (zh)
WO (1) WO2015071355A1 (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2600440C3 (ru) 2010-12-16 2021-12-10 Ново Нордиск А/С Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты
US10933120B2 (en) 2012-03-22 2021-03-02 Novo Nordisk A/S Compositions of GLP-1 peptides and preparation thereof
RU2015144632A (ru) * 2013-05-02 2017-06-07 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Терапевтические пептиды
JP6629198B2 (ja) * 2013-11-15 2020-01-15 ノヴォ ノルディスク アー／エス ３５位にβ−ホモアルギニン置換を有するＨＰＹＹ（１−３６）
TWI661835B (zh) 2013-11-15 2019-06-11 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 選擇性ｐｙｙ化合物及其用途
RU2726777C2 (ru) * 2015-06-12 2020-07-15 Ново Нордиск А/С Селективные соединения пептида yy и их применения
MX2018012700A (es) 2016-04-28 2019-01-30 Novo Nordisk As Semaglutida en afecciones cardiovasculares.
JP7076442B2 (ja) 2016-11-07 2022-05-27 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｐｅｇ化合物のｄｃｈｂｓ活性エステル及びその使用
CN109248323B (zh) * 2017-07-14 2023-09-08 杭州先为达生物科技有限公司 酰化的glp-1衍生物
WO2019016300A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Novo Nordisk A/S EGF ANALOGUES (A), PREPARATION, FORMULATIONS AND USES THEREOF
WO2019106193A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 University Of Copenhagen Peptide hormone with one or more o-glycans
JP2021510145A (ja) * 2018-01-09 2021-04-15 ギラ セラピューティクス インコーポレイテッドＧｉｌａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 代謝異常を処置するための組成物および方法
EP3746111B1 (en) 2018-02-02 2023-07-19 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
GB2573145A (en) * 2018-04-26 2019-10-30 Univ Ulster Peptides for metabolic disease
TWI749381B (zh) * 2018-11-01 2021-12-11 美商美國禮來大藥廠 蛋白質酪胺酸-酪胺酸類似物及其使用方法
WO2021023817A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 Novo Nordisk A/S Solid composition comprising a pyy compound and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
WO2021094259A1 (en) * 2019-11-11 2021-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Npy2 receptor agonists
PE20231566A1 (es) 2020-08-07 2023-10-04 Boehringer Ingelheim Int Agonistas del receptor npy2 solubles
US20240091318A1 (en) 2022-08-18 2024-03-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy comprising long acting glp-1/glucagon and npy2 receptor agonists

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ265452A (en) 1993-03-29 1997-09-22 Univ Cincinnati Analogues of peptide yy, dimers and pharmaceutical compositions
US5574010A (en) 1994-11-14 1996-11-12 The Regents Of The University Of California Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof
AU1159897A (en) 1996-11-13 1998-06-03 University Of Cincinnati, The Analogs of peptide yy and uses thereof
EP0908515A3 (en) 1997-09-16 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Pancreatic polypeptide
US6046167A (en) 1998-03-25 2000-04-04 University Of Cincinnati Peptide YY analogs
ES2188264T3 (es) 1998-06-08 2003-06-16 Schering Corp Antagonistas del receptor del neuropeptido y5.
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
CA2431800C (en) 2000-12-14 2014-07-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide yy and peptide yy agonists for treatment of metabolic disorders
US6589938B2 (en) 2001-06-29 2003-07-08 National University Of Singapore Use of angiotensin I derivatives as an agent for the treatment and prevention of infarction-related cardiac injuries and disorders
DE60230818D1 (de) 2001-09-24 2009-02-26 Imp Innovations Ltd Pyy3-36 zur zur reduzierung oder vorbeugung von fettleibigkeit
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
EP1583549A4 (en) 2003-01-17 2006-10-04 Sod Conseils Rech Applic YY PEPTIDE ANALOGS
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
CN100444898C (zh) 2003-09-19 2008-12-24 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
TW200522976A (en) 2003-09-19 2005-07-16 Novo Nordisk As Novel plasma protein affinity tags
KR101241862B1 (ko) 2003-09-19 2013-03-13 노보 노르디스크 에이/에스 신규 ｇｌｐ-1 유도체
MXPA06006746A (es) 2003-12-18 2006-08-18 Novo Nordisk As Analogos de glp-1 novedosos ligados a agentes similares a albumina.
EP2417980A1 (en) 2004-02-11 2012-02-15 Amylin Pharmaceuticals Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
WO2005077094A2 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same
US20090186811A1 (en) 2004-03-17 2009-07-23 Thue Schwartz Y2 Selective Receptor Agonists for Therapeutic Interventions
WO2005089786A2 (en) 2004-03-17 2005-09-29 7Tm Pharma A/S Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions
JP2007531713A (ja) 2004-03-17 2007-11-08 ７ティーエム ファーマ エイ／エス 治療的介入のためのｙ２選択性レセプターアゴニスト
WO2005089790A2 (en) 2004-03-17 2005-09-29 7Tm Pharma A/S Y2/y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions
GB0412181D0 (en) 2004-06-01 2004-06-30 Celltech R&D Ltd Biological products
US20090111730A1 (en) 2004-07-08 2009-04-30 Novo Nordisk A/S Polypeptide protracting tags
WO2006020207A2 (en) 2004-07-19 2006-02-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
WO2006049681A2 (en) 2004-08-30 2006-05-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Selective neuropeptide y2 receptor agonists
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
CA2614619A1 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Formulations for enhanced mucosal delivery of pyy
BRPI0613984A2 (pt) 2005-07-18 2011-03-01 Novo Nordisk As peptìdios para uso no tratamento da obesidade, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
US8022035B2 (en) 2005-09-21 2011-09-20 7Tm Pharma A/S Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions
BRPI0520566A2 (pt) 2005-09-21 2009-05-19 7Tm Pharma As agonistas de receptores y2 seletivos para intervenções terapêuticas
AU2006324076A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2 receptor-agonists
JP2009519296A (ja) 2005-12-14 2009-05-14 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ポリペプチド延長タグ
US20070197445A1 (en) 2006-01-18 2007-08-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
US20090186817A1 (en) 2006-03-21 2009-07-23 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
GB0621973D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Philogen Spa Binding molecules and uses thereof
US20090099074A1 (en) 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
WO2008087190A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Novo Nordisk A/S Use of peptides in combination with surgical intervention for the treatment of obesity
WO2008087186A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Novo Nordisk A/S Peptides for use in the treatment of obesity
GB0708226D0 (en) 2007-04-27 2007-06-06 7Tm Pharma As Y-receptor agonists
CN101970475A (zh) 2007-07-09 2011-02-09 帝国改革有限公司 人类胰多肽(hpp)类似物及其对摄食行为的作用
EP2190460B1 (en) 2007-09-05 2014-12-17 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
CA2698852A1 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
EP2195034A2 (en) 2007-09-27 2010-06-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of making and using same
AU2009248041B2 (en) 2008-05-16 2013-10-03 Novo Nordisk A/S Long-acting Y2 and/or Y4 receptor agonists
US8299023B2 (en) 2008-09-17 2012-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists
GB0817067D0 (en) 2008-09-18 2008-10-22 7Tm Pharma As Intestinal treatment
BRPI0921230A2 (pt) 2008-11-05 2018-10-30 Hoffmann La Roche agonistas de receptor de neuropeptídeos-2 (y-2r) e usos dos mesmo.
BRPI1008039A2 (pt) 2009-02-20 2016-10-04 Ipsen Pharma Sas composto, mistura, composição farmacêutica, e, uso de um coposto, de uma mistura ou de uma composição farmacêutica
US20130040877A1 (en) 2009-09-18 2013-02-14 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
EP2488195A2 (en) 2009-10-13 2012-08-22 F. Hoffmann-La Roche AG Neuropeptide-2 receptor (y-2r) agonists
CN102905722A (zh) 2009-11-13 2013-01-30 诺沃—诺迪斯克有限公司 长效y2受体激动剂
EP2560675A1 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Novo Nordisk A/S Long-acting gastrin derivatives
JP6034781B2 (ja) * 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
GB201101459D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Imp Innovations Ltd Novel compounds and thier effects on fedding behaviour
US20150141336A1 (en) 2012-05-29 2015-05-21 Novo Nordisk A/S Pancreatic Peptide Compounds and Use
RU2015144632A (ru) 2013-05-02 2017-06-07 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Терапевтические пептиды
JP6629198B2 (ja) 2013-11-15 2020-01-15 ノヴォ ノルディスク アー／エス ３５位にβ−ホモアルギニン置換を有するＨＰＹＹ（１−３６）
TWI661835B (zh) 2013-11-15 2019-06-11 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 選擇性ｐｙｙ化合物及其用途
RU2726777C2 (ru) * 2015-06-12 2020-07-15 Ново Нордиск А/С Селективные соединения пептида yy и их применения

Also Published As

Publication number Publication date
CN105722526A (zh) 2016-06-29
MX2016006053A (es) 2016-08-17
RS59026B1 (sr) 2019-08-30
EP3068421A1 (en) 2016-09-21
TWI661835B (zh) 2019-06-11
BR112016010383A2 (pt) 2017-12-05
JP2017505284A (ja) 2017-02-16
CN105722526B (zh) 2020-12-08
EP3068421B1 (en) 2019-04-17
AU2014350197A1 (en) 2016-05-05
IL245045B (en) 2019-09-26
PL3068421T3 (pl) 2019-11-29
CA2929672A1 (en) 2015-05-21
MX369818B (es) 2019-11-22
SI3068421T1 (sl) 2019-08-30
US9085637B2 (en) 2015-07-21
WO2015071355A1 (en) 2015-05-21
US20160289283A1 (en) 2016-10-06
JP6602760B2 (ja) 2019-11-06
IL245045A0 (en) 2016-05-31
AU2014350197B2 (en) 2018-10-04
US20150152150A1 (en) 2015-06-04
US10246497B2 (en) 2019-04-02
KR20160075819A (ko) 2016-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI661835B (zh) 選擇性ｐｙｙ化合物及其用途
JP6731958B2 (ja) 選択的ｐｙｙ化合物及びその使用
JP6629198B2 (ja) ３５位にβ−ホモアルギニン置換を有するＨＰＹＹ（１−３６）
AU2016232218B2 (en) Amylin analogues
WO2015040182A2 (en) Amylin analogues
WO2016124687A1 (en) Selective pyy compounds and uses thereof
RU2678312C1 (ru) Селективные соединения пептида yy и их применения
ES2727721T3 (es) hPYY (1-36) con sustitución de beta-homoarginina en la posición 35

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees