TW201511781A - 含有多奈哌齊游離鹽基之膜配方及其之製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種用於製備一種膜之方法，該膜包含均勻地分散於其中的無味的多奈哌齊游離鹽基，及具有一種適宜的厚度及大小、以及提供良好的搬運穩定性且不易於折斷之撓性。本發明亦提供一種從該方法中製備的含有多奈哌齊游離鹽基之膜。
Description
本發明係關於一種用於口腔給藥之膜配方，該配方包含作為活性成分之多奈哌齊游離鹽基，以及一種用於製備該膜配方之方法。
此申請案享有2013年5月10日在韓國申請之韓國專利申請案第10-2013-0053355號的優先權，該案以引用的方式併入本文中。
多奈哌齊為在各種市售的用於治療阿爾茨海默氏症之藥劑之中的代表性的治療劑，以及市場上已經可買到含有多奈哌齊氫氯化物之片劑配方之形式的多奈哌齊。
一些需要用於阿爾茨海默氏症之治療劑之病人常常拒絕服藥或在吞咽或咀嚼該等藥物之情況下覺得不適。因此，當不得不使用用於阿爾茨海默氏症之治療劑時，就運輸性而言，較佳使用常常稱為條之膜形式。
然而，已經可從市場上買到的多奈哌齊氫氯化物不易於以膜形式製備，以及因此，含有多奈哌齊氫氯化物作為
活性成分之膜配方因為下列理由在其製備中受限：首先，多奈哌齊氫氯化物具有刺激性及辛辣性味道，使得其難以以用於口腔給藥之膜形式製備。
其次，為了遮蔽多奈哌齊氫氯化物之味道及預期多奈哌齊氫氯化物的吸收模式(例如，Cmax,Tmax)，需要大量吸收模式控制藥劑及相當量之塗層。由此，增加膜中之填充劑之重量，或為了在具有受限大小之膜中有大量填充吸收模式控制藥劑，限制多奈哌齊氫氯化物及其他添加劑之量，進而未能達到所要的活化效果、功能及膜之搬運。
本發明旨在解決上述問題，以及因此，本發明之目的在於提供含有多奈哌齊、無刺激性味道之膜且該膜具有適合於給藥以及好搬運之厚度及大小及優良的性能，以及一種用於製備該膜之方法。
為了達到本發明之目的，根據本發明之一個態樣，提供一種用於製備包含無味的多奈哌齊游離鹽基作為活性成分之膜之方法，以及一種藉由該方法製備之膜，更準確地說，一種用於含有一種多奈哌齊游離鹽基之膜之方法，其特徵為乾燥其中分散(大體上不溶解)有多奈哌齊之游離鹽基之聚合物溶液，以及藉由該方法製備之膜。
市售的多奈哌齊氫氯化物不適合於製備用於口腔給藥之膜配方，因為該多奈哌齊氫氯化物在口腔中顯示出特定
的刺激性及辛辣性味道。因此，本發明者經努力開發出一種適用於膜配方中之新形式之多奈哌齊且發明者發現多奈哌齊游離鹽基在口腔中無味以適用於膜配方之製備。
又，本發明者已經發現由於多奈哌齊氫氯化物在水中溶解，因此不適合將多奈哌齊氫氯化物分散(懸浮)，然而多奈哌齊游離鹽基幾乎不溶於水以便達到本發明之所要的目的。
另外，本發明者已經發現懸浮(分散)多奈哌齊游離鹽基在聚合物溶液中而沒有大量溶解，以便允許形成包含所要的量之多奈哌齊及具有適用於給藥之厚度及大小以及所要的性質之膜。
詳言之，本發明者已經發現可使用基於乙烯基聚合物之化合物解決由多奈哌齊游離鹽基之不可溶水性所引起之分層或非均質化之問題，進而提供良好的分散穩定性。
在本發明中，可將膜稱作條、口服溶解膜或口服分裂膜，以及指示藉由將膜附著及溶解在舌之頂部及舌之下面、口腔黏膜及口中來投予配方。根據本發明之膜配方具有一優點：其可在沒有水的情況下投予。
如在本文中使用，術語「在沒有大量溶解的情況下懸浮」意謂以所使用總重量計，溶解之多奈哌齊游離鹽基之量為15重量%或更少、較佳10重量%、更佳7重量%、又更佳4重量%、最佳2重量%。
以乾膜(dried film)之總重量計，多奈哌齊游離鹽基之量可為5重量%至30重量%。若多奈哌齊游離鹽基之量少
於5重量%，則不經濟且在製備製程期間產生問題。若多奈哌齊游離鹽基之量高於30重量%，則可能降低膜之強度。
根據本發明，在膜配方中，大體上不溶解多奈哌齊游離鹽基，此限制多奈哌齊游離鹽基與用於形成膜之聚合物之互動。由此，吾人預期所形成的膜顯示出所要的性能，即使該膜包含大量多奈哌齊游離鹽基亦如此，但是本發明不限於此。
就多奈哌齊而論，由於其不可溶性，多奈哌齊粒子可能在分散之後顯示出不良分散或再聚集。因此，根據本發明之膜配方可能需要分散劑，該分散劑允許多奈哌齊游離鹽基在膜中均勻分散，而不會大量溶解多奈哌齊游離鹽基。
在本發明中可用於分散多奈哌齊游離鹽基之分散劑包括基於乙烯基聚合物的化合物。添加乙烯基聚合物可在沒有溶解多奈哌齊游離鹽基的情況下使膜之分散穩定性達到最大且可在獲得膜溶液之後抑制粒子之再聚集。
如在本文中使用，術語「基於乙烯基聚合物的化合物(vinyl polymer-based compound)」指示藉由具有乙烯基(-CH=CH2)之單體之加聚作用獲得之聚合物群組，以及該術語具有與術語「乙烯基聚合物(vinyl polymers)」相同的含義，除非本文中有其他定義。
在本發明中可用作分散劑的基於乙烯基聚合物之化合物實例包括：聚乙烯醇(polyvinyl alcohols；PVA)、聚乙二醇/聚乙烯醇之共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡咯啶酮/聚醋酸乙烯酯之物理組合、乙烯基吡咯啶
酮/乙烯基乙酸酯之共聚物，以及聚己內醯胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇之接枝共聚物。更佳的是，可使用聚乙烯醇或基於聚乙烯醇之共聚物、聚醋酸乙烯酯或基於聚醋酸乙烯酯之共聚物、聚乙烯基吡咯啶酮或基於聚乙烯基吡咯啶酮之共聚物、或以上各者混合物作為本發明中的分散劑。
在本發明中，以乾膜之總重量計，分散劑之量可為0.1重量%至50重量%，較佳5重量%至20重量%。若分散劑之量少於0.1重量%，則在製備膜中出現多奈哌齊粒子之再聚集，使得很難均勻地分散多奈哌齊。若分散劑之量高於50重量%，則不經濟，提供特殊的味道及滋味，以及在製備製程期間產生問題。
在本發明中，基於乙烯基聚合物之化合物用於多奈哌齊之分散穩定性。如與多奈哌齊游離鹽基之簡單懸浮分散液相比，用作分散劑之基於乙烯基聚合物之化合物的使用允許多奈哌齊游離鹽基在聚合體鏈之間更加穩定之分散，以及可降低用於減少多奈哌齊粒子之聚集之其他添加劑之量。例如，可降低使用的分散劑、增塑劑及表面活性劑之總含量。詳言之，可降低非離子型表面活性劑(例如，聚山梨醇酯80)及陰離子表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉)之量，進而解決該等表面活性劑溶解一部分多奈哌齊粒子以顯示出特定刺激性味道之問題。
除基於乙烯基聚合物之化合物之外，可能用於該膜中之分散劑、增塑劑及表面活性劑之實例包括：多庫酯鈉、月桂基硫酸鈉、聚山梨酯、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯烷
基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、檸檬酸三乙酯、甘油及其混合物，但不僅限於此。只要不損壞本發明之目的，亦可使用本技術中已知的任何其他化合物。
以在乾膜中存在之分散劑、增塑劑及表面活性劑之總重量計，基於乙烯基聚合物之化合物之量可為0.2重量%至100重量%，較佳5重量%至50重量%。
在本發明中，較佳地，在膜製作溶液中使用之溶劑包含的水之量為90重量%或更多、較佳為95重量%或更多、更佳為98重量%或更多，使得阻止多奈哌齊游離鹽基溶解在膜製作溶液中。考慮到各種態樣，包括膜厚度、膜製作溶液中之塗層中之膜製作溶液乾燥速率及黏度，相對在乾燥之後剩下的其他膜成分的1重量份，在膜之製備中使用的溶劑之量之重量份較佳在0.7重量份至4重量份之間，更佳在在1.3重量份至3.3重量份之間。
更佳地，本發明提供一種用於製備含有多奈哌齊游離鹽基之膜之方法，該方法包含以下步驟：在溶液中分散多奈哌齊游離鹽基，在包含90重量%或更多水之溶劑中溶解聚合物來獲得該溶液；以及乾燥具有多奈哌齊游離鹽基分散在其中的該溶液，以便形成以乾膜之總重量計具有20重量%至80重量%之量的聚合物的乾膜。
在本發明中，可用於形成膜之聚合物包括：支鏈澱粉、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose；HPC)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose；HPMC)、聚乙烯基吡咯啶酮(polyvinyl pyrrolidone；PVP)、澱粉及以上各者混合
物。其中，考慮到本發明之目的，依據與用作活性成分之多奈哌齊游離鹽基的相容性，支鏈澱粉及/或羥丙基纖維素(HPC)最佳。
根據本發明，膜製作溶液可進一步包含甘味劑、調味劑或著色劑。
另外，本發明提供一種藉由以上所述方法製備之含有多奈哌齊游離鹽基之膜，該方法特徵在於乾燥聚合物溶液，作為活性成分之多奈哌齊游離鹽基分散在該聚合物溶液中。
本發明之膜係藉由乾燥可進一步包含基於乙烯基聚合物分散劑之聚合物溶液而製備。較佳地，根據本發明，藉由乾燥膜製作溶液製備膜，該膜製作溶液包含基於乙烯基聚合物分散劑及溶解在包含90重量%或更多水之溶劑中之聚合物，以及將多奈哌齊游離鹽基分散在該溶液中。更佳的，藉由乾燥溶液製備該膜，將5重量%至30重量%之多奈哌齊游離鹽基分散在該溶液中且使用以乾膜之總重量計0.1重量%至50重量%的分散劑，該膜具有以乾膜之總重量計20重量%至80重量%之量的聚合物。又，在根據本發明包含基於乙烯基聚合物之分散劑的膜中，增塑劑、表面活性劑及/或分散劑之總重量範圍為從5重量%到51重量%。較佳地，本發明之膜可除了基於乙烯基聚合物之分散劑外進一步包含增塑劑、表面活性劑及/或分散劑，以及基於乙烯基聚合物之分散劑之量範圍以增塑劑、表面活性劑以及分散劑之總重量計可從0.2重量%到100重量%。
根據本發明之膜製備方法，本發明提供包含無味的多奈哌齊游離鹽基之膜，其中在膜中均勻分散多奈哌齊游離鹽基且該膜沒有刺激性味道、具有合適的厚度及大小，以及提供良好的搬運穩定性且不易於折斷的撓性。本發明亦提供一種從該方法中製備的含有多奈哌齊游離鹽基之膜。
在下文中，為更好理解本發明，將詳細描述本發明之各種較佳實例。然而，可以多種方式修改本發明之實例，以及該等實例不應解釋為限制本發明之範疇。本發明之實例僅僅用於使得一般技術者更好理解本發明。
如下製備一種含有多奈哌齊游離鹽基之膜配方。將增塑劑、添加劑、甘味劑、表面活性劑及分散劑添加到加入了多奈哌齊游離鹽基之淨化水中，接著藉由攪拌進行溶解或分散。然後，使用均質器(Ultra turrax T-25，IKA)執行均質化。此後，添加聚合物且再次使用相同的均質器均質化以便獲得其中具有分散的多奈哌齊游離鹽基之聚合物溶液。將調味劑添加到該聚合物溶液中且藉由攪拌混合。然後，所得的膜製備液在真空下經受脫氣、冷卻至室溫，及然後以合適的厚度塗敷PE膜。在80℃下乾燥塗層以便獲得含有多奈哌齊游離鹽基之膜配方。
重複上述「含有多奈哌齊游離鹽基之膜之製備」之程序，不同之處在於使用列在表格1中的成分及該等成分之含量來製備膜。分析製備的膜中的多奈哌齊游離鹽基之量，來量測分散穩定性。分析結果藉由相對標準差(RSD,%)展示。
多奈哌齊游離鹽基之量之相對標準差(RSD)藉由將批量製備的膜切割成具有特定大小及面積之樣品來量測。然後，為了確認多奈哌齊游離鹽基之均勻分散度，分析獲得的每一樣品中所存在的多奈哌齊游離鹽基之量。
如表格1中所示，將基於乙烯基聚合物之化合物用作分散劑提供良好分散穩定性。詳言之，當使用聚乙烯醇作為分散劑(實例4)時，得到最好結果(亦即相對標準差(RSD)之值為0.4)。又，使用基於乙烯基聚合物之化合物顯示出全部相對標準差(RSD)為1.5%或更少，與沒有分散劑之情況(實例1至3)及具有不同於基於乙烯基聚合物之化合物的分散劑的情況比較起來提供實質良好的分散穩定性。
因此，可將基於乙烯基聚合物之化合物用作分散劑以便允許將多奈哌齊游離鹽基穩定地分散，進而提供良好穩定性。
Claims (9)
- 一種含有多奈哌齊游離鹽基之膜，該膜藉由乾燥一聚合物溶液製備，多奈哌齊游離鹽基作為一活性成分分散在該聚合物溶液中。
- 如請求項1所述之膜，其中在該聚合物溶液中使用的一溶劑包含量為90重量%或更多的水，使得可阻止多奈哌齊游離鹽基溶解。
- 如請求項1所述之膜，該膜進一步包含作為一分散劑之用於幫助該多奈哌齊游離鹽基之該分散之一基於乙烯基聚合物之化合物。
- 如請求項3所述之膜，其中以乾膜之總重量計，該基於乙烯基聚合物之化合物之量為0.1重量%至50重量%。
- 如請求項1所述之膜，以乾膜之總重量計，該膜進一步包含量為5重量%至51重量%之一增塑劑、一表面活性劑及/或一分散劑。
- 如請求項3所述之膜，其中以乾膜中之該增塑劑、該表面活性劑及該分散劑之總重量計，該基於乙烯基聚合物之化合物之量為0.2重量%至100重量%。
- 一種用於製備含有多奈哌齊游離鹽基之一膜之方法，該方法包含以下步驟：乾燥一聚合物溶液，多奈哌齊游離鹽基作為一活性成分分散於該聚合物溶液中。
- 如請求項7所述之方法，該方法進一步添加作為一分散劑之用於幫助該多奈哌齊游離鹽基之該分散之一基於乙烯基聚合物之化合物。
- 一種用於製備含有多奈哌齊游離鹽基之一膜之方法，該方法包含以下步驟：乾燥一溶液，在該溶液中為一分散劑之一基於乙烯基聚合物之化合物及一聚合物溶解在包含90重量%或更多水之一溶劑中，以及將該多奈哌齊游離鹽基分散在該溶液中，其中以一表面活性劑、一增塑劑及一分散劑之總重量計，該基於乙烯基聚合物之化合物之量為0.2重量%至100重量%。
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