TW201444845A - 恩替卡韋的製備方法、中間體及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種恩替卡韋的製備方法、中間體及其製備方法。本發明提供了一種恩替卡韋的製備方法，其包括以下步驟：在溶劑中，將化合物2進行Tamao-Fleming氧化反應，得到如式1所示的恩替卡韋即可。本發明還提供了一種如式2所示的化合物的製備方法，其包括以下步驟：在溶劑中，在酸的作用下，將化合物3進行水解反應，將R2中的R21取代基替換為羥基，得到化合物2即可。本發明的製備方法原料廉價易得，反應條件溫和，產品收率較高。原子經濟性好，環境友好，適合於工業化生產。□

Description

恩替卡韋的製備方法、中間體及其製備方法
本發明涉及恩替卡韋的製備方法、中間體及其製備方法。
核苷酸類似物作為一類重要的化合物，在藥物化學領域的已經得到的廣泛的關注。與其相關的研究已經造就了大批具有重要意義的藥物，尤其是在抗病毒藥物領域。相當數量的抗愛滋病藥物和抗乙肝藥物都受益於在該領域的深入研究。
全世界有3.5億~4.0億乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中每年有近100萬患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我國有1.2億以上HBV感染者，占世界總數的1/3以上，居世界第1位，慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000萬例，而且這一數字目前正呈上升趨勢。慢性的乙肝病毒感染到現在為止還沒有能夠完全治癒的方法，患者需要長期或者大多數情況下需要終生進行病毒抑制。臨床指引建議治療療程最少為一年。目前乙肝的治療藥物中核苷類藥物的市場佔有率超過80%。在核苷類藥物中，恩替卡韋憑藉其顯著的療效和良好的抗耐藥性，自2007年以來，已替代拉米夫定成為一線的抗乙肝病毒藥物。恩替卡韋由美國百時美施貴寶公司研製，美國FDA於2005年3月29日批准上市。於2005年11月15日獲得國家食品藥品監督管理局SFDA批准中國上市。該藥物專利已經於2008年到期，但是因為其合成難度巨大，其活性成分(API)目前市場價格高昂，生產廠家不多。
恩替卡韋的原料藥因為其合成難度大，在科學界引起了廣泛的關注。關於恩替卡韋的合成方法學研究也因此得到了深入發展。其中較有代表性的合成路線在沈國兵等人所著的《恩替卡韋 路線圖解》(中國醫藥工業雜誌2007年38卷10期749-752頁)以及該論文所引用的文獻中有了詳細的介紹。其他相關的文獻也有很多，例如CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、CN101723945A、CN101756890A、CN101759698A、CN101781301A、CN101805339A、CN101830856A、CN101838207A、CN101838270A、CN101863842A、CN101891741A、CN101906113A、CN102002023A、CN102225938A、CN102229608A、DE102009060194A1、EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A、US2006106216A1、US2010286089A1、WO2011102806A1、WO2011150513A1、WO2012006964A1以及這些文獻裏面引用的相關文獻。
目前的絕大部分合成路線存在的較大問題，例如當量使用Dess-Martin試劑或二蒎烯硼烷等比較昂貴的原料和試劑，並且反應條件苛刻，分離純化步驟複雜，需要色譜柱分離等高成本的純化手段，原子利用率低，後處理污染嚴重，不適合於大規模工業化生產。其中相對較為實用的一條生產路線是WO2005118585報導的，其合成路線如下式所示。該路線也有其相應的缺陷，比如苯基二甲基氯矽烷等原料生產困難導致價格高昂、成本較高；及高毒性試劑諸如三氟化硼的使用；以及在生產過程中絕大部分的中間體都是油狀液體所導致的純化困難。
中國專利CN101050216A報導了與WO2005118585相似的合成路線，但是在生產成本上有所降低，採用了價格較低的二苯基甲基氯矽烷作為起始原料。但是因為兩個苯環與矽原子相連所導致的巨大位阻效應，使得該路線在最後脫除保護基時，依然無法避免使用高毒高污染的三氟化硼，而不利於工業化生產。
本發明所要解決的技術問題是為了克服現有恩替卡韋製備方法反應原料價格較貴，不易得到，反應條件苛刻，產品收率較低，後處理操作繁瑣，原子利用率低，環境污染嚴重不適合工業化生產等缺陷，而提供了恩替卡韋的製備方法、中間體及其製備方法。本發明的製備方法原料廉價易得，反應條件溫和，產品收率較高。原子經濟性好，環境友好，適合於工業化生產。
本發明提供了一種恩替卡韋的製備方法，其包括以下步驟：在溶劑中，將化合物2進行Tamao-Fleming氧化反應，得到如式1所示的恩替卡韋即可；
其中，R1為，Y為連接或不連接取代基的3~9個碳原子，從而與Si形成取代或未取代的4~10元的飽和或不飽和的矽碳環；或者，Y為連接或不連接取代基的，總數為3~9個的碳原子和雜原子，從而與Si形成取代或未取代的4~10元的飽和或不飽和的碳矽雜環，所述雜原子為O、S或N，雜原子的數目為1~3個；所述的取代中的取代基為C1~C3烷基；所述的矽碳環或碳矽 雜環為一個環或者並在一起的兩個環(例如或)。 所述的R1較佳的為如下任一取代基：、 或；其中，R3的取代位置為在雜環上除矽原子外的任意可以取代的位置；R3可以為單取代或者多取代，當R3為多取代時，取代基可以相同或者不同，R3選自甲基、乙基、丙基或異丙基；取代基Ia中，n為0~2，p為0~2，q為1~2，X和Y各自獨立的為碳、氧或氮；當n為0時，X為碳，當p為0時，Y為碳。
取代基Ia較佳的為如下任一取代基：
本發明中，所述的Tamao-Fleming氧化反應是本領域的經典人名反應，上述方法和條件均可為本領域此類Tamao-Fleming氧化反應的常規方法和條件，例如，可以參考文獻(Fleming,I；Barbero,A；Walter,D；Chem Rev,1997,97,2063-2192)及其引用的相關文獻中的方法進行。
對於上述Tamao-Fleming氧化反應，本發明中特別優選下述方法和條件：所述的Tamao-Fleming氧化反應較佳的包含下列步驟：溶劑中，在鹼和氟化試劑的作用下，將化合物2和氧化劑進行Tamao-Fleming氧化反應即可。
其中，所述的溶劑較佳的為水、甲醇、四氫呋喃、乙醇和N,N-二甲基甲醯胺中的一種或多種。所述的溶劑與所述的化合物2的體積品質比較佳的為1mL/g~300mL/g，更佳的為 3mL/g~100mL/g。所述的鹼較佳的為三乙胺、二異丙基乙胺(Hunig base)、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫銫中的一種或多種。所述的鹼與所述的化合物2的莫耳比值較佳的為0.5~30，更佳的為0.8~15。所述的氧化劑較佳的為雙氧水、過氧乙酸、過氧叔丁醇、間氯過氧苯甲酸、氯氣、溴素、碘、N-氯代丁二酸亞醯胺、N-溴代丁二酸亞醯胺和N-碘代丁二酸亞醯胺中的一種或多種。所述的雙氧水為過氧化氫的水溶液；所述的雙氧水的濃度較佳的為品質百分比1%~60%。所述的氧化劑與所述的化合物2的莫耳比值較佳的為0.8~30，更佳的為1~20。所述的氟化試劑較佳的為氟化鈉、氟化銫、氟化鉀、氟化氫和三氟化硼中的一種或多種。所述的氟化試劑與所述的化合物2的莫耳比值較佳的為0.8~30，更佳的為1~10。所述的Tamao-Fleming氧化反應的時間可通過檢測至反應不再進行為止。所述的Tamao-Fleming氧化反應的溫度較佳的為-20℃~120℃，更佳的為0℃~80℃。
本發明中，所述的恩替卡韋的結構式在不同的酸鹼條件下，也可以存在如下所示的互變異構體：
本發明中，在通過上述製備方法製得如式1所示的恩替卡韋後，可通過本領域常規的後處理方式，例如加水加熱至在60℃~100℃，過濾(如用矽藻土過濾)，將濾液冷卻結晶，即可得帶結晶水 的恩替卡韋化合物，其結構如下所示：
在製備恩替卡韋1的方法中，所述的化合物2可以通過下述方法製得，其包括以下步驟：在溶劑中，在酸的作用下，將化合物3進行水解反應，將R2中的R21取代基替換為羥基，得到化合物2；
再按照所述的製備恩替卡韋1的方法製得恩替卡韋1即可；R1的定義同前所述，R2為R1中的羥基替換為R21的化合物，即
所述的R2較佳的為如下任一取代基： 取代基IIa中，n為0~2，p為0~2，q為1~2，X和Y各自獨立的為碳、氧或氮，R3的取代位置為在雜環上除矽原子外的任意可以取代的位置；R3可以為單取代或者多取代，當R3為多取代時， 取代基可以相同或者不同，R3選自甲基、乙基、丙基或異丙基；當n為0時，X為碳，當p為0時，Y為碳。
所述的取代基IIa較佳的為如下任一取代基：
R21為取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6~C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基為C1~C3烷基、鹵素和C1~C3烷氧基中的一種或多種，每類取代基的數目為一個或多個；所述的取代的C6~C10芳基中的取代基為C1~C3烷基、鹵素和C1~C3烷氧基中的一種或多種，每類取代基的數目為一個或多個，所述的每類是指上述的C1~C3烷基、鹵素和C1~C3烷氧基中的一種。較佳的，所述的R21為如下任一取代基： P2為本領域中常規的酸性條件下穩定的羥基保護基團，本發明中特別優選、、烷氧基取代的C1~C6的烷基(優選甲氧甲基或乙氧甲基)或三甲基矽乙氧甲基；其中所述的烷氧基為C1~C6的烷氧基，R4為一個或多個取代基，R5為一個或兩個取代基，R4選自氫、鹵素、C1~C6的直鏈或支鏈烷基(優選甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基)和硝基中的一個或多個；R5選自氫、鹵素、C1~C6的直鏈或支鏈烷基(優選甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基)和硝基中的一個或兩個。
在製備上述化合物2的方法中，所述的溶劑可為常規的有機 溶劑和/或水；所述的有機溶劑可為二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，乙腈，甲醇，乙醇，異丙醇，甲苯和叔丁基甲醚中的一種或多種。所述溶劑與所述的化合物3的體積品質比較佳的為1mL/g~20mL/g。所述的酸可為質子酸或路易士酸，較佳的為質子酸；所述的質子酸較佳的為鹽酸，硫酸，三氟乙酸，硝酸，甲磺酸和三氟甲磺酸中的一種或多種；所述的路易士酸較佳的為三氟化硼和/或四氯化鈦。所述的鹽酸為本領域中常規的鹽酸試劑，一般為品質百分比為1%~37%的鹽酸水溶液，優選品質百分比為37%的濃鹽酸，所述的品質百分比是指氯化氫的品質占鹽酸水溶液總品質的百分比。所述的硫酸為本領域中常規的硫酸試劑，一般為品質百分比為1%~98%的硫酸水溶液，優選品質百分比為98%的濃硫酸，所述的品質百分比是指硫酸的品質占硫酸水溶液總品質的百分比。所述的酸與所述的化合物3的莫耳比值較佳的為1~200。所述的反應的時間可通過檢測至反應不再進行為止，一般為0.5小時~24小時。所述的反應的溫度隨酸的種類變化而變化，較佳的為0℃~120℃，更佳的為10℃~80℃。
在製備化合物2的方法中，所述的化合物3可以通過下述方法製備，其包括以下步驟：在溶劑中，將化合物4進行還原反應，得到化合物3；
再依次按照所述的製備化合物2和製備恩替卡韋1的方法製得恩替卡韋1即可；其中R2和P2的定義均同上所述；R6為氫，或者一個或多個選自C1~C6的直鏈或支鏈烷氧基(優選甲氧基)、C1~C6的直鏈或支鏈烷基(優選甲基)和鹵原子(如氟、氯或溴)的取代基；R7為氫原子，或C1~C6的直鏈或支鏈烷基。
製備上述化合物3的方法，較佳的在酸存在的條件下進行；更佳的還可以在酸和添加劑存在的條件下進行，所述的添加劑較佳的選自2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、丁基羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)、叔丁基對苯二酚(TBHQ)、對苯二酚和2.6-二硝基對甲酚中的一種或多種。所述的添加劑的作用是防止原料、產物或者其反應中間態在高溫下降解。
在製備上述化合物3的方法中，所述的溶劑較佳的為酸酐類溶劑所述的酸酐類溶劑較佳的為乙酸酐和/或苯甲酸酐；在製備上述化合物3的方法中，所述的反應的時間可通過檢測至反應不再進行為止，一般為1小時~72小時。所述的反應的溫度隨酸的種類變化而變化，較佳的為20℃~180℃。
在製備上述化合物3的較佳的方法中，所述的酸較佳的為有機酸和/或無機酸，所述的有機酸較佳的為冰醋酸，所述的無機酸較佳的為鹽酸，所述的鹽酸為本領域中常規的鹽酸試劑，一般為品質百分比為1%~37%的鹽酸水溶液，優選品質百分比為37%的濃鹽酸，所述的品質百分比是指氯化氫的品質占鹽酸水溶液總品質的百分比。所述溶劑與所述的化合物4的體積品質比較佳的為1mL/g~20mL/g。在製備上述恩替卡韋中間體化合物3的較佳的方法中，所述的酸與所述的化合物4的莫耳比值較佳的為1~200。
在製備上述化合物3的更佳的方法中，所述的添加劑與所述的化合物4的莫耳比值較佳的為0.1~100，更佳的為0.5~30。
在製備上述化合物3的方法中，所述的化合物4可以通過下述方法製備，其包括以下步驟：在溶劑中，酸性條件下，將化合物5與化合物18進行縮醛交換反應，得到化合物4；
再依次按照所述的製備化合物3的方法、製備化合物2的方法和製備恩替卡韋1的方法製得恩替卡韋1即可；其中，R2、R6、R7和P2的定義均同上所述，R11為C1~C8的直鏈或支鏈烷基，或C1~C8的環烷基；R12為C1~C8的直鏈或支 鏈烷基，或C1~C8的環烷基。
在製備化合物4的方法中，所述的縮醛交換反應為本領域中發生該類反應的常規方法，本發明中特別優選以下反應條件和方法：在製備化合物4的方法中，所述的溶劑優選非質子性溶劑，所述的非質子性溶劑優選鹵代烴類溶劑、芳烴類溶劑、醚類溶劑和烷烴類溶劑中的一種或多種；所述的鹵代烴類溶劑優選氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑優選二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的芳烴類溶劑優選甲苯；所述的醚類溶劑優選四氫呋喃和/或2-甲基四氫呋喃；所述的烷烴類溶劑優選正己烷、正庚烷和石油醚中的一種或多種。
在製備化合物4的方法中，所述的酸性條件可以通過酸性物質來實現，所述的酸性物質為有機酸、無機酸和強酸弱鹼鹽中的一種或多種；所述的酸性物質優選強酸弱鹼鹽，所述的酸性條件優選通過強酸弱鹼鹽來實現，即通過強酸弱鹼鹽來實現所述的縮醛交換反應。所述的有機酸優選對甲苯磺酸和/或甲磺酸；所述的無機酸優選鹽酸、硫酸和磷酸中的一種或多種；所述的強酸弱鹼鹽是指強酸與弱鹼反應形成的顯弱酸性的鹽，優選對甲苯磺酸吡啶鹽(PPTS)、對甲苯磺酸三乙胺鹽、甲磺酸吡啶鹽和甲磺酸三乙胺鹽中的一種或多種，進一步優選對甲苯磺酸吡啶鹽(PPTS)和甲磺酸吡啶鹽，再進一步優選對甲苯磺酸吡啶鹽。所述的酸性物質與所述的化合物5的莫耳比值較佳的為0.01~5；所述溶劑與所 述的化合物5的體積品質比較佳的為1mL/g~20mL/g。當所述的R11為C1~C8的直鏈或支鏈烷基時，所述的C1~C8的直鏈或支鏈烷基優選C1~C6的直鏈或支鏈烷基，進一步優選C1~C4的直鏈或支鏈烷基，再進一步優選乙基；當所述的R11為C1~C8的環烷基時，所述的C1~C8的環烷基優選C1~C6的環烷基；當所述的R12為C1~C8的直鏈或支鏈烷基時，所述的C1~C8的直鏈或支鏈烷基優選C1~C6的直鏈或支鏈烷基，進一步優選C1~C4的直鏈或支鏈烷基，再進一步優選乙基；當所述的R12為C1~C8的環烷基時，所述的C1~C8的環烷基優選C1~C6的環烷基。所述的化合物18優選如下所示的化合物，即：
其中，R7為氫原子，或C1~C6的直鏈烷基或C1~C6的支鏈烷基。
所述的化合物5與所述的化合物18的莫耳比值較佳的為0.5~10。所述的反應的時間可通過檢測至反應不再進行為止，一般為1小時~24小時。所述的反應的溫度較佳的為-20℃~80℃。
在製備化合物4的方法中，所述的化合物5可以通過下述方法製備，其包括以下步驟：非質子有機溶劑中，將化合物6和化合物7進行開環反應，得到化合物5；
再依次按照所述的製備化合物4的方法、製備化合物3的方法、製備化合物2的方法和製備恩替卡韋1的方法製得恩替卡韋1即可；其中P2和R6的定義均同上所述；R2為如下所示的取代基：
其中，R21為取代或未取代的吡啶基，或者取代或未取代的C6~C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基為C1~C3烷基、鹵素和C1~C3烷氧基中的一種或多種，每類取代基的數目可為一個或多個；所述的取代的C6~C10芳基中的取代基為C1~C3烷基、鹵素和C1~C3烷氧基中的一種或多種，每類取代基的數目可為一個或多個；所述的每類是指上述的C1~C3烷基、鹵素和C1~C3烷氧基中的一種。
Y為連接或不連接取代基的3~9個碳，從而與Si形成取代或未取代的4~10元的飽和或不飽和的矽碳環；或者，Y為連接或不連接取代基的，總數為3~9個的碳原子和雜原子，從而與Si形成取代或未取代的4~10元的飽和或不飽和的碳矽雜環，所述雜原子 為O、S或N，雜原子的數目為1~3個；所述的取代中的取代基為C1~C3烷基；所述的矽碳環或碳矽雜環為一個環或者並在一起的兩個環(例如或)。
所述的R2較佳的為如下任一取代基： 取代基IIa中，n為0~2，p為0~2，q為1~2，X和Y各自獨立的為碳、氧或氮，R3的取代位置為在雜環上除矽原子外的任意可以取代的位置；R3可以為單取代或者多取代，當R3為多取代時，取代基可以相同或者不同，R3選自甲基、乙基、丙基或異丙基；當n為0時，X為碳，當p為0時，Y為碳。
所述的取代基IIa較佳的為如下任一取代基：
所述的R21較佳的為如下任一取代基：
製備化合物5的方法，較佳的在鹼存在的條件下進行。
在製備化合物5的方法中，所述的開環反應的方法和條件均可為本領域中該類反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述條件：所述的非質子有機溶劑可為本領域常規的非質子有機溶劑，如N,N-二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，乙腈，四氫呋喃，N-甲基吡咯烷酮和2-甲基四氫呋喃中的一種或多種。所述的有機溶劑與所述的化合物6的體積品質比較佳的為1mL/g~100mL/g，更佳的為3mL/g~20mL/g。所述的化合物7與所述的化合物6的莫耳比值較佳的為0.5~10，更佳的為1~3。所述的開環反應的時間可通 過檢測反應不再進行為止，一般為0.5小時~24小時，更佳的為3小時~20小時。所述的開環反應的溫度較佳的為0~150℃，更佳的為25℃~120℃。
在製備化合物5較佳的方法中，所述的鹼較佳的為氫氧化鋰和/或氫化鋰。所述的鹼與化合物6的莫耳比值較佳的為0.01~10，更佳的為0.05~5。
在製備化合物5的方法中，所述的化合物6可以通過下述方法製備，其包括以下步驟：有機溶劑中，將化合物8進行Sharpless手性環氧化反應，得到化合物6；
再依次按照所述的製備化合物5的方法，所述的製備化合物4的方法，所述的製備化合物3的方法，所述的製備化合物2的方法和所述的製備恩替卡韋1的方法製得恩替卡韋1即可；其中，P2和R2的定義均同前所述。
在製備化合物6的方法中，所述的Sharpless手性環氧化反應的方法和條件可為本領域中該類反應的常規方法和條件，如可參照文獻(Pfenninger,A.Synthesis 1986,89)中的方法和條件進行，可為下述方法：有機溶劑中，在四異丙氧基鈦和手性配體的作用下，將化合物8和過氧化物進行Sharpless手性環氧化反應，得到化合物6即可。
本發明特別優選下述條件：所述的有機溶劑可為二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷。所述的有機溶劑與所述的化合物8的體積品質比較佳的為1mL/g~100mL/g，更佳的為3mL/g~20mL/g。所述的手性配體較佳的為(2S，3S)-酒石酸二乙酯或(2S，3S)-酒石酸二異丙酯。所述的手性配體與所述的化合物8的莫耳比值較佳的為0.0001~1，更佳的為0.001~0.3。所述的四異丙氧基鈦與所述的化合物8的莫耳比值較佳的為0.0001~1，更佳的為0.001~0.3。所述的過氧化物較佳的為過氧叔丁醇、過氧化氫、過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸中的一種或多種。所述的過氧化物與所述的化合物8的莫耳比值較佳的為0.5~10，更佳的為1~5。所述的手性環氧化反應的時間可通過檢測反應不再進行為止，一般為0.25小時~24小時，更佳的為1小時~16小時。所述的手性環氧化反應的溫度較佳的為-78℃~25℃，更佳的為-60℃~0℃。
在製備化合物6的方法中，所述的化合物8可以通過下述方法製備，其包括以下步驟：在溶劑中，酸性條件下，將化合物9進行脫除羥基保護基的反應，得到化合物8；
再依次按照所述的製備化合物6的方法，所述的製備化合物5的方法，所述的製備化合物4的方法，所述的製備化合物3的方法，所述的製備化合物2的方法和所述的製備恩替卡韋1的方法 製得恩替卡韋1即可；其中，P2和R2的定義均同前所述；P1為本領域中常規的酸性條件下可以水解掉的羥基保護基，其耐酸性比P2弱，較佳的為 ，其中R8為氫，或C1~C6的直鏈或支鏈烷基(優選甲基、乙基或丙基)；R9為C1~C6的直鏈或支鏈烷基(優選甲基、乙基或丙基)、三甲基矽基、三乙基矽基、三苯基甲基或叔丁基二甲基矽基。
在製備化合物8的方法中，所述的脫除羥基保護基的反應的方法和條件可為本領域中該類反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述條件：所述的溶劑較佳的為有機溶劑和/或水，其中所述的有機溶劑較佳的為二氯甲烷，甲醇，乙醇，異丙醇，叔丁醇，四氫呋喃，乙腈，DMF和二甲基亞碸中的一種或多種。所述溶劑與所述的化合物9的體積品質比較佳的為2mL/g~20mL/g，更佳的為5mL/g~15mL/g。所述的質子酸較佳的為鹽酸，硫酸，硝酸，三氟乙酸、甲磺酸和對甲苯磺酸中的一種或多種。所述的質子酸與所述的化合物9的莫耳比值較佳的為0.01~100，更佳的為0.1~20。所述的反應的時間可通過檢測反應不再進行為止，一般為0.5小時~24小時。所述的反應的溫度較佳的為0~100℃，更佳的為20℃~80℃。
在製備化合物8的方法中，所述的化合物9可以通過下述方法製備，其包括以下步驟：在非質子有機溶劑中，鹼性條件下， 將化合物10與羥基保護試劑進行上羥基保護基的反應，得到化合物9；
再依次按照所述的製備化合物8的方法，所述的製備化合物6的方法，所述的製備化合物5的方法，所述的製備化合物4的方法，所述的製備化合物3的方法，所述的製備化合物2的方法和所述的製備恩替卡韋1的方法製得恩替卡韋1即可；其中P1、P2和R2均同上所述。
所述的羥基保護試劑為本領域中常規的羥基保護試劑，本發明中特別優選、、被烷氧基取代的C1~C6的鹵代烷(優選甲氧甲基或乙氧甲基)或三甲基矽乙氧甲基鹵代烷，其中，所述的烷氧基為C1~C6的烷氧基；所述的鹵素為氯、溴或碘；R4為一個或多個取代基，R5為一個或兩個取代基，R4選自氫、鹵素、C1~C6的直鏈或支鏈烷基(優選甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基)和硝基中的一個或多個；R5選自氫、鹵素、C1~C6的直鏈或支鏈烷基(優選甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基)和硝基中的一個或兩個；在製備化合物9的方法中，所述的上羥基保護基反應的方法和條件可為本領域這類反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述條件：所述的非質子有機溶劑可為本領域常規的非質子有機 溶劑，如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸，乙腈，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。所述的有機溶劑與所述的化合物10的體積品質比較佳的為1mL/g~100mL/g，更佳的為3mL/g~20mL/g。所述的鹼較佳的為4-二甲氨基吡啶、三乙胺，二異丙基乙胺，碳酸鉀，碳酸鈉、碳酸銫、氫化鉀和氫化鈉中的一種或多種；更佳的為氫化鈉；所述的氫化鉀或氫化鈉較佳的為品質百分含量為10%~90%的分散於礦物油中的氫化鉀或氫化鈉試劑，更佳的為品質百分含量為60%的分散於礦物油中的氫化鉀或氫化鈉試劑；所述的品質百分含量指氫化鉀或氫化鈉的品質占氫化鉀或氫化鈉與礦物油混合物總品質的百分含量。所述的鹼與所述的化合物10的莫耳比值較佳的為0.5~10，更佳的為1~5。所述的羥基保護試劑與所述的化合物10的莫耳比值較佳的為0.5~10，更佳的為1~3。所述的上羥基保護基的反應的時間可通過檢測反應不再進行為止，一般為0.5小時~72小時，更佳的為1小時~36小時。所述的上羥基保護基的反應的溫度較佳的為-20℃~80℃，更佳的為-20℃~50℃。
在製備化合物9的方法中，所述的化合物10可以通過下述方法製備，其包括以下步驟：在有機溶劑中，在還原劑的作用下，將酯類化合物11進行還原反應，得到化合物10；
再依次按照所述的製備化合物9的方法，所述的製備化合物8的方法，所述的製備化合物6的方法，所述的製備化合物5的方法，所述的製備化合物4的方法，所述的製備化合物3的方法，所述的製備化合物2的方法和所述的製備恩替卡韋1的方法製得恩替卡韋1即可；其中，R2和P1均同上所述；R10為C1~C4的直鏈烷基(優選甲基)；所述的還原劑為二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰、紅鋁(雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉)或者硼氫化鈉，當還原劑為硼氫化鈉時，所述反應在氯化鋰和/或溴化鋰的存在下進行。
在製備化合物10的方法中，所述的有機溶劑為不影響反應進行的此類還原反應常用的溶劑，例如二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃中的一種或多種。所述的有機溶劑與所述的化合物11的體積品質比較佳的為3mL/g~20mL/g，更佳的為5mL/g~12mL/g。
在製備化合物10的方法中，所述的還原劑的用量可為本領域此類還原反應的常規用量，例如為所述的化合物11的1~5倍，本發明特別優選下述範圍：所述的還原劑與所述的化合物11的莫耳比值較佳的為1.1~3。當還原劑為硼氫化鈉時，所述的還原反應在氯化鋰和/或溴化鋰的存在下進行，所述的氯化鋰和/或溴化鋰與所述的化合物11的莫耳比值較佳的為0.1~2。
在製備化合物10的方法中，所述的還原反應的溫度較佳的為-78℃~100℃，更佳的為-20℃~40℃。所述的還原反應的時間可通 過檢測反應不再進行為止，一般為0.5小時~12小時。
在製備化合物10的方法中，所述的化合物11可以通過下述方法製備，其包括以下步驟：在有機溶劑中，酸存在的條件下，將化合物12與羥基保護試劑進行上羥基保護基的反應，得到化合物11；
再依次按照所述的製備化合物10的方法，所述的製備化合物9的方法，所述的製備化合物8的方法，所述的製備化合物6的方法，所述的製備化合物5的方法，所述的製備化合物4的方法，所述的製備化合物3的方法，所述的製備化合物2的方法，所述的製備恩替卡韋1的方法製得恩替卡韋1即可；其中R2、R10和P1的定義均同上所述；其中R8為氫，或C1~C6的直鏈或支鏈烷基(優選甲基、乙基或丙基)；R9為C1~C6的直鏈或支鏈烷基(優選甲基、乙基或丙基)、三甲基矽基、三乙基矽基、三苯基甲基或叔丁基二甲基矽基。
在製備化合物11的方法中，所述的進行上保護基的反應可以為親核取代反應或者偶聯反應。
所述的羥基保護試劑為本領域中常規的酸性條件下可以水解掉的羥基保護基，較佳的為，其中R8為氫，或C1~C6的直 鏈或支鏈烷基(優選甲基、乙基或丙基)；R9為C1~C6的直鏈或支鏈烷基(優選甲基、乙基或丙基)、三甲基矽基、三乙基矽基、三苯基甲基或叔丁基二甲基矽基。
在製備化合物11的方法中，所述的有機溶劑較佳的為芳烴類溶劑、鹵代烴類溶劑和烷烴類溶劑中的一種或多種；所述的芳烴類溶劑較佳的為甲苯；所述的鹵代烴類溶劑較佳的為二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的烷烴類溶劑較佳的為正己烷、正戊烷、石油醚和正庚烷中的一種或多種；所述的有機溶劑與所述的化合物12的體積品質比較佳的為3mL/g~20mL/g，更佳的為5mL/g~15mL/g。所述的酸較佳的為有機酸，所述的有機酸優選對甲苯磺酸。所述的酸與所述的化合物12的莫耳比值較佳的為0.01~10更佳的為0.01~1。所述的羥基保護試劑與所述的化合物12的莫耳比值較佳的為1~100，更佳的為1~20。
在製備化合物11的方法中，所述的上羥基保護基的反應的溫度較佳的為-20℃~100℃，更佳的為-20℃~40℃。所述的上羥基保護基的反應的時間可通過檢測反應不再進行為止，一般為0.5小時~12小時。
在製備化合物11的方法中，所述的化合物12可以通過下述方法製備，其包括以下步驟：步驟(1)：有機溶劑中，將化合物13和(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇進行反應；步驟(2)：有機溶劑中，在濃硫酸的作用下，將步驟(1)得 到的物質和R10OH進行酯化反應，得到化合物12；
再依次按照所述的製備化合物11的方法，所述的製備化合物10的方法，所述的製備化合物9的方法，所述的製備化合物8的方法，所述的製備化合物6的方法，所述的製備化合物5的方法，所述的製備化合物4的方法，所述的製備化合物3的方法，所述的製備化合物2的方法和所述的製備恩替卡韋1的方法製得恩替卡韋1即可；其中，R2和R10的定義均同上所述；在製備化合物12的步驟(1)中，所述的反應的方法和條件均可為本領域這類反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述條件：所述的有機溶劑可為異丙醇，甲醇，乙醇，水，N,N-二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，乙腈，四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。所述的有機溶劑與所述的化合物13的體積品質比較佳的為1mL/g~100mL/g，更佳的為3mL/g~20mL/g。所述的(1R，2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1，3-二醇與所述的化合物13的莫耳比值較佳的為0.25~10，更佳的為0.4~3。所述的反應的時間可通過檢測反應不再進行為止，一般為0.25小時~72小時，更佳的為0.5小時~24小時。所述的反應的溫度較佳的為0~150℃，更佳的為25℃~80℃。
在製備化合物12的步驟(2)中，所述的酯化反應的方法和條件均可為本領域這類反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述條件：所述的有機溶劑可為C1~C4烷基醇溶劑。所述的有機溶劑與所述的化合物13的體積品質比較佳的為1mL/g~100mL/g，更佳的為3mL/g~20mL/g。所述的濃硫酸的重量百分數可為60%~98%(如98%wt)。所述的濃硫酸與所述的化合物13的莫耳比值較佳的為0.01~100，更佳的為0.05~30。所述的反應的時間可通過檢測反應不再進行為止，一般為0.5小時~72小時，更佳的為1小時~48小時。所述的反應的溫度較佳的為-20℃~100℃，更佳的為-10℃~60℃。
在製備化合物12的方法中，所述的化合物13可以通過下述方法製得，其包括以下步驟：在溶劑中，將化合物14與還原劑進行羰基還原為羥基的反應，得到化合物13；
再依次按照所述的製備化合物12的方法，所述的製備化合物11的方法，所述的製備化合物9的方法，所述的製備化合物8的方法，所述的製備化合物6的方法，所述的製備化合物5的方法，所述的製備化合物4的方法，所述的製備化合物3的方法，所述的製備化合物2的方法和所述的製備恩替卡韋1的方法製得恩替卡韋1即可； 其中，R2的定義同上所述。
在製備化合物13的方法中，所述的羰基還原為羥基的反應的方法和條件均可為本領域這類反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述條件：所述的溶劑較佳的為醇類有機溶劑和/或水；或者甲苯、二氯甲烷和四氫呋喃中的一種或多種。所述的溶劑與所述的化合物14的體積品質比較佳的為1mL/g~100mL/g，更佳的為3mL/g~20mL/g。當溶劑為醇類有機溶劑和/或水時，所述的還原劑可為LiBH4、CsBH4、KBH4和NaBH4中的一種或多種，還原劑與化合物14的莫耳比值較佳的為0.5~10，更佳的為1~3，所述的醇類有機溶劑可為異丙醇，甲醇，乙醇，叔丁醇和正丁醇中的一種或多種。當溶劑為甲苯、二氯甲烷和四氫呋喃中的一種或多種時，所述的還原劑可為氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁或者紅鋁(雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉))，還原劑與化合物14的莫耳比值較佳的為0.5~10，更佳的為1~3。所述的羰基還原為羥基的反應的時間可通過檢測反應不再進行為止，一般為0.25小時~12小時，更佳的為0.5小時~10小時。所述的羰基還原為羥基的反應的溫度較佳的為-78℃~120℃，更佳的為-60℃~60℃。
在製備化合物13的方法中，所述的化合物14可以通過下述方法製備，其包括以下步驟：溶劑中，在鹼的作用下，將化合物15進行異構化反應，得到化合物14；
再依次按照所述的製備化合物13的方法，所述的製備化合物12的方法，所述的製備化合物11的方法，所述的製備化合物9的方法，所述的製備化合物8的方法，所述的製備化合物6的方法，所述的製備化合物5的方法，所述的製備化合物4的方法，所述的製備化合物3的方法，所述的製備化合物2的方法和所述的製備恩替卡韋1的方法製得恩替卡韋1即可；其中，R2的定義同上所述。
在製備化合物14的方法中，所述的異構化反應的方法和條件均可為本領域這類反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述條件：所述的溶劑可為異丙醇，甲醇，乙醇，叔丁醇，正丁醇，N,N-二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，乙腈，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮和水中的一種或多種。所述的溶劑與所述的化合物15的體積品質比較佳的為1mL/g~100mL/g，更佳的為3mL/g~20mL/g。所述的鹼較佳的為三乙胺，二異丙基乙胺，1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，碳酸鈉、碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鋰，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鈉和氫氧化銫中的一種或多種。所述的鹼與所述的化合物15的莫耳比值較佳的為0.5~10，更佳的為1~3。所述的異構化反應的時間可通過檢測反應不再進行為止，一般為0.25小時~72小時，更佳的為0.5小時~12小時。所述的異 構化反應的溫度較佳的為-50℃~100℃，更佳的為-10℃~80℃。
在製備化合物14的方法中，所述的化合物15可以通過下述方法製備，其包括以下步驟：有機溶劑和水的混合溶液中，在鹼的作用下，將化合物16進行如下所示的水解反應，得到化合物15；
再依次按照所述的製備化合物14的方法，所述的製備化合物13的方法，所述的製備化合物12的方法，所述的製備化合物11的方法，所述的製備化合物9的方法，所述的製備化合物8的方法，所述的製備化合物6的方法，所述的製備化合物5的方法，所述的製備化合物4的方法，所述的製備化合物3的方法，所述的製備化合物2的方法和所述的製備恩替卡韋1的方法製得恩替卡韋1即可；其中，R2的定義同上所述。
在製備化合物15的方法中，所述的水解反應的方法和條件均可為本領域這類反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述條件：所述的有機溶劑可為異丙醇，甲醇，乙醇，叔丁醇，正丁醇，N,N-二甲基甲醯胺，二甲基亞碸，乙腈，四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種。所述的有機溶劑與所述的化合物16的體積品質比較佳的為0.5mL/g~100mL/g，更佳的為1mL/g~20mL/g。所述的水與所述的化合物16的體積品質比較佳的為 0.25mL/g~100mL/g，更佳的為0.5mL/g~20mL/g。所述的鹼較佳的為三乙胺，二異丙基乙胺，1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，碳酸鋰，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鈉和氫氧化銫中的一種或多種。所述的鹼與所述的化合物16的莫耳比值較佳的為0.5~100，更佳的為1~50。所述的水解反應的時間可通過檢測反應不再進行為止，一般為0.25小時~72小時，更佳的為0.5小時~12小時。所述的水解反應的溫度較佳的為-10℃~150℃，更佳的為0~120℃。
在製備化合物15的方法中，所述的化合物16可以通過下述方法製得，其包括以下步驟：有機溶劑中，在鹼的作用下，將化合物17和二氯乙醯氯進行如下所示的加成反應，得到化合物16；
再依次按照所述的製備化合物15的方法，所述的製備化合物14的方法，所述的製備化合物13的方法，所述的製備化合物12的方法，所述的製備化合物11的方法，所述的製備化合物9的方法，所述的製備化合物8的方法，所述的製備化合物6的方法，所述的製備化合物5的方法，所述的製備化合物4的方法，所述的製備化合物3的方法，所述的製備化合物2的方法和所述的製備恩替卡韋1的方法製得恩替卡韋1即可；其中，R2的定義同上所述。
在製備化合物16的方法中，所述的加成反應的方法和條件均可為本領域這類反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述條件：所述的有機溶劑較佳的為正己烷、甲苯，二甲苯，三甲苯，苯，氯苯，石油醚，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，正戊烷和正庚烷中的一種或多種。所述的有機溶劑與所述的化合物17的體積品質比較佳的為1mL/g~100mL/g，更佳的為3mL/g~20mL/g。所述的鹼較佳的為二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺和吡啶中的一種或多種。所述的鹼與所述的化合物17的莫耳比值較佳的為0.5~100，更佳的為1~50。所述的二氯乙醯氯與所述的化合物17的莫耳比值較佳的為0.5~10，更佳的為0.8~3。所述的加成反應的時間可通過檢測反應不再進行為止，一般為0.25小時~72小時，更佳的為0.5小時~24小時。所述的加成反應的溫度較佳的為-50℃~100℃，更佳的為-30℃~30℃。
在製備化合物16的方法中，所述的化合物17可以通過下述任一方法製得，惰性氣體保護下，有機溶劑中，將化合物R2X和環戊二烯的鹼金屬鹽(如環戊二烯鈉)或環戊二烯的鹼土金屬鹽進行親核取代反應，即可；
其中，X為F、Cl、Br、OTf或，R2的定義同前所述。
在製備化合物17的方法中，所述的親核取代反應的方法和條件均可為本領域這類反應的常規方法和條件，本發明特別優選下述條件：所述的有機溶劑較佳的為四氫呋喃，石油醚，2-甲基四氫呋喃，正己烷，正戊烷和正庚烷中的一種或多種。所述的有機溶劑與所述的化合物R2X的體積品質比較佳的為1mL/g~100mL/g，更佳的為3mL/g~20mL/g。所述的環戊二烯的鹼金屬鹽(如環戊二烯鈉)或所述的環戊二烯的鹼土金屬鹽與所述的化合物R2X的莫耳比值較佳的為0.5~10，更佳的為0.8~3。所述的親核取代反應的時間可通過檢測反應不再進行為止，一般為0.25小時~72小時，更佳的為0.5小時~24小時。所述的親核取代反應的溫度較佳的為-78℃~50℃，更佳的為-60℃~30℃。
本發明還提供了所述的化合物2的製備方法，其包括以下步驟：在溶劑中，在酸的作用下，將化合物3進行水解反應，得到化合物2即可；
R1、R2和P2的定義均同前所述，各反應條件與上述製備化合 物2的方法中所述相同。
本發明還提供了化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物8、化合物9、化合物10或化合物11；
其中，各取代基的定義均同上所述。
本發明中所述的“烷基”意指支鏈或直鏈的飽和脂肪族烴基，比如“C1~C3的烷基”是指含有碳數為1,2或3的支鏈或直鏈的飽和脂肪族烴基，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
所述的“烷氧基”意指烷基與氧原子連接後的生成基團，即“RO-”，R為烷基，比如“C1~C3的烷氧基”是指含有碳數為1,2或3的烷基與氧原子連接後的生成基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組 合，即得本發明各較佳實施例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明中的室溫指環境溫度，為10℃~35℃。
本發明的積極進步效果在於：本發明的製備方法原料廉價易得，反應條件溫和，反應轉化率高，後處理操作簡便，產品收率高，純度好，原子經濟性好，環境友好，生產成本低，適合於工業化生產。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
實施例1
實施例1-1 在化合物2(R1為)(30.1g,86.5mmol)的水(6500mL)溶液中加入碳酸氫鉀(260g,2600mmol)，氟化鉀(100g,1720mmol)。得到的混合液在70℃下緩慢加入30%雙氧水(550g,4320mmol)。滴加完畢後的混合液在70℃下保溫並攪拌3小時後加入醋酸(1150mL)，並繼續保溫70℃並攪拌30分鐘。混合液經矽藻土過濾後緩慢降溫到5℃。過濾收集得到的粉末狀晶體經過5℃蒸餾水洗滌後重新分散於2500mL蒸餾水中，加熱到95℃使之 完全溶解。得到的清液緩慢降溫到5℃。過濾收集得到的粉末狀晶體並乾燥即為所需的目標化合物121.3g，收率89%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 10.57(br s,1H)7.69(s,1H)6.41(br s,2H)5.36(m,1H)5.12(m,1H)4.89(s,1H)4.83(m,1H)4.58(m,1H)4.22(m,1H)3.55(m,2H)2.52(m,1H)2.21(m,1H)2.04(m,1H)
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)：δ 156.8,153.4,151.4,151.2,135.9,116.2,109.2,70.3,62.9,55.0,54.0,39.2
ESI-MS：278.1[M+H]+。
按照實施例1-1相同的方法製備實施例1-2~實施例1-4，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表1。
實施例2
實施例2-1
化合物3-1(R2為，P2為苄基)(82.0g,165mmol)的二氯甲烷(82mL)溶液中加入濃硫酸(8.2ml，98%)。得到的棕色液體在25℃下攪拌2小時後緩慢滴入氫氧化鉀的水溶液中(2M，1.6L)。得到的混合液蒸乾有機溶劑後加入醋酸調節pH=6~7。過濾收集得到的固體並乾燥即為所需的目標化合物2-1 (R1為)50g，收率87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.64(s,1H),5.30(s,2H), 5.16-5.10(m,1H),3.88-3.72(m,2H),3.56-3.46(m,1H),2.52-2.38(m, 1H),2.17-1.92(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.73-1.54(m,4H), 1.00-0.70(m,4H)； 13C NMR(100MHz,CD3OD)：δ159.4,155.2,153.9,153.1, 129.1,117.4,112.1,63.2,59.7,44.1,30.1,19.5,17.1,8.6, ESI-MS：348.1[M+H]+。
按照實施例2-1相同的方法製備實施例2-2~實施例2-8，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表2。
實施例3
實施例3-1
2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(100g，454mmol)在80℃下完全熔融後加入化合物4-1(R2為，P2為苄基，R6為氫原子，R7為甲基)(65g,94mmol)的醋酐(390mL)溶液裏，並加入冰醋酸(40mL)。得到的混合液在80℃下攪拌8小時後降溫到50℃，並加入甲醇(780mL)和鹽酸的水溶液(6N，390mL)。得到的混合液在50℃下攪拌72小時後降溫到25℃。得到的混合液中加 入正己烷萃取(300mL×2)。甲醇和水混合相相蒸乾有機溶劑後加入氫氧化鉀的水溶液(3N)調節pH=7。過濾收集得到的白色固體 並乾燥即為所需的目標化合物3-1(R2為，P2為苄基)38g，收率82%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(d,1H),7.64(s,1H), 7.55-7.26(m,8H),5.30(s,2H),5.16-5.10(m,1H),4.38(s,2H), 3.72-3.62(m,2H),3.56-3.46(m,1H),2.72-2.58(m,1H),2.17-1.92(m, 2H),1.90-1.75(m,1H),1.73-1.54(m,4H),1.00-0.70(m,2H)； 13C NMR(100MHz,CD3OD)：δ168.2,159.4,155.2,153.9, 153.1,150.1,139.6,138.6,133.8,129.5,129.0,128.8,128.6,122.6, 117.4,112.1,74.3,73.6,59.7,45.5,34.6,20.8,19.1,7.9； ESI-MS：499.2[M+H]+。
按照實施例3-1相同的方法製備實施例3-2~實施例3-8，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表3。
實施例4
實施例4-1
化合物5-1(R2為，P2為苄基，R6為氫原子)(45g，72.3mmol)的二氯甲烷(450mL)溶液裏加入二乙氧基甲醇乙酯(12 mL，75mmol)。得到的反應液在0℃下加入對甲苯磺酸(4.5g，0.0261mol)。該反應液在25℃下攪拌12小時後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)。靜置分層得到的有機相經硫酸鈉乾燥後，蒸乾有機溶劑得到的白色固體即為所需的目標化合物4-1(R2為，P2為苄基，R6為氫原子，R7為甲基)48g，收率96%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.68(d,1H),7.55-7.19(m,14H), 5.55(s,2H),4.83(s,2H),4.39-4.31(m,3H),3.72-3.52(m,2H), 3.35-3.21(m,2H),2.88-2.72(m,1H),2.27-2.16(m,2H),2.01(s,3H), 1.75-1.44(m,5H),1.13-0.85(m,2H)； 13C NMR(100MHz,CD3OD)：δ170.3,168.2,161.6,158.4, 154.3,150.1,139.6,137.4,135.3,133.8,128.7,128.6,128.6,128.3, 128.3,128.2,128.2,122.6,117.8,116.2,82.1,73.7,69.0,68.7,67.6, 60.4,46.7,27.8,21.0,20.3,11.4,6.4 ESI-MS：693.3[M+H]+。
按照實施例4-1相同的方法製備實施例4-2~實施例4-8，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表4。
實施例5
實施例5-1
化合物6-1(R2為，P2為苄基，R6為氫原子)(130g，341mmol)，N,N-二甲基甲醯胺1300mL，加入O-6-苄基鳥嘌呤(90.4g，375mmol)和氫氧化鋰(8.18g,341mmol)。得到的懸濁液體在95℃下攪拌12小時後，經減壓蒸餾濃縮到200mL。該濃縮液緩慢滴加到1000mL碳酸氫鈉飽和溶液中。過濾收集生成的固體並用蒸餾水洗滌後乾燥。該固體溶於乙酸乙酯(200mL)後經過200g矽膠過濾，矽膠經過1000mL乙酸乙酯進一步淋洗。合併所有濾出的乙酸乙酯相並蒸乾有機溶劑。得到的白色固體即為所需 的目標化合物5-1(R2為，P2為苄基，R6為氫原子)180g，收率85%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.68(d,1H),7.55-7.19(m,14H), 5.55(s,2H),5.00(s,1H),4.83(s,2H),4.74-4.64(m,1H),4.33(d,2H), 4.26-4.17(m,1H),3.55-3.37(m,2H),3.35-3.21(m,2H),2.88-2.72(m, 1H),2.27-2.16(m,2H),1.75-1.44(m,5H),1.13-0.85(m,2H)； 13C NMR(100MHz,CD3OD)：δ168.2,161.6,158.4,154.3, 150.1,139.6,137.4,135.3,133.8,128.7,128.6,128.6,128.3,128.3, 128.2,128.2,122.6,116.2,82.2,73.7,69.0,68.4,65.3,62.9,48.7, 20.3,20.2,11.4,6.1 ESI-MS：623.3[M+H]+。
按照實施例5-1相同的方法製備實施例5-2~實施例5-8，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表5。
實施例6
實施例6-1
在2100mL二氯甲烷裏加入四異丙氧基鈦(64mL，223mmol)並冷卻到零下30℃。在該溶液裏面加入化合物8-1(R2為，P2為苄基)(409g，1.12mol)和(2S,3S)-酒石酸二異丙酯(62g，265mmol)。得到的混合液在零下30℃下攪拌1小時後緩慢加入無水過氧叔丁醇(2.5M的甲苯溶液，500mL)。保持反應溫度在零下20~30℃ 3小時後，反應液中緩慢加入硫代硫酸鈉(2M，350mL)。滴加完畢後反應液緩慢升溫到25℃並經過矽藻土過濾。得到的濾液經過靜置分層後分離得到的水相經過二氯甲烷萃取(1000mL×2)後合併所有的二氯甲烷。合併的有機相進一步經過飽和氯化銨(500mL)和飽和食鹽水(200mL)分步洗滌後經過硫酸鈉乾燥。蒸乾有機溶劑得到的白色粉末即為所需的目標化合物中間體6-1(R2為，P2為苄基)380g，收率89%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.68(d,1H),7.55-7.26(m,8H),4.43(s,2H),3.72(s,1H), 3.47(s,1H),3.33-3.27(m,2H),3.05(d,1H),2.66(t,1H),2.38-2.26(m,1H),1.91-1.85(m,2H), 1.73-1.54(m,4H),1.00-0.70(m,2H)； 13C NMR(100MHz,CD3OD)：δ 168.2,150.1,138.6,133.8,129.5,129.0,128.8,128.6, 122.6,81.7,73.8,73.3,61.8,61.2,43.1,21.8,20.8,7.2,-1.3； ESI-MS：382.2[M+H]+。
按照實施例6-1相同的方法製備實施例6-2~實施例6-8，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表6。
實施例7
實施例7-1
化合物9-1(R2為，P1為，P2為苄基)123g(0.28mol)溶解於600mL乙醇中，並加入對甲苯磺酸6g(0.0348mol)。得到的反應液在25℃下攪拌12小時後降溫到0℃，並加入100mL飽和碳酸氫鈉水溶液。得到的混合液蒸乾甲醇後用叔丁基甲醚(200mL×3)萃取。合併有機相並經過硫酸鈉乾燥。蒸乾有機溶劑後得到的白色粉末即為所需的目標化合物中間體8-1(R2為 ，P2為苄基)90g，收率88%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(d,1H),7.55-7.26(m,8H), 5.57(s,1H),4.43(s,2H),4.18-4.00(m,2H),3.33-3.27(m,2H),3.16(t, 1H),2.98-2.86(m,1H),2.53-2.39(m,1H),2.33-2.20(m,1H), 1.73-1.54(m,4H),1.00-0.70(m,2H)； 13C NMR(100MHz,CD3OD)：δ168.2,150.1,139.6,138.6, 133.8 129.5,129.0,128.8,128.6,126.1,122.6,78.3,73.9,61.5,47.1, 30.2,28.6,10.5,7.5； ESI-MS：366.2[M+H]+。
按照實施例7-1相同的方法製備實施例7-2~實施例7-8，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表7。
實施例8
實施例8-1
化合物10-1(R2為，P1為)134g(0.39mol)溶解於2000mLDMF(N,N-二甲基甲醯胺)中，加入鈉氫(品質百分含量60%的分散於礦物油中的氫化鈉，18.7g，0.47mol)，降溫到0℃滴加苄溴55.2mL(0.2241mol)。滴完後保持低於5℃反應過夜。緩慢加入2000mL淬滅反應。得到的混合液經2000mL×2乙酸乙酯萃取，合併的乙酸乙酯相經水洗(1000mL×2)和飽和食鹽水(1000mL)洗滌後經硫酸鈉乾燥，蒸乾有機溶劑得到的深紅色油狀液體即為所需的目標化合物中間體9-1(R2為，P1為，P2為苄基)157g，收率92%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.68(d,1H),7.55-7.26(m,8H), 5.57(s,1H),4.43(s,2H),4.02-3.84(m,2H),3.33-3.27(m,2H), 3.20-3.15(m,4H),2.98-2.86(m,1H),2.53-2.39(m,1H),2.33-2.20(m, 1H),1.73-1.54(m,4H),1.31(s,6H),1.00-0.70(m,2H)； 13C NMR(100MHz,CD3OD)：δ168.2,150.1,142.2,138.6, 133.8 129.5,129.0,128.8,128.6,122.6,119.5,100.2,78.3,73.9, 66.1,48.5,42.8,28.6,24.5,20.8,10.5,7.5； ESI-MS：438.2[M+H]+。
按照實施例8-1相同的方法製備實施例8-2~實施例8-8，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表8。
實施例9
實施例9-1
化合物11-1(R2為R10為甲基，P1為)155g(0.41mol)溶解於2800mL甲苯中，維持5℃下二異丁基氫化鋁(2M的甲苯溶液，1L)，在5度下反應2小時，碳酸氫鈉飽和溶液1500mL攪拌下緩慢滴入，得到的混合液經矽藻土過濾後分相。水相用甲苯萃取(700mL×3)，合併得到的所有甲苯相，蒸乾有機溶劑得到的淡黃色油狀液體即為所需的目標化合物中間體10-1(R2為R10為甲基，P1為)122g，收率86%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.68(d,1H),7.55-7.26(m,3H), 5.78(s,1H),4.15-4.05(m,1H),3.84-3.75(m,1H),3.68-3.55(m,1H), 3.42-3.31(m,2H),3.25-3.09(m,4H),2.85-2.71(m,1H),2.59-2.42(m, 1H),2.32-2.17(m,1H),1.83-1.54(m,4H),1.31(s,6H),1.15-0.81(m, 2H)； 13C NMR(100MHz,CD3OD)：δ168.2,150.1,142.2,133.8, 128.6,122.6,119.5,100.2,66.1,64.9,48.5,45.0,28.7,24.5,20.8, 11.1,7.3； ESI-MS：348.2[M+H]+。
按照實施例9-1相同的方法製備實施例9-2~實施例9-8，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表9。
表9 實施例9-2至實施例9-8(除表中條件外，其他條件同實施例9-1)
實施例10
實施例10-1，其中R2為，R10為甲基
化合物12-1(R2為，R10為甲基)109g(0.358mol)溶解於1200mL甲苯中，加入4.4g(0.0256mol)對甲苯磺酸，降溫至0℃後滴加2-甲氧基丙烯257g(3.564mol)。 控溫在5℃以下，攪拌反應3小時。加入碳酸氫鈉飽和溶液1000mL，分相後水相經甲苯(400mL×2)萃取。合併的甲苯相經飽和氯化鈉溶液洗滌，蒸乾甲苯得到淡黃色液體即為所需的目標化合物中間體11-1(R2為R10為甲基，P1為)128g，收率95%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.68(d,1H),7.55-7.26(m,3H),5.78(s,1H),3.92(s,2H), 3.61(s,3H),3.51-3.42(m,1H),3.15(s,3H),2.69-2.55(m,1H),2.39-2.24(m,1H),2.13-2.00(m, 1H),1.83-1.54(m,4H),1.31(s,6H),1.15-0.81(m,2H)； 13C NMR(100MHz,CD3OD)：δ170.1,168.2,150.1,133.8,128.6,126.1,122.6, 120.1，100.2,64.3,52.4,48.5,47.1,28.1,24.5,20.8,10.2,6.9； ESI-MS：376.2[M+H]+。
按照實施例10-1相同的方法製備實施例10-2~實施例10-8，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表10。
實施例11
該實施例系列中的原料為如下兩個結構的等量混合物：
實施例11-1
R2=，R10為甲基。
在化合物13-1(520g，1.80mol)溶於2600毫升異丙醇，並加入(1R,2R)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷-1,3-二醇(cas：716-61-0)(212g，1.0mol)。得到的混合溶液在70℃下攪拌2小時後緩慢降溫到25℃。過濾收集得到的固體並乾燥後溶於1200毫升甲醇並緩慢加入濃硫酸(98%，120mL)。得到的混合液在室溫下攪拌12小時候緩慢加入氫氧化鈉水溶液(3M,3000mL)。得到的混合液經過正己烷萃取(2000mL×2)。萃取得到有機相經硫酸鈉乾燥後蒸乾有機溶劑，得到的淡黃色油狀液體即為所需的目標化合物12-1(223g，收率82%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H), 5.59(s,1H),4.20(s,2H),3.67(s,3H),3.18(d,1H),2.64(m,1H), 2.49-2.47(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.85-1.45(m,4H), 1.05-1.25(m,2H)； 13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ174.6,167.9,149.4,133.8,131.0, 128.2,122.8,123.5,66.3,52.3,44.4,29.0,21.6,17.3,16.5； ESI-MS：304.1[M+H]+。
按照實施例11-1相同的方法製備實施例11-2~實施例11-18，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表11。
實施例12
該實施例系列中，原料為如下兩個結構的等量混合物：
產物為如下兩個結構的等量混合物：
實施例12-1
在如上式所示化合物14-1(505g，1.76mol)溶於2600毫升乙醇並分批次加入硼氫化鈉(66.9g，1.76mol)。得到的混合物在室溫下攪拌3小時候降溫到0℃，並加入500毫升飽和氯化銨溶液。混合液蒸乾有機溶劑後加入乙酸乙酯萃取(2000mL×3)。合併的有機相經過飽和食鹽水洗滌(1000mL)後再經過硫酸鈉乾燥，蒸乾有機相得到的淡黃色固體即為所需的目標化合物13-1(482g， 收率95%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H), 5.59(s,1H),4.20(s,2H),3.28(d,1H),2.49-2.47(m,1H),2.34(s,1H), 2.27-2.23(m,2H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H)； 13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ182.7,167.9,149.4,133.8,131.0, 128.2,123.5,122.8,66.3,46.9,29.0,21.6,17.0,16.5； ESI-MS：290.1[M+H]+。
按照實施例12-1相同的方法製備實施例12-2~實施例12-18，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表12。
實施例13
該實施例系列中，原料為下述兩個結構的等量混合物：
產物為下述兩個結構的等量混合物：
實施例13-1
在如上式所示起始原料化合物15-1(723g，2.52mol)溶於2600毫升乙醇在0℃下加入碳酸鈉(534g，5.04mol)。得到的混合物在室溫下攪拌3小時後過濾。得到的濾液加入稀鹽酸(3M,850mL)，混合液蒸乾有機溶劑後加入乙酸乙酯打漿(2000mL×3)。合併的有機相經過飽和食鹽水洗滌(1000mL)後再經過硫酸鈉乾燥，蒸乾有機相得到的淡黃色固體即為所需的目標化合物14-1(706g，收率98%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.68(s.1H),8.68(d,1H), 7.60-7.35(m,3H),6.55(s,1H),3.28(d,1H),2.49-2.47(m,1H), 2.27-2.23(m,2H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H)； 13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ192.9,182.7,167.9,156.7,149.4, 133.8,129.2,128.2,122.8,43.2,28.5,21.6,16.5,16.4； ESI-MS：288.1[M+H]+。
按照實施例13-1相同的方法製備實施例13-2~實施例13-18，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表13。
表13實施例13-2至13-18(除表中條件外，其他條件同實施
實施例14
該系列實施例中產物為下述兩個化合物的等量混合物。
實施例14-1
在如上式所示起始原料化合物16-1(491g，1.52mol)的叔丁醇(982g)和水(1960g)混合溶液中25℃下滴入三乙胺706g。滴完後反應液升溫至85度讓其回流，加熱約60分鐘後降至0。蒸乾有機溶劑混合液保持0~5℃並緩慢加入濃鹽酸(37%)調節pH~6。混合液經過乙酸乙酯萃取(2600mL X 3)。合併的有機相經過飽和食鹽水洗滌、用硫酸鈉乾燥並蒸乾有機溶劑得到的深黃色油狀液體即為所需的目標化合物15-1(327g，收率75%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ9.72(s.1H),8.68(d,1H), 7.60-7.35(m,3H),6.00(s,1H),5.59(s,1H),3.46(d,1H),3.08(m,1H), 2.60(d,1H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H)； 13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ201.5,183.1,167.9,149.4,134.2, 133.8,129.1,128.2,122.8,57.5,34.3,21.7,19.1,16.5； ESI-MS：288.1[M+H]+。
按照實施例14-1相同的方法製備實施例14-2~實施例14-18，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表14。
實施例15
實施例15-1
在如上式所示起始原料化合物17-1 254g(1.19mol)溶解於1800ml正己烷中，降溫至0℃，加入二氯乙醯氯(390.5g,2.65mol)，維持5~10℃下滴加三乙胺(535g，5.30mol)，滴完後的混合液在25℃下攪拌14小時。反應混合液中加入水(1500ml)。靜置分離得到的水相用正己烷(500ml X 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥後蒸乾有機溶劑得到深黃色油狀液體即為所需的目標化合物16-1(378g，收率98%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H), 6.00(s,1H),5.59(s,1H),4.08(d,1H),3.68-3.57(m,1H),2.74(s,1H), 1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H)； 13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ183.1,167.9,149.4,138.0,133.8, 129.2,128.2,122.8,88.3,70.1,34.0,21.7,19.1,16.5； ESI-MS：324.1[M+H]+。
按照實施例15-1相同的方法製備實施例15-2~實施例 15-18，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表15。
實施例16
實施例16-1
環戊二烯鈉(165g，1.87mol)溶解於1650ml四氫呋喃中，於氮氣保護下降溫至零下50℃，滴加在如上式所示起始原料(271g，1.48mol)，控溫在零下45℃反應約3小時。反應完成後加入1000ml水淬滅反應。蒸掉四氫呋喃後剩餘的混合液用正己烷 (1500ml×3)萃取。合併的有機相依次用0.5M鹽酸(0.5M,500mL)和飽和食鹽水洗滌，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，旋幹有機溶劑得到油狀紅褐色液體即為所需的目標化合物17-1(299g，收率95%)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H), 6.62-6.52(m,4H),3.61(s,1H),1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H)； 13C-NMR(400MHz,CD3OD)δ167.9,149.4,133.8,133.0,132.0, 128.2,122.8,21.7,19.1,16.5； ESI-MS：214.1[M+H]+
按照實施例16-1相同的方法製備實施例16-2~實施例16-18，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表16。
實施例17 R2X合成
R2-Cl的合成在以下文獻以及它們所引用的文獻中有詳盡的描述：
Russian Journal of General Chemistry 2006,76,1261
Chemische Berichte 1915,48,1238
Journal of Organometallic Chemistry 1975,86,197
Journal of the American Chemical Society 1946,68,485
Journal of the American Chemical Society 2010,132,8270
其基本原理可以由以下示意式表示：
其中R-21為相應的芳環基鋰化合物。其中W1、W2分別為獨立的-MgBr或者-MgCl。
實施例17-1
合成方法一
步驟一：在2-氯吡啶(1.15Kg，10.2mol)的四氫呋喃(4600mL)溶液中保持零下40到零下50℃滴加丁基鋰(2.5M正己烷溶液，4200mL)。滴加完畢後的反應液緩慢升溫到25℃並在該溫度下攪拌2小時。得到的棕紅色反應液加入預冷到零下50℃的四氯化矽(1.7Kg,10mol)的四氫呋喃(6800mL)溶液中。控制滴加速度保持體系零下40到零下50℃。滴加完畢後得到的混合液緩慢升溫到25℃並在該溫度下攪拌12小時後在氮氣氛圍下壓濾除去生成的固體。濾液預冷到零下50℃備用。
步驟二：1,3-二溴丙烷(2.2Kg,10.9mol)緩慢加入到攪拌中懸浮264g鎂屑(11mol)的四氫呋喃(17.6L)中。控制滴加速度保持反應溫度在零下40~50℃。滴加完畢後保溫在零下40~50℃ 2小時後得到的混合液預冷到零下50℃，並加入由2-氯吡啶製備的反應混合液。控制滴加速度保持反應溫度在零下40~50℃。滴加完畢後緩慢升溫到60℃並攪拌3小時。減壓蒸餾濃縮反應液到20升後加入正己烷(20L)。過濾除去生成的固體。濾液濃縮後加壓 蒸餾得到無色液體即為所需的目標化合物中間體(1.16Kg,62%)。
實施例17-1
合成方法二
步驟一：1,3-二溴丙烷(2.2Kg,10.9mol)緩慢加入到攪拌中懸浮264g鎂屑(11mol)的四氫呋喃(17.6L)中。控制滴加速度保持反應溫度在零下40~50℃。滴加完畢後保溫在零下40~50℃2小時後得到的混合液預冷到零下50℃。在該反應液中滴加四氯化矽(1.7Kg,10mol)。控制滴加速度保持反應溫度在零下40~50℃。滴加完畢後緩慢升溫到60℃並攪拌3小時後降溫預冷到零下50℃。
步驟二：在2-氯吡啶(1.15Kg，10.2mol)的四氫呋喃(4600mL)溶液中保持零下40到零下50℃滴加丁基鋰(2.5M正己烷溶液，4200mL)。滴加完畢後的反應液緩慢升溫到25℃並在該溫度下攪拌2小時。得到的棕紅色反應液預冷到零下50℃，並緩慢加入到步驟一製備反應液中。控制滴加速度保持反應溫度在零下40~50℃。滴加完畢後得到的混合液緩慢升溫到25℃並在該溫度下攪拌12小時後，壓蒸餾濃縮反應液到20升後加入正己烷(20L)。過濾除去生成的固體。濾液濃縮後加壓蒸餾得到無色液體即為所需的目標化合物中間體(1.53Kg,82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,1H),7.60-7.35(m,3H), 1.85-1.45(m,4H),1.05-1.25(m,2H)； 13C-NMR(400MHz,CDCl3)167.9,149.4,133.8,128.2,122.8, 17.6,12.5
按照實施例17-1相同的方法製備實施例17-2~實施例17-18，具體實驗條件和產物結構鑒定資料見表17。

Claims (15)

  1. 一種恩替卡韋的製備方法，其特徵在於包括以下步驟：在溶劑中，將化合物2進行Tamao-Fleming氧化反應，得到如式1所示的恩替卡韋即可； 其中，R1為，Y為連接或不連接取代基的3~9個碳原子，從而與Si形成取代或未取代的4~10元的飽和或不飽和的矽碳環；或者，Y為連接或不連接取代基的，總數為3~9個的碳原子和雜原子，從而與Si形成取代或未取代的4~10元的飽和或不飽和的碳矽雜環，所述雜原子為O、S或N，雜原子的數目為1~3個；所述的取代中的取代基為C1~C3烷基；所述的矽碳環或碳矽雜環為一個環或者並在一起的兩個環。
  2. 如請求項1所述的恩替卡韋的製備方法，其中：所述的R1為如下任一取代基： 取代基Ia中，n為0~2，p為0~2，q為1~2，X和Y各自獨立的為碳、氧或氮，R3為單取代或者多取代，當R3為多取代時，取代基相同或者不同，R3選自甲基、乙基、丙基或異丙基；當n 為0時，X為碳，當p為0時，Y為碳。
  3. 如請求項2所述的恩替卡韋的製備方法，其中：所述的取代基Ia為如下任一取代基：
  4. 如請求項1所述的恩替卡韋的製備方法，其中：所述的Tamao-Fleming氧化反應包含下列步驟：溶劑中，在鹼和氟化試劑的作用下，將化合物2和氧化劑進行Tamao-Fleming氧化反應即可；其中，所述的溶劑為水、甲醇、四氫呋喃、乙醇和N,N-二甲基甲醯胺中的一種或多種；所述的鹼為三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫銫中的一種或多種；所述的鹼與所述的化合物2的莫耳比值為0.5~30；所述的氧化劑為雙氧水、過氧乙酸、過氧叔丁醇、間氯過氧苯甲酸、氯氣、溴素、碘、N-氯代丁二酸亞醯胺、N-溴代丁二酸亞醯胺和N-碘代丁二酸亞醯胺中的一種或多種；所述的氧化劑與化合物2的莫耳比值為0.8~30；所述的氟化試劑為氟化鈉、氟化銫、氟化鉀、氟化氫和三氟化硼中的一種或多種；所述的氟化試劑與化合物2的莫耳比值為0.8~30；所述的Tamao-Fleming氧化反應的溫度為-20℃~120℃。
  5. 如請求項4所述的恩替卡韋的製備方法，其中：所述的鹼與所述的化合物2的莫耳比值為0.8~15；所述的雙氧水的濃度為品質百分比1%~60%；所述的氧化劑與所述的化合物2的莫耳比值為1~20；所述的Tamao-Fleming氧化反應的溫度為0~80℃。
  6. 如請求項1~5任一項所述的恩替卡韋的製備方法，其中：通過下述方法製得所述的化合物2，製備所述的化合物2的方法包括以下步驟：在溶劑中，在酸的作用下，將化合物3進行水解反應，將R2中的R21取代基替換為羥基，得到化合物2； 再按照請求項1~5任一項所述的製備方法製備化合物1即可；R1的定義同請求項1~3任一項所述，R2為如下所示的取代基： R21為取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6~C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基為C1~C3烷基、鹵素和C1~C3烷氧基中的一種或多種，每類取代基的數目為一個或多個；所述的取代的C6~C10芳基中的取代基為C1~C3烷基、鹵素和C1~C3烷氧基中的一種或多種，每類取代基的數目為一個或多個；P2為、、烷氧基取代的C1~C6的烷基， 或三甲基矽乙氧甲基；其中所述的烷氧基為C1~C6的烷氧基，R4為一個或多個取代基，R5為一個或兩個取代基，R4選自氫、鹵素、C1~C6的直鏈或支鏈烷基和硝基中的一個或多個；R5選自氫、鹵素、C1~C6的直鏈或支鏈烷基和硝基中的一個或兩個。
  7. 如請求項6所述的恩替卡韋的製備方法，其中：所述的R2為如下任一取代基： 取代基IIa中，n為0~2，p為0~2，q為1~2，X和Y各自獨立的為碳、氧或氮，R3為單取代或者多取代，當R3為多取代時，取代基相同或者不同，R3選自甲基、乙基、丙基或異丙基；當n為0時，X為碳，當p為0時，Y為碳。
  8. 如請求項7所述的恩替卡韋的製備方法，其中：所述的取代基IIa為如下任一取代基：
  9. 如請求項6所述的恩替卡韋的製備方法，其中：所述的R21為如下任一取代基：
  10. 如請求項6所述的恩替卡韋的製備方法，其中：當所述的P2為烷氧基取代的C1~C6的烷基時，所述的烷氧基取代的C1~C6的烷基為甲氧甲基或乙氧甲基。
  11. 如請求項6所述的恩替卡韋的製備方法，其中：當所述的R4為C1~C6的直鏈或支鏈烷基時，所述的C1~C6的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基；當所述的R5為C1~C6的直鏈或支鏈烷基時，所述的C1~C6的直鏈或支鏈烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基。
  12. 如請求項6所述的恩替卡韋的製備方法，其中：在製備化合物2的方法中，所述的溶劑為有機溶劑和/或水；所述的酸為質子酸或路易士酸；所述的酸與所述的化合物3的莫耳比值為1~200；所述的反應的溫度為0℃~120℃。
  13. 如請求項12所述的恩替卡韋的製備方法，其中：在製備化合物2的方法中，所述的有機溶劑為二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氫呋喃，2-甲基四氫呋喃，乙腈，甲醇，乙醇，異丙醇，甲苯和叔丁基甲醚中的一種或多種；所述的質子酸為鹽酸，硫酸，三氟乙酸，硝酸，甲磺酸和三氟甲磺酸中的一種或多種；所述的路易士酸為三氟化硼和/或四氯化鈦；所述的反應的溫度為10℃~80℃。
  14. 一種如式2所示的化合物的製備方法，其特徵在於包括以下步驟：在溶劑中，在酸的作用下，將化合物3進行水解反應，將R2中的R21取代基替換為羥基，得到化合物2即可； 其中，R1的定義如請求項1~3任一項所述；R2的定義如請求項6~9任一項所述；P2的定義如請求項6、10和11中任一項所述；反應條件如請求項6~13任一項所述。
  15. 一種如式2或如式3所示的化合物， 其中，R1的定義如請求項1~3任一項所述；R2的定義如請求項6~9任一項所述；P2的定義如請求項6、10和11中任一項所述。
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