TW201436815A - 含安瑪多立化合物之口腔保健組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於口腔保健組成物及抑制微生物生物膜形成及/或降解微生物生物膜之方法。本文係揭示包含具有葡萄糖部份及一胺基酸部份之安瑪多立之口腔保健組成物。該安瑪多立化合物可用來抑制哺乳類個體口腔中之口腔微生物生物膜形成及/或降解口腔微生物生物膜。

Description

含安瑪多立化合物之口腔保健組成物
本發明係關於口腔保健組成物及抑制微生物生物膜形成及/或降解微生物生物膜之方法。本文係揭示包含具有葡萄糖部份及一胺基酸部份之安瑪多立之口腔保健組成物。該安瑪多立化合物可用來抑制哺乳類個體口腔中之口腔微生物生物膜形成及/或降解口腔微生物生物膜。
生物膜乃一結構化之封裝於自我發展之聚合性細胞外基質的一群微生物。生物膜典型的係附著至一活的或惰性表面。於人體或動物體，生物膜可於任何內部或外部表面形成。經發現生物膜涉及多種體內的微生物感染及造成多種症狀，包括尿道感染，中耳發炎，且特別的，口腔疾病。
牙菌斑生物膜為形成於牙齒表面之軟沉積物，且提供結石或牙垢形成之位置。因此，牙菌斑生物膜牽涉到牙齦炎，牙周炎，齲病及其他形式之牙周疾病的發生。牙菌斑生物膜緊緊的附著在牙齒表面且唯有在困難甚至經由嚴劇的刷牙方式才可移除。而且，牙菌斑生物膜於移除後迅速的在牙齒表面重新形成。
已知葡萄糖可於口腔中藉由數種口腔細菌成份，如轉糖鏈球菌所產生之酶的作用而代謝。該葡萄糖可於口腔中藉由酶的作用而聚合成葡聚醣，且此等聚合反應可造成在牙齒表面生物膜形成，其可隨即於牙齒表面形成口腔牙菌斑。
因此持續需要提供口腔保健組成物，以減少或預防生物膜形成，而間接減少了口腔牙菌斑之形成。
因此需要提供用於口腔保健組成物中之改良試劑，其可有效的抑制生物膜形成及/或降解生物膜。
發明摘述
本發明藉由將安瑪多立(Amadori)產物投予至口腔而滿足了此領域中減少或預防生物膜形成之需求。
安瑪多立化合物(亦已知為安瑪多立產物)係經由熟知之安瑪多立重排反應而形成，其中醛糖係經由酸或鹼而異構化且然後與胺進行反應而於Schiff鹼中間體重排後形成安瑪多立化合物(參見，M.Amadori，Atti Accad.Naz.Lincei 2(6)，337(1925)；The Merck Index(14th Edition)，pg.ONR-3，(2006))。下列反應式係顯示己糖及氨形成安瑪多立化合物之反應。
安瑪多立重排，其中醛糖係與胺基酸進行反應，亦係指稱為Maillard反應。
雖然製備安瑪多立化合物(產物)之方法係熟知於此方面技藝，其等之用途於此技藝則知曉甚少。安瑪多立化合物被認為本身無益處，但於形成高級糖基化最終產物(AGEs)時用作為中間體，其中，安瑪多立化合物係被氧化。這些AGEs經常有用於食品工業中作為調味劑。一個此等實 例為安瑪多立化合物熱分解產生具有焦糖氣味之化合物。Mills等，"Amadori Compounds as Nonvolatile Flavor Precursors in Processed Foods"，Agric.Food Chem.，vol.17，no.4，第723-727頁(July-August 1969)。
然而，令人驚奇的發現，安瑪多立化合物本身有用於作為試劑以減少或抑制生物膜形成。
第一方面，本發明係提供口腔保健組成物，其包含安瑪多立化合物。
任意的，該安瑪多立化合物係藉由將酮糖與胺基酸進行反應而形成。
任意的，該安瑪多立化合物係藉由將葡萄糖與胺基酸進行反應而形成，其中該胺基酸係選自包含下列者：丙胺酸，精胺酸，天門冬醯胺，天門冬胺酸，半胱胺酸，谷醯胺，谷胺酸，甘胺酸，組胺酸，異白胺酸，白胺酸，離胺酸，蛋胺酸，苯丙胺酸，脯胺酸，絲胺酸，蘇胺酸，色胺酸，酪胺酸，纈胺酸。
第二方面，本發明係提供一組成物用來治療或預防哺乳類個體口腔中之牙齒牙菌斑。
第三方面，本發明係提供口腔保健組成物，其包含具有葡萄糖部份及胺基酸部份之安瑪多立化合物以抑制口腔微生物生物膜形成及/或降解口腔微生物生物膜。
第四方面，本發明係提供一方法以於哺乳類個體口腔中抑制口腔微生物生物膜形成及/或降解口腔微生物生物膜，其包括將包含具有葡萄糖部份及胺基酸部份之安瑪多立化合物的組成物給予至該個體。
第五方面，本發明係提供一含安瑪多立化合物之口腔保健組成物於哺乳類個體口腔中抑制口腔微生物生物膜形成及/或降解口腔微生物生物膜的用途。本發明係根據本案發明人之發現-於口腔保健組成物中之安瑪多立化合物具有良好的口腔健康功效，且特別是可提供減輕的生物膜及牙菌斑形成。
本發明其他具體例可由詳細說明及實例而顯而易知。
本發明之說明
應瞭解詳細說明及特定實例，雖然指稱為本發明具體例，僅係用來闡明且並非用來限制本發明之範圍。
於本文中，範圍係用縮寫來描述每一個在範圍內之值。任何在範圍內之值可被選用作為該範圍之末端。
如本文中所使用，「較佳」及「宜為」之語係指本發明具體例提供特定功效，在特定情況下。然而，其他具體例亦可為較佳，於相同或其他情況時。再者，重複提及一種或多種較佳具體例並非意味其他具體例不可行，且並無意圖由本發明範圍中排除其他具體例。
如本文中所使用，當使用「約」之詞於本發明組成物或方法之參數值時，係指該值之計算值或測量值允許一些輕微誤差，而不會對該組成物或方法的化學或物理特性產生實質影響。如果，因某種原因，該由「約」所提供的誤差未依此技藝中之一般涵義來理解，則本文中所使用之「約」係指至多5%值的可能變化。
如本文中所指稱，所有組成物之百分比係以組成物總重量計，除非另有說明。
於某些具體例中，本發明係提供口腔保健組成物，其包含一具有葡萄糖部份及胺基酸部份之安瑪多立化合物。於特別的具體例中，該組成物係用來治療或預防哺乳類個體口腔之牙齒牙菌斑。於特別的具體例中，該安瑪多立化合物為組成物中之口腔微生物生物膜減少或預防劑。於特別的具體例中，該口腔保健組成物係包含具有葡萄糖部份及胺基酸部份之安瑪多立化合物以抑制口腔微生物生物膜形成及/或降解口腔微生物生物膜。
安瑪多立化合物
於第一方面，本發明係提供口腔保健組成物，其包含安瑪多立化合物。
任意的，該安瑪多立化合物係藉由將醛糖與胺化合物進行反應而形成。
任意的，該安瑪多立化合物係藉由將戊糖或己糖與胺基酸化合物進行反應而形成。
任意的，該安瑪多立化合物係藉由將葡萄糖與胺基酸進行反應而形成，其中該胺基酸係選自包含下列者：丙胺酸，精胺酸，天門冬醯胺，天門冬胺酸，半胱胺酸，谷醯胺，谷胺酸，甘胺酸，組胺酸，異白胺酸，白胺酸，離胺酸，蛋胺酸，苯丙胺酸，脯胺酸，絲胺酸，蘇胺酸，色胺酸，酪胺酸，纈胺酸。經由D-葡萄糖與胺基酸進行反應而形成之開鏈及環型式之安瑪多立化合物係出示於下一頁中且僅作為說明之用；L-型葡萄糖亦被認為涵蓋於本發明範圍內。
來自D-葡萄糖及胺基酸之反應產物的安瑪多立化合物 R為丙胺酸，精胺酸，天門冬醯胺，天門冬胺酸，半胱胺酸，谷醯胺，谷胺酸，甘胺酸，組胺酸，異白胺酸，白胺酸，離胺酸，蛋胺酸，苯丙胺酸，絲胺酸，蘇胺酸，色胺酸，酪胺酸，纈胺酸之側鏈。於脯胺酸時，該R側鏈及該氮形成一吡咯烷環。
本案說明之上述安瑪多立化合物結構亦欲包括其鹽型式及帶電型式。此外，雖然上述安瑪多立化合物係描繪一D-葡萄糖，來自L-葡萄糖之安瑪多立化合物亦被認為是本發明的一部份。
該藉由葡萄糖與甘胺酸進行反應所形成之安瑪多立化合物亦可以N-(1-去氧基-果糖-1-基)甘胺酸來表示。同樣的，葡萄糖與其他自然生成之胺基酸的反應可表示為：N-(1-去氧基-果糖-1-基)丙胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)精胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)天門冬醯胺；N-(1-去氧基-果糖-1-基)天門冬胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)半胱胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)谷醯胺； N-(1-去氧基-果糖-1-基)谷胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)甘胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)組胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)異白胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)白胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)離胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)蛋胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)苯丙胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)絲胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)蘇胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)色胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)酪胺酸；及N-(1-去氧基-果糖-1-基)纈胺酸。
D-及L-型式兩者及開鏈及主張
任意的，該胺基酸係選自包含下列者：甘胺酸，離胺酸，谷胺酸及精胺酸。再任意的，該胺基酸部份為甘胺酸或谷胺酸。仍再任意的，該胺基酸部份為甘胺酸。
任意的，該安瑪多立化合物出現於組成物中之濃度以組成物總重量計為由約0.005wt%至約10wt%，進一步任意的以組成物總重量計為由約0.1wt%至約7.5wt%，仍進一步任意的以組成物總重量計為由約1wt%至約5wt%。
於本發明一個具體例中，該胺基酸係選自包含下列者：甘胺酸，離胺酸，谷胺酸及精胺酸(N-(1-去氧基-果糖-1-基)甘胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)離胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)谷胺酸；N-(1-去氧基-果糖-1-基)精胺酸)。
於某些具體例中，該胺基酸部份為甘胺酸或谷胺酸，宜為甘胺酸。
生物膜
於本發明內文中，所使用之「生物膜」一詞係指封裝於自我發 展之聚合性細胞外基質的任何微生物群。該生物膜可附著至一活的或惰性表面。例如，於口腔中，該生物膜可以牙菌斑型式附著至牙齒。
該生物膜可由一種或多種不同形式之微生物形成，其包括，例如細菌，古細菌，原生動物，真菌及藻類。該生物膜宜為由細菌形成。於一個具體例中，該生物膜係由單一菌種之細菌形成。於另一具體例中，該生物膜係由複數菌種之細菌形成。該生物膜可由一種或多種選自下列之細菌形成：粘性放線菌，乾酪乳桿菌，口腔鏈球菌，具核梭桿菌，韋榮球菌球菌及牙齦卟啉菌。
口腔保健組成物中可選用的試劑
根據本發明之組成物亦可包括一種或多種其他試劑，其係可於預防或治療口腔中硬或軟組織之情況或病症，預防或治療生理病症或情況，或其提供化妝品的好處時運作。
其他試劑典型的係選自抗菌劑(其不為安瑪多立化合物)，抗牙菌斑劑，美白劑，清潔劑，香味劑，甜味劑，黏著劑，表面活化劑，發泡調節劑，研磨劑，pH調整劑，保濕劑，口感劑，染劑，研磨劑，牙垢控制(抗結石)劑，氟離子源，唾液刺激劑，抗敏感劑，抗氧化劑，營養素，酶及其組合。應瞭解雖然每個上述類別材料的一般屬性可能有所不同，可能有一些共同屬性，且任何指定物質可在兩個或多個此等類別之物質中提供多種目的。該載體宜選用來供組成物之其他組成份之相容性。
於一些具體例中，本發明組成物任意的包含一抗微生物(如，抗細菌劑)劑。該抗菌劑可選自三氯生(Triclosan)，氯化十六烷基吡啶，厚朴(magnolia)萃取物，厚朴酚(magnolol)，厚朴酚(honokiol)，丁基厚朴酚(magnolol)，丙基厚朴酚(honokiol)，氯化鋅，乳酸鋅，檸檬酸鋅，氟化亞錫及氯化亞錫。其他用來說明之有用抗細菌劑名單係提供於U.S.Pat.No.5,776,435(Gaffar等)，其等之內容係合併於本文中作為參考。
一種或多種抗菌劑係任意的以抑制及/或降解口腔中生物膜之有效量存在。較佳者，該抗菌劑係以適於預防或治療由生物膜形成所造成之情況，如選自牙齒牙菌斑，齲齒，牙周疾病，牙齦炎或口臭之情況的量存在。
典型的，該抗菌劑存在於組成物中之濃度為約0.001wt%至約10wt%，例如約0.1wt%至約3wt%，各自以組成物總重量計。
可使用於本案之調味劑包括任何使用時可促進組成物品味之物質或物質之混合物。可使用任何口腔可接受之天然及合成調味劑，如調味油，調味醛，酯，醇，類似物質，及其組合。調味劑包括香草，鼠尾草，馬鬱蘭，歐芹油，綠薄荷油，肉桂油，冬青油(水楊酸甲酯)，薄荷油，丁香油，月桂油，茴香油，桉樹油，檸檬油，水果油及香精，包括提煉自下列者：檸檬，橙，酸橙，柚子，杏子，香蕉，葡萄，蘋果，草莓，櫻桃，菠蘿等，豆-及堅果衍生之風味，如咖啡，可可，可樂，花生，杏仁等，吸附及封裝之調味劑，及其混合物。本文中亦涵蓋於可在口內提供香味及/或其他感官效果之組成份，包括冷或溫效果。此等組成份包括薄荷醇，乙酸薄荷酯，乳酸薄荷酯，樟腦，桉樹油，桉油醇，茴香腦，丁香酚，決明子，烷酮，[α]-紫羅蘭酮，丙烯鄰乙氧基苯酚，百里酚，芳樟醇，苯甲醛，肉桂醛，N-乙基-對甲烷-3-羧胺(carboxamine)，N,2,3-三甲基-2-異丙基丁醯胺，3-1-甲氧基丙烷-1,2-二醇，肉桂醛甘油縮醛(CGA)，薄荷酮甘油縮醛(MGA)，及其混合物。一種或多種調味劑以總量計係任意為由約0.01wt%至約5wt%存在，任意的於各具體例中為由約0.05至約2wt%，由約0.1wt%至約2.5wt%，且由約0.1至約0.5wt%。
可使用於本案之甜味劑包括葡萄糖，聚葡萄糖，蔗糖，麥芽糖，糊精，幹轉化糖，甘露糖，木糖，核糖，果糖，左旋糖，半乳糖，玉米糖漿，部分水解的澱粉，氫化澱粉水解產物，山梨糖醇，甘露醇，木糖醇，麥芽糖醇，異麥芽糖醇，阿斯巴甜，紐甜，糖精及其鹽類，三氯蔗糖，二肽基強甜味劑，環己烷氨基磺酸鹽，二氫查耳酮，及其混合物。
口感劑包括於使用該組成物時可賦予想要之質地或其他感覺的物料。
可使用於本案之染劑包括顏料，染料，清鉛粉(flakes)及賦予特別光澤或反射率之試劑，如珠光劑。於各種具體例中，染劑是可運作來提供白色或淺色的塗層於牙齒表面，作為於牙齒表面的位置指示器而有效的被組成物接觸，及/或修改外觀，特別為組成物之顏色及/或透明度，以促進消費者的吸引力。可使用任何口腔可接受之著色劑，包括FD&C染料及 顏料，滑石，雲母，碳酸鎂，碳酸鈣，矽酸鎂，矽酸鋁鎂，二氧化矽，二氧化鈦，氧化鋅，紅，黃，褐及黑色氧化鐵，亞鐵氰化鐵銨，錳紫，群青，鈦化雲母，氯氧化鉍，及其混合物。一種或多種染劑係任意的以約0.001wt%至約20wt%，例如約0.01wt%至約10wt%或約0.1wt%至約5wt%之總量存在。
本發明組成物可進一步包含任意的研磨劑例如用作為拋光劑。某些具體例係提供口腔保健組成物，包含以組成物總量計由約5至約15wt%之研磨劑。
當研磨劑存在時，平均顆粒尺寸通常為約0.1至約30微米，例如約1至約20或約5至15微米。
可使用任何口腔可接受之研磨劑，但必須選擇研磨劑之型式，細度，(顆粒尺寸)及份量，使得牙齒琺瑯質在正常使用組成物時不會被過度磨損。適當的任意研磨劑包括二氧化矽，例如，以沉澱之二氧化矽或掺合礬土，不溶性磷酸鹽，碳酸鈣，及其混合物之型式。可用作為研磨劑之不溶性磷酸鹽為正磷酸鹽，聚偏磷酸鹽及焦磷酸鹽。說明性實例為正磷酸二鈣二水合物，焦磷酸鈣，焦磷酸鈣，磷酸三鈣，聚偏磷酸鈣及不溶性聚偏磷酸鈉。
本發明組成物任意的包括牙垢控制(抗結石)劑。可使用於本案之牙垢控制劑包括任何這些試劑之鹽類，例如，其等之鹼金屬及銨鹽類：磷酸鹽及聚磷酸鹽(例如焦磷酸鹽)，聚胺基丙烷磺酸(AMPS)，聚烯烴磺酸鹽，聚烯烴磷酸鹽，二膦酸鹽，如氮雜環鏈烷-2,2-二膦酸鹽(如，氮雜環庚烷-2,2-二膦酸)，N-甲基氮雜環戊烷-2,3-二膦酸，乙烷-1-羥基-1,1-二膦酸(EHDP)及乙烷-1-胺基-1,1-二膦酸鹽，膦醯基鏈烷羧酸。有用之有機磷酸鹽及聚磷酸鹽包括一元，二元及三元磷酸鈉，三聚磷酸鈉，四聚磷酸鹽，單-，二-，三-及四鈉焦磷酸鹽，三偏磷酸鈉，六偏磷酸鈉及其混合物。其他有用的牙垢控制劑包括聚羧酸鹽聚合物及聚乙烯基甲基醚/順式丁烯二酸酐(PVM/MA)共聚物，如GANTREZ®。
氟鹽及氟離子源，如，可溶性氟鹽，係已知於技藝中且可合併至本發明組成物中。代表性氟離子源包括，但非侷限於：氟化亞錫，氟化鈉，氟化鉀，單氟磷酸鉀，單氟磷酸鈉，單氟磷酸銨，氟矽酸鈉，氟矽酸 銨，氟化胺，如奥拉氟(N'-十八烷基三亞甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氫氟化物)，氟化銨，及其組合。於特定具體例中，該氟離子源包括氟化亞錫，氟化鈉，氟化胺，單氟磷酸鈉，及其混合物。於特定具體例中，本發明之口腔保健組成物亦含有一氟離子源或提供氟之組成份，其量係足以提供約50至約5000ppm氟離子，如，由約100至約1000，由約200至約500，或約250ppm氟離子。氟離子源可以由約0.001wt%至約10wt%，如，由約0.003wt%至約5wt%，0.01wt%至約1wt%，或約0.05wt%之程度添加至本發明組成物中。然而，應瞭解可提供適當程度氟離子之氟鹽重量根據鹽中抗衡離子的重量而顯然有所不同，且精於此方面技藝者可容易的測出此量。較佳之氟鹽可為氟化鈉。
本發明組成物任意的包括唾液刺激劑，例如，用來改善口乾。可使用任何口腔可接受之唾液刺激劑，其包括，但非侷限於，食物酸，如檸檬酸，乳酸，蘋果酸，琥珀酸，抗壞血酸，己二酸，反式丁烯二酸及酒石酸，及其混合物。一種或多種唾液刺激劑係任意的以唾液刺激有效總量存在。
本發明組成物可任意的合併有一種或多種抗過敏劑，如，鉀鹽，如硝酸鉀，碳酸氫鉀，氯化鉀，檸檬酸鉀，及草酸鉀；辣椒鹼，丁香酚，鍶鹽；鋅鹽；氯鹽及其組合。此等試劑可以有效量來添加，如，以組成物總重量計為由約1wt%至約20wt%，根據所選擇之試劑。於施用至牙齒時，本發明組成物亦可藉由阻斷牙本質小管而用來治療過敏。
本發明組成物亦可包括一牙齒美白或牙齒拋光組成物，其係已知於技藝中者。適當的美白及拋光組成物包括過氧化物，金屬亞氯酸鹽，過硫酸鹽。過氧化物包括氫過氧化物，過氧化氫，鹼金屬及鹼土金屬過氧化物，有機過氧化合物，過氧酸，及其混合物。鹼金屬及鹼土金屬過氧化物包括過氧化鋰，過氧化鉀，過氧化鈉，過氧化鎂，過氧化鈣，過氧化鋇，及其混合物。其他過氧化物包括過硼酸鹽，過氧化脲，及其混合物。適當的金屬氯化物可包括氯化鈣，氯化鋇，氯化鎂，氯化鋰，氯化鈉，及氯化鉀。此等試劑可以有效量，如，以組成物總重量計為由約1wt%至約20wt%加入，根據所選擇之試劑。
於某些具體例中，本發明組成物進一步包括抗氧化劑。可使用 任何口腔可接受之抗氧化劑，包括丁基羥基茴香醚(BHA)，丁基化羥基甲苯(BHT)，維生素A，類胡蘿蔔素，維生素E，類黃酮，多酚類，抗壞血酸，草本抗氧化劑，葉綠素，退黑激素，及其混合物。
於某些具體例中，本發明組成物可進一步包括營養素。適當的營養素包括維生素，礦物質，胺基酸，及其混合物。維生素包括維生素C及D，硫胺素，核黃素，泛酸鈣，菸酸，葉酸，煙酰胺，吡哆素，氰鈷胺素，對-胺基苯甲酸，生物類黃酮，及其混合物。營養補充劑包括胺基酸(如L-色胺酸，L-離胺酸，蛋胺酸，蘇胺酸，左卡尼汀及L-肉毒鹼)，抗脂肪肝劑(如膽鹼，肌醇，甜菜鹼及亞麻油酸)，及其混合物。
本發明組成物可包括一表面活性劑(表面活化劑)。適當的表面活化劑包括，但非侷限於，水溶性C8-20烷基硫酸鹽類，C8-20脂肪酸之磺化單酸甘油酯，肌胺酸鹽，牛磺酸鹽，月桂基硫酸鈉，椰油醯單甘油酯磺酸鈉，月桂基肌胺酸鈉，月桂基異乙二磺酸鈉，月桂基醚羧酸鈉及十二烷基苯磺酸鈉，及椰油醯胺丙基甜菜鹼。
可實際使用於本發明之酶係說明於U.S.Patent 7,939,306，其係合併於本文中作為參考。這些酶包括屬蛋白酶之類的蛋白質物質，其可破壞或水解蛋白質(蛋白酶)。這些蛋白水解酶係得自天然來源或藉由具有氮源及碳源之微生物之作用。可實際使用於本發明之蛋白水解酶的實例包括木瓜蛋白酶，菠蘿蛋白酶，凝乳蛋白酶，無花果蛋白酶及鹼性蛋白酶。
由木瓜樹之乳白色乳液中獲得之木瓜蛋白酶為可實際使用於本發明之較佳蛋白水解酶且以約0.1至約10%重量及宜為約0.5至約5%重量之量合併至本發明口腔保健組成物中，此木瓜蛋白酶之活性為每毫克150至300 MCU，如藉由Milk Clot Assay Test of the Biddle Sawyer Group所測量(參見J.Biol.Chem.，vol.121，第737-745頁)。
與蛋白酶木瓜蛋白酶合併調配之其他酶為葡糖澱粉酶。葡糖澱粉酶為藉由發酵作用所培養之黑曲黴菌源的糖化葡糖澱粉酶。此酶可水解α-D-1,6葡萄糖苷分支點及葡萄糖基低聚醣之α-1,4糖苷鍵兩者。本發明產物包含約0.001至2%，且宜為約0.01至0.55%重量之碳水化合物酶。其他可根據本發明使用之碳水化合物酶為葡糖澱粉酶，α及β-澱粉酶，葡聚醣酶及齒斑葡聚醣酶。
其他可實際使用於本發明之酶包括其他碳水化合物酶，如α-澱粉酶，β-澱粉酶，葡聚醣酶及齒斑葡聚醣酶及脂肪酶，如植物脂肪酶，胃脂肪酶，胰脂肪酶，果膠酶，丹寧酶溶菌酶及絲胺酸蛋白酶。
該脂肪酶係衍生自經選擇之菌株黑曲黴菌，其可隨機斷裂1,3位置上的脂肪及油。當以橄欖油檢測時，該酶於pH 5.0至7.0具有最大脂肪分解活性。該脂肪酶可以約0.010至約5.0%重量且宜為約0.02至約0.10%重量之濃度包含於潔牙劑組成物中。
丹寧酶之存在可進一步有利於分解外在污漬。丹寧酶業已由黑曲黴菌及洋蔥曲黴菌純化出來且有用於水解已知使牙齒表面變色之丹寧。
其他可包含於本發明之適當的酶包括溶菌酶，其係衍生自蛋白，其含有由四個二硫鍵交聯之單一多肽鏈，分子量為14,600道爾頓。該酶因切開N-乙醯胞壁酸之碳號碼1及N-乙醯-D-葡萄糖胺之碳號碼4之間的糖苷鍵有助於水解細菌細胞壁而展現抗菌特性，其於生體內，係聚合形成細胞壁多醣類。此外，果膠酶，為存在於大部份植物之酶，有助於將多醣果膠水解成糖及半乳糖醛酸。
於各種具體例中，根據本發明之口腔組成物並非要吞嚥下肚，而是要在口腔中停留足夠長的時間以進行預期的效用。於其他攜帶型具體例(如藥片，薄荷糖，小丸，乾膠片，調配供小型攜帶型口腔施用噴霧器之液體，調配供小型攜帶型口腔施用滴液瓶之液體，或一軟韌片劑)中，該口腔組成物，任意的，係刻意做成要在口腔中停留足夠長的時間以發揮預期效果後再吞嚥。
根據本發明之組成物宜為包括口腔可接受之載體的產品，如潔牙劑，漱口水，漱口液，牙膏，凝膠，牙乳，口香膠，或攜帶型劑量物品如，但非侷限於，藥片，薄荷糖，小丸，乾膠片，調配供小型攜帶型口腔施用噴霧器(噴霧瓶)之液體，調配供小型攜帶型口腔施用滴液瓶之液體，或一軟韌片劑(「口香糖」)。如果使用於動物或寵物，獸用糊劑，咀嚼片或小零嘴亦可用作為口腔可接受之載體。
如本文中所使用，「口腔可接受之載體」係指一物質或物質之組合，當使用於本發明組成物中時是安全的，與合理的利益/風險比相稱。
於某些具體例中，本發明亦提供一攜帶型劑量物品，其包括一定義如上之口腔保健組成物，其中該攜帶型劑量物品係選自藥片，薄荷糖，小丸，乾膠片，含有該掺合物於調配供口腔施用噴霧器之液體的小型攜帶型噴霧器，含有該掺合物於調配作為滴劑供口腔施用之小型攜帶瓶，及一軟韌片劑。
宜為，於本發明中使用之特定物質及組成物，因此，為製藥上-或化妝品上可接受，臨床上有效，及/或臨床上有療效。如本文中所使用的，此「製藥上可接受」或「化妝品上可接受」，「臨床上有效」，及/或「臨床上有療效」之組成份係指其適用於人類及/或動物且係以適當量提供(臨床上有效量)以提供所要的治療，預防，感覺，裝飾性，或化妝品益處而沒有過度的不良副作用(如毒性，刺激性，及過敏反應)與合理的利益/風險比相稱。
組成物中之所有組成份除了其等之首要功能，可能有助於組成物之整體特性，包括穩定性，功效，一致性，口感，味道，氣味等。
使用方法
根據本發明之組成物可給予至或施用於人類或其他哺乳類個體。該組成物可適當的給予或施用至人類或哺乳類個體之口腔。典型的，該組成物係為了抑制微生物生物膜形成及/或降解微生物生物膜。
於某些具體例中，本發明係於哺乳類個體口腔提供一抑制口腔微生物生物膜形成及/或降解口腔微生物生物膜之方法，其包括將包含安瑪多立化合物之組成物給予至一個體。
於某些具體例中，該方法包括治療或預防哺乳類個體口腔之牙齒牙菌斑。
於某些具體例中，本發明係提供安瑪多立化合物於口腔保健組成物中，以於哺乳類個體口腔中抑制口腔微生物生物膜形成及/或降解口腔微生物生物膜的用途。
於某些具體例中，本發明進一步提供上述組成物以避免或治療口腔之疾病情況。典型的，該疾病情況係由生物膜形成造成。該疾病情況係選自牙齒牙菌斑，齲齒，牙周疾病，牙齦炎及口臭。
因此，本發明係提供上述用作為醫藥品之組成物，且特別的，係用來抑制微生物生物膜形成及/或降解微生物生物膜。
一包含根據本發明之組成物的醫藥品可給予至一患者。該碳水化合物抗代謝藥可有效的抑制生物膜形成及/或降解生物膜，但與其他口腔保健活性組成份沒有不兼容或不穩定且不會令其他想要的口腔保健組成份失活，而在體內很容易地傳遞。
本發明係以下列非限制性實例來說明。
實例 實例1
於此實例中，係由葡萄糖與甘胺酸進行反應而製備安瑪多立化合物(N-(1-去氧基-果糖-1-基)甘胺酸)。
將一含有50克D-葡萄糖(278毫莫耳)，8克焦亞硫酸鈉(Na2S2O5，42毫莫耳)及7.5毫升去離子(DI)水之混合物加熱至95℃。然後將5克甘胺酸(66毫莫耳)添加至混合物中並將相關之混合物於95℃加熱1小時。將有機褐色反應混合物用EtOH稀釋至含有61wt% EtOH之最終體積360毫升。依相同方式再製備兩批次之反應混合物。
提供一結合有樹脂(Dowex ® HCR-W2，氫形式)之色層分離管柱。該管柱具有200克樹脂且樹脂之管柱尺寸為4公分內徑x 18公分長度，且管柱總長為60公分。將該樹脂用800毫升2N HCl接著用450毫升1N NaOH，800毫升1N HCl及200毫升DI水預處理。將約700毫升反應混合物負載至樹脂管柱。管柱層析分離係用400毫升EtOH(70vol.%)，500毫升DI水，及1000毫升氨溶液(0.22N)來進行。將產生的萃出物分成多個連續的100毫升餾份。以質譜法檢測各個100毫升餾份中來自葡萄糖與甘胺酸之反應的安瑪多立化合物。於該質譜儀中MS偵測器係設定於m/z：238[M+1]。
經發現來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物出現在以300毫升氨溶液洗提後之餾份中。將來自葡萄糖與甘胺酸反應之含有安瑪多立化合物的餾份倒出並凍乾。將產生的粉末溶解於MeOH接著藉由結晶 作用而形成來自葡萄糖與甘胺酸反應之結晶的安瑪多立化合物。
實例2
於此實例中，係由葡萄糖與精胺酸進行反應而製備安瑪多立化合物(N-(1-去氧基-果糖-1-基)精胺酸)。
將一含有50克D-葡萄糖(278毫莫耳)，8克焦亞硫酸鈉(Na2S2O5，45毫莫耳)，及7.5毫升DI水之混合物加熱至95℃。然後，將11.6克精胺酸添加至混合物中並將產生的混合物於95℃加熱達1小時。將橘褐色反應混合物用150毫升DI水及220毫升EtOH稀釋成最終體積370毫升。
使用與實例1中相同之樹脂管柱，以將來自葡萄糖與精胺酸反應之安瑪多立化合物分離出來。將樹脂用400毫升2N HCl接著用225毫升1N NaOH且然後用400毫升1N HCl預處理。隨即，將200毫升樣品溶液負載至樹脂管柱。用400毫升EtOH(70體積%)，400毫升DI水及氨溶液(0.22N)進行洗提。使用液體色層分離法/質譜法(LC/MS)，測定各個100毫升餾份中，來自葡萄糖與精胺酸反應之安瑪多立化合物。將該含有來自葡萄糖與精胺酸反應之安瑪多立化合物的餾份倒出並凍乾。將產生的粉末溶解於MeOH接著藉由結晶作用而形成來自葡萄糖與甘胺酸反應之結晶的安瑪多立化合物。
實例3
於此實例中，係由葡萄糖與離胺酸進行反應而製備安瑪多立化合物(N-(1-去氧基-果糖-1-基)離胺酸)。
將一含有50克D-葡萄糖(278毫莫耳)，8克焦亞硫酸鈉(Na2S2O5，45毫莫耳)，及7.5毫升DI水之混合物加熱至95℃。然後將12.2克離胺酸添加至混合物中並將產生的混合物於95℃加熱達1小時。將橘褐色反應混合物用150毫升DI水及220毫升EtOH稀釋成最後體積370毫升。
使用與實例1中相同之樹脂管柱，而將來自葡萄糖與離胺酸反應之安瑪多立化合物分離出來。將樹脂用400毫升2N HCl接著用225毫升1N NaOH且然後用400毫升1N HCl預處理。隨即，將200毫升樣品溶液負載至樹脂管柱。用400毫升EtOH(70vol.%)，400毫升DI水及氨溶液 (0.22N)進行洗提。使用LC/MS測定各個100毫升餾份中，來自葡萄糖與離胺酸反應之安瑪多立化合物。將該含有來自葡萄糖與離胺酸反應之安瑪多立化合物的餾份倒出並凍乾。將產生的粉末溶解於MeOH接著藉由結晶作用而形成來自葡萄糖與離胺酸反應之結晶的安瑪多立化合物。
實例4
於此實例中，係由葡萄糖與谷胺酸進行反應而製備安瑪多立化合物(N-(1-去氧基-果糖-1-基)谷胺酸)。
將一含有3.74克氫氧化鉀(67毫莫耳)於無水甲醇(100毫升)之溶液添加至9.82克L-谷胺酸(67毫莫耳)中並攪拌直到有些胺基酸被溶解。將甲醇(300毫升)及7.2克D-葡萄糖(40毫莫耳)加入，並將懸浮液攪拌且於75℃回流中加熱1小時。將蒸發出來的甲醇收集起來並更換掉，並再次將混合物於75℃回流中加熱1小時。第二次，將蒸發出來的甲醇收集起來並更換掉。將額外的3.7408克氫氧化鉀(67毫莫耳)添加至混合物中並於75℃回流中加熱1小時。
將所產生的橘褐色反應混合物冷卻至周遭溫度並於真空中濃縮至100毫升。將過剩之胺基酸藉由過濾法移除並將含有產物之濾出液移轉至四個離心瓶中。將丙酮逐滴添加至濾出液中，並將過剩之丙酮中產生的黃色沉澱於9000rpm離心15分鐘。將上層清液移除並加入20毫升甲醇以將產生的固體顆粒再溶解。將樣品由甲醇/丙酮中藉由2倍再結晶而純化形成來自葡萄糖與谷胺酸反應之結晶的安瑪多立化合物。
實例5
於此實例中，係研究來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物於用轉糖鏈球菌抑制葡萄糖代謝之能力。
通常，葡萄糖可於口中藉由可存在於口腔中之數種口腔細菌成分，如轉糖鏈球菌，所產生的酶而代謝。
製備一含0.4wt%葡萄糖溶解於蒸餾水(0.4g/100毫升)之葡萄糖儲備溶液。將4.0wt%來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物溶解於蒸餾水(0.4克/10毫升)而製備含有來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物的儲備溶液。
如下製備細菌溶液：將轉糖鏈球菌(ATCC # 25175)於TSB介質中培育過夜且然後將產生的細菌小顆粒用磷酸鹽緩衝食鹽水(pH=7.4)(PBS)予以細菌性再懸浮成OD610=0.8(於610nm之濃度光學讀數為0.8，1公分光徑)。
根據實例5，將含有1毫升細菌溶液，0.5毫升來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物溶液及0.5毫升葡萄糖溶液之測試樣品置於代表正常人體溫之溫度37℃中培育。
然後，於培育期10分鐘，培育期30分鐘，及培育期60分鐘後，將200μL測試樣品移轉至各別HPLC瓶子中。用HPLC瓶蓋來密封瓶子。立刻將HPLC瓶子置於100℃水浴中達約5分鐘以使該酶變性。
將所產生的產物進行氣體色層分離法-質譜法(GC-MS)以測試並分析所存在之α-及β-葡萄糖型式的量。結果出示於表1。於表1中，係說明於MS檢測期間對於各別α-及β-葡萄糖型式於各別培育時間於各別樣品所檢測之讀數，讀數代表各別存在之葡萄糖型式的量。
比較實例1
於比較實例1中，重複實例5之測試但係採用包含1毫升細菌溶液，0.5毫升葡萄糖溶液及0.5毫升去離子水之控制組樣品。換言之，比較實例1中不含來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物。亦將該控制 組樣品置於溫度37℃中培育相同的各別期間。相關結果亦出示於表1。
由表1可知，將實例5之測試樣品與比較實例1之控制組樣品相較時，來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物存在時可於口腔細菌存在時抑制葡萄糖代謝。於實例5，當來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物與葡萄糖及轉糖鏈球菌菌株一起存在時，葡萄糖讀數很高，而於比較實例1，即來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物不存在但有葡萄糖及轉糖鏈球菌菌株，葡萄糖讀數很低。因此，來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物可抑制葡萄糖代謝。
當轉糖鏈球菌用葡萄糖於37℃培育時，葡萄糖可被代謝。然而，當來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物與轉糖鏈球菌及葡萄糖共培育時，表1之結果顯示，葡萄糖代謝顯著的，亦即由10至60分鐘培育期間內，抑制至少56%。
實例6
於此實例中，係研究來自葡萄糖與甘胺酸進行反應之安瑪多立化合物於抑制生物膜形成之能力。
將轉糖鏈球菌(ATCC # 25175)菌株培育樣品於TSB介質中生長過夜且隨即離心而形成小顆粒，且然後將離心之轉糖鏈球菌再懸浮於含有1%葡萄糖之TSB(胰酶解酪蛋白大豆肉湯)中並調整至OD610=0.5(濃度之光學讀數為0.5，於610nm，1公分光徑)。將50毫升再懸浮之轉糖鏈球菌(OD610=0.5)樣品與50毫升測試樣品共培育。該測試樣品含有1wt%葡萄糖及2wt%來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物。將總量100μL之再懸浮之轉糖鏈球菌(OD610=0.5)及測試樣品，代表明確的唾液，於96-孔盤中共培育，其係用明確的唾液預塗過，且然後於37℃靜置過夜。
於共培育期間後，將上層清液由孔盤中抽吸出來。將50毫升量之結晶紫添加至各孔中並允許在任何生物膜上染色達10分鐘期間。將孔盤用100μL PBS清洗。
生物膜之量係藉由將孔盤用波長590nm之電磁輻射來輻射偵測並測量吸收度。結果係給定於表2。吸光度讀數越低，檢測出越少量的生物膜。
比較實例2
於比較實例2中，將含有轉糖鏈球菌及1wt%葡萄糖之控制組樣品，如實例6中者進行相同的共培育測試及吸收度測量。結果出示於表2。
實例7
於此實例中，係研究來自葡萄糖與精胺酸反應之安瑪多立化合物於抑制生物膜形成之能力。樣品製備及生物膜之測試與實例6中者相同，但以1wt%葡萄糖及2wt%來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物代替，該測試樣品含有1wt%葡萄糖及2wt%來自葡萄糖與精胺酸反應之安瑪多立化合物。於相同共培育測試後，再次用實例6之測試方法測定生物膜量。吸光度讀數結果係給定於表2。
實例8
於此實例中，係研究來自葡萄糖與谷胺酸反應之安瑪多立化合物於抑制生物膜形成之能力。
樣品製備及生物膜之測試與實例6中者相同，但用1wt%葡萄糖及2wt%來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物代替，該測試樣品含有1wt%葡萄糖及2wt%來自葡萄糖與谷胺酸反應之安瑪多立化合物。
於相同共培育測試後，再次使用實例6之測試方法來測定生物膜的量。吸光度讀數結果係給定於表2。
表2顯示，實例6呈現低量的生物膜，由平均吸光讀數0.2885來反映。
表2顯示，實例7亦呈現相當低量的生物膜，由平均吸光讀數1.2808來反映。
表2顯示，實例8亦呈現低量的生物膜，由平均吸光讀數0.5476來反映。
表2顯示，比較實例2呈現高量的生物膜，由平均吸光讀數 2.0346來反映。
探討實例6至8及比較實例1之結果，葡萄糖通常可於口中藉著由數種口腔細菌成分，如轉糖鏈球菌所產生之酶的作用而聚合成葡聚醣。此等聚合反應可在牙齒表面造成生物膜形成，其可隨即生成牙菌斑。依實驗，由實例6至8發現，當葡萄糖與轉糖鏈球菌及各別安瑪多立化合物於用唾液塗佈之96-孔盤上共培育時，相較於當葡萄糖與轉糖鏈球菌但無任何安瑪多立化合物於用唾液塗佈之96-孔盤上共培育，該生物膜被抑制。此實驗數據顯示安瑪多立化合物抑制生物膜形成，並因此降低了於牙齒表面之牙菌斑形成。
不同安瑪多立化合物之間的生物膜形成結果也不同。如表2顯示，來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物及來自葡萄糖與谷胺酸反應之安瑪多立化合物均對於生物膜形成具有非常強的抑制性，而來自葡萄糖與精胺酸反應之安瑪多立化合物具有相對弱的抑制性，儘管如此，其仍比不含來自葡萄糖與精胺酸反應之安瑪多立化合物時為強。本案發明人相信，不侷限於任何理論，該胺基酸部份側及電荷可影響形成葡聚醣之酶活性進而影響生物膜。
本案發明人亦相信，不侷限於任何理論，該安瑪多立化合物，由於與葡萄糖之化學結構相似，於葡萄糖降解及聚合反應時可附著在酶活性部份。然而，由於安瑪多立化合物不是葡萄糖，其等可有效的抑制葡萄糖降解及聚合反應酶。
綜上所述，依實驗，已發現來自葡萄糖與甘胺酸反應之安瑪多立化合物可顯著的抑制葡萄糖降解及生物膜形成。依實驗，現今發現來自葡萄糖與谷胺酸反應之安瑪多立化合物亦可抑制生物膜形成。依實驗，又發現，來自葡萄糖與精胺酸反應之安瑪多立化合物亦可以較低程度抑制生物膜形成。
因此，本案發明人發現多種安瑪多立化合物於口腔保健應用上之新穎用途，例如發現四種安瑪多立化合物，代表葡萄糖與選自甘胺酸(最小的胺基酸)，谷胺酸(帶負電的胺基酸)，離胺酸及精胺酸(帶正電的胺基酸)之胺基酸部份的反應產物，可顯著抑制葡萄糖降解為酸及與口腔細菌形成生物膜。
凡精於此方面技藝者應瞭解，在不背離本發明精神下，可由本文中說明之具體例做出許多改變及修正。意圖為所有此等變化均落入所附申請專利範圍之內。

Claims (16)

  1. 一種可於哺乳類個體口腔中抑制或減少口腔微生物生物膜形成及/或降解口腔微生物生物膜之口腔保健組成物，其包含安瑪多立(Amadori)化合物。
  2. 如請求項1之組成物，其中該安瑪多立化合物為醛糖及胺的反應產物。
  3. 如請求項1或2之組成物，其中該安瑪多立化合物為戊糖或己糖與胺基酸化合物的反應產物。
  4. 如請求項3之組成物，其中該安瑪多立化合物葡萄糖與胺基酸的反應產物，其中，該胺基酸係選自包含下列者：丙胺酸，精胺酸，天門冬醯胺，天門冬胺酸，半胱胺酸，谷醯胺，谷胺酸，甘胺酸，組胺酸，異白胺酸，白胺酸，離胺酸，蛋胺酸，苯丙胺酸，脯胺酸，絲胺酸，蘇胺酸，色胺酸，酪胺酸，及纈胺酸。
  5. 如請求項4之組成物，其中該胺基酸係選自包含下列者：甘胺酸，離胺酸，谷胺酸及精胺酸。
  6. 如前述請求項中任一項之組成物，其中該安瑪多立化合物在組成物中之濃度以組成物總重量計為由約0.005wt%至約10wt%。
  7. 如前述請求項中任一項之組成物，其中該安瑪多立化合物在組成物中之濃度以組成物總重量計為由約0.1wt%至約7.5wt%。
  8. 如前述請求項中任一項之組成物，其中該安瑪多立化合物在組成物中之濃度以組成物總重量計為由約1wt%至約5wt%。
  9. 如前述請求項中任一項之組成物，其中該組成物包含一口腔可接受之載體且係調配成潔牙劑，牙膏，凝膠，牙乳，漱口水，漱口液，藥片或口香膠。
  10. 如前述請求項中任一項之組成物，其中該組成物進一步包含一抗菌劑(其不為安瑪多立化合物)，抗牙菌斑劑，美白劑，清潔劑，香味劑，甜味劑，黏著劑，表面活化劑，發泡調節劑，研磨劑，pH調整劑，保濕劑，口感劑，染劑，研磨劑，牙垢控制(抗結石)劑，氟離子源，唾液刺激劑，抗敏感劑，抗氧化劑，營養素，酶及其組合。
  11. 如前述請求項中任一項之組成物，其中該抗菌劑係選自包含下列者：三氯生，氯化十六烷基吡啶，厚朴(magnolia)萃取物，厚朴酚(magnolol)，厚朴 酚(honokiol)，丁基厚朴酚(magnolol)，丙基厚朴酚(honokiol)，氯化鋅，乳酸鋅，檸檬酸鋅，氟化亞錫及氯化亞錫。
  12. 如前述請求項中任一項之組成物，其中該牙垢控制劑為聚羧酸酯聚合物或聚乙烯基甲基醚/順式丁烯二酸酐(PVM/MA)共聚物。
  13. 如前述請求項中任一項之組成物，其中該酶為一種或多種選自包含下列之酶者：蛋白酶，碳水化合物酶，脂肪酶，丹寧酶，溶菌酶，果膠酶及其組合。
  14. 如前述請求項中任一項之組成物，其中該蛋白酶係選自包含下列者：木瓜蛋白酶，菠蘿蛋白酶，凝乳蛋白酶，無花果蛋白酶，鹼性蛋白酶及其組合，且該碳水化合物酶係選自包含下列者：葡糖澱粉酶，α-澱粉酶，β-澱粉酶，葡聚醣酶，齒斑葡聚醣酶及其組合。
  15. 一種於哺乳類個體口腔中抑制口腔微生物生物膜形成及/或降解口腔微生物生物膜的方法，其包括將前述請求項中任一項之口腔保健組成物給予至該個體。
  16. 一種如請求項1-14中任一項之口腔保健組成物於哺乳類個體口腔中抑制口腔微生物生物膜形成及/或降解口腔微生物生物膜的用途。
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